Linee guida per l'arregistramentu di i prudutti farmacèutici in Nigeria

Guidelines for the registration of pharmaceutical products in Nigeria

QUALITY GUIDELINES FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

Lex Artifex LLP, a business and commercial ferma lege in Nigeria, hà iniziatu u Food & Drug (F&D) Anglais a li pirsuni è cumpagnii ingaghjati in a fabricazioni, distribuzioni, esportazione è importazione di cibi è droghe regulati in a riunione di i requisiti stabiliti da l'Agenzia Naziunale per l'Amministrazione è u Cuntrolu di l'Alimentazione è di a Droga di NigeriaE28099 ("NAFDAC"). Questa publicazione furnisce e linee guida di qualità per a registrazione di i prudutti farmaceutici in Nigeria.

 

LINGUISTICA DI iscrizzione WITH NAFDAC

Per infurmazione nantu à u tariffs, da appiecà à u costu di manciari e iscrizzione droga in Nigeria, cuntattateci cù a descrizzione o l'imagine di u pruduttu specificu(l) circava à arrigistrà, è noi vi manda u stimi costu à voi. E-mail à lexartifexllp@lexartifexllp.com, tes messages +234 803 979 5959.

THE GUIDELINES

This publication provides guidance for the preparation of regulatory submission for the Registration of Medicines for Human Use in Nigeria in line with the widely accepted format and common requirements achieved through the processes of the International Council for Harmonization (I) di i requisiti regulatori per a registrazione di i prudutti medicinali per l'usu umanu.

In particulare, u ducumentu cerca d'allineà l'esigenza di l'Agenzia E28099 per a presentazione regulatoria per a registrazione di i medicinali per l'usu umanu cù l'armonizazione in a Cumunità Ecunomica di i Stati di l'Africa Occidentale ancorata da l'Organizazione per a Salute di l'Africa Occidentale (OUT).

Dunque, l'intruduzioni di stu ducumentu aiuterà infine à i seguenti;

• Preparazione di a sottumissione regulatoria per i prudutti farmaceutici fornendu una guida nantu à l'urganizazione è a furmazione di u dossier di produttu.

• L'adopzione di u Documentu Tecnicu Cumunu (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·

• Promotion of regulatory harmonization in ECOWAS member States;

• Collaboration and information sharing among medicines regulatory agencies Provision of guidance on other technical and general requirements

• Elaborate on requirements for Active Pharmaceutical Ingredients (API) è i Prodotti Farmaceutici Finiti;

• Facilità a facilità di presentazione è valutazione;

• Accessu rinforzatu à a medicina essenziale di qualità;

• Promotion of a more transparent regulatory system

LIST OF ABBREVIATIONS

AIDS	Acquired Immune Deficiency Syndrome
API	Active Pharmaceutical Ingredient
APIMF	ActivePharmaceuticalIngredientMasterFile
.ATC	Anatomical Therapeutical and Chemical Classification
CEP	Certificate of Suitability issued by the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM)
CPP	Certificatu di imágenes Pharmaceutical
CTD	Documentu Tecnicu Cumunu
DMF	Drug Master File
ECOWAS	Economic Community for West African States
FPP	Finished Pharmaceutical Products
PMG	Good Manufacturing Practices
HIV	Human Immunodeficiency Virus
I	International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use
INN	International Non-Proprietary Name
MA	Market Authorization
NCE	New Chemical Entities
NMRA	National Medicines Regulatory Authority
OTC	Over the Counter Medicines
PIL	Patient Information Leaflet
POM	Prescription-only Medicines
SmPC	Riassuntu di e caratteristiche di u pruduttu
OUT	Organizazione per a Salute di l'Africa Occidentale
OMS	World Health Organization

 

GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA

Language

• Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English.

• In i casi induve ci hè bisognu di traduce un documentu da a lingua originale à l'inglese, l'accuratezza di e traduzioni hè a rispunsabilità di u candidatu è e traduzioni saranu autenticate da un espertu certificatu in u paese d'origine.

Data Presentation

• Dossiers should be submitted in electronic form and should follow the CTD format. I cartelli separati duveranu esse creati per i diversi moduli è sottucartuli per e diverse sezioni di u CTD in ogni modulu. I ducumenti duveranu esse sottumessi in formatu PDF cercabile cù l'eccezzioni di u QIS chì deve esse in MSWord.

References and Texts

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. L'ultima edizione di qualsiasi risorsa di riferimentu, si deve esse utilizatu a specificazione di l'annu di publicazione.

C2B7 I riferimenti letterari duveranu esse citati in cunfurmità cù l'edizione attuale di i Requisiti Uniformi per i Manuscritti Sottomessi à i Riviste Biomedicali, Cumitatu Internaziunale di Editori di Riviste Mediche (ICMJE).

C2B7 L'acronimi è l'abbreviazioni duveranu esse definiti a prima volta chì sò utilizati in ogni modulu. induve nicissariu, in particulare per i metudi analitici, specificazioni è prucedure, copià a parte pertinente di a fonte di riferenza(l) deve esse include.

C2B7 I prucessi Alllin-house citati in a documentazione anu da esse stati cunvalidati è riferenze adattate.

Per facilità a preparazione di u PD, e linee di seguitu sò urganizate in cunfurmità cù a struttura di u ducumentu tecnicu cumuni ICH E28093 di qualità (M4Q) guida.

U testu di u M4Q (CTD-Q) guideline has been restated verbatim in these guidelines in bold text, cù mudificazioni minori per accoglie a terminologia NAFDAC è per include un certu testu chì saria adattatu per i prudutti farmaceutici, in particulare:

un) “Drug substance” is replaced with “active pharmaceutical ingredient” or “API”

B) E2809CDProduttu FarmaceuticuE2809Sustituitu cùE2809CProduttu Farmaceuticu finituE2809DorE2809CFPPE2809D.

c ') E2809CApplicationE2809Sustituitu cùE2809Cdossier di produttuE2809DorE2809CPDE2809D.

d ') E2809CCproduttu di cumminazioneE2809Spiazzatu cùE2809Ccombinazione di dosi fissaE2809DorE2809CFDCE2809D.

Guida supplementu da NAFDAC chì hè derivata da a guida di l'OMS per a presentazione di documentazioni per multifonte (genericu) pruduttu finitu, following the bold text reproduced from the M4Q (CTD-Q) guida (2), hè stampatu in u testu normale per fà facilmente distinguibile da u testu ICH è hè inclusu per furnisce più chiarezza annantu à l'aspettativi di NAFDACE28099 per u cuntenutu di i PD. Stu approcciu hà destinatu à facilità l'identificazione è l'origine di u testu in e linee seguite (i.e.. da ICHor da l'OMS).

U cuntenutu di a seguita duverebbe esse in cunghjunzione cù l'infurmazioni pertinenti descritti in altri documenti di riferimentu è linee guida esistenti di l'OMS o ICH. A qualità di l'API esistenti è di i prudutti multisource currispondenti ùn deve micca esse inferiore à a nova API è à l'innovatore (comparatore) FPP. Dunque, i principii di e linee guida di l'ICH chì sò riferiti in stu documentu è in altre linee guida di l'OMS ponu ancu applicà à l'API è à i prudutti multifonte esistenti.

A letteratura scientifica pò esse adatta per risponde à i requisiti per alcune informazioni o parametri delineati in e linee seguite (e.g. qualificazione di impurità identificate specificate). Esiste, i requisiti chì delineanu certi insetti ùn ponu micca esse applicabili à l'API o FPP pruposte. In e situazioni, sia un riassuntu o una riferenza cumpleta à a literatura scientifica deve esse furnita, o l'inapplicabilità di l'infurmazioni dumandate deve esse chjaramente indicata cù una nota esplicativa accumpagnata.

Guidance on format

The recommendations outlined in the WHO general filing guideline Guidelines on submission of documentation for a multisource (genericu) pruduttu finitu: formatu generale: a preparazione di i dossier di produttu in forma di documentu tecnicu cumuni deve esse seguita per u furmatu è a presentazione di u PD.

Ci pò esse un numeru di situazioni induve a ripetizione di sezioni pò esse cunsiderata adatta. Ogni volta chì a sezione hè ripetuta, si deve esse chjarificatu ciò chì a sezione si riferisce creendu un titulu distintivu in parentesi dopu à l'M4Q (CTD-Q) guida di guida, e.g. 3.2.Sdrugsubstance (o API) (nomu, Produttore A).

I seguenti sò cunsiglii per a presentazione di l'infurmazioni in u modulu di qualità per i diversi scenarii chì ponu esse scuntrati:

• A parte aperta (infurmazione non-proprietariu) di ogni APIMF deve esse sempre inclusu in tutti i PD, asannexto3.2.S.

• Per un FPP chì cuntene più di una API, una sezione completa E2809C3.2.SE2809D deve esse furnita per una API, seguita da un'altra sezione completa E2809C3.2.SE2809D per ogni altra API.

• Per un API da parechji produttori, una sezione completa E2809C3.2.SE2809D deve esse furnita per l'API da u fabricatore di mone., seguita da un'altra sezione completa E2809C3.2.SE2809D per l'API da tutti l'altri fabbricanti di API.

• Per un FPP cù parechje forze (e.g. 10, 50, 100 mg) una sezione cumpleta E2809C3.2.PE2809D deve esse furnita cù l'infurmazioni per e diverse forze furnite in e sottosezzioni. Una copia cumpleta di u PD deve esse furnita per ogni forza FPP.

• Per un FPP cù sistemi multipli di chjusi di containeri (e.g. flaconi è blister di dose unitaria) una sezione cumpleta E2809C3.2.PE2809D deve esse furnita cù l'infurmazioni per e diverse presentazioni furnite in e sottosezzioni.

• Formule FPP (e.g. pasticchi è pruduttu parenterale) un dossier separatu hè necessariu per ogni FPP.

• Per un FPP furnitu cù un diluente di ricustituzione(l) una sezione completa E2809C3.2.PE2809D deve esse furnita per l'FPP, seguita da l'infurmazioni nantu à u diluente(l) inseparatepartE2809C3.2.PE2809D, cum'è apprupriatu.

• Foraco-blisteredFPUnu cumpletuE2809C3.2.PE2809Dsezzione deve esse furnita per ogni pruduttu.

STRUCTURE OF THE CTD FORMAT

Information within the CTD is organized into a series of structured documents which are in turn organized into modules. L'urganizazione di u M4guidance di u Documentu Tecnicu Cumunu è ICH Generale Questioni è Risposte furnisce a definizione di un documentu è una guida nantu à a Tabella di Cuntenuti (ToC) furmatu, riferimentu incruciatu in u CTD è per a paginazione di documenti, segregazione è numerazione di sezioni.

TABELLA 1: PRINCIPALE RUBRICA INDU DOCUMENTU TECNICU COMUNE (CTD) FORMAT

Numaru	Title and Main Section Headings
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A	Modulu 1: Administrative and Product Information Cover Letter Table of Contents (Moduli 1 à 5) Application Information infurmazione di u produttu Résumés régionaux Electronic Review Documents Product Sample(l) (se dispunibule à u mumentu di a presentazione) Appendice
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Modulu 2: Documentu Tecnicu Cumunu (CTD) Summaries CTDTtable of Contents (Moduli 2 à 5) CTDIntroduzzione Quality Overall Summary Panoramica non clinica Panoramica clinica Riassunti non clinichi scritti è tabulati Riassuntu clinicu
3.1 3.2 3.3	Modulu 3: Quality Table of Contents of Module 3 Body of Data Literature References
4.1 4.2 4.3	Modulu 4: Nonclinical Study Reports Not required for Table of Contents of Module 4 generic products Study Reports Literature References
5.1 5.2 5.3 5.4	Modulu 5: Clinical Study Reports Bioequivalence or Table of Contents of Module 5 Biowaiver required for generics as applicable Tabular Listing of All Clinical Studies Clinical Study Reports Literature References

MODULE 1 (INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE E PRODUTTIVE)

1.0 Lettera di prisentazione:

C2B7Una lettera di copertura duveria accumpagnà tutti i dati chì sò sottumessi à l'autorità regulatoria. A lettera di presentazione duveria dichjarà chjaramente ciò chì hè sottumessu, includendu riferimentu à a lettera di dumanda (se da appiecà) è una breve descrizione di u pacchettu.

C2B7 A lettera di presentazione ùn deve cuntene alcuna infurmazione scientifica.

C2B7 Qualchese documentu regulatoriu incrociatu deve esse dichjaratu chjaramente in a lettera di presentazione, è l'infurmazioni seguenti anu da esse incluse:

E280A2Tipu d'applicazione, specificà s'ellu hè novu, variazione di rinnuvamentu;

E280A2NMRA numeru di dumanda (emesso da NMRA);

E280A2 Data di l'autorizazione regulatoria se applicabile.

E280A2 Marca, DCI, dosage, presentazione, forma di dosage;

• Manufacturer’s name

• Applicant’s name

• Number of samples submitted

A sample cover letter is provided in Annex B: FORME

1.1 Tabella di cuntenutu di l'applicazione cumpresu u Modulu 1 (modulu 1-5)

A Tabella di Cuntenuti (ToC) per tutti i dossiers regulatori duveranu esse piazzati in questa sezione. Hè da listà i documenti inclusi in i Moduli 1-5. Un modulu specificu à Ci hè inclusu cù ogni Modulu.

1.2 L'infurmazione nantu à l'applicazione

1.2.1 Lettera Candidatura

1.2.2 Forma di Scrizzione

1.2.3 Certificatu di Incorporazione

1.2.4 Putenza di Radguard

1.2.5 Dichiarazione notariale di u candidatu. (I candidati duveranu dichjarà chì l'infurmazioni presentate sò distrutte è currette. Informazioni nantu à u nome, postu è firma di u candidatu, I particulari di u pruduttu duveranu esse furniti in a dichjarazione notariale è duveranu inseriti, firmatu è stampatu da un annuariu)

1.2.6 Powerof Attorney2FCContract Manufacturing Agreement

1.2.7 Certificatu di imágenes Pharmaceutical

1.2.8 Certificatu di bona pratica di fabricazione

1.2.9 Autorizazione di fabricazione

1.2.10 Evidenza di Registrazione di Marche

1.2.11 Superintendente Farmaciista E28099s Licenza Annuale di Pratica

1.2.12 Certificatu di Registrazione è Ritenzione di Lochi

1.2.13 Evidenza di PreviousMarketing Authorization (Se applicabile)

1.2.14 Lettera d'invitu per l'ispezione GMP

1.2.15 Copia di Certificatu di Idoneità di a Farmacopea Europea (diferenza)

1.2.16 Lettre d'accès à l'APIMF(l) (diferenza)

1.2.17 Richiesta di Biowaiver in relazione à a conduzione di un studiu di biodisponibilità basatu in BCS

1.2.18 Biowaiverrequest in relazione à a conduzione di un studiu di biodisponibilità di forza supplementu

1.3. infurmazione di u produttu

1.3.1. Riassuntu di e caratteristiche di u pruduttu (SmPC)

Copia di u riassuntu di e caratteristiche di u pruduttu (SmPC) hè postu in sta sezione. Quandu i rivisioni sò dumandati durante u cursu di valutazione, una versione annotata di u SmPC rivisatu hè necessaria. L'annotazioni duveranu identificà tutti i cambiamenti fatti, sia in relazione à l'ultimu SmPC appruvatu, sia in risposta à a dumanda fatta da l'autorità regulatoria.

1.3.2. Etichettatura (fora & etichette interne)

C2B7 Tutti i contenitori etichette, cumprese l'etichette interne è esterne, deve esse furnitu in sta sezione.

C2B7 Questu duverebbe include l'etichette per tutti i punti di forza, forme di dosaggio e diluenti di ricostituzione.

C2B7Quandu rivisioni supplementari sò dumandate durante u cursu di a revisione, una versione annotata di l'etichetta rivista pò esse dumandata, è deve esse piazzatu in sta sezione.

1.3.3. PackageInsert (cunnisciutu ancu com'è infurmazione di i pazienti PIL)

C2B7 Copia di u Follettu d'Informazioni per i Pazienti (PIL) hè postu in sta sezione.

1.4. Résumés régionaux

1.4.1. Bioequivalence Trial InformationForm (BTIF)

1.4.2. Riassuntu di l'infurmazioni di qualità (BASSU)

1.5. Electronic Review Documents

• Electronic versions of applications are encouraged either in searchable Portable Document Format (PDF). Stu documentu elettronicu deve esse salvatu in un CD-ROM. Tutti i media elettronici sottumessi à sustene i ducumenti di regulazione di droghe duveranu esse piazzati in questa sezione

1.6. Samples

· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Per piacè nutate chì l'imballaggio mock-up pò esse usatu quandu l'imballaggio finale di u produttu ùn hè micca dispunibule.

Modulu 2: Documentu Tecnicu Cumunu (CTD) Summaries

Modulu 2 include i seguenti 7 sezzioni. Formulessource (genericu) prudutti farmaceutichi, Moduli 2.4-2.7 ùn sò micca generalmente necessarii.

2.1 CTDTtable of Contents (Moduli 2-5)

2.2 CTDIntroduzzione

2.3 Quality Overall Summary

2.4 Panoramica non clinica

2.5 Panoramica clinica

2.6 Riassunti non clinichi scritti è tabulati

2.7 Riassuntu clinicu

 

2.1 CTD Table of Contents (Modulu 2-5)

A tabella di i cuntenuti per u Modulu 2 à 5 deve esse furnitu.

2.2 CTDIntroduzzione

The introduction should include proprietary name, nome non-proprietariu o nome cumuni di a droga, nome di cumpagnia, forma di dosage(l), forza(l), via di amministrazione, è indicazione pruposta(l). Deve descriverà brevemente u cuntenutu di i Moduli 2 à 5 cun riferimenti incrociati adattati per elli.

2.3 Quality Overall Summary

The Quality Overall Summary (QOS) is a summary that follows the scope and the outline of the

Body of Data in Module 3. U QOS comprende una sezione API (2.3.S), una sezione FPP (2.3.p), Appendici (2.3.A) è infurmazione regionale (2.3.R). U QOS ùn deve micca include infurmazioni, dati o ghjustificazione chì ùn era micca digià inclusu in u Modulu 3 orino altre parti di u CTD.

U Template QOS-PD deve esse cumpletu in seguitu à a guida in questa sezione.

Riferimentu ICHM4Q (R1).

2.3. S Drug Substance

For a drug product containing more than one drug substance, l'infurmazione in u modulu 2.3.S.1 à 2.3.S.7 deve esse sottumessa per ogni sustanza di droga, identificendu chjaramente u nome di a sostanza è a fabricazione in u titulu di ogni modulu.

2.3. S.1Infurmazioni generale (nomu, fabricatore)

Includite l'infurmazioni da u Modulu 3.2.S.1

2.3. S.2Fabbricazione (nomu, indirizzu fìsica, i.e., situ)

Include information from Module 3.2.S.2

Information on the manufacturer,

E280A2 Fornite u nome, indirizzu è rispunsabilità di ogni fabricatore, cumpresi i cuntratturi, è ogni situ di pruduzzione pruposta o stabilimentu implica in a fabricazione è a prova.

E280A2 Breve descrizione di u prucessu di fabricazione (quali, per esempiu, riferimentu à i materiali di partenza, passi critichi, seconda trasfurmazioni) è i cuntrolli chì sò destinati à cunsultà a pruduzzione di routine è coerente di materiale(l) di uguaglianza adatta; questu puderia esse presentatu cum'è un diagramma di flussu.

E280A2Aflowdiagram, cum'è furnitu in3.2.S.2.2;

E280A2Descrizione di a fonte è di i materiali di partenza è di e materie prime d'origine biologica utilizata in a fabricazione di l'API, cum'è descritta in 3.2.S.2.3;

E280A2 Evidenzià i prucessi intermedii critichi, cum'è descritta in 3.2.S.2.4;

E280A2 Descrizzione di validazione di prucessu è 2 Prevalutazione, cum'è descritta in 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Caratterisazione (nomu, fabricatore)

Riassuntu di l'interpretazione di l'evidenza di struttura è isomerismu, cum'è descritta

3.2.S.3.1, deve esse inclusu.

Riassuntu abulatu di i dati furniti in 3.2.S.3.2, cù a rapprisintazione grafica, induve si deve esse inclusu.

2.3. S.4ControlofDrugSubstance (nomu, fabricatore)

Breve riassuntu di a ghjustificazione di a specificazione(l), i prucessi analitici, è a validazione deve esse inclusa.

A specificazione da 3.2.S.4.1 deve esse furnita.

Riassuntu abulatu di l'analisi di lotti da 3.2.S.4.4, cù una rapprisintazioni grafica induve hè adattatu, deve esse furnitu.

2.3. S.5Standards di Riferimentu oMateriali (nomu, fabricatore)

Informazioni da 3.2.S.5 (presentazione tabulata, induve appropritatu) deve esse inclusu.

2.3. S.6ContainerClosureSystem (nomu, fabricatore)

Breve descrizione è discussione di l'infurmazioni, da 3.2.S.6 deve esse inclusu.

2.3. S.7Stabilità (nomu, fabricatore)

Queste sezioni duveranu include un riassuntu di i studii realizati (cundizioni, lotti, prucedure analitiche) è una breve discussione di i risultati è cunclusioni, e cundizioni di conservazione pruposte, retestdateorlife-life, induve pertinente, cum'è descritta 3.2. S.7.1.

U protocolu di stabilità post-appruvazioni, cum'è descritta in 3.2.S.7.2, deve esse inclusu.

Riassuntu abulatu di i risultati di stabilità da 3.2.S.7.3, cù una rapprisintazioni grafica induve hè adattatu, deve esse furnitu.

2.3. Pruduttu Farmaceuticu finitu

2.3. P.1 Descrizzione è cumpusizioni di u pruduttu di droga (nomu, forma di dosage) L'infurmazione da 3.2.P.1 deve esse furnita.

A cumpusizioni da 3.2.P.1 deve esse furnita.

2.3. P.2Sviluppu Farmacèuticu (nomu, forma di dosage)

A discussione di l'infurmazioni è di i dati da 3.2.P.2 deve esse presentata.

Deve esse furnitu un riassuntu tabulatu di a cumpusizioni di e formulazioni aduprate in prucessi clinichi è una presentazione di i profili di dissoluzione, induve pertinente.

2.3. P.3Fabricazione (nomu, forma di dosage) L'infurmazione da 3.2.P.3 deve include:

E280A2 infurmazione nantu à u fabricatore.

E280A2 Breve descrizione di u prucessu di fabricazione è di i cuntrolli chì sò destinati à cunsultà a pruduzzione è a produzzione coerente di u pruduttu di una qualità adatta.

E280A2Aflowdiagram, cum'è furnitu sottu 3.2. P.3.3.

E280A2 Breve descrizione di u prucessu di validazione è 2 Prevalutazione, cum'è descritta 3.2. P.3.5.

2.3. P.4ControlofExcipients (nomu, forma di dosage)

Breve riassuntu di a qualità di l'excipients, cum'è descritta in 3.2.P.4, deve esse inclusu.

2.3. P.5ControlofDrugProduct (nomu, forma di dosage)

Breve riassuntu di a ghjustificazione di a specificazione(l), riassuntu di e prucedure analitiche è di validazione, è a carattarizazione di l'impurità deve esse furnita.

spicifichi(l) da 3.2.P.5.1 deve esse furnitu.

Riassuntu abulatu di l'analisi di lotti furnite in 3.2.P.5.4, cù una rapprisintazioni grafica induve apprupriata deve esse inclusa.

2.3. P.6Standard di Riferimentu oMateriali (nomu, forma di dosage)

Infurmazioni da 3.2.P.6 (presentazione tabulata, induve appropritatu) deve esse inclusu.

2.3. P.7ContainerClosureSystem (nomu, forma di dosage)

Una breve descrizione è discussione di l'infurmazioni in 3.2.P.7 deve esse incluse.

2.3. P.8Stabilità (nomu, forma di dosage)

Riassuntu di i studii fatti (cundizioni, lotti, prucedure analitiche) è una breve discussione di i risultati è cunclusioni di studi di stabilità è analisi di dati deve esse incluse. Cunclusioni cù u rispettu di e cundizioni di conservazione è a vita di conservazione è, se da appiecà, e cundizioni di almacenamentu in usu è a vita di conservazione deve esse datu.

Atabulated summariu di i risultati di stabilità da 3.2.P.8.3, cù una rapprisintazioni grafica induve hè adattatu, deve esse inclusu.

U protocolu di stabilità post-appruvazioni, cum'è descritta in 3.2.P.8.2, deve esse furnitu.

2.3. Appendici

2.3. L'infurmazione regiunale

2.4. Non-Clinical Overview

The Nonclinical Overview should provide an integrated overall analysis of the information in the Module 4. In generale, a Panoramica Non-Clinica ùn deve micca ghjunghje 30 pagine.

A Panoramica Non Clinica deve esse presentata in a sequenza seguita:

• Overview of the nonclinical testing strategy

• Pharmacology

• Pharmacokinetics

• Toxicology

• Integrated overview and conclusions

• List of literature references

The Integrated Overview and Conclusions should clearly define the characteristics of the human pharmaceutical as demonstrated by the nonclinical studies and arrive at logical, cunclusioni ben argumentate chì sustenenu a sicurezza di u pruduttu per l'usu clinicu previstu. Piglià a farmacologia, farmacocinetica, è i risultati tossicologichi in contu, L'implicazioni di i risultati non clinichi per l'usu umanu sicuru di i farmaci deve esse discutitu (i.e., cum'è l'etichettatura applicabile).

ICHM4S (R2) Modulu 2.4 furnisce una guida per u cuntenutu di a Panoramica Non-clinica. L'infurmazione micca clinica in u Modulu 2.4 è Modulu 4 ùn hè micca normalment necessariu una forma multifonte (genericu) prudutti di droga. Tuttavia, in certi casi, cum'è cambiamenti in u prufilu d'impurità di sicurezza, i studii di valutazione di sicurezza duveranu esse realizati.

2.5 Panoramica clinica

The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. A Panoramica Clinica farà necessariamente riferimento à i dati di l'applicazione furniti in u Riassuntu Clinicu cumpletu, i rapporti individuali di studiu clinicu (ICHE3), è altri rapporti pertinenti; ma duverebbe principalmente presentà e cunclusioni è l'implicazioni di sti dati, è ùn deve micca capitulà.

In particulare, u Riassuntu Clinicu duveria furnisce un riassuntu fattuale dettagliatu di l'infurmazioni cliniche in u CTD, è a Panoramica Clinica duveria furnisce una discussione succinta è una interpretazione di sti risultati inseme cù qualsiasi altra informazione pertinente (p.e., Dati animali pertinenti o prublemi di qualità di u produttu chì ponu avè implicazioni cliniche).

A panoramica clinica deve esse presentata in l'ordine seguitu:

Table of Contents

2.5.1 Prudutti Sviluppu Motivazione

2.5.2 Panoramica di Biofarmaceutica

2.5.3 Panoramica di Farmacologia Clinica

2.5.4 Panoramica di l'efficacità

2.5.5 Panoramica di a Sicurezza

2.5.6 Beneficii è Rischi Cunclusioni

2.5.7 Literature References

ICH M4E (R1) Modulu 2.5 furnisce una guida per u cuntenutu di a Panoramica Clinica.

Module 3: Quality

The Quality module follows the structure and illustrative explanations that are outlined in ICH M4Q (R1). Testuduplicatu solu da u documentu in casi induve l'enfasi hè desiderata.

3.1 Table of Contents (Modulu 3)

A tavola di cuntenuti duveria dà a posizione di ogni rapportu di studiu in u Modulu 3

3.2. SBodyofData – Drug Substance

The following information may be submitted as information for the API as applicable:

• sottu 1 – Cunfirmazione di u documentu di prequalificazione API

• sottu 2- Certificatu di idoneità di a Farmacopea Europea (CEP)

• sottu 3 – ActivePharmaceuticalIngredientMasterFile (APIMF) procedure

• sottu 4 – Full Details in the Product Dossier

For a drug product containing more than one drug substance, l'infurmazione deve esse sottumessa per ogni sustanza di droga.

Induve u riferimentu hè fattu per un CEP, u candidatu deve furnisce una lettera d'accessu da u titularu di CEP. A lettera d'accessu deve esse furnita in u Modulu 1.2.16. L'evidenza di a prequalificazione di l'OMS deve ancu esse furnita in questa sezione quandu applicabile.

I candidati duveranu indicà chjaramente l'iniziu di a sezione API (in u PD è in u QOS-PD) cumu l'infurmazioni nantu à l'API per ogni fabricazione di l'API sò inviate. L'infurmazioni API inviate da u fabricatore di l'applicatore FPP duveranu include i seguenti secondu l'opzioni aduprate.

sottu 1: Cunfirmazione di u documentu di prequalificazione API.

Una copia cumpleta di a cunferma di i ducumenti di prequalificazione API deve esse furnita in u Modulu 1, inseme cù a casella d'autorizazione debitamente compilata in nome di u fabricatore FPP o di u candidatu.

U candidatu deve furnisce l'infurmazioni seguenti in u dossier, cù dati riassunti in QOS-PD.

– 3.2. S.1.3Proprietà generale E28093discussione nantu à qualsiasi proprietà fisicochimica addiziale applicabile è altre proprietà API pertinenti chì ùn sò micca cuntrullate da e specificazioni di u fabricatore API E28099, e.g. solubilità è polimorfi secondu a guida in questa sezione.

– 3.2. S.2E28093se a sterilità di l'FPP hè basatu annantu à a fabbricazione sterile di l'API, allora i dati nantu à u prucessu di sterilizazione inseme cù i dati di validazione cumpleti deve esse furnitu.

– 3.2. S.3.1 Elucidazione di a struttura è di altre caratteristiche E28093 studi per identificà i polimorfi è a distribuzione di dimensioni di particelle, diferenza, secondu a guida in questa sezione.

– 3.2.S.4.1SpecificazioniE28093specificazioni di u fabricatore FPP, cumpresi tutti i testi è i limiti di u fabricatore di l'API E28099sspecificazioni è qualsiasi test addiziunali ècriteri d'accettazione chì ùn sò micca cuntrullati da u fabricatore di l'APIE28099specificazioni cum'è polimorfi è distribuzione di 2 particelle.

– 3.2. S.4.22F3.2.S.4.3Procedure analitiche è validazione E28093 qualsiasi metudi aduprati da a fabricazione FPP in aggiunta à quelli in e specificazioni di u fabricatore API E28099.

– 3.2. S.4.4Analisi di lottiE28093risultati da dui lotti à a minima scala pilotu, dimustrendu a conformità cù e specificazioni API di u fabricatore FPP E28099.

– 3.2. S.5Standardi di riferimentu o materiali E28093Informazioni nantu à i standard di riferimentu di u fabricatore FPPE28099.

– 3.2.S.7StabilityE28093dati per supportà u periodu di prova, sia u periodu di test prupostu sia più longu o a zona di cundizioni di almacenamentu pruposta hè una temperatura o umidità più elevata à quella di l'API prequalificata.

E296A0 Opzione 2: Certificatu di idoneità di a Farmacopea Europea (CEP)

Una copia cumpleta di u CEP (inclusi qualsiasi allegati) deve esse furnitu in u Modulu 1. A dichjarazione d'accessu à u CEP deve esse cumpletamente compilata da u detentore di CEP in nome di u fabricatore FPP o candidatu à a prequalificazione di l'OMS di i Medicamenti Programmati chì si riferisce à u CEP.

In più, un impegnu scrittu deve esse inclusu chì u candidatu informerà a NAFDA in l'eventu chì u CEPI hè ritiratu. Duverebbe ancu esse ricunnisciutu da u candidatu chì u ritiru di u CEP richiederà una considerazione supplementaria di i requisiti di dati API per sustene u PD. L'impegni scritti duveranu accumpagnà a copia di u CEPin Module 1.

Inseme à u CEP, i candidati duveranu furnisce e seguenti informazioni in u dossier, cù dati riassunti in QOS-PD.

• 3.2. S.1.3Proprietà generaleE28093discussione nantu à ogni altra proprietà fisicochimica applicabile è altre proprietà pertinenti di l'API chì ùn sò micca cuntrullate da u CEP è u Ph.Eur. Monografia, e.g. solubilità è polimorfi secondu a guida in questa sezione.

• 3.2. S.3.1 Elucidazione di a struttura è di altre caratteristiche E28093 studi per identificà i polimorfi (eccettu induve u CEPP specifica una forma polimorfa) è a distribuzione di particelle, diferenza, secondu a guida in questa sezione.

• 3.2. S.4.1SpecificazioniE28093especificazioni di u fabricatore FPP cumpresi tutti i testi è i limiti diCEP è Ph.Eur. Monografia è ogni prova supplementaria è criteri d'accettazione chì ùn sò micca cuntrullati in u CEP è u Ph.Eur. Monografia, cum'è polimorfi è 2 Per a distribuzione di particelle.

• 3.2. S.4.22F3.2. S.4.3 Procedure analitiche è validazione E28093 per tutti i metudi aduprati da a fabricazione FPP in aggiunta à quelli in CEP è Ph.Eur. Monografia.

• 3.2. S.4.4Analisi di lottiE28093risultati da dui lotti à a minima scala pilotu, dimustrendu a conformità cù e specificazioni API di u fabricatore FPP E28099.

• 3.2. S.5Standardi di riferimentu o materiali E28093Informazioni nantu à i standard di riferimentu di u fabricatore FPPE28099.

• 3.2.S.6Specificazioni di u sistema di chjusura di u containeru E28093 chì includenu descrizioni è identificazione di cumpunenti di imballaggio primariu eccettu induve u CEP specifica un sistema di chiusura di container è u candidatu dichjara l'intenzione d'utilizà u listessu sistema di chiusura di container.

• 3.2.S.7StabilitéE28093, à l'exception de là où le CEP précise une période d'essai qui est celle-ci ou plus longue que celle proposée par le candidat, e cundizioni di almacenamentu sò u listessu orata temperatura è umidità più elevate di quelli pruposti da u candidatu.

In u casu di API sterili, i dati nantu à u prucessu di sterilizazione di l'API, cumprese i dati di validazione, deve esse inclusu in u PD.

sottu 3: Ingredienti farmacèutici attivi masterfile (APIMF) procedure

Full details of the chemistry, prucessu di fabricazione, quality controls during manufacturing and process validation for the API may be submitted as an APIMF by the API manufacturer

In such cases, l'Openpart (infurmazione non-proprietariu) deve esse inclusu in u PDasannex à 3.2.S. In più, u fabricatore di l'applicante FPP deve cumplettà e sezioni seguenti in u PD è QOS-PD in modu cumpletu secondu a guida furnita, salvu altrimenti indicatu in e rispettive sezioni:

General information S.1.1–S.1.3

Manufacture S.2

U fabricatore(l) S.2.1

Description of manufacturing process and process controls S.2.2

Controls of critical steps and intermediates S.2.4 Elucidation of structure and other characteristics S.3.1

Impurities S.3.2

Control of the API S.4.1–S.4.5

Reference standards or materials S.5

Container-closure system S.6

Stability S.7.1–S.7.3

It is the responsibility of the applicant to ensure that the complete APIMF (i.e.. sia u candidatu E28099 hè a parte aperta sia u fabricatore di l'API E28099 hè una parte limitata) hè furnitu à NAFDAC direttamente da u fabricatore di l'API è chì u candidatu hà accessu à l'infurmazioni pertinenti in l'APIMF riguardanti a fabricazione attuale di l'API.

Una copia di a lettera d'accessu deve esse furnita in u Modulu PD 1. I titulari di l'APIMF ponu utilizà a guida furnita per l'opzione E2809CFdettagli completi in a PDE2809D per a preparazione di e sezioni rilevanti di e parti aperte è limitate di i so APIMF..

A riferenza deve ancu esse fatta à e linee guida di l'APIMF in a Serie di Rapporti Tecnici WHO, Innò. 948, Annex 4 (4).

sottu 4: Full details in the PD

Information on the 3.2.S Active pharmaceutical ingredient sections, cumpresi tutti i dettagli di a chimica, prucessu di fabricazione, cuntrolli di qualità durante a fabricazione è a validazione di prucessu per l'API, duverebbe esse presentatu in u PD cum'è schema in e sezioni successive di e linee seguite. U QOS-PD deve esse cumpletu secondu a sezione 3.1 di sti linee guida.

3.2. S.1Infurmazioni generale (nomu, fabricatore)

3.2. S.1.1 Nomenclatura (nomu, fabricatore)

L'infurmazione nantu à a nomenclatura di a droga deve esse furnita. Per esempiu:

E280A2RecommendedInternationalNon-proprietaryName (INN);

E280A2 Compendialnameirelevant;

E280A2 Nome chimicu(l);

E280A2 Cumpagnia o codice di u laboratoriu;

E280A2Altru nome non-proprietariu(l), p.e., nome naziunale, Stati Uniti AdoptedName (USU), Japanese AcceptedName (JAN); British ApprovedName (BAN), è Serviziu di Astratti Chimici (CAS) numeru di registru.

I nomi chimichi elencati duveranu esse coerenti cù quelli chì appariscenu in a literatura scientifica è quelli chì appariscenu nantu à l'infurmazioni di l'etichettatura di i prudutti (e.g. in u riassuntu di e caratteristiche di u produttu (SmPC) è un fogliu di pacchettu, cunnisciuta ancu cum'è u fogliu d'infurmazioni per i pazienti (PIL)).

Induve parechji nomi esistenu, i nomi preferiti devenu esse indicati.

3.2. S.1.2Struttura (nomu, fabricatore)

Formula strutturale, compresa a stereochimica relativa è assoluta, a formula moleculare, è a massa moleculare relativa deve esse furnita.

Questa infurmazione deve esse coherente cù quella furnita inseczione 3.2. S.1.1. Per l'API esistenti, a massa moleculare di a basa libera o di l'acidu deve ancu esse furnita.

3.2. S.1.3GeneralProperties (nomu, fabricatore)

A struttura, formula moleculare, Formule di pesu moleculare è strutturale sò specificate. I centri chirali sò identificati.

Sta infurmazione pò esse aduprata in u sviluppu di e specificazioni, informulà FPP è in i testi per scopi di liberazione è stabilità.

E proprietà fisiche è chimiche di l'API anu da esse discusse, cumpresa a descrizione fisica, solubilità in solventi cumuni (e.g. acqua, alcoli, diclorometanu acetone), Profilu di solubilità quantitativa di l'acqua (e.g. pH 1.2E280936.8, dose 2Fsolubilità volume), polimorfisimu, pHandpKavalues, ultraviolet (UV) massima assorbimentu è mola assorbimentu, puntu di fusione, indice di rifrazione (qualcosa fora), igroscopicità è coefficient di spargimentu (vedetable in QOS-PD). Questa lista ùn hè micca destinata à esse esaustiva, ma furnisce un'indicazione à u tipu d'infurmazione chì puderia esse inclusa.

Alcune di e pruprietà più impurtanti sò cunsiderate per l'API sò discutite sottu à i dettagli più grande.

Physical description

The physical description should include appearance, culore è statu fisicu. E forme solide duveranu esse identificate cum'è cristalline o morfe (vede 3.2.S.3.1 per più infurmazione nantu à i formi solidi API).

Solubilities and quantitative aqueous pH solubility profile

The following should be provided for all options for the submission of API data.

E solubilità in un numeru di solventi cumuni anu da esse furnite (e.g. in acqua, alcoli, diclorometanu acetone).

Le solubilità sopra a gamma fisiologica (pH 1.2E280936.8) parechji media buffered deve esse furnitu inmg2Fml. Se sta informazione ùn hè micca dispunibule (e.g. da i riferimenti letterari), duverebbe esse generatu in casa.

Per e forme di dosaggio solidali, a dosa 2F volumi di solubilità deve esse furnita in modu determinatu secondu a formula:

A più grande forza di dosa (mg)

Dose/solubility volume =

The minimum concentration of the drug (mg2Fml) *

* currispundenti à a più bassa solubilità determinata sopra a gamma fisiologica (pH 1.2E280936.8) è a temperatura (37 C2B1 0.5 C2B0C).

Sicondu u Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (BCS), altamente solubile (o altamente solubile in acqua) L'API sò quelli cù un volume di solubilità di E289A4 250 ml.

Per esempiu, U compostu hà a più bassa solubilità 37 C2B10.5C2B0C, 1.0 mg2FmlatpH 6.8 è dispunibule in 100 mg, 200 mgand 400 mgstrengths. Questa API ùn saria micca cunsiderata una API altamente solubile in quantu a so dose 2F volume di solubilità hè più grande di 250 ml (400 mg2F1.0mg2Fml3D 400 ml).

Polymorphism

As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5) A lista seguente spiega induve e dati specifichi duveranu esse situatu in u PD:

E296A0 A forma polimorfica(l) prisente in l'API pruposta deve esse in a sezione 3.2. S.1.3.

E296A0A descrizzione di u prucessu di fabricazione è i cuntrolli di prucessu (3.2.S.2.2) deve indicà quale forma polimorfa hè fabbricata, induve pertinente.

E296A0I riferimenti à a letteratura o i studii realizati per identificà e forme polimorfe potenziali di l'API, cumpresi i risultati di i studii, deve esse furnitu insetti 3.2. S.3.1.

E296A0 Se una forma polimorfa hè definita o limitata (e.g. per l'API chì ùn hè micca altamente solubile è 2 per induve u polimorfismu hè statu identificatu da un prublema), details should be included in

3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5.

L'infurmazioni supplementari sò incluse in a sezione riferita di e linee seguite.

Particle size distribution

As recommended in ICH’s CTD-Q Questions and answers/location issues document (5), i studii realizati per determinà a distribuzione di a dimensione di particelle di l'API duveranu esse furniti insetti 3.2.S.3.1 (riferite à sta sezione di e linee seguite per informazioni supplementari).

Information from the literature

Supportive data and results from specific studies or published literature can be included within or attached to this section.

Riferite à e linee guida ICH: Q6A è Q6B

3.2. S.2Fabbricazione (nomu, fabricatore)

3.2. S.2.1Fabbricante(l) (nomu, fabricatore)

u nomu, indirizzu, è a responsabilità di ogni fabricatore, cumpresi i cuntratturi, è ogni situ di pruduzzione pruposta o facilità implicata in a fabricazione è a prova deve esse furnita.

I servizii implicati in a fabricazione, imballaggio, etichettatura, A prova è u almacenamentu di l'API deve esse listatu. Se certe cumpagnie sò rispunsevuli solu per passi specifichi (e.g. fresatura di l'API) questu deve esse chjaramente indicatu.

A lista di i fabbricanti o di l'imprese deve specificà l'indirizzu attuale di a produzzione o di u situ di fabricazione(l) implicatu (cumpresi bloccu(l) è unità(l)), invece di l'uffizii amministrativi. Numeru di telefonu(l), numeru di fax(l) indirizzu email spiritu (issu hè) deve esse furnitu.

Un'autorizazione di fabricazione valida deve esse furnita per a produzzione di l'API. Se dispunibule, U certificatu di conformità cù GMP deve esse furnitu in u Modulu PD 1.

3.2. S.2.2 Descrizzione di prucessu di fabricazione è cuntrolli di prucessu (nomu, U fabricatore)

A descrizione di u prucessu di fabricazione di l'API rapprisenta l'impegnu di u candidatu E28099 per a fabricazione di l'API. L'infurmazione deve esse furnita per descriverà in modu adattatu u prucessu di fabricazione è i cuntrolli di prucessu. Per esempiu:

Un diagramma di flussu di u prucessu di sintesi(issu hè) deve esse furnitu chì include formule molekulari, pesi, rendimenti, strutture chimiche di i materiali di partenza, intermediate, reagenti è API chì riflettenu a stereochimica, è identifica e cundizioni di u funziunamentu è i solventi.

A narrativa prucedurale sequenziale di u prucessu di fabricazione deve esse presentata. I narrativi duveranu include, per esempiu, quantità di materie prime, solventi, catalizzatori è agenti chì riflettenu una scala di lotti rappresentativa per a fabricazione cummerciale, identificazione di i passi critichi, cuntrolli di prucessu, attrezzature è cundizioni di funziunamentu (e.g. temperatura, pressione, pH, è tempu).

I prucessi alternativi anu da esse spiegati è descritti cù u listessu livellu di dettagliu cum'è u prucessu primariu. I passi di riprocessazione duveranu esse identificati è ghjustificati. Qualchese dati per supportà sta ghjustificazione deve esse sia di riferimentu à u schedariu 3.2.S.2.5.

Induve a prucedura APIMF hè aduprata, Riferimentu à a parte ristretta di l'APIMF pò esse indicatu per informazioni cunfidenziale. In stu casu, se l'infurmazione dettagliata hè prisentata in a parte ristretta, l'infurmazioni da esse furnite per sta sezione di u PD includenu un diagramma di flussu (inclusi strutture moleculari è tutti i reagenti è i solventi) è un breve schema di u prucessu di fabricazione, cun un'enfasi speciale nantu à i passi finali, inclusi i prucessi di purificazione. Tuttavia, per l'API sterili, I dati di validazione cumpleta nantu à u prucessu di sterilizazione duveranu esse furniti in a parte aperta (in casi induve ùn ci hè più sterilizazione di u pruduttu finali).

I seguenti requisiti si applicanu à a quarta opzione per a presentazione di l'infurmazioni API, induve sò furniti tutti i dettagli in u dossier.

Cum'è discussatu in ICHQ7 è WHOSerie di Rapporti Tecnici, Innò. 957, Annex 2, u puntu in cui u materiale di partenza di l'API hè introduttu in u prucessu di fabricazione, u puntu di partenza per l'applicazione di i requisiti di GM. U materiale di partenza di l'API deve esse prupostu è a so scelta ghjustificata da a fabricazione è accettata cusì da i valutatori. U materiale di partenza API deve esse prupostu tenendu in contu a cumplessità di a molècula, a vicinanza di u materiale di partenza di l'API à l'API finale, a dispunibilità di u materiale di partenza di l'API cum'è un chimicu cummerciale è i cuntrolli di qualità posti nantu à u materiale di partenza di l'API. Sta ghjustificazione deve esse documentata in u dossier è dispunibile per a revisione da l'ispettori NAFDACGMP.

Situazioni induve u materiale di partenza di l'API hè una molecola cumplessa è solu un numeru minimu di passi sintetici da l'API finale, un'altra molecula chjamata u materiale di partenza per a sintesi deve esse pruposta è a so scelta ghjustificata da u candidatu. U materiale di partenza per a sintesi definisce u puntu di partenza in u prucessu di fabricazione per una API da descrive in una applicazione. I candidati duveranu prupone è ghjustificà quali sustanzi duveranu esse cunsiderati cum'è materiali di partenza per a sintesi (vede a sezione 3.2.S.2.3 per ulteriori guida). Dans le cas où le précurseur de l'API est obtenu par fermentation, origine vegetale animale, una tale molecula pò esse cunsiderata u materiale di partenza di l'API indipende da a cumplessità.

Una sintesi in un passu pò esse accettata in casi eccezziunali, per esempiu, induve u materiale di partenza di l'API hè coperto da un CEP, o induve u materiale di partenza di l'API hè un API accettatu attraversu a prucedura di prequalificazione di l'APIM per l'API in u WHOPrequalification of Medicines Programmed, o quandu a struttura di l'API hè simplice chì una sintesi in un passu pò esse ghjustificata, e.g. etambutoloretionamide.

In più di a descrizione dettagliata di u prucessu di fabricazione per ICHM4Q, a ricuperazione di i materiali, si ogni, duverebbe esse descrittu in dettagliu cù u passu chì sò intrudutti in u prucessu. L'operazioni di ricuperazione duveranu esse cuntrullate in modu adeguatu cusì chì i livelli di purezza ùn aumentanu micca in l'ora. Per a ricuperazione di i solventi, ogni prucessu per migliurà a qualità di i solventi ricuperati deve esse descrittu. In quantu à u riciclamentu di i filtrati (liquori materni) per ottene secondi culturi, l'infurmazioni duveranu esse dispunibuli nantu à i tempi massimi di mantenimentu di liquori materni è u numeru massimu di volte chì u materiale pò esse riciclatu. I dati nantu à i livelli di impurità deve esse furniti per ghjustificà u riciclamentu di i filtrati.

Induve ci sò parechji siti di fabbricazione utilizati da un fabricatore di API, una lista completa intabulare deve esse furnita paragunendu i prucessi per ogni tesi è mette in evidenza ogni differenza.

Tutti i solventi utilizati in a fabricazione (inclusi purificazione è 2 tappe di cristallizazione(l)) deve esse chjaramente identificatu. I solventi usati in i passi finali duveranu esse di alta purezza. L'usu di solventi ricoperti in u passu finale di purificazione è 2 per a cristallizazione ùn hè micca cunsigliatu; cumunqui, U so usu pò esse ghjustificatu nantu à a presentazione di dati sufficienti chì dimustranu chì i solventi ricuperati rispondenu à i standard adattati cum'è delineatu in ICHQ7.

Induve sò state identificate forme polimorficoramorfe, a forma risultata da a sintesi deve esse esse dichjaratu.

Induve a dimensione di e particelle hè cunsideratu un attributu criticu (vede 3.2.S.3.1fordetails) u metudu di riduzzione di particelle(l) (e.g. fresatura o micronizazione) deve esse descrittu.

A ghjustificazione deve esse furnita per l'usu di prucessi di fabricazione alternativu. I prucessi alternativi duveranu esse spiegati cù u listessu livellu di dettagliu per u prucessu primariu. Si deve esse dimustratu chì i lotti ottenuti da i prucessi alternativi anu u listessu prufilu di impurità cum'è ottenutu da u prucessu principale. Se u prufilu di purità ottenutu hè diversu, deve esse dimustratu per esse accettabile secondu i requisiti descritti in S.3.2.

Hè accettatu di furnisce infurmazioni nantu à a fabricazione di piloti, Furnitu hè rappresentante di a scala di produzzione è a scala hè signalata immediatamente à NAFDAC secondu i requisiti di e linee guida di variazione NAFDAC.

3.2. S.2.3 Control of Materials (nomu, fabricatore)

Materiali utilizati in a fabricazione di l'API (e.g. materie prime, materiali di partenza, solventi, reagenti, catalizzatori) duverebbe esse identificatu induve ogni materiale hè utilizatu in u prucessu. L'infurmazione nantu à a qualità è u cuntrollu di sti materiali deve esse furnita. L'infurmazioni chì dimustranu chì i materiali rispondenu à i standard adattati per i so scopi previsti anu da esse furniti, cum'è apprupriatu (details in

3.2.A.2). Induve a prucedura APIMF hè aduprata, A parte ristretta di l'APIMF hè cunsideratu abbastanza per sta sezione.

I seguenti requisiti si applicanu à a quarta opzione per a presentazione di l'infurmazioni API, induve sò furniti tutti i dettagli in u dossier.

U materiale di partenza di l'API deve esse cumplettamente carattarizatu è specificazioni adatte pruposte è ghjustificate, quali, almenu, cuntrollu di l'identità, esame, cuntenutu di impurità è qualsiasi altru attributu criticu di u materiale. Per ogni API materiale di partenza, u nome è l'indirizzu di u situ di fabricazione(l) di u fabricatore(l) deve esse indicatu. Una breve descrizione di a preparazione di l'API deve esse furnita per ogni fabricatore, cumpresi i solventi, catalizzatori è agenti utilizati. Un inseme di specificazioni deve esse prupostu per u materiale di partenza chì si applica à u materiale da tutte e fonti. Ogni cambiamentu futuru à i fabbricanti di materiale di partenza di l'API, u modu di preparazione o specificazioni deve esse notificatu.

Cum'è indicatu l'insezione 3.2.S.2, ci sò occasioni in cui u materiale di partenza per a sintesi deve esse definitu. In generale, u materiale di partenza per a sintesi descritta in u PD deve:

un) beasyntheticprecursorofone o più tappe di sintesi prima di l'API finale intermedi. Acidi, basi, sali, esteri è derivati ​​simili di l'API, ainsi que l'acémate d'un antiomère simple API, ùn sò micca cunsiderate intermedi finali;

B) beawell carattarizatu, sustanza isolata è purificata cù a so struttura cumplettamente elucidata cumpresa a so stereochimica (quandu applicabile);

c ') anu specificazioni ben definite chì includenu trà un altru o più test d'identità specifichi è testi è limiti per test è specificati, impurità totale è senza specificazione;

d ') esse incorporatu cum'è un frammentu strutturale significativu in a struttura di l'API.

Copie di e specificazioni per i materiali utilizati in a sintesi, estrazione, I passi di isolamentu è purificazione duveranu esse furniti in u PD, cumpresi i materiali di partenza, reagenti, solventi, catalizzatori è materiali ricoperti. A cunferma deve esse furnita chì e specificazioni s'applicanu à i materiali utilizati in ogni situ di fabricazione. Un certificatu di analisi di u materiale di partenza per a sintesi deve esse furnitu. Un riassuntu di l'infurmazioni nantu à i materiali di partenza deve esse furnitu in QOS-PD.

U trasferimentu di impurità di i materiali di partenza per a sintesi in l'API finale deve esse cunsideratu è discussatu.

Aletterofattestation deve esse furnita cunfirmendu chì l'API è i materiali di partenza è i reagenti utilizati per a fabricazione di l'API sò senza risicu di l'agenti di trasmissione di spongi di animali encefalopatie.

Quandu hè dispunibule un CEP chì dimostra a conformità cù e raccomandazioni nantu à l'encefalopatia spongiforme trasmissibile (TSE) deve esse furnitu. Una copia cumpleta di u CEP (inclusi qualsiasi allegati) deve esse furnitu in u Modulu 1.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A.

3.2. S.2.4 Cuntrolli di passi critichi è intermedii (nomu, fabricatore)

Passi critichi: Testi è criteri di accettazione (cù una ghjustificazione chì includenu dati sperimentali) eseguitu à i passi critichi identificati in 3.2.S.2.2 di u prucessu di fabricazione per assicurà chì u prucessu cuntrullatu deve esse furnitu.

Intermedii: L'infurmazione nantu à a qualità è u cuntrollu di l'intermedii isolati durante u prucessu deve esse furnita.

Induve a prucedura APIMF hè aduprata, U riferimentu à a parte ristretta di l'APIMF hè cunsideratu abbastanza per sta sezione di a PD, cù l'eccezzioni di l'infurmazioni chì sò più rilevanti per u candidatu.

I seguenti requisiti si applicanu à a quarta opzione per a presentazione di l'infurmazioni API induve i dettagli sò furniti in u dossier.

I passi critichi anu da esse identificati. Questi ponu include: passaggi induve si eliminanu o introducenu impurità significative; i passi intruduzione elementi strutturali molecolari essenziali cum'è un centru achirale risultatu in una trasformazione chimica maiò; i passi chì anu un impattu nantu à e proprietà di u statu solidu è l'ogeneità di l'API chì pò esse rilevanti per l'usu in forme di dosaggio solidu.

E specificazioni per l'intermedii isolati duveranu esse furnite è duveranu include test è criteri di accettazione per l'identità, purità è analisi, diferenza.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A.

3.2. S.2.5Processvalidationand2Preevaluation (nomu, fabricatore)

A validazione di u prucessu è 2 studi di valutazione per u processu è a sterilizazione settica duveranu esse incluse.

Induve a prucedura APIMF hè aduprata, U riferimentu à a parte ristretta di l'APIMF hè cunsideratu abbastanza per sta sezione di a PD.

I seguenti requisiti si applicanu à a quarta opzione per a presentazione di l'infurmazioni API induve i dettagli sò furniti in u dossier.

Hè previstu chì i prucessi di fabricazione per tutte l'API sò cuntrullati bè. Se l'API hè preparatu in u sterile, una descrizione cumpleta deve esse furnita di u processu setticu è 2 per i metudi di sterilizazione. A descrizione di i cuntrolli utilizati per mantene a sterilità di l'API durante u almacenamentu è i trasporti deve esse furnita.. I prucessi alternativi duveranu esse ghjustificati è descritti (vede a guidanza in 3.2.S.2.2 per u livellu di dettagliu previstu).

3.2. S.2.6Sviluppu di u prucessu di fabricazione (nomu, fabricatore)

A descrizzione è a discussione deve esse furnita di i cambiamenti significativi fatti à u prucessu di fabricazione è 2 Per u situ di fabricazione di l'API utilizatu in a pruduzzione di biodisponibilità comparativa o di rinuncia bio, scale-up, pilotu, e, se dispunibule, batches à scala di pruduzzione.

A riferenza deve esse fatta à i dati API furniti in a Sezione 3.2. S.4.4.

Induve a prucedura APIMF hè aduprata, U riferimentu à a parte ristretta di l'APIMF hè cunsideratu abbastanza per sta sezione di a PD.

3.2. S.3 Caratterizazione (nomu, fabricatore)

3.2. S.3.1Elucidazionedistruttura è altre caratteristiche (nomu, fabricatore) Cunfirmazione di struttura basatu nantu, e.g. analisi spettrali è rotte sintetiche deve esse furnite. Infurmazioni cum'è u potenziale per l'isomeria, l'identificazione di a stereochimica, o u putenziale di furmà polimorfi deve esse ancu inclusu.

Elucidation of structure

The PD should include quality assurance (QA) copie certificate di spettri, assignazioni di punta è interpretazione dettagliata di i dati da i studii realizati per elucidare è 2 per cunfirmà a struttura di l'API. U QOS-PD deve include una parte di i studii realizati è una cunclusione da i studii (e.g. se i risultati sustenenu a struttura pruposta).

Per API chì ùn sò micca descritte in una farmacopea ufficialmente ricunnisciuta, i studii sò purtati per elucidare è 2 per cunfirmà a struttura chimica di solitu includenu l'analisi elementale, infrarouge (È), ultraviolet (UV), risonanza magnetica nucleare (NMR) e spettri di massa (MS) studii. L'altri teste puderanu include a diffrazione di polvera di raghji X (XRPD) è calorimetria di scanning di differenziali (DSC).

Per API chì sò descritte in una farmacopea ufficialmente ricunnisciuta hè generalmente abbastanza per furnisce copie di u spettru IR di l'API da ogni fabricatore prupostu(l) eseguite cuncomitantemente cù un standard di riferimentu di farmacopea ufficialmente ricunnisciutu. Vede a sezione 3.2.S.5 per i dettagli nantu à i standard di riferimentu accettabili o i materiali.

Isomerism/stereochemistry

When an API is chiral, duverebbe esse specificatu se i stereoisomeri specifici o un mischju di stereoisomeri sò stati utilizati in i biostudii comparativi, è l'infurmazioni anu da esse datu nantu à l'isomero stereo di l'API chì hè stata utilizata in u FPP.

Induve esiste u potenziale di stereoisomerismu, una discussione deve esse inclusa di i pussibuli isomeri chì ponu risultà da u prucessu di fabricazione è i passi induve a chiralità hè stata introdutta. L'identica di a cumpusizioni isomeriche di l'API à quella di l'API in u pruduttu di cunfrontu deve esse stabilitu. L'infurmazione nantu à e proprietà fisiche è chimiche di a mistura isomerica o di l'antiomeri singuli deve esse furnita, cum'è apprupriatu. E specificazioni di l'API duveranu includere test per assicurà l'identità è a purità di l'isomericu.

U potenziale per l'interconversione di l'isomeri in a mistura isomerica, o a racemizazione di sti antiomeri unichi deve esse discussa.

Quandu un antiomero di l'API hè riclamatu per l'API non farmacopee, deve esse furnita una prova inequivocabile di cunfigurazione assoluta di centri asimmetrici, cum'è determinatu da i raggi X à un cristallu unicu.

Se, basatu annantu à a struttura di l'API, ùn ci hè micca un potenziale di stereoisomerismu, hè abbastanza per include una dichjarazione à questu effettu.

Polymorphism

Many APIs can exist in different physical forms in the solid state. U polimorfismu hè carattarizatu da a capacità di un API di esiste duie fasi più cristalline chì anu diverse arrangiamenti è 2 per a cunformazione di e molecole in u cristallu.. I solidi amorfi sò custituiti da arrangiamenti disordinati di molécule è ùn anu micca un cristallu di cristalli distinti. I solvati sò forme di cristalli chì cuntenenu quantità estechiometriche o stoichiometriche di disolvente. Se u solvente incorporatu hè acqua, i solvati sò ancu cunnisciuti cum'è idrati.

Forme polimorfe di u stessu compostu chimicu diffarenu in a struttura interna à u statu solidu è, dunque, pò pussede diverse proprietà chimiche è fisiche, cumpresu l'imballu, termodinamica, spettroscopicu, cineticu, proprietà interfaccia è meccanica. Queste pruprietà ponu avè un impattu direttu nantu à a prucessabilità di l'API, produzzione farmaceutica è qualità di produttu è prestazione, inclusa stabilità, dissoluzione è biodisponibilità. L'apparizione inattesa o l'apparizione di una forma polimorfa pò purtà à gravi conseguenze farmaceutiche.

I candidati chì intendenu registrà i prudutti cù NAFDAC è i fabbricanti di API sò previsti per avè una cunniscenza adeguata annantu à u polimorfismu di l'API aduprate è 2 per produttu. L'infurmazione nantu à u polimorfismu pò vene da a literatura scientifica, Multiculturalism, cumpendia o altre riferenze per determinà se u polimorfismu hè una preoccupazione, e.g. per API chì ùn sò micca BCS altamente solubili. In l'assenza di dati publicati per l'API chì ùn sò micca BS altamente solubili, U screening polimorficu serà necessariu per determinà se l'API pò esiste in più di una forma cristallina. U screening polimorficu hè generalmente realizatu via studii di cristallizazione cù diversi solventi è cundizioni.

Un numeru di metudi ponu esse aduprati per caratterizà e forme polimorfe di l'API. A dimustrazione di una struttura equivalente in un cristallu unicu hè attualmente cunsiderata cum'è l'evidenza definitiva di polimorfisimu. I canali XRPD sò usati per furnisce una prova inequivocabile di polimorfisimu. Altri metudi, inclusa a microscopia, analisi termica (e.g. DSC, Analisi termogravimetrica e microscopia in fase calda) è spettroscopia (e.g. È, Raman, è a risonanza magnetica nucleare à u statu solidu (ssNMR)) sò utili per una ulteriore carattarizazione di forme polimorfe. Induve u polimorfismu hè una preoccupazione, i candidati o i fabricatori di API duveranu dimustrà quellu metudu adattatu, capace di distinguere diversi polimorfi, hè dispunibule per elli.

Arburu di decisione 4 di ICHQ6Apude esse usatu induve a screening hè necessariu è 4(2) pò esse aduprata per investigà se diverse forme polimorfe rasate diverse proprietà chì ponu affettà a prestazione, a biodisponibilità è a stabilità di l'FPP è di decide se un polimorfu preferitu deve esse monitoratu da a liberazione è u almacenamentu di l'API. Induve ci hè un polimorfu preferitu, I criterii d'accettazione duveranu esse incorporati à a specificazione di l'API per assicurà a equivalenza polimorfa di u materiale cummerciale è quella di i lotti di l'API utilizati in a biodisponibilità comparativa o studi di dirogazione bio. A caratterizzazione polimorfica di i lotti API utilizati in biodisponibilità comparativa o studi di dirogazione di biodai metudi sopra menzionati deve esse furnita. U metudu usatu per cuntrullà a forma polimorfa deve esse dimustratu per esse specificu per a forma preferita.

U polimorfismu include ancu i prudutti di solvazione o idratazione (cunnisciuti ancu com'è pseudopolimorfi). Se l'API usa una forma solvata, l'infurmazioni seguenti anu da esse furnite:

E296A0Specificazioni per l'API senza solvanti in 3.2.S.2.4, se quellu cumpostu hè un precursore sinteticu; E296A0Specificazioni per l'API risolta, cumpresi i limiti adattati per u rapportu di pesu di l'API à u solventu (cù dati per sustene i limiti pruposti); E296A0 descrizione di u metudu per preparà u solvatein 3.2. S.2.2.

Particle size distribution

For APIs that are not BCS highly soluble contained in solid FPPs, o FPP liquidi chì cuntenenu l'API non dissolta, a distribuzione di a dimensione di e particelle di u materiale pò avè un effettu nantu à l'invitro è 2 Per u cumpurtamentu invivu di u FPP. A distribuzione di particelle pò ancu esse impurtante in a prestazione di a forma di dosaggio (e.g. consegna di i prudutti finali), ottene l'uniformità di u cuntenutu in pasticchi à dosi bassi (e.g. 2 mgorless), i preparati ftalmici desiderati è a stabilità di e sospensioni.

Se a distribuzione di a particella hè un parametru impurtante (e.g. in i casi sopra), I risultati di l'investigazione di parechji lochi di l'API duveranu esse furniti, cumpresa a carattarizazione di u batch (issu hè) utilizatu in i studii comparativi di biodisponibilità o di derogazione. E specificazioni API duveranu include cuntrolli nantu à a distribuzione di dimensioni di particelle per assicurà a coerenza cù u materiale in u batch (issu hè) utilizatu in i studii comparativi di biodisponibilità è di rinuncia (e.g. limitsford10, d50 è d90). I criterii anu da esse stabilitu statisticamente, Basatu nantu à a deviazione standard di i risultati di i testi da i studii citati prima. L'esempiu seguente hè furnitu per scopi illustrativi cum'è pussibuli criteri di accettazione per i limiti di distribuzione di dimensione di particelle:

E296AAd10 micca più cà (NMT) 10% di volume totale menu di XC2B5m;

E296AAd50XXC2B5mE28093XXXC2B5m;

E296AAD90non menu (NLT) 90% di volume tutale menu di XXXXC2B5m.

Altri cuntrolli nantu à a distribuzione di dimensioni di particelle ponu esse cunsiderate accettabili, se scientificamente giustificata.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A.

3.2. S.3.2Impurità (nomu, fabricatore)

L'infurmazione nantu à e impurità deve esse furnita.

Dettagli nantu à i principii di cuntrollu di impurità (e.g. rapportu, identificazione è qualificazione) sò descritti in l'ICHQ3A, Linee guida Q3BandQ3Cimpurity (10E2809312). L'infurmazioni supplementari chì elaboranu alcuni di l'elementi discututi in e linee guida ICH sò delineati sottu.

Indipendentemente da se a farmacopea standard hè riclamata, una discussione deve esse furnita di u putenziale è di l'impurità attuali derivanti da a sintesi, fabricazione in ordine di degradazione di l'API. Questu duverebbe copre i materiali di partenza, sottoprodotti, intermediate, Purità chirali è prudutti di degradazione è duveranu include i nomi chimichi, strutture è origine di e purità. A discussione di l'API di farmacopea ùn deve esse limitata à e purità specificate in a monografia di l'API.

I tabelle in u mudellu QOS-PD duveranu esse aduprate per riassume l'infurmazioni nantu à l'API è impurità relative à u prucessu. In u QOSPD, thetermE2809CoriginE2809Drefersstowand wheretheheimpurity hè statu introduttu (e.g. E2809CSintermediatu sinteticu da u Passu 4 di a sintesiE2809DorE2809CPutentiale per u pruduttu duvutu à l'arrangiamentu da u Passu 6 di sintesi E2809D). Deve ancu esse indicatu chì a purità hè un metabolitu di l'API.

I soglie di l'ICH per i rapporti, identificazione (utilizatu per stabilisce u limite di impurità individuali scunnisciute) è a qualificazione sò determinate nantu à a basa di l'esposizione potenziale à a purità, e.g. da a dosa massima di ogni ghjornu (MDD) di l'API. Per l'APIdisponibile in più forme di dosa è forza cù diversi valori MDD, Hè imperativu chì i soglie è i cuntrolli corrispondenti prima di e presentazioni sò cunsiderate per assicurà chì i risichi posti da impurità sò stati affrontati. Questu hè normalment ottenutu cù l'usu di u più altu potenziale MDD ogni ghjornu, invece di a dosa di mantenimentu. Per i prudutti parenterali, a dosa massima oraria di l'API deve esse ancu inclusa.

Hè ricunnisciutu chì l'API di origine semi-sintetica ùn entre micca in u scopu di e linee guida di l'ICH. Tuttavia, secondu a natura di l'API è l'estensione di i passi di mudificazione chimica, i principii in quantu à u cuntrollu di impurità (e.g. rapportu, identificazione è qualificazione) puderia esse allargatu per applicà à l'API di origine semi-sintetica. Asanillustrativu esempiu, un API chì a so molecula precursore hè stata derivata da un processatore di fermentazione o un pruduttu naturali di origine animale, chì successivamente hà subitu parechje reazioni di mudificazione chimica, rientra in generale in u scopu di e linee guida ICHipurità, mentre chì un API chì a so sola tappa chimica era a furmazione di un saltu da un pruduttu di fermentazione in generale ùn saria micca. Hè capitu chì ci hè una certa latitudine per questi tipi di API.

Identification of impurities

It is recognized by the pharmacopoeias that APIs can be obtained from various sources and thus can contain impurities not considered during the development of the monograph. Esiste, un cambiamentu in a produzzione o a fonte pò dà à impurità supplementari chì ùn sò micca cuntrullati in modu adeguatu da a monografia ufficiale di a compendia. Azaresult, ognuna valutà in modu indipendente per cunsiderà e putenziali purità chì ponu nasce da a strada pruposta(l) di sintesi. Per questi motivi, i limiti ICH per impurità non specificate (e.g. NMT 0.10% o 1.0 mgperday ingestione (quellu chì hè più bassu) per APIshavingunMDDE289A4 2 g2Fday) sò generalmente cunsigliatu, piuttostu chè i limiti generali per impurità micca specificate chì ponu apparissi in a monografia ufficiale di a compendia, chì puderia esse più altu di u limitu ICH applicabile.

Qualification of impurities

The ICH impurity guidelines should be consulted for options on the qualification of impurities. U limitu specificatu per un'impurità identificata in una farmacopea ufficialmente ricunnisciuta hè generalmente cunsiderata cum'è qualificata. A seguita hè un'opzione supplementaria per a qualificazione di impurità in l'API esistenti:

U limitu per l'impurezza presentata in l'API esistente pò esse accettata cunfrontendu i risultati più morbidi per l'impurità trovate in l'API esistente cù quelli osservati in un pruduttu innovatore chì utilizeghja u listessu validatu, prucedura analitica chì indica stabilità (e.g. comparativa (cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) studii). Se i campioni di u pruduttu innovatore ùn sò micca dispunibili, U prufilu d'impurità hè ancu paragunatu à diversi FPP prequalificati cù a stessa via di amministrazione è caratteristiche simili (e.g. tableta versus capsula). Hè cunsigliatu chì i studii sò fatti nantu à campioni paragunabili (e.g. campioni di assimilazione) per ottene un paragone significativu di i profili di purità.

Livelli di impurità generati da studi in condizioni di stoccaggio accelerate o stressate per l'innovatore o prequalificatoFPP ùn sò micca cunsiderati accettabili2Fqualificati.

Un'impurità specificata presente in l'API esistente hè cunsiderata qualificata se a quantità di purità di l'API esistente riflette i livelli osservati in l'innovatore o in FPP prequalificato.

Basis for setting the acceptance criteria

The basis for setting the acceptance criteria for the impurities should be provided. Questu hè stabilitu in cunsiderà i soglie di identificazione è di qualificazione per i impurità relative à l'API (e.g. materiali di partenza, sottoprodotti, intermediate, chiralimpuritiesordegradation products) è i limiti di cuncentrazione di impurità relative à u prucessu (e.g. solventi residuali) secondu e linee guida ICH applicabili (e.g. Q3A, Q3C).

U livellu qualificatu deve esse cunsideratu cum'è u limitu massimu permessu. Tuttavia, i limiti chì sò assai più largu di l'attuale capacità di prucessu di fabricazione sò generalmente scoraggiati. Per quessa, i criteri di accettazione sò ancu cunsiderati i livelli reali di impurità truvati in parechji lotti di l'API da ogni fabricatore, cumpresi i livelli truvati in i lotti utilizati per a biodisponibilità comparativa o studi di rinuncia. Quandu raporta i risultati di testi quantitativi, i risultati numerichi attuali duveranu esse furniti più di dichjarazioni vaghe cum'è E2809C in limiti di E2809DorE2809C conforma E2809D. In i casi in cui un gran numaru di lotti hè statu statu accettatu per riassume i risultati di caduta i lotti testati cù una varietà di risultati analitici.

Se ci sò impurità identificate specificate in una monografia ufficiale chì ùn hè micca cuntrullata da a prucedura analitica pruposta in casa, L'ajustificazione per a so esclusione da l'analisi di routine deve esse furnita (e.g. E2809CImpurità D, EandFlistedin a Farmacopea Internaziunale (Ph.Int.) A monografia ùn hè micca putenziale di purità da a strada di sintesi pruposta aduprata da u fabricatore XE2809D). Se una ghjustificazione accettabile ùn pò esse furnita, deve esse dimustrata chì u metudu in casa ùn hè micca pussibule di separazione è di rilevazione di e purità specificate in a monografia ufficiale di compendiu à un livellu accettabile. (e.g. 0.10%). Se una tale dimostrazione ùn pò esse fatta, duverebbe esse realizatu un studiu una volta aduprendu u metudu di a farmacopea à parechji lotti recenti per dimustrà l'assenza di e purità elencate in a farmacopea.

ICH class IIsolvent(l) utilizatu prima di l'ultime fasi di u prucessu di fabricazione pò esse esentatu da u cuntrollu di routine in e specificazioni API se a ghjustificazione adatta hè furnita. A presentazione di i risultati chì dimustranu menu di 10% di u limitu ICHQ3 (opzione I) di u dissolvente(l) Trè lotti consecutivi à scala di pruduzzione sei lotti consecutivi à scala di pilotu di l'API o intermedii adatti seranu cunsiderati ghjustificazioni accettabili. L'ultimi passi solventi utilizati in u prucessu duveranu sempre cuntrullati in modu rigulari in l'API finale.

Per una guida nantu à i limiti di solventi residuali accettabili riferite à ICHQ3C. Limite di residui di rimetilammina (TEA) sia 320 ppmontu a basa di l'opzione ICHQ3C 3.2 mg2Fday nantu à a basa di l'esposizione ogni ghjornu permessa (PDE).

L'assenza di cunnisciuta, stabilite impurità altamente tossiche (genotossicu) Adupratu in u processatore formatu cum'è un produttu deve esse discussatu è deve esse pruposti limiti adattati. I limiti duveranu esse ghjustificati da una riferenza adattata à a guida dispunibile (e.g. EMEA2FCHMP2FQWP2F 251344/2006 (13) o USFDAGuidance for Industry. Purità genotossiche è carcinogenici in sustanzi è prudutti di droghe, approcci consigliati) o fornendu dati di sicurezza sperimentali o dati publicati in riviste valutate da i pari.

I residui di catalizzatori di metallu utilizati in u prucessu di fabricazione è determinati per esse presentati in lotti di API da esse cuntrullati in specificazioni. Stu requisitu ùn si applica micca à i metalli chì sò cumpunenti deliberati di a sustanza farmaceutica (cum'è un cuntrariu di u saltu) o metalli chì sò usati cum'è excipientu farmaceuticu in u FPP (e.g. pigmentu anironoxidu). A linea guida nantu à i limiti di specificazione per i residui di catalizzatori metallichi o reagenti metallichi (EMEA2FCHMP2FSWP2F44462F2000) O qualsiasi approcci equivalenti ponu esse aduprati per trattà stu prublema. U requisitu di solitu ùn si applica à i contaminanti metallichi estranei chì sò più adattati da GMP, boni pratiche di distribuzione (PIB) o qualsiasi altra disposizione di qualità pertinenti, cum'è i testi di metalli pesanti in monografie di farmacopee ricunnisciute chì copre a contaminazione di metalli originati da l'equipaggiu di fabricazione è l'ambiente.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Cuntrollu di l'API (nomu, fabricatore)

3.2. S.4.1Specificazioni (nomu, fabricatore)

A specificazione per l'API deve esse furnita.

AsdefinedinICHE28099sQ6Aguideline (6), specificazione:

E28098E28098Alistoftests, riferimenti à e prucedure analitiche è à i criteri di accettazione adattati, quali sò limiti numerichi, intervalli, o altri criteri per i testi descritti. Stabbilisce l'inseme di criteri per quale API o FPP deve cunforma per esse cunsideratu accettabile per u so scopu previstu. E28098 Conforme à e specificazioni E28099 significa chì l'API è 2 Per FPP, quandu testatu secondu e prucedure analitiche listate, rispetterà i criteri di accettazione elencati. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’

Copies of the API specifications, datatu è firmatu da u persunale autorizatu (e.g. a persona incaricata di u dipartimentu di cuntrollu di qualità o di assicuranza di qualità) deve esse furnitu in u PD, cumpresi specificazioni di ogni fabricatore di API è ancu di quelli di u fabricatore FPP.

A specificazione di l'API di u fabricatore FPP E28099 deve esse riassuntu secondu a tavula in u mudellu QOS-PD sottu à i titoli: testi, criteri di accettazione è prucedure analitiche (inclusi i tipi, fonti è versioni di i metudi).

E296AA A norma dichjarata da u candidatu puderia esse una cumpensa ufficiale ricunnisciuta (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) oranin-casa (fabricatore E28099s) standard.

E296AA U numeru di riferimentu è a versione di specificazione (e.g. numero di rivisione è 2Fordate) deve esse furnitu per scopi di cuntrollu di a versione.

E296AA Per i prucessi analitici, u tipu deve indicà a prucedura fanalitica aduprata (e.g. visuale, È, UV, HPLCorlaserdiffrazione), a fonte si riferisce à l'origine di a prucedura analitica (e.g. BP, JP, è Ph.Eur. Ph.Int., USPorin-house) è a versione (e.g. codenumber2Fversion2Fdate) deve esse furnitu per scopi di cuntrollu di a versione.

In cases where there is more than one API manufacturer, the FPP manufacturer’s API specifications should be one single compiled set of specifications that is identical for each manufacturer. It is acceptable to lay down in the specification more than one acceptance criterion and/or analytical method for a single parameter with the statement “for API from manufacturer A” (e.g. in the case of residual solvents).

Any non-routine testing should be clearly identified as such and justified together with the proposal on the frequency of non-routine testing.

The ICH Q6A guideline (6) outlines recommendations for a number of universal and specific tests and criteria for APIs.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A, Q3A, Q3C and officially recognized pharmacopoeias.

3.2. S.4.2 Analytical procedures (nomu, fabricatore)

I prucedure analitiche aduprate per a prova di l'API duveranu esse furnite.

Copie di e prucedure analitiche interne aduprate per generà risultati di prova furniti in u PD, cum'è quelli pruposti per a prova di rutina di l'API da u fabricatore FPP, deve esse furnitu. A menu chì a modificazione ùn hè micca necessariu per furnisce copie di cumpendia ufficialmente ricunnisciute e prucedure analitiche.

Tabelle per sintetizà u numeru di e diverse prucedure analitiche è informazioni di validazione (e.g. Metodi di analisi HPLC2 di impurità, gascromatografia (GC) metudi) pò esse trovu in a sezione 2.3. RInformazioni regionali di QOS-PD (i.e.. 2.3.R.2). Queste tabelle duveranu esse aduprate per sintetizà a prucedura analitica interna di u fabricatore FPP per a determinazione di i solventi residuali, essai et pureté de l'API, insezzione 2.3.S.4.2 di QOS-PD. Altri metudi aduprati per generà dati di analisi è di purità in u PD ponu esse riassunti in 2.3.S.4.4 (c ') o 2.3.S.7.3 (B) di u QOS-PD. I metudi di cumpensu ricunnisciuti ufficialmente ùn anu micca bisognu di riassuntu, salvu chì modifiche sò state fatte.

Ancu l'HPLC hè generalmente cunsideratu u metudu di scelta per determinà i impurità relative à l'API, altri metudi cromatografichi cum'è GC è cromatografia di strati sottili (TLC) i canali sò stati cunvalidati in modu adattatu. Per a determinazione di sustanzi cunnessi, I standard di riferimentu duveranu esse dispunibuli per ogni impurtanza identificata, in particulare quelli cunnisciuti per esse tossichi è a cuncentrazione di e purità deve esse quantificata contru à i so standard di riferimentu.. I standard di impurità ponu esse ottenuti da farmacopee (impurità individuali o miscele di risoluzione), da fonti cummerciale o preparatu in casa. Hè cunsideratu accettabile per aduprà l'API cum'è standard esternu per stimà i livelli di impurità, a condizione chì i fattori di risposta di sti impurità sò abbastanza vicinu à quelli di l'API, i.e.. trà 80 e 120%. In i casi induve u factor di risposta hè fora di sta gamma, pò ancu esse accettabile per aduprà l'API, furnitu un factor di correzione hè applicatu. I dati per sustene u calculu di i fatturi di currezzione devenu esse furniti per un metudu in casa. Les impuretés non précisées peuvent être quantifiées à l'aide d'une solution de l'API en tant que standard de référence à une concentration correspondant à la limite établie pour les impuretés individuelles non précisées. (e.g.

0.10%). A prova per e sustanzi correlate in u Ph.Int. A monografia per a lamivudina serve un esempiu atipicu.

Test di idoneità di u sistema (SST) rappresentante parte integrale di u metudu hè aduprata per assicurà a prestazione soddisfacente di u sistema cromatograficu sceltu. Asaminimu, I metudi di purità HPLC è GC duveranu include SST per a risoluzione è a ripetibilità. Per i metudi HPLC per cuntrullà e impurità relative à l'API, Questu hè generalmente fattu utilizendu una suluzione di l'API cù una cuncentrazione chì corrisponde à u limitu di impurità micca specificate. A risoluzione di i dui picchi stretti hè generalmente cunsigliatu. Tuttavia, a scelta di picchi alternativi pò esse aduprata in ghjustizia (e.g. scelta di impurità tossica). In cunfurmità cù Ph.Int. Sezione nantu à i metudi d'analisi, a prova di ripetibilità duveria include un numeru accettabile di iniezioni ripetute. I metudi di test HPLC duveranu includere SST per a ripetibilità è in più di i picchi di asimmetria, piastre teoriche o risoluzione. Per i metudi TLC, i SST duveranu verificà a capacità di u sistema per separà è detectà l'analita(l) (e.g. en appliquant une quantité correspondant à l'API, une concentration correspondant à la limite des impuretés spécifiées).

Documenti di riferimentu: ICHQ2, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 943, Annex 3.

3.2. S.4.3 Validazione di e prucedure analitiche (nomu, fabricatore)

Informazione di validazione analitica, inclusi i dati sperimentali per e prucedure analitiche utilizzate per a prova di l'API, deve esse furnitu.

Copie deve esse furnite di i rapporti di validazione per e prucedure analitiche utilizzate per generà risultati di prova furniti in u PD, cum'è quelli pruposti per a prova di rutina di l'API da u fabricatore FPP.

Tabelle per sintetizà u numeru di e diverse prucedure analitiche è l'infurmazioni di validazione (e.g. Metodi di analisi HPLC e impurità, GC metudi) pò esse trovu in a sezione 2.3. RInformazioni regionali di QOS-PD (i.e.. 2.3.R.2). Queste tabelle anu da esse aduprate per riassume l'infurmazioni di validazione di a prucedura analitica di u fabricatore FPP per a determinazione di i solventi residuali, essai et pureté de l'API, insezzione 2.3.S.4.3 di u QOSPD. I dati di validazione di altri metudi aduprati per generà dati di analisi è di purità in u PD ponu esse riassunti in 2.3.S.4.4 (c ') o 2.3.S.7.3 (B) di u QOS-PD.

Cum'è ricunnisciutu da l'autorità regulatorii è da a farmacopea stessi, a verificazione di i metudi di cumpensu pò esse necessariu. I metudi di cumpendia publicati sò generalmente validati nantu à un API oran FP originatu da un fabricatore specificu. Diverse fonti di u stessu API o FPP ponu cuntene impurità è 2 prudutti di degradazione chì ùn sò micca stati cunsiderati durante u sviluppu di a monografia. Dunque, a monografia è u metudu di cumpendia deve esse dimustratu cum'è adattatu per cuntrullà u prufilu di purità di l'API da a fonte prevista(l).

A verificazione generale ùn hè micca necessaria per i metudi di test di l'API di cumpensa. Tuttavia, a specificità di un metudu di test specificu deve esse dimustratu s'ellu ci hè un putenziale di purità chì ùn sò micca specificati in a monografia di compendia. Se un metudu di cumpensu ricunnisciutu ufficialmente hè adupratu per cuntrullà e impurità relative à l'API chì ùn sò micca specificate in a monografia, validazione piena di u metudu previstu in quantu à queste impurità.

Se un standard ufficialmente ricunnisciutu hè riclamatu è un metudu in-house disusu in u locu di u metudu di cumpendia (e.g. per analisi o impurità specifiche), L'equivalenza di i metudi interni è di cumpendia deve esse dimustrata. Questu puderia esse realizatu eseguendu una analisi duplicata di un campione per i dui metudi è furnisce i risultati di u studiu. Per i metudi d'impurezza, l'esempiu analizzatu duveranu esse l'API picchi di impurità à cuncentrazioni equivalenti à i so limiti di specificazione.

Documenti di riferimentu: ICHQ2.

3.2. S.4.4Batchanalyses (nomu, fabricatore)

A descrizzione di i lotti è i risultati di l'analisi di lotti duveranu esse furnite.

L'infurmazioni furnite duveranu include u numeru di batch, batchsize, data è situ di produzzione di lotti di API pertinenti utilizati in biodisponibilità comparativa o studi di dispensa di bio, dati preclinici è clinichi (se pertinente), stabilità, pilotu, scaleupand, se dispunibule, pruduzzione-scalabatches.

Questi dati sò usati per stabilisce e specificazioni è valutà a coerenza in a qualità API.

I risultati analitici duveranu esse furniti da u minimu dui lotti à a minima scala di pilotu da ogni situ di fabricazione pruposta di l'API è duveranu include u lotto(issu hè) utilizatu in i studii comparativi di biodisponibilità o di derogazione. U batch à scala di pilotu deve esse fabbricatu da una prucedura pienamente rappresentativa di è simule chì deve esse applicatu à un batch à scala di produzzione cumpleta.

Copie di i certificati di analisi, tramindui da u fabricatore API(l) è u fabricatore FPP, deve esse furnitu per i lotti profilati è ogni cumpagnia rispunsevuli di generà i risultati di prova deve esse identificata. I risultati di prova di u fabricatore FPP E28099 duveranu esse riassunti in QOS-PD.

A discussione di i risultati deve cuncentrazione nantu à l'osservazioni annotate per i vari testi, piuttostu chè di signalà cumenti cum'è E2809Calltests risponde à e specificazioniE2809D. per i testi quantitativi (e.g. Test individuali è di impurità totale è test di prova), duverebbe esse assicuratu chì i risultati numerichi attuali sò furnuti più di dichjarazioni vagues, cum'è E2809C, in i limiti di E2809DorE2809C cunforma E2809D. A discussione è a ghjustificazione deve esse furnita per ogni analisi incompleta (e.g. risultati annotati secondu a specificazione pruposta).

Documenti di riferimentu: ICHQ6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Giustificazione di specificazione (nomu, fabricatore)

A ghjustificazione per e specificazioni API deve esse furnita.

A discussione deve esse furnita cù l'inclusione di certi testi, l'evoluzione di i testi, prucedure analitiche è criteri di accettazione, è differenze da a norma ufficiale ricunnisciuta(l). Se i metudi di cumpensu ricunnisciuti ufficialmente sò stati mudificati o rimpiazzati a discussione di a mudificazione o u metudu di sustituzione(l) deve esse inclusu.

A ghjustificazione è a prova, e prucedure analitiche è i criteri di accettazione ponu esse discututi in altre sezioni di u PD (e.g. per impurità o distribuzione di dimensioni di particelle) è ùn hà micca bisognu di ripete quì, anche se i riferimenti incrociati duveranu esse furniti.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A, Q3A, Q3C, e farmacopee ufficialmente ricunnisciute.

3.2. S.5Standardi di riferimentu o materiali (nomu, fabricatore)

L'infurmazione nantu à i standard di riferimentu o i materiali di riferimentu utilizati per a prova di l'API deve esse furnita.

L'infurmazione deve esse furnita in u standard di riferimentu(l) utilizatu per generà dati in u PD, cum'è quelli chì sò aduprati da a fabricazione FPP in API di routine è test FPP.

A fonte(l) di i standard di riferimentu o di i materiali utilizati in a prova di l'API deve esse furnitu (e.g. quelli usati per l'identificazione, purità e prove di analisi). Questi puderanu esse classificati cum'è standard di riferimentu primariu o secundariu.

Un standard di riferimentu primariu adattatu deve esse ottenutu da una fonte di farmacopea ufficialmente ricunnisciuta (e.g. BP, JP, è Ph.Eur. Ph.Int., USP) induve unu esiste, è u numeru di lottu deve esse furnitu. Induve una farmacopea standard hè riclamata per l'API è 2 per u FPP, u standard di riferenza primariu deve esse ottenutu da quella farmacopea quandu dispunibule. Standard di riferimentu primariu da fonti di farmacopea ufficialmente ricunnisciute ùn anu micca bisognu di ulteriori delucidazioni strutturali.

Altrimenti, un standard primariu pò esse una serie di l'API chì hè stata carattarizata cumplettamente (e.g. cortu, UV, RMN è spettrometria di massa (MS) analisi). Ulteriori tecniche di purificazione ponu esse necessarie per rinvià u materiale accettabile per l'usu cum'è standard di riferimentu chimicu. I requisiti di purità per una sostanza di riferimentu chimicu dipendenu da l'usu previstu. Una sostanza di riferimentu chimica proposta per una prova d'identificazione ùn hè micca necessaria una purificazione meticulosa postu chì a presenza di una piccula percentuale di impurità in a sostanza ùn hà spessu un effettu notabile nantu à a prova. Da l'altra parte, sustanzi chimichi di riferimentu chì sò da aduprà in saggi duveranu pussede un altu gradu di purezza (cum'è 99.5% nantu à l'acqua secca 2F senza solventi). U cuntenutu assolutu di u standard di riferimentu primariu deve esse dichjaratu è deve seguità u schema: 100% minori impurità organiche (quantificatu da una prucedura di analisi, e.g. HPLCorDSC) minusinorganicimpuritiesminusvolatileimpuritiesbylossondrying (o cuntenuti d'acqua minus solventi residuali).

Sicundariu (o in casa) U standard di riferimentu pò esse usatu stabilendu un standard di riferimentu primariu adattatu, e.g. fornendu copie leggibili di l'IR di i standard di riferimentu primari è secundarii eseguiti in modu concomitante è fornendu u so certificatu di analisi, cumpresu l'assay determinatu contru à u standard di riferimentu primariu. Un standard di riferimentu secundariu hè carattarizatu è svalutatu per u so scopu previstu cù prucedure supplementari diverse da quelle usate in teste di rutina (e.g. se sò usati solventi supplementari durante u prucessu di purificazione supplementu chì ùn sò micca aduprati per scopi di routine).

I standard di riferimentu duveranu esse stabiliti per impurità specifiche. Riferimentu 3.2.S.4.2 per una guida supplementaria.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 943, Annex 3.

3.2. S.6Container-closuresystem (nomu, fabricatore)

Descrizzione di u sistema di chiusura di u containeru(l) deve esse furnitu, cumprese l'identità di i materiali di custruzzione di ogni cumpunente di imballaggio primariu, è e so specificazioni. E specificazioni duveranu include descrizzione è identificazione (e dimensioni critiche ritiri, induve appropritatu). Non-compendiamethods (cun validazione) deve esse inclusu, induve appropritatu.

Per cumpunenti di imballaggi secondari non funzionali (e.g. quelli chì ùn furnisce micca una prutezzione supplementaria), solu una breve descrizione deve esse furnita. Per i cumpunenti funziunali di imballaggi secondari, infurmazione supplementaria deve esse furnita.

L'idoneità deve esse discussa cun rispettu, per esempiu, scelta di materiali, prutezzione da l'umidità è a luce, cumpatibilità di i materiali di custruzzione cù l'API, cumprese l'assorbimentu à u containeru è a lisciviazione, è 2 Per a sicurità di i materiali di custruzzione.

L' WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products and the officially recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging information for APIs.

I cumpunenti primari di l'imballaggio sò quelli chì sò in cuntattu indirettu cù l'API o FPP. E specificazioni per i cumpunenti di l'imballaggio primariu duveranu esse furnite è duveranu include un test specificu per l'identificazione (e.g. È).

Copie di l'etichette applicate à l'imballaggio secundariu di l'API deve esse furnita è deve include e cundizioni di almacenamentu. In più, u nome è l'indirizzu di a fabricazione di l'API deve esse indicatu in u cuntainer, Indipendentemente dal fatto che l'etichettatura sia eseguita in qualsiasi fase durante il processo di distribuzione API.

2. S.7Stabilità (nomu, fabricatore)

3.2. S.7.1Stabilità è cunclusioni (nomu, fabricatore)

I tipi di studii fatti, protokolli usatu, è i risultati di i studii anu da esse riassunti. U riassuntu deve includere i risultati, per esempiu, da studi di degradazione forzata è cundizioni di stress, cum'è cunclusioni cù u rispettu di e cundizioni di almacenamentu è a data di prova è a durata di conservazione, cum'è apprupriatu.

The WHO guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished prudutti farmaceutichi should be consulted for recommendations on the core stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs.

Cume descrive in e linee guida di stabilità di l'OMS, u scopu di a prova di stabilità hè: E2809C furnisce una prova di cumu a qualità di l'API o FPP varieghja cù u tempu sottu à l'influenza di una varietà di fatturi ambientali cum'è a temperatura, humidity and light.”

The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the results from the stability studies and related information (e.g. cundizioni, paràmetri di prova, cunclusioni è impegni).

Stress Testing

As outlined in the ICH Q1A guidance document, A prova di stress di l'API pò aiutà à identificà i prudutti di degradazione probabili chì, à u so tornu, pò aiutà à stabilisce i percorsi di degradazione è a stabilità intrinseca di a molècula è à validà a putenza chì indica a stabilità di e prucedure analitiche utilizzate.

A natura di a prova di stress dipenderà da l'API individuale è u tipu di FPP implicatu.

Stresstesting pò esse purtatu à un unicu lottu di l'API. Per esempiu, cundizioni di stress tipiche si riferite à a sezione 2.1.2 of Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2, cum'è, E2809CAInsieme tipicu di studii per i percorsi di degradazione di l'ingredientu farmaceuticu attivuE2809D, in: WHO Technical Report Series, Innò. 929, Annex 5, Tabella A1.

L'obiettivu di a prova di stress ùn deve micca degradà cumplettamente l'API, ma per fà chì a degradazione si faci in una misura minima., tipicamente 10E280933025perdita di API per test in cunfrontu cù API non degradatu. Questu target hè sceltu per chì una certa degradazione si verifica, ma nuddu duvutu generà prudutti secondari. Per quessa, e cundizioni è a durata ponu esse variate quandu l'API hè particularmente suscettibile à un fattore di stress particulare. In l'assenza totale di prudutti di degradazione dopu 10 i ghjorni chì l'API hè cunsideratu stabile sottu a cundizione particulare di stress.

I tabelle in u mudellu QOS-PD duveranu esse aduprate per riassume i risultati di a prova di stress è duveranu include e cundizioni di trattamentu (e.g. temperatures, umidità relativa, concentrazioni di suluzione è durata) è l'osservazioni per i vari parametri di prova (e.g. esame, prudutti di degradazione). A discussione di i risultati deve mette in risaltu se u bilanciu di massa hè statu osservatu.

A prova di stabilità di foto duverebbe esse una parte integrale di prova di stress. I cundizioni standard sò descritti in ICHQ1B (22). Se E2809C prutegge da a luceE2809Disstate in una di e farmacopee ufficialmente ricunnisciute per l'API, hè abbastanza per u statu E2809Cprutegge da a luceE2809Donlabelling, in locu di studii di fotostabilità quandu u sistema di chjusu di u containeru hè dimustratu per esse protettivu.

Quandu dispunibule hè accettabile per furnisce i dati pertinenti publicati in a literatura scientifica (quali, ma micca limitatu à, Rapporti d'Assessment Public WHOP (WHOPAR), Rapporti d'Assessment Public Europei (EPAR)) per sustene i prudutti è i percorsi di degradazione identificati.

Accelerated and long-term testing

Available information on the stability of the API under accelerated and long-term storage conditions should be provided, cumprese l'infurmazioni in u duminiu publicu o ottenutu da a letteratura scientifica.

A fonte di l'infurmazioni deve esse identificata.

Ci sò richiesti cundizioni di almacenamentu à longu andà per l'APIsis 30 C2BACC2B1 2 C2BAC2F7525C2B1 5% RH. I studii chì coprenu u periodu di prova prupostu in e cundizioni di almacenamentu à longu andà sopra menzionate daranu una migliore assicuranza di a stabilità di l'API in e cundizioni di a catena di fornitura chì corrisponde à e cundizioni ambientali nigeriane. (i.e.. Zona IVB). E cundizioni alternative duveranu esse supportate cù evidenza approprita, chì pò include riferimentu à a letteratura o studii in casa, dimustrendu chì u almacenamentu 30 C2BAC ùn hè micca adattatu per l'API. Per l'API destinate à a conservazione in un frigorifero è quelli destinati à u almacenamentu in u congelatore, refer to the WHO stability guidelines in the Série de rapports techniques de l'OMS, Innò.

953, Annex 2. L'API destinate à u almacenamentu sottu à E2889220C2B0C deve esse trattatu per casu per casu.

Per stabilisce u periodu di prova, data should be provided on not less than three batches of at least pilot scale. The batches should be manufactured by the same synthesis route as production batches and using a method of manufacture and a procedure that simulates the final process to be used for production batches. The stability testing programme should be summarized and the results of stability testing should be summarized in the dossier and in the tables in the QOS-PD.

The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batchsize, container-closure system and completed (and proposed) test intervals. A discussione di i risultati deve cuncentrazione nantu à l'osservazioni annotate per i vari testi, piuttostu chè di signalà cumenti cum'è E2809Calltests risponde à e specificazioniE2809D. Ranges of analytical results where relevant and any trends that were observed should be included. per i testi quantitativi (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), duverebbe esse assicuratu chì i risultati numerichi attuali sò furnuti più di dichjarazioni vagues, cum'è E2809C, in i limiti di E2809DorE2809C cunforma E2809D. Induve i metudi sò diffirenti da quelli descritti in S.4.2, Descrizioni è validazione di a metodulugia aduprata in studii di stabilità deve esse furnita.

I dati minimi richiesti da l'ora di a presentazione di u dossier (in u casu generale) sò mostrati in a tavola 1.

Table 1 Minimum data required at the time of submitting the dossier

Storage (C2BAC)

temperatura umidità relativa (%) Minimum time period (mesi)

Acceleratu 40 C2B1 2 75 C2B1 5 6

Intermediate –a –a

Long-term 30 C2B1 2 65 C2B1 5 o 75 C2B1 5 6

^unWhere long-term conditions are 30 C2BACC2B1 2 C2BAC2F6525C2B1 5% RHor 30 C2BACC2B1 2 C2BAC2F7525C2B1 5% RH, ùn ci hè micca una cundizione intermedia.

Refer to Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2 per più infurmazione nantu à e cundizioni di almacenamentu, sistema di chiusura di container, specificazioni di teste è frequenza di teste.

Proposed storage statement and retest period

A storage statement should be established for display on the label, basatu annantu à a valutazione di a stabilità di l'API. E linee guida di stabilità di l'OMS includenu un numeru di dichjarazioni di almacenamentu cunsigliate chì duveranu esse aduprate quandu sò supportati da i studii di stabilità.

I periodi di prova duveranu esse derivati ​​da l'infurmazioni di stabilità è duveranu esse affissati nantu à l'etichetta di u containeru.

Dopu stu periodu di prova, un batch di API destinatu à l'usu in a fabricazione di un FPP puderia esse testatu è dopu, in cunfurmità cù a specificazione, puderia esse usatu immediatamente (e.g. indrentu 30 ghjorni,). Se testatu è trovu cumpletu, u batch ùn riceve micca un periodu supplementu chì corrisponde à u tempu stabilitu per u periodu di prova. Tuttavia, un batch API pò esse testatu parechje volte è diverse parte di u batch aduprate dopu à ogni prova, mentre cuntinueghja à cunfurmà cù e specificazioni. Per APIsknowntobelabile (e.g. certi antibiotici) Hè più apprupriatu per stabilisce a durata di u tempu chè un periodu di prova.

L'estrapolazione limitata di i dati in tempu reale da a cundizione di almacenamentu à longu andà oltre a gamma osservata per allargà u periodu di prova pò esse fatta à u mumentu di a valutazione di u PD, se ghjustificatu. I candidati duveranu cunsultà a linea guida ICHQ1 (23) per più dettagli nantu à a valutazione è l'estrapolazione di i risultati da i dati di stabilità (e.g. se un cambiamentu significativu ùn hè statu osservatu in l'internu 6 mesi in cundizioni accelerate è i dati mostranu pocu o nuvariabilità, u periodu di prova prupostu puderia esse finu à duie volte u periodu coperto da i dati à longu andà, ma ùn deve micca superà i dati à longu andà di più di 12 mesi).

Documenti di riferimentu: ICHQ1A, Q1B, Q1D, Q1E, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2.

3.2. S.7.2Protoculu di stabilità post-appruvazioni è impegnu di stabilità (nomu, U fabricatore)

U protocolu di stabilità post-appruvazioni è impegni di stabilità deve esse furnitu.

Primary stability study commitment

When the available long-term stability data on primary batches do not cover the proposed retest period granted at the time of assessment of the PD, un impegnu deve esse fattu per cuntinuà i studii di stabilità per stabilisce fermamente u periodu di prova. Impegnu scrittu (firmatu è datatu) per cuntinuà a prova à longu andà sopra u periodu di prova deve esse inclusu in u dossier quandu hè pertinente.

Commitment stability studies

The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted through the proposed retest period on at least three production batches. Induve i dati di stabilità ùn sò micca furniti per trè lotti di produzzione, impegnu scrittu (firmatu è datatu) deve esse inclusu in u dossier.

U protocolu di stabilità per i lotti di impegni deve esse furnitu è ​​deve include, ma micca limitatu à, i seguenti parametri:

• Numero di batch(issu hè) e diverse dimensioni, se da appiecà;

• Fisica pertinente, chimicu, metudi di test microbiologichi è biologichi;

• Criteri d'accettazione;

• Riferimentu à i metudi di prova;

• Descrizzione di u sistema di chiusura di u containeru(l);

• Frequenza di prova;

• Descrizzione di e cundizioni di almacenamentu (cundizioni standardizati per a prova à longu andà cum'è descritti in e linee seguite è coherente cù l'etichettatura API, deve esse usatu); EF82A7 Altri parametri applicabili specifichi à l'API.

Ongoing stability studies

The stability of the API should be monitored according to a continuous and appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. cambiamenti in u livellu di i prudutti di degradazione). U scopu di u prugramma di stabilità in corso hè di monitorizà l'API è di stabilisce chì l'API resta stabile è pò esse previstu per mantene stabile in u periodu di prova di tutti i futuri lotti..

AtleastoneproductionbatchperyearofAPI (à menu chì nimu hè pruduttu durante quellu annu) duverebbe aghjunghje à u prugramma di surviglianza di l'estabilità è testatu almenu ogni annu per cunfirmà a stabilità. Incertainsituazioni, lotti supplementari duveranu esse inclusi. Impegnu scrittu (firmatu è datatu) i studii di stabilità in corso duveranu esse inclusi in u dossier.

Refertosection 2.1.11 of Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2, per più infurmazione nantu à studii di stabilità in corso.

Qualsiasi differenza trà i protocolli di stabilità aduprati per i lotti primari è quelli pruposti per i lotti d'impegni o i lotti in corso deve esse ghjustificatu scientificamente.

Documenti di riferimentu: ICHQ1A, Q1B, Q1D, Q1E, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2.

3.2. S.7.3Stabilità dati (nomu, fabricatore)

I risultati di i studii di stabilità (e.g. studi di degradazione forzata è cundizioni di stress) duverebbe esse prisentatu in una forma adattata cum'è stabulare, graficu, ornativa. L'infurmazione nantu à e prucedure analitiche utilizzate per generà i dati è a validazione di sti prucessi deve esse inclusa.

I risultati di stabilità attuale aduprati per sustene u periodu di prova prupostu duveranu esse inclusi in u dossier. per i testi quantitativi (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) duverebbe esse assicuratu chì i risultati numerichi attuali sò furnuti più di dichjarazioni vagues, cum'è E2809C, in i limiti di E2809DorE2809C cunforma E2809D.

Documenti di riferimentu: ICHQ1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2WHOSeries di rapporti tecnichi, Innò. 953, Annex 2.

3.2. Pruduttu di droga (o pruduttu farmaceuticu finitu (FPP))

3.2. P.1 Descrizzione è cumpusizioni di u FPP (nomu, forma di dosage)

Una descrizione di a cumpusizioni FPandis deve esse furnita. L'infurmazione furnita deve include, per esempiu:

Description of the dosage form

• The description of the FPP should include the physical description, available strengths, release mechanism (e.g. immediate or modified (delayed or extended)), as well as any other distinguishable characteristics, e.g.

• “The proposed XYZ 50-mg tablets are available as white, oval, film-coated tablets, debossed with ‘50’ on one side and a break-line on the other side.

• The proposed XYZ 100-mg tablets are available as yellow, round, film-coated tablets, debossed with ‘100’ on one side and plain on the other side.”

• Composition, i.e.. list of all components of the dosage form, and their amount on a per unit basis (including overages, si ogni), the function of the components, and a reference to their quality standards (e.g. compendia monographs or manufacturer’s specifications).

• I tabelle in u mudellu QOS-PD duveranu esse aduprate per riassume a cumpusizioni di u FPP è esprime a quantità di ogni cumpunente nantu à a basa di unità. (e.g. mgpertablet, mgperml, mgpervial) è basa di percentuale, cumpresa una dichjarazione di u pesu tutale o a misura di l'unità di dose. I cumpunenti individuali in misture sò preparati in casa (e.g. rivestimenti) duverebbe esse inclusu in i tavule induve applicabile.

• Tutti i cumpunenti utilizati in u prucessu di fabricazione anu da esse elencati, cumpresi quelli chì ùn ponu micca inseriti à ogni batch (e.g. acidandalkali), quelli chì ponu esse eliminati durante a trasfurmazioni (e.g. solventi) è altri (e.g. azotu o silicone per i tappi). Se u FPP hè formulatu utilizendu una parte attiva, allora a cumpusizioni di l'ingredienti attivi deve esse chjaramente indicata (e.g. E2809C1mgofactiveingredientbase3D 1.075 mgingredientu attivu cloridrato E2809D). Tutti l'overages duveranu esse chjaramente indicati (e.g. E2809C cuntene 2% eccedenza di l'API per cumpensà e perdite di fabricazione E2809D).

• I cumpunenti duveranu esse dichjarati da i so nomi propiu o cumuni, standard di qualità (e.g. BP, JP, è Ph.Eur. Ph.Int., USP, in casa) e, se da appiecà, i so gradi (e.g. E2809Ccellulose microcristallineNF (PH 102)") è caratteristiche tecniche speciali (e.g. liofilizzata, micronizata, solubilizzatu omulsionatu).

• A funzione di ogni cumpunente (e.g. diluentorfiller, legante, disintegrate, lubricante, sliding, solvente granulante, agente di rivestimentu o conservatore antimicrobianu) duverebbe esse dichjaratu. Se un eccipiente esegue parechje funzioni, a funzione predominante deve esse indicata.

• A cumpusizioni qualitativa, cumpresi i solventi, deve esse furnitu per tutti i cumpunenti prupietarii (e.g. capsule di capsule, culore, miscele o inchiostri da stampa). Sta infurmazione (esclusi i solventi) hè belli in l'infurmazioni di u produttu (e.g. riassuntu di e caratteristiche di u produttu, etichettatura è foglio di imballaggio).

Descrizzione di u diluente di ricostituzioni d'accumpagnamentu(l)

• Per i FPP furniti cù un diluente di ricustituzione(l) chì sò dispunibuli cummerciale o chì sò stati valutati è cunsiderati accettabili in cunnessione cù un altru dossier di produttu cù NAFDAC, una breve descrizione di i diluenti di a custituzione(l) deve esse furnitu.

• Per i FPP furniti cù un diluente di ricustituzione(l) chì ùn sò micca dispunibuli cummerciale o ùn sò micca stati valutati è cunsiderati accettabili in cunnessione cù un altru dossier di produttu cù NAFDAC, infurmazione nantu à u diluente(l) deve esse furnitu in una parte FPP separata (E2809C3.2.PE2809D), cum'è apprupriatu.

• Tipu di contenitore è chjusu utilizatu per a forma di dosa è diluente di ricustituzione accumpagna, se da appiecà

• The container-closure used for the FPP (è accumpagnamentu diluente di ricustituzione, se da appiecà) should be briefly described, with further details provided under 3.2.P.7

• Container-closure system, e.g. “The product is available in HDPE bottles with polypropylene caps (in sizes of 100s, 500s and 1000s) and in PVC/aluminum foil unit dose blisters (in packages of 100s) (cards of 5 × 2, 10 cards per package).” Reference documents: ICHQ6A (6).

3.2. P.2 Pharmaceutical development (nomu, forma di dosage)

The Pharmaceutical development section should contain information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, prucessu di fabricazione, sistema di chiusura di container, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the purpose specified in the product dossier. The studies described here are distinguished from routine control tests conducted according to specifications. Additionally, this section should identify and describe the formulation and process attributes (paràmetri critichi) chì pò influenzà a riproducibilità di lotti, prestazione di u produttu è qualità FPP. I dati di supportu è i risultati di studi specifichi o di letteratura pubblicata ponu esse inclusi o attaccati à a sezione di sviluppu farmaceuticu. Dati supplementari di supportu ponu esse riferiti à a sezione non clinica o clinica pertinente di u dossier di produttu.

L'infurmazioni nantu à u sviluppu farmaceuticu duveranu include, almenu:

• a definizione di u prufilu di produttu di destinazione di qualità (QTPP) quantu à a qualità, sicurezza è efficacità, cunsiderendu, per esempiu, a via di amministrazione, forma di dosage, biodisponibilità, forza è stabilità;

• identificazione di i potenziali attributi di qualità critica (CQAs) di u FPP per cuntrullà bè e caratteristiche di u produttu chì puderia avè un impattu nantu à a qualità;

• discussione di u potenziale CQA di l'API(l), excipients and container-closure system(l) including the selection of the type, grade and amount to deliver drug product of the desired quality;

• discussion of the selection criteria for the manufacturing process and the control strategy required to manufacture commercial lots meeting the QTPP in a consistent manner. These features should be discussed as part of the product development using the principles of risk management over the entire life-cycle of the product (ICH Q8).

For a discussion of additional pharmaceutical development issues specific to the development of FDCs reference should be made to section 6.3.2 di WHOSeries di rapporti tecnichi, Innò. 929, Annex 5 (21).

Documenti di riferimentu: ICHQ6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Components of the FPP (nomu, forma di dosage)

3.2. P.2.1.1 Active pharmaceutical ingredient (nomu, forma di dosage)

The compatibility of the API with excipients listed in 3.2.P.1 should be discussed. Additionally, key physicochemical characteristics (e.g. water content, solubilità, distribuzione di particelle, forma polimorfica o solida) di l'API chì pò influenzà a prestazione di u FPP deve esse discututu.

Per FDC, a cumpatibilità di l'API cù l'altri deve esse discussa.

E caratteristiche fisicochimiche di l'API ponu influenzà sia a capacità di fabricazione sia e prestazioni di l'FPP.

A guida nantu à i studii di cumpatibilità hè furnita in l'Appendice 3 of the WHO Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products (Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 929, Annex 5, 2005). In più di l'esame visuale, risultati cromatografici (esame, purezza) sò richiesti per dimustrà a compatibilità di l'eccipienti di l'APIE28093 è l'APIE28093. In generale, A cumpatibilità di l'eccipienti APIE28093 ùn hè micca necessaria per esse stabilita per eccipienti specifichi quandu a prova hè furnita (e.g. in u SmPCoplittu di u produttu) chì l'eccipienti sò prisenti in u pruduttu di cunfrontu.

3.2. P.2.1.2Eccipienti (nomu, forma di dosage)

A scelta di l'excipients elencati in 3.2.P.1, a so cuncentrazione è e so caratteristiche chì ponu influenzà a prestazione FPP deve esse discussa in relazione à e so funzioni rispettive.

Quandu si sceglie l'excipients, quelli chì anu una monografia di compendiu sò generalmente preferiti è ponu esse richiesti in certi giurisdizioni. Altre risorse sò dispunibuli per informazioni nantu à eccipienti accettabili è e so cuncentrazioni, such as the US Food and Drug Administration (FDA) guida di ingredienti inattivi (IIG) list and the Handbook of pharmaceutical excipients. L'usu di l'eccipienti in cuncentrazioni fora di i intervalli stabiliti hè di scoraggià è generalmente richiede una ghjustificazione. In più, E linee guida dispunibuli duveranu esse riferenziate chì discutanu eccipienti particulari da esse evitati, per esempiu, i culori chì sò listati in a guida EMACPMP2F4632F00. Altre linee guida cum'è a guida di l'OMS per u sviluppu di e medicine pediatriche: punti da cunsiderà a formulazione (32) pò furnisce una guida generale utile in questu rispettu.

I intervalli di cuncentrazioni o alternative per l'excipients sò generalmente micca accettati, salvu chì sò supportati da dati di validazione di prucessu adattati. Induve pertinente, i risultati di studi di cumpatibilità (e.g. nantu à a cumpatibilità di un API primariu o secundariu cù u lattosio) deve esse inclusu per ghjustificà a scelta di l'eccipienti. I dettagli specifichi duveranu esse furniti induve necessariu (e.g. l'usu di patate o amido di mais).

Induve l'antiossidanti sò inclusi in a formulazione, L'efficacità di a cuncentrazione pruposta di l'antiossidanti deve esse ghjustificata è verificata da studii adattati.

I cunservatori antimicrobici sò discututi 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2Produttu farmaceuticu finitu (nomu, forma di dosage)

3.2. P.2.2.1Sviluppu di furmulazioni (nomu, forma di dosage)

Un breve riassuntu chì descrive u sviluppu di u FPP deve esse furnitu, tenendu in cunsiderà a strada pruposta di amministrazione è usu. E differenze trà e formulazioni di biodisponibilità o di derogazione di a biocumparazione è a formulazione (i.e.. cumpusizioni) descritta in 3.2.P.1 si deve esse discututu. Risultati da studi comparativi invitro (e.g. dissoluzione) o studi invivos comparativi (e.g. bioequivalenza) deve esse discussatu, quandu apprupriatu.

Un pruduttu multifonte stabilitu chì hè statu cummercializatu da u fabricatore di l'applicante assuciatu à u dossier per almenu cinque anni è per u minimu 10 i lotti di pruduzzione sò stati pruduciuti annantu à l'annu precedente o, iflessthan 10 batches were produced in the previous year, not less than 25 batches were produced in the previous three years. For products that meet the criteria of an established multisource product, all sections of P.2.2.1 of the dossier and QOS-PD should be completed with the exception of P.2.2.1 (un). In più, a product quality review should be provided as outlined in Appendix 2.

The requirements for bioequivalence studies should be taken into consideration, per esempiu, when formulating multiple strengths and/or when the product(l) may be eligible for a biowaiver. WHO reference documents (e.g. Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 937, Annex 7) should be consulted.

Product scoring may be recommended or required, per esempiu, when scoring is specified in the listing of recommended comparator products, or when division into fractional doses may be necessary according to approved posology.

Se u FPP propostu, un studiu puntuatu in modu funzionale deve esse realizatu per assicurà l'uniformità di a dose in i frammenti di a tavola. I dati furniti in u PD duveranu include una descrizione di u metudu di prova, valori individuali, Deviazione standard media e relativa (RSD) di i risultati. Test d'uniformità (i.e.. uniformità di cuntenutu per parti divise chì cuntene menu di 5 mgorlessthan 5% di u pesu di l'unità di dose, o l'uniformità di massa per altre situazioni) duverebbe esse realizatu per ogni parte divisa da u minimu 10 tablette intere scelte casualmente. Asanillustrativu esempiu, u numeru di funti (i.e.. i split) seria 10 mezze tavolette bisseccate (una mità di tavuletta hè ritenuta per a prova) o 10 quarti per tavolette quadrisettuali (un quartu di a tavola hè ritenuta per a prova). Atleastonebatchofeach forza deve esse testatu. Ideale, u studiu deve copre una gamma di valori di durezza. A suddivisione di e tablette deve esse realizatu in una manera chì saria rappresentativa di quella utilizata da u cunsumadore (e.g. divisu manualmente a manu). I testi d'uniformità nantu à parti divise ponu esse dimustrati in una sola volta è ùn anu micca bisognu di aghjunghje à a specificazione FPP(l). A descrizzione di a tableta in a specificazione FPP è in l'infurmazioni di u produttu (e.g. SmPC, etichettatura è foglio di imballaggio) duverebbe riflette a prisenza di fascore.

Se a divisione di a tavola hè destinata à a preparazione di una dose pediatrica, a dimostrazione di u cuntenutu di l'uniformità di i frammenti di a tavola pò esse richiestu.

Induve pertinente, L'etichettatura deve dichjarà chì a linea di puntuazione solu per facilità a rottura di a prima di inghiottire è micca di divide a tavola in dosi uguali.

In vitro dissolution or drug release

A discussion should be included as to how the development of the formulation relates to development of the dissolution method(l) and the generation of the dissolution profile.

The results of studies justifying the choice of in vitro dissolution or drug release conditions (e.g. apparatus, rotation speed and medium) deve esse furnitu. Data should also be submitted to demonstrate whether the method is sensitive to changes in manufacturing processes and/or changes in grades and/or amounts of critical excipients and particle size where relevant. The dissolution method should be sensitive to any changes in the product that would result in a change in one or more of the pharmacokinetic parameters. L'usu di un test à un puntu o una gamma di dissoluzione deve esse ghjustificatu in basa di a solubilità è 2 Per a classificazione biofarmaceutica di l'API.

Per una dissoluzione più lenta di i prudutti à liberazione immediata (e.g. Q3D 80% in 90 minuti), un secondu puntu di tempu pò esse garantitu (e.g. Q3D 60% in 45 minuti).

L'FPP di liberazione mudificata duveranu avè un significatu invitroreleaserate (dissoluzione) prova chì hè stata aduprata per u cuntrollu di qualità di routine. Preferibilmente, questi duveranu avè una correlazione invitro E28093. I risultati chì dimustranu l'effettu di pHon i profili di dissoluzione duveranu esse presentati se adattati per u tipu di forma di dosa.

FPP a rilascio estesa, e cundizioni di prova duveranu copre tuttu u periodu di liberazione prevista (e.g. Almenu trè intervalli di prova scelti per una versione di 12 ore è intervalli di prova supplementari per una longa durata di liberazione). One of the test points should be at the early stage of drug release (e.g. within the first hour) to demonstrate absence of dose dumping. At each test point, upper and lower limits should be set for individual units. Generally, the acceptance range at each intermediate test point should not exceed 25% or ± 12.5% of the targeted value. Dissolution results should be submitted for several lots, including those lots used for pharmacokinetic and bioavailability or biowaiver studies. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1.

3.2. P.2.2.2 Overages (nomu, forma di dosage)

Any overages in the formulation(l) described in 3.2.P.1 should be justified.

Justification of an overage to compensate for loss during manufacture should be provided, including information on the step(l) where the loss occurs, the reasons for the loss and batch analysis release data (assay results).

Overages for the sole purpose of extending the shelf-life of the FPP are generally not acceptable.

3.2. P.2.2.3 Physicochemical and biological properties (nomu, forma di dosage)

Parameters relevant to the performance of the FPP, such as pH, ionic strength, dissoluzione, redispersion, reconstitution, distribuzione di particelle, aggregation, polimorfisimu, rheological properties, biological activity or potency, and/or immunological activity, should be addressed.

3.2. P.2.3 Manufacturing process development (nomu, forma di dosage)

The selection and optimization of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3, in particular its critical aspects, should be explained. Induve pertinente, the method of sterilization should be explained and justified.

Induve pertinente, justification for the selection of aseptic processing or other sterilization methods over terminal sterilization should be provided.

Differences between the manufacturing processes (issu hè) used to produce comparative bioavailability or biowaiver batches and the process described in

3.2.P.3.3 that can influence the performance of the product should be discussed.

For products that meet the criteria of an established multisource product, in order to fulfil the requirements of section P.2.3, section P.2.3 (B) of the dossier and QOS-PD should be completed and a product quality review should be submitted as outlined in Appendix 2. The guidance that follows applies to all other products for which section P.2.3 should be completed in its entirety.

The rationale for choosing the particular pharmaceutical product (e.g.

Dosage form, delivery system) deve esse furnitu. The scientific rationale for the choice of the manufacturing, filling and packaging processes that can influence FPP quality and performance should be explained (e.g. wet granulation using high shear granulator). API stress study results may be included in the rationale. Any developmental work undertaken to protect the FPP from deterioration should also be included (e.g. protection from light or moisture).

The scientific rationale for the selection, optimization and scale-up of the manufacturing process described in 3.2.P.3.3 should be explained, in particular the critical aspects (e.g. rate of addition of granulating fluid, massing time and granulation end-point). A discussion of the critical process parameters (CPP), controls and robustness with respect to the QTPP and CQA of the product should be included (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container-closure system (nomu, forma di dosage)

The suitability of the container-closure system (described in 3.2.P.7) used for the storage, transportation (Corsica Ferries) and use of the FPP should be discussed. This discussion should consider, e.g. scelta di materiali, prutezzione da l'umidità è a luce, cumpatibilità di i materiali di custruzzione cù a forma di dosificazione (cumprese l'assorbimentu à u containeru è a lisciviazione) sicurità di i materiali di custruzzione, è prestazione (cum'è a riproducibilità di a consegna di a dose da u dispositivu quandu prisentatu in parte di u FPP).

I requisiti di prova per verificà l'idoneità di u materiale di cuntattu di u sistema di chjusu di u containeru(l) dipende da a forma di dosa è a via di amministrazione. A farmacopea furnisce standard chì sò richiesti per i materiali di imballaggio, quali, per esempiu, i seguenti: – contenitori di vetru:

– contenitori di plastica:

– gomma 2Flastomericclosure:

Table 2 delinea i cunsiglii generali per e diverse forme di dosificazione per studi una volta per stabilisce l'idoneità di i materiali di cuntattu di u sistema di chiusura di u containeru.

Table 2: One-time studies to establish the suitability of the container-closure system contact materials

Solid Products			Oral Liquid and Topical Products		Sterile Products (including ophthalmics)
	Description of any additional × treatmentsun	×		× (sterilization dehydrogenation components)		e
						of	the
	Extraction studies –	×		×
	Interaction studies – (migration/sorption)	×		×
	Moisture permeability × (uptake)	× (usually loss)		× (usually loss)
	Light transmission ×b	×		×

C397 L'infurmazione deve esse sottumessa. – Information does not need to be submitted. ^unE.g. coating of tubes, siliconization of rubber stoppers, sulfur treatment of ampoules or vials. ^BNotrequiredifproduttu hè statu dimustratu per esse fotostabile.

For solid oral dosage forms and solid APIs, compliance with regulations on plastic materials coming into contact with food (per esempiu (EU) Innò. 10/2011 (40)) can be considered acceptable.

The suitability of the container-closure system used for the storage, transportation (Corsica Ferries) and use of any intermediate or in-process products (e.g. premixes or bulk FPP) should also be discussed.

A device is required to be included with the container-closure system for administration of oral liquids or solids (e.g. solutions, emulsions, suspensions and powders or granules), whenever the package provides for multiple doses.

In cunfurmità cù Ph.Int. General chapter Liquid preparations for oral use:

‘‘Each dose from a multi-dose container is administered by means of a device suitable for measuring the prescribed volume. The device is usually a spoon or a cup for volumes of 5 ml or multiples thereof, or an oral syringe for other volumes or, for oral drops, un dropper adattatu.E28099E28099

Per un dispositivu chì accumpagna un cuntainer multidose, i risultati di studiu duveranu esse furniti chì dimustranu a produttività di u dispusitivu (e.g. consegna coherente di u voluminu previstu), generalmente à a dosa più bassa.

Un esempiu di u dispositivu deve esse furnitu cù u Modulu 1.

3.2. P.2.5Atributi microbiologichi (nomu, forma di dosage)

Induve apprupriatu, L'attributi microbiologichi di a forma di dose deve esse discututi, quali, per esempiu, i motivi per ùn eseguisce micca i testi di limiti microbichi per i prudutti non sterili è a selezzione è l'efficacità di i sistemi di conservazione in i prudutti chì cuntenenu conservanti antimicrobici. Per i prudutti sterili, l'integrità di u sistema di chjusu di u containeru per prevene a contaminazione microbica deve esse trattata.

Induve un conservatore antimicrobicu hè inclusu in a formulazione, the amount used should be justified by submission of results of studies on the product formulated with different concentrations of the preservative(l) to demonstrate the least necessary but still effective concentration. The effectiveness of the agent should be justified and verified by appropriate studies (e.g. USP or Ph.Eur. general chapters on antimicrobial preservatives) using a batch of the FPP. If the lower limit for the proposed acceptance criterion for the assay of the preservative is less than 90.0%, the effectiveness of the agent should be established with a batch of the FPP containing a concentration of the antimicrobial preservative corresponding to the lower proposed acceptance criteria.

Cume descrive in e linee guida di stabilità di l'OMS (Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2, 2009), a single primary stability batch of the FPP should be tested for effectiveness of the antimicrobial preservative (in più di u cuntenutu conservatore) à a durata di conservazione pruposta per scopi di verificazione, indipendendu s'ellu ci hè una differenza trà i criterii di accettazione di liberazione è di conservazione per u cuntenutu conservativu.

3.2. P.2.6Compatibilità (nomu, forma di dosage)

A cumpatibilità di u FPP cù u diluente di ricustituzione(l) dispusitivi ordosage (e.g. précipitation d'API en solution, sorption on injection vases, stabilità) duverebbe esse indirizzatu per furnisce infurmazioni adatte è di supportu per l'etichettatura.

Induve un dispositivu hè necessariu per liquidi orali o solidi (e.g. solutions, emulsions, sospensioni è polveri o granuli per una tale ricostituzione) chì sò destinati à esse amministrati subitu dopu à esse aghjuntu à u dispusitivu, i studii di cumpatibilità citati in i paragrafi seguenti ùn sò micca necessarii.

Induve sterile, i prudutti ricostituiti sò da esse diluiti più, compatibility should be demonstrated with all diluents over the range of dilution proposed in the labelling. These studies should preferably be conducted on aged samples. Where the labelling does not specify the type of containers, compatibility (with respect to parameters such as appearance, pH, esame, levels of individual and total degradation products, sub visible particulate matter and extractables from the packaging components) should be demonstrated in glass, PVC and polyolefin containers. Tuttavia, if one or more containers are identified in the labelling, compatibility of admixtures needs to be demonstrated only in the specified containers.

Studies should cover the duration of storage reported in the labelling (e.g. 24 hours under controlled room temperature and 72 hours under refrigeration). Where the labelling specifies co-administration with other FPPs, compatibility should be demonstrated with respect to the principal FPP as well as the co-administered FPP (i.e.. in addition to other aforementioned parameters for the mixture, the assay and degradation levels of each co-administered FPP should be reported).

3.2. P.3Fabricazione (nomu, forma di dosage)

3.2. P.3.1 Manufacturer(l) (nomu, forma di dosage)

u nomu, indirizzu, è a responsabilità di ogni fabricatore, cumpresi i cuntratturi, è ogni situ di pruduzzione pruposta o facilità implicata in a fabricazione è a prova deve esse furnita.

I servizii implicati in a fabricazione, imballaggio, labelling and testing should be listed. Se certe cumpagnie sò rispunsevuli solu per passi specifichi (e.g. manufacturing of an intermediate), questu deve esse chjaramente indicatu (OMS boni pratiche di distribuzione per prudutti farmaceutichi).

The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(l) implicatu (cumpresi bloccu(l) and unit(l)), invece di l'uffizii amministrativi.

For a mixture of an API with an excipient, the blending of the API with the excipient is considered to be the first step in the manufacture of the final product and, dunque, the mixture does not fall under the definition of an API. L'eccezzioni sò solu in i casi induve l'API ùn pò micca esse vendutu. similaire, per un mischju di API, u mischju di l'API hè cunsideratu cum'è u primu passu in a fabricazione di u pruduttu finali. I siti per tali passi di fabricazione duveranu esse in questa sezione.

Un'autorizazione di fabricazione valida per a produzzione farmaceutica, cum'è una autorizazione di marketing, duverebbe esse presentatu per dimustrà chì u pruduttu hè registratu o licenza in cunfurmità cù i requisiti naziunali (Modulu 1, 1.2.2).

Per ogni situ induve u passu maiò di a produzzione(l) sò realizati, quandu applicabile, allegatu un certificatu di tipu di l'OMS di GM rilasciatu da l'autorità competente à u schemu di certificazione di l'OMS nantu à a qualità di i prudutti farmaceutici in u cummerciu internaziunale (Modulu 1, 1.2.2).

Justification for any differences to the product in the country or countries issuing the WHOtype certificate(l)

When there are differences between the product for which this application is submitted and that marketed in the country or countries which provided the WHO-type certificate(l), it is necessary to provide data to support the applicability of the certificate(l) despite the differences. Depending on the case, it may be necessary to provide validation data for example for differences in site of manufacture, specifications and formulation. Note that only minor differences are likely to be acceptable. Differences in container labelling need not normally be justified.

Situazione regulatoria in altri paesi

A lista deve esse furnita di i paesi in quale stu pruduttu hè stata cuncessa una autorizazione di cummercializazione, this product has been withdrawn from the market and/or this application for marketing has been rejected, deferred or withdrawn (Modulu 1, 1.2.2).

Documenti di riferimentu: Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 961, Annex 3 and No. 957, Annex 5

3.2. P.3.2 Batch formula (nomu, forma di dosage)

A batch formula should be provided that includes a list of all components of the dosage form to be used in the manufacturing process, their amounts on a per batch basis, including overages, and a reference to their quality standards.

The tables in the QOS-PD template should be used to summarize the batch formula of the FPP for each proposed commercial batch size and to express the quantity of each component on a per batch basis, including a statement of the total weight or measure of the batch.

All components used in the manufacturing process should be included, cumpresi quelli chì ùn ponu micca inseriti à ogni batch (e.g. acidandalkali), quelli chì ponu esse eliminati durante a trasfurmazioni (e.g. solventi) è altri (e.g. azotu o silicone per i tappi). Se u FPP hè formulatu utilizendu una parte attiva, allora a cumpusizioni di l'ingredienti attivi deve esse chjaramente indicata (e.g. “1 kg of active ingredient base = 1.075 kg active ingredient hydrochloride”). Tutti l'overages duveranu esse chjaramente indicati (e.g. “Contains 5 kg (corresponding to 2%) eccedenza di l'API per cumpensà e perdite di fabricazione E2809D).

I cumpunenti duveranu esse dichjarati da i so nomi propiu o cumuni, standard di qualità (e.g. BP, JP, è Ph.Eur. Ph.Int., USP, in casa) e, se da appiecà, i so gradi (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)") è caratteristiche tecniche speciali (e.g. liofilizzata, micronizata, solubilizzatu omulsionatu).

3.2. P.3.3 Description of manufacturing process and process controls (nomu, forma di dosage) A flow diagram should be presented giving the steps of the process and showing where materials enter the process. The critical steps and points at which process controls, intermediate tests or final product controls are conducted should be identified.

A narrative description of the manufacturing process, including packaging that represents the sequence of steps undertaken and the scale of production should also be provided. Novel processes or technologies and packaging operations that directly affect product quality should be described with a greater level of detail. Equipment should, at least, be identified by type (e.g. tumble blender, in-line homogenizer) and working capacity, induve pertinente.

Steps in the process should have the appropriate process parameters identified, such as time, temperatura, or ph. associated numeric values can be presented as an expected range. Numeric ranges for critical steps should be justified in Section 3.2.P.3.4. In certain cases, environmental conditions (e.g. low humidity for an effervescent product) duverebbe esse dichjaratu.

The maximum holding time for bulk FPP prior to final packaging should be stated. The holding time should be supported by the submission of stability data if longer than 30 ghjorni,. For an aseptically processed FPP, sterile filtration of the bulk and filling into final containers should preferably be continuous; any holding time should be justified.

Proposals for the reprocessing of materials should be justified. Any data to support this justification should be either referenced or filed in this section (3.2.P.3.3).

The information above should be summarized in the QOS-PD template and should reflect the production of the proposed commercial batches. See Glossary (section 2) for definitions of pilot-scale and production-scale batches.

For the manufacture of sterile products, the class (e.g. A, B or C) of the areas should be stated for each activity (e.g. compounding, filling and sealing), as well as the sterilization parameters, including for equipment, container-closure system and terminal sterilization.

Documenti di riferimentu: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Controls of critical steps and intermediates (nomu, forma di dosage)

Passi critichi: I testi è i criteri di accettazione duveranu esse furniti (cun ghjustificazione, inclusi i dati sperimentali) eseguitu à i passi critichi identificati in 3.2.P.3.3 di u prucessu di fabricazione, per assicurà chì u prucessu hè cuntrullatu.

Intermedii: L'infurmazione nantu à a qualità è u cuntrollu di l'intermedii isolati durante u prucessu deve esse furnita.

Esempii di cuntrolli applicabili in u prucessu includenu:

• Granulazioni: umidità (limitsexpresseddasarange), blenduniformità (e.g. pasticchi à dosi bassi), densità di massa è tappate è distribuzione di dimensioni di particelle;

• I prudutti solidali: pesu mediu, variazione di pesu, durezza, spessore, friabilità, è a disintegrazione verificata periodicamente durante a compressione, rivestimentu di pesu;

• Semi-solidi: viscosità, omogeneità, pH;

• Forme transdermaldosage: essai de mélange d'adhésifs APIE28093, pesu per area di patch rivestitu senza backing;

• Inalatori di dose misurata: u pesu o u voluminu, prova di perdite, valvola di consegna;

• Inalatori di polvere secca: essai d'APIE28093excipientblend, umidità, variazione di u pesu di dosi cuntenute individualmente, cum'è capsulesorblisters;

• Liquidi: pH, gravità specifica, chiarezza di suluzione;

• Parenterale: apparenza, chiarezza, riempiu volume o pesu, pH, test di integrità di filtru, materia particulata, prova di perdite di ampoule, prefiltrazione è 2 per pre-sterilization bioburdentesting.

Documenti di riferimentu: ICHQ2, Q6A, Q8, Q9, Q10, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 929, Annex 5.

3.2. P.3.5Validazione di u prucessu è 2Prevalutazione (nomu, forma di dosage)

Descrizzione, documentazione, È i risultati di a validazione è 2 studi di valutazione deve esse furniti per fasi critiche o prove critiche aduprate in u prucessu di fabricazione (e.g. validazione di u processu di sterilizazione o di riempimentu).

A valutazione di a sicurità virali deve esse furnita in 3.2A.2, se necessariu.

For products that meet the criteria of an established multisource product, una rivista di a qualità di u produttu cum'è delineata in l'Appendice 2 forsi sottumessi in locu di l'infurmazioni sottu.

L'infurmazioni seguenti anu da esse furnite per tutti l'altri prudutti:

1. copia di u protocolu di validazione di u prucessu, specificu à questu FPP, descrittu quì sottu;

2. un impegnu chì trè consecutivi, I lotti à scala di pruduzzione di stu FPP seranu sottumessi à validazione pruspettiva in cunfurmità cù u protocolu sopra. I candidati duveranu presentà un impegnu scrittu chì l'infurmazioni da questi studii seranu dispunibili per a verificazione dopu a prequalificazione da a squadra di ispezione NAFDAC;

3. se i studii di validazione di u prucessu sò dighjà fatti (e.g. per i prudutti sterili), una copia di u rapportu di validazione di u prucessu deve esse furnita in u PD in locu di 1. e 2. sopratuttu.

Una di e forme più pratiche di validazione di prucessu, principalmente per i prudutti non sterili, Hè a prova finale di u pruduttu in una misura più grande di ciò chì hè necessariu in u cuntrollu di qualità di rutina. Puderà implicà un campionamentu estensivu, Al di là di ciò chì chjamava u cuntrollu di qualità di rutina è a prova à e specificazioni di cuntrollu di qualità normale è spessu furzate solu parametri. cusì, per esempiu, parechje centinaie di tavolette per batch pò esse pesate per determinà l'uniformità di a dose. I risultati sò analizati statisticamente per verificà a E2809CnormalitàE2809Dà a distribuzione è per determinà a deviazione standard da u pesu mediu. I limiti di cunfidenza per i risultati individuali è per l'omogeneità di lotti sò ancu stimati. Una forte assicuranza hè furnita chì l'esempiu di l'alzaru risponde à i requisiti regulatori se i limiti di cunfidenza sò bè ​​cù e specificazioni.

similaire, Un vastu campionamentu è teste pò esse realizatu in quantu à ogni requisitu di qualità. In più, I testi intermedi ponu esse cunvalidati in u listessu modu, e.g. dozens of samples may be assayed individually to validate mixing or granulation stages of low-dose tablet production by using the content uniformity test. Certain product characteristics may occasionally be skip-tested. cusì, subvisual particulate matter in parenteral preparations may be determined by means of electronic devices, or tablets or capsules tested for their dissolution profile if such tests are not performed on every batch.

Where ranges of batch sizes are proposed, it should be shown that variations in batch size would not adversely alter the characteristics of the finished product. It is envisaged that those parameters listed in the following validation scheme would need to be revalidated once further scale-up is proposed after prequalification.

The process validation protocol should include, ma micca limitatu à, i seguenti:

• A reference to the current master production document;

• A discussion of the critical equipment;

• The process parameters that can affect the quality of the FPP (critical process parameters (CPPs)) including challenge experiments and failure mode operation;

• Details of the sampling: sampling points, stages of sampling, methods of sampling and the sampling plans (including schematics of blender or storage bins for uniformity testing of the final blend);

• The testing parameters and acceptance criteria including in process and release specifications and comparative dissolution profiles of validation batches against the batch(issu hè) used in the bioavailability or biowaiver studies;

• The analytical procedures or a reference to appropriate section(l) of the dossier;

• The methods for recording and evaluating results; E28093 i termini pruposti per u cumpletu di u protocolu.

A fabbricazione di FPP sterili deve esse postu in una zona di fabricazione ben cuntrullata (e.g. ambienti strettamente cuntrullati cù prucedure altamente affidabili è cun cuntrolli di prucessu adattati). Una descrizione dettagliata di e secondazioni, prucedure è cuntrolli deve esse furnitu, inseme cù copie attuali di e prucedure operative standard chì seguitanu:

• Lavà, bruttu, sterilizazione è deidrogenazione di i containeri, chjusi è attrezzature;

• Filtrazione di suluzione;

• U prucessu di liofilizazione;

• Leakertestoffilledandsealedampoules; E28093 ispezione finale di u pruduttu; E28093ciclu di sterilizazione.

U prucessu di sterilizazione hè prubabilmente u prucessu più impurtante in a fabbricazione di FPP parenterali.. U prucessu di scansa usa u tè umitu (e.g. vapore), calore seccu, filtrazione, sterilizzazione gasosa (e.g. ossidu di etilene) orradiazione. Hè da nutà chì i terminali di sterilizazione in steam, quandu praticu, hè cunsideratu cum'è u metudu di scelta per assicurà a sterilità di u FPP finale. Dunque, una ghjustificazione scientifica per a selezzione di qualsiasi altru mètudu di sterilizazione deve esse furnita.

U prucessu di sterilizazione duverebbe esse descritto in i dettagli è evidenze da esse furnite per cunfirmà chì pruducerà un pruduttu asterile cù un altu livellu di affidabilità è chì e proprietà fisiche è chimiche, cume a sicurezza di u FPP ùn serà micca affettata.. Dettagli cume Forange, A gamma di temperatura è u piccu di tempu per un FPP è u sistema di chjusu di u containeru deve esse furnitu. Ancu se i cicli di autoclave standard di 121 C2B0C per 15 minutes or more would not need a detailed rationale, such justifications should be provided for reduced temperature cycles or elevated temperature cycles with shortened exposure times. If ethylene oxide is used, studies and acceptance criteria should control the levels of residual ethylene oxide and related compounds.

Any filters used should be validated with respect to pore size, compatibility with the product, absence of extractables and lack of adsorption of the API or any of the components.

For the validation of aseptic processing of parenteral products that cannot be terminally sterilized, simulation process trials should be conducted. This involves filling containers with culture media under normal conditions, followed by incubation. Refer to current NAFDAC or WHO GMP guidelines for details.

Documenti di riferimentu: ICH Q8, Q9, Q10, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 961, Annex 3.

3.2. P.4 Control of excipients (nomu, forma di dosage)

3.2. P.4.1 Specifications (nomu, forma di dosage)

The specifications for excipients should be provided.

The specifications from the applicant or the FPP manufacturer should be provided for all excipients, cumpresi quelli chì ùn ponu micca inseriti à ogni batch (e.g. acidandalkali), those that do not appear in the final FPP (e.g. solventi) and any others used in the manufacturing process (e.g. azotu o silicone per i tappi).

If the standard claimed for an excipient is an officially recognized compendia standard, it is sufficient to state that the excipient is tested according to the requirements of that standard, rather than reproducing the specifications found in the officially recognized compendia monograph.

If the standard claimed for an excipient is a non-compendia standard (e.g. in-house standard) or includes tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized compendia monograph, a copy of the specification for the excipient should be provided.

For products submitted to NAFDAC for registration, only excipients with an officially recognized pharmacopoeia monograph should be used. Exceptions may be justified.

For excipients of natural origin, microbial limit testing should be included in the specifications. Skiptesting is acceptable if justified (submission of acceptable results of five production batches).

For oils of plant origin (e.g. soy bean oil or peanut oil) the absence of aflatoxins or biocides should be demonstrated.

The colours permitted for use are limited to those listed in the “Japanese pharmaceutical excipients”, the European Union (EU) “List of permitted food colours”, and the FDA “Inactive ingredient guide”. For proprietary mixtures, the supplier’s product sheet with the qualitative formulation should be submitted, in addition to the FPP manufacturer’s specifications for the product, including identification testing.

For flavours, the qualitative composition should be submitted, as well as a declaration that the excipients comply with foodstuff regulations (e.g. USA or EU regulations).

Information that is considered confidential may be submitted directly to the NAFDAC by the supplier who should make reference in the cover letter to the specific related product.

Other certifications of at-risk components may be required on a case-by-case basis.

If additional purification is undertaken on commercially available excipients, details of the process of purification and modified specifications should be submitted.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A.

3.2. P.4.2 Analytical procedures (nomu, forma di dosage)

The analytical procedures used for testing the excipients should be provided, induve appropritatu.

Copies of analytical procedures from officially recognized compendia monographs do not need to be submitted.

Reference document: ICHQ2.

3.2. P.4.3 Validation of analytical procedures (nomu, forma di dosage)

Informazione di validazione analitica, inclusi i dati sperimentali, for the analytical procedures used for testing the excipients should be provided, induve appropritatu.

Copies of analytical validation information are generally not submitted for the testing of excipients, with the exception of the validation of in-house methods where appropriate.

Reference document: ICHQ2.

3.2. P.4.4 Justification of specifications (nomu, forma di dosage)

Justification for the proposed excipient specifications should be provided, induve appropritatu.

A discussion of the tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized compendia monograph should be provided.

3.2. P.4.5 Excipients of human or animal origin (nomu, forma di dosage)

For excipients of human or animal origin, information should be provided regarding adventitious agents (e.g. sources, quaternu di, description of the testing performed, and viral safety data) (dettagli in 3.2.A.2).

The following excipients should be addressed in this section: gelatin, phosphates, stearic acid, magnesium stearate and other stearates. If the excipients are of plant origin a declaration to this effect will suffice.

For excipients of animal origin, a letter of attestation should be provided confirming that the excipients used to manufacture the FPP are without risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies.

Materials of animal origin should be avoided whenever possible.

When available a CEP demonstrating TSE-compliance should be provided. Una copia cumpleta di u CEP (inclusi qualsiasi allegati) deve esse furnitu in u Modulu 1.

Documenti di riferimentu: ICH Q5A, Q5D, Q6B, Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 908, Annex 1.

3.2. P.4.6 Novel excipients (nomu, forma di dosage)

For excipient(l) used for the first time in an FPP or by a new route of administration, full details of manufacture, characterization, and controls, with cross-references to supporting safety data (non-clinical and/or clinical) should be provided according to the API and/or FPP format (details in 3.2.A.3).

Novel excipients are not accepted by NAFDAC. For the purpose of these guidelines, a novel excipient is one that has not been used (at a similar level and by the same route of administration) in a product approved by an SRA or by WHO.

3.2. P.5 Control of FPP (nomu, forma di dosage)

3.2. P.5.1 Specification(l) (nomu, forma di dosage)

The specification(l) for the FPP should be provided.

AsdefinedinICHE28099sQ6Aguideline, specificazione:

‘‘a list of tests, riferimenti à e prucedure analitiche è à i criteri di accettazione adattati, quali sò limiti numerichi, intervalli, o altri criteri per i testi descritti. Stabbilisce l'inseme di criteri per quale API o FPP deve cunforma per esse cunsideratu accettabile per u so scopu previstu. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, quandu testatu secondu e prucedure analitiche listate, rispetterà i criteri di accettazione elencati. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’

Copia di a specificazione FPP(l) from the applicant (as well as the company responsible for the batch release of the FPP, if different from the applicant), datatu è firmatu da u persunale autorizatu (i.e.. a persona incaricata di u dipartimentu di cuntrollu di qualità o di assicuranza di qualità) deve esse furnitu in u PD. Two separate sets of specifications may be set out: after packaging of the FPP (release) and at the end of the shelf-life.

The specifications should be summarized according to the tables in the QOS-PD template including the tests, criteri di accettazione è prucedure analitiche (listing types, fonti è versioni di i metudi).

• The standard declared by the applicant could be an officially recognized compendia standard (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) oranin-casa (fabricatore E28099s) standard.

• The specification reference number and version (e.g. numero di rivisione è 2Fordate) deve esse furnitu per scopi di cuntrollu di a versione.

• For the analytical procedures, u tipu deve indicà a prucedura fanalitica aduprata (e.g. visuale, È, UV or HPLC); a fonte si riferisce à l'origine di a prucedura analitica (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in casa) è a versione (e.g. code number/version/ date) deve esse furnitu per scopi di cuntrollu di a versione.

ICH’s Q6A guideline outlines recommendations for a number of universal and specific tests and criteria for FPPs. Specifications should include, almenu, tests for appearance, identificazione, esame, purezza, performance tests (e.g. dissoluzione), physical tests (e.g. loss on drying, durezza, friability and particle size), uniformity of dosage units, e, comu da appiecà, identification and assay of antimicrobial or chemical preservatives (e.g. antioxidants) and microbial limit tests.

The following information provides guidance on specific tests that are not addressed by ICH’s Q6A guideline:

▪ fixed-dose combination FPPs (FDC-FPPs):

• Analytical methods that can distinguish each API in the presence of the other API(l) should be developed and validated,

• Acceptance criteria for degradation products should be established with reference to the API they are derived from. If an impurity results from a chemical reaction between two or more APIs, its acceptance limits should in general be calculated with reference to the worst case (the API with the smaller area under the curve). Alternatively the content of such impurities could be calculated in relation to their reference standards,

• A test and limit for content uniformity is required for each API present in the FPP at less than 5 mgorlessthan 5% of the weight of the dosage unit,

• For the API(l) present at ≥ 5 mg and ≥ 5% of the weight of the dosage unit, a test and limit for weight variation may be established in lieu of content uniformity testing;

• Modified-release products: a meaningful API release method;

• Inhalation and nasal products: consistency of delivered dose (throughout the use of the product), particle or droplet size distribution profiles (comparable to the product used in in vivo studies where applicable) and if applicable for the dosage form, moisture content, leak rate, microbial limits, preservative assay, sterility and weight loss;

• Suppositories: uniformity of dosage units, puntu di fusione;

• Forme transdermaldosage: peel or shear force, mean weight per unit area and dissolution. Unless there is appropriate justification, the acceptable limit for the API content of the FPP in the release specifications is ± 5% of the label claim (i.e.. 95.0–105.0%).

For products such as tablets, capsules and suppositories where a test for uniformity of single-dose preparations is required, a test and limit for content uniformity is required when the API is present in the FPP at less than 5 mgorlessthan 5% of the weight of the dosage unit. altrimenti, the test for mass uniformity may be applied.

Skip-testing is acceptable for parameters such as identification of colouring materials and microbial limits, when justified by the submission of acceptable supportive results for five production batches. When justification for skip-testing has been accepted the specifications should include a footnote, stating, almenu, the following skip-testing requirements: at least every tenth batch and at least one batch annually is tested. In più, for stability indicating parameters such as microbial limits, testing will be performed at release and at the end of shelf-life during stability studies.

Any differences between release and shelf-life tests and acceptance criteria should be clearly indicated and justified. Note that such differences for parameters such as dissolution are normally not accepted.

Documenti di riferimentu: ICH Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Analytical procedures (nomu, forma di dosage)

The analytical procedures used for testing the FPP should be provided.

Copies of the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if used to generate testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Unless modified it is not necessary to provide copies of analytical procedures described in officially recognized compendia.

Tabelle per sintetizà u numeru di e diverse prucedure analitiche è l'infurmazioni di validazione (e.g. Metodi di analisi HPLC e impurità) pò esse trovu in a sezione 2.3. RInformazioni regionali di QOS-PD (i.e.. 2.3.R.2). These tables should be used to summarize the analytical procedures used for determination of the assay, related substances and dissolution of the FPP.

Refer to section 3.2.S.4.2 of these guidelines for additional guidance on analytical procedures.

Reference document: ICHQ2 (16).

3.2. P.5.3 Validation of analytical procedures (nomu, forma di dosage)

Informazione di validazione analitica, inclusi i dati sperimentali, for the analytical procedures used for testing the FPP, deve esse furnitu.

Copies of the validation reports for the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if used to support testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing should be provided.

Tabelle per sintetizà u numeru di e diverse prucedure analitiche è informazioni di validazione (e.g. Metodi di analisi HPLC e impurità, and GC methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOSPD (i.e.. 2.3.R.2). These tables should be used to summarize the validation information of the analytical procedures used for determination of the assay, related substances and dissolution of the FPP.

Cum'è ricunnisciutu da l'autorità regulatorii è da a farmacopea stessi, a verificazione di i metudi di cumpensu pò esse necessariu. I metudi di cumpendia publicati sò generalmente validati nantu à un API oran FP originatu da un fabricatore specificu. The same API or FPP obtained from different sources can contain impurities and/or degradation products or excipients that were not considered during the development of the monograph. Dunque, the monograph and compendia method(l) should be demonstrated suitable for the control of the proposed FPP.

For officially recognized compendia FPP assay methods, verification should include a demonstration of specificity, accuracy and repeatability (method precision). If an officially recognized compendia method is used to control related substances that are not specified in the monograph, full validation of the method is expected with respect to those related substances.

Se un standard ufficialmente ricunnisciutu hè riclamatu è un metudu in-house disusu in u locu di u metudu di cumpendia (e.g. for assay or for related compounds), L'equivalenza di i metudi interni è di cumpendia deve esse dimustrata. Questu puderia esse realizatu eseguendu una analisi duplicata di un campione per i dui metudi è furnisce i risultati di u studiu. For methods for the determination of related compounds, the sample analyzed should be the placebo spiked with related compounds at concentrations equivalent to their specification limits.

Reference document: ICHQ2.

3.2. P.5.4 Batch analyses (nomu, forma di dosage)

A description of batches and results of batch analyses should be provided.

Information on relevant FPP batches used to establish the specifications and evaluate consistency in manufacturing should be provided and should include strength and batch number, batchsize, date and site of production and use (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, preclinical and clinical studies (se pertinente), stabilità, pilotu, scale-up and, se dispunibule, pruduzzione-scalabatches).

Analytical results generated by the company responsible for the batch release of the FPP (generally the applicant or the FPP manufacturer, if different from the applicant) should be provided for not less than two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated^[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 o 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch.

The results should include those of tests on the batch (issu hè) utilizatu in i studii comparativi di biodisponibilità o di derogazione. Copies of the certificates of analysis for these batches should be provided in the PD and the company responsible for generating the testing results should be identified.

A discussione di i risultati deve cuncentrazione nantu à l'osservazioni annotate per i vari testi, piuttostu chè di signalà cumenti cum'è E2809Calltests risponde à e specificazioniE2809D. The discussion should include ranges of analytical results, induve pertinente. per i testi quantitativi (e.g. Test individuali è di impurità totale è test di prova), duverebbe esse assicuratu chì i risultati numerichi attuali sò furnuti più di dichjarazioni vagues, cum'è E2809C, in i limiti di E2809DorE2809C cunforma E2809D (e.g. “levels of degradation product A ranged from 0.2 à 0.4 %"). Dissolution results should be expressed, almenu, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1.

A discussione è a ghjustificazione deve esse furnita per ogni analisi incompleta (e.g. for any parameters not tested according to the proposed specification).

Documenti di riferimentu: ICH Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Characterization of impurities (nomu, forma di dosage)

Information on the characterization of impurities should be provided, if not previously provided in “3.2.S.3.2 Impurities”.

A discussion should be provided of all impurities that are potential degradation products (cumpresi quelli trà e purità identificate in 3.2.S.3.2 è ancu i prudutti di degradazione potenziale risultatu da l'interazione di l'API cù altre API (FDC), eccipienti o u sistema di chiusura di u containeru) èFPP impurità relative à u prucessu (e.g. solventi residuali in u prucessu di fabricazione di FPP).

Documenti di riferimentu: ICH Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6Gustificazione di specificazione(l) (nomu, forma di dosage)

Giustificazione per a specificazione FPP pruposta(l) deve esse furnitu.

A discussione deve esse furnita nantu à l'omissione o l'inclusione di certi testi, l'evoluzione di i testi, prucedure analitiche è criteri di accettazione, è differenze da a norma ufficiale ricunnisciuta(l). Se i metudi di cumpensu ricunnisciuti ufficialmente sò stati mudificati o rimpiazzati, una discussione deve esse inclusa.

A ghjustificazione è a prova, prucedure analitiche è criteri di accettazione (e.g. i prudutti di degradazione o di u metudu di dissoluzione di u sviluppu) Puderia esse statu discutitu in altre sezioni di u PD è ùn avissi micca bisognu di esse ripetutu quì, anche se i riferimenti incrociati duveranu esse furniti.

ICHQ6 Si deve esse cunsultatu per u sviluppu di specificazioni per FPP.

3.2. P.6Standardi di riferimentu o materiali (nomu, forma di dosage)

L'infurmazione nantu à i standard di riferimentu o i materiali di riferimentu utilizati per a prova di u FPP deve esse furnitu, se micca furnitu in precedenza in E2809C3.2.S.5Standardi di riferimentu o materialiE2809D.

Vede a sezione 3.2.S.5 per l'infurmazioni chì deve esse furnite in standard di riferimentu o materiali. L'infurmazione deve esse furnita nantu à i materiali di riferimentu di i prudutti di degradazione FPP, induve micca inclusu in 3.2.S.5.

Documenti di riferimentu: ICHQ6A (6), Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 943, Annex 3.

3.2. P.7Container-closuresystem (nomu, forma di dosage)

Deve esse furnita una descrizione di i sistemi di chjusu di u containeru, cumprese l'identità di i materiali di custruzzione di ogni cumpunente di imballaggio primariu è e so specificazioni. E specificazioni duveranu include descrizzione è identificazione (e dimensioni critiche, ritirati induve apprupriati). Non-compendiamethods (cun validazione) deve esse inclusu, induve appropritatu.

Per cumpunenti di imballaggi secondari non funzionali (e.g. quelli chì nè furnisce una prutezzione supplementaria nè serve per furnisce u pruduttu), solu una breve descrizione deve esse furnita. Per i cumpunenti funziunali di imballaggi secondari, infurmazione supplementaria deve esse furnita.

L'infurmazione di idoneità deve esse situatu in 3.2.P.2.

A guida di l'OMS per l'imballaggio di i prudutti farmaceutici (18) è a farmacopea ufficialmente ricunnisciuta deve esse cunsultata per cunsiglii nantu à l'infurmazioni di imballaggio per FPP.

Descrizzioni, materiali di custruzzione è specificazioni (di a cumpagnia rispunsevuli di imballà u FPP, generalmente u fabricatore FPP) deve esse furnitu per i cumpunenti di imballaggio chì sò:

• Cuntattu indirettu cù a forma di dosa (e.g. cuntainer, chjusu, liner, dessiccante è riempitore);

• Adupratu per a spedizione di droga (cumpresu u dispusitivu(l) formule di suluzione, emulsions, sospensioni è polveri o granuli per a ricustituzione in suluzione, emulsione o sospensione;

• Aduprà una barriera protettiva per aiutà à assicurà a stabilità o a sterilità; E296AA necessariu per assicurà a qualità FPP durante u magazzinu è a spedizione.

I cumpunenti primari di l'imballaggio sò quelli chì sò in cuntattu indirettu cù l'API o FPP.

The specifications for the primary packaging components should include a specific test for identification (e.g. È). Specifications for film and foil materials should include limits for thickness or area weight.

Information to establish the suitability (e.g. qualification) of the container closure system should be discussed in section 3.2.P.2. Comparative studies may be warranted for certain changes in packaging components (e.g. a comparative delivery study (droplet size) for a change in manufacturer of dropper tips).

3.2. P.8Stabilità (nomu, forma di dosage)

3.2. P.8.1 Stability summary and conclusions (nomu, forma di dosage)

I tipi di studii fatti, protokolli usatu, è i risultati di i studii anu da esse riassunti. The summary should include, per esempiu, conclusions with respect to storage conditions and shelf-life, e, se da appiecà, in-use storage conditions and shelf-life.

The WHO stability guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products (19) deve esse cunsultatu per cunsiglii nantu à a corestibilità

pacchettu di dati necessariu per a prequalificazione di API è FPP.

Cume descrive in e linee guida di stabilità di l'OMS, the purpose of stability testing is to provide evidence of how the quality of an API or FPP varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity and light. The stability programme also includes the study of product related factors that influence the quality of the API or FPP, per esempiu, interaction of API with excipients, container-closure systems and packaging materials.

Stressstesting

Cume descrive in e linee guida di stabilità di l'OMS, photo stability testing should be conducted on at least one primary batch of the FPP if appropriate. If “protect from light” is stated in one of the officially recognized pharmacopoeias for the API or FPP it is sufficient to state “protect from light” on labelling, in lieu of photo stability studies, when the container-closure system is shown to be light protective. Additional stress testing of specific types of dosage forms may be appropriate (e.g. cyclic studies for semi-solid products or freeze–thaw studies for liquid products).

Acceleratu, intermediate (se necessariu) è teste à longu andà

I dati di stabilità anu da dimostrà a prova di u pruduttu medicinale in tutta a so vita di conservazione prevista in e cundizioni climatichi prevalenti in i paesi di destinazione. Merely applying the same requirements applicable to other markets could potentially lead to substandard products if stability studies are conducted at the storage conditions for countries in Climatic Zone I/II when the products are supplied in countries in Climatic Zones III and IV. Riferite WHOTechnicalReportSeries, Innò. 953, Annex 2, Appendice 1 (7) for information on climatic zones. Effective as of September 2011, the required longterm storage conditions for the WHO Prequalification of Medicines Programmed are 30 C2BACC2B1 2 C2BAC2F7525C2B1 5% RH, and after this date the long-term data submitted in the PD (see Table 3) should be at these conditions. The use of alternative long-term conditions will need to be justified and should be supported with appropriate evidence.

Other storage conditions are outlined in the WHO stability guidelines for FPPs packaged in impermeable and semi-permeable containers and those intended for storage in a refrigerator and in a freezer. FPPs intended for storage below −20 °C should be treated on a case-by-case basis.

Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in u casu generale)

Storage Temperature (C2BAC)	Relative Humidity (%)	Minimum Time Period (mesi)
Acceleratu 40 C2B1 2	75 C2B1 5	6
Intermediu	N2FA	N2FA
Long-term 30 C2B1 2	75 C2B1 5	6

^unWhere long-term conditions are 30 C2BACC2B1 2 C2BAC2F7525C2B1 5% RH, ùn ci hè micca una cundizione intermedia. Riferite WHOTechnicalReportSeries, Innò. 953, Annex 2 (19) per più infurmazione nantu à e cundizioni di almacenamentu.

To establish the shelf-life, data should be provided on not less than two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 o 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch.

The stability testing programme should be summarized and the results of stability testing should be reported in the dossier and summarized in the tables in the QOS-PD. Bracketing and matrixing of proportional strengths can be applied if scientifically justified.

Per i prudutti sterili, sterility should be reported at the beginning and end of shelf-life. For parenteral products, sub visible particulate matter should be reported frequently, but not necessarily at every test interval. Bacterial endotoxins need only be reported at the initial test point. Weight loss from plastic containers should be reported over the shelf-life.

Any in-use period and associated storage conditions should be justified with experimental data, per esempiu, after opening, reconstitution and/or dilution of any sterile and/or multidose products or after first opening of FPPs packed in bulk multidose containers (e.g. bottles of 1000s). Se applicabile, the inuse period and storage conditions should be stated in the product information.

L'infurmazioni nantu à i studii di stabilità duveranu include dettagli cum'è

• storage conditions;

• forza;

• batch number, including the API batch number(l) and manufacturer(l);

• batchsize;

• a container-closure system including orientation (e.g. erect, inverted, on-side) diferenza;

• completed (and proposed) test intervals.

A discussione di i risultati deve cuncentrazione nantu à l'osservazioni annotate per i vari testi, piuttostu chè di signalà cumenti cum'è E2809Calltests risponde à e specificazioniE2809D. The discussion should include ranges of analytical results and any trends that were observed. per i testi quantitativi (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, almenu, as both the average and range of individual results.

Applicants should consult ICH’s Q1E guideline (23) for details on the evaluation and extrapolation of results from stability data (e.g. se un cambiamentu significativu ùn hè statu osservatu in l'internu 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, the proposed shelf-life could be up to twice the period covered by the long-term data, ma ùn deve micca superà i dati à longu andà di più di 12 mesi).

Proposed storage statement and shelf-life

The proposed storage statement and shelf-life (and in-use storage conditions and in-use period, se da appiecà) for the FPP should be provided.

The recommended labelling statements for use based on the stability studies, are provided in the WHO stability guidelines.

Documenti di riferimentu: Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953, Annex 2, ICHQ1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Post-approval stability protocol and stability commitment (nomu, forma di dosage)

U protocolu di stabilità post-appruvazioni è impegni di stabilità deve esse furnitu.

Primary stability study commitment

When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed shelf-life granted at the time of assessment of the PD, a commitment should be made to continue the stability studies in order to firmly establish the shelf-life. Impegnu scrittu (firmatu è datatu) to continue long-term testing over the shelf-life period should be included in the dossier.

Commitment stability studies

The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in each container-closure system. Where stability data were not provided for three production batches of each strength, impegnu scrittu (firmatu è datatu) deve esse inclusu in u dossier.

Ongoing stability studies

As described in the WHO stability guidelines, an ongoing stability programme is established to monitor the product over its shelf-life and to determine that the product remains and can be expected to remain within specifications under the storage conditions on the label. Unless otherwise justified, at least one batch per year of product manufactured in every strength and every container-closure system, se pertinente, should be included in the stability programme (à menu chì nimu hè pruduttu durante quellu annu). Bracketing and matrixing may be applicable. Impegnu scrittu (firmatu è datatu) to this effect should be included in the dossier.

Qualsiasi differenza trà i protocolli di stabilità aduprati per i lotti primari è quelli pruposti per i lotti d'impegni o i lotti in corso deve esse ghjustificatu scientificamente.

Reference document: ICHQ1A.

3.2. P.8.3 Stability data (nomu, forma di dosage)

Results of the stability studies should be presented in an appropriate format (e.g. tabular, graficu, and narrative). L'infurmazione nantu à e prucedure analitiche utilizzate per generà i dati è a validazione di sti prucessi deve esse inclusa.

Information on characterization of impurities is located in 3.2. P.5.5.

The actual stability results and reports used to support the proposed shelf-life should be provided in the PD. per i testi quantitativi (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”.

Dissolution results should be expressed, almenu, as both the average and range of individual results.

Documenti di riferimentu: ICHQ1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Appendices

3.2. A.1 Facilities and equipment

Not applicable (i.e.. not a biotech product).

3.2. A.2 Adventitious agent’s safety evaluation

3.2. A.3 Novel excipients

Novel excipients are not accepted.

3.2. R Regional information

3.2. R.1 Production documentation

3.2. R.1.1 Executed production documents

A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale (the batch used in comparative bioavailability or biowaiver studies) and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 o 50 000 tablets or capsules), should be manufactured for each strength. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch.

Per e forme di dosaggio solidali, pilot scale is generally, almenu, one-tenth that of full production scale or 100 000 tablets or capsules, whichever is the larger.

Copies of the executed production documents should be provided for the batches used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Any notations made by operators on the executed production documents should be clearly legible.

If not included in the executed batch records through sufficient in process testing, data should be provided for the batch used in comparative bioavailability or biowaiver studies that demonstrate the uniformity of this batch. The data to establish the uniformity of the bio batch should involve testing to an extent greater than that required in routine quality control.

English translations of executed records should be provided where relevant.

3.2.R.1.2 Master production documents

Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength, commercial batch size and manufacturing site.

The details in the master production documents should include, ma micca limitatu à, i seguenti:

■ master formula;

■ dispensing, processing and packaging sections with relevant material and operational details;

■ relevant calculations (e.g. if the amount of API is adjusted based on the assay results or on the anhydrous basis);

■ identification of all equipment by, almenu, type and working capacity (including make, model and equipment number, where possible);

■ process parameters (e.g. mixing time, mixing speed, milling screen size, processing temperature range, granulation end-point and tablet machine speed ( expressed as target and range));

■ list of in-process tests (e.g. apparenza, pH, esame, blenduniformità, viscosità, distribuzione di particelle, loss on drying, variazione di pesu, durezza, disintegration time, rivestimentu di pesu, leaker test, minimum fill, clarity and filter integrity checks) and specifications;

■ sampling plan with regard to the:

– steps at which sampling should be done (e.g. drying, lubrication and compression),

– number of samples that should be tested (e.g. for blend uniformity testing of low-dose FPPs, blend drawn using a sampling thief from x positions in the blender),

– frequency of testing (e.g. weight variation every x minutes during compression or capsule filling);

■ precautions necessary to ensure product quality (e.g. temperature and humidity control and maximum holding times);

■ for sterile products, reference to standard operating procedures ( SOPs) in appropriate sections and a list of all relevant SOPs at the end of the document;

■ theoretical and actual yield;

■ compliance with the GMP requirements.

Reference document: Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 961.

3.2. R.2 Analytical procedures and validation information

The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the analytical procedures and validation information from sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c '),

2.3. S.7.3 (B), 3.2.P.5.2 and 3.2.P.5.3 where relevant.

4.3 Literature references

References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this section of the PD when appropriate.

Modulu 4: Non-clinical Summaries

This module is not normally needed for multisource (genericu) prudutti farmaceutichi. It deals with the toxicity testing intended to justify the stability and safety of the product. The module is included for completeness to indicate the appropriate format and placement of the nonclinical data.

Refer to ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 and for ICH references on study design and data content.

4.1 Table of Contents (Modulu 4)

4.2 Study Reports

The study reports should be presented in the following order:

4.2.1 Pharmacology

4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics

4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics

4.2.1.3 Safety Pharmacology

4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions

4.2.2 Pharmacokinetics

4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (if separate reports are available)

4.2.2.2 Absorption

4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Metabolism

4 2.2.5 Excretion

4.2.2.6 Pharmacokinetic Drug Interactions (nonclinical)

4.2.2.7 Other Pharmacokinetic Studies

4.2.3 Toxicology

4.2.3.1 Single-Dose Toxicity (in order by species, by route)

4.2.3.2 Repeat-Dose Toxicity (in order by species, by route, by duration; including supportive toxicokinetics evaluations)

4.2.3.3 Genotoxicity

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 In vivo (supportive toxicokinetics evaluations)

4.2.3.4 Carcinogenicity (including supportive toxicokinetics evaluations)

4.2.3.4.1 Long-term studies (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics)

4.2.3.4.2 Short- or medium-term studies (including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics)

4.2.3.4.3 Other studies

4.2.3.5 Reproductive and Developmental Toxicity

4.2.3.5.1 Fertility and early embryonic development

4.2.3.5.2 Embryo-fetal development

4.2.3.5.3 Prenatal and postnatal development, including maternal function

4.2.3.5.4 Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated.

4.2.3.6 Local Tolerance

4.2.3.7 Other Toxicity Studies (se dispunibule)

4.2.3.7.1 Antigenicity

4.2.3.7.2 Immunotoxicity

4.2.3.7.3 Mechanistic studies (if not included elsewhere)

4.2.3.7.4 Dependence

4.2.3.7.5 Metabolites

4.2.3.7.6 Impurities

4.2.3.7.7 Altru

4.3 Literature References

Modulu 5: Clinical Summaries

Formulessource (genericu) prudutti farmaceutichi, only Module 5.3.1 Reports of Biopharmaceutical Studies would normally be needed. Tuttavia, all parts of the module are included for completeness to indicate the appropriate format and placement of the nonclinical data.

ICH E3 provides guidance on the organisation of clinical study reports, other clinical data, and references within a Common Technical Document (CTD).

Modulu 5 provides the recommended organization for the placement of clinical study reports and related information to simplify preparation and review of dossiers and to ensure completeness. The placement of a report should be determined by the primary objective of the study. Each study report should appear in only one section. Where there are multiple objectives, the study should be cross-referenced in the various sections. An explanation such as “not applicable” or “no study conducted” should be provided when no report or information is available for a section or subsection.

Refer to ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 and for additional ICH references on study design and data content.

5.1 Table of Contents (Modulu 5)

A Table of Contents for study reports should be provided.

5.2 Tabular Listing of Clinical Studies

5.3 Clinical Study Reports

5.3.1 Reports of Bio-pharmaceutic Studies

Bioavailability (BA) studies evaluate the rate and extent of release of the active substance from the medicinal product. Comparative BA or bioequivalence (BE) studies may use Pharmacokinetic (PK), Pharmacodynamic (PD), clinical or in vitro dissolution endpoints, and may be either single dose or multiple doses. When the primary purpose of a study is to assess the PK of a drug, but also includes BA information, the study report should be submitted in Section 5.3.1, and referenced in Sections 5.3.1.1 and/or 5.3.1.2.

5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports

BA studies in this section should include

• studies comparing the release and systemic availability of a drug substance from a solid oral dosage form to the systemic availability of the drug substance given intravenously or as an oral liquid dosage form

• dosage form proportionality studies, e

• food-effect studies.

5.3.1.2 Comparative Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) Study Reports

Studies in this section compare the rate and extent of release of the drug substance from similar drug products (p.e., tablet to tablet, tablet to capsule). Comparative BA or BE studies may include comparisons between

• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the to-be-marketed drug product,

• the drug product used in clinical studies supporting effectiveness and the drug product used in stability batches, e

• similar drug products from different manufacturers.

5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Study Reports

In vitro dissolution studies that provide BA information, including studies used in seeking to correlate in vitro data with in vivo correlations, should be placed in this section. Reports of in vitro dissolution tests used for batch quality control and/or batch release should be placed in the Quality section (modulu 3) of the CTD.

5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies

Bioanalytical and/or analytical methods for biopharmaceutics studies or in vitro dissolution studies should ordinarily be provided in individual study reports. Where a method is used in multiple studies, the method and its validation should be included once in Section 5.3.1.4 and referenced in the appropriate individual study reports.

5.3.2 Reports of Studies Pertinent to Pharmacokinetics using Human Biomaterials

5.3.2.1 Plasma Protein Binding Study Reports

5.3.2.2 Reports of Hepatic Metabolism and Drug Interaction Studies

5.3.2.3 Reports of Studies Using Other Human Biomaterials

5.3.3 Reports of Human Pharmacokinetic Studies

5.3.3.1 Healthy Subject PK and Initial Tolerability Study Reports

5.3.3.2 Patient PK and Initial Tolerability Study Reports

5.3.3.3 Intrinsic Factor PK Study Reports

5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Study Reports

5.3.3.5 Population PK Study Reports

5.3.4 Reports of Human Pharmacodynamic Studies

5.3.4.1 Healthy Subject PD and PK/PD Study Reports

5.3.4.2 Patient PD and PK/PD Study Reports

5.3.5 Reports of Efficacy and Safety Studies

5.3.5.1 Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

5.3.5.2 Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies References

5.3.5.3 Reports of Analyses of Data from more than one study, including any formal integrated analyses, meta-analyses, and bridging analyses

5.3.5.4 Other Clinical Study Reports

5.3.6 Reports of Post-marketing Experience

For products that are currently marketed, reports that summarize marketing experience (including all significant safety observations) deve esse inclusu.

5.3.7 Case Report Forms and Individual Patient Listings (when submitted)

Case report forms and individual patient data listings that are described as appendices in the ICH or WHO clinical study report guideline should be placed in this section when submitted in the same order as the clinical study reports and indexed by study.

5.4 Literature References

Copies of referenced documents, including important published articles, official meeting minutes, or other regulatory guidance or advice should be provided here. This includes copies of all references cited in the Clinical Overview, and copies of important references cited in the Clinical Summary or in the individual technical reports that were provided in Module 5, Only one copy of each reference should he provided. Copies of references that are not included here should be immediately available on request.

Appendice 1

Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles

The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. test and reference (comparatore) or two different strengths) should be made under the same test conditions. A minimum of three time-points (zero excluded) deve esse inclusu, the time-points for both reference (comparatore) and test product being the same. The sampling intervals should be short for a scientifically sound comparison of the profiles (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minuti). The 15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to determine whether f₂ must be calculated. For extended release FPPs, the time-points should be set to cover the entire duration of expected release, e.g. 1, 2, 3, 5 e 8 hours for a 12-hour release and additional test intervals for longer duration of release.

Studies should be performed in at least three media covering the physiological range, including pH 1.2 hydrochloric acid, pH 4.5 buffer and pH 6.8 buffer. International Pharmacopoeia buffers are recommended; other pharmacopoeia buffers with the same pH and buffer capacity are also accepted. Water may be considered as an additional medium, especially when the API is unstable in the buffered media to the extent that the data are unusable.

If both the test and reference (comparatore) products show more than 85% dissolution in 15 minuti, the profiles are considered similar (no calculations required). altrimenti:

▪ Similarity of the resulting comparative dissolution profiles should be calculated using the following equation that defines a similarity factor (f francese₂):

f francese₂ = 50 LOG {[1+1/n ∑ⁿ_t=1 (R_t−T_t) ²] ^−0.5 × 100}

where R_t and T_t are the mean per cent API dissolved in reference (comparatore) and test product, rispittivamenti, at each time-point. An f₂ value between 50 e 100 suggests that the two dissolution profiles are similar.

▪ A maximum of one time-point should be considered after 85% dissolution of the reference (comparatore) product has been reached. In the case where 85% dissolution cannot be reached due to poor solubility of the API, the dissolution should be conducted until an asymptote (plateau) has been reached.

▪ At least 12 units should be used for determination of each profile. Mean dissolution values can be used to estimate the similarity factor, f2. To use mean data, the percentage coefficient of variation at the first time-point should be not more than 20% and at other time-points should be not more than 10%.

▪ When delayed-release products (e.g. enteric coated) are being compared, the recommended conditions are acid medium (pH 1.2) per 2 hours and buffer pH 6.8 medium.

▪ When comparing extended-release beaded capsules, where different strengths have been achieved solely by means of adjusting the number of beads containing the API, one condition (normally the release condition) will suffice.

▪ Surfactants should be avoided in comparative dissolution testing. A statement that the API is not soluble in any of the media is not sufficient and profiles in the absence of surfactant should be provided. The rationale for the choice and concentration of surfactant should be provided. The concentration of the surfactant should be such that the discriminatory power of the test will not be compromised.

REFERENCES:

ICH Common Technical Document References (http://www.ich.org)

1. ICH M4 – Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2016)

2. ICH M4E(R2) – Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy (2016)

3. ICH M4Q(R1) – Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality (2002)

4. ICHM4S(R2) – Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human

Use: Safety (2002)

ICH Quality Guidelines

1. ICHQ1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products (2003)

2. ICH Q1B Stability Testing: Photo stability Testing of New Drug Substances and Products (1996)

3. ICH Q1D – Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and

Products (2002)

4. ICH Q1E – Evaluation for Stability Data (2003)

5. ICHQ2(R1) – Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (2005) [combines the previous Q2A and Q2B Guidelines]

6. ICH Q3A(R2) – Impurities in New Drug Substances (2006)

7. ICH Q3B(R2) – Impurities in New Drug Products (2206)

8. ICH Q3C(R6) – Impurities: Guideline For Residual Solvents Q3C(2016)

9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [not needed for multisource (genericu) prudutti farmaceutichi]

10. ICHQ6A – Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (1999)

11. ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological

Products (1999) [not needed for multisource (genericu) prudutti farmaceutichi]

World Health Organization Guidelines

1. Guidelines on packaging for pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002

( Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 902), Annex 9

2. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva,

World Health Organization, 2009 (Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 953), Annex 2. [Together with

2015 update table Stability Conditions for WHO Member States by Region]

3. Guideline on submission of documentation for a multisource (genericu) finished pharmaceutical product (FPP): quality part, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 970), Annex 4

4. Multisource (genericu) prudutti farmaceutichi: guidelines on registration requirements to establish interchangeability, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 992), Annex 7.

5. Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (genericu) products In WHO Expert Committee on Specifications for

Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. World Health Organization, (WHO Technical

Report Series, Innò. 992), Annex 8 2015

6. Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (revision), In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Fiftieth report.

7. Série de rapports techniques de l'OMS, Innò. 996, Annex 9, 2016

World Health Organization Templates

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Quality Templates

1. Quality overall summary – product dossier (QOS-PD)

2. Quality information summary (BASSU)

Bioequivalence Template

1. Bioequivalence trail information form (BTIF)

2. Biowaiver Application Form (BAF)

3. Make reference to WHO guideline for bioavailability and bioequivalence studies and the WHO

Template on Bio waiver]

Labelling Templates

1. Patient information leaflet – Template

2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template

3. Labelling Template

ANNEX A: PRODUCT LABELLING GUIDANCE

The Guidance and templates for product labelling shall be based on the NAFDAC Labelling Template guidance for the Package Leaflet,

Summary of Product Characteristics and labelling which is available from the NAFDAC website at https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Modulu 1.3.1 Riassuntu di e caratteristiche di u pruduttu (SmPC)

The format of the SmPC document is to be consistent with the NAFDAC SmPC Template. The information should be provided in English language.

Refer to NAFDAC SmPC Guidance

Use NAFDAC SmPC Template

Modulu 1.3.2 Patient Information Leaflet

The format of the PIL is to be consistent with the NAFDAC PIL template. The information should be provided in the English Language

Refer to NAFDAC PIL Guidance

Use NAFDAC PIL Template

Modulu 1.3.3 Container Labelling (Inner and Outer Labels)

The primary and secondary packaging must include the following information in a legible, understandable and indelible manner. The information should be provided in English.

The Container Labelling is to be consistent with the WHO template.

Refer to NAFDAC Label Guidance

ANNEX B: TEMPLATES

Refer to NAFDAC Templates found at

Quality Overall Summary – product dossier (QOS-PD)

Quality information Summary (BASSU)

ANNEX C: MANAGEMENT OF APPLICATIONS AND STANDARD OPERATING PROCEDURES

For pharmaceutical products that have been prequalified by the World Health Organization, registration will be via the Collaborative Procedure for the Accelerated Registration of WHO Prequalified medicines and vaccines.

As for other products, including those for specific or neglected tropical diseases, a complete application will be required.

1.4 GENERAL POLICIES ON APPLICATIONS

A separate application is required for each product. For purposes of clarification, one application could be submitted for products containing the same active ingredients and the same strength made by the same manufacturer at the same manufacturing site, to the same specifications and dosage form, but differing only in packing or pack sizes. Da l'altra parte, separate applications shall be submitted for products that contain the same active ingredient(l) but of different salts, different strength, dosage form and proprietary or brand name.

1.4.1 Classes of Applications

Applications shall be classified into three (3)

• New Applications

• Renewal of applications (i.e., registration)

• Variation of Applications ( i.e., of a registered product )

1.4.2 New Applications

Applications for the registration of a pharmaceutical product either submitted to the Director General NAFDAC and copy the Director Registration and Regulatory Affairs Directorate for the granting of market authorization. In addition to the dossier submitted, the applicant shall provide:

canta. A site master file of the plant in which the product was manufactured. (submitted in Module 3)

lunar. For NCEs and innovator products the pharmacovigilance plan shall be submitted. (Submitted in Module 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 Applications for Renewal of Registration

Applications for renewal of registration shall be made at least 3 months before the expiry of existing registration and shall follow the “Guidelines for the Renewal of Marketing Authorisation Licence for a

Pharmaceutical Product”

1.4.4 Application for Variation of a registered product

Applications for variation to a registered product shall be made according to requirements “NAFDAC

Variation Guidelines”

1.5 SUBMISSION OF APPLICATION

Applications for the registration of products for market authorization shall be made to NAFDAC. For products meant for marketing authorization in a specific country, the application shall be sent to the Head of the NMRA in that country.

1.6 APPLICATION FEES

Application fees shall be paid for each application submitted. -This shall be as per the approved NAFDAC tariff.

Others may be charged by various country MRAs as their legislation requires.

1.8 TIMELINES

Complete applications for expedited registration (Locally manufactured and Priority Medicines only), Post Approval Variation and Renewal of registration will be processed within 90 working days of receiving the applications. Complete new applications will be processed within 12 months of receipt of the application. The applicant will be required to provide any requested additional data within 6 mesi.

In case additional time is required, a formal request must be submitted.

1.9 WITHDRAWAL OF AN APPLICATION

When the applicant fails to submit written responses to queries within 6 months from the date of their issuance, it will be deemed that the applicant has withdrawn the application or if the queries have been reissued for a second time and the applicant provides unsatisfactory responses, the product will be disqualified and the application will be rejected. The applicant will be required to apply afresh.

1.10 VALIDITY OF REGISTRATION

The registration of a pharmaceutical product shall be valid for five (5) years unless otherwise suspended or revoked by NAFDAC, or withdrawn by applicant.

1.11 APPEALS

Any person aggrieved by a decision in relation to any application for marketing authorization of a pharmaceutical product may within two (2) months from the date of notice of the decision, make representations in writing to NAFDAC and submit additional data to support the appeal.

Documentation in support of the manufacturer’s request to appeal a regulatory decision is placed in Module 1.1.5 of the CTD.

1.1.5 of the CTD.

NAFDAC Templates

Quality Templates

1. Quality overall summary – product dossier (QOS-PD)

2. Quality information summary (BASSU)

Bioequivalence Template

1. Bioequivalence Trial InformationForm (BTIF)

2. Biowaiver Application Form ( BAF )

un. NAFDAC BCS Biowaiver Template

B. NAFDAC Additional Strength Biowaiver Template.

Labelling Templates

1. Patient information leaflet (PIL)– Template

2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template

3. NAFDAC Label Template

Administrative Templates

1. Letter of Access for CEP

2. Lettre d'accès à l'APIMF

[1] The term “complicated FPP” includes sterile products, metered dose inhaler products, dry powder inhaler products and transdermal delivery systems. Other specific products under “complicated FPP” include ritonavir/lopinavir FDC tablets and FDCs containing rifampicin or an artemisinin.

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