Ohjeet farmaseuttisten tuotteiden rekisteröimiseksi Nigeriassa

Ohjeet farmaseuttisten tuotteiden rekisteröimiseksi Nigeriassa

LÄÄKEVALMISTEIDEN REKISTERÖINTIÄ KOSKEVAT LAATUOHJEET Nigeriassa

Lex Artifex LLP, liike- ja kaupallinen lakiasiaintoimisto Nigeriassa, on tuonut Ruoka & lääke (F&D) Helpdesk auttaa yksilöitä ja yrityksiä, joka valmistaa, jakelu, säänneltyjen elintarvikkeiden ja lääkkeiden vienti ja tuonti Nigerian kansallisen elintarvike- ja lääkehallinnon ja valvonnan viraston asettamien vaatimusten mukaisesti ("NAFDAC"). Tämä julkaisu tarjoaa laatuohjeet farmaseuttisten tuotteiden rekisteröinnille Nigeriassa.

 

COST rekisteröinnistä NAFDAC

Lisätietoja sovellettavat tariffit ja kustannukset elintarvikkeiden ja lääkkeiden rekisteröinnin Nigeriassa, ota meihin yhteyttä tuotteen kuvauksen tai kuvan kanssa(s) pyrki rekisteröitävä, ja lähetämme kustannusarvioiden sinulle. Sähköposti on lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

SUUNTAVIIVAT

Tämä julkaisu tarjoaa ohjeita ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevan lakisääteisen ehdotuksen valmistelusta Nigeriassa laajalti hyväksytyn muodon ja kansainvälisen harmonisointineuvoston prosesseilla saavutettujen vaatimusten mukaisesti. (minä) ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevista vaatimuksista.

Erityisesti, asiakirjalla pyritään yhdenmukaistamaan kemikaaliviraston vaatimus ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevasta lainsäädännöllisestä toimittamisesta Länsi-Afrikan terveysjärjestön ankkuroimana olevan Länsi-Afrikan valtioiden talousyhteisön yhdenmukaistamistoimenpiteisiin. (OUT).

Siksi, Tämän asiakirjan käyttöönotto auttaa viime kädessä seuraavia;

• Valmistetaan lääkevalmisteita koskeva säännösten toimittaminen antamalla ohjeita lääkeasiakirjojen organisoinnista ja muotoilusta.

• Yhteisen teknisen asiakirjan hyväksyminen (CTD) sellaisena kuin se on kehitetty ICH-prosessien kautta ja jonka Maailman terveysjärjestö on hyväksynyt WHO:n esivalintaohjelmassa ja Länsi-Afrikan terveysjärjestö edistääkseen ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevien säännösten yhdenmukaistamista.

• Säännösten yhdenmukaistamisen edistäminen ECOWAS-maissa;

• Yhteistyö ja tiedonvaihto lääkkeitä sääntelevien viranomaisten välillä. Ohjeiden antaminen muille teknisille ja yleisille vaatimuksille

• Laaditaan aktiivisia lääkeaineita koskevia vaatimuksia (API) ja valmiit farmaseuttiset tuotteet;

• Helpottaa lähettämistä ja arviointia;

• Parempien laadukkaiden välttämättömien lääkkeiden saatavuus;

• Edistetään avoimempaa sääntelyjärjestelmää

LYHENNELISTA

aids	Hankittu immuunikato-oireyhtymä
API	Vaikuttava lääkeaine
APIMF	Aktiivisten lääkeaineiden päätiedosto
.ATC	Anatomiset terapeuttiset ja kemialliset luokitukset
MOBILE	Euroopan laatua käsittelevän linjan myöntämä soveltuvuustodistus Lääkkeet ja terveydenhuolto (EDQM)
CPP	Todistus lääkemäärä
CTD	Yhteinen tekninen asiakirja
DMF:	Huumeiden päätiedosto
Ecowas	Länsi-Afrikan valtioiden talousyhteisö
FPP	Valmiit farmaseuttiset tuotteet
GMP	Hyvät valmistuskäytännöt
HIV	Ihmisen immuunikatovirus
minä	Kansainvälinen neuvosto teknisten vaatimusten yhdenmukaistamisesta Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröinti
MAJATALO	Kansainvälinen yleinen nimi
MA	Myyntilupa
NCE	Uudet kemialliset kokonaisuudet
NMRA	Kansallinen lääkeviranomainen
OTC	Lääkkeiden ulkopuolella
PIL	Potilastiedotus
POM	Reseptilääkkeet
valmisteyhteenvedon	Valmisteyhteenveto
OUT	Länsi-Afrikan terveysjärjestö
KUKA	Maailman terveysjärjestö

 

LÄÄKEVALMISTEIDEN REKISTERÖINTIHAKEMUKSEN ESITTÄMISEN YLEISET PERIAATTEET NIGERIASSA

Kieli

• Markkinoille saattamista koskevaa lupaa hakevat tuotteet on jätettävä englanniksi.

• Tapauksissa, joissa on tarpeen kääntää asiakirja alkuperäiseltä kieleltä englanniksi, käännösten oikeellisuus on hakijan vastuulla, ja käännösten on todennettava alkuperämaan varmennettu asiantuntija.

Tietojen esittely

• Asiakirja-aineistot olisi toimitettava sähköisessä muodossa ja niiden olisi oltava CTD-muodossa. Kullekin moduulille on luotava erilliset kansiot eri moduuleille ja alakansiot CTD: n eri osille. Asiakirjat olisi toimitettava haettavissa PDF-muodossa lukuun ottamatta QIS-tiedoston, jonka pitäisi olla MS Word -sivustossa.

Viitteet ja tekstit

· Kansainvälisiä standardeja viitteiden mainitsemisessa aineiston kaikissa osissa on noudatettava. Kaikkien referenssilähteiden uusin painos, on käytettävä julkaisuajan määrittämistä.

· Kirjallisuusviitteet tulee viitata biolääketieteellisiin lehtiin lähetettävien käsikirjoitusten yhtenäisten vaatimusten nykyisen painoksen mukaisesti, Lääketieteellisten aikakauslehtien toimittajien kansainvälinen komitea (ICMJE).

· Akronyymit ja lyhenteet tulee määritellä, kun niitä käytetään ensimmäisen kerran kussakin moduulissa. Kun tarpeen, erityisesti analyyttisiin menetelmiin, eritelmät ja menettelyt, jäljennökset referenssilähteen asiaankuuluvista osista(s) täytyy olla mukana.

· Kaikki dokumentaatiossa mainitut sisäiset prosessit on oltava validoituja ja asianmukaiset viitteet on mainittava.

PD-valmistelun helpottamiseksi, nämä ohjeet on organisoitu ICH: n yhteisen teknisen asiakirjan rakenteen mukaisesti - laatu (M4Q) ohje.

M4Q: n teksti (CTD-Q) ohje on korjattu sanatarkasti näissä ohjeissa vuonna 2006 lihavoitu teksti, pienillä muutoksilla NAFDAC-terminologian mukauttamiseksi ja tiettyyn farmaseuttisille tuotteille sopivaan tekstiin, etenkin:

a) Korvataan ”lääkeaine” ilmaisulla “vaikuttava lääkeaine” tai “API”

b) Korvataan ”lääketuote” ilmaisulla “lopullinen farmaseuttinen tuote” tai “FPP”.

C) Korvataan ”hakemus” ilmaisulla “tuotetiedot” tai “PD”.

d) Korvataan ”yhdistelmätuote” ilmaisulla “kiinteän annoksen yhdistelmä” tai “FDC”.

NAFDAC: n lisäohjeet, jotka on johdettu WHO: n ohjeista monilähdettä koskevien asiakirjojen toimittamisesta (yleinen) valmis tuote, seuraa lihavoitu M4Q: sta toistettu teksti (CTD-Q) ohje (2), on painettu normaaliksi tekstiksi, jotta se olisi helposti erotettavissa ICH-tekstistä, ja se on lisätty selventämään NAFDAC: n odotuksia PD: ien sisällöstä. Tämän lähestymistavan tarkoituksena on helpottaa näiden suuntaviivojen tekstin tunnistamista ja alkuperää (toisin sanoen. ICH: lta tai WHO: lta).

Näiden ohjeiden sisältö on luettava yhdessä muissa WHO: n tai ICH: n viiteasiakirjoissa ja ohjeissa kuvattujen asiaankuuluvien tietojen kanssa. Nykyisten sovellusliittymien ja vastaavien monilähdetuotteiden laatu ei saisi olla huonompi kuin uudet sovellusliittymät ja uudistaja (komparaattori) FPPs. Siksi, ICH-ohjeiden periaatteita, joihin viitataan tässä asiakirjassa ja muissa WHO: n ohjeissa, voidaan soveltaa yhtä lailla olemassa oleviin sovellusliittymiin ja monen lähteen tuotteisiin.

Tieteellinen kirjallisuus voi olla tarkoituksenmukaista täyttämään joitain näissä ohjeissa esitetyt tiedot tai parametrit koskevat vaatimukset (esim. määriteltyjen tunnistettujen epäpuhtauksien luokitus). Lisäksi, tietyissä kohdissa esitetyt vaatimukset eivät ehkä ole sovellettavissa ehdotettuun sovellusliittymään tai FPP: hen. Näissä tilanteissa, joko yhteenveto tai täydellinen viittaus tieteelliseen kirjallisuuteen olisi toimitettava, tai pyydettyjen tietojen soveltamatta jättäminen olisi ilmoitettava selvästi liitteenä olevalla selittävällä huomautuksella.

Ohjeet muotoon

Suositukset, jotka on esitetty WHO: n yleisissä arkistointiohjeissa monilähdeaineiston dokumentoinnin toimittamiseksi (yleinen) valmis tuote: yleinen muoto: Tuoteselosteiden laatimista yhteisessä teknisessä asiakirjamuodossa tulee noudattaa PD-muodossa ja esityksessä.

Voi olla useita tapauksia, joissa osien toistamista voidaan pitää tarkoituksenmukaisena. Aina osa toistetaan, On tehtävä selväksi, mihin kohtaan viitataan luomalla M4Q: n jälkeen sulkuihin erottava otsikko (CTD-Q) suuntaviiva, esim. 3.2.S Lääkeaine (tai API) (nimi, Valmistaja A).

Seuraavat ovat suosituksia tietojen esittämiseksi laatumodulissa erilaisille mahdollisille skenaarioille:

• Avoin osa (muut kuin yksityiset tiedot) kunkin APIMF: n tulee aina sisältyä kokonaisuutena PD: hen, liitteenä kohtaan 3.2.S.

• FPP: lle, joka sisältää useamman kuin yhden sovellusliittymän, yhdelle sovellusliittymälle olisi annettava yksi täydellinen 3.2.S-osa, jota seuraa toinen täydellinen ”3.2.S” -osa jokaiselle muulle sovellusliittymälle.

• Useiden valmistajien sovellusliittymälle, yhden valmistajan toimittamalle sovellusliittymälle olisi toimitettava yksi täydellinen 3.2.S-osa, ja sen jälkeen toinen täydellinen ”3.2.S” -osa API: lle jokaiselta muulta API-valmistajalta.

• FPP: lle, jolla on useita vahvuuksia (esim. 10, 50, 100 mg) yhdestä täydellisestä ”3.2.P” -kohdasta tulisi olla tiedot alaluokkien eri vahvuuksista. Jokainen FPP-vahvuus tulee toimittaa yksi täydellinen kopio PD: stä.

• FPP: lle, jossa on useita konttien sulkemisjärjestelmiä (esim. pullot ja yksikköannosläpipainopakkaukset) yhdelle täydelliselle 3.2.P-osalle olisi annettava tiedot alajaksoissa esitetyistä eri esityksistä.

• Useille FPP: ille (esim. tabletit ja parenteraalinen tuote) Jokaista FPP: tä varten tarvitaan erillinen asiakirja-aineisto.

• FPP: lle, joka toimitetaan käyttövalmis laimennusaineella(s) FPP: lle olisi annettava yksi täydellinen 3.2.P-kohta, jota seuraa tiedot laimentimesta(s) erillisessä osassa ”3.2.P”, tarvittaessa.

• Yhdessä läpipainopakkauksessa olevalle FPP: lle on annettava yksi täydellinen ”3.2.P” -kohta jokaiselle tuotteelle.

CTD - FORMATIN RAKENNE

Tiedot CTD: ssä on organisoitu sarjaksi jäsenneltyjä asiakirjoja, jotka puolestaan ​​järjestetään moduuleiksi. M4-ohjeistus yhteisen teknisen asiakirjan ja ICH: n yleisten kysymysten ja vastausten välillä tarjoaa asiakirjan määritelmän ja ohjeet sisällysluetteloon (ToC) alustus, ristiviittaukset CTD: ssä ja asiakirjojen sivutusta varten, erottelu ja osien numerointi.

PÖYTÄ 1: YHTEISEN TEKNISEN ASIAKIRJAN PÄÄOSAKOHDAT (CTD) MUOTO

Määrä	Otsikko ja pääosastojen otsikot
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A	Moduuli 1: Hallinnolliset ja tuotetiedot Saatekirje Sisällysluettelo (moduulit 1 että 5) Sovellustiedot Tuotetiedot Alueelliset yhteenvedot Sähköiset tarkistusasiakirjat Tuotenäyte(s) (jos saatavissa lähetyshetkellä) Liite
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Moduuli 2: Yhteinen tekninen asiakirja (CTD) yhteenvetoja CTD: n sisällysluettelo (moduulit 2 että 5) CTD-esittely Laatuyhteenveto Ei-kliininen yleiskatsaus Kliininen yleiskatsaus Ei-kliiniset kirjoitetut ja taulukoidut yhteenvedot Kliininen yhteenveto
3.1 3.2 3.3	Moduuli 3: Laatu Moduulin sisällysluettelo 3 Tietojen runko Kirjallisuusviitteet
4.1 4.2 4.3	Moduuli 4: Ei-kliiniset tutkimusraportit Ei vaadita Moduulin sisällysluettelo 4 geneeriset tuotteet Tutkimusraportit Kirjallisuusviitteet
5.1 5.2 5.3 5.4	Moduuli 5: Kliiniset tutkimusraportit Bioekvivalenssi tai Moduulin sisällysluettelo 5 Vaaditaan biovapautus geneeriset lääkkeet soveltuvin osin Kaikkien kliinisten tutkimusten taulukko Kliiniset tutkimusraportit Kirjallisuusviitteet

MODUULI 1 (HALLINNOLLISET JA TUOTETIEDOT)

1.0 Saatekirje:

· Sääntelyviranomaiselle toimitettavien tietojen mukana tulee olla saatekirje. Saatekirjeessä olisi selvästi ilmoitettava, mitä lähetetään, mukaan lukien viittaus pyyntökirjeeseen (tarvittaessa) ja lyhyt kuvaus paketista.

· saatekirje ei saa sisältää tieteellistä tietoa.

· Kaikki ristiviittaukset sääntelyasiakirjat on mainittava selvästi saatekirjeessä, ja seuraavat tiedot olisi sisällytettävä:

• Sovelluksen tyyppi, määritä onko uusi, uusiminen tai muuttaminen;

• NMRA-sovellusnumero (myöntänyt NMRA);

• Pätevyysluvan päiväys tarvittaessa.

• Tuotenimi, DCI, annostus, esittely, annosmuoto;

• Valmistajan nimi

• Hakijan nimi

• Toimitettujen näytteiden lukumäärä

Esimerkki saatekirjeestä on liitteessä B: LOMAKKEET

1.1 Sovelluksen sisällysluettelo, mukaan lukien moduuli 1 (moduuli 1-5)

Sisällysluettelo (ToC) Tähän kohtaan olisi sijoitettava koko sääntelyasiakirja-aineisto. Siinä tulisi olla luettelo kaikista moduuleihin sisältyvistä asiakirjoista 1-5. Jokaiseen moduuliin sisältyy moduulikohtainen tehtäväohje.

1.2 Sovellustiedot

1.2.1 Hakemuskirje

1.2.2 Ilmoittautumislomake

1.2.3 Perustamistodistus

1.2.4 Valtakirja

1.2.5 Hakijan notaarinen vakuutus. (Hakijan on vahvistettava toimitettujen tietojen paikkansapitävyys ja paikkansapitävyys. Tietoja nimestä, hakijan asema ja allekirjoitus, Tuotetiedot olisi annettava virallisessa ilmoituksessa ja päivättävä, notaarin allekirjoittama ja leimaama)

1.2.6 Valtakirja / sopimusvalmistussopimus

1.2.7 Todistus lääkemäärä

1.2.8 Hyvän valmistustavan sertifikaatti

1.2.9 Valmistuslupa

1.2.10 Todisteet tavaramerkkien rekisteröinnistä

1.2.11 Superintendentti-apteekkarin vuosittainen lupa harjoitteluun

1.2.12 Todistus tilojen rekisteröinnistä ja säilyttämisestä

1.2.13 Todisteet aikaisemmasta markkinoille saattamista koskevasta luvasta (Tarvittaessa)

1.2.14 Kutsu kirje GMP-tarkastusta varten

1.2.15 Kopio Euroopan farmakopean soveltuvuustodistuksesta (missä käytettävissä)

1.2.16 APIMF: n käyttöoikeuskirje(s) (missä käytettävissä)

1.2.17 Biohakemuspyyntö BCS-pohjaisen hyötyosuustutkimuksen suorittamisesta

1.2.18 Biohakemuspyyntö lisävoimakkuuden hyötyosuustutkimuksen suorittamisesta

1.3. Tuotetiedot

1.3.1. Valmisteyhteenveto (valmisteyhteenvedon)

Kopio valmisteyhteenvedosta (valmisteyhteenvedon) on sijoitettava tähän kohtaan. Kun tarkistuksia pyydetään arvioinnin aikana, tarkistetun valmisteyhteenvedon merkitty versio vaaditaan. Merkinnöissä olisi yksilöitävä kaikki tehdyt muutokset, joko viimeksi hyväksytyn valmisteyhteenvedon yhteydessä tai vastauksena sääntelyviranomaisen pyyntöön.

1.3.2. Pakkausmerkinnät (ulompi & sisäiset etiketit)

· Kaikki säiliöiden etiketit, mukaan lukien sisä- ja ulkotarrat, tulisi antaa tässä osassa.

· Tämän tulee sisältää kaikkien vahvuuksien etiketit, annosmuodot ja rekonstituutioliuottimet.

· Kun tarkistuksen aikana pyydetään lisätarkistuksia, tarkistetun etiketin huomautettu versio saatetaan ehkä pyytää, ja tulisi sijoittaa tähän kohtaan.

1.3.3. Pakkausseloste (tunnetaan myös nimellä PIL)

· Kopio potilasohjeesta (PIL) on sijoitettava tähän kohtaan.

1.4. Alueelliset yhteenvedot

1.4.1. Bioekvivalenssitutkimuslomake (BTIF)

1.4.2. Laadutietoyhteenveto (QIS)

1.5. Sähköiset tarkistusasiakirjat

• Sovellusten sähköisiä versioita rohkaistaan ​​joko haettavissa olevassa kannettavassa muodossa (PDF). Tämä sähköinen asiakirja tulisi tallentaa CD-ROM-levylle. Kaikki sähköiset tiedotusvälineet, jotka toimitetaan huumeiden sääntelyasiakirjan tukemiseksi, olisi sijoitettava tähän kohtaan

1.6. Näytteet

· Hakemuksen mukana tulee toimittaa näyte tuotteesta samassa pakkauksessa kaupallisiin tarkoituksiin. Huomaa, että mallipakkauksia voidaan käyttää, kun lopputuotteen pakkauksia ei ole saatavana.

Moduuli 2: Yhteinen tekninen asiakirja (CTD) yhteenvetoja

Moduuli 2 sisältää seuraavan 7 osiot. Monilähdettä varten (yleinen) farmaseuttiset tuotteet, moduulit 2.4-2.7 joita ei yleensä tarvita.

2.1 CTD: n sisällysluettelo (moduulit 2-5)

2.2 CTD-esittely

2.3 Laatuyhteenveto

2.4 Ei-kliininen yleiskatsaus

2.5 Kliininen yleiskatsaus

2.6 Ei-kliiniset kirjoitetut ja taulukoidut yhteenvedot

2.7 Kliininen yhteenveto

 

2.1 CTD Sisällysluettelo (Moduuli 2-5)

Moduulin sisällysluettelo 2 että 5 olisi annettava.

2.2 CTD-esittely

Johdannossa tulisi olla oma nimi, lääkeaineen yleinen nimi tai yleinen nimi, Yrityksen nimi, annosmuoto(s), vahvuus(s), antotapa, ja ehdotettu käyttöaihe(s). Sen tulisi kuvata lyhyesti moduulien sisältö 2 että 5 asianmukaisilla viittauksilla niihin.

2.3 Laatuyhteenveto

Laatuyhteenveto (QoS) on yhteenveto, joka seuraa yleissopimuksen soveltamisalaa ja pääpiirteitä

Tietoyksikkö moduulissa 3. QOS koostuu API-osasta (2.3.S), FPP-osio (2.3.P), liitteet (2.3.A) ja alueelliset tiedot (2.3.R). QOS: n ei pitäisi sisältää tietoja, tiedot tai perusteet, joita ei jo sisällytetty moduuliin 3 tai CTD: n muissa osissa.

QOS-PD-malli tulee täyttää noudattaen tämän osan ohjeita.

Katso ICH M4Q (R1).

2.3. S lääke aine

Lääkevalmisteelle, joka sisältää useampaa kuin yhtä lääkeainetta, moduulien 2.3.S.1 - 2.3.S.7 tiedot olisi toimitettava jokaisesta lääkeaineesta, aineen nimi ja valmistaja on yksilöitävä selvästi kunkin moduulin otsikossa.

2.3. S.1 Yleistä (nimi, valmistaja)

Sisällytä tiedot moduulista 3.2.S.1

2.3. S.2 Valmistus (nimi, fyysinen osoite, toisin sanoen, paikka)

Sisällytä tiedot moduulista 3.2.S.2

Valmistajaa koskevat tiedot,

• Anna nimi, kunkin valmistajan osoite ja vastuu, mukaan lukien urakoitsijat, ja jokainen ehdotettu tuotantopaikka tai -laitos, joka osallistuu valmistukseen ja testaukseen.

• Lyhyt kuvaus valmistusprosessista (mukaan lukien, esimerkiksi, viittaus lähtöaineisiin, kriittiset vaiheet, ja jälleenkäsittely) ja ohjaimet, joiden on tarkoitus johtaa rutiininomaiseen ja johdonmukaiseen materiaalin tuotantoon(s) sopivan laadun; tämä voitaisiin esittää vuokaaviona.

• vuokaavio, kuten 3.2.S.2.2;

• Kuvaus API: n valmistuksessa käytetystä lähteestä ja lähtöaineesta sekä biologisen alkuperän raaka-aineista, kuten on kuvattu kohdassa 3.2.S.2.3;

• Korosta kriittiset prosessivälituotteet, kuten kohdassa 3.2.S.2.4 on kuvattu;

• Kuvaus prosessin validoinnista ja / tai arvioinnista, kuten kohdassa 3.2.S.2.5 on kuvattu.

2.3. S.3 karakterisointi (nimi, valmistaja)

Yhteenveto todisteiden tulkinnasta rakenteesta ja isomerismista, kuten kohdassa

3.2.S.3.1, olisi sisällytettävä.

Taulukoitu yhteenveto kohdassa 3.2.S.3.2 toimitetuista tiedoista, graafisella esityksellä, tarvittaessa olisi sisällytettävä.

2.3. S.4 Lääkeaineiden hallinta (nimi, valmistaja)

Lyhyt yhteenveto eritelmän perusteluista(s), analyyttiset menettelyt, ja validointi olisi sisällytettävä.

Kohdan 3.2.S.4.1 mukainen eritelmä olisi annettava.

Taulukoitu yhteenveto eristä 3.2.S.4.4, graafisella esityksellä tarvittaessa, olisi annettava.

2.3. S.5 Vertailustandardit tai -materiaalit (nimi, valmistaja)

Tiedot kohdasta 3.2.S.5 (taulukoitu esitys, tarvittaessa) olisi sisällytettävä.

2.3. S.6 Konttien sulkemisjärjestelmä (nimi, valmistaja)

Lyhyt kuvaus ja keskustelu tiedoista, alkaen 3.2.S.6 olisi sisällytettävä.

2.3. S.7 Stabiilisuus (nimi, valmistaja)

Tässä osassa tulisi olla yhteenveto suoritetuista tutkimuksista (olosuhteet, erissä, analyyttiset menettelyt) ja lyhyt keskustelu tuloksista ja päätelmistä, ehdotetut varastointiolosuhteet, uusintapäivämäärä tai säilyvyysaika, tarvittaessa, kuten kohdassa 3.2. S.7.1.

Hyväksynnän jälkeinen vakausprotokolla, kuten on kuvattu kohdassa 3.2.S.7.2, olisi sisällytettävä.

Taulukoiden yhteenveto vakauden tuloksista kohdasta 3.2.S.7.3, graafisella esityksellä tarvittaessa, olisi annettava.

2.3. P Valmis farmaseuttinen tuote

2.3. P.1 Lääkevalmisteen kuvaus ja koostumus (nimi, annosmuoto) Kohdan 3.2.P.1 tiedot olisi toimitettava.

Koostumus kohdasta 3.2.P.1 tulee toimittaa.

2.3. P.2 lääkekehitys (nimi, annosmuoto)

Kohdassa 3.2.P.2 esitetyistä tiedoista olisi esitettävä keskustelu.

Olisi toimitettava taulukkoyhteenveto kliinisissä tutkimuksissa käytettyjen formulaatioiden koostumuksesta ja esitys liukenemisprofiileista, tarvittaessa.

2.3. P.3 Valmistus (nimi, annosmuoto) Kohdan 3.2.P.3 tietojen tulisi sisältää:

• Valmistajaa koskevat tiedot.

• Lyhyt kuvaus valmistusprosessista ja säädöksistä, joiden tarkoituksena on tuottaa rutiininomainen ja johdonmukainen sopivan laadun tuotteen valmistus.

• vuokaavio, kuten kohdassa 3.2. P.3.3.

• Lyhyt kuvaus prosessin validoinnista ja / tai arvioinnista, kuten kohdassa 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Apuaineiden hallinta (nimi, annosmuoto)

Lyhyt yhteenveto apuaineiden laadusta, kuten kohdassa 3.2.P.4 on kuvattu, olisi sisällytettävä.

2.3. P.5 Lääkkeiden valvonta (nimi, annosmuoto)

Lyhyt yhteenveto eritelmän perusteluista(s), yhteenveto analyysimenetelmistä ja validoinnista, ja epäpuhtauksien karakterisointi olisi annettava.

määrittely(s) alkaen 3.2.P.5.1 olisi toimitettava.

Kohdassa 3.2.P.5.4 annettu taulukkomuotoinen yhteenveto eräanalyyseistä, mukaan olisi sisällytettävä graafinen esitys tarvittaessa.

2.3. P.6 Vertailustandardit tai -materiaalit (nimi, annosmuoto)

Tiedot kohdasta 3.2.P.6 (taulukoitu esitys, tarvittaessa) olisi sisällytettävä.

2.3. P.7 Konttien sulkemisjärjestelmä (nimi, annosmuoto)

Lyhyt kuvaus ja keskustelu 3.2.P.7 kohdan tiedoista olisi sisällytettävä siihen.

2.3. P.8 Stabiilisuus (nimi, annosmuoto)

Yhteenveto suoritetuista tutkimuksista (olosuhteet, erissä, analyyttiset menettelyt) ja siihen olisi sisällytettävä lyhyt keskustelu stabiliteettitutkimusten tuloksista ja päätelmistä sekä tietojen analysoinnista. Varastointiolosuhteita, säilyvyysaikaa ja päätelmiä koskevat päätelmät, tarvittaessa, säilytysolosuhteet ja säilyvyysaika tulisi antaa.

Taulukkoyhteenveto stabiliteetin tuloksista kohdasta 3.2.P.8.3, graafisella esityksellä tarvittaessa, olisi sisällytettävä.

Hyväksynnän jälkeinen vakausprotokolla, kuten kohdassa 3.2.P.8.2 on kuvattu, olisi annettava.

2.3. liitteet

2.3. Alueelliset tiedot

2.4. Ei-kliininen yleiskatsaus

Ei-kliinisen yleiskatsauksen tulisi tarjota integroitu kokonaisanalyysi moduulin tiedoista 4. Yleisesti, Ei-kliininen yleiskatsaus ei saisi ylittää noin 30 sivut.

Ei-kliininen yleiskatsaus tulisi esittää seuraavassa järjestyksessä:

• Yleiskatsaus ei-kliiniseen testausstrategiaan

• Farmakologia

• Farmakokinetiikka

• Toksikologia

• Integroitu yleiskatsaus ja päätelmät

• Luettelo kirjallisuusviitteistä

Integroidun yleiskatsauksen ja johtopäätösten tulisi määritellä selvästi ihmisille tarkoitetun lääkkeen ominaisuudet, kuten ei-kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, ja saavuttaa looginen, hyvin perusteltuja päätelmiä, jotka tukevat tuotteen turvallisuutta aiottuun kliiniseen käyttöön. Farmakologian ottaminen, farmakokinetiikkaa, ja toksikologian tulokset huomioon, ei-kliinisten havaintojen vaikutukset lääkkeen turvallisiin ihmiskäyttöön tulisi keskustella (toisin sanoen, merkinnöille soveltuvin osin).

Minä M4S (R2) Moduuli 2.4 antaa ohjeita ei-kliinisen yleiskatsauksen sisällölle. Ei-kliininen tieto moduulista 2.4 ja moduuli 4 ei yleensä vaadita monilähdettä (yleinen) lääketuotteet. Kuitenkin joissakin tapauksissa, kuten muutokset turvallisuuden epäpuhtausprofiilissa, turvallisuusarviointitutkimukset olisi suoritettava.

2.5 Kliininen yleiskatsaus

Kliininen yleiskatsaus on tarkoitettu tarjoamaan kriittinen analyysi kliinisistä tiedoista yhteisessä teknisessä asiakirjassa. Kliininen yleiskatsaus viittaa välttämättä kattavassa kliinisessä yhteenvedossa annettuihin sovellustietoihin, yksittäiset kliiniset tutkimusraportit (I E3), ja muut asiaankuuluvat raportit; mutta sen olisi ensisijaisesti esitettävä näiden tietojen päätelmät ja vaikutukset, eikä heidän pitäisi kerätä niitä uudelleen.

Erityisesti, kliinisen yhteenvedon tulisi sisältää yksityiskohtainen tosiseikkojen yhteenveto kliinisestä tutkimuksesta, ja kliinisen yleiskatsauksen tulisi tarjota tiivis keskustelu ja tulkinta näistä havainnoista yhdessä muiden asiaan liittyvien tietojen kanssa (esim., asiaankuuluvat eläintietoja tai tuotteiden laatua koskevat kysymykset, joilla voi olla kliinisiä vaikutuksia).

Kliininen yleiskatsaus tulee esittää seuraavassa järjestyksessä:

Sisällysluettelo

2.5.1 Tuotekehityksen perusteet

2.5.2 Yleiskatsaus biofarmaseuttisista lääkkeistä

2.5.3 Katsaus kliiniseen farmakologiaan

2.5.4 Yleiskatsaus tehokkuuteen

2.5.5 Yleiskatsaus turvallisuuteen

2.5.6 Hyödyt ja riskit Päätelmät

2.5.7 Kirjallisuusviitteet

Minä M4E (R1) Moduuli 2.5 antaa ohjeita kliinisen yleiskatsauksen sisällölle.

Module 3: Laatu

Laatumoduuli seuraa rakennetta ja kuvaavia selityksiä, jotka on hahmoteltu ICH M4Q: ssa (R1). Teksti kopioidaan asiakirjasta vain silloin, kun halutaan painottaa.

3.1 Sisällysluettelo (Moduuli 3)

Sisällysluettelossa on ilmoitettava jokaisen tutkimusraportin sijainti moduulissa 3

3.2. S tietokokonaisuus – Huumausaine

Seuraavat tiedot voidaan toimittaa soveltuvin osin sovellusliittymälle:

• Vaihtoehto 1 – API-esivalintadokumentin vahvistus

• Vaihtoehto 2- Eurooppalaisen farmakopean soveltuvuustodistus (MOBILE)

• Vaihtoehto 3 – Aktiivisten lääkeaineiden päätiedosto (APIMF) menettely

• Vaihtoehto 4 - Tarkat tiedot tuote-asiakirja-aineistosta

Lääkevalmisteelle, joka sisältää useampaa kuin yhtä lääkeainetta, tiedot olisi toimitettava jokaisesta lääkeaineesta.

Jos viitataan CEP: hen, Hakijan on toimitettava CEP-haltijalta käyttölupa. Käyttöoikeuskortti olisi toimitettava moduuliin 1.2.16. Todisteet WHO: n esivalinnoista olisi myös tarvittaessa toimitettava tämän jakson mukaisesti.

Hakijan on ilmoitettava selvästi API-osan alussa (PD: ssä ja QOS-PD: ssä) miten kunkin sovellusliittymävalmistajan tiedot sovellusliittymästä toimitetaan. Hakijan tai FPP-valmistajan toimittamien API-tietojen tulisi sisältää seuraavat vaihtoehdot käytetyn vaihtoehdon mukaisesti.

Vaihtoehto 1: API-esivalintadokumentin vahvistus.

Moduulissa tulee toimittaa täydellinen kopio API-esivalinnan vahvistusasiakirjasta 1, yhdessä asianmukaisesti täytetyn valtuutuskentän kanssa FPP-valmistajan tai hakijan nimissä.

Hakijan on toimitettava seuraavat tiedot asiakirja-aineistoon, QOS-PD: ssä yhteenvetona olevien tietojen kanssa.

– 3.2. S.1.3 Yleiset ominaisuudet - keskustelut mahdollisista sovellettavista fysikaalis-kemiallisista ja muista asiaankuuluvista API-ominaisuuksista, joita API: n valmistajan määrittelemät ohjeet eivät hallitse, esim. liukoisuudet ja polymorfit tämän osan ohjeiden mukaisesti.

– 3.2. S.2 - jos FPP: n steriiliys perustuu API: n steriiliin valmistukseen, sterilointiprosessin tiedot ja täydelliset validointitiedot olisi toimitettava.

– 3.2. S.3.1 Rakenteen ja muiden ominaisuuksien hämärtäminen - tutkimukset polymorfien ja hiukkaskokojakauman tunnistamiseksi, missä käytettävissä, tämän osan ohjeiden mukaan.

– 3.2.S.4.1 Erittely - FPP-valmistajan tekniset tiedot, mukaan lukien kaikki API: n valmistajan eritelmien testit ja rajoitukset sekä mahdolliset lisätestat ja hyväksymiskriteerit, joita eivät ole API: n valmistajan määrittelemät, kuten polymorfit ja / tai hiukkaskokojakauma..

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analyyttiset menettelyt ja validointi - kaikki FPP-valmistajan käyttämät menetelmät API-valmistajan eritelmien lisäksi.

– 3.2. S.4.4 Eräanalyysi - tulokset kahdesta ainakin pilottiasteikosta koostuvasta erästä, osoittaa FPP-valmistajan API-eritelmien noudattamisen.

– 3.2. S.5 Vertailustandardit tai -materiaalit - tiedot FPP-valmistajan vertailustandardeista.

– 3.2.S.7 Stabiilisuus - tiedot, jotka tukevat uusintajaksoa, jos joko ehdotettu uusintajakso on pidempi tai jos ehdotetut varastointiolosuhteet ovat korkeammassa lämpötilassa tai kosteudessa kuin esivalmistettu API.

■ Lisävaruste 2: Euroopan farmakopean soveltuvuustodistus (MOBILE)

Täydellinen kopio CEP: stä (mukaan lukien mahdolliset liitteet) tulisi toimittaa moduulissa 1. CEP: n haltijan on täytettävä CEP: n käyttöoikeusilmoitus asianmukaisesti FPP: n valmistajan tai WHO: n ohjelmoitavien lääkkeiden esivalmistelun hakijan puolesta, joka viittaa CEP: hen..

Lisäksi, Olisi sisällytettävä kirjallinen sitoumus siitä, että hakija ilmoittaa NAFDAC: lle siinä tapauksessa, että CEP peruutetaan. Hakijan on myös tunnustettava, että CEP: n peruuttaminen vaatii API-tietovaatimusten ymmärtämistä PD: n tukemiseksi. Kirjallisen sitoumuksen tulisi olla mukana moduulin CEP-kappaleessa 1.

Yhdessä CEP: n kanssa, Hakijan on toimitettava seuraavat tiedot asiakirja-aineistoon, QOS-PD: ssä yhteenvetona olevien tietojen kanssa.

• 3.2. S.1.3 Yleiset ominaisuudet - keskustelut mahdollisista sovellusrajapinnan fysikaalis-kemiallisista ja muista merkityksellisistä ominaisuuksista, joita CEP ja Ph.Eur eivät hallitse. Monografia, esim. liukoisuudet ja polymorfit tämän osan ohjeiden mukaisesti.

• 3.2. S.3.1 Rakenteen ja muiden ominaisuuksien hämärtäminen - tutkimukset polymorfien tunnistamiseksi (paitsi missä CEP määrittelee polymorfisen muodon) ja hiukkaskokojakauma, missä käytettävissä, tämän osan ohjeiden mukaan.

• 3.2. S.4.1 Erittely - FPP-valmistajan tekniset tiedot, mukaan lukien kaikki CEP: n ja Ph.Eurin testit ja rajat. Monografia ja mahdolliset lisätestit ja hyväksymiskriteerit, joita ei valvota CEP: ssä ja Ph.Eurissa. Monografia, kuten polymorfit ja / tai hiukkaskokojakauma.

• 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Analyyttiset menettelyt ja validointi - kaikille FPP-valmistajan käyttämille menetelmille CEP: n ja Ph.Eurin menetelmien lisäksi. Monografia.

• 3.2. S.4.4 Eräanalyysi - tulokset kahdesta ainakin pilottiasteikosta koostuvasta erästä, osoittaa FPP-valmistajan API-eritelmien noudattamisen.

• 3.2. S.5 Vertailustandardit tai -materiaalit - tiedot FPP-valmistajan vertailustandardeista.

• 3.2.S.6 Konttien sulkemisjärjestelmä - tekniset tiedot, mukaan lukien kuvaukset ja ensisijaisten pakkauskomponenttien tunnistetiedot, paitsi jos CEP määrittelee konttien sulkemisjärjestelmän ja hakija ilmoittaa aikovansa käyttää samaa säiliön sulkemisjärjestelmää.

• 3.2.S.7 Vakaus - paitsi jos CEP määrittelee uusintatestausajan, joka on sama tai pidempi kuin hakijan ehdottama., ja varastointiolosuhteet ovat samat tai korkeammassa lämpötilassa ja kosteudessa kuin hakijan ehdottamat.

Steriilien sovellusliittymien tapauksessa, API: n sterilointiprosessia koskevat tiedot, mukaan lukien validointitiedot, olisi sisällytettävä PD: hen.

Vaihtoehto 3: Vaikuttavan lääkeaineen perustiedosto (APIMF) menettely

Tarkat tiedot kemiasta, valmistusprosessi, Laadunvalvonta API: n valmistajan toimesta valmistuksen ja prosessin validoinnin aikana APIMF: nä

Sellaisissa tapauksissa, avoin osa (muut kuin yksityiset tiedot) on sisällytettävä kokonaisuudessaan PD: hen 3.2.S: n liitteenä. Lisäksi, hakijan tai FPP-valmistajan on täytettävä seuraavat kohdat PD: ssä ja QOS-PD: ssä kokonaan annettujen ohjeiden mukaisesti, jollei vastaavissa kohdissa toisin mainita:

Yleisiä tietoja S.1.1 – S.1.3

Valmistus S.2

Valmistaja(s) S.2.1

Valmistusprosessin kuvaus ja prosessiohjaukset S.2.2

Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden hallinta S.2.4 Rakenteen ja muiden ominaisuuksien hämärtäminen S.3.1

Epäpuhtaudet S.3.2

Sovellusliittymän S.4.1 – S.4.5 hallinta

Vertailustandardit tai -materiaalit S.5

Konttien sulkemisjärjestelmä S.6

Vakaus S.7.1 – S.7.3

Hakijan vastuulla on varmistaa, että APIMF on täydellinen (toisin sanoen. sekä hakijan avoin osa että sovellusliittymän valmistajan rajoitettu osa) toimittaa NAFDAC: lle suoraan API-valmistaja ja että hakijalla on pääsy APIMF: n asiaankuuluviin tietoihin API: n nykyisestä valmistuksesta.

Kopio käyttöluvasta olisi toimitettava PD-moduuliin 1. APIMF: n haltijat voivat käyttää vaihtoehdolle ”Täydelliset tiedot PD: ssä” annettuja ohjeita APIMF: ien avoimien ja rajoitettujen osien asiaankuuluvien osien valmisteluun..

Olisi viitattava myös WHO: n teknisten raporttisarjojen APIMF-ohjeisiin, Ei. 948, liite 4 (4).

Vaihtoehto 4: Yksityiskohtaiset tiedot PD: stä

Tiedot kohdasta 3.2.S vaikuttavat lääkeaineet, mukaan lukien kaikki kemian yksityiskohdat, valmistusprosessi, laadunvalvonta valmistuksen ja prosessin validoinnin aikana API: lle, olisi toimitettava PD: nä näiden suuntaviivojen seuraavissa kohdissa esitetyn mukaisesti. QOS-PD tulee täyttää jakson mukaisesti 3.1 näiden suuntaviivojen kohdasta.

3.2. S.1 Yleistä (nimi, valmistaja)

3.2. S.1.1 nimikkeistö (nimi, valmistaja)

Tiedot lääkeaineen nimikkeistöstä olisi annettava. Esimerkiksi:

• Suositeltava kansainvälinen nimi (MAJATALO);

• Vertailunimi tarvittaessa;

• Kemiallinen nimi(s);

• Yrityksen tai laboratorion koodi;

• Muu ei-tavaramerkki(s), esim., kansallinen nimi, Yhdysvallat hyväksytty nimi (USAN), Japanin hyväksytty nimi (JAN); Ison-Britannian hyväksymä nimi (BAN), ja Chemical Abstracts Service (CAS) rekisterinumero.

Luetteloitujen kemiallisten nimien on oltava yhdenmukaisia ​​tieteellisessä kirjallisuudessa esiintyvien ja tuotteiden merkintätiedoissa esiintyvien nimien kanssa (esim. valmisteyhteenvedossa (valmisteyhteenvedon) ja pakkausseloste, tunnetaan myös nimellä potilastiedotus (PIL)).

Jos useita nimiä on, ensisijainen nimi olisi ilmoitettava.

3.2. S.1.2 Rakenne (nimi, valmistaja)

Rakennekaava, mukaan lukien suhteellinen ja absoluuttinen stereokemia, molekyylikaava, ja suhteellinen molekyylimassa tulisi antaa.

Näiden tietojen on oltava yhdenmukaisia ​​4 jakson tietojen kanssa 3.2. S.1.1. suoloina esiintyvien API-yhdisteiden osalta olisi ilmoitettava myös vapaan emäksen tai hapon molekyylimassa.

3.2. S.1.3 Yleiset ominaisuudet (nimi, valmistaja)

Rakenne, molekyylikaava, molekyylipaino ja rakennekaava määritetään. Kiraalikeskukset, jos niitä on, tunnistetaan.

Tätä tietoa voidaan käyttää eritelmien kehittämisessä, FPP: n formuloinnissa ja testauksessa vapautumista ja stabiilisuutta varten.

API: n fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista olisi keskusteltava, mukaan lukien fyysinen kuvaus, liukoisuudet tavanomaisissa liuottimissa (esim. vesi, alkoholit, dikloorimetaani ja asetoni), kvantitatiivinen vesiliukoisen pH-liukoisuusprofiili (esim. pH 1,2–6,8, annos / liukoisuus tilavuus), polymorfismi, pH- ja pKa-arvot, ultravioletti (UV) imeytymismaksimaatit ja molaarinen imeytyvyys, sulamispiste, taitekerroin (nesteelle), hygroskooppisuus ja jakokerroin (katso QOS-PD: n taulukko). Tämän luettelon ei ole tarkoitus olla tyhjentävä, mutta siinä annetaan ohjeet siitä, minkä tyyppiset tiedot voitaisiin sisällyttää.

Joitakin API: n kannalta merkityksellisimpiä ominaisuuksia käsitellään alla yksityiskohtaisemmin.

Fyysinen kuvaus

Fyysisen kuvauksen tulee sisältää ulkonäkö, väri ja fyysinen tila. Kiinteät muodot olisi tunnistettava kiteisiksi tai amorfisiksi (katso 3.2.S.3.1 lisätietoja kiinteistä API-muodoista).

Liukoisuudet ja pH: n kvantitatiivinen vesiliukoisuusprofiili

Kaikista sovellusliittymädatan toimittamista koskevista vaihtoehdoista olisi oltava seuraava.

Liukoisuudet moniin yleisiin liuottimiin tulisi saada aikaan (esim. vedessä, alkoholit, dikloorimetaani ja asetoni).

Liukoisuudet fysiologisella pH-alueella (pH 1,2–6,8) useissa puskuroiduissa väliaineissa tulisi olla mg / ml. Jos näitä tietoja ei ole helposti saatavissa (esim. kirjallisuusviitteistä), se olisi luotava talossa.

Kiinteille oraalisille annosmuodoille, annos / liukoisuustilavuus tulisi antaa kaavan mukaisesti määritettynä:

Suurin annoslujuus (mg)

Annoksen / liukoisuuden tilavuus =

Lääkkeen vähimmäispitoisuus (mg / ml) *

* joka vastaa alinta fysiologisella pH-alueella määritettyä liukoisuutta (pH 1,2–6,8) ja lämpötila (37 ± 0.5 ° C).

Biofarmaseuttisten aineiden luokitusjärjestelmän mukaan (BCS), erittäin liukoinen (tai erittäin vesiliukoinen) API: t ovat sellaisia, joiden annos / liukoisuustilavuus on ≤ 250 ml.

Esimerkiksi, yhdisteen A alhaisin liukoisuus on 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml pH: ssa 6.8 ja on saatavana 100 mg, 200 mg ja 400 mg vahvuuksia. Tätä API: ta ei pidetä BCS: n erittäin liukoisena API: na, koska sen annos / liukoisuustilavuus on suurempi kuin 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

polymorfismi

Kuten ICH: n CTD-Q-kysymykset ja vastaukset / sijainti -asiakirjassa suositellaan (5) Seuraava luettelo selittää, mihin tietyn datan tulisi sijaita PD: ssä:

■ Polymorfinen muoto(s) Ehdotetussa sovellusrajapinnassa olevat aineet olisi lueteltava osassa 3.2. S.1.3.

■ Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaus (3.2.S.2.2) tulisi ilmoittaa mikä polymorfinen muoto valmistetaan, tarvittaessa.

■ Kirjallisuusviitteet tai tutkimukset, jotka on suoritettu API: n mahdollisten polymorfisten muotojen tunnistamiseksi, mukaan lukien tutkimustulokset, olisi annettava kohdassa 4.2 3.2. S.3.1.

■ Jos polymorfinen muoto on määritettävä tai rajoitettava (esim. API: lle, joka ei ole BCS: n erittäin liukoinen ja / tai jossa polymorfismi on tunnistettu ongelmaksi), yksityiskohdat olisi sisällytettävä kohtaan

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Lisätietoja sisältyy näiden ohjeiden viitattuihin osiin.

Hiukkaskokojakauma

Kuten ICH: n CTD-Q-kysymykset ja vastaukset / sijainti -asiakirjassa suositellaan (5), API: n hiukkaskokojakauman määrittämiseksi tehdyt tutkimukset olisi esitettävä kohdassa 3.2.S.3.1 (katso lisätietoja näiden ohjeiden tästä osasta).

Tietoja kirjallisuudesta

Tietyt tutkimukset tai julkaistun kirjallisuuden tukevat tiedot ja tulokset voidaan sisällyttää tähän osaan tai liittää siihen.

Katso ICH-ohjeet: Q6A ja Q6B

3.2. S.2 Valmistus (nimi, valmistaja)

3.2. S.2.1 Valmistaja(s) (nimi, valmistaja)

Nimi, osoite, ja kunkin valmistajan vastuu, mukaan lukien urakoitsijat, ja jokainen ehdotettu tuotantopaikka tai -laitos, joka osallistuu valmistukseen ja testaukseen, olisi toimitettava.

Valmistukseen liittyvät tilat, pakkaus, merkinnät, API: n testaus ja tallennus olisi lueteltava. Jos tietyt yritykset ovat vastuussa vain tietyistä vaiheista (esim. API: n jauhaminen) tämä olisi ilmoitettava selvästi.

Valmistaja- tai yritysluettelossa olisi ilmoitettava tuotanto- tai valmistuspaikan todelliset osoitteet(s) mukana (mukaan lukien lohko(s) ja yksiköt(s)), pikemminkin kuin hallintovirastot. Puhelinnumero(s), faksinumero(s) ja sähköpostiosoite (tämä on) olisi annettava.

API-sovellusten tuottamiseksi olisi annettava voimassa oleva valmistuslupa. Jos saatavilla, moduulin PD: ssä olisi oltava todistus GMP: n noudattamisesta 1.

3.2. S.2.2 Kuvaus valmistusprosessista ja prosessinohjauksista (nimi, Valmistaja)

API: n valmistusprosessin kuvaus edustaa hakijan sitoutumista API: n valmistukseen. Olisi annettava tietoja valmistusprosessin ja prosessinhallinnan riittävän kuvaamiseksi. Esimerkiksi:

Synteettisen prosessin vuokaavio(tämä on) olisi toimitettava, joka sisältää molekyylikaavat, painot, saantoalueet, lähtöaineiden kemialliset rakenteet, välituotteita, reagenssit ja API, jotka heijastavat stereokemiaa, ja tunnistaa käyttöolosuhteet ja liuottimet.

Valmistusprosessin olisi toimitettava peräkkäinen menettelykuva. Kertomuksen tulisi sisältää, esimerkiksi, raaka-aineiden määrät, liuottimet, katalyytit ja reagenssit, jotka heijastavat edustavaa eräasteikkoa kaupalliseen valmistukseen, kriittisten vaiheiden tunnistaminen, prosessinohjaimet, laitteet ja käyttöolosuhteet (esim. lämpötila, paine, pH, ja aika).

Vaihtoehtoiset prosessit tulisi selittää ja kuvata samalla yksityiskohtaisuudella kuin primaarinen prosessi. Jälleenkäsittelyvaiheet tulisi tunnistaa ja perustella. Tätä perustelua tukeviin tietoihin on joko viitattava tai arkistoitava kohtaan 3.2.S.2.5.

Missä käytetään APIMF-menettelyä, ristiviittaukset APIMF: n rajoitettuun osaan voidaan osoittaa luottamuksellisten tietojen vuoksi. Tässä tapauksessa, jos yksityiskohtaiset tiedot esitetään rajoitetussa osassa, PD: n tätä osaa varten annettavat tiedot sisältävät vuokaavion (mukaan lukien molekyylirakenteet ja kaikki reagenssit ja liuottimet) ja lyhyt kuvaus valmistusprosessista, painottaen erityisesti viimeisiä vaiheita, mukaan lukien puhdistusmenetelmät. kuitenkin, steriilille API: lle, Sterilointiprosessin täydelliset validointitiedot olisi toimitettava avoimessa osassa (tapauksissa, joissa lopputuotetta ei steriloida enää).

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan neljään vaihtoehtoon API-tietojen toimittamiseksi, jossa asiakirja-aineistossa on täydelliset tiedot.

Kuten käsiteltiin ICH Q7: n ja WHO: n teknisissä raporttisarjoissa, Ei. 957, liite 2, kohta, jossa API-lähtöaine syötetään valmistusprosessiin, on lähtökohta GMP-vaatimusten soveltamiselle. Itse API-lähtöaineeksi on ehdotettava, ja valmistajan on perusteltava valinta, jonka arvioijat hyväksyvät sellaisenaan. API-lähtömateriaalia tulisi ehdottaa ottaen huomioon molekyylin monimutkaisuus, API-lähtöaineen läheisyys lopulliseen API: han, API-lähtöaineen saatavuus kaupallisena kemikaalina ja API-lähtöaineelle asetetut laadunvalvontamenetelmät. Tämä perustelu olisi dokumentoitava asiakirja-aineistossa, ja sen olisi oltava saatavilla NAFDAC: n GMP-tarkastajien tarkistettavaksi.

Tilanteissa, joissa API-lähtöaine on monimutkainen molekyyli ja vain minimaalinen määrä synteettisiä vaiheita lopullisesta API: sta, lisämolekyyliä, jota kutsutaan synteesin lähtöaineeksi, olisi ehdotettava, ja hakijan on perusteltava sen valinta. Synteesin lähtöaine määrittelee sovelluskohdassa kuvattavan API: n valmistusprosessin lähtökohdan. Hakijan olisi ehdotettava ja perusteltava, mitä aineita pidetään synteesin lähtöaineina (Katso lisäohjeet kohdasta 3.2.S.2.3). Tapauksessa, jossa API: n edeltäjä saadaan käymisellä, tai on kasvi- tai eläinperäistä, sellaista molekyyliä voidaan pitää API-lähtöaineena monimutkaisuudesta riippumatta.

Yksivaiheinen synteesi voidaan hyväksyä poikkeustapauksissa, esimerkiksi, jossa CEP kattaa API-lähtöaineen, tai jos API-lähtöaine on API, joka on hyväksytty APIMF: n tai API-esivalintamenettelyn kautta WHO: n ohjelmoidun lääkkeiden esivalmistelun puitteissa, tai kun API: n rakenne on niin yksinkertainen, että yksivaiheinen synteesi voidaan perustella, esim. etambutoli tai etionamidi.

ICH M4Q: n mukaisen valmistusprosessin yksityiskohtaisen kuvauksen lisäksi, materiaalien talteenotto, jos mitään, tulisi kuvata yksityiskohtaisesti vaiheessa, jossa ne otetaan käyttöön prosessissa. Talteenotto-operaatiot olisi valvottava riittävästi siten, että epäpuhtaustasot eivät nouse ajan myötä. Liuottimien talteenottoa varten, kaikki prosessit talteenotetun liuottimen laadun parantamiseksi olisi kuvailtava. Suodosten kierrätyksestä (emälipeät) toisten satojen saamiseksi, Tietojen on oltava saatavilla emäliuosten enimmäisajoista ja materiaalin kierrätysten enimmäismäärästä. Epäpuhtaustasoja koskevat tiedot olisi toimitettava suodosten kierrätyksen perustelemiseksi.

Jos yhden sovellusrajapinnan valmistaja käyttää useita valmistuspaikkoja, olisi annettava kattava taulukko taulukkona, jossa verrataan kunkin sivuston prosesseja ja tuodaan esiin mahdolliset erot.

Kaikki valmistuksessa käytetyt liuottimet (mukaan lukien puhdistus- ja / tai kiteytysvaihe(s)) olisi yksilöitävä selkeästi. Viimeisissä vaiheissa käytettyjen liuottimien tulisi olla erittäin puhtaita. Talteen otettujen liuottimien käyttöä puhdistuksen ja / tai kiteyttämisen viimeisissä vaiheissa ei suositella; kuitenkin, niiden käyttö voidaan perustella esittämällä riittävästi tietoja, jotka osoittavat, että talteenotetut liuottimet täyttävät ICH Q7: n mukaiset asianmukaiset standardit.

Missä polymorfiset tai amorfiset muodot on tunnistettu, synteesin tuloksena oleva muoto on ilmoitettava.

Jos hiukkaskokoa pidetään kriittisenä ominaisuutena (katso yksityiskohdat kohdasta 3.2.S.3.1) hiukkaskoon pienentämismenetelmä(s) (esim. jauhatus tai mikronisointi) tulisi kuvata.

Olisi perusteltava vaihtoehtoisten valmistusmenetelmien käyttö. Vaihtoehtoiset prosessit tulisi selittää samalla yksityiskohtaisuudella kuin primaariprosessin yhteydessä. Olisi osoitettava, että vaihtoehtoisilla menetelmillä saaduilla erillä on sama epäpuhtausprofiili kuin pääprosessilla. Jos saatu epäpuhtausprofiili on erilainen, se on osoitettava hyväksyttäväksi S.3.2 kohdassa kuvattujen vaatimusten mukaisesti.

On hyväksyttävää antaa tietoja pilottimittakaavasta, edellyttäen, että se edustaa tuotantomäärää, ja laajennuksesta ilmoitetaan välittömästi NAFDAC: lle NAFDAC-muutosohjeiden vaatimusten mukaisesti.

3.2. S.2.3 Materiaalien hallinta (nimi, valmistaja)

API: n valmistuksessa käytetyt materiaalit (esim. raakamateriaalit, lähtöaineet, liuottimet, reagenssit, katalyyttejä) olisi lueteltava yksilöimällä missä kutakin materiaalia käytetään prosessissa. Tiedot näiden materiaalien laadusta ja valvonnasta olisi annettava. Olisi annettava tiedot, jotka osoittavat, että materiaalit täyttävät käyttötarkoituksensa kannalta tarkoituksenmukaiset standardit, tarvittaessa (yksityiskohdat

3.2.A.2). Missä käytetään APIMF-menettelyä, ristiviittausta APIMF: n rajoitettuun osaan pidetään riittävänä tätä osaa varten.

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan neljään vaihtoehtoon API-tietojen toimittamiseksi, jossa asiakirja-aineistossa on täydelliset tiedot.

API-lähtömateriaali olisi karakterisoitava täysin, ja sopivat eritelmät olisi ehdotettava ja perusteltava, mukaan lukien, vähintään, henkilöllisyyden hallinta, määritys, epäpuhtauspitoisuus ja kaikki muut materiaalin kriittiset ominaisuudet. Jokaiselle API-lähtöaineelle, valmistuspaikan nimi ja osoite(s) valmistajan(s) tulisi ilmoittaa. Jokaiselle valmistajalle olisi annettava lyhyt kuvaus API-lähtöaineen valmistuksesta, mukaan lukien liuottimet, käytetyt katalyytit ja reagenssit. Lähtöaineelle olisi ehdotettava yhtenäinen eritelmä, jota sovelletaan kaikista lähteistä peräisin olevaan materiaaliin. Tulevat muutokset API-lähtöaineiden valmistajiin, valmistustavasta tai eritelmistä olisi ilmoitettava.

Kuten kohdassa 3.2.S.2 todetaan, on tapauksia, joissa synteesin lähtöaine voidaan myös määritellä. Yleisesti, PD: ssä kuvatun synteesin lähtöaineen tulisi olla:

a) olla synteettinen prekursori yhdelle tai useammalle synteesivaiheelle ennen lopullista API-välituotetta. hapot, emäkset, suolat, API: n esterit ja vastaavat johdannaiset, samoin kuin yhden enantiomeeri-API: n rassikaveri, ei pidetä lopullisina välituotteina;

b) olla hyvin karakterisoitu, eristetty ja puhdistettu aine, jonka rakenne on täysin selvitetty, mukaan lukien sen stereokemia (kun sovellettavissa);

C) niillä on selkeästi määritellyt spesifikaatiot, jotka sisältävät muun muassa yhden tai useamman erityisen identiteettitestin ja testin sekä määritysrajat ja määritetyt, määrittelemättömät ja epäpuhtaudet yhteensä;

d) sisällytetään merkittävänä rakenteellisena fragmenttina API: n rakenteeseen.

Kopiot synteesissä käytettyjen materiaalien eritelmistä, uuttaminen, eristys- ja puhdistusvaiheet tulisi antaa PD: ssä, mukaan lukien lähtöaineet, reagenssit, liuottimet, katalyytit ja talteenotetut materiaalit. Olisi vahvistettava, että eritelmät koskevat materiaaleja, joita käytetään kussakin valmistuspaikassa. Synteesin lähtöaineen analyysitodistus olisi annettava. Yhteenveto lähtöaineita koskevista tiedoista olisi toimitettava QOS-PD: hen.

Synteesin lähtöaineiden epäpuhtauksien siirtämistä lopulliseen API: iin olisi harkittava ja niistä on keskusteltava.

Olisi annettava todistuskirje, joka vahvistaa, että API: lla ja API: n valmistuksessa käytetyillä lähtöaineilla ja reagensseilla ei ole riskiä eläinten spongiformisten enkefalopatioiden välittäjistä..

Kun saatavilla, CEP, joka osoittaa tarttuvan spongiformisen enkefalopatian suositusten noudattamisen (TSE) olisi annettava. Täydellinen kopio CEP: stä (mukaan lukien mahdolliset liitteet) tulisi toimittaa moduulissa 1.

Viiteasiakirjat: I Q6A.

3.2. S.2.4 Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden hallinta (nimi, valmistaja)

Kriittiset vaiheet: Testit ja hyväksymiskriteerit (perusteluineen, mukaan lukien kokeelliset tiedot) On suoritettava valmistusprosessin kohdassa 3.2.S.2.2 määritellyissä kriittisissä vaiheissa prosessin hallinnan varmistamiseksi.

välituotteita: Tiedot prosessin aikana eristettyjen välituotteiden laadusta ja valvonnasta olisi annettava.

Missä käytetään APIMF-menettelyä, ristiviittausta APIMF: n rajoitettuun osaan pidetään riittävänä PD: n tähän osaan, lukuun ottamatta tietoja, joilla on merkitystä myös hakijalle.

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan neljään sovellusvaihtoehtoon API-tietojen toimittamiseksi, jos asiakirja-aineistossa on täydelliset tiedot.

Kriittiset vaiheet olisi yksilöitävä. Niihin voi kuulua: vaiheet, joissa merkittävät epäpuhtaudet poistetaan tai johdetaan; vaiheet, joissa tuodaan esiin välttämätön molekyylirakenteellinen elementti, kuten kiraalinen keskus tai johtaen suureen kemialliseen transformaatioon; vaiheet, joilla on vaikutus kiinteän olomuodon ominaisuuksiin ja API: n homogeenisuuteen, joilla voi olla merkitystä käytettäessä kiinteissä annosmuodoissa.

Eristetyille välituotteille olisi annettava eritelmät, ja niihin olisi sisällytettävä testit ja tunnistuskriteerit, puhtaus ja määritys, missä käytettävissä.

Viiteasiakirjat: I Q6A.

3.2. S.2.5 Prosessin validointi ja / tai arviointi (nimi, valmistaja)

Prosessin validointia ja / tai arviointia koskevat tutkimukset aseptista prosessointia ja sterilointia varten olisi sisällytettävä.

Missä käytetään APIMF-menettelyä, ristiviittausta APIMF: n rajoitettuun osaan pidetään riittävänä PD: n tähän osaan.

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan neljään sovellusvaihtoehtoon API-tietojen toimittamiseksi, jos asiakirja-aineistossa on täydelliset tiedot.

Kaikkien sovellusliittymien valmistusprosessien odotetaan olevan oikein hallittu. Jos API valmistetaan steriilinä, olisi annettava täydellinen kuvaus aseptisista käsittely- ja / tai sterilointimenetelmistä. Olisi myös annettava kuvaus API: n steriiliyden ylläpitämiseen käytetyistä kontrolleista varastoinnin ja kuljetuksen aikana. Vaihtoehtoiset prosessit olisi perusteltava ja kuvattava (katso ohjeet kohdasta 3.2.S.2.2 odotetun yksityiskohtaisuuden tasolle).

3.2. S.2.6 Valmistusprosessien kehittäminen (nimi, valmistaja)

Vertailun hyötyosuuden tai biologisen luopumisen tuottamiseksi käytetyn API: n valmistusprosessiin ja / tai valmistuspaikkaan tehdyt merkittävät muutokset olisi annettava kuvaus ja keskustelu., skaalata, lentäjä, ja, jos saatavilla, tuotantomittaerät.

Olisi viitattava jaksossa 4 annettuihin API - tietoihin 3.2. S.4.4.

Missä käytetään APIMF-menettelyä, ristiviittausta APIMF: n rajoitettuun osaan pidetään riittävänä PD: n tähän osaan.

3.2. S.3 karakterisointi (nimi, valmistaja)

3.2. S.3.1 Rakenteen ja muiden ominaisuuksien hämärtäminen (nimi, valmistaja) Rakenteen vahvistus perustuen, esim. synteettinen reitti- ja spektrianalyysi olisi annettava. Tiedot, kuten isomerismin mahdollisuus, stereokemian tunnistaminen, tai polymorfien muodostumismahdollisuudet tulisi myös sisällyttää tähän.

Rakenteen selkeytys

PD: n tulisi sisältää laadunvarmistus (QA) varmennetut jäljennökset spektristä, huipputehtävät ja API: n rakenteen selvittämiseksi ja / tai vahvistamiseksi suoritettujen tutkimusten tietojen yksityiskohtainen tulkinta. QOS-PD: n tulisi sisältää luettelo suoritetuista tutkimuksista ja johtopäätös tutkimuksista (esim. tukevatko tulokset ehdotettua rakennetta).

API: ille, joita ei ole kuvattu virallisesti tunnustetussa farmakopeassa, kemiallisen rakenteen selvittämiseksi ja / tai vahvistamiseksi tehdyt tutkimukset sisältävät yleensä alkuaineanalyysin, infrapuna (JA), ultravioletti (UV), Ydinmagneettinen resonanssi (NMR) ja massaspektrit (NEITI) opinnot. Muut testit voivat sisältää jauheen röntgendiffraktion (XRPD) ja differentiaalinen pyyhkäisykalorimetria (DSC).

Virallisesti tunnustetussa farmakopeassa kuvattujen API-yhdisteiden osalta yleensä riittää, että toimitetaan jäljennökset API: n IR-spektristä jokaiselta ehdotetulta valmistajalta.(s) suoritetaan samanaikaisesti virallisesti tunnustetun farmakopean referenssistandardin kanssa. Katso kohdasta 3.2.S.5 lisätietoja hyväksyttävistä vertailustandardeista tai -materiaaleista.

Isomeria / stereokemia

Kun sovellusliittymä on kiraalinen, Olisi täsmennettävä, onko vertailevissa biostudioissa käytetty spesifisiä stereoisomeerejä tai stereoisomeerien seosta, ja FPP: ssä käytettävän API: n stereoisomeeristä olisi annettava tiedot.

Missä stereoisomerismin potentiaali on, olisi sisällytettävä keskustelu mahdollisista isomeereistä, jotka voivat syntyä valmistusprosessista, ja vaiheista, joihin kiraali lisättiin. Olisi määritettävä API: n isomeerinen koostumus identtisesti vertailutuotteen API: n isomeerisen koostumuksen kanssa. Isomeerisen seoksen tai yksittäisen enantiomeerin fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet olisi annettava, tarvittaessa. API-eritelmän tulisi sisältää testi isomeerisen identiteetin ja puhtauden varmistamiseksi.

Isomeeriseoksen isomeerien konversion mahdollisuus, tai yksittäisen enantiomeerin rasemoinnista tulisi keskustella.

Kun haetaan API: n yksittäistä enantiomeeriä ei-farmakopean API: ille, Epäsymmetristen keskuksien absoluuttisesta konfiguraatiosta olisi esitettävä yksiselitteinen näyttö, kuten määritetään yhden kiteen röntgensäteellä.

Jos, perustuu sovellusliittymän rakenteeseen, stereoisomerismille ei ole potentiaalia, riittää, että siihen sisältyy lausunto.

polymorfismi

Monet API: t voivat esiintyä erilaisissa fyysisissä muodoissa kiinteässä tilassa. Polymorfismille on ominaista API: n kyky esiintyä kahdena tai useampana kiteisenä faasina, joilla on erilaiset järjestelyt ja / tai molekyylien muodonmuutokset kidehilassa. Amorfiset kiinteät aineet muodostuvat molekyylien epäjärjestyksellisistä järjestelyistä, eikä niissä ole erotettavissa olevaa kidehilaa. Solvaatit ovat kidemuotoja, jotka sisältävät joko stökiömetrisiä tai ei-sytoichiometrisiä määriä liuotinta. Jos liitetty liuotin on vesi, solvaatit tunnetaan myös yleisesti hydraateina.

Saman kemiallisen yhdisteen polymorfiset muodot eroavat sisäisestä kiinteän olomuodon rakenteestaan ​​ja, siksi, voi olla erilaisia ​​kemiallisia ja fysikaalisia ominaisuuksia, mukaan lukien pakkaus, termodynaaminen, spektroskooppinen, kineettinen, rajapintojen ja mekaaniset ominaisuudet. Näillä ominaisuuksilla voi olla suora vaikutus API-prosessoitavuuteen, farmaseuttisten tuotteiden valmistettavuus sekä tuotteiden laatu ja suorituskyky, mukaan lukien vakaus, liukeneminen ja hyötyosuus. Polymorfisen muodon odottamaton esiintyminen tai häviäminen voi johtaa vakaviin farmaseuttisiin seurauksiin.

Hakijoiden, jotka aikovat rekisteröidä tuotteita NAFDAC- ja API-valmistajien kanssa, odotetaan olevan riittäviä tietoja käytettyjen ja / tai valmistettujen sovellusliittymien polymorfismista. Tietoja polymorfismista voi saada tieteellisestä kirjallisuudesta, patentit, kokoelmat tai muut viitteet sen määrittämiseksi, onko polymorfismi huolta, esim. sovellusliittymille, jotka eivät ole BCS: n erittäin liukoisia. Koska API: ista ei ole julkaistu tietoja, jotka eivät ole BSC: llä erittäin liukoisia, polymorfinen seulonta on tarpeen sen määrittämiseksi, voiko API olla useammassa kuin yhdessä kiteisessä muodossa. Polymorfinen seulonta suoritetaan yleensä kiteytystutkimuksilla, joissa käytetään erilaisia ​​liuottimia ja olosuhteita.

Useita menetelmiä voidaan käyttää API: n polymorfisten muotojen karakterisointiin. Ei-ekvivalentin rakenteen osoittaminen yksikristalli-röntgendiffraktiolla pidetään tällä hetkellä lopullisena todisteena polymorfismista. XRPD: tä voidaan käyttää myös tarjoamaan yksiselitteinen todistus polymorfismista. Muut menetelmät, mukaan lukien mikroskopia, lämpöanalyysi (esim. DSC, lämpögravimetrinen analyysi ja kuumavaiheen mikroskopia) ja spektroskopia (esim. JA, Raman, ja solid-state ydinmagneettinen resonanssi (ssNMR)) ovat hyödyllisiä polymorfisten muotojen karakterisoinnissa edelleen. Missä polymorfismi on huolenaihe, API-hakijoiden tai valmistajien on osoitettava, että sopiva menetelmä, pystyy erottamaan eri polymorfeja, on heille saatavilla.

Päätöspuu 4 ICH Q6A: ta voidaan käyttää missä seulonta on tarpeen ja 4(2) voidaan tutkia onko erilaisilla polymorfisilla muodoilla erilaisia ​​ominaisuuksia, jotka voivat vaikuttaa suorituskykyyn, FPP: n hyötyosuus ja stabiilisuus ja päättää, onko suositeltavaa polymorfia tarkkailtava API: n vapautettaessa ja varastoitaessa. Missä on edullinen polymorfi, Hyväksymiskriteerit olisi sisällytettävä API-eritelmään kaupallisen materiaalin ja vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biovapautuksia koskevissa tutkimuksissa käytettyjen API-erien polymorfisen vastaavuuden varmistamiseksi.. Vertailussa hyötyosuudessa tai biovapauttamisessa suoritetuissa tutkimuksissa käytettyjen API-erien polymorfinen karakterisointi olisi esitettävä edellä mainituilla menetelmillä. Polymorfisen muodon hallitsemiseksi käytetyn menetelmän tulisi osoittaa olevan spesifinen edulli- selle muodolle.

Polymorfismi voi sisältää myös solvaatti- tai hydraatiotuotteita (tunnetaan myös nimellä pseudo-polymorfit). Jos API: ta käytetään solvatussa muodossa, Seuraavat tiedot olisi annettava:

■ Liuottimettoman API: n tekniset tiedot kohdassa 3.2.S.2.4, jos tämä yhdiste on synteettinen edeltäjä; ■ Solvaattoituneen API: n tekniset tiedot, mukaan lukien sopivat raja-arvot API: n ja liuottimen painosuhteelle (tietojen kanssa ehdotettujen rajojen tukemiseksi); ■ kuvaus menetelmästä, jota käytettiin solvaatin valmistukseen 3.2. S.2.2.

Hiukkaskokojakauma

Kiinteissä FPP: ssä sisältäville API: ille, jotka eivät ole BCS: ää erittäin liukoisia, tai nestemäiset FPP: t, jotka sisältävät liukenematonta API: ta, materiaalin hiukkaskokojakautumisella voi olla vaikutus FPP: n in vitro ja / tai in vivo -käyttäytymiseen. Hiukkaskokojakauma voi myös olla tärkeä annosmuodon suorituskyvyssä (esim. hengitystuotteiden toimitus), pienten annosten tablettien sisällön yhdenmukaisuuden saavuttaminen (esim. 2 mg tai vähemmän), oftalmisissa valmisteissa toivottu sileys ja suspensioiden stabiilisuus.

Jos hiukkaskokojakauma on tärkeä parametri (esim. kuten yllä olevissa tapauksissa), Tulee toimittaa API: n useiden erien tutkimuksen tulokset, mukaan lukien erän karakterisointi (tämä on) joita käytetään vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biohajoamista koskevissa tutkimuksissa. API-spesifikaatioiden tulisi sisältää hiukkaskokojakauman säätimet, jotta varmistetaan johdonmukaisuus erässä olevan materiaalin kanssa (tämä on) joita käytetään vertailukelpoisessa hyötyosuudessa ja biohajoamista koskevissa tutkimuksissa (esim. rajat d10: lle, d50 ja d90). Perusteet olisi vahvistettava tilastollisesti, perustuu aiemmin mainittujen tutkimusten testitulosten keskihajontaan. Seuraava esimerkki tarjotaan havainnollistamista varten mahdollisina hyväksymiskriteereinä hiukkaskokojakaumarajoille:

▪ d10 enintään (NMT) 10% kokonaistilavuudesta alle X µm;

▪ d50 XX µm – XXX µm;

▪ D90 vähintään (NLT) 90% kokonaistilavuudesta alle XXXX µm.

Muita hiukkaskokojakauman säätelyjä voidaan pitää hyväksyttävinä, jos tieteellisesti perusteltu.

Viiteasiakirjat: I Q6A.

3.2. S.3.2 Epäpuhtaudet (nimi, valmistaja)

Tiedot epäpuhtauksista olisi annettava.

Yksityiskohdat epäpuhtauksien hallintaperiaatteista (esim. raportointi, henkilöllisyys ja pätevyys) on hahmoteltu ICH Q3A: ssa, Q3B- ja Q3C-epäpuhtausohjeet (10-12). Jäljempänä esitetään lisätietoja joihinkin ICH-ohjeissa käsiteltyihin elementteihin.

Riippumatta siitä, vaaditaanko farmakopean standardia, on syytä keskustella synteesin mahdollisista ja todellisista epäpuhtauksista, API: n valmistus tai hajoaminen. Tämän tulisi kattaa lähtöaineet, sivutuotteet, välituotteita, kiraaliset epäpuhtaudet ja hajoamistuotteet, ja niiden tulisi sisältää kemialliset nimet, epäpuhtauksien rakenteet ja alkuperä. Farmakopean API-valmisteiden käsittelyä ei pitäisi rajoittaa epäpuhtauksiin, jotka on määritelty API-monografiassa.

QOS-PD-mallin taulukoita tulisi käyttää yhteenvetoihin API: hon liittyvistä ja prosessiin liittyvistä epäpuhtauksista. QOSPD: ssä, termi "alkuperä" viittaa siihen, miten ja mihin epäpuhtaudet lisättiin (esim. ”Synteettinen välituote vaiheelta 4 synteesin "tai" Mahdollinen sivutuote vaiheesta 6 synteesistä ”). Olisi myös ilmoitettava, onko epäpuhtaus API: n metaboliitti.

ICH-kynnysarvot raportointiin, henkilöllisyystodistus (käytetään asettamaan raja yksittäisille tuntemattomille epäpuhtauksille) ja pätevyys määritetään epäpuhtaudelle mahdollisesti altistumisen perusteella, esim. enimmäispäiväannoksella (MDD) sovellusliittymästä. API: lle, joka on saatavana useina annosmuodoina ja vahvuuksina, joilla on erilaiset MDD-arvot, on ehdottomasti otettava huomioon kunkin esityksen kynnysarvot ja vastaavat valvontamenetelmät sen varmistamiseksi, että epäpuhtauksien aiheuttamat riskit on käsitelty. Tämä saavutetaan yleensä käyttämällä korkeinta potentiaalista päivittäistä MDD: tä, eikä ylläpitoannos. Parenteraalisesti annettavien tuotteiden tulisi sisällyttää myös API: n enimmäistuntimääräinen annos tunnissa.

Myönnetään, että semi-synteettiset alkuperäiset API: t eivät kuulu ICH-epäpuhtausohjeiden soveltamisalaan. kuitenkin, riippuen API: n luonteesta ja kemiallisen modifikaation vaiheiden laajuudesta, epäpuhtauksien hallintaa koskevat periaatteet (esim. raportointi, henkilöllisyys ja pätevyys) voitaisiin laajentaa koskemaan puolisynteettistä alkuperää olevia API: ita. Havainnollistava esimerkki, API, jonka edeltäjämolekyyli johdettiin käymisprosessista tai kasvi- tai eläinperäisestä luonnollisesta tuotteesta, joka on sittemmin läpikäynyt useita kemiallisia modifiointireaktioita, kuuluvat yleensä ICH-epäpuhtausohjeiden soveltamisalaan, taas API, jonka ainoa kemiallinen vaihe oli suolan muodostuminen käymistuotteesta, yleensä ei tekisi. On selvää, että tämäntyyppisille sovellusliittymille on jonkin verran liikkumavaraa.

Epäpuhtauksien tunnistaminen

Farmakopöissä tunnustetaan, että API-yhdisteitä voidaan saada eri lähteistä ja voivat siten sisältää epäpuhtauksia, joita ei oteta huomioon monografian kehittämisen aikana. Lisäksi, tuotannon tai lähteen muutos voi aiheuttaa lisä epäpuhtauksia, joita virallinen kompendiummonografia ei hallitse riittävästi. Tuloksena, jokainen PD arvioidaan itsenäisesti mahdollisten epäpuhtauksien huomioon ottamiseksi, jotka voivat johtua ehdotetusta reitistä(s) synteesin. Näistä syistä ICH-rajat määrittelemättömille epäpuhtauksille (esim. NMT 0.10% tai 1.0 mg päivässä (kumpi on pienempi) sovellusliittymille, joiden MDD on ≤ 2 g / päivä) ovat yleensä suositeltavia, pikemminkin kuin yleisten rajoitusten määrittelemättömille epäpuhtauksille, jotka voivat esiintyä virallisessa kokoelman monografiassa, joka saattaa olla korkeampi kuin sovellettava ICH-raja.

Epäpuhtauksien pätevyys

ICH-epäpuhtausohjeita olisi kuultava epäpuhtauksien määrittämistä koskevista vaihtoehdoista. Virallisesti tunnustetussa farmakopeassa tunnistetulle epäpuhtaudelle määriteltyä rajaa pidetään yleensä hyväksyttävänä. Seuraava on lisävaihtoehto epäpuhtauksien määrittelemiseksi olemassa olevissa sovellusliittymissä:

Olemassa olevassa API: ssa olevan epäpuhtauden raja voidaan hyväksyä vertaamalla olemassa olevassa API: ssa löydettyjen epäpuhtauksien testien tuloksia keksijöiden tuotteissa havaittuihin, samoja validoituja tuotteita käyttämällä, stabiilisuutta osoittava analyyttinen menetelmä (esim. vertaileva (korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) opinnot). Jos näytteitä uudistajatuotteesta ei ole saatavana, epäpuhtausprofiilia voidaan myös verrata erilaiseen esivalmistettuun FPP: hen samalla antamisreitillä ja samanlaisilla ominaisuuksilla (esim. tabletti vs. kapseli). On suositeltavaa, että tutkimukset suoritetaan vertailukelpoisilla näytteillä (esim. saman ikäiset näytteet) epäpuhtausprofiilien tarkoituksenmukaisen vertailun saamiseksi.

Epäpuhtaustasoja, jotka syntyvät tutkimuksista innovoijan tai esivalmistetun FPP: n kiihdytetyissä tai stressaantuneissa varastointiolosuhteissa, ei pidetä hyväksyttävänä / pätevänä.

Tiettyä epäpuhtautta, joka on läsnä olemassa olevassa API: ssa, pidetään kelvollisena, jos epäpuhtauden määrä nykyisessä API: ssa heijastaa uudistajassa tai esivalmistetussa FPP: ssä havaittuja tasoja..

Perusteet hyväksymiskriteerien asettamiselle

Epäpuhtauksien hyväksymisperusteiden asettamiselle olisi annettava perusta. Tämä määritetään ottamalla huomioon API-liittyvien epäpuhtauksien tunnistus- ja kelpoisuuskynnykset (esim. lähtöaineet, sivutuotteet, välituotteita, kiraaliset epäpuhtaudet tai hajoamistuotteet) ja prosessiin liittyvien epäpuhtauksien pitoisuusrajat (esim. jäännösliuottimet) sovellettavien ICH-ohjeiden mukaisesti (esim. Q3a, Q3C).

Pätevää tasoa olisi pidettävä suurimpana sallituna rajana. kuitenkin, rajoja, jotka ovat huomattavasti laajemmat kuin todelliset valmistusprosessin kykyä, yleensä ei suositeta. Tästä syystä, Hyväksymiskriteerit asetetaan myös ottaen huomioon todelliset epäpuhtaustasot, jotka löytyvät kunkin valmistajan useista API-eristä, mukaan lukien vertailukelpoiseen hyötyosuuteen tai biologista vapautusta koskeviin tutkimuksiin käytettyjen erien tasot. Kun ilmoitetaan kvantitatiivisten testien tulokset, todelliset numeeriset tulokset olisi annettava epämääräisten lauseiden, kuten ”rajojen sisällä” tai ”yhdenmukainen”, sijasta. Tapauksissa, joissa on testattu suuri joukko erää, on hyväksyttävää tehdä yhteenveto kaikkien testattujen erien tuloksista analyysituloksilla.

Jos virallisessa kokoelman monografiassa on tunnistettu epäpuhtauksia, joita ei hallita ehdotetulla tavanomaisella sisäisellä analyysimenetelmällä, heidän on jätettävä perusteet rutiinianalyyseille (esim. Epäpuhtaudet D, E ja F on lueteltu kansainvälisessä farmakopeassa (Ph.Int.) Monografia eivät ole mahdollisia epäpuhtauksia valmistajan X käyttämästä ehdotetusta synteesireitistä. ”). Jos hyväksyttäviä perusteluja ei voida antaa, olisi osoitettava, että rutiininomainen sisäinen menetelmä pystyy erottamaan ja havaitsemaan epäviralliset epäpuhtaudet, jotka on määritelty virallisessa kokoelman monografiassa hyväksyttävällä tasolla. (esim. 0.10%). Jos tällaista esittelyä ei voida suorittaa, tulisi suorittaa kertaluonteinen tutkimus, jossa käytetään farmakopean menetelmää useisiin viimeaikaisiin eriin, jotta voidaan osoittaa, ettei farmakopeassa lueteltuja epäpuhtauksia ole.

I luokan II liuotin(s) Ennen valmistusprosessin viimeistä vaihetta käytetyt tuotteet voidaan vapauttaa rutiinivalvonnasta API-eritelmissä, jos esitetään sopiva perustelu. Tulosten toimittaminen, jotka osoittavat vähemmän kuin 10% ICH Q3C -rajasta (vaihtoehto I) liuottimesta(s) kolmessa peräkkäisessä tuotantomittaerässä tai kuudessa peräkkäisessä pilottimittaerässä API: ta tai sopivaa välituotetta pidetään hyväksyttävänä perusteena. Prosessissa käytettyjä viimeisen vaiheen liuottimia tulisi aina valvoa rutiininomaisesti lopullisessa sovellusliittymässä.

Ohjeita hyväksyttävistä jäännösliuottimen raja-arvoista on ICH Q3C. Trimetyyliamiinijäämien raja-arvo (TEA) on joko 320 ppm ICH Q3C -vaihtoehdon I tai 3.2 mg / päivä sallitun päivittäisen altistumisen perusteella (PDE).

Puute tiedossa, todetut erittäin myrkylliset epäpuhtaudet (genotoksinen) prosessissa käytetyistä tai sivutuotteena muodostuvista tuotteista tulisi keskustella ja ehdottaa sopivia rajoituksia. Rajoitukset olisi perusteltava asianmukaisella viittauksella saatavissa oleviin ohjeisiin (esim. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) tai USFDA: n teollisuusohjeet. Genotoksiset ja syöpää aiheuttavat epäpuhtaudet lääkeaineissa ja tuotteissa, suositellut lähestymistavat) tai tarjoamalla kokeellisia turvallisuustietoja tai julkaistuja tietoja vertaisarvioiduissa lehdissä.

Valmistusprosessissa käytettyjen ja API-erissä määritettyjen metallikatalyyttien jäännöksiä on valvottava eritelmissä. Tätä vaatimusta ei sovelleta metalleihin, jotka ovat farmaseuttisen aineen tarkoituksellisia komponentteja (kuten suolan vastaioni) tai metalleja, joita käytetään farmaseuttisena apuaineena FPP: ssä (esim. rautaoksidipigmentti). Suuntaviivat metallikatalysaattorien tai metallireagenssien jäämien erittelyrajoille (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) tai mitä tahansa vastaavaa lähestymistapaa voidaan käyttää tämän ongelman ratkaisemiseen. Vaatimus ei normaalisti koske vieraita metallien epäpuhtauksia, joihin GMP puuttuu paremmin, hyvät jakelutavat (BKT) tai mikä tahansa muu asiaankuuluva laatuvaatimus, kuten raskasmetallikoe hyväksyttyjen farmakopeoiden monografioissa, jotka kattavat valmistuslaitteista ja ympäristöstä johtuvan metallin saastumisen.

Viiteasiakirjat: I Q6A, Q3a, Q3C.

3.2. S.4 Sovellusliittymän hallinta (nimi, valmistaja)

3.2. S.4.1 Erittely (nimi, valmistaja)

Sovellusliittymän määritelmä olisi annettava.

Kuten määritelty ICH: n Q6A-ohjeessa (6), määritelmä on:

'' Luettelo testeistä, viittaukset analyyttisiin menettelyihin ja asianmukaisiin hyväksymisperusteisiin, jotka ovat numeerisia rajoja, vaihtelee, tai muut kuvatut testit. Siinä vahvistetaan joukko kriteerejä, jotka API: n tai FPP: n on täytettävä, jotta niitä voidaan pitää hyväksyttävänä suunniteltuun käyttöön. 'Vaatimustenmukaisuus' tarkoittaa, että sovellusliittymä ja / tai FPP, kun testataan lueteltujen analyysimenetelmien mukaisesti, täyttää luetellut hyväksymiskriteerit. Eritelmät ovat kriittisiä laatustandardeja, joita valmistaja ehdottaa ja perustelee ja jotka viranomaiset ovat hyväksyneet. "

Kopiot API-eritelmistä, päivätty ja allekirjoitettu valtuutetun henkilöstön toimesta (esim. laadunvalvonnasta tai laadunvarmistusosastosta vastaava henkilö) olisi ilmoitettava PD: ssä, mukaan lukien kunkin API-valmistajan ja FPP-valmistajan eritelmät.

FPP-valmistajan API-eritelmä tulisi tiivistää QOS-PD-mallissa olevan otsikon alla olevan taulukon mukaisesti.: testit, hyväksymiskriteerit ja analyyttiset menettelyt (mukaan lukien tyypit, lähteet ja menetelmien versiot).

▪ Hakijan ilmoittama standardi voi olla virallisesti tunnustettu kompendiumstandardi (esim. BP, JP, Ph. Ph.Int., USP) tai talossa (valmistajan) standardi.

▪ Eritelmän viitenumero ja versio (esim. version numero ja / tai päivämäärä) olisi toimitettava versionhallintaa varten.

▪ Analyyttisiä menettelyjä varten, tyypin on ilmoitettava käytetty analyyttinen menetelmä (esim. visuaalinen, JA, UV, HPLC tai laserdiffraktio), lähde viittaa analyyttisen menettelyn alkuperään (esim. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP tai sisäinen) ja versio (esim. koodinumero / versio / päivämäärä) olisi toimitettava versionhallintaa varten.

Tapauksissa, joissa on enemmän kuin yksi API-valmistaja, FPP-valmistajan API-eritelmien tulisi olla yksi koottu eritelmäjoukko, joka on identtinen jokaiselle valmistajalle. On hyväksyttävää, että eritelmässä vahvistetaan useampi kuin yksi hyväksymiskriteeri ja / tai analyyttinen menetelmä yhdelle parametrille ilmoituksella “valmistajan A API: lle”. (esim. jäännösliuottimien tapauksessa).

Kaikki ei-rutiinitestaukset olisi yksilöitävä selkeästi sellaisiksi ja perusteltava yhdessä rutiinitestausten tiheyttä koskevan ehdotuksen kanssa.

ICH Q6A -ohje (6) hahmotella suosituksia useille yleisille ja erityisille testeille ja API-sovelluskriteereille.

Viiteasiakirjat: I Q6A, Q3a, Q3C ja virallisesti tunnustetut farmakopeat.

3.2. S.4.2 Analyyttiset menettelyt (nimi, valmistaja)

API: n testaamiseen käytettävät analyyttiset menettelyt olisi toimitettava.

Kopiot PD-muodossa olevista sisäisistä analyysimenetelmistä, joita käytetään testitulosten tuottamiseen, samoin kuin ne, joita FPP-valmistaja on ehdottanut API: n rutiinitestaukseen, olisi annettava. Ellei muutoksia ole, ei ole tarpeen toimittaa jäljennöksiä virallisesti tunnustetuista kompendianalyysimenetelmistä.

Taulukot yhteenvetona joukosta erilaisia ​​analyyttisiä menettelyjä ja validointitietoja (esim. HPLC-määritys / epäpuhtausmenetelmät, Kaasukromatografia (GC) menetelmät) löytyy QOS-PD: n 2.3.R-alueellisista tiedoista (toisin sanoen. 2.3.R.2). Näitä taulukoita tulisi käyttää yhteenvetona FPP-valmistajan sisäisistä analyysimenetelmistä jäännösliuottimien määrittämiseksi, määritys ja API: n puhtaus, QOS-PD: n kohdassa 2.3.S.4.2. Muut menetelmät, joita käytetään määritys- ja puhtaustietojen tuottamiseen PD: ssä, voidaan tiivistää kohtaan 2.3.S.4.4 (C) tai 2.3.S.7.3 (b) QOS-PD: stä. Virallisesti tunnustettuja kompendiummenetelmiä ei tarvitse tiivistää, ellei muutoksia ole tehty.

Vaikka HPLC: tä pidetään yleensä valittavana menetelmänä API: hon liittyvien epäpuhtauksien määrittämiseksi, muut kromatografiset menetelmät, kuten GC ja ohutkerroskromatografia (TLC) voidaan myös käyttää, jos se on asianmukaisesti validoitu. Läheisten aineiden määrittämiseksi, viitestandardeja tulisi yleensä olla saatavana jokaiselle tunnistetulle epäpuhtaudelle, erityisesti ne, joiden tiedetään olevan myrkyllisiä, ja epäpuhtauksien pitoisuudet olisi määriteltävä suhteessa niiden omiin vertailustandardeihin. Epäpuhtausstandardit voidaan saada farmakopeoista (yksittäiset epäpuhtaudet tai erotusseokset), kaupallisista lähteistä tai valmiiksi valmistettua talossa. Soveltamissovelluksen käyttöä ulkoisena standardina pidetään hyväksyttävänä epäpuhtauksien tason arvioimiseksi, edellyttäen, että näiden epäpuhtauksien vastekertoimet ovat riittävän lähellä API: n vastekertoimia, toisin sanoen. välillä 80 ja 120%. Tapauksissa, joissa vastekerroin on tämän alueen ulkopuolella, voi silti olla hyväksyttävää käyttää sovellusliittymää, edellyttäen, että korjauskerrointa sovelletaan. Sisäisen menetelmän osalta olisi toimitettava tiedot korjauskertoimen laskennan tueksi. Määrittelemättömät epäpuhtaudet voidaan määrittää käyttämällä API-liuosta vertailustandardina pitoisuutena, joka vastaa yksittäisille määrittelemättömille epäpuhtauksille vahvistettua rajaa. (esim.

0.10%). Sukulaisten aineiden testi Ph.Int: ssä. Lamivudiinimonografia toimii tyypillisenä esimerkkinä.

Järjestelmän soveltuvuuskokeet (SSTS) edustavat kiinteää osaa menetelmästä ja niitä käytetään valitun kromatografiajärjestelmän tyydyttävän toiminnan varmistamiseen. Minimi, HPLC- ja GC-puhtausmenetelmien tulisi sisältää SST: t resoluutiota ja toistettavuutta varten. HPLC-menetelmille API: hon liittyvien epäpuhtauksien hallitsemiseksi, tämä tehdään tyypillisesti käyttämällä API-liuosta, jonka pitoisuus vastaa määrittelemättömien epäpuhtauksien rajaa. Kahden lähimmän eluoitumishuipun resoluutio on yleensä suositeltava. kuitenkin, vaihtoehtoisia piikkejä voidaan käyttää, jos se on perusteltua (esim. myrkyllisen epäpuhtauden valinta). Ph.Int: n mukaisesti. Analyysimenetelmiä käsittelevässä jaksossa toistettavuuskokeen tulisi sisältää hyväksyttävä määrä toistuvia injektioita. HPLC-määritysmenetelmien tulisi sisältää SST: t toistettavuuden suhteen ja lisäksi joko piikkien epäsymmetria, teoreettiset levyt tai resoluutio. TLC-menetelmille, SST: ien tulisi tarkistaa järjestelmän kyky erottaa ja havaita analyyti(s) (esim. soveltamalla API: ta vastaavaa pistettä pitoisuuteen, joka vastaa määrittelemättömien epäpuhtauksien rajaa).

Viiteasiakirjat: I Q2, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 943, liite 3.

3.2. S.4.3 Analyyttisten menettelyjen validointi (nimi, valmistaja)

Analyyttiset validointitiedot, mukaan lukien kokeelliset tiedot sovellusrajapinnan testaamiseen käytetyissä analyyttisissä menettelyissä, olisi annettava.

PD: ssä annettujen testitulosten tuottamiseksi käytettyjen analyyttisten menettelyjen validointiraportit olisi toimitettava jäljennökset, samoin kuin ne, joita FPP-valmistaja on ehdottanut API: n rutiinitestaukseen.

Taulukot yhteenvetona joukosta erilaisia ​​analyyttisiä menettelyjä ja validointitiedot (esim. HPLC-määritys ja epäpuhtausmenetelmät, GC-menetelmät) löytyy QOS-PD: n 2.3.R-alueellisista tiedoista (toisin sanoen. 2.3.R.2). Näitä taulukoita tulisi käyttää yhteenvetona FPP-valmistajan analyyttisten menettelyjen validointitiedot jäännösliuottimien määrittämiseksi, määritys ja API: n puhtaus, QOSPD: n kohdassa 2.3.S.4.3. Muiden menetelmien, joita käytetään määritys- ja puhtaustietojen tuottamiseen PD: ssä, validointitiedot voidaan tiivistää kohtaan 2.3.S.4.4 (C) tai 2.3.S.7.3 (b) QOS-PD: stä.

Kuten sääntelyviranomaiset ja itse farmakopeat tunnustavat, käännösmenetelmien todentaminen voi olla tarpeen. Julkaistut kompendiummenetelmät validoidaan tyypillisesti tietyn valmistajan alkuperäisestä API: sta tai FPP: stä. Saman API: n tai FPP: n eri lähteet voivat sisältää epäpuhtauksia ja / tai hajoamistuotteita, joita ei otettu huomioon monografian kehittämisen aikana. Siksi, monografia- ja kompendiumimenetelmä olisi osoitettava soveltuvaksi API: n epäpuhtausprofiilin ohjaamiseksi aiotusta lähteestä(s).

Yleensä todentaminen ei ole välttämätöntä compendia API -määritysmenetelmille. kuitenkin, tietyn kompendiummääritysmenetelmän spesifisyys olisi osoitettava, jos on potentiaalisia epäpuhtauksia, joita ei ole määritelty kompendiummonografiassa. Jos käytetään virallisesti tunnustettua kokoonpanomenetelmää API-liittyvien epäpuhtauksien hallintaan, joita ei ole määritelty monografiassa, Menetelmän odotetaan validoivan täysin näiden epäpuhtauksien suhteen.

Jos vaaditaan virallisesti tunnustettua kompendiumstandardia ja jos kompendiummenetelmän sijasta käytetään sisäistä menetelmää (esim. määritykselle tai tietyille epäpuhtauksille), Inhouse- ja compendia-menetelmien vastaavuus olisi osoitettava. Tämä voitaisiin saavuttaa suorittamalla yhden näytteen kopiotutkimukset molemmilla menetelmillä ja toimittamalla tutkimuksen tulokset. Epäpuhtausmenetelmien osalta analysoitavan näytteen tulisi olla API, johon on lisätty epäpuhtauksia pitoisuuksina, jotka vastaavat niiden määritysrajoja.

Viiteasiakirjat: I Q2.

3.2. S.4.4 Eräanalyysit (nimi, valmistaja)

Erien kuvaus ja eräanalyysien tulokset olisi toimitettava.

Toimitettujen tietojen tulisi sisältää eränumero, erän koko, vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biologista vapautusta koskevissa tutkimuksissa käytettyjen asianmukaisten API-erien päivämäärä ja tuotantopaikka, prekliiniset ja kliiniset tiedot (jos relevanttia), pysyvyys, lentäjä, laajenna ja, jos saatavilla, tuotantomittaiset erät.

Näitä tietoja käytetään eritelmien laatimiseen ja API: n laadun johdonmukaisuuden arviointiin.

Analyyttiset tulokset olisi toimitettava vähintään kahdesta ainakin pilottiasteikosta jokaisesta API: n ehdotetusta valmistuspaikasta, ja niiden tulisi sisältää erä(tämä on) joita käytetään vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biohajoamista koskevissa tutkimuksissa. Pilottimittainen erä tulisi valmistaa menettelyllä, joka edustaa täysin ja simuloi sitä, jota sovelletaan koko tuotantomäärän erään.

Kopiot analyysitodistuksista, molemmat API-valmistajalta(s) ja FPP-valmistaja, olisi toimitettava profiloiduille erille, ja kaikki testitulosten tuottamisesta vastaavat yritykset olisi tunnistettava. FPP-valmistajan testitulokset tulisi tiivistää QOS-PD: hen.

Tuloskeskusteluissa tulisi keskittyä havaintoihin, jotka on havaittu eri testeissä, sen sijaan, että ilmoittaisi kommentteja, kuten ”kaikki testit täyttävät vaatimukset”. Määrälliset testit (esim. yksilölliset ja kokonaispuhtaustestit ja määritystestit), olisi varmistettava, että todelliset numeeriset tulokset annetaan epämääräisten lauseiden, kuten ”rajojen sisällä” tai ”yhdenmukainen”, sijasta. Kaikista puutteellisista analyyseistä olisi keskusteltava ja perusteltava (esim. tuloksia ei ole testattu ehdotetun eritelmän mukaisesti).

Viiteasiakirjat: I Q6A, Q3a, Q3C).

3.2. S.4.5 Eritelmän perusteet (nimi, valmistaja)

API-eritelmää olisi perusteltava.

Tiettyjen testien sisällyttämisestä olisi keskusteltava, testien kehitys, analyyttiset menettelyt ja hyväksymiskriteerit, ja erot virallisesti tunnustetusta compendia -standardista(s). Jos virallisesti tunnustettuja kompendiummenetelmiä on muutettu tai korvattu, keskustelu modifikaatioista tai korvaavista menetelmistä(s) olisi sisällytettävä.

Tiettyjen testien perusteet, analyyttisistä menettelyistä ja hyväksymiskriteereistä on ehkä keskusteltu PD: n muissa kohdissa (esim. epäpuhtauksien tai hiukkaskokojakauman suhteen) eikä sitä tarvitse toistaa tässä, vaikka ristiviittaukset olisi annettava.

Viiteasiakirjat: I Q6A, Q3a, Q3C, ja virallisesti tunnustetut farmakopeat.

3.2. S.5 Vertailustandardit tai -materiaalit (nimi, valmistaja)

Tiedot API: n testaamiseen käytetyistä vertailustandardeista tai vertailumateriaaleista olisi annettava.

Tiedot olisi annettava vertailustandardista(s) käytetään tietojen tuottamiseen PD: ssä, samoin kuin ne, joita FPP-valmistaja käyttää rutiininomaisissa API- ja FPP-testauksissa.

Lähde(s) API-testissä käytettävät vertailustandardit tai -materiaalit olisi toimitettava (esim. ne, joita käytetään tunnistamiseen, puhtaus ja määritystestit). Ne voitaisiin luokitella ensisijaisiksi tai toissijaisiksi vertailustandardeiksi.

Sopiva ensisijainen vertailustandardi olisi hankittava virallisesti tunnustetusta farmakopean lähteestä (esim. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP) missä sellainen on olemassa, ja erän numero olisi annettava. Jos API: lle ja / tai FPP: lle vaaditaan farmakopean standardia, ensisijainen vertailustandardi olisi saatava kyseisestä farmakopeasta, jos sitä on saatavana. Primaariset vertailustandardit virallisesti tunnustetuista farmakopean lähteistä eivät tarvitse tarkempaa rakenteellista selvittämistä.

Muutoin ensisijainen standardi voi olla API-erä, joka on täysin karakterisoitu (esim. kirjoittanut IR, UV, NMR ja massaspektrometria (NEITI) analyysit). Lisäpuhdistustekniikoita voidaan tarvita, jotta materiaalista voidaan tehdä kemiallisena vertailustandardina käytettävä. Kemiallisen vertailuaineen puhtausvaatimukset riippuvat sen aiotusta käytöstä. Tunnistustestiin ehdotettu kemiallinen vertailuaine ei vaadi huolellista puhdistusta, koska pienen prosenttisen epäpuhtauksien esiintymisellä aineessa ei usein ole havaittavaa vaikutusta testiin.. Toisaalta, määrityksissä käytettävien kemiallisten vertailuaineiden tulisi olla korkea puhtausaste (kuten 99.5% kuivattuna tai vedettömänä / liuotteettomana). Ensisijaisen vertailustandardin absoluuttinen sisältö on ilmoitettava, ja sen on noudatettava järjestelmää: 100% miinus orgaaniset epäpuhtaudet (määritetty määritysmenetelmällä, esim. HPLC tai DSC) miinus epäorgaaniset epäpuhtaudet miinus haihtuvat epäpuhtaudet häviöllä kuivauksen aikana (tai vesipitoisuus miinus jäljellä olevat liuottimet).

Toissijainen (tai talossa) vertailustandardia voidaan käyttää muodostamalla se sopivaan ensisijaiseen vertailustandardiin nähden, esim. tarjoamalla luettavissa olevat jäljennökset samanaikaisesti suoritettavien ensisijaisten ja toissijaisten vertailustandardien IR: sta ja toimittamalla analyysitodistus, mukaan lukien määritys, joka määritetään primaarista vertailustandardia vastaan. Toissijainen vertailustandardi karakterisoidaan ja arvioidaan usein aiottuun tarkoitukseen muilla kuin rutiinitestauksessa käytetyillä menetelmillä (esim. jos lisäpuhdistusprosessin aikana käytetään lisäliuottimia, joita ei käytetä rutiinitarkoituksiin).

Vertailustandardit olisi yleensä vahvistettava tietyille epäpuhtauksille. Katso lisäohjeet kohdasta 3.2.S.4.2.

Viiteasiakirjat: I Q6A, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 943, liite 3.

3.2. S.6 Konttien sulkemisjärjestelmä (nimi, valmistaja)

Kuvaus konttien sulkemisjärjestelmästä(s) olisi annettava, mukaan lukien kunkin pääpakkauskomponentin rakennusmateriaalien tunnistetiedot, ja niiden tekniset tiedot. Eritelmiin tulisi sisältyä kuvaus ja tunnistetiedot (ja kriittiset mitat piirustuksilla, tarvittaessa). Ei-kompendiamenetelmät (validoinnilla) olisi sisällytettävä, tarvittaessa.

Ei-toiminnallisille sekundaaripakkauskomponenteille (esim. ne, jotka eivät tarjoa lisäsuojaa), vain lyhyt kuvaus olisi annettava. Toimivaan sekundaaripakkauskomponenttiin, lisätietoja olisi toimitettava.

Soveltuvuudesta tulisi keskustella suhteessa, esimerkiksi, materiaalien valinta, suojaa kosteudelta ja valolta, rakennusmateriaalien yhteensopivuus API: n kanssa, mukaan lukien sorptio astiaan ja uutto, ja / tai rakennusmateriaalien turvallisuus.

The WHO: n ohjeet lääkkeiden pakkaamisesta ja virallisesti tunnustetut farmakopeoissa olisi kuultava API-yhdisteiden pakkaustietoja koskevista suosituksista.

Ensisijaiset pakkauskomponentit ovat komponentteja, jotka ovat suorassa kontaktissa API: n tai FPP: n kanssa. Ensisijaisten pakkauskomponenttien tekniset tiedot olisi annettava, ja niiden olisi sisällettävä erityinen tunnistustesti (esim. JA).

Sovellusliittymän toissijaiseen pakkaukseen kiinnitetyt etiketit olisi toimitettava, ja niiden tulisi sisältää varastointiolosuhteet. Lisäksi, API: n valmistajan nimi ja osoite on ilmoitettava säiliössä, riippumatta siitä, suoritetaanko uudelleensijoittaminen missä tahansa vaiheessa API-jakeluprosessin aikana.

2. S.7 Stabiilisuus (nimi, valmistaja)

3.2. S.7.1 Vakausyhteenveto ja päätelmät (nimi, valmistaja)

Suoritetut tutkimustyypit, käytetyt protokollat, ja tutkimusten tulokset tulisi tiivistää. Yhteenvedon tulisi sisältää tulokset, esimerkiksi, pakkohajoamistutkimuksista ja stressiolosuhteista, samoin kuin johtopäätökset varastointiolosuhteista ja uusintatestauksen päivämäärästä tai säilyvyydestä, tarvittaessa.

WHO: n ohjeet Aktiivisten farmaseuttisten aineosien stabiilisuustestaus farmaseuttiset tuotteet olisi kuultava suositusten saamiseksi vakautta koskevasta ydinpaketista, jota vaaditaan API: n ja FPP: n esivalintaa varten.

Kuten WHO: n vakautta koskevissa suuntaviivoissa esitetään, vakavuustestauksen tarkoituksena on: "Tarjoa todisteita siitä, kuinka API: n tai FPP: n laatu vaihtelee ajan myötä useiden ympäristötekijöiden, kuten lämpötilan, vaikutuksesta, kosteus ja valo. ”

QOS-PD-mallin taulukoita tulisi käyttää yhteenvetoksi stabiilisuustutkimusten tuloksista ja niihin liittyvistä tiedoista (esim. olosuhteet, testausparametrit, päätelmät ja sitoumukset).

Stressitestaus

Kuten ICH Q1A -ohjeasiakirjassa esitetään, API: n stressitestaus voi auttaa tunnistamaan todennäköiset hajoamistuotteet, jotka, vuorostaan, voi auttaa määrittämään hajoamisreittejä ja molekyylin luontaista stabiilisuutta ja validoimaan käytettyjen analyyttisten menetelmien stabiilisuutta osoittava voima.

Stressitestien luonne riippuu yksittäisestä API: sta ja mukana olevan FPP: n tyypistä.

Stressitestaus voidaan suorittaa yhdelle API-erälle. Esimerkkejä tyypillisistä stressiolosuhteista, katso kappale 2.1.2 of WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2, yhtä hyvin kuin, "Tyypillinen tutkimusryhmä vaikuttavan lääkeaineen hajoamisreiteistä", sisään: WHO: n tekninen raportti Sarja, Ei. 929, liite 5, Taulukko A1.

Stressitestauksen tavoitteena ei ole pilkkoa API: ta kokonaan, mutta aiheuttaa hajoamisen tapahtuu pienessä määrin, tyypillisesti 10–30% API: n menetystä määrityksellä verrattuna hajoamatonta API: ta. Tämä tavoite valitaan siten, että tapahtuu jonkinlaista hajoamista, mutta ei tarpeeksi toissijaisten tuotteiden tuottamiseksi. Tästä syystä olosuhteita ja kestoa voidaan joutua muuttamaan, kun API on erityisen herkkä tietylle stressitekijälle. Koska hajoamistuotteita ei ole kokonaan 10 päivää API: ta pidetään vakaana tietyssä stressiolosuhteessa.

QOS-PD-mallin taulukoita tulisi käyttää stressitestauksen tulosten yhteenvetoon ja niiden tulisi sisältää hoitosuhteet (esim. lämpötilat, suhteellinen kosteus, liuospitoisuudet ja kestot) ja havainnot eri testiparametreille (esim. määritys, hajoamistuotteet). Tuloskeskusteluissa tulisi tuoda esiin, onko massatase saavutettu.

Valokuvavakavuustestauksen tulisi olla kiinteä osa stressitestausta. Vakio-olosuhteet on kuvattu ICH Q1B: ssä (22). Jos ”suojaa valolta” mainitaan yhdessä API: n virallisesti tunnustetuista farmakopeoista, riittää, että sanotaan "suojaa valolta" merkinnöissä, valonkestävyystutkimusten sijasta, kun säiliön sulkemisjärjestelmän on osoitettu olevan kevyesti suojaava.

Kun saatavilla, on hyväksyttävää toimittaa tieteellisessä kirjallisuudessa julkaistut asiaankuuluvat tiedot (mukaan lukien, mutta ei rajoitettu, WHO: n julkiset arviointikertomukset (WHOPARs), Eurooppalaiset julkiset arviointiraportit (EPAR)) tukea tunnistettuja hajoamistuotteita ja -reittejä.

Nopeutettu ja pitkäaikainen testaus

Käytettävissä olevat tiedot API: n stabiilisuudesta nopeutetuissa ja pitkäaikaisissa varastointiolosuhteissa olisi toimitettava, mukaan lukien tiedot julkisesta tai tieteellisestä kirjallisuudesta saatuja tietoja.

Tietolähde olisi tunnistettava.

Vaadittavat sovellusliittymien pitkäaikaisvarastointiolosuhteet ovat 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Edellä mainituissa pitkäaikaisissa varastointiolosuhteissa ehdotettua uusintajaksoa kattavat tutkimukset antavat paremman varmuuden API-yhdisteiden stabiilisuudesta toimitusketjun olosuhteissa, jotka vastaavat Nigerian ympäristöolosuhteita. (toisin sanoen. Vyöhyke IVB). Vaihtoehtoisia olosuhteita olisi tuettava asianmukaisella näytöllä, joka voi sisältää kirjallisuusviitteitä tai sisäisiä opintoja, osoittaa, että varastointi 30 ºC ei sovellu sovellusliittymälle. Jäähdyttimessä ja pakastimessa säilytettäväksi tarkoitettuja API-sovelluksia varten, viitata WHO: n vakautta koskeviin suuntaviivoihin WHO: n tekninen raporttisarja, Ei.

953, liite 2. API: eja, jotka on tarkoitettu säilytettäväksi alle –20 ° C: ssa, on käsiteltävä tapauskohtaisesti.

Uusintatestauksen määrittäminen, tiedot olisi toimitettava vähintään kolmesta erästä, jotka ovat ainakin pilottiasteikolla. Erät tulisi valmistaa samalla synteesireitillä kuin tuotantoerät ja käyttämällä valmistusmenetelmää ja menettelyä, joka simuloi valmistuserien lopullista prosessia. Stabiiliustestausohjelmasta tulisi tehdä tiivistelmä ja stabiiliustestauksen tuloksista tulee tehdä yhteenveto asiakirja-aineistossa ja QOS-PD: n taulukoissa.

Stabiilsustutkimuksia koskevien tietojen tulisi sisältää yksityiskohtia, kuten varastointiolosuhteet, eränumero, erän koko, konttien sulkemisjärjestelmä ja valmis (ja ehdotti) testivälit. Tuloskeskusteluissa tulisi keskittyä havaintoihin, jotka on havaittu eri testeissä, sen sijaan, että ilmoittaisi kommentteja, kuten ”kaikki testit täyttävät vaatimukset”. Analyyttisten tulosten alueet ja tarvittaessa havaitut suuntaukset olisi sisällytettävä. Määrälliset testit (esim. yksittäiset ja kokonaishajoamistuotteen testit ja määritystestit), olisi varmistettava, että todelliset numeeriset tulokset annetaan epämääräisten lauseiden, kuten ”rajojen sisällä” tai ”yhdenmukainen”, sijasta. Jos menetelmät eroavat S.4.2, stabiliteettitutkimuksissa käytettyjen menetelmien kuvaukset ja validointi olisi toimitettava.

Aineiston toimittamisessa vaadittavat vähimmäistiedot (yleisessä tapauksessa) on esitetty taulukossa 1.

Pöytä 1 Aineiston toimittamisessa vaadittavat vähimmäistiedot

varastointi (ºC)

lämpötila Suhteellinen kosteus (%) Minimi aika aika (kuukaudet)

nopeutettu 40 ± 2 75 ± 5 6

Keskitason –a –a

Pitkäaikainen 30 ± 2 65 ± 5 tai 75 ± 5 6

^aMissä pitkäaikaiset olosuhteet ovat 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH tai 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, ei ole välitilaa.

Viitata WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2 lisätietoja varastointiolosuhteista, konttien sulkemisjärjestelmä, testin tekniset tiedot ja testaustiheys.

Ehdotettu varastoilmoitus ja uusintatesti

Varastointilausunto olisi laadittava etiketissä näkymistä varten, perustuu API: n vakauden arviointiin. WHO: n vakausohjeet sisältävät joukon suositeltuja varastointilausekkeita, joita olisi käytettävä, kun vakaustutkimukset tukevat niitä.

Uudelleentestausjakso olisi johdettava stabiilisuustiedoista, ja se olisi näytettävä säiliön etiketissä.

Tämän uudelleentestausjakson jälkeen FPP: n valmistukseen käytettäväksi tarkoitettu API-erä voidaan testata uudelleen ja sitten, jos se on eritelmän mukainen, voitaisiin käyttää heti (esim. sisällä 30 päivää). Jos testattu uudelleen ja todettu yhteensopivaksi, erä ei saa ylimääräistä ajanjaksoa, joka vastaa uusintatestille vahvistettua aikaa. kuitenkin, API-erä voidaan testata uudelleen useita kertoja ja eri osa erästä käytetään jokaisen uudelleentestauksen jälkeen, niin kauan kuin se jatkaa eritelmän noudattamista. APIille, joiden tiedetään olevan labiileja (esim. tietyt antibiootit) on asianmukaisempaa vahvistaa säilyvyys kuin uusintatesti.

Reaaliaikaisten tietojen rajoitettu ekstrapolointi pitkäaikaisvarastointiedellytyksistä havaitun alueen ulkopuolelle uusintajakson pidentämiseksi voidaan tehdä PD: n arviointihetkellä., jos perusteltu. Hakijoiden tulee tutustua ICH Q1E -ohjeisiin (23) lisätietoja stabiliteettitietojen tulosten arvioinnista ja ekstrapoloinnista (esim. jos sisällä ei havaittu merkittävää muutosta 6 kuukautta kiihtyneissä olosuhteissa ja tiedot osoittavat vain vähän tai ei ollenkaan vaihtelua, ehdotettu uusintatestijakso voi olla korkeintaan kaksi kertaa pitkäaikaisten tietojen kattama ajanjakso, mutta ei saa ylittää pitkäaikaista tietoa yli 12 kuukaudet).

Viiteasiakirjat: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2.

3.2. S.7.2 Hyväksynnän jälkeinen vakausprotokolla ja vakaussitoumus (nimi, Valmistaja)

Hyväksynnän jälkeinen vakausprotokolla ja vakaussitoumus olisi toimitettava.

Ensisijainen vakaustutkimuksen sitoutuminen

Kun saatavilla olevat pitkäaikaista vakautta koskevat tiedot primäärieristä eivät kata ehdotettua uudelleensuoritusjaksoa, joka myönnetään PD: n arvioinnin yhteydessä, olisi sitouduttava jatkamaan vakaustutkimuksia uusintatestausajan vahvistamiseksi. Kirjallinen sitoumus (allekirjoitettu ja päivätty) jatkamaan pitkäaikaista testausta uudelleentestausjakson ajan olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon tarvittaessa.

Sitoumusten vakautta koskevat tutkimukset

Pitkäkestoiset vakausselvitykset sitoutumiserille tulisi suorittaa ehdotetun uusintajakson aikana vähintään kolmella tuotantierällä. Jos stabiliteettitietoja ei toimitettu kolmesta tuotantoerästä, kirjallinen sitoumus (allekirjoitettu ja päivätty) olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon.

Vakausprotokolla sitoumuserille olisi annettava, ja siihen olisi sisällytettävä, mutta ei rajoitu, seuraavat parametrit:

• Erän lukumäärä(tämä on) ja eräkokot, tarvittaessa;

• Asiaankuuluva fyysinen, kemiallinen, mikrobiologiset ja biologiset testimenetelmät;

• Hyväksymisperusteet;

• Viittaus testimenetelmiin;

• Konttien sulkemisjärjestelmän kuvaus(s);

• Testaustaajuus;

• Kuvaus varastointiedellytyksistä (standardisoidut olosuhteet pitkäaikaista testausta varten, kuten kuvataan näissä ohjeissa ja jotka ovat yhdenmukaisia ​​API-merkintöjen kanssa, tulisi käyttää);  Muut sovellusliittymälle ominaiset parametrit.

Käynnissä olevat vakaustutkimukset

Sovellusliittymän vakautta tulisi valvoa jatkuvan ja tarkoituksenmukaisen ohjelman mukaisesti, joka mahdollistaa kaikkien vakavuusongelmien havaitsemisen (esim. hajoamistuotteiden määrien muutokset). Käynnissä olevan vakausohjelman tarkoituksena on valvoa API: ta ja määrittää, että API pysyy vakaana ja sen voidaan odottaa pysyvän vakaana uusintatestausjakson aikana kaikissa tulevissa erissä.

Ainakin yksi tuotantoerä vuodessa API: ta (jollei mitään tuoteta kyseisen vuoden aikana) olisi lisättävä vakauden valvontaohjelmaan ja testattava vähintään kerran vuodessa vakauden varmistamiseksi. Tietyissä tilanteissa, lisäerät olisi sisällytettävä. Kirjallinen sitoumus (allekirjoitettu ja päivätty) meneillään oleviin vakaustutkimuksiin olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon.

Katso kohta 2.1.11 of WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2, lisätietoja meneillään olevista vakaustutkimuksista.

Mahdolliset erot primäärierissä käytettyjen ja sitoutumiserien tai käynnissä olevien erien välillä ehdotettujen stabiliteettimenetelmien välillä olisi perusteltava tieteellisesti..

Viiteasiakirjat: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2.

3.2. S.7.3 Vakaustiedot (nimi, valmistaja)

Stabiilisuustutkimusten tulokset (esim. pakkohajoamistutkimukset ja stressiolosuhteet) olisi esitettävä sopivassa muodossa, kuten taulukko, graafinen, tai kertomus. Tiedot tietojen tuottamisessa käytetyistä analyysimenetelmistä ja näiden menettelyjen validoinnista olisi sisällytettävä.

Ehdotetun uusintajakson tukemiseksi käytetyt todelliset vakaustulokset olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon. Määrälliset testit (esim. yksittäiset ja kokonaishajoamistuotteen testit ja määritystestit) olisi varmistettava, että todelliset numeeriset tulokset annetaan epämääräisten lauseiden, kuten ”rajojen sisällä” tai ”yhdenmukainen”, sijasta.

Viiteasiakirjat: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2.

3.2. P lääketuote (tai valmis farmaseuttinen tuote (FPP))

3.2. P.1 FPP: n kuvaus ja koostumus (nimi, annosmuoto)

Kuvaus FPP: stä ja sen koostumuksesta olisi toimitettava. Toimitettujen tietojen olisi sisällettävä, esimerkiksi:

Annosmuodon kuvaus

• FPP: n kuvauksen tulisi sisältää fyysinen kuvaus, käytettävissä olevat vahvuudet, vapautusmekanismi (esim. välitön tai muunnettu (myöhässä tai pidennetty)), samoin kuin kaikki muut erotettavat ominaisuudet, esim.

• ”Ehdotetut XYZ 50 mg -tabletit ovat saatavana valkoisina, soikea, kalvopäällysteiset tabletit, toisella puolella merkintä '50' ja toisella puolella viivaviiva.

• Ehdotetut XYZ 100 mg -tabletit ovat saatavana keltaisina, pyöristää, kalvopäällysteiset tabletit, toisella puolella merkintä '100' ja toisella puolella sileä. '

• Sävellys, toisin sanoen. luettelo kaikista annosmuodon komponenteista, ja niiden määrä yksikköä kohti (mukaan lukien ylijäämät, jos mitään), komponenttien toiminta, ja viittaus niiden laatustandardeihin (esim. kokoelmien monografiat tai valmistajan eritelmät).

• QOS-PD-mallin taulukoita tulisi käyttää yhteenvetona FPP: n koostumuksesta ja ilmaista kunkin komponentin määrä yksikkökohtaisesti (esim. mg tablettia kohti, mg / ml, mg injektiopulloa kohti) ja prosenttimäärä, mukaan lukien lausunto annosyksikön kokonaispainosta tai mitasta. Yksittäiset komponentit sisäisesti valmistettuihin seoksiin (esim. pinnoitteet) tulisi sisällyttää taulukoihin tarvittaessa.

• Kaikki valmistusprosessissa käytetyt komponentit olisi lueteltava, mukaan lukien ne, joita ei välttämättä lisätä jokaiseen erään (esim. happo ja alkali), sellaiset, jotka voidaan poistaa käsittelyn aikana (esim. liuottimet) ja kaikki muut (esim. typpi tai piitä tulpat). Jos FPP formuloidaan käyttämällä aktiivista osaa, silloin aktiivisen aineosan koostumus on ilmoitettava selvästi (esim. “1 mg vaikuttavan aineen emästä = 1.075 mg vaikuttavaa ainetta hydrokloridia ”). Kaikki ylijäämät on ilmoitettava selvästi (esim. "sisältää 2% API: n ylitys tuotantotappioiden korvaamiseksi ”).

• Komponentit on ilmoitettava niiden oikeilla tai yleisillä nimillä, laatustandardit (esim. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) ja, tarvittaessa, heidän arvosanansa (esim. ”Mikrokiteinen selluloosa NF (PH 102)”) ja erityiset tekniset ominaisuudet (esim. lyofilisoitu, mikrosoituja, liuotettu tai emulgoitu).

• Kunkin komponentin toiminta (esim. laimennusainetta tai täyteainetta, sideaine, luhistuu, voiteluaine, liukuainetta, rakeistava liuotin, päällysteaine tai antimikrobinen säilöntäaine) olisi mainittava. Jos apuaine suorittaa useita toimintoja, tärkein tehtävä olisi ilmoitettava.

• Laadullinen koostumus, mukaan lukien liuottimet, olisi toimitettava kaikille omistamille komponenteille tai seoksille (esim. kapselikuoret, väritys, sekoittavat tai painavat musteet). Tämä informaatio (pois lukien liuottimet) on lueteltava tuotetiedoissa (esim. valmisteyhteenveto, merkinnät ja pakkausseloste).

Kuvaus mukana olevasta liuotinaineesta(s)

• FPP: lle, joka toimitetaan käyttövalmis laimennusaineella(s) joita on kaupallisesti saatavana tai joita on arvioitu ja pidetty hyväksyttävinä toisen NAFDAC-tuote-asiakirja-aineiston yhteydessä, lyhyt kuvaus rekonstituutioliuottimista(s) olisi annettava.

• FPP: lle, joka toimitetaan käyttövalmis laimennusaineella(s) joita ei ole kaupallisesti saatavana tai joita ei ole arvioitu ja pidetty hyväksyttävinä toisen NAFDAC-tuote-asiakirja-aineiston yhteydessä, tiedot laimennusaineesta(s) tulisi toimittaa erillisessä FPP-osassa (”3.2.P”), tarvittaessa.

• Annosmuotoon käytettävä säiliön tyyppi ja suljin sekä mukana oleva liuotusliuos, tarvittaessa

• FPP: lle käytetty konttisuljin (ja mukana oleva käyttövalmis laimennusaine, tarvittaessa) tulisi kuvata lyhyesti, lisätiedot kohdassa 3.2.P.7

• Konttien sulkemisjärjestelmä, esim. ”Tuote on saatavana HDPE-pulloissa, joissa on polypropeenikorkit (kokoina 100s, 500s ja 1000s) ja PVC / alumiinifolio yksikköannosläpipainopakkauksissa (100s pakkauksissa) (kortit 5 × 2, 10 kortteja per paketti)." Viiteasiakirjat: I Q6A (6).

3.2. P.2 lääkekehitys (nimi, annosmuoto)

Farmaseuttisen kehityksen osassa tulisi olla tietoa kehitystutkimuksista, jotka on suoritettu sen varmistamiseksi, että annosmuoto, formulaatio, valmistusprosessi, konttien sulkemisjärjestelmä, mikrobiologiset ominaisuudet ja käyttöohjeet ovat tarkoituksenmukaisia ​​tuote-asiakirja-aineistossa määriteltyyn tarkoitukseen. Tässä kuvatut tutkimukset eroavat rutiininomaisista valvontatesteistä, jotka suoritetaan eritelmien mukaisesti. Lisäksi, Tämän osan tulee identifioida ja kuvata formulaatio ja prosessimääritteet (kriittiset parametrit) jotka voivat vaikuttaa erän uusittavuuteen, tuotteen suorituskyky ja FPP-laatu. Tukitiedot ja tulokset erityisistä tutkimuksista tai julkaistusta kirjallisuudesta voidaan sisällyttää lääkekehityksen osaan tai liittää siihen. Lisätietoja tukeviin lisätietoihin voidaan viitata asiakirja-aineiston asiaankuuluviin ei-kliinisiin tai kliinisiin osioihin.

Lääkekehitystietojen tulisi sisältää, vähintään:

• laatutavoitetuoteprofiilin määritelmä (QTPP) koska se liittyy laatuun, turvallisuus ja tehokkuus, ottaen huomioon, esimerkiksi, antotapa, annosmuoto, hyötyosuus, lujuus ja vakaus;

• mahdollisten kriittisten laatuominaisuuksien tunnistaminen (CQAs) FPP: n mukaisia ​​tuotteita, jotta voidaan hallita riittävästi tuotteen ominaisuuksia, joilla voi olla vaikutusta laatuun;

• keskustelu API: n mahdollisista CQA-arvoista(s), apuaineet ja säiliöiden sulkemisjärjestelmä(s) mukaan lukien tyypin valinta, laatu ja määrä halutun laadun lääketuotteen toimittamiseksi;

• keskustelu valmistusprosessin valintakriteereistä ja QTPP: tä täyttävien kaupallisten erien valmistukseen tarvittavasta säätöstrategiasta johdonmukaisella tavalla. Näistä ominaisuuksista tulisi keskustella osana tuotekehitystä riskienhallinnan periaatteita noudattaen tuotteen koko elinkaaren ajan (I Q8).

FDC-lääkkeiden kehittämiseen liittyvien lääkekehityksen lisäkysymysten käsittelyä varten olisi viitattava kohtaan 6.3.2 WHO: n teknisestä raporttisarjasta, Ei. 929, liite 5 (21).

Viiteasiakirjat: I Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 FPP: n komponentit (nimi, annosmuoto)

3.2. P.2.1.1 Vaikuttava farmaseuttinen aine (nimi, annosmuoto)

Sovellusliittymän yhteensopivuudesta kohdassa 3.2.P.1 lueteltujen apuaineiden kanssa olisi keskusteltava. Lisäksi, keskeiset fysikaalis-kemialliset ominaisuudet (esim. vesipitoisuus, liukoisuus, hiukkaskokojakauma, polymorfinen tai solid-state-muoto) API: sta, joka voi vaikuttaa FPP: n suorituskykyyn, tulisi keskustella.

FDC: lle, sovellusliittymien yhteensopivuudesta keskenään tulisi keskustella.

API: n fysikaalis-kemialliset ominaisuudet voivat vaikuttaa sekä FPP: n valmistuskykyyn että suorituskykyyn.

Ohjeet yhteensopivuustutkimuksista on liitteessä 3 n WHO: n ohjeet kiinteiden annosten yhdistelmälääkkeiden rekisteröinti (WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 929, liite 5, 2005). Visuaalisen tutkimuksen lisäksi, kromatografiset tulokset (määritys, puhtaus) vaaditaan osoittamaan API – API ja API – apuaineiden yhteensopivuus. Yleisesti, API-apuaineiden yhteensopivuutta ei vaadita määriteltäessä tietyille apuaineille, kun todisteet toimitetaan (esim. valmisteyhteenvedossa tai pakkausselosteessa) että apuaineita on läsnä vertailutuotteessa.

3.2. P.2.1.2 Apuaineet (nimi, annosmuoto)

Kohdassa 3.2.P.1 lueteltujen apuaineiden valinta, niiden keskittymisestä ja ominaisuuksista, jotka voivat vaikuttaa FPP: n suorituskykyyn, tulisi keskustella suhteessa niiden vastaaviin toimintoihin.

Apuaineita valittaessa suositellaan yleensä sellaisia, joilla on kompendiummonografia, ja niitä voidaan vaatia tietyillä lainkäyttöalueilla. Muita lähteitä on saatavana tietoa hyväksyttävistä apuaineista ja niiden pitoisuuksista, kuten Yhdysvaltain ruoka ja lääke antaminen (FDA) passiivinen ainesosa-opas (IIG) lista ja Käsikirja farmaseuttiset apuaineet. Apuaineiden käyttöä konsentraatioissa vakiintuneiden rajojen ulkopuolella ei suositella, ja se vaatii yleensä perustelun. Lisäksi, käytettävissä oleviin ohjeisiin olisi viitattava, joissa keskustellaan tietyistä vältettävistä apuaineista, esimerkiksi atsoväriaineet, jotka on lueteltu EMA-ohjeessa CPMP / 463/00. Muut ohjeet, kuten WHO: n ohjeet lastenlääkkeiden kehittämisestä: näkökohdat, jotka on otettava huomioon muotoilussa (32) voi tarjota hyödyllisiä yleisiä ohjeita tältä osin.

Apuaineiden pitoisuusalueita tai vaihtoehtoja ei yleensä hyväksytä, ellei niitä tueta asianmukaisilla prosessin validointitiedoilla. Tarvittaessa, yhteensopivuustutkimuksen tulokset (esim. primaarisen tai sekundaarisen amiini-API: n yhteensopivuudesta laktoosin kanssa) olisi sisällytettävä apuaineiden valinnan perustelemiseen. Tarvittavat tiedot olisi toimitettava (esim. peruna- tai maissitärkkelyksen käytöstä).

Missä antioksidantit sisältyvät formulaatioon, ehdotetun antioksidanttipitoisuuden tehokkuus olisi perusteltava ja varmistettava asianmukaisilla tutkimuksilla.

Antimikrobisista säilöntäaineista keskustellaan 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Valmis farmaseuttinen tuote (nimi, annosmuoto)

3.2. P.2.2.1 Formulaation kehittäminen (nimi, annosmuoto)

Olisi annettava lyhyt yhteenveto, joka kuvaa FPP: n kehitystä, ottaen huomioon ehdotettu antotapa ja käyttö. Ero vertailukelpoisen hyötyosuuden tai biovapauttavien formulaatioiden ja formulaation välillä (toisin sanoen. sävellys) Kohdassa 3.2.P.1 kuvatusta tulisi keskustella. Tulokset vertailevista in vitro -tutkimuksista (esim. liukeneminen) tai vertailevat in vivo -tutkimukset (esim. biologinen samanarvoisuus) olisi keskusteltava, tarvittaessa.

Vakiintunut monen lähteen tuote on tuote, jota hakija tai valmistaja on markkinoinut asiakirja-aineistoon vähintään viiden vuoden ajan ja jolle vähintään 10 tuotantoerät tuotettiin edellisen vuoden aikana tai, jos vähemmän kuin 10 erät valmistettiin edellisenä vuonna, ei vähempää kuin 25 erät on tuotettu kolmen edeltävän vuoden aikana. Tuotteille, jotka täyttävät vakiintuneen usean lähteen tuotteen kriteerit, kaikki asiakirjan P.2.2.1 ja QOS-PD kohdat olisi täytettävä lukuun ottamatta kohtaa P.2.2.1 (a). Lisäksi, tuotteen laadun arviointi olisi toimitettava liitteen 3 mukaisesti 2.

Bioekvivalenssitutkimuksia koskevat vaatimukset olisi otettava huomioon, esimerkiksi, formuloitaessa useita vahvuuksia ja / tai kun tuote(s) voi olla oikeutettu biovapauteen. WHO: n viiteasiakirjat (esim. WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 937, liite 7) olisi kuultava.

Tuotteen pisteytys voi olla suositeltava tai vaadittava, esimerkiksi, kun pisteytys on määritetty suositeltujen vertailutuotteiden luettelossa, tai kun jako murtoannoksiin voi olla tarpeen hyväksytyn annostuksen mukaisesti.

Jos ehdotettu FPP on funktionaalisesti jakautunut tabletti, tulisi suorittaa tutkimus varmistaakseen annoksen yhdenmukaisuuden tabletinpalasissa. PD: ssä annettujen tietojen tulisi sisältää kuvaus testimenetelmästä, yksilölliset arvot, keskimääräinen ja suhteellinen keskihajonta (RSD) tuloksista. Yhtenäisyystestaus (toisin sanoen. - sisällön tasaisuus jakautuneille annoksille, jotka sisältävät vähemmän kuin 5 mg tai vähemmän kuin 5% annosyksikön osan painosta, tai massan yhdenmukaisuus muissa tilanteissa) tulisi suorittaa jokaiselle jaetulle osalle vähintään 10 satunnaisesti valitut kokonaiset tabletit. Havainnollistava esimerkki, yksikköjen lukumäärä (toisin sanoen. jakaa) olisi 10 puolikkaat puolitettuja tabletteja varten (puolet jokaisesta tabletista säilytetään testiä varten) tai 10 neljäsosa neljän neliötableteille (neljäsosa jokaisesta tabletista säilyy testiä varten). Ainakin yksi erä jokaisesta vahvuudesta tulisi testata. Ihannetapauksessa tutkimuksen tulisi kattaa useita kovuusarvoja. Tablettien jakaminen olisi suoritettava tavalla, joka edustaa kuluttajan käyttämää (esim. jakaa käsin käsin). Tasaisuustesti jaetuille annoksille voidaan osoittaa kertaluonteisesti, eikä sitä tarvitse lisätä FPP-eritelmään(s). Tabletin kuvaus FPP-eritelmässä ja tuotetiedoissa (esim. valmisteyhteenvedon, merkinnät ja pakkausseloste) pitäisi heijastaa pisteet.

Jos tabletin halkaiseminen on tarkoitettu lasten annoksen valmisteluun, tablettipalojen sisällön yhdenmukaisuuden osoittaminen voidaan vaatia.

Tarvittaessa, pakkausmerkinnöissä on todettava, että pisteviivan tarkoituksena on vain helpottaa murtamista nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamista yhtä suureiksi annoksiksi.

In vitro liukeneminen tai lääkkeen vapautuminen

Olisi sisällytettävä keskustelu siitä, kuinka formulaation kehitys liittyy liukenemismenetelmän kehittämiseen(s) ja liukenemisprofiilin muodostaminen.

Tutkimustulokset, jotka oikeuttavat in vitro -liuottumisen tai lääkkeen vapautumisolosuhteiden valinnan (esim. laitteet, pyörimisnopeus ja keskisuuri) olisi annettava. Tiedot olisi myös toimitettava osoittamaan, onko menetelmä herkkä valmistusprosessien muutoksille ja / tai muutoksille luokissa ja / tai kriittisten apuaineiden määrissä ja hiukkaskoossa tarvittaessa. Liukenemismenetelmän tulisi olla herkkä kaikille muutoksille tuotteessa, jotka johtavat muutokseen yhdessä tai useammassa farmakokinetiikassa. Yhden pisteen testin tai liukenemisalueen käyttö olisi perusteltava API: n liukoisuuden ja / tai biofarmaseuttisen luokituksen perusteella.

Välittömästi vapauttavien tuotteiden hitaampaan liukenemiseen (esim. Q = 80% sisään 90 minuutit), toinen aikapiste voi olla perusteltua (esim. Q = 60% sisään 45 minuutit).

Muokatun vapautumisen omaavilla FPP: lla tulisi olla merkityksellinen in vitro -vapautumisnopeus (liukeneminen) testi, jota käytetään rutiininomaisessa laadunvalvonnassa. Mieluiten tällä testillä tulisi olla korrelaatio in vitro - in vivo. Tulokset, jotka osoittavat pH: n vaikutuksen liukenemisprofiiliin, olisi toimitettava tarvittaessa annosmuodon tyypille.

Pitkäaikaisen vapautumisen FPP: t, testausolosuhteet olisi asetettava kattamaan koko odotettavissa olevan vapautumisen ajanjakso (esim. vähintään kolme testiväliä, jotka on valittu 12 tunnin vapautumiseen, ja lisätestausvälit pidempään vapautumisaikaa varten). Yhden testipisteen tulisi olla huumeiden vapautumisen varhaisessa vaiheessa (esim. ensimmäisen tunnin sisällä) osoittaa, että annosta ei poltettaisi. Jokaisessa testipisteessä, Ylä- ja alarajat olisi asetettava yksittäisille yksiköille. Yleisesti, hyväksyntäalue kussakin välitestipisteessä ei saisi ylittää 25% tai ± 12.5% tavoitearvosta. Liukenustulokset olisi toimitettava useille erille, mukaan lukien ne erät, joita on käytetty farmakokinetiikkaan ja hyötyosuuteen tai biologista vapautusta koskeviin tutkimuksiin. Suositukset vertailukelpoisten liukenemisprofiilien suorittamiseksi ja arvioimiseksi löytyvät liitteestä 1.

3.2. P.2.2.2 Juomat (nimi, annosmuoto)

Formulaation mahdolliset liialliset aineet(s) kohdassa 3.2.P.1 kuvatut olisi perusteltava.

Olisi annettava perustelu ylimääräiselle tasolle valmistuksen aikana tapahtuneiden menetysten korvaamiseksi, mukaan lukien tiedot vaiheesta(s) missä menetys tapahtuu, häviön syyt ja eräanalyysi vapauttaa tiedot (määritystulokset).

Ylitarkoitukset, joiden tarkoituksena on vain pidentää FPP: n säilyvyyttä, eivät yleensä ole hyväksyttäviä.

3.2. P.2.2.3 Fysikaalis-kemialliset ja biologiset ominaisuudet (nimi, annosmuoto)

FPP: n suorituskykyyn liittyvät parametrit, kuten pH, ionivahvuus, liukeneminen, uudelleendispergointia, saattamisen, hiukkaskokojakauma, aggregaatti, polymorfismi, reologiset ominaisuudet, biologinen aktiivisuus tai teho, ja / tai immunologinen aktiivisuus, tulisi käsitellä.

3.2. P.2.3 Valmistusprosessien kehitys (nimi, annosmuoto)

Kohdassa 3.2.P.3.3 kuvattu valmistusprosessin valinta ja optimointi, erityisesti sen kriittiset näkökohdat, tulisi selittää. Tarvittaessa, sterilointimenetelmä olisi selitettävä ja perusteltava.

Tarvittaessa, aseptisen prosessoinnin tai muiden sterilointimenetelmien valintaa terminaalisen steriloinnin yhteydessä olisi perusteltava.

Valmistusprosessien väliset erot (tämä on) käytetään vertailukelpoisen hyötyosuuden tai biologisesti luopumiserien tuottamiseen ja kohdassa

3.2.P.3.3, joka voi vaikuttaa tuotteen suorituskykyyn, olisi keskusteltava.

Tuotteille, jotka täyttävät vakiintuneen usean lähteen tuotteen kriteerit, kohdan P.2.3 vaatimusten täyttämiseksi, kohta P.2.3 (b) asiakirja-aineiston ja QOS-PD: n olisi täytettävä ja tuotteen laadun arviointi toimitettava lisäyksen mukaisesti 2. Seuraavia ohjeita sovelletaan kaikkiin muihin tuotteisiin, joiden P.2.3 kohta olisi täytettävä kokonaisuudessaan.

Perustelut tietyn farmaseuttisen tuotteen valinnalle (esim.

Annosmuoto, jakelujärjestelmä) olisi annettava. Valmistuksen valinnan tieteellinen perustelu, täyttö- ja pakkausprosessit, jotka voivat vaikuttaa FPP: n laatuun ja suorituskykyyn, tulisi selittää (esim. märkä rakeistus korkean leikkausvoiman rakeistimella). API-stressitutkimuksen tulokset voidaan sisällyttää perusteisiin. Mukana tulee myös kaikki kehitystyöt, joilla ryhdytään suojelemaan FPP: tä pilaantumiselta (esim. suojaus valolta tai kosteudelta).

Valinnan tieteellinen perustelu, Kohdassa 3.2.P.3.3 kuvatun valmistusprosessin optimointi ja laajentaminen tulisi selittää, erityisesti kriittiset näkökohdat (esim. rakeistusnesteen lisäysnopeus, massausaika ja rakeistuksen loppupiste). Keskustelu kriittisistä prosessiparametreista (CPP), valvonnan ja tukevuuden suhteen tuotteen QTPP: hen ja CQA: hon tulisi sisältyä (I Q8).

3.2. P.2.4 Konttien sulkemisjärjestelmä (nimi, annosmuoto)

Konttien sulkemisjärjestelmän sopivuus (kuvattu kohdassa 3.2.P.7) käytetään varastointiin, kuljetus (laivaus) ja FPP: n käytöstä tulisi keskustella. Tätä keskustelua tulisi harkita, esim. materiaalien valinta, suojaa kosteudelta ja valolta, rakennusmateriaalien yhteensopivuus annosmuodon kanssa (mukaan lukien sorptio astiaan ja uutto) rakennusmateriaalien turvallisuus, ja suorituskyky (kuten laitteesta annetun annostuksen toistettavuus, kun se esitetään osana FPP: tä).

Testausvaatimukset konttien sulkujärjestelmän kosketusmateriaalin sopivuuden tarkistamiseksi(s) riippuvat annosmuodosta ja antotavasta. Farmakopeat tarjoavat pakkausmateriaaleille vaadittavat standardit, mukaan lukien, esimerkiksi, seuraavat: – lasisäiliöt:

– muovisäiliöt:

– kumi / elastomeeriset sulkimet:

Pöytä 2 hahmotellaan yleisiä suosituksia erilaisille annosmuodoille kertaluonteisia tutkimuksia varten konttien sulkemisjärjestelmän kosketusmateriaalien soveltuvuuden määrittämiseksi.

Pöytä 2: Kertaluonteiset tutkimukset konttien sulkemisjärjestelmän kosketusmateriaalien soveltuvuuden selvittämiseksi

Kiinteä Pkaramellit			Suun kautta annettavat nestemäiset ja ajankohtaiset tuotteet		Steriilit tuotteet (mukaan lukien silmälääkkeet)
	Kuvaus kaikista ylimääräisistä × hoidoistaa	×		× (steriloinnin dehydrauskomponentit)		ja
						of	the
	Uutistutkimukset -	×		×
	Vuorovaikutustutkimukset - (maahanmuutto / sorptio)	×		×
	Kosteuden läpäisevyys × (ottaminen)	× (yleensä tappio)		× (yleensä tappio)
	Valonläpäisy × b	×		×

× Tiedot on toimitettava. - Tietoja ei tarvitse toimittaa. ^aesim. putkien päällystäminen, Kumitulppien silikonointi, ampullien tai injektiopullojen rikkikäsittely. ^bEi vaadita, jos tuotteen on osoitettu olevan valokuvia.

Kiinteille oraalisille annosmuodoille ja kiinteille API: ille, elintarvikkeiden kanssa kosketuksiin joutuvia muovia koskevia määräyksiä (esimerkiksi (Yhdysvallat) Ei. 10/2011 (40)) voidaan pitää hyväksyttävänä.

Varastointiin käytetyn kontin sulkemisjärjestelmän soveltuvuus, kuljetus (laivaus) ja kaikkien välituotteiden tai prosessissa olevien tuotteiden käyttö (esim. esiseokset tai irtotavarana FPP) olisi myös keskusteltava.

Säiliön sulkemisjärjestelmään on sisällytettävä laite suun kautta annettavien nesteiden tai kiinteiden aineiden antamiseksi (esim. ratkaisut, emulsiot, suspensiot ja jauheet tai rakeet), aina kun pakkaus sisältää useita annoksia.

Ph.Int: n mukaisesti. Yleinen luku Suun kautta käytettävät nestemäiset valmisteet:

'' Jokainen annos moniannosastiasta annetaan laitteen avulla, joka sopii määrätyn tilavuuden mittaamiseen. Laite on yleensä lusikka tai kuppi tilavuuksille 5 ml tai sen kerrannaisia, tai oraaliruisku muihin tilavuuksiin tai, oraalisille tippoille, sopiva tiputin. ''

Laite, joka seuraa moniannosastian mukana, tutkimuksen tulokset olisi toimitettava laitteen uusittavuuden osoittamiseksi (esim. aiotun määrän johdonmukainen toimitus), yleensä pienimmällä suunnitellulla annoksella.

Laitteesta tulee toimittaa moduuli 1.

3.2. P.2.5 Mikrobiologiset ominaisuudet (nimi, annosmuoto)

Tarvittaessa, annosmuodon mikrobiologisista ominaisuuksista tulisi keskustella, mukaan lukien, esimerkiksi, peruste sille, että ei suoriteta steriileille tuotteille mikrobien raja-arvoja, ja säilöntäjärjestelmien valinta ja tehokkuus antimikrobisia säilöntäaineita sisältävissä tuotteissa. Steriileille tuotteille, säiliöiden sulkemisjärjestelmän eheyteen mikrobikontaminaation estämiseksi olisi puututtava.

Kun formulaatioon sisältyy antimikrobinen säilöntäaine, käytetty määrä olisi perusteltava esittämällä tutkimustuloksia tuotteesta, joka on formuloitu säilöntäaineen eri pitoisuuksilla(s) osoittaa vähiten välttämätön, mutta silti tehokas keskittyminen. Aineen tehokkuus olisi perusteltava ja varmistettava asianmukaisilla tutkimuksilla (esim. USP tai Ph.Eur. antimikrobisten säilöntäaineiden yleiset luvut) käyttämällä erää FPP: tä. Jos säilöntäaineen määritystä varten ehdotetun hyväksymiskriteerin alaraja on alle 90.0%, aineen tehokkuus tulisi vahvistaa FPP-erällä, joka sisältää antimikrobisen säilöntäaineen pitoisuuden, joka vastaa alempia ehdotettuja hyväksymiskriteerejä.

Kuten WHO: n vakautta koskevissa suuntaviivoissa esitetään (WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2, 2009), yksi ainoa FPP: n primaarinen stabiilisuuserä tulisi testata antimikrobisen säilöntäaineen tehokkuuden suhteen (säilöntäaineiden lisäksi) ehdotetussa säilyvyysajassa todentamista varten, riippumatta siitä, onko säilöntäaineiden vapautumisen ja säilyvyysajan hyväksymiskriteerillä eroa.

3.2. P.2.6 Yhteensopivuus (nimi, annosmuoto)

FPP: n yhteensopivuus rekonstituointilaimentimen kanssa(s) tai annostelulaitteet (esim. API: n saostuminen liuokseen, sorptio injektiosäiliöissä, pysyvyys) olisi osoitettava tarkoituksenmukaista ja tukevaa tietoa merkinnöille.

Missä oraalisia nesteitä tai kiinteitä aineita varten tarvitaan laite (esim. ratkaisut, emulsiot, suspensiot ja jauheet tai rakeet tällaista rekonstituointia varten) jotka on tarkoitettu annettavaksi heti lisäyksen jälkeen laitteeseen, Seuraavissa kappaleissa mainittuja yhteensopivuustutkimuksia ei vaadita.

Missä steriili, valmistetut tuotteet tulee laimentaa edelleen, Yhteensopivuus on osoitettava kaikkien laimentimien kanssa merkinnöissä ehdotetulla laimennusalueella. Nämä tutkimukset tulisi mieluiten suorittaa vanhennetuille näytteille. Jos pakkausmerkinnöissä ei määritetä säiliöiden tyyppiä, yhteensopivuus (parametrien, kuten ulkonäön, suhteen, pH, määritys, yksittäisten ja kokonaishajoamistuotteiden tasot, pieninä näkyvät hiukkaset ja uutteet pakkauskomponenteista) tulisi osoittaa lasilla, PVC- ja polyolefiinisäiliöt. kuitenkin, jos etiketissä on yksi tai useampi säiliö, Seosten yhteensopivuus on osoitettava vain määritellyissä astioissa.

Tutkimuksien tulisi kattaa merkinnöissä ilmoitettu varastoinnin kesto (esim. 24 tuntia valvotussa huoneenlämpötilassa ja 72 tuntia jääkaapissa). Jos merkinnät määrittelevät samanaikaisen annon muiden FPP: ien kanssa, Yhteensopivuus on osoitettava suhteessa pääasialliseen FPP: hen sekä samanaikaisesti annettuun FPP: hen (toisin sanoen. muiden seoksen edellä mainittujen parametrien lisäksi, kunkin samanaikaisesti annetun FPP: n määritys- ja hajoamistasot tulisi ilmoittaa).

3.2. P.3 Valmistus (nimi, annosmuoto)

3.2. P.3.1 Valmistaja(s) (nimi, annosmuoto)

Nimi, osoite, ja kunkin valmistajan vastuu, mukaan lukien urakoitsijat, ja jokainen ehdotettu tuotantopaikka tai -laitos, joka osallistuu valmistukseen ja testaukseen, olisi toimitettava.

Valmistukseen liittyvät tilat, pakkaus, merkinnät ja testaukset olisi lueteltava. Jos tietyt yritykset ovat vastuussa vain tietyistä vaiheista (esim. välituotteen valmistus), tämä olisi ilmoitettava selvästi (WHO: n hyvät levityskäytännöt farmaseuttiset tuotteet).

Valmistaja- tai yritysluettelossa olisi ilmoitettava tuotanto- tai valmistuspaikan todelliset osoitteet(s) mukana (mukaan lukien lohko(s) ja yksikkö(s)), pikemminkin kuin hallintovirastot.

API: n ja apuaineen seokselle, - API: n sekoittamista apuaineen kanssa pidetään ensimmäisenä vaipana lopputuotteen ja, siksi, seos ei kuulu API: n määritelmään. Ainoat poikkeukset ovat tapauksissa, joissa sovellusliittymä ei voi olla yksinään. samalla lailla, API-seoksille, API: ien sekoittamista pidetään ensimmäisenä vaipana lopputuotteen valmistuksessa. Tällaisten valmistusvaiheiden paikat olisi lueteltava tässä osassa.

Voimassa oleva valmistuslupa lääkkeiden tuotantoon, samoin kuin myyntiluvan, olisi toimitettava osoittamaan, että tuote on rekisteröity tai lisensoitu kansallisten vaatimusten mukaisesti (Moduuli 1, 1.2.2).

Jokaiselle sivustolle, jossa tärkein tuotantovaihe(s) suoritetaan, kun sovellettavissa, liittää WHO: n tyyppinen GMP-todistus, jonka toimivaltainen viranomainen on myöntänyt WHO: n sertifiointijärjestelmän mukaisesti kansainvälisessä kaupassa liikkuvien lääkkeiden laadusta (Moduuli 1, 1.2.2).

Perustelu WHO-tyyppisertifikaatin myöntäneessä maassa tai maissa mahdollisesti esiintyviin tuotteisiin kohdistuviin eroihin(s)

Kun tuotteen, jolle hakemus jätetään, ja sen, jota markkinoidaan WHO-tyyppitodistuksen antaneessa maassa tai maissa, välillä on eroja(s), on tarpeen antaa tietoja todistuksen sovellettavuuden tueksi(s) eroista huolimatta. Tapauksesta riippuen, voi olla tarpeen antaa validointitiedot esimerkiksi valmistuspaikan eroista, eritelmät ja muotoilu. Huomaa, että vain pienet erot ovat todennäköisesti hyväksyttäviä. Konttien merkintöjen eroja ei yleensä tarvitse perustella.

Sääntelytilanne muissa maissa

Olisi annettava luettelo maista, joissa tälle tuotteelle on myönnetty myyntilupa, tämä tuote on vedetty markkinoilta ja / tai tämä markkinointihakemus on hylätty, lykätty tai peruutettu (Moduuli 1, 1.2.2).

Viiteasiakirjat: WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 961, liite 3 ja ei. 957, liite 5

3.2. P.3.2 Eräkaava (nimi, annosmuoto)

Olisi annettava eräkaava, joka sisältää luettelon kaikista valmistusprosessissa käytettävistä annosmuodon komponenteista, niiden määrät eräkohtaisesti, mukaan lukien ylijäämät, ja viittaus niiden laatustandardeihin.

QOS-PD-mallin taulukoita tulisi käyttää yhteenvetona FPP: n eräkaavasta kullekin ehdotetulle kaupalliselle eräkoolle ja ilmaista kunkin komponentin määrä eräkohtaisesti, mukaan lukien lausunto erän kokonaispainosta tai mitasta.

Kaikki valmistusprosessissa käytetyt komponentit olisi sisällytettävä toimitukseen, mukaan lukien ne, joita ei välttämättä lisätä jokaiseen erään (esim. happo ja alkali), sellaiset, jotka voidaan poistaa käsittelyn aikana (esim. liuottimet) ja kaikki muut (esim. typpi tai piitä tulpat). Jos FPP formuloidaan käyttämällä aktiivista osaa, silloin aktiivisen aineosan koostumus on ilmoitettava selvästi (esim. “1 kg vaikuttavan aineen emästä = 1.075 kg vaikuttavaa ainetta hydrokloridia ”). Kaikki ylijäämät on ilmoitettava selvästi (esim. "Sisältää 5 kg (vastaten 2%) API: n ylitys tuotantotappioiden korvaamiseksi ”).

Komponentit on ilmoitettava niiden oikeilla tai yleisillä nimillä, laatustandardit (esim. BP, JP, ja Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) ja, tarvittaessa, heidän arvosanansa (esim. ”Mikrokiteinen selluloosa NF (PH 102)”) ja erityiset tekniset ominaisuudet (esim. lyofilisoitu, mikrosoituja, liuotettu tai emulgoitu).

3.2. P.3.3 Kuvaus valmistusprosessista ja prosessinohjauksista (nimi, annosmuoto) Vuokaavio olisi esitettävä, jossa esitetään prosessin vaiheet ja osoite, missä materiaalit tulevat prosessiin. Kriittiset vaiheet ja kohdat, joissa prosessi hallitaan, välitesti tai lopputuotteen valvonta olisi yksilöitävä.

Kertomus kuvaus valmistusprosessista, mukaan lukien pakkaukset, jotka edustavat toteutettujen vaiheiden järjestystä ja tuotannon laajuutta. Uudet prosessit tai tekniikat ja pakkaustoimenpiteet, jotka vaikuttavat suoraan tuotteen laatuun, olisi kuvattava yksityiskohtaisemmin. Laitteiden pitäisi, vähintään, tunnistettava tyypin mukaan (esim. kuivaussekoitin, in-line homogenisaattori) ja työkyky, tarvittaessa.

Prosessin vaiheissa tulisi olla asianmukaiset prosessiparametrit tunnistettu, kuten aika, lämpötila, tai ph. niihin liittyvät numeeriset arvot voidaan esittää odotetulla alueella. Kriittisten vaiheiden numeeriset alueet olisi perusteltava kohdassa 3.2.P.3.4. Tietyissä tapauksissa, ympäristöolosuhteet (esim. alhainen kosteus poreilevalle tuotteelle) olisi mainittava.

Irtotavarana pidettävän FPP: n enimmäiskestoaika olisi ilmoitettava ennen lopullista pakkaamista. Pitoaikaa olisi tuettava toimittamalla vakautta koskevia tietoja, jos ne ovat pidempiä kuin 30 päivää. Aseptisesti käsiteltyä FPP: tä varten, irtotavaran steriilin suodattamisen ja lopulliseen säiliöön täyttämisen tulisi olla edullisesti jatkuvaa; kaikki pitoajat olisi perusteltava.

Materiaalien uudelleenkäsittelyä koskevat ehdotukset olisi perusteltava. Tätä perustelua tukeviin tietoihin on joko viitattava tai arkistoitava tässä osassa (3.2.P.3.3).

Yllä olevat tiedot tulisi tiivistää QOS-PD-malliin, ja niiden tulisi heijastaa ehdotettujen kaupallisten erien tuotantoa. Katso sanasto (jakso 2) pilottimittakaavan ja tuotantomäärän erien määritelmiin.

Steriilien tuotteiden valmistukseen, luokka (esim. A, B tai C) alueista on ilmoitettava jokaiselle toiminnalle (esim. pahentaa, täyttö ja sulkeminen), samoin kuin sterilointiparametrit, myös laitteita varten, konttien sulkemisjärjestelmä ja terminaalin sterilointi.

Viiteasiakirjat: I Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden hallinta (nimi, annosmuoto)

Kriittiset vaiheet: Testit ja hyväksymiskriteerit olisi toimitettava (perusteluineen, mukaan lukien kokeelliset tiedot) suoritetaan valmistusprosessin kohdassa 3.2.P.3.3 määritellyissä kriittisissä vaiheissa, prosessin hallinnan varmistamiseksi.

välituotteita: Tiedot prosessin aikana eristettyjen välituotteiden laadusta ja valvonnasta olisi annettava.

Esimerkkejä sovellettavista prosessin sisäisistä kontrolleista ovat:

• granulations: kosteus (rajat ilmaistuna alueena), sekoita tasaisuus (esim. pieniannoksiset tabletit), irtotavarana ja kierteitetyt tiheydet ja hiukkaskokojakauma;

• Kiinteät oraalivalmisteet: keskipaino, painon vaihtelu, kovuus, paksuus, murenevuus, ja hajoaminen tarkistetaan säännöllisesti koko puristuksen ajan, painonnousu pinnoituksen aikana;

• Puolikiinteitä aineita: viskositeetti, homogeenisuus, pH;

• Transdermaaliset annosmuodot: API-tarttuvan seoksen määritys, paino pinnoitettua laastaria kohti ilman alustaa;

• Annosinhalaattorit: täyttöpaino tai -tilavuus, vuotojen testaus, venttiilin toimitus;

• Kuivat jauheinhalaattorit: API-apuaineseoksen määritys, kosteus, erikseen sisältämien annosten, kuten kapselien tai rakkuloiden, painon vaihtelu;

• nesteet: pH, tietty painovoima, ratkaisujen selkeys;

• Parenteraalisia: ulkomuoto, selkeys, täyttötilavuus tai paino, pH, suodattimen eheystesti, hiukkaset, ampullien vuototestaus, esisuodatuksen ja / tai esisteriloinnin biokuormitustestaus.

Viiteasiakirjat: I Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 929, liite 5.

3.2. P.3.5 Prosessin validointi ja / tai arviointi (nimi, annosmuoto)

Kuvaus, dokumentointi, ja validointi- ja / tai arviointitutkimusten tulokset olisi toimitettava valmistusprosessissa käytettyjen kriittisten vaiheiden tai kriittisten määritysten osalta (esim. sterilointiprosessin tai aseptisen käsittelyn tai täyttöasteen validointi).

Virusturvallisuuden arviointi olisi toimitettava kohdassa 3.2A.2, jos välttämätöntä.

Tuotteille, jotka täyttävät vakiintuneen usean lähteen tuotteen kriteerit, tuotteen laadun arviointi liitteen 3 mukaisesti 2 voidaan toimittaa alla olevien tietojen sijasta.

Seuraavat tiedot olisi annettava kaikista muista tuotteista:

1. kopio prosessin validointiprotokollasta, erityisesti tälle FPP: lle, kuvailtu alla;

2. sitoumus, että kolme peräkkäistä, Tämän FPP: n tuotantomittaiset erät valvotaan tulevaisuudessa yllä olevan protokollan mukaisesti. Hakijan on toimitettava kirjallinen sitoumus siitä, että näiden tutkimusten tiedot ovat saatavilla varmennusta varten, kun NAFDAC-tarkastusryhmä on suorittanut esivalinnan.;

3. jos prosessin validointitutkimukset on jo tehty (esim. steriileille tuotteille), kopio prosessin validointikertomuksesta olisi toimitettava PD: hen sijasta 1. ja 2. edellä.

Yksi käytännöllisimmistä prosessin validointimuodoista, lähinnä ei-steriileille tuotteille, on tuotteen lopullinen testaus suuremmassa määrin kuin rutiinisessa laadunvalvonnassa vaaditaan. Siihen voi kuulua laaja näytteenotto, huomattavasti pidemmälle kuin vaaditaan rutiinisessa laadunvalvonnassa ja testaamisessa normaaleihin laadunvalvontamäärityksiin ja usein vain tiettyihin parametreihin. Täten, esimerkiksi, useita satoja tabletteja erää kohti voidaan punnita yksikköannoksen yhdenmukaisuuden määrittämiseksi. Tulokset analysoidaan sitten tilastollisesti jakauman ”normaalisuuden” tarkistamiseksi ja keskihajonnan keskipisteen määrittämiseksi. Arvioidaan myös yksittäisten tulosten ja erien homogeenisuuden luotettavuusrajat. Vakaa varmuus siitä, että satunnaisesti otetut näytteet täyttävät lainsäädännölliset vaatimukset, jos luotettavuusrajat ovat selvästi kompendiaattien määritelmän mukaiset.

samalla lailla, laaja näytteenotto ja testaus voidaan suorittaa mitä tahansa laatuvaatimuksia varten. Lisäksi, välivaiheet voidaan validoida samalla tavalla, esim. kymmeniä näytteitä voidaan analysoida erikseen pieniannoksisten tablettien tuotannon sekoitus- tai rakeistusvaiheiden validoimiseksi käyttämällä sisällön tasaisuustestiä. Tietyt tuoteominaisuudet voidaan toisinaan ohittaa. Täten, parenteraalisten valmisteiden subvisuaaliset hiukkaset voidaan määrittää elektronisten laitteiden avulla, tai tabletit tai kapselit, joiden liukenevuusprofiili on testattu, jos sellaisia ​​testejä ei suoriteta jokaiselle erälle.

Missä eräkokoalueita ehdotetaan, Olisi osoitettava, että erän koon vaihtelut eivät muuta haitallisesti lopputuotteen ominaisuuksia. Arvioidaan, että seuraavassa validointijärjestelmässä luetellut parametrit olisi validoitava uudelleen, kun esivalmistelun jälkeen ehdotetaan uutta laajentamista..

Prosessin validointiprotokollan tulisi sisältää, mutta ei rajoitu, seuraavat:

• Viittaus nykyiseen päätuotantoasiakirjaan;

• Keskustelu kriittisistä laitteista;

• Prosessiparametrit, jotka voivat vaikuttaa FPP: n laatuun (kriittiset prosessiparametrit (CPP)) mukaan lukien haastekokeet ja vikatilan toiminta;

• Yksityiskohdat otannasta: näytteenottopaikat, näytteenottovaiheet, näytteenottomenetelmät ja näytteenottosuunnitelmat (mukaan lukien sekoittimen tai säilytysastian kaaviot lopullisen seoksen tasaisuustestausta varten);

• Testausparametrit ja hyväksymiskriteerit, mukaan lukien prosessin ja julkaisun eritelmät sekä vertailuvalmennuserien liukenemisprofiilit erää vastaan(tämä on) käytetään hyötyosuuden tai biologista luopumista koskevissa tutkimuksissa;

• Analyyttiset menettelyt tai viittaus asianmukaiseen kohtaan(s) asiakirja-aineistosta;

• Menetelmät tulosten kirjaamiseksi ja arvioimiseksi; - ehdotettu aikataulu pöytäkirjan loppuunsaattamiseksi.

Steriilien FPP-valmisteiden on tapahduttava hyvin kontrolloidulla valmistusalueella (esim. tiukasti valvottu ympäristö, joka käyttää erittäin luotettavia menettelytapoja ja asianmukaisia ​​prosessiohjauksia). Yksityiskohtainen kuvaus näistä ehdoista, menettelyt ja valvonta olisi annettava, yhdessä seuraavien kappaleiden vakiokäyttömenetelmien kanssa:

• Pesu, hoito, säiliöiden sterilointi ja dehydraus, sulkimet ja laitteet;

• Ratkaisujen suodatus;

• Lyofilisointiprosessi;

• Täytettyjen ja suljettujen ampullien Leaker-testi; - tuotteen lopullinen tarkastus; - sterilointisykli.

Mikro-organismien tuhoamiseen tai poistamiseen käytetty sterilointiprosessi on todennäköisesti tärkein menetelmä parenteraalisten FPP-valmisteiden valmistuksessa. Prosessissa voidaan käyttää kosteaa lämpöä (esim. höyry), kuiva lämpö, suodatuksen, kaasumainen sterilointi (esim. etyleenioksidi) tai säteily. On huomattava, että terminaalinen höyrysterilointi, kun käytännöllinen, pidetään valittuna menetelmänä lopullisen FPP: n steriiliyden varmistamiseksi. Siksi, minkä tahansa muun sterilointimenetelmän valitseminen olisi esitettävä tieteellisesti.

Sterilointiprosessi olisi kuvailtava yksityiskohtaisesti ja toimitettava todisteet siitä, että se tuottaa steriiliä tuotetta, jolla on korkea luotettavuus ja että FPP: n fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet sekä turvallisuus eivät vaikuta siihen.. Yksityiskohdat, kuten Fo-sarja, lämpötila-alue ja huipun viipymisaika FPP: lle ja säiliön sulkemisjärjestelmälle tulisi olla varustettu. Vaikka tavalliset autoklaavisyklit ovat 121 ° C 15 Minuuttia tai enemmän ei tarvitse yksityiskohtaista perustelua, tällaiset perusteet olisi annettava alennetun lämpötilan jaksoille tai korotetuille lämpötilasykleille, joissa altistusajat ovat lyhentyneet. Jos käytetään eteenioksidia, tutkimusten ja hyväksymiskriteerien tulisi kontrolloida jäännösetyleenioksidin ja vastaavien yhdisteiden tasoja.

Käytetyt suodattimet tulee validoida huokoskoon suhteen, yhteensopivuus tuotteen kanssa, uutettavien tuotteiden puuttuminen ja API: n tai minkä tahansa sen komponentin adsorption puute.

Parenteraalisesti annettavien tuotteiden aseptisen prosessoinnin validointi, joita ei voida steriloida terminaalisesti, simulaatioprosessit tulisi suorittaa. Tämä tarkoittaa säiliöiden täyttämistä viljelyelatusaineilla normaaleissa olosuhteissa, mitä seuraa inkubointi. Katso yksityiskohdat nykyisistä NAFDAC- tai WHO: n GMP-ohjeista.

Viiteasiakirjat: I Q8, Q9, Q10, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 961, liite 3.

3.2. P.4 Apuaineiden hallinta (nimi, annosmuoto)

3.2. P.4.1 Tekniset tiedot (nimi, annosmuoto)

Apuaineita koskevat eritelmät olisi annettava.

Hakijan tai FPP-valmistajan eritelmät olisi toimitettava kaikille apuaineille, mukaan lukien ne, joita ei välttämättä lisätä jokaiseen erään (esim. happo ja alkali), ne, jotka eivät näy lopullisessa FPP: ssä (esim. liuottimet) ja kaikki muut, joita käytetään valmistusprosessissa (esim. typpi tai piitä tulpat).

Jos apuaineelle vaadittu standardi on virallisesti tunnustettu kompendiumstandardi, riittää, kun todetaan, että apuaine testataan kyseisen standardin vaatimusten mukaisesti, sen sijaan, että toistettaisiin virallisesti tunnustetussa compendia -monografiassa olevia eritelmiä.

Jos apuaineelle vaadittu standardi on ei-kompendiumstandardi (esim. talon sisäinen standardi) tai sisältää testit, jotka täydentävät virallisesti tunnustetussa kokoelman monografiassa esiintyviä kokeita, on toimitettava jäljennös apuaineen eritelmästä.

Niille tuotteille, jotka toimitetaan NAFDAC: lle rekisteröintiä varten, saa käyttää vain apuaineita, joilla on virallisesti tunnustettu farmakopean monografia. Poikkeukset voivat olla perusteltuja.

Luonnollisista apuaineista, mikrobien raja-arvot olisi sisällytettävä eritelmiin. Ohitustestaus on hyväksyttävä, jos se on perusteltua (viiden tuotantoerän hyväksyttävien tulosten toimittaminen).

Kasviperäisistä öljyistä (esim. soijapapuöljy tai maapähkinäöljy) aflatoksiinien tai biosidien puuttuminen olisi osoitettava.

Käytettävät värit rajoittuvat ”Japanin farmaseuttisissa apuaineissa” lueteltuihin väreihin, Euroopan Unioni (Yhdysvallat) ”Luettelo sallituista elintarvikeväreistä”, ja FDA: n "passiivinen ainesosa-opas". Omistettuihin seoksiin, toimittajan tuotesivu laadullisen formulaation kanssa olisi toimitettava, FPP-valmistajan tuotteen eritelmien lisäksi, mukaan lukien tunnistustestaus.

Makuihin, laadullinen koostumus olisi toimitettava, sekä ilmoitus siitä, että apuaineet noudattavat elintarvikelainsäädäntöä (esim. USA: n tai EU: n säädökset).

Luottamuksellisina pidettäviä tietoja voi toimittaa suoraan NAFDAC: lle. Toimittajan on viitattava saatekirjeessä tiettyyn liittyvään tuotteeseen.

Muita riskialttiiden komponenttien varmennuksia voidaan vaatia tapauskohtaisesti.

Jos kaupallisesti saatavissa oleville apuaineille tehdään lisäpuhdistus, yksityiskohdat puhdistusprosessista ja muutetut eritelmät olisi toimitettava.

Viiteasiakirjat: I Q6A.

3.2. P.4.2 Analyyttiset menetelmät (nimi, annosmuoto)

Apuaineiden testaamiseen käytetyt analyysimenetelmät olisi toimitettava, tarvittaessa.

Virallisesti tunnustettujen kokoelmien monografioiden analyysimenetelmien jäljennöksiä ei tarvitse toimittaa.

Viiteasiakirja: I Q2.

3.2. P.4.3 Analyyttisten menettelyjen validointi (nimi, annosmuoto)

Analyyttiset validointitiedot, mukaan lukien kokeelliset tiedot, apuaineiden testaamiseen käytetyille analyysimenetelmille olisi toimitettava, tarvittaessa.

Kopioita analyyttisistä validointitiedoista ei yleensä toimiteta apuaineiden testausta varten, lukuun ottamatta tarvittaessa sisäisten menetelmien validointia.

Viiteasiakirja: I Q2.

3.2. P.4.4 Eritelmien perusteet (nimi, annosmuoto)

Ehdotettujen apuaineiden eritelmät olisi perusteltava, tarvittaessa.

Olisi annettava keskustelu kokeista, jotka täydentävät virallisesti tunnustetussa kokoelman monografiassa esiintyviä testejä.

3.2. P.4.5 Ihmis- tai eläinperäiset apuaineet (nimi, annosmuoto)

Ihmis- tai eläinperäisiä apuaineita varten, tietoja olisi annettava satunnaisesti vaikuttavista aineista (esim. lähteet, tekniset tiedot, kuvaus suoritetuista testeistä, ja virusturvallisuustiedot) (yksityiskohdat kohdassa 3.2.A.2).

Seuraavia apuaineita on käsiteltävä tässä osassa: gelatiini, fosfaatit, steariinihappo, magnesiumstearaatti ja muut stearaatit. Jos apuaineet ovat kasviperäisiä, asiaa koskeva ilmoitus riittää.

Eläinperäisiä apuaineita varten, olisi toimitettava todistuskirja, jossa vahvistetaan, että FPP: n valmistuksessa käytetyillä apuaineilla ei ole riskiä tarttuvien eläinperäisten spongiformisten enkefalopatioiden välittäjistä.

Eläinperäisiä materiaaleja tulisi välttää aina kun mahdollista.

Jos mahdollista, on toimitettava CEP, joka osoittaa TSE-vaatimustenmukaisuuden. Täydellinen kopio CEP: stä (mukaan lukien mahdolliset liitteet) tulisi toimittaa moduulissa 1.

Viiteasiakirjat: I Q5A, Q5D, Q6B, WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 908, liite 1.

3.2. P.4.6 Uudet apuaineet (nimi, annosmuoto)

Apuaineelle(s) käytetään ensimmäistä kertaa FPP: ssä tai uudella antotavalla, täydelliset tiedot valmistuksesta, luonnehdinta, ja hallintalaitteet, ristiviittauksilla turvallisuustietojen tukemiseen (ei-kliininen ja / tai kliininen) tulee toimittaa API- ja / tai FPP-muodon mukaisesti (yksityiskohdat kohdassa 3.2.A.3).

NAFDAC ei hyväksy uusia apuaineita. Näitä ohjeita varten, uusi apuaine on sellainen, jota ei ole käytetty (samalla tasolla ja samalla antotavalla) SRA: n tai WHO: n hyväksymässä tuotteessa.

3.2. P.5 FPP: n hallinta (nimi, annosmuoto)

3.2. P.5.1 Erittely(s) (nimi, annosmuoto)

Eritelmä(s) FPP: lle olisi annettava.

Kuten määritelty ICH: n Q6A-ohjeessa, määritelmä on:

'' Luettelo testeistä, viittaukset analyyttisiin menettelyihin ja asianmukaisiin hyväksymisperusteisiin, jotka ovat numeerisia rajoja, vaihtelee, tai muut kuvatut testit. Siinä vahvistetaan joukko kriteerejä, jotka API: n tai FPP: n on täytettävä, jotta niitä voidaan pitää hyväksyttävänä suunniteltuun käyttöön. ”Vaatimustenmukaisuus” tarkoittaa, että sovellusliittymä ja / tai FPP, kun testataan lueteltujen analyysimenetelmien mukaisesti, täyttää luetellut hyväksymiskriteerit. Eritelmät ovat kriittisiä laatustandardeja, joita valmistaja ehdottaa ja perustelee ja jotka viranomaiset ovat hyväksyneet. "

Kopio FPP-eritelmästä(s) hakijalta (samoin kuin yritys, joka vastaa FPP: n eräjulkaisusta, jos eroaa hakijasta), päivätty ja allekirjoitettu valtuutetun henkilöstön toimesta (toisin sanoen. laadunvalvonnasta tai laadunvarmistusosastosta vastaava henkilö) olisi ilmoitettava PD: ssä. Kaksi erillistä eritelmäjoukkoa voidaan asettaa: FPP: n pakkaamisen jälkeen (julkaisu) ja säilyvyyden lopussa.

Eritelmät tulisi tiivistää QOS-PD-mallin taulukoiden mukaan, mukaan lukien testit, hyväksymiskriteerit ja analyyttiset menettelyt (listalle tyypit, lähteet ja menetelmien versiot).

• Hakijan ilmoittama standardi voi olla virallisesti tunnustettu compendia -standardi (esim. BP, JP, Ph. Ph.Int., USP) tai talossa (valmistajan) standardi.

• Eritelmän viitenumero ja versio (esim. version numero ja / tai päivämäärä) olisi toimitettava versionhallintaa varten.

• Analyyttisiä menettelyjä varten, tyypin on ilmoitettava käytetty analyyttinen menetelmä (esim. visuaalinen, JA, UV tai HPLC); lähde viittaa analyyttisen menettelyn alkuperään (esim. BP, JP, Ph. Ph.Int., USP, in-house) ja versio (esim. koodinumero / versio / päivämäärä) olisi toimitettava versionhallintaa varten.

ICH: n Q6A-ohjeessa hahmotellaan suosituksia useille yleisille ja erityisille testeille ja kriteereille FPP: lle. Eritelmiin tulisi sisältyä, vähintään, testit ulkonäön suhteen, henkilöllisyystodistus, määritys, puhtaus, suorituskykytestejä (esim. liukeneminen), fyysiset testit (esim. häviö kuivumisesta, kovuus, rapeus ja hiukkaskoko), annosyksiköiden yhdenmukaisuus, ja, soveltuvin osin, antimikrobisten tai kemiallisten säilöntäaineiden tunnistaminen ja määritys (esim. antioksidantit) ja mikrobien rajatestit.

Seuraavat tiedot tarjoavat ohjeita erityisistä testeistä, joita ICH: n Q6A-ohjeissa ei käsitellä:

▪ kiinteiden annosten yhdistelmä FPP: t (FDC-FPPs):

• Analyyttiset menetelmät, joilla voidaan erottaa kukin sovellusliittymä toisen sovellusliittymän läsnä ollessa(s) olisi kehitettävä ja validoitava,

• Hajoamistuotteiden hyväksymiskriteerit olisi vahvistettava viitaten sovellusrajapintaan, josta ne ovat johdettu. Jos epäpuhtaus johtuu kemiallisesta reaktiosta kahden tai useamman API: n välillä, sen hyväksymisrajat olisi yleensä laskettava pahimman tapauksen perusteella (sovellusliittymä pienemmällä alueella käyrän alla). Vaihtoehtoisesti tällaisten epäpuhtauksien pitoisuus voitaisiin laskea suhteessa niiden vertailustandardeihin,

• Jokaiselle FPP: ssä läsnä olevalle API: lle tarvitaan testi ja raja sisällön yhdenmukaisuudelle 5 mg tai vähemmän kuin 5% annosyksikön painosta,

• Sovellusliittymälle(s) läsnä ≥ 5 mg ja ≥ 5% annosyksikön painosta, sisällön tasaisuustestauksen sijasta voidaan vahvistaa testi ja raja painonvaihteluille;

• Muokatun vapautumisen tuotteet: mielekäs API-julkaisumenetelmä;

• Hengitys- ja nenätuotteet: annetun annoksen johdonmukaisuus (koko tuotteen käytön ajan), hiukkasten tai pisaran koon jakautumisprofiilit (verrattavissa soveltuvin osin in vivo -tutkimuksissa käytettyyn tuotteeseen) ja tarvittaessa annosmuotoon, kosteuspitoisuus, vuodonopeus, mikrobien rajat, säilöntäainekoe, steriiliys ja laihtuminen;

• peräpuikot: annosyksiköiden yhdenmukaisuus, sulamispiste;

• Transdermaaliset annosmuodot: kuori tai leikkausvoima, keskimääräinen paino pinta-alayksikköä kohti ja liukeneminen. Ellei asiaankuuluvaa perustelua ole, FPP: n API-sisällön hyväksyttävä raja julkaisuvaatimuksissa on ± 5% merkinnän vaatimuksesta (toisin sanoen. 95.0-105,0%).

Tuotteille, kuten tabletit, kapselit ja peräpuikot, joissa vaaditaan testi yhden annoksen valmisteiden yhdenmukaisuudesta, Sisällön yhdenmukaisuuden testi ja raja on vaadittava, kun API on FPP: ssä alle 5 mg tai vähemmän kuin 5% annosyksikön painosta. Muuten, massan tasaisuuden testi voidaan suorittaa.

Ohitustestaus on hyväksyttävissä sellaisille parametreille kuin väriaineiden tunnistaminen ja mikrobien rajat, kun se on perusteltua toimittamalla hyväksyttävät tukevat tulokset viidelle tuotantoerälle. Kun perusteet hyppytestaukselle on hyväksytty, eritelmiin olisi sisällytettävä alaviite, toteamalla, vähintään, seuraavat ohitustestausvaatimukset: vähintään joka kymmenes erä ja vähintään yksi erä vuosittain. Lisäksi, stabiilisuuden osoittamiseksi parametreille, kuten mikrobien rajat, testit suoritetaan vapautettaessa ja säilyvyysajan lopussa vakaustutkimusten aikana.

Mahdolliset erot vapautumis- ja säilyvyystestausten ja hyväksymiskriteerien välillä olisi ilmoitettava selvästi ja perusteltava. Huomaa, että sellaisia ​​parametrien kuten liukenemisen eroja ei yleensä hyväksytä.

Viiteasiakirjat: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Analyyttiset menettelyt (nimi, annosmuoto)

FPP: n testaamiseen käytettävät analyyttiset menettelyt olisi toimitettava.

Kopiot lääkekehityksen aikana käytetyistä sisäisistä analyysimenetelmistä (jos sitä käytetään PD: ssä annettujen testitulosten tuottamiseen) samoin kuin rutiinitestaukseen ehdotetut. Ellei muutoksia ole, ei ole välttämätöntä toimittaa jäljennöksiä virallisesti tunnustetuissa kokoelmissa kuvatuista analyysimenetelmistä.

Taulukot yhteenvetona joukosta erilaisia ​​analyyttisiä menettelyjä ja validointitiedot (esim. HPLC-määritys ja epäpuhtausmenetelmät) löytyy QOS-PD: n 2.3.R-alueellisista tiedoista (toisin sanoen. 2.3.R.2). Näitä taulukoita tulisi käyttää yhteenvetona määrityksen määrittämisessä käytetyistä analyysimenetelmistä, sukulaiset aineet ja FPP: n liukeneminen.

Katso näiden ohjeiden kohdasta 3.2.S.4.2 lisäohjeita analyyttisiin menetelmiin.

Viiteasiakirja: I Q2 (16).

3.2. P.5.3 Analyyttisten menettelyjen validointi (nimi, annosmuoto)

Analyyttiset validointitiedot, mukaan lukien kokeelliset tiedot, FPP: n testaamiseen käytetyille analyysimenetelmille, olisi annettava.

Kopiot lääkekehityksen aikana käytettyjen sisäisten analyysimenetelmien validointiraporteista (jos sitä käytetään PD: ssä annettujen testitulosten tukemiseen) samoin kuin rutiinitestaukseen ehdotetut.

Taulukot yhteenvetona joukosta erilaisia ​​analyyttisiä menettelyjä ja validointitietoja (esim. HPLC-määritys ja epäpuhtausmenetelmät, ja GC-menetelmät) löytyy QOSPD: n 2.3.R-alueellisista tiedoista (toisin sanoen. 2.3.R.2). Näitä taulukoita tulisi käyttää yhteenvetona määrityksen määrittämisessä käytettyjen analyyttisten menettelyjen validointitiedoista, sukulaiset aineet ja FPP: n liukeneminen.

Kuten sääntelyviranomaiset ja itse farmakopeat tunnustavat, käännösmenetelmien todentaminen voi olla tarpeen. Julkaistut kompendiummenetelmät validoidaan tyypillisesti tietyn valmistajan alkuperäisestä API: sta tai FPP: stä. Sama eri lähteistä saatu API tai FPP voi sisältää epäpuhtauksia ja / tai hajoamistuotteita tai apuaineita, joita ei otettu huomioon monografian kehittämisen aikana. Siksi, monografia- ja compendia-menetelmä(s) olisi osoitettava soveltuvaksi ehdotetun FPP: n hallitsemiseksi.

Virallisesti tunnustetuille compendia FPP -määritysmenetelmille, varmennuksen tulisi sisältää erityisyyden osoittaminen, tarkkuus ja toistettavuus (menetelmän tarkkuus). Jos käytetään virallisesti tunnustettua kokonaismenetelmää samankaltaisten aineiden valvomiseen, joita ei ole määritelty monografiassa, Menetelmän odotetaan validoivan täydellisesti kyseisillä samankaltaisilla aineilla.

Jos vaaditaan virallisesti tunnustettua kompendiumstandardia ja jos kompendiummenetelmän sijasta käytetään sisäistä menetelmää (esim. määritykselle tai sukulaisille yhdisteille), Inhouse- ja compendia-menetelmien vastaavuus olisi osoitettava. Tämä voitaisiin saavuttaa suorittamalla yhden näytteen kopiotutkimukset molemmilla menetelmillä ja toimittamalla tutkimuksen tulokset. Läheisten yhdisteiden määritysmenetelmät, analysoitavan näytteen tulisi olla lumelääke, josta on lisätty toisiinsa liittyviä yhdisteitä pitoisuuksissa, jotka vastaavat niiden määritysrajoja.

Viiteasiakirja: I Q2.

3.2. P.5.4 Eräanalyysit (nimi, annosmuoto)

Erien kuvaus ja eräanalyysien tulokset olisi toimitettava.

Tiedot asiaankuuluvista FPP-eristä, joita käytetään eritelmien laatimiseen ja valmistuksen johdonmukaisuuden arviointiin, olisi annettava, ja niiden olisi sisällettävä lujuus ja eränumero, erän koko, valmistus- ja käyttöpäivämäärä ja -paikka (esim. käytetään vertailevassa hyötyosuudessa tai biologista luopumista koskevissa tutkimuksissa, prekliiniset ja kliiniset tutkimukset (jos relevanttia), pysyvyys, lentäjä, laajentaa ja, jos saatavilla, tuotantomittaiset erät).

FPP: n erävapautuksesta vastaavan yrityksen tuottamat analyyttiset tulokset (yleensä hakija tai FPP-valmistaja, jos eroaa hakijasta) olisi toimitettava vähintään kahdelle vähintään pilottiasteikolle, tai yksinkertaisen tapauksessa^[1] FPP (esim. välittömän vapautumisen kiinteät FPP: t (huomautetuin poikkeuksin), tai ei-steriilit liuokset), ainakin yhden erän, joka on ainakin pilottiasteikko, ja toisen erän, joka voi olla pienempi (esim. kiinteille oraalisille annosmuodoille, 25 000 tai 50 000 tabletit tai kapselit) kustakin ehdotetusta FPP: n vahvuudesta. Nämä erät olisi valmistettava menettelyllä, joka edustaa täysin ja simuloi sitä, jota sovelletaan koko tuotantomäärän erään.

Tulosten tulisi sisältää eräkokeiden tulokset (tämä on) joita käytetään vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biohajoamista koskevissa tutkimuksissa. Näiden erien analyysitodistukset olisi toimitettava PD: ssä, ja testitulosten tuottamisesta vastaava yritys olisi yksilöitävä.

Tuloskeskusteluissa tulisi keskittyä havaintoihin, jotka on havaittu eri testeissä, sen sijaan, että ilmoittaisi kommentteja, kuten ”kaikki testit täyttävät vaatimukset”. Keskusteluun tulisi sisältyä erilaisia ​​analyyttisiä tuloksia, tarvittaessa. Määrälliset testit (esim. yksilölliset ja kokonaispuhtaustestit ja määritystestit), olisi varmistettava, että todelliset numeeriset tulokset annetaan epämääräisten lauseiden, kuten ”rajojen sisällä” tai ”yhdenmukainen”, sijasta (esim. ”Hajoamistuotteen A tasot vaihtelivat välillä 0.2 että 0.4 %”). Liukenemisen tulokset olisi ilmaistava, vähintään, sekä keskimääräisenä että yksittäisten tulosten alueena. Suositukset vertailukelpoisten liukenemisprofiilien suorittamiseksi ja arvioimiseksi löytyvät liitteestä 1.

Kaikista puutteellisista analyyseistä olisi keskusteltava ja perusteltava (esim. kaikille parametreille, joita ei ole testattu ehdotetun eritelmän mukaisesti).

Viiteasiakirjat: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Epäpuhtauksien karakterisointi (nimi, annosmuoto)

Epäpuhtauksien karakterisoinnista olisi annettava tiedot, ellei sitä ole aiemmin ilmoitettu kohdassa 3.2.S.3.2 Epäpuhtaudet.

Kaikista epäpuhtauksista, jotka ovat mahdollisia hajoamistuotteita, olisi keskusteltava (mukaan lukien ne, jotka sisältyvät 3.2.S.3.2 kohdassa määriteltyihin epäpuhtauksiin, sekä mahdolliset hajoamistuotteet, jotka johtuvat API: n vuorovaikutuksesta muiden API: ien kanssa (FD-solut), apuaineet tai säiliön sulkemisjärjestelmä) ja FPP-prosessiin liittyvät epäpuhtaudet (esim. jäännösliuottimet FPP: n valmistusprosessissa).

Viiteasiakirjat: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Eritelmän perusteet(s) (nimi, annosmuoto)

Perustelut ehdotetulle FPP-eritelmälle(s) olisi annettava.

Tiettyjen testien jättämättä jättämisestä tai sisällyttämisestä tulisi keskustella, testien kehitys, analyyttiset menettelyt ja hyväksymiskriteerit, ja erot virallisesti tunnustetusta compendia -standardista(s). Jos virallisesti tunnustettuja kompendimenetelmiä on muutettu tai korvattu, keskustelu olisi sisällytettävä siihen.

Tiettyjen testien perusteet, analyyttiset menettelyt ja hyväksymiskriteerit (esim. hajoamistuotteet tai liuotusmenetelmien kehittäminen) on ehkä käsitelty muissa PD-osioissa, eikä sitä tarvitse toistaa tässä, vaikka ristiviittaukset olisi annettava.

ICH Q6A: ta olisi kuultava FPP: n eritelmien kehittämisessä.

3.2. P.6 Vertailustandardit tai -materiaalit (nimi, annosmuoto)

FPP: n testauksessa käytettävät vertailustandardit tai vertailumateriaalit olisi annettava, ellei sitä ole aikaisemmin annettu kohdassa 3.2.S.5 Referenssistandardit tai -materiaalit.

Katso kohdasta 3.2.S.5 tiedot, jotka olisi annettava vertailustandardeista tai -materiaaleista. FPP-hajoamistuotteiden vertailumateriaaleista olisi annettava tiedot, jos ei sisälly kohtaan 3.2.S.5.

Viiteasiakirjat: I Q6A (6), WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 943, liite 3.

3.2. P.7 Konttien sulkemisjärjestelmä (nimi, annosmuoto)

Kuvaus konttien sulkemisjärjestelmistä olisi toimitettava, mukaan lukien kunkin pääpakkauskomponentin rakennusmateriaalien tunnistetiedot ja niiden eritelmät. Eritelmiin tulisi sisältyä kuvaus ja tunnistetiedot (ja kriittiset mitat, piirustuksilla tarvittaessa). Ei-kompendiamenetelmät (validoinnilla) olisi sisällytettävä, tarvittaessa.

Ei-toiminnallisille sekundaaripakkauskomponenteille (esim. sellaisia, jotka eivät tarjoa lisäsuojaa eivätkä tarjoa tuotteen toimittamista), vain lyhyt kuvaus olisi annettava. Toimivaan sekundaaripakkauskomponenttiin, lisätietoja olisi toimitettava.

Soveltuvuustietojen tulisi sijaita kohdassa 3.2.P.2.

WHO: n ohjeet lääkkeiden pakkaamisesta (18) ja virallisesti tunnustettuja farmaseutteja olisi kuultava FPP: n pakkaustietoja koskevissa suosituksissa.

kuvaukset, rakennusmateriaalit ja tekniset tiedot (FPP: n pakkaamisesta vastaavasta yrityksestä, yleensä FPP-valmistaja) olisi toimitettava pakkauskomponenteille, jotka ovat:

• Suorassa kosketuksessa annosmuodon kanssa (esim. kontti, päättäminen, vuoraus, kuivausaine ja täyteaine);

• Käytetään lääkkeiden toimittamiseen (mukaan lukien laite(s) moniannosratkaisuille, emulsiot, suspensiot ja jauheet tai rakeet liuokseksi rekonstruoimiseksi, emulsio tai suspensio;

• Käytetään suojaesteenä vakauden tai steriiliyden varmistamiseksi; ▪ välttämätön FPP-laadun varmistamiseksi varastoinnin ja kuljetuksen aikana.

Ensisijaiset pakkauskomponentit ovat komponentteja, jotka ovat suorassa kontaktissa API: n tai FPP: n kanssa.

Pääpakkauskomponenttien eritelmiin olisi sisällytettävä erityinen tunnistustesti (esim. JA). Kalvo- ja foliomateriaalien eritelmissä tulisi olla paksuuden tai pinta-alan rajoitukset.

Tiedot sopivuuden osoittamiseksi (esim. pätevyys) säiliöiden sulkemisjärjestelmästä tulisi keskustella kohdassa 3.2.P.2. Vertailututkimukset voivat olla perusteltuja tietyissä pakkauskomponenttien muutoksissa (esim. vertaileva toimitustutkimus (pisaran koko) tiputuskärkien valmistajan vaihtamiseksi).

3.2. P.8 Stabiilisuus (nimi, annosmuoto)

3.2. P.8.1 Vakausyhteenveto ja päätelmät (nimi, annosmuoto)

Suoritetut tutkimustyypit, käytetyt protokollat, ja tutkimusten tulokset tulisi tiivistää. Yhteenvedon tulisi sisältää, esimerkiksi, johtopäätökset varastointiolosuhteista ja säilyvyydestä, ja, tarvittaessa, käytössä olevat säilytysolosuhteet ja säilyvyysaika.

WHO: n vakausohjeet Aktiivisten farmaseuttisten aineiden ja valmiiden farmaseuttisten tuotteiden vakaustestaus (19) olisi kuultava suosituksista ydinvakaudesta

tietopaketti, jota tarvitaan sovellusliittymien ja FPP: n esivalintaa varten.

Kuten WHO: n vakautta koskevissa suuntaviivoissa esitetään, vakavuustestauksen tarkoituksena on antaa näyttöä siitä, kuinka API: n tai FPP: n laatu vaihtelee ajan myötä useiden ympäristötekijöiden, kuten lämpötilan, vaikutuksesta, kosteus ja valo. Vakausohjelma sisältää myös tuotteisiin liittyvien tekijöiden tutkimuksen, jotka vaikuttavat API: n tai FPP: n laatuun, esimerkiksi, API: n vuorovaikutus apuaineiden kanssa, konttien sulkemisjärjestelmät ja pakkausmateriaalit.

Stressitestaus

Kuten WHO: n vakautta koskevissa suuntaviivoissa esitetään, valonkestävyystestaus tulisi suorittaa ainakin yhdelle FPP: n peruserälle tarvittaessa. Jos jossakin API: n tai FPP: n virallisesti tunnustetussa farmakopeassa mainitaan ”suojaa valolta”, riittää, kun merkitään ”suojaa valolta”., valokuvanvakaustutkimusten sijasta, kun säiliön sulkemisjärjestelmän on osoitettu olevan kevyesti suojaava. Lisästressitestit tietyntyyppisille annosmuodoille voi olla tarkoituksenmukaista (esim. puolikiinteiden tuotteiden sykliset tutkimukset tai nestemäisten tuotteiden jäätymis- ja sulatustutkimukset).

nopeutettu, väli- (jos välttämätöntä) ja pitkäaikainen testaus

Stabiilsustietojen on osoitettava lääkkeen stabiilisuus koko suunnitellun säilyvyysajan ajan kohdemaissa vallitsevissa ilmasto-olosuhteissa.. Pelkästään samojen vaatimusten soveltaminen muille markkinoille saattaa johtaa epästandardiin luokiteltuihin tuotteisiin, jos vakaustutkimuksia tehdään ilmastovyöhykkeen I / II maiden varasto-olosuhteissa, kun tuotteita toimitetaan ilmastovyöhykkeiden III ja IV maihin.. Katso WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2, Liite 1 (7) saada tietoa ilmastovyöhykkeistä. Voimaantulo syyskuusta 2011, vaadittavat pitkäaikaiset säilytysolosuhteet WHO: n ohjelmoitujen lääkkeiden esivalintaa varten ovat: 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, ja tämän päivämäärän jälkeen PD: ssä toimitetut pitkäaikaiset tiedot (katso taulukko 3) pitäisi olla näissä olosuhteissa. Vaihtoehtoisten pitkän aikavälin olosuhteiden käyttö on perusteltava ja tuettava asianmukaisella näytöllä.

Muut säilytysolosuhteet esitetään WHO: n stabiilisuusohjeissa läpäisemättömiin ja puoliläpäiseviin astioihin pakattuihin jääkaapissa ja pakastimessa säilytettäviä FPP: tä varten.. FPP: t, jotka on tarkoitettu säilytettäväksi alle –20 ° C: ssa, on käsiteltävä tapauskohtaisesti.

Pöytä 3: Aineiston toimittamisessa vaadittavat vähimmäistiedot (yleisessä tapauksessa)

Säilytyslämpötila (ºC)	Suhteellinen kosteus (%)	Vähimmäisaika (kuukaudet)
nopeutettu 40 ± 2	75 ± 5	6
väli-	N / A	N / A
Pitkäaikainen 30 ± 2	75 ± 5	6

^aMissä pitkäaikaiset olosuhteet ovat 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, ei ole välitilaa. Katso WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2 (19) lisätietoja varastointiolosuhteista.

Säilyvyyden määrittäminen, tiedot olisi toimitettava vähintään kahdesta erästä, jotka ovat ainakin pilottiasteikolla, tai yksinkertaisen FPP: n tapauksessa (esim. välittömän vapautumisen kiinteät FPP: t (huomautetuin poikkeuksin) tai ei-steriilit liuokset), ainakin yhden erän, joka on ainakin pilottiasteikko, ja toisen erän, joka voi olla pienempi (esim. kiinteille oraalisille annosmuodoille, 25 000 tai 50 000 tabletit tai kapselit) kustakin ehdotetusta FPP: n vahvuudesta. Nämä erät olisi valmistettava menettelyllä, joka edustaa täysin ja simuloi sitä, jota sovelletaan koko tuotantomäärän erään.

Stabiiliustestausohjelmasta tulisi tehdä tiivistelmä ja stabiiliustestauksen tulokset ilmoittaa asiakirja-aineistossa ja tiivistää QOS-PD: n taulukoihin.. Suhteellisten vahvuuksien haarukointia ja matriisi-asetusta voidaan käyttää, jos se on tieteellisesti perusteltua.

Steriileille tuotteille, steriiliys tulee ilmoittaa säilyvyysajan alussa ja lopussa. Parenteraaliset valmisteet, näkymättömät hiukkaset tulee ilmoittaa usein, mutta ei välttämättä jokaisella testivälillä. Bakteerien endotoksiinit tarvitsee ilmoittaa vain alkupisteessä. Muovisäiliöiden painohäviöt tulisi ilmoittaa varastointiajan kuluessa.

Kaikki käyttöajat ja niihin liittyvät varastointiolosuhteet olisi perusteltava kokeellisilla tiedoilla, esimerkiksi, avaamisen jälkeen, kaikkien steriilien ja / tai moniannostuotteiden valmistaminen ja / tai laimentaminen tai irtotavarana moniannospakkauksissa pakattujen FPP: n avaaminen ensimmäisen kerran (esim. pullot 1000 s). Tarvittaessa, käyttöaika ja varastointiolosuhteet olisi ilmoitettava tuotetiedoissa.

Stabiilisuustutkimuksia koskevien tietojen tulisi sisältää yksityiskohtia, kuten

• varastointiolosuhteet;

• vahvuus;

• eränumero, mukaan lukien API-eränumero(s) ja valmistaja(s);

• erän koko;

• konttien sulkemisjärjestelmä, mukaan lukien suunta (esim. pystytä, ylösalaisin, sivulla) missä käytettävissä;

• valmistunut (ja ehdotti) testivälit.

Tuloskeskusteluissa tulisi keskittyä havaintoihin, jotka on havaittu eri testeissä, sen sijaan, että ilmoittaisi kommentteja, kuten ”kaikki testit täyttävät vaatimukset”. Keskusteluun tulisi sisältyä analyyttisten tulosten alueet ja havaitut suuntaukset. Määrälliset testit (esim. yksittäiset ja kokonaishajoamistuotteen testit ja määritystestit) todelliset numeeriset tulokset olisi annettava epämääräisten lauseiden, kuten ”rajoissa” tai ”yhdenmukainen”, sijasta. Liukenemisen tulokset olisi ilmaistava, vähintään, sekä yksittäisten tulosten keskiarvona että vaihteluvälinä.

Hakijoiden tulee tutustua ICH: n Q1E-ohjeisiin (23) saadaksesi lisätietoja stabiliteettitietojen tulosten arvioinnista ja ekstrapoloinnista (esim. jos sisällä ei havaittu merkittävää muutosta 6 kuukautta kiihtyneessä tilassa ja tiedot osoittavat vain vähän tai ei ollenkaan vaihtelua, ehdotettu säilyvyys voi olla jopa kaksi kertaa pitkäaikaisten tietojen kattama ajanjakso, mutta ei saa ylittää pitkäaikaista tietoa yli 12 kuukaudet).

Ehdotettu varastoilmoitus ja säilyvyysaika

Ehdotettu varastointiaika ja säilyvyysaika (ja säilytysolosuhteet ja käyttöaika, tarvittaessa) FPP: lle olisi annettava.

Suositellut merkintälausekkeet käytettävyydelle stabiliteettitutkimusten perusteella, esitetään WHO: n vakautta koskevissa suuntaviivoissa.

Viiteasiakirjat: WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953, liite 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Hyväksynnän jälkeinen vakausprotokolla ja vakaussitoumus (nimi, annosmuoto)

Hyväksynnän jälkeinen vakausprotokolla ja vakaussitoumus olisi toimitettava.

Ensisijainen vakaustutkimuksen sitoutuminen

Kun saatavissa olevat tiedot primäärierien pitkän aikavälin stabiilisuudesta eivät kata ehdotettua säilyvyysaikaa, joka myönnetään PD: n arvioinnin yhteydessä, olisi sitouduttava jatkamaan vakaustutkimuksia säilyvyyden vahvistamiseksi. Kirjallinen sitoumus (allekirjoitettu ja päivätty) jatkamaan pitkäaikaista testausta säilyvyysaikana olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon.

Sitoumusten vakautta koskevat tutkimukset

Pitkäaikaisvakaustutkimukset sitoutumiserille tulisi suorittaa koko ehdotetun säilyvyysajan ajan vähintään kolmella tuotantoerällä jokaisella vahvuudella jokaisessa säiliön sulkemisjärjestelmässä.. Jos stabiiliusdataa ei toimitettu kolmella tuotantierällä kustakin lujuudesta, kirjallinen sitoumus (allekirjoitettu ja päivätty) olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon.

Käynnissä olevat vakaustutkimukset

Kuten WHO: n vakausohjeissa on kuvattu, käynnistetään jatkuva vakausohjelma tuotteen seuraamiseksi sen säilyvyysajan ajan ja sen määrittämiseksi, säilyykö tuote ja sen voidaan odottaa pysyvän eritelmien sisällä etiketissä olevissa varastointiolosuhteissa. Ellei toisin perustella, vähintään yksi erä vuodessa valmistettua tuotetta jokaisessa vahvuudessa ja jokaisessa säiliön sulkemisjärjestelmässä, jos relevanttia, olisi sisällytettävä vakausohjelmaan (jollei mitään tuoteta kyseisen vuoden aikana). Haarukointi ja matriisi voivat olla sovellettavissa. Kirjallinen sitoumus (allekirjoitettu ja päivätty) tätä varten se olisi sisällytettävä asiakirja-aineistoon.

Mahdolliset erot primäärierissä käytettyjen ja sitoutumiserien tai käynnissä olevien erien välillä ehdotettujen stabiliteettimenetelmien välillä olisi perusteltava tieteellisesti..

Viiteasiakirja: I Q1A.

3.2. P.8.3 Vakaustiedot (nimi, annosmuoto)

Stabiilsustutkimusten tulokset olisi esitettävä sopivassa muodossa (esim. taulukkomuodossa, graafinen, ja kertomus). Tiedot tietojen tuottamisessa käytetyistä analyysimenetelmistä ja näiden menettelyjen validoinnista olisi sisällytettävä.

Tiedot epäpuhtauksien karakterisoinnista ovat 3.2. P.5.5.

Ehdotetun säilyvyyden tukemiseksi käytetyt todelliset vakaustulokset ja raportit olisi esitettävä PD: ssä. Määrälliset testit (esim. yksittäiset ja kokonaishajoamistuotteen testit ja määritystestit), todelliset numeeriset tulokset olisi annettava epämääräisten lauseiden, kuten ”rajoissa” tai ”yhdenmukainen”, sijasta.

Liukenemisen tulokset olisi ilmaistava, vähintään, sekä yksittäisten tulosten keskiarvona että vaihteluvälinä.

Viiteasiakirjat: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Liitteet

3.2. A.1 Tilat ja välineet

Ei sovellettavissa (toisin sanoen. ei biotekninen tuote).

3.2. A.2 Satunnaisen agentin turvallisuusarviointi

3.2. A.3 Uudet apuaineet

Uusia apuaineita ei hyväksytä.

3.2. R Alueelliset tiedot

3.2. R.1 Tuotantoasiakirjat

3.2. R.1.1 Suoritetut tuotanto-asiakirjat

Vähintään kaksi, vähintään pilottiasteikkoa erää, tai yksinkertaisen FPP: n tapauksessa (esim. välittömän vapautumisen kiinteät FPP: t (huomautetuin poikkeuksin) tai ei-steriilit liuokset), ainakin yksi erä ainakin pilottiasteikkoa (erä, jota käytettiin vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biovapautta koskevissa tutkimuksissa) ja toisen erän, joka voi olla pienempi (esim. kiinteille oraalisille annosmuodoille, 25 000 tai 50 000 tabletit tai kapselit), tulisi valmistaa jokaiselle vahvuudelle. Nämä erät olisi valmistettava menettelyllä, joka edustaa täysin ja simuloi sitä, jota sovelletaan koko tuotantomäärän erään.

Kiinteille oraalisille annosmuodoille, pilottiasteikko on yleensä, vähintään, kymmenesosa koko tuotantomäärän tai 100 000 tabletit tai kapselit, sen mukaan, kumpi on suurempi.

Vertailussa hyötyosuudessa tai biovapauttamisessa käytetyissä erissä olisi toimitettava jäljennökset suoritetuista tuotantoasiakirjoista. Kaikkien operaattoreiden tekemien toteutusasiakirjojen merkintöjen on oltava selvästi luettavissa.

Ellei sitä sisällytetä suoritettuihin eräkirjauksiin riittävän prosessitestauksen avulla, tiedot olisi annettava erästä, jota käytetään vertailukelpoisessa hyötyosuudessa tai biovapautuksia koskevissa tutkimuksissa, jotka osoittavat tämän erän yhdenmukaisuuden. Bioerän yhtenäisyyden määrittämistä koskevien tietojen tulisi sisältää testausta suuremmassa määrin kuin rutiinisessa laadunvalvonnassa vaaditaan.

Suoritettujen tietueiden englanninkieliset käännökset olisi toimitettava tarvittaessa.

3.2.R.1.2 Päätuotantoasiakirjat

Kustakin ehdotetusta vahvuudesta on toimitettava kopioita FPP: n päätuotantoasiakirjoista, kaupallinen erän koko ja valmistuspaikka.

Tuotantotodistusasiakirjojen yksityiskohtien tulisi sisältää, mutta ei rajoitu, seuraavat:

■ pääkaava;

■ annostelu, käsittely- ja pakkausosat, joissa on asiaankuuluvat materiaalit ja toiminnalliset yksityiskohdat;

■ asiaankuuluvat laskelmat (esim. jos API: n määrää säädetään määritystulosten perusteella tai vedettömän perusteella);

■ kaikkien laitteiden tunnistaminen, vähintään, tyyppi ja työkyky (mukaan lukien merkki, mallin ja varusteiden numero, missä mahdollista);

■ prosessiparametrit (esim. sekoitusaika, sekoitusnopeus, jyrsimen näytön koko, käsittelyn lämpötila-alue, rakeistuksen loppupiste ja tablet-koneen nopeus ( ilmaistuna tavoitteena ja alueena));

■ luettelo prosessin sisäisistä testeistä (esim. ulkomuoto, pH, määritys, sekoita tasaisuus, viskositeetti, hiukkaskokojakauma, häviö kuivumisesta, painon vaihtelu, kovuus, hajoamisaika, painonnousu pinnoituksen aikana, vuototesti, vähintään täyttö, selkeys ja suodattimen eheyden tarkistukset) ja tekniset tiedot;

■ näytteenottosuunnitelma:

- vaiheet, joissa näytteenotto tulisi suorittaa (esim. kuivaus, voitelu ja puristus),

- testattavien näytteiden lukumäärä (esim. pieniannoksisten FPP-yhdisteiden sekoituksen tasaisuustestausta varten, sekoitus, joka on piirretty näytteenottovarkaalla sekoittimen x kohdasta),

- testauksen tiheys (esim. painon vaihtelu x minuutin välein puristuksen tai kapselin täyttämisen aikana);

■ tuotteen laadun varmistamiseksi tarvittavat varotoimenpiteet (esim. lämpötilan ja kosteuden hallinta ja enimmäisajat);

■ steriileille tuotteille, viittaus tavanomaisiin toimintamenetelmiin ( SOP) asianmukaisissa osissa ja luettelo asiaankuuluvista SOP-malleista asiakirjan lopussa;

■ teoreettinen ja todellinen sato;

■ GMP-vaatimusten noudattaminen.

Viiteasiakirja: WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 961.

3.2. R.2 Analyyttiset menettelyt ja validointitiedot

QOS-PD-mallipohjan kohdassa 2.3.R.2 esitettyjä taulukoita tulisi käyttää yhteenvetoksi kohdissa 3.2.S.4.2 esitetyistä analyysimenetelmistä ja validointitiedoista., 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (C),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 ja 3.2.P.5.3 tarvittaessa.

4.3 Kirjallisuusviitteet

Viittaukset sekä API: ta että FPP: tä koskevaan tieteelliseen kirjallisuuteen olisi sisällytettävä soveltuvin osin tähän PD-kohtaan.

Moduuli 4: Ei-kliiniset yhteenvedot

Tätä moduulia ei yleensä tarvita monilähteisiin (yleinen) farmaseuttiset tuotteet. Se käsittelee toksisuustestejä, joiden tarkoituksena on perustella tuotteen vakavuus ja turvallisuus. Moduuli on mukana täydellisyyden osoittamiseksi ei-kliinisen datan sopiva muoto ja sijainti.

Katso ICH M4S (R2) lisätietoja moduulin organisaatiosta 4 ja ICH-viitteitä tutkimuksen suunnittelusta ja tietosisällöstä.

4.1 Sisällysluettelo (Moduuli 4)

4.2 Tutkimusraportit

Tutkimusraportit olisi esitettävä seuraavassa järjestyksessä:

4.2.1 farmakologia

4.2.1.1 Ensisijainen farmakodynamiikka

4.2.1.2 Toissijainen farmakodynamiikka

4.2.1.3 Turvallisuusfarmakologia

4.2.1.4 Farmakodynaamiset lääkkeiden yhteisvaikutukset

4.2.2 farmakokinetiikkaa

4.2.2.1 Analyyttiset menetelmät ja validointiraportit (jos erillisiä raportteja on saatavana)

4.2.2.2 imeytyminen

4.2.2.3 Jakelu 4.2.2.4 aineenvaihdunta

4 2.2.5 eritys

4.2.2.6 Farmakokinetiikka lääkeaineiden yhteisvaikutukset (ei-kliinisissä)

4.2.2.7 Muut farmakokineettiset tutkimukset

4.2.3 toksikologia

4.2.3.1 Yhden annoksen toksisuus (lajin mukaan, reitin mukaan)

4.2.3.2 Toistuvien annosten myrkyllisyys (lajin mukaan, reitin mukaan, keston mukaan; mukaan lukien tukevat toksikokinetiikan arvioinnit)

4.2.3.3 genotoksisuus

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 In vivo (tukevat toksikokinetiikan arvioinnit)

4.2.3.4 Karsinogeenisuus (mukaan lukien tukevat toksikokinetiikan arvioinnit)

4.2.3.4.1 Pitkäaikaiset opinnot (lajin mukaan; mukaan lukien etäisyystutkimukset, joita ei voida asianmukaisesti sisällyttää toistuvien annosten toksisuuteen tai farmakokinetiikkaan)

4.2.3.4.2 Lyhyt- tai keskipitkän aikavälin opinnot (mukaan lukien etäisyystutkimukset, joita ei voida asianmukaisesti sisällyttää toistuvien annosten toksisuuteen tai farmakokinetiikkaan)

4.2.3.4.3 Muut opinnot

4.2.3.5 Lisääntymis- ja kehitysmyrkyllisyys

4.2.3.5.1 Hedelmällisyys ja varhainen alkion kehitys

4.2.3.5.2 Alkion ja sikiön kehitys

4.2.3.5.3 Syntymä- ja postnataalinen kehitys, mukaan lukien äidin toiminta

4.2.3.5.4 Tutkimukset, joissa jälkeläiset (nuoret eläimet) annostellaan ja / tai arvioidaan edelleen.

4.2.3.6 Paikallinen suvaitsevaisuus

4.2.3.7 Muut toksisuustutkimukset (jos saatavilla)

4.2.3.7.1 antigeenisyys

4.2.3.7.2 immunotoksisuus

4.2.3.7.3 Mekaaniset tutkimukset (jos ei sisälly muualle)

4.2.3.7.4 Riippuvuus

4.2.3.7.5 aineenvaihduntatuotteiden

4.2.3.7.6 epäpuhtaudet

4.2.3.7.7 muut

4.3 Kirjallisuusviitteet

Moduuli 5: Kliiniset yhteenvedot

Monilähdettä varten (yleinen) farmaseuttiset tuotteet, vain moduuli 5.3.1 Biofarmaseuttisten tutkimusten raportteja tarvitaan yleensä. kuitenkin, kaikki moduulin osat sisältyvät täydellisyyteen, jotta voidaan ilmoittaa ei-kliinisen datan sopiva muoto ja sijainti.

ICH E3 tarjoaa ohjeita kliinisten tutkimusraporttien organisoinnista, muut kliiniset tiedot, ja viitteet yhteisessä teknisessä asiakirjassa (CTD).

Moduuli 5 tarjoaa suositellun organisaation kliinisten tutkimusraporttien ja niihin liittyvien tietojen sijoittamiseksi, jotta yksinkertaistetaan asiakirjojen laatimista ja tarkistamista ja varmistetaan täydellisyys. Raportin sijoittaminen tulisi määrittää tutkimuksen päätavoitteen perusteella. Jokaisen tutkimusraportin tulee olla vain yhdessä osassa. Jos tavoitteita on useita, tutkimukseen tulisi viitata eri osissa. Selitys, kuten ”ei sovelleta” tai “mitään tutkimusta ei suoriteta”, olisi annettava, kun osasta tai alajaksosta ei ole saatavilla raporttia tai tietoa.

Katso ICH M4E (R2) lisätietoja moduulin organisaatiosta 5 ja lisätietoja ICH-viitteistä tutkimuksen suunnittelusta ja tietosisällöstä.

5.1 Sisällysluettelo (Moduuli 5)

Olisi toimitettava tutkimusraporttien sisällysluettelo.

5.2 Kliinisten tutkimusten taulukko

5.3 Kliiniset tutkimusraportit

5.3.1 Bio-farmaseuttisten tutkimusten raportit

hyötyosuus (BA) tutkimuksissa arvioidaan vaikuttavan aineen vapautumisnopeutta ja laajuutta lääkkeestä. Vertaileva BA tai bioekvivalenssi (OLLA) tutkimuksissa voidaan käyttää farmakokinetiikkaa (PK), Farmakodynaamiset (PD), kliiniset tai in vitro liukenemispäätepisteet, ja se voi olla joko yksi annos tai useita annoksia. Kun tutkimuksen päätarkoitus on arvioida lääkkeen PK, mutta sisältää myös BA-tiedot, tutkimusraportti olisi toimitettava 4 jaksoon 5.3.1, ja viitattu osioihin 5.3.1.1 ja tai 5.3.1.2.

5.3.1.1 hyötyosuus (BA) Tutkimusraportit

Tämän osan BA-opintojen tulisi sisältää

• tutkimukset, joissa verrataan lääkeaineen vapautumista ja systeemistä saatavuutta kiinteästä oraalisesta annosmuodosta lääkkeen systeemiseen saatavuuteen laskimonsisäisesti tai suun kautta annettavana nestemäisenä annosmuotona

• annosmuodon suhteellisuustutkimukset, ja

• ruokavaikutustutkimukset.

5.3.1.2 Vertaileva hyötyosuus (BA) ja bioekvivalenssi (OLLA) Tutkimusraportit

Tämän jakson tutkimuksissa verrataan lääkeaineen vapautumisnopeutta ja laajuutta samanlaisista lääketuotteista (esim., tabletti tabletti, tabletti kapseliin). Vertailevissa BA- tai BE-tutkimuksissa voi olla vertailuja

• tehokkuutta tukevissa kliinisissä tutkimuksissa käytetty lääketuote ja markkinoitava lääketuote,

• tehokkuutta tukevissa kliinisissä tutkimuksissa käytetty lääketuote ja stabiilisuuserissä käytetty lääketuote, ja

• samanlaisia ​​lääkkeitä eri valmistajilta.

5.3.1.3 In vitro-in vivo -korrelaatiotutkimusraportit

In vitro -liuottumistutkimukset, jotka tarjoavat BA-tietoja, mukaan lukien tutkimukset, joita käytetään pyrkimään korreloimaan in vitro -tietoja in vivo -korrelaatioihin, tulisi sijoittaa tähän kohtaan. Raportit erien laadunvalvontaan ja / tai erien vapauttamiseen käytetyistä in vitro -liukenemistesteistä olisi sijoitettava laatuluokkaan (moduuli 3) CTD: stä.

5.3.1.4 Bioanalyyttisten ja analyyttisten menetelmien tutkimukset inhimillisiin tutkimuksiin

Bioanalyyttiset ja / tai analyyttiset menetelmät biofarmaseuttisille tutkimuksille tai in vitro liukenemistutkimuksille olisi yleensä esitettävä yksittäisissä tutkimusraporteissa. Jos menetelmää käytetään useissa tutkimuksissa, menetelmä ja sen validointi olisi sisällytettävä kerran kohtaan 4.2 5.3.1.4 ja joihin viitataan asianmukaisissa yksittäisissä tutkimusraporteissa.

5.3.2 Raportit tutkimuksista, jotka liittyvät farmakokinetiikkaan ihmisen biomateriaaleja käyttämällä

5.3.2.1 Plasmaproteiineja sitovia tutkimusraportteja

5.3.2.2 Raportit maksan metabolismista ja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksista

5.3.2.3 Raportit tutkimuksista, joissa on käytetty muita ihmisen biomateriaaleja

5.3.3 Raportit ihmisen farmakokinetiikasta

5.3.3.1 Terveiden aiheiden farmakokinetiikka ja alkuperäiset toleranssitutkimusraportit

5.3.3.2 Potilaan PK- ja alkuperäiset sietokykyä koskevat tutkimusraportit

5.3.3.3 Sisäinen tekijä PK-tutkimusraportit

5.3.3.4 Ulkopuolisten tekijöiden PK-tutkimusraportit

5.3.3.5 Väestön PK-tutkimusraportit

5.3.4 Raportit ihmisen farmakodynaamisista tutkimuksista

5.3.4.1 Terveiden aiheiden PD- ja PK / PD-tutkimusraportit

5.3.4.2 Potilaan PD- ja PK / PD-tutkimusraportit

5.3.5 Raportit tehokkuutta ja turvallisuutta koskevista tutkimuksista

5.3.5.1 Väitetyn käyttöaiheen kannalta merkittävät kontrolloitujen kliinisten tutkimusten tutkimusraportit

5.3.5.2 Tutkimusraportit hallitsemattomista kliinisistä tutkimuksista

5.3.5.3 Raportit useamman kuin yhden tutkimuksen tietojen analysoinnista, mukaan lukien kaikki muodolliset integroidut analyysit, meta-analyysit, ja silta-analyysit

5.3.5.4 Muut kliinisten tutkimusten raportit

5.3.6 Raportit markkinoinnin jälkeisestä kokemuksesta

Tuotteille, joita markkinoidaan tällä hetkellä, raportit, jotka tekevät yhteenvedon markkinointikokemuksesta (mukaan lukien kaikki merkittävät turvallisuushavainnot) olisi sisällytettävä.

5.3.7 Tapausraportit ja potilasluettelot (kun toimitettu)

Tapausraporttilomakkeet ja yksittäisten potilastietojen luettelot, joita kuvataan liitteinä ICH: n tai WHO: n kliinisen tutkimuksen raportin ohjeissa, olisi sijoitettava tähän kohtaan, kun ne toimitetaan samassa järjestyksessä kuin kliiniset tutkimusraportit ja indeksoidaan tutkimuksen mukaan.

5.4 Kirjallisuusviitteet

Viitteet asiakirjoihin, mukaan lukien tärkeät julkaistut artikkelit, virallinen kokouspöytäkirja, tai muita sääntely-ohjeita tai neuvoja olisi annettava tässä. Tähän sisältyy kopioita kaikista kliinisessä yleiskatsauksessa mainituista viitteistä, ja kopiot tärkeistä viitteistä, jotka on mainittu kliinisessä yhteenvedossa tai moduulissa toimitetuissa yksittäisissä teknisissä raporteissa 5, Vain yksi kopio jokaisesta viitteestä olisi toimitettava. Viitteiden jäljennökset, joita ei ole sisällytetty tähän, olisi oltava välittömästi saatavissa pyynnöstä.

Liite 1

Suositukset vertailevien liukenemisprofiilien suorittamiseksi ja arvioimiseksi

Kahden FPP: n liukenemismittaukset (esim. testi ja viite (komparaattori) tai kaksi eri vahvuutta) olisi tehtävä samoissa testiolosuhteissa. Vähintään kolme aikapistettä (nolla pois) olisi sisällytettävä, kummankin referenssin aikapisteet (komparaattori) ja testattava tuote on sama. Näytteenottovälien tulisi olla lyhyitä, jotta profiileja voitaisiin vertailla tieteellisesti perusteellisesti (esim. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minuutit). 15 minuutin aikapiste on kriittinen määritettäessä, liukeneeko tuote hyvin nopeasti, ja määritetään onko f₂ on laskettava. Pitkäaikaisen vapautumisen FPP: t, aikapisteet olisi asetettava kattamaan koko odotettavissa olevan vapautumisen kesto, esim. 1, 2, 3, 5 ja 8 tuntia 12 tunnin vapautusta varten ja lisätestausvälejä pidempää vapautumista varten.

Tutkimukset tulisi suorittaa vähintään kolmella väliaineella, jotka kattavat fysiologisen alueen, mukaan lukien pH 1.2 suolahappo, pH 4.5 puskuri ja pH 6.8 puskuri. Kansainvälisiä farmakopean puskureita suositellaan; hyväksytään myös muut farmakopean puskurit, joilla on sama pH ja puskurikapasiteetti. Vettä voidaan pitää lisäväliaineena, varsinkin kun API on epävakaa puskuroidussa mediassa siinä määrin, että tiedot ovat käyttökelvottomia.

Jos sekä testi että referenssi (komparaattori) tuotteet osoittavat enemmän kuin 85% liukeneminen 15 minuutit, profiileja pidetään samanlaisina (mitään laskelmia ei tarvita). Muuten:

▪ Tuloksena olevien vertailevien liukenemisprofiilien samankaltaisuus tulisi laskea käyttämällä seuraavaa yhtälöä, joka määrittelee samanlaisuuskerroimen (f₂):

f₂ = 50 HIRSI {[1+1/n ∑ⁿ_{t = 1} (R_T-T_T) ²] ^-0,5 × 100}

missä R_T ja T_T ovat API: n keskimääräisen prosenttiosuuden suhteen liuotettuna vertailuna (komparaattori) ja testituote, vastaavasti, kussakin ajankohdassa. F₂ arvo välillä 50 ja 100 ehdottaa, että kaksi liukenemisprofiilia ovat samankaltaiset.

▪ Enintään yksi aikapiste tulisi harkita jälkeen 85% referenssin purkaminen (komparaattori) tuote on saavutettu. Jos 85% liukenemista ei voida saavuttaa API: n huonon liukoisuuden vuoksi, liukeneminen tulisi tapahtua asymptoottiin saakka (ylätasanko) on saavutettu.

▪ Ainakin 12 yksiköitä tulisi käyttää kunkin profiilin määrittämiseen. Keskimääräisiä liukenemisarvoja voidaan käyttää arvioimaan samankaltaisuuskerroin, F2. Keskimääräisen tiedon käyttäminen, prosentuaalinen variaatiokerroin ensimmäisessä pisteessä ei saa olla suurempi kuin 20% ja muina ajankohtina saa olla enintään 10%.

▪ Kun myöhässä vapauttavat tuotteet (esim. enteerinen päällyste) verrataan, suositellut olosuhteet ovat happamat väliaineet (pH 1.2) varten 2 tuntia ja puskurin pH 6.8 keskikokoinen.

▪ Kun verrataan pitkävaikutteisia helmillä varustettuja kapseleita, jossa erilaiset lujuudet on saavutettu yksinomaan sovittamalla API: n sisältävien helmien lukumäärää, yksi ehto (normaalisti irroitusolosuhteet) riittää.

▪ Pinta-aktiivisia aineita tulisi välttää vertailevassa liukenemiskokeessa. Lausunto siitä, että API ei liukene mihinkään väliaineeseen, ei ole riittävä, ja profiilit pinta-aktiivisen aineen puuttuessa olisi toimitettava. Pinta-aktiivisen aineen valinnan ja pitoisuuden perusteet olisi esitettävä. Pinta-aktiivisen aineen pitoisuuden tulisi olla sellainen, että testin syrjivä vaikutus ei vaarannu.

Suositukset:

ICH: n yleiset tekniset asiakirjat (http://www.ich.org)

1. I M4 – Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevan yhteisen teknisen asiakirjan järjestäminen (2016)

2. Minä M4E(R2) – Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröinnin yhteinen tekninen asiakirja: Tehokkuus (2016)

3. I M4Q(R1) – Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröinnin yhteinen tekninen asiakirja: Laatu (2002)

4. Minä M4S(R2) – Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskeva yhteinen tekninen asiakirja

Käyttää: turvallisuus (2002)

I Laadun suuntaviivat

1. I Q1A(R2) – Uusien lääkeaineiden ja tuotteiden vakavuustestaus (2003)

2. ICH Q1B -vakavuustestaus: Uusien lääkeaineiden ja -tuotteiden valonkestävyystestaus (1996)

3. I Q1D – Haarukointi - ja matriisisuunnitelmat uusien lääkeaineiden ja

Tuotteet (2002)

4. I Q1E – Vakaustietojen arviointi (2003)

5. I Q2(R1) – Analyyttisten menetelmien validointi: Teksti ja metodologia (2005) [yhdistää aiemmat Q2A- ja Q2B-ohjeet]

6. I Q3A(R2) – Epäpuhtaudet uusissa lääkeaineissa (2006)

7. I Q3B(R2) – Epäpuhtaudet uusissa lääkkeissä (2206)

8. I Q3C(R6) – epäpuhtaudet: Ohje jäljellä oleville liuottimille Q3C(2016)

9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D biologisten tuotteiden laatu [ei tarvita monilähdettä varten (yleinen) farmaseuttiset tuotteet]

10. I Q6A – tekniset tiedot: Testausmenettelyt ja hyväksymiskriteerit uusille lääkeaineille ja uusille lääkkeille: Kemialliset aineet (1999)

11. I Q6B-eritelmät: Testimenetelmät ja hyväksymiskriteerit biotekniselle / biologiselle

Tuotteet (1999) [ei tarvita monilähdettä varten (yleinen) farmaseuttiset tuotteet]

Maailman terveysjärjestön ohjeet

1. Ohjeet lääkevalmisteiden pakkaamiseksi: WHO: n lääkevalmisteiden eritelmiä käsittelevä asiantuntijakomitea. Neljäkymmentä kolmas raportti. Geneve, Maailman terveysjärjestö, 2002

( WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 902), liite 9

2. Aktiivisten lääkeaineiden ja valmiiden farmaseuttisten tuotteiden stabiiliustestaus: WHO: n lääkevalmisteiden eritelmiä käsittelevä asiantuntijakomitea. Neljäkymmentä kolmas raportti. Geneve,

Maailman terveysjärjestö, 2009 (WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 953), liite 2. [Yhdessä

2015 päivitystaulukko WHO: n jäsenvaltioiden vakausolosuhteet alueittain]

3. Ohje monilähteen asiakirjojen toimittamiselle (yleinen) valmis farmaseuttinen tuote (FPP): laatuosa, WHO: n lääkevalmisteiden eritelmiä käsittelevässä asiantuntijakomiteassa. Neljäkymmentä kolmas raportti. Geneve, Maailman terveysjärjestö, 2012 (WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 970), liite 4

4. multisource (yleinen) farmaseuttiset tuotteet: ohjeet rekisteröintivaatimuksista vaihdettavuuden varmistamiseksi, WHO: n lääkevalmisteiden eritelmiä käsittelevässä asiantuntijakomiteassa: Neljäkymmentäyhdeksäs raportti. . Maailman terveysjärjestö, 2015 (WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 992), liite 7.

5. Ohjeet vertailulääkkeiden valinnasta vaihdettavan monen lähteen vastaavuusarviointia varten (yleinen) tuotteet WHO: n asiantuntijakomiteassa

Farmaseuttiset valmisteet: Neljäkymmentäyhdeksäs raportti. Maailman terveysjärjestö, (WHO Tekninen

Raporttisarja, Ei. 992), liite 8 2015

6. Ohjeet organisaatioille, jotka suorittavat in vivo bioekvivalenssitutkimuksia (tarkistus), WHO: n lääkevalmisteiden eritelmiä käsittelevässä asiantuntijakomiteassa: 50. raportti.

7. WHO: n tekninen raporttisarja, Ei. 996, liite 9, 2016

Maailman terveysjärjestön mallit

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Laatupohjat

1. Laadun yleiskatsaus – tuotetiedosto (QoS-PD)

2. Yhteenveto laadusta (QIS)

Bioekvivalenssimalli

1. Bioekvivalenssipolun tietolomake (BTIF)

2. Biohakemuslomake (BAF)

3. Viitataan WHO: n biologista hyötyosuutta ja bioekvivalenssitutkimuksia koskeviin ohjeisiin ja WHO: hon

Malli biovapautuksesta]

Mallien merkinnät

1. Potilastiedotus - malli

2. Tuotteen yhteenveto (valmisteyhteenvedon) Sapluuna

3. Merkintämalli

LIITE A: TUOTEEN MERKINNÄTOHJEET

Tuotemerkintöjen ohjeiden ja mallien on perustuttava pakkausselosteen NAFDAC-merkintämallin ohjeisiin.,

Valmisteyhteenveto ja merkinnät on saatavana NAFDAC-verkkosivustolta osoitteesta https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Moduuli 1.3.1 Valmisteyhteenveto (valmisteyhteenvedon)

SmPC-asiakirjan muodon on oltava yhdenmukainen NAFDAC SmPC -mallin kanssa. Tiedot olisi annettava englanniksi.

Katso NAFDAC SmPC -ohjeet

Käytä NAFDAC SmPC -mallia

Moduuli 1.3.2 Potilastiedotus

PIL-muodon on oltava yhdenmukainen NAFDAC PIL -mallin kanssa. Tiedot on toimitettava englanniksi

Katso NAFDAC PIL -ohjeet

Käytä NAFDAC PIL -mallia

Moduuli 1.3.3 Konttien merkinnät (Sisäiset ja ulkoiset etiketit)

Ensisijaisen ja toissijaisen pakkauksen on oltava seuraavat tiedot luettavissa, ymmärrettävästi ja pysyvästi. Tiedot olisi annettava englanniksi.

Konttimerkintöjen on oltava yhdenmukaisia ​​WHO: n mallin kanssa.

Katso NAFDAC-tarraohjeet

LIITE B: TEMPLATES

Katso NAFDAC-mallit, jotka löytyvät osoitteesta

Laatuyhteenveto - tuote-asiakirja-aineisto (QoS-PD)

Laatutiedot Yhteenveto (QIS)

LIITE C: HAKEMUSTEN HALLINTA JA Vakiokäyttömenettelyt

Farmaseuttisille tuotteille, joille Maailman terveysjärjestö on myöntänyt esivalinnat, Rekisteröinti tapahtuu WHO: n esivalmistettujen lääkkeiden ja rokotteiden nopeutettua rekisteröintiä koskevan yhteistyömenettelyn kautta.

Mitä muihin tuotteisiin, mukaan lukien tietyt tai laiminlyödyt trooppiset sairaudet, Täydellinen hakemus vaaditaan.

1.4 YLEISET HAKEMISPOLITIIKAT

Jokaista tuotetta varten tarvitaan erillinen sovellus. Selvyyden vuoksi, Yksi hakemus voitiin jättää tuotteille, jotka sisälsivät samoja tehoaineita ja saman vahvuuden, jotka sama valmistaja on valmistanut samassa tuotantopaikassa, samoihin eritelmiin ja annosmuotoon, mutta eroavat vain pakkauksista tai pakkauskokoista. Toisaalta, Tuotteita, jotka sisältävät saman vaikuttavan aineen, on jätettävä erillinen hakemus(s) mutta eri suoloista, eri vahvuus, annosmuoto ja oma tai tavaramerkki.

1.4.1 Sovellusluokat

Hakemukset luokitellaan kolmeen (3)

• Uudet sovellukset

• Hakemusten uusiminen (toisin sanoen, rekisteröinti)

• Sovellusten vaihtelut ( toisin sanoen, rekisteröidystä tuotteesta )

1.4.2 Uudet sovellukset

Farmaseuttisen tuotteen rekisteröintihakemukset jätetään joko pääjohtaja NAFDAC: lle ja jäljennös rekisteröinti- ja sääntelyasioiden johtajalle myyntiluvan myöntämisestä. Toimitetun asiakirja-aineiston lisäksi, hakijan on toimitettava:

minä. Sivuston päätiedosto laitoksesta, jossa tuote on valmistettu. (toimitettu moduulissa 3)

ii. NCE: t ja innovatiiviset tuotteet koskevat lääketurvatoimintasuunnitelmaa. (Lähetetty moduulissa 1.2.8 (PSUR).

1.4.3 Rekisteröinnin uusimishakemukset

Rekisteröinnin uusimishakemukset on tehtävä vähintään 3 kuukautta ennen olemassa olevan rekisteröinnin voimassaolon päättymistä ja noudatettava ”Myyntiluvan uusimista koskevia ohjeita

Lääketuote ”

1.4.4 Rekisteröidyn tuotteen muutoshakemus

Rekisteröidyn tuotteen muuttamista koskevat hakemukset on tehtävä ”NAFDAC

Vaihteluohjeet ”

1.5 Hakemuksen jättäminen

Tuotteiden rekisteröintihakemukset markkinoille saattamista varten on tehtävä NAFDAC: lle. Tuotteille, jotka on tarkoitettu myytäväksi tietyssä maassa, hakemus lähetetään kyseisen maan NMRA: n päällikölle.

1.6 SOVELLUSMAKSUT

Hakemusmaksut maksetaan jokaisesta jätetystä hakemuksesta. -Tämän on oltava hyväksytyn NAFDAC-tariffin mukainen.

Eri maiden MRA voi veloittaa toisista, koska niiden lainsäädäntö vaatii.

1.8 aikatauluja

Täydelliset hakemukset nopeutettua rekisteröintiä varten (Vain paikallisesti valmistetut ja tärkeimmät lääkkeet), Hyväksynnän jälkeinen muutos ja rekisteröinnin uusiminen käsitellään 90 työpäivää hakemusten vastaanottamisesta. Täydelliset uudet hakemukset käsitellään 12 kuukautta hakemuksen vastaanottamisesta. Hakijan on toimitettava pyydetyt lisätiedot alueella 6 kuukaudet.

Mikäli tarvitaan lisäaikaa, muodollinen pyyntö on toimitettava.

1.9 HAKEMUKSEN PERUUTTAMINEN

Kun hakija ei toimita kirjallisia vastauksia kyselyihin sisällä 6 kuukautta niiden antamispäivästä, katsotaan, että hakija on peruuttanut hakemuksen tai jos kyselyt on annettu uudelleen toisen kerran ja hakija antaa epätyydyttäviä vastauksia, tuote hylätään ja hakemus hylätään. Hakijan on haettava uudestaan.

1.10 REKISTERÖINTI

Lääkevalmisteen rekisteröinti on voimassa viisi (5) vuotta, ellei NAFDAC keskeytä tai peruuta toisin, tai hakijan peruuttamat.

1.11 MUUTOKSENHAKU

Jokainen lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevaa lupahakemusta koskevasta päätöksestä kärsivä henkilö voi olla kahden kuluessa (2) kuukauden kuluttua päätöksen tiedoksiantamisesta, esittää kirjallisesti huomautuksia NAFDAC: lle ja toimittaa lisätietoja valituksen tueksi.

Dokumentaatio, joka tukee valmistajan pyyntöä valittaa sääntelypäätöksestä, sijoitetaan moduuliin 1.1.5 CTD: stä.

1.1.5 CTD: stä.

NAFDAC-mallit

Laatupohjat

1. Laadun yleiskatsaus – tuotetiedosto (QoS-PD)

2. Yhteenveto laadusta (QIS)

Bioekvivalenssimalli

1. Bioekvivalenssitutkimuslomake (BTIF)

2. Biohakemuslomake ( BAF )

a. NAFDAC BCS Biowaiver Template

b. NAFDAC-ylimääräisen lujuuden biovapauttamismalli.

Mallien merkinnät

1. Potilastiedotus (PIL)- Sapluuna

2. Tuotteen yhteenveto (valmisteyhteenvedon) Sapluuna

3. NAFDAC-tarramalli

Hallintamallit

1. Käyttöoikeuskirje CEP: lle

2. APIMF: n käyttöoikeuskirje

[1] Termi ”monimutkainen FPP” sisältää steriilit tuotteet, annosinhalaattorituotteet, kuivajauheen inhalaattorituotteet ja transdermaaliset annostelujärjestelmät. Muita ”monimutkaisessa FPP: ssä” olevia erityisiä tuotteita ovat ritonaviiri / lopinaviiri-FDC-tabletit ja rifampisiiniä tai artemisiniinia sisältävät FDC-tabletit.

SEURAAVA ASKEL?

Edellä oleva tarjoaa vain yleiskatsaus eikä millään tavalla verrattavissa oikeudelliseen neuvontaan. Lukijoita kehotetaan hankkimaan erityistä ammatillista ohjausta.

TIETOJA LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, liiketoiminnan ja kaupallinen lakiasiaintoimisto Nigeriassa, on ikkuna valmistajille, viejät, ja jakelijat säänneltyjen Food and Drug tuotteiden etsivät lisensointi Nigeriassa ja hakee pääsyä Nigerian markkinoille. Olemme yhden luukun lainmukaisuutta ja due diligence palvelut Nigeriassa. Tarjoamme asiakkaillemme oikeudellista ohjausta jokaisessa vaiheessa kaupan prosessin ja sen jälkeen.

Saat lisätietoja Lex Artifex LLP elintarvike- & lääke (F&D) Helpdesk ja miten voimme tarjota edustus sinulle Nigeriassa, lähetä sähköpostia: lexartifexllp@lexartifexllp.com; soittaa puhelimella +234.803.979.5959.