Directrices para el registro de productos farmacéuticos en Nigeria

Directrices para el registro de productos farmacéuticos en Nigeria

DIRECTRICES DE CALIDAD PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS EN NIGERIA

Lex Artifex LLP, un negocio y comercial bufete de abogados en Nigeria, ha introducido la Alimentación & Fármaco (F&re) Servicio de asistencia para ayudar a las personas y empresas que participan en la fabricación, distribución, exportación e importación de alimentos y medicamentos regulados en el cumplimiento de los requisitos establecidos por la Agencia Nacional para la Administración y Control de Alimentos y Medicamentos de Nigeria ("NAFDAC"). Esta publicación proporciona las directrices de calidad para el registro de productos farmacéuticos en Nigeria.

 

Costo de la inscripción CON NAFDAC

Para obtener información sobre las tarifas aplicables y el costo de los alimentos y el registro de medicamentos en Nigeria, en contacto con nosotros con la descripción o imagen del producto específico(s) cuyo registro se solicita, y vamos a enviar las estimaciones de gastos que le. Correo electrónico a lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

LAS DIRECTRICES

Esta publicación proporciona una guía para la preparación de presentación del registro para el registro de medicamentos de uso humano en Nigeria en línea con el formato ampliamente aceptado y requisitos comunes logrados a través de los procesos del Consejo Internacional de Armonización (yo) del requisito reglamentario para el registro de los medicamentos de uso humano.

En particular, el documento busca alinear los requerimientos de la Agencia para la presentación del registro para el registro de medicamentos de uso humano con unidad armonización en la Comunidad Económica de los Estados de África Occidental anclado por la Organización de Salud de África Occidental (OUT).

Por lo tanto, la introducción de este documento, en última instancia, ayudar en la siguiente;

• Preparación de la presentación de reglamentación de productos farmacéuticos, proporcionando orientación sobre la organización y el formato de expediente del producto.

• La adopción del Documento Técnico Común (CTD) desarrollado a través de los procesos ICH y adoptado por la Organización Mundial de la Salud en el programa de precalificación de la OMS y la Organización de la Salud de África Occidental en la promoción de la armonización de los requisitos reglamentarios para el registro de medicamentos para uso humano·

• Promoción de la armonización de la reglamentación en los Estados miembros de la CEDEAO;

• La colaboración y el intercambio de información entre las agencias reguladoras de medicamentos Provisión de orientación sobre otros requisitos técnicos y generales

• Más detalles sobre los requisitos para ingredientes farmacéuticos activos (API) y los productos farmacéuticos acabados;

• Facilita la facilidad de presentación y evaluación;

• Un mejor acceso a los medicamentos esenciales de calidad;

• Promoción de un sistema de regulación más transparente

LISTA DE ABREVIACIONES

SIDA	Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida
API	Ingrediente farmacéutico activo
APIMF	Master File activa Ingrediente Farmacéutico
.ATC	Anatómica terapéutica y Clasificación Química
MÓVIL	Certificado de idoneidad expedido por la Dirección Europea para la Calidad de Medicamentos y Salud (EDQM)
CPP	Certificado de Producto Farmacéutico
CTD	Documento Técnico Común
DMF	Drug Master File
CEDEAO	Comunidad Económica de Estados de África Occidental
FPP	Productos farmacéuticos acabados
GMP	Buenas practicas de manufactura
VIH	Virus de inmunodeficiencia humana
yo	Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el El registro de medicamentos de uso humano
POSADA	Nombre Común Internacional
Massachusetts	Autorización de mercado
NCE	Nuevas entidades químicas
NMRA	Autoridad Reguladora Nacional de Medicamentos
cuerpos de cadetes militares	Más de los medicamentos
PIL	Guía de medicamentos
POM	Los medicamentos con receta,
RCP	Resumen de las Características del Producto
OUT	Organización de Salud de África Occidental
QUIEN	Organización Mundial de la Salud

 

PRINCIPIOS GENERALES PARA LA PRESENTACIÓN DE LA SOLICITUD DE REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS EN NIGERIA

Idioma

• Las solicitudes de autorización de comercialización que buscan productos se presentarán en Inglés.

• En los casos en que existe la necesidad de traducir un documento desde su idioma original a Inglés, la exactitud de las traducciones es responsabilidad del solicitante y de las traducciones será autenticada por un experto certificado en el país de origen.

Presentación de datos

• Los expedientes deberán ser presentadas en formato electrónico y deben seguir el formato CTD. carpetas separadas deben ser creadas para los diferentes módulos y sub-carpetas para los diferentes sectores de la CTD dentro de cada módulo. Los documentos deben ser presentados en formato PDF de búsqueda, con la excepción del QIS que debe estar en MS Word.

Referencias y textos

· Se deben seguir los estándares internacionales para citar referencias en cualquier parte del expediente.. La última edición de cualquier fuente de referencia, especificando el año de publicación debe ser utilizado.

· Las referencias bibliográficas deben citarse de acuerdo con la edición actual de los Requisitos Uniformes para Manuscritos Enviados a Revistas Biomédicas, Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (CIDRM).

· Las siglas y abreviaturas deben definirse la primera vez que se utilizan en cada módulo. Donde sea necesario, especialmente para métodos analíticos, especificaciones y procedimientos, copias de las partes pertinentes de la fuente de referencia(s) debe ser incluye.

· Todos los procesos internos citados en la documentación deben haber sido validados y citadas las referencias apropiadas.

Para facilitar la preparación de la PD, estas directrices se organizan de acuerdo con la estructura del documento técnico común ICH - calidad (M4Q) guía.

El texto de la M4Q (CTD-Q) guía ha sido actualizado textualmente en estas directrices en texto en negrita, con modificaciones menores para acomodar la terminología NAFDAC y para incluir un texto determinado que sería apropiado para los productos farmacéuticos, notablemente:

una) “Sustancia farmacológica” se sustituye por “ingrediente farmacéutico activo” o “API”

segundo) “Producto de medicamentos” se sustituye por “producto acabado farmacéutica” o “FPP”.

do) “Aplicación” se sustituye por “expediente de producto” o “PD”.

re) “Producto de combinación” se sustituye por “combinación de dosis fija” o “FDC”.

orientación adicional por NAFDAC que se deriva de las Directrices de la OMS en la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico) producto terminado, siguiendo el negrita texto que se reproduce desde el M4Q (CTD-Q) guía (2), está impreso en texto normal para que sea fácilmente distinguible del texto ICH y se incluye para proporcionar una mayor claridad en las expectativas de la NAFDAC para el contenido de los TP. Este enfoque tiene por objeto facilitar la identificación y el origen del texto en estas directrices (es decir. de ICH o de la OMS).

El contenido de estas directrices debe leerse conjuntamente con la información relevante se describe en otra OMS o documentos de referencia y directrices ICH existente. La calidad de los productos de fuentes múltiples APIs existentes y correspondientes no debe ser inferior a nuevas API e innovador (comparador) FPP. Por lo tanto, los principios de las directrices de la ICH que se hace referencia en este documento y en otras directrices de la OMS pueden aplicarse por igual a las API existentes y productos de fuentes múltiples.

La literatura científica puede ser adecuado para cumplir con los requisitos para la parte de la información o los parámetros descritos en estas Normas (por ejemplo. calificación de impurezas identificados especificados). además, los requisitos señalados en ciertas secciones pueden no ser aplicables a la API o FPP propuesta. En estas situaciones, un resumen o la referencia completa a la literatura científica deben proporcionarse, o la no aplicabilidad de la información solicitada debe ser claramente indicado con una nota explicativa que acompaña.

Orientación sobre el formato

Las recomendaciones descritas en las Directrices de la OMS directriz presentación general sobre la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico) producto terminado: formato general: preparación de los expedientes de productos en formato de documento técnico común se debe seguir para el formato y la presentación de la DP.

Puede haber un número de casos en los que la repetición de secciones puede ser considerado apropiado. Cada vez que una sección se repite, debe quedar claro lo que la sección se refiere a la creación de un título de distinción entre paréntesis después de la M4Q (CTD-Q) encabezamiento directriz, por ejemplo. 3.2.sustancia S Drogas (o API) (nombre, Un fabricante).

Las siguientes son recomendaciones para la presentación de la información en el módulo de calidad para los diferentes escenarios que se pueden encontrar:

• La parte abierta (la información no propietario) de cada APIMF siempre debe ser incluido en su totalidad en el PD, como anexo a 3.2.S.

• Para un FPP contiene más de un API, una sección completa “3.2.S” debe ser proporcionada por una API, seguida por otra sección completa “3.2.S” para cada una de las otras API.

• Para una API de múltiples fabricantes, una sección “3.2.S” completo debe ser proporcionada por la API de un fabricante, seguida por otra sección completa “3.2.S” para el API de cada uno de los otros fabricantes de API.

• Para un FPP con múltiples puntos fuertes (por ejemplo. 10, 50, 100 mg) una sección “3.2.P” completo debe contar con la información de los diferentes puntos fuertes proporcionados dentro de las subsecciones. Una copia completa de la DP debe ser proporcionada por cada concentración FPP.

• Para un FPP con múltiples sistemas de envase-cierre (por ejemplo. botellas y ampollas de dosis unitaria) una sección “3.2.P” completo debe contar con la información de las diferentes presentaciones previstas en los incisos.

• Para múltiples FPP (por ejemplo. tabletas y un producto parenteral) se requiere un expediente separado para cada FPP.

• Para un FPP suministrado con diluyente de reconstitución(s) una sección “3.2.P” completo debe ser proporcionada por el FPP, seguido de la información en el diluyente(s) en una parte separada “3.2.P”, según sea apropiado.

• Para una una sección co-ampollas FPP completa “3.2.P” debe ser proporcionado para cada producto.

Estructura del formato CTD

Información dentro de la CTD se organiza en una serie de documentos estructurados, que a su vez están organizados en módulos. La Organización orientación M4 del Documento Técnico Común e ICH generales Preguntas y Respuestas proporciona la definición de un documento y orientación sobre la Tabla de Contenidos (ToC) formateo, las referencias cruzadas dentro del CTD y para el documento de paginación, la segregación y la sección de numeración.

MESA 1: Títulos de las secciones principales en el documento técnico común (CTD) FORMATO

Número	Título y títulos de las secciones principales
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.UNA	Módulo 1: Información Administrativa y Producto Carta de presentación Tabla de contenido (módulos 1 a 5) Información para la solicitud Información del Producto Resúmenes regionales Revisión de documentos electrónicos Muestra del producto(s) (si está disponible en el momento de la presentación) Apéndice
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Módulo 2: Documento Técnico Común (CTD) resúmenes Tabla de Contenidos CTD (módulos 2 a 5) CTD Introducción Resumen de la Calidad Total Información general no clínica Descripción clínica No Clínicos escritos y tabulados Resúmenes Resumen clínico
3.1 3.2 3.3	Módulo 3: Calidad Tabla de Contenidos del Módulo 3 Cuerpo de Datos referencias de literatura
4.1 4.2 4.3	Módulo 4: Informes de estudios no clínicos No se requiere para Tabla de Contenidos del Módulo 4 productos genericos Informes de estudios referencias de literatura
5.1 5.2 5.3 5.4	Módulo 5: Informes de estudios clínicos bioequivalencia o Tabla de Contenidos del Módulo 5 Bioexención requerido para genéricos según sea el caso Tabular Listado de todos los estudios clínicos Informes de estudios clínicos referencias de literatura

MÓDULO 1 (INFORMACIÓN DE ADMINISTRACIÓN Y PRODUCTO)

1.0 Carta de presentación:

· Una carta de presentación debe acompañar cualquier dato que se envíe a la autoridad reguladora. La carta de presentación debe indicar claramente lo que está siendo sometido, incluyendo la referencia a la carta de solicitud (si es aplicable) y una breve descripción del paquete.

· La carta de presentación no debe contener ninguna información científica.

· Cualquier documento normativo con referencias cruzadas debe indicarse claramente en la carta de presentación, y la siguiente información debe ser incluida:

• Tipo de aplicacion, especificar si la nueva, renovación o variación;

• número de solicitud NMRA (emitido por la NMRA);

• Fecha de la autorización reglamentaria si procede.

• Nombre de la marca, DCI, dosificación, presentación, forma de dosificación;

• Nombre del fabricante

• El nombre del solicitante

• El número de muestras presentadas

Una carta de presentación de la muestra se proporciona en el anexo B: FORMAS

1.1 Tabla de contenidos del módulo de aplicación incluyendo 1 (módulo 1-5)

La Tabla de Contenidos (ToC) para todo el expediente de regulación debe ser colocado en esta sección. En él se consignarán todos los documentos incluidos en los módulos 1-5. A ToC-módulo específico se incluye con cada módulo.

1.2 información de la solicitud

1.2.1 Carta de solicitud

1.2.2 Formulario de inscripción

1.2.3 Certificado de incorporación

1.2.4 Poder legal

1.2.5 Declaración notariada del solicitante. (El solicitante debe declarar que la información presentada es verdadera y correcta. La información sobre el nombre, cargo y firma del solicitante, pormenores de productos deberá indicarse la declaración notarial y deben tener fecha, firmada y sellada por un notario público)

1.2.6 Poder notarial acuerdo / contrato de fabricación

1.2.7 Certificado de Producto Farmacéutico

1.2.8 Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación

1.2.9 Autorización de fabricación

1.2.10 Evidencia de Registro de Marcas

1.2.11 Licencia Anual del Superintendente del farmacéutico a la práctica

1.2.12 Certificado de Registro y Conservación de Locales

1.2.13 La evidencia de la autorización de comercialización anterior (Si es aplicable)

1.2.14 Carta de invitación para la inspección de las BPM

1.2.15 Copia del certificado de conformidad de la Farmacopea Europea (donde corresponda)

1.2.16 Carta de acceso para APIMF(s) (donde corresponda)

1.2.17 Bioexención solicitud en relación con la realización de estudio de biodisponibilidad basada en BCS

1.2.18 Bioexención solicitud en relación con la realización de estudio de biodisponibilidad fuerza adicional

1.3. Información del Producto

1.3.1. Resumen de las Características del Producto (RCP)

Una copia del Resumen de Características del Producto (RCP) se va a colocar en esta sección. Cuando se solicitan revisiones durante el transcurso de una evaluación, Se requiere una versión comentada de la ficha técnica revisada. Las anotaciones deben identificar todos los cambios realizados, ya sea en relación con la última ficha técnica aprobada o en respuesta a una petición hecha por la autoridad reguladora.

1.3.2. etiquetado (exterior & etiqueta interior)

· Todas las etiquetas de contenedores, incluyendo las etiquetas interiores y exteriores, debe ser proporcionado en esta sección.

· Esto debe incluir las etiquetas para todas las concentraciones, formas de dosificación y diluyentes de reconstitución.

· Cuando se solicitan revisiones adicionales durante el curso de la revisión, una versión comentada de la etiqueta revisada tal vez solicitó, y debe ser colocada en esta sección.

1.3.3. Insertar paquete (también conocido como la información del paciente PIL)

· Una copia del Folleto de información para el paciente (PIL) se va a colocar en esta sección.

1.4. Resúmenes regionales

1.4.1. Bioequivalencia Formulario de Información de prueba (TIF)

1.4.2. Resumen de Información de Calidad (QIS)

1.5. Revisión de documentos electrónicos

• Las versiones electrónicas de las aplicaciones se anima a realizar búsquedas ya sea en formato de documento portátil (PDF). Este documento electrónico debe ser guardado en un CD-ROM. Todos los medios electrónicos presentados para apoyar el documento de reglamentación farmacéutica deben ser colocados en esta sección

1.6. Las muestras

· Junto con la solicitud deberá presentarse una muestra del producto en el mismo envase destinado a fines comerciales. Tenga en cuenta que los envases maqueta se puede utilizar cuando el embalaje del producto final no está disponible.

Módulo 2: Documento Técnico Común (CTD) resúmenes

Módulo 2 incluye lo siguiente 7 secciones. para múltiples fuentes (genérico) productos farmaceuticos, módulos 2.4-2.7 no son necesarios.

2.1 Tabla de Contenidos CTD (módulos 2-5)

2.2 CTD Introducción

2.3 Resumen de la Calidad Total

2.4 Información general no clínica

2.5 Descripción clínica

2.6 No Clínicos escritos y tabulados Resúmenes

2.7 Resumen clínico

 

2.1 doTD Tabla de Contenidos (Módulo 2-5)

La tabla de contenidos para el Módulo 2 a 5 debería ser provisto.

2.2 CTD Introducción

La introducción debe incluir el nombre propio, denominación común o nombre común de la sustancia farmacológica, nombre de empresa, forma de dosificación(s), fuerza(s), ruta de administración, y la indicación propuesta(s). Debe describir brevemente el contenido de los módulos 2 a 5 con adecuadas referencias cruzadas a ellos.

2.3 Resumen de la Calidad Total

El resumen general de Calidad (QOS) es un resumen que sigue el alcance y el contorno de la

Cuerpo de datos en el módulo 3. La QOS se compone de una sección de API (2.3.S), una sección de FPP (2.3.PAG), Apéndices (2.3.UNA) y Regional de Información (2.3.R). La calidad de servicio no debe incluir información, de datos o justificación que no se hallen incluidos en el módulo 3 o en otras partes del CTD.

La plantilla QOS-PD debe completarse siguiendo la guía en esta sección.

Consulte la ICH M4Q (R1).

2.3. Por otra Sustancia

Para un producto de fármaco que contiene más de una sustancia fármaco, la información en el módulo 2.3.S.1 a 2.3.S.7 deberá presentarse para cada sustancia medicamentosa, identificar claramente el nombre de la sustancia y del fabricante en el título de cada módulo.

2.3. S.1 Información General (nombre, fabricante)

Incluir información de 3.2.S.1 Módulo

2.3. S.2 Fabricación (nombre, dirección física, es decir, sitio)

Incluir información de 3.2.S.2 Módulo

La información sobre el fabricante,

• Proporcionar el nombre, la dirección y responsabilidad de cada fabricante, incluyendo contratistas, y cada centro de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y las pruebas.

• Una breve descripción del proceso de fabricación (incluso, por ejemplo, referencia a materiales de partida, pasos críticos, y reprocesamiento) y los controles que se pretende dar como resultado la producción de rutina y consistente de material(s) de calidad apropiada; esto podría ser presentado como un diagrama de flujo.

• Un diagrama de flujo, según lo dispuesto en 3.2.S.2.2;

• Una descripción de la Fuente y de material de partida y materias primas de origen biológico utilizadas en la fabricación de la API, como se describe en 3.2.S.2.3;

• Resalte crítico intermedios de proceso, como se describe en 3.2.S.2.4;

• Una descripción de la validación y / o evaluación de procesos, como se describe en 3.2.S.2.5.

2.3. S. 3 Caracterización (nombre, fabricante)

Un resumen de la interpretación de la evidencia de la estructura y la isomería, como se describe en

3.2.S.3.1, deben incluirse.

Un resumen tabulado de los datos facilitados en 3.2.S.3.2, con la representación gráfica, en su caso debe incluirse.

2.3. Control de S.4 de sustancia del fármaco (nombre, fabricante)

Un breve resumen de la justificación de la especificación(s), los procedimientos analíticos, y la validación debe ser incluido.

Especificación de 3.2.S.4.1 debe proporcionarse.

Un resumen tabulado de los análisis de lotes de 3.2.S.4.4, con representación gráfica en su caso, debería ser provisto.

2.3. Estándares de Referencia S.5 o Materiales (nombre, fabricante)

Información 3.2.S.5 (presentación tabulada, donde corresponda) deben incluirse.

2.3. Sistema de cierre del envase S.6 (nombre, fabricante)

Una breve descripción y discusión de la información, de 3.2.S.6 deben incluirse.

2.3. S.7 Estabilidad (nombre, fabricante)

Esta sección debe incluir un resumen de los estudios realizados (condiciones, lotes, procedimientos analíticos) y una breve discusión de los resultados y conclusiones, las condiciones propuestas de almacenamiento, de reanálisis o vida útil, Donde es importante, como se describe en 3.2. S.7.1.

El protocolo de estabilidad posterior a la aprobación, como se describe en 3.2.S.7.2, deben incluirse.

Un resumen tabulado de la estabilidad resulta de 3.2.S.7.3, con representación gráfica en su caso, debería ser provisto.

2.3. P Producto Terminado Farmacéutica

2.3. P.1 Descripción y composición del producto medicinal (nombre, forma de dosificación) Información 3.2.P.1 debe proporcionarse.

Composición de 3.2.P.1 debe proporcionarse.

2.3. Desarrollo Farmacéutico P.2 (nombre, forma de dosificación)

Una discusión de la información y datos de sección 3.2.P.2 debe presentarse.

Un resumen tabulado de la composición de las formulaciones usadas en los ensayos clínicos y una presentación de perfiles de disolución debe proporcionarse, Donde es importante.

2.3. P.3 Fabricación (nombre, forma de dosificación) Información 3.2.P.3 debe incluir:

• Información sobre el fabricante.

• Una breve descripción del proceso de fabricación y los controles que se pretende dar lugar a la producción rutinaria y consistente de productos de calidad apropiada.

• Un diagrama de flujo, como se dispone en 3.2. P.3.3.

• Una breve descripción de la validación y / o evaluación de procesos, como se describe en 3.2. P.3.5.

2.3. Control de P.4 de excipientes (nombre, forma de dosificación)

Un breve resumen sobre la calidad de los excipientes, como se describe en 3.2.P.4, deben incluirse.

2.3. Control de P.5 del Producto Farmacológico (nombre, forma de dosificación)

Un breve resumen de la justificación de la especificación(s), un resumen de los procedimientos analíticos y validación, y caracterización de impurezas debería proporcionarse.

Especificación(s) de 3.2.P.5.1 debe proporcionarse.

Un resumen tabulado del lote de análisis proporcionados bajo 3.2.P.5.4, con representación gráfica en su caso debe incluirse.

2.3. Estándares de Referencia P.6 o Materiales (nombre, forma de dosificación)

Información 3.2.P.6 (presentación tabulada, donde corresponda) deben incluirse.

2.3. P.7 Sistema de cierre del envase (nombre, forma de dosificación)

Una breve descripción y discusión de la información en 3.2.P.7 deben incluirse.

2.3. Estabilidad P.8 (nombre, forma de dosificación)

Un resumen de los estudios realizados (condiciones, lotes, procedimientos analíticos) y una breve discusión de los resultados y conclusiones de los estudios y análisis de los datos de estabilidad debe ser incluido. Conclusiones con respecto a las condiciones de almacenamiento y tiempo de conservación y, si es aplicable, en uso deben tener condiciones de almacenamiento y tiempo de conservación.

Un resumen tabulado de la estabilidad resulta de 3.2.P.8.3, con representación gráfica en su caso, deben incluirse.

El protocolo de estabilidad posterior a la aprobación, como se describe en 3.2.P.8.2, debería ser provisto.

2.3. Apéndices

2.3. regional de Información

2.4. Información general no clínica

El general no clínica debe proporcionar un análisis global integrada de la información en el Módulo 4. En general, el general no clínica no debe exceder de aproximadamente 30 páginas.

El general no clínica debe ser presentada en la siguiente secuencia:

• Descripción de la estrategia de ensayo no clínico

• Farmacología

• Farmacocinética

• Toxicología

• visión integrada y conclusiones

• Lista de referencias de la literatura

La Descripción y Conclusiones integrado debe definir claramente las características de la farmacéutico humano como se ha demostrado por los estudios no clínicos y llegar a lógica, conclusiones bien argumentadas que sostienen la inocuidad del producto para el uso clínico previsto. Tomando la farmacología, farmacocinética, y toxicología se traduce en cuenta, las implicaciones de los hallazgos no clínicos para el uso humano seguro del producto farmacéutico deben ser discutidos (es decir, según sea aplicable al etiquetado).

me M4S (R2) Módulo 2.4 proporciona una guía de los contenidos de la general no clínica. La información no clínica en el módulo 2.4 y el módulo 4 Normalmente no se requiere para multifuente (genérico) productos farmacéuticos. Sin embargo, en algunos casos tales como cambios en el perfil de impurezas de seguridad, deben llevarse a cabo los estudios de evaluación de la seguridad.

2.5 Descripción clínica

El general Clinical está destinado a proporcionar un análisis crítico de los datos clínicos en el Documento Técnico Común. El Panorama clínica se referirá necesariamente a los datos de aplicación previstos en el amplio Resumen clínico, los informes de los estudios clínicos individuales (me E3), y otros informes relevantes; pero debe presentar principalmente las conclusiones e implicaciones de estos datos, y no debe recapitularlas.

Específicamente, el resumen clínico debe proporcionar un resumen fáctico detallado de la información clínica en el CTD, y el panorama clínico debe proporcionar una discusión sucinta e interpretación de estos hallazgos, junto con cualquier otra información relevante (por ejemplo, pertinentes cuestiones de datos animal o la calidad del producto que puede tener implicaciones clínicas).

El panorama clínico debe presentarse en el siguiente orden:

Tabla de contenido

2.5.1 Desarrollo de producto Fundamento

2.5.2 Visión general de Biofarmacia

2.5.3 Descripción general de Farmacología Clínica

2.5.4 Descripción general de la eficacia

2.5.5 Visión general de Seguridad

2.5.6 Beneficios y riesgos Conclusiones

2.5.7 referencias de literatura

me M4E (R1) Módulo 2.5 proporciona una guía de los contenidos de la clínica general.

METROódulo 3: Calidad

El módulo de Calidad sigue la estructura e ilustrativas explicaciones que se describen en la HIC M4Q (R1). Sólo texto se duplica a partir de documentos en los casos en que se desea énfasis.

3.1 Tabla de contenido (Módulo 3)

La tabla de contenidos se indicará el lugar de cada informe de estudio en el módulo 3

3.2. S Cuerpo de Datos – Substancia de droga

La siguiente información puede ser presentada como información para la API en su caso:

• Opción 1 – La confirmación de documento de precalificación API

• Opción 2- Un certificado de conformidad de la Farmacopea Europea (MÓVIL)

• Opción 3 – Master File activa Ingrediente Farmacéutico (APIMF) procedimiento

• Opción 4 - Todos los detalles en el producto Dossier

Para un producto de fármaco que contiene más de una sustancia fármaco, la información debe ser presentada para cada sustancia medicamentosa.

Cuando se haga referencia a un CEP, el solicitante debe presentar una carta de acceso del titular de la CEP. La carta de acceso debe ser proporcionada en el módulo 1.2.16. Evidencia de Precalificación de la OMS también debe ser proporcionada bajo esta sección en su caso.

El solicitante debe indicar claramente al comienzo de la sección API (en la DP y en la calidad de servicio-PD) cómo se presenta la información sobre la API para cada fabricante API. La información de la API presentada por el fabricante solicitante o FPP debe incluir lo siguiente de acuerdo con las opciones que se utilizan.

Opción 1: La confirmación de documento de precalificación API.

Una copia completa de la confirmación del documento API de precalificación debe ser proporcionada en el módulo 1, junto con la caja de autorización debidamente cumplimentada en el nombre del fabricante o el solicitante FPP.

El solicitante debe suministrar la siguiente información en el expediente, con los datos resumidos en la calidad de servicio-PD.

– 3.2. S.1.3 propiedades generales - debates sobre algún método físico adicional aplicable y otras propiedades relevantes de la API que no son controlados por las especificaciones del fabricante API, por ejemplo. solubilidades y polimorfos de acuerdo con las instrucciones de este apartado.

– 3.2. S.2 - si la esterilidad de la FPP se basa en la fabricación estéril de la API entonces los datos en el proceso de esterilización junto con los datos de validación completo debe ser proporcionado.

– 3.2. S.3.1 La elucidación de la estructura y otras características - estudios para identificar polimorfos y distribución de tamaño de partícula, donde corresponda, de acuerdo con la orientación en esta sección.

– 3.2.S.4.1 Especificación - las especificaciones del fabricante de la FPP incluyendo todas las pruebas y los límites de las especificaciones del fabricante API y de cualesquiera otros ensayos y criterios de aceptación que no son controlados por las especificaciones del fabricante API tales como polimorfos y / o distribución del tamaño de partícula.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedimientos analíticos y validación - cualquier método utilizado por el fabricante FPP, además de los de las especificaciones del fabricante API.

– 3.2. análisis de lotes S.4.4 - resultados de dos lotes de al menos escala piloto, demostrar el cumplimiento de las especificaciones de la API del fabricante FPP.

– 3.2. S.5 estándares o materiales de referencia - información sobre los patrones de referencia del fabricante FPP.

– 3.2.S.7 Estabilidad - datos para apoyar el período retest si bien el período de reanálisis propuesto es más largo o las condiciones propuestas de almacenamiento están a una temperatura más alta o humedad a la de la API precalificada.

■ Opción 2: Certificado de conformidad de la Farmacopea Europea (MÓVIL)

Una copia completa de la CEP (con todos sus anexos) debe ser proporcionada en el módulo 1. La declaración de acceso para el CPA debería ser debidamente llenado por el titular de la CEP en nombre del fabricante o el solicitante FPP a la OMS precalificación de medicamentos programado que se refiere a la PAC.

Adicionalmente, un compromiso escrito debe incluirse que el solicitante informará NAFDAC en el caso de que el CEP se retira. También debe ser reconocido por el solicitante de que la retirada de la CEP requerirá una consideración adicional de los requisitos de datos API para apoyar el PD. El compromiso escrito debe acompañar la copia de la PAC en el módulo 1.

Junto con el CEP, el solicitante debe proporcionar la siguiente información en el expediente, con los datos resumidos en la calidad de servicio-PD.

• 3.2. S.1.3 propiedades generales - debates sobre algún método físico adicional aplicable y otras propiedades importantes de la API que no son controlados por el CEP y la Farmacopea Europea. Monografía, por ejemplo. solubilidades y polimorfos de acuerdo con las instrucciones de este apartado.

• 3.2. S.3.1 La elucidación de la estructura y otras características - estudios para identificar los polimorfos (excepto cuando el CEP especifica una forma polimórfica) y distribución de tamaño de partícula, donde corresponda, de acuerdo con la orientación en esta sección.

• 3.2. S.4.1 Especificación - las especificaciones del fabricante FPP incluyendo todas las pruebas y los límites de la CEP y la Farmacopea Europea. Monografía y de cualesquiera otros ensayos y criterios de aceptación que no son controlados en el CEP y Ph.Eur. Monografía, tales como polimorfos y / o distribución del tamaño de partícula.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. Los procedimientos analíticos sección 4.3 y la validación - para cualquiera de los métodos utilizados por el fabricante FPP además de los de la CPA y el Ph.Eur. Monografía.

• 3.2. análisis de lotes S.4.4 - resultados de dos lotes de al menos escala piloto, demostrar el cumplimiento de las especificaciones de la API del fabricante FPP.

• 3.2. S.5 estándares o materiales de referencia - información sobre los patrones de referencia del fabricante FPP.

• 3.2.S.6 Sistema de contenedor-cierre - especificaciones incluyendo descripciones y la identificación de los componentes del embalaje primario excepto cuando el CEP especifica un sistema de envase-cierre y el solicitante declara la intención de utilizar el mismo sistema de recipiente-cierre.

• 3.2.S.7 Estabilidad - excepto cuando el CEP especifica un período de reanálisis que es la misma que o más larga que la propuesta por el solicitante, y las condiciones de almacenamiento son los mismos o a una temperatura superior y la humedad que los propuestos por el solicitante.

En el caso de APIs estériles, datos sobre el proceso para la esterilización de la API incluyendo datos de validación deben ser incluidos en la PD.

Opción 3: archivo maestro ingrediente farmacéutico activo (APIMF) procedimiento

Los detalles completos de la química, proceso de manufactura, controles de calidad durante la fabricación y validación del proceso para la API se pueden presentar como un APIMF por el fabricante API

En esos casos, Abrir la parte (la información no propietario) debe ser incluido en su totalidad en el PD como anexo a 3.2.S. Adicionalmente, el fabricante solicitante o FPP debe completar las siguientes secciones de la PD y QOS-PD en su totalidad de acuerdo con la orientación proporcionada a menos que se indique lo contrario en las secciones respectivas:

Información general S.1.1-S.1.3

Fabricación S.2

Fabricante(s) S.2.1

Descripción del proceso de fabricación y el proceso de Control S.2.2

Controles de pasos críticos e intermedios S.2.4 La elucidación de la estructura y otras características S.3.1

Las impurezas S.3.2

El control de la API S.4.1-sección 4.5

Estándares o materiales de referencia S.5

El sistema de contenedor cerrado S.6

Estabilidad S.7.1-S.7.3

Es responsabilidad del solicitante para asegurar que el APIMF completa (es decir. ambos parte abierta del solicitante y parte restringida del fabricante API) se suministra a la NAFDAC directamente por el fabricante de principios activos y de que el solicitante tenga acceso a la información relevante en el APIMF en materia de fabricación actual de la API.

Una copia de la carta de acceso debe ser proporcionada en el módulo PD 1. APIMF titulares pueden utilizar la orientación proporcionada por la opción “Todos los detalles en el PD” para la preparación de las secciones pertinentes de la abierta y partes de sus APIMFs restringido.

También se debe hacer referencia a las directrices APIMF en la Serie de Informes Técnicos, No. 948, anexo 4 (4).

Opción 4: Los detalles completos de la DP

La información sobre los 3.2.S secciones ingrediente farmacéutico activo, incluidos todos los detalles de la química, proceso de manufactura, controles de calidad durante la fabricación y la validación del proceso para la API, deberán presentarse en el PD como se indica en las siguientes secciones de estas directrices. La QOS-PD debe ser completado de acuerdo con la sección 3.1 de estas Directrices.

3.2. S.1 Información General (nombre, fabricante)

3.2. nomenclatura S.1.1 (nombre, fabricante)

Información sobre la nomenclatura de la sustancia de fármaco debe proporcionarse. Por ejemplo:

• Se recomienda Común Internacional Nombre (POSADA);

• Nombre del compendio si es relevante;

• Nombre químico(s);

• Código de empresa o de laboratorio;

• Otra denominación común(s), por ejemplo, nombre nacional, Estados Unidos Nombre Adoptado (USAN), Aceptado Nombre japonés (ENE); Nombre aprobado británica (BAN), y Chemical Abstracts Service (CAS) número de registro.

Los nombres químicos enumerados deben ser coherentes con los que aparecen en la literatura científica y los que aparecen en la información de la etiqueta del producto (por ejemplo. en el resumen de las características del producto (RCP) y el prospecto, también conocido como el prospecto de información del paciente (PIL)).

Cuando existen varios nombres el nombre preferido debe indicarse.

3.2. Estructura S.1.2 (nombre, fabricante)

La fórmula estructural, incluyendo la estereoquímica relativa y absoluta, la fórmula molecular, y la masa molecular relativa debe ser proporcionado.

Esta información debe ser coherente con el previsto en el apartado 3.2. S.1.1. para las API existentes como sales de la masa molecular de la base o ácido libre también debe proporcionarse.

3.2. Propiedades generales S.1.3 (nombre, fabricante)

La estructura, fórmula molecular, peso molecular y la fórmula estructural se especifican. Los centros quirales en su caso se identifican.

Esta información puede ser utilizada en la elaboración de las especificaciones, en FPP formulación y en la prueba para los propósitos de liberación y estabilidad.

Las propiedades físicas y químicas de la API deben ser discutidos, incluyendo la descripción física, solubilidades en disolventes comunes (por ejemplo. agua, alcoholes, diclorometano y acetona), perfil acuosa cuantitativa solubilidad pH (por ejemplo. 1.2 a 6.8 pH, dosis de volumen / solubilidad), polimorfismo, valores de pKa pH y, ultravioleta (UV) máximos de absorción y capacidad de absorción molar, punto de fusion, índice de refracción (para un líquido), coeficiente de higroscopicidad y partición (ver tabla en la calidad de servicio-PD). Esta lista no pretende ser exhaustiva, pero proporciona una indicación en cuanto al tipo de información que pueda ser incluido.

Algunas de las propiedades más relevantes para ser considerado para APIs se discuten a continuación con mayor detalle.

Descripción física

La descripción física debe incluir la apariencia, color y estado físico. Las formas sólidas deben ser identificados como que es cristalino o amorfo (ver 3.2.S.3.1 para más información sobre las formas sólidas de la API).

Las solubilidades y perfil acuosa cuantitativa solubilidad pH

Lo siguiente debe ser proporcionada para todas las opciones para la presentación de los datos API.

Las solubilidades en un número de disolventes comunes deben proporcionarse (por ejemplo. en agua, alcoholes, diclorometano y acetona).

Las solubilidades más de la gama de pH fisiológico (1.2 a 6.8 pH) en varios medios tamponados deberá indicarse mg / ml. Si esta información no está fácilmente disponible (por ejemplo. de referencias de la literatura), que debe ser generado internamente.

Para formas de dosificación orales sólidas, el volumen de dosis / solubilidad debería proporcionarse tal como se determina según la fórmula:

Concentración de la dosis más grande (mg)

Volumen de dosis / solubilidad =

La concentración mínima del fármaco (mg / ml) *

* correspondiente a la solubilidad más bajo determinado a lo largo del intervalo de pH fisiológico (1.2 a 6.8 pH) y la temperatura (37 ± 0.5 DO).

De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), altamente soluble (o muy soluble en agua) APIs son los que tienen un volumen de dosis / solubilidad de ≤ 250 ml.

Por ejemplo, compuesto A tiene como su solubilidad más baja a la 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml a pH 6.8 y está disponible en 100 mg, 200 mg y 400 fortalezas mg. Esta API no sería considerado un API altamente soluble BCS como su volumen de dosis / solubilidad es mayor que 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

Polimorfismo

Como se recomienda en las preguntas CTD-Q de la ICH y respuestas / cuestiones ubicación del documento (5) La siguiente lista explica que los datos específicos deben estar ubicados en el PD:

■ La forma polimórfica(s) presente en la API propuesto debe ser enumeran en la sección 3.2. S.1.3.

■ La descripción del proceso de fabricación y controles de procesos (3.2.S.2.2) debe indicar que la forma polimórfica se fabrica, Donde es importante.

■ Las referencias de la literatura o estudios realizados para identificar los posibles formas polimórficas de la API, incluyendo los resultados del estudio, debe ser proporcionado en la sección 3.2. S.3.1.

■ Si una forma polimórfica ha de ser definido o limitado (por ejemplo. para las API que no son BCS altamente soluble y / o donde el polimorfismo se ha identificado como un problema), detalles deben ser incluidos en

3.2.S.4.1- 3.2. la sección 4.5.

Se incluye información adicional en las secciones de referencia de estas directrices.

Distribución de tamaño de partícula

Como se recomienda en las preguntas CTD-Q de la ICH y respuestas / cuestiones ubicación del documento (5), los estudios realizados para determinar la distribución del tamaño de partícula de la API deben proporcionarse en la sección 3.2.S.3.1 (consulte esta sección de esta guía para obtener información adicional).

Información de la literatura

datos de apoyo y los resultados de estudios específicos o literatura publicada pueden ser incluidos dentro de o unido a esta sección.

Referirse a las directrices ICH: Q6A y Q6B

3.2. S.2 Fabricación (nombre, fabricante)

3.2. S.2.1 Fabricante(s) (nombre, fabricante)

El nombre, dirección, y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo contratistas, y cada centro de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y las pruebas deben ser proporcionados.

Las instalaciones implicadas en la fabricación, embalaje, etiquetado, ensayo y almacenamiento de la API deben enumerarse. Si ciertas empresas son responsables únicamente de pasos específicos (por ejemplo. fresado de la API) esto se debe indicar claramente.

La lista de los fabricantes o las empresas deben especificar las direcciones reales de la planta de producción o de fabricación(s) involucrado (incluyendo el bloque(s) y unidades(s)), en lugar de las oficinas administrativas. Número de teléfono(s), número de fax(s) y la dirección de correo electrónico (es) debería ser provisto.

Una autorización de fabricación válida debe ser proporcionado para la fabricación de principios activos. Si está disponible, un certificado de cumplimiento de las BPM debe proporcionarse en la DP en el módulo 1.

3.2. S.2.2 Descripción del proceso de fabricación y controles de procesos (nombre, Fabricante)

La descripción del proceso de fabricación API representa el compromiso del solicitante para la fabricación de la API. Se deberá proporcionar información para describir adecuadamente el proceso de fabricación y controles de proceso. Por ejemplo:

Un diagrama de flujo del proceso de síntesis(es) debe ser siempre que incluye fórmulas moleculares, pesos, niveles de rendimiento, estructuras químicas de los materiales de partida, intermedios, reactivos y API reflejando estereoquímica, e identifica las condiciones de funcionamiento y disolventes.

Una narrativa procedimiento secuencial del proceso de fabricación se debe presentar. El relato debe incluir, por ejemplo, cantidades de materias primas, disolventes, catalizadores y reactivos que reflejan la escala lote representativo para la fabricación comercial, identificación de pasos críticos, controles de procesos, equipos y condiciones de operación (por ejemplo. temperatura, presión, pH, y tiempo).

Procesos alternativos deben ser explicadas y descritas con el mismo nivel de detalle que el proceso primario. pasos de reprocesamiento deben ser identificados y justificados. Cualquier dato para apoyar esta justificación deben ser referenciados o archivados en 3.2.S.2.5.

Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la APIMF puede estar indicada para información confidencial. En este caso, Si la información detallada se presenta en la parte restringida, la información que debe proporcionarse para esta sección de la PD incluye un diagrama de flujo (incluyendo estructuras moleculares y todos los reactivos y disolventes) y una breve descripción del proceso de fabricación, con especial énfasis en los pasos finales, incluyendo procedimientos de purificación. sin embargo, para APIs estériles, Validación de datos completo en el proceso de esterilización debe ser proporcionado en la parte abierta (en los casos en que no hay más de esterilización del producto final).

Los siguientes requisitos se aplican a la cuarta opción para la presentación de información de la API, donde se proporcionan los detalles completos en el expediente.

Como se discutió en la ICH Q7 y WHO Technical Report Series, No. 957, anexo 2, el punto en el que se introduce el material de partida API en el proceso de fabricación es el punto de partida para la aplicación de los requisitos de GMP. El material de partida API en sí tiene que ser propuesto y su elección justificada por el fabricante y aceptada como tal por los evaluadores. El material de partida API debe ser propuesto teniendo en cuenta la complejidad de la molécula, la proximidad del material de partida API a la API definitiva, la disponibilidad del material de partida API como un producto químico comercial y los controles de calidad colocado sobre el material de partida API. Esta justificación se debe documentar en el expediente y estará disponible para su revisión por los inspectores de la NAFDAC GMP.

En situaciones en las que el material API de partida es una molécula compleja y sólo un número mínimo de etapas de síntesis de la API definitiva, una molécula más llama el material de partida para la síntesis debe ser propuesto y su elección justificada por el solicitante. El material de partida para la síntesis define el punto de partida en el proceso de fabricación para un API que se describirá en una aplicación. El solicitante debe proponer y justificar los que las sustancias deben considerarse como materiales de partida para la síntesis de (véase la sección 3.2.S.2.3 para mayor orientación). En el caso en el que el precursor de la API se obtiene por fermentación, o es de origen vegetal o animal, una molécula tal se puede considerar el material de partida API independientemente de la complejidad.

Una síntesis de un solo paso puede ser aceptado en casos excepcionales, por ejemplo, donde el material de partida API está cubierto por una CEP, o en el que el material de partida API es un API aceptado a través de la APIMF o API procedimiento de precalificación dentro de la OMS precalificación de medicamentos Programmed, o cuando la estructura de la API es tan simple que una síntesis de una sola etapa puede justificarse, por ejemplo. etambutol o etionamida.

Además de la descripción detallada del proceso de fabricación, según la ICH M4Q, la recuperación de materiales, Si alguna, debe ser descrito en detalle con el paso en el que se introducen en el proceso de. Las operaciones de recuperación deben ser adecuadamente controlados de tal manera que los niveles de impurezas no aumentan con el tiempo. Para la recuperación de disolventes, cualquier procesamiento para mejorar debe describirse la calidad del disolvente recuperado. En cuanto a reciclaje de filtrados (licores madre) para obtener segundas cultivos, la información debe estar disponible en los tiempos máximos de retención de aguas madres y el número máximo de veces que el material puede ser reciclado. Los datos sobre los niveles de impurezas deben ser proporcionados para justificar el reciclado de filtrados.

Cuando hay múltiples sitios de fabricación siendo utilizado por un fabricante de API, una lista completa en forma de tabla debe proporcionarse la comparación de los procesos en cada uno de los sitios y resaltando las diferencias.

Todos los disolventes utilizados en la fabricación (incluyendo la purificación y / o etapa de cristalización(s)) deberán estar claramente identificados. Los disolventes usados ​​en los pasos finales deben ser de alta pureza. No se recomienda el uso de disolventes recuperados en los pasos finales de purificación y / o cristalización; sin embargo, su uso se puede justificar la presentación de suficientes datos que demuestren que se recuperó disolventes cumplen con las normas apropiadas como se indica en la ICH Q7.

Cuando se han identificado formas polimórficas o amorfas, la forma resultante de la síntesis debe indicarse.

Cuando el tamaño de partícula se considera un atributo crítico (ver 3.2.S.3.1 para más detalles) el método de reducción del tamaño de partícula(s) (por ejemplo. molienda o micronización) debe describirse.

Justificación debe proporcionarse para el uso de los procesos de fabricación alternativos. Procesos alternativos deben explicarse con el mismo nivel de detalle como para el proceso primario. Cabe demostrado que los lotes obtenidos por los procesos alternativos tienen el mismo perfil de impurezas tal como se obtiene por el proceso principal. Si el perfil de impurezas obtenido es diferente se deberá demostrar ser aceptable de acuerdo con los requisitos descritos bajo S.3.2.

Es aceptable para proporcionar información sobre la fabricación a escala piloto, siempre que se representante de escala de producción y escala-up se informa inmediatamente a NAFDAC de acuerdo con los requisitos de las directrices de variación NAFDAC.

3.2. Control de S.2.3 de Materiales (nombre, fabricante)

Los materiales utilizados en la fabricación de la API (por ejemplo. materias primas, materiales para empezar, disolventes, reactivos, catalizadores) debe aparecer identificar dónde se utiliza cada material en el proceso de. La información sobre la calidad y el control de estos materiales debe proporcionarse. Información que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados para el uso previsto debe proporcionarse, según sea apropiado (detalles en

3.2.A.2). Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la APIMF se considera suficiente para esta sección.

Los siguientes requisitos se aplican a la cuarta opción para la presentación de información de la API, donde se proporcionan los detalles completos en el expediente.

El material de partida API debe estar completamente caracterizado y las especificaciones adecuadas propuso y justificado, incluso, como mínimo, el control de la identidad, ensayo, contenido de impurezas y cualquier otro atributo crítica del material. Para cada material de partida API, el nombre y dirección del lugar de fabricación(s) del fabricante(s) debe indicarse. Una breve descripción de la preparación del material de partida API debe proporcionarse para cada fabricante, incluidos los disolventes, catalizadores y reactivos utilizados. Un solo conjunto de especificaciones debe ser propuesto para el material de partida que se aplica al material de todas las fuentes. Cualquier cambio futuro en las API fabricante de materias primas, modo de preparación o especificaciones debe ser notificado.

Como se indica en la sección 3.2.S.2 hay ocasiones donde también puede necesitar ser definido un material de partida para la síntesis de. En general, el material de partida para la síntesis se describe en la PD debe:

una) ser un precursor sintético de una o más etapas de síntesis antes de la API intermedio final. ácidos, bases, sales, ésteres y derivados similares de la API, así como el compañero de carrera de una sola API enantiómero, no se consideran intermedios finales;

segundo) ser un bien caracterizado, sustancia aislada y purificada con su estructura dilucidado completamente incluyendo su estereoquímica (cuando sea aplicable);

do) tienen especificaciones bien definidos que incluyen entre otros uno o más específicas pruebas de identidad y pruebas y límites para el ensayo y especificados, impurezas no especificadas y totales;

re) ser incorporado como un fragmento estructural significativo en la estructura de la API.

Las copias de las especificaciones de los materiales utilizados en la síntesis de, extracción, de aislamiento y purificación pasos deben ser proporcionados en el PD, incluyendo materiales de partida, reactivos, disolventes, catalizadores y materiales recuperados. La confirmación debe precisarse que las especificaciones se aplican a los materiales utilizados en cada lugar de fabricación. Un certificado de análisis del material de partida para la síntesis debe proporcionarse. Un resumen de la información sobre los materiales de partida debe ser proporcionada en la QoS-PD.

El arrastre de las impurezas de los materiales de partida para la síntesis en el API final debe ser considerado y discutido.

Una carta de certificación debería proporcionarse confirmando que la API y los materiales de partida y reactivos utilizados para fabricar el API son sin riesgo de agentes de transmisión de encefalopatías espongiformes animales.

Cuando esté disponible una demostración del cumplimiento del PAC con recomendaciones sobre la encefalopatía espongiforme transmisible (TSE) debería ser provisto. Una copia completa de la CEP (con todos sus anexos) debe ser proporcionada en el módulo 1.

Documentos de referencia: me Q6A.

3.2. Controles S.2.4 de pasos críticos y productos intermedios (nombre, fabricante)

Los pasos críticos: Las pruebas y los criterios de aceptación (con justificación incluyendo datos experimentales) realizado en pasos críticos identificados en 3.2.S.2.2 del proceso de fabricación para asegurar que el proceso es controlado debe ser proporcionado.

Los intermedios: Información sobre la calidad y el control de los productos intermedios aislados durante el proceso debe proporcionarse.

Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la APIMF se considera suficiente para esta sección de la PD, con la excepción de la información que también es relevante para el solicitante.

Los siguientes requisitos se aplican a la cuarta opción para la presentación de información de la API, donde se proporcionan los detalles completos en el expediente.

Los pasos críticos deben ser identificados. Estos pueden incluir: pasos donde las impurezas significativas se extraída o introducida; pasos introducción de un elemento estructural molecular esencial, tales como un centro quiral o que resulta en una mayor transformación química; pasos que tienen un impacto en las propiedades de estado sólido y homogeneidad de la API que puede ser relevante para el uso en formas de dosificación sólidas.

Las especificaciones para las sustancias intermedias aisladas deben ser proporcionados y deben incluir ensayos y criterios de aceptación para la identidad, pureza y ensayo, donde corresponda.

Documentos de referencia: me Q6A.

3.2. validación y / o evaluación del proceso S.2.5 (nombre, fabricante)

estudios de validación y / o de evaluación de proceso para el procesamiento aséptico y esterilización deben ser incluidos.

Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la APIMF se considera suficiente para esta sección de la PD.

Los siguientes requisitos se aplican a la cuarta opción para la presentación de información de la API, donde se proporcionan los detalles completos en el expediente.

Se espera que los procesos de fabricación para todas las API se controlan adecuadamente. Si el API se prepara como estéril una descripción completa debe proporcionarse del procesamiento aséptico y / o métodos de esterilización. Una descripción de los controles que se utilizan para mantener la esterilidad de la API durante el almacenamiento y el transporte también debería proporcionarse. Procesos alternativos deberían justificarse y descritos (véase la orientación en 3.2.S.2.2 para el nivel de detalle que se espera).

3.2. desarrollo de procesos de fabricación S.2.6 (nombre, fabricante)

Una descripción y discusión deben proporcionarse de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricación y / o en el sitio de fabricación de la API se utiliza en la producción de biodisponibilidad comparativa o bioexención, aumentar proporcionalmente, piloto, y, si está disponible, lotes a escala de producción.

Se debe hacer referencia a los datos API proporcionadas en la Sección 3.2. S.4.4.

Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la APIMF se considera suficiente para esta sección de la PD.

3.2. S. 3 Caracterización (nombre, fabricante)

3.2. S.3.1 La elucidación de la estructura y otras características (nombre, fabricante) La confirmación de la estructura basada en, por ejemplo. análisis de ruta y espectrales sintéticos deben proporcionarse. La información tal como la posibilidad de isomería, la identificación de estereoquímica, o el potencial de polimorfos forman también debería incluirse.

La elucidación de la estructura

El PD debe incluir la garantía de calidad (QA) copias certificadas de los espectros, asignaciones de picos y una interpretación detallada de los datos de los estudios realizados para aclarar y / o confirmar la estructura de la API. La calidad de servicio-PD debe incluir una lista de los estudios realizados y una conclusión a partir de los estudios (por ejemplo. si los resultados apoyan la estructura propuesta).

Para las API que no están descritas en una farmacopea reconocida oficialmente, los estudios llevados a cabo para elucidar y / o confirmar la estructura química normalmente incluyen análisis elemental, infrarrojo (Y), ultravioleta (UV), resonancia magnética nuclear (RMN) y los espectros de masas (SRA) estudios. Otras pruebas podrían incluir de difracción de polvo de rayos X (XRPD) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC).

Para APIs que están descritos en una farmacopea oficialmente reconocidos generalmente es suficiente para proporcionar copias del espectro de IR de la API de cada uno de los fabricantes propuesto(s) ejecutar de forma concomitante con un estándar de referencia farmacopea reconocida oficialmente. Vea la sección 3.2.S.5 para obtener más información sobre las normas o materiales de referencia aceptables.

Isomería / estereoquímica

Cuando una API es quiral, debe especificarse si estereoisómeros específicos o una mezcla de estereoisómeros se han utilizado en los biostudies comparativos, y la información se debe administrar como para el estereoisómero de la API que se va a utilizar en el FPP.

Donde el potencial de estereoisomerıa existe, una discusión debe ser incluido de los posibles isómeros que pueden resultar del proceso de fabricación y los pasos donde se introdujo quiralidad. La forma idéntica de la composición isomérica de la API a la de la API en el producto de comparación debe establecerse. La información sobre las propiedades físicas y químicas de la mezcla isomérica o enantiómero individual debe proporcionarse, según sea apropiado. La especificación API debe incluir una prueba para asegurar la identidad y la pureza isomérica.

El potencial para la interconversión de los isómeros en la mezcla isomérica, o la racemización del enantiómero individual debe ser discutido.

Cuando un solo enantiómero de la API se reivindica para las API no farmacopea, prueba inequívoca de configuración absoluta de centros asimétricos debe proporcionarse, tal como se determina por rayos X de un solo cristal.

Si, basado en la estructura de la API, no hay un potencial para estereoisomerıa, basta con incluir una declaración a este efecto.

Polimorfismo

Muchas API pueden existir en diferentes formas físicas en estado sólido. El polimorfismo se caracteriza como la capacidad de un API de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y / o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los sólidos amorfos consisten en disposiciones desordenadas de moléculas y no poseen una red cristalina distinguible. Los solvatos son formas cristalinas que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente. Si el disolvente es agua incorporado los solvatos están también conocido comúnmente como hidratos.

Las formas polimórficas del mismo compuesto químico difieren en estructura de estado sólido interno y, por lo tanto, pueden poseer diferentes propiedades químicas y físicas, incluyendo el embalaje, termodinámico, espectroscópica, cinético, propiedades interfaciales y mecánicas. Estas propiedades pueden tener un impacto directo en la capacidad de procesamiento de la API, manufacturabilidad producto farmacéutico y la calidad del producto y el rendimiento, incluyendo la estabilidad, disolución y biodisponibilidad. La inesperada aparición o desaparición de una forma polimórfica puede dar lugar a graves consecuencias farmacéuticas.

Los solicitantes tienen la intención de registrar productos con los fabricantes NAFDAC y API para tener los conocimientos necesarios sobre el polimorfismo de las API utilizados y / o producidos. La información sobre el polimorfismo puede venir de la literatura científica, patentes, compendios u otras referencias para determinar si el polimorfismo es una preocupación, por ejemplo. para las API que no están BCS altamente soluble. En ausencia de datos publicados para las API que no son BSC altamente soluble, detección polimórfica será necesario determinar si el API puede existir en más de una forma cristalina. detección polimórfica se lleva a cabo generalmente a través de estudios de cristalización usando diferentes disolventes y condiciones de.

Una serie de métodos se puede utilizar para caracterizar las formas polimórficas de un API. Demostración de una estructura no equivalente por difracción de rayos X de cristal único está actualmente considerada como la evidencia definitiva de polimorfismo. XRPD también se puede utilizar para proporcionar una prueba inequívoca de polimorfismo. Otros metodos, incluyendo la microscopía, análisis térmico (por ejemplo. DSC, análisis termogravimétrico y microscopía hot-etapa) y la espectroscopia (por ejemplo. Y, Raman, y resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssRMN ^)) son útiles para la caracterización adicional de las formas polimórficas. Donde el polimorfismo es una preocupación, los solicitantes o fabricantes de API deben demostrar que un método adecuado, capaz de polimorfos distintivas diferentes, está disponible para ellos.

Árbol de decisión 4 de ICH Q6A se puede utilizar cuando es necesario cribado y 4(2) se puede utilizar para investigar si diferentes formas polimórficas tienen diferentes propiedades que pueden afectar el desempeño, la biodisponibilidad y la estabilidad de la FPP y para decidir si un polimorfo preferido debe controlarse en la liberación y en el almacenamiento de la API. Donde hay un polimorfo preferida, criterios de aceptación deben ser incorporados en la especificación API para garantizar la equivalencia polimórfica del material comercial y que de los lotes API utilizados en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. La caracterización polimórfica de los lotes API utilizados en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos mediante los métodos antes mencionados debe proporcionarse. El método utilizado para controlar la forma polimórfica debe demostró ser específico para la forma preferida.

El polimorfismo también puede incluir solvatación o productos de hidratación (también conocido como pseudo polimorfos). Si la API se utiliza en una forma solvatada, la siguiente información debe proporcionarse:

■ Especificaciones para la API libre de disolvente en 3.2.S.2.4, si ese compuesto es un precursor sintético; ■ Especificaciones para la API solvatada incluyendo los límites apropiados en la relación en peso de API a disolvente (con datos para apoyar los límites propuestos); ■ una descripción del método usado para preparar el solvato en 3.2. S.2.2.

Distribución de tamaño de partícula

Para APIs que no son BCS altamente soluble contenida en FPP sólidas, o FPP líquido que contiene API no disuelto, la distribución del tamaño de partícula del material puede tener un efecto sobre la in vitro y / o en el comportamiento in vivo de la FPP. distribución de tamaño de partícula también puede ser importante en el rendimiento de forma de dosificación (por ejemplo. entrega de productos de inhalación), la consecución de la uniformidad del contenido en tabletas de dosis baja (por ejemplo. 2 mg o menos), suavidad deseada en las preparaciones oftálmicas y estabilidad de las suspensiones.

Si la distribución del tamaño de partícula es un parámetro importante (por ejemplo. como en los casos anteriores), los resultados de una investigación de varios lotes de la API deben proporcionarse, incluyendo la caracterización del lote (es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. especificaciones API deben incluir controles de la distribución de tamaño de partícula para garantizar la coherencia con el material en el lote (es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad y bioexención comparativos (por ejemplo. límites para d10, D50 y D90). Los criterios se deben establecer estadísticamente, basado en la desviación estándar de los resultados de las pruebas de los estudios anteriormente mencionados. Se proporciona el siguiente ejemplo para fines ilustrativos como posibles criterios de aceptación para los límites de distribución de tamaño de partícula:

▪ d10 no más de (NMT) 10% del volumen total de menos de X micras;

▪ d50 XX m-XXX micras;

▪ D90 no menos de (NLT) 90% del volumen total de menos de m XXXX.

Otros controles sobre la distribución del tamaño de partícula pueden considerarse aceptables, si se justifica científicamente.

Documentos de referencia: me Q6A.

3.2. S.3.2 impurezas (nombre, fabricante)

La información sobre las impurezas debe proporcionarse.

Los detalles sobre los principios para el control de las impurezas (por ejemplo. la presentación de informes, identificación y calificación) se describen en el ICH Q3A, Q3B y Q3C directrices de impureza (10-12). Información adicional sobre la elaboración de algunos de los elementos discutidos en las directrices de la ICH se describe a continuación.

Independientemente de si un estándar de la farmacopea se reivindica, una discusión debe proporcionarse de las impurezas potenciales y reales que surgen de la síntesis, la producción o degradación de la API. Esto debe abarcar materiales de partida, subproductos, intermedios, impurezas y productos de degradación quiral y debe incluir los nombres químicos, las estructuras y los orígenes de las impurezas. La discusión de las API de la farmacopea no debe limitarse a las impurezas contempladas en la monografía de la API.

Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir la información sobre la APIrelated e impurezas relacionadas con los procesos. En el QOSPD, el término “origen” se refiere a cómo y donde se introdujo la impureza (por ejemplo. “Synthetic intermedio de la Etapa 4 de la síntesis”o“potencial subproducto debido a reordenamiento de la Etapa 6 de la síntesis”). También se debe indicar si la impureza es un metabolito de la API.

Los umbrales de la ICH para la presentación de informes, identificación (utilizado para establecer el límite de impurezas desconocidas individuales) y calificación se determinan sobre la base de la exposición potencial a la impureza, por ejemplo. por la dosis máxima diaria (MDD) de la API. Para APIs disponibles en múltiples formas de dosificación y los puntos fuertes que tienen diferentes valores MDD, es imperativo que tener en cuenta los umbrales y los controles correspondientes para cada una de las presentaciones para asegurar que los riesgos planteados por las impurezas se han abordado. Esto se consigue normalmente mediante el uso de la más alta potencial diaria MDD, en lugar de la dosis de mantenimiento. Para productos parenterales también debe incluirse la dosis máxima por hora de la API.

Se reconoce que las API de origen semisintético no caen dentro del alcance de las directrices de la ICH impurezas. sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la API y la extensión de las etapas de modificación química, los principios en materia de control de impurezas (por ejemplo. la presentación de informes, identificación y calificación) podría extenderse a aplicar a las API de origen semisintético. Como un ejemplo ilustrativo, una API cuya molécula precursora se deriva de un proceso de fermentación o un producto natural de origen vegetal o animal, que ha sufrido posteriormente reacciones de modificación varios químicos, sería generalmente caen dentro del alcance de las directrices de la ICH impurezas, mientras que una API cuya etapa química única fue la formación de una sal de un producto de fermentación generalmente no lo haría. Se entiende que existe cierto margen para este tipo de API.

Identificación de impurezas

Se reconoce por las farmacopeas que APIs se pueden obtener de varias fuentes y por lo tanto puede contener impurezas no consideradas durante el desarrollo de la monografía. además, un cambio en la producción o la fuente puede dar lugar a impurezas adicionales que no están controlados adecuadamente por la monografía oficial compendios. Como resultado, cada PD se evaluaron de forma independiente a considerar las posibles impurezas que puedan surgir de la ruta propuesta(s) de la síntesis. Por estas razones la ICH límites de impurezas no especificadas (por ejemplo. NMT 0.10% o 1.0 mg por día y la ingesta (el que sea más bajo) para las API que tiene un ≤ MDD 2 g / día) Generalmente se recomiendan, en lugar de los límites generales para las impurezas no especificadas que puedan aparecer en la monografía oficial compendios, que podría potencialmente ser mayor que el límite de ICH aplicable.

Calificación de impurezas

Las directrices de la ICH impurezas deben ser consultados para las opciones sobre la calificación de impurezas. En general se considera el límite especificado para una impureza identificada en una farmacopea reconocida oficialmente para ser calificado. La siguiente es una opción adicional para la calificación de impurezas en las API existentes:

El límite para una impureza presente en una API existente puede ser aceptada por la comparación de los resultados de las pruebas para las impurezas encontradas en el API existente con las observadas en un producto innovador utilizando el mismo validado, indicador de la estabilidad procedimiento analítico (por ejemplo. comparativo (cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) estudios). Si las muestras del producto innovador no están disponibles, el perfil de impurezas también se puede comparar con un FPP precalificada diferente con la misma ruta de las características de administración y similares (por ejemplo. tableta frente cápsula). Se recomienda que se realicen los estudios sobre muestras comparables (por ejemplo. muestras de la misma edad) para obtener una comparación significativa de los perfiles de impureza.

Los niveles de impurezas generadas a partir de estudios bajo acelerados o estresados ​​condiciones de conservación del innovador o precalificados FPP no se consideran aceptables / cualificado.

Una impureza especificada presente en el API existente se considera calificado si la cantidad de la impureza en la API existente refleja los niveles observados en el innovador o precalificada FPP.

Base para establecer los criterios de aceptación

La base para el establecimiento de los criterios de aceptación para las impurezas debe proporcionarse. Esto se establece teniendo en cuenta los umbrales de identificación y de calificación para impurezas relacionadas con API- (por ejemplo. materiales para empezar, subproductos, intermedios, impurezas o productos de degradación quiral) y los límites de concentración de impurezas relacionadas con el proceso (por ejemplo. solventes residuales) de acuerdo con las directrices de la ICH aplicables (por ejemplo. Q3A, Q3C).

El nivel cualificado debe ser considerada como el límite máximo permisible. sin embargo, límites que son considerablemente más ancha que la capacidad del proceso real de fabricación generalmente se desaniman. Por esta razón, los criterios de aceptación también se establecen teniendo en cuenta los niveles reales de impurezas encontradas en varios lotes de la API de cada fabricante, incluyendo los niveles encontrados en los lotes utilizados para los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. Al informar sobre los resultados de las pruebas cuantitativas, los resultados numéricos reales deben presentarse en lugar de declaraciones vagas como “dentro de los límites” o “se ajusta”. En los casos en que se han probado un gran número de lotes es aceptable para resumir los resultados de todos los lotes probados con una gama de resultados analíticos.

Si no se identifican las impurezas especificadas en una monografía compendios oficiales que no son controlados por la rutina propuesta procedimiento analítico-casa en, una justificación para su exclusión del análisis de rutina debe proporcionarse (por ejemplo. “Las impurezas D, E y F enumerado en la Farmacopea Internacional (Ph.Int.) Monograph no son posibles impurezas de la ruta propuesta de síntesis utilizados por el fabricante X”). Si la justificación aceptable no puede ser proporcionada se deberá demostrar que la rutina de la casa método es capaz de separar y detectar las impurezas especificadas en la monografía oficial compendios en un nivel aceptable (por ejemplo. 0.10%). Si tal demostración no se puede realizar, un estudio de una sola vez debe llevarse a cabo aplicando el método de la farmacopea para varios lotes recientes para demostrar la ausencia de las impurezas que figuran en la farmacopea.

clase I II disolvente(s) utilizados antes de la última etapa del proceso de fabricación pueden quedar exentos de control de rutina en las especificaciones API si se proporciona una justificación adecuada. Presentación de resultados demostrando menos de 10% del límite Q3C ICH (yo opción) del disolvente(s) en tres lotes a escala de producción consecutivos o seis lotes consecutivos a escala piloto de la API o un intermedio adecuado serían considerados justificación aceptable. Los últimos disolventes pasos utilizados en el proceso siempre deben ser controlados de forma rutinaria en la API definitiva.

Para una guía sobre los límites de disolvente residual aceptable referirse a ICH Q3C. El límite para los residuos de trimetilamina (TÉ) es cualquiera 320 ppm sobre la base de la ICH Q3C opción I o 3.2 mg / día sobre la base de la exposición diaria permitida (PDE).

La ausencia de conocida, impurezas altamente tóxicos establecidos (genotóxico) utilizado en el proceso o formado como un subproducto debe ser discutido y debería proponer límites adecuados. Los límites deben ser justificadas por referencia apropiada a las orientaciones disponibles (por ejemplo. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) o FDA Guía para la industria. impurezas genotóxicos y carcinogénicos en sustancias y productos farmacológicos, enfoques recomendadas) o proporcionando los datos de seguridad experimentales o datos publicados en revistas revisadas por pares.

Los residuos de catalizadores de metal utilizados en el proceso de fabricación y se determinó que presente en lotes de API deben ser controladas en las especificaciones. Este requisito no se aplica a los metales que son componentes deliberados de la sustancia farmacéutica (tal como un contraión de una sal de) o metales que se utilizan como un excipiente farmacéutico en el FPP (por ejemplo. un pigmento de óxido de hierro). La directriz sobre los límites de especificación para los residuos de catalizadores de metal o reactivos de metales (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) o cualquier enfoques equivalentes se pueden utilizar para tratar este tema. El requisito normalmente no se aplica a los contaminantes metálicos extraños que se tratan más apropiadamente por las BPF, buenas prácticas de distribución (PIB) o cualquier otra disposición de la calidad relevante tal como la prueba de metales pesados ​​en las monografías de la farmacopea reconocidas que cubren la contaminación por metales procedentes de la fabricación de equipos y el medio ambiente.

Documentos de referencia: me Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. Control de S.4 de la API (nombre, fabricante)

3.2. S.4.1 Especificación (nombre, fabricante)

La especificación para la API debe proporcionarse.

Tal como se define en la directriz ICH Q6A de (6), una especificación es:

‘‘Una lista de pruebas, referencias a los procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados, cuáles son los límites numéricos, rangos, u otros criterios para los ensayos descritos. Establece el conjunto de criterios para que una API o FPP deben ajustarse para ser considerado aceptable para su uso previsto. ‘Conformidad con las especificaciones’ significa que la API y / o FPP, cuando se prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos listados, satisfaga los criterios de aceptación enumerados. Las especificaciones son las normas de calidad críticos que se han propuesto y justificado por el fabricante y aprobados por las autoridades reguladoras.’’

Las copias de las especificaciones API, fechado y firmado por personal autorizado (por ejemplo. la persona encargada del departamento de control de calidad o garantía de calidad) debe ser proporcionado en el PD, incluidas las especificaciones de cada fabricante API, así como los del fabricante FPP.

especificación de la API del fabricante FPP debe resumirse de acuerdo con la tabla en la plantilla QOS-PD en los epígrafes: pruebas, criterios de aceptación y los procedimientos analíticos (incluyendo los tipos, fuentes y versiones para los métodos).

compendios estándar ▪ La norma declarada por el solicitante podría ser una reconocida oficialmente (por ejemplo. BP, JP, estearato. Ph.Int., USP) o un interno en (fabricante) estándar.

▪ El número de referencia especificación y la versión (por ejemplo. número de revisión y / o fecha) debe ser proporcionado para fines de control de versiones.

▪ Para los procedimientos analíticos, el tipo debe indicar el tipo de procedimiento analítico (por ejemplo. visual, Y, UV, HPLC o láser de difracción), la fuente se refiere al origen del procedimiento analítico (por ejemplo. BP, JP, y la Farmacopea Europea. Ph.Int., USP o en la casa) y la versión (por ejemplo. número de código / Versión / fecha) debe ser proporcionado para fines de control de versiones.

En los casos en que existe más de un fabricante de API, especificaciones API del fabricante FPP deben ser un solo conjunto compilado de especificaciones que es idéntico para cada fabricante. Es aceptable para establecer en la especificación de más de un criterio de aceptación y / o método analítico para un único parámetro con la afirmación “para API del fabricante A” (por ejemplo. en el caso de disolventes residuales).

Cualquier prueba no rutinaria debe estar claramente identificado como tal y justifica junto con la propuesta de la frecuencia de las pruebas no rutinario.

La directriz ICH Q6A (6) describe las recomendaciones para una serie de pruebas y criterios universales y específicos para las API.

Documentos de referencia: me Q6A, Q3A, Q3C y farmacopeas oficialmente reconocidos.

3.2. S.4.2 procedimientos analíticos (nombre, fabricante)

Los procedimientos analíticos utilizados para probar la API deben proporcionarse.

Las copias de los procedimientos analíticos en-casa utilizan para generar resultados de las pruebas proporcionadas en la PD, así como los propuestos para las pruebas de rutina de la API por el fabricante FPP, debería ser provisto. A no ser modificado, no es necesario proporcionar copias de los procedimientos analíticos compendios reconocidos oficialmente.

Tablas para resumir varios de los diferentes procedimientos de análisis e información de validación (por ejemplo. métodos de ensayo / impurezas de HPLC, cromatografía de gases (GC) métodos) se pueden encontrar en la sección de información regional 2.3.R de la calidad de servicio-PD (es decir. 2.3.R.2). Estas tablas se deben utilizar para resumir los procedimientos analíticos-casa en del fabricante FPP para la determinación de los disolventes residuales, ensayo y la pureza del API, en la sección 2.3.S.4.2 de la QOS-PD. Otros métodos utilizados para generar datos de ensayo y pureza en la PD se pueden resumir en 2.3.S.4.4 (do) o 2.3.S.7.3 (segundo) de la QOS-PD. compendios métodos reconocidos oficialmente no tienen por qué ser resumidas a no ser que se han realizado modificaciones.

Aunque HPLC normalmente se considera el método de elección para la determinación de impurezas relacionadas con API-, otros métodos cromatográficos tales como cromatografía de GC y de capa fina (TLC) también se puede utilizar si se valida apropiadamente. Para la determinación de sustancias relacionadas, patrones de referencia deben ser normalmente disponible para cada una de las impurezas identificadas, particularmente los conocidos por ser tóxicos y la concentración de las impurezas deben cuantificarse contra sus propios patrones de referencia. normas de impurezas pueden obtenerse de las farmacopeas (impurezas o mezclas de resolución individuo), a partir de fuentes comerciales o prepararse-casa en. Se considera aceptable el uso de la API como un estándar externo para estimar los niveles de impurezas, proporcionados los factores de respuesta de esas impurezas son suficientemente próxima a la de la API, es decir. Entre 80 y 120%. En los casos en que el factor de respuesta está fuera de este rango todavía puede ser aceptable el uso de la API, Si se aplica un factor de corrección. Los datos para justificar el cálculo del factor de corrección debe ser proporcionada por un método en el local. impurezas no especificadas pueden cuantificarse usando una solución de la API como patrón de referencia a una concentración correspondiente al límite establecido para impurezas no especificadas individuales (por ejemplo.

0.10%). La prueba para las sustancias relacionadas en la Ph.Int. Monografía para lamivudina sirve como un ejemplo típico.

Las pruebas de idoneidad del sistema (TSM) representar una parte integral del método y se utilizan para asegurar el funcionamiento satisfactorio del sistema cromatográfico elegido. Como mínimo, HPLC y GC métodos de pureza deben incluir TSM para la resolución y repetibilidad. Para los métodos de HPLC para el control de impurezas relacionadas con API-, Esto normalmente se realiza utilizando una solución de la API con una concentración correspondiente al límite de impurezas no especificadas. En general se recomienda una resolución de los dos picos de elución más cercanos. sin embargo, la elección de los picos alternativos se puede utilizar si se justifica (por ejemplo. elección de una impureza tóxica). De acuerdo con la Ph.Int. Sección de métodos de análisis de la prueba de repetibilidad debe incluir un número aceptable de inyecciones repetidas. métodos de ensayo de HPLC deben incluir TSM para repetibilidad y además ya sea asimetría del pico, platos teóricos o resolución. Para los métodos de TLC, las SST deben verificar la capacidad del sistema para separar y detectar el analito(s) (por ejemplo. mediante la aplicación de un punto correspondiente a la API a una concentración correspondiente al límite de impurezas no especificadas).

Documentos de referencia: Q2 ICH, Serie de Informes Técnicos, No. 943, anexo 3.

3.2. La sección 4.3 Validación de los procedimientos analíticos (nombre, fabricante)

información de validación analítica, incluidos los datos experimentales para los procedimientos analíticos utilizados para probar la API, debería ser provisto.

Las copias deben ser proporcionados de los informes de validación para los procedimientos analíticos utilizados para generar resultados de las pruebas proporcionadas en la PD, así como los propuestos para las pruebas de rutina de la API por el fabricante FPP.

Tablas para resumir varios de los diferentes procedimientos de análisis y validación de la información (por ejemplo. métodos de ensayo HPLC y de impurezas, métodos GC) se pueden encontrar en la sección de información regional 2.3.R de la calidad de servicio-PD (es decir. 2.3.R.2). Estas tablas se deben utilizar para resumir la información de validación de los procedimientos analíticos del fabricante FPP para la determinación de disolventes residuales, ensayo y la pureza del API, en la sección 2.3.S.4.3 de la QOSPD. Los datos de validación de otros métodos utilizados para generar los datos de ensayo y pureza en la PD se pueden resumir en 2.3.S.4.4 (do) o 2.3.S.7.3 (segundo) de la QOS-PD.

Como se reconoce por las autoridades reguladoras y los propios farmacopeas, verificación de métodos compendios puede ser necesario. Los métodos compendios como publicado son típicamente validados en base a una API o un FPP originario de un fabricante específico. Diferentes fuentes de la misma API o FPP pueden contener impurezas y / o productos de degradación que no fueron considerados durante el desarrollo de la monografía. Por lo tanto, el método monografía y compendios debería demostrarse como adecuados para controlar el perfil de impurezas del API de la fuente pretendido(s).

En la verificación en general no es necesario para métodos de ensayo API compendios. sin embargo, especificidad de un método de ensayo compendios específico debe ser demostrada si hay impurezas potenciales que no están especificados en la monografía compendios. Si se utiliza un método de compendios reconocidos oficialmente para controlar las impurezas relacionadas con API-que no están especificados en la monografía, completo validación del método se espera con respecto a esas impurezas.

Si una norma reconocida oficialmente compendios se demanda y un método en el local se utiliza en lugar del método compendios (por ejemplo. para ensayo o para las impurezas especificadas), equivalencia de los métodos en las instalaciones y compendios debería demostrarse. Esto podría lograrse mediante la realización de análisis duplicados de una muestra por ambos métodos y proporcionar los resultados a partir del estudio. Para los métodos de impurezas la muestra analizada debe ser el API enriquecida con impurezas en concentraciones equivalentes a sus límites de especificación.

Documentos de referencia: Q2 ICH.

3.2. S.4.4 análisis por lotes (nombre, fabricante)

Descripción de los lotes y los resultados de los análisis de lotes debe proporcionarse.

La información proporcionada debe incluir el número de lote, tamaño del lote, fecha y lugar de producción de los lotes correspondientes API utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos, datos preclínicos y clínicos (si es relevante), estabilidad, piloto, ampliar y, si está disponible, lotes de producción a gran escala.

Estos datos se utilizan para establecer las especificaciones y evaluar la consistencia en la calidad de la API.

Los resultados analíticos deben proporcionarse a partir de al menos dos lotes de al menos escala piloto desde cada sitio de fabricación propuesto de la API y debe incluir el lote(es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. Un lote a escala piloto debe ser fabricado mediante un procedimiento totalmente representativos de y la simulación de que se aplique a un lote completo de producción a escala.

Las copias de los certificados de análisis, tanto desde el fabricante API(s) y el fabricante FPP, Deben establecerse los lotes perfiladas y cualquier empresa encargada de generar los resultados de las pruebas deben ser identificados. resultados de las pruebas del fabricante FPP deben resumirse en la QoS-PD.

La discusión de los resultados debe centrarse en las observaciones destaca por las distintas pruebas, en lugar de informar comentarios tales como “todas las pruebas cumplen con las especificaciones”. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo. pruebas de impurezas y las pruebas de ensayo individual y total de), se debe asegurar que los resultados numéricos reales se proporcionan en lugar de declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se ajusta”. Una discusión y justificación deben ser proporcionados por cualquier análisis incompletos (por ejemplo. Los resultados no probado de acuerdo con la especificación propuesta).

Documentos de referencia: me Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. La sección 4.5 Justificación de la especificación (nombre, fabricante)

Justificación de la especificación API debe proporcionarse.

Una discusión debe ser proporcionada en la inclusión de ciertas pruebas, evolución de las pruebas, procedimientos y criterios de aceptación analítico, y diferencias con respecto a la norma reconocida oficialmente compendios(s). Si los métodos compendios oficialmente reconocidos han sido modificados o sustituidos una discusión de las modificaciones o método de sustitución(s) deben incluirse.

La justificación de ciertas pruebas, procedimientos analíticos y criterios de aceptación pueden se han discutido en otras secciones de la PD (por ejemplo. para impurezas o distribución del tamaño de partícula) y no necesita ser repetido aquí, Aunque debe proporcionarse una referencia cruzada.

Documentos de referencia: me Q6A, Q3A, Q3C, y la farmacopea reconocida oficialmente.

3.2. S.5 estándares o materiales de referencia (nombre, fabricante)

La información sobre los patrones de referencia o materiales de referencia utilizados para las pruebas de la API debe proporcionarse.

Se deberá proporcionar información sobre el patrón de referencia(s) utilizado para generar los datos en la PD, así como aquellos que se utilizará por el fabricante FPP en la API y análisis de rutina FPP.

La fuente(s) de los patrones de referencia o materiales utilizados en la prueba de la API debe ser proporcionado (por ejemplo. los que se utilizan para la identificación, pruebas de pureza y de ensayo). Estos podrían ser clasificados como patrones de referencia primarios o secundarios.

Un patrón de referencia primarios adecuados se debe obtener de una fuente farmacopea reconocida oficialmente (por ejemplo. BP, JP, y la Farmacopea Europea. Ph.Int., USP) si se da una, y el número de lote debe proporcionarse. Cuando una norma farmacopea se reivindica para el API y / o la FPP, la norma de referencia primaria se debe obtener de dicha farmacopea cuando esté disponible. patrones de referencia primarios de fuentes farmacopea oficialmente reconocidos no necesitan más elucidación estructural.

De lo contrario un patrón primario puede ser un lote de la API que se ha caracterizado completamente (por ejemplo. por IR, UV, NMR y espectrometría de masa (SRA) análisis). pueden ser necesarios más técnicas de purificación para hacer el material aceptable para su uso como un estándar de referencia químico. Los requisitos de pureza de una sustancia química de referencia dependen de su uso previsto. Una sustancia química de referencia propuesta para una prueba de identificación no requiere purificación meticulosa ya que la presencia de un pequeño porcentaje de impurezas en la sustancia a menudo no tiene efecto notable en la prueba. Por otra parte, sustancias químicas de referencia que se van a utilizar en los ensayos deben poseer un alto grado de pureza (como 99.5% en el agua / base libre de disolvente seco o). contenido absoluto de la norma de referencia primaria debe ser declarado y debe seguir el esquema: 100% menos impurezas orgánicas (cuantificada por un procedimiento de ensayo, por ejemplo. HPLC o DSC) menos impurezas inorgánicas menos impurezas volátiles por pérdida en el secado (o contenido de agua de menos disolventes residuales).

Un secundaria (o de la propia) patrón de referencia puede ser utilizado por el establecimiento de él contra un estándar de referencia primarios adecuados, por ejemplo. proporcionando copias legibles de la IR de la referencia primaria y secundaria normas se ejecutan de forma concomitante y proporcionando su certificado de análisis, incluyendo ensayo determinado en contra de la norma de referencia primaria. Un patrón de referencia secundario se caracteriza a menudo y se evaluó para su fin pretendido con los procedimientos adicionales distintos de los utilizados en las pruebas de rutina (por ejemplo. Si se utilizan disolventes adicionales durante el proceso de purificación adicional que no se utilizan con fines de rutina).

Normalmente se deben establecer normas de referencia para las impurezas especificadas. Consulte la guía adicional para 3.2.S.4.2.

Documentos de referencia: me Q6A, Serie de Informes Técnicos, No. 943, anexo 3.

3.2. S.6 Envase-cierre del sistema (nombre, fabricante)

Una descripción del sistema de recipiente-cierre(s) debería ser provisto, incluyendo la identidad de los materiales de construcción de cada componente de envase primario, y sus especificaciones. Las especificaciones deben incluir descripción e identificación (y dimensiones críticas con dibujos, donde corresponda). Los métodos no compendios (con la validación) deben incluirse, donde corresponda.

Para los componentes de embalaje secundario no funcionales (por ejemplo. aquellos que no proporcionan una protección adicional), sólo una breve descripción debe proporcionarse. Para los componentes de embalaje secundario funcionales, información debe proporcionarse.

La idoneidad debe ser discutido con respecto a, por ejemplo, elección de los materiales, protección de la humedad y la luz, la compatibilidad de los materiales de construcción con el API, incluyendo sorción a un recipiente y lixiviación, y / o la seguridad de los materiales de construcción.

los Directrices de la OMS en los envases de los productos farmacéuticos y la reconocida oficialmente farmacopeas debe ser consultado para obtener recomendaciones sobre la información de los envases para las API.

los componentes del embalaje primarios son aquellos que están en contacto directo con el API o FPP. Las especificaciones para los componentes de envase primario deben ser proporcionados y deben incluir una prueba específica de identificación (por ejemplo. Y).

Las copias de las etiquetas aplicadas en el envase secundario de la API deben ser proporcionados y deben incluir las condiciones de almacenamiento. Adicionalmente, el nombre y la dirección del fabricante de la API deben indicarse en el envase, independientemente de si reetiquetado se lleva a cabo en cualquier etapa durante el proceso de distribución API.

2. S.7 Estabilidad (nombre, fabricante)

3.2. S.7.1 Resumen de Estabilidad y conclusiones (nombre, fabricante)

Los tipos de estudios realizados, protocolos utilizados, y los resultados de los estudios se deben resumir. El resumen debe incluir los resultados, por ejemplo, a partir de estudios de degradación forzadas y condiciones de estrés, así como las conclusiones con respecto a las condiciones de almacenamiento y de reanálisis o vida útil, según sea apropiado.

Las directrices de la OMS La prueba de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos y acabado productos farmaceuticos debe ser consultado para obtener recomendaciones sobre el paquete de datos de estabilidad de la base requeridos para la precalificación de APIs y FPP.

Como se indica en las directrices de la OMS de estabilidad, el propósito de la prueba de estabilidad es: “Proveer evidencia de cómo la calidad de una API o FPP varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz “.

Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir los resultados de los estudios de estabilidad e información relacionada (por ejemplo. condiciones, parámetros de prueba, conclusiones y compromisos).

Pruebas de estrés

Como se indica en el documento de orientación ICH Q1A, las pruebas de estrés de la API puede ayudar a identificar los productos de degradación, que probablemente, en turno, puede ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad intrínseca de la molécula y validar el poder indicador de la estabilidad de los procedimientos analíticos utilizados.

La naturaleza de la prueba de esfuerzo dependerá de la API individuales y el tipo de FPP involucrados.

Las pruebas de tensión puede llevarse a cabo en un único lote de la API. Para ejemplos de condiciones de estrés típicos consulte la sección 2.1.2 de Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2, tanto como, “Un conjunto típico de los estudios de los caminos de degradación de un ingrediente farmacéutico activo”, en: Informes Técnicos Serie, No. 929, anexo 5, Tabla A1.

El objetivo de la prueba de esfuerzo no se degrade por completo la API, pero para causar la degradación que se produzca en una pequeña parte, típicamente la pérdida de 10-30% de API por ensayo cuando se compara con API no degradado. Este objetivo se elige de manera que se produce alguna degradación, pero no lo suficiente para generar productos secundarios. Por esta razón pueden necesitar ser variado las condiciones y la duración cuando la API es especialmente susceptible a un factor de estrés en particular. En ausencia total de productos de degradación después de 10 día el API se considera estable en la condición de estrés particular,.

Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir los resultados de la prueba de esfuerzo y deben incluir las condiciones de tratamiento (por ejemplo. temperaturas, humedad relativa, concentraciones de soluciones y duraciones) y las observaciones de los diversos parámetros de prueba (por ejemplo. ensayo, productos de degradación). La discusión de los resultados debe resaltar si se observó balance de masas.

pruebas de estabilidad foto debe ser una parte integral de las pruebas de estrés. Las condiciones estándar se describen en ICH Q1B (22). Si “protegerlo de la luz” se afirma en una de las farmacopeas oficialmente reconocidas para la API, es suficiente para indicar “protegerlo de la luz” en el etiquetado, en lugar de foto estudios de estabilidad cuando se muestra el sistema de envase-cierre para ser luz protectora.

Cuando esté disponible, es aceptable para proporcionar los datos relevantes publicados en la literatura científica (incluso, pero no limitado a, Informes de evaluación pública de la OMS (WHOPARs), Informes Público Europeo de Evaluación (EPARs)) para apoyar los productos y vías de degradación identificados.

Acelerado y pruebas a largo plazo

La información disponible sobre la estabilidad de la API por debajo acelerados y deben proporcionar las condiciones de almacenamiento a largo plazo, incluyendo la información de dominio público u obtenida de la literatura científica.

La fuente de la información debe ser identificado.

Las condiciones de almacenamiento a largo plazo requeridos para las API es 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Estudios que cubren el período retest propuesto en las condiciones de almacenamiento a largo plazo antes mencionados proporcionarán un mejor aseguramiento de la estabilidad del API en las condiciones de la cadena de suministro correspondientes a las condiciones ambientales de Nigeria (es decir. zona IVB). Las condiciones alternativas deben ser apoyadas con evidencia apropiada, que puede incluir referencias de la literatura o estudios en-casa, demostrando que el almacenamiento a 30 ºC es inapropiada para la API. Para las API destinados para el almacenamiento en un refrigerador y los destinados para el almacenamiento en un congelador, consulte las directrices de la OMS en la estabilidad Serie de Informes Técnicos, No.

953, anexo 2. APIs destinadas para el almacenamiento por debajo de -20 ° C deben ser tratados en una base de caso por caso.

Para establecer el período de reanálisis, deben comunicarse los datos en no menos de tres lotes de al menos a escala piloto. Los lotes deben ser fabricados por la misma ruta de síntesis como lotes de producción y el uso de un método de fabricación y un procedimiento que simula el proceso final para ser usados ​​para los lotes de producción. El programa de pruebas de estabilidad debe resumirse y los resultados de las pruebas de estabilidad se resumirán en el expediente y en las tablas de la calidad de servicio-PD.

La información de los estudios de estabilidad debe incluir detalles tales como las condiciones de almacenamiento, número de lote, tamaño del lote, sistema de envase-cierre y completado (y propuso) intervalos de prueba. La discusión de los resultados debe centrarse en las observaciones destaca por las distintas pruebas, en lugar de informar comentarios tales como “todas las pruebas cumplen con las especificaciones”. Los rangos de los resultados analíticos en su caso y deben incluirse las tendencias que se observaron. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo. pruebas de productos de degradación y las pruebas de ensayo individual y total de), se debe asegurar que los resultados numéricos reales se proporcionan en lugar de declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se ajusta”. Cuando los métodos son diferentes de los descritos en S.4.2, descripciones y validación de la metodología utilizada en los estudios de estabilidad deben proporcionarse.

Los datos mínimos requeridos en el momento de presentar el expediente (en el caso general) se muestran en la Tabla 1.

Mesa 1 datos mínimos requeridos en el momento de presentar el expediente

Almacenamiento (ºC)

temperatura Humedad relativa (%) tiempo mínimo período (meses)

Acelerado 40 ± 2 75 ± 5 6

Intermedio -A -A

A largo plazo 30 ± 2 65 ± 5 o 75 ± 5 6

^unaCuando las condiciones a largo plazo son 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% HR o 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, no hay ninguna condición intermedia.

Referirse a Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2 Para más información con respecto a las condiciones de almacenamiento, sistema de cierre del envase, especificaciones de prueba y frecuencia de las pruebas.

Declaración de almacenamiento propuesto y el período de reanálisis

Una declaración de almacenamiento debe ser establecido para su presentación en la etiqueta, basado en la evaluación de la estabilidad de la API. Las directrices de estabilidad de la OMS incluyen una serie de declaraciones de almacenamiento recomendadas que se deben utilizar cuando sea compatible con los estudios de estabilidad.

Un período retest debe derivarse de la información sobre estabilidad y se debe mostrar en la etiqueta del envase.

Después de este período retest un lote de API destinado para su uso en la fabricación de un FPP podría ser analizado de nuevo y luego, Si de acuerdo con la especificación, podría ser utilizado de inmediato (por ejemplo. dentro 30 dias). Si repetir la prueba y cumple, el lote no recibe un período adicional correspondiente al tiempo establecido para el período retest. sin embargo, un lote de API puede ser analizado de nuevo varias veces y una porción diferente del lote utilizado después de cada retest, siempre y cuando se siga cumpliendo la especificación. Para APIs se sabe que son lábiles (por ejemplo. ciertos antibióticos) es más apropiado para establecer un tiempo de conservación de un período de reanálisis.

extrapolación limitado de los datos en tiempo real de las condiciones de almacenamiento a largo plazo, más allá del rango observado para extender el período de reanálisis puede hacerse en el momento de la evaluación de la DP, si se justifica. Los solicitantes deben consultar la directriz ICH Q1E (23) para más detalles sobre la evaluación y extrapolación de los resultados a partir de datos de estabilidad (por ejemplo. si el cambio significativo no se observó dentro de 6 meses en condiciones aceleradas y los datos muestran poca o ninguna variabilidad, el período retest propuesto podría ser de hasta dos veces el período cubierto por los datos a largo plazo, pero no debe exceder de los datos a largo plazo por más de 12 meses).

Documentos de referencia: me Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2.

3.2. S.7.2 protocolo de estabilidad después de la autorización y compromiso de estabilidad (nombre, Fabricante)

El protocolo de estabilidad después de la aprobación y el compromiso de estabilidad deben proporcionarse.

compromiso estudio de estabilidad primaria

Cuando los datos disponibles de estabilidad a largo plazo en lotes primarios no cubren el período de reanálisis propuesto concedido en el momento de la evaluación de la DP, un compromiso debe hacerse para continuar los estudios de estabilidad con el fin de establecer firmemente el período de reanálisis. Un compromiso por escrito (firmado y fechado) para continuar con las pruebas a largo plazo durante el período de prueba deberán ser incluidos en el expediente cuando sea pertinente.

estudios de estabilidad compromiso

Los estudios de estabilidad a largo plazo para los lotes de compromiso deben llevarse a cabo a través del período de reanálisis propuesto en al menos tres lotes de producción. Cuando no se proporcionaron datos de estabilidad para los tres lotes de producción, un compromiso por escrito (firmado y fechado) debe incluirse en el expediente.

El protocolo de estabilidad para los lotes de compromiso debe proporcionarse y debe incluir, pero no limitarse a, los siguientes parámetros:

• Número de lote(es) y diferentes tamaños de lote, si es aplicable;

• física relevante, químico, microbiológica y métodos de ensayo biológicos;

• Criterios de aceptación;

• Referencia a los métodos de prueba;

• Descripción del sistema de recipiente-cierre(s);

• frecuencia de las pruebas;

• Descripción de las condiciones de almacenamiento (condiciones estandarizadas para las pruebas a largo plazo como se describe en estas directrices y consistentes con el etiquetado API, debería ser usado);  Otros parámetros específicos aplicables a la API.

estudios de estabilidad en curso

La estabilidad de la API debe controlarse de acuerdo con un programa continuo y adecuado que permita la detección de cualquier problema de estabilidad (por ejemplo. cambios en los niveles de productos de degradación). El propósito del programa de estabilidad en curso es para supervisar la API y para determinar que la API se mantiene estable y se espera que se mantenga estable en el período de reanálisis en todos los lotes futuros.

Al menos un lote de producción por año de API (a no ser que ninguno se produce durante ese año) debe ser añadido al programa seguimiento de la estabilidad y probado al menos anualmente para confirmar la estabilidad. En determinadas situaciones, lotes adicionales deben ser incluidos. Un compromiso por escrito (firmado y fechado) para estudios de estabilidad en curso deben ser incluidos en el expediente.

Consulte la sección 2.1.11 de Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2, Para más información sobre los estudios de estabilidad en curso.

Las diferencias entre los protocolos utilizados para la estabilidad de los lotes primarios y los propuestos para los lotes o lotes de compromiso en curso deberían justificarse científicamente.

Documentos de referencia: me Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2.

3.2. S.7.3 datos de Estabilidad (nombre, fabricante)

Los resultados de los estudios de estabilidad (por ejemplo. estudios de degradación forzadas y condiciones de estrés) deben ser presentados en un formato apropiado, tal como tabular, gráfico, o narrativa. La información sobre los procedimientos analíticos para obtener los datos y validación de estos procedimientos debe ser incluido.

Los resultados de estabilidad reales usados ​​para apoyar el período retest propuesto deben ser incluidos en el expediente. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo. pruebas de productos de degradación y las pruebas de ensayo individual y total de) se debe asegurar que los resultados numéricos reales se proporcionan en lugar de declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se ajusta”.

Documentos de referencia: me Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Serie de Informes Técnicos Q2, No. 953, anexo 2.

3.2. P producto de Drogas (o producto farmacéutico terminado (FPP))

3.2. P.1 Descripción y composición de la FPP (nombre, forma de dosificación)

Una descripción de la FPP y su composición debe ser proporcionado. La información proporcionada incluirá, por ejemplo:

Descripción de la forma de dosificación

• La descripción de la FPP debe incluir la descripción física, fortalezas disponibles, mecanismo de liberación (por ejemplo. inmediata o modificada (retardada o prolongada)), así como cualesquiera otras características distinguibles, por ejemplo.

• “Los XYZ comprimidos propuestos 50 mg están disponibles como blanco, oval, comprimidos recubiertos con película, grabados con ‘50’ en un lado y una línea de ruptura en el otro lado.

• Los XYZ comprimidos propuestos 100 mg están disponibles como amarillo, redondo, comprimidos recubiertos con película, con la inscripción ‘100’ en una cara y lisos en el otro lado.”

• Composición, es decir. lista de todos los componentes de la forma de dosificación, y su importe en función de cada unidad (incluyendo excesos, Si alguna), la función de los componentes, y una referencia a sus normas de calidad (por ejemplo. monografías compendios o especificaciones del fabricante).

• Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir la composición de la FPP y expresar la cantidad de cada componente en una base por unidad (por ejemplo. mg por tableta, mg por ml, mg por vial) y una base porcentual, incluyendo una declaración del peso total o medida de la unidad de dosificación. Los componentes individuales de las mezclas preparadas en-casa (por ejemplo. revestimientos) deben ser incluidos en las tablas en su caso.

• Todos los componentes utilizados en el proceso de fabricación deben ser listadas, incluidos los que no se puede añadir a cada lote (por ejemplo. ácido y álcali), los que puede retirarse durante el procesamiento (por ejemplo. disolventes) y cualquier otro (por ejemplo. nitrógeno o silicio para tapones). Si el FPP se formula usando un resto activo, entonces la composición para el ingrediente activo se debe indicar claramente (por ejemplo. “1 mg de base de ingrediente activo = 1.075 mg de clorhidrato de ingrediente activo”). Todos los excesos se deben indicar claramente (por ejemplo. “contiene 2% excedente de la API para compensar las pérdidas de fabricación”).

• Los componentes deben ser declarados por sus nombres propios o comunes, normas de calidad (por ejemplo. BP, JP, y la Farmacopea Europea. Ph.Int., USP, en casa) y, si es aplicable, sus calificaciones (por ejemplo. “NF celulosa microcristalina (PH 102)”) y características técnicas especiales (por ejemplo. liofilizado, micronizado, solubilizado o emulsionado).

• La función de cada componente (por ejemplo. diluyente o carga, aglutinante, desintegrarse, lubricante, deslizante, disolvente de granulación, agente de recubrimiento o conservante antimicrobiano) se debe indicar. Si un excipiente realiza múltiples funciones la función predominante debe indicarse.

• La composición cualitativa, incluyendo disolventes, debe estar garantizado a todos los componentes de propiedad o mezclas (por ejemplo. cubiertas de las cápsulas, colorante, mezclas o tintas de sobreimpresión). Esta informacion (con exclusión de los disolventes) se va a inscribir en la información del producto (por ejemplo. Resumen de las Características del Producto, etiquetado y el prospecto).

Descripción de acompañar diluyente de reconstitución(s)

• Para FPP suministrados con diluyente de reconstitución(s) que están disponibles comercialmente o que han sido evaluados y se considera aceptable en relación con otro expediente del producto con NAFDAC, una breve descripción de los diluyentes de reconstitución(s) debería ser provisto.

• Para FPP suministrados con diluyente de reconstitución(s) que no están disponibles comercialmente o no se han evaluado y se considera aceptable en relación con otro expediente del producto con NAFDAC, información sobre el diluyente(s) debe ser proporcionado en una porción separada FPP (“3.2.P”), según sea apropiado.

• Tipo de recipiente y el cierre se utiliza para la forma de dosificación y acompañando diluyente de reconstitución, si es aplicable

• El recipiente-cierre utilizado para la FPP (y el diluyente de reconstitución de acompañamiento, si es aplicable) debe describirse brevemente, con más detalles proporcionados bajo 3.2.P.7

• Sistema de cierre del envase, por ejemplo. “El producto está disponible en frascos de HDPE con tapas de polipropileno (en tamaños de 100s, 500s y 1000) y en blisters de PVC de dosis unidad de la lámina / aluminio (en paquetes de 100s) (tarjetas de 5 × 2, 10 tarjetas por paquete)." Documentos de referencia: me Q6A (6).

3.2. P.2 Desarrollo farmacéutico (nombre, forma de dosificación)

La sección de desarrollo farmacéutico debe contener información sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma de dosificación, la formulación, proceso de manufactura, sistema de cierre del envase, atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son apropiados para los fines especificados en el expediente del producto. Los estudios descritos aquí se distinguen de las pruebas de control de rutina llevaron a cabo de acuerdo con las especificaciones. Adicionalmente, esta sección debe identificar y describir los atributos de formulación y de procesos (parámetros críticos) que pueden influir en la reproducibilidad de lote, el rendimiento del producto y la calidad FPP. datos de apoyo y los resultados de estudios específicos o literatura publicada pueden ser incluidos dentro de o unido a la sección de desarrollo Pharmaceutical. datos de apoyo adicionales se puede hacer referencia a las secciones no clínicos o clínicos pertinentes del expediente del producto.

la información debe incluir el desarrollo farmacéutico, como mínimo:

• la definición del perfil del producto objetivo de calidad (QTPP) en lo que respecta a la calidad, seguridad y eficacia, considerando, por ejemplo, la vía de administración, forma de dosificación, biodisponibilidad, resistencia y estabilidad;

• identificación de los posibles atributos críticos de calidad (Cuanto antes) de la FPP con el fin de controlar adecuadamente las características de los productos que podrían tener un impacto en la calidad;

• discusión de los CQAs potenciales de la API(s), excipientes y sistema de envase-cierre(s) incluyendo la selección del tipo, grado y cantidad para entregar producto de fármaco de la calidad deseada;

• discusión de los criterios de selección para el proceso de fabricación y la estrategia de control necesaria para fabricar lotes comerciales que satisfacen los QTPP de una manera consistente. Estas características deben ser discutidos como parte del desarrollo de productos utilizando los principios de la gestión de riesgos durante todo el ciclo de vida del producto (Q8 ICH).

Para una discusión de los temas de desarrollo farmacéuticos adicionales específicos para el desarrollo de combinaciones de dosis fijas de referencia debe ser hecha a la sección 6.3.2 de la Serie de Informes Técnicos, No. 929, anexo 5 (21).

Documentos de referencia: me Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. Componentes P.2.1 de la FPP (nombre, forma de dosificación)

3.2. P.2.1.1 ingrediente farmacéutico activo (nombre, forma de dosificación)

La compatibilidad de la API con excipientes incluidos en la 3.2.P.1 debe ser discutido. Adicionalmente, características fisicoquímicas clave (por ejemplo. contenido de agua, solubilidad, distribución de tamaño de partícula, forma de estado polimórfico o sólida) de la API que pueden influir en el rendimiento de la FPP debe ser discutido.

para CDF, la compatibilidad de APIs entre sí debe ser discutido.

características físico-químicas de la API pueden influir tanto en la capacidad de fabricación y el rendimiento de la FPP.

Orientación sobre estudios de compatibilidad se proporciona en el Apéndice 3 del Directrices de la OMS para registro de productos medicinales combinación de dosis fijas (Serie de Informes Técnicos, No. 929, anexo 5, 2005). Además del examen visual, resultados cromatográficos (ensayo, pureza) son necesarios para demostrar la compatibilidad API-API y API-excipiente. En general, no se requiere la compatibilidad API-excipiente para ser establecido para excipientes específicos cuando se proporciona evidencia (por ejemplo. en la ficha técnica o producto prospecto) que los excipientes están presentes en el producto comparador.

3.2. Los excipientes P.2.1.2 (nombre, forma de dosificación)

La elección de los excipientes incluidos en la 3.2.P.1, su concentración y sus características que pueden influir en el rendimiento FPP deben ser discutidos en relación con sus funciones respectivas.

Al elegir excipientes aquellos con una monografía compendios se prefieren generalmente y puede ser necesaria en ciertas jurisdicciones. Otros recursos están disponibles para información sobre excipientes aceptables y sus concentraciones, tales como el De Alimentos y Medicamentos Administración (FDA) guía ingrediente inactivo (IIG) lista y el Manual de excipientes farmacéuticos. El uso de excipientes en concentraciones fuera de los rangos establecidos se desalienta y generalmente requiere justificación. Adicionalmente, directrices disponibles deben ser referenciados que discuten excipientes particulares que hay que evitar, por ejemplo, colorantes azoicos que figuran en la Guía de EMA CPMP / 463/00. Otras orientaciones tales como las Directrices de la OMS sobre el desarrollo de medicamentos pediátricos: Los puntos a considerar en la formulación de (32) pueden proporcionar una guía general útil a este respecto.

Ranges en concentraciones o alternativas para excipientes normalmente no se aceptan a menos que el apoyo de los datos de validación del proceso apropiado. Donde es importante, los resultados del estudio de compatibilidad (por ejemplo. sobre la compatibilidad de una API de amina primaria o secundaria con lactosa) deben incluirse para justificar la elección de los excipientes. Los detalles específicos deben proporcionarse cuando sea necesario (por ejemplo. en el uso de patata o almidón de maíz).

Cuando los antioxidantes se incluyen en la formulación, la eficacia de la concentración propuesta del antioxidante debe estar justificada y verificado por estudios apropiados.

Los conservantes antimicrobianos se discuten en 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 producto farmacéutico terminado (nombre, forma de dosificación)

3.2. Desarrollo de fórmulas P.2.2.1 (nombre, forma de dosificación)

Un breve resumen que describe el desarrollo de la FPP debe proporcionarse, teniendo en cuenta la vía de administración propuesta y la utilización de. Las diferencias entre la biodisponibilidad o bioexención formulaciones comparativas y la formulación (es decir. composición) descrito en 3.2.P.1 deberían discutirse. Los resultados de comparativo en estudios in vitro (por ejemplo. disolución) o en estudios comparativos in vivo (por ejemplo. bioequivalencia) debe ser discutido, cuando sea apropiado.

Un producto de origen múltiple establecida es uno que ha sido comercializado por el solicitante, fabricante asociado con el expediente sobre al menos cinco años y para las que al menos 10 lotes de producción se produjeron durante el año anterior o, si es menor de 10 lotes se produjeron en el año anterior, no menos que 25 lotes fueron producidos en los tres años anteriores. Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple establecida, todas las secciones de P.2.2.1 del expediente y de calidad de servicio-PD deben completarse con la excepción de P.2.2.1 (una). Adicionalmente, una revisión de la calidad del producto debe proporcionarse según se indica en el Apéndice 2.

Los requisitos para los estudios de bioequivalencia deben tomarse en consideración, por ejemplo, cuando la formulación de múltiples puntos fuertes y / o cuando el producto(s) pueden ser elegibles para un bioexención. Referencia de la OMS documentos (por ejemplo. Serie de Informes Técnicos, No. 937, anexo 7) debe ser consultado.

puntuación producto puede ser recomendado o impuesto, por ejemplo, cuando se especifica la puntuación en la lista de productos de comparación recomendados, o cuando puede ser necesario división en dosis fraccionadas de acuerdo con la posología aprobada.

Si el FPP propuesto es un comprimido funcionalmente anotado un estudio debe llevarse a cabo para asegurar la uniformidad de la dosis en los fragmentos de tabletas. Los datos proporcionados en la PD deben incluir una descripción del método de prueba, valores individuales, media y desviación estándar relativa (RSD) de los resultados. pruebas de uniformidad (es decir. uniformidad de contenido para partes divididas que contienen menos de 5 mg o menos de 5% del peso de la porción de unidad de dosificación, o la uniformidad de masa para otras situaciones) se debe realizar en cada parte dividida de un mínimo de 10 seleccionados al azar comprimidos enteros. Como un ejemplo ilustrativo, el número de unidades (es decir. las divisiones) sería 10 mitades para tabletas bisectados (un medio de cada comprimido se retiene para la prueba) o 10 cuartos para tabletas quadrisect (un cuarto de cada comprimido se retiene para la prueba). Al menos un lote de cada fuerza debe ser probado. Idealmente, el estudio debe cubrir un rango de los valores de dureza. El desdoblamiento de los comprimidos debe ser realizado de una manera que sería representativa de la utilizada por el consumidor (por ejemplo. dividir manualmente con la mano). La prueba de uniformidad en partes divididas se puede demostrar en una base de una sola vez y no necesita ser añadido a la especificación FPP(s). La descripción de la tableta en la especificación de FPP y en la información del producto (por ejemplo. RCP, etiquetado y el prospecto) debe reflejar la presencia de una puntuación.

Si la división de un comprimido está destinado para la preparación de una dosis pediátrica puede ser necesaria una demostración de la uniformidad del contenido de los fragmentos de tabletas.

Donde es importante, etiquetado debe indicar que la línea de ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir el comprimido en dosis iguales.

En disolución in vitro o de liberación del fármaco

Una discusión debe incluirse en cuanto a cómo el desarrollo de la formulación se refiere al desarrollo del método de disolución(s) y la generación del perfil de disolución.

Los resultados de los estudios que justifican la elección de disolución in vitro o de las condiciones de liberación de fármacos (por ejemplo. aparato, velocidad de rotación y medio) debería ser provisto. Los datos también deben presentarse para demostrar si el método es sensible a cambios en los procesos de fabricación y / o cambios en los grados y / o cantidades de excipientes críticos y tamaño de partícula en su caso. El método de disolución debe ser sensible a cualquier cambio en el producto que resultarían en un cambio en uno o más de los parámetros farmacocinéticos. El uso de una única prueba de punto o un intervalo de disolución debe ser justificado basa en la solubilidad y / o la clasificación biofarmacéutica de la API.

Para más lentas productos de liberación inmediata disolución (por ejemplo. Q = 80% en 90 minutos), un segundo punto de tiempo puede estar justificada (por ejemplo. Q = 60% en 45 minutos).

FPP de liberación modificada deben tener un significativo en la tasa de liberación in vitro (disolución) prueba que se utiliza para el control de calidad de rutina. Preferiblemente, esta prueba debe poseer correlación in vitro-in vivo. Resultados que muestran el efecto del pH sobre el perfil de disolución deben presentarse si es apropiado para el tipo de forma de dosificación.

Para FPP de liberación prolongada, las condiciones de prueba deben establecerse para cubrir todo el período de tiempo de espera de liberación (por ejemplo. al menos tres intervalos de prueba elegidos para una liberación de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales para mayor duración de la liberación). Uno de los puntos de prueba debe estar en la fase inicial de liberación del fármaco (por ejemplo. dentro de la primera hora) para demostrar la ausencia de la dosis de vertido. En cada punto de prueba, límites superior e inferior se deben establecer para unidades individuales. Generalmente, el intervalo de aceptación en cada punto de prueba intermedia no debe exceder 25% o ± 12.5% del valor objetivo. resultados de disolución deberán presentarse para varios lotes, incluyendo dichos lotes utilizados para estudios farmacocinéticos y de biodisponibilidad o bioexención. Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos se pueden encontrar en el Apéndice 1.

3.2. Excedentes P.2.2.2 (nombre, forma de dosificación)

Cualquier sobredosificación en la formulación(s) descrito en 3.2.P.1 debe ser justificado.

Justificación de un excedente para compensar la pérdida durante la fabricación debe proporcionarse, incluyendo información sobre el paso(s) donde se produce la pérdida de, las razones de los datos de liberación pérdida y análisis por lotes (los resultados del ensayo).

Excedentes con el único propósito de extender la vida útil de la FPP generalmente no son aceptables.

3.2. P.2.2.3 propiedades fisicoquímicas y biológicas (nombre, forma de dosificación)

Los parámetros relevantes para el desempeño de la FPP, tales como pH, fuerza iónica, disolución, redispersión, reconstitución, distribución de tamaño de partícula, agregación, polimorfismo, propiedades reológicas, actividad biológica o potencia, y / o actividad inmunológica, Debería ser dirigido.

3.2. P.2.3 el desarrollo de procesos de fabricación (nombre, forma de dosificación)

La selección y optimización del proceso de fabricación descrito en 3.2.P.3.3, en particular, sus aspectos críticos, se debe explicar. Donde es importante, el método de esterilización debe ser explicado y justificado.

Donde es importante, justificación de la selección de tratamiento aséptico o de otros métodos de esterilización más de esterilización terminal debe proporcionarse.

Las diferencias entre los procesos de fabricación (es) utilizado para producir de biodisponibilidad o bioexención lotes comparativos y el proceso descritos en

3.2.P.3.3 que pueden influir en el rendimiento del producto debe ser discutido.

Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple establecida, con el fin de cumplir con los requisitos de la sección P.2.3, apartado P.2.3 (segundo) del expediente y de calidad de servicio-PD debe ser completado y una revisión de la calidad del producto debe ser presentada como se indica en el Apéndice 2. La orientación que sigue se aplica a todos los demás productos para los cuales la sección P.2.3 debe completarse en su totalidad.

La razón de elegir el producto farmacéutica particular (por ejemplo.

Forma de dosificación, sistema de entrega) debería ser provisto. El fundamento científico para la elección de la fabricación, de llenado y envasado procesos que pueden influir en la calidad y el rendimiento FPP deben explicarse (por ejemplo. granulación húmeda utilizando granulador de alta cizalla). Los resultados del estudio de la API de estrés se pueden incluir en la lógica. Cualquier trabajo de desarrollo llevado a cabo para proteger la FPP del deterioro también debería incluirse (por ejemplo. protección de la luz o la humedad).

El fundamento científico para la selección, optimización y ampliación del proceso de fabricación descrito en 3.2.P.3.3 deben explicarse, en los aspectos críticos en particular (por ejemplo. velocidad de adición del fluido de granulación, concentrando tiempo y granulación punto final). Una discusión de los parámetros críticos del proceso (CPP), controles y robustez con respecto a la QTPP y CQA del producto deben ser incluidos (Q8 ICH).

3.2. P.2.4 Envase-cierre del sistema (nombre, forma de dosificación)

La idoneidad del sistema de recipiente-cierre (descrito en 3.2.P.7) utilizada para el almacenamiento, transporte (Envío) y el uso de la FPP debe ser discutido. Esta discusión debe considerar, por ejemplo. elección de los materiales, protección de la humedad y la luz, la compatibilidad de los materiales de construcción con la forma de dosificación (incluyendo sorción a un recipiente y lixiviación) seguridad de los materiales de construcción, y el rendimiento (tales como la reproducibilidad de la administración de la dosis desde el dispositivo cuando se presenta como parte de la FPP).

Requisitos de prueba para verificar la idoneidad del material de contacto del sistema contenedor-cierre(s) dependerá de la forma de dosificación y vía de administración. Las farmacopeas proporcionan estándares que se requieren para materiales de embalaje, incluso, por ejemplo, el seguimiento: – contenedores de vidrio:

– contenedores de plástico:

– caucho / cierres elastoméricos:

Mesa 2 esboza las recomendaciones generales para las diversas formas de dosificación para los estudios de una sola vez para establecer la idoneidad de los materiales en contacto con sistema de recipiente de cierre de.

Mesa 2: De una sola vez los estudios para establecer la idoneidad de los materiales en contacto con el sistema contenedor-cierre

Solid Products			Líquido oral y productos tópicos		los productos estériles (incluyendo oftálmicos)
	Descripción de los tratamientos adicionales ×una	×		× (componentes de esterilización de deshidrogenación)		y
						de	la
	Los estudios de extracción -	×		×
	Los estudios de interacción - (migración / sorción)	×		×
	× Permeabilidad a la humedad (consumo)	× (por lo general la pérdida)		× (por lo general la pérdida)
	La transmisión de luz × b	×		×

Información × deberá presentarse. - no necesita ser presentado información. ^unapor ejemplo. revestimiento de tubos, siliconización de tapones de goma, tratamiento de azufre de ampollas o viales. ^segundoNo es necesario si el producto ha demostrado ser fotoestable.

Para las formas de dosificación oral sólidas y APIs sólidas, cumplimiento de la normativa sobre materiales plásticos en contacto con alimentos (por ejemplo (EE.UU.) No. 10/2011 (40)) puede ser considerado aceptable.

La idoneidad del sistema de recipiente cerrado utilizado para el almacenamiento, transporte (Envío) y el uso de cualquiera de los productos intermedios o en proceso (por ejemplo. premezclas o FPP mayor) también debe ser discutido.

Se requiere un dispositivo para ser incluidos con el sistema de envase-cierre para la administración de líquidos por vía oral o sólidos (por ejemplo. soluciones, emulsiones, suspensiones y polvos o gránulos), siempre que el paquete proporciona para dosis múltiples.

De acuerdo con la Ph.Int. preparativos generales capítulo líquidas para uso oral:

‘‘Cada dosis de un recipiente de múltiples dosis se administra por medio de un dispositivo adecuado para medir el volumen prescrito. El dispositivo es por lo general una cuchara o una taza para volúmenes de 5 ml o múltiplos de los mismos, o una jeringa oral para otros volúmenes o, para gotas orales, un cuentagotas adecuado ‘’.

Para un dispositivo que acompaña a un recipiente de dosis múltiples, los resultados de un estudio deben proporcionarse demostrando la reproducibilidad del dispositivo (por ejemplo. entrega constante del volumen previsto), generalmente a la dosis prevista más bajo.

Una muestra del dispositivo debe estar provista de Módulo 1.

3.2. P.2.5 atributos microbiológicos (nombre, forma de dosificación)

Donde corresponda, los atributos microbiológicos de la forma de dosificación deben ser discutidos, incluso, por ejemplo, la razón para no realizar pruebas microbianas límites para los productos no estériles y la selección y la eficacia de sistemas conservantes en productos que contienen conservantes antimicrobianos. Para productos estériles, la integridad del sistema de recipiente cerrado para evitar la contaminación microbiana debe abordarse.

Cuando un conservante antimicrobiano se incluye en la formulación, la cantidad utilizada debe ser justificada por la presentación de resultados de los estudios en el producto formulado con diferentes concentraciones del conservante(s) para demostrar la concentración menos necesario pero sigue siendo eficaz. La eficacia del agente debe estar justificada y verificado por estudios apropiados (por ejemplo. USP o Ph.Eur. capítulos generales de los agentes conservantes antimicrobianos) usando un lote de la FPP. Si el límite inferior para el criterio de aceptación propuesto para el ensayo de la conservante es menos de 90.0%, la eficacia del agente debe establecerse con un lote de la FPP que contiene una concentración del conservante antimicrobiano correspondiente a los criterios de aceptación propuestos inferiores.

Como se indica en las directrices de la OMS de estabilidad (Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2, 2009), un único lote estabilidad primaria del FPP debe ser probado para efectividad del conservante antimicrobiano (Además del contenido de conservante) en el período de validez propuesto para fines de verificación, independientemente de si hay una diferencia entre los criterios de aceptación de liberación y Periodo de validez de contenido de conservante.

3.2. Compatibilidad P.2.6 (nombre, forma de dosificación)

La compatibilidad de la FPP con diluyente de reconstitución(s) o dispositivos de dosificación (por ejemplo. precipitación de API en solución, sorción en los buques de inyección, estabilidad) deben dirigirse a proporcionar información útil y adecuada para el etiquetado.

Cuando se requiere un dispositivo para líquidos orales o sólidos (por ejemplo. soluciones, emulsiones, suspensiones y polvos o gránulos para dicha reconstitución) que están destinada a ser administrada inmediatamente después de ser añadido al dispositivo, no son necesarios los estudios de compatibilidad previstos en los siguientes párrafos.

Cuando estéril, productos reconstituidos se han de diluir adicionalmente, compatibilidad debe demostrarse con todos los diluyentes más de la gama de dilución propuestas en el etiquetado. Estos estudios deben llevarse a cabo preferiblemente en muestras envejecidas. Cuando el etiquetado no especifica el tipo de contenedores, compatibilidad (con respecto a los parámetros tales como la apariencia, pH, ensayo, niveles de productos de degradación individuales y totales, sub materia particulada visible y extraíbles a partir de los componentes del embalaje) debe ser demostrado en vidrio, PVC y recipientes de poliolefina. sin embargo, Si uno o más contenedores se identifican en el etiquetado, la compatibilidad de los aditivos necesita ser demostrada solamente en los contenedores especificados.

Los estudios deben abarcar el período de almacenamiento se informó en el etiquetado (por ejemplo. 24 horas a temperatura ambiente controlada y 72 hora bajo refrigeración). Cuando el etiquetado especifica co-administración con otros FPP, compatibilidad debe demostrarse con respecto al principal FPP, así como el co-administrado FPP (es decir. además de otros parámetros mencionados anteriormente para la mezcla de, los niveles de ensayo y de degradación de cada co-administrado FPP deben ser reportados).

3.2. P.3 Fabricación (nombre, forma de dosificación)

3.2. P.3.1 Fabricante(s) (nombre, forma de dosificación)

El nombre, dirección, y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo contratistas, y cada centro de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y las pruebas deben ser proporcionados.

Las instalaciones implicadas en la fabricación, embalaje, el etiquetado y las pruebas deben ser listadas. Si ciertas empresas son responsables únicamente de pasos específicos (por ejemplo. fabricación de un compuesto intermedio), esto se debe indicar claramente (OMS buenas prácticas de distribución para productos farmaceuticos).

La lista de los fabricantes o las empresas deben especificar las direcciones reales de producción o de fabricación sitio(s) involucrado (incluyendo el bloque(s) y la unidad(s)), en lugar de las oficinas administrativas.

Para una mezcla de un API con un excipiente, la mezcla de la API con el excipiente se considera que es el primer paso en la fabricación del producto final y, por lo tanto, la mezcla no entra en la definición de un API. Las únicas excepciones son los casos en los que la API no puede existir por sí mismo. similar, para una mezcla de APIs, la mezcla de las API se considera que es el primer paso en la fabricación del producto final. Sitios para tales operaciones de fabricación deben ser listadas en esta sección.

Una autorización de fabricación válida para la producción farmacéutica, así como una autorización de comercialización, debe ser presentado para demostrar que el producto está registrado o autorizado de conformidad con los requisitos nacionales (Módulo 1, 1.2.2).

Para cada sitio donde el gran paso de producción(s) se llevan a cabo, cuando sea aplicable, adjuntar un certificado de tipo de la OMS GMP expedido por la autoridad competente en términos del Sistema OMS de certificación de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional (Módulo 1, 1.2.2).

Justificación de las diferencias en el producto en el país o países que expide el certificado WHOtype(s)

Cuando hay diferencias entre el producto para el que se haya presentado esta solicitud y que se comercializa en el país o países que proporcionó el certificado de tipo OMS(s), es necesario proporcionar datos para apoyar la aplicabilidad del certificado(s) a pesar de las diferencias. Dependiendo del caso, puede ser necesario para proporcionar los datos de validación, por ejemplo, las diferencias en lugar de fabricación, especificaciones y formulación. Tenga en cuenta que sólo pequeñas diferencias es probable que sean aceptables. Las diferencias en el etiquetado de los recipientes no necesitan normalmente ser justificadas.

Situación reglamentaria en otros países

Un listado debe ser proporcionada de los países en los que este producto se ha concedido una autorización de comercialización, este producto ha sido retirado del mercado y / o se ha rechazado esta solicitud de comercialización, diferido o retirado (Módulo 1, 1.2.2).

Documentos de referencia: Serie de Informes Técnicos, No. 961, anexo 3 y no. 957, anexo 5

3.2. fórmula de lote P.3.2 (nombre, forma de dosificación)

Una fórmula de lote debe estar previsto que incluye una lista de todos los componentes de la forma de dosificación para ser utilizado en el proceso de fabricación, sus cantidades sobre una base por lote, incluyendo excesos, y una referencia a sus normas de calidad.

Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir la fórmula de lote de la FPP para cada tamaño de lote comercial propuesto y para expresar la cantidad de cada componente en una base por lote, incluyendo una declaración del peso total o medida del lote.

Todos los componentes utilizados en el proceso de fabricación deben ser incluidos, incluidos los que no se puede añadir a cada lote (por ejemplo. ácido y álcali), los que puede retirarse durante el procesamiento (por ejemplo. disolventes) y cualquier otro (por ejemplo. nitrógeno o silicio para tapones). Si el FPP se formula usando un resto activo, entonces la composición para el ingrediente activo se debe indicar claramente (por ejemplo. “1 kg de base de ingrediente activo = 1.075 kg de hidrocloruro de ingrediente activo”). Todos los excesos se deben indicar claramente (por ejemplo. “Contiene 5 kg (correspondiente a 2%) excedente de la API para compensar las pérdidas de fabricación”).

Los componentes deben ser declarados por sus nombres propios o comunes, normas de calidad (por ejemplo. BP, JP, y la Farmacopea Europea. Ph.Int., USP, en casa) y, si es aplicable, sus calificaciones (por ejemplo. “NF celulosa microcristalina (PH 102)”) y características técnicas especiales (por ejemplo. liofilizado, micronizado, solubilizado o emulsionado).

3.2. P.3.3 Descripción del proceso de fabricación y controles de procesos (nombre, forma de dosificación) Un diagrama de flujo debe ser presentado dando los pasos del proceso y que muestra que los materiales entran en el proceso. Los pasos críticos y puntos en los que procesan controles, pruebas intermedias o controles de productos finales se llevan a cabo deben ser identificados.

Una descripción narrativa del proceso de fabricación, incluyendo el embalaje que representa la secuencia de pasos emprendidos y la escala de producción también debe proporcionarse. procesos novela o tecnologías y operaciones de envasado que afectan directamente a la calidad del producto deben ser descritos con mayor nivel de detalle. El equipo debe, al menos, ser identificado por tipo (por ejemplo. mezclador de volteo, en línea homogeneizador) y la capacidad de trabajo, Donde es importante.

Pasos en el proceso deben tener los parámetros de proceso adecuados identificados, tales como el tiempo, temperatura, o ph. los valores numéricos asociados pueden ser presentadas como un rango esperado. Los intervalos numéricos para los pasos críticos deben justificarse en la Sección 3.2.P.3.4. En algunos casos, condiciones ambientales (por ejemplo. baja humedad para un producto efervescente) se debe indicar.

El tiempo máximo para la FPP mayor que sostiene antes del envasado final debe indicarse. El tiempo de retención debe ser apoyada por la presentación de los datos de estabilidad si es superior a 30 dias. Para un FPP asépticamente procesado, filtración estéril de la masa y el relleno en los recipientes finales debería ser preferiblemente continuo; cualquier tiempo de mantenimiento debe estar justificada.

Propuestas para el reprocesamiento de los materiales deben estar justificadas. Cualquier dato para apoyar esta justificación deben ser referenciados o presentadas en esta sección (3.2.P.3.3).

La información anterior se puede resumir en la plantilla QOS-PD y debe reflejar la producción de los lotes comerciales propuestos. ver Glosario (sección 2) para las definiciones de escala piloto y lotes a escala de producción.

Para la fabricación de productos estériles, la clase (por ejemplo. UNA, B o C) de las áreas deben establecerse para cada actividad (por ejemplo. agravando, llenado y sellado), así como los parámetros de esterilización, incluyendo por equipos, sistema de envase-cierre y la esterilización terminal.

Documentos de referencia: Q8 ICH, Q9, Q10.

3.2. Controles P.3.4 de pasos críticos y productos intermedios (nombre, forma de dosificación)

Los pasos críticos: Las pruebas y los criterios de aceptación deben proporcionarse (con justificación, incluyendo datos experimentales) realizado en los pasos críticos identificados en 3.2.P.3.3 del proceso de fabricación, para garantizar que el proceso se controla.

Los intermedios: Información sobre la calidad y el control de los productos intermedios aislados durante el proceso debe proporcionarse.

Ejemplos de controles aplicable en proceso incluyen:

• granulaciones: humedad (límites expresan como un rango), mezclar la uniformidad (por ejemplo. comprimidos de dosis bajas), densidades aparentes y roscados y la distribución de tamaño de partícula;

• productos orales sólidas: peso promedio, la variación de peso, dureza, espesor, friabilidad, y la desintegración comprueba periódicamente a lo largo de compresión, el aumento de peso durante el revestimiento;

• Semisólidos: viscosidad, homogeneidad, pH;

• formas de dosificación transdérmica: ensayo de la mezcla de API-adhesivo, peso por área de parche revestido sin el respaldo;

• Los inhaladores dosificadores: llenar peso o volumen, prueba de fugas, suministro de la válvula;

• inhaladores de polvo seco: ensayo de mezcla de API-excipiente, humedad, la variación de peso de forma individual contenía dosis tales como cápsulas o ampollas;

• líquidos: pH, Gravedad específica, la claridad de las soluciones;

• parenterales: apariencia, claridad, llenar volumen o peso, pH, filtrar las pruebas de integridad, materia particular, pruebas de fugas de ampollas, prefiltración y o el ensayo de carga biológica / pre-esterilización.

Documentos de referencia: Q2 ICH, Q6A, Q8, Q9, Q10, Serie de Informes Técnicos, No. 929, anexo 5.

3.2. validación y / o evaluación del proceso P.3.5 (nombre, forma de dosificación)

Descripción, documentación, y deben proporcionar resultados de los estudios de validación y / o de evaluación para los pasos o ensayos críticos utilizados en el proceso de fabricación (por ejemplo. validación del proceso de esterilización o tratamiento aséptico o llenar).

evaluación de la seguridad viral debe ser proporcionada en 3.2A.2, si necesario.

Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple establecida, una revisión de la calidad del producto descrito en el apéndice 2 podrán presentarse en lugar de la información de abajo.

La siguiente información debe ser proporcionada para todos los demás productos:

1. una copia del protocolo de validación del proceso, específica a este FPP, descrito abajo;

2. un compromiso que tres consecutivos, lotes a escala de producción de este FPP serán sometidos a prospectivo de validación de acuerdo con el protocolo anterior. El solicitante debe presentar un compromiso por escrito que la información de estos estudios estará disponible para su verificación después de precalificación por el equipo de inspección de la NAFDAC;

3. si ya se han llevado a cabo los estudios de validación de proceso (por ejemplo. para productos estériles), una copia del informe de validación de proceso debe ser proporcionada en la DP en lugar de 1. y 2. encima.

Una de las formas más prácticas de validación del proceso, principalmente para los productos no estériles, es la prueba final del producto en un grado mayor que la requerida en el control de calidad de rutina. Puede implicar un amplio muestreo, mucho más allá de las establecidas en la rutina de control de calidad y pruebas a las especificaciones normales de control de calidad y, a menudo para ciertos parámetros sólo. Así, por ejemplo, varios cientos de tabletas por lotes se pueden pesar para determinar la uniformidad de dosis unitaria. Los resultados se analizan a continuación, estadísticamente para verificar la “normalidad” de la distribución y para determinar la desviación estándar de la media de peso. También se estiman los límites de confianza para los resultados individuales y de homogeneidad del lote. aseguramiento fuerte está previsto que las muestras tomadas al azar se cumplan los requisitos reglamentarios, si los límites de confianza se encuentran dentro de las especificaciones compendios.

similar, amplio muestreo y las pruebas se pueden realizar con respecto a los requisitos de calidad. Adicionalmente, etapas intermedias pueden ser validados de la misma manera, por ejemplo. docenas de muestras pueden ensayarse individualmente para validar etapas de mezclado o granulación de la producción de comprimidos de dosis bajas mediante el uso de la prueba de uniformidad de contenido. Ciertas características del producto ocasionalmente pueden omitir-probados. Así, materia en partículas subvisuales en preparaciones parenterales se puede determinar por medio de dispositivos electrónicos, o comprimidos o cápsulas ensayaron para determinar su perfil de disolución si tales pruebas no se realizan en cada lote.

Cuando se proponen gamas de tamaños de lote, se debe mostrar que las variaciones en el tamaño del lote no alterarían negativamente a las características del producto acabado. Se prevé que tendrían que ser revalidado una vez que se propone, además, la escala de seguimiento después de precalificación de los parámetros que se enumeran en el siguiente esquema de validación de.

El protocolo de validación del proceso debe incluir, pero no limitarse a, el seguimiento:

• Una referencia al documento maestro de producción actual;

• Una discusión de los equipos críticos;

• Los parámetros del proceso que pueden afectar a la calidad de la FPP (parámetros críticos del proceso (CPP)) incluyendo experimentos de desafío y el funcionamiento del modo de fallo;

• Los detalles de la toma de muestras: puntos de muestreo, etapas de muestreo, métodos de muestreo y los planes de muestreo (incluyendo esquemas de licuadora o almacenamiento de contenedores para las pruebas de uniformidad de la mezcla final);

• Los parámetros de ensayo y criterios de aceptación, incluyendo en proceso y las especificaciones de liberación y los perfiles de disolución comparativos de lotes de validación contra el lote(es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención;

• Los procedimientos analíticos, o una referencia a la sección apropiada(s) del expediente;

• Los métodos para el registro y evaluación de resultados; - el plazo propuesto para la realización del protocolo.

La fabricación de FPP estériles debe tener lugar en un área de fabricación bien controlada (por ejemplo. un entorno estrictamente controlado utilizando procedimientos altamente fiables y con los controles durante el proceso apropiadas). Una descripción detallada de estas condiciones, procedimientos y controles deben proporcionarse, junto con copias reales de los procedimientos operativos estándar para el siguiente:

• Lavado, tratamiento, esterilización y deshidrogenación de contenedores, cierres y equipos;

• La filtración de soluciones;

• proceso de liofilización;

• prueba con fuga de ampollas llenos y sellados; - la inspección final del producto; - ciclo de esterilización.

El proceso de esterilización usado para destruir o eliminar los microorganismos es probablemente el proceso más importante en la fabricación de FPP parenterales. El proceso puede hacer uso de calor húmedo (por ejemplo. vapor), calor seco, filtración, de esterilización gaseoso (por ejemplo. óxido de etileno) o radiación. Cabe señalar que la esterilización terminal con vapor, cuando sea práctico, se considera que es el método de elección para asegurar la esterilidad de la final de FPP. Por lo tanto, justificación científica para la selección de cualquier otro método de esterilización debe proporcionarse.

El proceso de esterilización debe ser descrito en detalle y debe demostrarse para confirmar que se va a producir un producto estéril con un alto grado de fiabilidad y que las propiedades físicas y químicas, así como la seguridad de la FPP no se verán afectados. Detalles como gama Fo, rango de temperatura y el pico de tiempo de permanencia para un FPP y el sistema de envase-cierre deben proporcionarse. Aunque ciclos de autoclave estándar de 121 ° C para 15 minutos o más, no necesitarían un fundamento detallado, tales justificaciones deben proporcionarse para los ciclos de temperatura reducida o ciclos de temperatura elevada con tiempos de exposición más cortos. Si se usa óxido de etileno, estudios y criterios de aceptación deben controlar los niveles de óxido de etileno residual y compuestos relacionados.

Los filtros utilizados deben ser validados con respecto al tamaño de poro, compatibilidad con el producto, ausencia de extraíbles y la falta de adsorción de la API o cualquiera de los componentes.

Para la validación de procesamiento aséptico de los productos parenterales que no puede ser esterilizado terminalmente, ensayos de simulación del proceso deben realizarse. Esto implica recipientes de llenado con medios de cultivo en condiciones normales, seguido de incubación. Referirse a las directrices actuales de la NAFDAC o GMP de la OMS para detalles.

Documentos de referencia: Q8 ICH, Q9, Q10, Serie de Informes Técnicos, No. 961, anexo 3.

3.2. Control de P.4 de excipientes (nombre, forma de dosificación)

3.2. Especificaciones P.4.1 (nombre, forma de dosificación)

Las especificaciones para excipientes deben proporcionarse.

Las especificaciones de la solicitante o el fabricante FPP deben proporcionarse para todos los excipientes, incluidos los que no se puede añadir a cada lote (por ejemplo. ácido y álcali), aquellos que no aparecen en la final FPP (por ejemplo. disolventes) y cualesquiera otros utilizados en el proceso de fabricación (por ejemplo. nitrógeno o silicio para tapones).

Si la norma reclamada por un excipiente es un estándar reconocido oficialmente compendios, es suficiente para afirmar que el excipiente se ensayó de acuerdo con los requisitos de esa norma, en lugar de reproducir las especificaciones que se encuentran en la monografía compendios reconocidos oficialmente.

Si el estándar reivindicado para un excipiente es un estándar de no compendios (por ejemplo. en el local estándar) o incluye pruebas que son complementarias a las que figuran en la monografía compendios reconocidos oficialmente, una copia de la especificación para el excipiente debe proporcionarse.

Para los productos sometidos a NAFDAC para el registro, sólo excipientes con una monografía de la farmacopea reconocida oficialmente deben utilizarse. Las excepciones pueden ser justificadas.

Para excipientes de origen natural, pruebas de límite microbiano debe ser incluido en las especificaciones. Skiptesting es aceptable si se justifica (presentación de resultados aceptables de cinco lotes de producción).

Para los aceites de origen vegetal (por ejemplo. aceite de soja o aceite de cacahuete) la ausencia de aflatoxinas o biocidas debe demostrarse.

Los colores permitidos para su uso se limitan a los enumerados en los “excipientes farmacéuticos japoneses”, la Unión Europea (EE.UU.) “Lista de los colorantes alimentarios permitidos”, y la FDA “guía ingrediente inactivo”. Para las mezclas patentadas, hoja de producto del proveedor con la formulación cualitativa debe presentarse, Además de las especificaciones del fabricante para el producto FPP, incluyendo las pruebas de identificación.

para sabores, la composición cualitativa debe presentarse, así como una declaración de que los excipientes cumplen con las normas alimentarias (por ejemplo. Los reglamentos estadounidenses o de la UE).

La información considerada confidencial puede ser presentada directamente a la NAFDAC por el proveedor que debe hacer referencia en la carta de presentación del producto relacionado específica.

Otras certificaciones de componentes en situación de riesgo pueden ser requeridos en una base de caso por caso.

Si la purificación adicional se lleva a cabo en excipientes disponibles en el mercado, detalles del proceso de purificación y especificaciones modificadas deben presentarse.

Documentos de referencia: me Q6A.

3.2. Los procedimientos analíticos p.4.2 (nombre, forma de dosificación)

Los procedimientos analíticos utilizados para el ensayo de los excipientes deben proporcionarse, donde corresponda.

Copias de los procedimientos analíticos de monografías compendios reconocidos oficialmente no tienen que ser presentadas.

Documento de referencia: Q2 ICH.

3.2. P.4.3 validación de procedimientos analíticos (nombre, forma de dosificación)

información de validación analítica, incluyendo datos experimentales, para los procedimientos analíticos utilizados para el ensayo de los excipientes deben ser proporcionado, donde corresponda.

Las copias de información de validación analítica general no se someten a la prueba de excipientes, con la excepción de la validación de los métodos en-casa en su caso.

Documento de referencia: Q2 ICH.

3.2. P.4.4 Justificación de las especificaciones (nombre, forma de dosificación)

Justificación de las especificaciones propuestas excipiente debe proporcionarse, donde corresponda.

Una discusión de las pruebas que son complementarias a las que figuran en la monografía compendios reconocido oficialmente debe proporcionarse.

3.2. Excipientes P.4.5 de origen humano o animal (nombre, forma de dosificación)

Para excipientes de origen humano o animal, se deberá proporcionar información con respecto a agentes adventicios (por ejemplo. fuentes, presupuesto, Descripción de las pruebas realizadas, y los datos de seguridad viral) (detalles en 3.2.A.2).

Los siguientes excipientes deben ser abordados en esta sección: gelatina, fosfatos, ácido esteárico, estearato de magnesio y otros estearatos. Si los excipientes son de origen vegetal una declaración a este efecto será suficiente.

Para excipientes de origen animal, una carta de certificación debería proporcionarse confirmar que los excipientes utilizados para la fabricación de la FPP son sin riesgo de agentes de transmisión de encefalopatías espongiformes animales.

Materiales de origen animal debe evitarse siempre que sea posible.

Cuando está disponible un CEP demostrando TSE-cumplimiento debe proporcionarse. Una copia completa de la CEP (con todos sus anexos) debe ser proporcionada en el módulo 1.

Documentos de referencia: me q5a, Q5D, Q6B, Serie de Informes Técnicos, No. 908, anexo 1.

3.2. excipientes P.4.6 Novel (nombre, forma de dosificación)

para excipiente(s) utilizado por primera vez en un FPP o por una nueva vía de administración, los datos de fabricación, caracterización, y controles, con referencias cruzadas a apoyar de datos de seguridad (no clínica y / o clínica) debe ser proporcionada de acuerdo con la API y el formato / o FPP (detalles en 3.2.A.3).

excipientes novedosos no son aceptadas por NAFDAC. A los efectos de estas directrices, un nuevo excipiente es uno que no ha sido utilizado (a un nivel similar y por la misma vía de administración) en un producto aprobado por la SRA o por la OMS.

3.2. Control de P.5 de FPP (nombre, forma de dosificación)

3.2. Especificación P.5.1(s) (nombre, forma de dosificación)

La especificación(s) para la FPP debe proporcionarse.

Tal como se define en la directriz ICH Q6A de, una especificación es:

‘‘Una lista de pruebas, referencias a los procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados, cuáles son los límites numéricos, rangos, u otros criterios para los ensayos descritos. Establece el conjunto de criterios para que una API o FPP deben ajustarse para ser considerado aceptable para su uso previsto. “Conformidad con las especificaciones” significa que la API y / o FPP, cuando se prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos listados, satisfaga los criterios de aceptación enumerados. Las especificaciones son las normas de calidad críticos que se han propuesto y justificado por el fabricante y aprobados por las autoridades reguladoras.’’

Una copia de la especificación de FPP(s) del solicitante (así como la empresa responsable de la liberación de los lotes de la FPP, si es diferente del solicitante), fechado y firmado por personal autorizado (es decir. la persona encargada del departamento de control de calidad o garantía de calidad) debe ser proporcionado en el PD. Dos conjuntos separados de especificaciones podrán establecerse: después del envasado de la FPP (lanzamiento) y al final de la vida útil.

Las especificaciones deben resumirse de acuerdo con las tablas de la plantilla QOS-PD incluyendo las pruebas, criterios de aceptación y los procedimientos analíticos (tipos lista, fuentes y versiones para los métodos).

• La norma declarada por el solicitante podría ser una norma reconocida oficialmente compendios (por ejemplo. BP, JP, estearato. Ph.Int., USP) o un interno en (fabricante) estándar.

• El número de referencia especificación y la versión (por ejemplo. número de revisión y / o fecha) debe ser proporcionado para fines de control de versiones.

• Para los procedimientos analíticos, el tipo debe indicar el tipo de procedimiento analítico (por ejemplo. visual, Y, UV o HPLC); la fuente se refiere al origen del procedimiento analítico (por ejemplo. BP, JP, estearato. Ph.Int., USP, en casa) y la versión (por ejemplo. número de código / Versión / fecha) debe ser proporcionado para fines de control de versiones.

Q6A directriz de ICH describe las recomendaciones para una serie de pruebas y criterios universales y específicos para FPP. Las especificaciones deben incluir, como mínimo, pruebas para la aparición, identificación, ensayo, pureza, pruebas de rendimiento (por ejemplo. disolución), pruebas físicas (por ejemplo. pérdida por secado, dureza, friabilidad y tamaño de partícula), uniformidad de unidades de dosificación, y, según sea el caso, identificación y determinación de los conservantes antimicrobianos o químicos (por ejemplo. antioxidantes) y pruebas de límite microbianas.

La siguiente información proporciona una guía sobre las pruebas específicas que no están contemplados en la directriz ICH Q6A de:

▪ FPP combinaciones de dosis fijas (FDC-FPP):

• Los métodos de análisis que pueden distinguir cada API en presencia de la otra API(s) debe ser desarrollado y validado,

• Criterios de aceptación para los productos de degradación deben establecerse con referencia a la API que se derivan de. Si una impureza resulta de una reacción química entre dos o más API, sus límites de aceptación deben ser calculados en general con referencia a la peor de los casos (la API con el área menor bajo la curva). Alternativamente, el contenido de tales impurezas se podría calcular en relación con sus patrones de referencia,

• Se requiere una prueba y un límite para la uniformidad de contenido para cada API presente en el FPP a menos de 5 mg o menos de 5% del peso de la unidad de dosificación,

• Para la API(s) presente en ≥ 5 mg y ≥ 5% del peso de la unidad de dosificación, una prueba y un límite para la variación de peso se pueden establecer en lugar de pruebas de uniformidad de contenido;

• productos de liberación modificada: un método de liberación de API significativa;

• Inhalación y productos nasales: consistencia de dosis suministrada (durante todo el uso del producto), perfiles de distribución de tamaño de partícula o de gotita (comparable con el producto utilizado en los estudios in vivo en su caso) y si es aplicable para la forma de dosificación, contenido de humedad, tasa de fuga, límites microbianos, ensayo de conservante, esterilidad y pérdida de peso;

• Supositorios: uniformidad de unidades de dosificación, punto de fusion;

• formas de dosificación transdérmica: cáscara o fuerza de cizallamiento, peso medio por unidad de área y disolución. A menos que exista una justificación adecuada, el límite aceptable para el contenido de API de la FPP en las especificaciones de liberación es de ± 5% de la demanda de la etiqueta (es decir. 95.0-105,0%).

Para productos tales como comprimidos, cápsulas y supositorios que se requiere un ensayo de uniformidad de las preparaciones de dosis única, Se requiere una prueba y un límite para la uniformidad del contenido cuando el API está presente en la FPP a menos de 5 mg o menos de 5% del peso de la unidad de dosificación. De otra manera, el ensayo de uniformidad de masa se puede aplicar.

Saltar-prueba es aceptable para parámetros tales como la identificación de las materias colorantes y los límites microbianos, cuando lo justifiquen la presentación de resultados aceptables de apoyo para cinco lotes de producción. Cuando la justificación de salto de pruebas ha sido aceptado las especificaciones deben incluir una nota al pie, indicando, como mínimo, los siguientes requisitos para pruebas de salto: al menos uno de cada diez lotes y al menos un lote anualmente se prueba. Adicionalmente, para parámetros de estabilidad que indica tales como límites microbianos, las pruebas se realizará en el lanzamiento y al final de la vida útil durante los estudios de estabilidad.

Cualquier diferencia entre las pruebas de liberación y vida útil y criterios de aceptación deben estar claramente indicados y justificadas. Tenga en cuenta que estas diferencias para parámetros tales como la disolución normalmente no son aceptados.

Documentos de referencia: me Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. Los procedimientos analíticos P.5.2 (nombre, forma de dosificación)

Los procedimientos analíticos utilizados para el ensayo de la FPP deben proporcionarse.

Las copias de los procedimientos analíticos en-casa utilizados durante el desarrollo farmacéutico (si se utiliza para generar resultados de las pruebas proporcionadas en la PD) así como los propuestos para las pruebas de rutina debe proporcionarse. A no ser modificado, no es necesario proporcionar copias de los procedimientos analíticos descritos en compendios reconocidos oficialmente.

Tablas para resumir varios de los diferentes procedimientos de análisis y validación de la información (por ejemplo. métodos de ensayo HPLC y de impurezas) se pueden encontrar en la sección de información regional 2.3.R de la calidad de servicio-PD (es decir. 2.3.R.2). Estas tablas se deben utilizar para resumir los procedimientos analíticos utilizados para la determinación del ensayo, sustancias relacionadas y disolución de la FPP.

Consulte la sección 3.2.S.4.2 de estas pautas de orientación adicional sobre los procedimientos analíticos.

Documento de referencia: Q2 ICH (16).

3.2. P.5.3 validación de procedimientos analíticos (nombre, forma de dosificación)

información de validación analítica, incluyendo datos experimentales, para los procedimientos analíticos utilizados para el ensayo de la FPP, debería ser provisto.

Las copias de los informes de validación para los procedimientos analíticos en-casa utilizados durante el desarrollo farmacéutico (si se utiliza para apoyar resultados de las pruebas previstas en el PD) así como los propuestos para las pruebas de rutina debe proporcionarse.

Tablas para resumir varios de los diferentes procedimientos de análisis e información de validación (por ejemplo. métodos de ensayo HPLC y de impurezas, y métodos GC) se pueden encontrar en la sección de información 2.3.R Regional de la QOSPD (es decir. 2.3.R.2). Estas tablas se deben utilizar para resumir la información de validación de los procedimientos analíticos utilizados para la determinación del ensayo, sustancias relacionadas y disolución de la FPP.

Como se reconoce por las autoridades reguladoras y los propios farmacopeas, verificación de métodos compendios puede ser necesario. Los métodos compendios como publicado son típicamente validados en base a una API o un FPP originario de un fabricante específico. El mismo API o FPP obtenida de diferentes fuentes pueden contener impurezas y / o productos de degradación o excipientes que no fueron considerados durante el desarrollo de la monografía. Por lo tanto, el método de la monografía y compendios(s) debe ser demostrado adecuados para el control de la FPP propuesto.

Para compendios FPP métodos de ensayo reconocidos oficialmente, verificación debe incluir una demostración de la especificidad, precisión y repetibilidad (la precisión del método). Si se utiliza un método de compendios reconocidos oficialmente para controlar sustancias relacionadas que no están especificados en la monografía, completo validación del método se espera con respecto a aquellas sustancias relacionadas.

Si una norma reconocida oficialmente compendios se demanda y un método en el local se utiliza en lugar del método compendios (por ejemplo. para ensayo o para compuestos relacionados), equivalencia de los métodos en las instalaciones y compendios debería demostrarse. Esto podría lograrse mediante la realización de análisis duplicados de una muestra por ambos métodos y proporcionar los resultados a partir del estudio. Para los métodos para la determinación de compuestos relacionados, la muestra analizada debe ser el placebo se trataron con compuestos relacionados a concentraciones equivalentes a sus límites de especificación.

Documento de referencia: Q2 ICH.

3.2. P.5.4 análisis por lotes (nombre, forma de dosificación)

Una descripción de los lotes y los resultados de los análisis de lotes debe proporcionarse.

Información sobre los lotes pertinentes FPP utilizados para establecer las especificaciones y evaluar la consistencia en la fabricación debe ser proporcionada y debe incluir la fuerza y ​​el número de lote, tamaño del lote, fecha y lugar de la producción y el uso (por ejemplo. utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos, Los estudios preclínicos y clínicos (si es relevante), estabilidad, piloto, la ampliación y, si está disponible, lotes de producción a gran escala).

Los resultados analíticos generados por la empresa responsable de la liberación de los lotes de la FPP (generalmente el solicitante o el fabricante FPP, si es diferente del solicitante) debe ser proporcionado por no menos de dos lotes de al menos a escala piloto, o en el caso de un no complicada^[1] FPP (por ejemplo. FPP sólidas de liberación inmediata (con excepciones indicadas), o soluciones no estériles), al menos un lote de al menos a escala piloto y un segundo lote que puede ser más pequeña (por ejemplo. para formas de dosificación orales sólidas, 25 000 o 50 000 comprimidos o cápsulas) de cada fuerza propuesta de la FPP. Estos lotes deben ser fabricados por un procedimiento plenamente representativos de y la simulación de que al ser aplicados a un lote completo de producción a escala.

Los resultados deben incluir los de las pruebas en el lote (es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. Las copias de los certificados de análisis para estos lotes deberá indicarse la PD y la empresa responsable de la generación de los resultados de las pruebas deben ser identificados.

La discusión de los resultados debe centrarse en las observaciones destaca por las distintas pruebas, en lugar de informar comentarios tales como “todas las pruebas cumplen con las especificaciones”. La discusión debe incluir rangos de los resultados analíticos, Donde es importante. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo. pruebas de impurezas y las pruebas de ensayo individual y total de), se debe asegurar que los resultados numéricos reales se proporcionan en lugar de declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se ajusta” (por ejemplo. “Niveles de producto de degradación A varió de 0.2 a 0.4 %”). resultados de la disolución se deben expresar, como mínimo, ya que tanto el promedio y el rango de los resultados individuales. Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos se pueden encontrar en el Apéndice 1.

Una discusión y justificación deben ser proporcionados por cualquier análisis incompletos (por ejemplo. para cualquier parámetro no probado de acuerdo con la especificación propuesta).

Documentos de referencia: me Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Caracterización de impurezas (nombre, forma de dosificación)

Información sobre la caracterización de impurezas debería proporcionarse, si no se hayan presentado anteriormente en “impurezas” 3.2.S.3.2.

Una discusión debe ser proporcionada de todas las impurezas que son productos de degradación potenciales (incluyendo aquellos entre las impurezas identificadas en 3.2.S.3.2 así como posibles productos de degradación resultante de la interacción de la API con otras API (CDF), excipientes o el sistema contenedor-cierre) e impurezas relacionadas con el proceso de FPP (por ejemplo. disolventes residuales en el proceso de fabricación para la FPP).

Documentos de referencia: me Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Justificación de la especificación(s) (nombre, forma de dosificación)

Justificación de la especificación FPP propuesto(s) debería ser provisto.

Una discusión debe ser proporcionada en la omisión o inclusión de ciertas pruebas, evolución de las pruebas, procedimientos y criterios de aceptación analítico, y diferencias con respecto a la norma reconocida oficialmente compendios(s). Si los métodos compendios reconocidos oficialmente han sido modificados o sustituidos, una discusión debería incluirse.

La justificación de ciertas pruebas, procedimientos y criterios de aceptación analítico (por ejemplo. productos de degradación o el desarrollo del método de disolución) puede haber sido discutido en otras secciones de la DP y no sería necesario repetir aquí, Aunque debe proporcionarse una referencia cruzada.

ICH Q6A debe ser consultado para la elaboración de especificaciones para la FPP.

3.2. Estándares o materiales de referencia P.6 (nombre, forma de dosificación)

La información sobre los patrones de referencia o materiales de referencia utilizados para las pruebas de la FPP debe proporcionarse, si no se hayan presentado anteriormente en “3.2.S.5 patrones de referencia o materiales”.

Vea la sección 3.2.S.5 para la información que debe proporcionarse en los estándares o materiales de referencia. Se deberá proporcionar información sobre los materiales de referencia de los productos de degradación de FPP, donde no incluido en 3.2.S.5.

Documentos de referencia: me Q6A (6), Serie de Informes Técnicos, No. 943, anexo 3.

3.2. El sistema de contenedor cerrado P.7 (nombre, forma de dosificación)

Una descripción de los sistemas de envase-cierre debe proporcionarse, incluyendo la identidad de los materiales de construcción de cada componente de envase primario y su especificación. Las especificaciones deben incluir descripción e identificación (y dimensiones críticas, con dibujos en su caso). Los métodos no compendios (con la validación) deben incluirse, donde corresponda.

Para los componentes de embalaje secundario no funcionales (por ejemplo. aquellos que ni proporcionar protección adicional ni sirven para entregar el producto), sólo una breve descripción debe proporcionarse. Para los componentes de embalaje secundario funcionales, información debe proporcionarse.

Idoneidad información debe estar ubicado en sección 3.2.P.2.

Las directrices de la OMS en los envases de los productos farmacéuticos (18) y las farmacopeas oficialmente reconocidos deben ser consultados para obtener recomendaciones sobre la información de embalaje para FPP.

descripciones, materiales de construcción y las especificaciones (de la empresa responsable para el envasado de la FPP, en general, el fabricante FPP) debe ser proporcionado para los componentes de envasado que son:

• En contacto directo con la forma de dosificación (por ejemplo. envase, cierre, transatlántico, desecante y relleno);

• Se utiliza para la administración de fármacos (incluyendo el dispositivo(s) para soluciones de multidosis, emulsiones, suspensiones y polvos o gránulos para la reconstitución en una solución de, emulsión o suspensión;

• Se utiliza como una barrera protectora para ayudar a asegurar la estabilidad o esterilidad; ▪ necesaria para garantizar la calidad de FPP durante el almacenamiento y el transporte marítimo.

los componentes del embalaje primarios son aquellos que están en contacto directo con el API o FPP.

Las especificaciones para los componentes de envase primario deben incluir una prueba específica de identificación (por ejemplo. Y). Especificaciones para materiales de película y papel de aluminio deben incluir límites para el peso grosor o área.

Información para determinar la adecuación (por ejemplo. calificación) del sistema de cierre de envase debe ser discutido en la sección sección 3.2.P.2. Los estudios comparativos pueden ser garantizados por ciertos cambios en los componentes del embalaje (por ejemplo. un estudio comparativo entrega (tamaño de las gotitas) para un cambio en la fabricación de puntas de cuentagotas).

3.2. Estabilidad P.8 (nombre, forma de dosificación)

3.2. P.8.1 Resumen de Estabilidad y conclusiones (nombre, forma de dosificación)

Los tipos de estudios realizados, protocolos utilizados, y los resultados de los estudios se deben resumir. El resumen debe incluir, por ejemplo, conclusiones con respecto a las condiciones de almacenamiento y tiempo de conservación, y, si es aplicable, en uso las condiciones de almacenamiento y tiempo de conservación.

Las directrices de la OMS de estabilidad La prueba de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos y productos farmacéuticos acabados (19) debe ser consultado para obtener recomendaciones sobre la estabilidad de la base

paquete de datos requerido para la precalificación de APIs y FPP.

Como se indica en las directrices de la OMS de estabilidad, el propósito de la prueba de estabilidad es proporcionar la evidencia de cómo la calidad de una API o FPP varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz. El programa de estabilidad también incluye el estudio de los factores relacionados con los productos que influyen en la calidad de la API o FPP, por ejemplo, interacción de API con excipientes, sistemas de envase-cierre y materiales de embalaje.

Pruebas de estrés

Como se indica en las directrices de la OMS de estabilidad, pruebas de estabilidad foto debe llevarse a cabo en al menos un lote principal de la FPP si es apropiado. Si “protegerlo de la luz” se afirma en una de las farmacopeas oficialmente reconocidas para la API o FPP es suficiente para el estado “protegerlo de la luz” en el etiquetado, en lugar de los estudios de estabilidad de fotos, cuando se muestra el sistema de envase-cierre para ser luz protectora. pruebas de tensión adicional de tipos específicos de formas de dosificación puede ser apropiada (por ejemplo. estudios cíclicos para productos semi-sólidos o estudios de congelación-descongelación para los productos líquidos).

Acelerado, intermedio (si necesario) y la prueba a largo plazo

Los datos de estabilidad deben demostrar la estabilidad del producto farmacológico durante su duración prevista en las condiciones climáticas prevalentes en los países objetivo. La simple aplicación de los mismos requisitos aplicables a otros mercados podría dar lugar a productos de calidad inferior si se llevan a cabo estudios de estabilidad en las condiciones de almacenamiento para los países en Climático Zona I / II cuando los productos se suministran en los países en Climatic Zonas III y IV. Consulte la Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2, Apéndice 1 (7) para obtener información sobre las zonas climáticas. Efectiva a partir de septiembre 2011, las condiciones de almacenamiento a largo plazo necesarios para la Precalificación de la OMS de Medicamentos programadas se 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, y después de esta fecha los datos a largo plazo presentadas en el PD (ver tabla 3) debe estar en estas condiciones. necesitará ser justificado el uso de condiciones alternativas a largo plazo y debe ser apoyada con evidencia apropiada.

Otras condiciones de almacenamiento se describen en las directrices de estabilidad de la OMS para FPP envasados ​​en contenedores impermeables y semipermeables y los destinados para el almacenamiento en un refrigerador y en un congelador. FPP destinado para el almacenamiento por debajo de -20 ° C debe ser tratada sobre una base caso por caso.

Mesa 3: datos mínimos requeridos en el momento de presentar el expediente (en el caso general)

Temperatura de almacenamiento (ºC)	Humedad relativa (%)	Período de tiempo mínimo (meses)
Acelerado 40 ± 2	75 ± 5	6
Intermedio	N / A	N / A
A largo plazo 30 ± 2	75 ± 5	6

^unaCuando las condiciones a largo plazo son 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, no hay ninguna condición intermedia. Consulte la Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2 (19) Para más información con respecto a las condiciones de almacenamiento.

Para establecer el tiempo de conservación, deben comunicarse los datos en no menos de dos lotes de al menos a escala piloto, o en el caso de un FPP sin complicaciones (por ejemplo. FPP sólidas de liberación inmediata (con excepciones indicadas) o soluciones no estériles), al menos un lote de al menos a escala piloto y un segundo lote que puede ser más pequeña (por ejemplo. para formas de dosificación orales sólidas, 25 000 o 50 000 comprimidos o cápsulas) de cada fuerza propuesta de la FPP. Estos lotes deben ser fabricados por un procedimiento plenamente representativos de y la simulación de que al ser aplicados a un lote completo de producción a escala.

El programa de pruebas de estabilidad debe resumirse y los resultados de las pruebas de estabilidad debe ser informado en el expediente y se resume en las tablas de la calidad de servicio-PD. Horquillado y matrizado de las fuerzas proporcionales se pueden aplicar si científicamente justificada.

Para productos estériles, la esterilidad se debe informar al comienzo y al final de la vida útil. Para productos parenterales, sub materia en partículas visible debe ser informado con frecuencia, pero no necesariamente en cada intervalo de prueba. endotoxinas bacterianas sólo tienen que ser reportados en el punto inicial de prueba. La pérdida de peso de los envases de plástico se debe informar sobre el tiempo de conservación.

Cualquier en uso período y las condiciones de almacenamiento correspondientes deberían justificarse con datos experimentales, por ejemplo, después de la apertura, reconstitución y / o dilución de los productos estériles y / o de dosis múltiples o después de la primera apertura del FPP envasados ​​en recipientes de múltiples dosis a granel (por ejemplo. botellas de 1000s). Si es aplicable, las condiciones de almacenamiento de época y INUSE deben expresarse en la información del producto.

La información sobre los estudios de estabilidad debe incluir detalles como

• condiciones de almacenaje;

• fuerza;

• número de lote, incluyendo el número API lote(s) y el fabricante(s);

• tamaño del lote;

• una orientación del sistema contenedor-cierre que incluye (por ejemplo. erguido, invertida, En el lado) donde corresponda;

• terminado (y propuso) intervalos de prueba.

La discusión de los resultados debe centrarse en las observaciones destaca por las distintas pruebas, en lugar de informar comentarios tales como “todas las pruebas cumplen con las especificaciones”. La discusión debe incluir rangos de los resultados analíticos y cualquier tendencia que se observaron. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo. pruebas de productos de degradación y las pruebas de ensayo individual y total de) resultados numéricos reales deben presentarse en lugar de declaraciones vagas como “dentro de los límites” o “se ajusta”. resultados de la disolución se deben expresar, como mínimo, ya que tanto el promedio y el rango de los resultados individuales.

Los solicitantes deben consultar la directriz Q1E de ICH (23) para más detalles sobre la evaluación y extrapolación de los resultados a partir de datos de estabilidad (por ejemplo. si el cambio significativo no se observó dentro de 6 meses en condiciones aceleradas y los datos muestran poca o ninguna variabilidad, la propuesta vida útil podría ser de hasta el doble del período cubierto por los datos a largo plazo, pero no debe exceder de los datos a largo plazo por más de 12 meses).

Declaración de almacenamiento propuesta y la vida útil

La declaración propuesta almacenamiento y la vida útil (y en uso las condiciones de almacenamiento y en uso período, si es aplicable) para la FPP debe proporcionarse.

Las declaraciones de etiquetado recomendadas para su uso en base a los estudios de estabilidad, se proporcionan en las directrices de la OMS de estabilidad.

Documentos de referencia: Serie de Informes Técnicos, No. 953, anexo 2, me Q1A, Q1B, Q1c, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 protocolo de estabilidad después de la autorización y compromiso de estabilidad (nombre, forma de dosificación)

El protocolo de estabilidad después de la aprobación y el compromiso de estabilidad deben proporcionarse.

compromiso estudio de estabilidad primaria

Cuando los datos disponibles sobre la estabilidad a largo plazo de los lotes primarios no cubren la propuesta vida útil otorgado en el momento de la evaluación de la DP, un compromiso debe hacerse para continuar los estudios de estabilidad con el fin de establecer firmemente el tiempo de conservación. Un compromiso por escrito (firmado y fechado) para continuar con las pruebas a largo plazo durante el período de vida útil que debe incluirse en el expediente.

estudios de estabilidad compromiso

Los estudios de estabilidad a largo plazo para los lotes de compromiso deben llevarse a cabo en todo el período de validez propuesto en al menos tres lotes de producción de cada concentración en cada sistema contenedor-cierre. Cuando no se proporcionan los datos de estabilidad durante tres lotes de producción de cada concentración, un compromiso por escrito (firmado y fechado) debe incluirse en el expediente.

estudios de estabilidad en curso

Como se describe en las directrices de la OMS de estabilidad, un programa de estabilidad en curso se establece para supervisar el producto durante su vida útil y para determinar que el producto se mantiene y se puede esperar que permanecer dentro de las especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento en la etiqueta. Salvo que lo justifique lo contrario, al menos un lote por año de producto fabricado en cada fuerza y ​​cada sistema contenedor-cierre, si es relevante, deben incluirse en el programa de estabilidad (a no ser que ninguno se produce durante ese año). HORQUILLADO y matrizado puede ser aplicable. Un compromiso por escrito (firmado y fechado) a este efecto se debe incluir en el expediente.

Las diferencias entre los protocolos utilizados para la estabilidad de los lotes primarios y los propuestos para los lotes o lotes de compromiso en curso deberían justificarse científicamente.

Documento de referencia: me Q1A.

3.2. P.8.3 datos de Estabilidad (nombre, forma de dosificación)

Los resultados de los estudios de estabilidad deben ser presentados en un formato apropiado (por ejemplo. tabular, gráfico, y la narrativa). La información sobre los procedimientos analíticos para obtener los datos y validación de estos procedimientos debe ser incluido.

Información sobre la caracterización de las impurezas se encuentra en 3.2. P.5.5.

Los resultados reales de estabilidad e informes utilizados para apoyar el período de validez propuesto deberá indicarse el PD. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo. pruebas de productos de degradación y las pruebas de ensayo individual y total de), resultados numéricos reales deben presentarse en lugar de declaraciones vagas como “dentro de los límites” o “se ajusta”.

resultados de la disolución se deben expresar, como mínimo, ya que tanto el promedio y el rango de los resultados individuales.

Documentos de referencia: me Q1A, Q1B, Q1c, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Apéndices

3.2. Instalaciones y equipos A.1

No aplica (es decir. No es un producto biotecnológico).

3.2. evaluación de la seguridad del agente extraño A.2

3.2. excipientes Novel A.3

No se aceptan excipientes Novel.

3.2. Información regional R

3.2. documentación de producción R.1

3.2. R.1.1 Ejecutado documentos de producción

Un mínimo de dos lotes de al menos a escala piloto, o en el caso de un FPP sin complicaciones (por ejemplo. FPP sólidas de liberación inmediata (con excepciones indicadas) o soluciones no estériles), al menos un lote de al menos escala piloto (el lote utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos) y un segundo lote que puede ser menor (por ejemplo. para formas de dosificación orales sólidas, 25 000 o 50 000 comprimidos o cápsulas), debe ser fabricado por cada concentración. Estos lotes deben ser fabricados por un procedimiento plenamente representativos de y la simulación de que al ser aplicados a un lote completo de producción a escala.

Para formas de dosificación orales sólidas, escala piloto es generalmente, como mínimo, una décima parte de la producción de escala completa o 100 000 comprimidos o cápsulas, eligiendo el mayor.

Las copias de los documentos de producción deben ser ejecutados proporcionan para los lotes utilizados en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. Las anotaciones hechas por los operadores en los documentos de producción ejecutados deben ser claramente legibles.

Si no se incluye en los registros de los lotes ejecutados a través de suficiente en las pruebas de proceso, los datos deben ser proporcionados para el lote utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos que demuestran la uniformidad de este lote. Los datos para establecer la uniformidad de la bio lote debe involucrar a prueba en un grado mayor que la requerida en el control de calidad de rutina.

traducciones de registros ejecutados en inglés deben ser proporcionados en su caso.

3.2.R.1.2 documentos de producción Maestro

Las copias de los documentos de producción principal FPP deben ser proporcionados por cada concentración propuesta, tamaño del lote comercial y lugar de fabricación.

Los detalles en los documentos maestros de producción deben incluir, pero no limitarse a, el seguimiento:

■ fórmula maestra;

■ dispensación, secciones de procesamiento y envasado con material relevante y los detalles operativos;

■ cálculos pertinentes (por ejemplo. si la cantidad de API se ajusta basándose en los resultados del ensayo o en la sustancia anhidra);

■ identificación de todos los equipos por, como mínimo, tipo y capacidad de trabajo (incluyendo la marca, modelo y equipo número, donde sea posible);

■ parámetros del proceso (por ejemplo. tiempo de mezclado, velocidad de mezclado, tamaño de la pantalla de fresado, gama de temperaturas de procesamiento, granulación de punto final y la velocidad de máquina de comprimidos ( expresado como objetivo y gama));

■ lista de pruebas en proceso (por ejemplo. apariencia, pH, ensayo, mezclar la uniformidad, viscosidad, distribución de tamaño de partícula, pérdida por secado, la variación de peso, dureza, tiempo de desintegración, el aumento de peso durante el revestimiento, prueba filtrador, llenado mínimo, claridad y filtros de comprobaciones de integridad) y especificaciones;

■ plan de muestreo con respecto a la:

- etapas en que el muestreo debe hacerse (por ejemplo. el secado, lubricación y compresión),

- número de muestras que deben ser a prueba (por ejemplo. para mezcla de comprobación de uniformidad de FPP de dosis baja, mezcle, dibujada usando un ladrón de muestreo de las posiciones x en la licuadora),

- frecuencia de las pruebas (por ejemplo. la variación de peso cada x minutos durante la compresión o el llenado de cápsulas);

■ precauciones necesarias para garantizar la calidad del producto (por ejemplo. control de temperatura y humedad y máximos tiempos de mantenimiento);

■ para productos estériles, referencia a los procedimientos de operación estándar ( SOP) en las secciones apropiadas y una lista de todos los procedimientos operativos importantes al final del documento;

■ rendimiento teórico y real;

■ cumplimiento de los requisitos de GMP.

Documento de referencia: Serie de Informes Técnicos, No. 961.

3.2. Los procedimientos analíticos R.2 e información de validación

Las tablas que se presentan en la sección 2.3.R.2 en la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir los procedimientos de análisis y validación de la información de las secciones 3.2.S.4.2, 3.2.la sección 4.3,

2.3.S.4.4 (do),

2.3. S.7.3 (segundo), 3.2.P.5.2 y 3.2.P.5.3 en su caso.

4.3 Referencias de literatura

Las referencias a la literatura científica relacionada tanto con la API y FPP deben ser incluidos en esta sección de la DP en su caso.

Módulo 4: Los resúmenes no clínicos

Este módulo no se necesita normalmente para fuentes múltiples (genérico) productos farmaceuticos. Se trata de la prueba de toxicidad destinada a justificar la estabilidad y seguridad del producto. El módulo se incluye para la integridad para indicar el formato y la colocación adecuada de los datos no clínica.

Consulte la ICH M4S (R2) para obtener detalles adicionales sobre la organización del Módulo 4 y para las referencias de la ICH en el diseño del estudio y el contenido de los datos.

4.1 Tabla de contenido (Módulo 4)

4.2 Informes de estudios

Los informes de los estudios deben ser presentados en el siguiente orden:

4.2.1 Farmacología

4.2.1.1 La farmacodinámica primaria

4.2.1.2 La farmacodinámica secundaria

4.2.1.3 Farmacología de seguridad

4.2.1.4 Farmacodinámica Interacciones medicamentosas

4.2.2 farmacocinética

4.2.2.1 Métodos analíticos y los informes de validación (si los informes están disponibles por separado)

4.2.2.2 Absorción

4.2.2.3 Distribución 4.2.2.4 Metabolismo

4 2.2.5 Excreción

4.2.2.6 Interacciones farmacocinéticas (no clínica)

4.2.2.7 Otros estudios farmacocinéticos

4.2.3 Toxicología

4.2.3.1 La toxicidad de dosis única (con el fin de especies, por vía)

4.2.3.2 Toxicidad a dosis repetidas (con el fin de especies, por vía, por duración; incluyendo evaluaciones toxicocinética de apoyo)

4.2.3.3 genotoxicidad

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 In vivo (toxicocinética de apoyo evaluaciones)

4.2.3.4 carcinogenicidad (incluyendo evaluaciones toxicocinética de apoyo)

4.2.3.4.1 Los estudios a largo plazo (con el fin de especies; incluyendo los estudios de búsqueda de intervalo que no pueden adecuadamente ser incluidos bajo de toxicidad por administración repetida o farmacocinética)

4.2.3.4.2 Corto- o estudios a mediano plazo (incluyendo los estudios de búsqueda de intervalo que no pueden adecuadamente ser incluidos bajo de toxicidad por administración repetida o farmacocinética)

4.2.3.4.3 Otros estudios

4.2.3.5 La toxicidad reproductiva y del desarrollo

4.2.3.5.1 La fertilidad y el desarrollo embrionario temprano

4.2.3.5.2 el desarrollo embrionario y fetal

4.2.3.5.3 Prenatal y posnatal, incluyendo la función materna

4.2.3.5.4 Estudios en los que la descendencia (animales jóvenes) se dosifican y / o evaluados adicionalmente.

4.2.3.6 La tolerancia local

4.2.3.7 Otros estudios de toxicidad (si está disponible)

4.2.3.7.1 antigenicidad

4.2.3.7.2 inmunotoxicidad

4.2.3.7.3 estudios mecanicistas (si no está incluido en otros lugares)

4.2.3.7.4 Dependencia

4.2.3.7.5 metabolitos

4.2.3.7.6 Las impurezas

4.2.3.7.7 Otro

4.3 referencias de literatura

Módulo 5: Los resúmenes clínicos

para múltiples fuentes (genérico) productos farmaceuticos, Sólo Módulo 5.3.1 normalmente se necesitarán Informes de estudios biofarmacéuticos. sin embargo, todas las partes del módulo se incluyen esté completo para indicar el formato y la colocación adecuada de los datos no clínica.

ICH E3 proporciona orientación sobre la organización de los informes de estudios clínicos, otros datos clínicos, y las referencias dentro de un documento técnico común (CTD).

Módulo 5 proporciona la organización recomendada para la colocación de los informes de estudios clínicos e información relacionada para simplificar la preparación y revisión de los expedientes y de asegurar la finalización. La colocación de un acta deberá ser determinado por el objetivo primario del estudio. Cada informe del estudio debe aparecer en una sola sección. Cuando hay múltiples objetivos, el estudio debe ser una referencia cruzada en las distintas secciones. Una explicación tales como “no aplicable” o “ningún estudio llevado a cabo” debe ser proporcionada cuando está disponible para una sección o subsección ningún informe o información.

Consulte la ICH M4E (R2) para obtener detalles adicionales sobre la organización del Módulo 5 y para las referencias ICH adicionales en el diseño del estudio y el contenido de los datos.

5.1 Tabla de contenido (Módulo 5)

Una Tabla de contenidos de los informes de estudios debe proporcionarse.

5.2 Tabular Listado de Estudios Clínicos

5.3 Informes de estudios clínicos

5.3.1 Informes de estudios Bio-farmacéuticos

biodisponibilidad (BA) estudios evalúan la velocidad y extensión de la liberación de la sustancia activa a partir del producto medicinal. BA comparativo o bioequivalencia (SER) Los estudios farmacocinéticos pueden utilizar (PK), farmacodinámica (PD), clínica o en los puntos finales de disolución in vitro, y puede ser o bien de dosis única o dosis múltiples. Cuando el propósito principal de un estudio es evaluar la PK de un medicamento, pero también incluye información de BA, el informe del estudio debe ser presentada en la Sección 5.3.1, y se hace referencia en las Secciones 5.3.1.1 y / o 5.3.1.2.

5.3.1.1 biodisponibilidad (BA) Informes de estudios

los estudios de BA en esta sección deben incluir

• los estudios que comparan la liberación y la disponibilidad sistémica de una sustancia fármaco a partir de una forma de dosificación oral sólida a la disponibilidad sistémica de la sustancia de fármaco por vía intravenosa o como una forma de dosificación líquida oral

• Estudios de proporcionalidad forma de dosificación, y

• Estudios de efecto de los alimentos.

5.3.1.2 La biodisponibilidad comparativa (BA) y Bioequivalencia (SER) Informes de estudios

Los estudios en esta sección comparan la velocidad y grado de liberación de la sustancia fármaco a partir de productos de drogas similares (por ejemplo, tableta a tableta, tableta para cápsula). BA comparativa o estudios de BE pueden incluir comparaciones entre

• el medicamento utilizado en estudios clínicos que apoyan la eficacia y el medicamento se comercializará a,

• el producto fármaco utilizado en estudios clínicos que apoyan la eficacia y el medicamento utilizado en lotes de estabilidad, y

• Los medicamentos similares de diferentes fabricantes.

5.3.1.3 In vitro in vivo Reports estudio de correlación

En los estudios de disolución in vitro que proporcionan información BA, incluyendo estudios utilizados en la búsqueda para correlacionar los datos in vitro con correlaciones in vivo, debe ser colocado en esta sección. Los informes de ensayos de disolución in vitro utilizados para el control de calidad de lote y / o liberación de los lotes deben ser colocados en la sección Calidad (módulo 3) del CTD.

5.3.1.4 Informes de bioanalíticos y analíticos Métodos de Estudios Humanos

Los métodos bioanalíticos y / o analíticos para estudios Biofarmacéutica o en los estudios de disolución in vitro ordinariamente deberá indicarse informes de los estudios individuales. Cuando se utiliza un método en múltiples estudios, el método y su validación deben ser incluidos en la Sección vez 5.3.1.4 y se hace referencia en los informes de los estudios individuales apropiados.

5.3.2 Informes de estudios sobre la farmacocinética utilizando biomateriales humanos

5.3.2.1 Unión a proteínas plasmáticas Informes de estudios

5.3.2.2 Informes del metabolismo hepático y estudios de interacciones farmacológicas

5.3.2.3 Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos

5.3.3 Informes de estudios de farmacocinética humana

5.3.3.1 PK sujeto sano e informes de estudios tolerancia inicial

5.3.3.2 PK paciente e informes de estudios tolerancia inicial

5.3.3.3 Informes intrínseca factor de estudio PK

5.3.3.4 Informes extrínseca factor de estudio PK

5.3.3.5 Población Informes de estudios PK

5.3.4 Informes de estudios de farmacodinámica humana

5.3.4.1 Sujeto sano PD y / Informes Estudio PD PK

5.3.4.2 PD paciente y / Informes Estudio PD PK

5.3.5 Los informes de los estudios de eficacia y seguridad

5.3.5.1 Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada

5.3.5.2 Informes de estudios clínicos no controlados Referencias

5.3.5.3 Informes de análisis de datos de más de un estudio, incluyendo cualquier análisis integrado formal, metaanálisis, y la reducción de los análisis

5.3.5.4 Otros Informes de estudios clínicos

5.3.6 Informes de experiencia posterior a la comercialización

Para los productos que se comercializan actualmente, informes que resumen la experiencia de marketing (incluyendo todas las observaciones de seguridad importantes) deben incluirse.

5.3.7 Formas de un caso y listados de pacientes individuales (cuando se presente)

cuadernos de recogida y listados de datos de pacientes individuales que se describen como apéndices en el ICH o de la OMS estudio clínico informe de guía debe ser colocado en esta sección cuando se presentó en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexado por el estudio.

5.4 referencias de literatura

Las copias de los documentos referenciados, incluyendo artículos publicados importantes, minutos oficiales de la reunión, u otra orientación o consejo regulador deben ser proporcionados aquí. Esto incluye copias de todas las referencias citadas en la clínica general, y copias de importantes referencias citadas en el resumen clínico o en los informes técnicos individuales que fueron proporcionados en el módulo 5, Sólo una copia de cada referencia que debe proporcionado. Copias de referencias que no están incluidas aquí deben estar disponibles inmediatamente, a petición.

Apéndice 1

Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos

Las mediciones de disolución de las dos FPP (por ejemplo. ensayo y de referencia (comparador) o dos concentraciones diferentes) debe hacerse en las mismas condiciones de prueba. Un mínimo de tres puntos de tiempo (cero excluidos) deben incluirse, los puntos de tiempo tanto para la referencia (comparador) y el producto de ensayo es la misma. Los intervalos de muestreo deben ser cortos para una comparación científicamente sonido de los perfiles (por ejemplo. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutos). El punto de tiempo de 15 minutos es crítica para determinar si un producto se disuelve muy rápidamente y para determinar si f₂ debe calcularse. Para FPP de liberación prolongada, los puntos de transición deben fijarse para cubrir toda la duración de la liberación esperada, por ejemplo. 1, 2, 3, 5 y 8 hora para un comunicado de 12 horas y los intervalos de prueba adicional para mayor duración de la liberación.

Los estudios se realizarán en al menos tres medios que cubren el intervalo fisiológico, incluyendo pH 1.2 ácido clorhídrico, pH 4.5 tampón y pH 6.8 buffer. Se recomiendan tampones Farmacopea Internacional; También se aceptan otros tampones farmacopea con el mismo pH y la capacidad tampón. El agua puede ser considerado como un medio adicional, especialmente cuando el API es inestable en el medio con tampón en la medida en que los datos son inutilizables.

Si tanto el ensayo y de referencia (comparador) productos muestran que más de 85% disolución en 15 minutos, los perfiles se consideran similares (no hay cálculos necesarios). De otra manera:

▪ Similitud de los perfiles de disolución comparativos resultantes se debe calcular mediante la siguiente ecuación que define un factor de similitud (F₂):

F₂ = 50 INICIAR SESIÓN {[1+1/n Σ^norte_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0.5 × 100}

en la que R_t y T_t son la media por API ciento disolvió en referencia (comparador) y producto de prueba, respectivamente, en cada punto de tiempo. un F₂ valor entre 50 y 100 sugiere que los dos perfiles de disolución son similares.

▪ Un máximo de un punto de tiempo debe considerarse después de 85% disolución de la referencia (comparador) producto se ha alcanzado. En el caso de que 85% disolución no puede ser alcanzado debido a la mala solubilidad del API, la disolución debe llevarse a cabo hasta una asíntota (meseta) ha sido conseguido.

▪ Por lo menos 12 unidades deben ser utilizados para la determinación de cada perfil. La media de valores de disolución se pueden utilizar para estimar el factor de similitud, f2. Para utilizar datos de la media, el coeficiente de porcentaje de variación en el primer punto de tiempo no debe ser más de 20% y en otros puntos de tiempo no debe ser más de 10%.

▪ Los productos de liberación retardada Cuando (por ejemplo. recubrimiento entérico) están siendo comparados, las condiciones recomendadas son medio ácido (pH 1.2) para 2 horas y pH del tampón 6.8 medio.

▪ Al comparar las cápsulas de cuentas de liberación prolongada, donde se han conseguido diferentes puntos fuertes únicamente por medio de ajustar el número de perlas que contiene el API, Una condición (Normalmente, la condición de liberación) Será suficiente.

▪ Surfactants deben evitarse en las pruebas de disolución comparativa. Una declaración de que la API no es soluble en cualquiera de los medios de comunicación no es suficiente y perfiles en ausencia de tensioactivo debe proporcionarse. La razón de la elección y la concentración de agente tensioactivo debe proporcionarse. La concentración del tensioactivo debe ser tal que no se verá comprometida el poder discriminatorio de la prueba.

Referencias:

ICH Común Documento Técnico Referencias (http://www.ich.org)

1. me M4 – Organización del documento técnico común para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (2016)

2. me M4E(R2) – Documento técnico común para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano: Eficacia (2016)

3. me M4Q(R1) – Documento técnico común para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano: Calidad (2002)

4. me M4S(R2) – Documento técnico común para el registro de medicamentos de Humana

Utilizar: La seguridad (2002)

Directrices de calidad ICH

1. me Q1A(R2) – Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacéuticos (2003)

2. Pruebas de estabilidad ICH Q1B: Foto prueba de la estabilidad de sustancias y productos nuevos fármacos (1996)

3. me Q1D – Horquillado y matrizado diseños para las pruebas de estabilidad de sustancias de nuevos fármacos y

productos (2002)

4. me Q1E – Evaluación de Datos de estabilidad (2003)

5. Q2 ICH(R1) – Validación de los procedimientos analíticos: Texto y Metodología (2005) [combina las anteriores directrices Q2A y Q2B]

6. me Q3A(R2) – Las impurezas en New Drug Substances (2006)

7. me Q3B(R2) – Las impurezas en nuevos productos de drogas (2206)

8. me Q3C(R6) – Las impurezas: Directrices En Disolventes residuales Q3C(2016)

9. me q5a, P5b, Q5C, Q5D Calidad de Productos Biológicos [no es necesario para fuentes múltiples (genérico) productos farmaceuticos]

10. me Q6A – Presupuesto: Métodos de ensayo y criterios de aceptación para las sustancias de nuevos fármacos y nuevos productos de drogas: Sustancias químicas (1999)

11. Especificaciones Q6b ICH: Métodos de ensayo y criterios de aceptación para Biotecnológico / Biológica

productos (1999) [no es necesario para fuentes múltiples (genérico) productos farmaceuticos]

Directrices de la Organización Mundial de la Salud

1. Directrices sobre los envases para productos farmacéuticos en: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. cuadragésimo tercer informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002

( Serie de Informes Técnicos, No. 902), anexo 9

2. La prueba de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos y productos farmacéuticos acabados En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. cuadragésimo tercer informe. Ginebra,

Organización Mundial de la Salud, 2009 (Serie de Informes Técnicos, No. 953), anexo 2. [Juntos con

2015 tabla de actualización Condiciones de estabilidad para los Estados Miembros de la OMS por región]

3. Pauta de presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico) producto farmacéutico terminado (FPP): pieza de la calidad, En Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. cuadragésimo tercer informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2012 (Serie de Informes Técnicos, No. 970), anexo 4

4. Múltiples fuentes (genérico) productos farmaceuticos: directrices sobre los requisitos de registro para establecer la intercambiabilidad, En Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas: Cuadragésimo noveno informe. . Organización Mundial de la Salud, 2015 (Serie de Informes Técnicos, No. 992), anexo 7.

5. De orientación sobre la selección de productos comparador farmacéuticas para la evaluación de la equivalencia de multifuente intercambiables (genérico) En productos Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las

preparaciones farmacéuticas: Cuadragésimo noveno informe. Organización Mundial de la Salud, (técnicos de la OMS

Serie de Informes, No. 992), anexo 8 2015

6. Una guía para las organizaciones que realizan estudios de bioequivalencia in vivo (revisión), En Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas: informe quincuagésimo.

7. Serie de Informes Técnicos, No. 996, anexo 9, 2016

Plantillas de la Organización Mundial de la Salud

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Plantillas de calidad

1. Resumen general de calidad – especificación (QOS-PD)

2. Resumen de la calidad de información (QIS)

Plantilla de bioequivalencia

1. formulario de información de pista de Bioequivalencia (TIF)

2. Formulario de Solicitud bioexención (BAF)

3. Hacer referencia a las directrices de la OMS para la biodisponibilidad y bioequivalencia estudios y la OMS

Plantilla sobre exención de Bio]

Plantillas de etiquetado

1. Guía de medicamentos - Plantilla

2. Características Resumen del producto (RCP) Modelo

3. Plantilla de etiquetado

ANEXO A: ORIENTACIÓN ETIQUETADO

La Guía y plantillas para el etiquetado del producto se basarán en la guía NAFDAC Plantilla de Etiquetado para el prospecto,

Resumen de las características del producto y el etiquetado que está disponible en el sitio web de la NAFDAC en https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Módulo 1.3.1 Resumen de las Características del Producto (RCP)

El formato del documento ficha técnica ha de ser coherente con la Plantilla NAFDAC RCP. La información debe ser proporcionada en el idioma Inglés.

Consulte la ficha técnica NAFDAC Orientación

Usa la plantilla de la NAFDAC RCP

Módulo 1.3.2 Guía de medicamentos

El formato del PIL es ser coherente con la plantilla NAFDAC PIL. La información debe ser proporcionada en el idioma Inglés

Consulte la NAFDAC PIL Orientación

Utilice NAFDAC Plantilla PIL

Módulo 1.3.3 Etiquetado de contenedores (Las etiquetas internas y externas)

El envase primario y secundario debe incluir la siguiente información en una legible, de manera comprensible y indeleble. La información debe ser proporcionada en Inglés.

El Recipiente etiquetado es ser coherente con la plantilla de la OMS.

Consulte la etiqueta de la NAFDAC Orientación

ANEXO B: PLANTILLAS

Consulte la NAFDAC plantillas se encuentran en

Resumen de la Calidad Total - expediente del producto (QOS-PD)

La información de calidad Resumen (QIS)

ANEXO C: Gestión de aplicaciones y procedimientos operativos estándar

Para los productos farmacéuticos que han sido precalificados por la Organización Mundial de la Salud, inscripción será a través del procedimiento de Colaboración para el registro acelerado de medicamentos y vacunas precalificadas por la OMS.

En cuanto a otros productos, incluyendo las de las enfermedades tropicales específicos o descuidados, Se requerirá una solicitud completa.

1.4 POLITICAS GENERALES SOBRE APLICACIONES

Se requiere una solicitud por separado para cada producto. A modo de aclaración, una aplicación podría ser presentado para los productos que contienen los mismos ingredientes activos y la misma fuerza hecho por el mismo fabricante en el mismo sitio de fabricación, a las mismas especificaciones y forma de dosificación, pero que difieren sólo en su embalaje o paquete de tamaños. Por otra parte, aplicaciones separadas se someterán a los productos que contienen el mismo ingrediente activo(s) pero de diferentes sales, fuerza diferente, forma de dosificación y el nombre de propiedad o marca.

1.4.1 Clases de Aplicaciones

Las solicitudes se pueden clasificar en tres (3)

• Nuevas aplicaciones

• Renovación de aplicaciones (es decir, registro)

• Variación de Aplicaciones ( es decir, de un producto registrado )

1.4.2 nuevas aplicaciones

Las solicitudes de registro de un producto farmacéutico sea presentado a la NAFDAC Director General y copiar el registro Director y Asuntos Regulatorios Dirección para la concesión de la autorización de comercialización. Además de la documentación presentada, El solicitante deberá presentar:

yo. Un archivo maestro del sitio de la planta en la que se fabricó el producto. (presentado en el Módulo 3)

ii. Para NCEs y productos innovadores se presentará el plan de farmacovigilancia. (Presentado en el Módulo 1.2.8 (IPSs).

1.4.3 Las solicitudes de renovación del registro

Las solicitudes de renovación de registro se utilizarán al menos 3 meses antes de la expiración del registro existente y se ajustará a las “Directrices para la renovación de la autorización de comercialización de licencia para una

Producto farmacéutico"

1.4.4 Solicitud de modificación de un producto registrado

Las solicitudes de modificación de un producto registrado se harán de acuerdo a las necesidades “NAFDAC

Directrices de variación”

1.5 PRESENTACIÓN DE LA SOLICITUD

Las solicitudes de registro de productos para la autorización de comercialización se pondrán a la NAFDAC. Para los productos destinados a la autorización de comercialización en un país específico, la solicitud será enviada al Jefe de la NMRA en ese país.

1.6 COSTOS DE APLICACIÓN

Las tarifas de aplicación serán pagados por cada solicitud presentada. -Esto será según la tarifa aprobada NAFDAC.

Otros pueden ser acusados ​​por varios acuerdos de reconocimiento mutuo de los países ya que su legislación exige.

1.8 PLAZOS

Las solicitudes completas para el registro acelerado (Localmente fabricado y sólo medicamentos prioritarios), Variación posterior aprobación y renovación del registro serán procesadas dentro de 90 días hábiles siguientes a la recepción de las solicitudes. nuevas aplicaciones completas serán procesadas dentro de 12 meses desde la recepción de la solicitud. se requerirá al solicitante para proporcionar los datos adicionales solicitados dentro 6 meses.

En caso de requerir tiempo adicional, una solicitud formal debe ser presentada.

1.9 Retirada de una solicitud

Cuando el solicitante no presenta respuestas escritas a las preguntas dentro de 6 meses desde la fecha de su emisión, se entenderá que el solicitante ha retirado la solicitud o si las consultas se han reeditado por segunda vez y el solicitante proporciona respuestas insatisfactorias, el producto será descalificado y se rechazó la solicitud. se requerirá al solicitante para aplicar de nuevo.

1.10 Validez del registro

El registro de un producto farmacéutico tendrá una validez de cinco (5) años menos que sea suspendida o revocada por la NAFDAC lo contrario, o retirado por el solicitante.

1.11 APELACIONES

Cualquier persona perjudicada por una decisión en relación con cualquier solicitud de autorización de comercialización de un producto farmacéutico puede, dentro de dos (2) meses desde la fecha de notificación de la decisión, presentar observaciones por escrito a la NAFDAC y presentar datos adicionales para apoyar la apelación.

Documentación en beneficio de la solicitud del fabricante para apelar una decisión de regulación se coloca en el módulo 1.1.5 del CTD.

1.1.5 del CTD.

Plantillas NAFDAC

Plantillas de calidad

1. Resumen general de calidad – especificación (QOS-PD)

2. Resumen de la calidad de información (QIS)

Plantilla de bioequivalencia

1. Bioequivalencia Formulario de Información de prueba (TIF)

2. Formulario de Solicitud bioexención ( BAF )

una. NAFDAC Plantilla bioexención BCS

segundo. NAFDAC fuerza adicional Plantilla bioexención.

Plantillas de etiquetado

1. Prospecto para el paciente (PIL)- Modelo

2. Características Resumen del producto (RCP) Modelo

3. Plantilla de la etiqueta NAFDAC

Plantillas Administrativas

1. Carta de acceso para el PAC

2. Carta de acceso para APIMF

[1] El término “complicada FPP” incluye productos estériles, productos inhalador de dosis medidas, productos inhaladores de polvo seco y los sistemas de administración transdérmica. Otros productos específicos bajo “complicada FPP” incluyen comprimidos ritonavir / lopinavir FDC y FDCs que contienen rifampicina o un artemisinina.

PRÓXIMO PASO?

Lo anterior sólo proporciona una visión general y no afecta de ninguna manera constituye asesoramiento jurídico. Se aconseja a los lectores para obtener orientación profesional específica.

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