Nigeerias farmaatsiatoodete registreerimise juhised

Nigeerias farmaatsiatoodete registreerimise juhised

KVALITEEDISUUNISED FARMATSEUTILISTE TOODETE REGISTREERIMISEKS NIGEERIAS

Lex ARTIFEX LLP, äri ja äri advokaadibüroo Nigeeria, on kehtestanud Food & ravim (F&D) Kasutajatugi abistada üksikisikuid ja ettevõtteid tegeleb tootmisega, jaotus, reguleeritud toidu ja ravimite eksport ja import Nigeeria riikliku toidu- ja ravimiameti ja -kontrolli nõuete täitmisel ("NAFDAC"). See väljaanne sisaldab Nigeerias farmaatsiatoodete registreerimise kvaliteedijuhiseid.

 

COST registreerimise NAFDAC

Teavet kohaldatavate tariifide ja kulude toidu ja ravimite registreerimise Nigeeria, võtke meiega ühendust konkreetse toote kirjelduse või pildiga(s) registreerimist taotletakse, ja me saadame kulukalkulatsioonid teile. E-posti aadressil lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

JUHISED

See väljaanne annab juhiseid Nigeerias inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise regulatiivse esitamise ettevalmistamiseks kooskõlas laialdaselt tunnustatud vormingu ja ühiste nõuetega, mis on saavutatud Rahvusvahelise Ühtlustamisnõukogu protsesside kaudu. (I) inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise regulatiivsed nõuded.

Eriti, Dokumendi eesmärk on viia ameti nõue inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimist käsitlevate õigusaktide esitamise kohta ühtlustamise eesmärgiga Lääne-Aafrika Riikide Majandusühenduses, mille aluseks on Lääne-Aafrika Terviseorganisatsioon. (VÄLJAS).

Seetõttu, selle dokumendi kasutuselevõtt aitab lõpuks kaasa järgmises;

• Ravimite regulatiivse esitamise ettevalmistamine, pakkudes juhiseid toote toimiku korraldamise ja vormindamise kohta.

• Ühise tehnilise dokumendi vastuvõtmine (CTD) nagu on välja töötatud ICH protsesside kaudu ja mille on vastu võtnud Maailma Terviseorganisatsioon WHO eelkvalifitseerimisprogrammis ja Lääne-Aafrika Terviseorganisatsioon inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimisnõuete ühtlustamise edendamiseks.

• Õigusnormide ühtlustamise edendamine ECOWASi liikmesriikides;

• Koostöö ja teabe jagamine ravimite reguleerivate asutuste vahel. Juhiste andmine muude tehniliste ja üldnõuete kohta

• Täiendage farmatseutiliste toimeainete nõudeid (API) ja valmis farmaatsiatooted;

• Hõlbustab esitamist ja hindamist;

• Parem juurdepääs kvaliteetsele esmasele meditsiinile;

• Läbipaistvama reguleerimissüsteemi edendamine

LÜHENDITE LOETELU

AIDS	Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom
API	Aktiivne farmatseutiline koostisaine
APIMF	Farmatseutiliste toimeainete põhitoimik
.ATC	Anatoomiline terapeutiline ja keemiline klassifikatsioon
CEP	Euroopa kvaliteedidirektoraadi väljastatud sobivussertifikaat Ravimid ja tervishoid (EDQM)
CPP	Sertifikaat farmaatsiatoodete
CTD	Ühine tehniline dokument
DMF	Narkootikumide põhitoimik
ECOWAS	Lääne-Aafrika riikide majandusühendus
FPP	Valmis farmaatsiatooted
GMP	Head tootmistavad
HIV	Inimese immuunpuudulikkuse viirus
I	Rahvusvaheline Tehniliste Nõuete Ühtlustamise Nõukogu Inimravimite registreerimine
KÕRTS	Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi
MA	Turuluba
NCE	Uued keemilised üksused
NMR	Riiklik ravimite reguleeriv amet
OTC	Käsimüügiravimid
PIL	Patsiendi infoleht
POM	Retseptiravimid
SmPC	Ravimi omaduste kokkuvõte
VÄLJAS	Lääne-Aafrika Terviseorganisatsioon
WHO	Maailma Tervise Organisatsioon

 

NIGEERIAS RAVIMI TOODETE REGISTREERIMISTAOTLUSE ESITAMISE ÜLDPÕHIMÕTTED

Keel

• Müügiloa taotlemise taotlused esitatakse inglise keeles.

• Juhtudel, kui dokument on vaja tõlkida originaalkeelest inglise keelde, tõlgete õigsuse eest vastutab taotleja ja tõlked peab kinnitama päritoluriigi sertifitseeritud ekspert.

Andmete esitlus

• Toimikud tuleb esitada elektroonilisel kujul ja järgida CTD vormingut. Igas moodulis tuleks luua eraldi kaustad erinevate moodulite jaoks ja alamkaustad CTD erinevate osade jaoks. Dokumendid tuleb esitada otsitavas PDF-vormingus, välja arvatud QIS, mis peaks olema MS Wordis.

Viited ja tekstid

· Toimiku mis tahes osas tuleb viidete viitamisel järgida rahvusvahelisi standardeid. Mis tahes viiteallika viimane väljaanne, tuleb kasutada avaldamisaastat.

· Kirjanduse viited tuleks tsiteerida vastavalt biomeditsiiniajakirjadele esitatud käsikirjade ühtsete nõuete kehtivale väljaandele., Rahvusvahelise meditsiiniajakirjade toimetajate komitee (ICMJE).

· Akronüümid ja lühendid tuleks määratleda igas moodulis esmakordsel kasutamisel. Kus vajalik, eriti analüütiliste meetodite puhul, spetsifikatsioonid ja protseduurid, viiteallika asjakohaste osade koopiad(s) peab sisaldama.

· Kõik dokumentatsioonis viidatud ettevõttesisesed protsessid peavad olema kinnitatud ja viidatud vastavatele viidetele.

PD koostamise hõlbustamiseks, need juhised on koostatud kooskõlas ICH ühise tehnilise dokumendi – kvaliteet – struktuuriga (M4Q) juhtnöör.

M4Q tekst (CTD-Q) juhis on nendes juhistes sõna-sõnalt ümber sõnastatud paks tekst, väikeste muudatustega, et kohandada NAFDAC-i terminoloogiat ja lisada teatud tekst, mis sobiks farmaatsiatoodete jaoks, eriti:

a) "Ravimaine" asendatakse sõnaga "farmatseutiline toimeaine" või "API"

b) "Ravimitoode" asendatakse sõnadega "valmis farmaatsiatoode" või "FPP".

c) "Taotlus" asendatakse sõnadega "tootetoimik" või "PD".

d) "Kombineeritud toode" asendatakse sõnadega "fikseeritud annuse kombinatsioon" või "FDC".

NAFDACi täiendavad juhised, mis tulenevad WHO suunistest dokumentide esitamise kohta mitme allika jaoks (üldine) lõpetatud toode, jälgib julge tekst reprodutseeritud M4Q-st (CTD-Q) juhtnöör (2), on trükitud tavalises tekstis, et muuta see ICH tekstist hõlpsasti eristatavaks, ja see on lisatud, et anda täiendavat selgust NAFDAC-i ootuste kohta PD-de sisu suhtes. Selle lähenemisviisi eesmärk on hõlbustada käesolevates suunistes sisalduva teksti tuvastamist ja päritolu (st. ICH-lt või WHO-lt).

Nende juhiste sisu tuleks lugeda koos asjakohase teabega, mida on kirjeldatud teistes olemasolevates WHO või ICH viitedokumentides ja juhistes.. Olemasolevate API-de ja vastavate mitme allikaga toodete kvaliteet ei tohiks olla madalam kui uutele API-dele ja uuendajatele (võrdleja) FPP-d. Seetõttu, ICH juhiste põhimõtted, millele viidatakse kogu käesolevas dokumendis ja teistes WHO juhistes, võivad kehtida ka olemasolevate API-de ja mitmest allikast pärit toodete suhtes..

Teaduskirjandus võib olla asjakohane, et täita mõningaid nendes suunistes esitatud teabe või parameetrite nõudeid (nt. kindlaksmääratud lisandite kvalifikatsioon). pealegi, teatud jaotistes kirjeldatud nõuded ei pruugi olla kavandatava API või FPP suhtes kohaldatavad. Nendes olukordades, tuleks esitada kas kokkuvõte või täielik viide teaduskirjandusele, või nõutava teabe mittekohaldatavus tuleks selgelt näidata koos selgitava märkusega.

Juhend vormingu kohta

Soovitused, mis on esitatud WHO üldises esitamisjuhises Juhised dokumentide esitamiseks mitme allika jaoks (üldine) lõpetatud toode: üldine formaat: PD vormistamisel ja esitamisel tuleks järgida tootetoimikute koostamist ühises tehnilises dokumendivormingus.

Võib esineda mitmeid juhtumeid, kus osade kordamist võib pidada sobivaks. Alati, kui lõiku korratakse, tuleks selgeks teha, millele jaotis viitab, luues M4Q järel sulgudes eristava pealkirja (CTD-Q) juhendi pealkiri, nt. 3.2.S Raviaine (või API) (nimi, Tootja A).

Järgnevalt on toodud soovitused teabe esitamiseks kvaliteedimoodulis erinevate stsenaariumide jaoks, mis võivad ette tulla:

• Avatud osa (mittevaralist teavet) iga APIMF-i tuleks PD-sse alati tervikuna kaasata, lisana 3.2.S.

• FPP jaoks, mis sisaldab rohkem kui ühte API-d, ühe API jaoks tuleks ette näha üks täielik jaotis „3.2.S”., millele järgneb veel üks täielik jaotis „3.2.S” iga teise API jaoks.

• Mitme tootja API jaoks, Ühe tootja API jaoks tuleks esitada üks täielik jaotis „3.2.S”., millele järgneb veel üks täielik jaotis "3.2.S" API jaoks kõigilt teistelt API tootjatelt.

• Mitme tugevusega FPP jaoks (nt. 10, 50, 100 mg) üks täielik jaotis "3.2.P" tuleks esitada teabega alajaotistes esitatud erinevate tugevuste kohta. Iga FPP tugevuse kohta tuleks esitada üks täielik PD koopia.

• Mitme konteineri sulgemissüsteemiga FPP jaoks (nt. pudelid ja ühikannuse blistrid) Üks täielik jaotis "3.2.P" tuleks varustada teabega alajaotistes esitatud erinevate esitluste kohta.

• Mitme FPP jaoks (nt. tabletid ja parenteraalne ravim) iga FPP jaoks on vaja eraldi toimikut.

• Lahustamislahjendiga varustatud FPP jaoks(s) FPP jaoks tuleks ette näha üks täielik jaotis "3.2.P"., millele järgneb teave lahjendi kohta(s) eraldi osas "3.2.P", vastavalt vajadusele.

• Kaas-blisterdatud FPP puhul tuleb iga toote kohta esitada üks täielik jaotis „3.2.P”..

CTD FORMAADI STRUKTUUR

CTD-s sisalduv teave on jaotatud struktureeritud dokumentide sarjaks, mis omakorda on jaotatud mooduliteks. Ühise tehnilise dokumendi ja ICH üldiste küsimuste ja vastuste M4 juhendi korraldus pakub dokumendi määratlust ja juhiseid sisukorra kohta (ToC) vormindamine, ristviited CTD-s ja dokumentide lehekülgede muutmiseks, eraldamine ja sektsioonide nummerdamine.

TABEL 1: ÜHISE TEHNILISE DOKUMENTI PÕHIJAOTISE PÄRISED (CTD) FORMAT

Arv	Pealkiri ja peamiste jaotiste pealkirjad
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A	Moodul 1: Haldus- ja tooteteave Kaaskiri Sisukord (Moodulid 1 et 5) Rakenduse teave Tooteteave Piirkondlikud kokkuvõtted Elektroonilised ülevaatedokumendid Toote näidis(s) (kui see on esitamise ajal saadaval) Lisa
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Moodul 2: Ühine tehniline dokument (CTD) Kokkuvõtted CTD sisukord (Moodulid 2 et 5) CTD sissejuhatus Kvaliteedi üldine kokkuvõte Mittekliiniline ülevaade Kliiniline ülevaade Mittekliinilised kirjalikud ja tabelite kokkuvõtted Kliiniline kokkuvõte
3.1 3.2 3.3	Moodul 3: Kvaliteet Mooduli sisukord 3 Andmekogu Kirjanduse viited
4.1 4.2 4.3	Moodul 4: Mittekliiniliste uuringute aruanded Ei nõuta Mooduli sisukord 4 geneerilised tooted Uuringuaruanded Kirjanduse viited
5.1 5.2 5.3 5.4	Moodul 5: Kliiniliste uuringute aruanded Bioekvivalentsus või Mooduli sisukord 5 Vajalik bioloobus geneerilised ravimid Kõigi kliiniliste uuringute tabeliloend Kliiniliste uuringute aruanded Kirjanduse viited

MOODUL 1 (HALDUS- JA TOOTETEAVE)

1.0 Kaaskiri:

· Kõikidele reguleerivale asutusele esitatavatele andmetele tuleks lisada kaaskiri. Kaaskirjas tuleks selgelt välja tuua, mida esitatakse, sealhulgas viide taotluse kirjale (kui on sobiv) ja pakendi lühikirjeldus.

· Kaaskiri ei tohi sisaldada teaduslikku teavet.

· Kõik ristviidetega regulatiivsed dokumendid tuleks kaaskirjas selgelt välja tuua, ja lisada tuleks järgmine teave:

• Rakenduse tüüp, täpsustage, kas uus, uuendamine või muutmine;

• NMRA taotluse number (välja andnud NMRA);

• Regulatiivse loa andmise kuupäev, kui see on kohaldatav.

• Brändi nimi, DCI, annust, esitlus, annustamisvorm;

• Tootja nimi

• Taotleja nimi

• esitatud proovide arv

Kaaskirja näidis on toodud lisas B: VORMID

1.1 Rakenduse sisukord, sealhulgas moodul 1 (moodul 1-5)

Sisukord (ToC) kogu regulatiivne toimik tuleks paigutada sellesse jaotisse. See peaks loetlema kõik moodulites sisalduvad dokumendid 1-5. Iga mooduliga on kaasas moodulipõhine ToC.

1.2 Rakenduse teave

1.2.1 Avaldus

1.2.2 Registreerimisvorm

1.2.3 Asutamistunnistus

1.2.4 Power of Attorney

1.2.5 Taotleja notariaalselt kinnitatud avaldus. (Taotleja peab kinnitama, et esitatud teave on tõene ja õige. Teave nime kohta, taotleja ametikoht ja allkiri, toote andmed tuleks esitada notariaalselt kinnitatud deklaratsioonis ja need peavad olema kuupäevastatud, notari allkirja ja templiga)

1.2.6 Volikiri / Tootmisleping

1.2.7 Sertifikaat farmaatsiatoodete

1.2.8 Hea tootmistava tunnistus

1.2.9 Tootmisluba

1.2.10 Kaubamärgi registreerimise tõend

1.2.11 Proviisori apteekri aastane tegevusluba

1.2.12 Registreerimis- ja ruumide säilitamise tunnistus

1.2.13 Tõendid varasema müügiloa kohta (Kui on sobiv)

1.2.14 Kutse GMP kontrollimiseks

1.2.15 Euroopa farmakopöa sobivustunnistuse koopia (kus võimalik kasutada)

1.2.16 APIMF-i juurdepääsukiri(s) (kus võimalik kasutada)

1.2.17 Biosaadavuse uuringust loobumise taotlus seoses BCS-põhise biosaadavuse uuringu läbiviimisega

1.2.18 Biosaadavuse uuringu täiendava tugevuse uuringu läbiviimisega seotud bioloobuse taotlus

1.3. Tooteteave

1.3.1. Ravimi omaduste kokkuvõte (SmPC)

Ravimi omaduste kokkuvõtte koopia (SmPC) paigutatakse sellesse jaotisesse. Kui hindamise käigus nõutakse parandusi, nõutav on muudetud ravimi omaduste kokkuvõtte kommenteeritud versioon. Märkused peaksid tuvastama kõik tehtud muudatused, kas seoses viimase heakskiidetud ravimi omaduste kokkuvõttega või vastusena reguleeriva asutuse taotlusele.

1.3.2. märgistamine (välimine & sisemised sildid)

· Kõik konteinerite sildid, sealhulgas sisemised ja välimised sildid, tuleks selles jaotises esitada.

· See peaks sisaldama kõigi tugevuste silte, ravimvormid ja lahustamiseks mõeldud lahjendid.

· Kui ülevaatuse käigus nõutakse täiendavaid parandusi, võidakse nõuda muudetud sildi kommenteeritud versiooni, ja tuleks paigutada sellesse jaotisesse.

1.3.3. Pakendi vaheleht (tuntud ka kui patsiendiinfo PIL)

· Patsiendi infolehe koopia (PIL) paigutatakse sellesse jaotisesse.

1.4. Piirkondlikud kokkuvõtted

1.4.1. Bioekvivalentsuse uuringu teabevorm (BTIF)

1.4.2. Kvaliteediteabe kokkuvõte (MADAL)

1.5. Elektroonilised ülevaatedokumendid

• Rakenduste elektroonilisi versioone soovitatakse kas otsitavas kaasaskantava dokumendi vormingus (PDF). See elektrooniline dokument tuleks salvestada CD-ROM-ile. Sellesse jaotisse tuleks paigutada kõik elektroonilised andmekandjad, mis on esitatud uimastite regulatiivse dokumendi toetuseks

1.6. Näidised

· Koos taotlusega tuleb esitada kaubanduslikuks otstarbeks mõeldud samas pakendis toote näidis. Pange tähele, et kui lõpptoote pakend pole saadaval, võib kasutada makettpakendit.

Moodul 2: Ühine tehniline dokument (CTD) Kokkuvõtted

Moodul 2 sisaldab järgmist 7 lõigud. Mitme allika jaoks (üldine) farmaatsiatooted, Moodulid 2.4-2.7 tavaliselt pole vaja.

2.1 CTD sisukord (Moodulid 2-5)

2.2 CTD sissejuhatus

2.3 Kvaliteedi üldine kokkuvõte

2.4 Mittekliiniline ülevaade

2.5 Kliiniline ülevaade

2.6 Mittekliinilised kirjalikud ja tabelite kokkuvõtted

2.7 Kliiniline kokkuvõte

 

2.1 CTD sisukord (Moodul 2-5)

Mooduli sisukord 2 et 5 tuleks ette näha.

2.2 CTD sissejuhatus

Sissejuhatus peaks sisaldama varalist nime, ravimaine mittekaubanduslik nimetus või üldnimetus, ettevõtte nimi, annustamisvorm(s), tugevus(s), manustamisviis, ja pakutud näidustus(s). See peaks lühidalt kirjeldama moodulite sisu 2 et 5 asjakohaste ristviidetega neile.

2.3 Kvaliteedi üldine kokkuvõte

Kvaliteedi üldine kokkuvõte (QOS) on kokkuvõte, mis järgib selle ulatust ja ülevaadet

Mooduli andmekogu 3. QOS koosneb API sektsioonist (2.3.S), FPP sektsioon (2.3.P), Lisad (2.3.A) ja piirkondlik teave (2.3.R). QOS ei tohiks sisaldada teavet, andmed või põhjendus, mida moodulis veel ei olnud 3 või muudes CTD osades.

QOS-PD mall tuleks täita selles jaotises toodud juhiseid järgides.

Vaadake I M4Q (R1).

2.3. S ravim Aine

Rohkem kui ühte ravimainet sisaldava ravimi puhul, moodulite 2.3.S.1–2.3.S.7 teave tuleb esitada iga ravimaine kohta, identifitseerides selgelt aine nimetuse ja tootja iga mooduli pealkirjas.

2.3. S.1 Üldteave (nimi, tootja)

Kaasake teave moodulist 3.2.S.1

2.3. S.2 Tootmine (nimi, füüsilist aadressi, st, saidile)

Kaasake teave moodulist 3.2.S.2

Teave tootja kohta,

• Sisestage nimi, iga tootja aadress ja vastutus, sealhulgas töövõtjad, ja iga kavandatud tootmiskoht või rajatis, mis on seotud tootmise ja katsetamisega.

• Tootmisprotsessi lühikirjeldus (kaasa arvatud, näiteks, viide lähteainetele, kriitilised sammud, ja ümbertöötlemine) ja kontrollid, mille tulemuseks on materjali rutiinne ja järjepidev tootmine(s) sobiva kvaliteediga; seda võiks esitada vooskeemina.

• Vooskeem, nagu on sätestatud punktis 3.2.S.2.2;

• API valmistamisel kasutatud lähte- ja lähtematerjali ning bioloogilist päritolu toorainete kirjeldus, nagu on kirjeldatud punktis 3.2.S.2.3;

• Tõstke esile protsessi kriitilised vaheained, nagu on kirjeldatud punktis 3.2.S.2.4;

• protsessi valideerimise ja/või hindamise kirjeldus, nagu on kirjeldatud punktis 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Iseloomustus (nimi, tootja)

Struktuuri ja isomeeria tõendite tõlgendamise kokkuvõte, nagu kirjeldatud punktis

3.2.S.3.1, tuleks lisada.

Tabeliline kokkuvõte punktis 3.2.S.3.2 esitatud andmetest, graafilise esitusega, vajaduse korral tuleks lisada.

2.3. S.4 Raviaine kontroll (nimi, tootja)

Lühikokkuvõte spetsifikaadi põhjendusest(s), analüütilised protseduurid, ja valideerimine tuleks lisada.

Esitada tuleks punkti 3.2.S.4.1 spetsifikatsioon.

Tabelina esitatud partiianalüüside kokkuvõte punktist 3.2.S.4.4, vajaduse korral graafilise kujutisega, tuleks ette näha.

2.3. S.5 Viitestandardid või -materjalid (nimi, tootja)

Teave punktist 3.2.S.5 (tabeldatud esitlus, kui see on asjakohane) tuleks lisada.

2.3. S.6 konteineri sulgemissüsteem (nimi, tootja)

Teabe lühikirjeldus ja arutelu, alates 3.2.S.6 tuleks kaasata.

2.3. S.7 Stabiilsus (nimi, tootja)

See osa peaks sisaldama tehtud uuringute kokkuvõtet (tingimused, partiid, analüütilised protseduurid) ning lühike arutelu tulemuste ja järelduste üle, kavandatud ladustamistingimused, korduskatse kuupäev või säilivusaeg, kui asjakohane, nagu kirjeldatud punktis 3.2. S.7.1.

Kinnitusjärgne stabiilsusprotokoll, nagu on kirjeldatud punktis 3.2.S.7.2, tuleks lisada.

Stabiilsuse kokkuvõte punktist 3.2.S.7.3, vajaduse korral graafilise kujutisega, tuleks ette näha.

2.3. P Valmis farmaatsiatoode

2.3. P.1 Ravimi kirjeldus ja koostis (nimi, annustamisvorm) Esitada tuleks teave punktist 3.2.P.1.

Esitada tuleks kompositsioon punktist 3.2.P.1.

2.3. P.2 Farmaatsiaarendus (nimi, annustamisvorm)

Esitada tuleks punkti 3.2.P.2 teabe ja andmete arutelu.

Esitada tuleks kliinilistes uuringutes kasutatud preparaatide koostise tabeliline kokkuvõte ja lahustumisprofiilide esitlus, kui asjakohane.

2.3. P.3 Tootmine (nimi, annustamisvorm) Teave punktist 3.2.P.3 peaks sisaldama:

• Teave tootja kohta.

• Tootmisprotsessi ja kontrollide lühikirjeldus, mille tulemuseks on sobiva kvaliteediga toote rutiinne ja järjepidev tootmine.

• Vooskeem, all sätestatud 3.2. P.3.3.

• protsessi valideerimise ja/või hindamise lühikirjeldus, nagu kirjeldatud punktis 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Abiainete kontroll (nimi, annustamisvorm)

Lühikokkuvõte abiainete kvaliteedist, nagu on kirjeldatud punktis 3.2.P.4, tuleks lisada.

2.3. P.5 Ravimikontroll (nimi, annustamisvorm)

Lühikokkuvõte spetsifikaadi põhjendusest(s), analüütiliste protseduuride ja valideerimise kokkuvõte, ja lisandite iseloomustus tuleks esitada.

spetsifikatsioon(s) alates 3.2.P.5.1 tuleks esitada.

Punktis 3.2.P.5.4 esitatud partii analüüside kokkuvõte tabelina, vajaduse korral graafilise kujutisega.

2.3. P.6 Viitestandardid või -materjalid (nimi, annustamisvorm)

Info alates 3.2.P.6 (tabeldatud esitlus, kui see on asjakohane) tuleks lisada.

2.3. P.7 Konteinerite sulgemissüsteem (nimi, annustamisvorm)

Lisada tuleks punktis 3.2.P.7 esitatud teabe lühikirjeldus ja arutelu.

2.3. P.8 Stabiilsus (nimi, annustamisvorm)

Kokkuvõte tehtud uuringutest (tingimused, partiid, analüütilised protseduurid) ning stabiilsusuuringute tulemuste ja järelduste ning andmete analüüsi lühiarutelu. Järeldused säilitustingimuste ja säilivusaja kohta ning, kui on sobiv, tuleb märkida kasutusel olevad säilitustingimused ja kõlblikkusaeg.

Stabiilsuse kokkuvõte tabelis 3.2.P.8.3, vajaduse korral graafilise kujutisega, tuleks lisada.

Kinnitusjärgne stabiilsusprotokoll, nagu on kirjeldatud punktis 3.2.P.8.2, tuleks ette näha.

2.3. Lisad

2.3. Piirkondlik teave

2.4. Mittekliiniline ülevaade

Mittekliiniline ülevaade peaks pakkuma moodulis sisalduva teabe integreeritud üldist analüüsi 4. Üldiselt, mittekliiniline ülevaade ei tohiks ületada umbes 30 lehekülgi.

Mittekliiniline ülevaade tuleks esitada järgmises järjestuses:

• Ülevaade mittekliinilise testimise strateegiast

• Farmakoloogia

• Farmakokineetika

• Toksikoloogia

• Integreeritud ülevaade ja järeldused

• Kirjanduse viidete loetelu

Integreeritud ülevaade ja järeldused peaksid selgelt määratlema inimravimi omadused, nagu on näidatud mittekliinilistes uuringutes ja jõudma loogiliseni., hästi argumenteeritud järeldused, mis toetavad toote ohutust ettenähtud kliinilisel kasutamisel. Farmakoloogia võtmine, farmakokineetika, ja toksikoloogia tulemusi, tuleks arutada mittekliiniliste leidude mõju ravimi ohutule inimkasutusele (st, vastavalt märgistamisele).

Mina M4S (R2) Moodul 2.4 annab juhiseid mittekliinilise ülevaate sisu kohta. Mittekliiniline teave moodulis 2.4 ja moodul 4 pole tavaliselt mitme allika jaoks vajalik (üldine) uimastitooted. Kuid mõnel juhul, näiteks ohutuse lisandiprofiili muutused, tuleks läbi viia ohutuse hindamise uuringud.

2.5 Kliiniline ülevaade

Kliinilise ülevaate eesmärk on anda ühises tehnilises dokumendis sisalduvate kliiniliste andmete kriitiline analüüs. Kliiniline ülevaade viitab tingimata põhjalikus kliinilises kokkuvõttes esitatud andmetele, individuaalsed kliinilise uuringu aruanded (I E3), ja muud asjakohased aruanded; kuid see peaks eelkõige esitama nende andmete järeldused ja tagajärjed, ja ei tohiks neid kokku võtta.

Täpsemalt, Kliiniline kokkuvõte peaks andma üksikasjaliku faktilise kokkuvõtte CTD-s olevast kliinilisest teabest, ja kliiniline ülevaade peaks pakkuma nende leidude kokkuvõtlikku arutelu ja tõlgendust koos muu asjakohase teabega (nt., asjakohased loomaandmed või tootekvaliteediga seotud probleemid, millel võib olla kliiniline mõju).

Kliiniline ülevaade tuleks esitada järgmises järjekorras:

Sisukord

2.5.1 Tootearenduse põhjendus

2.5.2 Biofarmatseutika ülevaade

2.5.3 Kliinilise farmakoloogia ülevaade

2.5.4 Tõhususe ülevaade

2.5.5 Ohutusülevaade

2.5.6 Järeldused eeliste ja riskide kohta

2.5.7 Kirjanduse viited

Mina M4E (R1) Moodul 2.5 annab juhiseid kliinilise ülevaate sisu kohta.

Mriik 3: Kvaliteet

Kvaliteedimoodul järgib ICH M4Q-s kirjeldatud struktuuri ja illustreerivaid selgitusi (R1). Teksti dubleeritakse dokumendist ainult siis, kui soovitakse rõhutada.

3.1 Sisukord (Moodul 3)

Sisukorras tuleks näidata iga uuringuaruande asukoht moodulis 3

3.2. S Andmekogu – Raviaine

Vajaduse korral võib API teabena esitada järgmise teabe:

• valik 1 – API eelkvalifitseerimise dokumendi kinnitus

• valik 2- Euroopa farmakopöa sobivuse sertifikaat (CEP)

• valik 3 – Farmatseutiliste toimeainete põhitoimik (APIMF) menetlust

• valik 4 – täielikud üksikasjad leiate tootetoimikust

Rohkem kui ühte ravimainet sisaldava ravimi puhul, teave tuleb esitada iga ravimaine kohta.

Kui viidatakse CEP-le, taotleja peab esitama CEP omaniku juurdepääsuloa. Juurdepääsuluba tuleks esitada moodulis 1.2.16. Vajaduse korral tuleks selle jaotise alusel esitada ka tõendid WHO eelkvalifitseerimise kohta.

Taotleja peaks API jaotise alguses selgelt märkima (PD-s ja QOS-PD-s) kuidas iga API tootja kohta teavet API kohta esitatakse. Taotleja või FPP tootja esitatud API teave peaks vastavalt kasutatud võimalustele sisaldama järgmist.

valik 1: API eelkvalifitseerimise dokumendi kinnitus.

API eelkvalifitseerimise dokumendi täielik koopia tuleks esitada moodulis 1, koos nõuetekohaselt täidetud loa lahtriga FPP tootja või taotleja nimel.

Taotleja peab toimikus esitama järgmise teabe, andmetega, mis on kokku võetud QOS-PD-s.

– 3.2. S.1.3 Üldised omadused – arutelud täiendavate kohaldatavate füüsikalis-keemiliste ja muude asjakohaste API omaduste kohta, mida API tootja spetsifikatsioonid ei reguleeri, nt. lahustuvused ja polümorfid vastavalt käesoleva jaotise juhistele.

– 3.2. S.2 – kui FPP steriilsus põhineb API steriilsel valmistamisel, tuleb esitada andmed steriliseerimisprotsessi kohta koos täielike valideerimisandmetega.

– 3.2. S.3.1 Struktuuri ja muude omaduste selgitamine – uuringud polümorfide ja osakeste suuruse jaotuse tuvastamiseks, kus võimalik kasutada, vastavalt selle jaotise juhistele.

– 3.2.S.4.1 Spetsifikatsioon – FPP tootja spetsifikatsioonid, sealhulgas kõik API tootja spetsifikatsioonide testid ja piirangud ning kõik täiendavad testid ja aktsepteerimiskriteeriumid, mida API tootja spetsifikatsioonid ei reguleeri, nagu polümorfid ja/või osakeste suuruse jaotus.

– 3.2. S.4.2/3.2.S.4.3 Analüütilised protseduurid ja valideerimine – mis tahes meetodid, mida FPP tootja kasutab lisaks API tootja spetsifikatsioonides toodud meetoditele.

– 3.2. S.4.4 Partiianalüüs – tulemused kahest vähemalt pilootmastaabis partiist, mis näitab vastavust FPP tootja API spetsifikatsioonidele.

– 3.2. S.5 Võrdlusstandardid või -materjalid – teave FPP tootja võrdlusstandardite kohta.

– 3.2.S.7 Stabiilsus – andmed, mis toetavad kordustesti perioodi, kui kavandatav kordustesti periood on pikem või kavandatud säilitustingimused on eelkvalifitseeritud API temperatuurist või niiskusest kõrgemad.

■ Valik 2: Euroopa farmakopöa sobivussertifikaat (CEP)

CEP-i täielik koopia (sealhulgas kõik lisad) tuleks esitada moodulis 1. CEP-ile juurdepääsu deklaratsiooni peaks nõuetekohaselt täitma CEP-i omanik FPP tootja või WHO ravimite eelkvalifitseerimise programmi taotleja nimel, kes viitab CEP-le..

Lisaks, tuleks lisada kirjalik kohustus, et taotleja teavitab NAFDAC-i, kui CEP tühistatakse. Taotleja peaks ka tunnistama, et CEP-i tühistamine nõuab täiendavat API andmete nõuete arvessevõtmist PD toetamiseks.. Kirjalik kohustus peaks olema koos moodulis sisalduva CEP koopiaga 1.

Koos CEP-ga, taotleja peaks toimikus esitama järgmise teabe, andmetega, mis on kokku võetud QOS-PD-s.

• 3.2. S.1.3 Üldised omadused – arutelud API mis tahes täiendavate kohaldatavate füüsikalis-keemiliste ja muude asjakohaste omaduste kohta, mida CEP ja Ph.Eur ei kontrolli. Monograafia, nt. lahustuvused ja polümorfid vastavalt käesoleva jaotise juhistele.

• 3.2. S.3.1 Struktuuri ja muude omaduste selgitamine – polümorfide tuvastamise uuringud (välja arvatud juhul, kui CEP määrab polümorfse vormi) ja osakeste suuruse jaotus, kus võimalik kasutada, vastavalt selle jaotise juhistele.

• 3.2. S.4.1 Spetsifikatsioon – FPP tootja spetsifikatsioonid, sealhulgas kõik CEP ja Ph.Eur testid ja piirangud. Monograafia ja kõik täiendavad testid ja aktsepteerimiskriteeriumid, mida CEP ja Ph.Eur ei kontrolli. Monograafia, nagu polümorfid ja/või osakeste suuruse jaotus.

• 3.2. S.4.2/3.2. S.4.3 Analüütilised protseduurid ja valideerimine – mis tahes meetodite puhul, mida FPP tootja kasutab lisaks CEP-is ja Ph.Eur-is toodud meetoditele. Monograafia.

• 3.2. S.4.4 Partiianalüüs – tulemused kahest vähemalt pilootmastaabis partiist, mis näitab vastavust FPP tootja API spetsifikatsioonidele.

• 3.2. S.5 Võrdlusstandardid või -materjalid – teave FPP tootja võrdlusstandardite kohta.

• 3.2.S.6 Mahuti sulgemissüsteem – spetsifikatsioonid, sealhulgas pakendi põhikomponentide kirjeldused ja identifitseerimine, välja arvatud juhul, kui CEP määrab kindlaks konteineri sulgemissüsteemi ja taotleja deklareerib kavatsust kasutada sama konteineri sulgemissüsteemi.

• 3.2.S.7 Stabiilsus – välja arvatud juhul, kui CEP määrab kordustesti perioodi, mis on sama või pikem kui taotleja pakutud periood, ja säilitustingimused on samad või kõrgemal temperatuuril ja niiskuses kui taotleja pakutud.

Steriilsete API-de puhul, PD-sse tuleks lisada andmed API steriliseerimise protsessi kohta, sealhulgas valideerimisandmed.

valik 3: Farmatseutilise toimeaine põhitoimik (APIMF) menetlust

Täielik teave keemia kohta, tootmisprotsess, API tootja võib APIMF-ina esitada API tootmise ja protsessi valideerimise ajal tehtavad kvaliteedikontrollid

Sellistel juhtudel, avatud osa (mittevaralist teavet) tuleb tervikuna lisada PD-sse punkti 3.2.S lisana. Lisaks, taotleja või FPP tootja peaks PD ja QOS-PD järgmised jaotised täielikult täitma vastavalt antud juhistele, kui vastavates jaotistes ei ole märgitud teisiti:

Üldinfo S.1.1–S.1.3

Tootmine S.2

Tootja(s) S.2.1

Tootmisprotsessi ja protsessi juhtimise kirjeldus S.2.2

Kriitiliste etappide ja vaheühendite juhtelemendid S.2.4 Struktuuri ja muude omaduste selgitamine S.3.1

Lisandid S.3.2

API S.4.1–S.4.5 juhtimine

Võrdlusstandardid või -materjalid S.5

Mahuti sulgemissüsteem S.6

Stabiilsus S.7.1–S.7.3

Taotleja vastutab selle eest, et APIMF oleks täielik (st. nii taotleja avatud osa kui ka API tootja piiratud osa) mille tarnib NAFDAC-ile otse API tootja ja et taotlejal on juurdepääs APIMF-is olevale asjakohasele teabele API praeguse tootmise kohta..

Juurdepääsuloa koopia tuleks esitada PD-moodulis 1. APIMF-i omanikud saavad kasutada oma APIMF-i avatud ja piiratud osade vastavate jaotiste ettevalmistamiseks valiku „Täielikud üksikasjad PD-s” jaoks antud juhiseid..

Samuti tuleks viidata APIMF-i juhistele WHO tehniliste aruannete seerias, ei. 948, Lisa 4 (4).

valik 4: Täielik teave PD-s

Teave 3.2.S Farmatseutiliste toimeainete jaotiste kohta, sealhulgas kõik üksikasjad keemia kohta, tootmisprotsess, kvaliteedikontrollid tootmise ja API protsessi valideerimise ajal, tuleks esitada PD-s, nagu on kirjeldatud käesolevate suuniste järgmistes osades. QOS-PD tuleb täita vastavalt jaotisele 3.1 käesolevatest suunistest.

3.2. S.1 Üldteave (nimi, tootja)

3.2. S.1.1 Nomenklatuur (nimi, tootja)

Tuleb esitada teave ravimaine nomenklatuuri kohta. Näiteks:

• Soovitatav rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi (KÕRTS);

• Lisanimi, kui see on asjakohane;

• Keemiline nimetus(s);

• Ettevõtte või labori kood;

• Muu mittekaubanduslik nimi(s), nt., rahvuslik nimi, Ameerika Ühendriikide vastuvõetud nimi (KASUTADA), Jaapani aktsepteeritud nimi (JAAN); Briti heakskiidetud nimi (BAN), ja Chemical Abstracts Service (CAS) registrinumber.

Loetletud keemilised nimetused peaksid olema kooskõlas teaduskirjanduses ja toote märgistusel esitatud nimetustega (nt. ravimi omaduste kokkuvõttes (SmPC) ja pakendi infoleht, tuntud ka kui patsiendi infoleht (PIL)).

Kui on mitu nime, tuleks märkida eelistatud nimi.

3.2. S.1.2 Struktuur (nimi, tootja)

Struktuurivalem, sealhulgas suhteline ja absoluutne stereokeemia, molekulaarne valem, ja tuleks esitada suhteline molekulmass.

See teave peaks olema kooskõlas jaotises esitatud teabega 3.2. S.1.1. sooladena olemasolevate API-de puhul tuleks esitada ka vaba aluse või happe molekulmass.

3.2. S.1.3 Üldised omadused (nimi, tootja)

Struktuur, molekulaarne valem, molekulmass ja struktuurvalem on täpsustatud. Kiraalsed keskused, kui neid on, on tuvastatud.

Seda teavet saab kasutada spetsifikatsioonide väljatöötamisel, FPP-de koostamisel ning vabastamise ja stabiilsuse kontrollimisel.

Arutada tuleks API füüsikalisi ja keemilisi omadusi, sealhulgas füüsiline kirjeldus, lahustuvused tavalistes lahustites (nt. vesi, alkoholid, diklorometaan ja atsetoon), kvantitatiivne pH lahustuvuse profiil vees (nt. pH 1,2–6,8, doosi/lahustuvuse maht), polümorfism, pH ja pKa väärtused, ultraviolett (UV) neeldumise maksimumid ja molaarne neelduvus, sulamispunkt, murdumisnäitaja (vedeliku jaoks), hügroskoopsus ja jaotuskoefitsient (vaata tabelit QOS-PD-s). See loetelu ei ole ammendav, kuid annab viite selle kohta, millist teavet võiks lisada.

Allpool käsitletakse üksikasjalikumalt mõningaid API-de kõige asjakohasemaid omadusi.

Füüsiline kirjeldus

Füüsiline kirjeldus peaks sisaldama välimust, värv ja füüsiline olek. Tahked vormid tuleks identifitseerida kui kristalsed või amorfsed (API tahkete vormide kohta lisateabe saamiseks vt 3.2.S.3.1).

Lahustuvused ja kvantitatiivne pH lahustuvuse profiil vees

Kõik API andmete esitamise võimaluste kohta tuleks ette näha järgmine.

Tuleks esitada lahustuvused paljudes tavalistes lahustites (nt. vees, alkoholid, diklorometaan ja atsetoon).

Lahustuvused füsioloogilise pH vahemikus (pH 1,2–6,8) mitmes puhverdatud söötmes tuleks esitada mg/ml. Kui see teave pole kergesti kättesaadav (nt. kirjanduse viidetest), see tuleks luua ettevõttesiseselt.

Tahkete suukaudsete ravimvormide jaoks, annus/lahustuvuse maht tuleb esitada vastavalt valemile:

Suurim annuse tugevus (mg)

Annus/lahustuvuse maht =

Ravimi minimaalne kontsentratsioon (mg/ml) *

* mis vastab füsioloogilise pH-vahemiku madalaimale lahustuvusele (pH 1,2–6,8) ja temperatuur (37 ± 0.5 °C).

Vastavalt biofarmatseutika klassifikatsioonisüsteemile (BCS), hästi lahustuv (või vees hästi lahustuv) API-d on need, mille doosi/lahustuvuse maht on ≤ 250 ml.

Näiteks, ühendi A madalaim lahustuvus on 37 ± 0,5 °C, 1.0 mg/ml pH juures 6.8 ja on saadaval 100 mg, 200 mg ja 400 mg tugevused. Seda API-t ei peeta BCS-i väga lahustuvaks API-ks, kuna selle doosi/lahustuvuse maht on suurem kui 250 ml (400 mg/1,0 mg/ml = 400 ml).

Polümorfism

Nagu on soovitatud ICH CTD-Q küsimuste ja vastuste/asukohaprobleemide dokumendis (5) Järgmine loend selgitab, kus konkreetsed andmed peaksid asuma PD-s:

■ polümorfne vorm(s) kavandatavas API-s sisalduv peaks olema loetletud jaotises 3.2. S.1.3.

■ Tootmisprotsessi ja protsessi juhtelementide kirjeldus (3.2.S.2.2) peaks näitama, millist polümorfset vormi toodetakse, kui asjakohane.

■ kirjanduse viited või API potentsiaalsete polümorfsete vormide tuvastamiseks tehtud uuringud, sealhulgas uuringutulemused, tuleks esitada jaotises 3.2. S.3.1.

■ Kui polümorfset vormi tuleb määratleda või piirata (nt. API-de puhul, mis ei ole BCS-i hästi lahustuvad ja/või mille puhul on probleemiks tuvastatud polümorfism), üksikasjad tuleks lisada

3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5.

Lisateavet leiate nende juhiste viidatud osadest.

Osakeste suuruse jaotus

Nagu on soovitatud ICH CTD-Q küsimuste ja vastuste/asukohaprobleemide dokumendis (5), API osakeste suuruse jaotuse määramiseks tehtud uuringud tuleks esitada jaotises 3.2.S.3.1 (lisateabe saamiseks vaadake käesolevate juhiste seda jaotist).

Teave kirjandusest

Sellesse jaotisse võib lisada või sellele lisada toetavaid andmeid ja tulemusi konkreetsetest uuringutest või avaldatud kirjandusest.

Vaadake ICH juhiseid: Q6A ja Q6B

3.2. S.2 Tootmine (nimi, tootja)

3.2. S.2.1 Tootja(s) (nimi, tootja)

Nimi, aadress, ja iga tootja vastutus, sealhulgas töövõtjad, ning esitada tuleks iga kavandatav tootmiskoht või rajatis, mis on seotud tootmise ja katsetamisega.

Tootmisega seotud rajatised, pakendamine, märgistamine, API testimine ja salvestamine tuleks loetleda. Kui teatud ettevõtted vastutavad ainult konkreetsete sammude eest (nt. API freesimine) see tuleks selgelt välja tuua.

Tootjate või ettevõtete loendis tuleks täpsustada tootmis- või tootmiskoha tegelikud aadressid(s) kaasatud (sealhulgas plokk(s) ja ühikud(s)), mitte haldusasutustes. Telefoninumber(s), faksinumber(s) ja e-posti aadress (see on) tuleks ette näha.

API-de tootmiseks tuleks esitada kehtiv tootmisluba. Kui see on olemas, GMP-le vastavuse sertifikaat tuleks esitada mooduli PD-s 1.

3.2. S.2.2 Tootmisprotsessi ja protsessi juhtimise kirjeldus (nimi, Tootja)

API tootmisprotsessi kirjeldus väljendab taotleja kohustust API valmistamisel. Tootmisprotsessi ja protsessi kontrollimise adekvaatseks kirjeldamiseks tuleks esitada teave. Näiteks:

Sünteetilise protsessi vooskeem(see on) tuleks esitada, mis sisaldab molekulaarvalemeid, kaalud, saagikuse vahemikud, lähteainete keemilised struktuurid, vaheühendid, stereokeemiat peegeldavad reaktiivid ja API, ning tuvastab töötingimused ja lahustid.

Esitada tuleks tootmisprotsessi järjestikune protseduuriline narratiiv. Narratiiv peaks sisaldama, näiteks, tooraine kogused, lahustid, katalüsaatorid ja reaktiivid, mis peegeldavad kaubandusliku tootmise tüüpilist partii skaalat, kriitiliste sammude tuvastamine, protsessi kontrollid, seadmed ja töötingimused (nt. temperatuuri, survet, pH, ja aeg).

Alternatiivseid protsesse tuleks selgitada ja kirjeldada sama üksikasjalikult kui esmast protsessi. Ümbertöötlemise etapid tuleks kindlaks määrata ja põhjendada. Kõikidele seda põhjendust toetavatele andmetele tuleks viidata või need tuleb esitada jaotises 3.2.S.2.5.

Kus kasutatakse APIMF-i protseduuri, konfidentsiaalse teabe jaoks võidakse näidata ristviide APIMF-i piiratud osale. Sel juhul, kui üksikasjalik teave on esitatud piiratud osas, PD selle jaotise kohta esitatav teave sisaldab vooskeemi (kaasa arvatud molekulaarstruktuurid ning kõik reaktiivid ja lahustid) ja tootmisprotsessi lühiülevaade, pöörates erilist rõhku viimastele etappidele, sealhulgas puhastusprotseduurid. Kuid, steriilsete API-de jaoks, Steriliseerimisprotsessi täielikud valideerimisandmed tuleks esitada avatud osas (juhtudel, kui lõpptoote täiendavat steriliseerimist ei toimu).

API teabe esitamise neljanda võimaluse kohta kehtivad järgmised nõuded, täielikud üksikasjad on esitatud toimikus.

Nagu on arutatud ICH Q7 ja WHO tehniliste aruannete seerias, ei. 957, Lisa 2, GMP nõuete kohaldamise lähtepunkt on punkt, mil API lähtematerjal tootmisprotsessi viiakse. Tootja peab välja pakkuma API lähtematerjali ja selle valikut põhjendama ning hindajad sellisena aktsepteerima. API lähteaine tuleks välja pakkuda, võttes arvesse molekuli keerukust, API lähtematerjali lähedus lõplikule API-le, API lähtematerjali kättesaadavus kaubandusliku kemikaalina ja API lähtematerjali kvaliteedikontrollid. See põhjendus peaks olema toimikus dokumenteeritud ja NAFDACi hea tootmistava inspektorite jaoks läbivaatamiseks kättesaadav.

Olukordades, kus API lähtematerjal on keeruline molekul ja ainult minimaalne arv sünteetilisi etappe lõplikust API-st, tuleks välja pakkuda veel üks molekul, mida nimetatakse sünteesi lähteaineks, ja taotleja peab selle valikut põhjendama. Sünteesi lähtematerjal määrab rakenduses kirjeldatava API tootmisprotsessi lähtepunkti. Taotleja peaks tegema ettepaneku ja põhjendama, milliseid aineid tuleks pidada sünteesi lähteaineteks (lisajuhiste saamiseks vt jaotist 3.2.S.2.3). Juhul, kui API eelkäija saadakse kääritamise teel, või on taimset või loomset päritolu, sellist molekuli võib hoolimata keerukusest pidada API lähtematerjaliks.

Erandjuhtudel võib aktsepteerida üheastmelist sünteesi, näiteks, kus API lähtematerjal on hõlmatud CEP-ga, või kui API lähtematerjal on APIMF-i või API eelkvalifitseerimise protseduuri kaudu heaks kiidetud API programmeeritud ravimite eelkvalifitseerimise programmi raames, või kui API struktuur on nii lihtne, et üheetapiline süntees on õigustatud, nt. etambutool või etionamiid.

Lisaks tootmisprotsessi üksikasjalikule kirjeldusele vastavalt ICH M4Q-le, materjalide taaskasutamine, kui mõni, tuleks üksikasjalikult kirjeldada koos etapiga, milles need protsessi sisestatakse. Taaskasutustoiminguid tuleks piisavalt kontrollida, et lisandite tase aja jooksul ei suureneks. Lahustite taastamiseks, tuleb kirjeldada mis tahes töötlemist regenereeritud lahusti kvaliteedi parandamiseks. Filtraatide ringlussevõtu kohta (emajoogid) teise saagi saamiseks, teave peaks olema kättesaadav emalahuse maksimaalse säilitusaja ja materjali ringlussevõtu maksimaalse arvu kohta. Filtraatide ringlussevõtu põhjendamiseks tuleks esitada andmed lisandite tasemete kohta.

Kui üks API tootja kasutab mitut tootmiskohta, tuleks esitada põhjalik loetelu tabeli kujul, milles võrreldakse iga saidi protsesse ja tuuakse esile kõik erinevused.

Kõik valmistamisel kasutatud lahustid (kaasa arvatud puhastamise ja/või kristallimise etapp(s)) tuleks selgelt identifitseerida. Viimastes etappides kasutatavad lahustid peavad olema kõrge puhtusastmega. Taaskasutatud lahusteid ei soovitata kasutada puhastamise ja/või kristallimise viimastes etappides; Kuid, nende kasutamine võib olla põhjendatud piisavate andmete esitamisega, mis näitavad, et regenereeritud lahustid vastavad asjakohastele standarditele, nagu on kirjeldatud ICH Q7..

Kui on tuvastatud polümorfsed või amorfsed vormid, tuleks märkida sünteesi tulemusena saadud vorm.

Kui osakeste suurust peetakse kriitiliseks atribuudiks (vt üksikasju 3.2.S.3.1) osakeste suuruse vähendamise meetod(s) (nt. jahvatamine või mikroniseerimine) tuleks kirjeldada.

Alternatiivsete tootmisprotsesside kasutamist tuleks põhjendada. Alternatiivseid protsesse tuleks selgitada sama üksikasjalikult kui esmase protsessi puhul. Tuleks näidata, et alternatiivsete protsesside abil saadud partiidel on sama lisandite profiil, mis põhimeetodil. Kui saadud lisandite profiil on erinev, tuleks tõendada, et see on vastuvõetav vastavalt punktis S.3.2 kirjeldatud nõuetele..

Piloottootmise kohta teabe esitamine on vastuvõetav, tingimusel, et see esindab tootmismahtu ja suurendamisest teatatakse viivitamatult NAFDAC-ile vastavalt NAFDAC-i variatsioonijuhiste nõuetele.

3.2. S.2.3 Materjalide kontroll (nimi, tootja)

API valmistamisel kasutatud materjalid (nt. toored materjalid, lähtematerjalid, lahustid, reaktiivid, katalüsaatorid) tuleks loetleda, märkides ära, kus iga materjali protsessis kasutatakse. Tuleb esitada teave nende materjalide kvaliteedi ja kontrolli kohta. Esitada tuleks teave, mis tõendab, et materjalid vastavad nende kavandatud kasutuse jaoks sobivatele standarditele, vastavalt vajadusele (üksikasjad sisse

3.2.A.2). Kus kasutatakse APIMF-i protseduuri, ristviide APIMF-i piiratud osale loetakse selle jaotise jaoks piisavaks.

API teabe esitamise neljanda võimaluse kohta kehtivad järgmised nõuded, täielikud üksikasjad on esitatud toimikus.

API lähtematerjali tuleks täielikult iseloomustada ning sobivaid spetsifikatsioone pakkuda ja põhjendada, kaasa arvatud, minimaalselt, identiteedi kontroll, analüüs, lisandite sisaldus ja mis tahes muu materjali oluline omadus. Iga API lähtematerjali kohta, tootmiskoha nimi ja aadress(s) tootja poolt(s) tuleks näidata. Iga tootja kohta tuleks esitada API lähtematerjali valmistamise lühikirjeldus, sealhulgas lahustid, kasutatud katalüsaatorid ja reaktiivid. Lähtematerjali jaoks tuleks esitada ühtne spetsifikatsioonide kogum, mis kehtib kõikidest allikatest pärit materjali suhtes. Kõik tulevased muudatused API lähtematerjalide tootjates, Ettevalmistusviisist või spetsifikatsioonidest tuleks teatada.

Nagu on märgitud jaotises 3.2.S.2, on juhtumeid, kus võib olla vaja määratleda ka sünteesi lähtematerjal. Üldiselt, PD-s kirjeldatud sünteesi lähtematerjal peaks olema:

a) olla ühe või mitme sünteesietapi sünteetiline eelkäija enne lõplikku API vaheühendit. Happed, alused, soolad, API estrid ja sarnased derivaadid, samuti ühe enantiomeeri API rassikaaslane, ei peeta lõplikeks vaheühenditeks;

b) olema hästi iseloomustatud, eraldatud ja puhastatud aine, mille struktuur on täielikult välja selgitatud, sealhulgas stereokeemia (kui see on kohaldatav);

c) neil on täpselt määratletud spetsifikatsioonid, mis hõlmavad muu hulgas üht või mitut spetsiifilist identsustesti ja testi ning analüüsi piirmäärasid ning, täpsustamata ja kogu lisandid;

d) lisada API struktuuri olulise struktuurifragmendina.

Sünteesis kasutatud materjalide spetsifikatsioonide koopiad, kaevandamine, PD-s tuleks esitada eraldamise ja puhastamise etapid, sealhulgas lähtematerjalid, reaktiivid, lahustid, katalüsaatorid ja taaskasutatud materjalid. Tuleb esitada kinnitus, et spetsifikatsioonid kehtivad igas tootmiskohas kasutatud materjalide suhtes. Esitada tuleks sünteesi lähtematerjali analüüsi sertifikaat. Algmaterjalide teabe kokkuvõte tuleks esitada QOS-PD-s.

Tuleks kaaluda ja arutada sünteesi lähtematerjalide lisandite ülekandmist lõplikku API-sse.

Esitada tuleks tunnistus, mis kinnitab, et API ning selle valmistamiseks kasutatud lähtematerjalid ja reaktiivid ei sisalda loomade spongioosse entsefalopaatia edasikandjate ohtu.

Võimaluse korral CEP, mis tõendab transmissiivse spongioosse entsefalopaatia soovituste järgimist (TSE) tuleks ette näha. CEP-i täielik koopia (sealhulgas kõik lisad) tuleks esitada moodulis 1.

Viitedokumendid: I Q6A.

3.2. S.2.4 Kriitiliste etappide ja vaheainete juhtimine (nimi, tootja)

Kriitilised sammud: Katsed ja vastuvõtukriteeriumid (koos põhjendusega, sealhulgas eksperimentaalsete andmetega) tuleb esitada tootmisprotsessi punktis 3.2.S.2.2 määratletud kriitilistes etappides, et tagada protsessi kontrollimine..

Vaheained: Tuleb esitada teave protsessi käigus eraldatud vaheainete kvaliteedi ja kontrolli kohta.

Kus kasutatakse APIMF-i protseduuri, ristviidet APIMF-i piiratud osale peetakse PD selle jaotise jaoks piisavaks, välja arvatud teave, mis on oluline ka taotleja jaoks.

Järgmised nõuded kehtivad API teabe esitamise neljanda võimaluse kohta, kui toimikus on esitatud täielikud üksikasjad.

Tuleb kindlaks teha kriitilised sammud. Need võivad hõlmata: etapid, mille käigus eemaldatakse või sisestatakse olulised lisandid; etapid, mis viivad sisse olulise molekulaarse struktuurielemendi, nagu kiraalne tsenter, või mille tulemuseks on suur keemiline transformatsioon; etapid, mis mõjutavad API tahke oleku omadusi ja homogeensust, mis võivad olla olulised tahkete ravimvormide kasutamisel.

Esitada tuleks isoleeritud vaheainete spetsifikatsioonid ning need peaksid sisaldama identifitseerimiskatseid ja aktsepteerimiskriteeriume, puhtus ja analüüs, kus võimalik kasutada.

Viitedokumendid: I Q6A.

3.2. S.2.5 Protsessi valideerimine ja/või hindamine (nimi, tootja)

Kaasata tuleks aseptilise töötlemise ja steriliseerimise protsessi valideerimise ja/või hindamisuuringud.

Kus kasutatakse APIMF-i protseduuri, ristviidet APIMF-i piiratud osale peetakse PD selle jaotise jaoks piisavaks.

Järgmised nõuded kehtivad API teabe esitamise neljanda võimaluse kohta, kui toimikus on esitatud täielikud üksikasjad.

Eeldatakse, et kõigi API-de tootmisprotsesse kontrollitakse korralikult. Kui API valmistatakse steriilselt, tuleb esitada aseptilise töötlemise ja/või steriliseerimismeetodite täielik kirjeldus. Samuti tuleks esitada kontrollide kirjeldus, mida kasutatakse API steriilsuse säilitamiseks ladustamise ja transpordi ajal. Alternatiivseid protsesse tuleks põhjendada ja kirjeldada (vt juhendit jaotises 3.2.S.2.2 eeldatava üksikasjalikkuse taseme kohta).

3.2. S.2.6 Tootmisprotsessi arendamine (nimi, tootja)

Võrdleva biosaadavuse või biosaadavuse või bioloobuse loomiseks kasutatud API tootmisprotsessis ja/või tootmiskohas tehtud oluliste muudatuste kirjeldus ja arutelu tuleks esitada., suurendamine, piloot, ja, kui see on olemas, tootmismahus partiid.

Viidata tuleks jaotises esitatud API andmetele 3.2. S.4.4.

Kus kasutatakse APIMF-i protseduuri, ristviidet APIMF-i piiratud osale peetakse PD selle jaotise jaoks piisavaks.

3.2. S.3 Iseloomustus (nimi, tootja)

3.2. S.3.1 Struktuuri ja muude omaduste selgitamine (nimi, tootja) Struktuuri kinnitus põhineb, nt. tuleks esitada sünteesitee ja spektraalanalüüsid. Teave, näiteks isomeeria potentsiaal, stereokeemia tuvastamine, või tuleks kaasata ka polümorfide moodustumise potentsiaal.

Struktuuri selgitamine

PD peaks sisaldama kvaliteedi tagamist (QA) spektrite kinnitatud koopiad, tipptaseme määramised ja API struktuuri selgitamiseks ja/või kinnitamiseks tehtud uuringute andmete üksikasjalik tõlgendus. QOS-PD peaks sisaldama läbiviidud uuringute loetelu ja uuringute järeldust (nt. kas tulemused toetavad kavandatud struktuuri).

API-de puhul, mida pole ametlikult tunnustatud farmakopöas kirjeldatud, keemilise struktuuri selgitamiseks ja/või kinnitamiseks tehtud uuringud hõlmavad tavaliselt elementide analüüsi, infrapuna (JA), ultraviolett (UV), tuumamagnetresonants (NMR) ja massispektrid (PRL) uuringud. Muud testid võivad hõlmata pulberröntgendifraktsiooni (XRPD) ja diferentsiaalne skaneeriv kalorimeetria (DSC).

Ametlikult tunnustatud farmakopöas kirjeldatud API-de puhul piisab üldiselt API IR-spektri koopiate esitamisest igalt kavandatud tootjalt.(s) töötada koos ametlikult tunnustatud farmakopöa võrdlusstandardiga. Vt jaotist 3.2.S.5 vastuvõetavate võrdlusstandardite või -materjalide üksikasjade kohta.

Isomerism/stereokeemia

Kui API on kiraalne, tuleks täpsustada, kas võrdlevates biouuringutes on kasutatud spetsiifilisi stereoisomeere või stereoisomeeride segu, ja tuleb esitada teave API stereoisomeeri kohta, mida FPP-s kasutatakse.

Kus on stereoisomeeria potentsiaal, tuleks arutleda võimalike isomeeride üle, mis võivad tuleneda tootmisprotsessist ja kiraalsuse sisseviimise etappidest. Tuleks kindlaks teha, et API isomeerne koostis on identne võrdlustoote API isomeerse koostisega. Esitada tuleks teave isomeerisegu või üksiku enantiomeeri füüsikaliste ja keemiliste omaduste kohta, vastavalt vajadusele. API spetsifikatsioon peaks sisaldama katset isomeerse identsuse ja puhtuse tagamiseks.

Isomeeride vastastikuse muundamise potentsiaal isomeeride segus, tuleks arutada üksiku enantiomeeri ratsemiseerimist.

Kui farmakopöaväliste API-de jaoks nõutakse API ühte enantiomeeri, tuleks esitada ühemõtteline tõend asümmeetriliste tsentrite absoluutse konfiguratsiooni kohta, nagu on määratud üksikkristalli röntgenikiirgusega.

Kui, põhineb API struktuuril, stereoisomeeria potentsiaal puudub, sellekohase avalduse lisamisest piisab.

Polümorfism

Paljud API-d võivad tahkes olekus eksisteerida erinevates füüsilistes vormides. Polümorfismi iseloomustatakse kui API võimet eksisteerida kahe või enama kristallilise faasina, millel on kristallvõres erinev molekulide paigutus ja/või konformatsioon. Amorfsed tahked ained koosnevad molekulide korrapäratutest paigutustest ja neil ei ole eristatavat kristallvõre. Solvaadid on kristallvormid, mis sisaldavad kas stöhhiomeetrilises või mittestöhhiomeetrilises koguses lahustit. Kui lisatud lahustiks on vesi, tuntakse solvaate ka hüdraatidena.

Sama keemilise ühendi polümorfsed vormid erinevad sisemise tahke oleku struktuuri ja, seega, võivad omada erinevaid keemilisi ja füüsikalisi omadusi, kaasa arvatud pakkimine, termodünaamiline, spektroskoopiline, kineetiline, liidese ja mehaanilised omadused. Need omadused võivad API töödeldavust otseselt mõjutada, farmaatsiatoodete valmistatavus ning toote kvaliteet ja toimivus, sealhulgas stabiilsus, lahustuvus ja biosaadavus. Polümorfse vormi ootamatu ilmumine või kadumine võib põhjustada tõsiseid farmatseutilisi tagajärgi.

Taotlejad, kes kavatsevad registreerida tooteid NAFDAC ja API tootjate juures, peavad omama piisavalt teadmisi kasutatud ja/või toodetud API polümorfismi kohta. Teave polümorfismi kohta võib pärineda teaduskirjandusest, patendid, kompendiat või muid viiteid, et teha kindlaks, kas polümorfism on probleem, nt. API-de jaoks, mis ei ole BCS-i hästi lahustuvad. Avaldatud andmete puudumisel API-de kohta, mis ei ole BSC-s hästi lahustuvad, polümorfne sõelumine on vajalik, et teha kindlaks, kas API võib eksisteerida rohkem kui ühes kristallilises vormis. Polümorfne sõelumine viiakse tavaliselt läbi kristallisatsiooniuuringute abil, kasutades erinevaid lahusteid ja tingimusi.

API polümorfsete vormide iseloomustamiseks saab kasutada mitmeid meetodeid. Mitteekvivalentse struktuuri demonstreerimist monokristalli röntgendifraktsiooni abil peetakse praegu polümorfismi lõplikuks tõendiks. XRPD-d saab kasutada ka polümorfismi ühemõtteliseks tõendiks. Muud meetodid, sealhulgas mikroskoopia, termiline analüüs (nt. DSC, termiline gravimeetriline analüüs ja kuuma staadiumi mikroskoopia) ja spektroskoopia (nt. JA, Raman, ja tahkis-tuumamagnetresonants (ssNMR)) on abiks polümorfsete vormide edasisel iseloomustamisel. Kui polümorfism on muret tekitav, API taotlejad või tootjad peaksid tõendama, et sobiv meetod, võimeline eristama erinevaid polümorfe, on neile kättesaadav.

Otsuste puu 4 of ICH Q6A saab kasutada, kui sõelumine on vajalik ja 4(2) saab kasutada selleks, et uurida, kas erinevatel polümorfsetel vormidel on erinevad omadused, mis võivad jõudlust mõjutada, FPP biosaadavus ja stabiilsus ning otsustada, kas eelistatud polümorfi tuleks jälgida API vabanemisel ja säilitamisel. Kus on eelistatud polümorf, aktsepteerimiskriteeriumid tuleks lisada API spetsifikatsiooni, et tagada kaubandusliku materjali ja võrdlevates biosaadavuse või bioloogilisest loobumise uuringutes kasutatud API partiide polümorfne samaväärsus. Esitada tuleks ülalnimetatud meetoditega võrdlevas biosaadavuse või bioloogilisest loobumise uuringutes kasutatud API partiide polümorfne iseloomustus.. Polümorfse vormi kontrollimiseks kasutatav meetod peaks olema eelistatud vormi spetsiifiline.

Polümorfism võib hõlmata ka solvatatsiooni- või hüdratatsiooniprodukte (tuntud ka kui pseudopolümorfid). Kui API-d kasutatakse solvateeritud kujul, tuleks esitada järgmine teave:

■ Lahustivaba API spetsifikatsioonid punktis 3.2.S.2.4, kui see ühend on sünteetiline prekursor; ■ Solvaadi API spetsifikatsioonid, sealhulgas API ja lahusti massisuhte piirangud (andmetega, mis toetavad kavandatud piirmäärasid); ■ solvaadi valmistamiseks kasutatud meetodi kirjeldus 3.2. S.2.2.

Osakeste suuruse jaotus

Tahketes FPP-des sisalduvate API-de puhul, mis ei ole BCS-i väga hästi lahustuvad, või vedelad FPP-d, mis sisaldavad lahustumata API-d, materjali osakeste suuruse jaotus võib mõjutada FPP käitumist in vitro ja/või in vivo. Osakeste suuruse jaotus võib olla oluline ka annustamisvormi toimimisel (nt. inhaleeritavate toodete kohaletoimetamine), madala annusega tablettide sisu ühtluse saavutamine (nt. 2 mg või vähem), soovitud siledus oftalmoloogilistes preparaatides ja suspensioonide stabiilsus.

Kui osakeste suuruse jaotus on oluline parameeter (nt. nagu ülaltoodud juhtudel), tuleks esitada API mitme partii uurimise tulemused, sealhulgas partii iseloomustus (see on) kasutatakse võrdlevates biosaadavuse või bioloobuse uuringutes. API spetsifikatsioonid peaksid sisaldama osakeste suuruse jaotuse kontrolle, et tagada kooskõla partiis oleva materjaliga (see on) kasutati võrdlevates biosaadavuse ja bioloogilisest loobumise uuringutes (nt. d10 piirid, d50 ja d90). Kriteeriumid tuleks kehtestada statistiliselt, eelnimetatud uuringute testitulemuste standardhälbe alusel. Järgmine näide on toodud illustreerivatel eesmärkidel kui võimalikud aktsepteerimiskriteeriumid osakeste suuruse jaotuspiiride jaoks:

▪ d10 mitte rohkem kui (NMT) 10% kogumahust väiksem kui X µm;

▪ d50 XX µm–XXX µm;

▪ D90 mitte vähem kui (NLT) 90% kogumahust väiksem kui XXXX µm.

Teisi osakeste suuruse jaotuse kontrolle võib pidada vastuvõetavaks, kui see on teaduslikult põhjendatud.

Viitedokumendid: I Q6A.

3.2. S.3.2 Lisandid (nimi, tootja)

Tuleb esitada teave lisandite kohta.

Lisandite kontrolli põhimõtete üksikasjad (nt. aruandlus, identifitseerimine ja kvalifikatsioon) on kirjeldatud ICH Q3A-s, Q3B ja Q3C lisandite juhised (10–12). Täiendav teave mõningate ICH suunistes käsitletud elementide kohta on esitatud allpool.

Olenemata sellest, kas taotletakse farmakopöa standardit, tuleks käsitleda sünteesi käigus tekkivaid võimalikke ja tegelikke lisandeid, API tootmine või halvenemine. See peaks hõlmama lähtematerjale, kõrvalsaadused, vaheühendid, kiraalsed lisandid ja lagunemissaadused ning peaksid sisaldama keemilisi nimetusi, lisandite struktuur ja päritolu. Arutelu farmakopöa API-de üle ei tohiks piirduda API monograafias täpsustatud lisanditega.

API-ga seotud ja protsessiga seotud lisandite kohta teabe kokkuvõtmiseks tuleks kasutada QOS-PD malli tabeleid.. QOSPD-s, termin "päritolu" viitab sellele, kuidas ja kuhu lisand sisestati (nt. “Sünteetiline vaheaine Stepist 4 sünteesist“ või „Potentsiaalne kõrvalsaadus etapist tuleneva ümberkorraldamise tõttu 6 sünteesist"). Samuti tuleks märkida, kui lisand on API metaboliit.

ICH aruandluse künnised, tuvastamine (kasutatakse üksikute tundmatute lisandite piirmäära määramiseks) ja kvalifikatsioon määratakse lisandiga võimaliku kokkupuute põhjal, nt. maksimaalse ööpäevase annuse võrra (MDD) API-st. API-de jaoks, mis on saadaval mitmes ravimvormis ja tugevuses, millel on erinevad MDD väärtused, tuleb kindlasti arvesse võtta iga esitusviisi künniseid ja vastavaid kontrolle tagamaks, et lisanditest tulenevad riskid on käsitletud. Tavaliselt saavutatakse see suurima võimaliku igapäevase MDD kasutamisega, säilitusannuse asemel. Parenteraalsete ravimite puhul tuleks lisada ka API maksimaalne tunniannus.

Tunnistatakse, et poolsünteetilist päritolu API-d ei kuulu ICH lisandite juhiste reguleerimisalasse.. Kuid, olenevalt API olemusest ja keemilise modifitseerimise etappide ulatusest, lisandite kontrollimise põhimõtted (nt. aruandlus, identifitseerimine ja kvalifikatsioon) võiks laiendada ka poolsünteetilist päritolu API-dele. Illustreeriva näitena, API, mille prekursormolekul on saadud fermentatsiooniprotsessist või taimse või loomse päritoluga looduslik toode, mis on hiljem läbinud mitmeid keemilisi modifitseerimisreaktsioone, kuuluksid üldiselt ICH lisandite juhiste reguleerimisalasse, samas kui API, mille ainsaks keemiliseks etapiks oli kääritusproduktist soola moodustamine, seda üldiselt ei tee. On arusaadav, et seda tüüpi API-de jaoks on teatud vabadus.

Lisandite tuvastamine

Farmakopöad tunnistavad, et API-sid saab hankida erinevatest allikatest ja seega võivad need sisaldada lisandeid, mida monograafia koostamisel ei arvestatud.. pealegi, tootmise või allika muutus võib põhjustada täiendavaid lisandeid, mida ametlik kogummonograafia ei kontrolli piisavalt. Tulemusena, iga PD hinnatakse sõltumatult, et võtta arvesse võimalikke lisandeid, mis võivad tekkida kavandatavast meetodist(s) sünteesist. Nendel põhjustel piirab ICH määratlemata lisandeid (nt. NMT 0.10% või 1.0 mg päevase tarbimise kohta (olenevalt sellest, kumb on madalam) API-de puhul, mille MDD ≤ 2 g/päevas) on üldiselt soovitatavad, ametlikus kompendia monograafias esineda võivate täpsustamata lisandite üldpiirangute asemel, mis võib potentsiaalselt olla kõrgem kui kohaldatav ICH piirmäär.

Lisandite kvalifitseerimine

Lisandite kvalifitseerimise võimaluste osas tuleks tutvuda ICH lisandite juhistega. Ametlikult tunnustatud farmakopöas identifitseeritud lisandi piirmäära peetakse üldiselt kvalifitseerituks.. Järgmine on lisavõimalus olemasolevate API-de lisandite kvalifitseerimiseks:

Olemasolevas API-s sisalduva lisandi piirmäära võib aktsepteerida, kui võrrelda olemasolevas API-s leitud lisandite testide tulemusi uuendustega, mis on täheldatud sama valideeritud toote kasutamisel., stabiilsust näitav analüütiline protseduur (nt. võrdlev (kõrgsurvevedelikkromatograafia (HPLC) uuringud). Kui uuendaja toote näidised pole saadaval, lisandite profiili võib võrrelda ka erineva eelkvalifitseeritud FPP-ga, millel on sama manustamisviis ja sarnased omadused (nt. tablett versus kapsel). Soovitatav on viia uuringud läbi võrreldavate proovidega (nt. sarnase vanusega proovid) lisandite profiilide sisulise võrdluse saamiseks.

Innovaatori või eelkvalifitseeritud FPP kiirendatud või pingestatud ladustamistingimustes tehtud uuringutest tekkinud lisandite taset ei peeta vastuvõetavaks/kvalifitseerituks..

Olemasolevas API-s sisalduv täpsustatud lisand loetakse kvalifitseerituks, kui lisandi kogus olemasolevas API-s kajastab uuendaja või eelkvalifitseeritud FPP-s täheldatud tasemeid..

Vastuvõtukriteeriumide seadmise alus

Tuleks esitada lisandite aktsepteerimiskriteeriumide kehtestamise alus. Selle kindlakstegemiseks võetakse arvesse API-ga seotud lisandite identifitseerimis- ja kvalifikatsiooniläve (nt. lähtematerjalid, kõrvalsaadused, vaheühendid, kiraalsed lisandid või lagunemissaadused) ja protsessiga seotud lisandite kontsentratsioonipiirid (nt. lahustite jäägid) vastavalt kehtivatele ICH juhistele (nt. Q3A, Q3C).

Kvalifitseeritud taset tuleks pidada maksimaalseks lubatud piiriks. Kuid, Üldjuhul ei soovitata kehtestada piire, mis on tunduvalt laiemad tegelikust tootmisprotsessist. Sel põhjusel, aktsepteerimiskriteeriumide kehtestamisel võetakse arvesse ka iga tootja mitmes API partiis leitud lisandite tegelikke tasemeid., sealhulgas biosaadavuse või biosaadavuse võrdlevates uuringutes kasutatud partiides leitud tasemed. Kvantitatiivsete testide tulemuste teatamisel, tuleks esitada tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab".. Kui testitud on palju partiisid, on vastuvõetav võtta kõigi testitud partiide tulemused kokku erinevate analüütiliste tulemustega..

Kui ametlikus kogumikus on kindlaks määratud lisandeid, mida kavandatav rutiinne ettevõttesisene analüütiline protseduur ei kontrolli, tuleks põhjendada nende väljajätmist rutiinsetest analüüsidest (nt. Lisandid D, E ja F on loetletud rahvusvahelises farmakopöas (Ph.Int.) Monograafia ei ole võimalikud lisandid, mis tulenevad tootja X kasutatavast sünteesimeetodist.). Kui vastuvõetavat põhjendust ei ole võimalik esitada, tuleks näidata, et rutiinne ettevõttesisene meetod on võimeline eraldama ja tuvastama ametlikus kogumikus kirjeldatud lisandeid vastuvõetaval tasemel. (nt. 0.10%). Kui sellist demonstratsiooni ei saa läbi viia, tuleks läbi viia ühekordne uuring, milles kasutatakse farmakopöa meetodit mitme hiljutise partii puhul, et näidata farmakopöas loetletud lisandite puudumist.

I klassi II lahusti(s) enne tootmisprotsessi viimast etappi kasutatud toote võib vabastada API spetsifikatsioonides tavapärasest kontrollist, kui esitatakse sobiv põhjendus. Tulemuste esitamine, mis näitavad vähem kui 10% ICH Q3C piirist (variant I) lahustist(s) kolmes järjestikuses tootmismahus partiis või kuues järjestikuses API või sobiva vaheaine proovipartiis loetakse vastuvõetavaks põhjenduseks. Protsessi viimase etapi lahusteid tuleks lõplikus API-s alati regulaarselt kontrollida.

Juhised vastuvõetavate lahusti jääkide piirnormide kohta leiate jaotisest ICH Q3C. Trimetüülamiini jääkide piirnorm (TEE) on kas 320 ppm ICH Q3C I variandi alusel või 3.2 mg/päevas lubatud päevase kokkupuute alusel (PDE).

Tuntud puudumine, tuvastatud väga mürgised lisandid (genotoksiline) Protsessis kasutatavat või kõrvalsaadusena moodustatud ainet tuleks arutada ja soovitada sobivaid piirnorme. Piirmäärad peaksid olema põhjendatud asjakohase viitega olemasolevatele juhistele (nt. EMEA/CHMP/QWP/ 251344/2006 (13) või USFDA juhised tööstusele. Genotoksilised ja kantserogeensed lisandid ravimainetes ja toodetes, soovitatud lähenemisviisid) või esitades eksperimentaalseid ohutusandmeid või avaldatud andmeid eelretsenseeritud ajakirjades.

Tootmisprotsessis kasutatud metallkatalüsaatorite jääke, mis on kindlaks tehtud API partiides, tuleb kontrollida spetsifikatsioonides. See nõue ei kehti metallide suhtes, mis on farmatseutilise aine tahtlikud komponendid (nagu soola vastaioon) või metallid, mida kasutatakse FPP-s farmatseutilise abiainena (nt. raudoksiidi pigment). Juhend metallkatalüsaatorite või metallreaktiivide jääkide spetsifikatsiooni piirmäärade kohta (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000) Selle probleemi lahendamiseks võib kasutada muid samaväärseid meetodeid. Nõue ei kehti tavaliselt võõraste metallide saasteainete suhtes, mida GMP on asjakohasemalt käsitlenud, head levitamistavad (SKT) või mis tahes muu asjakohane kvaliteedisäte, näiteks raskmetallide test tunnustatud farmakopöade monograafiates, mis hõlmavad tootmisseadmetest ja keskkonnast tulenevat metallisaastet..

Viitedokumendid: I Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 API juhtimine (nimi, tootja)

3.2. S.4.1 Spetsifikatsioon (nimi, tootja)

Esitada tuleks API spetsifikatsioon.

Nagu on määratletud ICH Q6A juhendis (6), spetsifikatsioon on:

"Testide loend, viited analüüsiprotseduuridele ja asjakohastele aktsepteerimiskriteeriumidele, mis on arvulised piirangud, vahemikud, või muud kirjeldatud testide kriteeriumid. See kehtestab kriteeriumide kogumi, millele API või FPP peaks vastama, et seda saaks pidada selle kavandatud kasutuseks vastuvõetavaks. „Spetsifikatsioonidele vastavus” tähendab, et API ja/või FPP, kui testitakse loetletud analüütiliste protseduuride kohaselt, vastab loetletud vastuvõtukriteeriumidele. Spetsifikatsioonid on kriitilised kvaliteedistandardid, mille on välja pakkunud ja põhjendanud tootja ning mille on heaks kiitnud reguleerivad asutused.

API spetsifikatsioonide koopiad, kuupäevaga ja allkirjastatud volitatud töötajate poolt (nt. kvaliteedikontrolli või kvaliteedi tagamise osakonna eest vastutav isik) tuleks esitada PD-s, sealhulgas iga API tootja ja FPP tootja spetsifikatsioonid.

FPP tootja API spetsifikatsioonid tuleks kokku võtta QOS-PD malli pealkirjade all oleva tabeli järgi: testid, vastuvõtukriteeriumid ja analüütilised protseduurid (sealhulgas tüübid, meetodite allikad ja versioonid).

▪ Taotleja deklareeritud standard võiks olla ametlikult tunnustatud kompendiastandard (nt. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) või majasisene (tootja oma) standard.

▪ Spetsifikatsiooni viitenumber ja versioon (nt. läbivaatamise number ja/või kuupäev) tuleks pakkuda versioonikontrolli eesmärgil.

▪ Analüütiliste protseduuride jaoks, tüüp peaks näitama kasutatud analüüsiprotseduuri liiki (nt. visuaalne, JA, UV, HPLC või laserdifraktsioon), allikas viitab analüütilise protseduuri päritolule (nt. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP või majasisene) ja versioon (nt. koodi number/versioon/kuupäev) tuleks pakkuda versioonikontrolli eesmärgil.

Juhtudel, kui API tootjaid on rohkem kui üks, FPP tootja API spetsifikatsioonid peaksid olema üks spetsifikatsioonide kogum, mis on iga tootja jaoks identne. Spetsifikatsioonis on vastuvõetav sätestada ühe parameetri jaoks rohkem kui üks aktsepteerimiskriteerium ja/või analüüsimeetod koos avaldusega "tootja A API jaoks" (nt. lahustite jääkide korral).

Iga mitterutiinne testimine peaks olema selgelt määratletud ja põhjendatud koos ettepanekuga mitterutiinse testimise sageduse kohta..

ICH Q6A juhis (6) kirjeldab soovitusi mitme universaalse ja spetsiifilise API-testi ja kriteeriumi jaoks.

Viitedokumendid: I Q6A, Q3A, Q3C ja ametlikult tunnustatud farmakopöad.

3.2. S.4.2 Analüütilised protseduurid (nimi, tootja)

Tuleks esitada API testimiseks kasutatud analüütilised protseduurid.

PD-s esitatud testimistulemuste genereerimiseks kasutatud ettevõttesiseste analüütiliste protseduuride koopiad, samuti FPP tootja poolt API rutiinseks testimiseks pakutud, tuleks ette näha. Kui neid ei ole muudetud, ei ole vaja esitada ametlikult tunnustatud compendia analüüsiprotseduuride koopiaid.

Tabelid erinevate analüütiliste protseduuride ja valideerimisteabe kokkuvõtmiseks (nt. HPLC analüüsi/lisandite meetodid, gaasikromatograafia (GC) meetodid) leiate QOS-PD 2.3.R piirkondliku teabe jaotisest (st. 2.3.R.2). Neid tabeleid tuleks kasutada FPP tootja ettevõttesiseste analüütiliste protseduuride kokkuvõtte tegemiseks lahustite jääkide määramiseks., API test ja puhtus, QOS-PD jaotises 2.3.S.4.2. Teised meetodid, mida kasutatakse analüüsi- ja puhtuseandmete genereerimiseks PD-s, võib kokku võtta jaotises 2.3.S.4.4 (c) või 2.3.S.7.3 (b) QOS-PD-st. Ametlikult tunnustatud kompendiameetodid ei pea olema kokkuvõtlikud, välja arvatud juhul, kui on tehtud muudatusi.

Kuigi HPLC-d peetakse tavaliselt API-ga seotud lisandite määramise valikmeetodiks, muud kromatograafilised meetodid, nagu GC ja õhekihikromatograafia (TLC) saab kasutada ka, kui see on asjakohaselt kinnitatud. Seotud ainete määramiseks, standardstandardid peaksid tavaliselt olema kättesaadavad iga tuvastatud lisandi kohta, eelkõige need, mis on teadaolevalt mürgised, ja lisandite kontsentratsiooni tuleks mõõta nende endi võrdlusstandardite alusel. Lisandite standardeid võib saada farmakopöadest (üksikud lisandid või eraldussegud), kaubanduslikest allikatest või ettevõttesiseselt valmistatud. API kasutamist välisstandardina peetakse lisandite taseme hindamiseks vastuvõetavaks, tingimusel, et nende lisandite reaktsioonitegurid on API omadele piisavalt lähedased, st. vahel 80 ja 120%. Juhtudel, kui vastusetegur jääb sellest vahemikust välja, võib API kasutamine siiski olla vastuvõetav, tingimusel, et rakendatakse parandustegurit. Andmed, mis toetavad parandusteguri arvutamist, tuleks esitada ettevõttesisese meetodi puhul. Täpsustamata lisandeid võib kvantifitseerida, kasutades võrdlusstandardina API lahust kontsentratsioonis, mis vastab üksikute määratlemata lisandite piirväärtusele. (nt.

0.10%). Seotud ainete test Ph.Int. Lamivudiini monograafia on tüüpiline näide.

Süsteemi sobivuse testid (SST-d) on meetodi lahutamatu osa ja neid kasutatakse valitud kromatograafilise süsteemi rahuldava toimimise tagamiseks. Minimaalselt, HPLC ja GC puhtusmeetodid peaksid sisaldama SST-sid lahutusvõime ja korratavuse tagamiseks. HPLC meetodite jaoks API-ga seotud lisandite kontrollimiseks, seda tehakse tavaliselt API lahuse abil, mille kontsentratsioon vastab määratlemata lisandite piirile. Üldiselt on soovitatav eraldada kaks lähimat elueeruvat piiki. Kuid, kui see on põhjendatud, võib kasutada alternatiivsete piikide valikut (nt. toksilise lisandi valik). Vastavalt Ph.Int. Jaotis Analüüsimeetodid, korratavuse test peaks sisaldama vastuvõetavat arvu kordussüste. HPLC analüüsimeetodid peaksid hõlmama SST-sid korratavuse ja lisaks kas piikide asümmeetria jaoks, teoreetilised plaadid või eraldusvõime. TLC meetodite jaoks, SST-d peaksid kontrollima süsteemi võimet analüüti eraldada ja tuvastada(s) (nt. rakendades API-le vastavat täppi kontsentratsioonis, mis vastab määratlemata lisandite piirile).

Viitedokumendid: I Q2, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 943, Lisa 3.

3.2. S.4.3 Analüütiliste protseduuride valideerimine (nimi, tootja)

Analüütilise valideerimise teave, sealhulgas API testimiseks kasutatud analüütiliste protseduuride eksperimentaalsed andmed, tuleks ette näha.

Esitada tuleks PD-s esitatud testimistulemuste saamiseks kasutatud analüütiliste protseduuride valideerimisaruannete koopiad., samuti FPP tootja poolt API rutiinseks testimiseks pakutud.

Tabelid mitmete erinevate analüütiliste protseduuride ja valideerimise teabe kokkuvõtmiseks (nt. HPLC analüüs ja lisandite meetodid, GC meetodid) leiate QOS-PD 2.3.R piirkondliku teabe jaotisest (st. 2.3.R.2). Neid tabeleid tuleks kasutada FPP tootja analüütiliste protseduuride valideerimisandmete kokkuvõtmiseks lahustite jääkide määramiseks., API test ja puhtus, QOSPD jaotises 2.3.S.4.3. Teiste meetodite valideerimisandmed, mida kasutatakse testi- ja puhtuseandmete genereerimiseks PD-s, saab kokku võtta jaotises 2.3.S.4.4 (c) või 2.3.S.7.3 (b) QOS-PD-st.

Nagu on tunnistanud reguleerivad asutused ja farmakopöad ise, võib osutuda vajalikuks kompendiameetodite kontrollimine. Avaldatud kompendiameetodid valideeritakse tavaliselt konkreetselt tootjalt pärit API või FPP alusel. Sama API või FPP erinevad allikad võivad sisaldada lisandeid ja/või lagunemissaadusi, mida monograafia koostamisel ei arvestatud. Seetõttu, tuleb tõestada, et monograafia ja kokkuvõtte meetodid sobivad kavandatud allikast pärineva API lisandite profiili kontrollimiseks(s).

Üldiselt pole kompendia API analüüsimeetodite puhul kontrollimine vajalik. Kuid, konkreetse kogumiku analüüsimeetodi spetsiifilisust tuleks näidata, kui esineb võimalikke lisandeid, mida ei ole kompendia monograafias täpsustatud. Kui monograafias nimetamata API-ga seotud lisandite kontrollimiseks kasutatakse ametlikult tunnustatud kompendia meetodit, meetodi täielikku valideerimist seoses nende lisanditega.

Kui nõutakse ametlikult tunnustatud kompendiastandardit ja kompendiameetodi asemel kasutatakse ettevõttesisest meetodit (nt. analüüsi või kindlaksmääratud lisandite jaoks), tuleb näidata sisemiste ja kompendiameetodite samaväärsust. Seda saab teha ühe proovi dubleerimisega mõlema meetodiga ja esitades uuringu tulemused. Lisandite meetodite puhul peaks analüüsitav proov olema API, millele on lisatud lisandeid kontsentratsioonides, mis vastavad nende spetsifikatsioonipiiridele.

Viitedokumendid: I Q2.

3.2. S.4.4 Partii analüüsid (nimi, tootja)

Esitada tuleks partiide kirjeldus ja partiide analüüside tulemused.

Esitatav teave peaks sisaldama partii numbrit, partii suurus, võrdlevates biosaadavuse või bioloogilisest loobumise uuringutes kasutatud asjakohaste API partiide kuupäev ja tootmiskoht, prekliinilised ja kliinilised andmed (kui asjakohane), stabiilsus, piloot, suurendama ja, kui see on olemas, tootmismahus partiid.

Neid andmeid kasutatakse spetsifikatsioonide kehtestamiseks ja API kvaliteedi järjepidevuse hindamiseks.

Analüütilised tulemused tuleks esitada vähemalt kahe vähemalt pilootmahuga partii kohta igast API kavandatavast tootmiskohast ja need peaksid sisaldama partiid(see on) kasutatakse võrdlevates biosaadavuse või bioloobuse uuringutes. Katsepartii tuleks valmistada protseduuriga, mis esindab täielikult ja simuleerib seda, et seda tuleks rakendada kogu tootmismahus partii suhtes..

Analüüsitunnistuste koopiad, mõlemad API tootjalt(s) ja FPP tootja, tuleks esitada profileeritud partiide kohta ja määrata kindlaks kõik katsetulemuste loomise eest vastutavad ettevõtted. FPP tootja testitulemused tuleks kokku võtta QOS-PD-s.

Tulemuste arutamine peaks keskenduma erinevate testide puhul tehtud tähelepanekutele, selle asemel, et esitada selliseid kommentaare nagu "kõik testid vastavad spetsifikatsioonidele". Kvantitatiivsete testide jaoks (nt. üksik- ja kogulisanditestid ja analüüsitestid), tuleks tagada, et esitataks tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab".. Kõiki mittetäielikke analüüse tuleks arutada ja põhjendada (nt. tulemusi ei testitud kavandatud spetsifikatsiooni kohaselt).

Viitedokumendid: I Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Spetsifikatsiooni põhjendus (nimi, tootja)

API spetsifikatsiooni tuleks põhjendada.

Tuleks arutada teatud testide kaasamist, testide areng, analüütilised protseduurid ja vastuvõtukriteeriumid, ja erinevused ametlikult tunnustatud kompendiastandardist(s). Kui ametlikult tunnustatud kompendiameetodeid on muudetud või asendatud, muudatuste või asendusmeetodi arutelu(s) tuleks lisada.

Teatud testide põhjendus, analüütilisi protseduure ja aktsepteerimiskriteeriume võidi käsitleda PD muudes osades (nt. lisandite või osakeste suuruse jaotuse jaoks) ja seda ei pea siin kordama, kuigi tuleks esitada ristviide.

Viitedokumendid: I Q6A, Q3A, Q3C, ja ametlikult tunnustatud farmakopöad.

3.2. S.5 Võrdlusstandardid või materjalid (nimi, tootja)

Esitada tuleks teave API testimiseks kasutatud võrdlusstandardite või võrdlusmaterjalide kohta.

Teave tuleks esitada võrdlusstandardi kohta(s) kasutatakse andmete genereerimiseks PD-s, samuti need, mida FPP tootja kasutab tavalistes API ja FPP testides.

Allikas(s) Esitada tuleks API testimisel kasutatud etalonstandardid või -materjalid (nt. need, mida kasutatakse tuvastamiseks, puhtuse ja analüüsi testid). Neid võib klassifitseerida primaarseteks või sekundaarseteks võrdlusstandarditeks.

Sobiv esmane võrdlusstandard tuleks hankida ametlikult tunnustatud farmakopöa allikast (nt. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP) kus üks on olemas, ja partii number tuleks esitada. Kui API ja/või FPP jaoks nõutakse farmakopöa standardit, esmane võrdlusstandard tuleks saada sellest farmakopöast, kui see on saadaval. Ametlikult tunnustatud farmakopöa allikatest pärit esmased võrdlusstandardid ei vaja täiendavat struktuurilist selgitamist.

Vastasel juhul võib esmane standard olla API partii, mida on täielikult iseloomustatud (nt. IR poolt, UV, NMR ja massispektromeetria (PRL) analüüsid). Materjali keemilise võrdlusstandardina kasutamiseks vastuvõetavaks muutmiseks võib vaja minna täiendavaid puhastusmeetodeid. Keemilise võrdlusaine puhtusnõuded sõltuvad selle kavandatud kasutusest. Identifitseerimiskatse jaoks kavandatud keemiline etalonaine ei vaja põhjalikku puhastamist, kuna väikese osa lisandite sisaldus aines ei avalda sageli katsele märgatavat mõju.. Teiselt poolt, analüüsides kasutatavad keemilised võrdlusained peaksid olema kõrge puhtusastmega (nagu näiteks 99.5% kuivatatud või vee/lahustivabalt). Esmase võrdlusstandardi absoluutsisaldus tuleb deklareerida ja see peaks järgima skeemi: 100% miinus orgaanilised lisandid (kvantifitseeritakse analüüsimeetodiga, nt. HPLC või DSC) miinus anorgaanilised lisandid miinus lenduvad lisandid kuivamiskadu tõttu (või veesisaldus miinus lahustite jäägid).

Teisene (või majasiseselt) etalonstandardit saab kasutada, kui võrrelda seda sobiva esmase etalonstandardiga, nt. esitades samaaegselt kasutatavate esmaste ja sekundaarsete võrdlusstandardite IR-i loetavad koopiad ja esitades oma analüüsisertifikaadi, sealhulgas esmase võrdlusstandardi suhtes määratud analüüs. Sekundaarset etalonstandardit iseloomustatakse ja hinnatakse sageli selle ettenähtud otstarbel täiendavate protseduuridega peale rutiinse testimise käigus kasutatavate (nt. kui täiendava puhastusprotsessi käigus kasutatakse täiendavaid lahusteid, mida tavapärastel eesmärkidel ei kasutata).

Tavaliselt tuleks kindlaksmääratud lisandite jaoks kehtestada võrdlusstandardid. Täiendavate juhiste saamiseks vaadake jaotist 3.2.S.4.2.

Viitedokumendid: I Q6A, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 943, Lisa 3.

3.2. S.6 Mahuti sulgemissüsteem (nimi, tootja)

Mahuti sulgemissüsteemi kirjeldus(s) tuleks ette näha, sealhulgas iga esmase pakendikomponendi ehitusmaterjalide andmed, ja nende spetsifikatsioonid. Spetsifikatsioonid peaksid sisaldama kirjeldust ja identifitseerimist (ja kriitilised mõõtmed koos joonistega, kui see on asjakohane). Mittesäästumeetodid (koos kinnitamisega) tuleks lisada, kui see on asjakohane.

Mittefunktsionaalsete sekundaarsete pakendikomponentide jaoks (nt. need, mis ei paku täiendavat kaitset), tuleks esitada ainult lühike kirjeldus. Funktsionaalsete sekundaarsete pakendikomponentide jaoks, tuleks esitada lisateavet.

Sobivuse üle tuleks arutada, näiteks, materjalide valik, kaitse niiskuse ja valguse eest, ehitusmaterjalide ühilduvus API-ga, sealhulgas sorptsioon konteinerisse ja leostus, ja/või ehitusmaterjalide ohutus.

The WHO juhised farmaatsiatoodete pakendamiseks ja ametlikult tunnustatud farmakopöad API-de pakenditeabe kohta soovituste saamiseks tuleks konsulteerida.

Peamised pakendikomponendid on need, mis on otseses kontaktis API või FPP-ga. Esitada tuleks esmaste pakendikomponentide spetsifikatsioonid ja need peaksid sisaldama spetsiaalset identifitseerimiskatset (nt. JA).

Esitada tuleks API teisese pakendi etikettide koopiad, mis peaksid sisaldama säilitustingimusi. Lisaks, konteinerile tuleks märkida API tootja nimi ja aadress, olenemata sellest, kas API levitamisprotsessi mis tahes etapis toimub ümbermärgistamine.

2. S.7 Stabiilsus (nimi, tootja)

3.2. S.7.1 Stabiilsuse kokkuvõte ja järeldused (nimi, tootja)

Läbiviidud uuringute liigid, kasutatud protokollid, ja uuringute tulemused tuleks kokku võtta. Kokkuvõte peaks sisaldama tulemusi, näiteks, sunnitud lagunemise uuringutest ja stressitingimustest, samuti järeldused säilitustingimuste ja kordustestimise kuupäeva või kõlblikkusaja kohta, vastavalt vajadusele.

WHO juhised Farmatseutiliste toimeainete stabiilsuse testimine ja valmis farmaatsiatooted tuleks konsulteerida soovituste saamiseks API-de ja FPP-de eelkvalifitseerimiseks vajaliku põhistabiilsuse andmepaketi kohta.

Nagu on kirjeldatud WHO stabiilsusjuhistes, stabiilsuse testimise eesmärk on: esitage tõendeid selle kohta, kuidas API või FPP kvaliteet aja jooksul muutub erinevate keskkonnategurite, näiteks temperatuuri mõjul, niiskus ja valgus."

Stabiilsusuuringute tulemuste ja nendega seotud teabe kokkuvõtte tegemiseks tuleks kasutada QOS-PD malli tabeleid (nt. tingimused, testimise parameetrid, järeldused ja kohustused).

Stressi testimine

Nagu on kirjeldatud ICH Q1A juhenddokumendis, API stressitestimine võib aidata tuvastada tõenäolisi lagunemissaadusi, mis, vastutasuks, võib aidata kindlaks teha lagunemisradu ja molekuli sisemist stabiilsust ning kinnitada kasutatavate analüütiliste protseduuride stabiilsust näitavat jõudu.

Stressitestimise olemus sõltub individuaalsest API-st ja kaasatud FPP tüübist.

Stressitesti saab läbi viia ühe API partiiga. Tüüpiliste stressitingimuste näiteid leiate jaotisest 2.1.2 kohta WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2, sama hästi kui, "Tüüpiline farmatseutilise toimeaine lagunemisteede uuringute kogum", sisse: WHO tehniline aruanne seeria, ei. 929, Lisa 5, Tabel A1.

Stressitestimise eesmärk ei ole API täielikku halvenemist, vaid vähesel määral halvenemist, tavaliselt 10–30% API kadu testiga võrreldes lagunemata API-ga. See sihtmärk valitakse nii, et toimuks mõningane lagunemine, kuid mitte piisavalt teiseste toodete loomiseks. Sel põhjusel võib osutuda vajalikuks tingimusi ja kestust muuta, kui API on konkreetsele stressitegurile eriti vastuvõtlik. Laguproduktide täielikul puudumisel pärast 10 päevadel loetakse API konkreetse stressi tingimustes stabiilseks.

QOS-PD malli tabeleid tuleks kasutada stressitesti tulemuste kokkuvõtmiseks ja need peaksid sisaldama ravitingimusi (nt. temperatuurid, suhteline niiskus, lahuste kontsentratsioonid ja kestused) ja erinevate katseparameetrite tähelepanekud (nt. analüüs, lagunemissaadused). Tulemuste arutelu peaks rõhutama, kas massitasakaalu järgiti.

Fotode stabiilsuse testimine peaks olema stressitesti lahutamatu osa. Standardtingimusi on kirjeldatud ICH Q1B-s (22). Kui ühes API ametlikult tunnustatud farmakopöas on öeldud „valguse eest kaitsma”., märgistusel piisab märge "valguse eest kaitsmine"., fotostabiilsuse uuringute asemel, kui konteineri sulgemissüsteem on valgust kaitsev.

Kui need on kättesaadavad, on vastuvõetav esitada asjakohased teaduskirjanduses avaldatud andmed (kaasa arvatud, kuid mitte ainult, WHO avalikud hindamisaruanded (WHOPARid), Euroopa avalikud hindamisaruanded (Euroopa avaliku hindamisaruanded)) tuvastatud lagunemissaaduste ja -radade toetamiseks.

Kiirendatud ja pikaajaline testimine

Esitada tuleks saadaolev teave API stabiilsuse kohta kiirendatud ja pikaajalise säilitamise tingimustes, sealhulgas üldkasutatav või teaduskirjandusest saadud teave.

Teabe allikas tuleks kindlaks teha.

API-de nõutavad pikaajalised säilitamistingimused on 30 C ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Uuringud, mis hõlmavad kavandatud korduskatseperioodi ülalnimetatud pikaajalistes ladustamistingimustes, tagavad paremini API-de stabiilsuse Nigeeria keskkonnatingimustele vastavates tarneahela tingimustes. (st. IVB tsoon). Alternatiivseid tingimusi tuleks toetada asjakohaste tõenditega, mis võib sisaldada kirjanduse viiteid või ettevõttesiseseid uuringuid, demonstreerides, et ladustamine kl 30 ºC on API jaoks sobimatu. Külmkapis ja sügavkülmikus säilitamiseks mõeldud API-de jaoks, vaadake WHO stabiilsusjuhiseid WHO tehniliste aruannete sari, ei.

953, Lisa 2. Alla –20 °C säilitamiseks mõeldud API-sid tuleks käsitleda igal üksikjuhul eraldi.

Korduskatse perioodi kehtestamiseks, andmed tuleks esitada vähemalt kolme partii kohta, mille suurus on vähemalt piloot. Partiid tuleks valmistada sama sünteesimeetodi abil kui tootmispartiid ning kasutada tootmismeetodit ja protseduuri, mis simuleerib tootmispartiide jaoks kasutatavat lõppprotsessi.. Stabiilsuse testimise programm tuleks kokku võtta ja stabiilsustesti tulemused tuleks kokku võtta toimikus ja QOS-PD tabelites.

Teave stabiilsusuuringute kohta peaks sisaldama selliseid üksikasju nagu säilitustingimused, partii number, partii suurus, konteineri sulgemissüsteem ja valmis (ja tegi ettepaneku) katseintervallid. Tulemuste arutamine peaks keskenduma erinevate testide puhul tehtud tähelepanekutele, selle asemel, et esitada selliseid kommentaare nagu "kõik testid vastavad spetsifikatsioonidele". Vajaduse korral tuleks lisada analüüsitulemuste vahemikud ja kõik täheldatud suundumused. Kvantitatiivsete testide jaoks (nt. individuaalsed ja täielikud lagunemissaaduste testid ja analüüsitestid), tuleks tagada, et esitataks tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab".. Kui meetodid erinevad punktis S.4.2 kirjeldatutest, tuleks esitada stabiilsusuuringutes kasutatud metoodika kirjeldused ja valideerimine.

Toimiku esitamise ajal nõutavad minimaalsed andmed (üldisel juhul) on näidatud tabelis 1.

Tabel 1 Toimiku esitamise ajal nõutavad minimaalsed andmed

Säilitamine (C)

temperatuur Suhteline õhuniiskus (%) Minimaalne aeg periood (kuud)

Kiirendatud 40 ± 2 75 ± 5 6

Vahetase –a –a

Pikaajaline 30 ± 2 65 ± 5 või 75 ± 5 6

^aKus on pikaajalised tingimused 30 C ± 2 ºC/65% ± 5% RH või 30 C ± 2 ºC/75% ± 5% RH, vahepealset tingimust pole.

Viitama WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2 ladustamistingimuste kohta lisateabe saamiseks, konteineri sulgemise süsteem, testi spetsifikatsioonid ja testimise sagedus.

Kavandatud säilitusavaldus ja kordustestimise periood

Märgistusel kuvamiseks tuleks koostada säilituskiri, põhineb API stabiilsuse hindamisel. WHO stabiilsusjuhised sisaldavad mitmeid soovitatavaid säilitamisavaldusi, mida tuleks stabiilsusuuringutega toetades kasutada.

Kordustesti periood tuleks tuletada stabiilsusteabest ja see tuleks näidata mahuti etiketil.

Pärast seda kordustestimise perioodi võib API partii, mis on mõeldud kasutamiseks FPP tootmiseks, uuesti testida ja seejärel, kui see vastab spetsifikatsioonile, saaks kohe kasutada (nt. jooksul 30 päeva). Kui testitakse uuesti ja leitakse, et see vastab nõuetele, partii ei saa kordustestimise perioodiks kehtestatud ajale vastavat lisaperioodi. Kuid, API partii saab mitu korda uuesti testida ja pärast iga kordustesti kasutada partii erinevat osa, seni, kuni see vastab spetsifikatsioonile. API-de puhul, mis on teadaolevalt labiilsed (nt. teatud antibiootikumid) sobivam on kehtestada säilivusaeg kui korduskatse periood.

PD hindamise ajal saab teha reaalajas andmete piiratud ekstrapolatsiooni pikaajalisest säilitamistingimustest väljaspool vaadeldavat vahemikku, et pikendada kordustesti perioodi., kui see on põhjendatud. Taotlejad peaksid tutvuma ICH Q1E juhendiga (23) stabiilsusandmetest saadud tulemuste hindamise ja ekstrapoleerimise kohta lisateabe saamiseks (nt. kui sees olulisi muutusi ei täheldatud 6 kuud kiirendatud tingimustes ja andmed näitavad vähest varieeruvust või üldse mitte, kavandatav korduskatse periood võib olla kuni kaks korda pikem kui pikaajaliste andmetega hõlmatud periood, kuid ei tohiks ületada pikaajalisi andmeid rohkem kui 12 kuud).

Viitedokumendid: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2.

3.2. S.7.2 Kinnitusjärgne stabiilsusprotokoll ja stabiilsuskohustus (nimi, Tootja)

Tuleks esitada tüübikinnitusjärgne stabiilsusprotokoll ja stabiilsuskohustus.

Esmane stabiilsusuuringu kohustus

Kui olemasolevad esmaste partiide pikaajalise stabiilsuse andmed ei hõlma PD hindamise ajal antud kavandatud korduskatseperioodi, tuleks võtta kohustus jätkata stabiilsusuuringuid, et määrata kindlaks korduskatse periood. Kirjalik kohustus (allkirjastatud ja kuupäevastatud) Vajaduse korral tuleks toimikusse lisada pikaajaliste katsete jätkamine korduskatse perioodi jooksul.

Pühendumuse stabiilsuse uuringud

Kohustuslike partiide pikaajalised stabiilsusuuringud tuleks läbi viia kavandatud korduskatseperioodi jooksul vähemalt kolmel tootmispartiil.. Kui kolme tootmispartii kohta stabiilsusandmeid ei esitatud, kirjalik kohustus (allkirjastatud ja kuupäevastatud) tuleks lisada toimikusse.

Tuleks esitada kohustuste partiide stabiilsusprotokoll ja see peaks sisaldama, kuid mitte ainult, järgmised parameetrid:

• Partii arv(see on) ja erinevad partii suurused, kui on sobiv;

• Asjakohane füüsiline, keemiline, mikrobioloogilised ja bioloogilised katsemeetodid;

• Vastuvõetavuse kriteeriumid;

• Viide katsemeetoditele;

• Mahuti sulgemissüsteemi kirjeldus(s);

• Testimise sagedus;

• Ladustamistingimuste kirjeldus (standarditud tingimused pikaajaliseks testimiseks, nagu on kirjeldatud nendes juhistes ja mis on kooskõlas API märgistusega, tuleks kasutada);  Muud API-le omased kohaldatavad parameetrid.

Käimasolevad stabiilsusuuringud

API stabiilsust tuleks jälgida pideva ja asjakohase programmi alusel, mis võimaldab tuvastada mis tahes stabiilsusprobleeme. (nt. muutused lagunemissaaduste tasemetes). Käimasoleva stabiilsusprogrammi eesmärk on jälgida API-d ja teha kindlaks, kas API jääb stabiilseks ja võib eeldada, et see jääb stabiilseks ka kordustestimise perioodi jooksul kõigis tulevastes partiides..

Vähemalt üks tootmispartii API aastas (välja arvatud juhul, kui seda selle aasta jooksul ei toodeta) tuleks stabiilsusseire programmi lisada ja stabiilsuse kinnitamiseks testida vähemalt kord aastas. Teatud olukordades, tuleks lisada täiendavad partiid. Kirjalik kohustus (allkirjastatud ja kuupäevastatud) toimikusse tuleks lisada käimasolevad stabiilsusuuringud.

Vaadake jaotist 2.1.11 kohta WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2, lisateabe saamiseks käimasolevate stabiilsusuuringute kohta.

Kõik erinevused esmaste partiide ja siduvate partiide või käimasolevate partiide jaoks kavandatud stabiilsusprotokollide vahel peaksid olema teaduslikult põhjendatud.

Viitedokumendid: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2.

3.2. S.7.3 Stabiilsusandmed (nimi, tootja)

Stabiilsusuuringute tulemused (nt. sunnitud lagunemise uuringud ja stressitingimused) tuleks esitada sobivas vormingus, näiteks tabelina, graafiline, või narratiiv. Kaasata tuleks teave andmete kogumiseks kasutatud analüütiliste protseduuride ja nende protseduuride valideerimise kohta.

Toimikusse tuleks lisada tegelikud stabiilsustulemused, mida on kasutatud kavandatava korduskatseperioodi toetamiseks. Kvantitatiivsete testide jaoks (nt. individuaalsed ja täielikud lagunemissaaduste testid ja analüüsitestid) tuleks tagada, et esitataks tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab"..

Viitedokumendid: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO tehniliste aruannete seeria, ei. 953, Lisa 2.

3.2. P Ravimtoode (või valmis farmaatsiatoode (FPP))

3.2. P.1 FPP kirjeldus ja koosseis (nimi, annustamisvorm)

Esitada tuleks FPP ja selle koosseisu kirjeldus. Esitatav teave peaks sisaldama, näiteks:

Annustamisvormi kirjeldus

• FPP kirjeldus peaks sisaldama füüsilist kirjeldust, saadaolevad tugevused, vabastamismehhanism (nt. vahetu või muudetud (hilinenud või pikendatud)), samuti mis tahes muud eristatavad omadused, nt.

• "Kavandatud XYZ 50 mg tabletid on saadaval valgetena, ovaalne, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud "50" ja teisel küljel murdejoon.

• Kavandatud XYZ 100 mg tabletid on saadaval kollastena, ümmargune, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud "100" ja teine ​​külg on sile."

• Koosseis, st. ravimvormi kõigi komponentide loetelu, ja nende kogus ühiku kohta (sealhulgas üleealised, kui mõni), komponentide funktsioon, ja viide nende kvaliteedistandarditele (nt. kompendia monograafiad või tootja spetsifikatsioonid).

• QOS-PD malli tabeleid tuleks kasutada FPP koostise kokkuvõtte tegemiseks ja iga komponendi koguse väljendamiseks ühiku alusel. (nt. mg tableti kohta, mg/ml, mg viaali kohta) ja protsendi alusel, sealhulgas teade doseerimisühiku kogumassi või mõõtmete kohta. Ettevõttesiseselt valmistatud segude üksikkomponendid (nt. katted) tuleks vajaduse korral tabelitesse lisada.

• Loetleda tuleks kõik tootmisprotsessis kasutatud komponendid, sealhulgas need, mida ei tohi igale partiile lisada (nt. hape ja leelis), need, mida võidakse töötlemise käigus eemaldada (nt. lahustid) ja kõik teised (nt. lämmastik või räni korkide jaoks). Kui FPP on valmistatud aktiivse osa abil, siis tuleks selgelt näidata toimeaine koostis (nt. “1 mg toimeaine alust = 1.075 mg toimeainet vesinikkloriidi"). Kõik ületamised tuleb selgelt ära näidata (nt. "sisaldab 2% API ülekasutamine tootmiskadude kompenseerimiseks”).

• Komponendid tuleks deklareerida nende õigete või üldnimetustega, kvaliteedistandardid (nt. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP, majasiseselt) ja, kui on sobiv, nende hinded (nt. "mikrokristalne tselluloos NF (PH 102)") ja erilised tehnilised omadused (nt. lüofiliseeritud, mikroniseeritud, lahustatud või emulgeeritud).

• Iga komponendi funktsioon (nt. lahjendi või täiteaine, sideaine, lagunema, määrdeaine, libistades, granuleeriv lahusti, katteaine või antimikroobne säilitusaine) tuleks öelda. Kui abiaine täidab mitut funktsiooni, tuleb märkida domineeriv funktsioon.

• Kvalitatiivne koostis, sealhulgas lahustid, tuleks ette näha kõigi patenteeritud komponentide või segude jaoks (nt. kapsli kestad, värvimine, segud või trükivärvid). See informatsioon (välja arvatud lahustid) on loetletud tooteteabes (nt. ravimi omaduste kokkuvõte, märgistus ja pakendi infoleht).

Kaasasoleva lahustamislahjendi kirjeldus(s)

• Lahustamislahjendiga varustatud FPP-de jaoks(s) mis on kaubanduslikult saadaval või mida on hinnatud ja peetud vastuvõetavaks seoses mõne muu NAFDAC-i tootetoimikuga, lahustamiseks kasutatavate lahjendite lühikirjeldus(s) tuleks ette näha.

• Lahustamislahjendiga varustatud FPP-de jaoks(s) mis ei ole kaubanduslikult saadaval või mida ei ole hinnatud ega peetud vastuvõetavaks seoses mõne muu NAFDAC-i tootetoimikuga, teave lahjendi kohta(s) tuleks esitada eraldi FPP osas ("3.2.P"), vastavalt vajadusele.

• Annustamisvormi ja kaasasoleva lahustamislahjendi jaoks kasutatud mahuti ja korgi tüüp, kui on sobiv

• FPP jaoks kasutatav konteineri sulgur (ja kaasasoleva lahustamislahjendi, kui on sobiv) tuleks lühidalt kirjeldada, koos täiendavate üksikasjadega punktis 3.2.P.7

• Konteinerite sulgemissüsteem, nt. “Toode on saadaval polüpropüleenist korgiga HDPE pudelites (suurustes 100s, 500s ja 1000ndad) ja PVC/alumiiniumfooliumist üksikannuse blistrites (100 tk pakendites) (kaardid 5 × 2, 10 kaardid paki kohta).” Viitedokumendid: I Q6A (6).

3.2. P.2 Farmaatsiaarendus (nimi, annustamisvorm)

Farmatseutilise väljatöötamise jaotis peaks sisaldama teavet selle annustamisvormi kindlakstegemiseks läbi viidud arendusuuringute kohta, formuleering, tootmisprotsess, konteineri sulgemise süsteem, mikrobioloogilised omadused ja kasutusjuhised vastavad toote toimikus määratletud otstarbele. Siin kirjeldatud uuringud eristuvad vastavalt spetsifikatsioonidele tehtud rutiinsetest kontrolltestidest. Lisaks, selles jaotises tuleks määratleda ja kirjeldada koostise ja protsessi atribuute (kriitilised parameetrid) mis võivad mõjutada partii reprodutseeritavust, toote jõudlus ja FPP kvaliteet. Toetavaid andmeid ja tulemusi konkreetsetest uuringutest või avaldatud kirjandusest saab lisada või lisada ravimiarenduse jaotisesse. Täiendavad toetavad andmed võib viidata toote toimiku asjakohastele mittekliinilistele või kliinilistele osadele.

Ravimiarenduse teave peaks sisaldama, minimaalselt:

• kvaliteedi sihttoote profiili määratlus (QTPP) mis puudutab kvaliteeti, ohutust ja tõhusust, arvestades, näiteks, manustamisviis, annustamisvorm, biosaadavus, tugevus ja stabiilsus;

• võimalike kriitiliste kvaliteeditunnuste tuvastamine (CQA-d) FPP-d, et piisavalt kontrollida toote omadusi, mis võivad kvaliteeti mõjutada;

• API potentsiaalsete CQA-de arutelu(s), abiained ja konteineri sulgemissüsteem(s) sealhulgas tüübi valik, klass ja kogus soovitud kvaliteediga ravimi tarnimiseks;

• tootmisprotsessi valikukriteeriumide ja kontrollistrateegia arutelu, mis on vajalik QTPP-le vastavate kaubanduslike partiide järjepidevaks tootmiseks. Neid omadusi tuleks arutada tootearenduse osana, kasutades riskijuhtimise põhimõtteid kogu toote elutsükli jooksul (I Q8).

FDC-de väljatöötamisega seotud täiendavate ravimiarenduse küsimuste arutamiseks tuleks viidata jaotisele 6.3.2 WHO tehniliste aruannete seeriast, ei. 929, Lisa 5 (21).

Viitedokumendid: I Q6A, Q8, K9, K10.

3.2. P.2.1 FPP komponendid (nimi, annustamisvorm)

3.2. P.2.1.1 Farmatseutiline toimeaine (nimi, annustamisvorm)

Arutada tuleks API ühilduvust punktis 3.2.P.1 loetletud abiainetega. Lisaks, peamised füüsikalis-keemilised omadused (nt. veesisaldus, lahustuvus, osakeste suuruse jaotus, polümorfne või tahke oleku vorm) tuleks arutada API-d, mis võivad mõjutada FPP jõudlust.

FDC jaoks, tuleks arutada API-de omavahelist ühilduvust.

API füüsikalis-keemilised omadused võivad mõjutada nii FPP tootmisvõimsust kui ka jõudlust.

Ühilduvusuuringute juhised on toodud lisas 3 selle WHO juhised fikseeritud annusega kombineeritud ravimite registreerimine (WHO tehniliste aruannete sari, ei. 929, Lisa 5, 2005). Lisaks visuaalsele kontrollile, kromatograafilised tulemused (analüüs, puhtus) peavad näitama API-API ja API-abiainete ühilduvust. Üldiselt, API ja abiainete ühilduvust ei nõuta konkreetsete abiainete puhul, kui esitatakse tõendid (nt. ravimi omaduste kokkuvõttes või toote infolehes) et abiained sisalduvad võrdlustootes.

3.2. P.2.1.2 Abiained (nimi, annustamisvorm)

Punktis 3.2.P.1 loetletud abiainete valik, Nende kontsentratsiooni ja omadusi, mis võivad mõjutada FPP jõudlust, tuleks arutada nende vastavate funktsioonidega võrreldes.

Abiainete valimisel eelistatakse üldiselt neid, millel on kompendia monograafia ja teatud jurisdiktsioonides võidakse seda nõuda.. Vastuvõetavate abiainete ja nende kontsentratsioonide kohta teabe saamiseks on saadaval muud materjalid, nagu USA toit ja ravim Administreerimine (FDA) mitteaktiivsete koostisosade juhend (IIG) nimekirja ja Käsiraamat farmatseutilised abiained. Abiainete kasutamine kontsentratsioonides, mis jäävad väljapoole kindlaksmääratud vahemikku, on ebasoovitav ja seda tuleb üldiselt põhjendada. Lisaks, tuleks viidata olemasolevatele juhistele, milles käsitletakse konkreetseid abiaineid, mida tuleb vältida, näiteks asovärvained, mis on loetletud EMA suunises CPMP/463/00. Muud juhised, nagu WHO suunised pediaatriliste ravimite väljatöötamise kohta: punktid, mida sõnastuses arvesse võtta (32) võib anda selles osas kasulikke üldisi juhiseid.

Tavaliselt ei aktsepteerita abiainete kontsentratsioonivahemikke või alternatiive, välja arvatud juhul, kui seda toetavad asjakohased protsessi valideerimise andmed. Kui see on asjakohane, ühilduvusuuringu tulemused (nt. primaarse või sekundaarse amiini API kokkusobivuse kohta laktoosiga) tuleks lisada, et põhjendada abiainete valikut. Vajadusel tuleks esitada konkreetsed üksikasjad (nt. kartuli- või maisitärklise kasutamisel).

Kui koostis sisaldab antioksüdante, antioksüdandi kavandatava kontsentratsiooni tõhusust tuleks põhjendada ja kontrollida asjakohaste uuringutega.

Antimikroobseid säilitusaineid käsitletakse artiklis 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Valmis farmaatsiatoode (nimi, annustamisvorm)

3.2. P.2.2.1 Formulatsiooni arendamine (nimi, annustamisvorm)

Tuleks esitada FPP arengut kirjeldav lühike kokkuvõte, võttes arvesse kavandatud manustamisviisi ja kasutamist. Erinevused biosaadavuse või biosaadavuse võrdleva ravimvormi ja koostise vahel (st. koostis) kirjeldatud punktis 3.2.P.1 tuleks arutada. Võrdlevate in vitro uuringute tulemused (nt. lahustumine) või võrdlevad in vivo uuringud (nt. bioekvivalentsus) tuleks arutada, kui asjakohane.

Väljakujunenud mitmest allikast toodetud toode on toode, mida taotleja või toimikuga seotud tootja on turustanud vähemalt viis aastat ja mille puhul on vähemalt 10 tootmispartiid on toodetud eelmise aasta või, kui vähem kui 10 partiid toodeti eelmisel aastal, mitte vähem kui 25 partiid toodeti eelneva kolme aasta jooksul. Toodetele, mis vastavad väljakujunenud mitmest allikast pärit toote kriteeriumidele, kõik toimiku jagu P.2.2.1 ja QOS-PD tuleb täita, välja arvatud P.2.2.1 (a). Lisaks, tuleks esitada toote kvaliteedi ülevaade, nagu on kirjeldatud lisas 2.

Arvesse tuleks võtta bioekvivalentsusuuringute nõudeid, näiteks, mitme tugevuse koostamisel ja/või toote kasutamisel(s) võib saada bioloobust. WHO viitedokumendid (nt. WHO tehniliste aruannete sari, ei. 937, Lisa 7) tuleks konsulteerida.

Toodete hindamine võib olla soovitatav või kohustuslik, näiteks, kui hindamine on täpsustatud soovitatud võrdlustoodete loendis, või kui heakskiidetud annustamise järgi võib osutuda vajalikuks jagamine osadeks annusteks.

Kui kavandatav FPP on funktsionaalse poolitusjoonega tablett, tuleb läbi viia uuring, et tagada tableti fragmentide annuse ühtlus. PD-s esitatud andmed peaksid sisaldama katsemeetodi kirjeldust, individuaalsed väärtused, keskmine ja suhteline standardhälve (RSD) tulemustest. Ühtsuse testimine (st. sisu ühtlus poolitatud portsjonite puhul, mis sisaldavad vähem kui 5 mg või vähem kui 5% annustamisühiku osa massist, või massi ühtsus muudes olukordades) tuleks teostada iga jagatud osaga alates minimaalsest 10 juhuslikult valitud terved tabletid. Illustreeriva näitena, ühikute arv (st. lõhesid) oleks 10 poolitatud tablettide jaoks (pool igast tabletist jäetakse testi jaoks alles) või 10 veerandid quadrisect tablettide jaoks (veerand igast tabletist jäetakse testi jaoks alles). Iga tugevuse kohta tuleks katsetada vähemalt ühte partiid. Ideaalis peaks uuring hõlmama kõvaduse väärtuste vahemikku. Tabletid tuleks poolitada viisil, mis esindaks tarbija poolt kasutatavat (nt. käsitsi käsitsi poolitatud). Jagatud portsjonite ühtsuse testi saab demonstreerida ühekordselt ja seda ei pea FPP spetsifikatsioonile lisama(s). Tahvelarvuti kirjeldus FPP spetsifikatsioonis ja tooteinfos (nt. SmPC, märgistus ja pakendi infoleht) peaks kajastama skoori olemasolu.

Kui tableti poolitamine on ette nähtud pediaatrilise annuse valmistamiseks, võib olla vajalik näidata tableti fragmentide sisu ühtlust..

Kui see on asjakohane, märgistusel peab olema kirjas, et poolitusjoon on mõeldud ainult purustamise hõlbustamiseks, et hõlbustada neelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks..

In vitro lahustumine või ravimi vabanemine

Kaasata tuleks arutelu selle üle, kuidas preparaadi väljatöötamine on seotud lahustamismeetodi väljatöötamisega(s) ja lahustumisprofiili genereerimine.

Uuringute tulemused, mis õigustavad in vitro lahustumise või ravimi vabastamise tingimuste valikut (nt. aparaat, pöörlemiskiirus ja keskmine) tuleks ette näha. Samuti tuleks esitada andmed selle kohta, kas meetod on tundlik tootmisprotsesside muutuste ja/või kriitiliste abiainete klasside ja/või koguste ja osakeste suuruse muutuste suhtes, kui see on asjakohane.. Lahustumismeetod peaks olema tundlik tootes esinevate muudatuste suhtes, mis võivad põhjustada muutusi ühes või mitmes farmakokineetilises parameetris.. Ühe punkti testi või lahustumisvahemiku kasutamine peaks olema põhjendatud API lahustuvuse ja/või biofarmatseutilise klassifikatsiooni alusel..

Aeglasemalt lahustuvatele koheselt vabanevatele toodetele (nt. Q = 80% sisse 90 minutit), teine ​​ajapunkt võib olla õigustatud (nt. Q = 60% sisse 45 minutit).

Modifitseeritud vabanemisega FPP-del peaks olema märkimisväärne in vitro vabanemiskiirus (lahustumine) test, mida kasutatakse rutiinseks kvaliteedikontrolliks. Eelistatavalt peaks sellel testil olema in vitro-in vivo korrelatsioon. Tulemused, mis näitavad pH mõju lahustumisprofiilile, tuleb esitada, kui see on ravimvormi tüübi jaoks sobiv.

Pikendatud väljalaskega FPP-de jaoks, testimistingimused tuleks seada nii, et need hõlmaksid kogu eeldatava vabastamise ajaperioodi (nt. vähemalt kolm katseintervalli, mis on valitud 12-tunniseks vabastamiseks ja täiendavad katseintervallid pikema vabastamise ajaks). Üks katsepunkte peaks olema ravimi vabanemise varases staadiumis (nt. esimese tunni jooksul) et näidata doosi dumpingu puudumist. Igas katsepunktis, üksikute ühikute jaoks tuleks kehtestada ülem- ja alampiirid. Üldiselt, aktsepteeritavusvahemik üheski vahepealses katsepunktis ei tohiks ületada 25% või ± 12.5% sihitud väärtusest. Lahustumistulemused tuleks esitada mitme partii kohta, sealhulgas need partiid, mida kasutatakse farmakokineetika ja biosaadavuse või bioloobuse uuringutes. Soovitused võrdlevate lahustumisprofiilide läbiviimiseks ja hindamiseks leiate lisast 1.

3.2. P.2.2.2 Ülejäägid (nimi, annustamisvorm)

Kõik koostises sisalduvad ülemäärad(s) punktis 3.2.P.1 kirjeldatud, tuleks põhjendada.

Tootmise ajal tekkinud kahju hüvitamiseks tuleks esitada põhjendus ülemäärase kasutusea kohta, sealhulgas teave sammu kohta(s) kus kaotus tekib, kadumise põhjused ja partiianalüüsi andmed (analüüsi tulemused).

Ülejäägid, mille ainsaks eesmärgiks on FPP säilivusaja pikendamine, ei ole üldiselt vastuvõetavad.

3.2. P.2.2.3 Füüsikalis-keemilised ja bioloogilised omadused (nimi, annustamisvorm)

FPP tulemuslikkusega seotud parameetrid, nagu pH, iooniline tugevus, lahustumine, ümberdispersioon, taastamiseks, osakeste suuruse jaotus, liitmine, polümorfism, reoloogilised omadused, bioloogiline aktiivsus või tugevus, ja/või immunoloogiline aktiivsus, tuleks käsitleda.

3.2. P.2.3 Tootmisprotsessi arendamine (nimi, annustamisvorm)

Punktis 3.2.P.3.3 kirjeldatud tootmisprotsessi valik ja optimeerimine, eelkõige selle kriitilised aspektid, tuleks selgitada. Kui see on asjakohane, steriliseerimismeetodit tuleks selgitada ja põhjendada.

Kui see on asjakohane, tuleks põhjendada aseptilise töötlemise või muude steriliseerimismeetodite valikut lõppsteriliseerimise asemel.

Erinevused tootmisprotsesside vahel (see on) kasutatakse võrdleva biosaadavuse või bioloobuse partiide tootmiseks ja punktis kirjeldatud protsessi

3.2.P.3.3, mis võivad mõjutada toote toimivust, tuleks arutada.

Toodetele, mis vastavad väljakujunenud mitmest allikast pärit toote kriteeriumidele, punkti P.2.3 nõuete täitmiseks, jaotis P.2.3 (b) toimik ja QOS-PD tuleks täita ning esitada toote kvaliteedi ülevaade, nagu on kirjeldatud lisas. 2. Järgnevad juhised kehtivad kõigi muude toodete kohta, mille osas tuleks jaotis P.2.3 täielikult täita.

Konkreetse farmaatsiatoote valimise põhjendus (nt.

Annustamisvorm, kohaletoimetamise süsteem) tuleks ette näha. Tootmisviisi valiku teaduslik põhjendus, Selgitada tuleks täitmis- ja pakkimisprotsesse, mis võivad mõjutada FPP kvaliteeti ja toimivust (nt. märggranuleerimine suure nihkejõuga granulaatoriga). API stressiuuringu tulemused võivad sisalduda põhjenduses. Samuti tuleks lisada kõik arendustööd, mis on tehtud FPP kaitsmiseks halvenemise eest (nt. kaitse valguse või niiskuse eest).

Valiku teaduslik põhjendus, tuleks selgitada punktis 3.2.P.3.3 kirjeldatud tootmisprotsessi optimeerimist ja suurendamist, eelkõige kriitilised aspektid (nt. granuleerimisvedeliku lisamise kiirus, masseerimisaeg ja granuleerimise lõpp-punkt). Kriitiliste protsessiparameetrite arutelu (CPP), Kaasa tuleks lisada kontrollid ja töökindlus toote QTPP ja CQA suhtes (I Q8).

3.2. P.2.4 Mahuti sulgemissüsteem (nimi, annustamisvorm)

Mahuti sulgemissüsteemi sobivus (kirjeldatud punktis 3.2.P.7) hoiustamiseks kasutatud, transport (laevandus) ja FPP kasutamist tuleks arutada. Seda arutelu tuleks kaaluda, nt. materjalide valik, kaitse niiskuse ja valguse eest, ehitusmaterjalide ühilduvus ravimvormiga (sealhulgas sorptsioon konteinerisse ja leostus) ehitusmaterjalide ohutus, ja jõudlust (nagu seadmest manustatud doosi reprodutseeritavus, kui see esitatakse FPP osana).

Katsenõuded mahuti sulgemissüsteemi kontaktmaterjali sobivuse kontrollimiseks(s) sõltuvad ravimvormist ja manustamisviisist. Farmakopöad sisaldavad pakkematerjalide jaoks nõutavaid standardeid, kaasa arvatud, näiteks, järgnev: – klaasist mahutid:

– plastmahutid:

– kummist/elastomeerist sulgurid:

Tabel 2 kirjeldab üldisi soovitusi erinevate annustamisvormide kohta ühekordseteks uuringuteks, et teha kindlaks konteineri sulgemissüsteemi kontaktmaterjalide sobivus.

Tabel 2: Ühekordsed uuringud konteineri sulgemissüsteemi kontaktmaterjalide sobivuse kindlakstegemiseks

Tugev Ptooted			Suukaudsed vedelikud ja paiksed tooted		Steriilsed tooted (sealhulgas oftalmoloogid)
	Täiendavate × ravimeetodite kirjeldusa	×		× (steriliseerimise dehüdrogeenimise komponendid)		ja
						kohta	a
	Ekstraheerimise uuringud -	×		×
	Interaktsiooniuuringud – (migratsioon/sorptsioon)	×		×
	Niiskuse läbilaskvus × (omaksvõtt)	× (tavaliselt kaotus)		× (tavaliselt kaotus)
	Valguse läbilaskvus ×b	×		×

× Teave tuleb esitada. – Teavet ei ole vaja esitada. ^ant. torude katmine, kummikorkide silikoonimine, ampullide või viaalide väävlitöötlus. ^bPole nõutav, kui toode on osutunud fotostabiilseks.

Tahkete suukaudsete ravimvormide ja tahkete API-de jaoks, toiduga kokkupuutuvate plastmaterjalide eeskirjade järgimine (näiteks (EL) ei. 10/2011 (40)) võib pidada vastuvõetavaks.

Ladustamiseks kasutatava konteineri sulgemissüsteemi sobivus, transport (laevandus) vahe- või protsessisiseste toodete kasutamine (nt. eelsegud või lahtised FPP-d) tuleks ka arutada.

Suukaudsete vedelike või tahkete ainete manustamiseks peab konteineri sulgemissüsteemiga kaasas olema seade (nt. lahendusi, emulsioonid, suspensioonid ja pulbrid või graanulid), kui pakendil on mitu annust.

Vastavalt Ph.Int. Üldpeatükk Suukaudseks kasutamiseks mõeldud vedelad preparaadid:

"Iga annus mitmeannuselisest mahutist manustatakse ettenähtud mahu mõõtmiseks sobiva seadme abil. Seade on tavaliselt mahu jaoks lusikas või tass 5 ml või selle kordused, või suusüstalt muude mahtude või, suukaudsete tilkade jaoks, sobiv tilguti.''

Mitmeannuselise mahutiga kaasas oleva seadme jaoks, tuleks esitada uuringu tulemused, mis näitavad seadme reprodutseeritavust (nt. kavandatud mahu järjepidev tarnimine), üldiselt väikseima ettenähtud annusega.

Seadme näidis peaks olema koos mooduliga 1.

3.2. P.2.5 Mikrobioloogilised omadused (nimi, annustamisvorm)

Vajaduse korral, tuleb arutada ravimvormi mikrobioloogilisi omadusi, kaasa arvatud, näiteks, mittesteriilsete toodete mikroobsete piirnormide testimise mittetegemise põhjus ning antimikroobseid säilitusaineid sisaldavate toodete säilitusainete süsteemide valik ja tõhusus. Steriilsete toodete jaoks, tuleks käsitleda konteineri sulgemissüsteemi terviklikkust, et vältida mikroobset saastumist.

Kui koostis sisaldab antimikroobset säilitusainet, kasutatud kogust tuleks põhjendada erinevas kontsentratsioonis säilitusainet sisaldava toote kohta tehtud uuringute tulemuste esitamisega.(s) näidata kõige vähem vajalikku, kuid siiski tõhusat kontsentratsiooni. Vahendi tõhusust tuleks põhjendada ja kontrollida asjakohaste uuringutega (nt. USP või Ph.Eur. üldpeatükid antimikroobsete säilitusainete kohta) kasutades FPP partii. Kui säilitusaine analüüsi kavandatud aktsepteerimiskriteeriumi alampiir on väiksem kui 90.0%, aine tõhusus tuleks kindlaks teha FPP partiiga, mis sisaldab antimikroobse säilitusaine kontsentratsiooni, mis vastab madalamatele kavandatud aktsepteerimiskriteeriumidele.

Nagu on kirjeldatud WHO stabiilsusjuhistes (WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2, 2009), antimikroobse säilitusaine tõhususe suhtes tuleks testida ühte FPP primaarset stabiilsuspartii (lisaks säilitusainete sisaldusele) kontrollimise eesmärgil kavandatud säilivusajal, olenemata sellest, kas säilitusainete sisalduse vabastamise ja säilivusaja aktsepteerimise kriteeriumid erinevad.

3.2. P.2.6 Ühilduvus (nimi, annustamisvorm)

FPP kokkusobivus lahustamislahjendiga(s) või doseerimisseadmed (nt. API sadestumine lahuses, sorptsioon süstimisanumatel, stabiilsus) tuleks käsitleda, et anda märgistuse jaoks asjakohast ja toetavat teavet.

Kui suukaudsete vedelike või tahkete ainete jaoks on vaja seadet (nt. lahendusi, emulsioonid, suspensioonid ja pulbrid või graanulid selliseks lahustamiseks) mis on ette nähtud manustamiseks kohe pärast seadmesse lisamist, järgmistes lõikudes nimetatud ühilduvusuuringuid ei nõuta.

Kus steriilne, manustamiskõlblikuks muudetud tooteid tuleb veelgi lahjendada, ühilduvust tuleb näidata kõigi lahjenditega märgistusel pakutud lahjendusvahemikus. Need uuringud tuleks eelistatavalt läbi viia vananenud proovidega. Kui märgistus ei täpsusta konteineri tüüpi, ühilduvus (parameetrite, näiteks välimuse osas, pH, analüüs, üksikute ja kogu lagunemissaaduste tase, nähtavad tahked osakesed ja pakendikomponentidest eraldatavad ained) tuleks demonstreerida klaasis, PVC- ja polüolefiinmahutid. Kuid, kui märgistusel on märgitud üks või mitu mahutit, lisandite kokkusobivust tuleb näidata ainult kindlaksmääratud mahutites.

Uuringud peaksid hõlmama märgistusel märgitud säilitamisaega (nt. 24 tundi kontrollitud toatemperatuuril ja 72 tundi külmkapis). Kui märgistusel on ette nähtud koosmanustamine teiste FPP-dega, Ühilduvust tuleks tõendada nii peamise FPP kui ka koos manustatava FPP-ga (st. lisaks muudele segu eelnimetatud parameetritele, tuleb teatada iga samaaegselt manustatud FPP analüüs ja lagunemistasemed).

3.2. P.3 Tootmine (nimi, annustamisvorm)

3.2. P.3.1 Tootja(s) (nimi, annustamisvorm)

Nimi, aadress, ja iga tootja vastutus, sealhulgas töövõtjad, ning esitada tuleks iga kavandatav tootmiskoht või rajatis, mis on seotud tootmise ja katsetamisega.

Tootmisega seotud rajatised, pakendamine, märgistamine ja testimine tuleks loetleda. Kui teatud ettevõtted vastutavad ainult konkreetsete sammude eest (nt. vaheaine tootmine), see tuleks selgelt välja tuua (WHO head levitamistavad farmaatsiatooted).

Tootjate või ettevõtete loendis tuleks täpsustada tootmis- või tootmiskoha tegelik aadress(s) kaasatud (sealhulgas plokk(s) ja üksus(s)), mitte haldusasutustes.

API ja abiaine segu jaoks, API segamist abiainega peetakse esimeseks etapiks lõpptoote valmistamisel ja, seega, segu ei kuulu API määratluse alla. Ainsad erandid on juhtumid, kus API ei saa iseseisvalt eksisteerida. sarnaselt, API-de segu jaoks, API-de segamist peetakse lõpptoote valmistamise esimeseks etapiks. Selles jaotises tuleks loetletud selliste tootmisetappide kohad.

Kehtiv tootmisluba ravimite tootmiseks, samuti müügiluba, tuleks esitada tõendamaks, et toode on registreeritud või litsentsitud vastavalt riiklikele nõuetele (Moodul 1, 1.2.2).

Iga saidi kohta, kus toimub peamine tootmisetapp(s) viiakse läbi, kui see on kohaldatav, lisama WHO-tüüpi hea tootmistava sertifikaadi, mille on välja andnud pädev asutus WHO sertifitseerimisskeemi raames rahvusvahelises kaubanduses liikuvate farmaatsiatoodete kvaliteedi kohta (Moodul 1, 1.2.2).

Põhjendus toote erinevustele WHO tüübisertifikaati väljastavas riigis või riikides(s)

Kui toote, mille kohta käesolev taotlus esitati, ja selle toote vahel, mida turustatakse WHO tüübisertifikaadi andnud riigis või riikides(s), on vaja esitada andmed, mis toetavad sertifikaadi rakendamist(s) vaatamata erinevustele. Olenevalt juhtumist, võib osutuda vajalikuks esitada valideerimisandmed, näiteks erinevuste kohta tootmiskohas, spetsifikatsioonid ja koostis. Pange tähele, et tõenäoliselt on vastuvõetavad ainult väikesed erinevused. Erinevusi konteinerite märgistamises ei pea tavaliselt põhjendama.

Regulatiivne olukord teistes riikides

Tuleks esitada loetelu riikidest, kus sellele tootele on antud müügiluba, see toode on turult eemaldatud ja/või see turustamistaotlus on tagasi lükatud, edasilükatud või tagasi võetud (Moodul 1, 1.2.2).

Viitedokumendid: WHO tehniliste aruannete sari, ei. 961, Lisa 3 ja ei. 957, Lisa 5

3.2. P.3.2 Partii valem (nimi, annustamisvorm)

Tuleb esitada partii valem, mis sisaldab kõigi tootmisprotsessis kasutatavate ravimvormi komponentide loetelu, nende kogused partiipõhiselt, sealhulgas üleealised, ja viide nende kvaliteedistandarditele.

QOS-PD malli tabeleid tuleks kasutada FPP partii valemi kokkuvõtmiseks iga kavandatava kaubandusliku partii suuruse kohta ja iga komponendi koguse väljendamiseks partiipõhiselt., sealhulgas teatis partii kogumassi või mõõtmete kohta.

Kaasa tuleks lisada kõik tootmisprotsessis kasutatud komponendid, sealhulgas need, mida ei tohi igale partiile lisada (nt. hape ja leelis), need, mida võidakse töötlemise käigus eemaldada (nt. lahustid) ja kõik teised (nt. lämmastik või räni korkide jaoks). Kui FPP on valmistatud aktiivse osa abil, siis tuleks selgelt näidata toimeaine koostis (nt. “1 kg toimeaine alust = 1.075 kg toimeainet vesinikkloriidi"). Kõik ületamised tuleb selgelt ära näidata (nt. "Sisaldab 5 kg (vastab 2%) API ülekasutamine tootmiskadude kompenseerimiseks”).

Komponendid tuleks deklareerida nende õigete või üldnimetustega, kvaliteedistandardid (nt. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP, majasiseselt) ja, kui on sobiv, nende hinded (nt. "Mikrokristalne tselluloos NF (PH 102)") ja erilised tehnilised omadused (nt. lüofiliseeritud, mikroniseeritud, lahustatud või emulgeeritud).

3.2. P.3.3 Tootmisprotsessi ja protsessi juhtimise kirjeldus (nimi, annustamisvorm) Esitada tuleks vooskeem, milles on näidatud protsessi etapid ja kus materjalid protsessi sisenevad. Kriitilised sammud ja punktid, mida protsessi juhib, tuleks kindlaks teha vahekatsed või lõpptoote kontrollid.

Tootmisprotsessi narratiivne kirjeldus, Samuti tuleks esitada pakend, mis kajastab läbiviidud etappide jada ja tootmismahtu. Uudseid protsesse või tehnoloogiaid ja pakendamistoiminguid, mis otseselt mõjutavad toote kvaliteeti, tuleks kirjeldada üksikasjalikumalt. Varustus peaks, vähemalt, tuvastada tüübi järgi (nt. trummelsegisti, in-line homogenisaator) ja töövõime, kui asjakohane.

Protsessi etappidel peavad olema kindlaks määratud sobivad protsessiparameetrid, nagu aeg, temperatuuri, või tel. seotud arvväärtusi saab esitada eeldatava vahemikuna. Kriitiliste sammude arvulised vahemikud peaksid olema punktis 3.2.P.3.4 põhjendatud. Teatud juhtudel, keskkonnatingimused (nt. madal õhuniiskus kihiseva toote jaoks) tuleks öelda.

Tuleb märkida lahtise FPP maksimaalne hoidmisaeg enne lõplikku pakkimist. Ooteaega tuleks toetada stabiilsusandmete esitamisega, kui see on pikem kui 30 päeva. Aseptiliselt töödeldud FPP jaoks, Puistekoguse steriilne filtreerimine ja lõppkonteinerite täitmine peaks eelistatavalt toimuma pidevalt; igasugune ooteaeg peaks olema põhjendatud.

Materjalide ümbertöötlemise ettepanekud peaksid olema põhjendatud. Kõigile seda põhjendust toetavatele andmetele tuleks selles jaotises viidata või need esitada (3.2.P.3.3).

Ülaltoodud teave tuleks kokku võtta QOS-PD mallis ja see peaks kajastama kavandatud kaubanduslike partiide tootmist. Vt sõnastik (osa 2) katse- ja tootmismahus partiide määratluste jaoks.

Steriilsete toodete valmistamiseks, klass (nt. A, B või C) iga tegevuse kohta tuleks märkida valdkonnad (nt. liitmine, täitmine ja tihendamine), samuti steriliseerimise parameetrid, sealhulgas seadmete jaoks, konteineri sulgemissüsteem ja terminali steriliseerimine.

Viitedokumendid: I Q8, K9, K10.

3.2. P.3.4 Kriitiliste etappide ja vaheainete juhtimine (nimi, annustamisvorm)

Kriitilised sammud: Esitada tuleks testid ja vastuvõtukriteeriumid (koos põhjendusega, sealhulgas katseandmed) tehakse tootmisprotsessi punktis 3.2.P.3.3 määratletud kriitilistes etappides, et tagada protsessi kontrollimine.

Vaheained: Tuleb esitada teave protsessi käigus eraldatud vaheainete kvaliteedi ja kontrolli kohta.

Kohaldatavate protsessisiseste juhtelementide näited hõlmavad järgmist:

• Granulatsioonid: niiskust (vahemikuna väljendatud piirid), segu ühtlus (nt. väikese annusega tabletid), puiste- ja koputustihedused ning osakeste suuruse jaotus;

• Tahked suukaudsed tooted: keskmine kaal, kaalu kõikumine, kõvadus, paksus, rabedus, ja lagunemist kontrollitakse perioodiliselt kogu tihendamise ajal, kaalutõus katmise ajal;

• Pooltahked ained: viskoossus, homogeensus, pH;

• Transdermaalsed ravimvormid: API-liimi segu analüüs, kaal kaetud plaastri ala kohta ilma aluseta;

• Doseeritud inhalaatorid: täite kaal või maht, lekke testimine, klapi tarnimine;

• Kuivpulbri inhalaatorid: API-abiainete segu analüüs, niiskust, individuaalsete annuste, nagu kapslid või blistrid, kaalu kõikumine;

• Vedelikud: pH, erikaal, lahenduste selgus;

• Parenteraalsed: välimus, selgus, täite maht või kaal, pH, filtri terviklikkuse testid, tahked osakesed, ampullide lekkekontroll, eelfiltreerimise ja/või steriliseerimise eelse biokoormuse testimine.

Viitedokumendid: I Q2, Q6A, Q8, K9, K10, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 929, Lisa 5.

3.2. P.3.5 Protsessi valideerimine ja/või hindamine (nimi, annustamisvorm)

Kirjeldus, dokumentatsioon, Valideerimis- ja/või hindamisuuringute tulemused tuleks esitada tootmisprotsessis kasutatavate kriitiliste etappide või kriitiliste testide kohta (nt. steriliseerimisprotsessi või aseptilise töötlemise või täitmise valideerimine).

Viiruseohutuse hindamine tuleks esitada punktis 3.2A.2, kui vajalik.

Toodetele, mis vastavad väljakujunenud mitmest allikast pärit toote kriteeriumidele, toote kvaliteedi ülevaade, nagu on kirjeldatud lisas 2 võib esitada allpool esitatud teabe asemel.

Kõigi muude toodete kohta tuleks esitada järgmine teave:

1. protsessi valideerimisprotokolli koopia, sellele FPP-le omane, allpool kirjeldatud;

2. kohustus, mis kolm järjestikust, selle FPP tootmismahus partiid valideeritakse vastavalt ülaltoodud protokollile. Taotleja peab esitama kirjaliku kohustuse, et nendest uuringutest saadud teave on pärast NAFDACi inspekteerimisrühma eelkvalifitseerimist kontrollimiseks kättesaadav.;

3. kui protsessi valideerimise uuringud on juba läbi viidud (nt. steriilsete toodete jaoks), PD asemel tuleks esitada protsessi valideerimise aruande koopia 1. ja 2. üle.

Üks kõige praktilisemaid protsesside valideerimise vorme, peamiselt mittesteriilsete toodete jaoks, on toote lõplik testimine suuremas mahus, kui on nõutav tavapärases kvaliteedikontrollis. See võib hõlmata ulatuslikku proovide võtmist, palju kaugemale rutiinsest kvaliteedikontrollist ja testimisest tavapäraste kvaliteedikontrolli spetsifikatsioonide järgi ja sageli ainult teatud parameetrite jaoks. seega, näiteks, ühikuannuse ühtluse määramiseks võib kaaluda mitusada tabletti partii kohta. Seejärel analüüsitakse tulemusi statistiliselt, et kontrollida jaotuse "normaalsust" ja määrata standardhälve keskmisest kaalust.. Hinnatakse ka üksikute tulemuste ja partii homogeensuse usalduspiiri. Esitatakse kindel kindlus, et juhuslikult võetud proovid vastavad regulatiivsetele nõuetele, kui usalduspiirid jäävad hästi kompendia spetsifikatsioonide piiresse..

sarnaselt, mis tahes kvaliteedinõuete osas võib läbi viia ulatuslikku proovivõttu ja katsetamist. Lisaks, vaheetappe saab valideerida samal viisil, nt. Sisu ühtluse testi abil võib väikeses annuses tablettide valmistamise segamise või granuleerimise etapi kinnitamiseks analüüsida kümneid proove individuaalselt.. Teatud tooteomadusi võidakse aeg-ajalt testimata jätta. seega, Parenteraalsetes preparaatides sisalduvaid subvisuaalseid osakesi saab määrata elektrooniliste seadmete abil, või tabletid või kapslid, mida on testitud nende lahustumisprofiili suhtes, kui selliseid teste ei tehta iga partiiga.

Kui pakutakse välja partii suuruste vahemikud, tuleks näidata, et partii suuruse kõikumine ei muuda ebasoodsalt valmistoote omadusi. Kavandatakse, et järgmises valideerimisskeemis loetletud parameetrid tuleks uuesti valideerida, kui pärast eelkvalifitseerimist tehakse ettepanek edasiseks suurendamiseks.

Protsessi valideerimisprotokoll peaks sisaldama, kuid mitte ainult, järgnev:

• Viide kehtivale tootmispõhidokumendile;

• Arutelu kriitilise varustuse üle;

• Protsessi parameetrid, mis võivad mõjutada FPP kvaliteeti (kriitilised protsessi parameetrid (CPP-d)) sealhulgas väljakutsekatsed ja rikkerežiimi töö;

• Proovide võtmise üksikasjad: proovivõtukohad, proovide võtmise etapid, proovivõtumeetodid ja proovivõtuplaanid (sealhulgas segisti või säilituskastide skeemid lõpliku segu ühtluse testimiseks);

• Testimisparameetrid ja aktsepteerimiskriteeriumid, sealhulgas protsessi ja vabastamise spetsifikatsioonid ning valideerimispartiide võrdlevad lahustumisprofiilid partiiga(see on) kasutatakse biosaadavuse või bioloobumise uuringutes;

• Analüütilised protseduurid või viide asjakohasele jaotisele(s) toimikust;

• Tulemuste salvestamise ja hindamise meetodid; – protokolli täitmise kavandatav ajakava.

Steriilsete FPP-de tootmine peab toimuma hästi kontrollitud tootmispiirkonnas (nt. rangelt kontrollitud keskkond, mis kasutab väga usaldusväärseid protseduure ja asjakohaste protsesside kontrolli). Nende tingimuste üksikasjalik kirjeldus, tuleks ette näha protseduurid ja kontrollid, koos standardsete tööprotseduuride tegelike koopiatega järgmiste jaoks:

• Pesemine, ravi, konteinerite steriliseerimine ja dehüdrogeenimine, sulgurid ja seadmed;

• Lahuste filtreerimine;

• Lüofiliseerimisprotsess;

• Täidetud ja suletud ampullide lekkekatse; – toote lõppkontroll; - steriliseerimistsükkel.

Mikroorganismide hävitamiseks või eemaldamiseks kasutatav steriliseerimisprotsess on tõenäoliselt kõige olulisem protsess parenteraalsete FPP-de valmistamisel.. Protsessis saab kasutada niisket soojust (nt. aur), kuiv kuumus, filtreerimine, gaasiline steriliseerimine (nt. etüleenoksiid) või kiirgust. Tuleb märkida, et terminali auruga steriliseerimine, kui praktiline, peetakse lõpliku FPP steriilsuse tagamiseks valitud meetodiks. Seetõttu, mis tahes muu steriliseerimismeetodi valimisel tuleks esitada teaduslik põhjendus.

Steriliseerimisprotsessi tuleks üksikasjalikult kirjeldada ja esitada tõendid, mis kinnitavad, et sellest saadakse kõrge usaldusväärsusega steriilne toode ning et see ei mõjuta FPP füüsikalisi ja keemilisi omadusi ega ohutust.. Üksikasjad, näiteks Fo vahemik, FPP ja konteineri sulgemissüsteemi jaoks tuleks ette näha temperatuurivahemik ja maksimaalne ooteaeg. Kuigi standardsed autoklaavimistsüklid 121 °C jaoks 15 minutit või rohkem ei vajaks üksikasjalikku põhjendust, sellised põhjendused tuleks esitada madalama temperatuuriga tsüklite või kõrgendatud temperatuuri tsüklite puhul, mille kokkupuuteaeg on lühendatud. Kui kasutatakse etüleenoksiidi, uuringud ja aktsepteerimiskriteeriumid peaksid kontrollima jääkide etüleenoksiidi ja sellega seotud ühendite taset.

Kõik kasutatavad filtrid peavad olema pooride suuruse suhtes valideeritud, ühilduvus tootega, ekstraheeritavate ainete puudumine ja API või mõne komponendi adsorptsiooni puudumine.

Parenteraalsete toodete, mida ei saa lõplikult steriliseerida, aseptilise töötlemise valideerimiseks, tuleks läbi viia simulatsiooniprotsessi katsed. See hõlmab konteinerite täitmist söötmega tavatingimustes, millele järgneb inkubatsioon. Üksikasju vaadake kehtivatest NAFDAC või WHO GMP juhistest.

Viitedokumendid: I Q8, K9, K10, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 961, Lisa 3.

3.2. P.4 Abiainete kontroll (nimi, annustamisvorm)

3.2. P.4.1 Tehnilised andmed (nimi, annustamisvorm)

Abiainete spetsifikatsioonid tuleks esitada.

Taotleja või FPP tootja spetsifikatsioonid tuleks esitada kõigi abiainete kohta, sealhulgas need, mida ei tohi igale partiile lisada (nt. hape ja leelis), need, mis ei esine viimases FPP-s (nt. lahustid) ja kõik muud tootmisprotsessis kasutatavad (nt. lämmastik või räni korkide jaoks).

Kui abiaine kohta nõutav standard on ametlikult tunnustatud kompendiastandard, piisab, kui märkida, et abiainet on testitud selle standardi nõuete kohaselt, selle asemel, et reprodutseerida ametlikult tunnustatud kompendia monograafias leiduvaid spetsifikatsioone.

Kui abiaine kohta nõutav standard on mittekompendia standard (nt. majasisene standard) või sisaldab teste, mis täiendavad ametlikult tunnustatud kogumiku monograafias esitatud teste, tuleb esitada abiaine spetsifikatsiooni koopia.

NAFDAC-ile registreerimiseks esitatud toodete puhul, kasutada ainult ametlikult tunnustatud farmakopöa monograafiaga abiaineid. Erandid võivad olla õigustatud.

Loodusliku päritoluga abiainetele, spetsifikatsioonides tuleks lisada mikroobide piirmäärade testimine. Katsete vahelejätmine on põhjendatud (viie tootmispartii vastuvõetavate tulemuste esitamine).

Taimset päritolu õlidele (nt. sojaoaõli või maapähkliõli) tuleb tõendada aflatoksiinide või biotsiidide puudumist.

Kasutamiseks lubatud värvid on piiratud nende värvidega, mis on loetletud jaotises "Jaapani farmaatsia abiained", Euroopa Liit (EL) "Lubatud toiduvärvide loetelu", ja FDA mitteaktiivsete koostisosade juhend. Patenditud segude jaoks, tuleb esitada tarnija tooteleht koos kvalitatiivse koostisega, lisaks FPP tootja spetsifikatsioonidele toote kohta, sealhulgas tuvastamise testimine.

Maitsete jaoks, tuleks esitada kvalitatiivne koosseis, samuti deklaratsioon selle kohta, et abiained vastavad toiduainete eeskirjadele (nt. USA või EL reeglid).

Tarnija võib konfidentsiaalseks peetava teabe edastada otse NAFDAC-ile, kes peaks kaaskirjas viima konkreetsele seotud tootele..

Iga juhtumi puhul võidakse nõuda muid riskikomponentide sertifikaate.

Kui täiendavalt puhastatakse kaubanduslikult saadavaid abiaineid, tuleb esitada puhastusprotsessi üksikasjad ja muudetud spetsifikatsioonid.

Viitedokumendid: I Q6A.

3.2. P.4.2 Analüütilised protseduurid (nimi, annustamisvorm)

Esitada tuleks abiainete testimiseks kasutatud analüütilised protseduurid, kui see on asjakohane.

Ametlikult tunnustatud kompendiamonograafiate analüüsiprotseduuride koopiaid ei ole vaja esitada.

Viitedokument: I Q2.

3.2. P.4.3 Analüütiliste protseduuride valideerimine (nimi, annustamisvorm)

Analüütilise valideerimise teave, sealhulgas katseandmed, Abiainete testimiseks kasutatavate analüütiliste protseduuride kohta tuleks esitada andmed, kui see on asjakohane.

Analüütilise valideerimise teabe koopiaid üldjuhul abiainete testimiseks ei esitata, välja arvatud ettevõttesiseste meetodite valideerimine, kui see on asjakohane.

Viitedokument: I Q2.

3.2. P.4.4 Spetsifikatsioonide põhjendus (nimi, annustamisvorm)

Kavandatud abiainete spetsifikatsioonid tuleks põhjendada, kui see on asjakohane.

Tuleks esitada arutelu testide kohta, mis täiendavad ametlikult tunnustatud kompendia monograafias esitatud teste..

3.2. P.4.5 Inim- või loomset päritolu abiained (nimi, annustamisvorm)

Inim- või loomset päritolu abiainete jaoks, tuleks esitada teave juhuslike mõjurite kohta (nt. allikatest, spetsifikatsioonid, teostatud testimise kirjeldus, ja viirusohutuse andmed) (üksikasjad punktis 3.2.A.2).

Selles jaotises tuleks käsitleda järgmisi abiaineid: želatiin, fosfaadid, steariinhape, magneesiumstearaat ja muud stearaadid. Kui abiained on taimset päritolu, piisab sellekohasest deklaratsioonist.

Loomset päritolu abiainetele, tuleks esitada tunnistus, mis kinnitab, et FPP valmistamisel kasutatud abiained ei sisalda loomade spongioosse entsefalopaatia edasikandjate ohtu.

Loomseid materjale tuleks võimalusel vältida.

Võimaluse korral tuleks esitada TSE-le vastavust tõendav CEP. CEP-i täielik koopia (sealhulgas kõik lisad) tuleks esitada moodulis 1.

Viitedokumendid: I Q5A, Q5D, Q6B, WHO tehniliste aruannete sari, ei. 908, Lisa 1.

3.2. P.4.6 Uued abiained (nimi, annustamisvorm)

Abiaine jaoks(s) kasutatakse esimest korda FPP-s või uue manustamisviisiga, täielikud andmed valmistamise kohta, iseloomustus, ja juhtnupud, koos ristviidetega toetavatele ohutusandmetele (mittekliiniline ja/või kliiniline) tuleks esitada vastavalt API ja/või FPP vormingule (üksikasjad punktis 3.2.A.3).

NAFDAC ei aktsepteeri uudseid abiaineid. Nende juhiste eesmärgil, uudne abiaine on see, mida pole kasutatud (sarnasel tasemel ja sama manustamisviisiga) SRA või WHO poolt heaks kiidetud tootes.

3.2. P.5 FPP kontroll (nimi, annustamisvorm)

3.2. P.5.1 Spetsifikatsioon(s) (nimi, annustamisvorm)

Spetsifikatsioon(s) FPP jaoks tuleks ette näha.

Nagu on määratletud ICH Q6A juhendis, spetsifikatsioon on:

'' testide loend, viited analüüsiprotseduuridele ja asjakohastele aktsepteerimiskriteeriumidele, mis on arvulised piirangud, vahemikud, või muud kirjeldatud testide kriteeriumid. See kehtestab kriteeriumide kogumi, millele API või FPP peaks vastama, et seda saaks pidada selle kavandatud kasutuseks vastuvõetavaks. „Spetsifikatsioonidele vastavus” tähendab, et API ja/või FPP, kui testitakse loetletud analüütiliste protseduuride kohaselt, vastab loetletud vastuvõtukriteeriumidele. Spetsifikatsioonid on kriitilised kvaliteedistandardid, mille on välja pakkunud ja põhjendanud tootja ning mille on heaks kiitnud reguleerivad asutused.

FPP spetsifikatsiooni koopia(s) taotleja käest (samuti FPP partii vabastamise eest vastutav ettevõte, kui see erineb taotlejast), kuupäevaga ja allkirjastatud volitatud töötajate poolt (st. kvaliteedikontrolli või kvaliteedi tagamise osakonna eest vastutav isik) tuleks esitada PD-s. Võib esitada kaks eraldi spetsifikatsioonide komplekti: pärast FPP pakendamist (vabastada) ja säilivusaja lõpus.

Spetsifikatsioonid tuleks kokku võtta vastavalt QOS-PD malli tabelitele, sealhulgas testidele, vastuvõtukriteeriumid ja analüütilised protseduurid (loendi tüübid, meetodite allikad ja versioonid).

• Taotleja deklareeritud standard võib olla ametlikult tunnustatud kompendiastandard (nt. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) või majasisene (tootja oma) standard.

• Spetsifikatsiooni viitenumber ja versioon (nt. läbivaatamise number ja/või kuupäev) tuleks pakkuda versioonikontrolli eesmärgil.

• Analüütiliste protseduuride jaoks, tüüp peaks näitama kasutatud analüüsiprotseduuri liiki (nt. visuaalne, JA, UV või HPLC); allikas viitab analüütilise protseduuri päritolule (nt. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, majasiseselt) ja versioon (nt. koodi number/versioon/kuupäev) tuleks pakkuda versioonikontrolli eesmärgil.

ICH Q6A juhises on toodud soovitused mitmete universaalsete ja spetsiifiliste FPP-de testide ja kriteeriumide jaoks. Spetsifikatsioonid peaksid sisaldama, minimaalselt, välimuse testid, tuvastamine, analüüs, puhtus, jõudlustestid (nt. lahustumine), füüsilised testid (nt. kaotus kuivamisel, kõvadus, rabedus ja osakeste suurus), annustamisühikute ühtsus, ja, kui kohaldatav, antimikroobsete või keemiliste säilitusainete tuvastamine ja analüüs (nt. antioksüdandid) ja mikroobsete piiride testid.

Järgmine teave annab juhiseid konkreetsete testide kohta, mida ICH Q6A juhis ei käsitle:

▪ fikseeritud annusega kombineeritud FPP-d (FDC-FPP-d):

• Analüütilised meetodid, mis eristavad iga API-t teise API juuresolekul(s) tuleks välja töötada ja kinnitada,

• Lagunemisproduktide aktsepteerimiskriteeriumid tuleks kehtestada viitega API-le, millest need pärinevad. Kui lisand tekib kahe või enama API vahelise keemilise reaktsiooni tulemusena, selle aktsepteerimispiirid tuleks üldiselt arvutada halvimal juhul (API, mille kõveraalune ala on väiksem). Alternatiivina võib selliste lisandite sisalduse arvutada nende võrdlusstandardite alusel,

• Iga FPP-s sisalduva API puhul, mis on väiksem kui, on vaja testida ja sisu ühtluse piirmäära 5 mg või vähem kui 5% doseerimisühiku massist,

• API jaoks(s) kohal ≥ 5 mg ja ≥ 5% doseerimisühiku massist, Sisu ühtluse testimise asemel võib kehtestada kaalumuutuse testi ja piirmäära;

• Modifitseeritud väljalaskega tooted: sisukas API vabastamise meetod;

• Sissehingatavad ja nasaalsed tooted: manustatud annuse konsistents (kogu toote kasutamise ajal), osakeste või tilkade suuruse jaotusprofiilid (võrreldavad in vivo uuringutes kasutatud tootega, kui see on asjakohane) ja vajadusel ravimvormi puhul, niiskusesisaldus, lekkekiirus, mikroobide piirid, säilitusainete analüüs, steriilsus ja kaalulangus;

• Suposiidid: annustamisühikute ühtsus, sulamispunkt;

• Transdermaalsed ravimvormid: koorimis- või nihkejõud, keskmine kaal pindalaühiku kohta ja lahustuvus. Kui ei ole asjakohast põhjendust, väljalaske spetsifikatsioonides on FPP API-sisalduse lubatud piirmäär ± 5% märgise väitest (st. 95.0–105,0%).

Selliste toodete jaoks nagu tabletid, kapslid ja ravimküünlad, mille puhul on nõutav üheannuseliste preparaatide ühtluse test, Kui API-t on FPP-s vähem kui, on vaja sisu ühtluse testi ja piirmäära 5 mg või vähem kui 5% doseerimisühiku massist. muidu, võib kasutada massi ühtluse katset.

Testide vahelejätmine on vastuvõetav selliste parameetrite puhul nagu värvainete tuvastamine ja mikroobide piirnormid, kui see on põhjendatud viie tootmispartii vastuvõetavate toetavate tulemuste esitamisega. Kui katse vahelejätmise põhjendus on aktsepteeritud, peaksid spetsifikatsioonid sisaldama joonealust märkust, märkides, minimaalselt, järgmised vahelejätmise testimise nõuded: testitakse vähemalt iga kümnendat partii ja vähemalt ühte partii aastas. Lisaks, stabiilsust näitavate parameetrite jaoks, nagu mikroobide piirid, testimine viiakse läbi vabastamisel ja kõlblikkusaja lõpus stabiilsusuuringute käigus.

Kõik erinevused vabastamise ja kõlblikkusaja testide ning aktsepteerimiskriteeriumide vahel peavad olema selgelt näidatud ja põhjendatud. Pange tähele, et selliseid erinevusi parameetrite, nagu lahustumine, osas tavaliselt ei aktsepteerita.

Viitedokumendid: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Analüütilised protseduurid (nimi, annustamisvorm)

Tuleks esitada FPP testimiseks kasutatud analüütilised protseduurid.

Ravimiarenduse käigus kasutatud ettevõttesiseste analüütiliste protseduuride koopiad (kui seda kasutatakse PD-s esitatud testitulemuste genereerimiseks) tuleks esitada ka need, mis on kavandatud rutiinseks testimiseks. Kui neid ei ole muudetud, ei ole vaja esitada koopiaid ametlikult tunnustatud kogumikes kirjeldatud analüüsiprotseduuridest.

Tabelid mitmete erinevate analüütiliste protseduuride ja valideerimise teabe kokkuvõtmiseks (nt. HPLC analüüs ja lisandite meetodid) leiate QOS-PD 2.3.R piirkondliku teabe jaotisest (st. 2.3.R.2). Neid tabeleid tuleks kasutada analüüsi määramiseks kasutatud analüütiliste protseduuride kokkuvõtte tegemiseks, seotud ained ja FPP lahustamine.

Analüütiliste protseduuride kohta lisateabe saamiseks vaadake nende suuniste jaotist 3.2.S.4.2.

Viitedokument: I Q2 (16).

3.2. P.5.3 Analüütiliste protseduuride valideerimine (nimi, annustamisvorm)

Analüütilise valideerimise teave, sealhulgas katseandmed, FPP testimiseks kasutatavate analüütiliste protseduuride jaoks, tuleks ette näha.

Ravimiarenduse käigus kasutatud ettevõttesiseste analüütiliste protseduuride valideerimisaruannete koopiad (kui seda kasutatakse PD-s esitatud testitulemuste toetamiseks) tuleks esitada ka need, mis on kavandatud rutiinseks testimiseks.

Tabelid erinevate analüütiliste protseduuride ja valideerimisteabe kokkuvõtmiseks (nt. HPLC analüüs ja lisandite meetodid, ja GC meetodid) leiate QOSPD 2.3.R piirkondliku teabe jaotisest (st. 2.3.R.2). Neid tabeleid tuleks kasutada analüüsi määramiseks kasutatud analüütiliste protseduuride valideerimisteabe kokkuvõtmiseks., seotud ained ja FPP lahustamine.

Nagu on tunnistanud reguleerivad asutused ja farmakopöad ise, võib osutuda vajalikuks kompendiameetodite kontrollimine. Avaldatud kompendiameetodid valideeritakse tavaliselt konkreetselt tootjalt pärit API või FPP alusel. Sama erinevatest allikatest saadud API või FPP võib sisaldada lisandeid ja/või lagunemissaadusi või abiaineid, mida monograafia koostamisel ei arvestatud. Seetõttu, monograafia ja kompendia meetod(s) tuleks tõendada, et need sobivad kavandatava FPP kontrollimiseks.

Ametlikult tunnustatud kompendia FPP analüüsimeetodite jaoks, kontrollimine peaks hõlmama spetsiifilisuse tõendamist, täpsus ja korratavus (meetodi täpsus). Kui monograafias nimetamata seotud ainete kontrollimiseks kasutatakse ametlikult tunnustatud kompendia meetodit, meetodi täielikku valideerimist nende seotud ainete osas.

Kui nõutakse ametlikult tunnustatud kompendiastandardit ja kompendiameetodi asemel kasutatakse ettevõttesisest meetodit (nt. testi või sarnaste ühendite jaoks), tuleb näidata sisemiste ja kompendiameetodite samaväärsust. Seda saab teha ühe proovi dubleerimisega mõlema meetodiga ja esitades uuringu tulemused. Seotud ühendite määramise meetodid, analüüsitav proov peaks olema platseebo, millele on lisatud sarnaseid ühendeid kontsentratsioonides, mis vastavad nende spetsifikatsiooni piiridele.

Viitedokument: I Q2.

3.2. P.5.4 Partiianalüüsid (nimi, annustamisvorm)

Esitada tuleks partiide kirjeldus ja partiide analüüside tulemused.

Esitada tuleks teave asjakohaste FPP partiide kohta, mida kasutatakse spetsifikatsioonide kehtestamiseks ja tootmise järjepidevuse hindamiseks, ning see peaks sisaldama tugevust ja partii numbrit, partii suurus, tootmise ja kasutamise kuupäev ning koht (nt. kasutatakse võrdlevates biosaadavuse või bioloobuse uuringutes, prekliinilised ja kliinilised uuringud (kui asjakohane), stabiilsus, piloot, suurendamine ja, kui see on olemas, tootmismahus partiid).

FPP partii vabastamise eest vastutava ettevõtte loodud analüütilised tulemused (tavaliselt taotleja või FPP tootja, kui see erineb taotlejast) tuleks ette näha vähemalt kahe partii kohta, mis on vähemalt pilootmahus, või kui tegemist on tüsistusteta^[1] FPP (nt. kohe vabastatavad tahked FPP-d (märgitud eranditega), või mittesteriilsed lahused), vähemalt üks partii vähemalt pilootmastaabis ja teine ​​partii, mis võib olla väiksem (nt. tahkete suukaudsete ravimvormide jaoks, 25 000 või 50 000 tabletid või kapslid) iga pakutud FPP tugevusest. Need partiid tuleks toota protseduuriga, mis esindab täielikult ja simuleerib seda, et seda tuleks kohaldada täieliku tootmismahuga partii suhtes..

Tulemused peaksid sisaldama partii katsete tulemusi (see on) kasutatakse võrdlevates biosaadavuse või bioloobuse uuringutes. Nende partiide analüüsisertifikaatide koopiad tuleks esitada PD-s ja testimistulemuste loomise eest vastutav ettevõte tuleks kindlaks teha.

Tulemuste arutamine peaks keskenduma erinevate testide puhul tehtud tähelepanekutele, selle asemel, et esitada selliseid kommentaare nagu "kõik testid vastavad spetsifikatsioonidele". Arutelu peaks hõlmama analüüsitulemuste vahemikke, kui asjakohane. Kvantitatiivsete testide jaoks (nt. üksik- ja kogulisanditestid ja analüüsitestid), tuleks tagada, et esitataks tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab". (nt. „lagunemissaaduse A tasemed kõikusid 0.2 et 0.4 %"). Lahustumistulemused tuleks väljendada, minimaalselt, nii üksikute tulemuste keskmise kui ka vahemikuna. Soovitused võrdlevate lahustumisprofiilide läbiviimiseks ja hindamiseks leiate lisast 1.

Kõiki mittetäielikke analüüse tuleks arutada ja põhjendada (nt. kõigi parameetrite puhul, mida ei ole kavandatud spetsifikatsiooni kohaselt testitud).

Viitedokumendid: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Lisandite iseloomustus (nimi, annustamisvorm)

Tuleb esitada teave lisandite iseloomustuse kohta, kui seda pole eelnevalt jaotises „3.2.S.3.2 Lisandid” sätestatud.

Arutama tuleks kõiki lisandeid, mis on potentsiaalsed lagunemissaadused (sealhulgas punktis 3.2.S.3.2 määratletud lisandite hulgast, samuti võimalikud lagunemissaadused, mis tulenevad API koostoimest teiste API-dega (FDC-d), abiaineid või konteineri sulgemissüsteemi) ja FPP protsessiga seotud lisandid (nt. lahustite jäägid FPP tootmisprotsessis).

Viitedokumendid: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Spetsifikatsiooni põhjendus(s) (nimi, annustamisvorm)

Kavandatava FPP spetsifikatsiooni põhjendus(s) tuleks ette näha.

Tuleks arutada teatud testide väljajätmist või lisamist, testide areng, analüütilised protseduurid ja vastuvõtukriteeriumid, ja erinevused ametlikult tunnustatud kompendiastandardist(s). Kui ametlikult tunnustatud kompendiameetodeid on muudetud või asendatud, tuleks lisada arutelu.

Teatud testide põhjendus, analüütilised protseduurid ja vastuvõtukriteeriumid (nt. lagunemissaadused või lahustumismeetodi väljatöötamine) võib olla käsitletud PD teistes osades ja seda ei oleks vaja siin korrata, kuigi tuleks esitada ristviide.

FPP-de spetsifikatsioonide väljatöötamiseks tuleks konsulteerida ICH Q6A-ga.

3.2. P.6 Viitestandardid või materjalid (nimi, annustamisvorm)

Esitada tuleks teave FPP testimisel kasutatud etalonstandardite või -materjalide kohta, kui seda ei ole varem toodud jaotises „3.2.S.5 võrdlusstandardid või materjalid”.

Vt jaotisest 3.2.S.5 teavet, mis tuleks esitada võrdlusstandardite või -materjalide kohta. Teave tuleks esitada FPP lagunemissaaduste võrdlusmaterjalide kohta, kui ei sisaldu punktis 3.2.S.5.

Viitedokumendid: I Q6A (6), WHO tehniliste aruannete sari, ei. 943, Lisa 3.

3.2. P.7 Konteinerite sulgemissüsteem (nimi, annustamisvorm)

Tuleks esitada konteineri sulgemissüsteemide kirjeldus, sealhulgas iga esmase pakendikomponendi ehitusmaterjalide andmed ja selle spetsifikatsioonid. Spetsifikatsioonid peaksid sisaldama kirjeldust ja identifitseerimist (ja kriitilised mõõtmed, vajadusel koos joonistega). Mittesäästumeetodid (koos kinnitamisega) tuleks lisada, kui see on asjakohane.

Mittefunktsionaalsete sekundaarsete pakendikomponentide jaoks (nt. need, mis ei paku täiendavat kaitset ega paku toote kohaletoimetamist), tuleks esitada ainult lühike kirjeldus. Funktsionaalsete sekundaarsete pakendikomponentide jaoks, tuleks esitada lisateavet.

Sobivuse teave peaks asuma jaotises 3.2.P.2.

WHO juhised farmaatsiatoodete pakendamise kohta (18) ja ametlikult tunnustatud farmakopöadelt tuleks konsulteerida soovituste saamiseks FPP pakenditeabe kohta.

Kirjeldused, ehitusmaterjalid ja tehnilised andmed (FPP pakendamise eest vastutava ettevõtte esindaja, üldiselt FPP tootja) tuleks ette näha pakendikomponentide jaoks, mis on:

• Otseses kokkupuutes ravimvormiga (nt. konteiner, sulgemine, vooder, kuivatusaine ja täiteaine);

• Kasutatakse ravimite kohaletoimetamiseks (sealhulgas seade(s) mitmeannuseliste lahuste jaoks, emulsioonid, suspensioonid ja pulbrid või graanulid lahustamiseks, emulsioon või suspensioon;

• Kasutatakse kaitsebarjäärina, mis aitab tagada stabiilsuse või steriilsuse; ▪ vajalik FPP kvaliteedi tagamiseks ladustamise ja saatmise ajal.

Peamised pakendikomponendid on need, mis on otseses kontaktis API või FPP-ga.

Peamiste pakendikomponentide spetsifikatsioonid peaksid sisaldama spetsiaalset identifitseerimiskatset (nt. JA). Kile- ja fooliummaterjalide spetsifikatsioonid peaksid sisaldama paksuse või pindala kaalu piiranguid.

Teave sobivuse kindlakstegemiseks (nt. kvalifikatsioon) konteineri sulgemissüsteemi kohta tuleks käsitleda punktis 3.2.P.2. Võrdlevad uuringud võivad olla õigustatud pakendikomponentide teatud muudatuste korral (nt. võrdlev tarneuuring (tilga suurus) tilgutiotsikute tootja vahetuseks).

3.2. P.8 Stabiilsus (nimi, annustamisvorm)

3.2. P.8.1 Stabiilsuse kokkuvõte ja järeldused (nimi, annustamisvorm)

Läbiviidud uuringute liigid, kasutatud protokollid, ja uuringute tulemused tuleks kokku võtta. Kokkuvõte peaks sisaldama, näiteks, järeldused säilitustingimuste ja kõlblikkusaja kohta, ja, kui on sobiv, kasutusel olevad säilitustingimused ja kõlblikkusaeg.

WHO stabiilsusjuhised Farmatseutiliste toimeainete ja valmistoodete stabiilsuse testimine (19) südamiku stabiilsuse kohta soovituste saamiseks tuleks konsulteerida

API-de ja FPP-de eelkvalifitseerimiseks vajalik andmepakett.

Nagu on kirjeldatud WHO stabiilsusjuhistes, stabiilsustesti eesmärk on anda tõendeid selle kohta, kuidas API või FPP kvaliteet aja jooksul muutub erinevate keskkonnategurite, näiteks temperatuuri mõjul., niiskus ja valgus. Stabiilsusprogramm hõlmab ka tootega seotud tegurite uurimist, mis mõjutavad API või FPP kvaliteeti, näiteks, API koostoime abiainetega, konteinerite sulgemissüsteemid ja pakkematerjalid.

Stressi testimine

Nagu on kirjeldatud WHO stabiilsusjuhistes, fotostabiilsuse testimine tuleks vajaduse korral läbi viia vähemalt ühe esmase FPP partiiga. Kui ühes ametlikult tunnustatud API või FPP farmakopöas on märgitud "valguse eest kaitsma", piisab märgistusel märkimisest "valguse eest kaitsma"., fotostabiilsuse uuringute asemel, kui konteineri sulgemissüsteem on valgust kaitsev. Asjakohane võib olla teatud tüüpi ravimvormide täiendav stressitestimine (nt. pooltahkete toodete tsüklilised uuringud või vedelate toodete külmumis-sulamisuuringud).

Kiirendatud, vahepealne (kui vajalik) ja pikaajaline testimine

Stabiilsusandmed peavad näitama ravimi stabiilsust kogu selle ettenähtud kõlblikkusaja jooksul sihtriikides valitsevates kliimatingimustes.. Ainuüksi samade nõuete kohaldamine teistele turgudele võib potentsiaalselt viia standarditele mittevastavate toodeteni, kui stabiilsusuuringud viiakse läbi I/II kliimavööndi riikide ladustamistingimustes, kui tooteid tarnitakse III ja IV kliimavööndi riikidesse.. Vaadake WHO tehniliste aruannete seeriat, ei. 953, Lisa 2, Lisa 1 (7) Kliimavööndite kohta teabe saamiseks. Kehtib septembrist 2011, WHO programmeeritud ravimite eelkvalifitseerimise nõutavad pikaajalised säilitustingimused on 30 C ± 2 ºC/75% ± 5% RH, ja pärast seda kuupäeva PD-s esitatud pikaajalised andmed (vaata tabelit 3) peaks olema nendes tingimustes. Alternatiivsete pikaajaliste tingimuste kasutamine peab olema põhjendatud ja seda tuleks toetada asjakohaste tõenditega.

Muud säilitustingimused on kirjeldatud WHO stabiilsusjuhistes mitteläbilaskvatesse ja poolläbilaskvatesse konteineritesse pakendatud ning külmkapis ja sügavkülmikus säilitamiseks mõeldud FPP-de jaoks.. FPP-sid, mis on ette nähtud ladustamiseks alla –20 °C, tuleks käsitleda igal üksikjuhul eraldi.

Tabel 3: Toimiku esitamise ajal nõutavad minimaalsed andmed (üldisel juhul)

Säilitustemperatuur (C)	Suhteline niiskus (%)	Minimaalne ajavahemik (kuud)
Kiirendatud 40 ± 2	75 ± 5	6
Keskmine	N/A	N/A
Pikaajaline 30 ± 2	75 ± 5	6

^aKus on pikaajalised tingimused 30 C ± 2 ºC/75% ± 5% RH, vahepealset tingimust pole. Vaadake WHO tehniliste aruannete seeriat, ei. 953, Lisa 2 (19) ladustamistingimuste kohta lisateabe saamiseks.

Säilivusaja kindlaksmääramiseks, andmed tuleks esitada vähemalt kahe partii kohta, mille suurus on vähemalt piloot, või tüsistusteta FPP korral (nt. kohe vabastatavad tahked FPP-d (märgitud eranditega) või mittesteriilsed lahused), vähemalt üks partii vähemalt pilootmastaabis ja teine ​​partii, mis võib olla väiksem (nt. tahkete suukaudsete ravimvormide jaoks, 25 000 või 50 000 tabletid või kapslid) iga pakutud FPP tugevusest. Need partiid tuleks toota protseduuriga, mis esindab täielikult ja simuleerib seda, et seda tuleks kohaldada täieliku tootmismahuga partii suhtes..

Stabiilsuse testimise programmist tuleks teha kokkuvõte ja stabiilsustestide tulemused tuleb esitada toimikus ja kokkuvõtlikult esitada QOS-PD tabelites.. Kui see on teaduslikult põhjendatud, võib rakendada proportsionaalsete tugevuste kahvleid ja maatriksimist.

Steriilsete toodete jaoks, steriilsusest tuleb teatada kõlblikkusaja alguses ja lõpus. Parenteraalsete toodete puhul, nähtavatest tahketest osakestest tuleb sageli teatada, kuid mitte tingimata igal katseintervallil. Bakteriaalsetest endotoksiinidest tuleb teatada ainult esialgses testimispunktis. Plastmahutitest tulenev kaalukaotus tuleb teatada säilivusaja jooksul.

Kõik kasutusperioodid ja sellega seotud säilitustingimused peavad olema eksperimentaalsete andmetega põhjendatud, näiteks, pärast avamist, mis tahes steriilsete ja/või mitmeannuseliste toodete lahustamine ja/või lahjendamine või pärast mitmeannuselistesse mahutitesse pakitud FPP-de esmast avamist (nt. pudelid 1000s). Kui on sobiv, kasutusaeg ja säilitustingimused tuleb märkida tooteinfosse.

Teave stabiilsusuuringute kohta peaks sisaldama selliseid üksikasju nagu

• säilitustingimused;

• tugevus;

• partii number, sealhulgas API partii number(s) ja tootja(s);

• partii suurus;

• konteineri sulgemissüsteem koos orientatsiooniga (nt. püsti, tagurpidi, küljel) kus võimalik kasutada;

• lõpetatud (ja tegi ettepaneku) katseintervallid.

Tulemuste arutamine peaks keskenduma erinevate testide puhul tehtud tähelepanekutele, selle asemel, et esitada selliseid kommentaare nagu "kõik testid vastavad spetsifikatsioonidele". Arutelu peaks hõlmama analüüsitulemuste vahemikke ja kõiki täheldatud suundumusi. Kvantitatiivsete testide jaoks (nt. individuaalsed ja täielikud lagunemissaaduste testid ja analüüsitestid) tuleks esitada tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab".. Lahustumistulemused tuleks väljendada, minimaalselt, nii üksikute tulemuste keskmise kui ka vahemikuna.

Taotlejad peaksid tutvuma ICH Q1E juhistega (23) stabiilsusandmetest saadud tulemuste hindamise ja ekstrapoleerimise üksikasjad (nt. kui sees olulisi muutusi ei täheldatud 6 kuud kiirendatud olekus ja andmed näitavad vähest varieeruvust või üldse mitte, kavandatav säilivusaeg võib olla kuni kaks korda pikem kui pikaajaliste andmetega hõlmatud periood, kuid ei tohiks ületada pikaajalisi andmeid rohkem kui 12 kuud).

Kavandatav säilitusavaldus ja kõlblikkusaeg

Kavandatud säilitusavaldus ja kõlblikkusaeg (ja kasutusel olevad säilitustingimused ja kasutusaeg, kui on sobiv) FPP jaoks tuleks ette näha.

Soovitatavad märgistuslaused kasutamiseks stabiilsusuuringute põhjal, on sätestatud WHO stabiilsusjuhistes.

Viitedokumendid: WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953, Lisa 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Kinnitusjärgne stabiilsusprotokoll ja stabiilsuskohustus (nimi, annustamisvorm)

Tuleks esitada tüübikinnitusjärgne stabiilsusprotokoll ja stabiilsuskohustus.

Esmane stabiilsusuuringu kohustus

Kui olemasolevad andmed esmaste partiide pikaajalise stabiilsuse kohta ei hõlma PD hindamise ajal antud kavandatud kõlblikkusaega, tuleks võtta kohustus jätkata stabiilsusuuringuid, et määrata kindlaks säilivusaeg. Kirjalik kohustus (allkirjastatud ja kuupäevastatud) toimikusse tuleks lisada pikaajalise katsetamise jätkamiseks säilivusaja jooksul.

Pühendumuse stabiilsuse uuringud

Siduspartiide pikaajalised stabiilsusuuringud tuleks läbi viia kogu kavandatud kõlblikkusaja jooksul igas mahuti sulgemissüsteemis vähemalt kolme iga tugevusega tootmispartiiga.. Kui stabiilsusandmeid iga tugevuse kolme tootmispartii kohta ei esitatud, kirjalik kohustus (allkirjastatud ja kuupäevastatud) tuleks lisada toimikusse.

Käimasolevad stabiilsusuuringud

Nagu on kirjeldatud WHO stabiilsusjuhistes, luuakse käimasolev stabiilsusprogramm, et jälgida toodet selle säilivusaja jooksul ja teha kindlaks, kas toode jääb ja võib eeldada, et see jääb etiketil märgitud ladustamistingimuste kohaselt spetsifikatsioonide piiridesse.. Kui pole teisiti põhjendatud, vähemalt üks tootepartii aastas, mis on valmistatud iga tugevuse ja iga konteineri sulgemissüsteemiga, kui asjakohane, tuleks lisada stabiilsusprogrammi (välja arvatud juhul, kui seda selle aasta jooksul ei toodeta). Kasutada võib kahveldust ja maatriksimist. Kirjalik kohustus (allkirjastatud ja kuupäevastatud) sel eesmärgil tuleks toimikusse lisada.

Kõik erinevused esmaste partiide ja siduvate partiide või käimasolevate partiide jaoks kavandatud stabiilsusprotokollide vahel peaksid olema teaduslikult põhjendatud.

Viitedokument: I Q1A.

3.2. P.8.3 Stabiilsusandmed (nimi, annustamisvorm)

Stabiilsusuuringute tulemused tuleks esitada sobivas vormingus (nt. tabelikujuline, graafiline, ja narratiiv). Kaasata tuleks teave andmete kogumiseks kasutatud analüütiliste protseduuride ja nende protseduuride valideerimise kohta.

Teave lisandite iseloomustamise kohta asub aadressil 3.2. P.5.5.

Tegelikud stabiilsustulemused ja kavandatud kõlblikkusaja toetamiseks kasutatud aruanded tuleks esitada PD-s. Kvantitatiivsete testide jaoks (nt. individuaalsed ja täielikud lagunemissaaduste testid ja analüüsitestid), tuleks esitada tegelikud numbrilised tulemused, mitte ebamäärased väited, nagu "piiratud" või "vastab"..

Lahustumistulemused tuleks väljendada, minimaalselt, nii üksikute tulemuste keskmise kui ka vahemikuna.

Viitedokumendid: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Lisad

3.2. A.1 Rajatised ja seadmed

Ei kohaldata (st. ei ole biotehnoloogiline toode).

3.2. A.2 Juhusliku agenti ohutuse hindamine

3.2. A.3 Uued abiained

Uudseid abiaineid ei aktsepteerita.

3.2. R Piirkondlik teave

3.2. R.1 Tootmisdokumentatsioon

3.2. R.1.1 Vormistatud tootmisdokumendid

Vähemalt kaks partiid vähemalt pilootmastaabis, või tüsistusteta FPP korral (nt. kohe vabastatavad tahked FPP-d (märgitud eranditega) või mittesteriilsed lahused), vähemalt üks partii vähemalt pilootmastaabis (võrdlevates biosaadavuse või biosaadavuse uuringutes kasutatud partii) ja teine ​​partii, mis võib olla väiksem (nt. tahkete suukaudsete ravimvormide jaoks, 25 000 või 50 000 tabletid või kapslid), tuleks valmistada iga tugevuse jaoks. Need partiid tuleks toota protseduuriga, mis esindab täielikult ja simuleerib seda, et seda tuleks kohaldada täieliku tootmismahuga partii suhtes..

Tahkete suukaudsete ravimvormide jaoks, pilootskaala on üldiselt, minimaalselt, kümnendik kogu tootmismahust või 100 000 tabletid või kapslid, olenevalt sellest, kumb on suurem.

Võrdlevates biosaadavuse või bioloogilisest loobumise uuringutes kasutatud partiide kohta tuleks esitada teostatud tootmisdokumentide koopiad. Kõik operaatorite poolt teostatud tootmisdokumentidele tehtud märked peaksid olema selgelt loetavad.

Kui see ei sisaldu käivitatud partiikirjetes, piisab protsessi testimisest, tuleks esitada andmed partii kohta, mida on kasutatud võrdlevates biosaadavuse või biosaadavuse uuringutes, mis näitavad selle partii ühtsust. Biopartii ühtluse kindlakstegemiseks vajalikud andmed peaksid hõlmama suuremat testimist, kui rutiinse kvaliteedikontrolli puhul nõutakse..

Vajaduse korral tuleks esitada täidetud dokumentide tõlked inglise keelde.

3.2.R.1.2 Tootmisdokumendid

Iga kavandatava tugevuse kohta tuleks esitada FPP põhidokumentide koopiad, kaubandusliku partii suurus ja tootmiskoht.

Peamiste tootmisdokumentide üksikasjad peaksid sisaldama, kuid mitte ainult, järgnev:

■ põhivalem;

■ väljastamine, töötlemise ja pakendamise sektsioonid asjakohaste materjalide ja töö üksikasjadega;

■ asjakohased arvutused (nt. kui API kogust kohandatakse analüüsitulemuste või veevaba aine põhjal);

■ kõigi seadmete identifitseerimine, minimaalselt, tüüp ja töövõime (sealhulgas mark, mudeli ja varustuse number, kus võimalik);

■ protsessi parameetrid (nt. segamise aeg, segamiskiirus, freesekraani suurus, töötlemise temperatuurivahemik, granuleerimise lõpp-punkt ja tahvelarvuti masina kiirus ( väljendatud sihtmärgi ja ulatusena));

■ protsessisiseste testide loend (nt. välimus, pH, analüüs, segu ühtlus, viskoossus, osakeste suuruse jaotus, kaotus kuivamisel, kaalu kõikumine, kõvadus, lagunemise aeg, kaalutõus katmise ajal, lekke test, minimaalne täitmine, selguse ja filtri terviklikkuse kontrollid) ja spetsifikatsioonid;

■ proovivõtukava seoses:

– proovide võtmise etapid (nt. kuivatamine, määrimine ja kokkusurumine),

– testitavate proovide arv (nt. madala doosiga FPP-de segu ühtluse testimiseks, blender, mis on tõmmatud proovivõtuvarga abil segisti x positsioonist),

- testimise sagedus (nt. kaalu kõikumine iga x minuti järel kokkusurumise või kapsli täitmise ajal);

■ toote kvaliteedi tagamiseks vajalikud ettevaatusabinõud (nt. temperatuuri ja niiskuse kontroll ning maksimaalsed hoidmisajad);

■ steriilsete toodete jaoks, viide standardsetele tööprotseduuridele ( SOP-id) asjakohastes jaotistes ja kõigi asjakohaste SOP-ide loetelu dokumendi lõpus;

■ teoreetiline ja tegelik saagikus;

■ vastavus GMP nõuetele.

Viitedokument: WHO tehniliste aruannete sari, ei. 961.

3.2. R.2 Analüütilised protseduurid ja valideerimise teave

QOS-PD malli jaotises 2.3.R.2 esitatud tabeleid tuleks kasutada analüütiliste protseduuride ja punktide 3.2.S.4.2 valideerimisteabe kokkuvõtte tegemiseks., 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 ja 3.2.P.5.3, kui see on asjakohane.

4.3 Kirjanduse viited

Vajaduse korral tuleks PD selles jaotises lisada viited nii API kui ka FPP-ga seotud teaduskirjandusele.

Moodul 4: Mittekliinilised kokkuvõtted

Tavaliselt pole seda moodulit mitme allika jaoks vaja (üldine) farmaatsiatooted. See käsitleb mürgisuse testimist, mille eesmärk on õigustada toote stabiilsust ja ohutust. Moodul on lisatud täielikkuse huvides, et näidata mittekliiniliste andmete sobivat vormingut ja paigutust.

Vaadake I M4S (R2) mooduli korralduse kohta lisateabe saamiseks 4 ja ICH viidete jaoks uuringu ülesehituse ja andmete sisu kohta.

4.1 Sisukord (Moodul 4)

4.2 Uuringuaruanded

Uuringuaruanded tuleks esitada järgmises järjekorras:

4.2.1 Farmakoloogia

4.2.1.1 Esmane farmakodünaamika

4.2.1.2 Sekundaarne farmakodünaamika

4.2.1.3 Ohutusfarmakoloogia

4.2.1.4 Farmakodünaamilised ravimite koostoimed

4.2.2 Farmakokineetika

4.2.2.1 Analüütilised meetodid ja valideerimisaruanded (kui on olemas eraldi aruanded)

4.2.2.2 Imendumine

4.2.2.3 Levitamine 4.2.2.4 Ainevahetus

4 2.2.5 Eritumine

4.2.2.6 Farmakokineetilised ravimite koostoimed (mittekliiniline)

4.2.2.7 Muud farmakokineetilised uuringud

4.2.3 Toksikoloogia

4.2.3.1 Ühekordse annuse toksilisus (liikide kaupa, marsruudi järgi)

4.2.3.2 Korduva annuse toksilisus (liikide kaupa, marsruudi järgi, kestuse järgi; kaasa arvatud toetavad toksikokineetika hindamised)

4.2.3.3 Genotoksilisus

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 In vivo (toetavad toksikokineetika hinnangud)

4.2.3.4 Kantserogeensus (kaasa arvatud toetavad toksikokineetika hindamised)

4.2.3.4.1 Pikaajalised õpingud (liikide kaupa; sealhulgas vahemiku leidmise uuringud, mida ei saa asjakohaselt lisada korduva annuse toksilisuse või farmakokineetika alla)

4.2.3.4.2 Lühike- või keskmise tähtajaga õpingud (sealhulgas vahemiku leidmise uuringud, mida ei saa asjakohaselt lisada korduva annuse toksilisuse või farmakokineetika alla)

4.2.3.4.3 Muud uuringud

4.2.3.5 Reproduktiiv- ja arengutoksilisus

4.2.3.5.1 Viljakus ja varajane embrüo areng

4.2.3.5.2 Embrüo-loote areng

4.2.3.5.3 Sünnieelne ja -järgne areng, sealhulgas ema funktsioon

4.2.3.5.4 Uuringud, milles järglased (noorloomad) doseeritakse ja/või hinnatakse edasi.

4.2.3.6 Kohalik tolerantsus

4.2.3.7 Muud toksilisuse uuringud (kui see on olemas)

4.2.3.7.1 Antigeensus

4.2.3.7.2 Immunotoksilisus

4.2.3.7.3 Mehhaanilised uuringud (kui mujal ei sisaldu)

4.2.3.7.4 Sõltuvus

4.2.3.7.5 Metaboliidid

4.2.3.7.6 Lisandid

4.2.3.7.7 muu

4.3 Kirjanduse viited

Moodul 5: Kliinilised kokkuvõtted

Mitme allika jaoks (üldine) farmaatsiatooted, ainult moodul 5.3.1 Tavaliselt on vaja biofarmatseutiliste uuringute aruandeid. Kuid, Kõik mooduli osad on lisatud täielikkuse huvides, et näidata mittekliiniliste andmete sobivat vormingut ja paigutust.

ICH E3 annab juhiseid kliiniliste uuringute aruannete korraldamiseks, muud kliinilised andmed, ja viited ühises tehnilises dokumendis (CTD).

Moodul 5 pakub kliiniliste uuringute aruannete ja nendega seotud teabe paigutamise soovitatavat korraldust, et lihtsustada toimikute koostamist ja läbivaatamist ning tagada täielikkus. Aruande paigutus peaks olema määratud uuringu esmase eesmärgiga. Iga uuringuaruanne peaks olema ainult ühes jaotises. Kus on mitu eesmärki, uuringule tuleks erinevates osades ristviited olla. Kui jaotise või alajaotuse kohta pole aruannet või teavet saadaval, tuleks esitada selgitus, näiteks „ei ole kohaldatav” või „uuringut ei ole läbi viidud”..

Vaadake I M4E (R2) mooduli korralduse kohta lisateabe saamiseks 5 ja täiendavad ICH viited uuringu ülesehituse ja andmete sisu kohta.

5.1 Sisukord (Moodul 5)

Uuringuaruannete jaoks tuleks esitada sisukord.

5.2 Kliiniliste uuringute tabeliloend

5.3 Kliiniliste uuringute aruanded

5.3.1 Biofarmatseutiliste uuringute aruanded

Biosaadavus (BA) uuringud hindavad toimeaine ravimist vabanemise kiirust ja ulatust. Võrdlev BA või bioekvivalentsus (OLE) uuringutes võib kasutada farmakokineetikat (PK), Farmakodünaamiline (PD), kliinilise või in vitro lahustumise lõpp-punktid, ja võib olla kas üksikannus või mitu annust. Kui uuringu esmane eesmärk on hinnata ravimi PK-d, kuid sisaldab ka BA teavet, uuringuaruanne tuleks esitada jaotises 5.3.1, ja viidatud jaotistes 5.3.1.1 ja/või 5.3.1.2.

5.3.1.1 Biosaadavus (BA) Uuringuaruanded

Selle jaotise bakalaureuseõpingud peaksid sisaldama

• uuringud, milles võrreldakse ravimaine vabanemist ja süsteemset kättesaadavust tahkest suukaudsest ravimvormist intravenoosselt või suukaudse vedela ravimvormina manustatud ravimaine süsteemse kättesaadavusega.

• ravimvormide proportsionaalsuse uuringud, ja

• toidu mõju uuringud.

5.3.1.2 Võrdlev biosaadavus (BA) ja bioekvivalentsus (OLE) Uuringuaruanded

Selles jaotises esitatud uuringutes võrreldakse samalaadsetest ravimitest ravimi vabanemise kiirust ja ulatust (nt., tahvelarvutist tahvelarvutisse, tabletist kapslisse). Võrdlevad BA või BE uuringud võivad sisaldada võrdlusi

• efektiivsust toetavates kliinilistes uuringutes kasutatud ravimtoode ja turustatav ravim,

• efektiivsust toetavates kliinilistes uuringutes kasutatud ravimpreparaat ja stabiilsuspartiides kasutatav ravim, ja

• erinevate tootjate sarnased ravimid.

5.3.1.3 In vitro-In vivo korrelatsiooniuuringute aruanded

In vitro lahustumisuuringud, mis annavad BA teavet, sealhulgas uuringud, mida kasutatakse in vitro andmete ja in vivo korrelatsioonide korrelatsiooni otsimiseks, tuleks paigutada sellesse jaotisesse. Partii kvaliteedikontrolliks ja/või partii vabastamiseks kasutatud in vitro lahustumistestide aruanded tuleks paigutada jaotisesse Kvaliteet (moodul 3) CTD-st.

5.3.1.4 Inimuuringute bioanalüütiliste ja analüütiliste meetodite aruanded

Biofarmatseutiliste uuringute või in vitro lahustumisuuringute bioanalüütilised ja/või analüütilised meetodid tuleks tavaliselt esitada individuaalsetes uuringuaruannetes. Kui meetodit kasutatakse mitmes uuringus, meetod ja selle valideerimine tuleks üks kord jaotisesse lisada 5.3.1.4 ja millele on viidatud vastavates individuaalsetes uuringuaruannetes.

5.3.2 Aruanded inimese biomaterjale kasutavate farmakokineetikaga seotud uuringute kohta

5.3.2.1 Plasmavalkude sidumise uuringu aruanded

5.3.2.2 Maksa metabolismi ja ravimite koostoime uuringute aruanded

5.3.2.3 Aruanded uuringute kohta, milles on kasutatud teisi inimese biomaterjale

5.3.3 Inimese farmakokineetiliste uuringute aruanded

5.3.3.1 Tervisliku subjekti PK ja esialgse taluvuse uuringu aruanded

5.3.3.2 Patsiendi PK ja esialgse taluvuse uuringu aruanded

5.3.3.3 Intrinsic Factor PK uuringuaruanded

5.3.3.4 Välise faktori PK uuringuaruanded

5.3.3.5 Rahvastiku PK uuringuaruanded

5.3.4 Inimese farmakodünaamiliste uuringute aruanded

5.3.4.1 Terve subjekti PD ja PK/PD uuringuaruanded

5.3.4.2 Patsiendi PD ja PK/PD uuringuaruanded

5.3.5 Tõhususe ja ohutuse uuringute aruanded

5.3.5.1 Kontrollitud kliiniliste uuringute aruanded, mis on seotud väidetava näidustusega

5.3.5.2 Kontrollimatute kliiniliste uuringute aruanded, viited

5.3.5.3 Rohkem kui ühe uuringu andmete analüüside aruanded, sealhulgas ametlikud integreeritud analüüsid, metaanalüüsid, ja sillaanalüüsid

5.3.5.4 Muud kliiniliste uuringute aruanded

5.3.6 Turustamisjärgse kogemuse aruanded

Toodetele, mida praegu turustatakse, aruanded, mis võtavad kokku turunduskogemuse (sealhulgas kõik olulised ohutusalased tähelepanekud) tuleks lisada.

5.3.7 Juhtumiaruannete vormid ja üksikute patsientide loetelud (esitamisel)

Juhtumiaruannete vormid ja individuaalsete patsientide andmete loendid, mida on kirjeldatud ICH või WHO kliiniliste uuringute aruannete juhendis lisadena, tuleks paigutada sellesse jaotisse, kui need esitatakse kliinilise uuringu aruannetega samas järjekorras ja uuringu järgi indekseeritakse..

5.4 Kirjanduse viited

Viidatud dokumentide koopiad, sealhulgas olulised avaldatud artiklid, koosoleku ametlikud protokollid, või siin tuleks anda muid regulatiivseid juhiseid või nõuandeid. See hõlmab kõigi kliinilises ülevaates viidatud viidete koopiaid, ja oluliste viidete koopiad, mis on viidatud kliinilises kokkuvõttes või moodulis esitatud tehnilistes aruannetes. 5, Ta peaks esitama igast viitest ainult ühe eksemplari. Viidete koopiad, mida siin ei ole, peaksid nõudmisel olema kohe saadaval.

Lisa 1

Soovitused võrdlevate lahustumisprofiilide läbiviimiseks ja hindamiseks

Kahe FPP lahustumise mõõtmised (nt. test ja viide (võrdleja) või kaks erinevat tugevust) tuleks teha samades katsetingimustes. Vähemalt kolm ajapunkti (null välistatud) tuleks lisada, mõlema viite ajapunktid (võrdleja) ja testtoode on sama. Proovivõtuintervallid peaksid profiilide teaduslikult usaldusväärseks võrdlemiseks olema lühikesed (nt. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutit). 15-minutiline ajapunkt on kriitiline, et teha kindlaks, kas toode lahustub väga kiiresti, ja teha kindlaks, kas f₂ tuleb välja arvutada. Pikendatud väljalaskega FPP-de jaoks, ajapunktid tuleks määrata nii, et need katavad kogu eeldatava vabastamise kestuse, nt. 1, 2, 3, 5 ja 8 tundi 12-tunnise vabastamise jaoks ja täiendavad katseintervallid pikema vabastamise kestuse jaoks.

Uuringud tuleks läbi viia vähemalt kolmes keskkonnas, mis katavad füsioloogilise vahemiku, sealhulgas pH 1.2 vesinikkloriidhape, pH 4.5 puhver ja pH 6.8 puhver. Soovitatav on kasutada rahvusvahelise farmakopöa puhvreid; aktsepteeritakse ka teisi farmakopöa puhvreid, millel on sama pH ja puhvermaht. Vett võib pidada täiendavaks keskkonnaks, eriti kui API on puhvermeediumis ebastabiilne niivõrd, et andmed on kasutuskõlbmatud.

Kui nii test kui ka viide (võrdleja) tooted näitavad rohkem kui 85% lahustumine sisse 15 minutit, profiile peetakse sarnasteks (arvutusi pole vaja). muidu:

▪ Saadud võrdlevate lahustumisprofiilide sarnasus tuleks arvutada järgmise võrrandi abil, mis määratleb sarnasusteguri (f₂):

f₂ = 50 LOG {[1+1/n ∑ⁿ_{t = 1} (R_t−T_t) ²] ^−0,5 × 100}

kus R_t ja T_t on võrdluses lahustunud API keskmine protsent (võrdleja) ja testida toodet, vastavalt, igal ajahetkel. An f₂ väärtus vahel 50 ja 100 viitab sellele, et need kaks lahustumisprofiili on sarnased.

▪ Pärast seda tuleks arvestada maksimaalselt ühe ajapunktiga 85% viite lõpetamine (võrdleja) tooteni on jõutud. Juhul, kui 85% lahustumist ei ole võimalik saavutada API halva lahustuvuse tõttu, lahustumine tuleb läbi viia kuni asümptoodini (platoo) on jõutud.

▪ Vähemalt 12 iga profiili määramiseks tuleks kasutada ühikuid. Sarnasusteguri hindamiseks saab kasutada keskmisi lahustumise väärtusi, f2. Keskmiste andmete kasutamiseks, protsentuaalne variatsioonikoefitsient esimesel ajahetkel ei tohiks olla suurem kui 20% ja muudel ajahetkedel ei tohiks olla rohkem kui 10%.

▪ Viivitatud vabanemisega toodete puhul (nt. enterokattega) võrreldakse, soovitatavad tingimused on happeline keskkond (pH 1.2) jaoks 2 tundi ja puhvri pH 6.8 keskmine.

▪ Kui võrrelda toimeainet prolongeeritult vabastavaid helmestega kapsleid, kus erinevad tugevused on saavutatud ainult API-d sisaldavate helmeste arvu reguleerimise abil, üks tingimus (tavaliselt vabastamise tingimus) piisab.

▪ Võrdlevates lahustumiskatsetes tuleks vältida pindaktiivsete ainete kasutamist. Kinnitusest, et API ei lahustu üheski keskkonnas, ei piisa ja pindaktiivse aine puudumisel tuleks esitada profiilid. Tuleks esitada pindaktiivse aine valiku ja kontsentratsiooni põhjendus. Pindaktiivse aine kontsentratsioon peaks olema selline, et katse eristav jõud ei muutuks.

VIITED:

ICH ühiste tehniliste dokumentide viited (http://www.ich.org)

1. Mina M4 – Inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise ühise tehnilise dokumendi korraldamine (2016)

2. Mina M4E(R2) – Ühine tehniline dokument inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise kohta: Tõhusus (2016)

3. Mina M4Q(R1) – Ühine tehniline dokument inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise kohta: Kvaliteet (2002)

4. Mina M4S(R2) – Inimravimite registreerimise ühine tehniline dokument

Kasutage: Ohutus (2002)

ICH kvaliteedijuhised

1. I Q1A(R2) – Uute ravimainete ja toodete stabiilsuse testimine (2003)

2. ICH Q1B stabiilsuse testimine: Fotostabiilsus Uute ravimainete ja toodete testimine (1996)

3. I Q1D – Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drugs Substances and

Tooted (2002)

4. I Q1E – Stabiilsusandmete hindamine (2003)

5. I Q2(R1) – Analüütiliste protseduuride valideerimine: Tekst ja metoodika (2005) [ühendab eelmised Q2A ja Q2B juhised]

6. I Q3A(R2) – Lisandid uutes ravimainetes (2006)

7. I Q3B(R2) – Lisandid uutes ravimites (2206)

8. I Q3C(R6) – Lisandid: Lahustijääkide juhis Q3C(2016)

9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Bioloogiliste toodete kvaliteet [pole mitme allika jaoks vajalik (üldine) farmaatsiatooted]

10. I Q6A – Tehnilised andmed: Uute ravimainete ja uute ravimite testimisprotseduurid ja aktsepteerimiskriteeriumid: Keemilised ained (1999)

11. ICH Q6B spetsifikatsioonid: Biotehnoloogilise/bioloogilise testimise protseduurid ja aktsepteerimiskriteeriumid

Tooted (1999) [pole mitme allika jaoks vajalik (üldine) farmaatsiatooted]

Maailma Terviseorganisatsiooni juhised

1. Farmaatsiatoodete pakendamise juhised In: WHO farmatseutiliste preparaatide spetsifikatsioonide ekspertkomitee. Neljakümne kolmas aruanne. Genf, Maailma Tervise Organisatsioon, 2002

( WHO tehniliste aruannete sari, ei. 902), Lisa 9

2. Farmatseutiliste toimeainete ja valmistoodete stabiilsuse testimine In: WHO farmatseutiliste preparaatide spetsifikatsioonide ekspertkomitee. Neljakümne kolmas aruanne. Genf,

Maailma Tervise Organisatsioon, 2009 (WHO tehniliste aruannete sari, ei. 953), Lisa 2. [Koos

2015 uuenda tabelit Stabiilsustingimused WHO liikmesriikide jaoks piirkondade kaupa]

3. Juhend dokumentide esitamiseks mitme allika jaoks (üldine) valmis farmaatsiatoode (FPP): kvaliteetne osa, WHO farmatseutiliste preparaatide spetsifikatsioonide ekspertkomitees. Neljakümne kolmas aruanne. Genf, Maailma Tervise Organisatsioon, 2012 (WHO tehniliste aruannete sari, ei. 970), Lisa 4

4. Mitme allikaga (üldine) farmaatsiatooted: juhised registreerimisnõuete kohta vahetatavuse tagamiseks, WHO farmatseutiliste preparaatide spetsifikatsioonide ekspertkomitees: Neljakümne üheksas aruanne. . Maailma Tervise Organisatsioon, 2015 (WHO tehniliste aruannete sari, ei. 992), Lisa 7.

5. Juhised võrdlusravimite valimise kohta vahetatavate mitmest allikast pärit samaväärsuse hindamiseks (üldine) tooted WHO spetsifikatsioonide ekspertkomitees

Farmatseutilised preparaadid: Neljakümne üheksas aruanne. Maailma Tervise Organisatsioon, (WHO tehniline

Aruannete sari, ei. 992), Lisa 8 2015

6. Juhised in vivo bioekvivalentsusuuringuid teostavatele organisatsioonidele (läbivaatamine), WHO farmatseutiliste preparaatide spetsifikatsioonide ekspertkomitees: Viiekümnes aruanne.

7. WHO tehniliste aruannete sari, ei. 996, Lisa 9, 2016

Maailma Terviseorganisatsiooni mallid

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Kvaliteetsed mallid

1. Üldine kvaliteetne kokkuvõte – toote toimik (QOS-PD)

2. Kvaliteetse teabe kokkuvõte (MADAL)

Bioekvivalentsuse mall

1. Bioekvivalentsusraja teabevorm (BTIF)

2. Bioloobuse taotluse vorm (BAF)

3. Viidake WHO suunistele biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uuringute kohta ning WHO-le

Bioloobuse mall]

Märgistusmallid

1. Patsiendi infoleht – mall

2. Ravimi omaduste kokkuvõte (SmPC) Mall

3. Märgistusmall

A LISA: TOOTE MÄRGISTAMISE JUHEND

Toote märgistamise juhend ja mallid peavad põhinema NAFDACi märgistusmalli juhendil pakendi infolehe jaoks,

Ravimi omaduste kokkuvõte ja märgistus, mis on saadaval NAFDACi veebisaidil aadressil https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Moodul 1.3.1 Ravimi omaduste kokkuvõte (SmPC)

Ravimi omaduste kokkuvõtte dokumendi vorming peab olema kooskõlas NAFDAC ravimi omaduste kokkuvõtte malliga. Teave tuleks esitada inglise keeles.

Vaadake NAFDAC SmPC juhendit

Kasutage NAFDAC SmPC malli

Moodul 1.3.2 Patsiendi infoleht

PIL-i vorming peab olema kooskõlas NAFDAC PIL-i malliga. Teave tuleks esitada inglise keeles

Vaadake NAFDAC PIL-i juhiseid

Kasutage NAFDAC PIL malli

Moodul 1.3.3 Konteinerite märgistamine (Sisemised ja välimised sildid)

Esmane ja sekundaarne pakend peavad sisaldama loetavalt järgmist teavet, arusaadaval ja kustumatul viisil. Teave tuleks esitada inglise keeles.

Konteinerite märgistus peab olema kooskõlas WHO malliga.

Vaadake NAFDAC märgistuse juhiseid

LISA B: MALLID

Vaadake NAFDAC-i malle, mis leiate aadressilt

Üldine kvaliteedi kokkuvõte – tootetoimik (QOS-PD)

Kvaliteediteabe kokkuvõte (MADAL)

LISA C: RAKENDUSTE HALDAMINE JA STANDARDNE TÖÖPROTSEDUURID

Farmaatsiatoodete jaoks, mis on Maailma Terviseorganisatsiooni poolt eelkvalifitseeritud, registreerimine toimub WHO eelkvalifitseeritud ravimite ja vaktsiinide kiirendatud registreerimise koostöömenetluse kaudu.

Mis puutub teistesse toodetesse, sealhulgas spetsiifiliste või tähelepanuta jäetud troopiliste haiguste korral, nõutakse täielikku avaldust.

1.4 TAOTLUSTE ÜLDISED EESKIRJAD

Iga toote kohta on vaja eraldi taotlust. Selguse huvides, ühe taotluse võib esitada sama toimeainet ja sama tugevusega toodete kohta, mis on valmistatud sama tootja samas tootmiskohas, samadele spetsifikatsioonidele ja annustamisvormile, kuid erinevad ainult pakendi või pakendi suuruse poolest. Teiselt poolt, Sama toimeainet sisaldavate toodete kohta esitatakse eraldi taotlus(s) kuid erinevatest sooladest, erinev tugevus, annustamisvorm ja patenteeritud või kaubamärgi nimi.

1.4.1 Rakenduste klassid

Taotlused liigitatakse kolmeks (3)

• Uued rakendused

• Taotluste uuendamine (st, registreerimine)

• Rakenduste varieerimine ( st, registreeritud toote kohta )

1.4.2 Uued rakendused

Ravimi registreerimistaotlused esitatakse NAFDACi peadirektorile ja koopiad on müügiloa andmiseks registreerimis- ja reguleerimisasjade direktoraadi direktori poolt.. Lisaks esitatud toimikule, esitab taotleja:

mina. Selle tehase saidi põhifail, kus toode toodeti. (esitatud moodulis 3)

ii. Mittevastavate ravimite ja uuenduslike toodete puhul esitatakse ravimiohutuse järelevalve plaan. (Esitatud moodulis 1.2.8 (PSUR-id).

1.4.3 Registreeringu pikendamise taotlused

Registreeringu pikendamise taotlus tuleb esitada vähemalt 3 kuud enne olemasoleva registreeringu kehtivusaja lõppu ja järgima „Müügiloa pikendamise juhendit.

Farmaatsiatoode"

1.4.4 Taotlus registreeritud toote muutmiseks

Registreeritud toote muutmise taotlus tuleb esitada vastavalt nõuetele “NAFDAC

Variatsioonijuhised”

1.5 TAOTLUSE ESITAMINE

Toodete registreerimise taotlus müügiloa saamiseks esitatakse NAFDAC-ile. Toodetele, mis on mõeldud müügiloa saamiseks konkreetses riigis, taotlus saadetakse selle riigi NMRA juhile.

1.6 TAOTLUSTASUD

Taotlustasu tasutakse iga esitatud taotluse eest. -See peab vastama kinnitatud NAFDAC tariifile.

Teistele võidakse nõuda tasu erinevate riikide vastastikuse tunnustamise lepingute alusel, kui nende õigusaktid seda nõuavad.

1.8 AJAKEED

Täitke kiirregistreerimise taotlused (Ainult kohapeal toodetud ja prioriteetsed ravimid), Kinnitamise järgne muudatus ja registreeringu uuendamine töödeldakse jooksul 90 tööpäevadel alates avalduste laekumisest. Täielikud uued taotlused töödeldakse jooksul 12 kuud pärast taotluse saamist. Taotleja on kohustatud esitama kõik taotletud lisaandmed 6 kuud.

Kui on vaja lisaaega, tuleb esitada ametlik taotlus.

1.9 TAOTLUSE TAGASIVÕTMINE

Kui taotleja ei esita päringutele kirjalikke vastuseid 6 kuud pärast nende väljaandmise kuupäeva, loetakse, et taotleja on avalduse tagasi võtnud või kui päringud on teist korda uuesti esitatud ja taotleja ei anna rahuldavaid vastuseid, toode diskvalifitseeritakse ja taotlus lükatakse tagasi. Taotleja peab uuesti kandideerima.

1.10 REGISTREERIMISE KEHTIVUS

Ravimi registreering kehtib viis (5) aastat, kui NAFDAC ei peatanud või tühistanud teisiti, või taotleja poolt tagasi võetud.

1.11 KAEBUSED

Iga isik, keda kahjustab ravimi müügiloa taotlusega seotud otsus, võib kahe (2) kuud alates otsuse teatavakstegemise kuupäevast, esitada kirjalikud avaldused NAFDAC-ile ja esitada kaebuse toetuseks täiendavaid andmeid.

Tootja regulatiivse otsuse edasikaebamise taotlust toetavad dokumendid paigutatakse moodulisse 1.1.5 CTD-st.

1.1.5 CTD-st.

NAFDAC mallid

Kvaliteetsed mallid

1. Üldine kvaliteetne kokkuvõte – toote toimik (QOS-PD)

2. Kvaliteetse teabe kokkuvõte (MADAL)

Bioekvivalentsuse mall

1. Bioekvivalentsuse uuringu teabevorm (BTIF)

2. Bioloobuse taotluse vorm ( BAF )

a. NAFDAC BCS Biowaiveri mall

b. NAFDACi täiendava tugevuse bioloobuse mall.

Märgistusmallid

1. Patsiendi infoleht (PIL)– Mall

2. Ravimi omaduste kokkuvõte (SmPC) Mall

3. NAFDAC sildi mall

Haldusmallid

1. CEP-i juurdepääsukiri

2. APIMF-i juurdepääsukiri

[1] Mõiste "komplitseeritud FPP" hõlmab steriilseid tooteid, doseeritud inhalaatoritooted, kuivpulbri inhalaatoritooted ja transdermaalsed manustamissüsteemid. Muud spetsiifilised tooted, mis kuuluvad "komplitseeritud FPP" alla, hõlmavad ritonaviiri/lopinaviiri FDC-tablette ja rifampitsiini või artemisiniini sisaldavaid FDC-sid..

JÄRGMINE SAMM?

Eelmainitud annab ainult ülevaate ja ei kujuta endast mingil õigusabi. Lugejad on soovitatav, et saada konkreetset erialast nõu.

INFO LEX ARTIFEX LLP

Lex ARTIFEX LLP, äri ja kaubandusliku advokaadibüroo Nigeeria, on aken tootjad, eksportijate, ja edasimüüjate reguleeritud toidu ja ravimi tooted otsib litsentsimise Nigeeria ja otsib juurdepääsu Nigeeria turul. Oleme üks-stop shop õigusliku vastavuse ja hoolsuse teenuste Nigeeria. Pakume klientidele õiguslikud suunised läbi igal sammul kaubanduse protsessi ja kaugemale.

Et rohkem teada Lex ARTIFEX LLP Toiduamet & ravim (F&D) Kasutajatugi ja kuidas me saame pakkuda esindatuse teile Nigeeria, palun kirjuta: lexartifexllp@lexartifexllp.com; helistama +234.803.979.5959.