Указания за регистрация на фармацевтични продукти в Нигерия

Указания за регистрация на фармацевтични продукти в Нигерия

Указания за качество за регистрация на фармацевтични продукти в Нигерия

Lex Artifex LLP, бизнес и търговско адвокатска кантора в Нигерия, е въвела по прехрана & Лекарство (F&д) Helpdesk за подпомагане на физически лица и фирми, които участват в производството, разпределение, износа и вноса на регулиран храна и лекарства в изпълнението на изискванията, определени от Националната агенция на Нигерия за храните и лекарствата за администриране и контрол ("NAFDAC"). Тази публикация предоставя указанията за качество, за регистрация на фармацевтични продукти в Нигерия.

 

РАЗХОДИ ЗА РЕГИСТРАЦИЯ ПО NAFDAC

За информация относно действащите тарифи и разходите за храна и регистрация на наркотици в Нигерия, свържете се с нас на описанието или образа на конкретен продукт(с) търси да бъдат регистрирани, и ние ще изпратим оценките на разходите за вас. Изпращане на lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

НАСОКИ

Тази публикация предоставя насоки за подготовката на регулаторната подаване за регистрация на лекарства за хуманна употреба в Нигерия в съответствие с широко прието формата и общи изисквания постигнати чрез процесите на Международния съвет за хармонизация (аз) на нормативно изискване за регистрация на лекарствените продукти за хуманна употреба.

По-специално, документът има за цел да приведе изискване на Агенцията за регулиране подаването за регистрация на лекарства за хуманна употреба с хармонизиране с кола в Икономическата общност на западноафриканските държави, закотвен от Западна Африка здравна организация (OUT).

Следователно, въвеждането на този документ в крайна сметка ще помогне по-долу;

• Подготовка на регулаторната подаване на фармацевтични продукти, като предоставя насоки относно организацията и форматиране на досие на продукта.

• Приемането на Общия технически документ (CTD) както е разработено чрез процесите на ICH и прието от Световната здравна организация в програмата за предварителна квалификация на СЗО и Западноафриканската здравна организация за насърчаване на хармонизирането на регулаторните изисквания за регистрация на лекарствени продукти за хуманна употреба·

• Насърчаване на регулаторната хармонизация в държавите-членки на ECOWAS;

• споделяне на сътрудничество и информация между регулаторните агенции по лекарствата Предоставяне на насоки за други технически и общи изисквания

• Разработване на изисквания за активни фармацевтични съставки (API) и готови фармацевтични продукти;

• Улеснява лекота на подаване и оценка;

• Подобрен достъп до качествено основни лекарства;

• Насърчаване на по-прозрачна регулаторна система

Списък на съкращенията

СПИН	Синдром на придобита имунна недостатъчност
API	Активна фармацевтична съставка
APIMF	Активна фармацевтична съставка основно досие
.ATC	Анатомичен Терапевтична и химическата Класификация
MOBILE	Сертификат за съответствие, издаден от Европейската дирекция по качеството на Лекарствата и здравеопазването (ЕККЛ)
CPP	Сертификат за фармацевтичен продукт
CTD	Общ технически документ
DMF	Drug основно досие
ECOWAS	Икономическата общност на западноафриканските държави
FPP	Завършени фармацевтични продукти
GMP	Добри производствени практики
ХИВ	От човешкия имунодефицитен вирус
аз	Международен съвет за хармонизация на техническите изисквания за Регистрация на лекарствата за хуманна употреба
КРЪЧМА	Международно непатентовано име
MA	пазар на разрешението
НХО	Химични нововъведения
NMRA	Националният регулаторен орган по лекарствата
OTC	Над контра лекарства
PIL	Информация за потребителя
POM	Отпускани само по лекарствата
КХП	Кратка характеристика на продукта
OUT	Западноафрикански здравна организация
КОЙ	Световна здравна организация

 

ОБЩИ ПРИНЦИПИ за представянето на заявката за регистрация на фармацевтични продукти в Нигерия

език

• Заявления за продукти за разрешение за търговия се представят на английски език.

• В случаите, когато е налице необходимостта да преведете документ от оригиналния му език на английски език, точността на преводите е отговорност на заявителя и преводите се заверяват от дипломиран експерт в страната на произход.

Представяне на данни

• Досиетата трябва да бъдат подадени по електронен път и трябва да следват формата CTD. трябва да бъдат създадени отделни папки за различните модули и подпапки за различните секции на ГДД в рамките на всеки модул. Документите следва да бъдат представени в търсене PDF формат, с изключение на QIS която трябва да бъде в MS Word.

Справки и текстове

· Трябва да се спазват международните стандарти за цитиране на препратки във всяка част от досието. Най-новото издание на всяко позоваване източник, уточняване трябва да се използва в годината на публикуване.

· Препратките към литературата трябва да се цитират в съответствие с текущото издание на Единните изисквания за ръкописи, подавани в Biomedical Journals, Международният комитет на медицински списания редактора (ICMJE).

· Съкращенията и съкращенията трябва да се дефинират при първото им използване във всеки модул. Където е необходимо, особено за аналитични методи, спецификации и процедури, копия на съответните части на референтния източник(с) трябва да включва.

· Всички вътрешни процеси, цитирани в документацията, трябва да са валидирани и да са цитирани подходящи препратки.

За да се улесни изготвянето на ДП, тези насоки са организирани в съответствие със структурата на техническия документ ICH Чести - качество (M4Q) насока.

Текстът на M4Q (CTD-Q) насока е била преизчислена дословно в тези насоки в удебелен текст, с незначителни изменения, за да се настанят NAFDAC терминология и да се включат определен текст, който би бил подходящ за фармацевтични продукти, особено:

а) "Лекарствено вещество" се заменя с "активна фармацевтична съставка" или "API"

б) "Лекарствен продукт" се заменя с "крайния фармацевтичен продукт" или "FPP".

° С) "Приложение" се заменя с "досие продукт" или "PD".

д) "Комбинация продукт" се заменя с "комбинация с фиксирана доза" или "FDC".

Допълнителни указания от NAFDAC който се извлича от насоките на СЗО за подаване на документация за много източници (родов) крайния продукт, следвайки смел текст се възпроизвежда от него M4Q (CTD-Q) насока (2), е отпечатана в нормален текст, за да се различават лесно от текста на ICH и се включва да се осигури по-голяма яснота относно очакванията NAFDAC за съдържанието на параметрите PD. Този подход има за цел да улесни идентифицирането и произхода на текста в тези насоки (т.е.. от ICH или от СЗО).

Съдържанието на тези насоки трябва да се чете заедно със съответната информация, описана в други съществуващи референтни документи и насоките на СЗО или ICH. Качеството на съществуващите програмни интерфейси и съответните Multisource продукти не трябва да бъде по-малък от нови APIs и новатор (сравнителен) FPP точки. Следователно, принципите на насоките на ICH, които са споменати в този документ и в други насоки на СЗО може да се прилагат също и за съществуващите APIs и Multisource продукти.

Научна литература може да бъде подходящо да се изпълнят изискванията за част от информацията или параметри, описана в тези насоки (e.g. квалификация на определени идентифицирани примеси). освен това, на изискванията, посочени в определени участъци, които не могат да се прилагат към предложения API или FPP. В тези ситуации, следва да се предвиди, резюме или пълното позоваване на научната литература, или неприложимостта на исканата информация трябва да бъде ясно посочено с придружаващата обяснителна записка.

Ръководство за формат

Препоръките на СЗО, очертани в насоките на общата подаване на указанията за подаване на документация за много източници (родов) крайния продукт: общ формат: подготовка на продуктови досиета в общ технически формат документ трябва да бъдат следвани, за формата и представянето на ДП.

Може да има редица случаи, когато повторение на секции може да се счита за подходящо. Всеки път, когато раздел се повтаря, това трябва да стане ясно какво се отнася до частта от създаването на отличителния заглавие в скоби след M4Q (CTD-Q) насока позиция, e.g. 3.2.вещество S Drug (или API) (име, Производител A).

По-долу са препоръки за представяне на информацията в модула за качество за различни сценарии, които могат да се срещнат:

• The Open част (непатентно информация) на всеки APIMF винаги трябва да се включва в своята цялост в ДП, като приложение към 3.2.S.

• За FPP съдържащ повече от един API, следва да се предвиди един пълен раздел "3.2.S" за един API, последван от още един пълен "3.2.S" раздел за всеки от другите програмни интерфейси.

• За API от различни производители, следва да се предвиди един пълен раздел "3.2.S" за API от един производител, последван от още един пълен "3.2.S" раздел за API от всяка от останалите производители API.

• За FPP с множество силни страни (e.g. 10, 50, 100 мг) един пълен раздел "3.2.P" трябва да бъде предоставена информацията за различните силни страни, предвидени в рамките на подраздели. следва да се предвиди едно пълно копие на PD за всяка сила FPP.

• За FPP с множество системи контейнер затваряне (e.g. бутилки и еднодозови блистера) един пълен раздел "3.2.P" трябва да бъде предоставена информацията за различните презентации, предвидени в рамките на подраздели.

• За няколко FPP точки (e.g. таблетки и парентерален продукт) се изисква отделна досие за всяка FPP.

• За FPP снабден с разредителя(с) следва да се предвиди един пълен раздел "3.2.P" за FPP, последвано от информацията за разредител(с) в отделна част "3.2.P", както е подходящо.

• За един пълен раздел ко-мехури FPP "3.2.P" следва да се предоставя за всеки продукт.

СТРУКТУРА НА формат на ОТД

Информация в CTD е организирана в поредица от структурирани документи, които от своя страна са организирани в модули. насоки Организацията M4 на въпросите и отговорите на Общия технически документ и ICH Общи предвижда определянето на даден документ и насоки относно Съдържание (TOC) форматиране, препратки в CTD и за документ страниране, сегрегация и раздел номерация.

TABLE 1: Основният раздел рубрики в Общия технически документ (CTD) ФОРМАТ

номер	Заглавие и Главен раздел Рубрики
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.А	модул 1: Административен Информация за продукта и мотивационно писмо Съдържание (модули 1 да се 5) Информация за кандидатстване Информация за продукта Регионални Резюмета Електронен Преглед на документи Проба на продукта(с) (ако са налични към момента на подаване) апендикс
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	модул 2: Общ технически документ (CTD) Резюмета CTD Съдържание (модули 2 да се 5) CTD Въведение Цялостно обобщение за качеството неклинични Преглед Преглед на клиничните Неклинични писмени и таблични обобщения Обобщение на клиничните
3.1 3.2 3.3	модул 3: качество Съдържание на модул 3 Тяло на данни литературни източници
4.1 4.2 4.3	модул 4: Неклиничните Доклади Не е задължително за Съдържание на модул 4 генерични продукти Доклади литературни източници
5.1 5.2 5.3 5.4	модул 5: Доклади от клиничните изследвания биоеквивалентност или Съдържание на модул 5 Биоотказ необходима за генеричните лекарства, както е приложимо Таблично представяне на всички клинични изследвания Доклади от клиничните изследвания литературни източници

МОДУЛ 1 (АДМИНИСТРАТИВЕН и информацията за продукта)

1.0 мотивационно писмо:

· Мотивационно писмо трябва да придружава всички данни, които се представят на регулаторния орган. Мотивационното писмо трябва ясно да посочи това, което се подава, включително позоваване на писмото за искане (ако е приложимо) както и описание кратко на пакета.

· Мотивационното писмо не трябва да съдържа никаква научна информация.

· Всеки регулаторен документ с кръстосани препратки трябва да бъде ясно посочен в мотивационното писмо, и трябва да бъде включена следната информация:

• вид на приложения, посочете дали нов, подновяване или изменение;

• NMRA номер на приложението (издадено от NMRA);

• Дата на регулаторната разрешение, ако е приложимо.

име • Марка, DCI, доза, представяне, доза от;

• име на производителя

• Име на кандидата

• Брой на пробите, представено

Мотивационното писмо образец е представен в приложение Б: ФОРМИ

1.1 Съдържание на прилагането включително модул 1 (модул 1-5)

В съдържанието (TOC) за целия регулаторен досието трябва да бъде поставен в този раздел. Тя трябва да се изброят всички документи, включени в модули 1-5. Модулът специфични ТОС е включена с всеки модул.

1.2 информация за приложението

1.2.1 Писмо за кандидатстване

1.2.2 Формуляр за регистрация

1.2.3 Сертификат за вграждане

1.2.4 Пълномощно

1.2.5 Нотариално заверена декларация от заявителя. (Кандидатът трябва да декларира, че предоставената информация е вярна и точна. Информация за името, длъжност и подпис на заявителя, особености на продукта трябва да се предоставят в нотариално заверена декларация и трябва да бъдат датирани, подписана и подпечатана от нотариус)

1.2.6 Силата на споразумение прокурор / договор за изработка

1.2.7 Сертификат за фармацевтичен продукт

1.2.8 Сертификат за Добра производствена практика

1.2.9 Разрешение за производство,

1.2.10 Доказателство за регистрация на търговската марка

1.2.11 Годишен Лиценз началник Фармацевт да Практика

1.2.12 Удостоверение за регистрация и запазване на помещения

1.2.13 Доказателство за Предишна разрешението за употреба (Ако е приложимо)

1.2.14 Покана Писмо за GMP инспекция

1.2.15 Копие от сертификат за съответствие на Европейската фармакопея (където е приложимо)

1.2.16 Писмо за достъп за APIMF(с) (където е приложимо)

1.2.17 Биоотказ Искане във връзка с провеждане на изследване за бионаличност BCS-базирани

1.2.18 Биоотказ искане във връзка с провеждане на изследване за бионаличност допълнителна здравина

1.3. Информация за продукта

1.3.1. Кратка характеристика на продукта (КХП)

Копие от кратката характеристика на продукта (КХП) трябва да се поставят в този раздел. Когато се изисква ревизии по време на оценка, е необходимо с обяснителни бележки версия на преработения кратката характеристика на продукта. В пояснителните бележки, трябва да идентифицират всички промени, направени, или във връзка с последните одобрени кратката характеристика или в отговор на искане, направено от регулаторния орган.

1.3.2. Етикетиране (външен & вътрешни етикети)

· Всички етикети на контейнери, включително вътрешните и външните етикетите, следва да се предвиди в този раздел.

· Това трябва да включва етикетите за всички силни страни, дозирани форми и разтваряне разредители.

· Когато се изискват допълнителни ревизии по време на прегледа, анотиран вариант на ревизираната етикета може би поискала, и трябва да бъде поставен в този раздел.

1.3.3. опаковка за поставяне (известен също като информация PIL пациент)

· Копие от листовката с информация за пациента (PIL) трябва да се поставят в този раздел.

1.4. Регионални Резюмета

1.4.1. Биоеквивалентност Trial информационен формуляр (BTIF)

1.4.2. Информация за качество Резюме (QIS)

1.5. Електронен Преглед на документи

• Електронни версии на приложения се насърчават или в търсене Portable Document Format (PDF). Този електронен документ трябва да се запише на CD-ROM. Всички електронни медии, представени в подкрепа на нормативния документ на наркотици трябва да се поставят в този раздел

1.6. Проби

· Мостра от продукта в същата опаковка, предназначена за търговски цели, трябва да бъде представена заедно със заявлението. Моля, имайте предвид, че макет опаковки могат да бъдат използвани, когато окончателното опаковане продукт не е наличен.

модул 2: Общ технически документ (CTD) Резюмета

модул 2 включва следните 7 секции. За много източници (родов) фармацевтични продукти, модули 2.4-2.7 обикновено не са необходими.

2.1 CTD Съдържание (модули 2-5)

2.2 CTD Въведение

2.3 Цялостно обобщение за качеството

2.4 неклинични Преглед

2.5 Преглед на клиничните

2.6 Неклинични писмени и таблични обобщения

2.7 Обобщение на клиничните

 

2.1 ° СTD Съдържание (модул 2-5)

Таблицата със съдържанието на модул 2 да се 5 следва да се предвиди.

2.2 CTD Въведение

Въвеждането трябва да включва непатентно наименование, непатентно наименование или общо наименование на лекарственото вещество, Име на фирмата, доза от(с), сила(с), начин на прилагане, и предложи индикация(с). Трябва да опишете накратко съдържанието на модулите 2 да се 5 със съответните препратки към тях.

2.3 Цялостно обобщение за качеството

Най-цялостно обобщение за качеството (QOS) е обобщение, което следва обхвата и очертанието на

Тяло на данни в модул 3. В QoS се състои от секция за API (2.3.С), секция с FPP (2.3.P), приложения (2.3.А) и Регионална информационна (2.3.R). За качество на услугата не трябва да включва информация, данни или обосновка, че вече не е била включена в модул 3 или в други части на CTD.

-PD QOS шаблон следва да се попълни след ръководството в този раздел.

Обърнете се към ICH M4Q (R1).

2.3. От друга страна вещество

За лекарствен продукт, съдържащ повече от едно лекарствено вещество, информацията в модул 2.3.S.1 да 2.3.S.7 трябва да се подава за всяка лекарствена субстанция, категорично да се посочи наименованието на веществото и производителя в заглавието на всеки модул.

2.3. Т.1 Обща информация (име, производител)

Включете информация от Модул 3.2.S.1

2.3. Т.2 Производство (име, физически адрес, т.е., място)

Включете информация от Модул 3.2.S.2

Информация за производителя,

• Осигуряване на името, адрес и отговорността на всеки доставчик, включително подизпълнителите, както и всички производствени мощности, включени в производството и тестването.

• Описание кратко на производствения процес (включително, например, позоваване на изходни материали, критичните точки, и преработване) и контролите, които имат за цел да доведат до рутина и постоянно качество на производството на материали(с) с подходящо качество; това може да бъде представен като блок-схема.

• технологична схема, както е предвидено в 3.2.S.2.2;

• Описание на източника и изходен материал и суровини от биологичен произход, използвани в производството на API, както е описано в 3.2.S.2.3;

• Осветяване критични технологични междинни продукти, както е описано в 3.2.S.2.4;

• Описание на валидиране и / или оценка на процеса, както е описано в 3.2.S.2.5.

2.3. Т.3 Характеризиране (име, производител)

Обобщение на тълкуване на доказателства за структура и изомерия, както е описано в

3.2.S.3.1, трябва да бъде включена.

А Таблично обобщение на данните, предоставени в 3.2.S.3.2, с графично представяне, която да се включат подходящо.

2.3. П.4 контрол на лекарственото вещество (име, производител)

Обобщение кратко на обосновката на спецификацията(с), аналитичните процедури, и трябва да бъдат включени валидиране.

следва да се предвиди спецификация от 3.2.S.4.1.

А Таблично обобщение на партидата анализи от 3.2.S.4.4, с графично представяне където е подходящо, следва да се предвиди.

2.3. Т.5 Референтни стандарти или материали (име, производител)

Информация от 3.2.S.5 (Таблично представяне, където е уместно) трябва да бъде включена.

2.3. Т.6 Контейнер Затваряща система (име, производител)

Описание кратко и обсъждане на информацията, от 3.2.S.6 трябва да бъдат включени.

2.3. S.7 стабилност (име, производител)

Този раздел трябва да включва обобщение на проучванията, направени в (условия, партиди, аналитични процедури) и кратко обсъждане на резултатите и заключенията, предложените условия на съхранение, ретест дата или срок на годност, където е уместно, както е описано в 3.2. S.7.1.

Протоколът след одобрение стабилност, както е описано в 3.2.S.7.2, трябва да бъде включена.

А Таблично обобщение на резултатите за стабилност от 3.2.S.7.3, с графично представяне където е подходящо, следва да се предвиди.

2.3. P крайния фармацевтичен продукт

2.3. @ 1 Описание и състав на лекарствения продукт (име, доза от) следва да се предоставя информация от 3.2.P.1.

следва да се предвиди Състав от 3.2.P.1.

2.3. P.2 Фармацевтична разработка (име, доза от)

трябва да бъдат представени обсъждане на информация и данни от 3.2.P.2.

Следва да се предвиди Таблично обобщение на състава на съставите, използвани в клинични изпитвания и представяне на профили на разтваряне, където е уместно.

2.3. Р3 Производство (име, доза от) Информация от 3.2.P.3 трябва да включва:

• Информация за производителя.

• Описание кратко на производствения процес и контрола, които са предназначени да доведат до рутината и постоянно качество на производството на продукт с подходящо качество.

• технологична схема, както е предвидено в 3.2. P.3.3.

• Кратко описание на процеса на валидиране и / или оценка, както е описано в 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 контрол на помощните вещества (име, доза от)

Резюме кратко върху качеството на ексципиенти, както е описано в 3.2.P.4, трябва да бъде включена.

2.3. П5 Контрол на лекарствения продукт (име, доза от)

Обобщение кратко на обосновката на спецификацията(с), обобщение на процедурите за анализ, както и утвърждаването, и следва да бъде предоставена характеристика на примесите.

спецификация(с) от 3.2.P.5.1 следва да се предвиди.

А Таблично обобщение на партидата анализи предоставени по 3.2.P.5.4, с графично представяне, където трябва да бъдат включени подходящи.

2.3. P.6 Референтни стандарти или материали (име, доза от)

Информация от 3.2.P.6 (Таблично представяне, където е уместно) трябва да бъде включена.

2.3. P.7 Контейнер Затваряща система (име, доза от)

трябва да се включи описание кратко и обсъждане на информацията в 3.2.P.7.

2.3. т.8 стабилност (име, доза от)

Обобщение на проведените изследвания (условия, партиди, аналитични процедури) и трябва да бъде включен кратък преглед на резултатите и заключенията от изследванията за устойчивост и анализ на данни. Заключения по отношение на условията на съхранение и срок на годност и, ако е приложимо, в периода на използване трябва да се даде условия за съхранение и срок на годност.

А Таблично обобщение на резултатите за стабилност от 3.2.P.8.3, с графично представяне където е подходящо, трябва да бъде включена.

Протоколът след одобрение стабилност, както е описано в 3.2.P.8.2, следва да се предвиди.

2.3. приложения

2.3. Регионална информационна

2.4. Обзор на неклиничните

Неклиничната Обзор трябва да осигури интегрирана цялостен анализ на информацията в модула 4. Общо взето, Неклиничната Обзор не трябва да надвишава около 30 страници.

Неклиничната Обзор трябва да бъдат представени в следната последователност:

• Преглед на неклинични стратегията на изпитване

• фармакология

• Фармакокинетика

• токсикология

• Вграден преглед и заключения

• Списък на литературни източници

Интегрираната Преглед и заключенията трябва ясно да се определят характеристиките на човешки фармацевтичната както е показано от неклинични проучвания и пристигат в логическа, добре обоснованите заключения в подкрепа на безопасността на продукта за предвиденото клинично приложение. Като фармакологията, фармакокинетика, и токсикология води под внимание, трябва да се обсъдят последиците от неклинични находки за безопасно използване на човешкия от фармацевтичната (т.е., както е приложимо за етикетиране).

аз M4S (R2) модул 2.4 дава насоки за съдържанието на неклиничния преглед. В неклинични информацията в модула 2.4 и модул 4 Обикновено не се изисква за много източници (родов) лекарствени продукти. Въпреки това, в някои случаи, като например промени в безопасност профил на примесите, трябва да се провеждат проучвания за оценка на безопасността.

2.5 Преглед на клиничните

Клиничният преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни в Общия технически документ. В Преглед на клиничните непременно ще се позовава на данни на заявленията, предвиден в цялостна клинична Резюме, индивидуални доклади от клинични проучвания (аз E3), и други свързани с тях доклади; но тя трябва да представи преди всичко на изводите и последиците от тези данни, и не трябва да ги обобщя.

По-конкретно, клиничното обобщение трябва да предостави подробен фактически обобщаване на клиничната информация в CTD, и Преглед на клиничните трябва да предоставят кратка дискусия и интерпретация на тези констатации, заедно с всяка друга полезна информация (e.g., уместни въпроси, данни за животни или за качество на продуктите, които могат да имат клинично значение).

Клиничното преглед трябва да бъдат представени в следния ред:

Съдържание

2.5.1 Аргументация на продукта развитие

2.5.2 Преглед на биофармацевтичната

2.5.3 Преглед на клинична фармакология

2.5.4 Преглед на Ефикасност

2.5.5 Преглед на безопасност

2.5.6 Ползите и рисковете Заключения

2.5.7 литературни източници

аз M4E (R1) модул 2.5 дава насоки за съдържанието на Преглед на клиничните.

Мodule 3: качество

Модулът за качеството следва структурата и илюстративен материал обясненията, които са очертани в ICH M4Q (R1). Текст, се дублира само от документ в случаите, когато е желано акцент.

3.1 Съдържание (модул 3)

Съдържанието трябва да даде на местоположението на всеки доклад на изследването в Модул 3

3.2. S количество данни – лекарствено вещество

Следната информация може да бъде представена и информация за API, както е приложимо:

• опция 1 – Потвърждаване на документ API преквалификация

• опция 2- Сертификат за годност от Европейската фармакопея (MOBILE)

• опция 3 – Активна фармацевтична съставка основно досие (APIMF) процедура

• опция 4 - Пълна информация в досието на продукта

За лекарствен продукт, съдържащ повече от едно лекарствено вещество, информацията трябва да бъде представен за всяка лекарствена субстанция.

Когато се прави позоваване на CEP, кандидатът трябва да представи писмо за достъп от притежателя на CEP. Писмото на достъп следва да се предоставя в Модул 1.2.16. Доказателство за това, кой-квалификацията следва да се предоставя по този раздел, когато е приложимо.

Кандидатът следва да посочват ясно в началото на раздела за API (в ДП и в QOS-PD) как се подава информацията на API за всеки производител API. Информацията за API, представени от заявителя или FPP производителя трябва да включва следната зависимост от опциите, използвани.

опция 1: Потвърждаване на документ API преквалификация.

Пълно копие от потвърждението на API преквалификация документ трябва да бъде предоставена в Модул 1, заедно с надлежно попълнени разрешение кутия в името на производителя или заявителя FPP.

Кандидатът трябва да предостави следната информация в досието, с данни, обобщени в QoS-PD.

– 3.2. S.1.3 Общи свойства - дискусии за всяка допълнителна приложимо физикохимични и други съответни API свойства, които не се контролират от спецификациите на производителя на API, e.g. разтворимост и полиморфни форми, съгласно указанията в този раздел.

– 3.2. Т.2 - ако стерилността на FPP се основава на стерилна производството на API след данни за процеса на стерилизация, заедно с пълните данни за утвърждаването следва да се предвиди.

– 3.2. S.3.1 изясняване на структурата и други характеристики - проучвания за идентифициране на полиморфи и разпределение на размера на частиците, където е приложимо, в съответствие с насоките в този раздел.

– 3.2.S.4.1 Спецификация - спецификациите на производителя FPP включително всички тестове и граници на спецификациите на производителя на API и всички допълнителни тестове и критерии за приемане, които не се контролират от спецификациите на производителя API като полиморфни и / или разпределение на размера на частиците.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Аналитични процедури и валидиране - всички методи, използвани от производителя FPP в допълнение към тези в спецификациите на производителя на API.

– 3.2. S.4.4 Партида анализ - резултати от две партиди от пилотен мащаб най-малко, доказване на съответствие със спецификациите на API на производителя FPP.

– 3.2. Т.5 Референтни стандарти или материали - информация за референтните стандарти на производителя FPP.

– 3.2.S.7 стабилност - данни, които да подкрепят ретест период, ако някоя от предложената ретест период е по-дълъг или предложените условия за съхранение са при по-висока температура или влажност с тази на предварително квалифицирани API.

■ Вариант 2: Сертификат за съответствие на Европейската фармакопея (MOBILE)

Пълно копие на ППК (ведно с приложенията) следва да се предвиди в Модул 1. Декларацията за достъп на ППК следва да бъдат надлежно попълнени от притежателя на CEP от името на производителя или FPP кандидата за предварителна квалификация на СЗО на лекарствата Програмиран който се отнася до ППК.

В допълнение, писмен ангажимент трябва да бъде включен, че кандидатът ще информира NAFDAC в случай, че ППК е оттеглена. Трябва също да се признава от заявителя, че оттеглянето на ППК ще изисква допълнително внимание на изискванията за данни API за подкрепа на ДП. Писмената ангажимент трябва да се съпътства копието на ППК в Модул 1.

Заедно с ППК, заявителят трябва да предостави следната информация в досието, с данни, обобщени в QoS-PD.

• 3.2. S.1.3 Общи свойства - дискусии за всяка допълнителна приложимо физикохимичните и съответно другите свойства на API, които не се контролират от ППК и Европейската фармакопея. Монография, e.g. разтворимост и полиморфни форми, съгласно указанията в този раздел.

• 3.2. S.3.1 изясняване на структурата и други характеристики - изследвания за определяне на полиморфни (освен когато ППК определя полиморфна форма) и разпределение на размера на частиците, където е приложимо, в съответствие с насоките в този раздел.

• 3.2. S.4.1 Спецификация - спецификациите на производителя FPP включително всички тестове и ограничения от ППК и Европейската фармакопея. Монография и всички допълнителни тестове и критерии за приемане, които не се контролират в ППК и Европейската фармакопея. Монография, като полиморфни и / или разпределение на размера на частиците.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Аналитична процедури и валидиране - за всички методи, използвани от производителя FPP в допълнение към тези в ППК и Европейската фармакопея. Монография.

• 3.2. S.4.4 Партида анализ - резултати от две партиди от пилотен мащаб най-малко, доказване на съответствие със спецификациите на API на производителя FPP.

• 3.2. Т.5 Референтни стандарти или материали - информация за референтните стандарти на производителя FPP.

• 3.2.S.6 система Контейнер затваряне - спецификации, включително описания и идентификация на първичната опаковка компоненти освен когато ППК определя система контейнер затваряне и заявителят декларира намерението да се използва същата система контейнер затваряне.

• 3.2.S.7 стабилност - освен когато ППК определя ретест период, който е същият като или по-дълъг от този, предложен от заявителя, и условията на съхранение са еднакви или при по-висока температура и влажност, отколкото тези от заявителя.

В случай на стерилни APIs, данни за процеса на стерилизация на API, включително данни за утвърждаването трябва да бъдат включени в ДП.

опция 3: Активна фармацевтична съставка главен файл (APIMF) процедура

Пълни подробности за химията, производствен процес, контрол на качеството по време на производствения процес и валидиране на API могат да се подават като APIMF от производителя на API

В такива случаи, Отворено част (непатентно информация) трябва да се включи в своята цялост в ДП, като приложение към 3.2.S. В допълнение, производителя на кандидат или FPP трябва да изпълните следните секции в ДП и на QoS-PD в пълно съответствие с насоките, предоставени, освен ако не е указано друго в съответните секции:

Обща информация S.1.1-S.1.3

Производство Т.2

Производител(с) S.2.1

Описание на производствения процес и на контрол върху процеса S.2.2

Контрол на критичните етапи и междинните S.2.4 изясняване на структурата и други характеристики S.3.1

Примесите S.3.2

Контрол на API S.4.1-S.4.5

Референтни стандарти или материали Т.5

Контейнер затваряне система S.6

Стабилност S.7.1-S.7.3

Това е отговорност на жалбоподателя да се гарантира, че цялото APIMF (т.е.. както Open част на кандидата и ограничена част на производителя API) се подава към NAFDAC директно от производителя на API и че кандидатът има достъп до съответната информация в APIMF относно текущото производство на API.

Копие от писмото за достъп следва да бъде предоставена в модула PD 1. притежателите APIMF могат да използват насоките, предоставени за опцията "пълни подробности в ДП" за подготовка на съответните раздели на открити и ограничени части на техните APIMFs.

Трябва да се спомене и насоките на APIMF в технически доклад на СЗО Series, Не. 948, приложение 4 (4).

опция 4: Пълни подробности в ДП

Информация за Активни секции фармацевтични съставки на 3.2.S, включително пълни подробности за химия, производствен процес, контрол на качеството по време на производствения процес и валидиране на API, трябва да се представят в ДП, както е описано в следващите раздели на тези указания. За качество на услугата-PD трябва да приключи съгласно раздел 3.1 от Ръководството.

3.2. Т.1 Обща информация (име, производител)

3.2. S.1.1 номенклатура (име, производител)

следва да се предоставя информация за номенклатурата на лекарственото вещество. Например:

• Препоръчителен международен непатентовано име (КРЪЧМА);

• Compendial име, ако е приложимо;

• Химичен(с);

• Фирма или лабораторен код;

• Други непатентно наименование(с), e.g., национално име, Съединените Американски Щати Име (USAN), Японски Прието Наименование (JAN); Британският одобрен Наименование (BAN), и за химически реферати (CAS) регистрационен номер.

Химични наименования, изброени трябва да бъдат в съответствие с тези, дадени в научната литература и тези, които се показват на информацията за етикетирането на продуктите (e.g. в обобщението на характеристиките на продукта (КХП) опаковката и листовката, известен също като листовката на пациента (PIL)).

Когато има няколко имена предпочитаното име трябва да се укаже.

3.2. S.1.2 Структура (име, производител)

Структурната формула, включително относителната и абсолютната стереохимия, молекулната формула, и следва да се осигури относителна молекулна маса.

Тази информация трябва да бъде в съответствие с предвиденото в раздел 3.2. S.1.1. за APIs съществуващите соли молекулната маса на свободна база или киселина следва да се предвиди.

3.2. S.1.3 Общи имоти (име, производител)

структурата, молекулярна формула, молекулно тегло и структурна формула са посочени. Хиралните центрове ако има такива, са идентифицирани.

Тази информация може да се използва при разработването на спецификациите, при формулирането FPP точки и при изследването за целите на освобождаване и стабилност.

трябва да бъдат обсъдени Физичните и химичните свойства на API, включително физическата характеристика, разтворимост в общи разтворители (e.g. вода, алкохоли, дихлорометан и ацетон), количествен водоразтворимост рН профил (e.g. рН 1.2-6.8, доза / обем разтворимост), полиморфизъм, рН и рКа стойности, ултравиолетов (UV) абсорбционни максимуми и моларна абсорбционна способност, точка на топене, показател на пречупване (за течен), хигроскопичност и дял коефициент (виж таблицата в QOS-PD). Този списък не е предназначен да бъде изчерпателен, но дава указание за вида на информацията, която може да бъде включено.

Някои от най-важните свойства да се счита за API, са обсъдени по-долу по-подробно.

Физическо описание

Физическата Описанието трябва да включва външен вид, цвят и физическо състояние. Твърдите форми трябва да бъдат определени като кристална или аморфна (виж 3.2.S.3.1 за допълнителна информация относно API твърди форми).

Разтворимости и количествен водоразтворимост рН профил

следва да се предоставя следната информация за всички възможности за подаване на данни на API.

следва да се предоставят Стабилността в редица общи разтворители (e.g. във вода, алкохоли, дихлорометан и ацетон).

Разтворимостта над физиологичното рН диапазон (рН 1.2-6.8) в няколко следва да се предоставят буферирана среда в мг / мл. Ако тази информация не е на разположение (e.g. от литературни източници), тя трябва да бъде генерирана в къщата.

За твърди перорални дозирани форми, Обемът на дозата / разтворимост трябва да бъде осигурен като определя по формулата:

Най-голямата сила на дозата (мг)

Доза / обем разтворимост =

минималната концентрация на лекарство (мг / мл) *

* съответстваща на най-ниската разтворимост определя над физиологичното рН диапазон (рН 1.2-6.8) и температура (37 ± 0.5 ° С).

Според Биофармацевтичната класификационна система (БМК), силно разтворим (или силно водоразтворим) API, са тези с обем на дозата / разтворимост на ≤ 250 мл.

Например, Съединение А има като най-ниската си разтворимост в 37 ± 0.5 ° С, 1.0 мг / мл при рН 6.8 и е на разположение в 100 мг, 200 мг и 400 мг силни. Това API няма да се счита за BCS силно разтворим API като обем на дозата / разтворимост е по-голяма от 250 мл (400 мг / 1,0 мг / мл = 400 мл).

полиморфизъм

Както се препоръчва в CTD-Q Въпроси и отговори въпроси / населено място документ ICH е (5) следния списък обяснява къде конкретни данни трябва да се намира в ДП:

■ полиморфната форма(с) присъства в предложената API следва да бъдат изброени в раздел 3.2. S.1.3.

■ Описанието на производствения процес и процеса на контрол (3.2.S.2.2) трябва да посочи кои полиморфна форма се произвежда, където е уместно.

■ позоваванията литературата или при изследванията за идентифициране на потенциални полиморфни форми на API, включително резултатите от проучването, следва да се предвиди в раздел 3.2. S.3.1.

■ Ако полиморфна форма е да бъдат определени или ограничени (e.g. за API, които не са BCS силно разтворими и / или когато полиморфизъм е идентифициран като проблем), детайли трябва да бъдат включени в

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Допълнителна информация е включена в референтните раздели на тези указания.

Разпределение на частиците

Както се препоръчва в CTD-Q Въпроси и отговори въпроси / населено място документ ICH е (5), следва да се предоставят на изследванията проведени за определяне на разпределението на размера на частиците на API в раздел 3.2.S.3.1 (вижте този раздел на тези насоки за допълнителна информация).

Информация от литературата

Поддържащи данни и резултати от специфични изследвания или публикуваната литература могат да бъдат включени в или прикачени към този раздел.

Обърнете се към Насоки ICH: Q6A и Q6B

3.2. Т.2 Производство (име, производител)

3.2. S.2.1 Производител(с) (име, производител)

Името, адрес, и отговорността на всеки доставчик, включително подизпълнителите, и следва да се предвиди всички производствени мощности, включени в производството и изпитването.

Съоръженията, които участват в производството, опаковки, етикетиране, следва да бъдат изброени тестване и съхранение на API. Ако някои компании са отговорни само за конкретни стъпки (e.g. фрезоване на API) това трябва да бъде ясно посочено.

Списъкът на производители или фирми, следва да посочи актуалните адреси на мястото на производство или производство(с) участващи (включително блок(с) и звена(с)), отколкото административните офиси. Телефонен номер(с), номер на факс(с) и адрес на електронна поща (това е) следва да се предвиди.

Следва да се предвиди валидно разрешение за производство за производство на APIs. Ако е налична, сертификат за съответствие с ДПП трябва да бъде предоставена в ДП по Модул 1.

3.2. S.2.2 Описание на производствения процес и контрол на процеси (име, Производител)

Описанието на производствения процес API представлява ангажиментът на кандидата за производство на API. Информацията трябва да се опише по подходящ начин за управление на процеса на производствения процес и. Например:

блок-схема на синтетичен процес(това е) трябва да се предвиди, че включва молекулните формули, тежести, добивите, химическите структури на изходни материали, междинни, реагенти и API отразява стереохимия, и идентифицира работни условия и разтворители.

трябва да бъде представен поетапен процесуално разказ на производствения процес. Разказът трябва да включва, например, количества суровини, разтворители, катализатори и реагенти, отразяващи представителна партида скалата за търговско производство, идентифициране на критичните точки, контрола на процеса, оборудване и условията на експлоатация (e.g. температура, налягане, рН, и път).

Алтернативни методи трябва да бъдат обяснени и описани със същата степен на подробност, като основен процес. При преработката на стъпки трябва да бъдат идентифицирани и обосновани. Всички данни в подкрепа на това основание следва да бъде или съотнесени или подадена в 3.2.S.2.5.

Когато се използва процедурата по APIMF, препратка към Само част на APIMF може да бъде посочен за поверителна информация. В такъв случай, ако подробна информация е представена в Restricted част, информацията, която се предоставя за тази част от ДП включва технологична схема (включително молекулни структури и всички реагенти и разтворители) и кратко описание на производствения процес, със специален акцент върху последните стъпки, включително процедури за пречистване. въпреки това, за стерилни APIs, пълна проверка на данни относно процеса на стерилизация трябва да бъде предоставена в Open част (в случаите, когато не съществува допълнително стерилизация на крайния продукт).

Следните изисквания се прилагат към четвъртия вариант за подаване на информация за API, където всички подробности са предоставени в досието.

Както бе посочено в ICH Q7 и технически доклад на СЗО Series, Не. 957, приложение 2, точката, в която API изходен материал се въвежда в производствения процес е отправна точка за прилагане на изискванията за ДПП. В API изходния материал самата трябва да бъде предложен и неин избор оправдано от производителя и приета като такава от оценители. следва да се предложи материал API започвайки като се има предвид сложността на молекулата, близостта на API изходен материал за крайния API, наличието на API изходния материал като търговски химични и качествен контрол, поставени върху API изходния материал. Тази обосновка трябва да се документира в досието и да бъде на разположение за проверка от инспектори NAFDAC ДПП.

В случаите, когато API изходен материал е сложна молекула и само минимален брой синтетични стъпки от крайния API, още молекула, наречена изходен материал за синтеза трябва да се предложи и неговия избор обосновани от кандидата. Изходният материал за синтеза определя началната точка в производствения процес за API да бъдат описани в заявка. Кандидатът трябва да предложи и обоснове, която следва да се считат вещества като изходни материали за синтез (виж точка 3.2.S.2.3 за по-нататъшни указания). В случая, когато прекурсорът на API се получава чрез ферментация, или е от растителен или животински произход, такава молекула може да се счита за API изходния материал, независимо от сложността.

синтез в един етап може да се приеме в изключителни случаи, например, където изходният материал API е покрита с CEP, или когато API изходен материал е API приет чрез процедурата по APIMF или API преквалификация в рамките на предварителна квалификация на СЗО на лекарствата Програмиран, или когато структурата на API е толкова прост, че синтез в един етап може да бъде оправдано, e.g. етамбутол или етионамид.

В допълнение към подробното описание на производствения процес съгласно ICH M4Q, възстановяване на материали, Ако някой, следва да бъде описано подробно с етапа, в който те се въвеждат в процеса. Дейности по оползотворяване трябва да се контролират по подходящ начин така, че нивата на примесите не нарастват с течение на времето. За възстановяване на разтворители, всяка обработка за подобряване на качеството на възстановеното Разтворителят трябва да бъде описано. По отношение на рециклирането на филтрати (матерни луги) за да се получи втори култури, информация трябва да бъде на разположение на максимални холдингови времена на матерната луга и максимален брой пъти на материала могат да бъдат рециклирани. Данните за нивата на примесите трябва да бъдат осигурени, за да оправдае рециклиране филтрати.

Там, където има множество производствени обекти се използва от производител един API, следва да се предоставя подробен списък в табличен вид сравняване на процесите във всеки от обектите, и изтъква всички разлики.

Всички разтворители, използвани в производството (включително пречистване и / или стъпка кристализация(с)) трябва да бъдат ясно обозначени. Разтворители, използвани в крайните етапи трябва да са с висока чистота. Използване на възстановени разтворители в крайните етапи на пречистване и / или кристализация не се препоръчва; въпреки това, тяхното използване може да бъде оправдано при представяне на достатъчно данни, показващи, че възстановените разтворители отговарят на съответните стандарти, както е описан в ICH Q7.

Къде са били идентифицирани полиморфни или аморфни форми, формата резултат от синтеза следва да се посочи.

Когато размера на частиците се счита за критичен атрибут (виж 3.2.S.3.1 за подробности) Методът за намаляване размера на частиците(с) (e.g. смилане или микронизация) следва да се опише.

Представят се причините за използване на алтернативни производствени процеси. Алтернативни методи трябва да бъдат обяснени със същото ниво на подробности за първичния процес. Трябва да се докаже, че партиди, получени чрез алтернативни процеси имат същия профил като примес, получен от основния процес. Ако профила на примес получен е различен следва да се докаже бъде приемлив в съответствие с изискванията, описани в S.3.2.

Приемливо е да предостави информация за пилотен мащаб производство, при условие, че е представителна за производството и скала за действия се съобщава незабавно на NAFDAC в съответствие с изискванията на насоките за NAFDAC вариации.

3.2. S.2.3 контрол на материалите (име, производител)

Материалите, използвани при производството на API (e.g. сурови материали, изходни материали, разтворители, реагенти, катализатори) трябва да се посочва мястото на всеки материал се използва в процеса. следва да се предоставя информация относно качеството и контрола на тези материали. следва да се предоставя информация, доказваща, че материалите отговарят на нормите подходящ за използване по предназначение, както е подходящо (подробности в

3.2.A.2). Когато се използва процедурата по APIMF, препратка към Само част на APIMF се счита за достатъчно за този раздел.

Следните изисквания се прилагат към четвъртия вариант за подаване на информация за API, където всички подробности са предоставени в досието.

Материалът на API изходен трябва да бъдат напълно охарактеризирани и подходящи характеристики предложени и обосновано, включително, минимално, контрол за самоличност, анализ, съдържание на примеси и всяка друга критична атрибут на материала. За всяка API изходен материал, името и адреса на мястото на производство(с) на производителя,(с) следва да се посочи. Трябва да се даде описание на кратко подготовката на API изходен материал за всеки производител, включително разтворителите, катализатори и реагенти, използвани. Един набор от спецификации трябва да бъдат предложени за изходен материал, който се отнася до материали от всички източници. Всички бъдещи промени в API производителите на изходни материали, режим на подготовка или спецификации трябва да бъде уведомен.

Както е посочено в раздел 3.2.S.2 има случаи, където също може да се наложи да бъдат определени изходен материал за синтеза на. Общо взето, изходен материал за синтез, описан в PD трябва:

а) да бъде синтетичен прекурсор на една или повече стъпки от синтеза преди окончателното API междинно съединение. киселини, бази, соли, естери и други производни на API, както и раса половинка на единичен енантиомер API, не се считат крайните междинни съединения;

б) да бъде добре характеризиран, изолира и пречиства вещество с неговата структура е напълно изяснен включително стереохимия (когато е приложимо);

° С) са добре определени спецификации, които включват между другото един или повече специфични тестове за самоличност и тестове и ограничения за анализ и е посочено, неуточнени и общо примеси;

д) се включи като значителна структурна фрагмент в структурата на API.

Копия на спецификациите на материалите, използвани в синтезата, екстракция, изолиране и пречистване стъпки трябва да бъдат предоставени в ДП, включително изходни материали, реагенти, разтворители, катализатори и възстановените материали. Потвърждение следва да се предвиди, че спецификациите прилагат за материали, използвани при производството на всеки сайт. Следва да се предвиди сертификат за анализ на изходния материал за синтез. Обобщение на информацията за изходни материали, следва да се предвиди в QOS-PD.

Прехвърляне на примеси на изходните материали за синтез в крайния API трябва да се разглежда и обсъдени.

Следва да се предвиди писмо за удостоверяване, потвърждаващо, че API и изходните материали и реагенти, използвани за производството на API са без риск от предаване на вещества от животински спонгиформни енцефалопатии.

Когато е налице едно CEP доказване на съответствие с препоръки относно трансмисивните спонгиформни енцефалопатии (ТСЕ) следва да се предвиди. Пълно копие на ППК (ведно с приложенията) следва да се предвиди в Модул 1.

документи за справка: аз Q6A.

3.2. S.2.4 контрол на критичните етапи и междинните (име, производител)

Критични стъпки: Изпитванията и критериите за приемане, (с обосновка включително данни експериментални) извършва на най-важните етапи, посочени в 3.2.S.2.2 на производствения процес, за да се гарантира, че процесът се контролира следва да се предвиди.

Междинни: следва да се предоставя информация относно качеството и контрола на междинните изолирани по време на процеса.

Когато се използва процедурата по APIMF, препратка към Само част на APIMF се счита за достатъчно за тази част на PD, с изключение на информацията, която е от значение и за заявителя.

Следните изисквания се прилагат към четвъртия вариант за подаване на информация за API, където всички подробности са предоставени в досието.

следва да се определят най-важните стъпки. Те могат да включват: стъпки където значителни примеси се отстраняват или въведени; стъпки за въвеждане съществена молекулно структурен елемент, като например хирален център или в резултат на основна химическа трансформация; стъпки оказва влияние върху твърди свойства и хомогенност на API, които могат да бъдат от значение за използване в твърди дозирани форми.

Спецификации за изолирани междинни продукти трябва да бъдат предвидени и трябва да включват тестове и критерии за приемане за самоличност, чистота и анализ, където е приложимо.

документи за справка: аз Q6A.

3.2. валидиране и / или оценка S.2.5 Процес (име, производител)

трябва да бъдат включени проучвания за валидиране и / или оценка на процеса за асептична обработка и стерилизация.

Когато се използва процедурата по APIMF, препратка към Само част на APIMF се счита за достатъчно за тази част на PD.

Следните изисквания се прилагат към четвъртия вариант за подаване на информация за API, където всички подробности са предоставени в досието.

Очаква се, че процесите за всички интерфейси, които произвеждат правилно контролиран. Ако API се получава като стерилна пълно описание следва да бъде предоставена на асептична обработка и / или методи за стерилизация. също трябва да се даде описание на контролите, използвани за поддържане на стерилност на API по време на съхранение и транспортиране. Алтернативни методи следва да бъдат обосновани и описани (виж насоки в 3.2.S.2.2 за нивото на детайлност се очаква).

3.2. развитие S.2.6 Производствен процес (име, производител)

Описание и обсъждане следва да бъде предоставена на важните изменения по отношение на производствения процес и / или мястото на производство на API, използвани в производството на сравнителната бионаличност или биоотказ, пропорционално увеличение, пилот, и, ако е налична, производство на партидите.

Да се ​​направи справка с данните за API, посочени в раздел 3.2. S.4.4.

Когато се използва процедурата по APIMF, препратка към Само част на APIMF се счита за достатъчно за тази част на PD.

3.2. Т.3 Характеризиране (име, производител)

3.2. S.3.1 изясняване на структурата и други характеристики (име, производител) Потвърждаване на структурата на базата на, e.g. следва да се предоставят метод за синтез и спектрални анализи. Информация, като потенциалът за изомерия, идентифицирането на стереохимията, или трябва да се включи и възможността за формиране на полиморфни.

Изясняване структура

Демократическата партия трябва да включва осигуряване на качеството (QA) заверени копия на спектрите, пиковите задачи и подробна интерпретация на данните от проведените проучвания, за да се изяснят и / или потвърждаване на структурата на API. За качество на услугата-PD трябва да включва списък на извършените проучвания и заключение от изследването, (e.g. дали резултатите подкрепят предложената структура).

За APIs, които не са описани в официално призната фармакопея, проведените изследвания за изясняване и / или потвърждаване на химичната структура обикновено включва анализ на елементите, инфрачервен (И), ултравиолетов (UV), ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и масспектри (Г-ЦА) проучвания. Други тестове могат да включват рентгенова прахова дифракция (XRPD) и диференциална сканираща калориметрия (DSC).

За APIs, които са описани в официално призната фармакопея обикновено е достатъчно да осигури копия на IR спектъра на API от всеки от предложената производителя(с) тече едновременно с официално признат референтен стандарт фармакопея. Виж раздел 3.2.S.5 за подробности относно приемливи референтни стандарти или материали.

Изомерия / стереохимия

Когато API е хирален, следва да се посочи дали специфични стереоизомери или смес на стереоизомери са използвани в сравнителните biostudies, и информация трябва да се обърне и да стереоизомерният на API, които трябва да се използва в FPP.

Когато съществува възможност за стероизомеризъм съществува, дискусия следва да бъдат включени от възможните изомери, които могат да са резултат от производствения процес и стъпките, където е въведена хиралност. следва да се установи по същия начин на изомери състава на API с тази на API в сравнение продукт. следва да се предостави информация за физическите и химическите свойства на изомерна смес или единичен енантиомер, както е подходящо. Спецификацията на API трябва да включва тестове за да се гарантира изомерна чистота и идентичност.

Потенциалът за взаимно превръщане на изомерите в изомерната смес, или рацемизация на единичния енантиомер трябва да се обсъди.

Когато един енантиомер на API се претендира за не-фармакопея APIs, следва да се предвиди недвусмислено доказателство за абсолютната конфигурация на асиметричните центрове, такива, както е определено чрез рентгенови лъчи на единичен кристал.

ако, въз основа на структурата на API, не съществува потенциал за стероизомеризъм, е достатъчно да се включи декларация в този смисъл.

полиморфизъм

Много APIs могат да съществуват в различни физически форми в твърдо състояние. Полиморфизъм се характеризира като способността на API да съществуват като два или повече кристални фази, които имат различни механизми и / или конформации на молекулите в кристалната решетка. Аморфните твърди частици се състоят от неподредени подреждане на молекули и не притежават разграничим кристална решетка. Солвати са кристални форми, съдържащи или стехиометрични или нестехиометрично количество от разтворител,. Ако разтворителят е вода включени солвати са също така известни като хидрати.

Полиморфни форми на същото химическото съединение се различават по вътрешния твърдо състояние структура и, Следователно, могат да притежават различни химични и физични свойства, включително опаковане, термодинамика, спектроскопски, кинетичен, междуфазовите и механични свойства. Тези свойства могат да имат пряко въздействие върху API обработваемост, фармацевтичната възможност на продукта и качеството на продуктите и изпълнение, включително стабилност, разтваряне и бионаличността. Неочакваната поява или изчезване на полиморфна форма може да доведе до сериозни последици фармацевтични.

Кандидатите, които възнамеряват да се регистрирате продукти с NAFDAC и API производители се очаква да имат достатъчни познания за полиморфизма на приложните програмни интерфейси, използвани и / или произведени. Информация за полиморфизъм може да дойде от научната литература, патенти, сборници или други справки за да определят дали полиморфизъм е проблем, e.g. за API, които не са BCS силно разтворими. При липсата на публикувани данни за API, които не са BSC силно разтворим, полиморфна скрининг ще бъде необходимо да се определи дали API може да съществува в повече от една кристална форма. Полиморфната скрининг обикновено се осъществява чрез проучвания кристализация при използване на различни разтворители и условия.

Редица методи могат да бъдат използвани за характеризиране на полиморфни форми на API. Демонстрация на не-подобна структура от единична кристална рентгенова дифракция понастоящем се разглежда като окончателно доказателство за полиморфизъм. XRPD може да се използва, за да се осигури недвусмислено доказателство за полиморфизъм. Други методи, включително микроскопия, термичен анализ (e.g. DSC, термичен гравиметричен анализ и горещо етап микроскопия) и спектроскопия (e.g. И, Раман, и в твърдо състояние, ядрено-магнитен резонанс (SSNMR)) са полезни за по-нататъшно характеризиране на полиморфни форми. Къде полиморфизъм е проблем, кандидатите или производители на APIs трябва да показват, че подходящ метод, способен да отличава различни полиморфни, е достъпна за тях.

дърво на решенията 4 на ICH Q6A може да се използва, когато е необходимо и скрининг 4(2) може да се използва, за да се проучи дали различни полиморфни форми имат различни свойства, които могат да окажат влияние върху ефективността, бионаличност и стабилност на FPP и да вземе решение дали предпочитан полиморф трябва да се наблюдава при освобождаване и за съхранение на API. Когато има предпочитан полиморф, критериите за приемане трябва да бъдат включени в спецификацията на API да се гарантира, полиморфна равностойност на търговския материал и това на партиди на API, използвани в сравнителна бионаличност или биоотказ проучвания. Трябва да бъде осигурена полиморфна характеризиране на партиди на API използвани в сравнителните бионаличност или биоотказ проучвания от споменатите по-горе методи. Методът, използван за контрол на полиморфна форма метод следва да се докаже, че са специфични за предпочитаната форма.

Полиморфизъм може да включва и Солватиращите или хидратация продукти (известен също като псевдо полиморфни форми). Ако API се използва в солватирана форма, Трябва да се предостави следната информация:

■ спецификации за API на разтворители в 3.2.S.2.4, ако това съединение е синтетичен прекурсор; ■ спецификации за солватирана API включително подходящи граници на тегловното съотношение на API в разтворител (с данни в подкрепа на предложените ограничения); ■ описание на метода, използван за получаване на солват на 3.2. S.2.2.

Разпределение на частиците

За APIs, които не са BCS силно разтворим, съдържащи се в твърди FPP точки, или течен FPP точки съдържащ неразтворен API, Разпределението на размера на частиците на материала може да има ефект върху поведението ин витро и / или ин виво на FPP. разпределението на размера на частиците може да бъде важно в дозирана форма производителност (e.g. доставка на инхалационни продукти), постигане на еднаквост на съдържанието в таблети на ниски дози (e.g. 2 мг или по-малко), желания гладкост в офталмологични препарати и стабилност на суспензии.

Ако разпределението на размера на частиците е важен параметър (e.g. като в горните случаи), следва да се предоставят резултати от разследването на няколко партиди от API, включително характеристика на партидата (това е) използвана в сравнителната бионаличност или биоотказ проучвания. спецификации на API трябва да включват контрол за разпределението на размера на частиците, за да се осигури съгласуваност с материала в партидата (това е) използвана в сравнителната бионаличност и биоотказ проучвания (e.g. лимити за D10, D50 и D90). следва да бъдат установени статистически Критериите, на базата на стандартното отклонение на резултатите от тестовете от споменатите по-горе изследвания. Следващият пример е осигурен с илюстративна цел като възможни критерии за приемане за ограничения разпределение на размера на частиците:

▪ не повече от D10 (NMT) 10% от общия обем по-малко от X цт;

▪ d50 XX цт-XXX цт;

▪ не по-малко от D90 (NLT) 90% от общия обем по-малко от XXXX цт.

Други контрол на разпределението на размера на частиците могат да се считат приемливи, ако научно обоснована.

документи за справка: аз Q6A.

3.2. S.3.2 Примесите (име, производител)

следва да се предоставя информацията относно примесите.

Подробности относно принципите за контрол на замърсяванията (e.g. докладване, идентификация и квалификация) са представени в следващата ICH Q3A, насоки примеси Q3B и Q3C (10-12). Допълнителна информация изработването на някои от елементите, обсъждани в насоките на ICH е посочено по-долу.

Независимо от това дали стандартен фармакопея се твърди,, следва да се предвиди обсъждане на потенциални и реални примеси, произтичащи от синтеза, производство или разграждане на API. Това се отнася до изходни материали, странични продукти, междинни, хирална примеси и продукти от разграждането и следва да включва химични наименования, структури и източници на примесите. Обсъждането на фармакопейни APIs не трябва да се ограничава само до примесите, посочени в монографията по API.

Таблиците в шаблона на QoS-PD трябва да се използват за обобщаване на информацията за APIrelated и свързани с процеса замърсявания. В QOSPD, терминът "произход" се отнася до това как и къде е въведен примес (e.g. "Синтетично междинно съединение от етап 4 на синтеза "или" Potential продукт поради прегрупиране от Етап 6 на синтеза "). Следва да се посочи също, ако тези примеси е метаболит на API.

В ICH прагове за докладване, идентификация (се използва за задаване на лимит за отделни неизвестни примеси) и квалификация, се определят въз основа на потенциалното излагане на тези примеси, e.g. от максималната дневна доза (MDD) на API. За APIs налични в различни дозирани форми, и силни, имащи различни стойности MDD, че е наложително да се счита за праговете и съответните контроли за всяка една от презентациите, за да се гарантира, че рисковете, свързани с примесите са били адресирани. Това обикновено се постига чрез използване на най-високия потенциал ежедневно MDD, а не на поддържащата доза. За парентерални продукти следва да бъдат включени и максималната часова доза на API.

Известно е, че APIs на полу-синтетичен произход не попадат в обхвата на насоките на ICH примеси. въпреки това, в зависимост от естеството на API и степента на стъпки химическа модификация, принципите по отношение на контрола на примесите (e.g. докладване, идентификация и квалификация) може да бъде разширен, за да се прилага за APIs на полу-синтетичен произход. Като илюстративен пример, на API чиято молекула предшественик е получен от ферментационен процес или естествен продукт от растителен или животински произход, който впоследствие е претърпял няколко химична модификация реакции, обикновено попада в обхвата на насоките на ICH примеси, като има предвид, API, чиято единствена химически етап е образуването на сол от ферментационен продукт обикновено не би. Разбираемо е, че има известна свобода за тези видове APIs.

Определяне на примеси

Приема се, от фармакопеите че интерфейси могат да бъдат получени от различни източници и по този начин може да съдържа онечиствания, които не се считат по време на развитието на монографията. освен това, промяна в производството или източник може да доведе до допълнителни примеси, които не са адекватно контролирани от официалната сборници монографията. Като резултат, всеки PD се оценява независимо да разгледа потенциалните примеси, които могат да възникнат от предвидената маршрута(с) на синтеза. Поради тези причини, ICH ограниченията за неуточнени примеси (e.g. NMT 0.10% или 1.0 мг на ден прием (зависимост от това кое е по-ниска) за APIs имащи MDD ≤ 2 г / ден) обикновено се препоръчва, а не на общите срокове неуточнените примеси, които могат да се появят в официалната сборници монографията, което би могло да бъде по-висока от приложимата граница ICH.

Квалификация на примесите

Указанията за ICH примеси трябва да бъдат консултирани за опции върху квалификацията на примеси. Границата, определена за идентифициран примес в официално фармакопея по принцип се счита за квалифициран. По-долу е допълнителна възможност за квалификация на примеси в съществуващите програмни интерфейси:

Границата за настоящото примес в съществуващ API може да бъде приет чрез сравняване на резултатите от тестовете за примеси намерени в съществуващата API с тези, наблюдавани при новатор продукт като се използва същият валидиран, стабилност показва аналитична процедура (e.g. сравнителен (високоефективна Течна хроматография (HPLC) проучвания). Ако пробите от новатор продукт не са налични, профила на примес може също така да се сравни с различни предварително квалифицирани FPP със същия начин на приложение и подобни характеристики (e.g. таблетка срещу капсула). Препоръчително е да се провеждат проучвания на сравними проби (e.g. проби от същата възраст) за да се получи съдържателно сравнение на профилите на примеси.

Нивата на примеси, получени от проучвания при ускорени или стресирани условия на съхранение иноватор или предварително квалифицирани FPP не се считат за приемливи / квалифициран.

Определно примес в съществуващата API се счита за квалифициран, ако количеството на примесите в съществуващата API отразява нивата, наблюдавани в новатора или предварително квалифицирани FPP.

Основа за определяне на критериите за допустимост

Трябва да бъде осигурена основа за определяне на критериите за приемане за примесите. Това се установява от обмисля праговете за API примеси, свързани с идентификация и квалификация (e.g. изходни материали, странични продукти, междинни, хирална примеси или продукти от разграждане) и границите на концентрация за онечиствания свързани с процеса (e.g. остатъчни разтворители) в съответствие с приложимите насоки ICH (e.g. Q3A, Q3C).

Квалифицираното ниво трябва да се разглежда като максималната допустима граница. въпреки това, граници, които са значително по-широк, отколкото действителната способност производствения процес като цяло са обезкуражени. Поради тази причина, критериите за приемане, са също определят, като се вземат предвид действителните нива на примеси, открити в няколко партиди от API от всеки производител, включително, намиращи се в използваните партиди за сравнителна бионаличност или биоотказ проучвания нивата. При отчитане на резултатите от количествените тестове, действителните цифровите резултати трябва да бъдат осигурени, а не неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави". В случаите, когато голям брой партиди са тествани е приемлив за обобщаване на резултатите от всички тествани с редица аналитични резултати партиди.

Ако има идентифицирани примеси, посочени в официален сборници монография, които не се контролират от предложената рутината в къщата аналитична процедура, следва да се предоставя обосновка за тяхното изключване от рутинни изследвания (e.g. "Примесите D, Е и F, изброени в Международната фармакопея (Ph.Int.) Монография не са потенциални примеси от предложеният начин на синтез, използвани от производителя Х "). Ако не може да се осигури приемлива обосновка следва да се докаже, че комбинация на място метод е способна да разделя и откриване на примеси, посочени в официалната сборници монографията на приемливо ниво (e.g. 0.10%). Ако такава демонстрация не може да се извърши, проучване еднократно трябва да се провежда по метода на фармакопея за няколко скорошни партиди, за да се докаже отсъствието на примеси, посочени във фармакопеята.

I клас II разтворител(с) използвани преди последния етап на производствения процес могат да бъдат освободени от текущ контрол в спецификациите API ако е осигурена подходяща обосновка. Представяне на резултати демонстрират по-малко от 10% на границата на ICH Q3C (опция I) на разтворителя(с) в три последователни партиди производство мащаб или шест последователни пилотен мащаб партиди от API или подходящо междинно съединение се смятат приемлива обосновка. Последната стъпка разтворителите, използвани в процеса трябва винаги да бъдат рутинно контролирани в крайния API.

За насочване на приемливи граници остатъчен разтворител вижте ICH Q3C. Границата за остатъци от триметиламин (TEA) е или 320 ррм въз основа на ICH Q3C опция I или 3.2 мг / ден на база разрешено дневна експозиция (PDE).

Липсата на познат, установени силно токсични примеси (генотоксичен) използван в процеса или образува като страничен продукт, трябва да се обсъди и следва да бъдат предложени подходящи граници. Ограниченията трябва да бъдат оправдани от съответния номер на препоръки (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) или USFDA Ръководство за промишлеността. Генотоксични и канцерогенни примеси в лекарствени вещества и продукти, препоръчителни подходи) или чрез предоставяне на експериментални данни за безопасност или публикуваните данни в специализирани списания.

Остатъци от метални катализатори, използвани в производствения процес и определени да присъстват в партиди от API трябва да бъдат контролирани в спецификациите. Това изискване не се прилага по отношение на метали, които са умишлени компоненти на фармацевтичната вещество (като насрещен йон на сол) или метали, които се използват като фармацевтичен ексципиент в FPP (e.g. пигмент железен оксид). Ръководството на границите на спецификацията на остатъци на метални катализатори или метални реагенти (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) или някакви други подобни подходи могат да бъдат използвани за справяне с този проблем. Изискването обикновено не се прилага за външни метални замърсители, които са адресирани по подходящ начин чрез GMP, добри практики за дистрибуция (брутен вътрешен продукт) или всяка друга съответна разпоредба такова качество, че теста за тежки метали в монографиите признати фармакопея, че замърсяване покритие метал с произход от производството на оборудване и околната среда.

документи за справка: аз Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. П.4 контрол на API (име, производител)

3.2. S.4.1 Спецификация (име, производител)

следва да се предвиди в спецификацията на API.

Както е определено в Q6A насока ICH е (6), спецификация е:

'' Списък на тестове, позовавания на аналитични процедури и съответните критерии за приемане, които са числени граници, диапазони, или други критерии за изпитванията, описани. Тя установява набор от критерии, към които API или FPP трябва да отговаря на се счита за приемлива за неговата експлоатация. "Съгласуването спецификации" означава, че API и / или FPP, когато се изпитва съгласно показаните аналитични процедури, ще отговаря на критериите за приемане, посочени. Спецификациите са критични стандарти за качество, които са предложени и обосновани от производителя и одобрени от регулаторните органи. ''

Копия от спецификациите на API, дата и подпис на упълномощен персонал (e.g. лицето, което отговаря на отдела за контрол на качеството или за осигуряване на качеството) следва да се предвиди в ДП, включително спецификации от всеки производител API, както и тези на производителя FPP.

спецификация API на производителя FPP трябва да бъдат обобщени в съответствие с таблицата в шаблона на QoS-PD под заглавията: тестове, критерии за приемане и аналитични процедури (включително на видовете, източници и версии за методите).

▪ Стандартът обявен от заявителя може да бъде официално признат стандарт сборници (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) или на място (на производителя) стандарт.

▪ позоваване спецификация номер и версия (e.g. брой ревизия и / или дата) следва да се предоставя за целите на контрола версия.

▪ За аналитични процедури, типа следва да посочи вида на аналитичната процедура, използвана (e.g. зрителен, И, UV, HPLC или лазерна дифракция), източника се отнася до произхода на аналитичната процедура (e.g. BP, JP, и Ph.Eur. Ph.Int., USP или в къщата) и версията (e.g. кодов номер / версия / дата) следва да се предоставя за целите на контрола версия.

В случаите, когато има повече от един производител API, спецификации на API на производителя FPP трябва да бъде един съставен набор от спецификации, които са идентични за всеки производител. Това е приемливо да се определят в описанието повече от един критерий за приемане и / или аналитичен метод за един параметър с твърдението "за API от производител А" (e.g. в случай на остатъчни разтворители).

Всяко не-рутинни тестове трябва да бъдат ясно идентифицирани като такива и оправдан заедно с предложението от честотата на не-рутинни тестове.

насоките на ICH Q 6А (6) набелязаните препоръки за редица универсални и специализирани тестове и критерии за APIs.

документи за справка: аз Q6A, Q3A, Q3C и официално признати фармакопея.

3.2. процедури S.4.2 Аналитични (име, производител)

Трябва да се предоставят аналитични процедури, използвани за тестване на API.

Копия на аналитични процедури в къщата, използвани за генериране на тестване резултати, предвидени в PD, както и тези, предложени за рутинни тестове на API от производителя FPP, следва да се предвиди. Освен ако не е променен, че не е необходимо да се предостави копие на официално признат сборници аналитични процедури.

Маси за обобщаване на редица различни аналитични процедури и информацията, валидиране (e.g. HPLC методи анализ / онечиствания, газова хроматография (GC) методи) могат да бъдат намерени в секцията 2.3.R Регионално на QOS-PD (т.е.. 2.3.С.2). Тези таблици трябва да се използват за обобщаване на аналитичните процедури, в къщата на производителя FPP за определяне на остатъчните разтворители, анализ и чистота на API, в раздел 2.3.S.4.2 на QOS-PD. Други методи, използвани за генериране на анализ и чистота данни в PD могат да бъдат обобщени в 2.3.S.4.4 (° С) или 2.3.S.7.3 (б) на QOS-PD. Официално признати сборници методи не трябва да се обобщят, освен ако са направени модификации.

Въпреки HPLC обикновено се счита методът на избор за определяне API свързани примеси, други хроматографски методи, като например GC и тънкослойна хроматография (TLC) може да се използва, ако подходящо валидиран. За определяне на свързани вещества, референтни стандарти обикновено трябва да са достъпни за всеки от идентифицираните примеси, особено тези, известни да бъдат токсични и концентрацията на примесите трябва да бъдат определени срещу собствените референтни стандарти. стандарти онечиствания могат да бъдат получени от фармакопеите (индивидуален примеси или смеси резолюция), от търговски източници или да се получат на място. Той се счита за приемлив за използване на API като външен стандарт за оценка на нивата на примеси, предвидени фактори за отговор на тези примеси са достатъчно близък до този на API, т.е.. между 80 и 120%. В случаите, когато коефициента на чувствителност е извън този диапазон може все още да е приемлив за използване на API, при условие се прилага корекционен коефициент. следва да се предоставят данни в подкрепа на изчисляване на коефициента на корекция за метод в къщата. Неопределени примеси могат да бъдат количествено определени като се използва разтвор на API като референтен стандарт в концентрация, съответстваща на ограничения за отделните неопределени примеси (e.g.

0.10%). Тестът за свързани вещества в Ph.Int. Монография за ламивудин служи като типичен пример.

Тестовете на системата за пригодност (SSTs) представляват неразделна част от метода, и се използват за да се осигури задоволително изпълнение на избраната хроматографската система. Като минимум, методи чистота HPLC и GC трябва да включват SSTs за резолюция и повторяемост. За HPLC методи за контрол на API свързани примеси, Това обикновено се извършва с помощта на разтвор на API с концентрация, съответстваща на границата за неопределени примеси. Резолюция на двете най-близките върхове елюиращи обикновено се препоръчва. въпреки това, избор на алтернативни върхове може да се използва, ако е оправдано (e.g. избор на токсичен примес). В съответствие с Ph.Int. Раздел на методи на анализ теста за повторяемост следва да включва приемлив брой повторни инжекции. HPLC анализни методи следва да включват SSTs за повторяемост и в допълнение или връх асиметрия, теоретични плочи или резолюция. За методи TLC, на SSTs, следва да проверят способността на системата да се разделят и да се открие на аналита(с) (e.g. чрез прилагане на място, съответстващо на API в концентрация, съответстваща на границата на неопределени примеси).

документи за справка: ICH Q2, Технически доклад на СЗО Series, Не. 943, приложение 3.

3.2. S.4.3 Утвърждаване на аналитичните процедури (име, производител)

Аналитичен информацията за потвърждаване, включително експериментални данни за аналитичните процедури, използвани за тестване на API, следва да се предвиди.

трябва да се представят копия от докладите за валидиране на аналитичните процедури, използвани за генериране на резултатите от теста, предвиден в ДП, както и тези, предложени за рутинни тестове на API от производителя FPP.

Маси за обобщаване на редица различни аналитични процедури и информацията за валидиране (e.g. HPLC анализ и примеси методи, методи GC) могат да бъдат намерени в секцията 2.3.R Регионално на QOS-PD (т.е.. 2.3.С.2). Тези таблици трябва да се използват за обобщаване на информацията за валидиране на аналитични процедури на производителя FPP за определяне на остатъчни разтворители, анализ и чистота на API, в раздел 2.3.S.4.3 на QOSPD. данните за потвърждаване на други методи, използвани за генериране на анализ и чистота данни в PD могат да бъдат обобщени в 2.3.S.4.4 (° С) или 2.3.S.7.3 (б) на QOS-PD.

Както бе потвърдено от регулаторните органи и самите фармакопея, може да бъде необходимо за проверка на методи сборници. Методите за сборници като публикува обикновено са утвърдени въз основа на API или FPP, произтичаща от конкретен производител. Различните източници на същия API или FPP могат да съдържат онечиствания и / или разпадни продукти, които не са разгледани по време на развитието на монографията. Следователно, метод монография и сборници трябва да се докаже, като подходящ за контрол на профила примес на API от предназначен източник(с).

Като цяло проверка не е необходимо за методи сборници API анализ. въпреки това, специфичност на метод специфичен анализ сборници трябва да се докаже, ако има някакви потенциални примеси, които не са посочени в монографията на сборници. Ако официално признат метод сборници се използва за контрол на API, свързани с примеси, които не са посочени в монографията, пълно валидиране на метода се очаква по отношение на тези примеси.

Ако с официално признат стандарт сборници се твърди и метод в къщата се използва вместо метода на сборници (e.g. за анализ или за определени примеси), еквивалентност на методите за хотела и сборници следва да се докаже. Това може да бъде постигнато чрез извършване дублиращи анализи на една проба от двата метода и осигуряване на резултатите от изследването. За методи онечистванията анализираната проба трябва да бъде на API шип с примеси в концентрации, равни на техните спецификация граници.

документи за справка: ICH Q2.

3.2. S.4.4 анализи за партидата (име, производител)

Описание на партиди и резултатите от анализите на партидата следва да се предвиди.

Предоставената информация трябва да включва номера на партидата, размер на партидата, дата и място на производство на съответните API партиди, използвани в сравнителни бионаличност или биоотказ проучвания, предклинични и клинични данни (ако е приложимо), стабилност, пилот, мащаб и да е, ако е налична, производство-партиди.

Тези данни се използват за установяване на спецификациите и оценяват последователност в качеството API.

Аналитични резултати трябва да бъдат предоставени от най-малко две партиди от пилотен мащаб най-малко от всеки производствен обект на API и трябва да включват партидата(това е) използвана в сравнителната бионаличност или биоотказ проучвания. партида пилотен мащаб трябва да бъде произведен по процедура, напълно представителна за симулиране и че следва да се прилагат в пълна партида продукция мащаб.

Копия от сертификатите за анализ, както от производителя на API(с) и производителят FPP, следва да се предвиди за профилираните партиди и всяка компания, отговорни за генериране на резултатите от тестовете трябва да бъдат идентифицирани. резултатите от изпитванията на производителя FPP трябва да бъдат обобщени в QOS-PD.

Обсъждането на резултатите трябва да се съсредоточи върху наблюдения отбележи за различните тестове, вместо да отчита коментари от рода на "всички тестове отговарят на спецификациите". За количествени тестове (e.g. индивидуални и общите тестове онечистване и анализ тестове), следва да се гарантира, че действителните числени резултати са осигурени, а не неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави". Следва да бъде предвидена дискусия и обосновка за всички непълни анализи (e.g. Резултатите не изпитва съгласно предложената спецификация).

документи за справка: аз Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Обосновка на спецификация (име, производител)

трябва да бъде представена обосновка за спецификация API.

Дискусия следва да се предоставя за включване на определени тестове, еволюция на тестове, аналитична процедури и критерии за приемане, и разлики от официално признат стандарт сборници(с). Ако официално признати сборници методи са модифицирани или заменени обсъждане на изменения или метод замяна(с) трябва да бъде включена.

Обосновката за някои тестове, аналитични процедури и критерии за приемане може да са били обсъждани в другите раздели на ДП (e.g. за примеси или разпределение на размера на частиците) и не е необходимо да се повтори тук, въпреки че трябва да се предвиди препратка.

документи за справка: аз Q6A, Q3A, Q3C, и официално призната фармакопея.

3.2. Т.5 Референтни стандарти или материали (име, производител)

Трябва да се предостави информация относно референтните стандарти и материали, използвани за тестване на API.

Информацията трябва да бъде предоставена на еталон(с) се използва за генериране на данни в ДП, както и тези, които се използват от производителя FPP в рутина API и тестване FPP.

Източникът(с) на референтните стандарти или материали, използвани в изследването на API следва да се предвиди (e.g. тези, използвани за идентифициране, тестове за чистота и анализ). Това могат да бъдат класифицирани като първични или вторични еталони.

Подходящ първичен референтен стандарт трябва да бъде получена от официално призната фармакопея източник (e.g. BP, JP, и Ph.Eur. Ph.Int., USP) когато има такъв, и трябва да се предостави номера на партидата. Когато стандарт фармакопея се претендира за API и / или FPP, първичния референтен стандарт трябва да се получи от тази фармакопея, когато е налице. Първични референтни стандарти от официално признати източници фармакопея не се нуждаят от допълнително изясняване структурна.

В противен случай първичен стандартен може да бъде партида на API, който е напълно характеризира (e.g. от IR, UV, NMR и мас спектрометрия (Г-ЦА) анализи). Други техники за пречистване могат да бъдат необходими за да се направи материали приемливи за използване като химически референтен стандарт. изискванията за чистота на химична референтно вещество зависи от предназначението му. Химична референтно вещество предложен за изследване за наличие на не изисква щателно пречистване, тъй като наличието на малък процент на примеси във веществото често не е забележим ефект върху теста. От друга страна, химични референтни вещества, които трябва да се използват в анализи трябва да притежават висока степен на чистота (като 99.5% на суха или вода / разтворител свободна основа). Absolute съдържание на първичния референтен стандарт трябва да се декларира и трябва да следва схемата: 100% минус органични примеси (количествено чрез процедура за анализ, e.g. HPLC или DSC) минус неорганични примеси минус летливи примеси от загуба при сушене (или водно съдържание минус остатъчни разтворители).

вторична (или на място) референтен стандарт може да се използва от него за създаване на подходящ първичен референтен стандарт, e.g. чрез осигуряване четливи копия на инфрачервения на първични и вторични референтни стандарти работят едновременно и чрез осигуряване на неговия сертификат за анализ, включително анализ определя спрямо основната референтен стандарт. Вторична референтен стандарт често се характеризира и оценява по предназначение с допълнителни процедури, различни от тези, използвани в рутинно тестване (e.g. ако се използват допълнителни разтворители през допълнителен процес на пречистване, които не се използват за целите на рутинни).

обикновено следва да бъдат установени референтни стандарти за определени примеси. Обърнете се към 3.2.S.4.2 за допълнителни насоки.

документи за справка: аз Q6A, Технически доклад на СЗО Series, Не. 943, приложение 3.

3.2. S.6 Контейнер затваряне система (име, производител)

Описание на системата за затваряне на опаковката(с) следва да се предвиди, включително идентичността на материали за изграждане на всеки основен компонент опаковки, и техните спецификации. Спецификациите трябва да включват описание и идентификация (и критични размери с чертежи, където е уместно). методи без сборници (с валидиране) трябва да бъде включена, където е уместно.

За не-функционални вторични компоненти опаковки (e.g. тези, които не осигуряват допълнителна защита), само трябва да се предостави кратко описание на. За функционални вторични компоненти опаковки, следва да се предоставя допълнителна информация.

Годността трябва да се обсъди по отношение на, например, избор на материали, защита от влага и светлина, съвместимост на материалите на конструкцията с API, включително сорбция на контейнер и извличане, и / или безопасността на материали на конструкцията.

Най- СЗО Насоки за опаковки за фармацевтични продукти и официално признатата фармакопея следва да бъде разгледан препоръки върху опаковката информация за APIs.

Основни компоненти опаковки са тези, които са в директен контакт с API или FPP. Спецификациите за основните компоненти на опаковката трябва да бъдат предвидени и да включват специфичен тест за идентифициране (e.g. И).

Копия от етикетите се прилагат върху вторичната опаковка на API следва да бъдат предвидени и следва да включват условията на съхранение. В допълнение, името и адреса на производителя на API трябва да бъде отбелязан върху опаковката, независимо от това дали се извършва преоценка на всеки етап от процеса на разпределение на API.

2. S.7 стабилност (име, производител)

3.2. S.7.1 резюме и заключения стабилност (име, производител)

На видовете проведени изследвания, използваните протоколи, както и резултатите от проучванията трябва да бъдат обобщени. Резюмето трябва да включва резултати, например, от принудени изследванията на разграждането и условия на стрес, както и заключенията по отношение на условията на съхранение и повторно тестване дата или срок на годност, както е подходящо.

насоките на Световната здравна Тестовете за стабилност на активни фармацевтични съставки и завършен фармацевтични продукти следва да бъде разгледан препоръки за пакета данни основната стабилност, необходима за преквалификация на АПИС и FPP точки.

Както е посочено в насоките на Световната здравна стабилност, с цел тестване стабилност е: "Представят доказателства за това как качеството на API или FPP варира с времето под влиянието на различни фактори на околната среда като температура, влажност и светлина. "

Таблиците в шаблона на QoS-PD трябва да се използват за обобщаване на резултатите от изпитванията за стабилност, и свързаните с тях информация (e.g. условия, параметри за изпитване, заключения и ангажименти).

стрес тестване

Както е посочено в документа за подпомагане на ICH Q1A, стрес тестове на API може да помогне на идентификацията на продуктите вероятно разграждането, което, поред, може да помогне да се установи пътища на деградация и присъщата стабилност на молекулата и валидиране на силата на аналитичните процедури, използвани стабилност показва.

Естеството на стрес тестове, ще зависи от индивидуалния API и вида на FPP замесен.

Стрес-тестовете могат да бъдат извършени върху една и съща партида на API. За примери за типични условия на стрес, вижте точка 2.1.2 на Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2, както и, "Типичен комплект от проучвания на пътищата на разграждане на активната фармацевтична съставка", в: Технически доклад на СЗО серия, Не. 929, приложение 5, Таблица А1.

Целта на стрес-тестове не е да се разгражда напълно API но на разграждане причина да се появят в малка степен, обикновено 10-30% загуба на API чрез анализ в сравнение с неразграден API. Тази цел се избира така, че се появява известно разграждане, но не достатъчно, за да генерира вторични продукти. Поради тази причина може да трябва да се сменят на условията и срока, когато API е особено чувствителен към определен стрес фактор. При пълно отсъствие на продукти от разграждането след 10 дни на API се смята за стабилен при конкретното състояние на стрес.

Таблиците в шаблона на QoS-PD трябва да се използват за обобщаване на резултатите от тестовете и трябва да включват условията за лечение (e.g. температури, относителна влажност, концентрации на разтвори и продължителност) и наблюденията за различните параметри на изпитване (e.g. анализ, продукти от разграждането). Обсъждането на резултатите трябва да се подчертае, дали се наблюдава масов баланс.

тестване Фото стабилност трябва да бъде неразделна част от стрес-тестовете. Стандартните условия са описани в ICH Q1B (22). Ако "се предпази от светлина" се посочва в един от най-официално признати фармакопеи за API, достатъчно е да се състояние "се предпази от светлина" на етикетиране, вместо проучвания снимка стабилност, когато е показана система за затваряне на опаковката да бъде светлина защитна.

Когато е налице приемливо е да се предостави съответните данни, публикувани в научната литература (включително, но не само,, СЗО доклади за обществена оценка (WHOPARs), Европейските доклади за обществена оценка (документите EPAR)) за подкрепа на определените разграждащи се продукти и пътища.

Ускорен и дългосрочно изследване

Наличната информация за стабилността на недостатъчното на API ускори и да се предоставят дългосрочни условия на съхранение, включително информация в публичното пространство или получени от научната литература.

трябва да се идентифицира източникът на информацията,.

необходими дългосрочни условия за съхранение на APIs е 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH. Изследвания обхващащи предложен повторно тестване период гореспоменатите дългосрочни условията на съхранение ще осигуряват по-добра гаранция за стабилност на API, в условията на веригата за доставки, съответстващи на Нигерия условията на околната среда (т.е.. зона IVB). Алтернативни условия трябва да бъдат подкрепени с подходящи доказателства, които могат да включват литературни източници или изследвания в къщата, което показва, че при съхранение 30 ° С е неподходящо за API. За APIs, предназначени за съхранение в хладилник и тези, предназначени за съхранение във фризер, вижте указанията за стабилност, който през Технически доклад на СЗО Series, Не.

953, приложение 2. API, предназначени за съхранение под -20 ° С трябва да бъдат лекувани за всеки отделен случай.

За да се установи повторно тестване период, данни следва да се предоставя на не по-малко от три партиди от пилотен мащаб най-малко. Партидите трябва да бъдат произведени от същия синтетичен път като производствени партиди и при използване на метода на производство и процедура, която симулира крайния процес да се използват за производство на партиди. Програмата за изпитване на стабилност трябва да бъдат обобщени и резултатите от тестовете за стабилност трябва да бъдат обобщени в досието и в таблиците в QOS-PD.

Информацията на изпитванията за стабилност, трябва да включва подробности като условия за съхранение, партиден номер, размер на партидата, система затваряне на опаковката и да приключи (и предложи) интервали за изпитване. Обсъждането на резултатите трябва да се съсредоточи върху наблюдения отбележи за различните тестове, вместо да отчита коментари от рода на "всички тестове отговарят на спецификациите". Области на аналитичните резултати, когато е уместно и трябва да бъдат включени всички тенденции, които се наблюдават. За количествени тестове (e.g. индивидуални и общо изпитвания продукт на разграждане и анализ тестове), следва да се гарантира, че действителните числени резултати са осигурени, а не неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави". Когато методи са различни от тези, описани в S.4.2, следва да се предоставят описания и утвърждаване на методиката, използвана в изследванията на стабилността.

минималните данни, които се изискват в момента на подаването на досието (в общия случай) са показани в Таблица 1.

маса 1 Минимални данни, необходими по време на подаването на досието

съхранение (ºC)

температура Относителна влажност (%) Минимално време месечен цикъл (месеца)

Ускорено 40 ± 2 75 ± 5 6

Междинно -а -а

Дългосрочен 30 ± 2 65 ± 5 или 75 ± 5 6

^аКъде дългосрочни условия са 30 ºC ± 2 ° С / 65% ± 5% RH или 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, не е междинно състояние.

Препоръчай на Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2 за допълнителна информация относно условията на съхранение, контейнерна система затваряне, спецификации за изпитване и изпитване честота.

Предложени изявление съхранение и повторно тестване период

следва да се установи изявление за съхранение за показване на етикета, въз основа на оценка на стабилност на API. насоките на Световната здравна стабилност включват редица препоръчителни отчети за съхранение, които трябва да се използва, когато се подкрепя от изследванията за устойчивост.

А повторно тестване период трябва да бъде извлечена от информацията за стабилност и да се показва на етикета на опаковката.

След този период на повторно тестване на партида от API, предназначен за използване в производството на FPP може да се повтори и след това, ако в съответствие със спецификацията, може да се използва веднага (e.g. в рамките на 30 дни). Ако се тестват и отговаря на изискванията, партидата не получи допълнителен период, съответстващ на времето, установена за периода на повторно изпитване. въпреки това, партида на API може да се повтори няколко пъти и различна част на партидата използва след всяко повторно тестване, толкова дълго, тъй като продължава да съответства на спецификацията. За APIs известни като лабилен (e.g. някои антибиотици) че е по-целесъобразно да се установи срок на годност от повторно тестване период.

Limited екстраполиране на данните в реално време от дългосрочна условията на съхранение след наблюдаваното диапазон за удължаване на периода на повторно изпитване може да се направи по време на оценка на PD, ако е оправдано. Кандидатите трябва да проверят насоките ICH Q1E (23) За допълнителни подробности относно оценката и екстраполацията на резултатите от данни стабилност (e.g. ако значителна промяна не се наблюдава в рамките на 6 месеца при ускорени условия и данните показват малко или никакви колебания, предложената ретест период може да бъде до два пъти за периода, обхванат от дългосрочните данни, но не трябва да надвишава дългосрочните данни с повече от 12 месеца).

документи за справка: аз Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2.

3.2. протокол S.7.2 след одобрението на стабилност и ангажимент стабилност (име, Производител)

Трябва да се протокол по устойчивостта след одобрението и ангажираността стабилност.

ангажимент Основно стабилност проучване

Когато налични дългосрочни данни за стабилност на първични партиди не покриват предложеното повторно тестване период, предоставен по време на оценка на PD, Трябва да се поеме ангажимент да продължат изследванията за устойчивост, за да се утвърдят на ретест период. Писмен ангажимент (подпис и дата) да продължи дългосрочно изследване върху ретест период трябва да бъдат включени в досието, когато това е уместно.

изследвания за стабилност ангажимент

проучвания за дългосрочна стабилност, за партиди за поети задължения трябва да бъдат провеждани чрез предложения ретест период от най-малко три партиди продукция. Когато данните за стабилността не са били предвидени три производствени партиди, писмен ангажимент (подпис и дата) трябва да бъдат включени в досието.

протокол за устойчивостта на партиди за поети задължения следва да се предвиди и трябва да включва, но не се ограничава до, следните параметри:

• Брой на партида(това е) и различни размери на партидите, ако е приложимо;

• Съответна физическа, химически, микробиологични и биологични методи за изпитване;

• Критерии за приемане;

• Позоваване на методи за изпитване;

• Описание на системата за затваряне на контейнера(с);

• честота на изследването;

• Описание на условията на съхранение (стандартизирани условия за дългосрочно изпитване, както е описано в тези насоки и в съответствие с етикетирането на API, следва да се използват);  Други приложими параметри, специфични за API.

процес на проучвания за стабилност

Стабилността на API трябва да се следи по непрекъснат и подходяща програма, която ще позволи откриването на всеки въпрос, стабилност (e.g. промени в нивата на продуктите от разграждането). Целта на продължаващата програма за стабилност е да се следи за API и да се определи, че API остава стабилна и може да се очаква да бъде завършен в рамките на периода на повторно изпитване във всички бъдещи партиди.

Най-малко една производствена партида годишно на API (освен ако не е нито е произведена през годината) трябва да се добави към програмата за мониторинг на стабилността и изпитва най-малко веднъж годишно, за да се потвърди стабилността. В определени ситуации, трябва да бъдат включени допълнителни партиди. Писмен ангажимент (подпис и дата) да трябва да се включват текущите изследвания за стабилност в досието.

Отнесете се към раздел 2.1.11 на Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2, за допълнителна информация относно текущите изследвания за стабилност.

Всички разлики между протоколите за стабилност, използвани за първично партиди, както и тези, предложени за партиди за поети задължения или текущи партиди трябва да бъдат научно обосновани.

документи за справка: аз Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2.

3.2. данни S.7.3 стабилност (име, производител)

Резултатите от изследванията за стабилност (e.g. принудени изследванията на разграждането и условия на стрес) трябва да бъдат представени в подходящ формат, като табличен, графически, или разказ. Информация относно процедурите за анализ, използвани за генериране на данни и утвърждаването на тези процедури трябва да бъдат включени.

действителните резултати за стабилност, използвани в подкрепа на предложеното повторно тестване период трябва да бъдат включени в досието. За количествени тестове (e.g. индивидуални и общо изпитвания продукт на разграждане и анализ тестове) следва да се гарантира, че действителните числени резултати са осигурени, а не неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави".

документи за справка: аз Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2.

3.2. продукт Р Drug (или крайния фармацевтичен продукт (FPP))

3.2. Р.1 Описание и състав на FPP (име, доза от)

Трябва да се даде описание на FPP и неговия състав. Предоставената информация трябва да включва, например:

Описание на формата за дозиране

• Описанието на FPP трябва да включва физическо описание, наличните сили, на механизма за затваряне (e.g. незабавно или модифицирано (забавено или удължено)), както и всякакви други различими характеристики, e.g.

• "Предложените XYZ 50 мг таблетки са налични като бяло, овал, филмирани таблетки, гравирано с "50" от едната страна и делителна черта от другата страна.

• предложените XYZ 100 мг таблетки са налични като жълто, кръгъл, филмирани таблетки, вдлъбнато релефно означение '100' от едната страна и гладки от другата страна. "

• композиция, т.е.. списък на всички компоненти на лекарствената форма, и тяхното количество на база на единица (включително излишъци, Ако някой), функцията на компонентите, и позоваване на техните стандарти за качество (e.g. сборници монографии или спецификации на производителя).

• Таблиците в шаблона за QOS-PD трябва да се използват за обобщаване на състава на FPP и изразяване на количеството на всеки компонент на базата на единица (e.g. мг на таблетка, мг на мл, мг на флакон) и основа на процент, включително изявление от общото тегло или мярка на дозираната единица. Отделните компоненти на смеси, приготвени в къща (e.g. покрития) трябва да бъдат включени в таблиците, където е приложимо.

• Всички компоненти, използвани в производствения процес трябва да бъдат изброени, включително тези, които не могат да се добавят към всяка партида (e.g. киселина и алкален), тези, които могат да бъдат отстранени по време на обработката (e.g. разтворители) както и всякакви други (e.g. азот или силиций за тапи). Ако FPP е формулиран като се използва активна част, тогава съставът на активния ингредиент трябва да бъде ясно посочено (e.g. "1 мг от активната съставка база = 1.075 мг активна съставка хидрохлорид "). Всички излишъци трябва да бъдат ясно обозначени (e.g. "съдържа 2% Излишък на API, за да компенсира загубите производство ").

• Компонентите трябва да бъдат декларирани от правилни или техните обичайни имена, стандарти за качество (e.g. BP, JP, и Ph.Eur. Ph.Int., USP, в къщата) и, ако е приложимо, оценките им (e.g. "Микрокристална целулоза NF (PH 102)") и специални технически характеристики (e.g. лиофилизиран, микронизиран, разтворен или емулгиран).

• Функцията на всеки компонент (e.g. разредител или пълнител, папка, разпадат, смазка, изглаждащо средство, гранулиращ разтворител, покриващ агент или антимикробен консервант) следва да се посочи. Ако помощно вещество изпълнява множество функции трябва да се посочи преобладаващата функцията.

• Качествения състав, включително разтворители, трябва да се осигури за всички патентовани компоненти или смеси (e.g. обвивките на капсулите, оцветяване, смеси или на отпечатване мастила). Тази информация (с изключение на разтворителите) е да бъдат включени в информацията за продукта (e.g. обобщение на характеристиките на продукта, опаковката и листовката).

Описание на придружаващите разтваряне разредител(с)

• За FPP точки снабден с разредителя(с) които са търговски достъпни или са оценени и счита за приемлива във връзка с друг продукт досиета с NAFDAC, Кратко описание на разтворители за разтваряне(с) следва да се предвиди.

• За FPP точки снабден с разредителя(с) които не са търговски достъпни или не са били оценени и счита за приемлива във връзка с друг продукт досиета с NAFDAC, информация за разредител(с) Следва да се предвиди в отделна част FPP ("3.2.P"), както е подходящо.

• Тип на контейнера и затварящото използва за дозираната форма и придружаващите разтваряне разредител, ако е приложимо

• контейнер затваряне, използван за FPP (и придружаващите разтваряне разредител, ако е приложимо) трябва да бъдат описани накратко, с повече подробности, предвидени в 3.2.P.7

• контейнерна система затваряне, e.g. "Продуктът е наличен в HDPE бутилки с полипропиленови капачки (в размер на 100s, 500S и 1000s) и в PVC / алуминиево фолио еднодозови блистера (в опаковки с 100s) (карти на 5 × 2, 10 карти на пакет)."Документи за справка: аз Q6A (6).

3.2. Р.2 Фармацевтичен развитие (име, доза от)

секцията развитие The Pharmaceutical трябва да съдържа информация за проучвания за развитие проведени да се установи, че дозираната форма, формулировката, производствен процес, контейнерна система затваряне, микробиологичните свойства и указанията за приложение са подходящи за целите, определени в документацията на продукта. Изследванията, описани тук, се отличават от рутинни тестове за контрол провежда съгласно спецификации. Допълнително, тази част трябва да идентифицира и описва състави и процеси атрибути (критичните параметри) които могат да повлияят на серийната възпроизводимост, представяне на продукта и FPP качество. Поддържащи данни и резултати от специфични изследвания или публикуваната литература могат да бъдат включени в или прикачени към секцията за развитие на фармацевтични. Допълнителните подкрепящи данни могат да бъдат отнесени към съответните неклинични или клинични раздели на досието на продукта.

Лекарствена информация за развитие трябва да включва, минимално:

• определянето на профила на целевата качество на продукта (QTPP) що се отнася до качеството на, безопасността и ефикасността, имайки в предвид, например, начина на прилагане, доза от, бионаличност, здравина и стабилност;

• идентифициране на потенциални критични качествени атрибути (CQAs) на ФПП, така че да контролира адекватно характеристиките на продукта, които биха могли да окажат влияние върху качеството на;

• обсъждане на потенциалните CQAs на API(с), ексципиенти и контейнерна система затваряне(с) включително избора на типа, клас и размер за доставяне на лекарство продукт на желаното качество;

• обсъждане на критериите за подбор на производствения процес и стратегията за контрол, необходими за производството търговски партиди, отговарящи на QTPP по последователен начин. Тези характеристики трябва да бъдат обсъдени като част от разработването на продукта с помощта на принципите на управление на риска през целия жизнен цикъл на продукта (ICH Q8).

За обсъждане на допълнителни въпроси фармацевтични развитие, специфични за развитието на препратка FDCs трябва да се направи, за да сечение 6.3.2 на технически доклад на СЗО Series, Не. 929, приложение 5 (21).

документи за справка: аз Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. Т.2.1 Компоненти на FPP (име, доза от)

3.2. P.2.1.1 активен фармацевтичен ингредиент (име, доза от)

Съвместимостта на API с помощните вещества, изброени в 3.2.P.1 трябва да се обсъди. Допълнително, ключовите физикохимични характеристики (e.g. съдържание на вода, разтворимост, разпределението на размера на частиците, полиморфна или твърдо състояние форма) на трябва да се обсъди на API, които могат да повлияят на изпълнението на FPP.

За FDCs, съвместимостта на APIs един с друг трябва да се обсъди.

Физикохимични характеристики на API могат да повлияят както на възможности за производство и изпълнението на FPP.

Ръководство за проучвания за съвместимост се предоставя в допълнение 3 от Насоки на СЗО за регистрация на фиксирана доза лекарствени продукти комбинация (Технически доклад на СЗО Series, Не. 929, приложение 5, 2005). В допълнение към визуален преглед, хроматографски резултати (анализ, чистота) се изисква да се демонстрира API-API и API-ексципиент съвместимост. Общо взето, API-ексципиент съвместимост не се изисква да бъде създаден за специфични ексципиенти, когато се предоставя доказателства (e.g. в КХП или листовката продукт) че помощните вещества присъстват в сравнителен продукт.

3.2. P.2.1.2 вещества (име, доза от)

Изборът на помощните вещества, изброени в 3.2.P.1, тяхната концентрация и техните характеристики, които могат да повлияят на действието FPP трябва да бъдат обсъдени по отношение на техните съответни функции.

При избора ексципиенти тези с сборници монография обикновено са предпочитани и може да се изисква в някои юрисдикции. Други ресурси за информация за приемливи ексципиенти и техните концентрации, Както и Американската агенция за храните и лекарствата администрация (FDA) неактивна съставка за употреба (IIG) списък и Наръчник на фармацевтични ексципиенти. Използване на помощните вещества в концентрации извън установените граници е препоръчително и обикновено изисква обосновка. В допълнение, наличните насоки следва да бъдат съотнесени които обсъждат конкретни помощните вещества, за да бъде избегнато, например азобагрила, изброени в ЕМА насоки CPMP / 463/00,. Други насоки, като например насоките на СЗО за развитие на педиатричните лекарства: точки, за да се вземат предвид при формулиране (32) могат да предоставят полезна общи насоки в това отношение.

В диапазона на концентрации или алтернативи за ексципиенти обикновено не се приемат, освен ако не се поддържа от данни за валидиране подходящ процес. Където е уместно, резултатите от изследването съвместимост (e.g. за съвместимост на първичен или вторичен амин с API лактоза) трябва да бъде включен, за да мотивира избора на помощните вещества. Конкретни подробности следва да се предоставят, когато е необходимо (e.g. за използване на картофено или царевично нишесте).

Когато антиоксиданти са включени в състава, ефективността на предложената концентрация на антиоксидант трябва да бъде оправдано и проверява чрез подходящи изследвания.

Антимикробни консерванти са обсъдени в 3.2. P.2.5.

3.2. Т.2.2 крайния фармацевтичен продукт (име, доза от)

3.2. P.2.2.1 Формулировка развитие (име, доза от)

Следва да се предвиди обобщение накратко описва разработването на FPP, като се вземе предвид предложеният начин на приложение и употреба. Разликите между сравнителни бионаличност или биоотказ състави и състава (т.е.. композиция) описан в 3.2.P.1 трябва да се обсъди. Резултати от Сравнителна ин витро проучвания (e.g. разтваряне) или сравнителна ин виво проучвания (e.g. биоеквивалентност) трябва да се обсъди, когато е удобно.

Възможно е установена много източници продукт е този, който е на пазара от кандидата или от производителя, свързани с досието за най-малко пет години и за които най-малко 10 производствени партиди са били произведени през предходната година или, ако по-малко от 10 партиди са били произведени през предходната година, не по-малко от 25 партиди са били произведени в предходните три години. За продукти, които отговарят на критериите на утвърден много източници продукт, всички раздели на P.2.2.1 на досието и на QoS-PD трябва да бъдат завършени, с изключение на P.2.2.1 (а). В допълнение, следва да се предвиди преглед на качеството на продукта, както е посочено в Приложение 2.

Изискванията за проучванията за биоеквивалентност трябва да бъдат взети под внимание, например, при формулирането на множество силни страни и / или когато продуктът(с) може да бъде допустима за биоотказ. СЗО референтни документи (e.g. Технически доклад на СЗО Series, Не. 937, приложение 7) следва да бъде разгледан.

точкуване на продукта може да се препоръча или изисква, например, когато точкуване е посочен в списъка на препоръчителните сравнителни продукти, или когато може да е необходимо разделяне на фракционни дози съгласно одобрен дозировка.

Ако предложеният FPP е да се назначат функционално вкара проучване таблети, за да се осигури еднаквост на дозата при фрагментите на таблети. Данните, предоставени в ДП трябва да включва описание на метода за изпитване, отделни стойности, средна и относителното стандартно отклонение (RSD) на резултатите. тестване Единство (т.е.. еднородността на съдържанието за сплит порции, съдържащи по-малко от 5 мг или по-малко от 5% от теглото на единица част на дозиране, или масово еднаквост за други ситуации) трябва да се извършва на всеки сплит част от минимум 10 случайно избрани цели таблетки. Като илюстративен пример, на броя на дяловете (т.е.. шпагат) би било 10 половини за бисектни таблетки (едната половина на всяка таблетка се запазва за изпитването) или 10 четвърти за разделям на четири равни части таблетки (една четвърт от всяка таблетка се запазва за изпитването). Най-малко една партида от всяка сила трябва да бъдат тествани. В идеалния случай изследването трябва да включва набор от стойности на твърдост. Разделянето на таблетките трябва да се извършва по начин, който ще бъде представител на тази, използвана от потребителя (e.g. ръчно разделят на ръка). Тестът за еднаквост на сплит части може да се докаже въз основа на един работен ден и не е необходимо да се добавят към спецификацията FPP(с). Описанието на таблетка в спецификацията FPP и в информацията за продукта (e.g. КХП, опаковката и листовката) трябва да отразява присъствието на полувремето.

Ако разделяне на таблета е предназначен за подготовка на педиатрична доза демонстрация на хомогенността на таблетни фрагменти може да се наложи.

Където е уместно, етикетирането следва да се посочи, че разделителната линия е само за улесняване на счупването, за по-лесно поглъщане, а не за да разделя таблетката на две равни дози.

Ин витро разтваряне или освобождаване на лекарството

Дискусия следва да бъдат включени за това как развитието на състава се отнася до развитие на метода на разтваряне(с) и генериране на профила на разтваряне.

Резултатите от проучванията обосновават избора на ин витро разтваряне или условия на освобождаване на лекарството (e.g. апарат, скорост на въртене и среда) следва да се предвиди. Данните също така се представя покаже дали методът е чувствителен към промените в производствения процес и / или промени в класове и / или количества критични ексципиенти и размер на частиците, когато е уместно. Методът на разтваряне трябва да бъде чувствителен към промени в продукта, който ще доведе до промяна в един или повече от фармакокинетичните параметри. Използването на единна точка за изпитване или набор за разтваряне трябва да се обоснове въз основа на разтворимостта и / или биофармацевтични класификация на API.

За по-бавно разтварящи се продукти с незабавно освобождаване (e.g. Q = 80% в 90 минути), втора точка на времето може да бъде оправдано (e.g. Q = 60% в 45 минути).

FPP точки модифицирано освобождаване трябва да имат значимо ин витро скорост на отделяне (разтваряне) тест, който се използва за рутинен контрол на качеството. За предпочитане този тест трябва да притежава ин витро-ин виво корелация. Резултатите, показващи ефекта на рН върху профила на разтваряне трябва да бъдат подадени ако е подходящо за типа лекарствена форма.

За FPP точки удължен освобождаване, условия на изпитване трябва да бъдат настроени да обхваща целия период на време от очакваното освобождаване (e.g. най-малко три интервали изпитване избрани за освобождаване на 12 часа и допълнителни интервали тест за по-голяма продължителност на освобождаване). Една от точките на изпитване трябва да бъде най-ранния етап на освобождаване на лекарственото (e.g. в рамките на първия час) да демонстрира липсата на дъмпинг на дозата. На всяка точка на изпитване, горна и долна граница следва да бъдат определени за отделни единици. В общи линии, диапазон на приемане на всяка междинна точка тест не трябва да надвишава 25% или ± 12.5% на целевата стойност. резултатите от разтваряне трябва да се представят за няколко обособени позиции, включително тези партиди, използвани за фармакокинетичен и бионаличност или биоотказ проучвания. Препоръки за провеждане и оценка на профили сравнителни разтваряне могат да бъдат намерени в допълнение 1.

3.2. т.2.2.2 излишъци (име, доза от)

Всички излишъци в състава(с) описано в 3.2.P.1 трябва да бъде оправдано.

трябва да бъде представена обосновка на излишък, за да компенсира загубата по време на производството, включително информация за стъпката(с) на която се появява загуба, причините за данни освобождаване анализ на загубите и партида (анализни резултати).

Излишъци с единствената цел за разширяване на срока на годност на FPP като цяло не са приемливи.

3.2. P.2.2.3 Физико-химични и биологични свойства (име, доза от)

Параметри, свързани с изпълнението на FPP, като рН, йонна сила, разтваряне, повторна дисперсия, разтваряне, разпределението на размера на частиците, съвкупност, полиморфизъм, реологични свойства, биологичната активност или ефикасност, и / или имунологична активност, следва да бъде разгледан.

3.2. развитие P.2.3 Производствен процес (име, доза от)

Изборът и оптимизиране на процеса на производство, описан в 3.2.P.3.3, по-специално нейните критични аспекти, Трябва да се обясни. Където е уместно, метода на стерилизация трябва да бъде обяснено и обосновано.

Където е уместно, следва да се предостави обосновка за избор на асептична обработка или други методи за стерилизация над терминал стерилизация.

Разликите между производствени процеси (това е) използвана за производство на сравнителни бионаличност или биоотказ партиди и методът, описан в

3.2.P.3.3, които могат да повлияят на действието на продукта, трябва да се обсъди.

За продукти, които отговарят на критериите на утвърден много източници продукт, За да отговарят на изискванията на раздел P.2.3, раздел P.2.3 (б) на досието и на QoS-PD трябва да приключи и трябва да бъде представен преглед на качеството на продукта, както е посочено в Приложение 2. Ръководството, което следва се отнася за всички други продукти, за които раздел P.2.3 трябва да бъдат завършени в своята цялост.

Обосновката за избора на конкретен фармацевтичен продукт (e.g.

Доза от, система за доставки) следва да се предвиди. Научната обосновка за избора на производството, пълнене и опаковъчни процеси, които могат да повлияят на качеството FPP и трябва да бъде обяснено производителност (e.g. мокро гранулиране се използва високо срязване гранулатор). резултати API стрес проучване могат да бъдат включени в обосновката. Всяко развитие в работата, предприета за да защити FPP от влошаване също трябва да бъдат включени (e.g. защита от светлина и влага).

Научната обосновка на избора, оптимизация и мащаба на производствения процес, описан в 3.2.P.3.3 трябва да бъде обяснено, по-специално най-важните аспекти (e.g. скорост на прибавяне на гранулираща течност, масиране време и гранулиране крайна точка). Дискусия за критичните параметри на процеса, (CPP), трябва да бъдат включени контрол и стабилност по отношение на QTPP и CQA на продукта (ICH Q8).

3.2. P.2.4 система Контейнер затваряне (име, доза от)

Пригодността на системата за затваряне на контейнера (описан в 3.2.P.7) използвана за съхранение, транспорт (доставка) и използване на FPP трябва да се обсъди. Тази дискусия трябва да обмислят, e.g. избор на материали, защита от влага и светлина, съвместимост на материалите на конструкция с формата на дозата (включително сорбция на контейнер и извличане) безопасност на материали от строителството, и производителност (като възпроизводимост на доставянето на доза от устройството, когато са представени като част от FPP).

Тестване изисквания, за да се провери годността на системата за контакт материал за затваряне на опаковката(с) зависи от формата на дозата и начина на прилагане. Фармакопеите осигуряват стандарти, които са необходими за опаковъчни материали, включително, например, следното: – стъклени съдове:

– пластмасови контейнери:

– каучук / еластомерни затваряне:

маса 2 очертава общи препоръки за различните дозирани форми за проучвания еднократни за установяване на годността на материали система контакт контейнера затваряне.

маса 2: Еднократна проучвания за установяване на пригодността на материалите система за връзка за затваряне на опаковката

Твърди Pродукти			Перорална течност и продукти за локално приложение		стерилни продукти (включително Ophthalmics)
	Описание на всякакви допълнителни обработки ×а	×		× (стерилизация дехидрогениране компоненти)		и
						на	на
	Екстракция изследвания -	×		×
	Проучвания за взаимодействие - (миграция / сорбция)	×		×
	Влага пропускливост х (поемане)	× (обикновено загуба)		× (обикновено загуба)
	Light предаване × б	×		×

× информация трябва да бъде представен. - Информация не е необходимо да бъде представено. ^аE.g. покриване на тръби, силиконизирана на гумени запушалки, лечение на ампули или флакони сяра. ^бНе се изисква, ако продукта е доказано, че е фотостабилно.

За твърди перорални дозирани форми и твърди APIs, съответствие с разпоредбите на пластмасови материали, които влизат в контакт с храни (например (САЩ) Не. 10/2011 (40)) може да се счита за приемлива.

Пригодността на системата за затваряне на контейнера, използван за съхранение, транспорт (доставка) и използване на всички продукти междинно съединение или в процес (e.g. примеси или насипно FPP) също трябва да бъдат обсъдени.

Изисква се устройство да бъдат включени в системата за затваряне на опаковката прилагане на орални течности или твърди вещества (e.g. решения, емулсии, суспензии и прахове или гранули), всеки път, когато пакетът предвижда многократни дози.

В съответствие с Ph.Int. Общи глава Течните препарати за орално приложение:

'' Всяка доза от контейнер мулти-доза се прилага с помощта на устройство, подходящи за измерване на предвидения обем. Устройството е обикновено лъжица или чаша за обеми от 5 мл или кратни него, или орална спринцовка за други обеми или, за орални капки, подходящ капкомер. "

За устройство, придружаваща контейнер мулти-доза, резултатите от проучване следва да се предоставят демонстрира възможността за възпроизвеждане на устройството (e.g. последователна доставка на предвидения обем), обикновено при най-ниската доза, предназначена.

Проба от устройството трябва да бъде снабден с модул 1.

3.2. P.2.5 микробиологичните свойства (име, доза от)

Където е уместно, трябва да бъдат обсъдени микробиологичните характеристики на формата за дозиране, включително, например, обосновката за извършване не микробни граници тестване за нестерилни продукти и подбора и ефективността на системи за съхранение на продукти, съдържащи антимикробни консерванти. За стерилни продукти, целостта на системата за затваряне на опаковката да се предотврати микробно замърсяване трябва да бъдат адресирани.

Когато антимикробен консервант е включен в състава, използваното количество трябва да бъде оправдано от подаване на резултатите от проучвания на продукта формулирани с различни концентрации на консерванта(с) за доказване на поне необходимо, но все още ефективна концентрация. Ефективността на средството трябва да бъде оправдано и проверява чрез подходящи изследвания (e.g. USP или Ph.Eur. общите глави на антимикробни консерванти) използване на партида от FPP. Ако долната граница за предложената критерий за приемане на анализ на консерванта е по-малко от 90.0%, ефективността на средството следва да се установи с партида от FPP съдържащ концентрация на антимикробен консервант, съответстващ на нисш предложените критерии за приемливост.

Както е посочено в насоките на Световната здравна стабилност (Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2, 2009), един първичен стабилност партида от FPP трябва да бъдат тествани за ефективност на антимикробен консервант (в допълнение към консервант съдържание) в предложения срок на годност за целите на проверката, независимо от това дали има разлика между критериите за приемане за освобождаване и Срок на годност за консервант съдържание.

3.2. P.2.6 Съвместимост (име, доза от)

Съвместимостта на FPP с разредителя(с) или лекарствени устройства (e.g. утаяване на API в разтвор, сорбция на инжекционни съдове, стабилност) трябва да се обърне внимание да се осигури подходяща подкрепяща информация за етикетирането.

Когато се изисква устройство за перорални течности или твърди вещества (e.g. решения, емулсии, суспензии и прахове или гранули за такова разтваряне) които са предназначени да се прилага веднага след добавянето на устройството, проучвания за съвместимост, посочени в следващите параграфи, не са необходими.

Къде стерилен, реконструирани продукти трябва да бъдат допълнително разредени, съвместимост следва да се докаже с всички разредители над диапазона на разреждане, предложени в етикета. Тези изследвания за предпочитане трябва да се провеждат на възраст проби. Когато при етикетирането не определя вида на контейнерите, съвместимост (по отношение на параметри като външен вид, рН, анализ, нива на индивидуални и продукти на пълно разлагане, под въпрос видими частици и извлеци от компонентите на опаковки) следва да се докаже в стъкло, PVC и полиолефинови контейнери. въпреки това, ако един или повече съдове са определени в етикетирането, съвместимост на добавки трябва да се докаже, само в посочените контейнери.

Изследванията следва да включват продължителност на съхранение, отчетени в етикетирането (e.g. 24 часа при контролирана стайна температура и 72 часа при охлаждане). В случаите, когато е указано от етикетиране, едновременната употреба с други FPP точки, съвместимост следва да се докаже по отношение на основната FPP както и едновременното приложение FPP (т.е.. в допълнение към други гореспоменатите параметри за сместа, анализ и разграждане нива на всеки прилаган съвместно FPP следва да бъдат докладвани).

3.2. Р3 Производство (име, доза от)

3.2. т.3.1 Производител(с) (име, доза от)

Името, адрес, и отговорността на всеки доставчик, включително подизпълнителите, и следва да се предвиди всички производствени мощности, включени в производството и изпитването.

Съоръженията, които участват в производството, опаковки, етикетиране и изпитване следва да бъдат изброени. Ако някои компании са отговорни само за конкретни стъпки (e.g. Производство на междинен продукт), това трябва да бъде ясно посочено (СЗО добрите дистрибуторски практики за фармацевтични продукти).

Списъкът на производители или фирми, следва да посочи актуалните адреси на производство или производство на сайт(с) участващи (включително блок(с) и блок(с)), отколкото административните офиси.

За смес от API с ексципиент, смесването на API с ексципиента се счита за първата стъпка при производството на крайния продукт и, Следователно, сместа не попада в определението на API. Единствените изключения са в случаите, когато API не може да съществува сам по себе си. по същия начин, за смес от APIs, смесването на APIs се счита за първата стъпка при производството на крайния продукт. Сайтове за такива производствени стъпки трябва да бъдат описани в този раздел.

Валидно разрешение за производство на фармацевтична продукция, както и на разрешение за употреба, трябва да се представят за доказване, че продуктът е регистриран или лицензиран в съответствие с националните изисквания (модул 1, 1.2.2).

За всеки обект, където по-голямата стъпка производство(с) се извършват, когато е приложимо, приложете сертификат от СЗО тип ДПП, издадено от компетентния орган по отношение на схемата за сертифициране на СЗО за качеството на фармацевтичните продукти, предмет на международната търговия (модул 1, 1.2.2).

Обосновка за някакви разлики за продукта, в страната или страните, които издават свидетелството за WHOtype(с)

Когато има различия между продукта, за който е подадено заявлението, и че на пазара в страната или страните, които са предоставили сертификат СЗО тип(с), е необходимо да се предоставят данни за подкрепа на приложимостта на удостоверението(с) въпреки различията. В зависимост от случая,, може да е необходимо да се предоставят данни за валидиране например за разликите в сайта на производство, спецификации и формулировка. Имайте предвид, че само малки разлики има вероятност да бъде приемлив. Разликите в нужда контейнер за етикетиране, които обикновено не бъдат оправдани.

Нормативните уредби в други страни

Актуален списък следва да се предоставя на страните, в които този продукт е издадено разрешение за търговия, този продукт е бил изтеглен от пазара и / или настоящото заявление за пускане на пазара е била отхвърлена, отлага или оттеглени (модул 1, 1.2.2).

документи за справка: Технически доклад на СЗО Series, Не. 961, приложение 3 и не. 957, приложение 5

3.2. Т.3.2 Партида формула (име, доза от)

Една партида формула трябва да се предвиди, че включва списък на всички компоненти на лекарствената форма да се използва в производствения процес, техните количества на база на партида, включително излишъци, и позоваване на техните стандарти за качество.

Таблиците в шаблона за QOS-PD трябва да се използват за обобщаване на партидата формула на FPP за всеки предложен търговски размера на партидата и да изразят количеството на всеки компонент на базата на партида, включително изявление на общото тегло или мярка на партидата.

Всички компоненти, използвани в производствения процес трябва да бъдат включени, включително тези, които не могат да се добавят към всяка партида (e.g. киселина и алкален), тези, които могат да бъдат отстранени по време на обработката (e.g. разтворители) както и всякакви други (e.g. азот или силиций за тапи). Ако FPP е формулиран като се използва активна част, тогава съставът на активния ингредиент трябва да бъде ясно посочено (e.g. "1 кг активен ингредиент база = 1.075 кг активен ингредиент хидрохлорид "). Всички излишъци трябва да бъдат ясно обозначени (e.g. "Съдържа 5 килограма (съответстваща на 2%) Излишък на API, за да компенсира загубите производство ").

Компонентите трябва да бъдат декларирани от правилни или техните обичайни имена, стандарти за качество (e.g. BP, JP, и Ph.Eur. Ph.Int., USP, в къщата) и, ако е приложимо, оценките им (e.g. "Микрокристална целулоза NF (PH 102)") и специални технически характеристики (e.g. лиофилизиран, микронизиран, разтворен или емулгиран).

3.2. P.3.3 Описание на производствения процес и контрол на процеси (име, доза от) технологична схема, трябва да се представи като стъпките на процеса и показва къде материали влизат в процеса. Най-важните стъпки и точките, в които обработват контроли, междинни тестове или крайните продукти контроли се провеждат трябва да бъдат идентифицирани.

Описателен описание на производствения процес, включително опаковката, която представлява последователност от стъпки, предприети и мащаба на производство трябва да се предвиди. Новите процеси или технологии и опаковъчни операции, които директно влияят на качеството на продукта трябва да бъдат описани с по-голяма степен на подробност. оборудване трябва да, поне, да бъдат идентифицирани по вид (e.g. барабанен смесител, в онлайн хомогенизатор) и трудоспособност, където е уместно.

Стъпки в процеса трябва да имат съответните технологични параметри, определени, като време, температура, или рН. свързани числови стойности могат да бъдат представени като очаква гама. Числови диапазони за критични стъпки трябва да бъдат оправдани в раздел 3.2.P.3.4. В някои случаи, условия на околната среда (e.g. ниска влажност за ефервесцентна продукт) следва да се посочи.

Максимумът държи време за насипни FPP преди окончателното опаковки следва да се посочи. Времето за провеждане трябва да бъде подкрепен от представянето на данни за стабилност, ако по-дълго от 30 дни. За асептично преработени FPP, стерилна филтрация на по-голямата част и пълнене в крайните контейнери за предпочитане трябва да бъде непрекъснато; всяко време стопанство трябва да се обоснове.

Предложения за преработка на материали трябва да бъдат оправдани. Всички данни в подкрепа на това основание следва да бъде или съотнесени или подадена в този раздел (3.2.P.3.3).

Информацията по-горе трябва да бъдат обобщени в шаблона за QOS-PD и трябва да отразяват производството на предлаганите търговски партиди. Виж Речник (раздел 2) за определения на пилотен мащаб и производството мащаб партиди.

За производството на стерилни продукти, класа (e.g. А, В или С) от областите трябва да бъдат посочени за всяка дейност (e.g. смесване, пълнене и запечатване), както и параметрите за стерилизация, включително за оборудване, контейнерна система затваряне и терминал стерилизация.

документи за справка: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 контрол на критичните етапи и междинните (име, доза от)

Критични стъпки: Тестове и следва да се предоставят критерии за приемане (с оправдание, включително експериментални данни) извършва при критичните етапи идентифицирани в 3.2.P.3.3 на производствения процес, за да се гарантира, че процесът се контролира.

Междинни: следва да се предоставя информация относно качеството и контрола на междинните изолирани по време на процеса.

Примери за приложими контрол в процеса включват:

• гранулации: влага (Граници изразен като гама), еднородността на сместа (e.g. таблетки с ниска доза), насипни и резба плътност и разпределение на размера на частиците;

• Твърдите орални продукти: средно тегло, разлика в теглото, твърдост, дебелина, ронливост, и разпадане проверява периодично през компресия, наддаване на тегло по време на покритие;

• Полутвърди: вискозитет, хомогенност, рН;

• Трансдермалните дозирани форми: анализ на API-адхезивна смес, тегло на зона на покритие пластир без подложка;

• дозиращи инхалатори: запълване на тегло или обем, тестване на протичането, доставка клапан;

• Сухи прахови инхалатори: анализ на API-ексципиент смес, влага, вариация тегло на индивидуално съдържащи дози, такива като капсули или блистери;

• Течности: рН, относително тегло, яснота на разтвори;

• Parenterals: външен вид, яснота, обем на запълване или тегло, рН, тестове филтър целостта, прахови частици, изтече тестване на ампули, предварително филтруване и / или предварително стерилизация тестване бионатоварване.

документи за справка: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, Технически доклад на СЗО Series, Не. 929, приложение 5.

3.2. валидиране и / или оценка P.3.5 Процес (име, доза от)

описание, документация, и следва да се предоставят на резултатите от проучванията за валидиране и / или оценка за критични стъпки или критични анализи, използвани в производствения процес (e.g. валидиране на процеса на стерилизация или асептична обработка или пълнеж).

Вирусни оценка на безопасността следва да се предоставя в 3.2A.2, ако е необходимо.

За продукти, които отговарят на критериите на утвърден много източници продукт, преглед на качеството на продукта, както е посочено в Приложение 2 могат да се подават на мястото на информацията по-долу.

Следната информация трябва да се предоставя за всички други продукти:

1. копие от протокола за утвърждаване на процеса, специфично за този FPP, описани по-долу;

2. ангажимент, че три последователни, производство мащаб партиди от този FPP ще бъдат подложени на бъдещия утвърждаване в съответствие с по-горе протокол. Кандидатът трябва да представи писмен ангажимент, че информацията от тези проучвания ще бъдат на разположение за проверка след предварителна квалификация от инспекцията екип NAFDAC;

3. ако вече са били проведени проучвания за валидиране на процеса (e.g. за стерилни продукти), копие от доклада за утвърждаване процес трябва да бъде предоставена в ДП вместо 1. и 2. по-горе.

Един от най-практическите форми на валидиране на процеса, главно за нестерилни продукти, е окончателно изпитване на продукта, до степен, по-висока от изискваната в рутинен контрол на качеството. Това може да включва обширна извадка, далеч отвъд това се призовава в рутинен контрол на качеството и тестване до общоприетите за контрол на качеството и често за някои параметри, само. По този начин, например, няколкостотин таблетки на партидата може да се претеглят за определяне на еднаквост единична доза. След това резултатите се анализират статистически за проверка на "нормалността" на разпределението и за определяне на стандартното отклонение от средното тегло. доверителни граници за отделните резултати и за партида хомогенност и се оценяват. Силна осигуряване е предвидено, че пробите, взети на случаен принцип ще се срещнат на регулаторните изисквания, ако границите на сигурност са изцяло в сборници спецификации.

по същия начин, обширна вземане на проби и изпитване може да се извърши по отношение на каквито и да било изисквания за качество. В допълнение, междинни етапи могат да бъдат потвърдени по същия начин,, e.g. десетки проби могат да бъдат анализирани индивидуално за валидиране смесване или гранулиране етапи на производството таблетка ниска доза като се използва тест за еднородност на съдържанието. Някои характеристики на продукта може понякога да се пропусне тествани. По този начин, subvisual частици в парентерални препарати, може да се определи с помощта на електронни устройства, или таблетки или капсули тествани за техния профил на разтваряне при тези тестове не се извършват на всяка партида.

Когато са предложени обхвати на размера на партидите, тя трябва да се докаже, че промените в размера на партидата не предизвикват неблагоприятни промени в характеристиките на крайния продукт. Предвижда се, че тези параметри, посочени в следната схема за валидиране ще трябва да се преоцени, след като по-нататъшно мащабното се предлага след предварителна квалификация.

Протоколът за валидиране на процеса трябва да включва, но не се ограничава до, следното:

• Позоваването на ток майстор производство документ;

• Дискусия за критичното оборудване;

• Параметрите на процеса, които могат да повлияят на качеството на FPP (критичните параметри на процеса (CPP на)) включително предизвикателство експерименти и режим на работа недостатъчност;

• Подробна информация за вземане на проби: пробовземни точки, етапи на вземане на проби, методи за вземане на проби и плановете за вземане на проби (включително схеми на пасатор или съхранение кошчета за еднаквост изпитване на крайната смес);

• Тестването параметри и критерии за приемане, включително в процеса и спецификации освобождаване и сравнителен на разтваряне на различни партиди валидиране срещу партидата(това е) използвано в изследванията за бионаличност или биоотказ;

• Аналитичните процедури или препратка към съответния раздел(с) на досието;

• Методите за записване и оценка на резултатите; - предложената времева рамка за приключване на протокола.

Производството на стерилни FPP точки трябва да се проведе в един добре контролиран производство област (e.g. строго контролирана среда с помощта на високо надеждни процедури и с подходящи контроли inprocess). Подробно описание на тези условия, Следва да бъдат предвидени процедури и контрол, заедно с действителни копия на стандартни оперативни процедури за следното:

• миене, лечение, стерилизация и дехидрогениране на контейнери, затваряне и оборудване;

• Филтруването на разтвори;

• Лиофилизация процес;

• Leaker тест на напълнени и запечатани ампули; - окончателна проверка на продукта; - цикъл на стерилизация.

Процесът на стерилизация използва за унищожаване или премахване на микроорганизми е може би най-важният процес за производството на парентерални FPP точки. Процесът може да се възползва от влажна топлина (e.g. пара), суха жега, филтриране, газообразно стерилизация (e.g. етилен оксид) или радиация. Трябва да се отбележи, че терминал парна стерилизация, когато практически, се счита за метод на избор за да се гарантира стерилността на крайния FPP. Следователно, следва да се предоставя научна обосновка за избор на който и да е друг метод на стерилизация.

Процесът на стерилизация трябва да бъдат описани подробно и доказателства следва да се предоставя, за да потвърдите, че това ще доведе до стерилен продукт с висока степен на надеждност и че физичните и химични свойства, както и безопасността на FPP няма да бъдат засегнати. Детайли като Fo гама, температурен диапазон и връх на излъчването за FPP и следва да се предвиди система за затваряне на опаковката. Въпреки че стандартните автоклави на цикъла 121 ° С в продължение на 15 минути или повече няма да се нуждаят от подробна обосновка, следва да се предоставят такива обосновка за понижена температура цикли или повишена температура цикли с скъсени пъти експозиция. Ако се използва етилен оксид, проучвания и критерии за приемане трябва да контролират нивата на остатъчен етиленоксид и сродни съединения.

Всички филтри, използвани да бъдат валидирани по отношение на размер на порите, съвместимост с продукта, отсъствие на извлеци и липса на адсорбция на API или някой от компонентите.

За валидиране на асептична обработка на парентерални продукти, които не могат да бъдат стерилизирани, трябва да се внимава, симулация на процеса. Това включва контейнери, пълни с културална среда при нормални условия, последвано от инкубиране. Обърнете се към настоящите NAFDAC или СЗО ДПП насоки за подробности.

документи за справка: ICH Q8, Q9, Q10, Технически доклад на СЗО Series, Не. 961, приложение 3.

3.2. П.4 контрол на ексципиенти (име, доза от)

3.2. P.4.1 Спецификации (име, доза от)

Трябва да се предоставят спецификации за ексципиенти.

Трябва да се предоставят спецификации от кандидата или производителя на FPP за всички помощни вещества, включително тези, които не могат да се добавят към всяка партида (e.g. киселина и алкален), тези, които не са включени в окончателния FPP (e.g. разтворители) и всички други, използвани в производствения процес (e.g. азот или силиций за тапи).

Ако стандартът претендира за пълнител е официално признат стандарт сборници, достатъчно е да се посочва, че помощното средство се изпитва в съответствие с изискванията на стандарта, вместо да възпроизвеждат, намиращи се в официално признат сборници монографията спецификациите.

Ако стандартът съгласно за ексципиент е стандартен не-сборници (e.g. в къщата стандарт) или включва тестове, които са допълнителни към тези, дадени в официално признат сборници монографията, следва да се предоставя копие от спецификацията на инертните материали.

За продукти, представени на NAFDAC за регистрация, само помощните вещества с официално призната фармакопея монография трябва да се използват. Изключения могат да бъдат оправдани.

За помощните вещества от естествен произход, тестване на микробите граница трябва да бъдат включени в спецификациите. Skiptesting е приемливо, ако е оправдано (подаване на приемливи резултати от пет производствени партиди).

За масла от растителен произход (e.g. соево масло или фъстъчено масло) липса на афлатоксини или биоциди трябва да се докаже,.

Цветовете разрешени за употреба са ограничени до тези, изброени в "японски фармацевтични ексципиенти", Европейският съюз (САЩ) "Списък на разрешените оцветители за храни", и FDA "Inactive ръководството съставка". За патентовани смеси, трябва да се представи на доставчика продукт лист с качествено формулиране, в допълнение към спецификациите на производителя FPP за продукта, включително тестване идентификация.

За аромати, трябва да бъде представен на качествения състав, както и декларация, че от помощните вещества в съответствие с регламентите на хранителните продукти (e.g. САЩ или ЕС регулации).

Информация, която се счита за поверителна може да се подава директно към NAFDAC от доставчика, който трябва да се направи справка в придружителното писмо към конкретния съответен продукт.

Други сертификати на компонентите в риск може да са необходими за всеки отделен случай.

Ако допълнително пречистване се извършва на търговски достъпни ексципиенти, детайли от процеса на пречистване и трябва да бъдат подадени модифицирани спецификации.

документи за справка: аз Q6A.

3.2. процедури P.4.2 Аналитични (име, доза от)

Трябва да се предоставят аналитични процедури, използвани за тестване на помощните вещества, където е уместно.

Копия на аналитични процедури от официално признатите сборници монографии не е необходимо да бъде представено.

Отправен документ: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Утвърждаване на аналитичните процедури (име, доза от)

Аналитичен информацията за потвърждаване, включително експериментални данни, за аналитичните процедури, използвани за тестване на помощните вещества следва да се предвиди, където е уместно.

Копия на аналитична информация за валидиране по принцип не се представят за тестването на помощните вещества, с изключение на утвърждаване на методите в къщата, където е уместно.

Отправен документ: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Обосновка на спецификации (име, доза от)

трябва да бъде представена обосновка за предложените на пълнители спецификациите, където е уместно.

Следва да бъде предвидена дискусия на тестовете, които са допълнителни към тези, дадени в официално признат сборници монографията.

3.2. P.4.5 вещества от човешки или животински произход (име, доза от)

За помощните вещества от човешки или животински произход, следва да се предоставя информация по отношение на външни агенти (e.g. източници, спецификации, описание на тестването се извършва, и вирусни данни за безопасност) (подробности в 3.2.A.2).

Следните помощни вещества трябва да бъдат разгледани в този раздел: желатин, фосфати, стеаринова киселина, магнезиев стеарат и други стеарати. Ако помощните средства са с растителен произход, декларация за тази цел ще бъде достатъчно.

За помощните вещества от животински произход, следва да се предвиди писмо за удостоверяване потвърждава, че помощните вещества, използвани за производството на FPP са без риск от предаване на вещества от животински спонгиформни енцефалопатии.

Материали от животински произход трябва да се избягва, когато е възможно.

Когато е налице следва да се предвиди CEP демонстрира ТСЕ спазване. Пълно копие на ППК (ведно с приложенията) следва да се предвиди в Модул 1.

документи за справка: аз Q5A, Q5D, Q6B, Технически доклад на СЗО Series, Не. 908, приложение 1.

3.2. P.4.6 Нови ексципиенти (име, доза от)

За пълнител(с) използвана за първи път в FPP или от нов начин на приложение, пълни подробности за производство, охарактеризиране, и контроли, с препратки към данните за безопасност (неклинични и / или клинично) следва да се предоставя в съответствие с API и / или FPP формат (подробности в 3.2.A.3).

Нови ексципиенти не са приети от NAFDAC. За целите на тези насоки, нов пълнител е този, който не е използван (на подобно ниво и от начина на приложение) в даден продукт, одобрен от SRA или от СЗО.

3.2. П5 Контрол на FPP (име, доза от)

3.2. т.5.1 Спецификация(с) (име, доза от)

спецификацията(с) за FPP следва да се предвиди.

Както е определено в Q6A насока ICH е, спецификация е:

'' Списък на тестове, позовавания на аналитични процедури и съответните критерии за приемане, които са числени граници, диапазони, или други критерии за изпитванията, описани. Тя установява набор от критерии, към които API или FPP трябва да отговаря на се счита за приемлива за неговата експлоатация. "Съгласуването спецификации" означава, че API и / или FPP, когато се изпитва съгласно показаните аналитични процедури, ще отговаря на критериите за приемане, посочени. Спецификациите са критични стандарти за качество, които са предложени и обосновани от производителя и одобрени от регулаторните органи. ''

Копие от спецификацията FPP(с) от заявителя (както и фирмата, която отговаря за освобождаване на партидата на FPP, ако е различен от заявителя), дата и подпис на упълномощен персонал (т.е.. лицето, което отговаря на отдела за контрол на качеството или за осигуряване на качеството) следва да се предвиди в ДП. Две отделни групи от спецификации могат да бъдат изложени: след пакетиране на FPP (пускане) и в края на срока на годност.

Спецификациите трябва да бъдат обобщени в съответствие с таблиците в шаблона на QoS-PD включително тестовете, критерии за приемане и аналитични процедури (обявата видове, източници и версии за методите).

• Стандартът обявен от заявителя може да бъде официално признат стандарт сборници (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) или на място (на производителя) стандарт.

• референтен номер на спецификация и версия (e.g. брой ревизия и / или дата) следва да се предоставя за целите на контрола версия.

• За аналитичните процедури, типа следва да посочи вида на аналитичната процедура, използвана (e.g. зрителен, И, UV или HPLC); източника се отнася до произхода на аналитичната процедура (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, в къщата) и версията (e.g. кодов номер / версия / дата) следва да се предоставя за целите на контрола версия.

Q6A насока ICH очертава препоръки за редица универсални и специализирани тестове и критерии за FPP точки. Спецификациите трябва да включват, минимално, тестове за външен вид, идентификация, анализ, чистота, тестове за производителност (e.g. разтваряне), физическите тестове (e.g. загуба при сушене, твърдост, ронливост и размер на частиците), еднаквост на дозирани единици, и, както е приложимо, идентифициране и анализ на антимикробни или химически консерванти (e.g. антиоксиданти) и гранични теста микробните.

Следната информация дава насоки за специфични тестове, които не са обхванати от Q6A насока ICH е:

▪ комбинация FPP точки фиксирана доза (FDC-FPP точки):

• Аналитични методи, които могат да се разграничат всеки API в присъствието на друг API(с) трябва да бъде разработена и утвърдена,

• следва да бъдат установени критерии за приемане на продуктите от разграждането във връзка с API те са получени от. Ако примес резултат от химическа реакция между две или повече APIs, нейните граници за приемане като цяло трябва да се изчисляват по отношение на най-лошия случай (приложния програмен интерфейс с по-малката площ под кривата). Като алтернатива за съдържанието на тези примеси могат да бъдат изчислени по отношение на техните базови стандарти,

• Необходим е тест и ограничение за еднородност на съдържанието за всеки подарък API в FPP по-малко от 5 мг или по-малко от 5% от теглото на единичната доза,

• За API(с) присъства ≥ 5 мг и ≥ 5% от теглото на единичната доза, тест и ограничение за отклоненията в теглото може да се установи на мястото на изпитване еднородност;

• продукти с изменено освобождаване: метод за освобождаване смислен API;

• Вдишването и назални продукти: последователност на доставена доза (в целия употребата на продукта), частиците или капките профили разпределение на размера (сравним с продукт, използван в ин виво проучвания, където е приложимо) и ако е приложимо за формата за дозиране, съдържание на влага, скоростта на утечка, микробните граници, консервант анализ, стерилност и загуба на тегло;

• Свещички: еднаквост на дозирани единици, точка на топене;

• Трансдермалните дозирани форми: кора или срязване сила, Средното тегло на единица площ и разтваряне. Освен ако няма подходящо основание, допустимата граница за съдържанието на API на FPP в спецификациите на освобождаване е ± 5% на вземането по етикет (т.е.. 95.0-105.0%).

За продукти, такива като таблетки, капсули и супозитории, където се изисква тест за еднородност на препарати с единична доза, тест и ограничение за еднородност на съдържанието се изисква, когато API присъства в FPP по-малко от 5 мг или по-малко от 5% от теглото на единичната доза. В противен случай, може да се прилага тест за маса еднаквост.

Пропускане изпитване е приемливо за параметри като идентификация на оцветяване материали и микробни граници, когато е оправдано от предоставянето на приемливи поддържащи резултати в продължение на пет производствени партиди. Когато оправдание за прескачане тестване е била приета на спецификациите трябва да включват бележка под линия, се посочва,, минимално, на следните изисквания за пропускане тестване: най-малко всеки десети партида и най-малко една партида се проверява веднъж годишно. В допълнение, за параметри за стабилност показва като микробни граници, изпитване се провежда при освобождаване и в края на срока на годност при изследвания за стабилност.

Всички разлики между двете процедури за освобождаване и срок на годност и критериите за приемане трябва да бъдат ясно посочени и обосновани. Имайте предвид, че тези разлики за параметри като разтваряне обикновено не се приемат.

документи за справка: аз Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. процедури т.5.2 Аналитични (име, доза от)

Трябва да се предоставят аналитични процедури, използвани за тестване на FPP.

Копия от аналитичните процедури, в къщата, използвани по време фармацевтична развитие (ако се използва за генериране на резултатите от тестовете, предвидени в PD) както и тези, предложени за рутинни тестове, следва да се предвиди. Освен ако не е променен, не е необходимо да предостави копия на аналитични процедури, описани в официално признат сборници.

Маси за обобщаване на редица различни аналитични процедури и информацията за валидиране (e.g. HPLC анализ и примеси методи) могат да бъдат намерени в секцията 2.3.R Регионално на QOS-PD (т.е.. 2.3.С.2). Тези таблици трябва да се използват за обобщаване на аналитични процедури, използвани за определяне на анализа, свързани вещества и разтваряне на FPP.

Отнесете се към раздел 3.2.S.4.2 на тези насоки за допълнителни насоки относно процедурите за анализ.

Отправен документ: ICH Q2 (16).

3.2. Т.5.3 Утвърждаване на аналитичните процедури (име, доза от)

Аналитичен информацията за потвърждаване, включително експериментални данни, за аналитичните процедури, използвани за тестване на FPP, следва да се предвиди.

Копия от докладите за валидиране на аналитичните процедури, в къщата, използвани по време фармацевтична развитие (ако се използва за резултати от тестовете, подкрепа, предвидени в ДП) както и тези, предложени за рутинни тестове, следва да се предвиди.

Маси за обобщаване на редица различни аналитични процедури и информацията, валидиране (e.g. HPLC анализ и примеси методи, и методи GC) могат да бъдат намерени в секцията 2.3.R Регионално на QOSPD (т.е.. 2.3.С.2). Тези таблици трябва да се използват за обобщаване на информацията за валидиране на аналитичните процедури, използван за определяне на анализа, свързани вещества и разтваряне на FPP.

Както бе потвърдено от регулаторните органи и самите фармакопея, може да бъде необходимо за проверка на методи сборници. Методите за сборници като публикува обикновено са утвърдени въз основа на API или FPP, произтичаща от конкретен производител. Същият API или FPP получени от различни източници може да съдържа примеси и / или продукти от разграждането или ексципиенти, които не са разгледани по време на развитието на монографията. Следователно, метод монография и сборници(с) следва да се докаже подходящ за контрол на предложената FPP.

За официално признати сборници FPP методи за анализ, проверка трябва да включва демонстрация на специфичност, точност и повторяемост (метод прецизност). Ако официално признат метод сборници се използва за контрол, свързани с вещества, които не са посочени в монографията, пълно валидиране на метода се очаква по отношение на тези, свързани с вещества.

Ако с официално признат стандарт сборници се твърди и метод в къщата се използва вместо метода на сборници (e.g. за анализ или за свързани съединения), еквивалентност на методите за хотела и сборници следва да се докаже. Това може да бъде постигнато чрез извършване дублиращи анализи на една проба от двата метода и осигуряване на резултатите от изследването. За методи за определяне на сродни съединения, анализирания трябва да бъде плацебо пробата шип с сродни съединения в концентрации, равни на техните спецификация граници.

Отправен документ: ICH Q2.

3.2. анализи P.5.4 Партида (име, доза от)

Трябва да се даде описание на партиди и резултатите от анализите на партидата.

Информация за съответните FPP партиди, използвани за установяване на спецификациите и оценка на съответствието на производството трябва да се осигури и трябва да включва сила и партиден номер, размер на партидата, дата и място на производство и употреба (e.g. използвани в сравнителните бионаличност или биоотказ проучвания, предклинични и клинични проучвания (ако е приложимо), стабилност, пилот, пропорционално увеличение и, ако е налична, производство-партиди).

Аналитичните резултати, получени от фирмата, която отговаря за освобождаване на партидата на FPP (по принцип на кандидата или производителя FPP, ако е различен от заявителя) следва да се предоставя за не по-малко от две партиди от пилотен мащаб най-малко, или в случай на неусложнена^[1] FPP (e.g. твърди FPP точки незабавно освобождаване (с отбелязани изключения), или не-стерилни разтвори), най-малко една партида от поне пилотен мащаб и втора партида, която може да бъде по-малък (e.g. за твърди орални дозирани форми, 25 000 или 50 000 таблетки или капсули) на всяка предложена сила на FPP. Тези партиди трябва да бъдат произведени по метод, изцяло представителен и симулиране, че следва да се прилагат в пълна партида продукция мащаб.

Резултатите трябва да включват тези на тестове на партидата (това е) използвана в сравнителната бионаличност или биоотказ проучвания. Копия от сертификатите за анализ за целите на тези партиди трябва да бъдат предоставени в ДП и фирмата, която отговаря за генериране на резултатите от изпитване, трябва да се идентифицира.

Обсъждането на резултатите трябва да се съсредоточи върху наблюдения отбележи за различните тестове, вместо да отчита коментари от рода на "всички тестове отговарят на спецификациите". Дискусията трябва да включва диапазони на аналитичните резултати, където е уместно. За количествени тестове (e.g. индивидуални и общите тестове онечистване и анализ тестове), следва да се гарантира, че действителните числени резултати са осигурени, а не неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави" (e.g. "Нива на разграждане продукт А варират от 0.2 да се 0.4 %"). резултатите от разтваряне трябва да бъдат изразени, минимално, като двете средното и обхвата на отделните резултати. Препоръки за провеждане и оценка на профили сравнителни разтваряне могат да бъдат намерени в допълнение 1.

Следва да бъде предвидена дискусия и обосновка за всички непълни анализи (e.g. за всички параметри, които не изпитва съгласно предложената спецификация).

документи за справка: аз Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Характеристика на примеси (име, доза от)

следва да се предоставя информация за характеризиране на примеси, ако не са предварително в "3.2.S.3.2 примеси",.

Следва да бъде предвидена дискусия на всички примеси, които са потенциални продукти от разграждането (включително онези от примесите, определени в 3.2.S.3.2 както и потенциалните разпадни продукти в резултат на взаимодействие на API с други интерфейси (FDCs), ексципиенти или системата за затваряне на контейнера) и FPP онечиствания свързани с процеса (e.g. остатъчни разтворители в производствения процес за FPP).

документи за справка: аз Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Обосновка на спецификация(с) (име, доза от)

Обосновка за предложената спецификация FPP(с) следва да се предвиди.

Дискусия следва да бъде предоставена на пропуските или включването на определени тестове, еволюция на тестове, аналитична процедури и критерии за приемане, и разлики от официално признат стандарт сборници(с). Ако официално признатите сборници методи са били променени или заменени, трябва да бъде включена дискусия.

Обосновката за някои тестове, аналитична процедури и критерии за приемане (e.g. деградационни продукти или развитие метод разтваряне) може да са били дискутирани в другите раздели на Демократическата партия и няма да има нужда да се повтаря тук, въпреки че трябва да се предвиди препратка.

ICH Q6A трябва да бъдат консултирани за развитието на спецификации за FPP точки.

3.2. P.6 Референтни стандарти или материали (име, доза от)

Трябва да се предостави информация относно референтните стандарти и материали, използвани за тестване на FPP, ако не са предварително в "3.2.S.5 Референтни стандарти или материали".

Вижте раздел 3.2.S.5 за информация, която следва да бъде предоставена на референтни стандарти или материали. Информацията трябва да бъде предоставена на референтни материали за продукти на разграждането FPP, където не са включени в 3.2.S.5.

документи за справка: аз Q6A (6), Технически доклад на СЗО Series, Не. 943, приложение 3.

3.2. Р.7 Контейнер затваряне система (име, доза от)

Трябва да се даде описание на системите за затваряне на опаковката, включително идентичността на материали за изграждане на всеки основен компонент опаковки и спецификации. Спецификациите трябва да включват описание и идентификация (и критичните размери, с чертежи, където е подходящо). методи без сборници (с валидиране) трябва да бъде включена, където е уместно.

За не-функционални вторични компоненти опаковки (e.g. тези, които нито осигуряват допълнителна защита, нито служи за доставяне на продукта), само трябва да се предостави кратко описание на. За функционални вторични компоненти опаковки, следва да се предоставя допълнителна информация.

информация за годност трябва да бъдат разположени в 3.2.P.2.

Насоките на СЗО за опаковане на фармацевтични продукти (18) и официално признатите фармакопеите следва да бъдат консултирани за препоръки относно информацията за опаковката за FPP точки.

Описания, материали от строителство и спецификации (на компанията, отговорна за пакетиране на FPP, обикновено производителят FPP) Следва да се предвиди за компонентите на опаковки, които са:

• В директен контакт с формата за дозиране (e.g. контейнер, закриване, подплата, сушител и пълнител);

• Използва се за доставка на лекарства (включително на устройството(с) за многодозови разтвори, емулсии, суспензии и прахове или гранули за разтваряне в разтвор, емулсия или суспензия;

• Използва се като защитна бариера за да се гарантира стабилност или стерилност; ▪ необходимо да се гарантира FPP качеството по време на съхранение и доставка.

Основни компоненти опаковки са тези, които са в директен контакт с API или FPP.

Спецификациите за основните компоненти на опаковката трябва да включват специфичен тест за идентифициране (e.g. И). Информация за филмови и фолийни материали трябва да включват ограничения за дебелина или регион тегло.

Информация за установяване годността (e.g. квалификация) на системата за затваряне на контейнера трябва да бъде разгледано в раздел 3.2.P.2. Сравнителни проучвания могат да бъдат гарантирани за някои промени в опаковъчни компоненти (e.g. Сравнително изследване на доставка (капчица размер) за промяна на производител на капкомери съвети).

3.2. т.8 стабилност (име, доза от)

3.2. Т.8.1 резюме и заключения стабилност (име, доза от)

На видовете проведени изследвания, използваните протоколи, както и резултатите от проучванията трябва да бъдат обобщени. Резюмето трябва да включва, например, заключения по отношение на условията на съхранение и срок на годност, и, ако е приложимо, в периода на използване условията на съхранение и срок на годност.

Насоките на СЗО за стабилност стабилност тестване на активни фармацевтични съставки и готови фармацевтични продукти (19) трябва да се направи справка за препоръки относно стабилността на ядрото

пакет с данни, необходими за преквалификация на АПИС и FPP точки.

Както е посочено в насоките на Световната здравна стабилност, с цел тестване стабилност е да докаже, как качеството на API или FPP варира с времето под влиянието на различни фактори на околната среда като температура, влажност и светлина. Програмата за стабилност също включва изследване на фактори, свързани с продукти, които влияят на качеството на API или FPP, например, взаимодействие на API с ексципиенти, системи контейнер затваряне и опаковъчни материали.

стрес-тестовете

Както е посочено в насоките на Световната здравна стабилност, тестване стабилност снимка трябва да се провежда най-малко един първичен партида от FPP ако е подходящо. Ако "се предпази от светлина" се посочва в един от най-официално признати фармакопеи за API или FPP е достатъчно да се държава "се предпази от светлина" на етикетиране, вместо проучвания снимка стабилност, когато е показана система за затваряне на опаковката да бъде светлина защитна. Допълнителна стрес тестване на специфични видове дозирани форми може да бъде подходящо (e.g. циклични проучвания за полутвърди продукти или замразяване-размразяване проучвания за течни продукти).

Ускорено, междинен (ако е необходимо) и дългосрочно изследване

Данните за стабилност трябва да демонстрират стабилност на лекарствения продукт през целия предвиден срок на годност при климатичните условия преобладават в целевите страни. Само въз основа на същите изисквания, приложими към други пазари потенциално могат да доведат до нестандартни продукти, ако изследванията на стабилността се провеждат в условията на съхранение за страни в климатична зона I / II, когато продуктите се доставят в страни, в климатични зони III и IV. Обърнете се към СЗО Серия технически доклади, Не. 953, приложение 2, апендикс 1 (7) За информация за климатични зони. В сила на септември 2011, необходимите условия за предварителна квалификация на СЗО на лекарствата Програмиран дългосрочно съхранение са 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, и след тази дата дългосрочните данните, подадени в ДП (виж Таблица 3) трябва да бъде на тези условия. Използването на алтернативни дългосрочни условия ще трябва да бъде оправдано и трябва да бъде подкрепено с подходящи доказателства.

Други условия на съхранение са описани в насоките на СЗО за стабилност на FPP точки опаковани в непропускливи и полу-пропускливи контейнери и тези, предназначени за съхранение в хладилник и във фризер. FPP точки, предназначени за съхранение под -20 ° С трябва да бъдат лекувани за всеки отделен случай.

маса 3: Минимални данни, необходими по време на подаването на досието (в общия случай)

Температура на съхранение (ºC)	Относителна влажност (%)	Минимално по интервали от време (месеца)
Ускорено 40 ± 2	75 ± 5	6
Междинен	N / A	N / A
Дългосрочен 30 ± 2	75 ± 5	6

^аКъде дългосрочни условия са 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, не е междинно състояние. Обърнете се към СЗО Серия технически доклади, Не. 953, приложение 2 (19) за допълнителна информация относно условията на съхранение.

За да се установи срок на годност, данни следва да се предоставя на не по-малко от две партиди от пилотен мащаб най-малко, или в случай на неусложнена FPP (e.g. твърди FPP точки незабавно освобождаване (с отбелязани изключения) или не-стерилни разтвори), най-малко една партида от поне пилотен мащаб и втора партида, която може да бъде по-малък (e.g. за твърди орални дозирани форми, 25 000 или 50 000 таблетки или капсули) на всяка предложена сила на FPP. Тези партиди трябва да бъдат произведени по метод, изцяло представителен и симулиране, че следва да се прилагат в пълна партида продукция мащаб.

Програмата за изпитване на стабилност трябва да бъдат обобщени и резултатите от тестовете за стабилност трябва да бъдат докладвани в досието и обобщени в таблиците в QOS-PD. Клин и кВадрафоничен на пропорционалните силни страни може да се прилага, ако научно обоснована.

За стерилни продукти, стерилност трябва да бъдат съобщавани в началото и в края на срока на годност. За парентерални продукти, материя под видими частици трябва да бъдат докладвани често, но не е задължително при всеки тест интервал. Бактериални ендотоксини е необходимо да се отчитат само в началната точка за изпитване. Загубата на тегло от пластмасови контейнери, трябва да бъдат докладвани през целия срок на годност.

Всеки в употреба период и свързаните с тях условия за съхранение следва да бъдат обосновани с експериментални данни, например, след отварянето, разтваряне и / или разреждане на всички стерилни и / или многодозови продукти или след първото отваряне на FPP точки опаковани в контейнери за насипни многодозови (e.g. бутилки от 1000s). Ако е приложимо, период и складови условия inuse трябва да бъдат посочени в информацията за продукта.

Информацията на изпитванията за стабилност, трябва да включва подробности като

• условия за съхранение;

• сила;

• партиден номер, включително номера на партидата API(с) и производител(с);

• размер на партидата;

• система контейнер затваряне включително ориентация (e.g. еректирал, обърнати, на страна) където е приложимо;

• завършен (и предложи) интервали за изпитване.

Обсъждането на резултатите трябва да се съсредоточи върху наблюдения отбележи за различните тестове, вместо да отчита коментари от рода на "всички тестове отговарят на спецификациите". Дискусията трябва да включва диапазони на аналитични резултати и всички тенденции, които се наблюдават. За количествени тестове (e.g. индивидуални и общо изпитвания продукт на разграждане и анализ тестове) действителните числовите резултати следва да се предоставят по-скоро, отколкото неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави". резултатите от разтваряне трябва да бъдат изразени, минимално, като двете средното и обхвата на отделните резултати.

Кандидатите трябва да проверят Q1E насока ICH е (23) за подробности относно оценката и екстраполацията на резултатите от данни стабилност (e.g. ако значителна промяна не се наблюдава в рамките на 6 месеца при ускореното състояние и данните показват малко или никакви колебания, на предложения срок на годност може да бъде до два пъти за периода, обхванат от дългосрочните данни, но не трябва да надвишава дългосрочните данни с повече от 12 месеца).

Предложени изявление съхранение и срок на годност

предложеното твърдение за съхранение и срок на годност (и в периода на използване и условията на съхранение по време на употреба период, ако е приложимо) за FPP следва да се предвиди.

препоръчани отчети за етикетиране на ползване въз основа на изпитванията за стабилност,, са предвидени в насоките на Световната здравна стабилност.

документи за справка: Технически доклад на СЗО Series, Не. 953, приложение 2, аз Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. протокол P.8.2 след одобрението на стабилност и ангажимент стабилност (име, доза от)

Трябва да се протокол по устойчивостта след одобрението и ангажираността стабилност.

ангажимент Основно стабилност проучване

Когато наличните данни за дългосрочната стабилност на първични партиди не покриват предложения срок на годност, предоставена по време на оценка на PD, Трябва да се поеме ангажимент да продължат изследванията за устойчивост, за да се утвърдят на срока на годност. Писмен ангажимент (подпис и дата) да продължи дългосрочно изпитване за периода на срока на годност трябва да бъдат включени в досието.

изследвания за стабилност ангажимент

трябва да се провеждат проучвания за дългосрочна стабилност, за партиди за поети задължения в рамките на предложения срок на годност на най-малко три производствени партиди, всяка сила във всяка система за затваряне на опаковката. Когато данните за стабилността не са били предвидени три производствени партиди, всяка сила, писмен ангажимент (подпис и дата) трябва да бъдат включени в досието.

процес на проучвания за стабилност

Както е описано в указанията на СЗО за стабилност, текуща програма за стабилност е създадена с цел наблюдение на продукта върху неговата годност и да се определи, че останките на продукта и може да се очаква да остане в рамките на спецификациите в условията на съхранение на етикета. Освен ако не е оправдано по друг начин, най-малко една партида за година на продукт, произведен във всяка система затваряне на опаковката на всеки сила и, ако е приложимо, следва да бъде включен в програмата за стабилност (освен ако не е нито е произведена през годината). Клин и в матрица може да бъде приложима. Писмен ангажимент (подпис и дата) за тази цел трябва да бъдат включени в досието.

Всички разлики между протоколите за стабилност, използвани за първично партиди, както и тези, предложени за партиди за поети задължения или текущи партиди трябва да бъдат научно обосновани.

Отправен документ: аз Q1A.

3.2. P.8.3 данни за стабилност (име, доза от)

Резултатите от изследванията за устойчивост трябва да бъдат представени в подходящ формат (e.g. плосък, графически, и разказ). Информация относно процедурите за анализ, използвани за генериране на данни и утвърждаването на тези процедури трябва да бъдат включени.

Информация за характеризиране на примеси се намира в 3.2. P.5.5.

действителните резултати за стабилност и докладите използвани в подкрепа на предложения срок на годност трябва да бъдат предоставени в ДП. За количествени тестове (e.g. индивидуални и общо изпитвания продукт на разграждане и анализ тестове), действителните числовите резултати следва да се предоставят по-скоро, отколкото неясни изявления като: "в рамките на границите" или "прави".

резултатите от разтваряне трябва да бъдат изразени, минимално, като двете средното и обхвата на отделните резултати.

документи за справка: аз Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. А допълнения

3.2. A.1 съоръжения и оборудване

Не е приложимо (т.е.. не биотехнологична продукт).

3.2. оценка на безопасността A.2 случайно агент

3.2. A.3 Нови ексципиенти

Нови ексципиенти не се приемат.

3.2. R Регионална информация

3.2. документация R.1 производство

3.2. R.1.1 Изпълнена производствени документи

Най-малко две партиди от пилотен мащаб най-малко, или в случай на неусложнена FPP (e.g. твърди FPP точки незабавно освобождаване (с отбелязани изключения) или не-стерилни разтвори), най-малко една партида от поне пилотен мащаб (партидата използвани в сравнителните бионаличност или биоотказ проучвания) и втора партида, която може да бъде по-малък (e.g. за твърди орални дозирани форми, 25 000 или 50 000 таблетки или капсули), трябва да бъдат произведени само за дозировката. Тези партиди трябва да бъдат произведени по метод, изцяло представителен и симулиране, че следва да се прилагат в пълна партида продукция мащаб.

За твърди перорални дозирани форми, пилотен мащаб като цяло е, минимално, една десета, че на пълен производствен мащаб или 100 000 таблетки или капсули, което от двете е по-голям.

следва да се предоставят копия от извършените производствени документи за партидите, използвани при сравнителната бионаличност или биоотказ проучвания. Всякакви бележки, направени от страна на операторите на извършените производствени документи трябва да бъдат ясно четливи.

Ако не са включени в извършените записи партида чрез достатъчно тестване в процеса на, следва да се предоставя информация за партидата, използвана в сравнителни бионаличност или биоотказ проучвания, които показват, еднообразието на тази партида. Данните за установяване на еднородността на партидата био трябва да включва тестване до степен, по-висока от изискваната в рутинен контрол на качеството.

Английски преводи на извършените записи следва да се предоставят, когато е уместно.

3.2.производствени документи R.1.2 магистърски

следва да се предоставят копия от майстор производствени документи FPP за всеки предложен сила, търговски размер на партидата и производството на сайта.

Подробностите в господар на производствените документи трябва да включват, но не се ограничава до, следното:

■ майстор формула;

■ дозиране, обработка и опаковане секции със съответното материал и оперативни подробности;

■ съответните изчисления (e.g. ако размерът на API е регулирана на базата на резултатите от анализа или на безводна основа);

■ идентификация на цялото оборудване от, минимално, тип и работоспособността (включително грим, номера на модела и оборудването, където е възможно,);

■ параметри на процеса (e.g. времето за смесване, скоростта на смесване, размер фрезоване екран, температура обработка гама, гранулиране крайна точка и скорост таблетираща машина ( изразено като мишена и гама));

■ списък на тестове в процеса (e.g. външен вид, рН, анализ, еднородността на сместа, вискозитет, разпределението на размера на частиците, загуба при сушене, разлика в теглото, твърдост, време на разпадане, наддаване на тегло по време на покритие, тест leaker, до минималната, яснота и филтърни проверки целостта) и спецификации;

■ план за вземане на проби по отношение на:

- стъпки, на което трябва да се направи извадка (e.g. сушене, смазване и компресия),

- брой проби, които трябва да бъдат тествани (e.g. за еднаквост тестване смесица от FPP точки в ниска доза, Blend изготвен с помощта на вземане на проби от крадец х позиции в миксера),

- честота на изпитване (e.g. с варианти тегло на всеки х минути по време на компресия или пълнене на капсули);

■ предпазни мерки, необходими за да се гарантира качеството на продукта (e.g. контрол на температурата и влажността и максимално задържане пъти);

■ за стерилни продукти, позоваване на стандартни оперативни процедури ( СОП) в съответните секции и списък на всички съответни СОП в края на документа;

■ теоретичния и действителния добив;

■ съответствие с изискванията на GMP.

Отправен документ: Технически доклад на СЗО Series, Не. 961.

3.2. С.2 Аналитични процедури и информацията за потвърждаване

В таблиците, представени в раздел 2.3.R.2 в шаблона за QOS-PD трябва да се използват за обобщаване на процедурите за анализ и информация за валидиране от секции 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (° С),

2.3. S.7.3 (б), 3.2.Т.5.2 и 3.2.P.5.3 където е уместно.

4.3 литературни

Позоваванията на научната литература, отнасящи се както до API и FPP трябва да бъдат включени в този раздел на Демократическата партия, когато е подходящо.

модул 4: Неклиничните Резюмета

Този модул обикновено не е необходим за много източници (родов) фармацевтични продукти. Тя се занимава с изследване на токсичност за цел да оправдае стабилността и безопасността на продукта. Модулът е включен за пълнота да се посочи съответния формат и разположението на неклиничните данни.

Обърнете се към ICH M4S (R2) за допълнителни подробности за организацията на модул 4 и за позовавания на ICH за изследване структурата и съдържанието на данните.

4.1 Съдържание (модул 4)

4.2 Доклади

Докладите за изследване трябва да бъдат представени в следния ред:

4.2.1 фармакология

4.2.1.1 Основни Фармакодинамика

4.2.1.2 Вторични Фармакодинамика

4.2.1.3 фармакология за безопасност

4.2.1.4 Фармакодинамични Лекарствени взаимодействия

4.2.2 Фармакокинетика

4.2.2.1 Аналитични методи и потвърждаващи доклади (ако отделни доклади са на разположение)

4.2.2.2 абсорбция

4.2.2.3 разпределение 4.2.2.4 метаболизъм

4 2.2.5 отделяне

4.2.2.6 Фармакокинетични Лекарствени взаимодействия (Неклиничната)

4.2.2.7 Други фармакокинетични изследвания

4.2.3 токсикология

4.2.3.1 Единична доза токсичност (с цел по видове, от маршрута)

4.2.3.2 Токсичност при многократно прилагане (с цел по видове, от маршрута, по продължителност; включително допълнителните оценки токсикокинетика)

4.2.3.3 Генотоксичност

4.2.3.3.1 Инвитро

4.2.3.3.2 Ин виво (поддържащи токсикокинетика оценки)

4.2.3.4 Канцерогенност (включително допълнителните оценки токсикокинетика)

4.2.3.4.1 Дългосрочните проучвания (с цел по видове; включително гама-намиране изследвания, които не могат подходящо да бъдат включени в токсичност повторение доза или фармакокинетика)

4.2.3.4.2 Къс- или средносрочни изследвания (включително гама-намиране изследвания, които не могат подходящо да бъдат включени в токсичност повторение доза или фармакокинетика)

4.2.3.4.3 Други изследвания

4.2.3.5 Репродуктивна и токсичност за развитието

4.2.3.5.1 Плодовитост и ранно ембрионално развитие

4.2.3.5.2 Ембриони-феталното развитие

4.2.3.5.3 Пренатално и постнатално развитие, включително майката функция

4.2.3.5.4 Проучванията при които на плода (млади животни) се дозира и / или допълнително оценена.

4.2.3.6 Локална поносимост

4.2.3.7 Други изследвания на токсичността (ако е налична)

4.2.3.7.1 Анти-генността

4.2.3.7.2 Имунотоксичен

4.2.3.7.3 проучване на механизмите (ако не са включени другаде)

4.2.3.7.4 Зависимост

4.2.3.7.5 Метаболитите

4.2.3.7.6 Примесите

4.2.3.7.7 друг

4.3 литературни източници

модул 5: клиничните обобщения

За много източници (родов) фармацевтични продукти, само Модул 5.3.1 обикновено са необходими Доклади на биофармацевтични изследвания. въпреки това, всички части на модула са включени за пълнота да се посочи съответния формат и разположението на неклиничните данни.

ICH E3 дава насоки за организиране на доклади от клинични изследвания, други клинични данни, и препратки в рамките на Общия технически документ (CTD).

модул 5 осигурява препоръчителна организация за настаняване на доклади от клинични изследвания и свързаните с тях информация, за да се опрости подготовка и преглед на документацията и да се гарантира пълнотата. Поставянето на доклад трябва да се определя от основната цел на изследването. Всеки доклад от изследване трябва да се появи само в една точка. Там, където има множество цели, изследването трябва да бъде съотнесени в различните секции. Едно обяснение като "не се прилага" или "не проучване, проведено" следва да се предвиди, когато няма сигнал или информация е достъпна за раздел или подраздел.

Обърнете се към ICH M4E (R2) за допълнителни подробности за организацията на модул 5 и за допълнителни справки ICH за изследване структурата и съдържанието на данните.

5.1 Съдържание (модул 5)

Следва да се предвиди Съдържание за доклади за изследвания.

5.2 Таблично представяне на клинични изследвания

5.3 Доклади от клиничните изследвания

5.3.1 Доклади на био-фармацевтични изследвания

Бионаличността (BA) проучвания оценка на скоростта и степента на освобождаване на активното вещество от лекарствения продукт. Сравнителна BA или биоеквивалентност (БЪДА) изследвания могат да използват Фармакокинетични (PK), Фармакодинамични (PD), клиничен или в крайните точки на разтваряне ин витро, и може да бъде или единична доза или многократни дози. Когато основната цел на проучването е да се оцени ФК на наркотици, но също така включва информация BA, доклад от изследването трябва да бъде представен в раздел 5.3.1, и цитирани в раздели 5.3.1.1 и / или 5.3.1.2.

5.3.1.1 Бионаличността (BA) Доклади

проучвания BA в този раздел трябва да включват

• проучвания, сравняващи освобождаването и системната наличност на лекарственото вещество от твърда орална дозирана форма на системната наличност на лекарствената субстанция се прилага интравенозно или орално като течна дозирана форма

• проучвания дозирани форми пропорционалност, и

• проучвания ефект на храната.

5.3.1.2 Сравнителна бионаличност (BA) и биоеквивалентност (БЪДА) Доклади

Изследванията в тази секция сравняват скоростта и степента на освобождаване на лекарственото вещество от подобни лекарствени продукти (e.g., таблетка таблетка, таблетка капсула). Сравнителни BA или да бъде изследвания могат да включват сравнения между

• лекарственият продукт се използва в клинични проучвания, подкрепящи ефективност и да-се-пазара лекарство продукт,

• лекарственият продукт се използва в клинични проучвания, подкрепящи ефективност и лекарственият продукт се използва в стабилността партиди, и

• подобни лекарствени продукти от различни производители.

5.3.1.3 Ин витро-ин виво корелация Доклади

Ин витро проучвания на разтваряне, които осигуряват информация BA, включително проучвания, използвани в търсенето корелира ин витро данни с ин виво корелации, трябва да бъде поставен в този раздел. Доклади от ин витро тестове за разтваряне, използвани за контрол на качеството на партидите и / или освобождаване на партидите трябва да бъдат поставени в раздела за качеството (модул 3) на ГДД.

5.3.1.4 Доклади на биоаналитични и аналитични методи за изследвания върху хора

Биоаналитични и / или аналитични методи за биофармацевтичната проучвания или ин витро проучвания разтваряне във трябва обикновено се предоставят в отделни доклади за изследвания. Когато метод се използва в няколко проучвания, метода и потвърждаването му, трябва да бъде включен, след като в раздел 5.3.1.4 и цитирани в съответните индивидуални доклади за изследване.

5.3.2 Доклади от изследванията, свързани с фармакокинетиката с използване на човешки биоматериали

5.3.2.1 Свързването с плазмените протеини Доклади

5.3.2.2 Доклади на чернодробния метаболизъм и лекарствени взаимодействия

5.3.2.3 Доклади от изследванията на други видове човешки биоматериали

5.3.3 Доклади от хуманните фармакокинетични изследвания

5.3.3.1 Здравословно Тема PK и първоначалната поносимост Доклади

5.3.3.2 Пациент PK и първоначалната поносимост Доклади

5.3.3.3 Вътрешен фактор PK Доклади

5.3.3.4 Външен фактор PK Доклади

5.3.3.5 Население PK Доклади

5.3.4 Доклади от хуманните фармакодинамични изследвания

5.3.4.1 Здравословно Тема PD и PK / PD Доклади

5.3.4.2 PD за пациента и PK / PD Доклади

5.3.5 Доклади от изследванията за ефикасност и безопасност

5.3.5.1 Доклади от контролирани клинични изследвания, отнасящи се до представеното показание

5.3.5.2 Доклади от неконтролирани клинични проучвания Референции

5.3.5.3 Доклади от анализи на данни от повече от едно изследване, включително всички формални интегрирани анализи, мета-анализи, и сравнителни анализи

5.3.5.4 Други доклади от клинични изследвания

5.3.6 Доклади на Пост-маркетингов опит

За продукти, които в момента са на пазара, доклади, които обобщават маркетинговия опит (включително всички значими наблюдения за безопасност) трябва да бъде включена.

5.3.7 Дело Съобщи Форми и отделен пациент Обяви (при представянето)

формулярите за докладите по дело и списъците с отделни пациента, които са описани като приложения в ICH или които клинично проучване доклад насока трябва да бъде поставен в този раздел, когато подава в същия ред, като доклади от клинични проучвания и индексирани от проучване.

5.4 литературни източници

Копия от документи, цитирани, включително важни публикувани статии, официална среща минути, или други регулаторни насоки или съвети следва да бъде предоставена тук. Това включва копия от всички източници, цитирани в Преглед на клиничните, и копия на важни източници, цитирани в клиничното обобщение или в отделните технически доклади, които са били предвидени в Модул 5, Само трябва той е предвидено едно копие от всяка справка. Копия от препратки, които не са включени тук трябва да са на разположение при поискване.

апендикс 1

Препоръки за провеждане и оценка на профили на разтваряне сравнителни

Измерванията на разтваряне на две FPP точки (e.g. тест и справки (сравнителен) или две различни силни страни) трябва да се извършва при същите условия на изпитване. Минимум три точки от времето, (нула изключени) трябва да бъде включена, времевите точки за двете справки (сравнителен) и тест продукт са същите. Интервалите за вземане на проби трябва да бъде кратък за научно издържан сравнение на профилите (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) минути). На 15 минути време точка е критично да се определи дали даден продукт е много бързо разтваряне и да се определи дали е₂ трябва да се изчисли. За FPP точки с удължено освобождаване, времевите параметри трябва да бъдат настроени да се покрие цялата продължителност на очакваното освобождаване, e.g. 1, 2, 3, 5 и 8 часа за освобождаване на 12 часа и допълнителни интервали за изпитване на по-голяма продължителност на освобождаване.

Изследванията трябва да бъдат извършени в най-малко три медии, покриващи физиологичните граници, включително рН 1.2 солна киселина, рН 4.5 буфер и рН 6.8 буфер. Международната фармакопея буфери се препоръчват; други фармакопея буфери със същото рН и буфер капацитет също се приемат. Водата може да се разглежда като допълнителна среда, особено когато API е нестабилен в буферна среда до степен, че данните са неизползваеми.

Ако и двете теста и препратката (сравнителен) продукти показват повече от 85% разтваряне в 15 минути, профилите се считат за сходни (не са необходими изчисления). В противен случай:

▪ Сходство на получените профили сравнителните разтваряне трябва да се изчислява при използване на следното уравнение, което определя фактор сходство (е₂):

е₂ = 50 LOG {[1+1/н Σ^н_{т = 1} (R_T-Т_T) ²] ^-0,5 × 100}

където R_T и Т_T са средната процента API на разтваря в референтната (сравнителен) и тест на продукта, съответно, при всяка точка от време. Един е₂ стойност между 50 и 100 предполага, че двата профила на разтваряне са подобни.

трябва да се разглежда ▪ максимум една точка от време след 85% разтваряне на препратка (сравнителен) продукт е достигнато. В случаите, когато 85% разтваряне не може да се стигне поради лоша разтворимост на API, разтварянето трябва да се провежда докато асимптота (плато) е достигнато.

▪ Най-малко 12 единици трябва да бъдат използвани за определяне на всеки профил. Средните стойности на разтваряне могат да бъдат използвани за оценка на коефициента на сходство, f2. За да използвате средните данни, коефициент на процент на вариация при първия път, точка трябва да бъде не повече от 20% и в други точки от времето, трябва да бъде не повече от 10%.

▪ продукти Когато забавено освобождаване (e.g. ентеритно покритие) се сравняват, препоръчаните условия кисела среда (рН 1.2) за 2 час и буфер рН 6.8 среда.

▪ При сравняване с удължено освобождаване формован капсули, където различни силни страни са постигнати единствено чрез коригиране на броя на мъниста, съдържащ API, едно условие (нормално състояние на освобождаване) ще са достатъчни.

▪ Повърхностноактивните вещества трябва да се избягват при тестване сравнителен разтваряне. Изявление, че API не е разтворим във всяка от средите, не е достатъчно и трябва да бъдат осигурени профили в отсъствието на ПАВ. Трябва да се представи обосновка за избора и концентрацията на ПАВ. Концентрацията на повърхностно активното вещество трябва да бъде такава, че дискриминационно силата на теста не се компрометира.

ПРЕПРАТКИ:

ICH Общ технически документ Референции (http://www.ich.org)

1. аз M4 – Организация на Общия технически документ за регистрацията на лекарствени продукти за хуманна употреба (2016)

2. аз M4E(R2) – Общ технически документ за регистрацията на лекарствени продукти за хуманна употреба: ефикасност (2016)

3. аз M4Q(R1) – Общ технически документ за регистрацията на лекарствени продукти за хуманна употреба: качество (2002)

4. аз M4S(R2) – Общ технически документ за регистрация на лекарствени продукти за хуманна

употреба: безопасност (2002)

Указания за качеството на I

1. аз Q1A(R2) – Стабилност изпитвания на нови лекарствени вещества и продукти (2003)

2. ICH Q1B Тестване стабилност: Фото стабилност тестване на нови лекарствени вещества и продукти (1996)

3. аз Q1D – Клин и кВадрафоничен дизайни за стабилност тестване на нови лекарствени вещества и

Продукти (2002)

4. аз Q1E – Оценка за данни за стабилност (2003)

5. ICH Q2(R1) – Утвърждаване на аналитичните процедури: Текст и методология (2005) [съчетава предходната Q2A и Насоките Q2B]

6. аз Q3A(R2) – Примеси в Ню лекарствени вещества (2006)

7. аз Q3B(R2) – Замърсяванията в ново лекарство Продукти (2206)

8. аз Q3C(R6) – Примесите: Насоки за остатъчно разтворители Q3C(2016)

9. аз Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Качество на биологични продукти [Не е необходимо за много източници (родов) фармацевтични продукти]

10. аз Q6A – Спецификации: Процедури за изпитване и Критерии за приемане на ново лекарство вещества и ново лекарство Продукти: химичните вещества (1999)

11. Аз Q6B Спецификации: Тестови процедури и приемане Критерии за биотехнологични / Биологична

Продукти (1999) [Не е необходимо за много източници (родов) фармацевтични продукти]

Световната здравна организация Насоки

1. Насоки за опаковка за фармацевтични продукти В: Експертна комисия на СЗО относно спецификации за фармацевтични препарати. Четирийсет и трета доклад. Женева, Световна здравна организация, 2002

( Технически доклад на СЗО Series, Не. 902), приложение 9

2. Тестовете за стабилност на активни фармацевтични съставки и готови фармацевтични продукти В: Експертна комисия на СЗО относно спецификации за фармацевтични препарати. Четирийсет и трета доклад. Женева,

Световна здравна организация, 2009 (Технически доклад на СЗО Series, Не. 953), приложение 2. [Заедно с

2015 актуализация на маса Стабилност Условия за държавите-членки на СЗО по регион]

3. Насоки за подаване на документация за много източници (родов) завършен фармацевтичен продукт (FPP): качество част, В експертен комитет на СЗО за спецификации за фармацевтични препарати. Четирийсет и трета доклад. Женева, Световна здравна организация, 2012 (Технически доклад на СЗО Series, Не. 970), приложение 4

4. Multisource (родов) фармацевтични продукти: насоки относно изискванията за регистрация за установяване на взаимозаменяемост, В експертен комитет на СЗО за спецификации за фармацевтични препарати: Четиридесет и девета доклад. . Световна здравна организация, 2015 (Технически доклад на СЗО Series, Не. 992), приложение 7.

5. Насоки за избор на фармацевтични продукти за сравнение за оценка на еквивалентността на взаимозаменяеми много източници (родов) продукти В експертен комитет на СЗО за спецификации за

Фармацевтичните препарати: Четиридесет и девета доклад. Световна здравна организация, (СЗО Технически

Доклад Series, Не. 992), приложение 8 2015

6. Ръководство за организации, извършващи ин виво проучвания за биоеквивалентност (ревизия), В експертен комитет на СЗО за спецификации за фармацевтични препарати: доклад петдесетата.

7. Технически доклад на СЗО Series, Не. 996, приложение 9, 2016

Световната здравна организация Templates

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Качество на шаблони

1. цялостно обобщение за качеството – спецификация (QOS-PD)

2. обобщена информация за качество (QIS)

биоеквивалентност Шаблон

1. Биоеквивалентност форма информация пътека (BTIF)

2. Биоотказ Формуляр за кандидатстване (BAF)

3. Се позовават на насока на СЗО за бионаличност и биоеквивалентност и СЗО

Шаблон на Bio отказ]

Етикетиране на шаблони

1. Информация за потребителя - Шаблон

2. Характеристики Резюме за продукта (КХП) Шаблон

3. Етикетиране на шаблона

ПРИЛОЖЕНИЕ А: КАТАЛОГ НА ЕТИКЕТ РЪКОВОДСТВО

Ръководството и шаблони за етикетиране на продукти трябва да се основават на ръководството NAFDAC Етикетиране Шаблон за листовката,

Кратка характеристика на продукта и етикетирането на която е достъпна от интернет страницата на NAFDAC https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

модул 1.3.1 Кратка характеристика на продукта (КХП)

Форматът на документа за КХП е да бъде в съответствие с КХП шаблон NAFDAC. Информацията следва да се предоставя на английски език.

Обърнете се към NAFDAC КХП ориентиране

Използвайте NAFDAC КХП Шаблон

модул 1.3.2 Информация за потребителя

Форматът на листовката е да бъде в съответствие с образеца на NAFDAC PIL. Информацията следва да се предоставя на английски език

Обърнете се към NAFDAC PIL ориентиране

Използвайте NAFDAC PIL Шаблон

модул 1.3.3 Контейнер Етикетиране (Вътрешните и външните етикети)

Първичната и вторичната опаковка трябва да съдържа следната информация в четлив, разбираемо и неизтриваем начин. Информацията следва да се предоставя на английски език.

Контейнерът етикетирането е да бъде в съответствие с образеца на СЗО.

Обърнете се към NAFDAC ориентиране Label

ПРИЛОЖЕНИЕ Б: ШАБЛОНИ

Обърнете се към NAFDAC шаблони намерите на адрес

Цялостно обобщение за качеството - в документацията на продукта (QOS-PD)

информация Quality Резюме (QIS)

ПРИЛОЖЕНИЕ C: УПРАВЛЕНИЕ НА ЗАЯВЛЕНИЯ И стандартни оперативни процедури

За фармацевтични продукти, които са били предварително подбрани от Световната здравна организация, регистрация ще бъде чрез процедурата за Collaborative за ускорено регистриране на СЗО, предварително квалифицирани лекарства и ваксини.

Що се отнася до други продукти,, включително тези за специфични или пренебрегвани тропически болести, ще се изисква пълно заявление.

1.4 ОБЩИ ПОЛИТИКИ ЗА ПРИЛОЖЕНИЯ

Отделно заявление се изисква за всеки продукт. За целите на изясняване, едно приложение може да се представя за продукти, които съдържат същите активни съставки и една и съща сила, направени от един и същ производител в същото производство сайта, на същите спецификации и лекарствена форма, но се различават само по опаковане или опаковки. От друга страна, отделни приложения се представят за продукти, които съдържат същата активна съставка(с) но от различни соли, различна сила, дозирана форма и патентовани или марка.

1.4.1 Класове приложения

Заявленията се класифицират в три (3)

• Нови приложения

• Подновяване на приложения (т.е., Регистрация)

• Изменение на приложения ( т.е., на регистриран продукт )

1.4.2 Нови приложения

Заявления за регистрация на фармацевтичен продукт или представен на генералния директор на NAFDAC и копират дирекция директор регистрация и регулаторни въпроси за предоставяне на разрешение на пазара. В допълнение към досието, представено, Заявителят трябва да предостави:

аз. Майстор сайт файл на инсталацията, в която е произведен продуктът. (представен в Модул 3)

II. За NCES и иноватор продукти се представя Плана за лекарствена безопасност. (Изпратен в Модул 1.2.8 (ПДБ).

1.4.3 Заявленията за подновяване на регистрацията

Заявленията за подновяване на регистрацията следва да бъде направено най-малко 3 месеца преди изтичането на съществуваща регистрация и се придържа към "Указания за подновяване на разрешението за употреба: Лиценз за

Фармацевтичен продукт "

1.4.4 Заявление за вариация на регистриран продукт

Заявления за вариации върху регистриран продукт се извършват в съответствие с изискванията "NAFDAC

Насоки вариации "

1.5 Подаване на заявление

Заявления за регистрация на продукти за разрешаване на търговия се правят, за да NAFDAC. За продукти, предназначени за разрешение за употреба в определена държава, заявлението се изпраща на ръководителя на NMRA в тази страна.

1.6 КАНДИДАТСТВАНЕ ТАКСИ

Такси за заявление се заплаща за всяко подадено заявление. -Това ще бъде като на одобрената тарифа NAFDAC.

Други могат да бъдат налагани от отделните държави, както MRAs тяхното законодателство изисква.

1.8 СРОКОВЕ

Пълните заявления за ускорена регистрация (Местно производство и само Приоритетни лекарствата), Мнение Одобрение вариация и подновяване на регистрацията ще бъдат обработвани в рамките на 90 работни дни от получаване на заявленията. Пълно нови приложения ще бъдат обработени в срок 12 месеца от получаване на заявлението. Кандидатът ще се изисква да предостави всякаква информация, поискана допълнителна информация в рамките на 6 месеца.

В случай, че се изисква допълнително време, Трябва да се представи официално искане.

1.9 Оттегляне на заявление

Когато заявителят не представи писмени отговори на запитвания в рамките на 6 месеца от датата на издаването им, това ще се счита, че кандидатът е оттеглил молбата или ако заявките са преиздава за втори път и заявителят представи незадоволителни отговори, продуктът ще бъде дисквалифициран и прилагането ще бъде отхвърлена. Кандидатът ще бъде необходимо да се прилагат наново.

1.10 ВАЛИДНОСТ НА РЕГИСТРАЦИЯ

Регистрацията на фармацевтичен продукт, са валидни за срок от пет (5) години, освен ако спряно или отменено от NAFDAC друго, или оттеглено от заявителя.

1.11 ОБЖАЛВАНЕ

Всяко лице, засегната от решение по отношение на всяко заявление за разрешение за търговия на фармацевтичен продукт, може в рамките на два (2) месеца, считано от датата на обявяване на решението, да представят в писмен вид до NAFDAC и да представи допълнителни данни в подкрепа на жалбата.

Документация в подкрепа на искане на производителя, за да се хареса на регулаторни решения се поставя в Модул 1.1.5 на ГДД.

1.1.5 на ГДД.

NAFDAC Templates

Качество на шаблони

1. цялостно обобщение за качеството – спецификация (QOS-PD)

2. обобщена информация за качество (QIS)

биоеквивалентност Шаблон

1. Биоеквивалентност Trial информационен формуляр (BTIF)

2. Биоотказ Формуляр за кандидатстване ( BAF )

а. NAFDAC BCS биоотказ Шаблон

б. NAFDAC допълнителна здравина биоотказ Шаблон.

Етикетиране на шаблони

1. Информация за потребителя (PIL)- Шаблон

2. Характеристики Резюме за продукта (КХП) Шаблон

3. Шаблон NAFDAC Label

Административни шаблони

1. Писмо за достъп за CEP

2. Писмо за достъп за APIMF

[1] Терминът "сложно FPP" включва стерилни продукти, аерозолен дозаторен инхалатор продукти, сух прах инхалатор продукти и трансдермални доставящи системи. Други специфични продукти по "сложно FPP" включват ритонавир / лопинавир FDC таблетки и FDCs съдържащ рифампицин или артемизинин.

СЛЕДВАЩА СТЪПКА?

Изложеното по-горе дава само общ преглед и не по никакъв начин не представлява юридически съвет. Читателите са посъветвани да се получи специфична професионална ориентиране.

ЗА LEX Artifex LLP

Lex Artifex LLP, бизнес и търговско право фирма в Нигерия, е прозореца за производителите, износители, и дистрибутори на регулираните за храните и лекарствата, които търсят продукти за лицензиране в Нигерия и да търсят достъп до нигерийски пазар. Ние сме на едно гише за правни услуги за привеждане в съответствие и комплексна проверка в Нигерия. Ние предоставяме на клиентите на правни насоки на всяка стъпка от процеса на търговията и по-нататък.

За да научите повече за храна на Lex Artifex на LLP & Лекарство (F&д) Helpdesk и как ние можем да предложим на вас представителство в Нигерия, моля пишете: lexartifexllp@lexartifexllp.com; обадете се +234.803.979.5959.