Riktlinjer för registrering av läkemedel i Nigeria

Riktlinjer för registrering av läkemedel i Nigeria

Kvalitetsriktlinjer för registrering av läkemedel i NIGERIA

Lex Artifex LLP, ett företag och kommersiella advokatbyrå i Nigeria, har infört Food & Läkemedel (F&D) Helpdesk för att hjälpa individer och företag som är involverade i tillverkning, distribution, export och import av reglerade mat och droger för att möta de krav som ställs av Nigerias nationella byrån för Food and Drug Administration och kontroll ("NAFDAC"). Denna publikation ger kvalitetsriktlinjer för registrering av läkemedel i Nigeria.

 

KOSTNAD FÖR registrering NAFDAC

För information om gällande taxor och kostnaden för mat och registrering av läkemedel i Nigeria, kontakta oss med beskrivningen eller bilden av den specifika produkten(s) söks som skall registreras, och vi kommer att skicka kostnadsberäkningarna för dig. E-post på lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

RIKTLINJERNAS

Denna publikation ger vägledning för beredning av inlämnandet regelverk för registrering av humanläkemedel i Nigeria i linje med den allmänt accepterade format och gemensamma krav uppnås genom processer i International Council för harmonisering (jag) av reglerande krav för registrering av läkemedel för humant bruk.

Särskilt, dokumentet syftar till att anpassa byråns krav på underkastelse regelverk för registrering av humanläkemedel med harmoniserings enhet i ECOWAS förankrad med den västafrikanska Hälsoorganisationen (UT).

Därför, införandet av detta dokument kommer i slutändan bidra till följande;

• Beredning av registreringsansökan för läkemedelsprodukter genom att ge vägledning om organisation och formatering av produktunderlag.

• Antagandet av den gemensamma tekniska dokument (CTD) som utvecklats genom ICH-processerna och antagits av Världshälsoorganisationen i WHO:s prekvalificeringsprogram och Västafrikanska hälsoorganisationen för att främja harmoniseringen av regulatoriska krav för registreringsläkemedel för humant bruk.

• Främjande av reglerande harmonisering i Ecowas medlemsstater;

• Samarbete och informationsutbyte mellan läkemedel tillsynsmyndigheter Tillhandahållande av riktlinjer för andra tekniska och allmänna krav

• Utveckla krav på Active Pharmaceutical Ingredients (API) och färdiga farmaceutiska produkter;

• Underlättar enkel inlämnande och bedömning;

• Förbättrad tillgång till kvalitet viktigt medicin;

• Främjande av ett mer öppet regelsystem

LISTA ÖVER FÖRKORTNINGAR

aids	Acquired Immune Deficiency Syndrome
API	Aktiva läkemedelssubstansen
APIMF	Aktiva läkemedelssubstansen Master File
.ATC	Anatomiska terapeutisk och kemisk klassificering
MOBIL	Intyg om lämplighet som utfärdats av Europeiska direktoratet för kvalitet Läkemedel och sjukvård (EDQM)
CPP	Intyg om läkemedel
CTD	Common Technical Document
DMF	Drug Master File
Ecowas	Ekonomiska gemenskapen för Västafrikanska staters
FPP	Färdiga farmaceutiska produkter
GMP	Good Manufacturing Practices
hiv	Humant immunbristvirus
jag	Internationella rådet för harmonisering av tekniska krav för Registrering av läkemedel för humant bruk
VÄRDSHUS	Internationellt generiskt namn
MA	marknads godkännande
NCE	Nya kemiska enheter
NMRA	National Läkemedelsverket
OTC	Över disk läkemedel
PIL	Bipacksedeln
POM	Receptbelagda läkemedel
produktresumén	Produktresumé
UT	Västafrikanska Hälsoorganisationen
VEM	Världshälsoorganisationen

 

ALLMÄNNA PRINCIPER FÖR PRESENTATION för ansökan om registrering av läkemedel i NIGERIA

Språk

• Ansökningar om produkter som söker godkännande för försäljning skall lämnas på engelska.

• I de fall där det finns behov av att översätta ett dokument från originalspråket till engelska, noggrannheten hos översättningarna åligger sökanden och översättningarna skall bestyrkas av en certifierad expert i ursprungslandet.

presentation av data

• Dokumentationen ska lämnas in i elektronisk form och bör följa CTD format. Separata mappar bör skapas för de olika modulerna och undermappar för de olika delarna av CTD inom varje modul. Dokumenten ska lämnas in i sökbara PDF-format med undantag av QIS som ska vara i MS Word.

Referenser och texter

som utvecklats genom ICH-processerna och antagits av Världshälsoorganisationen i WHO:s prekvalificeringsprogram och Västafrikanska hälsoorganisationen för att främja harmoniseringen av regulatoriska krav för registreringsläkemedel för humant bruk.. Den senaste utgåvan av varje referenskälla, ange utgivningsår måste användas.

Referenser och texter · Internationella standarder för att citera referenser i någon del av underlaget måste följas, Internationella kommittén för medicinska tidskrifter Editors (icmje).

Referenser och texter · Internationella standarder för att citera referenser i någon del av underlaget måste följas. Om det är nödvändigt, särskilt för analysmetoder, specifikationer och procedurer, kopior av de relevanta delarna av referenskällan(s) måste vara innefattar.

Referenser och texter · Internationella standarder för att citera referenser i någon del av underlaget måste följas.

För att underlätta utarbetandet av PD, dessa riktlinjer är organiserade i enlighet med strukturen i ICH gemensamma tekniska dokument - kvalitet (M4Q) riktlinje.

Texten till M4Q (CTD-Q) riktlinje har räknats ordagrant i dessa riktlinjer i fettext, med mindre modifieringar för att rymma NAFDAC terminologi och att inkludera viss text som skulle vara lämplig för läkemedel, i synnerhet:

en) ”Drug substans” ersättas med ”aktiv farmaceutisk ingrediens” eller ”API”

b) ”Drug produkt” ersättas med ”Färdig farmaceutisk produkt” eller ”FPP”.

c) ”Application” ersätts med ”produkt dossier” eller ”PD”.

d) ”Kombinationspreparat” ersättas med ”fast kombination” eller ”FDC”.

Ytterligare vägledning av NAFDAC som härrör från WHO: s riktlinjer mot uppvisande av dokumentation för en flera källor (generisk) färdig produkt, följer djärv text reproduceras från M4Q (CTD-Q) riktlinje (2), skrivs i normal text för att göra det lätt att skilja från ICH text och ingår för att ge ytterligare klarhet om NAFDAC förväntningar på innehållet i PD. Detta tillvägagångssätt syftar till att underlätta identifieringen och ursprung texten i dessa riktlinjer (d.v.s.. från ICH eller från WHO).

Innehållet i dessa riktlinjer bör läsas tillsammans med relevant information som beskrivs i andra befintliga WHO eller ICH referensdokument och riktlinjer. Kvaliteten på befintliga API och motsvarande multisource produkter bör inte vara sämre än nya API: er och innovatör (komparator) FPP. Därför, principerna i ICH riktlinjer som refereras i detta dokument och i andra WHO: s riktlinjer kan även tillämpas på befintliga API: er och multisource produkter.

Vetenskaplig litteratur kan vara lämpligt att uppfylla kraven för en del av den information eller parametrar som beskrivs i dessa riktlinjer (t.ex.. kvalificering av specificerade identifierade föroreningar). vidare, de krav som anges i vissa delar kanske inte är tillämplig på den föreslagna API eller FPP. I dessa situationer, antingen en sammanfattning av eller hela hänvisning till den vetenskapliga litteraturen ska tillhandahållas, eller icke-tillämpligheten av begärda informationen bör tydligt anges med en medföljande förklarande not.

Vägledning om format

Rekommendationerna som beskrivs i WHO allmänna arkivering vägledande riktlinjer för inlämning av dokumentation för en flera källor (generisk) färdig produkt: allmänna format: beredning av produktunderlag i gemensam teknisk dokumentformat bör följas för formatet och presentation av PD.

Det kan finnas ett antal fall där upprepning av sektioner kan anses lämpligt. När ett avsnitt upprepas, Det bör klargöras vad avsnitt avser genom att skapa ett särskiljande titel inom parentes efter M4Q (CTD-Q) riktlinje rubriken, t.ex.. 3.2.S Läkemedelssubstans (eller API) (namn, tillverkare A).

Följande är rekommendationer för presentation av informationen i kvalitetsmodul för olika scenarier som kan uppstå:

• Den öppna delen (icke-konfidentiell information) varje APIMF bör alltid ingå i sin helhet i PD, som en bilaga till 3.2.S.

• För en FPP som innehåller mer än en API, en komplett avsnittet ”3.2.S” bör tillhandahållas för en API, följt av en annan komplett ”3.2.S” för var och en av de andra API: er.

• För en API från flera tillverkare, en komplett avsnittet ”3.2.S” bör tillhandahållas för API från en tillverkare, följt av en annan komplett ”3.2.S” för API från var och en av de andra API tillverkare.

• För en FPP med flera styrkor (t.ex.. 10, 50, 100 mg) en komplett avsnittet ”3.2.P” bör förses med information om de olika styrkor som tillhandahålls inom underavdelningar. En fullständig kopia av PD bör tillhandahållas för varje FPP styrka.

• För en FPP med flera containerförslutningssystem (t.ex.. flaskor och endosblister) en komplett avsnittet ”3.2.P” bör förses med information för de olika presentationer som tillhandahålls inom underavdelningar.

• För flera FPPs (t.ex.. tabletter och en parenteral produkt) en separat dokumentation krävs för varje FPP.

• För en FPP levereras med upplösningsmedel(s) en komplett avsnittet ”3.2.P” bör tillhandahållas för FPP, följt av informationen på utspädningsmedlet(s) i en separat del ”3.2.P”, vad som är lämpligt.

• För en komplett sektion co-blåsor FPP ”3.2.P” bör tillhandahållas för varje produkt.

STRUKTUR CTD FORMAT

Information inom CTD är organiserad i en serie av strukturerade dokument som i sin tur organiserade i moduler. Väglednings Organisation av gemensamma tekniska dokumentet och ICH Allmänna frågor och svar M4 ger definitionen av ett dokument och vägledning om innehållsförteckningen (ToC) formatering, korsreferenser inom CTD och dokument paginering, segregering och avsnittsnumrering.

TABELL 1: HUVUD Rubrikerna i de gemensamma tekniska dokument (CTD) FORMATERA

siffra	Titel och huvuddelen Rubriker
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.en	Modul 1: Administrativ och produktinformation Personligt brev Innehållsförteckning (moduler 1 till 5) Ansökningsinformation Produktinformation regionala Sammanfattningar Elektroniska Review Dokument produkt~~POS=TRUNC Sample(s) (om det finns vid tidpunkten för inlämnandet) Bilaga
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Modul 2: Common Technical Document (CTD) sammanfattningar CTD Innehållsförteckning (moduler 2 till 5) CTD Inledning Övergripande kvalitetssammandrag icke-kliniska Översikt klinisk översikt Prekliniska skriftliga och tabell Sammanfattningar klinisk Sammanfattning
3.1 3.2 3.3	Modul 3: Kvalitet Innehåll i modul 3 Mängd data litteraturreferenser
4.1 4.2 4.3	Modul 4: Icke-kliniska studierapporter krävs inte för Innehåll i modul 4 generiska produkter Rapporter litteraturreferenser
5.1 5.2 5.3 5.4	Modul 5: Kliniska studierapporter bioekvivalens eller Innehåll i modul 5 Biowaiver krävs för generiska som är tillämpligt Tabell Notering av samtliga kliniska studier Kliniska studierapporter litteraturreferenser

MODUL 1 (ADMINISTRATION OCH PRODUKTINFORMATION)

1.0 Personligt brev:

Referenser och texter · Internationella standarder för att citera referenser i någon del av underlaget måste följas. Följebrevet bör tydligt framgå vad som lämnats, inklusive hänvisning till begäran brev (om tillämpligt) och en kort beskrivning av paketet.

Referenser och texter · Internationella standarder för att citera referenser i någon del av underlaget måste följas.

· Varje korsreferens reglerande dokument bör tydligt anges i följebrevet, och följande uppgifter skall inkluderas:

• Ansökningstyp, ange om nya, förnyande eller variationen;

• NMRA ansökningsnummer (utfärdas av NMRA);

• Datum för reglerande godkännande i förekommande fall.

• Varumärke, DCI, dosering, presentation, doseringsform;

• Tillverkarens namn

• Sökandes namn

• Antal provexemplaren

Ett prov följebrev finns i bilaga B: FORMER

1.1 Tabell över innehållet i ansökan inklusive Modul 1 (modul 1-5)

Innehållsförteckningen (ToC) för hela regelverket dokumentationen bör placeras i detta avsnitt. Det bör lista alla dokument som ingår i moduler 1-5. En modulspecifik ToC medföljer varje modul.

1.2 Ansökningsinformation

1.2.1 Ansökningsbrev

1.2.2 Anmälningsblankett

1.2.3 Registreringsbevis

1.2.4 Fullmakt

1.2.5 Attesterad deklaration om sökanden. (Den sökande bör förklara att den information som lämnats är korrekta. Information om namnet, position och underskrift av sökanden, produkt ska anges i attesterad förklaring och bör dateras, undertecknat och stämplat av notarius publicus)

1.2.6 Fullmakt / Contract Manufacturing avtalet

1.2.7 Intyg om läkemedel

1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice

1.2.9 tillverknings~~POS=TRUNC

1.2.10 Bevis på varumärkesregistrering

1.2.11 Intendent Apotekare årliga legitimation

1.2.12 Certifikat och bibehållande av lokaler

1.2.13 Bevis för föregående godkännandet (I förekommande fall)

1.2.14 Inbjudan för GMP Inspection

1.2.15 Kopia av certifikat om tillämplighet i Europeiska farmakopén (i förekommande fall)

1.2.16 Fullmakt för APIMF(s) (i förekommande fall)

1.2.17 Biowaiver Begäran i samband med att genomföra BCS baserade biotillgänglighetsstudie

1.2.18 Biowaiver begäran i samband med att genomföra ytterligare styrka biotillgänglighetsstudie

1.3. Produktinformation

1.3.1. Produktresumé (produktresumén)

En kopia av produktresumé (produktresumén) är för att placeras i detta avsnitt. När revideringar begärs under en utvärdering, en kommenterad version av den reviderade produktresumén krävs. De anteckningar bör identifiera alla ändringar som gjorts, antingen i förhållande till den sista godkända produktresumén eller som svar på en begäran av tillsynsmyndigheten.

1.3.2. märkning (yttre & inre etiketter)

· Varje korsreferens reglerande dokument bör tydligt anges i följebrevet, inklusive de inre och yttre markörer, bör ges i detta avsnitt.

· Varje korsreferens reglerande dokument bör tydligt anges i följebrevet, doseringsformer och rekonstituering utspädningsmedel.

· Varje korsreferens reglerande dokument bör tydligt anges i följebrevet, en kommenterad version av den reviderade etiketten kanske begärt, och bör placeras i detta avsnitt.

1.3.3. bipacksedeln (även känd som patientinformation PIL)

· Varje korsreferens reglerande dokument bör tydligt anges i följebrevet (PIL) är för att placeras i detta avsnitt.

1.4. regionala Sammanfattningar

1.4.1. Bioekvivalens Trial Information Form (TIF)

1.4.2. Kvalitet Information Sammanfattning (QIS)

1.5. Elektroniska Review Dokument

• Elektroniska versioner av program uppmuntras antingen sökbara Portable Document Format (PDF). Denna elektroniska dokument ska sparas på en CD-ROM. Alla elektroniska media som lämnats för att stödja läkemedlet reglerande dokumentet ska placeras i detta avsnitt

1.6. prover

som utvecklats genom ICH-processerna och antagits av Världshälsoorganisationen i WHO:s prekvalificeringsprogram och Västafrikanska hälsoorganisationen för att främja harmoniseringen av regulatoriska krav för registreringsläkemedel för humant bruk.. Observera att mock-up förpackning kan användas när den slutliga förpackningen är inte tillgänglig.

Modul 2: Common Technical Document (CTD) sammanfattningar

Modul 2 inkluderar följande 7 sektioner. för flera källor (generisk) farmaceutiska produkter, moduler 2.4-2.7 vanligtvis inte behövs.

2.1 CTD Innehållsförteckning (moduler 2-5)

2.2 CTD Inledning

2.3 Övergripande kvalitetssammandrag

2.4 icke-kliniska Översikt

2.5 klinisk översikt

2.6 Prekliniska skriftliga och tabell Sammanfattningar

2.7 klinisk Sammanfattning

 

2.1 CTD Innehållsförteckning (Modul 2-5)

Innehållsförteckningen för modul 2 till 5 bör förses.

2.2 CTD Inledning

Introduktionen bör innehålla generiskt namn, generiskt namn eller vanligt namn av läkemedelssubstansen, Företagsnamn, doseringsform(s), styrka(s), ADMINISTRERINGSVÄG, och föreslagna indikationen(s). Det bör kortfattat beskriva innehållet i moduler 2 till 5 med lämpliga korsreferenser till dem.

2.3 Övergripande kvalitetssammandrag

Den övergripande kvalitetssammandraget (QOS) är en sammanfattning som följer omfattning och konturerna av den

Mängd data i Modul 3. QOS består av en API sektion (2.3.S), en FPP sektion (2.3.P), bilagor (2.3.en) och regional information (2.3.R). QoS bör inte innehålla information, uppgifter eller motivering som inte redan ingår i modul 3 eller i andra delar av CTD.

QoS-PD mall ska fyllas efter vägledning i detta avsnitt.

Se ICH M4Q (R1).

2.3. Å andra Ämne

För en läkemedelsprodukt som innehåller mer än en läkemedelssubstans, informationen i modulen 2.3.S.1 till 2.3.S.7 bör lämnas in för varje läkemedelssubstans, tydligt identifiera ämnets namn och tillverkare i titeln på varje modul.

2.3. S.1 Allmän information (namn, tillverkare)

Inkludera information från modul 3.2.S.1

2.3. S.2 Tillverkning (namn, fysisk adress, d.v.s., webbplats)

Inkludera information från modul 3.2.S.2

Information om tillverkaren,

• Ge namnet, adress och ansvar varje tillverkare, inbegripet entreprenörer, och varje föreslagen produktionsanläggning eller anläggning inblandade i tillverkning och testning.

• En kort beskrivning av tillverkningsprocessen (Inklusive, till exempel, hänvisning till utgångsmaterial, kritiska stegen, och upparbetning) och de kontroller som är avsedda att resultera i rutinen och konsekvent produktion av material(s) av lämplig kvalitet; detta skulle kunna presenteras som ett flödesdiagram.

• Ett diagram flödes, vad som anges i 3.2.S.2.2;

• En beskrivning av Källa och Utgångsmaterial och råvaror av biologiskt ursprung som används vid tillverkning av API, såsom beskrivs i 3.2.S.2.3;

• Ljus kritiska processmellanprodukter, såsom beskrivs i 3.2.S.2.4;

• En beskrivning av validering och / eller utvärderingsprocessen, såsom beskrivs i 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 karakterisering (namn, tillverkare)

En sammanfattning av tolkningen av bevis för struktur och isomeri, såsom beskrivs i

3.2.S.3.1, bör ingå.

En tabell sammanfattning av de uppgifter som i 3.2.S.3.2, med grafisk representation, där så är lämpligt bör ingå.

2.3. S.4 Kontroll av läkemedelssubstans (namn, tillverkare)

En kort sammanfattning av motiveringen av specifikationen(s), de analytiska förfaranden, och validering bör inkluderas.

Specifikation från 3.2.S.4.1 bör tillhandahållas.

En tabell sammanfattning av satsen analyser från 3.2.S.4.4, med grafisk representation där så är lämpligt, bör förses.

2.3. S.5 Referensstandarder eller Material (namn, tillverkare)

Information från 3.2.S.5 (tabell presentation, där så är lämpligt) bör ingå.

2.3. S.6 Förslutningssystem (namn, tillverkare)

En kort beskrivning och diskussion av den information, från 3.2.S.6 bör ingå.

2.3. S.7 Stabilitet (namn, tillverkare)

Detta avsnitt bör innehålla en sammanfattning av de studier som genomförts (betingelser, satser, analytiska procedurer) och en kort diskussion om resultat och slutsatser, de föreslagna lagringsförhållanden, retest datum eller hållbarhetstid, där det är relevant, såsom beskrivs i 3.2. S.7.1.

Post-godkännande Stabilitetsprotokoll, såsom beskrivs i 3.2.S.7.2, bör ingå.

En tabell sammanfattning av stabiliteten är resultatet av 3.2.S.7.3, med grafisk representation där så är lämpligt, bör förses.

2.3. P Färdig läkemedel

2.3. P.1 Beskrivning och sammansättning av läkemedelsprodukten (namn, doseringsform) Information från 3.2.P.1 bör tillhandahållas.

Komposition från 3.2.P.1 bör tillhandahållas.

2.3. P.2 Pharmaceutical Development (namn, doseringsform)

En diskussion om information och data från 3.2.P.2 ska presenteras.

En tabell sammanfattning av sammansättningen av de formuleringar som används i kliniska prövningar och en presentation av upplösningsprofiler bör tillhandahållas, där det är relevant.

2.3. P.3 Tillverkning (namn, doseringsform) Information från 3.2.P.3 bör omfatta:

• Information om tillverkaren.

• En kort beskrivning av tillverkningsprocessen och de kontroller som är avsedda att resultera i rutinen och konsekvent produktion av produkt av lämplig kvalitet.

• Ett diagram flödes, vad som anges i 3.2. P.3.3.

• En kort beskrivning av processen validering och / eller utvärdering, såsom beskrivs i 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Kontroll av hjälpämnen (namn, doseringsform)

En kort sammanfattning av kvaliteten på hjälpämnen, såsom beskrivs i 3.2.P.4, bör ingå.

2.3. P.5 Kontroll av läkemedelsprodukt (namn, doseringsform)

En kort sammanfattning av motiveringen av specifikationen(s), En sammanfattning av de analytiska förfaranden och validering, och karakterisering av föroreningar bör tillhandahållas.

Specifikation(s) från 3.2.P.5.1 bör tillhandahållas.

En tabell sammanfattning av satsen analyser tillhandahålls under 3.2.P.5.4, med grafisk representation där så är lämpligt bör inkluderas.

2.3. P.6 Referensstandarder eller Material (namn, doseringsform)

Information från 3.2.P.6 (tabell presentation, där så är lämpligt) bör ingå.

2.3. P.7 Förslutningssystem (namn, doseringsform)

En kort beskrivning och diskussion av informationen i 3.2.P.7 bör inkluderas.

2.3. P.8 Stabilitet (namn, doseringsform)

En sammanfattning av studierna genomförts (betingelser, satser, analytiska procedurer) och en kort diskussion av resultat och slutsatser av stabilitetsstudier och analys av data bör inkluderas. Slutsatser med avseende på lagringsförhållanden och hållbarhet och, om tillämpligt, i bruk lagringsförhållanden och hållbarhet bör ges.

En tabell sammanfattning av stabiliteten är resultatet av 3.2.P.8.3, med grafisk representation där så är lämpligt, bör ingå.

Post-godkännande Stabilitetsprotokoll, såsom beskrivs i 3.2.P.8.2, bör förses.

2.3. bilagor

2.3. regional Information

2.4. Icke-klinisk översikt

Den icke-kliniska översikt bör ge en integrerad övergripande analys av informationen i modulen 4. I allmänhet, den icke-kliniska översikt bör inte överstiga omkring 30 sidor.

Den icke-kliniska översikt ska presenteras i följande ordning:

• Översikt av strategin icke-kliniska tester

• farmakologi

• Farmakokinetik

• toxikologi

• Integrerad överblick och slutsatser

• Lista över litteraturreferenser

Integrerade Översikt och slutsatser bör klart definiera egenskaperna hos den human farmaceutisk vilket visas av de icke-kliniska studier och komma fram till logiskt, väl underbyggda slutsatser som stöder produktsäkerheten för den avsedda kliniska användningen. Tar farmakologi, farmakokinetik, och toxikologi resulterar hänsyn, konsekvenserna av icke-kliniska fynd för säker mänsklig användning av läkemedlet bör diskuteras (d.v.s., som är tillämpliga på märkning).

I M4S (R2) Modul 2.4 ger vägledning för innehållet i icke-klinisk översikt. Den icke-klinisk information i modul 2.4 och modul 4 normalt inte för flera källor (generisk) läkemedelsprodukter. Men i vissa fall såsom förändringar i säkerhetsföroreningsprofil, studierna säkerhetsbedömning bör genomföras.

2.5 klinisk översikt

Den kliniska översikten skall ge en kritisk analys av de kliniska data i den gemensamma tekniska dokument. Den kliniska översikten nödvändigtvis hänvisa till applikationsdata som finns i den omfattande kliniska Sammanfattning, de enskilda kliniska studierapporter (I E3), och andra relevanta rapporter; men det bör i första hand presentera slutsatser och konsekvenserna av dessa uppgifter, och bör inte rekapitulera dem.

Specifikt, Clinical Summary bör ge en detaljerad faktasammanfattning av den kliniska informationen i CTD, och klinisk översikt bör ge en kortfattad diskussion och tolkning av dessa resultat tillsammans med annan relevant information (t.ex., relevanta djurdata eller produktkvalitetsproblem som kan ha kliniska implikationer).

Den kliniska översikten skall presenteras i följande ordning:

Innehållsförteckning

2.5.1 Produktutveckling Bakgrund

2.5.2 Översikt över Biofarmaci

2.5.3 Översikt of Clinical Pharmacology

2.5.4 Översikt av effekt

2.5.5 Översikt över Safety

2.5.6 Nytta och risker Slutsatser

2.5.7 litteraturreferenser

I M4E (R1) Modul 2.5 ger vägledning för innehållet i klinisk översikt.

Module 3: Kvalitet

Quality modul följer strukturen och illustrativa förklaringar som skisseras i ICH M4Q (R1). Text endast dupliceras från dokument i de fall där tonvikten önskas.

3.1 Innehållsförteckning (Modul 3)

Innehållsförteckningen bör ge plats för varje undersökningsrapporten i modul 3

3.2. S Body of Data – Drog substans

Följande information kan lämnas som information för API som är tillämpligt:

• Alternativ 1 – Bekräftelse av API prekvalificering dokument

• Alternativ 2- Ett intyg om lämplighet Europeiska farmakopén (MOBIL)

• Alternativ 3 – Aktiva läkemedelssubstansen Master File (APIMF) procedur

• Alternativ 4 - Full detaljer i produkt Dossier

För en läkemedelsprodukt som innehåller mer än en läkemedelssubstans, informationen ska lämnas in för varje läkemedelssubstans.

När det hänvisas till en CEP, Sökanden måste lämna en fullmakt från CEP hållaren. Fullmakten bör tillhandahållas i modul 1.2.16. Bevis på WHO Prekvalificering bör också lämnas i detta avsnitt i förekommande fall.

Den sökande ska tydligt ange i början av avsnittet API (i PD och i QoS-PD) hur informationen om API för varje API tillverkare läggs fram. API uppgifter som lämnats av den sökande eller FPP Tillverkaren bör innehålla följande enligt de alternativ som används.

Alternativ 1: Bekräftelse av API prekvalificering dokument.

En fullständig kopia av bekräftelsen av API prekvalificering dokument ska tillhandahållas i modul 1, tillsammans med det vederbörligen ifyllda tillstånd rutan i namn FPP tillverkare eller sökanden.

Den sökande ska lämna följande information i dokumentationen, med data sammanfattade i QOS-PD.

– 3.2. S.1.3 Allmänna egenskaper - diskussioner om ytterligare tillämpliga fysikalisk-kemiska och andra relevanta API egenskaper som inte kontrolleras av API tillverkarens specifikationer, t.ex.. löslighet och polymorfer enligt vägledning i det här avsnittet.

– 3.2. S.2 - om steriliteten hos FPP är baserad på den sterila tillverkningen av API sedan data på steriliseringsprocessen tillsammans med fullständiga valideringsdata bör tillhandahållas.

– 3.2. S.3.1 Klarläggande av struktur och andra egenskaper - studier för att identifiera polymorfer och partikelstorleksfördelning, i förekommande fall, enligt den vägledning i detta avsnitt.

– 3.2.S.4.1 Specifikation - specifikationerna för FPP tillverkare inklusive alla tester och gränserna för API tillverkarens specifikationer och eventuella prover och acceptanskriterier som inte är kontrollerade av API tillverkarens specifikationer såsom polymorfer och / eller partikelstorleksfördelning.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 analytisk granskning och validering - alla metoder som används av FPP tillverkaren utöver de i API tillverkarens specifikationer.

– 3.2. S.4.4 Batch Analys - resultat från två satser av åtminstone pilotskala, visar att de FPP tillverkarens API specifikationer.

– 3.2. S.5 Referensstandarder eller material - information om FPP tillverkarens referensstandarder.

– 3.2.S.7 Stabilitet - data för att stödja omtest perioden om antingen den föreslagna omtest perioden är längre eller de föreslagna lagringsförhållanden är vid en högre temperatur eller fuktighet för att den för den prekvalificerats API.

■ Alternativ 2: Intyg om lämplighet Europeiska farmakopén (MOBIL)

En fullständig kopia av CEP (inklusive eventuella bilagor) bör tillhandahållas i modul 1. Försäkran om tillträde för CEP bör vederbörligen ifylld av CEP innehavaren på uppdrag av FPP tillverkare eller sökanden till WHO prekvalificering av läkemedels Programmerad som hänvisar till CEP.

För övrigt, ett skriftligt åtagande bör ingå att sökanden kommer att informera NAFDAC i händelse av att CEP dras tillbaka. Det bör också erkännas av sökanden att tillbakadragandet av CEP kommer att kräva ytterligare hänsyn till kraven API data för att stödja PD. Den skriftliga åtagande bör följa kopian av CEP i Modul 1.

Tillsammans med CEP, Sökanden bör lämna följande information i dokumentationen, med data sammanfattade i QOS-PD.

• 3.2. S.1.3 Allmänna egenskaper - Diskussioner om ytterligare tillämpliga fysikalisk-kemiska och andra relevanta egenskaper hos API som inte kontrolleras av CEP och Ph. Monografi, t.ex.. löslighet och polymorfer enligt vägledning i det här avsnittet.

• 3.2. S.3.1 Klarläggande av struktur och andra egenskaper - studier för att identifiera polymorfa (utom där CEP specificerar en polymorf form) och partikelstorleksfördelning, i förekommande fall, enligt den vägledning i detta avsnitt.

• 3.2. S.4.1 Specifikation - specifikationerna för FPP tillverkare inklusive alla tester och gränserna för CEP och Ph. Monografi och eventuella ytterligare tester och acceptanskriterier som inte är kontrollerade i CEP och Ph. Monografi, såsom polymorfer och / eller partikelstorleksfördelning.

• 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Analytiska förfaranden och validering - för vilka metoder som helst som används av FPP tillverkaren förutom de i nämnda CEP och Ph.Eur. Monografi.

• 3.2. S.4.4 Batch Analys - resultat från två satser av åtminstone pilotskala, visar att de FPP tillverkarens API specifikationer.

• 3.2. S.5 Referensstandarder eller material - information om FPP tillverkarens referensstandarder.

• 3.2.S.6 Behållare-förslutningssystem - Specifikationer inklusive beskrivningar och identifiering av primära förpackningskomponenter utom där CEP specificerar en behållare-förslutningssystem och den sökande uppger avsikten att använda samma behållare-förslutningssystem.

• 3.2.S.7 stabilitet - utom när CEP anger ett omtest period som är lika med eller längre än den som föreslås av sökanden, och lagringsförhållanden är samma eller vid en högre temperatur och fuktighet än de som föreslås av sökanden.

I fallet med sterila API: er, data om processen för sterilisering av API inklusive valideringsdata bör ingå i PD.

Alternativ 3: Aktiva läkemedelssubstansen master file (APIMF) procedur

Fullständig information om kemin, tillverkningsprocess, kvalitetskontroller under tillverkning och processvalidering för API kan lämnas in som en APIMF av API tillverkaren

I sådana fall, den öppna delen (icke-konfidentiell information) måste ingå i sin helhet i PD som en bilaga till 3.2.S. För övrigt, sökanden eller FPP tillverkare ska fylla följande avsnitt i PD och QoS-PD fullt enligt den vägledning som ges om inte annat anges i respektive avsnitt:

Allmän information S.1.1-S.1.3

Tillverkning S.2

Tillverkare(s) S.2.1

Beskrivning av tillverkningsprocessen och processkontroller S.2.2

Kontroll av kritiska moment och mellanprodukter S.2.4 Klarläggande av struktur och andra egenskaper S.3.1

föroreningar S.3.2

Kontroll av API S.4.1-S.4.5

Referensstandarder eller material S.5

Behållare-förslutningssystem S.6

Stabilitet S.7.1-S.7.3

Det åligger den sökande att säkerställa att hela APIMF (d.v.s.. både sökandens Open delen och API tillverkarens begränsad del) levereras till NAFDAC direkt av API tillverkare och att den sökande har tillgång till relevant information i APIMF om den aktuella tillverkningen av API.

En kopia av fullmakt skall tillhandahållas i PD-modulen 1. APIMF innehavare kan använda vägledning för alternativet ”Fullständig information i PD” för beredning av relevanta delar av den öppna och begränsade delar av sina APIMFs.

Hänvisning bör också göras till de riktlinjer APIMF i WHO Technical Report Series, Nej. 948, Bilaga 4 (4).

Alternativ 4: Fullständig information i PD

Information om 3.2.S Aktiva läkemedels sektioner ingrediens, inklusive fullständiga uppgifter om kemi, tillverkningsprocess, kvalitetskontroller under tillverkning och processvalidering för API, ska lämnas in i PD som beskrivs i de efterföljande delarna av dessa riktlinjer. QoS-PD ska fyllas i enlighet med avsnitt 3.1 i dessa riktlinjer.

3.2. S.1 Allmän information (namn, tillverkare)

3.2. S.1.1 nomenklaturen (namn, tillverkare)

Information om nomenklaturen avseende läkemedelssubstansen bör tillhandahållas. Till exempel:

• Rekommenderat internationella generiska namn (VÄRDSHUS);

• compendial namn om det är relevant;

• Kemiskt namn(s);

• Företag eller laboratoriekoden;

• Andra generiskt namn(s), t.ex., nationella namn, United States Antagen Namn (USAN), Japanska Godkända namn (JAN); British Godkänt Namn (FÖRBUD), och Chemical Abstracts Service (CAS) registreringsnummer.

De kemiska namnen som anges bör överensstämma med de som förekommer i den vetenskapliga litteraturen och de som förekommer på informationen produktmärkning (t.ex.. i sammanfattningen av produktens egenskaper (produktresumén) och bipacksedel, även känd som bipacksedeln (PIL)).

Där flera namn förekommer bör anges det föredragna namn.

3.2. S.1.2 struktur (namn, tillverkare)

Strukturformeln, inklusive relativ och absolut stereokemi, molekylformeln, och den relativa molekylmassa bör tillhandahållas.

Denna information bör överensstämma med vad som föreskrivs i avsnitt 3.2. S.1.1. för API: er befintliga som salter molekylmassan av den fria basen eller syran bör också tillhandahållas.

3.2. S.1.3 Allmänna egenskaper (namn, tillverkare)

Strukturen, molekylär formel, molekylvikt och strukturformel specificeras. De kirala centra om någon identifieras.

Denna information kan användas för att utveckla specifikationerna, Vid formulering FPP och i testning för frisättning och stabilitetsändamål.

De fysikaliska och kemiska egenskaperna hos API bör diskuteras, inklusive den fysiska beskrivningen, lösligheter i vanliga lösningsmedel (t.ex.. vatten, alkoholer, diklormetan och aceton), kvantitativ profil vattenhaltig pH löslighet (t.ex.. pH 1,2-6,8, dosvolym / löslighet), polymorfism, pH och pKa-värden, ultraviolett (UV) absorptionsmaxima och molär absorptionsförmåga, smältpunkt, brytningsindex (för en vätska), hygroskopicitet och fördelningskoefficienten (se tabell i QoS-PD). Denna lista är inte avsedd att vara uttömmande men ger en indikation på vilken typ av information som skulle kunna ingå.

Några av de mest relevanta egenskaper som skall beaktas för API diskuteras nedan mer i detalj.

Fysisk beskrivning

Den fysiska beskrivningen bör innehålla utseende, färg och fysikaliskt tillstånd. Fasta former bör identifieras som varande kristallin eller amorf (se 3.2.S.3.1 för ytterligare information om API fasta former).

Löslighet och kvantitativ profil vattenhaltig pH löslighet

Följande bör tillhandahållas för alla alternativ för inlämning av API-uppgifter.

Lösligheten i ett antal vanliga lösningsmedel bör tillhandahållas (t.ex.. i vatten, alkoholer, diklormetan och aceton).

Lösligheterna över det fysiologiska pH-området (pH 1,2-6,8) i flera buffrade medier bör tillhandahållas i mg / ml. Om denna information inte är tillgänglig (t.ex.. från litteraturreferenser), det bör skapas internt.

För fasta orala doseringsformer, volym dosen / lösligheten bör tillhandahållas såsom bestäms enligt formeln:

Största dosstyrka (mg)

Dos / löslighet volym =

Den minsta koncentration av läkemedlet (mg / ml) *

* som motsvarar den lägsta lösligheten bestämmas över det fysiologiska pH-området (pH 1,2-6,8) och temperatur (37 ± 0.5 ° C).

Enligt Biofarmaci Classification System (BCS), mycket löslig (eller mycket vattenlösliga) API: er är de med en volym av dos / löslighet ≤ 250 ml.

Till exempel, förening A har som sin lägsta löslighet vid 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml vid pH 6.8 och finns i 100 mg, 200 mg och 400 mg styrkor. Detta API skulle inte betraktas som en BCS mycket löslig API som dess volym dos / löslighet är större än 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

polymorfism

Som rekommenderas i ICH: s CTD-Q frågor och svar / lokaliseringsfrågor dokument (5) I följande lista förklaras där specifika data ska placeras i PD:

■ Den polymorfa formen(s) förekommer i den föreslagna API bör anges i avsnitt 3.2. S.1.3.

■ Beskrivningen av tillverkningsprocessen och processkontroller (3.2.S.2.2) bör indikera vilken polymorf form tillverkas, där det är relevant.

■ De litteraturreferenser eller studier för att identifiera potentiella polymorfa former av API, inklusive studieresultat, bör tillhandahållas i avsnitt 3.2. S.3.1.

■ Om en polymorf form skall definieras eller begränsas (t.ex.. för API: er som inte är BCS lättlösliga och / eller där polymorfism har identifierats som ett problem), detaljer bör ingå i

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Ytterligare information finns i de refererade delar av dessa riktlinjer.

Partikelstorleksfördelning

Som rekommenderas i ICH: s CTD-Q frågor och svar / lokaliseringsfrågor dokument (5), de studier som gjorts för att bestämma partikelstorleksfördelningen av API bör tillhandahållas i avsnitt 3.2.S.3.1 (hänvisa till denna del av dessa riktlinjer för ytterligare information).

Information från litteraturen

Stödjande data och resultat från specifika studier eller publicerade litteraturen kan inkluderas inom eller fäst vid detta avsnitt.

Se ICH riktlinjer: Q6A och Q6B

3.2. S.2 Tillverkning (namn, tillverkare)

3.2. S.2.1 Tillverkare(s) (namn, tillverkare)

Namnet, adress, och ansvar varje tillverkare, inbegripet entreprenörer, och varje föreslagen produktionsanläggning eller anläggning inblandade i tillverkning och tester bör tillhandahållas.

De som är involverade i tillverkning anläggningar, förpackning, märkning, provning och lagring av API bör anges. Om vissa företag ansvarar endast för specifika åtgärder (t.ex.. fräsning av API) detta bör tydligt anges.

Listan över tillverkare eller företag ska ange de faktiska adresserna för produktion eller produktionsanläggningen(s) involverade (inklusive blocket(s) och enheter(s)), snarare än administrativa kontor. Telefonnummer(s), faxnummer(s) och e-postadress (detta är) bör förses.

Ett giltigt tillverkningstillstånd bör ges för produktion av API: er. Om tillgänglig, ett intyg om överensstämmelse med god tillverkningssed ska tillhandahållas i PD i Modul 1.

3.2. S.2.2 Beskrivning av tillverkningsprocessen och processkontroller (namn, Tillverkare)

Beskrivningen av API tillverkningsprocessen representerar sökandens engagemang för tillverkning av API. Information bör tillhandahållas på ett tillfredsställande sätt beskriva tillverkningsprocessen och processkontroll. Till exempel:

Ett flödesschema för den syntetiska processen(detta är) bör tillhandahållas som innefattar molekylformler, vikter, avkastningsintervaller, kemiska strukturerna hos utgångsmaterialen, mellanprodukter, reagens och API reflekterande stereokemi, och identifierar driftsförhållanden och lösningsmedel.

En sekventiell process berättelsen om tillverkningsprocessen ska lämnas in. Berättelsen bör omfatta, till exempel, kvantiteter råvaror, lösningsmedel, katalysatorer och reagens som återspeglar den representativa satsskala för kommersiell tillverkning, identifiering av kritiska stegen, processkontroller, utrustning och driftsförhållanden (t.ex.. temperatur, tryck, pH, och tid).

Alternativa processer bör förklaras och beskrivs med samma detaljnivå som den primära processen. Upparbetningssteg bör identifieras och motiveras. Alla data för att stödja denna motivering bör antingen refereras eller arkiveras i 3.2.S.2.5.

Där APIMF förfarande används, en korshänvisning till Restricted delen av APIMF kan indikeras för konfidentiell information. I detta fall, om detaljerad information finns i den begränsade delen, den information som skall tillhandahållas för detta avsnitt av PD innefattar ett flödesschema (inklusive molekylstrukturer och alla reagens och lösningsmedel) och en kort beskrivning av tillverkningsprocessen, med särskild tonvikt på de sista stegen, inklusive reningsförfaranden. dock, för sterila API: er, fullständig datavalidering på steriliseringsprocessen bör tillhandahållas i den öppna delen (i de fall där det inte finns någon ytterligare sterilisering av slutprodukten).

Följande krav gäller för det fjärde alternativet för inlämnande av API informations, där fullständig information finns i dokumentationen.

Som diskuterats i ICH Q7 och WHO Technical Report Series, Nej. 957, Bilaga 2, den punkt vid vilken API utgångsmaterialet införes i tillverkningsprocessen är startpunkten för tillämpning av GMP krav. API utgångsmaterialet självt måste föreslås och dess val motiveras av tillverkaren och accepteras som sådana av bedömare. API utgångsmaterialet bör föreslås med hänsyn till komplexiteten i molekylen, närheten till API-utgångsmaterialet till den slutliga API, tillgängligheten av API utgångsmaterialet som en kommersiell kemiska och de kvalitetskontroller placeras på API utgångsmaterialet. Denna motivering ska dokumenteras i underlaget och vara tillgänglig för granskning av NAFDAC GMP inspektörer.

I situationer där API utgångsmaterialet är en komplex molekyl och endast ett minimalt antal syntessteg från den slutliga API, en ytterligare molekyl som kallas utgångsmaterial för syntes bör föreslås och dess val motiverats av sökanden. Utgångsmaterialet för syntes definierar startpunkten i tillverkningsprocessen för en API som kommer att beskrivas i en tillämpning. Sökanden ska föreslå och motivera vilka ämnen bör betraktas som utgångsmaterial för syntes (se avsnitt 3.2.S.2.3 för ytterligare vägledning). I det fall där prekursorn till API erhålls genom fermentering, eller är av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, en sådan molekyl kan anses API utgångsmaterialet oberoende av komplexitet.

En en-stegssyntes kan accepteras i undantagsfall, till exempel, där API utgångsmaterialet är täckt av en CEP, eller där API utgångsmaterialet är en API accepteras genom APIMF eller API förkvalificering förfarande inom WHO förkvalificering av läkemedel Programmerad, eller när strukturen av API är så enkelt att kan motiveras en enstegssyntes, t.ex.. etambutol eller etionamid.

I tillägg till den detaljerade beskrivningen av tillverkningsprocessen enligt ICH M4Q, återvinning av material, om någon, bör beskrivas i detalj med det steg i vilket de införs i processen. Återvinningsmetoder bör kontrolleras tillräckligt så att föroreningshalter inte ökar med tiden. För återvinning av lösningsmedel, all behandling för att förbättra kvaliteten hos den återvunna lösningsmedlet bör beskrivas. Om återvinning av filtraten (moderlutarna) för att erhålla andra grödor, Informationen bör finnas tillgänglig på maximala hålltider av moderlut och maximalt antal gånger materialet kan återvinnas. Uppgifter om föroreningsnivåerna bör tillhandahållas för att motivera återvinning av filtraten.

Om det finns flera tillverkningsanläggningar som används av en API tillverkare, en omfattande lista i tabellform bör lämnas jämföra processer på var och en av de platser och belysa eventuella skillnader.

Alla lösningsmedel som används vid framställningen (inklusive rening och / eller kristallisationssteget(s)) bör tydligt identifieras. Lösningsmedel som används i de sista stegen bör vara av hög renhet. rekommenderas inte användning av återvunna lösningsmedel i de slutliga stegen av rening och / eller kristallisation; dock, användningen kan motiveras mot uppvisande av tillräckliga uppgifter som visar att återvunna lösningsmedel uppfyller lämpliga normer som anges i ICH Q7.

Där polymorfa eller amorfa former har identifierats, formen resulterande från syntesen bör anges.

Där partikelstorleken anses vara en kritisk attribut (se 3.2.S.3.1 för detaljer) partikelstorleksreduktionsmetoden(s) (t.ex.. fräsning eller mikronisering) bör beskrivas.

Motivering bör ges för användning av alternativa tillverkningsprocesser. Alternativa processer bör förklaras med samma detaljnivå som för den primära processen. Det skall visas att satser som erhållits av de alternativa processer har samma föroreningsprofilen som erhållits genom huvudprocessen. Om föroreningsprofilen erhålls är annorlunda det bör påvisas vara acceptabel i enlighet med kraven som beskrivs under S.3.2.

Det är acceptabelt att ge information om pilotskala tillverkning, förutsatt att det är representativt för produktionen skala och uppskalning rapporteras omedelbart till NAFDAC enligt kraven i variationsriktlinjerna NAFDAC.

3.2. S.2.3 Kontroll av material (namn, tillverkare)

Material som används vid tillverkningen av API (t.ex.. råmaterial, utgångsmaterial, lösningsmedel, reagens, katalysatorer) bör anges identifiera där varje material används i processen. Information om kvalitet och kontroll av dessa material bör tillhandahållas. Information som visar att material uppfyller normerna som är lämpliga för deras avsedda användning bör tillhandahållas, vad som är lämpligt (detaljer i

3.2.A.2). Där APIMF förfarande används, en korshänvisning till Restricted delen av APIMF anses tillräcklig för detta avsnitt.

Följande krav gäller för det fjärde alternativet för inlämnande av API informations, där fullständig information finns i dokumentationen.

API utgångsmaterialet bör vara helt karaktäriseras och lämpliga specifikationer föreslagits och motiveras, Inklusive, vid ett minimum, kontroll för identitet, analysera, föroreningshalt och alla andra kritiska attribut hos materialet. För varje API-utgångsmaterial, namn och adress på tillverkningsplatsen(s) av tillverkaren(s) bör anges. En kort beskrivning av framställningen av API utgångsmaterialet bör tillhandahållas för varje tillverkare, inklusive lösningsmedlen, katalysatorer och reagens som används. En enda uppsättning specifikationer bör föreslås för utgångsmaterialet som gäller för material från alla källor. Eventuella framtida förändringar av API utgångsmaterial tillverkare, bör anmälas framställningssätt eller specifikationer.

Såsom anges i avsnitt 3.2.S.2 det finns tillfällen där ett utgångsmaterial för syntes kan även måste definieras. I allmänhet, utgångsmaterialet för syntes beskrivs i PD bör:

en) vara en syntetisk prekursor för ett eller flera syntessteg före den slutliga API mellanliggande. syror, baser, salter, estrar och liknande derivat av API, samt loppet mate av en enda enantiomer API, anses inte slutmellan;

b) vara en väl karaktäriserad, isolerad och renad substans med dess struktur helt klarlagd inklusive dess stereokemi (när tillämpbart);

c) ha väldefinierade specifikationer som inkluderar bland annat en eller flera specifika identitetstester och tester och gränsvärden för analys och specificerade, ospecificerade och totala föroreningar;

d) införlivas som ett betydande strukturellt fragment in i strukturen av API.

Kopior av specifikationerna för de material som används i syntesen, extraktion, isolerings- och reningssteg bör tillhandahållas i PD, inklusive utgångsmaterial, reagens, lösningsmedel, katalysatorer och återvunna material. Bekräftelse bör under förutsättning att specifikationer gäller för material som används vid varje tillverkningsställe. Ett intyg om analys av utgångsmaterialet för syntes bör tillhandahållas. En sammanfattning av information om utgångsmaterial bör tillhandahållas i QoS-PD.

Förädlings av föroreningar av utgångsmaterialen för syntes i den slutliga API bör beaktas och diskuteras.

Ett brev för bestyrkande bör tillhandahållas som bekräftar att API- och utgångsmaterialen och reagensen som används för att tillverka API är utan risk för sändande medel av animaliskt spongiforma encefalopatier.

När tillgång till en CEP som visar att rekommendationer om transmissibel spongiform encefalopati (TSE) bör förses. En fullständig kopia av CEP (inklusive eventuella bilagor) bör tillhandahållas i modul 1.

Referensdokument: I Q6A.

3.2. S.2.4 Kontroll av kritiska moment och mellan (namn, tillverkare)

kritiska steg: Tester och acceptanskriterier (med motivering med experimentella data) utförs vid kritiska steg som identifieras i 3.2.S.2.2 av tillverkningsprocessen för att säkerställa att processen styrs bör tillhandahållas.

intermediärer: Information om kvalitet och kontroll av mellan isolerade under processen bör tillhandahållas.

Där APIMF förfarande används, en korshänvisning till Restricted delen av APIMF anses tillräcklig för detta avsnitt av PD, med undantag av information som är relevant för den sökande.

Följande krav gäller för det fjärde alternativet för inlämnande av API information, där fullständig information finns i dokumentationen.

De kritiska steg bör identifieras. Dessa kan inkludera: steg där signifikanta föroreningar avlägsnas eller införts; stegen att införa en väsentlig molekylstrukturelement såsom ett chiralt centrum eller resulterar i en större kemisk omvandling; steg som inverkar på solid-state-egenskaper och homogenitet hos API som kan vara relevanta för användning i fasta doseringsformer.

Specifikationer för isolerade intermediärer bör tillhandahållas och omfatta tester och acceptanskriterier för identitets, renhet och analys, i förekommande fall.

Referensdokument: I Q6A.

3.2. S.2.5 Process validering och / eller utvärdering (namn, tillverkare)

validering och / eller utvärderingsprocessen studier för aseptisk behandling och sterilisering bör inkluderas.

Där APIMF förfarande används, en korshänvisning till Restricted delen av APIMF anses tillräcklig för detta avsnitt av PD.

Följande krav gäller för det fjärde alternativet för inlämnande av API information, där fullständig information finns i dokumentationen.

Det förväntas att tillverkningsprocesser för alla API: er är korrekt kontrolleras. Om API framställs såsom sterilt en fullständig beskrivning bör tillhandahållas av den aseptiska bearbetningen och / eller steriliseringsmetoder. En beskrivning av de kontroller som används för att bibehålla steriliteten av API under lagring och transport bör också tillhandahållas. Alternativa processer bör motiveras och beskrivits (se vägledning 3.2.S.2.2 för detaljnivå som förväntas).

3.2. S.2.6 Manufacturing processutveckling (namn, tillverkare)

En beskrivning och diskussion bör tillhandahållas av de betydande ändringar som gjorts i tillverkningen och / eller tillverkningen av API som används vid framställning av jämförande biotillgänglighet eller biowaiver, skala upp, pilot, och, om tillgänglig, produktion stora serier.

Hänvisning bör göras till API-uppgifter som anges i avsnitt 3.2. S.4.4.

Där APIMF förfarande används, en korshänvisning till Restricted delen av APIMF anses tillräcklig för detta avsnitt av PD.

3.2. S.3 karakterisering (namn, tillverkare)

3.2. S.3.1 Klarläggande av struktur och andra egenskaper (namn, tillverkare) Bekräftelse av strukturen baserad på, t.ex.. syntetiska rutt och spektralanalyser bör tillhandahållas. Information såsom risken för isomeri, identifiering av stereokemin, eller potentialen för formning polymorfer bör också ingå.

Klargörande av strukturen

PD bör omfatta kvalitetssäkring (QA) bestyrkta kopior av spektra, topp uppdrag och en detaljerad tolkning av data från de studier som gjorts för att belysa och / eller bekräfta strukturen av API. QoS-PD bör innehålla en förteckning över de studier som gjorts och en slutsats från studierna (t.ex.. huruvida resultaten stöder den föreslagna strukturen).

För API: er som inte beskrivs i en officiellt erkänd farmakopé, de studier som genomförts för att belysa och / eller bekräfta den kemiska strukturen inkluderar normalt elementaranalys, infraröd (OCH), ultraviolett (UV), Nukleär magnetisk resonans (NMR) och mass-spektra (FRÖKEN) studier. Andra tester kan omfatta röntgenpulver-diffraktion (XRPD) och differentiell svepkalorimetri (DSC).

För API: er som beskrivs i en officiellt erkänd farmakopé det är i allmänhet tillräcklig för att ge kopior av IR-spektrum av API från var och en av den föreslagna tillverkaren(s) kör tillsammans med en officiellt erkänd farmakopé referensstandard. Se avsnitt 3.2.S.5 för information om acceptabla referensstandarder eller material.

Isomerism / stereokemi

När en API är kirala, Det bör anges huruvida specifika stereoisomerer eller en blandning av stereoisomerer har använts i de jämförande biostudies, och information ska ges för att stereoisomeren av API som ska användas i FPP.

Där potentialen för stereoisomeri existerar, en diskussion bör ingå av de möjliga isomererna som kan resultera från tillverkningsprocessen och de steg där kiralitet infördes. bör fastställas på identiskt av den isomera sammansättningen av API med den hos API i komparatorn produkten. Information om de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos den isomera blandningen eller enda enantiomer bör tillhandahållas, vad som är lämpligt. API-specifikationen bör innehålla ett test för att säkerställa isomerisk identitet och renhet.

Potentialen för interomvandling av isomererna i den isomera blandningen, eller racemisering av den enskilda enantiomeren bör diskuteras.

När en enda enantiomer av API åberopas för icke-farmakopé API, otvetydiga bevis på absoluta konfigurationen av asymmetriska centra bör tillhandahållas, såsom bestämd genom röntgen av en enkristall.

Om, baserad på strukturen av API, det finns inte en potential för stereoisomeri, är det tillräckligt att innehålla ett uttalande om detta.

polymorfism

Många API kan existera i olika fysiska former i fast tillstånd. Polymorfism karaktäriseras som förmågan hos ett API för att existera som två eller flera kristallina faser som har olika arrangemang och / eller konformationer för molekylerna i kristallgittret. Amorfa fasta består av oordnade arrangemang av molekyler och inte har en urskiljbar kristallgitter. Solvat är kristallformer som innehåller antingen stökiometriska eller icke stökiometriska mängder av ett lösningsmedel. Om det införlivade lösningsmedlet är vatten solvaten är också allmänt känd som hydrater.

Polymorfa former av samma kemiska förening skiljer sig i inre solid-state struktur och, därför, kan ha olika kemiska och fysikaliska egenskaper, inklusive packning, termodynamisk, spektroskopiska, kinetisk, gränsskikts och mekaniska egenskaper. Dessa egenskaper kan ha en direkt inverkan på API bearbetnings, farmaceutisk produkt tillverkningsbarhet och produktkvalitet och prestanda, inklusive stabilitet, upplösning och biotillgänglighet. Det oväntade utseendet eller försvinnande av en polymorf form kan leda till allvarliga farmaceutiska konsekvenser.

Sökande som har för avsikt att registrera produkter med NAFDAC och API tillverkare förväntas ha tillräckliga kunskaper om polymorfism av API som används och / eller produceras. Information om polymorfism kan komma från den vetenskapliga litteraturen, patent, kompendier eller andra referenser för att avgöra om polymorfism är ett bekymmer, t.ex.. för API: er som inte är BCS lättlöslig. I avsaknad av publicerade data för API: er som inte är BSC lättlöslig, polymorfa screening kommer att vara nödvändig för att bestämma om API kan existera i mer än en kristallin form. Polymorfa screening åstadkommes i allmänhet via kristallisationsstudier med användning av olika lösningsmedel och betingelser.

Ett antal metoder kan användas för att karaktärisera de polymorfa formerna av en API. Demonstration av en icke-motsvarande struktur genom enkristall röntgendiffraktion är för närvarande betraktas som den definitiva bevis av polymorfism. XRPD kan också användas för att ge entydiga bevis för polymorfism. andra metoder, inklusive mikroskopi, termisk analys (t.ex.. DSC, termisk gravimetrisk analys och värmestegsmikroskop) och spektroskopi (t.ex.. OCH, raman, och solid-state NMR (SSNMR)) är användbara för ytterligare karakterisering av polymorfa former. Där polymorfism är ett bekymmer, de sökande eller tillverkare av API bör visa att en lämplig metod, kan särskilja olika polymorfer, är tillgänglig för dem.

Beslutsträd 4 av ICH Q6A kan användas där screening är nödvändig och 4(2) kan användas för att undersöka om olika polymorfa former har olika egenskaper som kan påverka prestandan, biotillgänglighet och stabilitet hos FPP och för att besluta om en föredragen polymorf bör övervakas vid frigöring och vid lagring av API. Där det finns en föredragen polymorf, acceptanskriterier bör införlivas i API-specifikationen för att säkerställa polymorfa ekvivalens av det kommersiella materialet, och att av de API-satserna som används i de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier. Den polymorfa karakteriseringen av de API-satserna som används i jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier av de ovan nämnda metoderna bör tillhandahållas. Den metod som används för att styra polymorf form bör påvisas att vara specifik för den föredragna formen.

Polymorfism kan också inkludera Solvatiseringstillstånden eller hydra produkter (även känt som pseudo polymorfer). Om API används i en solvatiserad form, Följande information bör ges:

■ Specifikationer för den lösningsmedelsfria API i 3.2.S.2.4, om denna förening är en syntetisk prekursor; ■ Specifikationer för den solvatiserade API inklusive lämpliga gränser för viktförhållandet av API till lösningsmedel (med data för att stödja de föreslagna gränserna); ■ en beskrivning av den metod som används för att bereda solvatet i 3.2. S.2.2.

Partikelstorleksfördelning

För API: er som inte är BCS lättlösliga ingår i fasta FPP, eller flytande FPP innehållande oupplöst API, partikelstorleksfördelningen av materialet kan ha en effekt på den in vitro och / eller in vivo beteendet hos FPP. Partikelstorleksfördelningen kan också vara viktig i dosform prestanda (t.ex.. leverans av inhalationsprodukter), uppnå likformighet hos innehållet i låg dos tabletter (t.ex.. 2 mg eller mindre), önskade jämnheten i oftalmiska preparat och stabiliteten hos suspensioner.

Om partikelstorleksfördelningen är en viktig parameter (t.ex.. som i ovanstående fall), resultat från en undersökning av flera satser av API bör tillhandahållas, inbegripet karakterisering av satsen (detta är) används i de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier. API-specifikationerna bör inbegripa kontroll av partikelstorleksfördelningen för att säkerställa överensstämmelse med materialet i satsen (detta är) används i de jämförande biotillgänglighet och biowaiver studier (t.ex.. gränser för d10, d50 och d90). bör fastställas Kriterierna statist, baserat på standardavvikelsen av testresultaten från de tidigare nämnda studierna. Följande exempel tillhandahålls för illustrativa ändamål som möjliga kriterier för partikelstorleksfördelningsacceptansgränser:

▪ d10 högst (NMT) 10% av den totala volymen är mindre än X ^ m;

▪ d50 XX um-XXX ^ m;

▪ D90 lägst (NLT) 90% av den totala volymen är mindre än XXXX | im.

Andra kontroller av partikelstorleksfördelning kan anses vara godtagbar, om vetenskapligt motiverat.

Referensdokument: I Q6A.

3.2. S.3.2 Föroreningar (namn, tillverkare)

Information om föroreningar skall tillhandahållas.

Detaljer om principerna för kontroll av föroreningar (t.ex.. rapportering, identifiering och kvalificering) skisseras i ICH Q3A, Q3b och Q3C riktlinjer förorenings (10-12). Ytterligare uppgifter utarbeta några av de faktorer som diskuteras i ICH riktlinjer beskrivs nedan.

Oavsett om en farmakopé standard påstås, en diskussion bör tillhandahållas av de potentiella och faktiska föroreningar som härrör från syntesen, tillverkning eller nedbrytning av API. Detta bör omfatta utgångsmaterial, biprodukter, mellanprodukter, kirala föroreningar och nedbrytningsprodukter och bör innehålla kemiska namn, strukturer och ursprunget till föroreningarna. Diskussionen om farmakopén API bör inte begränsas till de orenheter som anges i API monografin.

Tabellerna i QoS-PD mall bör användas för att sammanfatta informationen på APIrelated och processrelaterade föroreningar. I QOSPD, Termen ”ursprung” hänvisar till hur och var föroreningen infördes (t.ex.. ”Syntetisk mellanprodukten från steg 4 av syntesen”eller”Potential biprodukt på grund av omlagring från Steg 6 av syntesen”). Det bör också anges om föroreningen är en metabolit av API.

De ICH tröskelvärden för rapportering, Identifiering (används för att sätta gränsen för enskilda okända föroreningar) och kvalificering bestäms på basis av potentiell exponering för föroreningen, t.ex.. av den maximala dagliga dosen (MDD) av API. För API: er som finns i flera beredningsformer och styrkor med olika MDD värden, Det är absolut nödvändigt att trösklar och motsvarande kontroller för var och en av de presentationer anses säkerställa att riskerna med föroreningar har tagits upp. Detta uppnås normalt genom att använda högsta potential dagliga MDD, snarare än underhållsdosen. För parenterala produkter bör också ingå den maximala timme dosen av API.

Det medges att API av halvsyntetiskt ursprung inte omfattas av förorenings riktlinjer ICH. dock, beroende på vilken typ av API och omfattningen av de kemiska modifieringssteg, principerna om kontroll av föroreningar (t.ex.. rapportering, identifiering och kvalificering) skulle kunna utvidgas till att omfatta API av semi-syntetiskt ursprung. Som ett illustrerande exempel, ett API vars prekursormolekyl härleddes från en fermentationsprocess eller en naturlig produkt av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, som därefter har genomgått flera kemiska modifieringsreaktioner, skulle generellt omfattas av förorenings riktlinjer ICH, medan en API vars enda kemiskt steg var bildandet av ett salt från en fermentationsprodukt i allmänhet inte skulle. Det är underförstått att det finns en viss frihet för dessa typer av API.

Identifiering av föroreningar

Det erkänns i de farmakopéer som API kan erhållas från olika källor och därmed kan innehålla föroreningar inte beaktas vid utvecklingen av monografin. vidare, en förändring i produktionen eller källan kan ge upphov till ytterligare föroreningar som inte kontrolleras tillräckligt av den officiella kompendier monografi. Som ett resultat, varje PD bedöms oberoende att beakta de potentiella föroreningar som kan uppstå från den föreslagna sträckningen(s) av syntesen. Av dessa skäl ICH Gränsvärden för ospecificerade föroreningar (t.ex.. NMT 0.10% eller 1.0 mg per dag intag (beroende på vilken som är lägre) för API: er som har en MDD ≤ 2 g / dag) rekommenderas generellt, snarare än de allmänna gränserna för ospecificerade föroreningar som kan finnas i den officiella kompendier monografi, som potentiellt skulle kunna vara högre än det tillämpliga ICH gränsen.

Kvalificering av föroreningar

Förorenings riktlinjerna ICH bör konsulteras för optioner på kvalificering av föroreningar. Den gräns som anges för en identifierad förorening i en officiellt erkänd farmakopé anses allmänt vara kvalificerad. Följande är ytterligare ett alternativ för kvalificering av föroreningar i befintliga API:

Gränsen för en förorening närvarande i en existerande API kan accepteras genom att jämföra resultaten av tester för föroreningar som finns i det befintliga API med de som observerats i en innovatör produkt med användning av samma validerade, stabilitet-indikeringsanalysförfarandet (t.ex.. jämförande (HPLC (HPLC) studier). Om prover av innovatören finns ej tillgängliga, föroreningsprofilen kan också jämföras med en annan förkvalificerad FPP med samma administreringssätt och liknande egenskaper (t.ex.. tablett versus kapsel). Det rekommenderas att studierna genomförs på jämförbara prover (t.ex.. prover av samma ålder) för att erhålla en meningsfull jämförelse av de orenhetsprofilerna.

Nivåer av föroreningar som genereras från studier under accelererade eller stressade förhållanden av innovatören lagrings- eller förkvalificerad FPP anses inte acceptabel / kvalificerad.

En angiven förorening närvarande i den existerande API anses kvalificerad om mängden av föroreningen i den befintliga API speglar de nivåer som observerades i innovatören eller prekvalificerats FPP.

Grund för fastställande av acceptanskriterier

Grunden för fastställandet av kriterierna för föroreningarna acceptans bör tillhandahållas. Detta fastställs genom att beakta de tröskelvärden identifiering och kvalifikation för API relaterade föroreningar (t.ex.. utgångsmaterial, biprodukter, mellanprodukter, kirala föroreningar eller nedbrytningsprodukter) och de koncentrationsgränser för processrelaterade föroreningar (t.ex.. kvarvarande lösningsmedel) enligt gällande ICH riktlinjer (t.ex.. Q3A, Q3C).

Den kvalificerade nivå bör betraktas som den maximalt tillåtna gränsen. dock, gränser som är betydligt bredare än den faktiska tillverkningsprocessen funktion finns i allmänhet avskräckt. Av denna anledning, acceptanskriterierna också fastställas med hänsyn till de faktiska nivåerna av föroreningar som finns i flera partier av API från varje tillverkare, inklusive de nivåer som återfinns i de satser som används för de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier. Vid rapportering av resultaten av kvantitativa tester, de faktiska numeriska resultat bör tillhandahållas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer”. I de fall där ett stort antal satser har testats det är acceptabelt att sammanfatta resultaten av alla de testade med en rad analysresultat partier.

Om det är identifierade orenheter som anges i en officiell kompendier monografi som inte styrs av den föreslagna rutinen internt analysförfarandet, en motivering för deras uteslutning från rutinanalyser bör tillhandahållas (t.ex.. ”Föroreningar D, E och F som anges i The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monografi inte potentiella föroreningar från den föreslagna syntesväg som används av tillverkaren X”). Om godtagbara skäl inte kan tillhandahållas bör det visas att rutinen in-house metod är kapabel att separera och detektera orenheter som anges i den officiella kompendier monografi på en acceptabel nivå (t.ex.. 0.10%). Om inte kan utföras en sådan demonstration, en engångs studie bör genomföras applicera den farmakopé metod för att flera aktuella satser för att demonstrera frånvaron av föroreningarna som anges i den farmakopé.

I klass II lösningsmedel(s) användes före det sista steget av tillverkningsprocessen kan befrias från rutinkontroll i API-specifikationerna, om lämplig motivering tillhandahålls. Inlämning av resultaten visar mindre än 10% av ICH Q3C gränsen (alternativ I) av lösningsmedlet(s) i tre på varandra följande produktionsskalesatser eller sex på varandra följande pilotskala satser av API eller en lämplig mellanprodukt skulle anses godtagbart motivering. Det sista steget lösningsmedel som används i förfarandet bör alltid rutinmässigt kontrolleras i det slutliga API.

För vägledning om acceptabla kvarvarande lösningsmedelsGränserna är ICH Q3C. Gränsen för rester av trimetylamin (TE) är antingen 320 ppm på basis av ICH Q3C alternativ I eller 3.2 mg / dag på basis av tillåten daglig exponering (PDE).

Avsaknad av känd, etablerade mycket giftiga föroreningar (genotoxisk) används i processen eller bildas som en biprodukt bör diskuteras och lämpliga gränser bör föreslås. Gränserna bör motiveras genom lämplig hänvisning till tillgängliga vägledning (t.ex.. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) eller USFDA Vägledning för industri. Genotoxiska och cancerframkallande föroreningar i läkemedelssubstanser och produkter, rekommenderade tillvägagångssätt) eller genom att tillhandahålla experimentella säkerhetsdata eller publicerade data i vetenskapliga tidskrifter.

Rester av metallkatalysatorer som används i tillverkningsprocessen och som bestäms för att vara närvarande i satser av API ska styras i specifikationer. Detta krav gäller inte för metaller som är avsiktliga komponenter i läkemedelssubstansen (såsom en motjon av ett salt) eller metaller som används som ett farmaceutiskt hjälpämne i FPP (t.ex.. ett järnoxidpigment). Riktlinjer för de specifikationsgränser för restsubstanser av metallkatalysatorer eller metallreagens (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) eller motsvarande metoder kan användas för att behandla denna fråga. Kravet normalt inte gäller yttre metallföroreningar som är mer lämpligt sätt av GMP, god distributionssed (BNP) eller någon annan relevant kvalitet bestämmelse som tungmetalltestet i monografierna erkända farmakopéer som täcker metallföroreningar som härrör från tillverkningsutrustning och miljö.

Referensdokument: I Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Kontroll av API (namn, tillverkare)

3.2. S.4.1 Specification (namn, tillverkare)

Specifikationen för API bör tillhandahållas.

Enligt definitionen i ICH: s Q6A riktlinje (6), en specifikation är:

’’En lista av tester, hänvisningar till analytiska procedurer och lämpliga acceptanskriterier, vilka är numeriska gränser, intervall, eller andra kriterier för de tester som beskrivits. Det fastställer kriterier som ett API eller FPP bör överensstämma med anses acceptabla för dess avsedda användning. ’Överensstämmelse med specifikationer’ betyder att API- och / eller FPP, vid test enligt de angivna analytiska förfaranden, kommer att uppfylla de listade acceptanskriterier. Specifikationerna är kritiska kvalitetsstandarder som föreslås och motiveras av tillverkaren och godkända av myndigheterna.’’

Kopior av API specifikationer, daterad och undertecknad av behörig personal (t.ex.. den person som ansvarar för kvalitetskontroll eller kvalitetssäkring avdelning) bör tillhandahållas i PD, inklusive specifikationer från varje API tillverkare samt de av FPP tillverkare.

FPP tillverkarens API specifikation bör sammanfattas enligt tabellen i QoS-PD mall under rubrikerna: tester, acceptanskriterier och analytiska förfaranden (inklusive typer, källor och versioner för de metoder).

▪ Standarden deklarerats av sökanden kan en officiellt erkänd kompendier standard (t.ex.. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) eller en in-house (tillverkarens) standard-.

▪ Specifikationen referensnummer och version (t.ex.. versionsnummer och / eller datum) bör tillhandahållas för version kontrollsyfte.

▪ För de analytiska förfaranden, typ bör ange vilken typ av analysförfarandet som används (t.ex.. visuell, OCH, UV, HPLC eller laserdiffraktion), källan hänvisar till ursprunget av den analytiska proceduren (t.ex.. BP, JP, och Ph.Eur. Ph.Int., USP eller in-house) och version (t.ex.. kodnummer / version / datum) bör tillhandahållas för version kontrollsyfte.

I de fall där det finns mer än en API tillverkare, FPP tillverkarens API specifikationer bör vara en enda sammanställt uppsättning specifikationer som är identisk för varje tillverkare. Det är acceptabelt att fastställa i specifikationen mer än en acceptanskriteriet och / eller analysmetod för en enda parameter med påståendet ”för API från tillverkare A” (t.ex.. i fallet med kvarvarande lösningsmedel).

Alla icke-rutinmässig testning bör tydligt identifieras som sådana och motiveras tillsammans med förslaget om frekvensen av icke-rutintestning.

ICH Q6A riktlinjen (6) skisserar rekommendationer för ett antal universella och specifika tester och kriterier för API.

Referensdokument: I Q6A, Q3A, Q3C och officiellt erkända farmakopéer.

3.2. S.4.2 Analys förfaranden (namn, tillverkare)

De analytiska metoder som används för att testa API bör tillhandahållas.

Kopior av de interna analytiska förfaranden används för att generera testresultat som tillhandahålls i PD, liksom de som föreslås för rutinmässig testning av API av FPP tillverkaren, bör förses. Om de inte ändras är det inte nödvändigt att tillhandahålla kopior av officiellt erkända kompendier analytiska förfaranden.

Bord för att sammanfatta ett antal olika analysförfaranden och valideringsinformation (t.ex.. HPLC-analys / förorenings metoder, gaskromatografi (GC) metoder) kan hittas i 2.3.R Regional informations delen av QoS-PD (d.v.s.. 2.3.R.2). Dessa tabeller bör användas för att sammanfatta de interna analytiska förfaranden FPP tillverkaren för bestämning av restlösningsmedel, analys och renhet av API, i avsnitt 2.3.S.4.2 av QOS-PD. Andra metoder som används för att generera analys och renhetsdata i PD kan sammanfattas i 2.3.S.4.4 (c) eller 2.3.S.7.3 (b) av QOS-PD. Officiellt erkända kompendier metoder behöver inte sammanfattas om ändringar har gjorts.

Fastän HPLC anses normalt den metod som väljs för bestämning av API relaterade föroreningar, andra kromatografiska metoder såsom GC och tunnskiktskromatografi (TLC) kan också användas om lämpligt valideras. För bestämning av besläktade substanser, referensstandarder bör normalt vara tillgängligt för var och en av de identifierade föroreningarna, särskilt de som är kända för att vara toxiska och koncentrationen av föroreningarna bör kvantifieras mot deras egna referensstandarder. Föroreningsnormer kan erhållas från farmakopéer (enskilda föroreningar eller upplösning blandningar), från kommersiella källor eller framställas in-house. Det anses acceptabelt att använda API som en extern standard för att uppskatta nivåerna av föroreningar, tillhandahålls bör responsfaktorerna för dessa föroreningar är tillräckligt nära den för API, d.v.s.. mellan 80 och 120%. I de fall där responsfaktorn är utanför detta område kan det fortfarande vara acceptabelt att använda API, förutsatt att en korrektionsfaktor appliceras. Data som stöder beräkningen av korrektionsfaktorn bör tillhandahållas för en in-house metod. Ospecificerade föroreningar kan kvantifieras med användning av en lösning av API som referensstandard i en koncentration som motsvarar den begränsning som fastställts för enskilda ospecificerade föroreningar (t.ex..

0.10%). Testet för relaterade ämnen i Ph.Int. Monografi för lamivudin tjänar som ett typiskt exempel.

Systemlämplighetstest (specialverktygen) utgör en integrerad del av förfarandet och används för att säkerställa en tillfredsställande prestanda av det valda kromatografiska systemet. Som minimum, HPLC och GC renhets metoder bör innehålla specialverktygen för upplösning och repeterbarhet. För HPLC-metoder för att styra API relaterade föroreningar, detta görs typiskt med användning av en lösning av API med en koncentration motsvarande till gränsen för ospecificerade föroreningar. Resolution av de två närmaste eluerande toppar rekommenderas generellt. dock, valet av alternativa toppar kan användas om det är motiverat (t.ex.. val av en toxisk orenhet). I enlighet med Ph.Int. Avsnittet om analysmetoder repeterbarhet testet bör innehålla ett acceptabelt antal upprepade injektioner. HPLC-analysförfaranden bör innefatta specialverktygen för repeterbarhet och dessutom antingen topp asymmetri, teoretiska plattor eller upplösning. För TLC-metoder, specialverktygen bör kontrollera systemets förmåga att separera och detektera analyten(s) (t.ex.. genom att tillämpa en fläck motsvarande API vid en koncentration motsvarande till gränsen för ospecificerade föroreningar).

Referensdokument: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Nej. 943, Bilaga 3.

3.2. S.4.3 Validering av analytiska förfaranden (namn, tillverkare)

Analytisk information validering, inklusive experimentella data för de analytiska metoder som används för testning av API, bör förses.

Kopior bör tillhandahållas av valideringsrapporter för de analytiska metoder som använts för att generera testresultat som tillhandahålls i PD, liksom de som föreslås för rutinmässig testning av API av FPP tillverkaren.

Bord för att sammanfatta ett antal olika analytiska förfaranden och informations validering (t.ex.. HPLC-analys och förorenings metoder, GC metoder) kan hittas i 2.3.R Regional informations delen av QoS-PD (d.v.s.. 2.3.R.2). Dessa tabeller bör användas för att sammanfatta information av de analytiska förfarandena i FPP tillverkaren validering för bestämning av återstående lösningsmedel, analys och renhet av API, i avsnitt 2.3.S.4.3 av QOSPD. Data validerings för andra metoder som används för att generera analys och renhetsdata i PD kan sammanfattas i 2.3.S.4.4 (c) eller 2.3.S.7.3 (b) av QOS-PD.

Som erkänns av myndigheter och farmakopéer själva, verifiering av kompendier metoder kan vara nödvändigt. De kompendier metoder som publiceras vanligtvis valideras baserat på en API eller FPP ursprung från en viss tillverkare. Olika källor av samma API eller FPP kan innehålla föroreningar och / eller nedbrytningsprodukter som inte ansågs under utvecklingen av monografin. Därför, monografin och kompendier metod bör påvisas som lämpliga för att reglera föroreningsprofilen av API från den avsedda källan(s).

I allmänhet verifieringen är inte nödvändigt för kompendier API analysmetoder. dock, specificitet av en specifik kompendier analysmetoden bör påvisas om det finns några potentiella föroreningar som inte anges i kompendier monografin. Om en officiellt erkänd kompendier metod används för att styra API relaterade föroreningar som inte anges i monografin, fullständig validering av metoden väntas med avseende på dessa föroreningar.

Om en officiellt erkänd kompendier standard begärs och en in-house metod används i stället för kompendier metoden (t.ex.. för analys eller för angivna föroreningar), likvärdighet av betal och kompendier metoder bör påvisas. Detta skulle kunna åstadkommas genom att utföra duplikat-analyser av ett prov med båda metoderna och tillhandahålla resultaten från studien. För förorenande metoder det analyserade provet bör vara API spetsat med föroreningar vid koncentrationer ekvivalenta med deras specifikationsgränser.

Referensdokument: ICH Q2.

3.2. S.4.4 Batch analyser (namn, tillverkare)

Beskrivning av partier och resultat av satsanalyser bör tillhandahållas.

Den information som lämnas bör innehålla batchnummer, satsstorlek, Datum och produktionsplats relevanta API-satser som används i jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier, prekliniska och kliniska data (om relevant), stabilitet, pilot, skala upp och, om tillgänglig, produktion stora serier.

Dessa data används för att fastställa specifikationer och utvärdera konsekvens i API kvalitet.

Analytiska resultat bör tillhandahållas från åtminstone två partier av åtminstone pilotskala från varje tillverkningsställe av API och bör omfatta satsen(detta är) används i de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier. En pilotskala Satsen bör tillverkas av ett förfarande som helt representativa för och simulera att som skall tillämpas på en full produktionsskala sats.

Kopior av intyg om analys, både från API tillverkaren(s) och FPP tillverkaren, bör tillhandahållas för de profilerade partier och alla företag som är ansvariga för att generera testresultaten bör identifieras. FPP tillverkarens testresultat bör sammanfattas i QoS-PD.

Diskussionen om resultaten bör inriktas på observationer noterades för de olika testerna, snarare än rapportering kommentarer som ”alla tester uppfyller specifikationerna”. För kvantitativa test (t.ex.. enskilda och totala föroreningstester och analystester), Det bör säkerställas att faktiska numeriska resultat lämnas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer”. En diskussion och motivering bör ges för eventuella ofullständiga analyser (t.ex.. resultaten inte testades enligt den föreslagna specifikationen).

Referensdokument: I Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Verifikation av specifikationen (namn, tillverkare)

Motivering för API-specifikationen skall tillhandahållas.

En diskussion bör tillhandahållas på införande av vissa tester, evolution av tester, analytiska förfaranden och acceptanskriterier, och skillnader från officiellt erkänd kompendier standard(s). Om officiellt erkända kompendier metoder har modifierats eller ersatts en diskussion om ändringar eller utbyte metod(s) bör ingå.

Motiveringen för vissa tester, analytiska procedurer och acceptanskriterier kan ha diskuterats i andra delar av PD (t.ex.. för föroreningar eller partikelstorleksfördelning) och behöver inte upprepas här, även om en korsreferens bör tillhandahållas.

Referensdokument: I Q6A, Q3A, Q3C, och officiellt erkända farmakopéer.

3.2. S.5 Referensstandarder eller material (namn, tillverkare)

Information om de referensstandarder eller referensmaterial som används för testning av API bör tillhandahållas.

Information ska lämnas om referensstandarden(s) användes för att generera data i PD, liksom de som skall användas av FPP tillverkaren i rutin API och FPP-testning.

Källan(s) av referensstandarder eller material som används vid testning av API bör tillhandahållas (t.ex.. de som används för identifiering, renhet och analystester). Dessa kan klassificeras som primära eller sekundära referensstandarder.

En lämplig primär referensstandard bör erhållas från en officiellt erkänd farmakopé källa (t.ex.. BP, JP, och Ph.Eur. Ph.Int., USP) när en sådan finns, och lotnummer bör tillhandahållas. När en farmakopé standard påstås för API och / eller FPP, den primära referensstandarden bör erhållas från denna farmakopé när tillgänglig. Primära referensstandarder från officiellt erkända farmakopéer källor behöver inte ytterligare strukturella klargörande.

Annars en primär standard kan vara ett parti av API som har helt känne (t.ex.. genom IR, UV, NMR och masspektrometri (FRÖKEN) analyser). Ytterligare reningstekniker kan behövas för att göra materialet acceptabla för användning som en kemisk referensstandard. De renhetskrav för en kemisk referenssubstans bero på dess avsedda användning. Ett kemiskt referenssubstans som föreslås för ett test för identifiering kräver inte noggrann rening, eftersom närvaron av en liten andel av orenheter i ämnet har ofta ingen märkbar effekt på testet. Å andra sidan, kemiska standardsubstanser, som skall användas i analyser bör ha en hög grad av renhet (som 99.5% i torkad eller vatten / lösningsmedel basis). Absolut innehållet i den primära referensstandarden måste deklareras och bör följa systemet: 100% minus organiska föroreningar (kvantifieras genom en analysprocedur, t.ex.. HPLC eller DSC) minus oorganiska föroreningar minus flyktiga föroreningar genom förlust vid torkning (eller vatteninnehåll minus återstående lösningsmedel).

En sekundär (eller in-house) referensstandard kan användas genom att etablera den mot en lämplig primär referensstandard, t.ex.. genom att tillhandahålla läsbara kopior av IR för den primära och sekundära referensstandarder körda samtidigt och genom att tillhandahålla dess intyg från en analys, inklusive analys bestäms mot den primära referensstandard. En sekundär referensstandard kännetecknas ofta och utvärderas för sitt avsedda ändamål med andra än de som används i rutintestning ytterligare förfaranden (t.ex.. om ytterligare lösningsmedel används under den ytterligare reningsprocess som inte används för rutinändamål).

Referensstandarder bör normalt sett fastställas för bestämda föroreningar. Se 3.2.S.4.2 för ytterligare vägledning.

Referensdokument: I Q6A, WHO Technical Report Series, Nej. 943, Bilaga 3.

3.2. S.6 Behållare-förslutningssystem (namn, tillverkare)

En beskrivning av behållaren-förslutningssystemet(s) bör förses, inklusive identiteten hos konstruktionsmaterial av varje primärförpackningskomponent, och deras specifikationer. Specifikationerna bör inkludera beskrivning och identifiering (och kritiska dimensioner med ritningar, där så är lämpligt). Icke-kompendier metoder (med validering) bör ingå, där så är lämpligt.

För icke-funktionella sekundära förpackningskomponenter (t.ex.. de som inte ger extra skydd), endast en kort beskrivning bör tillhandahållas. För funktionella sekundära förpackningskomponenter, Ytterligare information bör tillhandahållas.

Lämpligheten bör diskuteras med avseende på, till exempel, val av material, skydd mot fukt och ljus, kompatibiliteten hos konstruktionsmaterialen med API, inklusive sorption till behållaren och urlakning, och / eller säkerhet konstruktionsmaterial.

De WHO: s riktlinjer för förpackning för farmaceutiska produkter och officiellt erkända farmakopéer bör konsulteras för rekommendationer på informations förpackningar för API.

Primära förpackningskomponenter är de som är i direkt kontakt med API eller FPP. Specifikationerna för de primära förpackningskomponenter bör tillhandahållas och bör inkludera en specifik test för identifiering (t.ex.. OCH).

Kopior av etiketterna applicerade på den sekundära förpackningen av API bör tillhandahållas och bör inkludera lagringsförhållanden. För övrigt, namn och adress till tillverkaren av API ska anges på förpackningen, oavsett om ommärkning utförs vid vilket steg som helst under distributionsprocessen API.

2. S.7 Stabilitet (namn, tillverkare)

3.2. S.7.1 Stabilitet sammanfattning och slutsatser (namn, tillverkare)

De typer av studier som utförts, protokoll användes, och resultaten av studierna bör sammanfattas. Sammanfattningen bör innehålla resultat, till exempel, från tvångsnedbrytningsstudier och stressförhållanden, samt slutsatser med avseende på lagringsförhållanden och testa datum eller hållbarhetstid, vad som är lämpligt.

WHO: s riktlinjer Stabilitetsprovning av aktiva farmaceutiska substanser och färdiga farmaceutiska produkter bör konsulteras för rekommendationer om bålstabilitet datapaketet som krävs för prekvalificering av API och FPP.

Som det beskrivs i riktlinjerna WHO stabilitets, syftet med stabilitetstestning är att: ”Ge bevis för hur kvaliteten på ett API eller FPP varierar med tiden under inverkan av en mängd olika miljöfaktorer såsom temperatur, fuktighet och ljus.”

Tabellerna i QoS-PD mall bör användas för att sammanfatta resultaten från stabilitetsstudier och relaterad information (t.ex.. betingelser, testparametrar, slutsatser och åtaganden).

Stress Testing

Som beskrivs i vägledningsdokument ICH Q1A, stresstester av API kan hjälpa till att identifiera de sannolika nedbrytningsprodukter som, i tur och ordning, kan hjälpa till att fastställa de nedbrytningsvägar och den inneboende stabiliteten hos molekylen och validera ett stabilitetsindikeringseffekten för de analytiska förfaranden som används.

Den typ av stresstester kommer att bero på den enskilde API och typen av FPP inblandade.

Stresstester kan utföras på en enda sats av API. För exempel på typiska stressbetingelser se avsnitt 2.1.2 av WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2, såväl som, ”En typisk uppsättning av studier av nedbrytningsvägar för en aktiv farmaceutisk ingrediens”, i: WHO Technical Report Serier, Nej. 929, Bilaga 5, tabell A1.

Syftet med stresstest är inte helt försämra API men att orsaka nedbrytning att ske i liten utsträckning, typiskt 10-30% förlust av API genom analys i jämförelse med icke-nedbruten API. Detta mål väljs så att viss nedbrytning sker, men inte tillräckligt för att generera sekundära produkter. Av denna anledning de villkor och varaktighet kan behöva varieras när API är särskilt mottagliga för en viss stressfaktor. I total frånvaro av nedbrytningsprodukter efter 10 dagar API bedöms vara stabil i den speciella spänningstillstånd.

Tabellerna i QOS-PD mall bör användas för att sammanfatta resultaten av stresstestning och bör innefatta behandlingsbetingelserna (t.ex.. temperaturer, relativ luftfuktighet, koncentrationer av lösningar och varaktigheter) och observationer för de olika testparametrar (t.ex.. analysera, nedbrytningsprodukter). Diskussionen om resultaten bör belysa om massbalans observerades.

Foto stabilitetsprovning bör vara en integrerad del av stresstester. De standardbetingelser beskrivs i ICH Q1B (22). Om ”skydda mot ljus” som anges i en av de officiellt erkända farmakopéer för API, är det tillräckligt att konstatera ”skydda mot ljus” om märkning, i stället för fotostabilitetsstudier när behållaren-förslutningssystemet visas vara lätt skyddande.

Om tillgänglig är det acceptabelt att tillhandahålla relevanta uppgifter som publicerats i den vetenskapliga litteraturen (Inklusive, men inte begränsad till, WHO allmänna utvärderingsrapporter (WHOPARs), Offentliga europeiska utredningsrapporter (EPAR)) att stödja de identifierade nedbrytningsprodukter och vägar.

Accelereras och långtidstester

Tillgänglig information om stabiliteten i API under accelererade och långsiktiga lagringsförhållanden bör tillhandahållas, inklusive information i det offentliga rummet eller erhållas från den vetenskapliga litteraturen.

Källan till informationen bör identifieras.

De nödvändiga långsiktiga lagringsförhållanden för API är 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH. Studier som omfattar den föreslagna retest perioden enligt de ovannämnda långfristiga lagringsbetingelser kommer att ge bättre garanti för stabiliteten av API vid betingelserna för leveranskedjan motsvarande de nigerianska miljöförhållanden (d.v.s.. Zone IVB). Alternativa förhållanden bör stödjas med lämpliga bevis, som kan innefatta litteraturreferenser eller in-house studier, vilket visar att förvaring vid 30 ° C är olämpligt för API. För API avsett för lagring i ett kylskåp och de som är avsedda för lagring i en frys, hänvisa till riktlinjerna WHO stabilitet i WHO Technical Report Series, Nej.

953, Bilaga 2. API: er som är avsedda för förvaring under -20 ° C ska behandlas på ett fall-till-fall-basis.

För att fastställa omprov period, data ska tillhandahållas på minst tre satser av åtminstone pilotskala. Satserna bör tillverkas av samma syntesväg som produktionspartier och med hjälp av ett förfarande för tillverkning och en procedur som simulerar den slutliga processen som skall användas för produktionssatser. Stabilitets testprogram bör sammanfattas och resultaten av stabilitetsprovning bör sammanfattas i dokumentationen och i tabellerna i QoS-PD.

Informationen om stabilitetsstudier bör innehålla detaljer som lagringsförhållanden, batchnummer, satsstorlek, behållare-förslutningssystem och avslutade (och föreslog) testintervall. Diskussionen om resultaten bör inriktas på observationer noterades för de olika testerna, snarare än rapportering kommentarer som ”alla tester uppfyller specifikationerna”. Intervall av analysresultat när det är relevant och eventuella trender som observerades bör ingå. För kvantitativa test (t.ex.. enskilda och totala nedbrytningsprodukt tester och analystester), Det bör säkerställas att faktiska numeriska resultat lämnas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer”. Där metoder skiljer sig från de som beskrivs i S.4.2, beskrivningar och validering av den metod som används i stabilitetsstudier bör tillhandahållas.

Minimi data som krävs vid tidpunkten för ansökan lämnades in (i det allmänna fallet) visas i tabell 1.

Tabell 1 Minimi data som krävs vid tidpunkten för ansökan lämnades in

Lagring (° C)

temperatur Relativ fuktighet (%) minsta tid period (månader)

Accelererad 40 ± 2 75 ± 5 6

Mellan -a -a

Långsiktigt 30 ± 2 65 ± 5 eller 75 ± 5 6

^enDär långsiktiga förutsättningar är 30 ° C ± 2 ° C / 65% ± 5% RH eller 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, det finns ingen mellantillstånd.

Hänvisa till WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2 För ytterligare information om lagringsförhållanden, behållare-förslutningssystem, testspecifikationer och provningsfrekvens.

Föreslagen lagring uttalande och testa period

Lagrings uttalande bör inrättas för visning på etiketten, baserat på stabiliteten utvärdering av API. Riktlinjerna WHO stabilitets inkluderar ett antal rekommenderade lagrings uttalanden som bör användas när den stöds av de stabilitetsstudier.

En retest perioden bör härledas från den information stabilitet och bör visas på behållaren etiketten.

Efter denna retest period en sats av API avsett för användning vid tillverkning av en FPP kunde testas på nytt och sedan, om i enlighet med specifikationen, skulle kunna användas omedelbart (t.ex.. inom 30 dagar). Om testas och befunnits uppfylla, satsen inte får ytterligare en period som motsvarar den tid som fastställts för omprov period. dock, en API sats kan testas på nytt flera gånger och en annan del av satsen användes efter varje omtest, så länge det fortsätter att uppfylla specifikationen. För API kända för att vara labila (t.ex.. vissa antibiotika) det är lämpligt att fastställa en hållbarhetstid än ett omtest period.

Begränsad extrapolering av realtidsdata från långtidslagring tillstånd bortom den observerade intervall för att förlänga omprov period kan göras vid tidpunkten för bedömningen av PD, om det är motiverat. Sökande bör konsultera Q1E riktlinje ICH (23) för ytterligare detaljer om utvärderingen och extrapolering av resultaten från stabilitetsdata (t.ex.. Om väsentlig förändring inte observerades inom 6 månader vid accelererade förhållanden och data visar liten eller ingen variation, Den föreslagna retest perioden kan vara upp till dubbelt så period som omfattas av långtidsdata, men bör inte överstiga de långtidsdata med mer än 12 månader).

Referensdokument: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2.

3.2. S.7.2 efter godkännande Stabilitetsprotokoll och stabilitets engagemang (namn, Tillverkare)

Efter godkännande Stabilitetsprotokoll och stabilitets engagemang bör tillhandahållas.

Primär stabilitetsstudie engagemang

När de tillgängliga långtidsstabilitet uppgifter om primära partier inte täcker den föreslagna omprov som beviljats ​​i samband med bedömningen av PD, ett åtagande bör göras för att fortsätta stabilitetsstudier för att förankra omprov period. Ett skriftligt åtagande (undertecknade och daterade) att fortsätta långtidstest under omprov period bör ingå i underlaget när det är relevant.

Engagemang stabilitetsstudier

De stabilitetsstudier för det engagemang partier långsiktiga bör genomföras genom det föreslagna omprov period på minst tre tillverkningssatser. Där stabilitetsdata inte tillhandahölls för tre tillverkningssatser, ett skriftligt åtagande (undertecknade och daterade) bör ingå i dokumentationen.

Stabilitetsprotokoll för åtagande satserna bör tillhandahållas och bör innefatta, men inte begränsas till, följande parametrar:

• Antal parti(detta är) och olika satsstorlekar, om tillämpligt;

• relevant fysiska, kemisk, mikrobiologiska och biologiska testmetoder;

• Acceptanskriterier;

• Hänvisning till testmetoder;

• Beskrivning av behållaren-förslutningssystemet(s);

• testning frekvens;

• Beskrivning av lagringsförhållanden (standardiserade förhållanden för långtidstestning såsom beskrivs i dessa riktlinjer och konsekventa med API märkning, borde användas);  Andra tillämpliga parametrar som är specifika för API.

Pågående stabilitetsstudier

Stabiliteten av API bör övervakas enligt ett kontinuerligt och lämpligt program som kommer att tillåta detektion av någon stabilitetsfrågan (t.ex.. förändringar i nivåer av nedbrytningsprodukter). Syftet med det pågående stabilitetsprogrammet är att övervaka API och för att fastställa att API förblir stabil och kan förväntas förbli stabila inom omprov period i alla framtida partier.

Åtminstone en produktionssats per år API (såvida ingen produceras under det året) bör läggas till stabiliteten övervakningsprogrammet och prövas minst årligen för att bekräfta stabiliteten. I vissa situationer, ytterligare satser bör inkluderas. Ett skriftligt åtagande (undertecknade och daterade) till pågående stabilitetsstudier bör ingå i underlaget.

Se avsnitt 2.1.11 av WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2, för ytterligare information om pågående stabilitetsstudier.

Eventuella skillnader mellan stabilitetsprotokoll som används för de primära partier och de som föreslagits för det engagemang partier eller pågående partier bör vara vetenskapligt motiverade.

Referensdokument: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2.

3.2. S.7.3 Stabilitet uppgifter (namn, tillverkare)

Resultaten av stabilitetsstudier (t.ex.. tvångsnedbrytningsstudier och stressförhållanden) bör presenteras i ett lämpligt format, såsom tabell, grafiska, eller berättande. Information om de analytiska metoder som används för att generera uppgifter och validering av dessa förfaranden bör ingå.

Den faktiska stabilitetsresultaten används för att stödja den föreslagna omprov period bör ingå i dokumentationen. För kvantitativa test (t.ex.. enskilda och totala nedbrytningsprodukt tester och analystester) Det bör säkerställas att faktiska numeriska resultat lämnas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer”.

Referensdokument: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2.

3.2. P Drug produkt (eller färdig farmaceutisk produkt (FPP))

3.2. P.1 Beskrivning och sammansättning av FPP (namn, doseringsform)

En beskrivning av FPP och dess sammansättning bör tillhandahållas. De uppgifter som lämnas ska omfatta, till exempel:

Beskrivning av doseringsformen

• Beskrivningen av FPP bör omfatta fysisk beskrivning, tillgängliga styrkor, frigöringsmekanism (t.ex.. omedelbar eller modifierad (fördröjd eller förlängd)), såväl som alla andra särskiljbara egenskaper, t.ex..

• ”De föreslagna XYZ 50-mg tabletter finns tillgängliga som vita, oval, filmdragerade tabletter, präglad med ’50’ på ena sidan och en brytskåra på den andra sidan.

• De föreslagna XYZ 100-mg tabletter finns tillgängliga som gult, runda, filmdragerade tabletter, präglad med ’100’ på ena sidan och slät på den andra sidan.”

• Komposition, d.v.s.. lista av alla komponenter i doseringsformen, och deras mängd på en per enhetsbasis (inklusive satsad, om någon), funktionen av komponenterna, och en hänvisning till sina kvalitetsnormer (t.ex.. kompendier monografier eller tillverkarens specifikationer).

• Tabellerna i QOS-PD mall bör användas för att sammanfatta sammansättningen av FPP och uttrycka kvantiteten av varje komponent på en per enhetsbasis (t.ex.. mg per tablett, mg per ml, mg per injektionsflaska) och en procentbasis, inklusive en förklaring av den totala vikten eller mått på doseringsenheten. De individuella komponenter för blandningar framställda in-house (t.ex.. beläggningar) bör ingå i tabellerna i förekommande fall.

• Alla komponenter som används i tillverkningsprocessen bör anges, inklusive de som inte kan tillsättas varje sats (t.ex.. syra och alkali), sådana som kan avlägsnas under bearbetning (t.ex.. lösningsmedel) och alla andra (t.ex.. kväve eller kisel för proppar). Om FPP formuleras med användning av en aktiv del, då kompositionen för den aktiva ingrediensen bör tydligt anges (t.ex.. ”1 mg aktiv ingrediens bas = 1.075 mg aktiv beståndsdel, hydroklorid”). Alla satsad bör tydligt anges (t.ex.. ”innehåller 2% överskott av API för att kompensera för tillverkningsförluster”).

• Komponenterna ska deklareras av sina rätta eller vanliga namn, kvalitetsnormer (t.ex.. BP, JP, och Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) och, om tillämpligt, deras betyg (t.ex.. ”Mikrokristallin cellulosa NF (PH 102)”) och särskilda tekniska egenskaper (t.ex.. lyofiliserad, mikroniserad, solubiliserade eller emulgerade).

• Funktionen för varje komponent (t.ex.. utspädningsmedel eller fyllmedel, bindemedel, desintegrera, smörjmedel, glidmedel, granulerande lösningsmedel, beläggningsmedel eller antimikrobiella konserveringsmedel) bör anges. Om ett hjälpämne utför flera funktioner den dominerande funktionen bör anges.

• Den kvalitativa kompositionen, inklusive lösningsmedel, bör tillhandahållas för alla egenutvecklade komponenter eller blandningar (t.ex.. kapselskal, färg, blandningar eller imprinting bläck). Denna informationen (exklusive lösningsmedel) ska anges i produktinformationen (t.ex.. sammanfattningen av produktens egenskaper, märkning och bipacksedel).

Beskrivning av de kompletterande rekonstitution utspädningsmedel(s)

• För FPP medföljer upplösningsmedel(s) som är kommersiellt tillgängliga eller som har utvärderats och anses acceptabel i samband med en annan dokumentation produkt med NAFDAC, en kort beskrivning av de rekonstituering utspädningsmedel(s) bör förses.

• För FPP medföljer upplösningsmedel(s) som inte är kommersiellt tillgängliga eller har inte undersökts och anses vara acceptabla i samband med en annan dokumentation produkt med NAFDAC, information om utspädningsmedlet(s) bör tillhandahållas i en separat FPP parti (”3.2.P”), vad som är lämpligt.

• Typ av behållare och förslutning som används för doseringsformen och medföljande rekonstituering utspädningsmedel, om tillämpligt

• Behållare-förslutning som används för FPP (och åtföljande rekonstitution utspädningsmedel, om tillämpligt) bör beskrivas kortfattat, med ytterligare detaljer som tillhandahålls enligt 3.2.P.7

• Behållare-förslutningssystem, t.ex.. ”Produkten finns i HDPE-flaskor med polypropylen lock (i storlekar av 100s, 500s och 1000s) och i PVC / aluminium blister folie endosfolier (i förpackningar om 100-tals) (kort av 5 × 2, 10 kort per förpackning)." Referensdokument: I Q6A (6).

3.2. P.2 Läkemedelsutveckling (namn, doseringsform)

Utvecklingen avsnitt Pharmaceutical bör innehålla uppgifter om utvecklingsarbete som bedrivits för att fastställa att beredningsformen, formuleringen, tillverkningsprocess, behållare-förslutningssystem, mikrobiologiska attribut och användningsinstruktioner är lämpliga för det ändamål som anges i produktunderlaget. De studier som beskrivs här särskiljs från rutinkontrolltester utförs enligt specifikationerna. Dessutom, Detta avsnitt bör identifiera och beskriva formuleringen och process attribut (kritiska parametrar) som kan påverka sats reproducerbarhet, produktens prestanda och FPP kvalitet. Stödjande data och resultat från särskilda studier eller publicerad litteratur kan ingå i eller ansluten till utvecklingssektionen Pharmaceutical. Ytterligare stödjande data kan refereras till relevanta icke-kliniska eller kliniska delar av produktunderlaget.

Läkemedelsinformation utveckling bör omfatta, vid ett minimum:

• definitionen av kvalitetsmålet produktprofilen (QTPP) eftersom det gäller kvalitet, säkerhet och effekt, med tanke på, till exempel, administrationsvägen, doseringsform, biotillgänglighet, styrka och stabilitet;

• identifiering av potentiella kritiska kvalitetsattribut (ju tidigare) av FPP, så att adekvat styra produktegenskaper som kan ha en inverkan på kvaliteten;

• diskussion om de potentiella CQAs av API(s), hjälpämnen och behållare-förslutningssystem(s) inklusive valet av den typ, grad och mängd för att avge läkemedelsprodukt av den önskade kvaliteten;

• diskussion om urvalskriterierna för tillverkningsprocessen och kontrollstrategi krävs för att tillverka kommersiella partier som uppfyller QTPP på ett konsekvent sätt. Dessa funktioner bör diskuteras som en del av produktutvecklingen med hjälp av principerna för riskhanteringen under hela livscykeln för produkten (ICH Q8).

För en diskussion av ytterligare utvecklingsfrågor läkemedels specifika för utvecklingen av FDC hänvisas till avsnitt 6.3.2 WHO Technical Report Series, Nej. 929, Bilaga 5 (21).

Referensdokument: I Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Komponenter i FPP (namn, doseringsform)

3.2. P.2.1.1 Aktiv farmaceutisk beståndsdel (namn, doseringsform)

Kompatibiliteten av API med hjälpämnen som anges i 3.2.P.1 bör diskuteras. Dessutom, nyckel fysikokemiska egenskaper (t.ex.. vatten innehåll, löslighet, partikelstorleksfördelning, polymorf eller fast form) av API som kan påverka prestandan hos FPP bör diskuteras.

för FDC, förenlighet av API med varandra bör diskuteras.

Fysikalisk-kemiska egenskaper hos API kan påverka både tillverkningskapacitet och prestanda hos FPP.

Vägledning om kompatibilitetsstudier ges i Appendix 3 av WHO: s riktlinjer för registrering av fast kombination läkemedel (WHO Technical Report Series, Nej. 929, Bilaga 5, 2005). Förutom visuell undersökning, kromatografiska resultat (analysera, renhet) är skyldig att visa API-API och API-excipient kompatibilitet. I allmänhet, API-hjälpämne kompatibilitet behöver inte fastställas för specifika hjälpämnen när det saknas belägg för (t.ex.. i produktresumén eller produktblad) att hjälpämnena är närvarande i komparatorn produkten.

3.2. P.2.1.2 Hjälpämnen (namn, doseringsform)

Valet av hjälpämnen som anges i 3.2.P.1, deras koncentration och deras egenskaper som kan påverka FPP prestanda bör diskuteras i förhållande till deras respektive funktioner.

När man väljer excipienter de med en kompendier monografi är i allmänhet föredragna och kan krävas i vissa jurisdiktioner. Andra resurser finns tillgängliga för information om acceptabla hjälpämnen och deras koncentrationer, så som US Food and Drug Administrering (FDA) inaktiv beståndsdel guide (IIG) lista och den Handbook of farmaceutiska hjälpämnen. Användning av hjälpämnen i koncentrationer utanför etablerade intervall motverkas och kräver i allmänhet motivering. För övrigt, tillgängliga riktlinjer bör referera som diskuterar speciella hjälpämnen som bör undvikas, exempelvis azofärger som förtecknas i EMA riktlinje CPMP / 463/00. Annan vägledning såsom WHO: s riktlinjer om utveckling av läkemedel för barn: pekar att beakta i formulering (32) kan ge användbar allmän vägledning i detta avseende.

Intervall i koncentrationer eller alternativ för hjälpämnen är normalt inte accepteras om inte stöds av lämplig process datavalidering. Där det är relevant, kompatibilitet studieresultat (t.ex.. på huruvida en primär eller sekundär amin API med laktos) bör införas för att motivera valet av hjälpämnen. Specifika detaljer bör ges vid behov (t.ex.. på användning av potatis- eller majsstärkelse).

Där antioxidanter inkluderas i formuleringen, effektiviteten hos den föreslagna koncentrationen av antioxidanten bör motiveras och kontrolleras av lämpliga studier.

Antimikrobiella konserveringsmedel diskuteras i 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Kom farmaceutisk produkt (namn, doseringsform)

3.2. P.2.2.1 Formulering utveckling (namn, doseringsform)

En kort sammanfattning som beskriver utvecklingen av FPP bör tillhandahållas, med hänsyn till den föreslagna administreringssätt och användning. Skillnaderna mellan de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver formuleringar och formuleringen (d.v.s.. komposition) beskrivs i 3.2.P.1 bör diskuteras. Resultat från jämförande in vitro-studier (t.ex.. upplösning) eller jämförande in vivo-studier (t.ex.. bioekvivalens) bör diskuteras, när det passar.

En etablerad flera källor produkt är en som har marknadsförts av sökanden eller tillverkaren i samband med dokumentationen under minst fem år och för vilka åtminstone 10 tillverkningssatser producerades jämfört med föregående år eller, om mindre än 10 satser producerades under föregående år, inte mindre än 25 satser producerades under de senaste tre åren. För produkter som uppfyller kriterierna för en etablerad flera källor produkt, alla delar av P.2.2.1 av dokumentationen och QoS-PD bör kompletteras med undantag för P.2.2.1 (en). För övrigt, en produktkvalitet översyn bör tillhandahållas som beskrivs i bilaga 2.

Kraven på bioekvivalensstudier bör beaktas, till exempel, vid formulering av flera styrkor och / eller när produkten(s) kan vara berättigade till en biowaiver. WHO referensdokument (t.ex.. WHO Technical Report Series, Nej. 937, Bilaga 7) bör konsulteras.

Produkt scoring kan rekommenderas eller krävs, till exempel, när scoring anges i noterings rekommenderade jämförelseprodukter, eller när uppdelningen i fraktionella doser kan vara nödvändiga enligt godkänd dosering.

Om den föreslagna FPP är ett funktionellt gjorde tablett en undersökning bör göras för att säkerställa likformigheten i dosen i tablettfragment. De data som tillhandahålls i PD bör innehålla en beskrivning av testmetoden, individuella värden, medelvärde och relativ standardavvikelse (RSD) av resultaten. enhetlighet testning (d.v.s.. innehållets homogenitet för tvådelade partierna som innehåller mindre än 5 mg eller mindre än 5% av vikten av doseringsenheten partiet, eller massutjämning för andra situationer) bör utföras på varje delad del från ett minimum av 10 slumpmässigt utvalda hela tabletter. Som ett illustrerande exempel, antalet enheter (d.v.s.. de splittringar) skulle vara 10 halvor för tudelade tabletter (hälften av varje tablett behålls för testet) eller 10 kvartal för quadrisect tabletter (en fjärdedel av varje tablett behålls för testet). Åtminstone en sats av varje styrka bör testas. Helst studien bör omfatta en rad av de hårdhetsvärden. Uppdelningen av tabletterna bör utföras på ett sätt som skulle vara representativt för det som används av konsumenten (t.ex.. manuellt delas för hand). Enhetlig test på delade delar kan demonstreras på en engångsbasis och behöver inte läggas till i FPP specifikationen(s). Tabletten beskrivningen i FPP specifikationen och i produktinformationen (t.ex.. produktresumén, märkning och bipacksedel) bör återspegla närvaron av en poäng.

Om delning av en tablett är avsedd för beredning av ett pediatrisk dos en demonstration av innehållslikformigheten tablettfragment kan krävas.

Där det är relevant, Märkningen bör framgå att skårlinjen är endast att underlätta delning för enkel sväljning och inte för att dela tabletten i lika stora doser.

Upplösning in vitro eller läkemedelsfrisättning

En diskussion bör ingå som till hur utvecklingen av formuleringen avser utvecklingen av upplösningsmetoden(s) och alstringen av upplösningsprofilen.

Resultaten av studier som motiverar valet av in vitro-upplösning eller drogfrisättningsbetingelser (t.ex.. anordning, rotationshastighet och mediet) bör förses. Uppgifter bör också lämnas in som visar huruvida metoden är känslig för förändringar i tillverkningsprocesser och / eller förändringar i kvaliteter och / eller mängder av kritiska hjälpämnen och partikelstorlek när det är relevant. Upplösningsmetoden bör vara känsliga för förändringar i den produkt som skulle resultera i en förändring i en eller flera av de farmakokinetiska parametrar. Användning av en enda punkt test eller ett upplösningsintervall bör motiveras baserat på lösligheten och / eller biofarmaceutiska klassificering av API.

För långsammare upplösning omedelbar frisättning produkter (t.ex.. Q = 80% i 90 minuter), en andra tidpunkt kan det vara motiverat (t.ex.. Q = 60% i 45 minuter).

Modifierad frisättning FPP bör ha en meningsfull in vitro frisättningshastighet (upplösning) test som används för rutinmässig kvalitetskontroll. Företrädesvis bör detta test ha in vitro-in vivo-korrelation. Resultat som visar effekten av pH på upplösningsprofilen bör lämnas om så är lämpligt för den typ av doseringsformen.

För förlängd frisättning FPP, testförhållanden bör fastställas för att täcka hela tidsperioden för förväntade utsläpp (t.ex.. minst tre testintervaller som valts för en 12-timmars frisättning och ytterligare testintervall för längre varaktighet för frisättning). En av testpunkterna bör vara i ett tidigt skede för läkemedelsfrisättning (t.ex.. inom den första timmen) för att demonstrera frånvaron av dos dumpning. Vid varje mätpunkt, övre och undre gränser bör fastställas för enskilda enheter. Rent generellt, acceptansintervallet vid varje mellanliggande testpunkt bör inte överstiga 25% eller ± 12.5% av målvärdet. Upplösningsresultat ska lämnas för flera delar, inklusive de massor som används för farmakokinetiska och biotillgänglighet eller biowaiver studier. Rekommendationer för att leda och bedöma jämförande upplösningsprofiler kan hittas i tillägg 1.

3.2. P.2.2.2 satsad (namn, doseringsform)

Eventuella översatsad i formuleringen(s) beskrivs i 3.2.P.1 bör motiveras.

Motivering av ett överskott för att kompensera för förlusten under tillverkning bör tillhandahållas, inklusive information om steget(s) där förlust inträffar, orsakerna till förlusten och satsanalys frigöruppgifter (analysresultat).

Satsad för det enda syftet att förlänga hållbarheten av FPP är i allmänhet inte acceptabelt.

3.2. P.2.2.3 fysiokemiska och biologiska egenskaper (namn, doseringsform)

Parametrar som är relevanta för utförandet av FPP, såsom pH, jonstyrka, upplösning, återdispergering, rekonstitution, partikelstorleksfördelning, aggregation, polymorfism, reologiska egenskaper, biologisk aktivitet eller potens, och / eller immunologisk aktivitet, bör åtgärdas.

3.2. P.2.3 Tillverkningsprocessutveckling (namn, doseringsform)

Val och optimering av tillverkningsprocess som beskrivs i 3.2.P.3.3, i synnerhet dess kritiska aspekter, bör förklaras. Där det är relevant, den steriliseringsmetod bör förklaras och motiveras.

Där det är relevant, motivering för val av aseptisk bearbetning eller andra steriliseringsmetoder över slutsterilisering bör tillhandahållas.

Skillnader mellan tillverkningsprocesserna (detta är) används för att framställa jämförande biotillgänglighet eller biowaiver satser och processen som beskrivs i

3.2.P.3.3 som kan påverka produktens prestanda bör diskuteras.

För produkter som uppfyller kriterierna för en etablerad flera källor produkt, för att uppfylla kraven i avsnitt P.2.3, avsnitt P.2.3 (b) av dokumentationen och QoS-PD bör slutföras och en produktkvalitet översyn bör lämnas in som beskrivs i bilaga 2. Den vägledning som följer gäller för alla andra produkter för vilka avsnitt P.2.3 skall fyllas i sin helhet.

Den logiska grunden för att välja den särskilda farmaceutiska produkten (t.ex..

Doseringsform, leveranssystem) bör förses. Den vetenskapliga grunden för valet av tillverknings, påfyllnings- och förpackningsprocesser som kan påverka FPP kvalitet och prestanda bör förklaras (t.ex.. våtgranulering med användning av högskjuvande granulator). API stressen studieresultat kan ingå i motiven. Alla utvecklingsarbete åtagit sig att skydda FPP från försämring bör också ingå (t.ex.. skydd från ljus eller fukt).

Den vetenskapliga grunden för valet, optimering och uppskalning av den tillverkningsprocess som beskrivs i 3.2.P.3.3 bör förklaras, i synnerhet de kritiska aspekterna (t.ex.. hastigheten för tillsats av granuleringsvätska, anhopning tid och granulering slutpunkts). En diskussion av de kritiska processparametrarna (CPP), kontroller och robusthet i förhållande till QTPP och CQA av produkten bör ingå (ICH Q8).

3.2. Avsnitt P.2.4 Behållare-förslutningssystem (namn, doseringsform)

Lämpligheten hos behålla-förslutningssystemet (beskrivs i 3.2.P.7) används för lagring, transport (frakt) och användning av FPP bör diskuteras. Denna diskussion bör överväga, t.ex.. val av material, skydd mot fukt och ljus, kompatibiliteten hos konstruktionsmaterialen med doseringsformen (inklusive sorption till behållaren och urlakning) säkerheten hos konstruktionsmaterial, och prestanda (såsom reproducerbarhet av leveransdosen från anordningen när den presenteras som del av FPP).

Provningskrav för att kontrollera lämpligheten hos behållaren-förslutningssystemet kontaktmaterial(s) beror på den doseringsform och administreringsväg. Farmakopéerna ger standarder som krävs för förpackningsmaterial, Inklusive, till exempel, det följande: – glasbehållare:

– plastlådor:

– gummiförslutningar / elastomera:

Tabell 2 beskriver de allmänna rekommendationer för de olika doseringsformer för engångs studier för att fastställa lämpligheten av materialsystem i kontakt med behållaren stängning.

Tabell 2: Engångs studier för att fastställa lämpligheten av materialsystem i kontakt med behållaren stängning

fast Produkter			Oral lösning och Utvärtes		sterila produkter (inklusive oftalmika)
	Beskrivning av eventuella ytterligare × behandlingaren	×		× (sterilisering dehydrogenering komponenter)		och
						av	de
	Utvinningsstudier -	×		×
	Interaktionsstudier - (migration / sorption)	×		×
	Fuktpermeabilitet × (upptag)	× (vanligtvis förlust)		× (vanligtvis förlust)
	Ljustransmission × b	×		×

× information ska lämnas in. - Information behöver inte lämnas in. ^ent.ex.. beläggning av rör, silikonisering av gummiproppar, behandling svavel ampuller eller flaskor. ^bBehövs inte om produkten har visat sig vara foto.

För fasta orala dosformer och fasta API: er, regelefterlevnad på plastmaterial som kommer i kontakt med livsmedel (till exempel (USA) Nej. 10/2011 (40)) kan anses vara godtagbar.

Lämpligheten hos behålla-förslutningssystem som används för lagring, transport (frakt) och användning av några mellanliggande eller i-process produkter (t.ex.. förblandningar eller bulk FPP) bör också diskuteras.

En anordning krävs för att ingå med behållaren-tillslutningssystem för administrering av orala vätskor eller fasta ämnen (t.ex.. lösningar, emulsioner, suspensioner och pulver eller granuler), närhelst paketet tillhandahåller för multipla doser.

I enlighet med Ph.Int. Allmänna kapitel Flytande preparat för oral användning:

’’Varje dos från en multi-dos behållare administreras med hjälp av en anordning som lämpar sig för att mäta den föreskrivna volymen. Enheten är vanligtvis en sked eller en kopp för volymer 5 ml eller multipler därav, eller en oral spruta för andra volymer eller, för orala droppar, en lämplig pipett.’’

För en anordning som åtföljer en flerdosbehållare, resultaten av en studie bör tillhandahållas visar reproducerbarheten av enheten (t.ex.. konsekvent leverans av den avsedda volymen), i allmänhet vid den lägsta avsedda dosen.

Ett prov av anordningen bör förses med Modul 1.

3.2. P.2.5 Mikrobiologiska attribut (namn, doseringsform)

Där så är lämpligt, de mikrobiologiska egenskaperna hos doseringsformen bör diskuteras, Inklusive, till exempel, den logiska grunden för att inte utföra mikrobiell gränser testning för icke-sterila produkter och urval och effektiviteten hos konserveringssystem i produkter innehållande antimikrobiella konserveringsmedel. För sterila produkter, integriteten av behållaren-förslutningssystemet för att förhindra mikrobiell kontaminering bör behandlas.

Där ett antimikrobiellt konserveringsmedel inkluderas i formuleringen, den mängd som används bör motiveras av inlämning av resultaten av studier på produkten formuleras med olika koncentrationer av konserveringsmedlet(s) för att demonstrera den minst nödvändiga men fortfarande effektiv koncentration. Effektiviteten av medlet bör motiveras och kontrolleras av lämpliga studier (t.ex.. USP eller Ph.Eur. Allmänna kapitel om antimikrobiella konserveringsmedel) med användning av en sats av FPP. Om den undre gränsen för det aktuella kriteriet för analysen av konserverings acceptans är mindre än 90.0%, effektiviteten hos medlet bör fastställas med en sats av FPP innehållande en koncentration av det antimikrobiella konserveringsmedlet som motsvarar de lägre föreslagna acceptanskriterier.

Som det beskrivs i riktlinjerna WHO stabilitets (WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2, 2009), en enda primär stabilitet sats av FPP bör testas med avseende på effektivitet av det antimikrobiella konserveringsmedlet (utöver konserveringsmedel innehåll) på den föreslagna hållbarhetstiden för verifiering, oavsett om det finns en skillnad mellan de acceptanskriterier utsläpp och Hållbarhet för konserveringsmedel innehåll.

3.2. P.2.6 Kompatibilitet (namn, doseringsform)

Kompatibiliteten hos FPP med upplösningsmedel(s) eller doseringsanordningar (t.ex.. utfällning av API i lösning, sorption på injektionskärlen, stabilitet) bör åtgärdas för att ge lämpliga och stödjande information för märkning.

Om det krävs en anordning för orala vätskor eller fasta ämnen (t.ex.. lösningar, emulsioner, suspensioner och pulver eller granuler för sådan rekonstituering) som är avsedda att administreras omedelbart efter läggs i anordningen, de kompatibilitetsstudier som nämns i följande punkter är inte nödvändiga.

där steril, rekonstituerade produkter är att spädas ytterligare, kompatibilitet bör påvisas med alla spädmedel över intervallet utspädning som föreslås i märkningen. Dessa studier bör företrädesvis utföras på åldrade proven. Om märkningen inte ange vilken typ av behållare, kompatibilitet (med avseende på parametrar såsom utseende, pH, analysera, nivåer av enskilda och totala nedbrytningsprodukter, sub synliga partiklar och extraherbara ämnen från förpackningskomponenterna) bör demonstreras i glas, PVC och polyolefin behållare. dock, om en eller flera behållare är identifierade i märkning, kompatibilitet av tillsatser måste demonstreras endast i de angivna behållarna.

Studier bör omfatta lagringstiden redovisas i märkningen (t.ex.. 24 timmar under kontrollerad rumstemperatur och 72 timmar under kylning). Om märkningen anger samtidig administrering med andra FPP, kompatibilitet bör demonstreras med avseende på den huvudsakliga FPP samt samadministrerade FPP (d.v.s.. i tillägg till andra ovannämnda parametrar för blandningen, analys och nedbrytningsnivåer av varje samadministreras FPP bör rapporteras).

3.2. P.3 Tillverkning (namn, doseringsform)

3.2. P.3.1 Tillverkare(s) (namn, doseringsform)

Namnet, adress, och ansvar varje tillverkare, inbegripet entreprenörer, och varje föreslagen produktionsanläggning eller anläggning inblandade i tillverkning och tester bör tillhandahållas.

De som är involverade i tillverkning anläggningar, förpackning, märkning och provning bör förtecknas. Om vissa företag ansvarar endast för specifika åtgärder (t.ex.. tillverkning av en mellanprodukt), detta bör tydligt anges (WHO god distributionssed för farmaceutiska produkter).

Listan över tillverkare eller företag ska ange de faktiska adresserna för produktion eller tillverkningsanläggning(s) involverade (inklusive blocket(s) och enhet(s)), snarare än administrativa kontor.

För en blandning av ett API med ett hjälpämne, blandningen av API med hjälpämnet anses vara det första steget i tillverkningen av den slutliga produkten och, därför, blandningen inte omfattas av definitionen av en API. De enda undantagen är i de fall API inte kan existera på egen hand. Liknande, för en blandning av API: er, blandningen av de API: er anses vara det första steget i tillverkningen av den slutliga produkten. Webbplatser för sådana tillverkningssteg bör anges i detta avsnitt.

Ett giltigt tillstånd för läkemedelsproduktion tillverkning, samt ett godkännande för försäljning, ska lämnas in för att visa att produkten är registrerad eller licensieras i enlighet med nationella krav (Modul 1, 1.2.2).

För varje plats där de stora produktionssteg(s) utförs, när tillämpbart, bifoga ett intyg WHO-typ av GMP som utfärdats av den behöriga myndigheten när det gäller system för certifiering av kvaliteten på farmaceutiska produkter inom den internationella handeln (Modul 1, 1.2.2).

Motivering för eventuella skillnader i produkten i det land eller länder som utfärdar WHOtype certifikat(s)

När det finns skillnader mellan den produkt för vilken denna ansökan lämnas in och att marknadsförs i det land eller länder som gav certifikatet WHO-typ(s), är det nödvändigt att tillhandahålla data för att stödja tillämpningen av certifikatet(s) Trots skillnaderna. Beroende på omständigheterna, kan det vara nödvändigt att tillhandahålla valideringsdata för exempelvis för skillnader i tillverkningsställe, specifikationer och formulering. Observera att endast små skillnader kommer sannolikt att vara acceptabel. Skillnader i container märkningen behöver normalt inte vara motiverat.

Regulatory situation i andra länder

En notering bör tillhandahållas av de länder där denna produkt har beviljats ​​försäljningstillstånd, denna produkt har dragits tillbaka från marknaden och / eller den här ansökan om försäljningstillstånd har avslagits, uppskjuten eller dras tillbaka (Modul 1, 1.2.2).

Referensdokument: WHO Technical Report Series, Nej. 961, Bilaga 3 och nej. 957, Bilaga 5

3.2. P.3.2 Batch formeln (namn, doseringsform)

En sats formel bör tillhandahållas som inkluderar en lista av alla komponenter i doseringsformen som skall användas i tillverkningsprocessen, deras mängder på en per satsvis, inklusive satsad, och en hänvisning till sina kvalitetsnormer.

Tabellerna i QOS-PD mall bör användas för att sammanfatta den sats formeln av FPP för varje föreslagen kommersiell satsstorlek och för att uttrycka mängden av varje komponent på en per satsvis, inklusive en förklaring av den totala vikten eller mått av satsen.

Alla komponenter som används i tillverkningsprocessen bör ingå, inklusive de som inte kan tillsättas varje sats (t.ex.. syra och alkali), sådana som kan avlägsnas under bearbetning (t.ex.. lösningsmedel) och alla andra (t.ex.. kväve eller kisel för proppar). Om FPP formuleras med användning av en aktiv del, då kompositionen för den aktiva ingrediensen bör tydligt anges (t.ex.. ”1 kg aktiv beståndsdel bas = 1.075 kg aktiv ingrediens hydroklorid”). Alla satsad bör tydligt anges (t.ex.. ”Innehåller 5 kg (motsvarar 2%) överskott av API för att kompensera för tillverkningsförluster”).

Komponenterna ska deklareras av sina rätta eller vanliga namn, kvalitetsnormer (t.ex.. BP, JP, och Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) och, om tillämpligt, deras betyg (t.ex.. ”Mikrokristallin cellulosa NF (PH 102)”) och särskilda tekniska egenskaper (t.ex.. lyofiliserad, mikroniserad, solubiliserade eller emulgerade).

3.2. P.3.3 Beskrivning av tillverkningsprocessen och processkontroller (namn, doseringsform) Ett diagram flöde bör presenteras ge stegen i processen och som visar var material in i processen. De kritiska steg och punkter där processkontroll, mellanliggande tester eller slut kontroller produkt bedrivs bör identifieras.

En förklarande beskrivning av tillverkningsprocessen, inklusive förpackning som representerar sekvensen av steg som vidtagits och omfattningen av produktion bör också tillhandahållas. Nya processer eller teknologier och förpackningsverksamhet som direkt påverkar produktkvaliteten bör beskrivas med större detaljnivå. utrustning bör, åtminstone, identifieras genom typen (t.ex.. trumblandare, in-line-homogenisator) och arbetsförmåga, där det är relevant.

Steg i processen bör ha lämpliga processparametrar som identifierats, såsom tid, temperatur, eller ph. associerade numeriska värden kan presenteras som ett förväntat intervall. Numeriska intervall för kritiska steg bör motiveras i avsnitt 3.2.P.3.4. I vissa fall, miljöförhållanden (t.ex.. låg fuktighet för en brusande produkt) bör anges.

Den maximala hålltid för bulk FPP före den slutliga förpackningen ska anges. Hålltiden bör stödjas av inlämning av stabilitetsdata om längre än 30 dagar. För en aseptiskt bearbetade FPP, sterilfiltrering av bulk och fyllning på slutbehållare bör företrädesvis vara kontinuerlig; någon hålltid bör motiveras.

Förslag till upparbetning av material bör motiveras. Alla data för att stödja denna motivering bör antingen refereras eller arkiveras i detta avsnitt (3.2.P.3.3).

Ovanstående information bör sammanfattas i QoS-PD mall och bör återspegla produktionen av de föreslagna kommersiella satser. se ordlista (sektion 2) för definitioner av pilotskala och produktionsskala satser.

För tillverkning av sterila produkter, klassen (t.ex.. en, B eller C) av de områden som ska anges för varje aktivitet (t.ex.. kompoundering, fyllning och förslutning), liksom steriliseringsparametrar, inbegripet för utrustning, behållare-förslutningssystem och slutlig sterilisering.

Referensdokument: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Kontroll av kritiska moment och mellan (namn, doseringsform)

kritiska steg: Tester och acceptanskriterier bör tillhandahållas (med motiveringen, inklusive experimentella data) utförs vid kritiska steg som anges i 3.2.P.3.3 av tillverkningsprocessen, för att säkerställa att processen styrs.

intermediärer: Information om kvalitet och kontroll av mellan isolerade under processen bör tillhandahållas.

Exempel på tillämplig i processkontroller inkluderar:

• granulations: fukt (gränser uttryckta som ett intervall), blanda likformighet (t.ex.. låg dos tabletter), bulk- och gängade densiteter och partikelstorleksfördelning;

• Fasta orala produkter: medelvikt, viktvariation, hårdhet, tjocklek, sprödhet, och sönderfall kontrolleras regelbundet under hela kompressions, viktökning under beläggning;

• Halvfasta: viskositet, homogenitet, pH;

• Transdermala doseringsformer: analys av API-limblandning, vikt per area av belagt plåster utan fäst;

• Dosaerosoler: fyll vikt eller volym, läckagetestning, ventildoseringen;

• Torrpulverinhalatorer: analys av API-excipient blandning, fukt, viktskillnaden mellan individuellt innehöll doser, såsom kapslar eller blåsor;

• vätskor: pH, Specifik gravitation, tydlighet av lösningar;

• parenterala: utseende, klarhet, fyll volym eller vikt, pH, filtrera integritetstester, partiklar, täthetsprovning av ampuller, förfiltrering och / eller för-steriliserings biobelastning testning.

Referensdokument: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nej. 929, Bilaga 5.

3.2. P.3.5 Process validering och / eller utvärdering (namn, doseringsform)

Beskrivning, dokumentation, och resultaten av validering och / eller utvärderingsstudier bör tillhandahållas för kritiska steg eller kritiska analyser som användes i tillverkningsprocessen (t.ex.. validering av steriliseringsprocessen eller aseptisk behandling eller fyllnings).

Viral säkerhetsbedömning bör tillhandahållas i 3.2A.2, om nödvändigt.

För produkter som uppfyller kriterierna för en etablerad flera källor produkt, en produktkvalitet översyn som beskrivs i bilaga 2 kan lämnas in i stället för informationen nedan.

Följande information bör tillhandahållas för alla andra produkter:

1. en kopia av processvalideringsprotokoll, specifika för denna FPP, beskrivet nedan;

2. ett åtagande att tre på varandra följande, produktion skala satser av denna FPP kommer att utsättas för blivande validering i enlighet med ovanstående protokoll. Den sökande ska lämna in ett skriftligt åtagande att information från dessa studier kommer att vara tillgängliga för kontroll efter prekvalificering av NAFDAC inspektionsgruppen;

3. om processvalideringsstudier har redan utförts (t.ex.. för sterila produkter), en kopia av rapporten processvalidering bör tillhandahållas i PD i stället för 1. och 2. ovan.

En av de mest praktiska formerna av processvalidering, huvudsakligen för icke-sterila produkter, är den slutliga testningen av produkten i en omfattning som är större än den som krävs vid rutinmässig kvalitetskontroll. Det kan innebära omfattande provtagning, långt utöver vad som föreskrivs i rutinmässig kvalitetskontroll och testning med normala kvalitetskontroll specifikationer och ofta för vissa parametrar endast. Således, till exempel, flera hundra tabletter per sats kan vägdes för att bestämma enhetsdos likformighet. Resultaten analyseras sedan statistiskt för att kontrollera den ”normalitet” av fördelningen och för att bestämma standardavvikelsen från den genomsnittliga vikten. Konfidensintervallet för enskilda resultat och för batch homogenitet är också uppskattat. Stark försäkran under förutsättning att prover tagna på måfå möter lagkrav om konfidensintervallet är väl inom kompendier specifikationer.

Liknande, omfattande provtagning och testning kan utföras med hänsyn till eventuella kvalitetskrav. För övrigt, mellanliggande steg kan valideras på samma sätt, t.ex.. tiotals prover kan analyseras individuellt för att validera blandnings- eller granulering stadier av lågdos tablettillverkning med hjälp av innehållslikformigtestet. Vissa produktegenskaper kan ibland skip-testad. Således, subvisual partikelformigt material i parenterala preparat kan bestämmas med hjälp av elektroniska anordningar, eller tabletter eller kapslar som testades för deras upplösningsprofil, om sådana tester inte utförs på varje sats.

Där intervall av satsstorlekar föreslås, Det ska visas att variationer i satsstorlek inte negativt skulle påverka egenskaperna hos den färdiga produkten. Det är tänkt att dessa parametrar anges i följande valideringssystemet skulle behöva förlängas en gång ytterligare uppskalning föreslås efter prekvalificering.

Processen valideringsprotokoll bör innefatta, men inte begränsas till, det följande:

• En hänvisning till den nuvarande masterdokumentproduktion;

• En diskussion om den kritiska utrustning;

• Processparametrarna som kan påverka kvaliteten på FPP (kritiska processparametrar (CPP)) inklusive utmaningsförsök och underlåtenhet drift;

• Uppgifter om provtagning: provtagningspunkter, stadier av provtagning, provtagnings- och provtagningsplaner (inklusive scheman av mixer eller lagringsbehållare för likformighet testning av den slutliga blandningen);

• Testparametrar och acceptanskriterier, inklusive i processen och frisättnings specifikationer och jämförande upplösningsprofiler av valideringsbatcher mot satsen(detta är) används i biotillgängligheten eller biowaiver studier;

• De analytiska förfaranden eller en hänvisning till det avsnittet(s) av dokumentationen;

• Metoderna för inspelning och utvärdera resultat; - Den föreslagna tidsramen för slutförandet av protokollet.

Tillverkningen av sterila FPPs måste ske i en väl kontrollerad tillverkningsområdet (t.ex.. en strikt kontrollerad miljö med mycket tillförlitliga förfaranden och med lämpliga inprocess kontroller). En detaljerad beskrivning av dessa tillstånd, förfaranden och kontroller bör tillhandahållas, tillsammans med faktiska kopior av standardrutiner för följande:

• Tvättning, behandling, sterilisering och dehydrogenering av behållare, förslutningar och utrustning;

• Filtrering av lösningar;

• lyofiliseringsförfarandet;

• Leaker test av fyllda och förslutna ampuller; - slutbesiktning av produkten; - steriliseringscykel.

Steriliseringsprocessen som används för att förstöra eller avlägsna mikroorganismer är förmodligen den enskilt viktigaste processen vid framställning av parenterala FPP. Processen kan utnyttja fuktig värme (t.ex.. ånga), torr hetta, filtrering, gasformiga steriliserings (t.ex.. etylenoxid) eller strålning. Det bör noteras att avslutande ångsterilisering, när praktiskt, anses vara den metod som väljs för att säkerställa sterilitet hos slut FPP. Därför, vetenskaplig motivering för att välja någon annan metod för sterilisering bör tillhandahållas.

Steriliseringsprocessen bör beskrivas i detalj och bevis bör tillhandahållas för att bekräfta att den kommer att producera en steril produkt med en hög grad av tillförlitlighet och att de fysikaliska och kemiska egenskaper såväl som säkerheten i FPP inte kommer att påverkas. Detaljer såsom Fo intervall, temperaturområde och topp uppehållstid för en FPP och behållaren-förslutningssystemet skall tillhandahållas. Även om vanliga autoklave cykler av 121 ° C under 15 minuter eller mer skulle inte behöva en detaljerad motivering, sådana skäl bör tillhandahållas för reducerade temperaturpåkänningar eller förhöjda temperaturpåkänningar med förkortade exponeringstider. Om etylenoxid används, studier och acceptanskriterier bör styra nivåerna av kvarvarande etylenoxid och besläktade föreningar.

Eventuella filter som används ska valideras med avseende på porstorlek, kompatibilitet med den produkt, frånvaro av extraherbara och brist på adsorption av API eller någon av komponenterna.

För validering av aseptisk bearbetning av parenterala produkter som inte kan slutsteriliseras, simulering processförsök bör utföras. Detta innebär fyllning av behållare med odlingsmedier under normala förhållanden, följt av inkubering. Se aktuella NAFDAC eller WHO GMP riktlinjer för detaljer.

Referensdokument: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nej. 961, Bilaga 3.

3.2. P.4 Kontroll av hjälpämnen (namn, doseringsform)

3.2. P.4.1 Specifikationer (namn, doseringsform)

Specifikationerna för hjälpämnen bör tillhandahållas.

Specifikationerna från sökanden eller FPP tillverkaren bör tillhandahållas för alla hjälpämnen, inklusive de som inte kan tillsättas varje sats (t.ex.. syra och alkali), de som inte förekommer i den slutliga FPP (t.ex.. lösningsmedel) och alla andra som används i tillverkningsprocessen (t.ex.. kväve eller kisel för proppar).

Om standarden anspråk för ett hjälpämne är en officiellt erkänd kompendier standard, det är tillräckligt att konstatera att hjälpämnet är testad i enlighet med kraven i den standarden, snarare än att återge de specifikationer som finns i officiellt erkända kompendier monografi.

Om standarden anspråk för ett hjälpämne är en icke-kompendier standard (t.ex.. in-house standard) eller innehåller tester som kompletterar de som förekommer i det officiellt erkända kompendier monografi, en kopia av specifikationen för hjälpämnet bör tillhandahållas.

För produkter som lämnats in till NAFDAC registrering, bara hjälpämnen med en officiellt erkänd farmakopé monografi ska användas. Undantag kan motiveras.

Beträffande hjälpämnen av naturligt ursprung, mikrobiell gräns test bör ingå i specifikationerna. Skiptesting är acceptabelt om det är motiverat (inlämning av acceptabla resultat av fem produktionssatser).

För oljor av vegetabiliskt ursprung (t.ex.. sojabönolja eller jordnötsolja) avsaknad av aflatoxiner eller biocider bör påvisas.

Färgerna som får användas är begränsade till de som anges i ”japanska farmaceutiska hjälpämnen”, europeiska unionen (USA) ”Förteckning över tillåtna färgämnen”, och FDA ”inaktiv beståndsdel guide”. För proprietära blandningar, leverantörens produktblad med den kvalitativa formuleringen ska lämnas in, utöver FPP tillverkarens specifikationer för produkten, inklusive identifiering testning.

för smaker, den kvalitativa kompositionen bör lämnas, samt en försäkran om att hjälpämnena uppfyller livsmedelsbestämmelser (t.ex.. USA eller EU-regler).

Information som betraktas som konfidentiell kan lämnas direkt till NAFDAC av leverantören som ska hänvisa i följebrevet till den specifika relaterad produkt.

Andra certifieringar av utsatta komponenter kan krävas på en bedömning från fall till fall.

Om ytterligare rening företas på kommersiellt tillgängliga hjälpämnen, information om processen för rening och modifierade specifikationer ska lämnas in.

Referensdokument: I Q6A.

3.2. P.4.2 Analys förfaranden (namn, doseringsform)

De analytiska metoder som används för att testa hjälpämnena bör tillhandahållas, där så är lämpligt.

Kopior av analytiska procedurer från officiellt erkända kompendier monografier behöver inte lämnas in.

Referensdokument: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Validering av analytiska förfaranden (namn, doseringsform)

Analytisk information validering, inklusive experimentella data, för de analytiska metoder som används för att testa hjälpämnena bör tillhandahållas, där så är lämpligt.

Kopior av analytisk information validering i allmänhet inte in för testning av hjälpämnen, med undantag av valideringen av interna metoder där så är lämpligt.

Referensdokument: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Motivering specifikationer (namn, doseringsform)

Motivering för den föreslagna hjälpämne specifikationerna bör tillhandahållas, där så är lämpligt.

En diskussion om de tester som är tillägg till de som förekommer i den officiellt erkända kompendier monografi bör tillhandahållas.

3.2. P.4.5 Hjälpämnen av humant eller animaliskt ursprung (namn, doseringsform)

Beträffande hjälpämnen av humant eller animaliskt ursprung, information bör lämnas om främmande ämnen (t.ex.. källor, specifikationer, beskrivning av testning utförd, och virussäkerhet) (detaljer i 3.2.A.2).

Följande hjälpämnen bör behandlas i detta avsnitt: gelatin, fosfater, stearinsyra, magnesiumstearat och andra stearater. Om hjälpämnena har vegetabiliskt ursprung en deklaration om detta räcker.

Beträffande hjälpämnen av animaliskt ursprung, en skrivelse av intyg bör tillhandahållas som bekräftar att hjälpämnena som används för att tillverka FPP är utan risk för sändande medel av animaliskt spongiforma encefalopatier.

Material av animaliskt ursprung bör undvikas när det är möjligt.

När tillgång till en CEP visar TSE följs bör tillhandahållas. En fullständig kopia av CEP (inklusive eventuella bilagor) bör tillhandahållas i modul 1.

Referensdokument: I F5a, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, Nej. 908, Bilaga 1.

3.2. P.4.6 Novel excipienter (namn, doseringsform)

för hjälpämne(s) används för första gången i en FPP eller en ny administreringsväg, fullständiga uppgifter om tillverkning, karakterisering, och kontroller, med korsreferenser till den kompletterande säkerhetsuppgifter (icke-kliniska och / eller klinisk) bör tillhandahållas i enlighet med API och / eller FPP-format (detaljer i 3.2.A.3).

Nya hjälpämnen accepteras inte av NAFDAC. När det gäller dessa riktlinjer, en ny hjälpämne är ett som inte har använts (på en liknande nivå och genom samma administreringsväg) i en produkt som godkänts av en Vägverket eller av WHO.

3.2. P.5 Kontroll av FPP (namn, doseringsform)

3.2. P.5.1 Specifikation(s) (namn, doseringsform)

specifikationen(s) för FPP bör tillhandahållas.

Enligt definitionen i ICH: s Q6A riktlinje, en specifikation är:

’’En lista över tester, hänvisningar till analytiska procedurer och lämpliga acceptanskriterier, vilka är numeriska gränser, intervall, eller andra kriterier för de tester som beskrivits. Det fastställer kriterier som ett API eller FPP bör överensstämma med anses acceptabla för dess avsedda användning. ”Överensstämmelse med specifikationer” betyder att API- och / eller FPP, vid test enligt de angivna analytiska förfaranden, kommer att uppfylla de listade acceptanskriterier. Specifikationerna är kritiska kvalitetsstandarder som föreslås och motiveras av tillverkaren och godkända av myndigheterna.’’

En kopia av FPP specifikationen(s) från sökanden (liksom det företag som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats av FPP, om annan än den sökande), daterad och undertecknad av behörig personal (d.v.s.. den person som ansvarar för kvalitetskontroll eller kvalitetssäkring avdelning) bör tillhandahållas i PD. Två separata uppsättningar av specifikationer kan anges: efter förpackning av FPP (släpp) och i slutet av hållbarhetstiden.

Specifikationerna bör sammanfattas enligt tabellerna i QOS-PD mall inklusive testen, acceptanskriterier och analytiska förfaranden (noteringstyper, källor och versioner för de metoder).

• Standarden deklarerats av den sökande kan vara en officiellt erkänd kompendier standard (t.ex.. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) eller en in-house (tillverkarens) standard-.

• Specifikationen referensnummer och version (t.ex.. versionsnummer och / eller datum) bör tillhandahållas för version kontrollsyfte.

• För de analytiska procedurer, typ bör ange vilken typ av analysförfarandet som används (t.ex.. visuell, OCH, UV- eller HPLC); källan hänvisar till ursprunget av den analytiska proceduren (t.ex.. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP, in-house) och version (t.ex.. kodnummer / version / datum) bör tillhandahållas för version kontrollsyfte.

ICH: s Q6A riktlinje skisserar rekommendationer för ett antal universella och specifika tester och kriterier för FPPs. Specifikationer bör omfatta, vid ett minimum, tester för utseende, Identifiering, analysera, renhet, prestandatester (t.ex.. upplösning), fysiska tester (t.ex.. förlust vid torkning, hårdhet, sprödhet och partikelstorlek), likformighet i dosenheter, och, som tillämpligt, identifiering och analys av antimikrobiella eller kemiska konserveringsmedel (t.ex.. antioxidanter) och mikrobiella gränstester.

Följande information ger vägledning om specifika tester som inte tas upp av ICH: s Q6A riktlinje:

▪ fast kombination FPP (FDC-FPP):

• Analysmetoder som kan skilja varje API i närvaro av den andra API(s) bör utvecklas och valideras,

• bör fastställas Acceptanskriterier för nedbrytningsprodukter med hänvisning till API de härrör från. Om en förorening resulterar av en kemisk reaktion mellan två eller flera API: er, dess acceptansgränser bör i allmänhet beräknas med hänvisning till det värsta fallet (API med den mindre arean under kurvan). Alternativt kan halten av sådana föroreningar kan beräknas i förhållande till deras referensstandarder,

• krävs Ett test och gräns för innehållet likformighet för varje API närvarande i FPP vid mindre än 5 mg eller mindre än 5% av vikten av doseringsenheten,

• För API(s) närvarande vid ≥ 5 mg och ≥ 5% av vikten av doseringsenheten, ett test och gräns för viktvariation kan upprättas i stället för enhetligt innehåll testning;

• Modifierad frisättning produkter: en meningsfull API frisättningsmetod;

• Inandning och nasala produkter: konsistens av avgiven dos (under användning av produkten), partikel- eller droppstorleksfördelningsprofiler (jämförbar med den produkt som används i in vivo-studier i tillämpliga) och i förekommande fall för doseringsformen, fukthalt, läckhastighet, mikrobiella gränser, konserveringsmedel assay, sterilitet och viktminskning;

• Stolpiller: likformighet i dosenheter, smältpunkt;

• Transdermala doseringsformer: skal eller skjuvkraft, medelvikt per ytenhet och upplösning. Om det inte är lämpligt motivering, den acceptabla gränsen för innehållet API av FPP i frigör specifikationerna är ± 5% av etikettkravet (d.v.s.. 95.0-105,0%).

För produkter såsom tabletter, kapslar och suppositorier där det krävs ett test för likformighet av beredningar enkeldos-, ett test och gräns för innehållet enhetlighet krävs när API är närvarande i FPP vid mindre än 5 mg eller mindre än 5% av vikten av doseringsenheten. Annat, testet för mass likformighet kan appliceras.

Skip-testning är acceptabelt för parametrar såsom identifiering av färgande material och mikrobiella gränser, när motiveras av att lämna acceptabla stödjande resultat för fem produktionssatser. När motivering för skip-tester har accepterats specifikationerna bör innehålla en fotnot, anger, vid ett minimum, följande skip-testkrav: åtminstone var tionde sats och åtminstone en sats årligen testas. För övrigt, för stabilitets- indikerande parametrar såsom mikrobiella gränser, testning kommer att utföras vid frigöring och vid slutet av hållbarhetstiden under stabilitetsstudier.

Eventuella skillnader mellan utsläpp och hållbarhetstiden tester och acceptanskriterier bör tydligt anges och motiveras. Observera att dessa skillnader för parametrar såsom upplösning är normalt inte accepteras.

Referensdokument: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Analys förfaranden (namn, doseringsform)

De analytiska metoder som används för testning av FPP bör tillhandahållas.

Kopior av interna analytiska metoder som används vid läkemedelsutveckling (om den används för att generera testresultat som tillhandahålls i PD) liksom de som föreslås för rutintestning bör tillhandahållas. Om de inte ändras är det inte nödvändigt att tillhandahålla kopior av analytiska procedurer som beskrivs i officiellt erkända kompendier.

Bord för att sammanfatta ett antal olika analytiska förfaranden och informations validering (t.ex.. HPLC-analys och förorenings metoder) kan hittas i 2.3.R Regional informations delen av QoS-PD (d.v.s.. 2.3.R.2). Dessa tabeller bör användas för att sammanfatta de analytiska förfaranden som används för bestämning av analysen, besläktade ämnen och upplösning av FPP.

Se avsnitt 3.2.S.4.2 av dessa riktlinjer för ytterligare vägledning om analytiska procedurer.

Referensdokument: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Validering av analytiska förfaranden (namn, doseringsform)

Analytisk information validering, inklusive experimentella data, för de analytiska metoder som används för testning av FPP, bör förses.

Kopior av valideringsrapporter för interna analytiska metoder som används vid läkemedelsutveckling (om de används för att stödja testresultat som i PD) liksom de som föreslås för rutintestning bör tillhandahållas.

Bord för att sammanfatta ett antal olika analysförfaranden och valideringsinformation (t.ex.. HPLC-analys och förorenings metoder, och GC metoder) kan hittas i informations delen av QOSPD 2.3.R Regional (d.v.s.. 2.3.R.2). Dessa tabeller bör användas för att sammanfatta den information validering av de analytiska metoder som användes för bestämning av analysens, besläktade ämnen och upplösning av FPP.

Som erkänns av myndigheter och farmakopéer själva, verifiering av kompendier metoder kan vara nödvändigt. De kompendier metoder som publiceras vanligtvis valideras baserat på en API eller FPP ursprung från en viss tillverkare. Samma API eller FPP som erhållits från olika källor kan innehålla föroreningar och / eller nedbrytningsprodukter eller hjälpämnen som inte ansågs under utvecklingen av monografin. Därför, monografin och kompendier metod(s) bör visas lämpliga för kontroll av det föreslagna FPP.

För officiellt erkända kompendier FPP analysmetoder, verifiering bör innehålla en demonstration av specificitet, noggrannhet och repeterbarhet (metod precision). Om en officiellt erkänd kompendier metod används för att styra relaterade ämnen som inte anges i monografin, fullständig validering av metoden förväntas med avseende på dessa besläktade substanser.

Om en officiellt erkänd kompendier standard begärs och en in-house metod används i stället för kompendier metoden (t.ex.. för analys eller för besläktade föreningar), likvärdighet av betal och kompendier metoder bör påvisas. Detta skulle kunna åstadkommas genom att utföra duplikat-analyser av ett prov med båda metoderna och tillhandahålla resultaten från studien. Vad gäller metoder för bestämning av besläktade föreningar, det analyserade provet bör vara placebo spetsat med besläktade föreningar vid koncentrationer ekvivalenta med deras specifikationsgränser.

Referensdokument: ICH Q2.

3.2. P.5.4 Batch analyser (namn, doseringsform)

En beskrivning av satser och resultat av satsanalyser bör tillhandahållas.

Information om relevanta FPP satser som används för att fastställa specifikationer och utvärdera konsekvensen inom tillverkningsindustrin bör tillhandahållas och omfatta styrka och batchnummer, satsstorlek, tidpunkt och plats för produktion och användning (t.ex.. används i jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier, prekliniska och kliniska studier (om relevant), stabilitet, pilot, uppskalning och, om tillgänglig, produktion stora serier).

Analysresultat som genereras av det företag som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats av FPP (generellt sökanden eller FPP tillverkaren, om annan än den sökande) bör tillhandahållas i minst två satser av åtminstone pilotskala, eller i fallet med en okomplicerad^[1] FPP (t.ex.. omedelbar frisättning fasta FPP (med noterade undantag), eller icke-sterila lösningar), åtminstone en sats av åtminstone pilotskala och en andra sats, som kan vara mindre (t.ex.. för fasta orala doseringsformer, 25 000 eller 50 000 tabletter eller kapslar) av varje föreslagen styrkan hos FPP. Dessa satser bör tillverkas enligt ett förfarande helt representativa för och simulera att som skall tillämpas på en full produktionsskala sats.

Resultaten bör omfatta de tester på satsen (detta är) används i de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier. Kopior av intyg om analys av dessa partier bör tillhandahållas i PD och det företag som ansvarar för att generera testresultaten bör identifieras.

Diskussionen om resultaten bör inriktas på observationer noterades för de olika testerna, snarare än rapportering kommentarer som ”alla tester uppfyller specifikationerna”. Diskussionen bör innehålla serier av analysresultat, där det är relevant. För kvantitativa test (t.ex.. enskilda och totala föroreningstester och analystester), Det bör säkerställas att faktiska numeriska resultat lämnas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer” (t.ex.. ”Nivåer av nedbrytningsprodukt A varierade från 0.2 till 0.4 %”). Upplösningsresultat skall uttryckas, vid ett minimum, som både genomsnittet och intervallet för individuella resultat. Rekommendationer för att leda och bedöma jämförande upplösningsprofiler kan hittas i tillägg 1.

En diskussion och motivering bör ges för eventuella ofullständiga analyser (t.ex.. för eventuella parametrar som inte testades enligt den föreslagna specifikationen).

Referensdokument: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 karakterisering av föroreningar (namn, doseringsform)

Information om karakterisering av föroreningar bör tillhandahållas, om inte tidigare anges i ”3.2.S.3.2 Föroreningar”.

En diskussion bör tillhandahållas av alla föroreningar som är potentiella nedbrytningsprodukter (inklusive de bland föroreningarna identifierats i 3.2.S.3.2 samt potentiella nedbrytningsprodukter som resulterar från interaktion av API med andra API: er (FDC), hjälpämnen eller behållare-förslutningssystemet) och FPP processrelaterade föroreningar (t.ex.. kvarvarande lösningsmedel i tillverkningsprocessen för FPP).

Referensdokument: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Verifikation av specifikationen(s) (namn, doseringsform)

Motivering för den föreslagna FPP specifikationen(s) bör förses.

En diskussion bör tillhandahållas på utelämnandet eller införandet av vissa tester, evolution av tester, analytiska förfaranden och acceptanskriterier, och skillnader från officiellt erkänd kompendier standard(s). Om officiellt erkända kompendier metoder har modifierats eller ersatts, en diskussion bör ingå.

Motiveringen för vissa tester, analytiska förfaranden och acceptanskriterier (t.ex.. nedbrytningsprodukter eller upplösningsmetod utveckling) kan ha diskuterats i andra delar av PD och skulle inte behöva upprepas här, även om en korsreferens bör tillhandahållas.

ICH Q6A bör konsulteras för att utveckla specifikationer för FPP.

3.2. P.6 Referensstandarder eller material (namn, doseringsform)

Information om de referensstandarder eller referensmaterial som används för testning av FPP bör tillhandahållas, om inte tidigare anges i ”3.2.S.5 Referensstandarder eller material”.

Se avsnitt 3.2.S.5 för information som ska lämnas om referensstandarder eller material. Information ska lämnas om referensmaterial av FPP nedbrytningsprodukter, där ingår inte i 3.2.S.5.

Referensdokument: I Q6A (6), WHO Technical Report Series, Nej. 943, Bilaga 3.

3.2. P.7 Behållare-förslutningssystem (namn, doseringsform)

En beskrivning av de behållare-förslutningssystem bör tillhandahållas, inklusive identiteten hos konstruktionsmaterial av varje primärförpackningskomponent och dess specifikation. Specifikationerna bör inkludera beskrivning och identifiering (och kritiska dimensioner, med ritningar där så är lämpligt). Icke-kompendier metoder (med validering) bör ingå, där så är lämpligt.

För icke-funktionella sekundära förpackningskomponenter (t.ex.. de som varken ger extra skydd och inte heller bidra till att leverera produkten), endast en kort beskrivning bör tillhandahållas. För funktionella sekundära förpackningskomponenter, Ytterligare information bör tillhandahållas.

Lämplighet information bör ligga i 3.2.P.2.

WHO: s riktlinjer om förpackning för farmaceutiska produkter (18) och officiellt erkända farmakopéer bör konsulteras för rekommendationer om informations förpackningar för FPP.

beskrivningar, konstruktionsmaterial och specifikationer (av det företag som ansvarar för förpackning FPP, generellt FPP tillverkaren) bör tillhandahållas för de förpackningskomponenter som är:

• I direkt kontakt med doseringsformen (t.ex.. behållare, stängning, liner, torkmedel och fyllmedel);

• Används för drug delivery (inklusive anordningen(s) för multidosbehållare lösningar, emulsioner, suspensioner och pulver eller granuler för rekonstituering i lösning, emulsion eller suspension;

• Används som en skyddande barriär för att säkerställa stabilitet eller sterilitet; ▪ nödvändig för att säkerställa FPP kvalitet under lagring och transport.

Primära förpackningskomponenter är de som är i direkt kontakt med API eller FPP.

Specifikationerna för de primära förpackningskomponenter bör innehålla ett specifikt test för identifiering (t.ex.. OCH). Specifikationer för film- och foliematerial bör inkludera gränser för tjocklek eller ytvikt.

Information för att fastställa lämpligheten (t.ex.. kompetens) av behållarens förslutningssystem bör diskuteras i avsnitt 3.2.P.2. Jämförande studier kan vara motiverad för vissa förändringar i förpackningskomponenter (t.ex.. en jämförande leverans studie (droppstorlek) för en förändring i tillverkare av dropp tips).

3.2. P.8 Stabilitet (namn, doseringsform)

3.2. P.8.1 Stabilitet sammanfattning och slutsatser (namn, doseringsform)

De typer av studier som utförts, protokoll användes, och resultaten av studierna bör sammanfattas. Sammanfattningen bör innehålla, till exempel, slutsatser med avseende på lagringsförhållanden och hållbarhet, och, om tillämpligt, i bruk lagringsförhållanden och hållbarhet.

Den riktlinjer WHO stabilitet Stabilitetsprovning av aktiva farmaceutiska substanser och färdiga farmaceutiska produkter (19) bör konsulteras för rekommendationer om bålstabilitet

datapaketet som krävs för prekvalificering av API och FPP.

Som det beskrivs i riktlinjerna WHO stabilitets, syftet med stabilitetstestning är att tillhandahålla bevis på hur kvaliteten på ett API eller FPP varierar med tiden under inverkan av en mängd olika miljöfaktorer såsom temperatur, fuktighet och ljus. Stabilitetsprogrammet innehåller också studier av produktrelaterade faktorer som påverkar kvaliteten på API eller FPP, till exempel, interaktionen av API med hjälpämnen, behållare-förslutningssystem och förpackningsmaterial.

stresstest

Som det beskrivs i riktlinjerna WHO stabilitets, fotostabilitetsprovning bör genomföras på åtminstone en primär sats av FPP om lämpligt. Om ”skydda mot ljus” som anges i en av de officiellt erkända farmakopéer för API eller FPP är det tillräckligt att staten ”skydda mot ljus” om märkning, i stället för fotostabilitetsstudier, när behållaren-förslutningssystemet visas vara lätt skyddande. Ytterligare stress testning av specifika typer av doseringsformer kan vara lämpligt (t.ex.. cykliska studier för halvfasta produkter och frys-tö studier för flytande produkter).

Accelererad, mellanliggande (om nödvändigt) och långtidstestning

Stabilitetsdata måste visa stabiliteten av läkemedlet under hela sin avsedda hållbarhetstid vid de klimatförhållanden som råder i målländerna. Bara tillämpa samma krav som gäller för andra marknader kan potentiellt leda till undermåliga produkter om stabilitetsstudier genomförs vid lagringsförhållanden för länder i Climatic Zone I / II när produkterna levereras i länder klimatzonerna III och IV. Se WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2, Bilaga 1 (7) för information om klimatzoner. Effektivt och med september 2011, de nödvändiga långsiktiga förutsättningarna för WHO prekvalificering av läkemedels Programmerad lagring är 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, och efter detta datum de långsiktiga uppgifter som lämnats i PD (se bordet 3) bör vara dessa förhållanden. Användning av alternativa långsiktiga förutsättningar måste motiveras och bör stödjas med lämpliga bevis.

Andra lagringsbetingelser beskrivs i riktlinjerna WHO stabilitet för FPP förpackade i täta och semipermeabla behållare och de som är avsedda för lagring i ett kylskåp och i en frys. FPP avsedd för förvaring under -20 ° C ska behandlas på ett fall-till-fall-basis.

Tabell 3: Minimi data som krävs vid tidpunkten för ansökan lämnades in (i det allmänna fallet)

Förvaringstemperatur (° C)	Relativ luftfuktighet (%)	Minsta tidsperiod (månader)
Accelererad 40 ± 2	75 ± 5	6
Mellanliggande	N / A	N / A
Långsiktigt 30 ± 2	75 ± 5	6

^enDär långsiktiga förutsättningar är 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, det finns ingen mellantillstånd. Se WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2 (19) För ytterligare information om lagringsförhållanden.

För att fastställa hållbarheten, data ska tillhandahållas på inte mindre än två satser av åtminstone pilotskala, eller i fallet med en okomplicerad FPP (t.ex.. omedelbar frisättning fasta FPP (med noterade undantag) eller icke-sterila lösningar), åtminstone en sats av åtminstone pilotskala och en andra sats, som kan vara mindre (t.ex.. för fasta orala doseringsformer, 25 000 eller 50 000 tabletter eller kapslar) av varje föreslagen styrkan hos FPP. Dessa satser bör tillverkas enligt ett förfarande helt representativa för och simulera att som skall tillämpas på en full produktionsskala sats.

Stabilitets testprogram bör sammanfattas och resultaten av stabilitetsprovning ska redovisas i dokumentationen och sammanfattas i tabellerna i QoS-PD. Gaffling och matris proportionella styrkor kan tillämpas om vetenskapligt motiverat.

För sterila produkter, sterilitet ska rapporteras i början och slutet av hållbarhetstiden. För parenterala produkter, sub synliga partiklar ska rapporteras ofta, men inte nödvändigtvis vid varje testintervall. Bakteriella endotoxiner behöver endast rapporteras vid den första testpunkt. Viktminskning från plastbehållare ska rapporteras under hållbarhetstiden.

Någon vid användning period och tillhörande lagringsförhållanden bör motiveras med experimentella data, till exempel, efter öppning, beredning och / eller utspädning av någon sterila och / eller multidos produkter eller efter första öppnandet av FPP förpackade i bulk multidosbehållare (t.ex.. flaskor av 1000s). I förekommande fall, de inUse perioden och lagringsförhållanden ska anges i produktinformationen.

Informationen om stabilitetsstudier bör innehålla detaljer som

• lagringsförhållanden;

• styrka;

• batchnummer, inklusive API batchnummer(s) och tillverkare(s);

• satsstorlek;

• en behållare-förslutningssystem innefattande orientering (t.ex.. upprätt, omvänd, på sida) i förekommande fall;

• avslutad (och föreslog) testintervall.

Diskussionen om resultaten bör inriktas på observationer noterades för de olika testerna, snarare än rapportering kommentarer som ”alla tester uppfyller specifikationerna”. Diskussionen bör innehålla serier av analysresultat och eventuella trender som observerades. För kvantitativa test (t.ex.. enskilda och totala nedbrytningsprodukt tester och analystester) faktiska numeriska resultat bör tillhandahållas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer”. Upplösningsresultat skall uttryckas, vid ett minimum, som både genomsnittet och utbud av individuella resultat.

Sökande bör konsultera ICH: s Q1E riktlinje (23) För ytterligare information om bedömning och extrapolering av resultaten från stabilitetsdata (t.ex.. Om väsentlig förändring inte observerades inom 6 månader vid accelererad tillstånd och data visar liten eller ingen variation, den föreslagna hållbarhetstiden kan vara upp till dubbelt så period som omfattas av långtidsdata, men bör inte överstiga de långtidsdata med mer än 12 månader).

Föreslagen lagring uttalande och hållbarhet

Den föreslagna lagrings uttalande och hållbarhet (och användningsförhållanden lagring och under användning period, om tillämpligt) för FPP bör tillhandahållas.

De rekommenderade märknings rapporterna för användning baserat på stabilitetsstudier, är anordnade i riktlinjerna WHO stabilitets.

Referensdokument: WHO Technical Report Series, Nej. 953, Bilaga 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 efter godkännande Stabilitetsprotokoll och stabilitets engagemang (namn, doseringsform)

Efter godkännande Stabilitetsprotokoll och stabilitets engagemang bör tillhandahållas.

Primär stabilitetsstudie engagemang

När tillgängliga uppgifter om långsiktig stabilitet av primära partier inte täcker den föreslagna hållbarhetstiden beviljats ​​vid tidpunkten för bedömningen av PD, ett åtagande bör göras för att fortsätta stabilitetsstudier för att förankra hållbarhetstiden. Ett skriftligt åtagande (undertecknade och daterade) att fortsätta långtidstest under hållbarhetstiden bör ingå i dokumentationen.

Engagemang stabilitetsstudier

Stabilitetsstudier för åtagande satser långsiktiga bör genomföras under föreslagna hållbarhetstiden vid minst tre tillverkningssatser av varje styrka i varje behållare-förslutningssystem. Där stabilitetsdata inte tillhandahölls för tre produktionssatser av varje styrka, ett skriftligt åtagande (undertecknade och daterade) bör ingå i dokumentationen.

Pågående stabilitetsstudier

Såsom beskrivs i riktlinjerna WHO stabilitets, ett pågående stabilitetsprogram upprättas för att övervaka produkten över dess hållbarhet och för att fastställa att produkten finns kvar och kan förväntas förbli inom specifikationerna under lagringsförhållanden på etiketten. Om inte annat motiveras, åtminstone en sats per år av produkt som tillverkas i varje styrka och varje behållare-förslutningssystem, om relevant, bör ingå i stabilitetsprogrammet (såvida ingen produceras under det året). Gaffling och matris kan vara tillämpliga. Ett skriftligt åtagande (undertecknade och daterade) för detta ändamål bör ingå i dokumentationen.

Eventuella skillnader mellan stabilitetsprotokoll som används för de primära partier och de som föreslagits för det engagemang partier eller pågående partier bör vara vetenskapligt motiverade.

Referensdokument: I Q1A.

3.2. P.8.3 Stabilitet uppgifter (namn, doseringsform)

Resultat av stabilitetsstudier bör presenteras i ett lämpligt format (t.ex.. tabell, grafiska, och berättande). Information om de analytiska metoder som används för att generera uppgifter och validering av dessa förfaranden bör ingå.

Information om karakterisering av föroreningar ligger i 3.2. P.5.5.

Den faktiska stabilitetsresultat och rapporter som används för att stödja den föreslagna hållbarhetstiden bör tillhandahållas i PD. För kvantitativa test (t.ex.. enskilda och totala nedbrytningsprodukt tester och analystester), faktiska numeriska resultat bör tillhandahållas snarare än vaga uttalanden som ”inom gränser” eller ”överensstämmer”.

Upplösningsresultat skall uttryckas, vid ett minimum, som både genomsnittet och utbud av individuella resultat.

Referensdokument: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A tilläggen

3.2. A.1 Lokaler och utrustning

Inte tillämpbar (d.v.s.. inte ett bioteknik produkt).

3.2. A.2 Tillfällig agentens säkerhetsutvärdering

3.2. A.3 Novel excipienter

Nya hjälpämnen accepteras inte.

3.2. R Regional informationen

3.2. R.1 Produktionsunderlaget

3.2. R.1.1 kördes produktions dokument

Ett minimum av två satser av åtminstone pilotskala, eller i fallet med en okomplicerad FPP (t.ex.. omedelbar frisättning fasta FPP (med noterade undantag) eller icke-sterila lösningar), åtminstone en sats av åtminstone pilotskala (satsen som användes i jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier) och en andra sats, som kan vara mindre (t.ex.. för fasta orala doseringsformer, 25 000 eller 50 000 tabletter eller kapslar), bör tillverkas för varje styrka. Dessa satser bör tillverkas enligt ett förfarande helt representativa för och simulera att som skall tillämpas på en full produktionsskala sats.

För fasta orala doseringsformer, pilotskala är i allmänhet, vid ett minimum, en tiondel av hela produktionsskala eller 100 000 tabletter eller kapslar, beroende på vilket som är det större.

Kopior av de exekverade produktionsdokumenten bör tillhandahållas för satserna som används i de jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier. Alla anteckningar som görs av operatörer på genomförda produktionshandlingar bör vara tydligt läsbara.

Om inte ingår i de utförda satsposter genom tillräckliga i processtestning, uppgifter bör tillhandahållas för satsen som användes i jämförande biotillgänglighet eller biowaiver studier som visar enhetligheten hos denna sats. Data för att fastställa likformigheten av bio parti bör inbegripa testning i en omfattning som är större än vad som krävs vid rutinmässig kvalitetskontroll.

Engelska översättningar av genomförda poster bör tillhandahållas i förekommande fall.

3.2.R.1.2 master produktions dokument

Kopior av FPP mästare produktionshandlingar bör tillhandahållas för varje föreslagen styrka, kommersiell satsstorlek och tillverkningsstället.

Detaljerna i master produktionshandlingar bör omfatta, men inte begränsas till, det följande:

■ huvud formeln;

■ dispense, process- och förpackningssektioner med relevant material och operativa detaljer;

■ relevanta beräkningarna (t.ex.. om mängden API justeras baserat på analysresultaten eller på vattenfri substans);

■ identifiering av all utrustning av, vid ett minimum, typ och arbetskapacitet (inklusive göra, modell och utrustningsnummer, där så är möjligt);

■ processparametrar (t.ex.. blandningstid, blandningshastighet, fräsning skärmstorlek, bearbetningstemperaturområde, granulering slutpunkt och tablettmaskin hastighet ( uttryckt som mål och räckvidd));

■ lista över de processkontroller (t.ex.. utseende, pH, analysera, blanda likformighet, viskositet, partikelstorleksfördelning, förlust vid torkning, viktvariation, hårdhet, sönderfallstid, viktökning under beläggning, läckare testet, minimum fyllning, klarhet och filtrera integritetskontroller) och specifikationer;

■ provtagningsplan med avseende på:

- steg där provtagning bör göras (t.ex.. torkning, smörjning och komprimering),

- antal prover som ska testas (t.ex.. för blandningshomogenitet testning av låg dos FPP, blandning som dras med användning av en samplings tjuv från x positioner i biandaren),

- frekvens av att testa (t.ex.. viktvariation varje x: e minut under kompression eller kapselfyllning);

■ försiktighetsåtgärder som krävs för att säkerställa produkternas kvalitet (t.ex.. temperatur och fuktighet och maximala hålltider);

■ för sterila produkter, hänvisning till standardrutiner ( standardrutiner) i lämpliga avsnitt och en förteckning över alla relevanta standardrutiner i slutet av dokumentet;

■ teoretisk och verkligt utbyte;

■ överensstämmelse med GMP-krav.

Referensdokument: WHO Technical Report Series, Nej. 961.

3.2. R.2 analytisk granskning och valideringsinformation

Tabellerna presenteras i avsnitt 2.3.R.2 i QoS-PD mall bör användas för att sammanfatta de analytiska procedurer och valideringsinformation från avsnitten 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 och 3.2.P.5.3 förekommande fall.

4.3 litteratur~~POS=TRUNC referenser~~POS=HEADCOMP

Hänvisningar till den vetenskapliga litteraturen som hänför sig till både API och FPP bör ingå i denna del av PD när så är lämpligt.

Modul 4: Prekliniska Sammanfattningar

Denna modul är normalt inte behövs för flera källor (generisk) farmaceutiska produkter. Det handlar om att testa toxiciteten avsedd att rättfärdiga stabilitet och säkerhet hos produkten. Modulen ingår för fullständig att ange lämpligt format och placering av Prekliniska data.

Se ICH M4S (R2) för ytterligare detaljer om organisationen av modul 4 och ICH referenser på studiedesign och datainnehåll.

4.1 Innehållsförteckning (Modul 4)

4.2 Rapporter

Studierapporter ska presenteras i följande ordning:

4.2.1 Farmakologi

4.2.1.1 primär farmakodynamik

4.2.1.2 Sekundär farmakodynamik

4.2.1.3 säkerhets farmakologi

4.2.1.4 Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner

4.2.2 farmakokinetik

4.2.2.1 Analysmetoder och valideringsrapporter (om separata rapporter finns tillgängliga)

4.2.2.2 Absorption

4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Ämnesomsättning

4 2.2.5 Exkretion

4.2.2.6 Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner (icke-kliniska)

4.2.2.7 Andra farmakokinetiska studier

4.2.3 Toxikologi

4.2.3.1 Singel-dos Toxicitet (för varje art, genom rutt)

4.2.3.2 Toxicitet vid upprepad dosering (för varje art, genom rutt, genom varaktighet; inklusive stödjande toxikokinetik utvärderingar)

4.2.3.3 genotoxicitet

4.2.3.3.1 in vitro

4.2.3.3.2 in vivo (stödjande toxikokinetik utvärderingar)

4.2.3.4 Cancerframkallande (inklusive stödjande toxikokinetik utvärderingar)

4.2.3.4.1 Långtidsstudier (för varje art; inbegripet studier för bedömning av dosintervall som inte kan lämpligen inkluderas under toxicitet eller farmakokinetik upprepad dosering)

4.2.3.4.2 Kort- eller medellång sikt studier (inbegripet studier för bedömning av dosintervall som inte kan lämpligen inkluderas under toxicitet eller farmakokinetik upprepad dosering)

4.2.3.4.3 andra studier

4.2.3.5 Reproduktiv och utvecklingstoxicitet

4.2.3.5.1 Fertilitet och tidig embryonal utveckling

4.2.3.5.2 Embryo-fosterutveckling

4.2.3.5.3 Prenatal och postnatal utveckling, inklusive maternal funktion

4.2.3.5.4 Studier där avkomman (juvenila djur) doseras och / eller bedöms ytterligare.

4.2.3.6 lokal tolerans

4.2.3.7 Andra toxicitet Studier (om tillgänglig)

4.2.3.7.1 antigenicitet

4.2.3.7.2 immunotoxicitet

4.2.3.7.3 mekanistiska studier (om det inte ingår någon annanstans)

4.2.3.7.4 Beroende

4.2.3.7.5 metaboliter

4.2.3.7.6 föroreningar

4.2.3.7.7 Andra

4.3 litteraturreferenser

Modul 5: kliniska sammanfattningar

för flera källor (generisk) farmaceutiska produkter, endast Modul 5.3.1 Rapporter om Biopharmaceutical Studies normalt skulle behövas. dock, alla delar av modulen är inkluderade för fullständig att indikera lämpligt format och placering av den icke-kliniska uppgifter.

ICH E3 ger vägledning om anordnande av kliniska studierapporter, andra kliniska data, och referenser inom en gemensam teknisk dokument (CTD).

Modul 5 de rekommenderade organisation för placering av kliniska studierapporter och relaterad information för att underlätta förberedandet och granskningen av ärenden och för att säkerställa fullständighet. Placeringen av en rapport bör avgöras av det primära målet med studien. Varje studierapport ska visas endast en sektion. Om det finns flera mål, studien bör vara kors refereras i de olika sektionerna. En förklaring som ”ej tillämpligt” eller ”ingen studie” bör tillhandahållas när ingen rapport eller information finns tillgänglig för ett avsnitt eller underavsnitt.

Se ICH M4E (R2) för ytterligare detaljer om organisationen av modul 5 och för ytterligare ICH referenser på studiedesign och datainnehåll.

5.1 Innehållsförteckning (Modul 5)

En innehållsförteckning för undersökningsrapporter ska tillhandahållas.

5.2 Tabell Notering av kliniska studier

5.3 Kliniska studierapporter

5.3.1 Rapporter om Bio-farmaceutiska studier

biotillgänglighet (BA) studier utvärdera hastigheten och omfattningen av frisättning av den aktiva substansen från läkemedlet. Jämförande BA eller bioekvivalens (VARA) studier kan använda Farmakokinetisk (PK), farmakodynamisk (PD), kliniska eller in vitro-upplösnings endpoints, och kan vara antingen enstaka dos eller flera doser. När det primära syftet med en studie är att bedöma PK av ett läkemedel, men även BA Information, studierapporten ska lämnas i avsnitt 5.3.1, och hänvisas till i avsnitten 5.3.1.1 och / eller 5.3.1.2.

5.3.1.1 biotillgänglighet (BA) Rapporter

BA studier i detta avsnitt ska innehålla

• studier som jämför frisättningen och systemisk tillgänglighet av en läkemedelssubstans från en fast oral doseringsform till den systemiska tillgängligheten av läkemedelssubstansen ges intravenöst eller som en oral flytande doseringsform

• doseringsformproportionalitets studier, och

• studier mat-effekt.

5.3.1.2 jämförande biotillgänglighet (BA) och Bioekvivalens (VARA) Rapporter

Studier i det här avsnittet jämföra hastigheten och omfattningen av frisättningen av läkemedelssubstansen från liknande läkemedelsprodukter (t.ex., tablett till tablett, tablett till kapsel). Jämförande BA eller BE studier kan inkludera jämförelser mellan

• läkemedelsprodukten som används i kliniska studier som stödjer effektiviteten och att-vara-saluläkemedelsprodukt,

• läkemedelsprodukten som används i kliniska studier som stödjer effektiviteten och läkemedelsprodukten som används i stabilitets satser, och

• liknande läkemedelsprodukter från olika tillverkare.

5.3.1.3 In vitro-in vivo Korrelation Studie Rapporter

In vitro-upplösningsstudier som ger BA informationen, inbegripet studier som används för att försöka att korrelera in vitro-data med in vivo-korrelationer, bör placeras i detta avsnitt. Rapporter om in vitro-tester upplösnings används för batch kvalitetskontroll och / eller frisläppande ska placeras i avsnittet Kvalitet (modul 3) av CTD.

5.3.1.4 Rapporter om Bioanalytiska och analysmetoder för mänskliga studier

Bioanalytiska och / eller analytiska metoder för biofarmaci studier eller in vitro upplösningsstudier bör normalt lämnas i individuella studierapporter. Där en metod används i flera studier, metoden och dess validering bör ingå en gång i avsnitt 5.3.1.4 och refereras i lämpliga individuella studierapporter.

5.3.2 Rapporter om undersökningar av farmakokinetik med hjälp av mänskliga Biomaterials

5.3.2.1 Plasmaproteinbindning Study Reports

5.3.2.2 Rapporter om levermetabolism och narkotikaInteraktionsStudier

5.3.2.3 Rapporter om studier med annat mänskligt biomaterial

5.3.3 Rapporter om mänskliga farmakokinetiska studier

5.3.3.1 Frisk individ PK och inledande tolerans Study Reports

5.3.3.2 Patient PK och inledande tolerans Study Reports

5.3.3.3 Intrinsic Factor PK Studierapporter

5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Studierapporter

5.3.3.5 Population PK Study Reports

5.3.4 Rapporter om mänskliga farmakodynamiska studier

5.3.4.1 Frisk individ PD och PK / PD Study Reports

5.3.4.2 Patient PD och PK / PD Study Reports

5.3.5 Rapporter om effekt och säkerhet

5.3.5.1 Rapporter om kontrollerade kliniska försök med relevans för den angivna indikationen

5.3.5.2 Rapporter om okontrollerade kliniska studier Referenser

5.3.5.3 Rapporter om analyser av uppgifter från fler än en studie, inklusive eventuella formella integrerade analyser, meta-analyser, och överbryggande analyser

5.3.5.4 Andra kliniska studierapporter

5.3.6 Rapporter om efter marknadsföring

För produkter som för närvarande marknadsförs, rapporter som sammanfattar marknadsföring (inklusive alla viktiga säkerhets observationer) bör ingå.

5.3.7 Fallrapport Blanketter och individuella patient Annonser (när den utsattes)

Case rapportformulär och enskilda patientdata listor som beskrivs som bilagor i ICH eller WHO kliniska studierapporten riktlinje bör placeras i detta avsnitt som lämnas i samma ordning som de kliniska studierapporter och indexeras genom studier.

5.4 litteraturreferenser

Kopior av refererade dokument, inklusive viktiga publicerade artiklar, officiella mötesprotokoll, eller annan tillsynsmyndighet vägledning eller råd bör ges här. Detta inkluderar kopior av alla referenser som citeras i klinisk översikt, och kopior av viktiga referenser som citeras i det kliniska sammandraget eller i de enskilda tekniska rapporter som tillhandahölls i modul 5, Endast en kopia av varje referens ska han gav. Kopior av referenser som inte ingår här bör vara omedelbart tillgängliga på begäran.

Bilaga 1

Rekommendationer för att leda och bedöma jämförande upplösningsprofiler

Upplösningsmätningar av de två FPP (t.ex.. test och referens (komparator) eller två olika styrkor) bör göras under samma testbetingelser. Minst tre tidpunkter (noll utesluts) bör ingå, de tids poäng för både referens (komparator) och testprodukt är desamma. Provtagningsintervall bör vara kort för en vetenskapligt sund jämförelse av profilerna (t.ex.. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minuter). Den 15-minuters tidspunkt är kritisk för att avgöra om en produkt är mycket snabbt lösa upp och för att fastställa om f₂ måste beräknas. För depot FPP, tidspunkter bör sättas för att täcka hela den tid förväntade utsläpp, t.ex.. 1, 2, 3, 5 och 8 timmar för en 12-timmars frisättning och ytterligare testintervall för längre varaktighet för frisättning.

Studier bör utföras i minst tre media täcker det fysiologiska området, inklusive pH 1.2 saltsyra, pH 4.5 buffert och pH 6.8 buffert. International farmakopén buffertar rekommenderas; andra farmakopé buffertar med samma pH och buffertkapacitet accepteras också. Vatten kan betraktas som ett ytterligare medium, speciellt när API är instabil i de buffrade media till den utsträckning att uppgifterna är oanvändbara.

Om både test- och referens (komparator) produkter visa mer än 85% upplösning i 15 minuter, profilerna anses liknande (inga beräkningar krävs). Annat:

▪ Likhet av de resulterande jämförande upplösningsprofiler bör beräknas med följande ekvation som definierar en likhet faktor (f₂):

f₂ = 50 LOGGA {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0,5 × 100}

där R_t och t_t är medelvärdet procent API löst i referens (komparator) och testprodukt, respektive, vid varje tidpunkt. en f₂ värde mellan 50 och 100 antyder att de två upplösningsprofilerna är liknande.

▪ Maximalt en tidpunkt bör övervägas efter 85% upplösning av referens (komparator) produkten har uppnåtts. I det fall där 85% upplösning kan inte nås på grund av dålig löslighet av API, upplösningen bör utföras tills en asymptot (platå) har blivit nådd.

▪ Minst 12 enheter skall användas för bestämning av varje profil. Medelupplösningsvärden kan användas för att uppskatta likheten faktor, f2. Om du vill använda genomsnittliga uppgifter, den procentuella variationskoefficienten vid den första tidpunkt bör vara icke mer än 20% och vid andra tidpunkter bör vara högst 10%.

▪ När fördröjda frisättning produkter (t.ex.. enterodragerade) jämförs, de rekommenderade villkor är syramedium (pH 1.2) för 2 timmar och buffert pH 6.8 medium.

▪ När man jämför förlängd frisättning beaded kapslar, där olika styrkor har uppnåtts enbart med hjälp av justering av antalet pärlor innehållande API, ett villkor (normalt ospänt tillstånd) kommer att räcka.

▪ Ytaktiva bör undvikas i jämförande upplösningsprovning. En uppgift om att API inte är löslig i något av medierna inte är tillräcklig och profiler i frånvaro av ytaktivt medel bör tillhandahållas. Skälet för val och koncentration av ytaktivt ämne bör tillhandahållas. Koncentrationen av det ytaktiva medlet bör vara sådan att den diskriminerande effekt av testet inte kommer att äventyras.

Referenser:

ICH gemensamma tekniska dokumentet Referenser (http://www.ich.org)

1. I M4 – Organisation av gemensamma tekniska dokument för registrering av läkemedel för humant bruk (2016)

2. I M4E(R2) – Gemensamma tekniska dokumentet för registrering av läkemedel för humant bruk: Effektivitet (2016)

3. I M4Q(R1) – Gemensamma tekniska dokumentet för registrering av läkemedel för humant bruk: Kvalitet (2002)

4. I M4S(R2) – Gemensamma tekniska dokumentet för registrering av läkemedel för humant

Använda sig av: Säkerhet (2002)

ICH kvalitetsriktlinjer

1. I Q1A(R2) – Stabilitet testning av nya läkemedelssubstanser och produkter (2003)

2. ICH Q1B stabilitetstestning: Foto stabilitet testning av nya läkemedelssubstanser och produkter (1996)

3. I Q1D – Gaffling och matris Motiv stabilitets testning av nya läkemedelssubstanser och

Produkter (2002)

4. I Q1E – Utvärdering stabilitetsdata (2003)

5. ICH Q2(R1) – Validering av analytiska förfaranden: Text och metodik (2005) [kombinerar de tidigare Q2A och Q2B Riktlinjer]

6. I Q3A(R2) – Föroreningar i New läkemedelssubstanser (2006)

7. I Q3B(R2) – Föroreningar i New läkemedelsprodukter (2206)

8. I Q3C(R6) – föroreningar: Riktlinjer för Rest Lösningsmedel Q3C(2016)

9. I F5a, Q5B, Q5C, Q5D kvalitet biologiska produkter [inte behövs för flera källor (generisk) farmaceutiska produkter]

10. I Q6A – Specifikationer: Provningsmetoder och acceptanskriterier för New läkemedelssubstanser och nya läkemedelsprodukter: Kemiska substanser (1999)

11. ICH Q6B Specifikationer: Provningsmetoder och acceptanskriterier på biotekniska / Biological

Produkter (1999) [inte behövs för flera källor (generisk) farmaceutiska produkter]

Världshälsoorganisationen riktlinjer

1. Riktlinjer för förpackningar för läkemedel i: WHO expertkommitté för Specifikationer för läkemedelspreparat. Forty-tredje rapport. genever, Världshälsoorganisationen, 2002

( WHO Technical Report Series, Nej. 902), Bilaga 9

2. Stabilitetsprovning av aktiva farmaceutiska substanser och färdiga farmaceutiska produkter I: WHO expertkommitté för Specifikationer för läkemedelspreparat. Forty-tredje rapport. genever,

Världshälsoorganisationen, 2009 (WHO Technical Report Series, Nej. 953), Bilaga 2. [Tillsammans med

2015 uppdatering bord Stabilitet Villkor för WHO medlemsstaterna efter region]

3. Riktlinje om inlämning av dokumentation för en flera källor (generisk) färdiga farmaceutiska produkten (FPP): kvalitet del, I WHO expertkommitté för Specifikationer för läkemedelspreparat. Forty-tredje rapport. genever, Världshälsoorganisationen, 2012 (WHO Technical Report Series, Nej. 970), Bilaga 4

4. flera källor (generisk) farmaceutiska produkter: riktlinjer om krav på registrering för att fastställa utbytbarhet, I WHO expertkommitté för Specifikationer för läkemedelspreparat: Fyrtionionde rapport. . Världshälsoorganisationen, 2015 (WHO Technical Report Series, Nej. 992), Bilaga 7.

5. Vägledning för val av jämförelse läkemedel för likvärdighet bedömning av utbytbara flera källor (generisk) produkter i vem expertkommitté för Specifikationer för

farmaceutiska beredningar: Fyrtionionde rapport. Världshälsoorganisationen, (WHO Technical

rapportserie, Nej. 992), Bilaga 8 2015

6. Vägledning för organisationer som utför in vivo bioekvivalensstudierna (revision), I WHO expertkommitté för Specifikationer för läkemedelspreparat: femtionde rapport.

7. WHO Technical Report Series, Nej. 996, Bilaga 9, 2016

Världshälsoorganisationen mallar

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

kvalitet mallar

1. Kvalitet övergripande sammanfattning – specifikation (QOS-PD)

2. Kvalitet informations sammandrag (QIS)

bioekvivalens Mall

1. Bioekvivalens spår formulär (TIF)

2. Biowaiver Ansökningsblankett (BAF)

3. Hänvisa till WHO riktlinjer för biotillgänglighet och bioekvivalens och WHO

Mall på Bio undantag]

Märkning Mallar

1. Bipacksedeln - Mall

2. Sammanfattning produktresumén (produktresumén) Mall

3. märkning Mall

BILAGA A: PRODUKT MÄRKNING VÄGLEDNING

Vägledning och mallar för produktmärkning ska baseras på NAFDAC märkning Mall vägledning för bipacksedeln,

Produktresumé och märkning som är tillgänglig från NAFDAC hemsida https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Modul 1.3.1 Produktresumé (produktresumén)

Formatet på produktresumén dokumentet är att vara konsekvent med NAFDAC produktresumén Mall. Informationen bör tillhandahållas i engelska.

Se NAFDAC produktresumén Vägledning

Använd NAFDAC produktresumén Mall

Modul 1.3.2 Bipacksedeln

Formatet för PIL är att vara konsekvent med NAFDAC PIL mall. Informationen bör ges på engelska

Se NAFDAC PIL Vägledning

Använd NAFDAC PIL Mall

Modul 1.3.3 container Märkning (Inre och yttre etiketter)

Den primära och sekundära förpackningar måste innehålla följande information i läsbart, förståeligt och outplånligt sätt. Informationen bör ges på engelska.

Container märkning är att vara konsekvent med WHO mall.

Se NAFDAC Label Vägledning

BILAGA B: MALLAR

Se NAFDAC mallar finns på

Övergripande kvalitetssammandrag - produktunderlag (QOS-PD)

Kvalitet informations Sammanfattning (QIS)

BILAGA C: MANAGEMENT av applikationer och standardrutiner

För läkemedel som har blivit godkända av Världshälsoorganisationen, registreringen kommer att vara via Collaborative Förfarande för Accelerated Registrering av WHO förkvalificerad läkemedel och vacciner.

När det gäller andra produkter, inklusive de för specifika eller försummade tropiska sjukdomar, en fullständig ansökan kommer att krävas.

1.4 ALLMÄNNA POLITIK SOM GÄLLER APPLIKATIONER

En separat ansökan krävs för varje produkt. För tydlighetens skull, en applikation kan lämnas in för produkter som innehåller samma aktiva beståndsdelar och samma styrka gjord av samma tillverkare på samma tillverkningsställe, till samma specifikationer och doseringsform, men bara skiljer sig i förpacknings eller förpackningsstorlekar. Å andra sidan, separata ansökningar ska lämnas in för produkter som innehåller samma aktiva substans(s) men av olika salter, olika styrka, doseringsform och proprietary eller märkesnamn.

1.4.1 Tillämpningsklasser

Ansökan skall delas in i tre (3)

• Nya applikationer

• Förnyelse av applikationer (d.v.s., registrering)

• Variation av ansökningar ( d.v.s., av en registrerad produkt )

1.4.2 nya applikationer

Ansökan om registrering av ett läkemedel antingen lämnas till generaldirektören NAFDAC och kopiera direktören Registrering och Regulatory Affairs Direktoratet för beviljande av godkännande för försäljning. I tillägg till den dokumentation som inlämnats, Sökanden ska lämna:

jag. En webbplats master file av anläggningen där produkten tillverkats. (lämnats i modul 3)

ii. För NCE och innovatör produkter planen övervakning ska lämnas in. (Inlagd i modul 1.2.8 (PSURar).

1.4.3 Ansökan om förnyelse av registrering

Ansökan om förnyelse av registrering skall göras minst 3 månader före utgången av befintliga registrering och ska följa ”Riktlinjer för förnyelse av godkännandet Licens för en

Läkemedel”

1.4.4 Ansökan om ändring av en registrerad produkt

Ansökningar om ändring av ett registrerat produkt skall göras i enlighet med kraven ”NAFDAC

Variation riktlinjer”

1.5 INLÄMNING AV ANSÖKAN

Ansökan om registrering av produkter för försäljningstillstånd skall göras till NAFDAC. För produkter avsedda för godkännande för försäljning i ett visst land, ansökan ska skickas till chefen för NMRA i landet.

1.6 ansökningsavgifter

Ansökningsavgifter skall betalas för varje ansökan. -Detta skall enligt den godkända NAFDAC tariff.

Andra kan tas ut av olika länder MRA som deras lagstiftning kräver.

1.8 TIDSLINJER

Kompletta ansökningar om skyndsam registrering (Lokalt tillverkade och endast prioriterade Läkemedel), Post Godkännande Variation och förnyelse av registreringen kommer att behandlas inom 90 arbetsdagar efter mottagandet av ansökningarna. Kompletta nya ansökningar kommer att behandlas inom 12 månader efter mottagandet av ansökan. Den sökande kommer att krävas för att ge alla begärda kompletterande uppgifter inom 6 månader.

I fall krävs ytterligare tid, en formell begäran måste lämnas in.

1.9 Återkallande av ansökan

När den sökande underlåter att lämna skriftliga svar på frågor inom 6 månader från dagen för utfärdandet, Det anses att sökanden har återkallat ansökan eller om frågor har på nytt en andra gång och sökanden ger otillfredsställande svar, produkten kommer att diskvalificeras och ansökan kommer att avvisas. Den sökande kommer att krävas för att ansöka på nytt.

1.10 GILTIGHET REGISTRERING

Registreringen av ett läkemedel skall gälla i fem (5) år, om inte annat tillfälligt eller återkallas av NAFDAC, eller dras in av sökanden.

1.11 ÖVERKLAGANDE

Varje person förfördelade av ett beslut i förhållande till varje ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel kan inom två (2) månader från dagen för anmälan av beslutet, lämna synpunkter skriftligen till NAFDAC och skicka ytterligare data för att stödja överklagandet.

Dokumentation till stöd för tillverkarens begäran att överklaga ett reglerande beslut placeras i modul 1.1.5 av CTD.

1.1.5 av CTD.

NAFDAC mallar

kvalitet mallar

1. Kvalitet övergripande sammanfattning – specifikation (QOS-PD)

2. Kvalitet informations sammandrag (QIS)

bioekvivalens Mall

1. Bioekvivalens Trial Information Form (TIF)

2. Biowaiver Ansökningsblankett ( BAF )

en. NAFDAC BCS Biowaiver Mall

b. NAFDAC Ytterligare Styrka Biowaiver mall.

Märkning Mallar

1. Bipacksedeln (PIL)- Mall

2. Sammanfattning produktresumén (produktresumén) Mall

3. NAFDAC etikettmallen

administrativa mallar

1. Fullmakt för CEP

2. Fullmakt för APIMF

[1] Termen ”komplicerade FPP” inkluderar sterila produkter, dosinhalator produkter, pulverinhalatorer produkter och transdermala avgivningssystem. Andra specifika produkter under ”komplicerad FPP” innefattar ritonavir / lopinavir FDC tabletter och FDC innehållande rifampicin eller en artemisinin.

NÄSTA STEG?

Ovanstående ger endast en överblick och inte på något sätt utgör juridisk rådgivning. Läsarna uppmanas att erhålla specifika professionell vägledning.

OM LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, ett företag och kommersiell advokatbyrå i Nigeria, är fönstret för tillverkare, exportörer, och distributörer av reglerade mat- och läkemedelsprodukter som söker licens i Nigeria och som söker tillträde till den nigerianska marknaden. Vi är one-stop shop för lagstiftning efterlevs, och due diligence tjänster i Nigeria. Vi ger våra kunder med juridisk vägledning genom varje steg av handeln processen och bortom.

Om du vill veta mer om Lex Artifex LLP: s livsmedels- & Läkemedel (F&D) Helpdesk och hur vi kan erbjuda representation till dig i Nigeria, maila: lexartifexllp@lexartifexllp.com; ring upp +234.803.979.5959.