![Registrasie van farmaseutiese produkte in Nigerië riglyne vir die registrasie van farmaseutiese produkte in Nigerië gehalte RIGLYNE VIR DIE REGISTRASIE farmaseutiese produkte in Nigerië Lex Artifex LLP, regsfirma in Nigerië, ingestel die F&D Helpdesk aan individue en maatskappye wat betrokke is in die vervaardiging help, distribution, uitvoer en invoer van gereguleerde kos en dwelms in die vergadering van die deur die Nasionale Agentskap Nigerië se stel vir Food and Drug Administration en beheer vereistes ("NAFDAC"). Hierdie publikasie bied die kwaliteit riglyne vir die registrasie van farmaseutiese produkte in Nigerië. Erkenning Die Agentskap erken die tegniese ondersteuning van die WGO (WIE), West African Health Organization (WAHO) en die Internasionale Konferensie oor Harmonisering (ICH) in die ontwikkeling van hierdie riglyn. Doel Hierdie artikel gee leiding vir die voorbereiding van regulatoriese voorlegging vir die registrasie van medisyne vir menslike gebruik in Nigerië in lyn met die algemeen aanvaarde formaat en algemene vereistes bereik word deur die prosesse van die Internasionale Raad vir harmonisaEk (ICH) van regulatoriese vereiste vir die registrasie van medisinale produkte vir menslike gebruik. in die besonder, die dokument poog om vereiste se die Agentskap vir regulatoriese voorlegging vir die registrasie van medisyne vir menslike gebruik met harmonisering ry in die Ekonomiese Gemeenskap van Wes-Afrikaanse State geanker deur die Wes-AfrikaansUITO in lyn te bring (WAHO). Therefore, die bekendstelling van hierdie dokument sal uiteindelik help om die volgende; Voorbereiding van regulatoriese voorlegging vir farmaseutiese produkte deur die verskaffing van leiding op die organisasie en formatering van produk dossier. Die aanvaarding van die Gemeenskaplike Tegniese Document (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use· Promotion of regulatory harmonization in ECOWAS member States; Samewerking en die deel van inligting tussen medisyne regulerende agentskappe Voorsiening van leiding op ander tegniese en algemene vereistes Brei uit oor vereistes vir aktiewe farmaseutiese bestanddele (API) en die finale farmaseutiese produkte; Fasiliteer gemak van indiening en assessering; Verbeterde toegang tot gehalte noodsaaklik medisyne; Bevordering van 'n meer deursigtige regulatoriese stelsel LYS VAN AFKORTINGS vigs Verworwe Immuniteitsgebreksindroom API aktiewe farmaseutiese bestanddeel APIMF aktiewe farmaseutiese bestanddeel Master File .ATC Anatomiese Terapeutiese en chemiese klassifikasie CEP Sertifikaat van Geskiktheid uitgereik deur die Europese Direktoraat vir die gehalte van medisyne en gesondheidsorg (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. In gevalle waar daar 'n behoefte aan 'n dokument te vertaal uit die oorspronklike taal na Engels, die akkuraatheid van die vertalings is die verantwoordelikheid van die aansoeker en die vertalings sal bekragtig deur 'n gesertifiseerde deskundige in die land van oorsprong. Datavoorstelling dossiers moet in elektroniese vorm ingedien word en moet die CTD formaat volg. Aparte dopgehou moet word geskep vir die verskillende modules en sub-gidse vir die verskillende afdelings van die CTD binne elke module. Die dokumente moet in soekbare PDF formaat ingedien word, met die uitsondering van die QIS wat behoort te wees in MS Word. References and Texts · International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Die nuutste uitgawe van enige naslaanbron, vermelding van die jaar van publikasie moet gebruik word. · Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Internasionale Komitee van mediese tydskrifte Editors (icmje). · Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. waar nodig, veral vir analitiese metodes, spesifikasies en prosedures, afskrifte van die betrokke gedeeltes van die verwysingsbron(s) moet insluit. · All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited. Relevant tot die opstel van die PD fasiliteer, hierdie riglyne is georganiseer in ooreenstemming met die struktuur van die ICH Common tegniese dokument - gehalte (M4Q) guideline. Die teks van die M4Q (CTD-Q) riglyn is hersaamgestel woordeliks in hierdie riglyne in vet teks, met geringe wysigings aan NAFDAC terminologie te akkommodeer en om sekere teks wat geskik is vir farmaseutiese produkte sal wees, sluit in, veral: a) "Drug stof" vervang met "aktiewe farmaseutiese bestanddeel" of "API" b) "Drug produk" vervang met "finale farmaseutiese produk" of "FPP". c) "Aansoek" vervang met "produk dossier" of "PD". d) "Kombinasie produk" vervang met "vaste-dosis kombinasie" of "FDC". Bykomende leiding deur NAFDAC wat afgelei is van die WGO riglyne oor die indiening van dokumentasie vir 'n Multisource (generic) finished product, na aanleiding van die vet teriglynem uit die M4Q (CTD-Q) guideline (2), gedruk in normale teks om dit maklik onderskeibaar van die ICH teks maak en is ingesluit om verdere duidelikheid te verskaf oor verwagtinge NAFDAC se vir die inhoud van PD. Hierdie benadering is daarop gemik om die identifisering en oorsprong van die teks in hierdie riglyne te fasiliteer (i.e. van ICH of uit WHO). Die inhoud van hierdie riglyne moet saamgelees word met relevante inligting in ander bestaande wie of ICH verwysing dokumente en riglyne beskryf. Die gehalte van bestaande API's en ooreenstemmende Multisource produkte moet nie minderwaardig aan nuwe APIs en innoveerder wees (comparator) FPPs. Therefore, die beginsels van die ICH riglyne wat verwys regdeur hierdie dokument en in ander WHO riglyne ewe kan aansoek doen om bestaande API's en Multisource produkte. Wetenskaplike literatuur kan gepas wees om die vereistes te voldoen vir 'n paar van die inligting of parameters wat in hierdie riglyne (e.g. kwalifikasie van gespesifiseerde geïdentifiseer onsuiwerhede). Furthermore, die wat in sekere dele toelatingsvereistes voldoen, nie van toepassing op die voorgestelde API of FPP wees. In hierdie situasies, óf 'n opsomming of die volle verwysing na die wetenskaplike literatuur moet verskaf word, of die nie-toepaslikheid van die inligting wat versoek moet duidelik aangedui word met 'n gepaardgaande verduidelikende nota. Leiding te gee oor formaat Die aanbevelings uiteengesit in die WHO-generaal indiening riglyn riglyne oor die indiening van deindproduk'n Multisource (generic) finished product: algemene formaat: voorbereiding van die produk dossiere in gemeen tegniese dokument formaat gevolg moet word vir die formaat en aanbieding van die PD. Daar kan 'n aantal gevalle waar herhaling van dele toepaslike oorweeg kan word nie. Wanneer 'n gedeelte herhaal word, dit moet duidelik wat die artikel verwys word na die skep van CTD-Qderskeidende titel in hakies na die M4Q (CTD-Q) riglyn opskrif, e.g. 3.2.S Drug stof (of API) (name, vervaardiger A). Die volgende is aanbevelings vir die aanbieding van die inligting in die kwaliteit module vir verskillende scenario's wat ondervind mag word: Die Open deel (non-proprietary information) van elke APIMF moet altyd in sy geheel in die PD, as 'n aanhangsel by 3.2.S. Vir 'n FPP wat meer as een API, een volledige "3.2.S" artikel moet voorsien word vir een API, gevolg deur 'n ander "3.2.S" afdeling volledig vir elk van die ander APIs. Vir 'n API uit verskeie vervaardigers, een artikel volledige "3.2.S" moet voorsien word vir die API van een vervaardiger, gevolg deur 'n ander "3.2.S" afdeling voltooi vir die API uit elk van die ander API vervaardigers. Vir 'n FPP met verskeie sterkpunte (e.g. 10, 50, 100 mg) een volledige artikel "3.2.P" moet voorsien word met die inligting vir die verskillende sterkpunte voorsien binne die onderafdelings. Een volledige afskrif van die PD moet voorsien word vir elke FPP krag. Vir 'n FPP met verskeie houer-sluiting stelsels (e.g. bottels en dosis eenheid blase) een volledige artikel "3.2.P" moet voorsien word met die inligting vir die verskillende aanbiedings verskaf binne die onderafdelings. Vir verskeie FPPs (e.g. tablette en 'n parenterale produk) 'n aparte dossier is wat nodig is vir elke FPP. Vir 'n met hersamestelling verdunningsmiddel verskaf FPP(s) een volledige artikel "3.2.P" moet voorsien word vir die FPP, gevolg deur die inligting op die verdunningsmiddel(s) in 'n aparte deel "3.2.P", as appropriate. Vir 'n een volledige artikel mede stukkend FPP "3.2.P" moet voorsien word vir elke produk. STRUKTUUR VAN DIE CTD FORMAAT inligting binne die CTD is georganiseer in 'n reeks van gestruktureerde dokumente wat op sy beurt onderverdeel in modules. Die M4 leiding Organisasie van die gemeenskaplike tegniese dokument en ICH Algemene Vrae en antwoorde verskaf die definisie van 'n dokument en leiding te gee oor Inhoudsopgawe (ToC) opmaak, kruisverwysing binne die CTD en vir dokument pagination, segregasie en artikel nommers. TABEL 1: Hoofafdeling opskrifte in die gemeenskaplike tegniese DOKUMENT (CTD) FORMAAT nommer Titel en Main Artikel Opskrifte 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: Administratiewe en produk inligting dekbrief Inhoudsopgawe (Modules 1 to 5) Aansoek inligting Produk Inligting Regional Opsommings Elektroniese Review Dokumente produk monster(s) (indien beskikbaar ten tye van die voorlegging) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Opsommings CTD Inhoudsopgawe (Modules 2 to 5) CTD Inleiding Kwaliteit Algehele Opsomming Nonclinical Oorsig Kliniese Oorsig Nonclinical Geskryf en getabuleer Opsommings Kliniese Opsomming 3.1 3.2 3.3 Module 3: Gehalte Inhoudsopgawe van Module 3 Liggaam van Data Letterkunde Verwysings 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Studie Verslae Nie nodig vir Inhoudsopgawe van Module 4 generiese produkte Studie Verslae Letterkunde Verwysings 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Kliniese Studie Verslae bio-equivalentiestudie of Inhoudsopgawe van Module 5 Biowaiver wat nodig is vir generiese soos van toepassing in tabel lys van al Kliniese Studies Kliniese Studie Verslae Letterkunde Verwysings MODULE 1 (ADMINISTRATIEWE en produk inligting) 1.0 Dekbrief: · A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. Die dekbrief moet dit duidelik stel wat voorgelê, insluitend verwysing na die versoek brief (if applicable) en 'n kort beskrywing van die pakket. · The cover letter should not contain any scientific information. · Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, en die volgende inligting moet ingesluit word: • tipe Aansoek, spesifiseer of nuwe, hernuwing of wysiging; • NMRA aansoeknommer (uitgereik deur die NMRA); • Datum van regulatoriese goedkeuring indien van toepassing. • Brand naam, DCI, dosis, voorlegging, dosage form; • naam Vervaardiger se • naam van aansoeker • Aantal monsters A monster dekbrief voorgelê word in aanhangsel B: VORMS 1.1 Inhoudsopgawe van die aansoek, insluitende Module 1 (module 1-5) Die Inhoudsopgawe (ToC) vir die hele regulatoriese dossier in hierdie afdeling geplaas moet word. Dit moet al die dokumTOCe ingesluit in Modules lys 1-5. 'N Module-spesifieke TOC is ingesluit by elke module. 1.2 aansoek inligting 1.2.1 Aansoek brief 1.2.2 Registrasievorm 1.2.3 Sertifikaat van inlywing 1.2.4 Volmag 1.2.5 Notarized verklaring van die aansoeker. (Die aansoeker moet verklaar dat die inligting wat voorgelê is, waar en korrek. Inligting oor die naam, posisie en handtekening van die aansoeker, produk besonderhede moet verskaf word in die notarized verklaring en moet gedateer, onderteken en gestempel deur 'n notaris) 1.2.6 Volmag / Contract Manufacturing ooreenkoms 1.2.7 Sertifikaat van farmaseutiese produkte 1.2.8 Sertifikaat van Good Manufacturing Practice 1.2.9 vervaardiging Magtiging 1.2.10 Bewyse van handelsmerk registrasie 1.2.11 Jaarlikse lisensie superintendent apteker se om te oefen 1.2.12 Sertifikaat van registrasie en behoud van Perseel 1.2.13 Bewyse van vorige vergunning (If applicable) 1.2.14 Uitnodiging Brief vir GMP Inspection 1.2.15 Afskrif van geskiktheid van die Europese Pharmacopoeia (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 Biowaiver Versoek met betrekking tot die uitvoer van-BCS gebaseer biobeskikbaarheid studie 1.2.18 Biowaiver versoek met betrekking tot die uitvoering van ekstra krag biobeskikbaarheid studie 1.3. produk inligting 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) 'N Afskrif van die samevatting van die produk eienskappe (SmPC) is to be placed in this section. Wanneer die hersiening word versoek deur die loop van 'n evaluering, 'n geannoteerde weergawe van die hersiene SmPC vereis. Die notas moet alle veranderinge gemaak identifiseer, óf in verband met die laaste goedgekeurde SmPC of in reaksie op 'n versoek deur die regulerende owerheid. 1.3.2. Labelling (buitenste & innerlike etikette) · All container labels, insluitend die binneste en die buitenste etikette, moet voorsien word in hierdie afdeling. · This should include the labels for all strengths, doseervorme en hersamestelling verdunningsmiddels. · When additional revisions are requested during the course of the review, 'n geannoteerde weergawe van die hersiene etiket miskien versoek, en moet in hierdie afdeling geplaas word. 1.3.3. voubiljet (ook bekend as pasiënt inligting PIL) · word in hierdie afdeling geplaas wordtion Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4. plaaslike Opsommings 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Kwaliteit Inligting Opsomming (QIS) 1.5. Elektroniese Review Dokumente elektroniese weergawes van aansoeke óf aangemoedig in soekbare Portable Document Format (PDF). Hierdie elektroniese dokument moet gestoor word op 'n CD-ROM. Alle voorgelê aan die dwelm regulerende dokument te ondersteun elektroniese media moet in hierdie afdeling geplaas word 1.6. Samples · A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Neem asseblief kennis dat mock-up verpakking kan gebruik word wanneer die finale verpakking van die produk is nie beskikbaar. Module 2: Common TechnicAlgemene tegniese dokumentngs Module 2 sluit die volgende 7 artikels. vir Multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 word gewoonlik nie nodig. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) modulesD Inleiding 2.3 Gehalte Algehele Opsomming 2.4 Nonclinical Oorsig 2.5 kliniese Oorsig 2.6 Nonclinical Geskryf en getabuleer Opsommings 2.7 kliniese Opsomming 2.1 CCTD Inhoudsopgawe(Module 2-5) Die inhoudsopgawe vir Module 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD Inleiding Die inleiding moet handelsnaam sluit, nie-eiendomsnaam of algemene naam van die dwelm stof, maatskappynaam, dosage form(s), strength(s), toedieningsroete, en voorgestelde aanduiding(s). Dit moet kortliks die inhoud van die modules te beskryf 2 to 5 met toepaslike kruisverwysings na hulle. 2.3 Gehalte Algehele Opsomming Die gehalte Algehele Opsomming (QOS) is 'n opsomming wat die omvang en die uiteensetting van die Liggaam van Data in Module volg 3. Die QOS bestaan uit 'n API artikel (2.3.S), 'n FPP artikel (2.3.P), Appendices (2.3.A) en Regional Information (2.3.R). Die QOS moet sluit nie inligting, data of regverdiging wat nie reeds in Module is ingesluit 3 of in ander dele van die CTD. Die QOS-PD Sjabloon moet voltooi word na aanleiding van die leiding in hierdie afdeling. Verwys na ICH M4Q (R1). 2.3. S geneesmiddel vir 'n dwelm produk wat meer as een geneesmiddel, die inligting in module 2.3.S.1 om 2.3.S.7 moet vir elke geneesmiddel ingedien, duidelik die identifisering van die naam en vervaardiger stof in die titel van elke module. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) Sluit inligting van Module 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, fisiese adres, i.e., werf) Sluit inligting van Module 3.2.S.2 Inligting oor die vervaardiger, • Verskaf die naam, adres en verantwoordelikheid van elke vervaardiger, including contractors, en elke voorgestelde produksie site of fasiliteit wat betrokke is in die vervaardiging en toets. • 'n Kort beskrywing van die vervaardigingsproses (including, for example, verwysing na die aanvang van materiaal, critical steps, en herverwerking) en die kontrole wat bedoel is om te lei tot die roetine en konsekwent produksie van materiaal(s) van geskikte gehalte; Dit kan aangebied word as 'n vloeidiagram. • A flow diagram, soos bepaal in 3.2.S.2.2; • 'n beskrywing van die Bron en begin Materiaal en grondstowwe van biologiese oorsprong gebruik in die vervaardiging van die API, soos beskryf in 3.2.S.2.3; • Kies 'n voorbeeldfoto kritieke proses middel, soos beskryf in 3.2.S.2.4; • 'n beskrywing van die proses validering en / of evaluering, soos beskryf in 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) 'N Opsomming van die interpretasie van bewyse van struktuur en isomerie, soos beskryf in 3.2.S.3.1, should be included. A getabuleer opsomming van die data wat verskaf is in 3.2.S.3.2, met grafiese voorstelling, waar toepaslik ingesluit moet word. 2.3. S.4 beheer van geneesmiddel (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), die analitiese prosedures, en validering ingesluit moet word. Spesifikasie van 3.2.S.4.1 moet voorsien word. A getabuleer opsomming van die joernaal ontleding van 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Verwysing Standaarde of Materials (name, manufacturer) Inligting uit 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. S.6 Container Sluiting System (name, manufacturer) 'N Kort beskrywing en bespreking van die inligting, uit 3.2.S.6 moet ingesluit. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Hierdie afdeling moet 'n opsomming van die studie onderneem sluit (conditions, batches, analytical procedures) en 'n kort bespreking van die resultate en gevolgtrekkings, die voorgestelde bergingstoestande, hertoets datum of raklewe, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, soos beskryf in 3.2.S.7.2, should be included. A getabuleer opsomming van die stabiliteit resultate van 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P klaar farmaseutiese produk 2.3. P.1 beskrywing en samestelling van die geneesmiddelproduk (name, dosage form) Inligting uit 3.2.P.1 moet voorsien word. Samestelling van 3.2.P.1 moet voorsien word. 2.3. P.2 farmaseutiese Development (name, dosage form) 'N Bespreking van die inligting en data uit 3.2.P.2 aangebied moet word. A getabuleer opsomming van die samestelling van die formulerings gebruik in kliniese toetse en 'n aanbieding van ontbinding profiele moet voorsien word, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Inligting uit 3.2.P.3 moet insluit: • Inligting oor die vervaardiger. • 'n Kort beskrywing van die vervaardigingsproses en die kontrole wat bedoel is om te lei tot die roetine en konsekwent produksie van die produk van toepaslike gehalte. • A flow diagram, soos bepaal• 'n vloeidiagrambeskrywing van die proses validering en / of evaluering, as described in 3.2. P.3.5. 2.3. P.4 bsoos beskryf inients (name, dosage form) 'N Kort opsomming van die kwaliteit van hulpstoffen, soos beskryf in 3.2.P.4, should be included. 2.3. P.5 beheer van geneesmiddelproduk (name, dosage form) A brief summary of t'N Kort opsomming van die regverdiging van die spesifikasien die analitiese prosedures en validering, en karakterisering van onsuiwerhede moet voorsien word. Spesifikasie(s) uit 3.2.P.5.1 moet voorsien word. A getabuleer opsomming van die joernaal ontledings verskaf onder 3.2.P.5.4, met grafiese voorstelling waar toepaslik ingesluit moet word. 2.3. P.6 Verwysing Standaarde of Materials (name, dosage form) Inligting uit 3.2.P.6 (tabulated presentatiogetabuleer aanbiedingshould be included. 2.3. P.7 Container Sluiting System (name, dosage form) 'N Kort beskrywing en bespreking van die inligting in 3.2.P.7 moet ingesluit. 2.3. P.8 Stability (name, dosage form) 'N Opsomming van die studies onderneem (conditions, batches, analyticalgroepeuranalitiese proseduresking van die resultate en gevolgtrekkings van die stabiliteit studies en ontleding van data moet ingesluit. Gevolgtrekkings met betrekking tot bergingstoestande en raklewe en, if applicable, in-gebruik bergingstoestande en raklewe moet gegee word. A getabuleer opsomming van die stabiliteit resultate van 3.2.P.8.3, with graphical rmet grafiese voorstelling waar toepaslikuded. The post-approvDie post-goedkeuring stabiliteit protokolin 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3. plaaslike inligting 2.4. Nie-Kliniese Oorsig Die Nonclinical Oorsig moetaanhangselsegreerde algehele ontleding van die inligting in die Module te voorsien 4. In general, die Nonclinical Oorsig behoort nie meer as ongeveer 30 bladsye. Die Nonclinical Oorsig aangebied moet word in die volgende volgorde: • Oorsig van die nonclinical toets strategie • Farmakologie • Farmakokinetika • Toksikologie • Geïntegreerde oorsig en gevolgtrekkings • Lys van literatuurverwysings Die Geïntegreerde Oorsig en Gevolgtrekkings moet duidelik die kenmerke van die menslike farmaseutiese definieer soos blyk uit die nonclinical studies en kom by logiese, goedberedeneerde gevolgtrekkings ondersteun die veiligheid van die produk vir die beoogde kliniese gebruik. Die neem van die farmakologie, pharmacokinetics, en toksikologie lei in ag, die implikasies van die nonclinical bevindinge vir die veilige menslike gebruik van die farmaseutiese bespreek moet word (i.e., soos van toepassing op etikettering). ICH M4S (R2) Module 2.4 verskaf riglyne vir die inhoud van die Nie-kliniese Oorsig. Die nie-kliniese inligting in Module 2.4 en Module 4 is nie normaalweg vereis vir Multisource (generic) dwelm produkte. Maar in sommige gevalle soos veranderinge in veiligheid onreinheid profiel, die assessering veiligheid studies gedoen moet word. 2.5 Kliniese Oorsig Die kliniese Oorsig is bedoel om 'n kritiese analise van die kliniese data te voorsien in die gemeenskaplike tegniese dokument. Die Kliniese Oorsig sal noodwendig verwys na aansoek data voorsien in die omvattende Kliniese Opsomming, die individuele kliniese studie verslae (Ek E3), en ander relevante verslae; maar dit moet in die eerste plek aan te bied die gevolgtrekkings en implikasies van dié data, en moet hulle nie saam vat. spesifiek, die Kliniese Opsomming moet 'n gedetailleerde feitelike opsomming van die kliniese inligting in die CTD verskaf, en die Kliniese Oorsig moet 'n bondige bespreking en interpretasie van hierdie bevindinge saam te voorsien met enige ander relevante inligting (e.g., pertinente dier data of kwaliteit van die produk kwessies wat kliniese implikasies mag hê). Die kliniese oorsig aangebied moet word in die volgende volgorde: Table of Contents 2.5.1 Produk Ontwikkeling Rasionaal 2.5.2 Oorsig van Biofarmaseutika 2.5.3 Oorsig van Kliniese Farmakologie 2.5.4 Oorsig van Doeltreffendheid 2.5.5 Oorsig van Veiligheid 2.5.6 Voordele en risiko's Gevolgtrekkings 2.5.7 Literatuurverwysings ICH M4E (R1) Module 2.5 verskaf riglyne vir die inhoud van die Kliniese Oorsig. Module 3: Kwaliteit Die kwaliteit module volg die struktuur en illustratiewe verduidelikings wat uiteengesit in ICH M4Q (R1). Teks word slegs gedupliseer uit dokument in gevalle waar die klem verlang. 3.1 Table of Contents (Module 3) Die inhoudsopgawe moet die plek van elke studie-verslag in Module gee 3 3.2. S Liggaam van Data - Geneesmiddel Die volgende inligting kan as inligting voorgelê word vir die API soos van toepassing: Option 1 - Bevestiging van API prequalification dokument Opsie 2- 'N geskiktheidsertifikaat van Europese Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Aktiewe farmaseutiese bestanddeel Master File (APIMF) prosedure Opsie 4 - Volle besonderhede in die produk dossier vir 'n dwelm produk wat meer as een geneesmiddel, die inligting moet vir elke geneesmiddel ingedien. Waar daar verwys word na 'n CEP, die aansoeker moet 'n brief van toegang te voorsien van die CEP houer. Die brief van toegang moet voorsien word in Module 1.2.16. Bewyse van die WGO prequalification moet ook verskaf word kragtens hierdie artikel, indien van toepassing. Die aansoeker moet duidelik aandui aan die begin van die API artikel (in die PD en in die QOS-PD) hoe die inligting oor die API vir elke API vervaardiger word voorgelê. Die deur die aansoeker of FPP vervaardiger ingedien API inligting moet die volgende insluit volgens die opsies gebruik. Option 1: Bevestiging van API prequalification dokument. 'N Volledige kopie van die Bevestiging van API prequalification dokument moet voorsien word in Module 1, saam met die behoorlik uit magtiging boks gevul in die naam van die FPP vervaardiger of aansoeker. Die aansoeker moet die volgende inligting verskaf in die dossier, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3 Algemene eienskappe - besprekings oor enige bykomende toepassing fisies-chemiese en ander relevante API eiendomme wat nie beheer word deur spesifikasies die API vervaardiger se, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2 - as die steriliteit van die FPP dan inligting oor die sterilisasie proses saam is gebaseer op die steriele vervaardiging van die API met volle datavalidering moet voorsien word. - 3.2. S.3.1 Toeligting van struktuur en ander eienskappe - studies aan polymorfen en deeltjiegrootte verspreiding identifiseer, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S.4.1 spesifikasie - die spesifikasies van die FPP vervaardiger insluitend alle toetse en perke van spesifikasies die API vervaardiger se en enige addisionele toetse en aanvaarding kriteria wat nie beheer word deur spesifikasies die API vervaardiger se soos polymorfen en / of deeltjiegrootte verspreiding. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analitiese prosedures en validering - enige metodes wat gebruik word deur die FPP vervaardiger bykomend tot dié in spesifikasies die API vervaardiger se. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S.7 stabiliteit - data na die hertoets tydperk ondersteun as óf die voorgestelde hertoets tydperk is meer of die voorgestelde bergingstoestande is by 'n hoër temperatuur of humiditeit aan dié van die prequalified API. ■ Opsie 2: Sertifikaat van geskiktheid van die Europese Pharmacopoeia (CMOBILE A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Die verklaring van toegang vir die CEP moet behoorlik gevul word deur die CEP houer namens die FPP vervaardiger of aansoeker om die WHO prequalification van Medisyne Geprogrammeerde wat verwys na die CEP. In addition, 'n skriftelike verbintenis moet ingesluit word dat die aansoeker NAFDAC sal in kennis te stel dat die CEP onttrek. Dit moet ook deur die aansoeker erken dat onttrekking van die CEP bykomende oorweging van die API data vereistes sal vereis dat die PD ondersteun. Die skriftelike verbintenis moet die afskrif van die CEP in Module vergesel 1. Saam met die CEP, die aansoeker moet die volgende inligting verskaf in die dossier, met data opgesom in die QOS-PD. 3.2. S.1.3 Algemene eienskappe - besprekings oor enige bykomende toepassing fisies-chemiese en ander relevante eienskappe van die API wat nie beheer word deur die CEP en Ph.Eur. Monograph, e.oplosbaarhede en polymorfen volgens die leiding in hierdie afdelingion. 3.2. S.3.1 Toeligting van struktuur en ander eienskappe - studies aan polymorfen identifiseer (behalwe waar die CEP spesifiseer 'n polimorfiese vorm) en deeltjiegrootte verspreiding, where applicablvolgens die leiding in hierdie afdelingion. 3.2. S.4.1 spesifikasie - die spesifikasies van die FPP vervaardiger insluitend alle toetse en grense van die CEP en Ph.Eur. Monografie en enige addisionele toetse en aanvaarding kriteria wat nie beheer word in die CEP en Ph.Eur. Monograph, soos polymorfen en / of deeltjiegrootte verspreiding. 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Analitiese prosedures en validering - vir enige metodes wat gebruik word deur die FPP vervaardiger bykomend tot dié in die CEP monografie. MonographS.4.4 Batch analise - resultate van twee groepe van ten minste vlieënier skaalt toon ooreenstemming met API spesifikasies die FPP vervaardiger secationsS.5 Verwysing standaarde of materiaal - inligting oor verwysing standaarde die FPP vervaardiger seandards. 3.2.S.6 Container-sluiting stelsel - spesifikasies insluitende beskrywings en identifisering van primêre verpakking komponente behalwe waar die CEP spesifiseer 'n houer-sluiting stelsel en die aansoeker verklaar die voorneme om dieselfde houer-sluiting stelsel gebruik. 3.2.S.7 stabiliteit - behalwe waar die CEP spesifiseer 'n hertoets tydperk wat dieselfde is as of langer as wat deur die aansoeker voorgestel, en bergingstoestande is dieselfde of 'n hoër temperatuur en humiditeit is as dié wat deur die aansoeker voorgestel. In die geval van 'n steriele API, data op die proses vir sterilisasie van die API insluitend data validering ingesluit moet word in die PD. Option 3: Aktiewe farmaseutiese bestanddeel meesterlêAPIMFPIMF) prosedure volledige besonderhede van die chemie, manufacturing process, kontrole kwaliteit tydens die vervaardiging en proses validering vir die API kan as 'n APIMF ingedien word deur die API vervaardiger In sulke gevalle, die Open deel (non-propnie-eiendom inligtingngesluit word in sy geheel in die PD as 'n aanhangsel by 3.2.S. In addition, die aansoeker of FPP vervaardiger moet die volgende afdelings in die PD en QOS-PD in volle en voltooi om die leiding verskaf nie, tensy in die onderskeie afdelings anders aangedui: Algemene inligting S.1.1-S.1.3 Vervaardiging S.2 Vervaardiger(s) S.2.1 beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer S.2.2 Beheer van kritieke stappe en middel S.2.4 Toeligting van struktuur en ander eienskappe S.3.1 Onsuiwerhede S.3.2 beheer van die API S.4.1-S.4.5 Verwysing standaarde of materiaal S.5 Container-sluiting stelsel S.6 stabiliteit S.7.1-S.7.3 Dit is die verantwoordelikheid van die aansoeker om te verseker dat die volledige APIMF (i.e. beide die aansoeker se Open deel en beperkte deel van die API vervaardiger se) voorsien om NAFDAC direk deur die vervaardiger API en dat die aansoeker het toegang tot die relevante inligting in die APIMF met betrekking tot die huidige vervaardiging van die API. 'N Afskrif van die brief van toegang moet voorsien word in die PD Module 1. APIMF houers kan die leiding verskaf vir die keuse "Volledige besonderhede in die PD" gebruik vir voorbereiding van die betrokke afdelings van die Open en Beperkte dele van hul APIMFs. Verwysing moet ook gemaak word om die riglyne APIMF in WGO Tegniese Verslag Series, No. 948, Annex 4 (4). Opsie 4: Volledige besonderhede in die PD Inligting oor die 3.2.S aktiewe farmaseutiese bestanddeel artikels, insluitende volledige besonderhede van chemie, manufacturing process, kontrole kwaliteit tydens die vervaardiging en proses validering vir die API, moet in die PD ingedien word, soos uiteengesit in die daaropvolgende afdelings van hierdie riglyne. Die QOS-PD moet voltooi word volgens artikel 3.1 van hierdie riglyne. 3.2. S.1 General S.1 Algemene Inligtingrer) 3.2. S.1.1 Nomenklatuur (name, manufacturer) Inligting oor die naam van die dwelm stof moet voorsien word. For example: • Aanbevole Internasionale Nie-benaming (HERBERG); • Compendial naam as relevant; • Chemiese naam(s); • Company of laboratorium-kode; • Ander nie-eiendomsnaam(s), e.g., nasionale naam, Verenigde State van Amerika aangeneem Naam (Usan), Japannese Aanvaarde Naam (JAN); Britse goedgekeurde naam (BAN), en Chemical Abstracts Service (CAS) register nommer. Die chemiese name gelys moet stem ooreen met dié wat in die wetenskaplike literatuur en diegene wat op die produk etikettering inligting (e.g. in die opsomming van die produk eienskappe (SmPC) en bijsluiter, ook bekend as die pasiëntinligtingsblaadjie (PIL)). Waar verskeie name bestaan die voorkeur naam moet aangedui word. 3.2. S.1.2 Struktuur (name, manufacturer) Die struktuurformule, insluitend relatiewe en absolute stereochemie, die molekulêre formule, en die relatiewe molekulêre massa moet voorsien word. Hierdie inligting moet in ooreenstemming wees met dié wat in artikel 3.2. S.1.1. vir API bestaande as soute die molekulêre massa van die vrye basis of suur moet ook voorsien word. 3.2. S.1.3 Algemene Properties (name, manufacturer) Die struktuur, molekulêre formule, molekulêre gewig en struktuurformule gespesifiseer. Die chirale sentra indien enige geïdentifiseer. Hierdie inligting kan gebruik word in die ontwikkeling van die spesifikasies, in die formulering van FPPs en in die toets vir die vrylating en stabiliteit doeleindes. Die fisiese en chemiese eienskappe van die API bespreek moet word, insluitend die fisiese beskrywing, oplosbaarhede in gemeen oplosmiddels (e.g. water, alcohols, dichloromethane and acetone), kwantitatiewe waterige pH oplosbaarheidsprofiel (e.g. pH 1.2–6.8, dosis / oplosbaarheid volume), polymorphism, pH en pKa-waardes, ultraviolet (UV) opname maksima en molêre absorptiwiteit, melting point, brekingsindeks (vir 'n vloeistof), higroskopisiteit en verdelingskoëffisiënt (sien tabel in die QOS-PD). Hierdie lys is nie bedoel om volledig te wees nie, maar bied 'n aanduiding van die tipe inligting wat ingesluit kan word. Sommige van die mees relevante eienskappe wat oorweeg moet word vir API's word hieronder in meer besonderhede bespreek. Fisiese beskrywing Die fisiese beskrywing moet insluit voorkoms, kleur en fisiese toestand. Soliede vorms moet geïdentifiseer as kristallyne of amorfe (sien 3.2.S.3.1 vir verdere inligting oor API soliede vorms). Oplosbaarhede en kwantitatiewe waterige pH oplosbaarheidsprofiel Die volgende moet voorsien word vir alle opsies vir die indiening van API data. Die oplosbaarhede in 'n aantal gemeenskaplike oplosmiddels alkoholersdichloormetaan en asetooncohols, dichloromethane and acetone). Die oplosbaarhede oor die fisiologiese pH (pH 1.2–6.8) in verskeie gebuffer media moet voorsien word in mg / ml. As hierdie inligting is nie geredelik beskikbaar (e.g. van literatuurverwysings), dit moet gegenereer word in-huis. For solid oral dosage forms, die dosis / oplosbaarheid volume moet voorsien word as bepaal word volgens die formule: Grootste dosissterkte (mg) Dosis / oplosbaarheid volume = Die minimum konsentrasie van die geneesmiddel (mg / ml) * * wat ooreenstem met die laagste oplosbaarheid bepaal oor die fisiologiese pH (pH 1.2pH 1,2-6,8mperatuur (37 ± 0.5 ° C). Volgens die Biofarmaseutika Klassifikasiestelsel (BCS), hoogs oplosbare (of hoogs wateroplosbare) APIs is diegene met 'n dosis / oplosbaarheid volume van ≤ 250 ml. For example, verbinding A het as sy laagste oplosbaarheid by 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml by pH 6.8 en is beskikbaar in 100 mg, 200 mg en 400 mg sterkpunte. Hierdie API salmgie oorweeg word nie 'n BCS hoogs oplosbare API as sy dosis / oplosbaarheid volume is groter as 250 ml (400 mgml 1,0 mg / ml = 400 ml). Polimorfisme Soos aanbeveel in ICH se CTD-Q Vrae en antwoorde / plek kwessies dokument (5) die volgende lys verduidelik waar spesifieke data moet geleë wees in die PD: ■ Die polimorfiese vorm(s) teenwoordig in die voorgestelde API moet in artikel gelys 3.2. S.1.3. ■ Die beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer (3.2.S.2.2) moet aandui watter polimorfiese vorm vervaardig, where relevant. ■ Die literatuurverwysings of studies uitgevoer om die potensiaal polimorfiese vorm van die API te identifiseer, insluitend die studie resultate, moet voorsien word in artikel 3.2. S.3.1. ■ As 'n polimorfiese vorm moet gedefinieer of beperk (e.g. vir API's wat nie BCS hoogs oplosbare en / of waar polimorfisme is geïdentifiseer as 'n kwessie is), besonderhede moet ingesluit word in 3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5. Bykomende inligting is ingesluit in die gekla afdelings van hierdie riglyne. Deeltjiegrootte verspreiding Soos aanbeveel in ICH se CTD-Q Vrae en antwoorde / plek kwessies dokument (5), die studies uitgevoer om die deeltjiegrootte verspreiding van die API bepaal moet word voorsien in artikel 3.2.S.3.1 (verwys na hierdie afdeling van hierdie riglyne vir meer inligting). Inligting uit die literatuur Ondersteunende data en resultate van spesifieke studies of gepubliseerde literatuur ingesluit kan word binne of verbonde aan hierdie artikel. Verwys na ICH riglyne: Q6A en Q6B 3.2. S.2 Manufacture (S.2 Vervaardiging 3.2. S.2.1 Vervaardiger(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in tetiketteringcturing, packaging, labelling, toetsing en berging van die API moet gelys. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. maal van die API) this should be clearly indicated. Die lys van vervaardigers of maatskappye behoort die werklike adresse van die produksie of vervaardiging webwerf spesifiseer(s) involved (including block(s) en eenhede(s)), rather than the administrative offices. Telefoon nommer(s), faksnommer(s) en e-pos adres (es) should be provided. 'N Geldige vervaardiging magtiging moet voorsien word vir die produksie van API's. If available, 'n sertifikaat van voldoening aan GMP moet voorsien word in die PD in Module 1. 3.2. S.2.2 beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer (name, Manufacturer) Die beskrywing van die API vervaardigingsproses verteenwoordig die aansoeker se verbintenis vir die vervaardiging van die API. Inligting moet voorsien word om voldoende beskryf die vervaardigingsproses en proses beByvoorbeeldxample: 'N vloeidiagram van die sintetiese proses(es) moet voorsien word wat molekulêre formules sluit, gewigte, opbrengs wissel, chemiese strukture van die begin van materiale, intermediates, reagense en API weerspieël stereochemie, en identifiseer werktoestande en oplosmiddels. A opeenvolgende proses verhaal van die vervaardigingsproses moet ingedien word. Die verhaal moet die volgende insluit, for example, hoeveelhede van grondstowwe, solvents, katalisators en reagense wat die verteenwoordiger joernaal skaal vir kommersiële vervaardiging, identifisering van kritieke stappe, proses beheer, toerusting en werktoestande (e.g. temperature, druk, pH, en tyd). Alternatiewe prosesse moet verduidelik word en beskryf met dieselfde vlak van detail as die primêre proses. Herverwerking stappe moet geïdentifiseer en geregverdig. Enige data om hierdie rede ondersteun moet óf verwys of geliasseer in 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, 'n kruisverwysing na die beperkte deel van die APIMF mag aangedui word vir vertroulike inligting. In hierdie geval, indien inligting word aangebied in die beperkte deel, die inligting te voorsien vir hierdie afdeling van die PD sluit 'n vloeidiagram (insluitend molekulêre strukture en al reagense en oplosmiddels) en 'n kort oorsig van die vervaardigingsproses, met spesiale klem op die finale stappe, insluitend suiwering prosedures. However, vir steriele API, volle datavalidering op die sterilisasie proses moet voorsien word in die Ope deel (in gevalle waar daar geen verdere sterilisasie van die finale produk). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Soos bespreek in ICH Q7 en WGO Tegniese Verslag Series, No. 957, Annex 2, die punt waar die API begin materiaal is opgeneem in die vervaardigingsproses is die beginpunt vir die toepassing van GMP vereistes. Die API begin materiaal self moet voorgestel en sy keuse geregverdig deur die vervaardiger en as sodanig aanvaar deur assessors. Die API begin materiaal moet voorgestel met inagneming van die kompleksiteit van die molekule, die nabyheid van die API begin materiaal na die finale API, die beskikbaarheid van die API begin materiaal as 'n kommersiële chemiese en die kwaliteit beheer geplaas op die API begin materiaal. Hierdie regverdiging moet gedokumenteer word in die dossier en beskikbaar wees vir hersiening deur NAFDAC GMP inspekteurs. In situasies waar die API begin materiaal is 'n komplekse molekule en slegs 'n minimale aantal sintetiese stappe van die finale API, 'n verdere molekule genoem die begin materiaal vir sintese moet voorgestel en sy keuse geregverdig deur die aansoeker. Die begin materiaal vir sintese definieer die beginpunt in die vervaardigingsproses vir 'n API in 'n aansoek om beskryf. Die aansoeker moet stel en regverdig wat stowwe moet in ag geneem word as die begin van materiaal vir sintese (sien artikel 3.2.S.2.3 vir verdere leiding). In die geval waar die voorloper tot die API word verkry deur fermentasie, of is van plant of dierlike oorsprong, so 'n molekuul kan beskou word as die API begin materiaal, ongeag van kompleksiteit. 'N Een-stap sintese kan aanvaar word in uitsonderlike gevalle, for example, waar die API begin materiaal word gedek deur 'n CEP, of waar die API begin materiaal is 'n API aanvaar deur die APIMF of API prequalification prosedure binne die WHO prequalification van Medisyne Geprogrammeerde, of wanneer die struktuur van die API is so eenvoudig dat 'n een-stap sintese geregverdig kan wees, e.g. Etambutol of ethionamide. In bykomend tot die gedetailleerde beskrywing van die vervaardigingsproses as per ICH M4Q, die herstel van materiaal, if any, moet beskryf in detail met die stap in wat hulle opgeneem in die proses. Herstel bedrywighede moet na wense beheer word sodanig dat onreinheid vlakke verhoog nie met verloop van tyd. Vir herstel van oplosmiddels, enige verwerking om die kwaliteit van die verhaal oplosmiddel verbeter moet word beskryf. Met betrekking tot die herwinning van filtraten (moeder drank) om tweede gewasse te verkry, inligting moet beskikbaar op maksimum aandeelhouding tye van moeder drank en maksimum aantal kere wat die materiaal kan herwin word. Data op onreinheid vlakke moet voorsien word om te regverdig herwinning van filtraten. Waar daar verskeie vervaardiging webwerwe wat gebruik word deur een API vervaardiger, 'n omvattende lys in tabelvorm moet voorsien word vergelyk die prosesse by elk van die plekke en die klem op enige verskille. Alle oplosmiddels gebruik in die vervaardiging (insluitend suiwering en / of kristallisasie stap(s)) moet duidelik geïdentifiseer. Oplosmiddels gebruik in die finale stappe moet van 'n hoë suiwerheid wees. Gebruik van verhaal oplosmiddels in die finale stappe van suiwering en / of kristallisasie word nie aanbeveel; egter, die gebruik daarvan geregverdig kan word op voordrag van voldoende data toon dat verhaal oplosmiddels ontmoet toepaslike standaarde soos uiteengesit in ICH Q7. Waar polimorfiese of amorfe vorm is geïdentifiseer, die vorm as gevolg van die sintese moet verklaar. Waar deeltjiegrootte word beskou as 'n kritieke kenmerk (sien 3.2.S.3.1 vir besonderhede) die metode deeltjiegrootte vermindering(s) (e.g. maal of micronisatie) moet beskryf. Regverdiging moet voorsien word vir die gebruik van alternatiewe vervaardigingsprosesse. Alternatiewe prosesse moet verduidelik word met dieselfde vlak van detail as vir die primêre proses. Daar moet bewys dat groepe verkry word deur die alternatiewe prosesse het dieselfde onreinheid profiel as wat verkry word deur die skoolhoof proses. As die onreinheid profiel verkry is anders dit moet gedemonstreer word om welgevallig volgens wees om die vereistes beskryf onder S.3.2. Dit is aanvaarbaar om inligting oor vlieënier-skaal vervaardiging voorsien, op voorwaarde dat dit verteenwoordigend is van die produksie skaal en omvang-up is onmiddellik gerapporteer word aan NAFDAC volgens die vereistes van die NAFDAC variasie riglyne. 3.2. S.2.3 beheer van materiaal (name, manufacturer) Materiale wat gebruik word in die vervaardiging van die API (e.g. grondstowwe, starting materials, solvents, reagents, katalisators) moet gelys identifisering waar elke materiaal word gebruik in die proses. Inligting oor die kwaliteit en beheer van hierdie materiaal moet voorsien word. Inligting toon dat materiale ontmoet standaarde geskik is vir hul voorgenome gebruik moet word, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, 'n kruisverwysing na die bepeDie volgende vereistes geld vir die vierde opsie vir die indiening van API inligtingmewaar volle besonderhede word in die dossierof API information, where full details are provided in the dossier. Die API begin materiaal moet ten volle gekenmerk en geskikte spesifikasies voorgestel en geregverdig, including, at a minimum, beheer vir identiteit, assay, onreinheid inhoud en enige ander kritieke kenmerk van die materiaal. Vir elke API begin materiaal, die naam en adres van die fabriek(s) van die vervaardiger(s) moet aangedui word. 'N Kort beskrywing van die voorbereiding van die API beginspan materiaal moet voorsien word vir elke vervaardiger, insluitend die oplosmiddels, katalisators en reagense gebruik. 'N enkele stel van spesifikasies moet voorgestel vir die beginspan materiaal wat van toepassing is op materiaal uit alle bronne. Enige toekomstige veranderinge aan die API begin materiaal vervaardigers, modus van voorbereiding of spesifikasies moet in kennis gestel word. Soos aangedui in afdeling 3.2.S.2 daar geleenthede waar 'n begin materiaal vir sintese ook mag nodig wees om gedefinieer. In general, die begin materiaal vir sintese beskryf in die PD moet: a) 'n sintetiese voorloper van een of meer sintese stappe voor die finale API intermediêre. sure, basisse, soute, esters en soortgelyke instrumente van die API, sowel as die ras mate van 'n enkele enantiomeer API, is nie oorweeg finale middel; b) word 'n goed wat gekenmerk word, geïsoleer en gesuiwer stof met sy struktuur ten volle toegelig insluitend sy stereochemie (when applicable); c) het goed gedefinieerde spesifikasies wat onder andere een of meer spesifieke identiteit toetse en toetse en perke vir toets en gedpesifiseerde sluit, ongespesifiseerde en totale onsuiwerhede; d) as 'n beduidende strukturele fragment word opgeneem in die struktuur van die API. Afskrifte van die spesifikasies vir die materiaal wat gebruik word in die sintese, onttrekking, isolasie en suiwering stappe moet voorsien word in die PD, ireagensed die aanvang van materiaal, reagents, solvents, katalisators en herstel materiaal. Bevestiging moet voorsien word wat die spesifikasies van toepassing op materiaal wat gebruik word op elke fabriek. 'N Sertifikaat van analise van die begin materiaal vir sintese moet voorsien word. 'N Opsomming van die inligting op die begin van materiaal moet voorsien word in die QOS-PD. Die oordrag van onsuiwerhede van die begin materiaal vir sintese in die finale API moet in ag geneem word en bespreek. 'N Brief van verklaring moet voorsien word wat bevestig dat die API en die aanvang van materiale en reagense wat gebruik word om die API vervaardig is, sonder die risiko van oordrag van agente van diere spongiforme encefalopathieën. Wanneer beskikbaar 'n CEP waaruit blyk dat aan aanbevelings oor oordraagbare BSE (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 Beheer van kritieke stappe en middel (name, manufacturer) Critical steps: Toetse en aanvaarding kriteria (met regverdiging insluitend eksperimentele data) uitgevoer op kritieke stappe geïdentifiseer in 3.2.S.2.2 van die vervaardiging proses om te verseker dat die proses beheer moet voorsien word. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, met die uitsondering van inligting wat relevant is vir die aansoeker is ook. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Die kritieke stappe moet geïdentifiseer. Dit kan insluit: stappe waar beduidende onsuiwerhede verwyder word of ingevoer; stappe bekendstelling van 'n noodsaaklike molekulêre struktuur element soos 'n chirale sentrum of wat lei tot 'n groot chemiese transformasie; stappe wat 'n impak op vastetoestand eienskappe en homogeniteit van die API wat relevant is vir gebruik in vaste doseervorme kan wees. Spesifikasies vir geïsoleer middel moet voorsien word en moet die volgende insluit toetse en aanvaarding kriteria vir identiteit, suiwerheid en toets, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 Proses validering en / of evaluering (name, manufacturer) Proses validering en / of evaluering studies vir aseptiese verwerking en sterilisasie moet ingesluit. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for Die volgende vereistes geld vir die vierde opsie vir die indiening van API inligting waar volle besonderhede word in die dossier provided in the dossier. Daar word verwag dat die produksie prosesse vir al APIs behoorlik beheer word. As die API is so seker soos steriele n volledige beskrywing moet voorsien word van die aseptiese verwerking en / of sterilisasie metodes. 'N Beskrywing van die kontroles wat gebruik word om die steriliteit van die API tydens die stoor en vervoer in stand te hou moet ook voorsien word. Alternatiewe prosesse moet geregverdig word en beskryf (sien leiding in 3.2.S.2.2 vir die vlak van detail verwag). 3.2. S.2.6 Manufacturing proses ontwikkeling (name, manufacturer) 'N Beskrywing en bespreking moet voorsien word van die belangrike veranderinge aan die vervaardigingsproses en / of vervaardiging terrein van die API gebruik in die vervaardiging van vergelykende biobeskikbaarheid of bioWaar die APIMF prosedure word gebruikailable, produksie skaal groepe. Verwysing moet gemaak word om die API data voorS.3 Karakteriseringrwysing na die beperkte deel van die APIMF is voldoende beskou vir hierdie afdeling van die PDF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Toeligting van struktuur en ander eienskappe (name, manufacturer) Bevestiging van struktuur gebaseer op, e.g. sintetiese roete en spektrale ontleding moet voorsien word. Inligting soos die potensiaal vir isomerie, die identifisering van stereochemie, of die potensiaal vir die vorming van polymorfen moet ook ingesluit word. Toeligting van struktuur Die PD moet die volgende insluit gehalteversekering (QA) gesertifiseerde afskrifte van die spektra, piek opdragte en 'n gedetailleerde interpretasie van die data van die studie uitgevoer om toe te lig en / of bevestig die struktuur van die API. Die QOS-PD moet 'n lys van die studie uitgevoer en tot 'n gevolgtrekking uit die studies sluit (e.g. of die resultate ondersteun die voorgestelde struktuur). Vir API's ultraviolet'n amptelik erkende Pharmacopoeia beskryf, die studies uitgevoer tot lig en / of bevestig die chemiese struktuur sluit gewoonlik basiese analise, infrarooi (IR), ultraviolet (UV), kernmagnetieseresonansie (KMR) en massa-spektra (MS) studies. Ander toetse kan die volgende insluit X-straal poederdiffractie (XRPD) en differensiële skandeer kalorimetrie (DSC). Vir API's wat beskryf in 'n amptelik erkende Pharmacopoeia dit is oor die algemeen voldoende om afskrifte van die IR-spektrum van die API voorsien van elk van die voorgestelde vervaardiger(s) hardloop gelyktydig met 'n amptelik erkende Pharmacopoeia verwysing standaard. Sien artikel 3.2.S.5 vir meer inligting oor aanvaarbare verwysing standaarde of materiaal. Isomerie / stereochemie Wanneer 'n API is chiraal, dit moet gespesifiseer word of spesifieke stereoisomere of 'n mengsel van stereoisomere is gebruik in die vergelykende biostudies, en inligting moet gegee word met betrekking tot die stereoisomer van die API wat gebruik gaan word in die FPP. Waar die potensiaal vir stereoisomerie bestaan, 'n bespreking ingesluit moet word van die moontlike isomere wat kan ontstaan as gevolg van die vervaardigingsproses en die stappe waar chiraliteit bekendgestel. Die identies van die isomeriese samestelling van die API aan dié van die API in die vergelyker produk ingestel moet word. Inligting oor die fisiese en chemiese eienskappe van die isomeriese mengsel of enkele enantiomeer moet voorsien word, as appropriate. Die API spesifikasie moet 'n toets sluit aan isomeriese identiteit en suiwerheid te verseker. Die potensiaal vir onderlinge van die isomere in die isomeriese mengsel, of racemization van die enkele enantiomeer bespreek moet word. Wanneer 'n enkele enantiomeer van die API geëis vir nie-Pharmacopoeia APIs, ondubbelsinnige bewys van absolute konfigurasie van asimmetriese sentrums moet voorsien word, soos bepaal deur X-straal van 'n enkelkristal. As, gebaseer op die struktuur van die API, daar is nie 'n potensiaal vir stereoisomerie, dit is voldoende om 'n verklaring te dien effekte sluit. Polimorfisme Baie APIs kan bestaan in verskillende fisiese vorme in die vaste toestand. Polimorfisme word gekenmerk as die vermoë van 'n API om te bestaan as twee of meer kristallyne fases wat verskillende reëlings en / of konformasies van die molekules in die kristalrooster het. Amorfe vaste stowwe bestaan uit versteurd reëlings van molekules en nie beskik oor 'n onderskeibare kristalrooster. Solvates is kristal vorms wat óf stoïgiometriese of nonstoichiometric bedrae van 'n oplosmiddel. As die opgeneem oplosmiddel water is die solvates is ook algemeen bekend as koolhidrate. Polimorfiese vorms van dieselfde mengsel verskil in interne vastetoestand struktuur en, therefore, kan verskillende chemiese en fisiese eienskappe besit, insluitende verpakking, termodinamiese, spektroskopiese, kinetiese, interfaciale en meganiese eienskappe. Hierdie eienskappe kan 'n direkte impak op API prosesseerbaarheid het, farmaseutiese produk vervaardigbaarheid en kwaliteit van die produk en prestasie, insluitend stabiliteit, ontbinding en biobeskikbaarheid. Die onverwagse verskyning of verdwyning van 'n polimorfiese vorm kan lei tot ernstige farmaseutiese gevolge. Aansoekers wat van voorneme is om produkte met NAFDAC en API vervaardigers registreer verwag om voldoende kennis oor die polimorfisme van die API's gebruik en / of geproduseer het. Inligting oor polimorfisme kan kom uit die wetenskaplike literatuur, patente, compendia of ander verwysings om te bepaal of polimorfisme is 'n bekommernis, e.g. vir API's wat nie BCS hoogs oplosbare is. In die afwesigheid van gepubliseerde data vir API's wat nie BSC hoogs oplosbare, polimorfiese vertoning sal nodig om vas te stel indien die API kan bestaan in meer as een kristalvorm. Polimorfiese vertoning is oor die algemeen bereik via kristallisasie studies met behulp van verskillende oplosmiddels en voorwaardes. 'N Aantal van metodes kan gebruik word om die polimorfiese vorm van 'n API kenmerk. Demonstrasie van 'n nie-ekwivalente struktuur deur enkelkristal X-straaldiffraksie is tans beskou as die definitiewe bewyse van poDSCorfisme. XRPD kan ook gebruik word om onomwonde bewys van polimorfisme te voorsien. ander metodes, insluitend mikroskopie, termiese analise (e.g. DSC, termiese gravimetriese analise en warm-stadium mikroskopie) en spektroskopie (e.g. IR, Raman, en vaste-stof NMR (ssNMR)) is nuttig vir verdere karakterisering van polimorfiese vorm. Waar polimorfisme is 'n bekommernis, die aansoekers of vervaardigers van API's moet demonstreer dat 'n geskikte metode, in staat is om te onderskei verskillende polymorfen, is tot hulle beskikking. besluit boom 4 van ICH Q6A kan gebruik word waar keuring nodig is en 4(2) kan gebruik word om te ondersoek indien dit verskil polimorfiese vorm het verskillende eienskappe wat prestasie kan beïnvloed, biobeskikbaarheid en stabiliteit van die FPP en om te besluit of 'n voorkeur poly moet gemonitor word by vrylating en op die stoor van die API. Waar daar 'n voorkeur poly, aanvaarding kriteria moet in die API spesifikasie word opgeneem om polimorfiese ekwivalensie van die kommersiële materiaal te verseker en dat van die API groepe wat in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Die polimorfiese karakterisering van die API groepe wat in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies deur die bogenoemde metodes moet voorsien word. Die metode wat gebruik word om polimorfiese vorm te beheer moet word gedemonstreer aan spesifieke vir die voorkeur vorm wees. Polimorfisme kan ook meganiese solvatatie-energie of hidrasie produkte (ook bekend as pseudo polymorfen). As die API gebruik in 'n solvated vorm, die volgende inlS.2.2g moet voorsien word: ■ Spesifikasies vir die oplosmiddel vrye API in 3.2.S.2.4, indien daardie verbinding is 'n sintetiese voorloper; ■ Spesifikasies vir die solvated API insluitend toepaslike perke op die gewig verhouding van API om solvent (met data na die voorgestelde perke te ondersteun); ■ 'n beskrywing van die metode wat gebruik word om die solvate in voor te berei 3.2. S.2.2. Deeltjiegrootte verspreiding Vir APIs wat nie BCS hoogs oplosbare vervat in soliede FPPs is, of vloeibare FPPs met onopgeloste API, die deeltjiegrootte verspreiding van die materiaal kan 'n invloed op die in vitro en / of in vivo optrede van die FPP het. Deeltjiegrootte verspreiding kan ook belangrik in doseervormontwikkeling prestasie wees (e.g. lewering van inaseming produkte), die bereiking van eenvormigheid van inhoud in 'n lae-dosis tablette (e.g. 2 mg of minder), gewenste gladheid in oftalmiese voorbereidings en stabiliteit van suspensies. As deeltjiegrootte verspreiding is 'n belangrike parameter (e.g. as in die bogenoemde gevalle), resultate van 'n ondersoek van verskeie groepe van die API moet voorsien word, insluitend karakterisering van die joernaal (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. API spesifikasies moet beheer oor die deeltjiegrootte verspreiding sluit om konsekwentheid te verseker met die materiaal in die joernaal (es) gebruik in die vergelykende biobeskikbaarheid en biowaiver studies (e.g. perke vir D10, D50 en D90). Die kriteria moet statisties gevestig, gebaseer op die standaard afwyking van die toetsuitslae van die voorheen genoemde studies. Die volgende voorbeeld word verskaf vir illustratiewe doeleindes as moontlik aanvaarding kriteria vir deeltjiegrootte verspreiding perke: ▪ D10 nie meer as (NMT) 10% van totale volume minder as X μm; ▪ D50 XX μm-XXX μm; ▪ D90 nie minder nie as (NLT) 90% van totale volume minder as XXXX μm. Ander beheermaatreëls op deeltjiegrootte verspreiding kan aanvaarbaar beskou, as wetenskaplik geregverdig. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Onsuiwerhede (name, manufacturer) Inligting oor onsuiwerhede moet voorsien word. Besonderhede oor die beginsels vir die beheer van onsuiwerhede (e.g. reporting, identification and qualification) uiteengesit in die ICH Q3A, Q3B en Q3C riglyne onreinheid (10-12). Bykomende inligting uit te brei op 'n paar van die elemente wat in die riglyne ICH word hieronder uiteengesit. Ongeag of 'n farmakopee standaard geëis, 'n bespreking moet voorsien word van die potensiële en werklike onsuiwerhede wat voortspruit uit die sintese, vervaardiging of agteruitgang van die API. Dit moet dek begin materiaal, by-products, intermediates, chirale onsuiwerhede en agteruitgang produkte en moet die chemiese name, strukture en oorsprong van die onsuiwerhede. Die bespreking van Pharmacopoeia APIs moet nie beperk word tot die gespesifiseerde in die API monografie onsuiwerhede. Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die inligting op die APIrelated en-proses wat verband hou onsuiwerhede te som. In die QOSPD, die term "oorsprong" verwys na hoe en waar die onreinheid is ingestel (e.g. "Sintetiese intermediêre uit Stap 4 van die sintese "of" Potensiële neweproduk te danke aan herrangskikking van Stap 6 van die sintese "). Dit moet ook aangedui word as die onreinheid is 'n metaboliet van die API. Die ICH drempels vir verslagdoening, identification (gebruik om die limiet vir individuele onbekende onsuiwerhede stel) en kwalifikasie bepaal op grond van potensiële blootstelling aan die onreinheid, e.g. deur die maksimum daaglikse dosis (MDD) van die API. Vir API's beskikbaar in verskeie doseervorme en sterkpunte wat verskillende MDD waardes, is dit noodsaaklik dat die drempels en ooreenstemmende kontroles vir elk van die aanbiedings oorweeg word om te verseker dat die risiko's van onsuiwerhede aangespreek gewees het. Dit word gewoonlik verkry deur gebruik te maak van die hoogste moontlike daaglikse MDD, eerder as om die instandhoudingsdosis. Vir parenterale produkte die maksimum uurlikse dosis van die API moet ook ingesluit word. Daar word erken dat APIs van semi-sintetiese oorsprong nie binne die bestek van die ICH onreinheid riglyne val. However, na gelang van die aard van die API en die omvang van die chemverslagdoeningndidentifikasie en kwalifikasiebetrekking tot die beheer van onsuiwerhede (e.g. reporting, identification and qualification) uitgebrei kan word om aansoek te doen om APIs van semi-sintetiese oorsprong. As an illustrative example, 'n API wie se voorloper molekule is afgelei van 'n fermentasieproses of 'n natuurlike produk van plant of dierlike oorsprong, wat daarnVerderchemiese verandering reaksies ondergaan, sou oor die algemeen val binne die bestek van die ICH onreinheid riglyne, terwyl 'n API wie se enigste chemiese stap was die vorming van 'n sout van 'n fermentasie produk oor die algemeen sou nie. Dit word verstaan dat daar 'n paar breedtegraad vir hierdie tipe van API's. Identifisering van onsuiwerhede Dit is deur die farmakopieë dat APIs kan verkry word uit verskeie bronne en dus kan onsuiwerhede tydens die ontwikkeling van die monografie nie beskou bevat erken. Furthermore, 'n verandering in die produksie of bron kan aanleiding gee tot bykomende onsuiwerhede wat nie voldoende beheer word deur die amptelike compendia monografie gee. As gevolg daarvan, elke PD is onafhanklik beoordeel om die potensiaaNGVnsuiwerhede wat mag voortspruit uit die voorgestelde roete oorweeg(s) van sintese. Om hierdie redes die ICH beperk vir ongespesifiseerde onsuiwerhede (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg per dag inname (ook al is laer) vir API's met 'n MDD ≤ 2 g / dag) is oor die algemeen aanbeveel, eerder as om die algemene perke vir ongespesifiseerde onsuiwerhede wat mag voorkom in die amptelike compendia monografie, wat potensieel hoër as die toepassing ICH limiet kan wees. Kwalifikasie van onsuiwerhede Die ICH riglyne onreinheid moet geraadpleeg word vir opsies op die kwalifikasie van onsuiwerhede. Die gespesifiseerde vir 'n geïdentifiseerde onreinheid in 'n amptelik erkende Pharmacopoeia perstudiesie algemeen beskou as bevoeg is om te wees. Die volgende is 'n bykomende opsie vir kwalifikasie van onsuiwerhede in bestaande API's: Die limiet vir 'n onsuiwerheid teenwoordig in 'n bestaande API kan aanvaar word deur die vergelyking van die resultate van toetse vir onsuiwerhede gevind in die bestaande API met dié wat in 'n innoveerder produk met behulp van dieselfde Gevalideerde, stabiliteit-aandui analitiese prosedure (e.g. vergelykende (hoë-prestasie vloeistofchromatografie (HPLC) studies). As voorbeelde van die innoveerder produk is nie beskikbaar, die onreinheid profiel kan ook vergelyk word met 'n ander prequalified FPP met dieselfde roete van toediening en soortgelyke eienskappe (e.g. tablet teenoor kapsel). Dit word aanbeveel dat die studie gedoen word op soortgelyke monsters (e.g. monsters van 'n soortgelyke ouderdom) 'n sinvolle vergelyking van die onreinheid prmiddelegin materiaalnsuiwerhede gegenereer uit studies onder versnelde of beklemtoon bergingstoestande van die innoveerder of prequalified FPP is nie aanvaarbaar beskou / gekwalifiseerde. A gespesifiseer onreinheid teenwoordig in die bestaande API word beskou as gekwalifiseerde as die bedrag van die maandelikse onreinheid in die bestaande API weerspieël die vlakke waargeneem in die indeur-produktef prequalified FPP. Basis vir die opstel van die aanvaarding kriteria Die basis vir die opstel van die aanvaarding kriteria vir die onsuiwerhede moet voorsien word. Dit is gestig deur die oorweging van die identifikasie en kwalifikasie drempels vir-API verwant onsuiwerhede (e.g. starting materials, by-products, intermediates, chirale onsuiwerhede of afbraakprodukte) en die konsentrasie perke vir-proses wat verband hou onsuiwerhede (e.g. oorblywende oplosmiddels) volgens die toepaslike ICH riglyne (e.g. Q3A, Q3C). Die gekwalifiseerde vlak moet in ag geneem word as die maksimum toelaatbare limiet. However, perke wat aansienlik groter as die werklike vervaardigingsproses vermoë is oor die algemeen ontmoedig. Vir hierdie rede, die aanvaarding kriteria is ook ingestel met inagneming van die werklike vlakke van onsuiwerhede gevind in verskeie groepe van die API van elke vervaardiger, insluitend die vlakke gevind in die groepe wat vir die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Wanneer hulle die resultate van kwantitatiewe toetse, die werklike numeriese resultate moet verskaf word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen". In gevalle waar 'n groot aantal groepe is getoets is dit aanvaarbaar om die resultate van al die getoets met 'n verskeidenheid van analitiese resultate groepe op te som. As daar geïdentifiseerde onsuiwerhede wat in 'n amptelike compendia monografie wat nie beheer word deur die voorgestelde roetine in-huis analitiese prosedure, 'n regverdiging vir hulle uitsluiting van roetine ontledings moet voorsien word (e.g. "Onsuiwerhede D, E en F in die internasionale Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monografie is nie potensiaal onsuiwerhede uit die voorgestelde roete van sintese wat gebruik word deur vervaardiger X "). As aanvaarbare regverdiging nie voorsien kan word, moet dit bewys dat die roetine in-huis metode in staat is om te skei en die opsporing van die wat in die amptelike compendia monografie onsuiwerhede op 'n aanvaarbare vlak (e.g. 0.10%). Indien so 'n demonstrasie nie uitgevoer kan word, 'n eenmalige studie gedoen moet word die toepassing van die Pharmacopoeia metode om 'n paar onlangse groepe om die afwesigheid van die in die farmakopee gelys onsuiwerhede te demonstreer. Ek klas II oplosmiddel(s) gebruik word voordat die laaste stap van die vervaardigingsproses kan vrygestel word van roetine beheer in API spesifikasies as geskik regverdiging verskaf. Voorlegging van resultate toon minder as 10% van die ICH Q3C limiet (opsie Ek) van die oplosmiddel(s) in drie agtereenvolgende produksie-skaal groepe of ses agtereenvolgende vlieënier-skaal groepe van die API of 'n geskikte intermediêre sou oorweeg aanvaarbaar regverdiging. Die laaste stap oplosmiddels gebruik in die proses moet altyd gereeld beheer in die finale API. Vir leiding oor aanvaarbare oorblywende oplosmiddel perke verwys na ICH Q3C. Die limiet vir reste van trimethylamine (TEE) is óf 320 dpm op die basis van ICH Q3C opsie Ek of 3.2 mg / dag op die basis van toegelate daaglikse blootstelling (NDI). Die afwesigheid van bekende, gestig hoogs giftige onsuiwerhede (genotoksiese) gebruik in die proses of gevorm as 'n deur-produk moet bespreek word en geskikte perke moet voorgestel. Die grense moet word geregverdig deur toepaslike verwysing na beskikbare leiding (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) of USFDA leiding vir produksie. Genotoksiese en karsinogeniese onsuiwerhede in dwelm stowwe en produkte, aanbevole benaderings) of deur die verskaffing van data eksperimentele veiligheid of gepubliseer data in eweknie-geëvalueerde joernale. Reste van metaal katalisators gebruik word in die vervaardigingsproses en vasbeslote om teenwoordig in groepe van API is om beheer in spesifikasies wees. Hierdie vereiste geld nie vir metale wat doelbewuste komponente van die farmaseutiese stof is (soos 'n toonbank ioon van 'n sout) of metale wat gebruik word as 'n farmaseutiese Aangevuld in die FPP (e.g. 'n ysteroksied pigment). Die riglyn op die spesifikasie perke vir reste van metaal katalisators of metaal reagense (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) of enige gelykwaardige benaderings kan gebruik word om hierdie probleem aan te spreek. Die vereiste is gewoonlik nie van toepassing op vreemde metaal kontaminante wat meer toepaslik deur GMP aangespreek, goeie verspreiding praktyke (BBP) of enige ander relevante gehalte bepaling soos die heavy metal toets in monografieë van erkende farmakopieë dat cover metaal besoedeling afkomstig van die vervaardiging van toerusting en die omgewing. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 beheer van die API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 spesifikasie (name, manufacturer) Die spesifikasie vir die API moet voorsien word. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. 'Nakoming van spesifikasies' beteken dat die API en / of FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Spesifikasies is van kritieke belang gehalte standaarde wat voorgestel word en geregverdig deur die vervaardiger en goedgekeur deur die regulatoriese owerhede. '' Afskrifte van die API spesifikasies, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, insluitend spesifikasies van elke API vervaardiger sowel as dié van die FPP vervaardiger. API die FPP vervaardiger se spesifikasie moet opgesom volgens die tabel in die QOS-PD sjabloon onder die opskrifte: toetse, acceptance criteria and analytical procedures (insluitend tipes, sources and versions for the methods). ▪ Die deur die aansoeker verklaar standaard kan 'n amptelik erkende compendia standaard wees (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪ Die spesifikasie verwysingsnommer en weergawe (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Vir die analitiese prosedures, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC of laser diffraksie), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP of in-huis) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. In gevalle waar daar meer as een API vervaardiger, API die FPP vervaardiger se spesifikasies moet 'n enkele saamgestel stel spesifikasies wat identies is vir elke vervaardiger wees. Dit is aanvaarbaar om af te lê in die spesifikasie meer as een aanvaarding maatstaf en / of analitiese metode vir 'n enkele parameter met die stelling "vir API van vervaardiger A" (e.g. in die geval van die oorblywende oplosmiddels). Enige nie-roetine toetsing moet duidelik geïdentifiseer as sodanig en geregverdig saam met die voorstel op die frekwensie van nie-roetine toetsing. Die ICH Q6A riglyn (6) buitelyne aanbevelings vir 'n aantal universele en spesifieke toetse en kriteria vir API's. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C en amptelik erken farmakopieë. 3.2. S.4.2 Analitiese prosedures (name, manufacturer) Die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die API moet voorsien word. Afskrifte van die analitiese prosedures in-huis gebruik word om die toets resultate te genereer voorsien in die PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Tensy verander dit is nie nodig om afskrifte van amptelik erkende compendia analitiese prosedures voorsien. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC toets / onreinheid metodes, gaschromatografie (GC) metodes) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die in-huis analitiese prosedures van die FPP vervaardiger som vir die bepaling van die oorblywende oplosmiddels, assay and purity of the API, in artikel 2.3.S.4.2 van die QOS-PD. Ander metodes wat gebruik word om toets en suiwerheid data in die PD genereer kan opgesom word in 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Amptelik erken compendia metodes hoef nie opgesom tensy veranderinge gemaak. Hoewel HPLC word gewoonlik beskou as die metode van keuse vir die bepaling van-API verwant onsuiwerhede, ander chromatografiese metodes soos GC en dunlaagchromatografie (TLC) kan ook gebruik word as toepaslik bekragtig. Vir die bepaling van verwante stowwe, verwysing standaarde moet normaalweg beskikbaar wees vir elk van die geïdentifiseerde onsuiwerhede, veral diegene bekend te giftig wees en die konsentrasie van die onsuiwerhede moet gekwantifiseer teen hul eie verwysing standaarde. Onreinheid standaarde kan verkry word by farmakopieë (individuele onsuiwerhede of resolusie mengsels), van kommersiële bronne of bereid in-huis. Dit is aanvaarbaar beskou om die API te gebruik as 'n eksterne standaard om die vlakke van onsuiwerhede skat, op voorwaarde dat die reaksie faktore van die onsuiwerhede voldoende naby aan dié van die API, i.e. tussen 80 and 120%. In gevalle waar die reaksie faktor is buite hierdie reeks kan dit steeds aanvaarbaar om die API te gebruik, met dien verstande 'n korreksiefaktor toegepas. Data te ondersteun berekening van die korreksiefaktor moet voorsien word vir 'n in-huis metode. Ongespesifiseerde onsuiwerhede kan gekwantifiseer word met behulp van 'n oplossing van die API as die verwysing standaard op 'n konsentrasie wat ooreenstem met die gevestigde vir individuele ongespesifiseerde onsuiwerhede limiet (e.g. 0.10%). Die toets vir verwante stowwe in die Ph.Int. Monografie vir lamivudien dien as 'n tipiese voorbeeld. Die stelsel geskiktheid toetse (SSTs) verteenwoordig 'n integrale deel van die metode en word gebruik om die bevredigende prestasie van die gekose chromatografiese sisteem te verseker. As 'n minimum, HPLC en GC suiwerheid metodes moet die volgende insluit SSTs vir resolusie en herhaalbaarheid. Vir HPLC metodes om beheer-API verwant onsuiwerhede, hierdie is tipies gedoen met behulp van 'n oplossing van die API met 'n konsentrasie wat ooreenstem met die limiet vir ongespesifiseerde onsuiwerhede. Resolusie van die twee naaste verwyderende pieke is oor die algemeen aanbeveel. However, die keuse van alternatiewe pieke kan gebruik word as geregverdig (e.g. keuse van 'n giftige onreinheid). In accordance with the Ph.Int. Artikel oor die metodes van analise die herhaalbaarheid toets 'n aanvaarbare aantal herhaal inspuitings moet insluit. HPLC toets metodes moet die volgende insluit SSTs vir herhaalbaarheid en benewens óf piek asimmetrie, teoretiese plate of resolusie. Vir TLC metodes, die SSTs moet die vermoë van die stelsel te skei en op te spoor die analiet te verifieer(s) (e.g. deur die toepassing van 'n plek wat ooreenstem met die API by 'n konsentrasie wat ooreenstem met die beperking van ongespesifiseerde onsuiwerhede). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Bevestig van analitiese prosedures (name, manufacturer) Analytical validation information, insluitend eksperimentele data vir die analitiese prosesowel as dié vir roetine toetsing van die API voorgestel deur die FPP vervaardiger voorsien word van die validering verslae vir die analitiese prosedures wat gebruik word om die toets resultate te genereer voorsien in die PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, GC metodes) can be found in the 2.3.R Retoets en suiwerheid van die APIof the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die bekragtiging inligting van die analitiese prosedures van die FPP vervaardiger som vir die bepaling van of 2.3.S.7.3nde ovan die QOS-PDassay and purity of the API, in artikel 2.3.S.4.3 van die QOSPD. Die bekragtiging data vir ander metodes gebruik om toets en suiwerheid data in die PD genereer kan opgesom word in 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Verskillende bronne van dieselfde API of FPP kan onsuiwerhede en / of afbraakprodukte wat tydens die ontwikkeling van die monografie nie oorweeg is bevat. Therefore, die monografie en compendia metode moet gedemonstreer word as geskik vir die onreinheid profiel van die API beheer van die beoogde bron(s). In die algemeen verifikasie is nie nodig vir compendia API toets metodes. However, spesifisiteit van 'n spesifieke compendia toets metode moet gedemonstreer word indien daar enige potensiële onsuiwerhede wat nie vermeld in die compendia monografie. As 'n amptelik erkende compendia metode word gebruik om beheer-API verwant onsuiwerhede wat nie vermeld in die monografie, volle bekragtiging van die metode sal na verwagting met betrekking tot die onsuiwerhede. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. vir toets of vir gespesifiseerde onsuiwerhede), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Vir onreinheid metodes ontleed die monster moet die API spiked met onsuiwerhede by konsentrasies soortgelyk aan hul spesifikasie perke. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 Batch ontledings (name, manufacturer) Beskrywing van groepe en resultate van joernaal ontledings moet voorsien word. Die inligting verskaf moet lotnommer sluit, batch size, datum en produksie site van relevante API groepe wat in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies, prekliniese en kliniese data (if relevant), stability, pilot, skaal en, if available, production-scale batches. Hierdie inligting word gebruik om die spesifikasies te vestig en konsekwentheid in API kwaliteit te evalueer. Analitiese resultate moet verskaf word uit ten minste twee groepe van ten minste vlieënier skaal van elke voorgestelde fabriek van die API en moet die bondel sluit(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. 'N Vlieënier-skaal joernaal moet vervaardig word deur 'n proses ten volle verteenwoordigend van en simuleer wat toegepas moet word om 'n volledige produksie-skaal joernaal. Afskrifte van die sertifikate van analise, beide van die vervaardiger API(s) en die FPP vervaardiger, moet voorsien word vir die geprofileerde groepe en enige maatskappy wat verantwoordelik is vir die opwekking van die toetsuitslae moet geïdentifiseer. toetsuitslae die FPP vervaardiger se moet opgesom in die QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. uitslae getoets volgens die voorgestelde spesifikasie). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Regverdiging van spesifikasie (name, manufacturer) Regverdiging vir die API spesifikasie moet verskaf word. 'N Bespreking moet voorsien word op die insluiting van sekere toetse, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially rQ3Agnized compendia standard(s). As die amptelik erkende compendia metodes is aangepas of vervang 'n bespreking van die veranderinge of vervanging metode(s) should be included. The justification for certain tests, analitiese prosedures en aanvaarding kriteria kan bespreek is in ander dele van die PD (e.g. vir onsuiwerhede of deeltjiegrootte verspreiding) en het nie nodig om hier te herhaal, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, en UVptelik erken farmakopieë. 3.2. S.5 Verwysing standaarde of materiaal (name, manufacturer) Inligting oor die verwysing standaarde of verwysing materiaal wat gebruik word vir die toets van diMSAPI moet voorsien word. Inligting moet verskaf word op die verwysingstandaard(s) gebruik om data te genereer in die PD, sowel as dié wat gebruik word deur die FPP vervaardiger in roetine API en FPP toets. Die bron(s) van die verwysing standaarde of materiaal wat gebruik word in die toetsing van die API moet voorsien word (e.g. dié wat gebruik word vir die identifisering, suiwerheid en toets toetse). Dit kan geklassifiseer word as primêre of sekondêre verwysing standaarde. 'N Geskikte primêre verwysing standaard moet verkry word uit 'n amptelik erkende Pharmacopoeia bron (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) waar 'n mens bestaan, en die lotnommer moet voorsien word. Waar 'n farmakopee standaard geëis vir die API en / of die FPP, die primêre verwysing standaard moet verkry word van wat Pharmacopoeia wanneer beskikbaar. Primêre verwysing standaarde van amptelik erkende Pharmacopoeia bronne hoef nie verder strukturele toeligting. Anders 'n primêre standaard kan 'n bondel van die API wat ten volle gekenmerk word (e.g. deur IR, UV, KMR en massaspektrometrie (MS) ontledings). Verdere suiwering tegnieke wat nodig mag wees om die materiaal aanvaarbaar vir gebruik as 'n chemiese verwysing standaard te lewer. Die vereistes suiwerheid vir 'n chemiese verwysing stof is afhanklik van die beoogde gebruik. A vir 'n identifikasie toets voorgestelde chemiese verwysing stof nie noukeurige suiwering nodig aangesien die teenwoordigheid van 'n klein persentasie van onsuiwerhede in die stof het dikwels geen merkbare uitwerking op die toets. On the other hand, chemiese verwysing stowwe wat gebruik gaan word in toetse moet 'n hoë graad van suiwerheid besit (soos 99.5% op die droë of water / solvent gratis basis). Absolute inhoud van die primêre verwysing standaard moet verklaar en moet die skema volg: 100% minus organiese onsuiwerhede (gekwantifiseer deur 'n toets prosedure, e.g. HPLC of DSC) minus anorganiese onsuiwerhede minus vlugtige onsuiwerhede deur verlies op droog (of waterinhoud minus oorblywende oplosmiddels). 'n sekondêre (of in-huis) verwysingstandaard gebruik kan word deur die vestiging dit teen 'n geskikte primêre verwysing standaard, e.g. deur die verskaffing van leesbare afskrifte van die IR van die primêre en sekondêre verwysing standaarde gelyktydig hardloop en deur die verskaffing van sy sertifikaat van analise, insluitend toets bepaal teen die primêre verwysing standaard. 'N Sekondêre verwysing standaard word dikwels gekenmerk en geëvalueer waarvoor dit bedoel is met ander as dié wat in roetine toetsing bykomende prosedures (e.g. As bykomende oplosmiddels gebruik word tydens die bykomende suiweringsproses wat nie gebruik word vir roetine doeleindes). Verwysing standaarde moet normaalweg gestig vir gespesifiseerde onsuiwerhede. Verwys na 3.2.S.4.2 vir bykomende leiding. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-sluiting stelsel (name, manufacturer) 'N Beskrywing van die houer-sluiting stelsel(s) should be provided, insluitende die identiteit van materiaal van die konstruksie van elke primêre verpakking komponent, en hul spesifikasies. The specifications should include description and identification (en kritiese dimensies met tekeninge,S.7 stabiliteitriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. diegene wat nie ekstra beskerming hoef te verskaf), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Die geskiktheid moet met respek te behandel, for example, choice of materials, protection from moisture and light, verenigbaarheid van die materiaal van die konstruksie met die API, including sorption to container and leaching, en / of veiligheid van materiaal van die konstruksie. Die WGO riglyne op die verpakking vir farmaseutiese produkte en die amptelik erkende farmakopieë moet geraadpleeg word vir aanbevelings op die verpakking inligting vir API's. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Die spesifikasies vir die primêre verpakking komponente moet voorsien word en moet 'n spesifieke toets vir identifikasie sluit (e.g. IR). Afskrifte vanvoorwaardesek gedoen op die sekondêre verpakking van die API etikette moet voorsien word en moet die voorwaardes van die stoor. In addition, die naam en adres van die vervaardiger van die API moet gestel word op die houer, ongeag of relabeling gedoen word op enige stadium tydens die API verspreiding proses. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 stabiliteit opsomming en gevolgtrekkings (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Die opsomming moet resultate sluit, for example, vanaf gedwing degraderingstudies en stres toestande, sowel as gevolgtrekkings met betrekking tot bergingstoestande en hertoets datum of raklewe, as appropriate. Die WGO riglyne stabiliteit toets van aktiewe farmaseutiese bestanddele en finale farmaseutiese produkte moet geraadpleeg word vir aanbevelings oor die kernstabiliteit data pakket wat nodig is vir die prequalification van API's en FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, die doel van stabiliteit toets is om: "Bewyse van hoe die gehalte van 'n API of FPP wissel met die tyd onder die invloed van 'n verskeidenheid van omgewingsfaktore soos temperatuur, humiditeit en lig. "Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die resultate van die stabiliteit studies en verwante inligting op te som (e.g. conditions, toets parameters, gevolgtrekkings en verpligtinge). Stres Toets Soos uiteengesit in die ICH Q1A leiding dokument, stres toetsing van die API kan help identifiseer die waarskynlike agteruitgang produkte wat, op sy beurt, kan help om die agteruitgang paaie en die intrinsieke stabiliteit van die molekuul te vestig en die geldigheid van die stabiliteit aandui krag van die analitiese prosedures gebruik. Die aard van die stress toets, sal afhang van die individu API en die tipe van FPP betrokke. Stres toets kan op 'n enkele party van die API te voer. Vir voorbeelde van tipiese stremmingstoestande verwys na afdeling 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, sowel as, " 'N Tipiese stel studies van die agteruitgang paaie van 'n aktiewe farmaseutiese bestanddeel", in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, tabel A1. Die doel van stres toetsing is nie heeltemal verneder die API maar om oorsaak agteruitgang te voorkom om 'n klein mate, tipies 10-30% verlies van API deur toets wanneer dit vergelyk word met nie-vervalle API. Hierdie teiken gekies sodat sommige agteruitgang voorkom, maar nie genoeg na sekondêre produkte te genereer. Om hierdie rede die voorwaardes en duur mag nodig wees om gewissel wanneer die API is veral vatbaar vir 'n bepaalde stresfaktor. In die totale afwesigheid van agteruitgang produkte na 10 dae die API word beskou as stabiele onder die spesifieke stres toestand. Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die resultate van die stress toets op te som en moet die behandeling voorwaardes (e.g. temperature, relatiewe humiditeit, konsentrasies van oplossings en duur) en die waarnemings vir die verskillende toets parameters (e.g. assay, afbraakprodukte). Die bespreking van die resultate moet na vore te bring of massabalans is waargeneem. Foto stabiliteit toets moet 'n integrale deel van stres toets wees. Die standaard voorwaardes beskryf in ICH Q1B (22). As "te beskerm teen lig" vermeld word in een van die amptelik erkende farmakopieë vir die API, dit is voldoende om te sê "te beskerm teen lig" op etikettering, in plaas van foto stabiliteit studies wanneer die houer-sluiting stelsel is getoon lig beskermende te wees. Wanneer beskikbaar is dit aanvaarbaar om die relevante data gepubliseer in die wetenskaplike literatuur te verskaf (including, but not limited to, WIE Openbare Assesseringsverslae (WHOPARs), Europese Assesseringsverslae Openbare (EPARs)) om die geïdentifiseerde agteruitgang produkte en paaie te ondersteun. Versnelde en langtermyn toets beskikbare inligting oor die stabiliteit van die API onder versnelde en langtermyn bergingstoestande moet voorsien word, insluitende inligting in die openbare domein of verkry uit wetenskaplike literatuur. Die bron van die inligting moet geïdentifiseer. Die vereiste langtermyn stoor voorwaardes vir API's is 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Studies oor die voorgestelde hertoets tydperk onder die bogenoemde langtermyn bergingstoestande sal beter versekering van die stabiliteit van API's voorsien aan die voorwaardes van die voorsieningsketting wat ooreenstem met die Nigeriese omgewingstoestande (i.e. sone IVB). Alternatiewe voorwaardes moet ondersteun met toepaslike bewyse, wat kan insluit literatuurverwysings of in-huis studies, toon dat die stoor by 30 ºC is onvanpas vir die API. Vir API bedoel vir die stoor in 'n yskas en diegene wat vir die stoor in 'n vrieskas, verwys na die WHO stabiliteit riglyne in die WHO Tegniese Verslag Series, No. 953, Annex 2. APIs bedoel vir die stoor onder -20 ° C behandel moet word op 'n geval-tot-geval basis. Om die hertoets tydperk vas te stel, data moet voorsien word op nie minder nie as drie groepe van ten minste vlieënier skaal. Die groepe moet vervaardig deur dieselfde sintese roete as produksielotte en die gebruik van 'n metode van vervaardiging en 'n proses wat die finale proses bes om gebruik te word vir die produksie groepe. Die stabiliteit toets program moet opgesom en die resultate van stabiliteit toets moet opgesom in die dossier en in die tafels in die QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, houer-sluiting stelsel en voltooi (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Wissel van 'n analitiese resultate waar relevant en enige tendense wat waargeneem moet ingesluit. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Waar metodes verskil van dié in S.4.2 beskryf, beskrywings en bekragtiging van die gebruik in stabiliteit studies metode moet voorsien word. Die minimum data wat nodig is ten tyde van die indiening van die dossier (in the general case) word in Tabel 1. Table 1 Minimum data wat nodig is ten tyde van die indiening van die dossier berging (ºC) Relatiewe humiditeit temperatuur (%) Minimum tydperk (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediêre -a -a Langtermyn 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH of 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, toets spesifikasies en toets frekwensie. Voorgestelde stoor verklaring en hertoets tydperk 'n stoor verklaring moet ingestel word vir die vertoning op die etiket, gebaseer op die stabiliteit evaluering van die API. Die WGO stabiliteit riglyne sluit in 'n aantal aanbevole stoor stellings wat gebruik moet word wanneer deur die stabiliteit studies. A hertoets tydperk moet afgelei word van die stabiliteit inligting en moet op die houer etiket vertoon word. Na hierdie hertoets tydperk 'n bondel van API bestem vir gebruik in die vervaardiging van 'n FPP kan retested en dan, as in die nakoming van die spesifikasie, kon onmiddellik gebruik word (e.g. binne 30 days). As retested en gevind voldoen, die bondel nie 'n bykomende tydperk wat ooreenstem met die tyd vasgestel vir die hertoets tydperk ontvang. However, 'n API joernaal kan meer as een keer word weer getoets en 'n ander gedeelte van die joernaal gebruik na elke hertoets, solank dit gaan voort om te voldoen aan die spesifikasie. Vir API's bekend te labiele wees (e.g. sekere antibiotika) dit is meer gepas om 'n rak-lewe te vestig as 'n hertoets tydperk. Beperkte ekstrapolasie van die real-time data van die langtermyn stoor toestand buite die waargenome reeks om die hertoets verleng kan gedoen word by die tyd van assessering van die PD, indien geregverdig. Aansoekers moet die ICH Q1E riglyn raadpleeg (23) vir verdere besonderhede oor die evaluering en ekstrapolasie van resultate van stabiliteit data (e.g. if significant change was not observed within 6 maande by versnelde voorwaardes en die data wys min of geen variasie, die voorgestelde hertoets tydperk kon wees om twee keer die gedek deur die lang termyn data tydperk, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Post-goedkeuring stabiliteit protokol en stabiliteit verbintenis (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Primêre stabiliteit studie verbintenis Wanneer die beskikbare langtermyn stabiliteit data op primêre groepe nie die verleen ten tyde van die assessering van die PD voorgestelde hertoets tydperk dek, 'n verbintenis gemaak moet word om die stabiliteit studies voort te sit ten einde die hertoets tydperk vas te stel. A written commitment (signed and dated) langtermyn voort te toets oor die hertoets tydperk moet ingesluit word in die dossier wanneer relevant. Verbintenis stabiliteit studies Die langtermyn-stabiliteit studies vir die verbintenis groepe moet gedoen word deur die voorgestelde hertoets tydperk op ten minste drie produksielotte. Waar stabiliteit data nie voorsien vir drie produksielotte, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Die stabiliteit protokol vir die verbintenis groepe moet voorsien word en moet die volgende insluit, but not be limited to, die volgende parameters: Aantal joernaal(es) en verskillende joernaal groottes, if applicable; relevante fisiese, chemiese, mikrobiologiese en biologiese toets metodes; Aanvaarding kriteria; Verwysing na toets metodes; Beskrywing van die houer-sluiting stelsel(s); toets frekwensie; Beskrywing van die voorwvervaardigerie stoor (gestandaardiseerde toestande vir 'n lang termyn toets soos beskryf in hierdie riglyne en in ooreenstemming met die API etikettering, moet gebruik word); Ander toepaslike parameters wat spesifiek op die API. Voortgesette stabiliteit studies Die stabiliteit van die API moet gemonitor word volgens 'n deurlopende en toepaslike program wat die opsporing van enige stabiliteit kwessie sal toelaat (e.g. verander in vlakke van agteruitgang produkte). Die doel van die voortgesette stabiliteit program is om die API te monitor en om vas te stel wat die API bly stabiel en kan verwag word om 'n stabiele binne die hertoets tydperk bly in alle toekomstige groepe. Ten minste een produksielot per jaar van API (unless none is produced during that year) moet aan die stabiliteit moniteringsprogram bygevoeg en getoets ten minste jaarliks aan die stabiliteit te bevestig. In sekere situasies, bykomende groepe moet ingesluit. A written commitment (signed and dated) om deurlopende stabiliteit studies moet ingesluit word in die dossier. Verwys na afdeling 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Vir verdere inligting oor voortgesette stabiliteit studies. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3 stabiliteit data (name, manufacturer) Resultate van die stabiliteit studies (e.g. gedwing degraderingstudies en stres toestaindien enigeangebied moet word in 'n toepaslike formaat soos tabel, graphical, of verhaal. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Die werklike stabiliteit resultate wat gebruik word om die voorgestelde hertoets tydperk ondersteun moet ingesluit word in die dossier. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, K2 WAT Tegniese Verslag Series, No. 953, Annex 2. 3.2. P Drug produk (of voltooide farmaseutiese produk (FPP)) 3.2. P.1 beskrywing en samestelling van die FPP (name, dosage form) 'N Beskrywing van die FPP en die samestelling daarvan moet voorsien word. Die inligting wat voorsien moet insluit, for example: Beskrywing van die dosis vorm Die beskrywing van die FPP moet die fisiese beskrywing, beskikbaar sterkpunte, losmeganisme (e.g. onmiddellike of verander (vertraag of verleng)), asook enige ander onderskei eienskappe, e.g. "Die voorgestelde XYZ 50-mg tablette is beskikbaar as wit, ovaal, film-coated tablets, gebosseleer met '50' aan die een kant en 'n break-lyn aan die ander kant. Die voorgestelde XYZ 100-mg tablette is beskikbaar as geel, r-Filmbedekte tabletteablets, gebosseleer met '100' aan die een kant en plain aan die ander kant. "Samestelling, i.e. lys van al die komponente van die doseervorm, en hul bedrag op 'n per eenheid basis (including overages, if any), die funksie van die komponente, and a reference to their quality standards (e.g. compendia monografieë of spesifikasies vervaardiger se). Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die samestelling van die FPP som en druk die hoeveelheid van elke komponent op 'n per eenheid basis (e.g. mg per tablet, mg per ml, mg per skaal) en 'n persentasie basis, insluitend 'n verklaring van die totale gewig of mate van die dosis eenheid. Die individuele komponente vir mengsels voorberei in-huis (e.g. coatings) moet ingesluit word in die tabelle waar van toepassing. Alle komponente wat gebruik word in die vervaardigingsproses moet gelys, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 mg aktiewe bestanddeel base = 1.075 mg aktiewe bestanddeel hidrochloried "). All overages should be clearly indicated (e.g. "bevat 2% overage of the API to compensate for manufacturing lossessoos toepaslikents should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Die funksie van elke komponent (e.g. verdunningsmiddel of toevoeg, binder, disintegreer, smeermiddel, glidant, granulerende oplosmiddel, coating agent of antimikrobiese preserveermiddel) should be stated. As 'n Aangevuld voer verskeie funksies die oorheersende funksie moet aangedui word. Die kwalitatiewe samestelling, insluitend oplosmiddels, moet voorsien word vir alle eiendom komponente vervaardigingsprosespsule doppe, kleur, versnitte of inprenting ink). hierdie inligting (uitsluiting van die oplosmiddels) word in die produk inligting om opgeneem te word (e.g. opsomming van die produk eienskappe, labelling and package leaflet). Beskrywing van gepaardgaande hersamestelling verdunningsmiddel(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) wat kommersieel beskikbaar is of wat reeds beoordeel en in verband met 'n ander produk dossier met NAFDAC aanvaarbaar beskou, 'n kort beskrywing van die hersamestelling verdunningsmiddels(s) should be provided. For Vir FPPs voorsien hersamestelling verdunningsmiddelwat nie kommersieel beskikbaar is of nog nie beoordeel en aanvaarbaar beskou in verband met 'n ander produk dossier met NAFDAC, inligting oor die verdunningsmiddel(s) moet voorsien word in 'n aparte FPP gedeelte ("3.2.P"), as appropriate. Tipe houer en sluiting gebruik vir die doseervorm en gepaardgaande hersamestelling verdunningsmiddel, indien van toepassing Die houer-sluiting gebruik vir die FPP (en gepaardgaande hersamestelling verdunningsmiddel, if applicable) moet kortliks beskryf, met verdere besonderhede verskaf onder 3.2.P.7 Container-sluiting stelsel, e.g. "Die produk is beskikbaar in HDPE bottels met polipropileen pette (in groottes van 100'e, 500s en 1000) en in PVC / aluminiumfoelie dosis eenheid blase (in pakkette van 100'e) (kaarte van 5houer-sluiting stelselket)."Reference dokumente: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 farmaseutiese ontwikkeling (name, dosage form) Die ontwikkeling afdeling Farmaseutiese moet inligting oor die ontwikkeling studies wat bevat om vas te stel wat die doseervorm, die formulering, manufacturing process, container-closure system, mikrobiologiese eienskappe en gebruik instruksies gepas vir die doel wat in die produk dossier. Die hier beskryf studies word onderskei van roetine beheer toetse volgens spesifikasies. Additionally, hierdie afdeling moet identifiseer en beskryf die formulering en proses eienskappe (kritieke parameters) wat kan beïnvloed joernaal reproduseerbaarheid, produk prestasie en FPP gehalte. Ondersteunende data en resultate van spesifieke studies of gepubliseerde literatuur ingesluit kan word binne of verbonde aan die ontwikkeling afdeling Pharmaceutical. Addisionele ondersteunende inligting kan verwys na die betrokke nonclinical of kliniese afdelings van die produk dossier. Farmaseutiese inligting ontwikkeling moet die volgende insluit, at a minimum: die definisie van die kwaliteit teiken produk profiel (QTPP) as dit betrekking het op die kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid, oorweeg, for example, die roete van toediening, dosage form, bioavailability, sterkte en stabiliteit; identifisering van die moontlike kritieke gehalte eienskappe (Hoe gouer) van die FPP ten einde voldoende beheer oor die produk eienskappe wat 'n impak op die kwaliteit kan hê; besprekiOor die algemeen potensiële CQAs van die API(s), hulpstoffen en houer-sluiting stelsel(s) insluitend die keuse van die tipe, graad en hoeveelheid dwelms produk van die verlangde gehalte te lewer; bespreking van die keuringskriteria vir die vervaardiging proses en die beheer strategie wat nodig is om te vervaardig kommersiële bavan die WGO Tegniese Verslag Seriesre wyse. Hierdie eienskappe moet bespreek word as deel van die produk ontwikkeling met behulp van die beginsels van risikobestuur oor die hele lewensiklus van die produk (ICH Q8). Vir 'n bespreking van bykomende farmaseutiese ontwikkelingskwessies wat spesifiek op die ontwikkeling van FDCs verwysing moet gemaak word aan artikel 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 komponente van die FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 aktiewe farmaseutiese bestanddeel (name, dosage form) Die verenigbaarheid van die API met hulpstoffen in 3.2.P.1 gelys moet bespreek word. Additionally, sleutel fisies-chemiese eienskappe (e.g. waterinhoud, oplosbaarheid, particle size distribution, polimorfiese of vaste stof vorm) van die API wat die prestasie van die FPP kan beïnvloed bespreek moet word. vir FDCs, die verenigbaarheid van API's met mekaar moet bespreek word. Fisies-chemiese eienskappe van die API kan beide die vervaardiging van vermoë en die prestasie van die FPP beïnvloed. Leiding te gee oor studies verenigbaarheid word in Aanhangsel 3 van die WGO riglyne vir registrasie van vaste-dosis kombinasie medisinale produkte (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). In bykomend tot visuele ondersoek, chromatografiese resultate (assay, purity) verwag om API-API en API-Aangevuld verenigbaarheid te demonstreer. In general, API-Aangevuld verenigbaarheid is nie nodig te word vir 'n spesifieke hulpstoffen wanneer bewyse verskaf (e.g. in die SmPC of produk pamflet) dat die hulpstoffen teenwoordig in die vergelyker produk. 3.2. P.2.1.2 Excipients (name, dosage form) Die keuse van hulpstoffen in 3.2.P.1 gelys, hul konsentrasie en hul eienskappe wat die FPP prestasie kan beïnvloed moet relatiewe bespreek word om hul onderskeie funksies. By die keuse van hulpstoffen diegene met 'n compendia monografie is oor die algemeen verkies en kan in sekere jurisdiksies vereis. Ander hulpbronne beskikbaar is vir inligting oor aanvaarbare hulpstoffen en hul konsentrasies, soos die Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) onaktiewe bestanddeel gids (IIG) lys en die Handboek van farmaseutiese hulpstoffen. Gebruik van hulpstoffen in konsentrasies buite gevestigde reekse word ontmoedig en oor die algemeen vereis regverdiging. In addition, beskikbaar riglyne moet verwys wat bepaalde hulpstoffen bespreek om te vermy, byvoorbeeld azokleurstoffen soos gelys in die EMO Riglyn CPMP / 463/00. Ander leiding soos die WGO riglyne op ontwikkeling van pediatriese medisyne: punte om te oorweeg in die formulering (32) mag nuttig algemene leiding te gee in hierdie verband. Reekse in konsentrasies of alternatiewe vir hulpstoffen word normaalweg nie aanvaar nie, tensy deur toepaslike proses datavalidering. Where relevant, verenigbaarheid studie resultate (e.g. op verenigbaarheid van 'n primêre of sekondêre amien API met laktose) moet ingesluit word om die keuse van hulpstoffen regverdig. Spesifieke besonderhede moet verskaf word waar nodig (e.g. op die gebruik van aartappel of koring stysel). Waar antioksidante is ingesluit in die formulering, die doeltreffendheid van die voorgestelde konsentrasie van die anti-oksidant moet geregverdig word en geverifieer word deur toepaslike studies. Antimikrobiese preserveermiddels behandel in 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 klaar farmaseutiese produk (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 Formulering ontwikkeling (name, dosage form) 'N Opsomming kort beskrywing van die ontwikkeling van die FPP moet voorsien word, met inagneming van die voorgestelde roete van toediening en gebruik. Die verskille tussen die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver formulerings en die formulering (i.e. composition) beskryf in 3.2.P.1 bespreek moet word. Resultate van vergelykende in vitro studies (e.g. dissolution) of vergelykende in vivo studies (e.g. bio-equivalentiestudie) bespreek moet word, wanneer toepaslik. 'N gevestigde Multisource produk is een wat deur die aansoeker of vervaardiger wat verband hou met die dossier vir ten minste vyf jaar en waarvoor het bemark ten minste 10 produksielotte geproduseer teenoor die vorige jaar of, Indien minder as 10 lotte geproduseer in die vorige jaar, nie minder as 25 lotte geproduseer in die vorige drie jaar. For products that meet the criteria of an established multisource product, alle afdelings van P.2.2.1 van die dossier en QOS-PD moet voltooi word met die uitsondering van PAs 'n illustratiewe voorbeeldn kwaliteit van die produk hersiening moet voorsien word soos uiteengesit in Bylae 2. Die vereistes vir bioequivalentiestudies moet in ag geneem word, for example, wanneer die formulering van verskeie sterkpunte en / of wanneer die produk(s) kan in aanmerking kom vir 'n biowaiver. WIE verwysing dokumente (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) moet geraadpleeg word. Produk scoring kan aanbeveel of vereis, for example, wanneer scoring gespesifiseer in die lys van aanbevole vergelyker produkte, of wanneer verdeling in fraksionele dosisse nodig mag wees volgens goedgekeurde bijsluiters. As die voorgestelde FPP is 'n funksioneel behaal tablet 'n studie moet onderneem word om die eenvormigheid van dosis in die tablet fragmente te verseker. Die data wat verskaf is in die PD moet 'n beskrywing van die toets metode, individuele waardes, gemiddelde en relatiewe standaardafwyking (RSD) van die resultate. eenvormigheid toets (i.e. inhoud eenvormigheid vir split gedeeltes wat minder as 5 mg or less than 5% van die gewig van die dosis eenheid gedeelte, of massa eenvormigheid vir ander situasies) uitgevoer moet word op elke split gedeelte van 'n minimum van 10 lukraak gekies hele tablette. As an illustrative example, die aantal eenhede (i.e. die split) sal wees 10 helftes vir seer tablette (een helfte van elke tablet behou vir die toets) or 10 kwartiere vir quadrisect tablette ('n kwart van elke tablet behou vir die toets). Ten minste een groep van elke krag moet getoets word. Ideaal moet die studie 'n reeks van die hardheid waardes dek. Die verdeling van die tablette moet uitgevoer word op 'n wyse wat verteenwoordigend is van wat gebruik word deur die verbruiker sal wees (e.g. hand verdeel met die hand). Die eenvormigheid toets op split gedeeltes gedemonstreer kan word op 'n eenmaligeetikettering en bijsluiterg aan die FPP spesifikasie(s). Die tablet beskrywing in die FPP spesifikasie en in die produk inligting (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) moet die teenwoordigheid van 'n telling weerspieël. As splitsing van 'n tablet is bedoel vir voorbereiding van 'n pediatriese dosis 'n demonstrasie van inhoud eenvormigheid van tablet fragmente wat nodig mag wees. Where relevant, etikettering moet verklaar word dat die telling lyn is net te fasiliteer breek vir die gemak van sluk en die tablet in gelyke dosisse nie te verdeel. In vitro ontbinding of dwelm vrylating 'n Bespreking moet ingesluit word oor hoe die ontwikkeling van die formulering betrekking tot die ontwikkeling van die ontbinding metode(s) en die geslag van die ontbinding profiel. Die resultate van studies op grond waarvan die keuse van in vitro ontbinding of voorwaardes dwelm vrylating (e.g. apparaat, rotasie spoed en medium) should be provided. Data moet ook ingedien word om aan te toon of die metode is sensitief vir veranderinge in die vervaardiging van prosesse en / of veranderinge in grade en / of bedrae van kritiekeinulpstoffen en deeltjiegrootte waar relevant. Die ontbinding metode moet sensitief wees vir enige veranderings in die produk wat sal lei tot 'n verandering in een of meer van die farmakokinetiese parameters wees. Gebruik van 'n enkele punt toets of 'n ontbinding reeks moet geregverdig word op grond van die oplosbaarheid en / of biofarmaseutiese klassifikasie van die API. Vir stadiger ontbinding onmiddellike-release produkte (e.g. Q = 80% in 90 minutes), 'n tweede keepolimorfismeeregverdig (e.g. QQ =60% in 45 minutes). Gemodifiseerde-release FPPs moet 'n betekenisvolle in vitro release koers het (dissolution) toets wat gebruik word vir roetine gehaltebeheer. Verkieslik hierdie toets moet in besit te neem in vitro-in vivo korrelasie. Resultate toon die effek van pH op die ontbinding profiel moet indien gepas word vir die tipe doseervorm. Vir uitgebrei-release FPPs, die toets toestande moet ingestel word om die hele tydperk van die verwagte vrylating dek (e.g. ten minste drie toets tussenposes gekies vir 'n 12-uur release en addisionele toets tussenposes vir 'n langer duur van vrylating). Een van die toets punte moet wees by die vroeë stadium van dwelm vrylating (e.g. binne die eerste uur) afwesigheid van dosis demonstreer storting. By elke toets punt, boonste en onderste grense moet stel vir individuele eenhede. oor die algemeen, die aanvaarding reeks by elke intermediêre toets punt moet nie langer as 25% of ± 12.5% van die geteikende waarde. Ontbinding resultate moet vir verskeie baie ingedien word, insluitend dié baie gebruik vir farmakokinetiese en biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 Overages (name, dosage form) Enige overages in die formulering(s) beskryf in 3.2.P.1 moet geregverdig wees. Regverdiging van 'n oorskot te vergoed vir verlies tydens vervaardiging moet voorsien word, insluitende inligting oor die stap(s) waar die verlies plaasvind, die redes vir die verlies en joernaal analise release data (toets resultate). Overages vir die uitsluitlike doel van die uitbreiding van die raklewe van die FPP is oor die algemeen nie aanvaarbaar. 3.2. P.2.2.3 Physicochemical en biologiese eienskappe (name, dosage form) Parameters om die prestasie van die FPP relevant, soos pH, ioniese sterkte, dissolution, redispersion, hersamestelling, particle size distribution, samevoeging, polymorphism, rheologische eienskappe, biologiese aktiwiteit of sterkte, en / of immunologiese aktiwiteit, aangespreek moet word. 3.2. P.2.3 Manufacturing proses ontwikkeling (name, dosage form) Die seleksie en optimalisering van die vervaardiging proses beskryf in 3.2.P.3.3, in die besonder sy kritiese aspekte, moet verduidelik word. Where relevant, die metode van sterilisasie moet verduidelik word en geregverdig. Where relevant, regverdiging vir die seleksie van aseptiese verwerking of ander sterilisasie metodes oor terminale sterilisasie moet voorsien word. Verskille tussen die vervaardiging van prosesse (es) gebruik om vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver groepe produseer en die in 3.2.P.3.3 beskryf proses wat die prestasie van die produk kan beïnvloed bespreek moet word. For products that meet the criteria of an established multisource product, ten einde aan die vereistes van artikel P.2.3 vervul, artikel P.2.3 (b) van die dossier en QOS-PD moet voltooi word en 'n kwaliteit van die produk hersiening moet ingedien word, soos uiteengesit in Bylae 2. Die leiding wat volg is van toepassing op al die ander produkte waarvoor artikel P.2.3 in sy geheel moet voltooi word. Die rasionaal vir die keuse van die spesifieke farmaseutiese produk (e.g. Dosage form, aflewering stelsel) should be provided. Die wetenskaplike rasionaal vir die keuse van die vervaardiging, vul en verpakking prosesse wat FPP gehalte kan beïnvloed en prestasie moet verduidelik word (e.g. nat granulasie met behulp van 'n hoë skeer granulator). API stres studie resultate kan ingesluit word in die rasionaal. Enige ontwikkelingswerk gedoen om die FPP van agteruitgang te beskerm moet ook ingesluit word (e.g. beskerming van lig of vog). Die wetenkeuse van materiaalvibeskerming teen vog en ligskaal-up van die vervaardigingsproses in 3.2.P.3.3 beskryf moet verduidelik winsluitend sorpsie te houer en loging.g. koers van byvoeging van granulerende vloeistof, Massing tyd en granulasie eindpunt). 'N Bespreking van die kritieke proses parameters (CPP), kontrole en robuustheid met betrekking tot die QTPP en CQA van die produk moet ingesluit (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container-sluiting stelsel (name, dosage form) Die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel (beskryf in 3.2.P.7) gebruik vir die berging, transportation (shipping) en die gebruik van die FPP bespreek moet word. Hierdie bespreking moet oorweeg, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, verenigbaarheid van die materiaal van die konstruksie met die doseervorm (including sorption to container and leaching) veiligheid van materiaal van die konstruksie, en prestasie (soos reproduseerbaarheid van die lewering dosis van die toestel wanneer aangebied as deel van die FPP). Toets vereistes om die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel kontak materiaal te verifieer(s) afhang van die doseervorm en roete van toediening. Die farmakopieë voorsien standaarde wat vereis word vir verpakkingsmateriaal, including, for example, the following: - glashouers: - plastiekhouers: - rubber / elastomeriese sluitings: Table 2 uiteensetting van die algemene aanbevelings vir die verskillende doseervorme vir one-time studies aan die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel kontak materiaal te vestig. Table 2: Eenmalige studies aan die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel kontak materiaal te vestig Solid Products Or× Liquid en Aktuele Produkte Steriele proInsluitendsluitend Ophthalmics) Beskrywing van enige bykomende × treatmentsa × × (sterilisasie dehydrogenatieproces komponente) en van die onttrekking studies - × × interaksie studies - (migrasie / sorpsie) × × Vog deurlaatbaarheid × (opname) × (usualIn ooreenstemming met die Ph.Ints) Lig transmissie × b × × × inligting moet ingedien word. - Inligting hoef nie ingedien. aE.g. laag van buise, siliconization van rubber stoppers, swael behandeling van ampules of skale. bNot vereis indien die produk is reeds gewys photostable te wees. Vir soliede mondelinge doseervorme en soliede APIs, nakoming van regulasies op plastiek materiaal in aanraking kom met kos (for example (EU) No. 10/2011 (40)) kan aanvaarbaar beskou. Die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel gebruik vir die berging, tranvervoeripgestuur gebruik van enige intermediêre of in-proses produkte (e.g. voormengsels of grootmaat FPP) moet ook bespreek word. 'N toestel is ingesluit moet word met die houer-sluiting stelsel vir toediening van orale vloeistowwe of vastestowwe (e.g. solutions, emulsions, skorsings en poeiers of korrels), wanneer die pakket maak voorsiening vir verskeie dosisse. In accordance with the Ph.Int. Algemene hoofstuk Liquid voorbereidings vir mondelinge gebruik: '' Elke dosis van 'n multi-dosis houer word geadministreer deur middel van 'n toestel wat geskik is vir die meet van die voorgeskrewe volume. Die toestel is gewoonlik 'n lepel of 'n koppie vir volumes van 5 ml of veelvoude daarvan, of 'n mondelinge spuit vir ander volumes of, vir mondelinge druppels, 'n geskikte dropper. '' Vir 'n toestel meegaande n multi-dosis houer, die resultate van 'n studie moet voorsien bewys dat die reproduseerbaarheid van die toestel (e.g. konstante lewering van die beoogde volume), oor die algemeen teen die laagste bedoel dosis. 'N Monster van die toestel moet voorsien word met Module 1. 3.2. P.2.5 Mikrobiologiese eienskappe (name, dosage form) Where appropriate, die mikrobiologiese eienskappe van die doseervorm moet bespreek word, including, for example, die rasionaal vir nie presteer mikrobiese perke toets vir nie-steriele produkte en die seleksie en doeltreffendheid van preserveermiddel stelsels in produkte wat antimikrobiese preserveermiddels. For sterile products, die integriteit van die houer-sluiting stelsel om mikrobiese besmetting te voorkom moet word. Waar 'n antimikrobiese preserveermiddel is ingesluit in die formulering, die gebruik bedrag moet geregverdig word deur die voorlegging van resultate van studies oor die produk geformuleer met verskillende konsentrasies van die preserveermiddel(s) om die minste nodig, maar nog steeds effektiewe konsentrasie te toon. Die doeltreffendheid van die agent moet geregverdig word en geverifieer word deur toepaslike studies (e.g. USP of Ph.Eur. algemene hoofstukke oor antimikrobiese preserveermiddels) met behulp van 'n bondel van die FPP. As die onderste grens vir die voorgestelde aanvaarding maatstaf vir die bepaling van die preserveermiddel is minder as 90.0%, die doeltreffendheid van die agent moet ingestel word met 'n bondel van die FPP met 'n konsentrasie van die antimikrobiese preserveermiddel wat ooreenstem met die laer voorgestelde aanvaarding kriteria. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, P.3 Vervaardiging 'n enkele primêre stabiliteit joernaal van die FPP moet getoets word vir doeltreffendheid vanDie naamimadresseen verantwoordelikheid van elke verinsluitend kontrakteurshoud) by die en elke voorgestelde produksie site of fasiliteit wat betrokke is in die vervaardiging en toets moet voorsien wordg Die fasiliteite wat betrokke is in die vervaardigingidverpakkingd. 3.2. P.2.6 Verenigbaarheid (name, As sekere maatskappye is net verantwoordelik vir spesifieke stappeling verdunningsmiddel(s) of dosis toestdit moet duidelik aangedui wordplossing, sorpsie op inspuiting vaartuoplossingslity) moet gerig word aan toepaslike en ondersteunende inligting verskaf vir die etikettering. Waar 'n toestel wat nodig is vir orale vloeisbetrokke vinsluitend blok. solutions, emulsieerder as om die administratiewe kantoreir so 'n hersamestelling) wat bedoel is om onmiddellik nadat hy by die toestel word geadministreer, die verenigbaarheid studies in die volgende paragrawe is nie nodig. waar steriele, hersaamgestelde produkte word om verder verdun, verenigbaarheid moet gedemonstreer word met al verdunningsmiddels oor die omvang van die verwatering in die etikettering voorgestelde. Hierdie studies moet verkieslik gedoen word op die ouderdom van monsters. Waar die etikettering die tipe houers nie spesifiseer, verenigbaarheid (met betrekking tot parameters soos voorkoms, pH, assay, vlakke van individuele en totale agteruitgang van produkte, sub sigbare deeltjies en extractables van die verpakking komponente) moet gedemonstreer word in glas, PVC en polyolefin houers. However, Indien een of meer houers wat in die etikettering, verenigbaarheid van mengsels moet net gedemonstreer in die wanneer van toepassing houers. Studies moet die duur van die stoor dek berig in die etikettering (e.g. 24 uur onder beheer kamertemperatuur en 72 uur onder verkoeling). Waar die etikettering spesifiseer mede-administrasie met ander FPPs, verenigbaarheid moet gedemonstreer word met betrekking tot die skoolhoof FPP asook die mede geadministreer FPP (i.e. bykomend tot ander genoemde parameters vir die mengsel, die toets en agteruitgang vlakke van elke mede-geadministreer FPP moet aangemeld). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 Vervaardiger(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, etikettering en toetsing moet gelys. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. vervaardiging van 'n intermediêre), this should be clearly indicated (WIE goeie verspreiding praktyke vir farmaseutiese produkte). Die lys van vervaardigers of maatskappye behoort die werklike adresse van produksie of vervaardiging webwerf spesifiseer(s) involved (including block(s) en eenheid(s)), rather than the administrative offices. Vir 'n mengsel van 'n API met 'n Aangevuld, die vermenging van die API met die Aangevuld word beskou as die eerste stap in die vervaardiging van die finale produk wees en, therefore, die mengsel nie onder die definisie van 'n API val. Die enigste uitsonderings is in die gevalle waar die API nie kan bestaan nie op sy eie. Similarly, vir 'n mengsel van API's, die vermenging van die API's word beskou as die eerste stap in die vervaardiging van die finale produk wees. Plekke vir sulke produksie stappe moet in hierdie afdeling gelys. 'N Geldige vervaardiging magtiging vir farmaseutiese produksie, sowel as 'n vergunning, ingedien moet word om aan te toon dat die produk is geregistreer of gelisensieer in ooreenstemming met nasionale vereistes (Module 1, 1.2.2). Vir elke terrein waar die groot produksie stap(s) uitgevoer word, when applicable, heg 'n WHO-tipe sertifikaat van GMP deur die bevoegde owerheid uitgereik in terme van die WHO Sertifiseringskema op die gehalte van farmaseutiese produkte te beweeg in internasionale handel (Module 1, 1.2.2). Regverdiging vir enige verskille met die produk in die land of lande uitreiking van die WHOtype sertifikaat(s) Wanneer daar verskille tussen die produk waarvoor hierdie aansoek ingedien is en dat in die land of lande wat die WHO-tipe sertifikaat voorsien bemark(s), is dit nodig om inligting te verskaf om die toepaslikheid van die sertifikaat te ondersteun(s) ten spyte van die verskille. Afhangende van die geval, dit mag nodig wees om data validering byvoorbeeld voorsiening maak vir verskille in plek van vervaardiging, spesifikasies en formulering. Let daarop dat slegs geringe verskille is waarskynlik aanvaarbaar wees. Verskille in houer etikettering behoefte nie normaal geinsluitend overagesreen 'n verwysing na hul gehalte standaardeorsien word van die lande waar hierdie produk het 'n vergunning toegestaan, hierdie produk is nie meer aan die mark onttrek en / of wysiging van hierdie aansoek vir bemarking afgekeur, uitgestel of onttrek (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 en Geen. 957, Annex 5 3.2. Pen Ph.Eur formule (name, dosage form) A joernaal formule moet voorsien word wat 'n lys van al die komponente van didiegene wat tydens die verwerking kan verwyder worde vervaardigingspen enige anderrae op 'n pertemperatuuris, including overAs die FPP is geformuleer met behulp van 'n aktiewe moietys.dan die samestelling vir die aktiewe bestanddeel moet duidelik aangedui wordule van die FPP som vir elke voorgestelde kommersiële joernaal grootte en die hoeveelheid van elAlle overages moet duidelik aangedui wordsis, insluitend 'n verklaring van die totale goorskot van die API om te vergoed vir die vervaardiging van verliese " inDie komponente moet deur hul behoorlike of algemene name verklaary gehalte standaardevery batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during prohul grade. solve"Mikrokristallyne sellulose NFenPHr silicon en spesiale tegniese eienskappeed usingevriP.3.3ogde mmicron solubilized of geëmulsifiseerdective ingredient should be clearly indicated (e.g. "1 kg aktiewe bestanddeel base = 1.075 kg aktiewe bestanddeel hidrochloried "). All overages should be clearly indicated (e.g. "Bevat 5 kg (ooreenstem met 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper oA common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 beskrywing vankritieke stappeging proses en die proses beheer (name, dosage form) 'N Vloeidiagram aangebied behoort te word om die stappe van die proses en wys waar materiaal betree die proses. Die kritieke stappe en punte waarteen verwerk kontroles, intermediêre toetse of finale produk beheer word uitgevoer moet word geïdentifiseer. A verhalende beskrywing van die vervaardiTusseninInligting oor die kwaliteit en beheer van middel geïsoleer tydens die proses moet voorsien wordig ook moet voorsien word. Roman prosesse of tegnologiemoet verklaaredrywighede wat direk kwaliteit van die produk beïnvloed word beskryf met 'n groter vlak van detail. toerusting moet, ten minste, word geïdentifiseer deur tipe (e.g. tuimel blender, in-lyn Homogenizer) en werk kapasiteit, where relevant. Stappe in die proses moet die toepaslike proses parameters geïdentifiseer het, soos tyd, temperature, of ph. wat verband hou numeriese waardes kan aangebied word as 'n verwagte omvang. Numeriese reekse vir kritieke stappe moet geregverdig in Afdeling 3.2.P.3.4. In sekere gevalle, omgewingstoestande (e.g. lae humiditeit vir 'n brui produk) should be stated. Die maksimum hou tyd vir grootmaat FPP voor finale verpakking moet verklaar. Die beheermaatskappy tyd moet ondersteun word deur die indiening van stabiliteit data indien langer as 30 days. Vir 'n asepties verwerk FPP, steriele filtrasie van die grootste en vul in finale houers moet verkieslik deurlopende wees; 'n hoewe tyd moet geregverdig wees. Voorstelle vir die herverwsamestellingmateriaal moet geregverdig. Enige data om hierdie rede ondersteun moet óf verwys of geliasseer is in hierdie afdeling (3.2.P.3.3). Die inligting hierbo moet opgesom in die QOS-PD sjabloon en moet weerspieël die produksie van die voorgestelde kommersiële groepe. Sien Glossary (artikel 2) vir definisies van vlieënier-skaal en produksie-skaal groepe. Vir die vervaardiging van steriele produkte, die klas (e.g. A, B of C) van die gebiede moet gestel word vir elke aktiwiteit (e.g. compounding, vulling en verseëling), sowel as die sterilisasie parameters, insluitend vir toerusting, houer-sluiting stelsel en terminale sterilisasie. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. P.3.4 Beheer van kritieke stappe en middel (name, dosage form) Critical steps: Toetse en aanvaarding kriteria moet voorsien word (met regverdiging, including experimental data) uitgevoer op die kritieke stappe geïdentifiseer in 3.2.P.3.3 van die vervaardigingsproses, om te verseker dat die proses beheer word. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Voorbeelde van toepassing in-proses beheer insluit: Granulations: moisture (perke uitgedruk as 'n reeks), blend uniformity (e.g. lae-dosis tablette), grootmaat en geput digthede en deeltjiegrootte verspreiding; Soliede mondelinge produkte: gemiddelde gewig, weight variation, hardness, dikte, bros, en disintegrasie nagegaan tyd tot tyd dwarsdeur kompressie, weight gain during coating; Semi-vaste stowwe: viscosity, homogeniteit, pH; Transdermal dosage forms: berekening van API-gom mengsel, gewig per area van bedekte kolQ8onder steun; Dosisinhalatoren: vul gewig of volume, lek toets, klep aflewering; Droë poeier inhalers: berekening van API-Aangevuld versnitvogre, gewig variasie van individueel vervat dosisse soos kapsules of blase; vloeistowwe: pH, soortlike gewig, duidelikheid van oplossings; parenterale: appearance, duidelikheid, vul volume of gewig, pH, filter integriteit toetse, fyn deeltjies, lek toets van ampules, prefiltration en / of pre-sterilisasie bioburVir produkte wat voldoen aan die kriteria van 'n gevestigde Multisource produkeport Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 Proses validering en / of evaluering (name, dosage form) beskrywing, dokumentasie, en die resultate van die bekragtiging en / of evaluering studies moet voorsien word vir kritieke stappe of kritiese toetse gebruik in die vervaardigingsproses (e.g. bekragtiging van die sterilisasie proses of aseptiese verwerking of vul). Virale evaluering veiligheid moet verskaf word in 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, 'n kwaliteit van die produk hersiening soos uiteengesit in Bylae 2 mag in plaas van die inligting hieronder ingedien word. Die volgende inligting moet verskaf word vir alle ander produkte: 1. 'n afskrif van die proses validering protokol, spesifiek vir hierdie FPP, hieronder beskryf; 2. 'n verbintenis wat drie agtereenvolgende, produksie-skaal groepe van hierdie FPP sal onderwerp word aan voornemende bekragtiging in ooreenstemming met die bogenoemde protokol. Die aansoeker moet 'n skriftelike verbintenis te dien wat inligting uit hierdie studies beskikbaar vir verifikasie sal wees nadat prequalification deur die NAFDAC inspeksie span; 3. indien die proses validering studies is reeds gedoen (e.g. vir steriele produkte), 'n afskrif van die verslag proses validering moet voorsien word in die PD in plaas van 1. and 2. bo. Een van die mees praktiese vorme van proses validering, hoofsaaklik vir nonsterile produkte, is die finale toets van die produk in 'n mate 'n groter as wat nodig is in roetine gehaltebeheer. Dit kan 'n uitgebreide steekproef betrek, ver buite wat 'n beroep vir in roetine gehaltebeheer en toetsing na normaal gehaltebeheer spesifikasies en dikwels vir sekere parameters net. Thus, for instance, 'n paar honderd tablette per bondel kan dan weeg op dosis eenheid eenvormigheid te bepaal. Die resultate word dan statisties ontleed om die "normaliteit" van die verspreiding te verifieer en om die standaard afwyking van die gemiddelde gewig bepaal. Vertroue perke vir individuele uitslae en om 'n reeks homogeniteit word ook beraam. Sterk versekering is met dien verNet sot monsters wat geneem is op 'n ewekansige sal voldoen aan regulatoriese vereistes as die vertroue perke is goed binne compendia spesifikasies. Similarly, uitgebreide monsterneming en toetsing uitgevoer kan word met betrekking tot enige gehalte vereistes. In addition, intermediêre fases kan bekragtig word op dieselfde manier, e.g. dekades van die monsters kan individueel moeite doen om te bevestig vermenging of granulasie stadiums van lae-dosis tablet produksie deur gebruik te maak van die soud eenvormigheid toets. Sekere eienskappe produk kan van tyd tot tyd word oorslaan getoets. Thus, subvisual deeltjies in parenterale preparate kan bepaal word deur middel van elektroniese toestelle, of tablette of kapsules getoets vir hul ontbinding profiel indien sodanige toetse word nie uitgevoer op elke baksel. Waar reekse joernaal groottes word voorgestel, dit moet getoon dat variasies in die bondel grootte sou nie nadelig die eienskappe van die finale produk te verander. Daar word voorsien dat dié parameters in die volgende bevestiging skema gelys sal moet word gevalideerd keer verder skaal-up word voorgestel nadat prequalification. Die proses validering protokol moet die volgende insluit, but not be limited to, the following: 'N Verwysing na die huidige meester produksie dokument; 'N Bespreking van die kritieke toerusting; Die proses parameters wat die gehalte van die FPP kan beïnvloed (kritiese proses parameters (CPP's)) insluitend uitdaging eksperimente en mislukking af operasie; Besonderhede van die monsters: monsterneming punte, stadiums van steekproefneming, metodes van steekproefneming en die monsterneming planne (insluitend skedule van blender of stoor dromme vir eenvormigheid toets van die finale versnit); Die toets van parameters en aanvaarding kriteria, waaronder in proses en release spesifikasies en vergelykende ontbinding profiele van bekragtiging groepe teen die joernaal(es) gebruik in die biobeskikbaarheid of biowaiver studies; Die analitiese prosedures of 'n verwysing na toepaslike afdeling(s) van die dossier; Die metodes vir die registrasie van en evaluering van resultate; - die voorgestelde tydsraamwerk vir die voltooiing van die protokol. Die vervaardiging van steriele FPPs moet plaasvind in 'n goed beheerde vervaardiging area (e.g. 'n streng gekontroleerde omgewing met behulp van hoogs betroubare prosedures en met toepaslike Inprocess kontroles). 'N Gedetailleerde beskrywing van hierdie toestande, prosedures en kontroles moet voorsien word, saam met die werklike afskrifte van die standaard operasionele prosedures vir die volgende: waoplosmiddelsehandeling, sterilisasie en dehydrogenatieproces van houers, sluitings en toerusting; Filtrasie van oplossings; Lyophilization proses; Leaker toets van gevul en verseël ampules; - finale inspeksie van die produk; - sterilisasie siklus. Die sterilisasie proses wat gebruik word om te vernietig of te verwyder mikro-organismes is waarskynlik die enkele belangrikste proses in die vervaardiging van parenterale FPPs. Die proses kan gebruik maak van klam hitte maak (e.g. stoom), droë hitte, filtrasie, gasagtige sterilisasie (e.g. ethyleenoxyde) of bestraling. Dit sal opgemerk word dat terminale stoom sterilisasie, wanneer praktiese, word beskou as die metode van keuse om steriliteit van die finale FPP verseker wees. Therefore, wetenskaplike regverdiging vir die kies van 'n ander metode van sterilisasie moet voorsien word. Die sterilisasie proses moet beskryf in detail en bewyse moet bevestig word met dien verstande dat dit 'n steriele produk sal produseer met 'n hoë graad van betroubaarheid en dat die fisiese en chemiese eienskappe asook die veiligheid van die FPP sal nie geaffekteer word. Besonderhede soos Fo reeks, temperatuur bereik en piek woon tyd vir 'n FPP en die houer-sluiting stelsel moet voorsien word. Hoewel standaard outoklafering siklusse vanICH Q8 C vir 15 minuV9 oQ10eer sou nie 'n gedetailleerde rasionaal nodig, soos regverdiging moet voorsien word vir 'n verminderde temperatuur siklusse of verhoogde teinsluitend dié wat nie aan elke groep kan bygevoeg wordAs ethysuur en alkaliik, studies en aanvaarding kriteria moet die vlakke van die oorblywende ethyleenoxyde en verwante verbindings beheer. Enige stikstof of silikon vir stopperseer moet word met betrekking tot poriegrootte, verenigbaarheid met die produk, afwesigheid van extractables en 'n gebrek van adsorpsie van die API of enige van die komponente. Vir die bekragtiging van aseptiese verwerking van parenterale produkte wat nie terminaal gesteriliseer kan word, simulasie proses proewe moet gedoen word. Dit behels vul houers met kultuur media onder normale omstandighede, gevolg deur inkubasie. Verwys na huidige NAFDAC of WIE GMP riglyne vir besonderhede. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 beheer van hulpstoffen (name, dosage form) 3.2. P.4.1 Spesifikasies (name, dosage form) Die spesifikasies vir hulpstoffen moet voorsien word. Die spesifikasies van die aansoeker of die FPP vervaardiger moet voorsien word vir alle hulpstoffen, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), diegene wat nie verskyn in die finale FPP (e.g. solvents) en enige ander gebruik word in die vervaardigingsproses (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). As die standaard beweer vir 'n Aangevuld is 'n amptelik erkende compendia standaard, dit is voldoende om te sê dat die Aangevuld is getoets volgens die vereistes van daardie standaard, eerder as om voort te plant die spesifikasies in die amptelik erkende compendia monografie. As die standaard beweer vir 'n Aangevuld is 'n nie-compendia standaard (e.g. in-huis standaard) of sluit toetse wat aanvullend tot dié wat in die amptelik erkende compendia monografie is, 'n afskrif van die spesifikasie vir die Aangevuld moet voorsien word. Vir registrasiVSAtot NAFDAC voorgelê produkte, net hulpstoffen met 'n amptelik erkende Pharmacopoeia monografie moet gebruik word. Uitsonderings gelyk gestel kan word. Vir hulpstoffen van natuurlike oorsprong, mikrobiese limiet toets moet ingesluit word in die spesifbesonderhede in 3.2.A.2ng is aanvaarbaar indien geregverdig (voorlegging van aanvaarbare resultate van vyf produksielotte). Vir olies van plant oorsprong (e.g. sojaboon-olie of grondboontjie-olie) die afwesigheid van aflatoksiene of biologiese middels moet gedemonstreer word. Die kleure toegelaat vir gebruik is beperk tot diegene in die "Japannese farmaseutiese hulpstoffen" gelys, die Europese Unie (EU) "Lys van toegelate voedsel kleure", en die FDA "St'N Volledige kopie van die CEP Vinsluitend enige aanhangselsvemoet voorsien word in Moduledie kwalitatiewe formulering moet ingedien word, bykomend tot spesifikasies die FPP vervaardiger se vir die produk, insluitende identifisering toets. vir geure, die kwalitatiewe samestelling moet ingedien word, sowel as 'n verklaring dat die hulpstoffen voldoen aan voedsel regulasies (e.g. VSA of die EU-regulasies). Inligting wat vertroulik beskou kan direk na die NAFDAC ingedien word deur die verskaffer wat verwysing in die dekbrief moet maak om die spesifieke verwante produk. Ander certificaties van risiko komponente wat nodig mag wees op 'n geval-tot-geval basis. As bykomende suiwering onderneem op kommersieel beskikbare hulpstoffen, besonderhede van die proses van suiwering en gemodifiseerde spesifikasies moet voorgelê word. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Analitiese prosedures (name, dosage form) Die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die hulpstoffen moet voorsien word, where appropriate. Afskrifte van analitiese prosedures van amptelik erkende compendia monografieë hoef nie ingedien. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Bevestig van analitiese prosedures (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, vir die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die hulpstoffen moet voorsien word, where appropriate. Afskrifte van analitiese validering inligting is oor die algemeen nie vir die toets van hulpstoffen voorgelê, met die uitsondering van die bekragtiging van in-huis waar gepas. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Regverdiging van spesifikasies (name, dosage form) Regverdiging vir die voorgestelde Aangevuld spesifikasies moet voorsien word, where appropriate. 'N Bespreking van die toetse wat aanvullende is vir diegene wat in die amptelik erkende compendia monografie moetSoos omskryf in ICH se Q6A riglynts'n spesifikasie isie'' N lys van toetse, verwysings na analitiese prosedures en toepaslike aanvaarding kriteriainwat numeriese perke istrreekse tof ander kriteria vir die toetse beskryficDit vestig die stel van kriteria waaraan 'n API of FPP moet voldoen aanvaarbaar vir die voorgenome gebruik in ag geneem wordn moet in hierdie afdeling word: gelatien, fosfate, steariensuurwanneer getoets volgens die genoteerde analitiese proseduresn sal voldoen aan die genoteerde aanvaarding kriteriaing te dien effekte sal voldoende. Vir hulpstoffen van dierlike oorsprong, 'n brief van verklaring moet voorsien word wat bevestig dat die gebruik om die FPP vervaardig hulpstoffen is sonder risiko van oordrag van agente van diere spongiforme encefalopathieën. Materiaal van dierlike oorsprong moet vermy word waar moontlik. gedateer en onderteken deur gemagtigde personeeling moedie persoon in beheer van die gehaltebeheer of gehalteversekering departementbemoet voorsien word in die PDence documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. P.4.6 Novel hulpstoffen (name, dosage form) vir Aangevuld(s) gebruik vir die eerste keer in 'n FPP of deur 'n nuwe roete van toediaanvaarding kriteria en analitiese proseduresng, karakteriserinbronne en weergawes vir die metodesna die ondersteuning van data veiligheid (nie-kliniese en / of kliniese) moet voorsien word volgens die API en / of FPP formaat (bof 'n in-huis 3vervaardiger seulstandaard is nie deur NAFDAC aanvaar. Vir die doel van hhersiening en / of datumngevuld is een wat nog nie gebruik (teen 'n soortgelyke vlak en deur dieselfde roedie tipe moet die soort van 'n analitiese identifikasiegebruik word duioduk. 3visuele5 beheer van FPP (die bron verwys na die oorsprong van die analitiese proseduree form)BPieJPpestearaatsie(s) for USP FPP shoulen die weergaweAs defikodenommer / weermoet voorsien word vir weergawe beheer doeleindesst of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. "Nakoming van spesifikasies" beteken dat die API en / of FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Spesifikasies is van kritieke belang gehalte standaarde wat voorgestel word en geregverdig deur die vervaardiger en goedgekeur deur die regulatoriese owerhede. '' 'N afskrif van die FPP spin-huisie(s) van die aansoeker (sowel as die maatskappy wat verantwoordelik is vir die joernaal vrylating van die FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Twee afsonderlike stelle van spesifikasies kan uit te stel: na die smeltpuntn die FPP (vrylating) en aan die einde van disuiwerheidewe. Die spesifikasies moet opgesom ontbinding tafels in die QOS-PD sjabloon insluitende die toetse, acceptance criteria and analytical procedures (lys tipes, sources and versions for the methods). Die deur die aansoeker verklaar standaard kan 'n amptelik erkende compendia standaard wees (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. Die spesifikasie verwysingsnommer en weergawe (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Vir die analitiese prosedures, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV of HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. ICH se Q6A riglyn beskryf aanbevelings vir 'n aantal universele en spesifieke toetse en kriteria vir FPPs. Spesifikasies moet die volgende insluit, at a minDaarbenewense vir die voorkoms, identification, assay, purity, prestasie toetse (e.g. dissolution), fisiese toetse (e.g. loss on drying, hardness, bros en deeltjiegrootte), uniformity of dosage units, and, soos van toepassing, identifisering en bepaling van antimikrobiese of chemiese preserveermiddels (e.g. antioksidante) en mikrobiese limiet toetse. Die volgende inligting verskaf riglyne oor spesifieke toetse wat nie deur ICH se Q6A riglyn aangespreek: ▪ vaste dosis kombinasie FPPs (FDC-FPPs): Analitiese metodes wat elke API kan onderskei in die teenwoordigheid van die ander API(s) ontwikkel moet word en bekragtig, Aanvaarding kriteria vir die agteruitgang van produkte ingestel moet word met verwysing na die API hulle is afkomstig van. As 'n onsuiwerheid gevolg van 'n chemiese reaksie tussen twee of meer APIs, sy aanvaarding perke moet in die algemeen word bereken met verwysing na die ergste geval (die API met die kleiner area onder die kurwe). Alternatiewelik kan die inhoud van sulke onsuiwerhede kan bereken word in verhouding tot hul verwysing standaarde, 'N Toets en perk vir inhoud eenvormigheid vereis vir elke API teenwoordig in die FPP teen minder as 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Vir die API(s) teenwoordig by ≥ 5 mg en ≥ 5% of the weight of the dosagTransdermale doseervorme vir gewigmg of minder asn plaas van inhoud eenvormigheid toets word gestig; Gemodifiseerde-release produkte: 'n betekenisvolle API release metode; Inaseming en nasale produkte: konsekwentheid van afgelewer dosis (dwarsdeur die gebruik van die produk), deeltjie of druppelgrootte verspreiding profiele (vergelykbaar met die gebruik in in vivo studies produk waar van toepassing) en indien van toepassing vir die doseervorm, voginhoud, leksnelheid, mikrobiese perkeenvormigheid van dosis-eenhede steriliteit en gewigsverlies; setpille: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: skil of skuifkrag, gemiddelde gewig per eenheid area en ontbinding. Tensy daar geskiktekan gevind word in die inligting gedeelte 2.3.R Regional van die QOS-PDn die vrylating spesifikTafels vir opsomming van 'n aantal van die verskillende analitiese prosedures en die bekragtiging inligtinge waar 'n toets vir eenvormigheid van die voorbereidings enkel-dosis vereis, 'n toets en perk vir inhoud eenvormigheid vereis wanneer die API teenwoordig in die FPP is teen mivan die gewig van die dosis eenheidthe weight of the dosage unit. Otherwise, die toets vir massa eenvormigheid toegepas kan word. Skip-toetsing is aanvaarbaar vir parameters soos identifisering van kleur matedaarommikrobiese perke, wanneer geregverdAnalitiese validering inligtingarbare ondersteunende resultate vir vyf produksielotte. Wanneer regverdiging vir Skip-toets is aanvaar die spesifikasies moet 'n voetnoot te slTafels vir opsomming van 'n aantal van die verskillende analitiese prosedures en inligting valideringn ten minste een bondel jaarliks getoets. In addition, vir stabiliteit aandui parameters soos mikrobiese perke, toets sal uitgevoer woR.2by vrylating en aan die einde van raklewe tydens stabiliteit studies. Enige verskille tussen release en rakHPLC toets en onreinheid metodeseria moet duidelik en regverdig. Let daarop dat sulke verskille vir parameters soos ontbinding word normaalweg nie aanvaar. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 Analitiese prosedures (name, dosage form) Die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die FPP moet voorsien word. AfSoos erken deur regulerende owerhede en farmakopieë hulselftiverifikasie van compendia metodes kan nodig weeserDie compendia metodes soos gepubliseer is tipies bekragtig gebaseer op 'n API of 'n FPP oorsprong van 'n spesifieke vervaardigerodig om afskrifte van analitiese prosedures in amptelik erkende compendinsluitend eksperimentele datafor summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die analitiese prosedures gebruik vir die bepaling van die toets op te som, related substances and dissolution of the FPP. Verwys na afdeling 3.2.S.4.2 van hierdie riglyne vir bykomende leiding oor analitiese prosedures. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. P.5.3 Bevestig van analitiese prosedurevlieënierme, dosage form) AnalyAs 'n amptelik erkende compendia standaard geëis en 'n in-huis metode word gebruik in plaas van die compendia metodedie FPP, should be provided. Afskrifte van die validekwivalensie van die inhouse en compendia metodes moet gedemonstreer wordasDit kan bereik word deur die uitvoering van dubbele ontledings van 'n monster deur beide metodes en die verskaffing van die resultate van die studietesting should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, en GC metodes) kan gevind word in die inligting gedeelte 2.3.R Regional van die QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Hierhierdie ise tabelle gebruik moet word om die bekragtiging inligting van die analitiese prosedures gebruverwante stowwe en ontbinding van die FPPrelated substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated baswaar relevantr an FPP originatinstabiliteitspecific manufacturer. Dgebruik in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studiesrhede en / of afbraakprodukte of hulpstoffen wat tydens die ontwikkeling van die monografie nie oorweeg is bevat. Therefore, die monografie en compendia metode(s) moet geskik is vir die beheer van die voorgestelde FPP gedemonstreer. Vir amptelik erken compendia FPomtoets metodes, verifikasie moet 'n demonstrasie van spesifisiteit sluit, akkuraatheid en herhaalbaarheid (metode presisie). As 'n amptelik erkende compendia metode word gebruik om verwante stowwe wat nie vermeld in die monografie beheer, volle bekragtiging van die metode sal na verwagting met betrekking tot die verwante stowwe. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. vir toets of vir verwante verbindings), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Vir metodes vir die bepaling van verwante verbindings, die monster ontleed moet die placebo wees spiked met verwante verbindings by konsentrasies soortgelyk aan hul spesifikasie perke. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.5.4 Batch ontledings (name, dosage form) 'N Beskrywing van groepe en resultate van joernaal ontledings moet voorsienindividuele en totale onsuiwerheid toetse en toets toetseorddit moet verseker word dat die werklike numeriese resultatmoet voorsien wordae stellings soos "binne perke" of "is voldoen"tnommer, batch size, datum en plek van die produksie en gebruik (e.g. gebruik in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies, prekliniese en kliniese studies (if relevant), stability, pilot, skaal-up en, if available, productiindien dit verskil van die aansoekeresultate wat gegener'N Bespreking en regverdiging moet voorsien word vir enige onvolledige ontledingsg van die FPP (oor die algemeen die aansoeker of die FPP vervaardiger, if different fro"he applicant) moet voorsien word vir nie minder nie as twee groepe van ten minQ3C vlieënier skaal, of in die geval van 'n ongekompliseerde[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These baAanbevelings vir die uitvoer van en die beoordeling van vergelykende ontbinding profiele gevind kan word in Aanhangselto a full production-scale batch. Die resultate moet die volgende insluit dié van toetse op die joernaal (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Afskrifte van die sertifikate van analise vir hierdie groepe moet voorsien word in die PD en die maatskappy wat verantwoordelik is vir die opevolusie van toetseets resultate moet geïdentifiseer. The discussioen verskille van die amptelik erkende compendia standaardests, rather than reporting comments waar toepasliksts meet specifications”. Die bespreking moet diDie regverdiging vir sekere toetsetiese resultate, where ranalitiese prosedures en aanvaarding kriteriaual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vhoewel 'n kruisverwysing moet voorsien wordr “conforms” (e.g. "Vlakke van agteruitgang produk A het gewissel van 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. vir enige parameters nie getoets volgens die voorgestelde spesifikasie). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Karakterisering van onsuiwerhede (name, dosage form) Inligting oor die karakterisering van onsuiwerhede moet voorsien word, indien nie voorheen voorsien in "3.2.S.3.2 Onsuiwerhede". 'N Bespreking moet voorsien word van alle onsuiwerhede wat potensiaal agteruitgang produkte is (insluitend dié onder die onsuiwerhede wat in 3.2.S.3.2 asook potensiële agteruitgang produkte as gevolg van interaksie van die API met ander APIs (FDCs), hulpDie spesifikasies moet beskrywing en identifikasie sluit hou onsuiwerhede (e.g. oorblywende oplosmiddels in die verNie-compendia metodes dmet bekragtigingnce documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.Vir nie-funksionele sekondêre verpakking komponentee form) Regverdiging vir die voorgestelde FPP sENsifikasie(s) should be provided. 'N Besprekinet 'n kort beskrywing moet voorsien wordnsVir funksionele sekondêre verpakking komponente, bykomendeP.8 stabiliteitet voorsien worderia, and differences from the officially recognized compendia standard(s). As die amptelik erkende compendia metodes is aangepas of vervang, 'n bespreking moet ingesluit. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. agteruitgang produkte of ontbinding metode ontwikkeling) Miskien is bespreek in ander dele van die PD en sal nie nodig om hier te herhaal, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A moet geraadpleeg word vir die ontwikkeling van spesifikasies vir FPPs. 3.2. P.6 Verwysing standaarde of materiaal (name, dosage form) Inligting oor die verwysing standaarde of verwysing materiaal wat gebruik word vir die toets van die FPP moet voorsien word, indien nie voorheen voorsien in "3.2.S.5 Verwysing standaarde of materiaal". Sien artikel 3.2.S.5 vir inligting wat verskaPrimêre verpakking komponente is dié wat in direkte kontak met die API of FPPysing materiaal van FPP afbraakprodukte, waar nie ingesluit in 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-sluiting stelsel (name, dosage form) 'N Beskrywing van die houer-sluiting stelsels moet voorsien word, insluitende die identiteit van materiaal van die konstruksie van elke primêre verpakking komponent en sy spesifikasie. The specemulsiess should include description and identification (en kritiese dimensies, met tekeninge waar toepaslik). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaginDie tipes studies wat nprotokolle gebruikesen die resultate van die studie moet opgesomief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Geskiktheid inligting opgespoor moet word in 3.2.P.2. Die WGO riglyne op die verpakking vir farmaseutiese produkte (18) en die amptelik erkende farmakopieë moet geraadpleeg word vir aanbevelings op die verpakking inligting vir FPPs. beskrywings, materiaal van die konstruksie en spesifikasies Soos uiteengesit in die WHO stabiliteit riglynevir die verpakking van die FPP, oor die algemeen die FPP vervaardiger) moet voorsien word vir die verpakking komponente wat: In direkte kontak met die doseervorm (e.g. houer, sluiting, liner, droogmiddel en toevoeg); Gebruik vir geneesmiddelaflewering (insluitende die toestel(s) vir meervuldige oplossings, emulsions, skorsings en poeiers of korrels vir hersamestelling in oplossing, emulsie of opskorting; Gebruik as 'n beskermende versperring te help verseker stabiliteit of steriliteit; ▪ nodig om FPP gehalte te verseker tydens die stoor en gestuur. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Die spesifikasies vir die primêre verpakking komponente moet 'n spesifieke toets vir identifikasie sluit (e.g. IR). Spesifikasies vir film en foelie materiaal moet sluit grense vir dik of area gewig. Inligting om die geskiktheid te bepaal (e.g. kwalifikasie) van die houer sluiting stelsel moet bespreek word in afdeling 3.2.P.2. Vergelykende studies kan geregverdig vir sekere veranderinge in verpakking komponente (e.g. 'n vergelykende aflewering studie (druppelgrootte) vir 'n verande±ng in vervaardiger van dropper wenke). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 stabiliteit opsomming en gevolgtrekkings (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Die opsomming moet die volgende insluit, for example, gevolgtrekkings met betrekking tot bergingstoestande en raklewe, and, if applicable, in-gebruik bergingstoestande en raklewe. Die WGO stabiliteit riglyne stabiliteit toets van aktiewe farmaseutiese bestanddele en finale farmaseutiese produkte (19) moet geraadpleeg word vir aanbevelings oor die kernstabiliteit data pakket wat nodig is vir die prequalification van API's en FPPs. As outlined in the WHO stability guidelines, die doel van stabiliteit toets is om bewyse van hoe die gehalte van 'n API of FPP wissel met die tyd te verskaf onder die invloed van 'n verskeidenheid van omgewingsfaktoreIndien nodigatuur, humiditeit en lig. Die stabiliteit program sluit ook die studie van produk-verwante faktore wat die kwaliteit van die API of FPP beïnvloed, for example, interaksie van API met hulpstoffen, houer-sluiting stelsels en verpakkingsmateriaal. Stres toets soos uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne, foto stabiliteit toets moet uitgevoer word tafeln minste een primêre joernaal van die FPP indien toepaslik. As "in die algemene geval" vermeld word in een ºC die amptelik erkende farmakopieë vir die API of FPversneldeldoende om te sê "te beskerm teen lig" oaWhere langtermyn toestandeto stabbyvoorbeelddies, wanneer ddaar is geeºC ±rmeºC / 75% ±stanRH Verwys na WGO Tegniese Verslag Seriestres toetsing van spesifvir verdere inligting in verband met die bergingstoestandedies vir semi-soliede produkte of vries-dooi studies vir vloeibare produkte). Accelerated, intermediêre (if necessary) en langtermyn-toets stabiliteit data moet stabiliteit van die geneesmiddel te demonstreer dwarsdeur sy bedoel rakragder die klimaatstoestande algemeen in die teiken lande. Blowaar van toepassingg van dieselfde vereistes van toepassing op ander markte kan potensieel lei tot swak produkte as stabiliteit studies by die bergingstoestande uitgevoer vir lande in klimaat I / II wanneer die produkte word verskaf in lande in klimaatsones III en IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) vir inligting oor klimaatsones. Effektiewe as van September 2011, die vereiste langtermyn stoor voorwaardes vir die WHO prequalification van Medisyne Geprogrammeerde is 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, en na hierdie datum die langtermyn data ingedien in die PD (sien tabel 3) behoort te wees by dié toestande. Die gebruik van alternatiewe langtermyn toestande benodig geregverdig te wees en moet ondersteun word met toepaslike bewyse. Ander bergingstoestande uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne vir FPPs verpak in ondeurdringbare en semi-deurlaatbare houers en diegene wat vir die stoor in 'n yskas en in 'n vrieskas. FPPs bedoel vir die stoor onder -20 ° C behandel moet word op 'n geval-tot-geval basis. Table 3: Minimum data wat nodig is ten tyde van die indiening van die dossier (in the general case) Stoor temperatuur (ºC) Relatiewe humiditeit (%) Minimum Tydperk (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediêre N /Vir sterielebondel grote0 ± 2 75 ± 5 6 aDie inligtingIndien toepaslikiliteit studies moet besonderhede soos bergingstoestande sluitition. Referlotnommernical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regaDie bespreking van die resultate moet fokus op waarnemings bekend vir die verskillende toetse neerder as verslagdoening kommentaar soos "alle toetse voldoen spesifikasies" en 'n tweede groep wat kleiner mag weesPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterivan elke voorgestelde sterkte van die FPP at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Die stabiliteit toets program moet opgesom en die resultate van stabiliteit toets moet aangemeld in die dossier en opgesom in die tafels in die QOS-PD. Inperk en matrixing van proporsionele sterkpunte toegepas kan word as wetenskaplik geAs beduidende verandering nie waargeneem binnemoet aangemeld by die begin en einde van raklewe. Vir parenterale produkte, sub sigbare deeltjies moet gereeld berig, maar nie noodwendig by elke toets interval. Bakterimaar moet nie langer as die lang termyn data met meer asanvanklike toets punt. Gewigsverlies uit plastiekhouers moet aangemeld oor die raklewe. Enige in-gebruik tydperk en gepaardgaande bergingstoestande moet regverdig wees by eksperimentele data, for example, na die opening, hersamestelling en / of verwatering van enige steriele en / of meervuldige produkte of na die eerste opening van FPPs verpak in grootmaat meervuldige houers (e.g. bottels van 1000). If applicable, die inuse tydperk en bergingstoestande moet vermeld word in die produk inligting. The information on the stDie stabiliteit post-goedkeuring protokol en stabiliteit verbintenis moet voorsien wordch number, insluitend die API lotnommer(s) en vervaardiger(s); batch size; 'n houer-sluiting stelsel insluitende oriëntasie (e.g. regop, omgekeerde, on-kant) where applicable; voltooi naam proposedoseervormervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Die bespreking moet die volgende insluit wissel van analitiese resultate en enige tendense wat waargeneem. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or Q6Anforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the 'n skriftelike verbintenis individual results.moet ingesluit word in die dossiern raadpleeg (23) vir meer inligting oor die evaluering en ekstrapolasie van resultate vavir die FPP moet voorsien wordgnificant change was not observed windien relevantnde by versnelde toestand en die data wys min of geen variasie, die voorgverwysing dokumente wees om twee keer die gedek deur die lang termyn data tydperk, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Voorgestelde stoor verklaring en raklewe Die voorgestelde stoor verklaring en raklewe (en in gebruik bergingstoestande en in gebruik tydperk, if applicable) for the FPP shouldtensy geen gepro'N Skriftelike verbintenisrdonderteken en gedateerr gebruik op grond van die stabiliteit studies, word in die WHO stabiliteit riglyne. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, AnnexEnige verskille tussen die gebruik vir die primêre groepe stabiliteit protokolle en diegene vir die verbintenis groepe of deurlopende lotte voorgestelde moet wetenskaplik geregverdigand stability commitment should be provided. Primêre stabiliteit studie verbintenis Wanneer die beskikbare dVir soliede mondelinge doseervormeit van primêre groepe nie die vografiesee toegestaVir kwantitatiewe toetsee analitiese prosedures gebruik om die data en bekragtiging van hierdie prosedures te genereer ingesluit moet wordnde die rakleeftyd stewig te vesindividuele en totale agteruitgang produk toetse en toets toetsemyn voort te toets oor die raklewe tydperk moet ingesluit word in die dossier. Verbintenis stabiliteit ofudies Die langtermyn-stabiliteit studies vir die verbintenis groepe moet dwarsdeur die voorgestelde raklewe gedoen word op ten minste drie produksie groepe van elke krag in elke Q1Ber-sluiQ1Dg Q1Elsel. Waar stabiliteit data nie voorsien vir drie produksie groepe van elke krag, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Voortgesette stabiliteit studies Soos beskryf in die WHO stabiliteit riglyne, 'n deurlopende stabiliteit program is gestig om die produk oor sy raklewe te monitor en om vas te stel wat die produk oorblyfsels en kan verwag word binne spesifikasies onder die bergingstoestande op die etiket te bly. Tensy anders geregverdig, ten minste een bondel per jaar van die produk vervaardig in elke krag en elke houer-sluiting stelsel, if relevant, moet ingesluit word in die stabiliteit program (unless none is produced during that year). Inperk en matrixing mag van toepassing wees. A written commitment (signed and dated) te dien effekte moet ingesluit word in die dossier. Any differences between the stability protocolsteen 'n minimume primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 stabiliteit data (name, dosage form) Resultate van die stabiliteit studies aangebied moet word in 'n toepaslike formaat (e.g. tabel, graphical, en vertelling). Information toetse analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Inligting oor karakterisering van onsuiwerhede is geleë in 3.2. P.5.5. Die werklike stabiliteit resultate en verslae gebruik word om die voorgestelde raklewe ondersteun moet word in die PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation prodwerklike numerieOntbinding resultate moet uitgedruk words vae stellings as beide die gemiddelde en die omvang van individuele resultateot; limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference dQ1Cments: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, K2. 3.2. A aanhangsels 3.2. A.1 fasiliteite en toerusting Nie van toepassing (i.e. nimaar nie beperk tot 3.2. A.2 Adventiewe agent se veiligheid evaluering 3.2. A.3 Novel hulpstoffen Novel hulponmiddellike-release soliede FPPs. met kennis geneem uitsonderingstiof nie-steriele oplossingsokumentasie 3.2. R.1.1 Uitgevoer produksie dokumente 'n Minimum van twee groeof in die geval van 'n ongekompliseerde FPP in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediatvir soliede mondelinge doseervormenoted excepticns) or non-sterile solutions), ten minste een groep van ten minste vlieënHierdie groepe moet vervaardig word deur 'n proses ten volle verteebwoordigend van en simuleer wat toegepas moet word om 'nS.4.4edige produksie-skaal joernaald oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), moet vervaardig word die volgende. Thesetablette of kapsulesmanufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, vlieënier skaal is oor die algemeen, at a minimum, een-tiende wat van volle produksie skaal of 100 000 tablets or capsules, wat ook al die grootste. Afskrifte van die tereggesdeeltjiegrootte verspreidinget voorsien word vir die groepe wat in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Enige notasies gemaak deur operateurs op die uitvoer produksie dokumente moet duidelik leesbaar wees. Indien nie ingesluit in dfarmakokinetikaernaal rekords deur voldoende in proses toets, data moet voorsien word vir die joernaaverspreiding vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies wat die eenvormigheid van hierdie joernaal te demonstreervoorkoms vir die eenversnit eenvormigheidie bio joviskositeit vestig moet betrek toets in 'n mate 'n groter as wagewig variasieethardheidltebeheergewigstoename tydens laagereggestel rekords moet voorsien word waar relevant. 3.2.R.1.2 Master produksie dokumente Afskrifte van die FPP meester produksie dokumente moet voorsien word vir elke voorgestelde sterkte, kommersiële joernaal grootte en vervaardiging werf. Die besonderhede in die meester produksie dokumente moet die volgende insluit, but not be limited to, the following: ■ meester formule; ■ reseptering, verwerking en verpakking afdelings met relevante materiaalverlies op droogle besonderhede; ■ relevante berekeninge (e.g. indien die bedrag van API is aangepas volgens die toets resultate of op die anhidriese basis); ■ identifisering van alle toerusting deur, at a minimum, tipe en werk kapasiteit (insluitend make, model en toerusting aantal, waar moontlik); ■ proses parameters (e.g. meng tyd, meng spoed, maal skerm grootte, verwerking temperatuur reeks, granulasie eindpunt en tablet masjien spoed ( uitgedruk as teiken en verskeidenheid)); ■ lys van in-proses toetse (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on dryiIndien beskikbaarariation, hardness, disintegrasie tyd, weight gain during coating, leaker toets, minimum vul, duidelikheid en filter integriteit tjeks) en spesifikasies; ■ monsterneming pverwysing dokument tot die: - stappe waarteen monsterneming gedoen moet word (e.g. droog, smering en kompressie), - aantal monsters wat getoets moet word (e.g. vir versnit eenvormigheid Maarg van 'n lae-dosis FPPs, versnit getrek met behulp van 'n voorbeeld dief van x posisies in die blender), - frekwensie van toetsing (e.g. gewig variasie elke x minute tydens kompressie ofCTDpsule vul); ■ voorsorgmaatreëls wat nodig is om kwaliteit van die produk te verseker (e.g. temperatuur en humiditeit beheer en maksimum hou tye); ■ vir steriele produkte, verwysing na standaard operasionele prosedures ( SBP) in toepaslike gedeeltes en 'n lys van alle relevante SOP's aan die einde van die dokument; ■ teoretiese en werklike opbrengs; ■ nakoming van die GMP vereistes. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analitiese prosedures en inligting validering Die tabelle in artikel 2.3.R.2 in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die analitiese prosedures en inligting validering van artikels 3.2.S.4.2 som, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 en 3.2.P.5.3 waar relevant. 4.3 Literatuurverwysings INHOUDSOPGAWE wetenskaplike literatuur wat verband hou met beide die API en FPP moet ingesluit word in hierdie afdeling van die PD wanneer toepaslik. Module 4: Nie-kliniese Opsommings Hierdie module word nie normaalweg nodig vir Multisource (generic) pharmaceutical products. Dit handel oor die toksisiteit toetsing bedoel om die stabiliteit en veiligheid van die produk te regverdig. Die module word ingesluit vir volledigheid aan die toepaslike formaat en plasing van die nonclinical data dui. Verwys na ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 en vir ICH verwysings op studie ontwerp en inhoud data. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Studie Verslae Die studie verslae moet aangebied word in die volgende volgorde: 4.2.1 Farmakologie 4.2.1.1 primêre Farmakodinamika 4.2.1.2 sekondêre Farmakodinamika 4.2.1.3 veiligheid Farmakologie 4.2.1.4 Farmakodinamiese Drug Interactions 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 Analitiese metodes en Validation Verslae (as afsonderlike verslae is beskikbaar) 4.2.2.2 absorpsie 4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 metabolisme 4 2.2.5 uitskeiding 4.2.2.6 Farmakokinetiese Drug Interactions (nonclinical) 4.2.2.7 Ander Farmakokinetiese Studies 4.2.3 toksikologie 4.2.3.1 Enkeldosis Toksisiteit (in order by species, by bve) 4.2.3.2 Herhaal dosis Toksisiteit (in order by specdeur roeteroute, deur duur; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 geno toxiciteit 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 in vivo (ondersteunend toksikokinetika evaluerings) 4.2.3.4 carcinogeninsluitend ondersteunende toksikokinetika evalueringsuations) 4.2.3.4.1 Lten einde deur spesiesin order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 kort- of medium termyn studies insluitend-reeks vind studies wat kan nie behoorlik onder toksisiteit herhaal-dosis of farmakokinetika word ingesluits) 4.2.3.4.3 ander studies 4.2.3.5 Reproduktiewe en Ontwikkelingsuitkomste Toksisiteit 4.2.3.5.1 Vrugbaarheid en vroeë embrioniese ontwikkeling 4.2.3.5.2 Embrio-fetale ontwikkeling 4.2.3.5.3 Prenatale en postnatale ontwikkeling, insluitend moeder- funksie 4.2.3.5.4 Studies waarin die nageslag (jong diere) word gedoseer en / of verdere geëvalueer. 4.2.3.6 plaaslike Verdraagsaamheid 4.2.3.7 Ander Toksisiteit Studies (if available) 4.2.3.7.1 Antigenicity 4.2.3.7.2 immuno 4.2.3.7.3 meganistiese studies (indien nie elders ingesluit) 4.2.3.7.4 afhanklikheid 4.2.3.7.5 metaboliete 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 ander 4.3 Literatuurverwysings Module 5: Kliniese Opsommings Vir Multisource (generic) pharmaceutical biobeskikbaarheidodule 5.3.1 Verslae van biofarmaceutisch Studies normaalweg benodig word. However, alle dele van die module ingesluit vir volledigheid aan die toepaslike formaat en plasing van die nonclinical data dui. ICH E3 gee leiding oor die organisasie van kliniese studie verslae, ander kliniese data, en verwysings binne 'n gemeenskaplike Tegniese Document (CTD). Module 5 bied die aanbevole organisasie vir die plasing van kliniese studie verslae en verwante inligting aan voorbereiding en hersiening van dossiere te vereenvoudig en om volledigheid te verseker. Die plasing van 'n verslag moet bepaal word deur die primêre doel van die studie. Elke studie verslag moet verskyn in slegs een afdeling. Waar daar verskeie doelwitte, die studie moet wees kruisverwysings in die verskillende afdelings. 'N verduideliking soos "nie van toepassing" of "nee studie wat" moet voorsien word wanneer vir bykomende inligting oor die organisasie van Module artikel of onderafdeling. Verwys na ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 en vir bykomende ICH verwysings op studie ontwerp en inhoud data. 5.1 Table of Contents (Module 5) 'N inhoudsopgawe vir studie verslae moet voorsien word. 5.2 Tabel aanbieding van Kliniese Studies 5.3 Kliniese Studie Verslae 5.3.1 Verslae van Bio-artsenijkundig Studies Biobeskikbaarheid (BA) studies evalueer die tempo en mate van vrystelling van die aktiewe stof van die geneesmiddel. Vergelykende BA of bio-equivalentiestudie (BE) studies kan Farmakokinetiese gebruik (PK), farmakodinamiese (PD), kliniese of in vitro ontbinding eindpunte, en kan óf enkele dosis of veelvuldige dosisse. Wanneer die primêre doel van 'n studie is om die PK van 'n dwelm te evalueer, maar sluit ook BA inligting, die studie verslag moet in Afdeling ingedien word 5.3.1, en gekla in Artikels 5.3.1.1 en / of 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Studie Verslae BA studies in hierdie artikel moet die volgende insluit • studies vergelyk die vrylating en sistemiese beskikbaarheid van 'n geneebylaagvanuit 'n soliede mondelinge dosis vorm om die sistemiese beskikbaarheid van die dwelm stof binneaars toegedien of as 'n mondelinge vloeistof doseervorm • doseervorm proporsionalmoet ingesluit word• kos-effek studies. 5.3.1BA vergelykende BiobeskikbaWEESheid (BA) en bio-equivalentiestudie (BE) Studie Verslae Studies in hierdie artikel vergelyk die tempo en mate van vrystelling van die geneesmiddel uit soortgelyke dwelm produkte (e.g., tablet te tablet, tablet te kapsel). Vergelykende BA of studies kan vergelykings tussen • die dwelm produk gebruik in kliniese studies ondersteun doeltreffendheid en die na-word-bemark dwelms produk sluit, • die dwelm produk gebruik in kliniese studies ondersteun doeltreffendheid en die dwelm produk gebruik in stabiliteit groepe, en • soortgelyke dwelm produkte uit verskillende vervaardigers. 5.3.1.3 In vitro-in vivo korrelasie Studie Verslae in vitro ontbinding studies wat BA inligting verskaf, insluitend studies gebruik in op soek na verband met mekaar in vitro data met in vivo korrelasie, moet in hierdie afdeling geplaas word. Verslae van in vitro ontbinding toetse gebruik om 'n reeks gehaltebeheer en / of joernaal vrylating moet in die afdeling Kwaliteit geplaas (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Verslae van bio-analitiese en analitiese metodes vir Menslike Studies bio-analitiese en / of analitiese metodes vir biofarmaseutika studies of in vitro ontbinding studies moet gewoonlik voorsien word in individuele studie verslae. Waar 'n metode wat gebruik word in verskeie studies, die metode en sy validering moet een maal in Afdeling 5.3.1.4 en gekla in die toepaslike individuele studie verslae. 5.3.2 Verslae van Studies wat betrekking het op Farmakokinetika met behulp van Human Biomaterials 5.3.2.1 Plasma proteïenbinding Studie Verslae 5.3.2.2 Verslae van Hepatiese Metabolisme and Drug Interaksie Studies 5.3.2.3 Verslae van studies met behulp van ander menslike Biomaterials 5.3.3 Verslae van Human Farmakokinetiese Svergelyker.3.1 Gesene Onderhewig PK en Aanvanklike Verdraag Studie Verslae 5.3.3.2 Pasiënt PK en Aanvanklike Verdraag Studie Verslae 5.3.3.3 Intrinsieke faktor PK Studie Verslae 5.3.3.4 Ekstrinsieke faktor PK Studie Verslae 5.3.3.5 Bevolking PK Studie Verslae 5.3.4 Verslae van Human Farmakodinamiese Studies 5.3.4.1 Gesonde Onderhewig PD en PK / PD Studie Verslae 5.3.4.2 Pasiënt PD en PK / PD Studie Verslae 5.3.5 Verslae van effektiwiteit en veiligheid Studies 5.3.5.1 Studie Verslae van beheerde kliniese studies wat betrekking het Bvdie beweerde Aanduiding 5.3.5.2 Studie Verslae van onbeheerde Kliniese Studies Verwysings 5.3.5.3 Verslae van ontleding van data pHt meer as een studie, insluitend enige formele geïntegreerde ontledings, meta-ontledings, en oorbrugging ontledings 5.3.5.4 Ander Kliniese Studie Verslae 5.3.6 Verslae van Post-bemarking ervaring Vir produkte wat tans bemark, berigte dat som bemarking ervaring (insluitend alle beduidende veiligheid Waarnemings) should be included. 5.3.7 Geval Verslag Vorms en individuele pasiënt lyste (wanneer voorgelê) Geval verslag vorms en individuele pasiënt data aanbiedings wat beskryf word as bylaes in die ICH of WGO kliniese studie verslag riglyn moet in hierdie afdeling toe gestuur in dieselfde volgorde as die kliniese studie verslae en kruip deur studie geplaas. 5.4 Literatuurverwysings Afskrifte van gekla dokumente, insluitend belangrik gepubliseerde artikels, amptelike vergadering minute, of ander minuteende leiding of advies hier moet voorsien word. Dit sluit in afskrifte van alle verwysings aangehaal in die Kliniese Oorsig, en afskrifte van belangrike verwysings aangehaal in die Kliniese Opsomming of in die indiEk M4S tegniese verslae wat verskaf in Module 5, Slegs een kopie van elke verwysing moet hy met dien verstande. Afskrifte van verwysings wat nie hier ingesluit moet onmiddellik op aanvraag beskikbaar wees. Appendix 1 Aanbevelings vir die uitvoer van en die beoordeling van vergelykende ontbinding profiele Die ontbinding metings van die twee FPPs (e.g. toets en verwysing (comparator) of twee verskillende sterkpunte) gemaak moet word onder dieselfde toetsomstandighede. 'N Minimum van drie time-punte (nul uitgesluit) should be included, die tyd-punte vir beide verwysing (cR1parator) en toets die produk om dieselfde. Die monsterneming tussenposes moet kort vir 'n wetenskaplik veranR2oordbare vergelyking van die profiele wees (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). Die 15-minuut time-punt is van kritieke belang om anders of 'n produk baie vinnig op te los en om te bepaal of f2 moet bereken word. Vir FPPs uitgebreide release, die tyd-punte moet ingestel word om die volle duur van die verwagte vrylating dek, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 uur vir 'n 12-uur release en addisionele toets tussenposes vir 'n langer duur Ek Q6Alating. Studies uitgevoer moet word in ten minste drie media oor die fisiologiese reeks, insluitend pH 1.2 soutsuur, pH 4.5 buffer en pH 6.8 buffer. Internasionale Pharmacopoeia buffers word aanbeveel; ander Pharmacopoeia buffers met dieselfde pH en bufferkapasiteit word ook aanvaar. Water kan beskou word as 'n bykomende medium, veral wanneer die API is onstabiel in die gebuffer media in die mate waarin die data is onbruikbaar. As beide die toets en verwysing (comparator) produkte wys meer as 85% ontbinding in 15 minutes, die profiele word beskou as soortgelyk (geen berekeninge vereis)Ek Q1Awise: ▪ ICH K2ormigheid van die gevolglike vergelykende ontbinding profiele moet bereken word met behulp van die volgende vergelyking wat 'n ooreenkoms faktor definieer (f2): f2 = 50 MELD {[1+1/N Σnt = 1 (Rt-Tt) 2] -0,5 × 100} waar Rt en Tt is die gemiddelde persent API opgelos in verwysing (comparator) en toets produk, onderskeidelik, by elke time-punt. 'N f2 waarde tussen 50 and 100 dui daarop dat die twee ontbinding profiele is soortgelyk. ▪ 'n Maksimum van een time-punt moet in ag geneem word nadat 85% ontbinding van die verwysing (comparator) produk bereik is. In die geval waar 85% ontbindfarmaseutiese produkte as gevolg van swak oplosbaarheid van die API, die ontbinding gedoen moet word totdat 'n asimptoot (plato) bereik. ▪ Minstens 12 eenhede moet gebruik word vir die bepaling van elke profiel. Gemiddelde ontbinding waardes kan gebruik word om die ooreenkoms faktor f2at, f2. Om gemiddelde data gebruik, die persentasie koëffisiënt van variasigeneriesee eerste keer-punt moet nie meer as wees 20% en by ander time-punte moet nie meer as wees 10%. ▪ Wanneer vertraag-release produkte (e.g. enteriese bedekte) vergelyk word, die aanbevole voorwaardes is suurmedium (pH 1.2) vir 2 uur en buffer pH 6.8 medium. ▪ Wanneer vergelyk verleng-release krale kapsules, waar verskillende sterkpunte het slegs bereik deur middel van dGeen aanpasaanhangselvan die aantal krale met die API, een toestand (gewoonlik die vrylating toestand) voldoende. ▪ Surfactants moet vermy word in vergelykende ontbinding toets. In 'n verklaring wat die API is nie oplosbaar in enige van die media is nie voldoende en profiele in die afwesigheid van surfactant moet voorsien word. Die rasionaal vir die keuse en konsentrasie van surfactant moet voorsien word. Die konsentrasie van die benatter moet sodanig wees dat die diskriminerende krag van die toets sal nie in die gedrang. VERWYSINGS: ICH Common Tegniese Document Verwysings (http://www.ich.org) 1. Ek M4 - Organisasie van die Gemeenskaplike Tegniese dokument vir die Registrasie van PEk Q5Auticals FPPQ3Bslike gebruik (2016) 2. Ek M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of PharmaspesifikasiesHuman Use: doeltreffendheid (2016) 3. Ek M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of PharmacOpsomming van die produk eienskappe002) 4. ICH M4SAlgemene tegniese dokument vir die Registrasie van Pharmamoduleals vir menslike gebruikman Use: veiligheid (2002) Riglyne ICH Kwaliteit 1. ICH Q1A(R2) - Stabiliteit toets van New Drug Stowwe en produkte (2003) 2. WIE Tegniese Verslag Seriess: Foto stabiliteit toets van New Drug Stowwe en produkte (1996) 3. Ek Q1D - Inperk en Matrixing ontwerpe vir stabiliteit toets van New Drug Stowwe en produkte (2002) 4. Ek Q1E - Evaluering vir stabiliteit Data (2onsuiwerhede ICH Q2(R1) - Validering van analitiese prosedures: Teks en Metodologie (2005) [kombineer die vorige Q2A en Q2B Riglyne] 6. Ek Q3A(R2) - Onsuiwerhede in New Drug Stowwe (2006) 7. ICH Q3B(R2) - Onsuiwerhede in New Drug produkte (2206) 8. Ek Q3C(R6) - Impurities: Riglyn vir Residuele Oplosmiddels Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Kwaliteit van Biologiese Produkte [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Specifications: Toetsprosedures en aanvaarding Kriteria vir New Drug Stowwe en New Drug produkte: chemiese stowwe (1999) 11. ICH Q6B Spesifikasies: Toetsprosedures en aanvaarding Kriteria vir Biotegnologiese / Biologiese Produkte (1999) [not needenie nodig vir Multisource) pharmaceutical products] Wêreld riglyne Health Organization 1. Riglyne oor verpakking vir farmaseutiese produkte in: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. Stabiliteit toets van aktiewe farmaseutiese bestanddele en finale farmaseutiese produkte in: WHOWIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparateorty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Saam met 2015 update tafel stabiliteit voorwasrdes vir WIE lidstaten deur Streek] 3. Riglyn oor die indiening van dokumentasie vir 'n Multisource (generic) finale farmaseutiese produk (FPP): gehalte deel, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-thiVeertig derde verslag WGenèveealth Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. dit wil sêultisource (generic) pharmaceutical products: riglyne oor registrasievereistes te uitwisselbaar vestig, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. Leiding te gee oor die keuse van vergelyker farmaseutiese produkte vir ekwivalensie assessering van verwissel Multisource (generic) produkte In WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparate: FoVeertig negende verslagWorld Health OrganizaWereld gesondheids Organisasiert Series, No. 992), Annex 8 2015 6. Leiding vir organisasies presteer in vivo bioequivalentiestudies (hersiening), In WHO Expert In WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparaterslag. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 World Health Organization Templates [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Aan die ander kant 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Bio-equivalentiestudie roete inligting vorm (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. Verwys na WHO riglyn vir biobeskikbaarheid en bioequivalentiestudies en Template die WHO op Bio kwytskelding] Labelling Templates 1. Pasiëntinligtingsblaadjie - Template 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Etikettering Sjabloon ANNEX A: PRODUK ETIKETTERING GUIDANCE leiding en templates vir produk etikettering moet gebaseer wees op die NAFDAC Etikettering Sjabloon leiding vir die bijsluiter, Opsomming van die produk eienskappe en etikettering wat beskikbaar is vanaf die NAFDAC webwerf by https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Die formaat van die SmPC dokument is in ooreenstemming met die NAFDAC SmPC Sjabloon te wees. Die inligting moet voorsien word in die Engelse taal. Verwys na NAFDAC SmPC leiding Gebruik NAFDAC SmPC Sjabloon Module 1.3.2 Pasiëntinligtingsblaadjie Die formaat van die PIL is in ooreenstemming met die NAFDAC PIL sjabloon te wees. Die inligting moet voorsien word in die Engelse taal Verwys na NAFDAC PIL leiding Gebruik NAFDAC PIL Sjabloon Module 1.3.3 houer Etikettering (Binneste en die buitenste Byskrifte) Die primêre en sekondêre verpakking moet die volgende inligting in 'n leesbare sluit, verstaanbaar en onuitwisbare wyse. Die inligting moet voorsien word in Engels. Die houer Etikettering is in ooreenstemming met die WHO sjabloon te wees. Verwys na NAFDAC Label leiding ANNEX B: TEMPLATES Verwys na NAFDAC Templates gevind by Kwaliteit Algehele Opsomming - produk dossier (QOS-PD) Kwaliteit inligting Opsomming (QIS) ANNEX C: BESTUUR VAN AANSOEKE EN standaard bedryfsprosedures vir farmaseutiese produkte wat prequalified deur die World Health Organization, registrasie sal via die Collaborative Prosedure vir die versnelde Registrasie van WHO Prequalified medisyne en entstowwe. Soos vir ander produkte, insluitend dié vir spesifieke of verwaarloos tropiese siektes, 'n volledige aansoek sal vereis word. 1.4 GENERAL beleid oor aansoeke om 'n aparte aansoek is nodig vir elke produk. Vir doeleindes van duidelikheid, een aansoek kan vir produkte wat dieselfde akQISwe bestanddele en dieselfde krag wat deuBio-equivalentiestudie verhoor Information Form fTIFek in'nedien, om dieselfde spesifikasies en doseervorm, maar verskil net in verpakking of pak groottes. On the other hand, aparte aansoeke sal vir prodmaandeat dieselfde aktiewe bestanddeel bevat ingedien word(s) SmPC van verskillende soute, verskillende sterkte, doseervorm en eiendom of handelsnaam. 1.4.1 Klasse Aansoeke AansBrief van Toegang vir APIMFrd in drie (3) • Nuwe Aansoeke • Hernuwing van aansoeke (i.e., registrasie) • Variasie van aansoeke ( i.e., van 'n geregistreerde produk ) 1.4.2 Nuwe Aansoeke Aansoeke vir die registrasie van 'n farmaseutiese produk óf aan die Direkteur-generaal NAFDAC voorgelê en kopieer die Direkteur Registrasie en Regulatory Affairs Direktoraat vir die toestaan van die mark magtiging. In bykomend tot die hou gedien dossier, die aansoeker moet voorsiening maak: i. 'N site master lêer van die plant in wat die produk vervaardig word. (in Module voorgelê 3) ii. Vir NCES en innoveerder produkte die plan geneesmiddelenbewaking sal voorgelê word. (Voorgelê in Module 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Aansoeke vir hernuwing van registrasie aansoeke om hernuwing van registrasie moet gedoen word ten minste 3 maande voor die verstryking van bestaande registrasie en moet die "Riglyne vir die hernuwing van vergunning lisensie vir 'n farmaseutiese produk" volg 1.4.4 Aansoek om Wysiging van 'n geregistreerde produk Aansoeke vir variasie 'n geregistreerde produk moet gedoen word volgens die vereistes "NAFDAC Variasie riglyne" 1.5 Voorlegging van aansoek Aansoek om die registrasie van produkte vir die mark magtiging moet gedoen word aan die Direkteur-generaal van NAFDAC en kopieer Direkteur Registrasie en Regulatory Affairs NAFDAC in ooreenstemming met die goedgekeurde formaat. Vir produkte bedoel vir vergunning in 'n spesifieke land, die aansoek sal in daardie land aan die Hoof van die NMRA gestuur. 1.6 Aansoekgelde Aansoekgelde betaal moet word vir elke aansoek ingedien. -Dit sal wees soos per die goedgekeurde NAFDAC tarief. Ander mag gehef word deur verskeie lande MRAs as hul wetgewing vereis. 1.8 Tydlyne Volledige aansoeke vir 'n versnelde registrasie (Plaaslik vervaardigde en net prioriteit Medisyne), Post Goedkeuring Variasie en hernuwing van registrasie sal binne verwerk 90 werksdae na ontvangs van die aansoeke. Volledige nuwe aansoeke sal binne verwerk 12 maande na ontvangs van die aansoek. Die aansoeker sal verwag word om enige versoek bykomende inligting te verskaf binne 6 months. In geval bykomende tyd vereis, 'n formele versoek ingedien moet word. 1.9 ONTTREKKING VAN 'N AANSOEK Wanneer die aansoeker versuim om skriftelike antwoorde aan navrae binne 6 maande vanaf die datum van hul uitreiking, dit sal geag word dat die aansoeker die aansoek teruggetrek of indien die navrae is heruitgereik vir 'n tweede keer en die aansoeker verskaf onbevredigende antwoorde, die produk sal gediskwalifiseer word en die aansoek sal verwerp. Die aansoeker sal verwag word om opnuut aansoek doen. 1.10 GELDIGHEID VAN REGISTRASIE Die registrasie van 'n farmaseutiese produk is geldig vir vyf (5) jaar, tensy anders opgeskort of ingetrek deur NAFDAC, of onttrek deur aansoeker. 1.11 APPÈLLE Enige persoon wat gegrief is deur 'n besluit met betrekking tot 'n aansoek om vergunning van 'n farmaseutiese produk binne kan twee (2) maande vanaf die datum van kennisgewing van die besluit, vertoë op skrif te NAFDAC en addisionele data om die appèl te ondersteun in te dien. Dokumentasie ter stawing van versoek die vervaardiger se aan 'n regulatoriese besluit te appelleer is geplaas in Module 1.1.5 ovan die CTD 1.1.5 of the CTD. NAFDAC Templates Kwaliteit Templates 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence TemGehalte algehele opsommingioeproduk dossierl QOS-PDation Form (BTIFGehalte opsomming inligting Applicbio-equivalentiestudie Sjabloon NAFDAC BCS Biowaiver Sjabloon b. NAFDAC ekstra krag Biowaiver SBiowaiver Aansoekvormes BAF Pasiëntinligtingsblaadjie (PIL)- Template 2. Summary Product Characteristicetikettering Templates. NAFDAC Label Sjabloon Administratiewe Templates 1. Opsomming Produk Eienskappe sjabloonter of Access for APIMF [1] Die term "ingewikkeld FPP" sluit steriele produkte, gemeterde dosis inhaleerder produkte, droë poeier inhaleerder produkte en transdermal aflewering stelsels. Ander spesifieke produkte onder "ingewikkeld FPP" sluit ritonavir / lopinavir FDC tablette en FDCs met rifampisien of 'n artemisinin. OOR LEX Artifex LLP Lex Artifex LLP is die venster vir vervaardigers, uitvoerders, en verspreiders van gereguleerde Food and Drug produkte soek lisensiëring in Nigerië en wat toegang verlang tot die Nigeriese mark. Ons is 'n een-stop-shop vir wetlike nakoming en due diligence dienste in Nigerië. Ons bied kliënte met wetlike leiding deur elke stap van die handel proses en buite. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk en hoe ons jou kan help met jou Food and Drug pakhuis inspeksie deur Nigeriese se NAFDAC, stuur 'n epos: lexartifexllp@lexartifexllp.com; oproep +234.803.979.5959.](https://www.lexartifexllp.com/wp-content/uploads/2018/11/medra_translation.png)
Riglyne vir die registrasie van farmaseutiese produkte in Nigerië
KWALITEIT RIGLYNE VIR DIE REGISTRASIE farmaseutiese produkte in Nigerië
Lex Artifex LLP, 'n besigheid en kommersiële regsfirma in Nigerië, ingestel die Food & dwelm (F&D) Helpdesk aan individue en maatskappye wat betrokke is in die vervaardiging help, verspreiding, uitvoer en invoer van gereguleerde kos en dwelms in die vergadering van die deur die Nasionale Agentskap Nigerië se stel vir Food and Drug Administration en beheer vereistes ("NAFDAC"). Hierdie publikasie bied die kwaliteit riglyne vir die registrasie van farmaseutiese produkte in Nigerië.
KOSTE op registrasie by NAFDAC
Vir meer inligting oor die toepaslike tariewe en die koste vir kos en registrasie dwelm in Nigerië, kontak ons met die beskrywing of beeld van die spesifieke produk(s) probeer om te registreer, en ons sal die kosteberamings vir jou stuur. E-pos aan lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.
DIE RIGLYNE
Hierdie publikasie bied leiding vir die voorbereiding van regulatoriese voorlegging vir die registrasie van medisyne vir menslike gebruik in Nigerië in lyn met die algemeen aanvaarde formaat en algemene vereistes bereik word deur die prosesse van die Internasionale Raad vir harmonisatie (Ek) van regulatoriese vereiste vir die registrasie van medisinale produkte vir menslike gebruik.
in die besonder, die dokument poog om vereiste se die Agentskap vir regulatoriese voorlegging vir die registrasie van medisyne vir menslike gebruik met harmonisering ry in die Ekonomiese Gemeenskap van Wes-Afrikaanse State geanker deur die Wes-Afrikaanse WGO in lyn te bring (UIT).
daarom, die bekendstelling van hierdie dokument sal uiteindelik help om die volgende;
-
Voorbereiding van regulatoriese voorlegging vir farmaseutiese produkte deur die verskaffing van leiding op die organisasie en formatering van produk dossier.
-
Die aanvaarding van die Gemeenskaplike Tegniese Document (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·
-
Bevordering van regulatoriese harmonisering in ECOWAS lid-state;
-
Samewerking en die deel van inligting tussen medisyne regulerende agentskappe Voorsiening van leiding op ander tegniese en algemene vereistes
-
Uit te brei op die vereistes vir aktiewe farmaseutiese bestanddele (API) en die finale farmaseutiese produkte;
-
Fasiliteer gemak van indiening en assessering;
-
Verbeterde toegang tot gehalte noodsaaklik medisyne;
-
Bevordering van 'n meer deursigtige regulatoriese stelsel
Lys van afkortings
Vigs
|
Verworwe immuniteitsgebreksindroom
|
API
|
Aktiewe farmaseutiese bestanddeel
|
APIMF
|
Aktiewe farmaseutiese bestanddeel Master File
|
.ATC
|
Anatomiese Terapeutiese en chemiese klassifikasie
|
MOBILE
|
Geskiktheidsertifikaat uitgereik deur die Europese Direktoraat vir die kwaliteit van
Medisyne en gesondheidsorg (EDQM)
|
CPP
|
Sertifikaat van farmaseutiese produkte
|
CTD
|
Algemene tegniese dokument
|
DMF
|
Drug Master File
|
ECOWAS
|
Ekonomiese Gemeenskap vir Wes-Afrikaanse state
|
FPP
|
Finale farmaseutiese produkte
|
GMP
|
Good Manufacturing Practices
|
MIV
|
Menslike immuniteitsgebreksvirus
|
Ek
|
Internasionale Raad vir harmonisatie van tegniese regulasies vir die
Registrasie van medisyne vir menslike gebruik
|
HERBERG
|
Internasionale benaming
|
MA
|
mark Magtiging
|
NCE
|
Nuwe Chemiese Entiteite
|
NMRA
|
Nasionale Medisyne Reguleringsowerheid
|
OTC
|
Oor die toonbank medisyne
|
PIL
|
Pasiëntinligtingsblaadjie
|
POM
|
Voorskrif-net Medisyne
|
SmPC
|
Opsomming van die produk eienskappe
|
UIT
|
West African Health Organization
|
WIE
|
Wereld gesondheids Organisasie
|
Algemene beginsels vir die aanbieding van aansoek om registrasie van farmaseutiese produkte Nigerië
Taal
-
Aansoeke vir produkte soek vergunning sal in Engels voorgelê word.
-
In gevalle waar daar 'n behoefte aan 'n dokument te vertaal uit die oorspronklike taal na Engels, die akkuraatheid van die vertalings is die verantwoordelikheid van die aansoeker en die vertalings sal bekragtig deur 'n gesertifiseerde deskundige in die land van oorsprong.
datavoorstelling
-
Dossiere moet in elektroniese vorm ingedien word en moet die CTD formaat volg. Aparte dopgehou moet word geskep vir die verskillende modules en sub-gidse vir die verskillende afdelings van die CTD binne elke module. Die dokumente moet in soekbare PDF formaat ingedien word, met die uitsondering van die QIS wat behoort te wees in MS Word.
Verwysings en tekste
· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Die nuutste uitgawe van enige naslaanbron, vermelding van die jaar van publikasie moet gebruik word.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Internasionale Komitee van mediese tydskrifte Editors (icmje).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. waar nodig, veral vir analitiese metodes, spesifikasies en prosedures, afskrifte van die betrokke gedeeltes van die verwysingsbron(s) moet insluit.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
Relevant tot die opstel van die PD fasiliteer, hierdie riglyne is georganiseer in ooreenstemming met die struktuur van die ICH Common tegniese dokument - gehalte (M4Q) riglyn.
Die teks van die M4Q (CTD-Q) riglyn is hersaamgestel woordeliks in hierdie riglyne in vet teks, met geringe wysigings aan NAFDAC terminologie te akkommodeer en om sekere teks wat geskik is vir farmaseutiese produkte sal wees, sluit in, veral:
'n) "Drug stof" vervang met "aktiewe farmaseutiese bestanddeel" of "API"
b) "Drug produk" vervang met "finale farmaseutiese produk" of "FPP".
c) "Aansoek" vervang met "produk dossier" of "PD".
d) "Kombinasie produk" vervang met "vaste-dosis kombinasie" of "FDC".
Bykomende leiding deur NAFDAC wat afgelei is van die WGO riglyne oor die indiening van dokumentasie vir 'n Multisource (generiese) eindproduk, volg die vet teks opgeneem uit die M4Q (CTD-Q) riglyn (2), gedruk in normale teks om dit maklik onderskeibaar van die ICH teks maak en is ingesluit om verdere duidelikheid te verskaf oor verwagtinge NAFDAC se vir die inhoud van PD. Hierdie benadering is daarop gemik om die identifisering en oorsprong van die teks in hierdie riglyne te fasiliteer (dit wil sê. van ICH of uit WHO).
Die inhoud van hierdie riglyne moet saamgelees word met relevante inligting in ander bestaande wie of ICH verwysing dokumente en riglyne beskryf. Die gehalte van bestaande API's en ooreenstemmende Multisource produkte moet nie minderwaardig aan nuwe APIs en innoveerder wees (vergelyker) FPPs. daarom, die beginsels van die ICH riglyne wat verwys regdeur hierdie dokument en in ander WHO riglyne ewe kan aansoek doen om bestaande API's en Multisource produkte.
Wetenskaplike literatuur kan gepas wees om die vereistes te voldoen vir 'n paar van die inligting of parameters wat in hierdie riglyne (Bv. kwalifikasie van gespesifiseerde geïdentifiseer onsuiwerhede). Verder, die wat in sekere dele toelatingsvereistes voldoen, nie van toepassing op die voorgestelde API of FPP wees. In hierdie situasies, óf 'n opsomming of die volle verwysing na die wetenskaplike literatuur moet verskaf word, of die nie-toepaslikheid van die inligting wat versoek moet duidelik aangedui word met 'n gepaardgaande verduidelikende nota.
Leiding te gee oor formaat
Die aanbevelings uiteengesit in die WHO-generaal indiening riglyn riglyne oor die indiening van dokumentasie vir 'n Multisource (generiese) eindproduk: algemene formaat: voorbereiding van die produk dossiere in gemeen tegniese dokument formaat gevolg moet word vir die formaat en aanbieding van die PD.
Daar kan 'n aantal gevalle waar herhaling van dele toepaslike oorweeg kan word nie. Wanneer 'n gedeelte herhaal word, dit moet duidelik wat die artikel verwys word na die skep van 'n onderskeidende titel in hakies na die M4Q (CTD-Q) riglyn opskrif, Bv. 3.2.S Drug stof (of API) (naam, vervaardiger A).
Die volgende is aanbevelings vir die aanbieding van die inligting in die kwaliteit module vir verskillende scenario's wat ondervind mag word:
-
Die Open deel (nie-eiendom inligting) van elke APIMF moet altyd in sy geheel in die PD, as 'n aanhangsel by 3.2.S.
-
Vir 'n FPP wat meer as een API, een volledige "3.2.S" artikel moet voorsien word vir een API, gevolg deur 'n ander "3.2.S" afdeling volledig vir elk van die ander APIs.
-
Vir 'n API uit verskeie vervaardigers, een artikel volledige "3.2.S" moet voorsien word vir die API van een vervaardiger, gevolg deur 'n ander "3.2.S" afdeling voltooi vir die API uit elk van die ander API vervaardigers.
-
Vir 'n FPP met verskeie sterkpunte (Bv. 10, 50, 100 mg) een volledige artikel "3.2.P" moet voorsien word met die inligting vir die verskillende sterkpunte voorsien binne die onderafdelings. Een volledige afskrif van die PD moet voorsien word vir elke FPP krag.
-
Vir 'n FPP met verskeie houer-sluiting stelsels (Bv. bottels en dosis eenheid blase) een volledige artikel "3.2.P" moet voorsien word met die inligting vir die verskillende aanbiedings verskaf binne die onderafdelings.
-
Vir verskeie FPPs (Bv. tablette en 'n parenterale produk) 'n aparte dossier is wat nodig is vir elke FPP.
-
Vir 'n met hersamestelling verdunningsmiddel verskaf FPP(s) een volledige artikel "3.2.P" moet voorsien word vir die FPP, gevolg deur die inligting op die verdunningsmiddel(s) in 'n aparte deel "3.2.P", soos toepaslik.
-
Vir 'n een volledige artikel mede stukkend FPP "3.2.P" moet voorsien word vir elke produk.
STRUKTUUR VAN DIE CTD FORMAAT
Inligting binne die CTD is georganiseer in 'n reeks van gestruktureerde dokumente wat op sy beurt onderverdeel in modules. Die M4 leiding Organisasie van die gemeenskaplike tegniese dokument en ICH Algemene Vrae en antwoorde verskaf die definisie van 'n dokument en leiding te gee oor Inhoudsopgawe (TOC) opmaak, kruisverwysing binne die CTD en vir dokument pagination, segregasie en artikel nommers.
TABEL 1: Hoofafdeling opskrifte in die gemeenskaplike tegniese DOKUMENT (CTD) FORMAAT
aantal
|
Titel en Main Artikel Opskrifte
|
|
|
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.A
|
module 1: Administratiewe en produk inligting
Dekbrief
INHOUDSOPGAWE (modules 1 om 5)
aansoek inligting
produk inligting
plaaslike Opsommings
Elektroniese Review Dokumente
produk Voorbeeld(s) (indien beskikbaar ten tye van die voorlegging)
bylaag
|
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
|
module 2: Algemene tegniese dokument (CTD) opsommings
CTD Inhoudsopgawe (modules 2 om 5)
CTD Inleiding
Gehalte Algehele Opsomming
Nonclinical Oorsig
kliniese Oorsig
Nonclinical Geskryf en getabuleer Opsommings
kliniese Opsomming
|
3.1
3.2
3.3
|
module 3: Gehalte
Inhoudsopgawe van Module 3
Liggaam van Data
literatuurverwysings
|
4.1
4.2
4.3
|
module 4: Nonclinical Studie Verslae
Nie nodig is vir
Inhoudsopgawe van Module 4 generiese produkte
studie Verslae
literatuurverwysings
|
5.1
5.2
5.3
5.4
|
module 5: Kliniese Studie Verslae
bio-equivalentiestudie of
Inhoudsopgawe van Module 5 Biowaiver wat nodig is vir
generiese soos van toepassing
Tabel lys van al Kliniese Studies
Kliniese Studie Verslae
literatuurverwysings
|
MODULE 1 (ADMINISTRATIEWE en produk inligting)
1.0 Dekbrief:
· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. Die dekbrief moet dit duidelik stel wat voorgelê, insluitend verwysing na die versoek brief (Indien toepaslik) en 'n kort beskrywing van die pakket.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, en die volgende inligting moet ingesluit word:
• tipe Aansoek, spesifiseer of nuwe, hernuwing of wysiging;
• NMRA aansoeknommer (uitgereik deur die NMRA);
• Datum van regulatoriese goedkeuring indien van toepassing.
• Brand naam, DCI, dosis, voorlegging, doseervorm;
naam • Vervaardiger se
naam • Applikant se
• Aantal monsters voorgelê
'N Monster dekbrief word in aanhangsel B: VORMS
1.1 Inhoudsopgawe van die aansoek, insluitende Module 1 (module 1-5)
Die Inhoudsopgawe (TOC) vir die hele regulatoriese dossier in hierdie afdeling geplaas moet word. Dit moet al die dokumente ingesluit in Modules lys 1-5. 'N Module-spesifieke TOC is ingesluit by elke module.
1.2 aansoek inligting
1.2.1 Aansoek brief
1.2.2 Registrasievorm
1.2.3 Sertifikaat van inlywing
1.2.4 Volmag
1.2.5 Notarized verklaring van die aansoeker. (Die aansoeker moet verklaar dat die inligting wat voorgelê is, waar en korrek. Inligting oor die naam, posisie en handtekening van die aansoeker, produk besonderhede moet verskaf word in die notarized verklaring en moet gedateer, onderteken en gestempel deur 'n notaris)
1.2.6 Volmag / Contract Manufacturing ooreenkoms
1.2.7 Sertifikaat van farmaseutiese produkte
1.2.8 Sertifikaat van Good Manufacturing Practice
1.2.9 vervaardiging Magtiging
1.2.10 Bewyse van handelsmerk registrasie
1.2.11 Jaarlikse lisensie superintendent apteker se om te oefen
1.2.12 Sertifikaat van registrasie en behoud van Perseel
1.2.13 Bewyse van vorige vergunning (Indien toepaslik)
1.2.14 Uitnodiging Brief vir GMP Inspection
1.2.15 Afskrif van geskiktheid van die Europese Pharmacopoeia (waar van toepassing)
1.2.16 Brief van Toegang vir APIMF(s) (waar van toepassing)
1.2.17 Biowaiver Versoek met betrekking tot die uitvoer van-BCS gebaseer biobeskikbaarheid studie
1.2.18 Biowaiver versoek met betrekking tot die uitvoering van ekstra krag biobeskikbaarheid studie
1.3. produk inligting
1.3.1. Opsomming van die produk eienskappe (SmPC)
'N Afskrif van die samevatting van die produk eienskappe (SmPC) word in hierdie afdeling geplaas word. Wanneer die hersiening word versoek deur die loop van 'n evaluering, 'n geannoteerde weergawe van die hersiene SmPC vereis. Die notas moet alle veranderinge gemaak identifiseer, óf in verband met die laaste goedgekeurde SmPC of in reaksie op 'n versoek deur die regulerende owerheid.
1.3.2. etikettering (buitenste & innerlike etikette)
· All container labels, insluitend die binneste en die buitenste etikette, moet voorsien word in hierdie afdeling.
· This should include the labels for all strengths, doseervorme en hersamestelling verdunningsmiddels.
· When additional revisions are requested during the course of the review, 'n geannoteerde weergawe van die hersiene etiket miskien versoek, en moet in hierdie afdeling geplaas word.
1.3.3. voubiljet (ook bekend as pasiënt inligting PIL)
· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) word in hierdie afdeling geplaas word.
1.4. plaaslike Opsommings
1.4.1. Bio-equivalentiestudie verhoor Information Form (TIF)
1.4.2. Kwaliteit Inligting Opsomming (QIS)
1.5. Elektroniese Review Dokumente
-
Elektroniese weergawes van aansoeke óf aangemoedig in soekbare Portable Document Format (PDF). Hierdie elektroniese dokument moet gestoor word op 'n CD-ROM. Alle voorgelê aan die dwelm regulerende dokument te ondersteun elektroniese media moet in hierdie afdeling geplaas word
1.6. monsters
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Neem asseblief kennis dat mock-up verpakking kan gebruik word wanneer die finale verpakking van die produk is nie beskikbaar.
module 2: Algemene tegniese dokument (CTD) opsommings
module 2 sluit die volgende 7 artikels. vir Multisource (generiese) farmaseutiese produkte, modules 2.4-2.7 word gewoonlik nie nodig.
2.1 CTD Inhoudsopgawe (modules 2-5)
2.2 CTD Inleiding
2.3 Gehalte Algehele Opsomming
2.4 Nonclinical Oorsig
2.5 kliniese Oorsig
2.6 Nonclinical Geskryf en getabuleer Opsommings
2.7 kliniese Opsomming
2.1 CTD Inhoudsopgawe (module 2-5)
Die inhoudsopgawe vir Module 2 om 5 moet voorsien word.
2.2 CTD Inleiding
Die inleiding moet handelsnaam sluit, nie-eiendomsnaam of algemene naam van die dwelm stof, maatskappynaam, doseervorm(s), krag(s), toedieningsroete, en voorgestelde aanduiding(s). Dit moet kortliks die inhoud van die modules te beskryf 2 om 5 met toepaslike kruisverwysings na hulle.
2.3 Gehalte Algehele Opsomming
Die kwaliteit Algehele Opsomming (QOS) is 'n opsomming wat die omvang en die uiteensetting van die volgende
Liggaam van Data in Module 3. Die QOS bestaan uit 'n API artikel (2.3.S), 'n FPP artikel (2.3.P), aanhangsels (2.3.A) en Regional Information (2.3.R). Die QOS moet sluit nie inligting, data of regverdiging wat nie reeds in Module is ingesluit 3 of in ander dele van die CTD.
Die QOS-PD Sjabloon moet voltooi word na aanleiding van die leiding in hierdie afdeling.
Verwys na ICH M4Q (R1).
2.3. Aan die ander stof
Vir 'n dwelm produk wat meer as een geneesmiddel, die inligting in module 2.3.S.1 om 2.3.S.7 moet vir elke geneesmiddel ingedien, duidelik die identifisering van die naam en vervaardiger stof in die titel van elke module.
2.3. S.1 Algemene Inligting (naam, vervaardiger)
Sluit inligting van Module 3.2.S.1
2.3. S.2 Vervaardiging (naam, fisiese adres, dit wil sê, werf)
Sluit inligting van Module 3.2.S.2
Inligting oor die vervaardiger,
• Verskaf die naam, adres en verantwoordelikheid van elke vervaardiger, insluitend kontrakteurs, en elke voorgestelde produksie site of fasiliteit wat betrokke is in die vervaardiging en toets.
• 'n Kort beskrywing van die vervaardigingsproses (Insluitend, byvoorbeeld, verwysing na die aanvang van materiaal, kritieke stappe, en herverwerking) en die kontrole wat bedoel is om te lei tot die roetine en konsekwent produksie van materiaal(s) van geskikte gehalte; Dit kan aangebied word as 'n vloeidiagram.
• 'n vloeidiagram, soos bepaal in 3.2.S.2.2;
• 'n beskrywing van die Bron en begin Materiaal en grondstowwe van biologiese oorsprong gebruik in die vervaardiging van die API, soos beskryf in 3.2.S.2.3;
• Kies 'n voorbeeldfoto kritieke proses middel, soos beskryf in 3.2.S.2.4;
• 'n beskrywing van die proses validering en / of evaluering, soos beskryf in 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Karakterisering (naam, vervaardiger)
'N Opsomming van die interpretasie van bewyse van struktuur en isomerie, soos beskryf in
3.2.S.3.1, moet ingesluit word.
A getabuleer opsomming van die data wat verskaf is in 3.2.S.3.2, met grafiese voorstelling, waar toepaslik ingesluit moet word.
2.3. S.4 beheer van geneesmiddel (naam, vervaardiger)
'N Kort opsomming van die regverdiging van die spesifikasie(s), die analitiese prosedures, en validering ingesluit moet word.
Spesifikasie van 3.2.S.4.1 moet voorsien word.
A getabuleer opsomming van die joernaal ontleding van 3.2.S.4.4, met grafiese voorstelling waar toepaslik, moet voorsien word.
2.3. S.5 Verwysing Standaarde of Materials (naam, vervaardiger)
Inligting uit 3.2.S.5 (getabuleer aanbieding, waar toepaslik) moet ingesluit word.
2.3. S.6 Container Sluiting System (naam, vervaardiger)
'N Kort beskrywing en bespreking van die inligting, uit 3.2.S.6 moet ingesluit.
2.3. S.7 stabiliteit (naam, vervaardiger)
Hierdie afdeling moet 'n opsomming van die studie onderneem sluit (voorwaardes, groepe, analitiese prosedures) en 'n kort bespreking van die resultate en gevolgtrekkings, die voorgestelde bergingstoestande, hertoets datum of raklewe, waar relevant, soos beskryf in 3.2. S.7.1.
Die post-goedkeuring stabiliteit protokol, soos beskryf in 3.2.S.7.2, moet ingesluit word.
A getabuleer opsomming van die stabiliteit resultate van 3.2.S.7.3, met grafiese voorstelling waar toepaslik, moet voorsien word.
2.3. P klaar farmaseutiese produk
2.3. P.1 beskrywing en samestelling van die geneesmiddelproduk (naam, doseervorm) Inligting uit 3.2.P.1 moet voorsien word.
Samestelling van 3.2.P.1 moet voorsien word.
2.3. P.2 farmaseutiese Development (naam, doseervorm)
'N Bespreking van die inligting en data uit 3.2.P.2 aangebied moet word.
A getabuleer opsomming van die samestelling van die formulerings gebruik in kliniese toetse en 'n aanbieding van ontbinding profiele moet voorsien word, waar relevant.
2.3. P.3 Vervaardiging (naam, doseervorm) Inligting uit 3.2.P.3 moet insluit:
• Inligting oor die vervaardiger.
• 'n Kort beskrywing van die vervaardigingsproses en die kontrole wat bedoel is om te lei tot die roetine en konsekwent produksie van die produk van toepaslike gehalte.
• 'n vloeidiagram, soos bepaal onder 3.2. P.3.3.
• 'n Kort beskrywing van die proses validering en / of evaluering, soos beskryf in 3.2. P.3.5.
2.3. P.4 beheer van Excipients (naam, doseervorm)
'N Kort opsomming van die kwaliteit van hulpstoffen, soos beskryf in 3.2.P.4, moet ingesluit word.
2.3. P.5 beheer van geneesmiddelproduk (naam, doseervorm)
'N Kort opsomming van die regverdiging van die spesifikasie(s), 'n opsomming van die analitiese prosedures en validering, en karakterisering van onsuiwerhede moet voorsien word.
Spesifikasie(s) uit 3.2.P.5.1 moet voorsien word.
A getabuleer opsomming van die joernaal ontledings verskaf onder 3.2.P.5.4, met grafiese voorstelling waar toepaslik ingesluit moet word.
2.3. P.6 Verwysing Standaarde of Materials (naam, doseervorm)
Inligting uit 3.2.P.6 (getabuleer aanbieding, waar toepaslik) moet ingesluit word.
2.3. P.7 Container Sluiting System (naam, doseervorm)
'N Kort beskrywing en bespreking van die inligting in 3.2.P.7 moet ingesluit.
2.3. P.8 stabiliteit (naam, doseervorm)
'N Opsomming van die studies onderneem (voorwaardes, groepe, analitiese prosedures) en 'n kort bespreking van die resultate en gevolgtrekkings van die stabiliteit studies en ontleding van data moet ingesluit. Gevolgtrekkings met betrekking tot bergingstoestande en raklewe en, Indien toepaslik, in-gebruik bergingstoestande en raklewe moet gegee word.
A getabuleer opsomming van die stabiliteit resultate van 3.2.P.8.3, met grafiese voorstelling waar toepaslik, moet ingesluit word.
Die post-goedkeuring stabiliteit protokol, soos beskryf in 3.2.P.8.2, moet voorsien word.
2.3. aanhangsels
2.3. plaaslike inligting
2.4. Nie-Kliniese Oorsig
Die Nonclinical Oorsig moet 'n geïntegreerde algehele ontleding van die inligting in die Module te voorsien 4. Oor die algemeen, die Nonclinical Oorsig behoort nie meer as ongeveer 30 bladsye.
Die Nonclinical Oorsig aangebied moet word in die volgende volgorde:
• Oorsig van die nonclinical toets strategie
• Farmakologie
• Farmakokinetika
• Toksikologie
• Geïntegreerde oorsig en gevolgtrekkings
• Lys van literatuurverwysings
Die Geïntegreerde Oorsig en Gevolgtrekkings moet duidelik die kenmerke van die menslike farmaseutiese definieer soos blyk uit die nonclinical studies en kom by logiese, goedberedeneerde gevolgtrekkings ondersteun die veiligheid van die produk vir die beoogde kliniese gebruik. Die neem van die farmakologie, farmakokinetika, en toksikologie lei in ag, die implikasies van die nonclinical bevindinge vir die veilige menslike gebruik van die farmaseutiese bespreek moet word (dit wil sê, soos van toepassing op etikettering).
Ek M4S (R2) module 2.4 verskaf riglyne vir die inhoud van die Nie-kliniese Oorsig. Die nie-kliniese inligting in Module 2.4 en Module 4 is nie normaalweg vereis vir Multisource (generiese) dwelm produkte. Maar in sommige gevalle soos veranderinge in veiligheid onreinheid profiel, die assessering veiligheid studies gedoen moet word.
2.5 kliniese Oorsig
Die Kliniese Oorsig is bedoel om 'n kritiese analise van die kliniese data te voorsien in die gemeenskaplike tegniese dokument. Die Kliniese Oorsig sal noodwendig verwys na aansoek data voorsien in die omvattende Kliniese Opsomming, die individuele kliniese studie verslae (Ek E3), en ander relevante verslae; maar dit moet in die eerste plek aan te bied die gevolgtrekkings en implikasies van dié data, en moet hulle nie saam vat.
spesifiek, die Kliniese Opsomming moet 'n gedetailleerde feitelike opsomming van die kliniese inligting in die CTD verskaf, en die Kliniese Oorsig moet 'n bondige bespreking en interpretasie van hierdie bevindinge saam te voorsien met enige ander relevante inligting (bv, pertinente dier data of kwaliteit van die produk kwessies wat kliniese implikasies mag hê).
Die kliniese oorsig aangebied moet word in die volgende volgorde:
INHOUDSOPGAWE
2.5.1 Produk Ontwikkeling Rasionaal
2.5.2 Oorsig van Biofarmaseutika
2.5.3 Oorsig van Kliniese Farmakologie
2.5.4 Oorsig van Doeltreffendheid
2.5.5 Oorsig van Veiligheid
2.5.6 Voordele en risiko's Gevolgtrekkings
2.5.7 literatuurverwysings
Ek M4E (R1) module 2.5 verskaf riglyne vir die inhoud van die Kliniese Oorsig.
Module 3: Gehalte
Die kwaliteit module volg die struktuur en illustratiewe verduidelikings wat uiteengesit in ICH M4Q (R1). Teks word slegs gedupliseer uit dokument in gevalle waar die klem verlang.
3.1 INHOUDSOPGAWE (module 3)
Die inhoudsopgawe moet die plek van elke studie-verslag in Module gee 3
3.2. S Liggaam van Data – geneesmiddel
Die volgende inligting kan as inligting voorgelê word vir die API soos van toepassing:
-
Opsie 1 – Bevestiging van API prequalification dokument
-
Opsie 2- 'N geskiktheidsertifikaat van Europese Pharmacopeia (MOBILE)
-
Opsie 3 – Aktiewe farmaseutiese bestanddeel Master File (APIMF) prosedure
-
Opsie 4 - Volle besonderhede in die produk dossier
Vir 'n dwelm produk wat meer as een geneesmiddel, die inligting moet vir elke geneesmiddel ingedien.
Waar daar verwys word na 'n CEP, die aansoeker moet 'n brief van toegang te voorsien van die CEP houer. Die brief van toegang moet voorsien word in Module 1.2.16. Bewyse van die WGO prequalification moet ook verskaf word kragtens hierdie artikel, indien van toepassing.
Die aansoeker moet duidelik aandui aan die begin van die API artikel (in die PD en in die QOS-PD) hoe die inligting oor die API vir elke API vervaardiger word voorgelê. Die deur die aansoeker of FPP vervaardiger ingedien API inligting moet die volgende insluit volgens die opsies gebruik.
Opsie 1: Bevestiging van API prequalification dokument.
'N Volledige kopie van die Bevestiging van API prequalification dokument moet voorsien word in Module 1, saam met die behoorlik uit magtiging boks gevul in die naam van die FPP vervaardiger of aansoeker.
Die aansoeker moet die volgende inligting verskaf in die dossier, met data opgesom in die QOS-PD.
– 3.2. S.1.3 Algemene eienskappe - besprekings oor enige bykomende toepassing fisies-chemiese en ander relevante API eiendomme wat nie beheer word deur spesifikasies die API vervaardiger se, Bv. oplosbaarhede en polymorfen volgens die leiding in hierdie afdeling.
– 3.2. S.2 - as die steriliteit van die FPP dan inligting oor die sterilisasie proses saam is gebaseer op die steriele vervaardiging van die API met volle datavalidering moet voorsien word.
– 3.2. S.3.1 Toeligting van struktuur en ander eienskappe - studies aan polymorfen en deeltjiegrootte verspreiding identifiseer, waar van toepassing, volgens die leiding in hierdie afdeling.
– 3.2.S.4.1 spesifikasie - die spesifikasies van die FPP vervaardiger insluitend alle toetse en perke van spesifikasies die API vervaardiger se en enige addisionele toetse en aanvaarding kriteria wat nie beheer word deur spesifikasies die API vervaardiger se soos polymorfen en / of deeltjiegrootte verspreiding.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analitiese prosedures en validering - enige metodes wat gebruik word deur die FPP vervaardiger bykomend tot dié in spesifikasies die API vervaardiger se.
– 3.2. S.4.4 Batch analise - resultate van twee groepe van ten minste vlieënier skaal, toon ooreenstemming met API spesifikasies die FPP vervaardiger se.
– 3.2. S.5 Verwysing standaarde of materiaal - inligting oor verwysing standaarde die FPP vervaardiger se.
– 3.2.S.7 stabiliteit - data na die hertoets tydperk ondersteun as óf die voorgestelde hertoets tydperk is meer of die voorgestelde bergingstoestande is by 'n hoër temperatuur of humiditeit aan dié van die prequalified API.
■ Opsie 2: Sertifikaat van geskiktheid van die Europese Pharmacopoeia (MOBILE)
'N Volledige kopie van die CEP (insluitend enige aanhangsels) moet voorsien word in Module 1. Die verklaring van toegang vir die CEP moet behoorlik gevul word deur die CEP houer namens die FPP vervaardiger of aansoeker om die WHO prequalification van Medisyne Geprogrammeerde wat verwys na die CEP.
Daarbenewens, 'n skriftelike verbintenis moet ingesluit word dat die aansoeker NAFDAC sal in kennis te stel dat die CEP onttrek. Dit moet ook deur die aansoeker erken dat onttrekking van die CEP bykomende oorweging van die API data vereistes sal vereis dat die PD ondersteun. Die skriftelike verbintenis moet die afskrif van die CEP in Module vergesel 1.
Saam met die CEP, die aansoeker moet die volgende inligting verskaf in die dossier, met data opgesom in die QOS-PD.
-
3.2. S.1.3 Algemene eienskappe - besprekings oor enige bykomende toepassing fisies-chemiese en ander relevante eienskappe van die API wat nie beheer word deur die CEP en Ph.Eur. monografie, Bv. oplosbaarhede en polymorfen volgens die leiding in hierdie afdeling.
-
3.2. S.3.1 Toeligting van struktuur en ander eienskappe - studies aan polymorfen identifiseer (behalwe waar die CEP spesifiseer 'n polimorfiese vorm) en deeltjiegrootte verspreiding, waar van toepassing, volgens die leiding in hierdie afdeling.
-
3.2. S.4.1 spesifikasie - die spesifikasies van die FPP vervaardiger insluitend alle toetse en grense van die CEP en Ph.Eur. Monografie en enige addisionele toetse en aanvaarding kriteria wat nie beheer word in die CEP en Ph.Eur. monografie, soos polymorfen en / of deeltjiegrootte verspreiding.
-
3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Analitiese prosedures en validering - vir enige metodes wat gebruik word deur die FPP vervaardiger bykomend tot dié in die CEP en Ph.Eur. monografie.
-
3.2. S.4.4 Batch analise - resultate van twee groepe van ten minste vlieënier skaal, toon ooreenstemming met API spesifikasies die FPP vervaardiger se.
-
3.2. S.5 Verwysing standaarde of materiaal - inligting oor verwysing standaarde die FPP vervaardiger se.
-
3.2.S.6 Container-sluiting stelsel - spesifikasies insluitende beskrywings en identifisering van primêre verpakking komponente behalwe waar die CEP spesifiseer 'n houer-sluiting stelsel en die aansoeker verklaar die voorneme om dieselfde houer-sluiting stelsel gebruik.
-
3.2.S.7 stabiliteit - behalwe waar die CEP spesifiseer 'n hertoets tydperk wat dieselfde is as of langer as wat deur die aansoeker voorgestel, en bergingstoestande is dieselfde of 'n hoër temperatuur en humiditeit is as dié wat deur die aansoeker voorgestel.
In die geval van 'n steriele API, data op die proses vir sterilisasie van die API insluitend data validering ingesluit moet word in die PD.
Opsie 3: Aktiewe farmaseutiese bestanddeel meesterlêer (APIMF) prosedure
Volledige besonderhede van die chemie, vervaardigingsproses, kontrole kwaliteit tydens die vervaardiging en proses validering vir die API kan as 'n APIMF ingedien word deur die vervaardiger API
In sulke gevalle, die Open deel (nie-eiendom inligting) moet ingesluit word in sy geheel in die PD as 'n aanhangsel by 3.2.S. Daarbenewens, die aansoeker of FPP vervaardiger moet die volgende afdelings in die PD en QOS-PD in volle en voltooi om die leiding verskaf nie, tensy in die onderskeie afdelings anders aangedui:
Algemene inligting S.1.1-S.1.3
vervaardiging S.2
vervaardiger(s) S.2.1
Beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer S.2.2
Beheer van kritieke stappe en middel S.2.4 Toeligting van struktuur en ander eienskappe S.3.1
onsuiwerhede S.3.2
Beheer van die API S.4.1-S.4.5
Verwysing standaarde of materiaal S.5
Houer-sluiting stelsel S.6
Stabiliteit S.7.1-S.7.3
Dit is die verantwoordelikheid van die aansoeker om te verseker dat die volledige APIMF (dit wil sê. beide die aansoeker se Open deel en beperkte deel van die API vervaardiger se) voorsien om NAFDAC direk deur die vervaardiger API en dat die aansoeker het toegang tot die relevante inligting in die APIMF met betrekking tot die huidige vervaardiging van die API.
'N Afskrif van die brief van toegang moet voorsien word in die PD Module 1. APIMF houers kan die leiding verskaf vir die keuse "Volledige besonderhede in die PD" gebruik vir voorbereiding van die betrokke afdelings van die Open en Beperkte dele van hul APIMFs.
Verwysing moet ook gemaak word om die riglyne APIMF in WGO Tegniese Verslag Series, Geen. 948, aanhangsel 4 (4).
Opsie 4: Volledige besonderhede in die PD
Inligting oor die 3.2.S aktiewe farmaseutiese bestanddeel artikels, insluitende volledige besonderhede van chemie, vervaardigingsproses, kontrole kwaliteit tydens die vervaardiging en proses validering vir die API, moet in die PD ingedien word, soos uiteengesit in die daaropvolgende afdelings van hierdie riglyne. Die QOS-PD moet voltooi word volgens artikel 3.1 van hierdie riglyne.
3.2. S.1 Algemene Inligting (naam, vervaardiger)
3.2. S.1.1 Nomenklatuur (naam, vervaardiger)
Inligting oor die naam van die dwelm stof moet voorsien word. Byvoorbeeld:
• Aanbevole Internasionale Nie-benaming (HERBERG);
• Compendial naam as relevant;
• Chemiese naam(s);
• Company of laboratorium-kode;
• Ander nie-eiendomsnaam(s), bv, nasionale naam, Verenigde State van Amerika aangeneem Naam (Usan), Japannese Aanvaarde Naam (JAN); Britse goedgekeurde naam (BAN), en Chemical Abstracts Service (CAS) register nommer.
Die chemiese name gelys moet stem ooreen met dié wat in die wetenskaplike literatuur en diegene wat op die produk etikettering inligting (Bv. in die opsomming van die produk eienskappe (SmPC) en bijsluiter, ook bekend as die pasiëntinligtingsblaadjie (PIL)).
Waar verskeie name bestaan die voorkeur naam moet aangedui word.
3.2. S.1.2 Struktuur (naam, vervaardiger)
Die struktuurformule, insluitend relatiewe en absolute stereochemie, die molekulêre formule, en die relatiewe molekulêre massa moet voorsien word.
Hierdie inligting moet in ooreenstemming wees met dié wat in artikel 3.2. S.1.1. vir API bestaande as soute die molekulêre massa van die vrye basis of suur moet ook voorsien word.
3.2. S.1.3 Algemene Properties (naam, vervaardiger)
Die struktuur, molekulêre formule, molekulêre gewig en struktuurformule gespesifiseer. Die chirale sentra indien enige geïdentifiseer.
Hierdie inligting kan gebruik word in die ontwikkeling van die spesifikasies, in die formulering van FPPs en in die toets vir die vrylating en stabiliteit doeleindes.
Die fisiese en chemiese eienskappe van die API bespreek moet word, insluitend die fisiese beskrywing, oplosbaarhede in gemeen oplosmiddels (Bv. water, alkohole, dichloormetaan en asetoon), kwantitatiewe waterige pH oplosbaarheidsprofiel (Bv. pH 1,2-6,8, dosis / oplosbaarheid volume), polimorfisme, pH en pKa-waardes, ultraviolet (UV) opname maksima en molêre absorptiwiteit, smeltpunt, brekingsindeks (vir 'n vloeistof), higroskopisiteit en verdelingskoëffisiënt (sien tabel in die QOS-PD). Hierdie lys is nie bedoel om volledig te wees nie, maar bied 'n aanduiding van die tipe inligting wat ingesluit kan word.
Sommige van die mees relevante eienskappe wat oorweeg moet word vir API's word hieronder in meer besonderhede bespreek.
Fisiese beskrywing
Die fisiese beskrywing moet insluit voorkoms, kleur en fisiese toestand. Soliede vorms moet geïdentifiseer as kristallyne of amorfe (sien 3.2.S.3.1 vir verdere inligting oor API soliede vorms).
Oplosbaarhede en kwantitatiewe waterige pH oplosbaarheidsprofiel
Die volgende moet voorsien word vir alle opsies vir die indiening van API data.
Die oplosbaarhede in 'n aantal gemeenskaplike oplosmiddels moet voorsien word (Bv. in water, alkohole, dichloormetaan en asetoon).
Die oplosbaarhede oor die fisiologiese pH (pH 1,2-6,8) in verskeie gebuffer media moet voorsien word in mg / ml. As hierdie inligting is nie geredelik beskikbaar (Bv. van literatuurverwysings), dit moet gegenereer word in-huis.
Vir soliede mondelinge doseervorme, die dosis / oplosbaarheid volume moet voorsien word as bepaal word volgens die formule:
Grootste dosissterkte (mg)
Dosis / oplosbaarheid volume =
Die minimum konsentrasie van die geneesmiddel (mg / ml) *
* wat ooreenstem met die laagste oplosbaarheid bepaal oor die fisiologiese pH (pH 1,2-6,8) en temperatuur (37 ± 0.5 ° C).
Volgens die Biofarmaseutika Klassifikasiestelsel (BCS), hoogs oplosbare (of hoogs wateroplosbare) APIs is diegene met 'n dosis / oplosbaarheid volume van ≤ 250 ml.
Byvoorbeeld, verbinding A het as sy laagste oplosbaarheid by 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml by pH 6.8 en is beskikbaar in 100 mg, 200 mg en 400 mg sterkpunte. Hierdie API sal nie oorweeg word nie 'n BCS hoogs oplosbare API as sy dosis / oplosbaarheid volume is groter as 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
polimorfisme
Soos aanbeveel in ICH se CTD-Q Vrae en antwoorde / plek kwessies dokument (5) die volgende lys verduidelik waar spesifieke data moet geleë wees in die PD:
■ Die polimorfiese vorm(s) teenwoordig in die voorgestelde API moet in artikel gelys 3.2. S.1.3.
■ Die beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer (3.2.S.2.2) moet aandui watter polimorfiese vorm vervaardig, waar relevant.
■ Die literatuurverwysings of studies uitgevoer om die potensiaal polimorfiese vorm van die API te identifiseer, insluitend die studie resultate, moet voorsien word in artikel 3.2. S.3.1.
■ As 'n polimorfiese vorm moet gedefinieer of beperk (Bv. vir API's wat nie BCS hoogs oplosbare en / of waar polimorfisme is geïdentifiseer as 'n kwessie is), besonderhede moet ingesluit word in
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Bykomende inligting is ingesluit in die gekla afdelings van hierdie riglyne.
Deeltjiegrootte verspreiding
Soos aanbeveel in ICH se CTD-Q Vrae en antwoorde / plek kwessies dokument (5), die studies uitgevoer om die deeltjiegrootte verspreiding van die API bepaal moet word voorsien in artikel 3.2.S.3.1 (verwys na hierdie afdeling van hierdie riglyne vir meer inligting).
Inligting uit die literatuur
Ondersteunende data en resultate van spesifieke studies of gepubliseerde literatuur ingesluit kan word binne of verbonde aan hierdie artikel.
Verwys na ICH riglyne: Q6A en Q6B
3.2. S.2 Vervaardiging (naam, vervaardiger)
3.2. S.2.1 Vervaardiger(s) (naam, vervaardiger)
Die naam, adres, en verantwoordelikheid van elke vervaardiger, insluitend kontrakteurs, en elke voorgestelde produksie site of fasiliteit wat betrokke is in die vervaardiging en toets moet voorsien word.
Die fasiliteite wat betrokke is in die vervaardiging, verpakking, etikettering, toetsing en berging van die API moet gelys. As sekere maatskappye is net verantwoordelik vir spesifieke stappe (Bv. maal van die API) dit moet duidelik aangedui word.
Die lys van vervaardigers of maatskappye behoort die werklike adresse van die produksie of vervaardiging webwerf spesifiseer(s) betrokke (insluitend blok(s) en eenhede(s)), eerder as om die administratiewe kantore. Telefoon nommer(s), faksnommer(s) en e-pos adres (hierdie is) moet voorsien word.
'N Geldige vervaardiging magtiging moet voorsien word vir die produksie van API's. Indien beskikbaar, 'n sertifikaat van voldoening aan GMP moet voorsien word in die PD in Module 1.
3.2. S.2.2 beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer (naam, vervaardiger)
Die beskrywing van die API vervaardigingsproses verteenwoordig die aansoeker se verbintenis vir die vervaardiging van die API. Inligting moet voorsien word om voldoende beskryf die vervaardigingsproses en proses beheer. Byvoorbeeld:
'N vloeidiagram van die sintetiese proses(hierdie is) moet voorsien word wat molekulêre formules sluit, gewigte, opbrengs wissel, chemiese strukture van die begin van materiale, middel, reagense en API weerspieël stereochemie, en identifiseer werktoestande en oplosmiddels.
A opeenvolgende proses verhaal van die vervaardigingsproses moet ingedien word. Die verhaal moet die volgende insluit, byvoorbeeld, hoeveelhede van grondstowwe, oplosmiddels, katalisators en reagense wat die verteenwoordiger joernaal skaal vir kommersiële vervaardiging, identifisering van kritieke stappe, proses beheer, toerusting en werktoestande (Bv. temperatuur, druk, pH, en tyd).
Alternatiewe prosesse moet verduidelik word en beskryf met dieselfde vlak van detail as die primêre proses. Herverwerking stappe moet geïdentifiseer en geregverdig. Enige data om hierdie rede ondersteun moet óf verwys of geliasseer in 3.2.S.2.5.
Waar die APIMF prosedure word gebruik, 'n kruisverwysing na die beperkte deel van die APIMF mag aangedui word vir vertroulike inligting. In hierdie geval, indien inligting word aangebied in die beperkte deel, die inligting te voorsien vir hierdie afdeling van die PD sluit 'n vloeidiagram (insluitend molekulêre strukture en al reagense en oplosmiddels) en 'n kort oorsig van die vervaardigingsproses, met spesiale klem op die finale stappe, insluitend suiwering prosedures. Maar, vir steriele API, volle datavalidering op die sterilisasie proses moet voorsien word in die Ope deel (in gevalle waar daar geen verdere sterilisasie van die finale produk).
Die volgende vereistes geld vir die vierde opsie vir die indiening van API inligting, waar volle besonderhede word in die dossier.
Soos bespreek in ICH Q7 en WGO Tegniese Verslag Series, Geen. 957, aanhangsel 2, die punt waar die API begin materiaal is opgeneem in die vervaardigingsproses is die beginpunt vir die toepassing van GMP vereistes. Die API begin materiaal self moet voorgestel en sy keuse geregverdig deur die vervaardiger en as sodanig aanvaar deur assessors. Die API begin materiaal moet voorgestel met inagneming van die kompleksiteit van die molekule, die nabyheid van die API begin materiaal na die finale API, die beskikbaarheid van die API begin materiaal as 'n kommersiële chemiese en die kwaliteit beheer geplaas op die API begin materiaal. Hierdie regverdiging moet gedokumenteer word in die dossier en beskikbaar wees vir hersiening deur NAFDAC GMP inspekteurs.
In situasies waar die API begin materiaal is 'n komplekse molekule en slegs 'n minimale aantal sintetiese stappe van die finale API, 'n verdere molekule genoem die begin materiaal vir sintese moet voorgestel en sy keuse geregverdig deur die aansoeker. Die begin materiaal vir sintese definieer die beginpunt in die vervaardigingsproses vir 'n API in 'n aansoek om beskryf. Die aansoeker moet stel en regverdig wat stowwe moet in ag geneem word as die begin van materiaal vir sintese (sien artikel 3.2.S.2.3 vir verdere leiding). In die geval waar die voorloper tot die API word verkry deur fermentasie, of is van plant of dierlike oorsprong, so 'n molekuul kan beskou word as die API begin materiaal, ongeag van kompleksiteit.
'N Een-stap sintese kan aanvaar word in uitsonderlike gevalle, byvoorbeeld, waar die API begin materiaal word gedek deur 'n CEP, of waar die API begin materiaal is 'n API aanvaar deur die APIMF of API prequalification prosedure binne die WHO prequalification van Medisyne Geprogrammeerde, of wanneer die struktuur van die API is so eenvoudig dat 'n een-stap sintese geregverdig kan wees, Bv. Etambutol of ethionamide.
In bykomend tot die gedetailleerde beskrywing van die vervaardigingsproses as per ICH M4Q, die herstel van materiaal, indien enige, moet beskryf in detail met die stap in wat hulle opgeneem in die proses. Herstel bedrywighede moet na wense beheer word sodanig dat onreinheid vlakke verhoog nie met verloop van tyd. Vir herstel van oplosmiddels, enige verwerking om die kwaliteit van die verhaal oplosmiddel verbeter moet word beskryf. Met betrekking tot die herwinning van filtraten (moeder drank) om tweede gewasse te verkry, inligting moet beskikbaar op maksimum aandeelhouding tye van moeder drank en maksimum aantal kere wat die materiaal kan herwin word. Data op onreinheid vlakke moet voorsien word om te regverdig herwinning van filtraten.
Waar daar verskeie vervaardiging webwerwe wat gebruik word deur een API vervaardiger, 'n omvattende lys in tabelvorm moet voorsien word vergelyk die prosesse by elk van die plekke en die klem op enige verskille.
Alle oplosmiddels gebruik in die vervaardiging (insluitend suiwering en / of kristallisasie stap(s)) moet duidelik geïdentifiseer. Oplosmiddels gebruik in die finale stappe moet van 'n hoë suiwerheid wees. Gebruik van verhaal oplosmiddels in die finale stappe van suiwering en / of kristallisasie word nie aanbeveel; egter, die gebruik daarvan geregverdig kan word op voordrag van voldoende data toon dat verhaal oplosmiddels ontmoet toepaslike standaarde soos uiteengesit in ICH Q7.
Waar polimorfiese of amorfe vorm is geïdentifiseer, die vorm as gevolg van die sintese moet verklaar.
Waar deeltjiegrootte word beskou as 'n kritieke kenmerk (sien 3.2.S.3.1 vir besonderhede) die metode deeltjiegrootte vermindering(s) (Bv. maal of micronisatie) moet beskryf.
Regverdiging moet voorsien word vir die gebruik van alternatiewe vervaardigingsprosesse. Alternatiewe prosesse moet verduidelik word met dieselfde vlak van detail as vir die primêre proses. Daar moet bewys dat groepe verkry word deur die alternatiewe prosesse het dieselfde onreinheid profiel as wat verkry word deur die skoolhoof proses. As die onreinheid profiel verkry is anders dit moet gedemonstreer word om welgevallig volgens wees om die vereistes beskryf onder S.3.2.
Dit is aanvaarbaar om inligting oor vlieënier-skaal vervaardiging voorsien, op voorwaarde dat dit verteenwoordigend is van die produksie skaal en omvang-up is onmiddellik gerapporteer word aan NAFDAC volgens die vereistes van die NAFDAC variasie riglyne.
3.2. S.2.3 beheer van materiaal (naam, vervaardiger)
Materiale wat gebruik word in die vervaardiging van die API (Bv. grondstowwe, begin materiaal, oplosmiddels, reagense, katalisators) moet gelys identifisering waar elke materiaal word gebruik in die proses. Inligting oor die kwaliteit en beheer van hierdie materiaal moet voorsien word. Inligting toon dat materiale ontmoet standaarde geskik is vir hul voorgenome gebruik moet word, soos toepaslik (besonderhede in
3.2.A.2). Waar die APIMF prosedure word gebruik, 'n kruisverwysing na die beperkte deel van die APIMF is voldoende vir hierdie afdeling beskou.
Die volgende vereistes geld vir die vierde opsie vir die indiening van API inligting, waar volle besonderhede word in die dossier.
Die API begin materiaal moet ten volle gekenmerk en geskikte spesifikasies voorgestel en geregverdig, Insluitend, teen 'n minimum, beheer vir identiteit, toets, onreinheid inhoud en enige ander kritieke kenmerk van die materiaal. Vir elke API begin materiaal, die naam en adres van die fabriek(s) van die vervaardiger(s) moet aangedui word. 'N Kort beskrywing van die voorbereiding van die API beginspan materiaal moet voorsien word vir elke vervaardiger, insluitend die oplosmiddels, katalisators en reagense gebruik. 'N enkele stel van spesifikasies moet voorgestel vir die beginspan materiaal wat van toepassing is op materiaal uit alle bronne. Enige toekomstige veranderinge aan die API begin materiaal vervaardigers, modus van voorbereiding of spesifikasies moet in kennis gestel word.
Soos aangedui in afdeling 3.2.S.2 daar geleenthede waar 'n begin materiaal vir sintese ook mag nodig wees om gedefinieer. Oor die algemeen, die begin materiaal vir sintese beskryf in die PD moet:
'n) 'n sintetiese voorloper van een of meer sintese stappe voor die finale API intermediêre. sure, basisse, soute, esters en soortgelyke instrumente van die API, sowel as die ras mate van 'n enkele enantiomeer API, is nie oorweeg finale middel;
b) word 'n goed wat gekenmerk word, geïsoleer en gesuiwer stof met sy struktuur ten volle toegelig insluitend sy stereochemie (wanneer van toepassing);
c) het goed gedefinieerde spesifikasies wat onder andere een of meer spesifieke identiteit toetse en toetse en perke vir toets en gespesifiseerde sluit, ongespesifiseerde en totale onsuiwerhede;
d) as 'n beduidende strukturele fragment word opgeneem in die struktuur van die API.
Afskrifte van die spesifikasies vir die materiaal wat gebruik word in die sintese, onttrekking, isolasie en suiwering stappe moet voorsien word in die PD, insluitend die aanvang van materiaal, reagense, oplosmiddels, katalisators en herstel materiaal. Bevestiging moet voorsien word wat die spesifikasies van toepassing op materiaal wat gebruik word op elke fabriek. 'N Sertifikaat van analise van die begin materiaal vir sintese moet voorsien word. 'N Opsomming van die inligting op die begin van materiaal moet voorsien word in die QOS-PD.
Die oordrag van onsuiwerhede van die begin materiaal vir sintese in die finale API moet in ag geneem word en bespreek.
'N Brief van verklaring moet voorsien word wat bevestig dat die API en die aanvang van materiale en reagense wat gebruik word om die API vervaardig is, sonder die risiko van oordrag van agente van diere spongiforme encefalopathieën.
Wanneer beskikbaar 'n CEP waaruit blyk dat aan aanbevelings oor oordraagbare BSE (TSE) moet voorsien word. 'N Volledige kopie van die CEP (insluitend enige aanhangsels) moet voorsien word in Module 1.
verwysing dokumente: Ek Q6A.
3.2. S.2.4 Beheer van kritieke stappe en middel (naam, vervaardiger)
kritieke stappe: Toetse en aanvaarding kriteria (met regverdiging insluitend eksperimentele data) uitgevoer op kritieke stappe geïdentifiseer in 3.2.S.2.2 van die vervaardiging proses om te verseker dat die proses beheer moet voorsien word.
Tussen: Inligting oor die kwaliteit en beheer van middel geïsoleer tydens die proses moet voorsien word.
Waar die APIMF prosedure word gebruik, 'n kruisverwysing na die beperkte deel van die APIMF is voldoende beskou vir hierdie afdeling van die PD, met die uitsondering van inligting wat relevant is vir die aansoeker is ook.
Die volgende vereistes geld vir die vierde opsie vir die indiening van API inligting waar volle besonderhede word in die dossier.
Die kritieke stappe moet geïdentifiseer. Dit kan insluit: stappe waar beduidende onsuiwerhede verwyder word of ingevoer; stappe bekendstelling van 'n noodsaaklike molekulêre struktuur element soos 'n chirale sentrum of wat lei tot 'n groot chemiese transformasie; stappe wat 'n impak op vastetoestand eienskappe en homogeniteit van die API wat relevant is vir gebruik in vaste doseervorme kan wees.
Spesifikasies vir geïsoleer middel moet voorsien word en moet die volgende insluit toetse en aanvaarding kriteria vir identiteit, suiwerheid en toets, waar van toepassing.
verwysing dokumente: Ek Q6A.
3.2. S.2.5 Proses validering en / of evaluering (naam, vervaardiger)
Proses validering en / of evaluering studies vir aseptiese verwerking en sterilisasie moet ingesluit.
Waar die APIMF prosedure word gebruik, 'n kruisverwysing na die beperkte deel van die APIMF is voldoende beskou vir hierdie afdeling van die PD.
Die volgende vereistes geld vir die vierde opsie vir die indiening van API inligting waar volle besonderhede word in die dossier.
Daar word verwag dat die produksie prosesse vir al APIs behoorlik beheer word. As die API is so seker soos steriele n volledige beskrywing moet voorsien word van die aseptiese verwerking en / of sterilisasie metodes. 'N Beskrywing van die kontroles wat gebruik word om die steriliteit van die API tydens die stoor en vervoer in stand te hou moet ook voorsien word. Alternatiewe prosesse moet geregverdig word en beskryf (sien leiding in 3.2.S.2.2 vir die vlak van detail verwag).
3.2. S.2.6 Manufacturing proses ontwikkeling (naam, vervaardiger)
'N Beskrywing en bespreking moet voorsien word van die belangrike veranderinge aan die vervaardigingsproses en / of vervaardiging terrein van die API gebruik in die vervaardiging van vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver, hef op, vlieënier, en, Indien beskikbaar, produksie skaal groepe.
Verwysing moet gemaak word om die API data voorsien in Artikel 3.2. S.4.4.
Waar die APIMF prosedure word gebruik, 'n kruisverwysing na die beperkte deel van die APIMF is voldoende beskou vir hierdie afdeling van die PD.
3.2. S.3 Karakterisering (naam, vervaardiger)
3.2. S.3.1 Toeligting van struktuur en ander eienskappe (naam, vervaardiger) Bevestiging van struktuur gebaseer op, Bv. sintetiese roete en spektrale ontleding moet voorsien word. Inligting soos die potensiaal vir isomerie, die identifisering van stereochemie, of die potensiaal vir die vorming van polymorfen moet ook ingesluit word.
Toeligting van struktuur
Die PD moet die volgende insluit gehalteversekering (QA) gesertifiseerde afskrifte van die spektra, piek opdragte en 'n gedetailleerde interpretasie van die data van die studie uitgevoer om toe te lig en / of bevestig die struktuur van die API. Die QOS-PD moet 'n lys van die studie uitgevoer en tot 'n gevolgtrekking uit die studies sluit (Bv. of die resultate ondersteun die voorgestelde struktuur).
Vir API's wat nie in 'n amptelik erkende Pharmacopoeia beskryf, die studies uitgevoer tot lig en / of bevestig die chemiese struktuur sluit gewoonlik basiese analise, infrarooi (EN), ultraviolet (UV), kernmagnetieseresonansie (KMR) en massa-spektra (MS) studies. Ander toetse kan die volgende insluit X-straal poederdiffractie (XRPD) en differensiële skandeer kalorimetrie (DSC).
Vir API's wat beskryf in 'n amptelik erkende Pharmacopoeia dit is oor die algemeen voldoende om afskrifte van die IR-spektrum van die API voorsien van elk van die voorgestelde vervaardiger(s) hardloop gelyktydig met 'n amptelik erkende Pharmacopoeia verwysing standaard. Sien artikel 3.2.S.5 vir meer inligting oor aanvaarbare verwysing standaarde of materiaal.
Isomerie / stereochemie
Wanneer 'n API is chiraal, dit moet gespesifiseer word of spesifieke stereoisomere of 'n mengsel van stereoisomere is gebruik in die vergelykende biostudies, en inligting moet gegee word met betrekking tot die stereoisomer van die API wat gebruik gaan word in die FPP.
Waar die potensiaal vir stereoisomerie bestaan, 'n bespreking ingesluit moet word van die moontlike isomere wat kan ontstaan as gevolg van die vervaardigingsproses en die stappe waar chiraliteit bekendgestel. Die identies van die isomeriese samestelling van die API aan dié van die API in die vergelyker produk ingestel moet word. Inligting oor die fisiese en chemiese eienskappe van die isomeriese mengsel of enkele enantiomeer moet voorsien word, soos toepaslik. Die API spesifikasie moet 'n toets sluit aan isomeriese identiteit en suiwerheid te verseker.
Die potensiaal vir onderlinge van die isomere in die isomeriese mengsel, of racemization van die enkele enantiomeer bespreek moet word.
Wanneer 'n enkele enantiomeer van die API geëis vir nie-Pharmacopoeia APIs, ondubbelsinnige bewys van absolute konfigurasie van asimmetriese sentrums moet voorsien word, soos bepaal deur X-straal van 'n enkelkristal.
As, gebaseer op die struktuur van die API, daar is nie 'n potensiaal vir stereoisomerie, dit is voldoende om 'n verklaring te dien effekte sluit.
polimorfisme
Baie APIs kan bestaan in verskillende fisiese vorme in die vaste toestand. Polimorfisme word gekenmerk as die vermoë van 'n API om te bestaan as twee of meer kristallyne fases wat verskillende reëlings en / of konformasies van die molekules in die kristalrooster het. Amorfe vaste stowwe bestaan uit versteurd reëlings van molekules en nie beskik oor 'n onderskeibare kristalrooster. Solvates is kristal vorms wat óf stoïgiometriese of nonstoichiometric bedrae van 'n oplosmiddel. As die opgeneem oplosmiddel water is die solvates is ook algemeen bekend as koolhidrate.
Polimorfiese vorms van dieselfde mengsel verskil in interne vastetoestand struktuur en, daarom, kan verskillende chemiese en fisiese eienskappe besit, insluitende verpakking, termodinamiese, spektroskopiese, kinetiese, interfaciale en meganiese eienskappe. Hierdie eienskappe kan 'n direkte impak op API prosesseerbaarheid het, farmaseutiese produk vervaardigbaarheid en kwaliteit van die produk en prestasie, insluitend stabiliteit, ontbinding en biobeskikbaarheid. Die onverwagse verskyning of verdwyning van 'n polimorfiese vorm kan lei tot ernstige farmaseutiese gevolge.
Aansoekers wat van voorneme is om produkte met NAFDAC en API vervaardigers registreer verwag om voldoende kennis oor die polimorfisme van die API's gebruik en / of geproduseer het. Inligting oor polimorfisme kan kom uit die wetenskaplike literatuur, patente, compendia of ander verwysings om te bepaal of polimorfisme is 'n bekommernis, Bv. vir API's wat nie BCS hoogs oplosbare is. In die afwesigheid van gepubliseerde data vir API's wat nie BSC hoogs oplosbare, polimorfiese vertoning sal nodig om vas te stel indien die API kan bestaan in meer as een kristalvorm. Polimorfiese vertoning is oor die algemeen bereik via kristallisasie studies met behulp van verskillende oplosmiddels en voorwaardes.
'N Aantal van metodes kan gebruik word om die polimorfiese vorm van 'n API kenmerk. Demonstrasie van 'n nie-ekwivalente struktuur deur enkelkristal X-straaldiffraksie is tans beskou as die definitiewe bewyse van polimorfisme. XRPD kan ook gebruik word om onomwonde bewys van polimorfisme te voorsien. ander metodes, insluitend mikroskopie, termiese analise (Bv. DSC, termiese gravimetriese analise en warm-stadium mikroskopie) en spektroskopie (Bv. EN, Raman, en vaste-stof NMR (ssNMR)) is nuttig vir verdere karakterisering van polimorfiese vorm. Waar polimorfisme is 'n bekommernis, die aansoekers of vervaardigers van API's moet demonstreer dat 'n geskikte metode, in staat is om te onderskei verskillende polymorfen, is tot hulle beskikking.
besluit boom 4 van ICH Q6A kan gebruik word waar keuring nodig is en 4(2) kan gebruik word om te ondersoek indien dit verskil polimorfiese vorm het verskillende eienskappe wat prestasie kan beïnvloed, biobeskikbaarheid en stabiliteit van die FPP en om te besluit of 'n voorkeur poly moet gemonitor word by vrylating en op die stoor van die API. Waar daar 'n voorkeur poly, aanvaarding kriteria moet in die API spesifikasie word opgeneem om polimorfiese ekwivalensie van die kommersiële materiaal te verseker en dat van die API groepe wat in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Die polimorfiese karakterisering van die API groepe wat in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies deur die bogenoemde metodes moet voorsien word. Die metode wat gebruik word om polimorfiese vorm te beheer moet word gedemonstreer aan spesifieke vir die voorkeur vorm wees.
Polimorfisme kan ook meganiese solvatatie-energie of hidrasie produkte (ook bekend as pseudo polymorfen). As die API gebruik in 'n solvated vorm, die volgende inligting moet voorsien word:
■ Spesifikasies vir die oplosmiddel vrye API in 3.2.S.2.4, indien daardie verbinding is 'n sintetiese voorloper; ■ Spesifikasies vir die solvated API insluitend toepaslike perke op die gewig verhouding van API om solvent (met data na die voorgestelde perke te ondersteun); ■ 'n beskrywing van die metode wat gebruik word om die solvate in voor te berei 3.2. S.2.2.
Deeltjiegrootte verspreiding
Vir API's wat nie BCS hoogs oplosbare vervat in soliede FPPs is, of vloeibare FPPs met onopgeloste API, die deeltjiegrootte verspreiding van die materiaal kan 'n invloed op die in vitro en / of in vivo optrede van die FPP het. Deeltjiegrootte verspreiding kan ook belangrik in doseervormontwikkeling prestasie wees (Bv. lewering van inaseming produkte), die bereiking van eenvormigheid van inhoud in 'n lae-dosis tablette (Bv. 2 mg of minder), gewenste gladheid in oftalmiese voorbereidings en stabiliteit van suspensies.
As deeltjiegrootte verspreiding is 'n belangrike parameter (Bv. as in die bogenoemde gevalle), resultate van 'n ondersoek van verskeie groepe van die API moet voorsien word, insluitend karakterisering van die joernaal (hierdie is) gebruik in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. API spesifikasies moet beheer oor die deeltjiegrootte verspreiding sluit om konsekwentheid te verseker met die materiaal in die joernaal (hierdie is) gebruik in die vergelykende biobeskikbaarheid en biowaiver studies (Bv. perke vir D10, D50 en D90). Die kriteria moet statisties gevestig, gebaseer op die standaard afwyking van die toetsuitslae van die voorheen genoemde studies. Die volgende voorbeeld word verskaf vir illustratiewe doeleindes as moontlik aanvaarding kriteria vir deeltjiegrootte verspreiding perke:
▪ D10 nie meer as (NGV) 10% van totale volume minder as X μm;
▪ D50 XX μm-XXX μm;
▪ D90 nie minder nie as (NLT) 90% van totale volume minder as XXXX μm.
Ander beheermaatreëls op deeltjiegrootte verspreiding kan aanvaarbaar beskou, as wetenskaplik geregverdig.
verwysing dokumente: Ek Q6A.
3.2. S.3.2 Onsuiwerhede (naam, vervaardiger)
Inligting oor onsuiwerhede moet voorsien word.
Besonderhede oor die beginsels vir die beheer van onsuiwerhede (Bv. verslagdoening, identifikasie en kwalifikasie) uiteengesit in die ICH Q3A, Q3B en Q3C riglyne onreinheid (10-12). Bykomende inligting uit te brei op 'n paar van die elemente wat in die riglyne ICH word hieronder uiteengesit.
Ongeag of 'n farmakopee standaard geëis, 'n bespreking moet voorsien word van die potensiële en werklike onsuiwerhede wat voortspruit uit die sintese, vervaardiging of agteruitgang van die API. Dit moet dek begin materiaal, deur-produkte, middel, chirale onsuiwerhede en agteruitgang produkte en moet die chemiese name, strukture en oorsprong van die onsuiwerhede. Die bespreking van Pharmacopoeia APIs moet nie beperk word tot die gespesifiseerde in die API monografie onsuiwerhede.
Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die inligting op die APIrelated en-proses wat verband hou onsuiwerhede te som. In die QOSPD, die term "oorsprong" verwys na hoe en waar die onreinheid is ingestel (Bv. "Sintetiese intermediêre uit Stap 4 van die sintese "of" Potensiële neweproduk te danke aan herrangskikking van Stap 6 van die sintese "). Dit moet ook aangedui word as die onreinheid is 'n metaboliet van die API.
Die ICH drempels vir verslagdoening, identifikasie (gebruik om die limiet vir individuele onbekende onsuiwerhede stel) en kwalifikasie bepaal op grond van potensiële blootstelling aan die onreinheid, Bv. deur die maksimum daaglikse dosis (MDD) van die API. Vir API's beskikbaar in verskeie doseervorme en sterkpunte wat verskillende MDD waardes, is dit noodsaaklik dat die drempels en ooreenstemmende kontroles vir elk van die aanbiedings oorweeg word om te verseker dat die risiko's van onsuiwerhede aangespreek gewees het. Dit word gewoonlik verkry deur gebruik te maak van die hoogste moontlike daaglikse MDD, eerder as om die instandhoudingsdosis. Vir parenterale produkte die maksimum uurlikse dosis van die API moet ook ingesluit word.
Daar word erken dat APIs van semi-sintetiese oorsprong nie binne die bestek van die ICH onreinheid riglyne val. Maar, na gelang van die aard van die API en die omvang van die chemiese verandering stappe, die beginsels met betrekking tot die beheer van onsuiwerhede (Bv. verslagdoening, identifikasie en kwalifikasie) uitgebrei kan word om aansoek te doen om APIs van semi-sintetiese oorsprong. As 'n illustratiewe voorbeeld, 'n API wie se voorloper molekule is afgelei van 'n fermentasieproses of 'n natuurlike produk van plant of dierlike oorsprong, wat daarna verskeie chemiese verandering reaksies ondergaan, sou oor die algemeen val binne die bestek van die ICH onreinheid riglyne, terwyl 'n API wie se enigste chemiese stap was die vorming van 'n sout van 'n fermentasie produk oor die algemeen sou nie. Dit word verstaan dat daar 'n paar breedtegraad vir hierdie tipe van API's.
Identifisering van onsuiwerhede
Dit word erken deur die farmakopieë dat APIs kan verkry word uit verskeie bronne en dus kan onsuiwerhede tydens die ontwikkeling van die monografie nie beskou bevat. Verder, 'n verandering in die produksie of bron kan aanleiding gee tot bykomende onsuiwerhede wat nie voldoende beheer word deur die amptelike compendia monografie gee. As gevolg daarvan, elke PD is onafhanklik beoordeel om die potensiaal onsuiwerhede wat mag voortspruit uit die voorgestelde roete oorweeg(s) van sintese. Om hierdie redes die ICH beperk vir ongespesifiseerde onsuiwerhede (Bv. NGV 0.10% of 1.0 mg per dag inname (ook al is laer) vir API's met 'n MDD ≤ 2 g / dag) is oor die algemeen aanbeveel, eerder as om die algemene perke vir ongespesifiseerde onsuiwerhede wat mag voorkom in die amptelike compendia monografie, wat potensieel hoër as die toepassing ICH limiet kan wees.
Kwalifikasie van onsuiwerhede
Die ICH riglyne onreinheid moet geraadpleeg word vir opsies op die kwalifikasie van onsuiwerhede. Die gespesifiseerde vir 'n geïdentifiseerde onreinheid in 'n amptelik erkende Pharmacopoeia perk oor die algemeen beskou as bevoeg is om te wees. Die volgende is 'n bykomende opsie vir kwalifikasie van onsuiwerhede in bestaande API's:
Die limiet vir 'n onsuiwerheid teenwoordig in 'n bestaande API kan aanvaar word deur die vergelyking van die resultate van toetse vir onsuiwerhede gevind in die bestaande API met dié wat in 'n innoveerder produk met behulp van dieselfde Gevalideerde, stabiliteit-aandui analitiese prosedure (Bv. vergelykende (hoë-prestasie vloeistofchromatografie (HPLC) studies). As voorbeelde van die innoveerder produk is nie beskikbaar, die onreinheid profiel kan ook vergelyk word met 'n ander prequalified FPP met dieselfde roete van toediening en soortgelyke eienskappe (Bv. tablet teenoor kapsel). Dit word aanbeveel dat die studie gedoen word op soortgelyke monsters (Bv. monsters van 'n soortgelyke ouderdom) 'n sinvolle vergelyking van die onreinheid profiele te verkry.
Vlakke van onsuiwerhede gegenereer uit studies onder versnelde of beklemtoon bergingstoestande van die innoveerder of prequalified FPP is nie aanvaarbaar beskou / gekwalifiseerde.
A gespesifiseer onreinheid teenwoordig in die bestaande API word beskou as gekwalifiseerde as die bedrag van die maandelikse onreinheid in die bestaande API weerspieël die vlakke waargeneem in die innoveerder of prequalified FPP.
Basis vir die opstel van die aanvaarding kriteria
Die basis vir die opstel van die aanvaarding kriteria vir die onsuiwerhede moet voorsien word. Dit is gestig deur die oorweging van die identifikasie en kwalifikasie drempels vir-API verwant onsuiwerhede (Bv. begin materiaal, deur-produkte, middel, chirale onsuiwerhede of afbraakprodukte) en die konsentrasie perke vir-proses wat verband hou onsuiwerhede (Bv. oorblywende oplosmiddels) volgens die toepaslike ICH riglyne (Bv. Q3A, Q3C).
Die gekwalifiseerde vlak moet in ag geneem word as die maksimum toelaatbare limiet. Maar, perke wat aansienlik groter as die werklike vervaardigingsproses vermoë is oor die algemeen ontmoedig. Vir hierdie rede, die aanvaarding kriteria is ook ingestel met inagneming van die werklike vlakke van onsuiwerhede gevind in verskeie groepe van die API van elke vervaardiger, insluitend die vlakke gevind in die groepe wat vir die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Wanneer hulle die resultate van kwantitatiewe toetse, die werklike numeriese resultate moet verskaf word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen". In gevalle waar 'n groot aantal groepe is getoets is dit aanvaarbaar om die resultate van al die getoets met 'n verskeidenheid van analitiese resultate groepe op te som.
As daar geïdentifiseerde onsuiwerhede wat in 'n amptelike compendia monografie wat nie beheer word deur die voorgestelde roetine in-huis analitiese prosedure, 'n regverdiging vir hulle uitsluiting van roetine ontledings moet voorsien word (Bv. "Onsuiwerhede D, E en F in die internasionale Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monografie is nie potensiaal onsuiwerhede uit die voorgestelde roete van sintese wat gebruik word deur vervaardiger X "). As aanvaarbare regverdiging nie voorsien kan word, moet dit bewys dat die roetine in-huis metode in staat is om te skei en die opsporing van die wat in die amptelike compendia monografie onsuiwerhede op 'n aanvaarbare vlak (Bv. 0.10%). Indien so 'n demonstrasie nie uitgevoer kan word, 'n eenmalige studie gedoen moet word die toepassing van die Pharmacopoeia metode om 'n paar onlangse groepe om die afwesigheid van die in die farmakopee gelys onsuiwerhede te demonstreer.
Ek klas II oplosmiddel(s) gebruik word voordat die laaste stap van die vervaardigingsproses kan vrygestel word van roetine beheer in API spesifikasies as geskik regverdiging verskaf. Voorlegging van resultate toon minder as 10% van die ICH Q3C limiet (opsie Ek) van die oplosmiddel(s) in drie agtereenvolgende produksie-skaal groepe of ses agtereenvolgende vlieënier-skaal groepe van die API of 'n geskikte intermediêre sou oorweeg aanvaarbaar regverdiging. Die laaste stap oplosmiddels gebruik in die proses moet altyd gereeld beheer in die finale API.
Vir leiding oor aanvaarbare oorblywende oplosmiddel perke verwys na ICH Q3C. Die limiet vir reste van trimethylamine (TEE) is óf 320 dpm op die basis van ICH Q3C opsie Ek of 3.2 mg / dag op die basis van toegelate daaglikse blootstelling (NDI).
Die afwesigheid van bekende, gestig hoogs giftige onsuiwerhede (genotoksiese) gebruik in die proses of gevorm as 'n deur-produk moet bespreek word en geskikte perke moet voorgestel. Die grense moet word geregverdig deur toepaslike verwysing na beskikbare leiding (Bv. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) of USFDA leiding vir produksie. Genotoksiese en karsinogeniese onsuiwerhede in dwelm stowwe en produkte, aanbevole benaderings) of deur die verskaffing van data eksperimentele veiligheid of gepubliseer data in eweknie-geëvalueerde joernale.
Reste van metaal katalisators gebruik word in die vervaardigingsproses en vasbeslote om teenwoordig in groepe van API is om beheer in spesifikasies wees. Hierdie vereiste geld nie vir metale wat doelbewuste komponente van die farmaseutiese stof is (soos 'n toonbank ioon van 'n sout) of metale wat gebruik word as 'n farmaseutiese Aangevuld in die FPP (Bv. 'n ysteroksied pigment). Die riglyn op die spesifikasie perke vir reste van metaal katalisators of metaal reagense (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) of enige gelykwaardige benaderings kan gebruik word om hierdie probleem aan te spreek. Die vereiste is gewoonlik nie van toepassing op vreemde metaal kontaminante wat meer toepaslik deur GMP aangespreek, goeie verspreiding praktyke (BBP) of enige ander relevante gehalte bepaling soos die heavy metal toets in monografieë van erkende farmakopieë dat cover metaal besoedeling afkomstig van die vervaardiging van toerusting en die omgewing.
verwysing dokumente: Ek Q6A, Q3A, Q3C.
3.2. S.4 beheer van die API (naam, vervaardiger)
3.2. S.4.1 spesifikasie (naam, vervaardiger)
Die spesifikasie vir die API moet voorsien word.
Soos omskryf in ICH se Q6A riglyn (6), 'n spesifikasie is:
'' N lys van toetse, verwysings na analitiese prosedures en toepaslike aanvaarding kriteria, wat numeriese perke is, reekse, of ander kriteria vir die toetse beskryf. Dit vestig die stel van kriteria waaraan 'n API of FPP moet voldoen aanvaarbaar vir die voorgenome gebruik in ag geneem word. 'Nakoming van spesifikasies' beteken dat die API en / of FPP, wanneer getoets volgens die genoteerde analitiese prosedures, sal voldoen aan die genoteerde aanvaarding kriteria. Spesifikasies is van kritieke belang gehalte standaarde wat voorgestel word en geregverdig deur die vervaardiger en deur regulerende owerhede goedgekeur. ''
Afskrifte van die API spesifikasies, gedateer en onderteken deur gemagtigde personeel (Bv. die persoon in beheer van die gehaltebeheer of gehalteversekering departement) moet voorsien word in die PD, insluitend spesifikasies van elke API vervaardiger sowel as dié van die FPP vervaardiger.
API die FPP vervaardiger se spesifikasie moet opgesom volgens die tabel in die QOS-PD sjabloon onder die opskrifte: toetse, aanvaarding kriteria en analitiese prosedures (insluitend tipes, bronne en weergawes vir die metodes).
▪ Die deur die aansoeker verklaar standaard kan 'n amptelik erkende compendia standaard wees (Bv. BP, JP, stearaat. Ph.Int., USP) of 'n in-huis (vervaardiger se) standaard.
▪ Die spesifikasie verwysingsnommer en weergawe (Bv. hersiening en / of datum) moet voorsien word vir weergawe beheer doeleindes.
▪ Vir die analitiese prosedures, die tipe moet die soort van 'n analitiese prosedure wat gebruik word dui (Bv. visuele, EN, UV, HPLC of laser diffraksie), die bron verwys na die oorsprong van die analitiese prosedure (Bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP of in-huis) en die weergawe (Bv. kodenommer / weergawe / datum) moet voorsien word vir weergawe beheer doeleindes.
In gevalle waar daar meer as een API vervaardiger, API die FPP vervaardiger se spesifikasies moet 'n enkele saamgestel stel spesifikasies wat identies is vir elke vervaardiger wees. Dit is aanvaarbaar om af te lê in die spesifikasie meer as een aanvaarding maatstaf en / of analitiese metode vir 'n enkele parameter met die stelling "vir API van vervaardiger A" (Bv. in die geval van die oorblywende oplosmiddels).
Enige nie-roetine toetsing moet duidelik geïdentifiseer as sodanig en geregverdig saam met die voorstel op die frekwensie van nie-roetine toetsing.
Die ICH Q6A riglyn (6) buitelyne aanbevelings vir 'n aantal universele en spesifieke toetse en kriteria vir API's.
verwysing dokumente: Ek Q6A, Q3A, Q3C en amptelik erken farmakopieë.
3.2. S.4.2 Analitiese prosedures (naam, vervaardiger)
Die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die API moet voorsien word.
Afskrifte van die analitiese prosedures in-huis gebruik word om die toets resultate te genereer voorsien in die PD, sowel as dié vir roetine toetsing van die API voorgestel deur die FPP vervaardiger, moet voorsien word. Tensy verander dit is nie nodig om afskrifte van amptelik erkende compendia analitiese prosedures voorsien.
Tafels vir opsomming van 'n aantal van die verskillende analitiese prosedures en inligting validering (Bv. HPLC toets / onreinheid metodes, gaschromatografie (GC) metodes) kan gevind word in die inligting gedeelte 2.3.R Regional van die QOS-PD (dit wil sê. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die in-huis analitiese prosedures van die FPP vervaardiger som vir die bepaling van die oorblywende oplosmiddels, toets en suiwerheid van die API, in artikel 2.3.S.4.2 van die QOS-PD. Ander metodes wat gebruik word om toets en suiwerheid data in die PD genereer kan opgesom word in 2.3.S.4.4 (c) of 2.3.S.7.3 (b) van die QOS-PD. Amptelik erken compendia metodes hoef nie opgesom tensy veranderinge gemaak.
Hoewel HPLC word gewoonlik beskou as die metode van keuse vir die bepaling van-API verwant onsuiwerhede, ander chromatografiese metodes soos GC en dunlaagchromatografie (TLC) kan ook gebruik word as toepaslik bekragtig. Vir die bepaling van verwante stowwe, verwysing standaarde moet normaalweg beskikbaar wees vir elk van die geïdentifiseerde onsuiwerhede, veral diegene bekend te giftig wees en die konsentrasie van die onsuiwerhede moet gekwantifiseer teen hul eie verwysing standaarde. Onreinheid standaarde kan verkry word by farmakopieë (individuele onsuiwerhede of resolusie mengsels), van kommersiële bronne of bereid in-huis. Dit is aanvaarbaar beskou om die API te gebruik as 'n eksterne standaard om die vlakke van onsuiwerhede skat, op voorwaarde dat die reaksie faktore van die onsuiwerhede voldoende naby aan dié van die API, dit wil sê. tussen 80 en 120%. In gevalle waar die reaksie faktor is buite hierdie reeks kan dit steeds aanvaarbaar om die API te gebruik, met dien verstande 'n korreksiefaktor toegepas. Data te ondersteun berekening van die korreksiefaktor moet voorsien word vir 'n in-huis metode. Ongespesifiseerde onsuiwerhede kan gekwantifiseer word met behulp van 'n oplossing van die API as die verwysing standaard op 'n konsentrasie wat ooreenstem met die gevestigde vir individuele ongespesifiseerde onsuiwerhede limiet (Bv.
0.10%). Die toets vir verwante stowwe in die Ph.Int. Monografie vir lamivudien dien as 'n tipiese voorbeeld.
Die stelsel geskiktheid toetse (SSTs) verteenwoordig 'n integrale deel van die metode en word gebruik om die bevredigende prestasie van die gekose chromatografiese sisteem te verseker. As 'n minimum, HPLC en GC suiwerheid metodes moet die volgende insluit SSTs vir resolusie en herhaalbaarheid. Vir HPLC metodes om beheer-API verwant onsuiwerhede, hierdie is tipies gedoen met behulp van 'n oplossing van die API met 'n konsentrasie wat ooreenstem met die limiet vir ongespesifiseerde onsuiwerhede. Resolusie van die twee naaste verwyderende pieke is oor die algemeen aanbeveel. Maar, die keuse van alternatiewe pieke kan gebruik word as geregverdig (Bv. keuse van 'n giftige onreinheid). In ooreenstemming met die Ph.Int. Artikel oor die metodes van analise die herhaalbaarheid toets 'n aanvaarbare aantal herhaal inspuitings moet insluit. HPLC toets metodes moet die volgende insluit SSTs vir herhaalbaarheid en benewens óf piek asimmetrie, teoretiese plate of resolusie. Vir TLC metodes, die SSTs moet die vermoë van die stelsel te skei en op te spoor die analiet te verifieer(s) (Bv. deur die toepassing van 'n plek wat ooreenstem met die API by 'n konsentrasie wat ooreenstem met die beperking van ongespesifiseerde onsuiwerhede).
verwysing dokumente: ICH K2, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 943, aanhangsel 3.
3.2. S.4.3 Bevestig van analitiese prosedures (naam, vervaardiger)
Analitiese validering inligting, insluitend eksperimentele data vir die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die API, moet voorsien word.
Afskrifte moet voorsien word van die validering verslae vir die analitiese prosedures wat gebruik word om die toets resultate te genereer voorsien in die PD, sowel as dié vir roetine toetsing van die API voorgestel deur die FPP vervaardiger.
Tafels vir opsomming van 'n aantal van die verskillende analitiese prosedures en die bekragtiging inligting (Bv. HPLC toets en onreinheid metodes, GC metodes) kan gevind word in die inligting gedeelte 2.3.R Regional van die QOS-PD (dit wil sê. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die bekragtiging inligting van die analitiese prosedures van die FPP vervaardiger som vir die bepaling van die oorblywende oplosmiddels, toets en suiwerheid van die API, in artikel 2.3.S.4.3 van die QOSPD. Die bekragtiging data vir ander metodes gebruik om toets en suiwerheid data in die PD genereer kan opgesom word in 2.3.S.4.4 (c) of 2.3.S.7.3 (b) van die QOS-PD.
Soos erken deur regulerende owerhede en farmakopieë hulself, verifikasie van compendia metodes kan nodig wees. Die compendia metodes soos gepubliseer is tipies bekragtig gebaseer op 'n API of 'n FPP oorsprong van 'n spesifieke vervaardiger. Verskillende bronne van dieselfde API of FPP kan onsuiwerhede en / of afbraakprodukte wat tydens die ontwikkeling van die monografie nie oorweeg is bevat. daarom, die monografie en compendia metode moet gedemonstreer word as geskik vir die onreinheid profiel van die API beheer van die beoogde bron(s).
In die algemeen verifikasie is nie nodig vir compendia API toets metodes. Maar, spesifisiteit van 'n spesifieke compendia toets metode moet gedemonstreer word indien daar enige potensiële onsuiwerhede wat nie vermeld in die compendia monografie. As 'n amptelik erkende compendia metode word gebruik om beheer-API verwant onsuiwerhede wat nie vermeld in die monografie, volle bekragtiging van die metode sal na verwagting met betrekking tot die onsuiwerhede.
As 'n amptelik erkende compendia standaard geëis en 'n in-huis metode word gebruik in plaas van die compendia metode (Bv. vir toets of vir gespesifiseerde onsuiwerhede), ekwivalensie van die inhouse en compendia metodes moet gedemonstreer word. Dit kan bereik word deur die uitvoering van dubbele ontledings van 'n monster deur beide metodes en die verskaffing van die resultate van die studie. Vir onreinheid metodes ontleed die monster moet die API spiked met onsuiwerhede by konsentrasies soortgelyk aan hul spesifikasie perke.
verwysing dokumente: ICH K2.
3.2. S.4.4 Batch ontledings (naam, vervaardiger)
Beskrywing van groepe en resultate van joernaal ontledings moet voorsien word.
Die inligting verskaf moet lotnommer sluit, bondel grote, datum en produksie site van relevante API groepe wat in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies, prekliniese en kliniese data (indien relevant), stabiliteit, vlieënier, skaal en, Indien beskikbaar, produksie-skaal groepe.
Hierdie inligting word gebruik om die spesifikasies te vestig en konsekwentheid in API kwaliteit te evalueer.
Analitiese resultate moet verskaf word uit ten minste twee groepe van ten minste vlieënier skaal van elke voorgestelde fabriek van die API en moet die bondel sluit(hierdie is) gebruik in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. 'N Vlieënier-skaal joernaal moet vervaardig word deur 'n proses ten volle verteenwoordigend van en simuleer wat toegepas moet word om 'n volledige produksie-skaal joernaal.
Afskrifte van die sertifikate van analise, beide van die vervaardiger API(s) en die FPP vervaardiger, moet voorsien word vir die geprofileerde groepe en enige maatskappy wat verantwoordelik is vir die opwekking van die toetsuitslae moet geïdentifiseer. toetsuitslae die FPP vervaardiger se moet opgesom in die QOS-PD.
Die bespreking van die resultate moet fokus op waarnemings bekend vir die verskillende toetse, eerder as verslagdoening kommentaar soos "alle toetse voldoen spesifikasies". Vir kwantitatiewe toetse (Bv. individuele en totale onsuiwerheid toetse en toets toetse), dit moet verseker word dat die werklike numeriese resultate word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen". 'N Bespreking en regverdiging moet voorsien word vir enige onvolledige ontledings (Bv. uitslae getoets volgens die voorgestelde spesifikasie).
verwysing dokumente: Ek Q6A, Q3A, Q3C).
3.2. S.4.5 Regverdiging van spesifikasie (naam, vervaardiger)
Regverdiging vir die API spesifikasie moet verskaf word.
'N Bespreking moet voorsien word op die insluiting van sekere toetse, evolusie van toetse, analitiese prosedures en aanvaarding kriteria, en verskille van die amptelik erkende compendia standaard(s). As die amptelik erkende compendia metodes is aangepas of vervang 'n bespreking van die veranderinge of vervanging metode(s) moet ingesluit word.
Die regverdiging vir sekere toetse, analitiese prosedures en aanvaarding kriteria kan bespreek is in ander dele van die PD (Bv. vir onsuiwerhede of deeltjiegrootte verspreiding) en het nie nodig om hier te herhaal, hoewel 'n kruisverwysing moet voorsien word.
verwysing dokumente: Ek Q6A, Q3A, Q3C, en amptelik erken farmakopieë.
3.2. S.5 Verwysing standaarde of materiaal (naam, vervaardiger)
Inligting oor die verwysing standaarde of verwysing materiaal wat gebruik word vir die toets van die API moet voorsien word.
Inligting moet verskaf word op die verwysingstandaard(s) gebruik om data te genereer in die PD, sowel as dié wat gebruik word deur die FPP vervaardiger in roetine API en FPP toets.
Die bron(s) van die verwysing standaarde of materiaal wat gebruik word in die toetsing van die API moet voorsien word (Bv. dié wat gebruik word vir die identifisering, suiwerheid en toets toetse). Dit kan geklassifiseer word as primêre of sekondêre verwysing standaarde.
'N Geskikte primêre verwysing standaard moet verkry word uit 'n amptelik erkende Pharmacopoeia bron (Bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP) waar 'n mens bestaan, en die lotnommer moet voorsien word. Waar 'n farmakopee standaard geëis vir die API en / of die FPP, die primêre verwysing standaard moet verkry word van wat Pharmacopoeia wanneer beskikbaar. Primêre verwysing standaarde van amptelik erkende Pharmacopoeia bronne hoef nie verder strukturele toeligting.
Anders 'n primêre standaard kan 'n bondel van die API wat ten volle gekenmerk word (Bv. deur IR, UV, KMR en massaspektrometrie (MS) ontledings). Verdere suiwering tegnieke wat nodig mag wees om die materiaal aanvaarbaar vir gebruik as 'n chemiese verwysing standaard te lewer. Die vereistes suiwerheid vir 'n chemiese verwysing stof is afhanklik van die beoogde gebruik. A vir 'n identifikasie toets voorgestelde chemiese verwysing stof nie noukeurige suiwering nodig aangesien die teenwoordigheid van 'n klein persentasie van onsuiwerhede in die stof het dikwels geen merkbare uitwerking op die toets. Aan die ander kant, chemiese verwysing stowwe wat gebruik gaan word in toetse moet 'n hoë graad van suiwerheid besit (soos 99.5% op die droë of water / solvent gratis basis). Absolute inhoud van die primêre verwysing standaard moet verklaar en moet die skema volg: 100% minus organiese onsuiwerhede (gekwantifiseer deur 'n toets prosedure, Bv. HPLC of DSC) minus anorganiese onsuiwerhede minus vlugtige onsuiwerhede deur verlies op droog (of waterinhoud minus oorblywende oplosmiddels).
'n sekondêre (of in-huis) verwysingstandaard gebruik kan word deur die vestiging dit teen 'n geskikte primêre verwysing standaard, Bv. deur die verskaffing van leesbare afskrifte van die IR van die primêre en sekondêre verwysing standaarde gelyktydig hardloop en deur die verskaffing van sy sertifikaat van analise, insluitend toets bepaal teen die primêre verwysing standaard. 'N Sekondêre verwysing standaard word dikwels gekenmerk en geëvalueer waarvoor dit bedoel is met ander as dié wat in roetine toetsing bykomende prosedures (Bv. As bykomende oplosmiddels gebruik word tydens die bykomende suiweringsproses wat nie gebruik word vir roetine doeleindes).
Verwysing standaarde moet normaalweg gestig vir gespesifiseerde onsuiwerhede. Verwys na 3.2.S.4.2 vir bykomende leiding.
verwysing dokumente: Ek Q6A, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 943, aanhangsel 3.
3.2. S.6 Container-sluiting stelsel (naam, vervaardiger)
'N Beskrywing van die houer-sluiting stelsel(s) moet voorsien word, insluitende die identiteit van materiaal van die konstruksie van elke primêre verpakking komponent, en hul spesifikasies. Die spesifikasies moet beskrywing en identifikasie sluit (en kritiese dimensies met tekeninge, waar toepaslik). Nie-compendia metodes (met bekragtiging) moet ingesluit word, waar toepaslik.
Vir nie-funksionele sekondêre verpakking komponente (Bv. diegene wat nie ekstra beskerming hoef te verskaf), net 'n kort beskrywing moet voorsien word. Vir funksionele sekondêre verpakking komponente, bykomende inligting moet voorsien word.
Die geskiktheid moet met respek te behandel, byvoorbeeld, keuse van materiaal, beskerming teen vog en lig, verenigbaarheid van die materiaal van die konstruksie met die API, insluitend sorpsie te houer en loging, en / of veiligheid van materiaal van die konstruksie.
Die WIE riglyne op die verpakking vir farmaseutiese produkte en die amptelik erkende farmakopieë moet geraadpleeg word vir aanbevelings op die verpakking inligting vir API's.
Primêre verpakking komponente is dié wat in direkte kontak met die API of FPP. Die spesifikasies vir die primêre verpakking komponente moet voorsien word en moet 'n spesifieke toets vir identifikasie sluit (Bv. EN).
Afskrifte van die aansoek gedoen op die sekondêre verpakking van die API etikette moet voorsien word en moet die voorwaardes van die stoor. Daarbenewens, die naam en adres van die vervaardiger van die API moet gestel word op die houer, ongeag of relabeling gedoen word op enige stadium tydens die API verspreiding proses.
2. S.7 stabiliteit (naam, vervaardiger)
3.2. S.7.1 stabiliteit opsomming en gevolgtrekkings (naam, vervaardiger)
Die tipes studies wat, protokolle gebruik, en die resultate van die studie moet opgesom. Die opsomming moet resultate sluit, byvoorbeeld, vanaf gedwing degraderingstudies en stres toestande, sowel as gevolgtrekkings met betrekking tot bergingstoestande en hertoets datum of raklewe, soos toepaslik.
Die WGO riglyne Stabiliteit toets van aktiewe farmaseutiese bestanddele en finale farmaseutiese produkte moet geraadpleeg word vir aanbevelings oor die kernstabiliteit data pakket wat nodig is vir die prequalification van API's en FPPs.
Soos uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne, die doel van stabiliteit toets is om: "Bewyse van hoe die gehalte van 'n API of FPP wissel met die tyd onder die invloed van 'n verskeidenheid van omgewingsfaktore soos temperatuur, humiditeit en lig. "
Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die resultate van die stabiliteit studies en verwante inligting op te som (Bv. voorwaardes, toets parameters, gevolgtrekkings en verpligtinge).
stres toets
Soos uiteengesit in die ICH Q1A leiding dokument, stres toetsing van die API kan help identifiseer die waarskynlike agteruitgang produkte wat, op sy beurt, kan help om die agteruitgang paaie en die intrinsieke stabiliteit van die molekuul te vestig en die geldigheid van die stabiliteit aandui krag van die analitiese prosedures gebruik.
Die aard van die stress toets, sal afhang van die individu API en die tipe van FPP betrokke.
Stres toets kan op 'n enkele party van die API te voer. Vir voorbeelde van tipiese stremmingstoestande verwys na afdeling 2.1.2 van WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2, sowel as, " 'N Tipiese stel studies van die agteruitgang paaie van 'n aktiewe farmaseutiese bestanddeel", in: WIE Tegniese Verslag reeks, Geen. 929, aanhangsel 5, tabel A1.
Die doel van stres toetsing is nie heeltemal verneder die API maar om oorsaak agteruitgang te voorkom om 'n klein mate, tipies 10-30% verlies van API deur toets wanneer dit vergelyk word met nie-vervalle API. Hierdie teiken gekies sodat sommige agteruitgang voorkom, maar nie genoeg na sekondêre produkte te genereer. Om hierdie rede die voorwaardes en duur mag nodig wees om gewissel wanneer die API is veral vatbaar vir 'n bepaalde stresfaktor. In die totale afwesigheid van agteruitgang produkte na 10 dae die API word beskou as stabiele onder die spesifieke stres toestand.
Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die resultate van die stress toets op te som en moet die behandeling voorwaardes (Bv. temperature, relatiewe humiditeit, konsentrasies van oplossings en duur) en die waarnemings vir die verskillende toets parameters (Bv. toets, afbraakprodukte). Die bespreking van die resultate moet na vore te bring of massabalans is waargeneem.
Foto stabiliteit toets moet 'n integrale deel van stres toets wees. Die standaard voorwaardes beskryf in ICH Q1B (22). As "te beskerm teen lig" vermeld word in een van die amptelik erkende farmakopieë vir die API, dit is voldoende om te sê "te beskerm teen lig" op etikettering, in plaas van foto stabiliteit studies wanneer die houer-sluiting stelsel is getoon lig beskermende te wees.
Wanneer beskikbaar is dit aanvaarbaar om die relevante data gepubliseer in die wetenskaplike literatuur te verskaf (Insluitend, maar nie beperk tot, WIE Openbare Assesseringsverslae (WHOPARs), Europese Assesseringsverslae Openbare (EPARs)) om die geïdentifiseerde agteruitgang produkte en paaie te ondersteun.
Versnelde en langtermyn toets
Beskikbare inligting oor die stabiliteit van die API onder versnelde en langtermyn bergingstoestande moet voorsien word, insluitende inligting in die openbare domein of verkry uit wetenskaplike literatuur.
Die bron van die inligting moet geïdentifiseer.
Die vereiste langtermyn stoor voorwaardes vir API's is 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Studies oor die voorgestelde hertoets tydperk onder die bogenoemde langtermyn bergingstoestande sal beter versekering van die stabiliteit van API's voorsien aan die voorwaardes van die voorsieningsketting wat ooreenstem met die Nigeriese omgewingstoestande (dit wil sê. sone IVB). Alternatiewe voorwaardes moet ondersteun met toepaslike bewyse, wat kan insluit literatuurverwysings of in-huis studies, toon dat die stoor by 30 ºC is onvanpas vir die API. Vir API bedoel vir die stoor in 'n yskas en diegene wat vir die stoor in 'n vrieskas, verwys na die WHO stabiliteit riglyne in die WIE Tegniese Verslag Series, Geen.
953, aanhangsel 2. APIs bedoel vir die stoor onder -20 ° C behandel moet word op 'n geval-tot-geval basis.
Om die hertoets tydperk vas te stel, data moet voorsien word op nie minder nie as drie groepe van ten minste vlieënier skaal. Die groepe moet vervaardig deur dieselfde sintese roete as produksielotte en die gebruik van 'n metode van vervaardiging en 'n proses wat die finale proses bes om gebruik te word vir die produksie groepe. Die stabiliteit toets program moet opgesom en die resultate van stabiliteit toets moet opgesom in die dossier en in die tafels in die QOS-PD.
Die inligting oor die stabiliteit studies moet besonderhede soos bergingstoestande sluit, lotnommer, bondel grote, houer-sluiting stelsel en voltooi (en voorgestelde) toets tussenposes. Die bespreking van die resultate moet fokus op waarnemings bekend vir die verskillende toetse, eerder as verslagdoening kommentaar soos "alle toetse voldoen spesifikasies". Wissel van 'n analitiese resultate waar relevant en enige tendense wat waargeneem moet ingesluit. Vir kwantitatiewe toetse (Bv. individuele en totale agteruitgang produk toetse en toets toetse), dit moet verseker word dat die werklike numeriese resultate word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen". Waar metodes verskil van dié in S.4.2 beskryf, beskrywings en bekragtiging van die gebruik in stabiliteit studies metode moet voorsien word.
Die minimum data wat nodig is ten tyde van die indiening van die dossier (in die algemene geval) word in Tabel 1.
tafel 1 Minimum data wat nodig is ten tyde van die indiening van die dossier
stoor
(ºC)
|
Relatiewe humiditeit temperatuur (%) minimum tyd
tydperk
(maande)
|
versnelde 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediêre -a -a
Lang termyn 30 ± 2 65 ± 5 of 75 ± 5 6
'nWaar langtermyn toestande 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH of 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, daar is geen intermediêre toestand.
Verwys na WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2 vir verdere inligting in verband met die bergingstoestande, houer-sluiting stelsel, toets spesifikasies en toets frekwensie.
Voorgestelde stoor verklaring en hertoets tydperk
A stoor verklaring moet ingestel word vir die vertoning op die etiket, gebaseer op die stabiliteit evaluering van die API. Die WGO stabiliteit riglyne sluit in 'n aantal aanbevole stoor stellings wat gebruik moet word wanneer deur die stabiliteit studies.
A hertoets tydperk moet afgelei word van die stabiliteit inligting en moet op die houer etiket vertoon word.
Na hierdie hertoets tydperk 'n bondel van API bestem vir gebruik in die vervaardiging van 'n FPP kan retested en dan, as in die nakoming van die spesifikasie, kon onmiddellik gebruik word (Bv. binne 30 dae). As retested en gevind voldoen, die bondel nie 'n bykomende tydperk wat ooreenstem met die tyd vasgestel vir die hertoets tydperk ontvang. Maar, 'n API joernaal kan meer as een keer word weer getoets en 'n ander gedeelte van die joernaal gebruik na elke hertoets, solank dit gaan voort om te voldoen aan die spesifikasie. Vir API's bekend te labiele wees (Bv. sekere antibiotika) dit is meer gepas om 'n rak-lewe te vestig as 'n hertoets tydperk.
Beperkte ekstrapolasie van die real-time data van die langtermyn stoor toestand buite die waargenome reeks om die hertoets verleng kan gedoen word by die tyd van assessering van die PD, indien geregverdig. Aansoekers moet die ICH Q1E riglyn raadpleeg (23) vir verdere besonderhede oor die evaluering en ekstrapolasie van resultate van stabiliteit data (Bv. As beduidende verandering nie waargeneem binne 6 maande by versnelde voorwaardes en die data wys min of geen variasie, die voorgestelde hertoets tydperk kon wees om twee keer die gedek deur die lang termyn data tydperk, maar moet nie langer as die lang termyn data met meer as 12 maande).
verwysing dokumente: Ek Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2.
3.2. S.7.2 Post-goedkeuring stabiliteit protokol en stabiliteit verbintenis (naam, vervaardiger)
Die stabiliteit post-goedkeuring protokol en stabiliteit verbintenis moet voorsien word.
Primêre stabiliteit studie verbintenis
Wanneer die beskikbare langtermyn stabiliteit data op primêre groepe nie die verleen ten tyde van die assessering van die PD voorgestelde hertoets tydperk dek, 'n verbintenis gemaak moet word om die stabiliteit studies voort te sit ten einde die hertoets tydperk vas te stel. 'N Skriftelike verbintenis (onderteken en gedateer) langtermyn voort te toets oor die hertoets tydperk moet ingesluit word in die dossier wanneer relevant.
Verbintenis stabiliteit studies
Die langtermyn-stabiliteit studies vir die verbintenis groepe moet gedoen word deur die voorgestelde hertoets tydperk op ten minste drie produksielotte. Waar stabiliteit data nie voorsien vir drie produksielotte, 'n skriftelike verbintenis (onderteken en gedateer) moet ingesluit word in die dossier.
Die stabiliteit protokol vir die verbintenis groepe moet voorsien word en moet die volgende insluit, maar nie beperk tot, die volgende parameters:
-
Aantal joernaal(hierdie is) en verskillende joernaal groottes, Indien toepaslik;
-
relevante fisiese, chemiese, mikrobiologiese en biologiese toets metodes;
-
Aanvaarding kriteria;
-
Verwysing na toets metodes;
-
Beskrywing van die houer-sluiting stelsel(s);
-
toets frekwensie;
-
Beskrywing van die voorwaardes van die stoor (gestandaardiseerde toestande vir 'n lang termyn toets soos beskryf in hierdie riglyne en in ooreenstemming met die API etikettering, moet gebruik word); Ander toepaslike parameters wat spesifiek op die API.
Voortgesette stabiliteit studies
Die stabiliteit van die API moet gemonitor word volgens 'n deurlopende en toepaslike program wat die opsporing van enige stabiliteit kwessie sal toelaat (Bv. verander in vlakke van agteruitgang produkte). Die doel van die voortgesette stabiliteit program is om die API te monitor en om vas te stel wat die API bly stabiel en kan verwag word om 'n stabiele binne die hertoets tydperk bly in alle toekomstige groepe.
Ten minste een produksielot per jaar van API (tensy geen geproduseer gedurende daardie jaar) moet aan die stabiliteit moniteringsprogram bygevoeg en getoets ten minste jaarliks aan die stabiliteit te bevestig. In sekere situasies, bykomende groepe moet ingesluit. 'N Skriftelike verbintenis (onderteken en gedateer) om deurlopende stabiliteit studies moet ingesluit word in die dossier.
Verwys na afdeling 2.1.11 van WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2, Vir verdere inligting oor voortgesette stabiliteit studies.
Enige verskille tussen die gebruik vir die primêre groepe stabiliteit protokolle en diegene vir die verbintenis groepe of deurlopende lotte voorgestelde moet wetenskaplik geregverdig.
verwysing dokumente: Ek Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2.
3.2. S.7.3 stabiliteit data (naam, vervaardiger)
Resultate van die stabiliteit studies (Bv. gedwing degraderingstudies en stres toestande) aangebied moet word in 'n toepaslike formaat soos tabel, grafiese, of verhaal. Inligting oor die analitiese prosedures gebruik om die data en bekragtiging van hierdie prosedures te genereer ingesluit moet word.
Die werklike stabiliteit resultate wat gebruik word om die voorgestelde hertoets tydperk ondersteun moet ingesluit word in die dossier. Vir kwantitatiewe toetse (Bv. individuele en totale agteruitgang produk toetse en toets toetse) dit moet verseker word dat die werklike numeriese resultate word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen".
verwysing dokumente: Ek Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, K2 WAT Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2.
3.2. P Drug produk (of voltooide farmaseutiese produk (FPP))
3.2. P.1 beskrywing en samestelling van die FPP (naam, doseervorm)
'N Beskrywing van die FPP en die samestelling daarvan moet voorsien word. Die inligting wat voorsien moet insluit, byvoorbeeld:
Beskrywing van die doseervorm
-
Die beskrywing van die FPP moet die fisiese beskrywing, beskikbaar sterkpunte, losmeganisme (Bv. onmiddellike of verander (vertraag of verleng)), asook enige ander onderskei eienskappe, Bv.
-
"Die voorgestelde XYZ 50-mg tablette is beskikbaar as wit, ovaal, -Filmbedekte tablette, gebosseleer met '50' aan die een kant en 'n break-lyn aan die ander kant.
-
Die voorgestelde XYZ 100-mg tablette is beskikbaar as geel, ronde, -Filmbedekte tablette, gebosseleer met '100' aan die een kant en plain aan die ander kant. "
-
samestelling, dit wil sê. lys van al die komponente van die doseervorm, en hul bedrag op 'n per eenheid basis (insluitend overages, indien enige), die funksie van die komponente, en 'n verwysing na hul gehalte standaarde (Bv. compendia monografieë of spesifikasies vervaardiger se).
-
Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die samestelling van die FPP som en druk die hoeveelheid van elke komponent op 'n per eenheid basis (Bv. mg per tablet, mg per ml, mg per skaal) en 'n persentasie basis, insluitend 'n verklaring van die totale gewig of mate van die dosis eenheid. Die individuele komponente vir mengsels voorberei in-huis (Bv. coatings) moet ingesluit word in die tabelle waar van toepassing.
-
Alle komponente wat gebruik word in die vervaardigingsproses moet gelys, insluitend dié wat nie aan elke groep kan bygevoeg word (Bv. suur en alkali), diegene wat tydens die verwerking kan verwyder word (Bv. oplosmiddels) en enige ander (Bv. stikstof of silikon vir stoppers). As die FPP is geformuleer met behulp van 'n aktiewe moiety, dan die samestelling vir die aktiewe bestanddeel moet duidelik aangedui word (Bv. "1 mg aktiewe bestanddeel base = 1.075 mg aktiewe bestanddeel hidrochloried "). Alle overages moet duidelik aangedui word (Bv. "bevat 2% oorskot van die API om te vergoed vir die vervaardiging van verliese ").
-
Die komponente moet deur hul behoorlike of algemene name verklaar, gehalte standaarde (Bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-huis) en, Indien toepaslik, hul grade (Bv. "Mikrokristallyne sellulose NF (PH 102)") en spesiale tegniese eienskappe (Bv. gevriesdroogde, micro, solubilized of geëmulsifiseerde).
-
Die funksie van elke komponent (Bv. verdunningsmiddel of toevoeg, binder, disintegreer, smeermiddel, glidant, granulerende oplosmiddel, coating agent of antimikrobiese preserveermiddel) moet verklaar. As 'n Aangevuld voer verskeie funksies die oorheersende funksie moet aangedui word.
-
Die kwalitatiewe samestelling, insluitend oplosmiddels, moet voorsien word vir alle eiendom komponente of versnitte (Bv. kapsule doppe, kleur, versnitte of inprenting ink). hierdie inligting (uitsluiting van die oplosmiddels) word in die produk inligting om opgeneem te word (Bv. opsomming van die produk eienskappe, etikettering en bijsluiter).
Beskrywing van gepaardgaande hersamestelling verdunningsmiddel(s)
-
Vir FPPs voorsien hersamestelling verdunningsmiddel(s) wat kommersieel beskikbaar is of wat reeds beoordeel en in verband met 'n ander produk dossier met NAFDAC aanvaarbaar beskou, 'n kort beskrywing van die hersamestelling verdunningsmiddels(s) moet voorsien word.
-
Vir FPPs voorsien hersamestelling verdunningsmiddel(s) wat nie kommersieel beskikbaar is of nog nie beoordeel en aanvaarbaar beskou in verband met 'n ander produk dossier met NAFDAC, inligting oor die verdunningsmiddel(s) moet voorsien word in 'n aparte FPP gedeelte ("3.2.P"), soos toepaslik.
-
Tipe houer en sluiting gebruik vir die doseervorm en gepaardgaande hersamestelling verdunningsmiddel, Indien toepaslik
-
Die houer-sluiting gebruik vir die FPP (en gepaardgaande hersamestelling verdunningsmiddel, Indien toepaslik) moet kortliks beskryf, met verdere besonderhede verskaf onder 3.2.P.7
-
Houer-sluiting stelsel, Bv. "Die produk is beskikbaar in HDPE bottels met polipropileen pette (in groottes van 100'e, 500s en 1000) en in PVC / aluminiumfoelie dosis eenheid blase (in pakkette van 100'e) (kaarte van 5 × 2, 10 kaarte per pakket)."Reference dokumente: Ek Q6A (6).
3.2. P.2 farmaseutiese ontwikkeling (naam, doseervorm)
Die ontwikkeling afdeling Farmaseutiese moet inligting oor die ontwikkeling studies wat bevat om vas te stel wat die doseervorm, die formulering, vervaardigingsproses, houer-sluiting stelsel, mikrobiologiese eienskappe en gebruik instruksies gepas vir die doel wat in die produk dossier. Die hier beskryf studies word onderskei van roetine beheer toetse volgens spesifikasies. Daarbenewens, hierdie afdeling moet identifiseer en beskryf die formulering en proses eienskappe (kritieke parameters) wat kan beïnvloed joernaal reproduseerbaarheid, produk prestasie en FPP gehalte. Ondersteunende data en resultate van spesifieke studies of gepubliseerde literatuur ingesluit kan word binne of verbonde aan die ontwikkeling afdeling Pharmaceutical. Addisionele ondersteunende inligting kan verwys na die betrokke nonclinical of kliniese afdelings van die produk dossier.
Farmaseutiese inligting ontwikkeling moet die volgende insluit, teen 'n minimum:
-
die definisie van die kwaliteit teiken produk profiel (QTPP) as dit betrekking het op die kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid, oorweeg, byvoorbeeld, die roete van toediening, doseervorm, biobeskikbaarheid, sterkte en stabiliteit;
-
identifisering van die moontlike kritieke gehalte eienskappe (Hoe gouer) van die FPP ten einde voldoende beheer oor die produk eienskappe wat 'n impak op die kwaliteit kan hê;
-
bespreking van die potensiële CQAs van die API(s), hulpstoffen en houer-sluiting stelsel(s) insluitend die keuse van die tipe, graad en hoeveelheid dwelms produk van die verlangde gehalte te lewer;
-
bespreking van die keuringskriteria vir die vervaardiging proses en die beheer strategie wat nodig is om te vervaardig kommersiële baie aan die QTPP in 'n volhoubare wyse. Hierdie eienskappe moet bespreek word as deel van die produk ontwikkeling met behulp van die beginsels van risikobestuur oor die hele lewensiklus van die produk (ICH Q8).
Vir 'n bespreking van bykomende farmaseutiese ontwikkelingskwessies wat spesifiek op die ontwikkeling van FDCs verwysing moet gemaak word aan artikel 6.3.2 van die WGO Tegniese Verslag Series, Geen. 929, aanhangsel 5 (21).
verwysing dokumente: Ek Q6A, Q8, V9, Q10.
3.2. P.2.1 komponente van die FPP (naam, doseervorm)
3.2. P.2.1.1 aktiewe farmaseutiese bestanddeel (naam, doseervorm)
Die verenigbaarheid van die API met hulpstoffen in 3.2.P.1 gelys moet bespreek word. Daarbenewens, sleutel fisies-chemiese eienskappe (Bv. waterinhoud, oplosbaarheid, deeltjiegrootte verspreiding, polimorfiese of vaste stof vorm) van die API wat die prestasie van die FPP kan beïnvloed bespreek moet word.
vir FDCs, die verenigbaarheid van API's met mekaar moet bespreek word.
Fisies-chemiese eienskappe van die API kan beide die vervaardiging van vermoë en die prestasie van die FPP beïnvloed.
Leiding te gee oor studies verenigbaarheid word in Aanhangsel 3 van die WIE riglyne vir registrasie van vaste-dosis kombinasie medisinale produkte (WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 929, aanhangsel 5, 2005). In bykomend tot visuele ondersoek, chromatografiese resultate (toets, suiwerheid) verwag om API-API en API-Aangevuld verenigbaarheid te demonstreer. Oor die algemeen, API-Aangevuld verenigbaarheid is nie nodig te word vir 'n spesifieke hulpstoffen wanneer bewyse verskaf (Bv. in die SmPC of produk pamflet) dat die hulpstoffen teenwoordig in die vergelyker produk.
3.2. P.2.1.2 Excipients (naam, doseervorm)
Die keuse van hulpstoffen in 3.2.P.1 gelys, hul konsentrasie en hul eienskappe wat die FPP prestasie kan beïnvloed moet relatiewe bespreek word om hul onderskeie funksies.
By die keuse van hulpstoffen diegene met 'n compendia monografie is oor die algemeen verkies en kan in sekere jurisdiksies vereis. Ander hulpbronne beskikbaar is vir inligting oor aanvaarbare hulpstoffen en hul konsentrasies, soos die Amerikaanse Food and Drug administrasie (FDA) onaktiewe bestanddeel gids (IIG) lys en die handboek van farmaseutiese hulpstoffen. Gebruik van hulpstoffen in konsentrasies buite gevestigde reekse word ontmoedig en oor die algemeen vereis regverdiging. Daarbenewens, beskikbaar riglyne moet verwys wat bepaalde hulpstoffen bespreek om te vermy, byvoorbeeld azokleurstoffen soos gelys in die EMO Riglyn CPMP / 463/00. Ander leiding soos die WGO riglyne op ontwikkeling van pediatriese medisyne: punte om te oorweeg in die formulering (32) mag nuttig algemene leiding te gee in hierdie verband.
Reekse in konsentrasies of alternatiewe vir hulpstoffen word normaalweg nie aanvaar nie, tensy deur toepaslike proses datavalidering. waar relevant, verenigbaarheid studie resultate (Bv. op verenigbaarheid van 'n primêre of sekondêre amien API met laktose) moet ingesluit word om die keuse van hulpstoffen regverdig. Spesifieke besonderhede moet verskaf word waar nodig (Bv. op die gebruik van aartappel of koring stysel).
Waar antioksidante is ingesluit in die formulering, die doeltreffendheid van die voorgestelde konsentrasie van die anti-oksidant moet geregverdig word en geverifieer word deur toepaslike studies.
Antimikrobiese preserveermiddels behandel in 3.2. P.2.5.
3.2. P.2.2 klaar farmaseutiese produk (naam, doseervorm)
3.2. P.2.2.1 Formulering ontwikkeling (naam, doseervorm)
'N Opsomming kort beskrywing van die ontwikkeling van die FPP moet voorsien word, met inagneming van die voorgestelde roete van toediening en gebruik. Die verskille tussen die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver formulerings en die formulering (dit wil sê. samestelling) beskryf in 3.2.P.1 bespreek moet word. Resultate van vergelykende in vitro studies (Bv. ontbinding) of vergelykende in vivo studies (Bv. bio-equivalentiestudie) bespreek moet word, wanneer toepaslik.
'N gevestigde Multisource produk is een wat deur die aansoeker of vervaardiger wat verband hou met die dossier vir ten minste vyf jaar en waarvoor het bemark ten minste 10 produksielotte geproduseer teenoor die vorige jaar of, Indien minder as 10 lotte geproduseer in die vorige jaar, nie minder as 25 lotte geproduseer in die vorige drie jaar. Vir produkte wat voldoen aan die kriteria van 'n gevestigde Multisource produk, alle afdelings van P.2.2.1 van die dossier en QOS-PD moet voltooi word met die uitsondering van P.2.2.1 ('n). Daarbenewens, 'n kwaliteit van die produk hersiening moet voorsien word soos uiteengesit in Bylae 2.
Die vereistes vir bioequivalentiestudies moet in ag geneem word, byvoorbeeld, wanneer die formulering van verskeie sterkpunte en / of wanneer die produk(s) kan in aanmerking kom vir 'n biowaiver. WIE verwysing dokumente (Bv. WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 937, aanhangsel 7) moet geraadpleeg word.
Produk scoring kan aanbeveel of vereis, byvoorbeeld, wanneer scoring gespesifiseer in die lys van aanbevole vergelyker produkte, of wanneer verdeling in fraksionele dosisse nodig mag wees volgens goedgekeurde bijsluiters.
As die voorgestelde FPP is 'n funksioneel behaal tablet 'n studie moet onderneem word om die eenvormigheid van dosis in die tablet fragmente te verseker. Die data wat verskaf is in die PD moet 'n beskrywing van die toets metode, individuele waardes, gemiddelde en relatiewe standaardafwyking (RSD) van die resultate. eenvormigheid toets (dit wil sê. inhoud eenvormigheid vir split gedeeltes wat minder as 5 mg of minder as 5% van die gewig van die dosis eenheid gedeelte, of massa eenvormigheid vir ander situasies) uitgevoer moet word op elke split gedeelte van 'n minimum van 10 lukraak gekies hele tablette. As 'n illustratiewe voorbeeld, die aantal eenhede (dit wil sê. die split) sal wees 10 helftes vir seer tablette (een helfte van elke tablet behou vir die toets) of 10 kwartiere vir quadrisect tablette ('n kwart van elke tablet behou vir die toets). Ten minste een groep van elke krag moet getoets word. Ideaal moet die studie 'n reeks van die hardheid waardes dek. Die verdeling van die tablette moet uitgevoer word op 'n wyse wat verteenwoordigend is van wat gebruik word deur die verbruiker sal wees (Bv. hand verdeel met die hand). Die eenvormigheid toets op split gedeeltes gedemonstreer kan word op 'n eenmalige basis en hoef nie toe te voeg aan die FPP spesifikasie(s). Die tablet beskrywing in die FPP spesifikasie en in die produk inligting (Bv. SmPC, etikettering en bijsluiter) moet die teenwoordigheid van 'n telling weerspieël.
As splitsing van 'n tablet is bedoel vir voorbereiding van 'n pediatriese dosis 'n demonstrasie van inhoud eenvormigheid van tablet fragmente wat nodig mag wees.
waar relevant, etikettering moet verklaar word dat die telling lyn is net te fasiliteer breek vir die gemak van sluk en die tablet in gelyke dosisse nie te verdeel.
In vitro ontbinding of dwelm vrylating
'N Bespreking moet ingesluit word oor hoe die ontwikkeling van die formulering betrekking tot die ontwikkeling van die ontbinding metode(s) en die geslag van die ontbinding profiel.
Die resultate van studies op grond waarvan die keuse van in vitro ontbinding of voorwaardes dwelm vrylating (Bv. apparaat, rotasie spoed en medium) moet voorsien word. Data moet ook ingedien word om aan te toon of die metode is sensitief vir veranderinge in die vervaardiging van prosesse en / of veranderinge in grade en / of bedrae van kritieke hulpstoffen en deeltjiegrootte waar relevant. Die ontbinding metode moet sensitief wees vir enige veranderings in die produk wat sal lei tot 'n verandering in een of meer van die farmakokinetiese parameters wees. Gebruik van 'n enkele punt toets of 'n ontbinding reeks moet geregverdig word op grond van die oplosbaarheid en / of biofarmaseutiese klassifikasie van die API.
Vir stadiger ontbinding onmiddellike-release produkte (Bv. Q = 80% in 90 minute), 'n tweede keer punt kan geregverdig (Bv. Q = 60% in 45 minute).
Gemodifiseerde-release FPPs moet 'n betekenisvolle in vitro release koers het (ontbinding) toets wat gebruik word vir roetine gehaltebeheer. Verkieslik hierdie toets moet in besit te neem in vitro-in vivo korrelasie. Resultate toon die effek van pH op die ontbinding profiel moet indien gepas word vir die tipe doseervorm.
Vir uitgebrei-release FPPs, die toets toestande moet ingestel word om die hele tydperk van die verwagte vrylating dek (Bv. ten minste drie toets tussenposes gekies vir 'n 12-uur release en addisionele toets tussenposes vir 'n langer duur van vrylating). Een van die toets punte moet wees by die vroeë stadium van dwelm vrylating (Bv. binne die eerste uur) afwesigheid van dosis demonstreer storting. By elke toets punt, boonste en onderste grense moet stel vir individuele eenhede. oor die algemeen, die aanvaarding reeks by elke intermediêre toets punt moet nie langer as 25% of ± 12.5% van die geteikende waarde. Ontbinding resultate moet vir verskeie baie ingedien word, insluitend dié baie gebruik vir farmakokinetiese en biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Aanbevelings vir die uitvoer van en die beoordeling van vergelykende ontbinding profiele gevind kan word in Aanhangsel 1.
3.2. P.2.2.2 Overages (naam, doseervorm)
Enige overages in die formulering(s) beskryf in 3.2.P.1 moet geregverdig wees.
Regverdiging van 'n oorskot te vergoed vir verlies tydens vervaardiging moet voorsien word, insluitende inligting oor die stap(s) waar die verlies plaasvind, die redes vir die verlies en joernaal analise release data (toets resultate).
Overages vir die uitsluitlike doel van die uitbreiding van die raklewe van die FPP is oor die algemeen nie aanvaarbaar.
3.2. P.2.2.3 Physicochemical en biologiese eienskappe (naam, doseervorm)
Parameters om die prestasie van die FPP relevant, soos pH, ioniese sterkte, ontbinding, redispersion, hersamestelling, deeltjiegrootte verspreiding, samevoeging, polimorfisme, rheologische eienskappe, biologiese aktiwiteit of sterkte, en / of immunologiese aktiwiteit, aangespreek moet word.
3.2. P.2.3 Manufacturing proses ontwikkeling (naam, doseervorm)
Die seleksie en optimalisering van die vervaardiging proses beskryf in 3.2.P.3.3, in die besonder sy kritiese aspekte, moet verduidelik word. waar relevant, die metode van sterilisasie moet verduidelik word en geregverdig.
waar relevant, regverdiging vir die seleksie van aseptiese verwerking of ander sterilisasie metodes oor terminale sterilisasie moet voorsien word.
Verskille tussen die vervaardiging van prosesse (hierdie is) gebruik om vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver groepe produseer en die proses beskryf in
3.2.P.3.3 dat die prestasie van die produk kan beïnvloed bespreek moet word.
Vir produkte wat voldoen aan die kriteria van 'n gevestigde Multisource produk, ten einde aan die vereistes van artikel P.2.3 vervul, artikel P.2.3 (b) van die dossier en QOS-PD moet voltooi word en 'n kwaliteit van die produk hersiening moet ingedien word, soos uiteengesit in Bylae 2. Die leiding wat volg is van toepassing op al die ander produkte waarvoor artikel P.2.3 in sy geheel moet voltooi word.
Die rasionaal vir die keuse van die spesifieke farmaseutiese produk (Bv.
doseervorm, aflewering stelsel) moet voorsien word. Die wetenskaplike rasionaal vir die keuse van die vervaardiging, vul en verpakking prosesse wat FPP gehalte kan beïnvloed en prestasie moet verduidelik word (Bv. nat granulasie met behulp van 'n hoë skeer granulator). API stres studie resultate kan ingesluit word in die rasionaal. Enige ontwikkelingswerk gedoen om die FPP van agteruitgang te beskerm moet ook ingesluit word (Bv. beskerming van lig of vog).
Die wetenskaplike rasionaal vir die seleksie, optimalisering en skaal-up van die vervaardigingsproses in 3.2.P.3.3 beskryf moet verduidelik word, in die besonder die kritieke aspekte (Bv. koers van byvoeging van granulerende vloeistof, Massing tyd en granulasie eindpunt). 'N Bespreking van die kritieke proses parameters (CPP), kontrole en robuustheid met betrekking tot die QTPP en CQA van die produk moet ingesluit (ICH Q8).
3.2. P.2.4 Container-sluiting stelsel (naam, doseervorm)
Die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel (beskryf in 3.2.P.7) gebruik vir die berging, vervoer (gestuur) en die gebruik van die FPP bespreek moet word. Hierdie bespreking moet oorweeg, Bv. keuse van materiaal, beskerming teen vog en lig, verenigbaarheid van die materiaal van die konstruksie met die doseervorm (insluitend sorpsie te houer en loging) veiligheid van materiaal van die konstruksie, en prestasie (soos reproduseerbaarheid van die lewering dosis van die toestel wanneer aangebied as deel van die FPP).
Toets vereistes om die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel kontak materiaal te verifieer(s) afhang van die doseervorm en roete van toediening. Die farmakopieë voorsien standaarde wat vereis word vir verpakkingsmateriaal, Insluitend, byvoorbeeld, die volgende: – glashouers:
– plastiekhouers:
– rubber / elastomeriese sluitings:
tafel 2 uiteensetting van die algemene aanbevelings vir die verskillende doseervorme vir one-time studies aan die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel kontak materiaal te vestig.
tafel 2: Eenmalige studies aan die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel kontak materiaal te vestig
soliede Products
|
Oral Liquid en Aktuele Produkte
|
steriele produkte
(insluitend Ophthalmics)
|
|
Beskrywing van enige bykomende × behandelings'n
|
×
|
× (sterilisasie dehydrogenatieproces komponente)
|
en
|
|
|
van
|
die
|
|
|
Onttrekking studies -
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Interaksie studies -
(migrasie / sorpsie)
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Vog permeabiliteit ×
(opname)
|
× (gewoonlik verlies)
|
×
(gewoonlik verlies)
|
|
|
|
|
Lig transmissie × b
|
×
|
×
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
× inligting moet ingedien word. - Inligting hoef nie ingedien. 'nBv. laag van buise, siliconization van rubber stoppers, swael behandeling van ampules of skale. bNie vereis indien die produk is reeds gewys photostable te wees.
Vir soliede mondelinge doseervorme en soliede APIs, nakoming van regulasies op plastiek materiaal in aanraking kom met kos (byvoorbeeld (VSA) Geen. 10/2011 (40)) kan aanvaarbaar beskou.
Die geskiktheid van die houer-sluiting stelsel gebruik vir die berging, vervoer (gestuur) en gebruik van enige intermediêre of in-proses produkte (Bv. voormengsels of grootmaat FPP) moet ook bespreek word.
'N toestel is ingesluit moet word met die houer-sluiting stelsel vir toediening van orale vloeistowwe of vastestowwe (Bv. oplossings, emulsies, skorsings en poeiers of korrels), wanneer die pakket maak voorsiening vir verskeie dosisse.
In ooreenstemming met die Ph.Int. Algemene hoofstuk Liquid voorbereidings vir mondelinge gebruik:
'' Elke dosis van 'n multi-dosis houer word geadministreer deur middel van 'n toestel wat geskik is vir die meet van die voorgeskrewe volume. Die toestel is gewoonlik 'n lepel of 'n koppie vir volumes van 5 ml of veelvoude daarvan, of 'n mondelinge spuit vir ander volumes of, vir mondelinge druppels, 'n geskikte dropper. ''
Vir 'n toestel meegaande n multi-dosis houer, die resultate van 'n studie moet voorsien bewys dat die reproduseerbaarheid van die toestel (Bv. konstante lewering van die beoogde volume), oor die algemeen teen die laagste bedoel dosis.
'N Monster van die toestel moet voorsien word met Module 1.
3.2. P.2.5 Mikrobiologiese eienskappe (naam, doseervorm)
waar toepaslik, die mikrobiologiese eienskappe van die doseervorm moet bespreek word, Insluitend, byvoorbeeld, die rasionaal vir nie presteer mikrobiese perke toets vir nie-steriele produkte en die seleksie en doeltreffendheid van preserveermiddel stelsels in produkte wat antimikrobiese preserveermiddels. Vir steriele produkte, die integriteit van die houer-sluiting stelsel om mikrobiese besmetting te voorkom moet word.
Waar 'n antimikrobiese preserveermiddel is ingesluit in die formulering, die gebruik bedrag moet geregverdig word deur die voorlegging van resultate van studies oor die produk geformuleer met verskillende konsentrasies van die preserveermiddel(s) om die minste nodig, maar nog steeds effektiewe konsentrasie te toon. Die doeltreffendheid van die agent moet geregverdig word en geverifieer word deur toepaslike studies (Bv. USP of Ph.Eur. algemene hoofstukke oor antimikrobiese preserveermiddels) met behulp van 'n bondel van die FPP. As die onderste grens vir die voorgestelde aanvaarding maatstaf vir die bepaling van die preserveermiddel is minder as 90.0%, die doeltreffendheid van die agent moet ingestel word met 'n bondel van die FPP met 'n konsentrasie van die antimikrobiese preserveermiddel wat ooreenstem met die laer voorgestelde aanvaarding kriteria.
Soos uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne (WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2, 2009), 'n enkele primêre stabiliteit joernaal van die FPP moet getoets word vir doeltreffendheid van die antimikrobiese preserveermiddel (bykomend tot preserveermiddel inhoud) by die voorgestelde raklewe vir verifikasie doeleindes, ongeag of daar 'n verskil tussen die vrylating en lang periode aanvaarding kriteria vir preserveermiddel inhoud.
3.2. P.2.6 Verenigbaarheid (naam, doseervorm)
Die verenigbaarheid van die FPP met hersamestelling verdunningsmiddel(s) of dosis toestelle (Bv. neerslag van API in oplossing, sorpsie op inspuiting vaartuie, stabiliteit) moet gerig word aan toepaslike en ondersteunende inligting verskaf vir die etikettering.
Waar 'n toestel wat nodig is vir orale vloeistowwe of vastestowwe (Bv. oplossings, emulsies, skorsings en poeiers of korrels vir so 'n hersamestelling) wat bedoel is om onmiddellik nadat hy by die toestel word geadministreer, die verenigbaarheid studies in die volgende paragrawe is nie nodig.
waar steriele, hersaamgestelde produkte word om verder verdun, verenigbaarheid moet gedemonstreer word met al verdunningsmiddels oor die omvang van die verwatering in die etikettering voorgestelde. Hierdie studies moet verkieslik gedoen word op die ouderdom van monsters. Waar die etikettering die tipe houers nie spesifiseer, verenigbaarheid (met betrekking tot parameters soos voorkoms, pH, toets, vlakke van individuele en totale agteruitgang van produkte, sub sigbare deeltjies en extractables van die verpakking komponente) moet gedemonstreer word in glas, PVC en polyolefin houers. Maar, Indien een of meer houers wat in die etikettering, verenigbaarheid van mengsels moet net gedemonstreer in die gespesifiseerde houers.
Studies moet die duur van die stoor dek berig in die etikettering (Bv. 24 uur onder beheer kamertemperatuur en 72 uur onder verkoeling). Waar die etikettering spesifiseer mede-administrasie met ander FPPs, verenigbaarheid moet gedemonstreer word met betrekking tot die skoolhoof FPP asook die mede geadministreer FPP (dit wil sê. bykomend tot ander genoemde parameters vir die mengsel, die toets en agteruitgang vlakke van elke mede-geadministreer FPP moet aangemeld).
3.2. P.3 Vervaardiging (naam, doseervorm)
3.2. P.3.1 Vervaardiger(s) (naam, doseervorm)
Die naam, adres, en verantwoordelikheid van elke vervaardiger, insluitend kontrakteurs, en elke voorgestelde produksie site of fasiliteit wat betrokke is in die vervaardiging en toets moet voorsien word.
Die fasiliteite wat betrokke is in die vervaardiging, verpakking, etikettering en toetsing moet gelys. As sekere maatskappye is net verantwoordelik vir spesifieke stappe (Bv. vervaardiging van 'n intermediêre), dit moet duidelik aangedui word (WIE goeie verspreiding praktyke vir farmaseutiese produkte).
Die lys van vervaardigers of maatskappye behoort die werklike adresse van produksie of vervaardiging webwerf spesifiseer(s) betrokke (insluitend blok(s) en eenheid(s)), eerder as om die administratiewe kantore.
Vir 'n mengsel van 'n API met 'n Aangevuld, die vermenging van die API met die Aangevuld word beskou as die eerste stap in die vervaardiging van die finale produk wees en, daarom, die mengsel nie onder die definisie van 'n API val. Die enigste uitsonderings is in die gevalle waar die API nie kan bestaan nie op sy eie. Net so, vir 'n mengsel van API's, die vermenging van die API's word beskou as die eerste stap in die vervaardiging van die finale produk wees. Plekke vir sulke produksie stappe moet in hierdie afdeling gelys.
'N Geldige vervaardiging magtiging vir farmaseutiese produksie, sowel as 'n vergunning, ingedien moet word om aan te toon dat die produk is geregistreer of gelisensieer in ooreenstemming met nasionale vereistes (module 1, 1.2.2).
Vir elke terrein waar die groot produksie stap(s) uitgevoer word, wanneer van toepassing, heg 'n WHO-tipe sertifikaat van GMP deur die bevoegde owerheid uitgereik in terme van die WHO Sertifiseringskema op die gehalte van farmaseutiese produkte te beweeg in internasionale handel (module 1, 1.2.2).
Regverdiging vir enige verskille met die produk in die land of lande uitreiking van die WHOtype sertifikaat(s)
Wanneer daar verskille tussen die produk waarvoor hierdie aansoek ingedien is en dat in die land of lande wat die WHO-tipe sertifikaat voorsien bemark(s), is dit nodig om inligting te verskaf om die toepaslikheid van die sertifikaat te ondersteun(s) ten spyte van die verskille. Afhangende van die geval, dit mag nodig wees om data validering byvoorbeeld voorsiening maak vir verskille in plek van vervaardiging, spesifikasies en formulering. Let daarop dat slegs geringe verskille is waarskynlik aanvaarbaar wees. Verskille in houer etikettering behoefte nie normaal geregverdig.
Regulerende situasie in ander lande
'N Lys moet voorsien word van die lande waar hierdie produk het 'n vergunning toegestaan, hierdie produk is nie meer aan die mark onttrek en / of wysiging van hierdie aansoek vir bemarking afgekeur, uitgestel of onttrek (module 1, 1.2.2).
verwysing dokumente: WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 961, aanhangsel 3 en Geen. 957, aanhangsel 5
3.2. P.3.2 Batch formule (naam, doseervorm)
A joernaal formule moet voorsien word wat 'n lys van al die komponente van die doseervorm sluit om gebruik te word in die vervaardigingsproses, hul bedrae op 'n per bondel basis, insluitend overages, en 'n verwysing na hul gehalte standaarde.
Die tabelle in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die joernaal formule van die FPP som vir elke voorgestelde kommersiële joernaal grootte en die hoeveelheid van elke komponent te druk op 'n per bondel basis, insluitend 'n verklaring van die totale gewig of mate van die groep.
Alle komponente wat gebruik word in die vervaardigingsproses moet ingesluit, insluitend dié wat nie aan elke groep kan bygevoeg word (Bv. suur en alkali), diegene wat tydens die verwerking kan verwyder word (Bv. oplosmiddels) en enige ander (Bv. stikstof of silikon vir stoppers). As die FPP is geformuleer met behulp van 'n aktiewe moiety, dan die samestelling vir die aktiewe bestanddeel moet duidelik aangedui word (Bv. "1 kg aktiewe bestanddeel base = 1.075 kg aktiewe bestanddeel hidrochloried "). Alle overages moet duidelik aangedui word (Bv. "Bevat 5 kg (ooreenstem met 2%) oorskot van die API om te vergoed vir die vervaardiging van verliese ").
Die komponente moet deur hul behoorlike of algemene name verklaar, gehalte standaarde (Bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-huis) en, Indien toepaslik, hul grade (Bv. "Mikrokristallyne sellulose NF (PH 102)") en spesiale tegniese eienskappe (Bv. gevriesdroogde, micro, solubilized of geëmulsifiseerde).
3.2. P.3.3 beskrywing van die vervaardiging proses en die proses beheer (naam, doseervorm) 'N Vloeidiagram aangebied behoort te word om die stappe van die proses en wys waar materiaal betree die proses. Die kritieke stappe en punte waarteen verwerk kontroles, intermediêre toetse of finale produk beheer word uitgevoer moet word geïdentifiseer.
A verhalende beskrywing van die vervaardigingsproses, insluitende verpakking wat die volgorde van stappe onderneem en die omvang van die produksie verteenwoordig ook moet voorsien word. Roman prosesse of tegnologie en verpakking bedrywighede wat direk kwaliteit van die produk beïnvloed word beskryf met 'n groter vlak van detail. toerusting moet, ten minste, word geïdentifiseer deur tipe (Bv. tuimel blender, in-lyn Homogenizer) en werk kapasiteit, waar relevant.
Stappe in die proses moet die toepaslike proses parameters geïdentifiseer het, soos tyd, temperatuur, of ph. wat verband hou numeriese waardes kan aangebied word as 'n verwagte omvang. Numeriese reekse vir kritieke stappe moet geregverdig in Afdeling 3.2.P.3.4. In sekere gevalle, omgewingstoestande (Bv. lae humiditeit vir 'n brui produk) moet verklaar.
Die maksimum hou tyd vir grootmaat FPP voor finale verpakking moet verklaar. Die beheermaatskappy tyd moet ondersteun word deur die indiening van stabiliteit data indien langer as 30 dae. Vir 'n asepties verwerk FPP, steriele filtrasie van die grootste en vul in finale houers moet verkieslik deurlopende wees; 'n hoewe tyd moet geregverdig wees.
Voorstelle vir die herverwerking van materiaal moet geregverdig. Enige data om hierdie rede ondersteun moet óf verwys of geliasseer is in hierdie afdeling (3.2.P.3.3).
Die inligting hierbo moet opgesom in die QOS-PD sjabloon en moet weerspieël die produksie van die voorgestelde kommersiële groepe. Sien Glossary (artikel 2) vir definisies van vlieënier-skaal en produksie-skaal groepe.
Vir die vervaardiging van steriele produkte, die klas (Bv. A, B of C) van die gebiede moet gestel word vir elke aktiwiteit (Bv. samestelling, vulling en verseëling), sowel as die sterilisasie parameters, insluitend vir toerusting, houer-sluiting stelsel en terminale sterilisasie.
verwysing dokumente: ICH Q8, V9, Q10.
3.2. P.3.4 Beheer van kritieke stappe en middel (naam, doseervorm)
kritieke stappe: Toetse en aanvaarding kriteria moet voorsien word (met regverdiging, insluitend eksperimentele data) uitgevoer op die kritieke stappe geïdentifiseer in 3.2.P.3.3 van die vervaardigingsproses, om te verseker dat die proses beheer word.
Tussen: Inligting oor die kwaliteit en beheer van middel geïsoleer tydens die proses moet voorsien word.
Voorbeelde van toepassing in-proses beheer insluit:
-
Granulations: vog (perke uitgedruk as 'n reeks), versnit eenvormigheid (Bv. lae-dosis tablette), grootmaat en geput digthede en deeltjiegrootte verspreiding;
-
Soliede mondelinge produkte: gemiddelde gewig, gewig variasie, hardheid, dikte, bros, en disintegrasie nagegaan tyd tot tyd dwarsdeur kompressie, gewigstoename tydens laag;
-
Semi-vaste stowwe: viskositeit, homogeniteit, pH;
-
Transdermale doseervorme: berekening van API-gom mengsel, gewig per area van bedekte kol sonder steun;
-
Dosisinhalatoren: vul gewig of volume, lek toets, klep aflewering;
-
Droë poeier inhalers: berekening van API-Aangevuld versnit, vog, gewig variasie van individueel vervat dosisse soos kapsules of blase;
-
vloeistowwe: pH, soortlike gewig, duidelikheid van oplossings;
-
parenterale: voorkoms, duidelikheid, vul volume of gewig, pH, filter integriteit toetse, fyn deeltjies, lek toets van ampules, prefiltration en / of pre-sterilisasie bioburden toets.
verwysing dokumente: ICH K2, Q6A, Q8, V9, Q10, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 929, aanhangsel 5.
3.2. P.3.5 Proses validering en / of evaluering (naam, doseervorm)
beskrywing, dokumentasie, en die resultate van die bekragtiging en / of evaluering studies moet voorsien word vir kritieke stappe of kritiese toetse gebruik in die vervaardigingsproses (Bv. bekragtiging van die sterilisasie proses of aseptiese verwerking of vul).
Virale evaluering veiligheid moet verskaf word in 3.2A.2, Indien nodig.
Vir produkte wat voldoen aan die kriteria van 'n gevestigde Multisource produk, 'n kwaliteit van die produk hersiening soos uiteengesit in Bylae 2 mag in plaas van die inligting hieronder ingedien word.
Die volgende inligting moet verskaf word vir alle ander produkte:
1. 'n afskrif van die proses validering protokol, spesifiek vir hierdie FPP, hieronder beskryf;
2. 'n verbintenis wat drie agtereenvolgende, produksie-skaal groepe van hierdie FPP sal onderwerp word aan voornemende bekragtiging in ooreenstemming met die bogenoemde protokol. Die aansoeker moet 'n skriftelike verbintenis te dien wat inligting uit hierdie studies beskikbaar vir verifikasie sal wees nadat prequalification deur die NAFDAC inspeksie span;
3. indien die proses validering studies is reeds gedoen (Bv. vir steriele produkte), 'n afskrif van die verslag proses validering moet voorsien word in die PD in plaas van 1. en 2. bo.
Een van die mees praktiese vorme van proses validering, hoofsaaklik vir nonsterile produkte, is die finale toets van die produk in 'n mate 'n groter as wat nodig is in roetine gehaltebeheer. Dit kan 'n uitgebreide steekproef betrek, ver buite wat 'n beroep vir in roetine gehaltebeheer en toetsing na normaal gehaltebeheer spesifikasies en dikwels vir sekere parameters net. so, byvoorbeeld, 'n paar honderd tablette per bondel kan dan weeg op dosis eenheid eenvormigheid te bepaal. Die resultate word dan statisties ontleed om die "normaliteit" van die verspreiding te verifieer en om die standaard afwyking van die gemiddelde gewig bepaal. Vertroue perke vir individuele uitslae en om 'n reeks homogeniteit word ook beraam. Sterk versekering is met dien verstande dat monsters wat geneem is op 'n ewekansige sal voldoen aan regulatoriese vereistes as die vertroue perke is goed binne compendia spesifikasies.
Net so, uitgebreide monsterneming en toetsing uitgevoer kan word met betrekking tot enige gehalte vereistes. Daarbenewens, intermediêre fases kan bekragtig word op dieselfde manier, Bv. dekades van die monsters kan individueel moeite doen om te bevestig vermenging of granulasie stadiums van lae-dosis tablet produksie deur gebruik te maak van die inhoud eenvormigheid toets. Sekere eienskappe produk kan van tyd tot tyd word oorslaan getoets. so, subvisual deeltjies in parenterale preparate kan bepaal word deur middel van elektroniese toestelle, of tablette of kapsules getoets vir hul ontbinding profiel indien sodanige toetse word nie uitgevoer op elke baksel.
Waar reekse joernaal groottes word voorgestel, dit moet getoon dat variasies in die bondel grootte sou nie nadelig die eienskappe van die finale produk te verander. Daar word voorsien dat dié parameters in die volgende bevestiging skema gelys sal moet word gevalideerd keer verder skaal-up word voorgestel nadat prequalification.
Die proses validering protokol moet die volgende insluit, maar nie beperk tot, die volgende:
-
'N Verwysing na die huidige meester produksie dokument;
-
'N Bespreking van die kritieke toerusting;
-
Die proses parameters wat die gehalte van die FPP kan beïnvloed (kritiese proses parameters (CPP's)) insluitend uitdaging eksperimente en mislukking af operasie;
-
Besonderhede van die monsters: monsterneming punte, stadiums van steekproefneming, metodes van steekproefneming en die monsterneming planne (insluitend skedule van blender of stoor dromme vir eenvormigheid toets van die finale versnit);
-
Die toets van parameters en aanvaarding kriteria, waaronder in proses en release spesifikasies en vergelykende ontbinding profiele van bekragtiging groepe teen die joernaal(hierdie is) gebruik in die biobeskikbaarheid of biowaiver studies;
-
Die analitiese prosedures of 'n verwysing na toepaslike afdeling(s) van die dossier;
-
Die metodes vir die registrasie van en evaluering van resultate; - die voorgestelde tydsraamwerk vir die voltooiing van die protokol.
Die vervaardiging van steriele FPPs moet plaasvind in 'n goed beheerde vervaardiging area (Bv. 'n streng gekontroleerde omgewing met behulp van hoogs betroubare prosedures en met toepaslike Inprocess kontroles). 'N Gedetailleerde beskrywing van hierdie toestande, prosedures en kontroles moet voorsien word, saam met die werklike afskrifte van die standaard operasionele prosedures vir die volgende:
-
wasgoed, behandeling, sterilisasie en dehydrogenatieproces van houers, sluitings en toerusting;
-
Filtrasie van oplossings;
-
Lyophilization proses;
-
Leaker toets van gevul en verseël ampules; - finale inspeksie van die produk; - sterilisasie siklus.
Die sterilisasie proses wat gebruik word om te vernietig of te verwyder mikro-organismes is waarskynlik die enkele belangrikste proses in die vervaardiging van parenterale FPPs. Die proses kan gebruik maak van klam hitte maak (Bv. stoom), droë hitte, filtrasie, gasagtige sterilisasie (Bv. ethyleenoxyde) of bestraling. Dit sal opgemerk word dat terminale stoom sterilisasie, wanneer praktiese, word beskou as die metode van keuse om steriliteit van die finale FPP verseker wees. daarom, wetenskaplike regverdiging vir die kies van 'n ander metode van sterilisasie moet voorsien word.
Die sterilisasie proses moet beskryf in detail en bewyse moet bevestig word met dien verstande dat dit 'n steriele produk sal produseer met 'n hoë graad van betroubaarheid en dat die fisiese en chemiese eienskappe asook die veiligheid van die FPP sal nie geaffekteer word. Besonderhede soos Fo reeks, temperatuur bereik en piek woon tyd vir 'n FPP en die houer-sluiting stelsel moet voorsien word. Hoewel standaard outoklafering siklusse van 121 ° C vir 15 minute of meer sou nie 'n gedetailleerde rasionaal nodig, soos regverdiging moet voorsien word vir 'n verminderde temperatuur siklusse of verhoogde temperatuur siklusse met verkorte blootstelling keer. As ethyleenoxyde gebruik, studies en aanvaarding kriteria moet die vlakke van die oorblywende ethyleenoxyde en verwante verbindings beheer.
Enige filters wat gebruik word gevalideer moet word met betrekking tot poriegrootte, verenigbaarheid met die produk, afwesigheid van extractables en 'n gebrek van adsorpsie van die API of enige van die komponente.
Vir die bekragtiging van aseptiese verwerking van parenterale produkte wat nie terminaal gesteriliseer kan word, simulasie proses proewe moet gedoen word. Dit behels vul houers met kultuur media onder normale omstandighede, gevolg deur inkubasie. Verwys na huidige NAFDAC of WIE GMP riglyne vir besonderhede.
verwysing dokumente: ICH Q8, V9, Q10, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 961, aanhangsel 3.
3.2. P.4 beheer van hulpstoffen (naam, doseervorm)
3.2. P.4.1 Spesifikasies (naam, doseervorm)
Die spesifikasies vir hulpstoffen moet voorsien word.
Die spesifikasies van die aansoeker of die FPP vervaardiger moet voorsien word vir alle hulpstoffen, insluitend dié wat nie aan elke groep kan bygevoeg word (Bv. suur en alkali), diegene wat nie verskyn in die finale FPP (Bv. oplosmiddels) en enige ander gebruik word in die vervaardigingsproses (Bv. stikstof of silikon vir stoppers).
As die standaard beweer vir 'n Aangevuld is 'n amptelik erkende compendia standaard, dit is voldoende om te sê dat die Aangevuld is getoets volgens die vereistes van daardie standaard, eerder as om voort te plant die spesifikasies in die amptelik erkende compendia monografie.
As die standaard beweer vir 'n Aangevuld is 'n nie-compendia standaard (Bv. in-huis standaard) of sluit toetse wat aanvullend tot dié wat in die amptelik erkende compendia monografie is, 'n afskrif van die spesifikasie vir die Aangevuld moet voorsien word.
Vir registrasie tot NAFDAC voorgelê produkte, net hulpstoffen met 'n amptelik erkende Pharmacopoeia monografie moet gebruik word. Uitsonderings gelyk gestel kan word.
Vir hulpstoffen van natuurlike oorsprong, mikrobiese limiet toets moet ingesluit word in die spesifikasies. Skiptesting is aanvaarbaar indien geregverdig (voorlegging van aanvaarbare resultate van vyf produksielotte).
Vir olies van plant oorsprong (Bv. sojaboon-olie of grondboontjie-olie) die afwesigheid van aflatoksiene of biologiese middels moet gedemonstreer word.
Die kleure toegelaat vir gebruik is beperk tot diegene in die "Japannese farmaseutiese hulpstoffen" gelys, die Europese Unie (VSA) "Lys van toegelate voedsel kleure", en die FDA "Stil bestanddeel gids". Vir eie mengsels, die verskaffer se produk blad met die kwalitatiewe formulering moet ingedien word, bykomend tot spesifikasies die FPP vervaardiger se vir die produk, insluitende identifisering toets.
vir geure, die kwalitatiewe samestelling moet ingedien word, sowel as 'n verklaring dat die hulpstoffen voldoen aan voedsel regulasies (Bv. VSA of die EU-regulasies).
Inligting wat vertroulik beskou kan direk na die NAFDAC ingedien word deur die verskaffer wat verwysing in die dekbrief moet maak om die spesifieke verwante produk.
Ander certificaties van risiko komponente wat nodig mag wees op 'n geval-tot-geval basis.
As bykomende suiwering onderneem op kommersieel beskikbare hulpstoffen, besonderhede van die proses van suiwering en gemodifiseerde spesifikasies moet voorgelê word.
verwysing dokumente: Ek Q6A.
3.2. P.4.2 Analitiese prosedures (naam, doseervorm)
Die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die hulpstoffen moet voorsien word, waar toepaslik.
Afskrifte van analitiese prosedures van amptelik erkende compendia monografieë hoef nie ingedien.
verwysing dokument: ICH K2.
3.2. P.4.3 Bevestig van analitiese prosedures (naam, doseervorm)
Analitiese validering inligting, insluitend eksperimentele data, vir die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die hulpstoffen moet voorsien word, waar toepaslik.
Afskrifte van analitiese validering inligting is oor die algemeen nie vir die toets van hulpstoffen voorgelê, met die uitsondering van die bekragtiging van in-huis waar gepas.
verwysing dokument: ICH K2.
3.2. P.4.4 Regverdiging van spesifikasies (naam, doseervorm)
Regverdiging vir die voorgestelde Aangevuld spesifikasies moet voorsien word, waar toepaslik.
'N Bespreking van die toetse wat aanvullende is vir diegene wat in die amptelik erkende compendia monografie moet voorsien word.
3.2. P.4.5 Excipients van menslike of dierlike oorsprong (naam, doseervorm)
Vir hulpstoffen van menslike of dierlike oorsprong, inligting moet verskaf word met betrekking tot onverwagte agente (Bv. bronne, spesifikasies, beskrywing van die toets uitgevoer word, en data virale veiligheid) (besonderhede in 3.2.A.2).
Die volgende hulpstoffen moet in hierdie afdeling word: gelatien, fosfate, steariensuur, magnesiumstearaat en ander stearaten. As die hulpstoffen is van plantaardige oorsprong 'n verklaring te dien effekte sal voldoende.
Vir hulpstoffen van dierlike oorsprong, 'n brief van verklaring moet voorsien word wat bevestig dat die gebruik om die FPP vervaardig hulpstoffen is sonder risiko van oordrag van agente van diere spongiforme encefalopathieën.
Materiaal van dierlike oorsprong moet vermy word waar moontlik.
Wanneer beskikbaar 'n CEP toon TSE-nakoming moet voorsien word. 'N Volledige kopie van die CEP (insluitend enige aanhangsels) moet voorsien word in Module 1.
verwysing dokumente: Ek Q5A, Q5D, Q6B, WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 908, aanhangsel 1.
3.2. P.4.6 Novel hulpstoffen (naam, doseervorm)
vir Aangevuld(s) gebruik vir die eerste keer in 'n FPP of deur 'n nuwe roete van toediening, volledige besonderhede van vervaardiging, karakterisering, en kontrole, met kruisverwysings na die ondersteuning van data veiligheid (nie-kliniese en / of kliniese) moet voorsien word volgens die API en / of FPP formaat (besonderhede in 3.2.A.3).
Roman hulpstoffen is nie deur NAFDAC aanvaar. Vir die doel van hierdie riglyne, 'n roman Aangevuld is een wat nog nie gebruik (teen 'n soortgelyke vlak en deur dieselfde roete van toediening) in 'n deur 'n SRA of deur WHO goedgekeur produk.
3.2. P.5 beheer van FPP (naam, doseervorm)
3.2. P.5.1 spesifikasie(s) (naam, doseervorm)
die spesifikasie(s) vir die FPP moet voorsien word.
Soos omskryf in ICH se Q6A riglyn, 'n spesifikasie is:
'' N lys van toetse, verwysings na analitiese prosedures en toepaslike aanvaarding kriteria, wat numeriese perke is, reekse, of ander kriteria vir die toetse beskryf. Dit vestig die stel van kriteria waaraan 'n API of FPP moet voldoen aanvaarbaar vir die voorgenome gebruik in ag geneem word. "Nakoming van spesifikasies" beteken dat die API en / of FPP, wanneer getoets volgens die genoteerde analitiese prosedures, sal voldoen aan die genoteerde aanvaarding kriteria. Spesifikasies is van kritieke belang gehalte standaarde wat voorgestel word en geregverdig deur die vervaardiger en deur regulerende owerhede goedgekeur. ''
'N Afskrif van die FPP spesifikasie(s) van die aansoeker (sowel as die maatskappy wat verantwoordelik is vir die joernaal vrylating van die FPP, indien dit verskil van die aansoeker), gedateer en onderteken deur gemagtigde personeel (dit wil sê. die persoon in beheer van die gehaltebeheer of gehalteversekering departement) moet voorsien word in die PD. Twee afsonderlike stelle van spesifikasies kan uit te stel: na die verpakking van die FPP (vrylating) en aan die einde van die raklewe.
Die spesifikasies moet opgesom volgens die tafels in die QOS-PD sjabloon insluitende die toetse, aanvaarding kriteria en analitiese prosedures (lys tipes, bronne en weergawes vir die metodes).
-
Die deur die aansoeker verklaar standaard kan 'n amptelik erkende compendia standaard wees (Bv. BP, JP, stearaat. Ph.Int., USP) of 'n in-huis (vervaardiger se) standaard.
-
Die spesifikasie verwysingsnommer en weergawe (Bv. hersiening en / of datum) moet voorsien word vir weergawe beheer doeleindes.
-
Vir die analitiese prosedures, die tipe moet die soort van 'n analitiese prosedure wat gebruik word dui (Bv. visuele, EN, UV of HPLC); die bron verwys na die oorsprong van die analitiese prosedure (Bv. BP, JP, stearaat. Ph.Int., USP, in-huis) en die weergawe (Bv. kodenommer / weergawe / datum) moet voorsien word vir weergawe beheer doeleindes.
ICH se Q6A riglyn beskryf aanbevelings vir 'n aantal universele en spesifieke toetse en kriteria vir FPPs. Spesifikasies moet die volgende insluit, teen 'n minimum, toetse vir die voorkoms, identifikasie, toets, suiwerheid, prestasie toetse (Bv. ontbinding), fisiese toetse (Bv. verlies op droog, hardheid, bros en deeltjiegrootte), eenvormigheid van dosis-eenhede, en, soos van toepassing, identifisering en bepaling van antimikrobiese of chemiese preserveermiddels (Bv. antioksidante) en mikrobiese limiet toetse.
Die volgende inligting verskaf riglyne oor spesifieke toetse wat nie deur ICH se Q6A riglyn aangespreek:
▪ vaste dosis kombinasie FPPs (FDC-FPPs):
-
Analitiese metodes wat elke API kan onderskei in die teenwoordigheid van die ander API(s) ontwikkel moet word en bekragtig,
-
Aanvaarding kriteria vir die agteruitgang van produkte ingestel moet word met verwysing na die API hulle is afkomstig van. As 'n onsuiwerheid gevolg van 'n chemiese reaksie tussen twee of meer APIs, sy aanvaarding perke moet in die algemeen word bereken met verwysing na die ergste geval (die API met die kleiner area onder die kurwe). Alternatiewelik kan die inhoud van sulke onsuiwerhede kan bereken word in verhouding tot hul verwysing standaarde,
-
'N Toets en perk vir inhoud eenvormigheid vereis vir elke API teenwoordig in die FPP teen minder as 5 mg of minder as 5% van die gewig van die dosis eenheid,
-
Vir die API(s) teenwoordig by ≥ 5 mg en ≥ 5% van die gewig van die dosis eenheid, 'n toets en perk vir gewig variasie kan in plaas van inhoud eenvormigheid toets word gestig;
-
Gemodifiseerde-release produkte: 'n betekenisvolle API release metode;
-
Inaseming en nasale produkte: konsekwentheid van afgelewer dosis (dwarsdeur die gebruik van die produk), deeltjie of druppelgrootte verspreiding profiele (vergelykbaar met die gebruik in in vivo studies produk waar van toepassing) en indien van toepassing vir die doseervorm, voginhoud, leksnelheid, mikrobiese perke, preserveermiddel toets, steriliteit en gewigsverlies;
-
setpille: eenvormigheid van dosis-eenhede, smeltpunt;
-
Transdermale doseervorme: skil of skuifkrag, gemiddelde gewig per eenheid area en ontbinding. Tensy daar geskikte regverdiging, die aanvaarbare perk vir die API inhoud van die FPP in die vrylating spesifikasies is ± 5% van die etiket eis (dit wil sê. 95.0-105,0%).
Vir produkte soos tablette, kapsules en setpille waar 'n toets vir eenvormigheid van die voorbereidings enkel-dosis vereis, 'n toets en perk vir inhoud eenvormigheid vereis wanneer die API teenwoordig in die FPP is teen minder as 5 mg of minder as 5% van die gewig van die dosis eenheid. anders, die toets vir massa eenvormigheid toegepas kan word.
Skip-toetsing is aanvaarbaar vir parameters soos identifisering van kleur materiaal en mikrobiese perke, wanneer geregverdig deur die voorlegging van aanvaarbare ondersteunende resultate vir vyf produksielotte. Wanneer regverdiging vir Skip-toets is aanvaar die spesifikasies moet 'n voetnoot te sluit, verklaar, teen 'n minimum, die volgende-skip toets vereistes: ten minste elke tiende joernaal en ten minste een bondel jaarliks getoets. Daarbenewens, vir stabiliteit aandui parameters soos mikrobiese perke, toets sal uitgevoer word by vrylating en aan die einde van raklewe tydens stabiliteit studies.
Enige verskille tussen release en raklewe toetse en aanvaarding kriteria moet duidelik en regverdig. Let daarop dat sulke verskille vir parameters soos ontbinding word normaalweg nie aanvaar.
verwysing dokumente: Ek Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.2 Analitiese prosedures (naam, doseervorm)
Die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die FPP moet voorsien word.
Afskrifte van die analitiese prosedures in-huis gebruik tydens farmaseutiese ontwikkeling (as dit gebruik word om te genereer toets resultate wat in die PD) sowel as dié vir roetine toetsing voorgestelde moet voorsien word. Tensy verander dit is nie nodig om afskrifte van analitiese prosedures in amptelik erkende compendia beskryf verskaf.
Tafels vir opsomming van 'n aantal van die verskillende analitiese prosedures en die bekragtiging inligting (Bv. HPLC toets en onreinheid metodes) kan gevind word in die inligting gedeelte 2.3.R Regional van die QOS-PD (dit wil sê. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die analitiese prosedures gebruik vir die bepaling van die toets op te som, verwante stowwe en ontbinding van die FPP.
Verwys na afdeling 3.2.S.4.2 van hierdie riglyne vir bykomende leiding oor analitiese prosedures.
verwysing dokument: ICH K2 (16).
3.2. P.5.3 Bevestig van analitiese prosedures (naam, doseervorm)
Analitiese validering inligting, insluitend eksperimentele data, vir die analitiese prosedures gebruik word vir die toets van die FPP, moet voorsien word.
Afskrifte van die validering verslae vir die analitiese prosedures in-huis gebruik tydens farmaseutiese ontwikkeling (as dit gebruik word om ondersteuning toets resultate wat in die PD) sowel as dié vir roetine toetsing voorgestelde moet voorsien word.
Tafels vir opsomming van 'n aantal van die verskillende analitiese prosedures en inligting validering (Bv. HPLC toets en onreinheid metodes, en GC metodes) kan gevind word in die inligting gedeelte 2.3.R Regional van die QOSPD (dit wil sê. 2.3.R.2). Hierdie tabelle gebruik moet word om die bekragtiging inligting van die analitiese prosedures gebruik vir die bepaling van die toets op te som, verwante stowwe en ontbinding van die FPP.
Soos erken deur regulerende owerhede en farmakopieë hulself, verifikasie van compendia metodes kan nodig wees. Die compendia metodes soos gepubliseer is tipies bekragtig gebaseer op 'n API of 'n FPP oorsprong van 'n spesifieke vervaardiger. Dieselfde API of FPP verkry uit verskillende bronne kan onsuiwerhede en / of afbraakprodukte of hulpstoffen wat tydens die ontwikkeling van die monografie nie oorweeg is bevat. daarom, die monografie en compendia metode(s) moet geskik is vir die beheer van die voorgestelde FPP gedemonstreer.
Vir amptelik erken compendia FPP toets metodes, verifikasie moet 'n demonstrasie van spesifisiteit sluit, akkuraatheid en herhaalbaarheid (metode presisie). As 'n amptelik erkende compendia metode word gebruik om verwante stowwe wat nie vermeld in die monografie beheer, volle bekragtiging van die metode sal na verwagting met betrekking tot die verwante stowwe.
As 'n amptelik erkende compendia standaard geëis en 'n in-huis metode word gebruik in plaas van die compendia metode (Bv. vir toets of vir verwante verbindings), ekwivalensie van die inhouse en compendia metodes moet gedemonstreer word. Dit kan bereik word deur die uitvoering van dubbele ontledings van 'n monster deur beide metodes en die verskaffing van die resultate van die studie. Vir metodes vir die bepaling van verwante verbindings, die monster ontleed moet die placebo wees spiked met verwante verbindings by konsentrasies soortgelyk aan hul spesifikasie perke.
verwysing dokument: ICH K2.
3.2. P.5.4 Batch ontledings (naam, doseervorm)
'N Beskrywing van groepe en resultate van joernaal ontledings moet voorsien word.
Inligting oor relevante FPP groepe gebruik word om die spesifikasies te vestig en konsekwentheid in die vervaardiging evalueer moet voorsien word en moet die volgende insluit krag en lotnommer, bondel grote, datum en plek van die produksie en gebruik (Bv. gebruik in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies, prekliniese en kliniese studies (indien relevant), stabiliteit, vlieënier, skaal-up en, Indien beskikbaar, produksie-skaal groepe).
Analitiese resultate wat gegenereer word deur die maatskappy wat verantwoordelik is vir die joernaal vrylating van die FPP (oor die algemeen die aansoeker of die FPP vervaardiger, indien dit verskil van die aansoeker) moet voorsien word vir nie minder nie as twee groepe van ten minste vlieënier skaal, of in die geval van 'n ongekompliseerde[1] FPP (Bv. onmiddellike-release soliede FPPs (met kennis geneem uitsonderings), of nie-steriele oplossings), ten minste een groep van ten minste vlieënier skaal en 'n tweede groep wat kleiner mag wees (Bv. vir soliede mondelinge doseervorme, 25 000 of 50 000 tablette of kapsules) van elke voorgestelde sterkte van die FPP. Hierdie groepe moet vervaardig word deur 'n proses ten volle verteenwoordigend van en simuleer wat toegepas moet word om 'n volledige produksie-skaal joernaal.
Die resultate moet die volgende insluit dié van toetse op die joernaal (hierdie is) gebruik in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Afskrifte van die sertifikate van analise vir hierdie groepe moet voorsien word in die PD en die maatskappy wat verantwoordelik is vir die opwekking van die toets resultate moet geïdentifiseer.
Die bespreking van die resultate moet fokus op waarnemings bekend vir die verskillende toetse, eerder as verslagdoening kommentaar soos "alle toetse voldoen spesifikasies". Die bespreking moet die volgende insluit wissel van analitiese resultate, waar relevant. Vir kwantitatiewe toetse (Bv. individuele en totale onsuiwerheid toetse en toets toetse), dit moet verseker word dat die werklike numeriese resultate word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen" (Bv. "Vlakke van agteruitgang produk A het gewissel van 0.2 om 0.4 %"). Ontbinding resultate moet uitgedruk word, teen 'n minimum, as beide die gemiddelde en die omvang van individuele resultate. Aanbevelings vir die uitvoer van en die beoordeling van vergelykende ontbinding profiele gevind kan word in Aanhangsel 1.
'N Bespreking en regverdiging moet voorsien word vir enige onvolledige ontledings (Bv. vir enige parameters nie getoets volgens die voorgestelde spesifikasie).
verwysing dokumente: Ek Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.5 Karakterisering van onsuiwerhede (naam, doseervorm)
Inligting oor die karakterisering van onsuiwerhede moet voorsien word, indien nie voorheen voorsien in "3.2.S.3.2 Onsuiwerhede".
'N Bespreking moet voorsien word van alle onsuiwerhede wat potensiaal agteruitgang produkte is (insluitend dié onder die onsuiwerhede wat in 3.2.S.3.2 asook potensiële agteruitgang produkte as gevolg van interaksie van die API met ander APIs (FDCs), hulpstoffen of die houer-sluiting stelsel) en FPP-proses wat verband hou onsuiwerhede (Bv. oorblywende oplosmiddels in die vervaardigingsproses vir die FPP).
verwysing dokumente: Ek Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.6 Regverdiging van spesifikasie(s) (naam, doseervorm)
Regverdiging vir die voorgestelde FPP spesifikasie(s) moet voorsien word.
'N Bespreking moet voorsien word op die weglating of insluiting van sekere toetse, evolusie van toetse, analitiese prosedures en aanvaarding kriteria, en verskille van die amptelik erkende compendia standaard(s). As die amptelik erkende compendia metodes is aangepas of vervang, 'n bespreking moet ingesluit.
Die regverdiging vir sekere toetse, analitiese prosedures en aanvaarding kriteria (Bv. agteruitgang produkte of ontbinding metode ontwikkeling) Miskien is bespreek in ander dele van die PD en sal nie nodig om hier te herhaal, hoewel 'n kruisverwysing moet voorsien word.
ICH Q6A moet geraadpleeg word vir die ontwikkeling van spesifikasies vir FPPs.
3.2. P.6 Verwysing standaarde of materiaal (naam, doseervorm)
Inligting oor die verwysing standaarde of verwysing materiaal wat gebruik word vir die toets van die FPP moet voorsien word, indien nie voorheen voorsien in "3.2.S.5 Verwysing standaarde of materiaal".
Sien artikel 3.2.S.5 vir inligting wat verskaf moet word op verwysing standaarde of materiaal. Inligting moet verskaf word op verwysing materiaal van FPP afbraakprodukte, waar nie ingesluit in 3.2.S.5.
verwysing dokumente: Ek Q6A (6), WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 943, aanhangsel 3.
3.2. P.7 Container-sluiting stelsel (naam, doseervorm)
'N Beskrywing van die houer-sluiting stelsels moet voorsien word, insluitende die identiteit van materiaal van die konstruksie van elke primêre verpakking komponent en sy spesifikasie. Die spesifikasies moet beskrywing en identifikasie sluit (en kritiese dimensies, met tekeninge waar toepaslik). Nie-compendia metodes (met bekragtiging) moet ingesluit word, waar toepaslik.
Vir nie-funksionele sekondêre verpakking komponente (Bv. diegene wat nie bykomende beskerming nie dien om die produk te lewer), net 'n kort beskrywing moet voorsien word. Vir funksionele sekondêre verpakking komponente, bykomende inligting moet voorsien word.
Geskiktheid inligting opgespoor moet word in 3.2.P.2.
Die WGO riglyne op die verpakking vir farmaseutiese produkte (18) en die amptelik erkende farmakopieë moet geraadpleeg word vir aanbevelings op die verpakking inligting vir FPPs.
beskrywings, materiaal van die konstruksie en spesifikasies (van die maatskappy wat verantwoordelik is vir die verpakking van die FPP, oor die algemeen die FPP vervaardiger) moet voorsien word vir die verpakking komponente wat:
-
In direkte kontak met die doseervorm (Bv. houer, sluiting, liner, droogmiddel en toevoeg);
-
Gebruik vir geneesmiddelaflewering (insluitende die toestel(s) vir meervuldige oplossings, emulsies, skorsings en poeiers of korrels vir hersamestelling in oplossing, emulsie of opskorting;
-
Gebruik as 'n beskermende versperring te help verseker stabiliteit of steriliteit; ▪ nodig om FPP gehalte te verseker tydens die stoor en gestuur.
Primêre verpakking komponente is dié wat in direkte kontak met die API of FPP.
Die spesifikasies vir die primêre verpakking komponente moet 'n spesifieke toets vir identifikasie sluit (Bv. EN). Spesifikasies vir film en foelie materiaal moet sluit grense vir dik of area gewig.
Inligting om die geskiktheid te bepaal (Bv. kwalifikasie) van die houer sluiting stelsel moet bespreek word in afdeling 3.2.P.2. Vergelykende studies kan geregverdig vir sekere veranderinge in verpakking komponente (Bv. 'n vergelykende aflewering studie (druppelgrootte) vir 'n verandering in vervaardiger van dropper wenke).
3.2. P.8 stabiliteit (naam, doseervorm)
3.2. P.8.1 stabiliteit opsomming en gevolgtrekkings (naam, doseervorm)
Die tipes studies wat, protokolle gebruik, en die resultate van die studie moet opgesom. Die opsomming moet die volgende insluit, byvoorbeeld, gevolgtrekkings met betrekking tot bergingstoestande en raklewe, en, Indien toepaslik, in-gebruik bergingstoestande en raklewe.
Die WGO stabiliteit riglyne stabiliteit toets van aktiewe farmaseutiese bestanddele en finale farmaseutiese produkte (19) moet geraadpleeg word vir aanbevelings oor die kernstabiliteit
data pakket wat nodig is vir die prequalification van API's en FPPs.
Soos uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne, die doel van stabiliteit toets is om bewyse van hoe die gehalte van 'n API of FPP wissel met die tyd te verskaf onder die invloed van 'n verskeidenheid van omgewingsfaktore soos temperatuur, humiditeit en lig. Die stabiliteit program sluit ook die studie van produk-verwante faktore wat die kwaliteit van die API of FPP beïnvloed, byvoorbeeld, interaksie van API met hulpstoffen, houer-sluiting stelsels en verpakkingsmateriaal.
stres toets
Soos uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne, foto stabiliteit toets moet uitgevoer word op ten minste een primêre joernaal van die FPP indien toepaslik. As "te beskerm teen lig" vermeld word in een van die amptelik erkende farmakopieë vir die API of FPP is dit voldoende om te sê "te beskerm teen lig" op etikettering, in plaas van foto stabiliteit studies, wanneer die houer-sluiting stelsel is getoon lig beskermende te wees. Bykomende stres toetsing van spesifieke tipes doseervorme kan gepas wees (Bv. sikliese studies vir semi-soliede produkte of vries-dooi studies vir vloeibare produkte).
versnelde, intermediêre (Indien nodig) en langtermyn-toets
Stabiliteit data moet stabiliteit van die geneesmiddel te demonstreer dwarsdeur sy bedoel raklewe onder die klimaatstoestande algemeen in die teiken lande. Bloot die toepassing van dieselfde vereistes van toepassing op ander markte kan potensieel lei tot swak produkte as stabiliteit studies by die bergingstoestande uitgevoer vir lande in klimaat I / II wanneer die produkte word verskaf in lande in klimaatsones III en IV. Verwys na WGO Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2, bylaag 1 (7) vir inligting oor klimaatsones. Effektiewe as van September 2011, die vereiste langtermyn stoor voorwaardes vir die WHO prequalification van Medisyne Geprogrammeerde is 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, en na hierdie datum die langtermyn data ingedien in die PD (sien tabel 3) behoort te wees by dié toestande. Die gebruik van alternatiewe langtermyn toestande benodig geregverdig te wees en moet ondersteun word met toepaslike bewyse.
Ander bergingstoestande uiteengesit in die WHO stabiliteit riglyne vir FPPs verpak in ondeurdringbare en semi-deurlaatbare houers en diegene wat vir die stoor in 'n yskas en in 'n vrieskas. FPPs bedoel vir die stoor onder -20 ° C behandel moet word op 'n geval-tot-geval basis.
tafel 3: Minimum data wat nodig is ten tyde van die indiening van die dossier (in die algemene geval)
Stoor temperatuur
(ºC)
|
Relatiewe humiditeit
(%)
|
Minimum Tydperk
(maande)
|
versnelde 40 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
Intermediêre
|
N / A
|
N / A
|
Lang termyn 30 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
'nWaar langtermyn toestande 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, daar is geen intermediêre toestand. Verwys na WGO Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2 (19) vir verdere inligting in verband met die bergingstoestande.
Om die raklewe te vestig, data moet voorsien word op nie minder nie as twee groepe van ten minste vlieënier skaal, of in die geval van 'n ongekompliseerde FPP (Bv. onmiddellike-release soliede FPPs (met kennis geneem uitsonderings) of nie-steriele oplossings), ten minste een groep van ten minste vlieënier skaal en 'n tweede groep wat kleiner mag wees (Bv. vir soliede mondelinge doseervorme, 25 000 of 50 000 tablette of kapsules) van elke voorgestelde sterkte van die FPP. Hierdie groepe moet vervaardig word deur 'n proses ten volle verteenwoordigend van en simuleer wat toegepas moet word om 'n volledige produksie-skaal joernaal.
Die stabiliteit toets program moet opgesom en die resultate van stabiliteit toets moet aangemeld in die dossier en opgesom in die tafels in die QOS-PD. Inperk en matrixing van proporsionele sterkpunte toegepas kan word as wetenskaplik geregverdig.
Vir steriele produkte, steriliteit moet aangemeld by die begin en einde van raklewe. Vir parenterale produkte, sub sigbare deeltjies moet gereeld berig, maar nie noodwendig by elke toets interval. Bakteriële endotoksiene hoef net gerapporteer word aan die aanvanklike toets punt. Gewigsverlies uit plastiekhouers moet aangemeld oor die raklewe.
Enige in-gebruik tydperk en gepaardgaande bergingstoestande moet regverdig wees by eksperimentele data, byvoorbeeld, na die opening, hersamestelling en / of verwatering van enige steriele en / of meervuldige produkte of na die eerste opening van FPPs verpak in grootmaat meervuldige houers (Bv. bottels van 1000). Indien toepaslik, die inuse tydperk en bergingstoestande moet vermeld word in die produk inligting.
Die inligting oor die stabiliteit studies moet besonderhede soos insluit
-
bergingstoestande;
-
krag;
-
lotnommer, insluitend die API lotnommer(s) en vervaardiger(s);
-
bondel grote;
-
'n houer-sluiting stelsel insluitende oriëntasie (Bv. regop, omgekeerde, on-kant) waar van toepassing;
-
voltooi (en voorgestelde) toets tussenposes.
Die bespreking van die resultate moet fokus op waarnemings bekend vir die verskillende toetse, eerder as verslagdoening kommentaar soos "alle toetse voldoen spesifikasies". Die bespreking moet die volgende insluit wissel van analitiese resultate en enige tendense wat waargeneem. Vir kwantitatiewe toetse (Bv. individuele en totale agteruitgang produk toetse en toets toetse) werklike numeriese resultate moet verskaf word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen". Ontbinding resultate moet uitgedruk word, teen 'n minimum, as beide die gemiddelde en die omvang van individuele resultate.
Aansoekers moet ICH se Q1E riglyn raadpleeg (23) vir meer inligting oor die evaluering en ekstrapolasie van resultate van stabiliteit data (Bv. As beduidende verandering nie waargeneem binne 6 maande by versnelde toestand en die data wys min of geen variasie, die voorgestelde raklewe kon wees om twee keer die gedek deur die lang termyn data tydperk, maar moet nie langer as die lang termyn data met meer as 12 maande).
Voorgestelde stoor verklaring en raklewe
Die voorgestelde stoor verklaring en raklewe (en in gebruik bergingstoestande en in gebruik tydperk, Indien toepaslik) vir die FPP moet voorsien word.
Die aanbevole etikettering state vir gebruik op grond van die stabiliteit studies, word in die WHO stabiliteit riglyne.
verwysing dokumente: WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953, aanhangsel 2, Ek Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.
3.2. P.8.2 Post-goedkeuring stabiliteit protokol en stabiliteit verbintenis (naam, doseervorm)
Die stabiliteit post-goedkeuring protokol en stabiliteit verbintenis moet voorsien word.
Primêre stabiliteit studie verbintenis
Wanneer die beskikbare data op langtermyn stabiliteit van primêre groepe nie die voorgestelde toegestaan ten tye van assessering van die PD raklewe te dek, 'n verbintenis gemaak moet word om die stabiliteit studies ten einde die rakleeftyd stewig te vestig voortgaan. 'N Skriftelike verbintenis (onderteken en gedateer) langtermyn voort te toets oor die raklewe tydperk moet ingesluit word in die dossier.
Verbintenis stabiliteit studies
Die langtermyn-stabiliteit studies vir die verbintenis groepe moet dwarsdeur die voorgestelde raklewe gedoen word op ten minste drie produksie groepe van elke krag in elke houer-sluiting stelsel. Waar stabiliteit data nie voorsien vir drie produksie groepe van elke krag, 'n skriftelike verbintenis (onderteken en gedateer) moet ingesluit word in die dossier.
Voortgesette stabiliteit studies
Soos beskryf in die WHO stabiliteit riglyne, 'n deurlopende stabiliteit program is gestig om die produk oor sy raklewe te monitor en om vas te stel wat die produk oorblyfsels en kan verwag word binne spesifikasies onder die bergingstoestande op die etiket te bly. Tensy anders geregverdig, ten minste een bondel per jaar van die produk vervaardig in elke krag en elke houer-sluiting stelsel, indien relevant, moet ingesluit word in die stabiliteit program (tensy geen geproduseer gedurende daardie jaar). Inperk en matrixing mag van toepassing wees. 'N Skriftelike verbintenis (onderteken en gedateer) te dien effekte moet ingesluit word in die dossier.
Enige verskille tussen die gebruik vir die primêre groepe stabiliteit protokolle en diegene vir die verbintenis groepe of deurlopende lotte voorgestelde moet wetenskaplik geregverdig.
verwysing dokument: Ek Q1A.
3.2. P.8.3 stabiliteit data (naam, doseervorm)
Resultate van die stabiliteit studies aangebied moet word in 'n toepaslike formaat (Bv. tabel, grafiese, en vertelling). Inligting oor die analitiese prosedures gebruik om die data en bekragtiging van hierdie prosedures te genereer ingesluit moet word.
Inligting oor karakterisering van onsuiwerhede is geleë in 3.2. P.5.5.
Die werklike stabiliteit resultate en verslae gebruik word om die voorgestelde raklewe ondersteun moet word in die PD. Vir kwantitatiewe toetse (Bv. individuele en totale agteruitgang produk toetse en toets toetse), werklike numeriese resultate moet verskaf word eerder as vae stellings soos "binne perke" of "is voldoen".
Ontbinding resultate moet uitgedruk word, teen 'n minimum, as beide die gemiddelde en die omvang van individuele resultate.
verwysing dokumente: Ek Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, K2.
3.2. A aanhangsels
3.2. A.1 fasiliteite en toerusting
Nie van toepassing nie (dit wil sê. nie 'n biotech produk).
3.2. A.2 Adventiewe agent se veiligheid evaluering
3.2. A.3 Novel hulpstoffen
Roman hulpstoffen word nie aanvaar nie.
3.2. R Regional inligting
3.2. R.1 Produksie dokumentasie
3.2. R.1.1 Uitgevoer produksie dokumente
'N Minimum van twee groepe van ten minste vlieënier skaal, of in die geval van 'n ongekompliseerde FPP (Bv. onmiddellike-release soliede FPPs (met kennis geneem uitsonderings) of nie-steriele oplossings), ten minste een groep van ten minste vlieënier skaal (die joernaal gebruik in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies) en 'n tweede groep wat kan kleiner wees (Bv. vir soliede mondelinge doseervorme, 25 000 of 50 000 tablette of kapsules), moet vervaardig word vir elke krag. Hierdie groepe moet vervaardig word deur 'n proses ten volle verteenwoordigend van en simuleer wat toegepas moet word om 'n volledige produksie-skaal joernaal.
Vir soliede mondelinge doseervorme, vlieënier skaal is oor die algemeen, teen 'n minimum, een-tiende wat van volle produksie skaal of 100 000 tablette of kapsules, wat ook al die grootste.
Afskrifte van die tereggestel produksie dokumente moet voorsien word vir die groepe wat in die vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies. Enige notasies gemaak deur operateurs op die uitvoer produksie dokumente moet duidelik leesbaar wees.
Indien nie ingesluit in die uitvoering joernaal rekords deur voldoende in proses toets, data moet voorsien word vir die joernaal gebruik in vergelykende biobeskikbaarheid of biowaiver studies wat die eenvormigheid van hierdie joernaal te demonstreer. Die data vir die eenvormigheid van die bio joernaal te vestig moet betrek toets in 'n mate 'n groter as wat nodig is in roetine gehaltebeheer.
Engelse vertalings van tereggestel rekords moet voorsien word waar relevant.
3.2.R.1.2 Master produksie dokumente
Afskrifte van die FPP meester produksie dokumente moet voorsien word vir elke voorgestelde sterkte, kommersiële joernaal grootte en vervaardiging werf.
Die besonderhede in die meester produksie dokumente moet die volgende insluit, maar nie beperk tot, die volgende:
■ meester formule;
■ reseptering, verwerking en verpakking afdelings met relevante materiaal en operasionele besonderhede;
■ relevante berekeninge (Bv. indien die bedrag van API is aangepas volgens die toets resultate of op die anhidriese basis);
■ identifisering van alle toerusting deur, teen 'n minimum, tipe en werk kapasiteit (insluitend make, model en toerusting aantal, waar moontlik);
■ proses parameters (Bv. meng tyd, meng spoed, maal skerm grootte, verwerking temperatuur reeks, granulasie eindpunt en tablet masjien spoed ( uitgedruk as teiken en verskeidenheid));
■ lys van in-proses toetse (Bv. voorkoms, pH, toets, versnit eenvormigheid, viskositeit, deeltjiegrootte verspreiding, verlies op droog, gewig variasie, hardheid, disintegrasie tyd, gewigstoename tydens laag, leaker toets, minimum vul, duidelikheid en filter integriteit tjeks) en spesifikasies;
■ monsterneming plan met betrekking tot die:
- stappe waarteen monsterneming gedoen moet word (Bv. droog, smering en kompressie),
- aantal monsters wat getoets moet word (Bv. vir versnit eenvormigheid toetsing van 'n lae-dosis FPPs, versnit getrek met behulp van 'n voorbeeld dief van x posisies in die blender),
- frekwensie van toetsing (Bv. gewig variasie elke x minute tydens kompressie of kapsule vul);
■ voorsorgmaatreëls wat nodig is om kwaliteit van die produk te verseker (Bv. temperatuur en humiditeit beheer en maksimum hou tye);
■ vir steriele produkte, verwysing na standaard operasionele prosedures ( SBP) in toepaslike gedeeltes en 'n lys van alle relevante SOP's aan die einde van die dokument;
■ teoretiese en werklike opbrengs;
■ nakoming van die GMP vereistes.
verwysing dokument: WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 961.
3.2. R.2 Analitiese prosedures en inligting validering
Die tabelle in artikel 2.3.R.2 in die QOS-PD sjabloon moet gebruik word om die analitiese prosedures en inligting validering van artikels 3.2.S.4.2 som, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 en 3.2.P.5.3 waar relevant.
4.3 literatuurverwysings
Verwysings na die wetenskaplike literatuur wat verband hou met beide die API en FPP moet ingesluit word in hierdie afdeling van die PD wanneer toepaslik.
module 4: Nie-kliniese Opsommings
Hierdie module word nie normaalweg nodig vir Multisource (generiese) farmaseutiese produkte. Dit handel oor die toksisiteit toetsing bedoel om die stabiliteit en veiligheid van die produk te regverdig. Die module word ingesluit vir volledigheid aan die toepaslike formaat en plasing van die nonclinical data dui.
Verwys na ICH M4S (R2) vir bykomende inligting oor die organisasie van Module 4 en vir ICH verwysings op studie ontwerp en inhoud data.
4.1 INHOUDSOPGAWE (module 4)
4.2 studie Verslae
Die studie verslae moet aangebied word in die volgende volgorde:
4.2.1 Farmakologie
4.2.1.1 primêre Farmakodinamika
4.2.1.2 sekondêre Farmakodinamika
4.2.1.3 veiligheid Farmakologie
4.2.1.4 Farmakodinamiese Drug Interactions
4.2.2 farmakokinetika
4.2.2.1 Analitiese metodes en Validation Verslae (as afsonderlike verslae is beskikbaar)
4.2.2.2 absorpsie
4.2.2.3 verspreiding 4.2.2.4 metabolisme
4 2.2.5 uitskeiding
4.2.2.6 Farmakokinetiese Drug Interactions (nonclinical)
4.2.2.7 Ander Farmakokinetiese Studies
4.2.3 toksikologie
4.2.3.1 Enkeldosis Toksisiteit (ten einde deur spesies, deur roete)
4.2.3.2 Herhaal dosis Toksisiteit (ten einde deur spesies, deur roete, deur duur; insluitend ondersteunende toksikokinetika evaluerings)
4.2.3.3 geno toxiciteit
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 in vivo (ondersteunend toksikokinetika evaluerings)
4.2.3.4 carcinogeniteit (insluitend ondersteunende toksikokinetika evaluerings)
4.2.3.4.1 Langtermyn studies (ten einde deur spesies; insluitend-reeks vind studies wat kan nie behoorlik onder toksisiteit herhaal-dosis of farmakokinetika word ingesluit)
4.2.3.4.2 kort- of medium termyn studies (insluitend-reeks vind studies wat kan nie behoorlik onder toksisiteit herhaal-dosis of farmakokinetika word ingesluit)
4.2.3.4.3 ander studies
4.2.3.5 Reproduktiewe en Ontwikkelingsuitkomste Toksisiteit
4.2.3.5.1 Vrugbaarheid en vroeë embrioniese ontwikkeling
4.2.3.5.2 Embrio-fetale ontwikkeling
4.2.3.5.3 Prenatale en postnatale ontwikkeling, insluitend moeder- funksie
4.2.3.5.4 Studies waarin die nageslag (jong diere) word gedoseer en / of verdere geëvalueer.
4.2.3.6 plaaslike Verdraagsaamheid
4.2.3.7 Ander Toksisiteit Studies (Indien beskikbaar)
4.2.3.7.1 Antigenicity
4.2.3.7.2 immuno
4.2.3.7.3 meganistiese studies (indien nie elders ingesluit)
4.2.3.7.4 afhanklikheid
4.2.3.7.5 metaboliete
4.2.3.7.6 onsuiwerhede
4.2.3.7.7 ander
4.3 literatuurverwysings
module 5: kliniese Opsommings
vir Multisource (generiese) farmaseutiese produkte, net Module 5.3.1 Verslae van biofarmaceutisch Studies normaalweg benodig word. Maar, alle dele van die module ingesluit vir volledigheid aan die toepaslike formaat en plasing van die nonclinical data dui.
ICH E3 gee leiding oor die organisasie van kliniese studie verslae, ander kliniese data, en verwysings binne 'n gemeenskaplike Tegniese Document (CTD).
module 5 bied die aanbevole organisasie vir die plasing van kliniese studie verslae en verwante inligting aan voorbereiding en hersiening van dossiere te vereenvoudig en om volledigheid te verseker. Die plasing van 'n verslag moet bepaal word deur die primêre doel van die studie. Elke studie verslag moet verskyn in slegs een afdeling. Waar daar verskeie doelwitte, die studie moet wees kruisverwysings in die verskillende afdelings. 'N verduideliking soos "nie van toepassing" of "nee studie wat" moet voorsien word wanneer daar geen verslag of inligting is beskikbaar vir 'n artikel of onderafdeling.
Verwys na ICH M4E (R2) vir bykomende inligting oor die organisasie van Module 5 en vir bykomende ICH verwysings op studie ontwerp en inhoud data.
5.1 INHOUDSOPGAWE (module 5)
'N inhoudsopgawe vir studie verslae moet voorsien word.
5.2 Tabel aanbieding van Kliniese Studies
5.3 Kliniese Studie Verslae
5.3.1 Verslae van Bio-artsenijkundig Studies
biobeskikbaarheid (BA) studies evalueer die tempo en mate van vrystelling van die aktiewe stof van die geneesmiddel. Vergelykende BA of bio-equivalentiestudie (WEES) studies kan Farmakokinetiese gebruik (PK), farmakodinamiese (PD), kliniese of in vitro ontbinding eindpunte, en kan óf enkele dosis of veelvuldige dosisse. Wanneer die primêre doel van 'n studie is om die PK van 'n dwelm te evalueer, maar sluit ook BA inligting, die studie verslag moet in Afdeling ingedien word 5.3.1, en gekla in Artikels 5.3.1.1 en / of 5.3.1.2.
5.3.1.1 biobeskikbaarheid (BA) studie Verslae
BA studies in hierdie artikel moet die volgende insluit
• studies vergelyk die vrylating en sistemiese beskikbaarheid van 'n geneesmiddel vanuit 'n soliede mondelinge dosis vorm om die sistemiese beskikbaarheid van die dwelm stof binneaars toegedien of as 'n mondelinge vloeistof doseervorm
• doseervorm proporsionaliteit studies, en
• kos-effek studies.
5.3.1.2 vergelykende Biobeskikbaarheid (BA) en bio-equivalentiestudie (WEES) studie Verslae
Studies in hierdie artikel vergelyk die tempo en mate van vrystelling van die geneesmiddel uit soortgelyke dwelm produkte (bv, tablet te tablet, tablet te kapsel). Vergelykende BA of studies kan vergelykings tussen insluit
• die dwelm produk gebruik in kliniese studies ondersteun doeltreffendheid en die na-word-bemark geneesmiddelproduk,
• die dwelm produk gebruik in kliniese studies ondersteun doeltreffendheid en die dwelm produk gebruik in stabiliteit groepe, en
• soortgelyke dwelm produkte uit verskillende vervaardigers.
5.3.1.3 In vitro-in vivo korrelasie Studie Verslae
In vitro ontbinding studies wat BA inligting verskaf, insluitend studies gebruik in op soek na verband met mekaar in vitro data met in vivo korrelasie, moet in hierdie afdeling geplaas word. Verslae van in vitro ontbinding toetse gebruik om 'n reeks gehaltebeheer en / of joernaal vrylating moet in die afdeling Kwaliteit geplaas (module 3) van die CTD.
5.3.1.4 Verslae van bio-analitiese en analitiese metodes vir Menslike Studies
Bio-analitiese en / of analitiese metodes vir biofarmaseutika studies of in vitro ontbinding studies moet gewoonlik voorsien word in individuele studie verslae. Waar 'n metode wat gebruik word in verskeie studies, die metode en sy validering moet een maal in Afdeling 5.3.1.4 en gekla in die toepaslike individuele studie verslae.
5.3.2 Verslae van Studies wat betrekking het op Farmakokinetika met behulp van Human Biomaterials
5.3.2.1 Plasma proteïenbinding Studie Verslae
5.3.2.2 Verslae van Hepatiese Metabolisme and Drug Interaksie Studies
5.3.2.3 Verslae van studies met behulp van ander menslike Biomaterials
5.3.3 Verslae van Human Farmakokinetiese Studies
5.3.3.1 Gesonde Onderhewig PK en Aanvanklike Verdraag Studie Verslae
5.3.3.2 Pasiënt PK en Aanvanklike Verdraag Studie Verslae
5.3.3.3 Intrinsieke faktor PK Studie Verslae
5.3.3.4 Ekstrinsieke faktor PK Studie Verslae
5.3.3.5 Bevolking PK Studie Verslae
5.3.4 Verslae van Human Farmakodinamiese Studies
5.3.4.1 Gesonde Onderhewig PD en PK / PD Studie Verslae
5.3.4.2 Pasiënt PD en PK / PD Studie Verslae
5.3.5 Verslae van effektiwiteit en veiligheid Studies
5.3.5.1 Studie Verslae van beheerde kliniese studies wat betrekking het op die beweerde Aanduiding
5.3.5.2 Studie Verslae van onbeheerde Kliniese Studies Verwysings
5.3.5.3 Verslae van ontleding van data uit meer as een studie, insluitend enige formele geïntegreerde ontledings, meta-ontledings, en oorbrugging ontledings
5.3.5.4 Ander Kliniese Studie Verslae
5.3.6 Verslae van Post-bemarking ervaring
Vir produkte wat tans bemark, berigte dat som bemarking ervaring (insluitend alle beduidende veiligheid Waarnemings) moet ingesluit word.
5.3.7 Geval Verslag Vorms en individuele pasiënt lyste (wanneer voorgelê)
Geval verslag vorms en individuele pasiënt data aanbiedings wat beskryf word as bylaes in die ICH of WGO kliniese studie verslag riglyn moet in hierdie afdeling toe gestuur in dieselfde volgorde as die kliniese studie verslae en kruip deur studie geplaas.
5.4 literatuurverwysings
Afskrifte van gekla dokumente, insluitend belangrik gepubliseerde artikels, amptelike vergadering minute, of ander regulerende leiding of advies hier moet voorsien word. Dit sluit in afskrifte van alle verwysings aangehaal in die Kliniese Oorsig, en afskrifte van belangrike verwysings aangehaal in die Kliniese Opsomming of in die individuele tegniese verslae wat verskaf in Module 5, Slegs een kopie van elke verwysing moet hy met dien verstande. Afskrifte van verwysings wat nie hier ingesluit moet onmiddellik op aanvraag beskikbaar wees.
bylaag 1
Aanbevelings vir die uitvoer van en die beoordeling van vergelykende ontbinding profiele
Die ontbinding metings van die twee FPPs (Bv. toets en verwysing (vergelyker) of twee verskillende sterkpunte) gemaak moet word onder dieselfde toetsomstandighede. 'N Minimum van drie time-punte (nul uitgesluit) moet ingesluit word, die tyd-punte vir beide verwysing (vergelyker) en toets die produk om dieselfde. Die monsterneming tussenposes moet kort vir 'n wetenskaplik verantwoordbare vergelyking van die profiele wees (Bv. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minute). Die 15-minuut time-punt is van kritieke belang om te bepaal of 'n produk baie vinnig op te los en om te bepaal of f2 moet bereken word. Vir FPPs uitgebreide release, die tyd-punte moet ingestel word om die volle duur van die verwagte vrylating dek, Bv. 1, 2, 3, 5 en 8 uur vir 'n 12-uur release en addisionele toets tussenposes vir 'n langer duur van vrylating.
Studies uitgevoer moet word in ten minste drie media oor die fisiologiese reeks, insluitend pH 1.2 soutsuur, pH 4.5 buffer en pH 6.8 buffer. Internasionale Pharmacopoeia buffers word aanbeveel; ander Pharmacopoeia buffers met dieselfde pH en bufferkapasiteit word ook aanvaar. Water kan beskou word as 'n bykomende medium, veral wanneer die API is onstabiel in die gebuffer media in die mate waarin die data is onbruikbaar.
As beide die toets en verwysing (vergelyker) produkte wys meer as 85% ontbinding in 15 minute, die profiele word beskou as soortgelyk (geen berekeninge vereis). anders:
▪ Gelykvormigheid van die gevolglike vergelykende ontbinding profiele moet bereken word met behulp van die volgende vergelyking wat 'n ooreenkoms faktor definieer (f2):
f2 = 50 MELD {[1+1/N ΣNt = 1 (Rt-Tt) 2] -0,5 × 100}
waar Rt en Tt is die gemiddelde persent API opgelos in verwysing (vergelyker) en toets produk, onderskeidelik, by elke time-punt. 'n f2 waarde tussen 50 en 100 dui daarop dat die twee ontbinding profiele is soortgelyk.
▪ 'n Maksimum van een time-punt moet in ag geneem word nadat 85% ontbinding van die verwysing (vergelyker) produk bereik is. In die geval waar 85% ontbinding kan nie bereik word as gevolg van swak oplosbaarheid van die API, die ontbinding gedoen moet word totdat 'n asimptoot (plato) bereik.
▪ Minstens 12 eenhede moet gebruik word vir die bepaling van elke profiel. Gemiddelde ontbinding waardes kan gebruik word om die ooreenkoms faktor skat, f2. Om gemiddelde data gebruik, die persentasie koëffisiënt van variasie op die eerste keer-punt moet nie meer as wees 20% en by ander time-punte moet nie meer as wees 10%.
▪ Wanneer vertraag-release produkte (Bv. enteriese bedekte) vergelyk word, die aanbevole voorwaardes is suurmedium (pH 1.2) vir 2 uur en buffer pH 6.8 medium.
▪ Wanneer vergelyk verleng-release krale kapsules, waar verskillende sterkpunte het slegs bereik deur middel van die aanpassing van die aantal krale met die API, een toestand (gewoonlik die vrylating toestand) voldoende.
▪ Surfactants moet vermy word in vergelykende ontbinding toets. In 'n verklaring wat die API is nie oplosbaar in enige van die media is nie voldoende en profiele in die afwesigheid van surfactant moet voorsien word. Die rasionaal vir die keuse en konsentrasie van surfactant moet voorsien word. Die konsentrasie van die benatter moet sodanig wees dat die diskriminerende krag van die toets sal nie in die gedrang.
VERWYSINGS:
ICH Common Tegniese Document Verwysings (http://www.ich.org)
1. Ek M4 – Organisasie van die Gemeenskaplike Tegniese dokument vir die Registrasie van Pharmaceuticals vir menslike gebruik (2016)
2. Ek M4E(R2) – Algemene tegniese dokument vir die Registrasie van Pharmaceuticals vir menslike gebruik: doeltreffendheid (2016)
3. Ek M4Q(R1) – Algemene tegniese dokument vir die Registrasie van Pharmaceuticals vir menslike gebruik: Gehalte (2002)
4. Ek M4S(R2) – Algemene tegniese dokument vir die Registrasie van Pharmaceuticals vir Menslike
Gebruik: veiligheid (2002)
Riglyne ICH Kwaliteit
1. Ek Q1A(R2) – Stabiliteit toets van New Drug Stowwe en produkte (2003)
2. ICH Q1B stabiliteit Toets: Foto stabiliteit toets van New Drug Stowwe en produkte (1996)
3. Ek Q1D – Inperk en Matrixing ontwerpe vir stabiliteit toets van nuwe dwelm middels en
produkte (2002)
4. Ek Q1E – Evaluering vir stabiliteit Data (2003)
5. ICH K2(R1) – Validering van analitiese prosedures: Teks en Metodologie (2005) [kombineer die vorige Q2A en Q2B Riglyne]
6. Ek Q3A(R2) – Onsuiwerhede in New Drug Stowwe (2006)
7. Ek Q3B(R2) – Onsuiwerhede in New Drug produkte (2206)
8. Ek Q3C(R6) – onsuiwerhede: Riglyn vir Residuele Oplosmiddels Q3C(2016)
9. Ek Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Kwaliteit van Biologiese Produkte [nie nodig vir Multisource (generiese) farmaseutiese produkte]
10. Ek Q6A – spesifikasies: Toetsprosedures en aanvaarding Kriteria vir New Drug Stowwe en New Drug produkte: chemiese stowwe (1999)
11. ICH Q6B Spesifikasies: Toetsprosedures en aanvaarding Kriteria vir Biotegnologiese / Biologiese
produkte (1999) [nie nodig vir Multisource (generiese) farmaseutiese produkte]
Wêreld riglyne Health Organization
1. Riglyne oor verpakking vir farmaseutiese produkte in: WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparate. Veertig derde verslag. Genève, Wereld gesondheids Organisasie, 2002
( WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 902), aanhangsel 9
2. Stabiliteit toets van aktiewe farmaseutiese bestanddele en finale farmaseutiese produkte in: WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparate. Veertig derde verslag. Genève,
Wereld gesondheids Organisasie, 2009 (WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 953), aanhangsel 2. [Saam met
2015 update tafel stabiliteit voorwaardes vir WIE lidstaten deur Streek]
3. Riglyn oor die indiening van dokumentasie vir 'n Multisource (generiese) finale farmaseutiese produk (FPP): gehalte deel, In WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparate. Veertig derde verslag. Genève, Wereld gesondheids Organisasie, 2012 (WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 970), aanhangsel 4
4. Multisource (generiese) farmaseutiese produkte: riglyne oor registrasievereistes te uitwisselbaar vestig, In WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparate: Veertig negende verslag. . Wereld gesondheids Organisasie, 2015 (WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 992), aanhangsel 7.
5. Leiding te gee oor die keuse van vergelyker farmaseutiese produkte vir ekwivalensie assessering van verwissel Multisource (generiese) produkte In WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir
farmaseutiese Voorbereidings: Veertig negende verslag. Wereld gesondheids Organisasie, (WIE Tegniese
verslag Series, Geen. 992), aanhangsel 8 2015
6. Leiding vir organisasies presteer in vivo bioequivalentiestudies (hersiening), In WIE deskundige komitee oor Spesifikasies vir farmaseutiese preparate: vyftigste verslag.
7. WIE Tegniese Verslag Series, Geen. 996, aanhangsel 9, 2016
World Health Organization Templates
gehalte Templates
1. Gehalte algehele opsomming – produk dossier (QOS-PD)
2. Gehalte opsomming inligting (QIS)
bio-equivalentiestudie Sjabloon
1. Bio-equivalentiestudie roete inligting vorm (TIF)
2. Biowaiver Aansoekvorm (BAF)
3. Verwys na WHO riglyn vir biobeskikbaarheid en bioequivalentiestudies en die WHO
Sjabloon op Bio kwytskelding]
etikettering Templates
1. Pasiëntinligtingsblaadjie - Template
2. Opsomming Produk Eienskappe (SmPC) sjabloon
3. etikettering Sjabloon
ANNEX A: PRODUK ETIKETTERING GUIDANCE
Leiding en templates vir produk etikettering moet gebaseer wees op die NAFDAC Etikettering Sjabloon leiding vir die bijsluiter,
module 1.3.1 Opsomming van die produk eienskappe (SmPC)
Die formaat van die SmPC dokument is in ooreenstemming met die NAFDAC SmPC Sjabloon te wees. Die inligting moet voorsien word in die Engelse taal.
Verwys na NAFDAC SmPC leiding
Gebruik NAFDAC SmPC Sjabloon
module 1.3.2 Pasiëntinligtingsblaadjie
Die formaat van die PIL is in ooreenstemming met die NAFDAC PIL sjabloon te wees. Die inligting moet voorsien word in die Engelse taal
Verwys na NAFDAC PIL leiding
Gebruik NAFDAC PIL Sjabloon
module 1.3.3 houer Etikettering (Binneste en die buitenste Byskrifte)
Die primêre en sekondêre verpakking moet die volgende inligting in 'n leesbare sluit, verstaanbaar en onuitwisbare wyse. Die inligting moet voorsien word in Engels.
Die houer Etikettering is in ooreenstemming met die WHO sjabloon te wees.
Verwys na NAFDAC Label leiding
ANNEX B: TEMPLATES
Verwys na NAFDAC Templates gevind word by
Gehalte Algehele Opsomming - produk dossier (QOS-PD)
Kwaliteit inligting Opsomming (QIS)
ANNEX C: BESTUUR VAN AANSOEKE EN Standard Operating Procedure
Vir farmaseutiese produkte wat prequalified deur die World Health Organization, registrasie sal via die Collaborative Prosedure vir die versnelde Registrasie van WHO Prequalified medisyne en entstowwe.
Soos vir ander produkte, insluitend dié vir spesifieke of verwaarloos tropiese siektes, 'n volledige aansoek sal vereis word.
1.4 GENERAL beleid oor AANSOEKE
'N Afsonderlike aansoek is nodig vir elke produk. Vir doeleindes van duidelikheid, een aansoek kan vir produkte wat dieselfde aktiewe bestanddele en dieselfde krag wat deur dieselfde vervaardiger op dieselfde fabriek ingedien, om dieselfde spesifikasies en doseervorm, maar verskil net in verpakking of pak groottes. Aan die ander kant, aparte aansoeke sal vir produkte wat dieselfde aktiewe bestanddeel bevat ingedien word(s) maar van verskillende soute, verskillende sterkte, doseervorm en eiendom of handelsnaam.
1.4.1 Klasse Aansoeke
Aansoeke sal geklassifiseer word in drie (3)
• Nuwe Aansoeke
• Hernuwing van aansoeke (dit wil sê, registrasie)
• Variasie van aansoeke ( dit wil sê, van 'n geregistreerde produk )
1.4.2 nuwe Aansoeke
Aansoeke vir die registrasie van 'n farmaseutiese produk óf aan die Direkteur-generaal NAFDAC voorgelê en kopieer die Direkteur Registrasie en Regulatory Affairs Direktoraat vir die toestaan van die mark magtiging. In bykomend tot die hou gedien dossier, die aansoeker moet voorsiening maak:
i. 'N site master lêer van die plant in wat die produk vervaardig word. (in Module voorgelê 3)
ii. Vir NCES en innoveerder produkte die plan geneesmiddelenbewaking sal voorgelê word. (Voorgelê in Module 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 Aansoeke vir hernuwing van registrasie
Aansoeke om hernuwing van registrasie moet gedoen word ten minste 3 maande voor die verstryking van bestaande registrasie en moet die "Riglyne vir die hernuwing van vergunning lisensie vir 'n opvolg
Farmaseutiese produk "
1.4.4 Aansoek om Wysiging van 'n geregistreerde produk
Aansoeke vir variasie 'n geregistreerde produk moet gedoen word volgens die vereistes "NAFDAC
Variasie riglyne "
1.5 Voorlegging van aansoek
Aansoeke vir die registrasie van produkte vir die mark magtiging moet gedoen word om NAFDAC. Vir produkte bedoel vir vergunning in 'n spesifieke land, die aansoek sal in daardie land aan die Hoof van die NMRA gestuur.
1.6 Aansoekgelde
Aansoek gelde betaal moet word vir elke aansoek ingedien. -Dit sal wees soos per die goedgekeurde NAFDAC tarief.
Ander mag gehef word deur verskeie lande MRAs as hul wetgewing vereis.
1.8 tydskedules
Volledige aansoeke vir 'n versnelde registrasie (Plaaslik vervaardigde en net prioriteit Medisyne), Post Goedkeuring Variasie en hernuwing van registrasie sal binne verwerk 90 werksdae na ontvangs van die aansoeke. Volledige nuwe aansoeke sal binne verwerk 12 maande na ontvangs van die aansoek. Die aansoeker sal verwag word om enige versoek bykomende inligting te verskaf binne 6 maande.
In geval bykomende tyd vereis, 'n formele versoek ingedien moet word.
1.9 ONTTREKKING VAN 'N AANSOEK
Wanneer die aansoeker versuim om skriftelike antwoorde aan navrae binne 6 maande vanaf die datum van hul uitreiking, dit sal geag word dat die aansoeker die aansoek teruggetrek of indien die navrae is heruitgereik vir 'n tweede keer en die aansoeker verskaf onbevredigende antwoorde, die produk sal gediskwalifiseer word en die aansoek sal verwerp. Die aansoeker sal verwag word om opnuut aansoek doen.
1.10 GELDIGHEID VAN REGISTRASIE
Die registrasie van 'n farmaseutiese produk is geldig vir vyf (5) jaar, tensy anders opgeskort of ingetrek deur NAFDAC, of onttrek deur aansoeker.
1.11 Appèlle
Enige persoon wat gegrief is deur 'n besluit met betrekking tot 'n aansoek om vergunning van 'n farmaseutiese produk binne kan twee (2) maande vanaf die datum van kennisgewing van die besluit, vertoë op skrif te NAFDAC en addisionele data om die appèl te ondersteun in te dien.
Dokumentasie ter stawing van versoek die vervaardiger se aan 'n regulatoriese besluit te appelleer is geplaas in Module 1.1.5 van die CTD.
1.1.5 van die CTD.
gehalte Templates
bio-equivalentiestudie Sjabloon
2. Biowaiver Aansoekvorm ( BAF )
etikettering Templates
3. NAFDAC Sjabloon Label
administratiewe Templates
[1] Die term "ingewikkeld FPP" sluit steriele produkte, gemeterde dosis inhaleerder produkte, droë poeier inhaleerder produkte en transdermal aflewering stelsels. Ander spesifieke produkte onder "ingewikkeld FPP" sluit ritonavir / lopinavir FDC tablette en FDCs met rifampisien of 'n artemisinin.
VOLGENDE STAP?
Die voorafgaande gee net 'n oorsig en nie in enige omstandighede dien regsadvies. Lesers word aangeraai om spesifieke professionele leiding te kry.
OOR LEX Artifex LLP
Lex Artifex LLP, 'n besigheid en kommersiële prokureursfirma in Nigerië, is die venster vir vervaardigers, uitvoerders, en verspreiders van gereguleerde Food and Drug produkte soek lisensiëring in Nigerië en wat toegang verlang tot die Nigeriese mark. Ons is die een-stop-shop vir regsdienste nakoming en due diligence in Nigerië. Ons bied kliënte met wetlike leiding deur elke stap van die handel proses en buite.
Vir meer inligting oor die voedsel van die Lex Artifex LLP se leer & dwelm (F&D) Helpdesk en hoe ons verteenwoordiging kan bied aan jou in Nigerië, stuur 'n epos: lexartifexllp@lexartifexllp.com; oproep +234.803.979.5959.
