Pedoman Pendaftaran Produk Farmasi di Nigeria

Pedoman untuk pendaftaran produk farmasi di Nigeria

PEDOMAN MUTU UNTUK PENDAFTARAN PRODUK FARMASI DI NIGERIA

Lex Artifex LLP, bisnis dan komersial firma hukum di Nigeria, telah memperkenalkan Food & Obat (F&D) Helpdesk untuk membantu individu dan perusahaan yang terlibat dalam pembuatan, distribusi, ekspor dan impor makanan diatur dan obat-obatan dalam memenuhi persyaratan yang ditetapkan oleh Badan Nasional Nigeria untuk Food and Drug Administration dan Kontrol ("NAFDAC"). Publikasi ini memberikan pedoman kualitas untuk pendaftaran produk farmasi di Nigeria.

 

BIAYA PENDAFTARAN DENGAN NAFDAC

Untuk informasi tentang tarif yang berlaku dan biaya untuk makanan dan registrasi obat di Nigeria, hubungi kami dengan deskripsi atau gambar dari produk tertentu(s) berusaha untuk didaftarkan, dan kami akan mengirimkan perkiraan biaya untuk Anda. Email di lexartifexllp@lexartifexllp.com, Ada apa +234 803 979 5959.

PANDUAN

Publikasi ini memberikan panduan untuk persiapan pengajuan peraturan untuk Pendaftaran Obat untuk Penggunaan Manusia di Nigeria sejalan dengan format diterima secara luas dan persyaratan umum dicapai melalui proses Dewan Internasional untuk Harmonisasi (saya) kebutuhan peraturan untuk pendaftaran produk obat untuk digunakan manusia.

Khususnya, dokumen berusaha untuk menyelaraskan kebutuhan Agency untuk pengajuan peraturan untuk pendaftaran obat-obatan untuk digunakan manusia dengan harmonisasi drive dalam Masyarakat Ekonomi Negara Afrika Barat berlabuh oleh Organisasi Kesehatan Afrika Barat (OUT).

Karena itu, pengenalan dokumen ini pada akhirnya akan membantu dalam berikut;

• Persiapan pengajuan peraturan untuk produk farmasi dengan menyediakan panduan tentang organisasi dan format dari berkas produk.

• Adopsi dari Dokumen Teknis Umum (CTD) sebagaimana dikembangkan melalui proses ICH dan diadopsi oleh Organisasi Kesehatan Dunia dalam program prakualifikasi WHO dan Organisasi Kesehatan Afrika Barat dalam mempromosikan harmonisasi persyaratan peraturan untuk pendaftaran produk obat untuk penggunaan manusia·

• Promosi harmonisasi peraturan di negara anggota ECOWAS;

• Kolaborasi dan berbagi informasi di antara obat-obatan badan pengatur Pemberian pedoman persyaratan teknis dan umum lainnya

• Menguraikan persyaratan untuk bahan farmasi aktif (API) dan Produk Farmasi Selesai;

• Memfasilitasi kemudahan pengajuan dan penilaian;

• Peningkatan akses ke obat esensial kualitas;

• Promosi sistem peraturan lebih transparan

DAFTAR SINGKATAN

AIDS	Acquired Immune Deficiency Syndrome
API	Active Pharmaceutical Ingredient
APIMF	Active Pharmaceutical Ingredient Master File
.ATC	Anatomi Therapeutical dan Klasifikasi Kimia
MOBILE	Sertifikat Kesesuaian yang dikeluarkan oleh Direktorat Eropa untuk Kualitas Obat-obatan dan Kesehatan (EDQM)
CPP	Sertifikat Produk Farmasi
CTD	Dokumen Teknis umum
DMF	Obat Master File
ECOWAS	Masyarakat Ekonomi Negara Afrika Barat untuk
FPP	Produk Farmasi selesai
GMP	Good Manufacturing Practices
HIV	Human Immunodeficiency Virus
saya	Dewan Internasional untuk Harmonisasi Persyaratan Teknis untuk Pendaftaran Obat-obatan untuk digunakan manusia
PENGINAPAN	International-Proprietary Non Nama
MA	pasar Otorisasi
NCE	Entitas baru Kimia
NMRA	Obat Regulatory Authority Nasional
OTC	Over the Counter Obat
PIL	Pasien Informasi Leaflet
POM	Obat Resep-satunya
SMPC	Ringkasan Karakteristik Produk
OUT	Organisasi Kesehatan Afrika Barat
SIAPA	Organisasi Kesehatan Dunia

 

PRINSIP UMUM UNTUK PRESENTASI PERMOHONAN PENDAFTARAN PRODUK FARMASI DI NIGERIA

Bahasa

• Aplikasi untuk produk mencari otorisasi pemasaran disampaikan dalam bahasa Inggris.

• Dalam kasus di mana ada kebutuhan untuk menerjemahkan dokumen dari bahasa aslinya ke bahasa Inggris, keakuratan terjemahan adalah tanggung jawab pemohon dan terjemahan harus disahkan oleh seorang ahli bersertifikat di negara asal.

Presentasi Data

• Berkas harus diserahkan dalam bentuk elektronik dan harus mengikuti format CTD. folder terpisah harus dibuat untuk modul yang berbeda dan sub-folder untuk bagian yang berbeda dari CTD dalam setiap modul. Dokumen harus diserahkan dalam format PDF dicari dengan pengecualian dari QIS yang harus di MS Word.

Referensi dan Teks

sebagaimana dikembangkan melalui proses ICH dan diadopsi oleh Organisasi Kesehatan Dunia dalam program prakualifikasi WHO dan Organisasi Kesehatan Afrika Barat dalam mempromosikan harmonisasi persyaratan peraturan untuk pendaftaran produk obat untuk penggunaan manusia·. Edisi terbaru dari sumber referensi, menentukan tahun publikasi harus digunakan.

Referensi dan Teks · Standar internasional untuk mengutip referensi di setiap bagian dari berkas harus diikuti, Komite Internasional Medis Jurnal Editor (icmje).

Referensi dan Teks · Standar internasional untuk mengutip referensi di setiap bagian dari berkas harus diikuti. Jika diperlukan, terutama untuk metode analisis, spesifikasi dan prosedur, salinan dari bagian yang relevan dari sumber referensi(s) harus mencakup.

Referensi dan Teks · Standar internasional untuk mengutip referensi di setiap bagian dari berkas harus diikuti.

Untuk memudahkan penyusunan PD, pedoman ini diatur sesuai dengan struktur dokumen teknis ICH Umum - kualitas (M4Q) garis pedoman.

Teks M4Q yang (CTD-Q) pedoman telah disajikan kembali kata demi kata dalam pedoman ini di teks tebal, dengan sedikit modifikasi untuk mengakomodasi terminologi NAFDAC dan untuk memasukkan teks tertentu yang akan sesuai untuk produk farmasi, terutama:

Sebuah) “Obat substansi” diganti dengan “bahan aktif farmasi” atau “API”

b) “Obat produk” diganti dengan “produk jadi farmasi” atau “FPP”.

c) “Aplikasi” diganti dengan “produk berkas” atau “PD”.

d) “Kombinasi produk” diganti dengan “kombinasi dosis tetap” atau “FDC”.

panduan tambahan oleh NAFDAC yang berasal dari Pedoman WHO pada pengajuan dokumentasi untuk multisource sebuah (umum) produk jadi, mengikuti berani teks direproduksi dari M4Q yang (CTD-Q) garis pedoman (2), dicetak dalam teks normal untuk membuatnya mudah dibedakan dari teks ICH dan dimasukkan untuk memberikan kejelasan lebih lanjut tentang harapan NAFDAC untuk isi PD. Pendekatan ini dimaksudkan untuk memudahkan identifikasi dan asal teks dalam panduan ini (yaitu. dari ICH atau dari WHO).

Isi dari panduan ini harus dibaca bersama dengan informasi yang relevan yang dijelaskan dalam referensi dokumen dan pedoman WHO atau ICH lain yang sudah ada. Kualitas produk multisource API yang ada dan sesuai tidak boleh kalah dengan API baru dan inovator (pembanding) FPPs. Karena itu, prinsip-prinsip pedoman ICH yang direferensikan seluruh dokumen ini dan di lain WHO pedoman mungkin sama berlaku untuk API yang ada dan produk multisource.

literatur ilmiah mungkin tepat untuk memenuhi persyaratan untuk beberapa informasi atau parameter diuraikan dalam pedoman ini (mis. kualifikasi kotoran diidentifikasi ditentukan). Selanjutnya, persyaratan yang diuraikan dalam bagian tertentu mungkin tidak berlaku untuk API yang diusulkan atau FPP. Dalam situasi ini, baik ringkasan atau referensi penuh untuk literatur ilmiah harus disediakan, atau non-penerapan informasi yang diminta harus jelas ditunjukkan dengan sebuah penjelasan yang menyertai.

Bimbingan pada format

Rekomendasi yang diuraikan di WHO pengajuan umum pedoman Pedoman pengajuan dokumentasi untuk multisource sebuah (umum) produk jadi: Format umum: persiapan berkas produk dalam format dokumen umum teknis harus diikuti untuk format dan penyajian PD.

Mungkin ada beberapa kasus di mana pengulangan bagian dapat dianggap tepat. Setiap kali bagian diulang, itu harus dibuat jelas apa bagian mengacu dengan menciptakan judul yang membedakan dalam tanda kurung setelah M4Q yang (CTD-Q) judul pedoman, mis. 3.2.substansi S Obat (atau API) (nama, produsen A).

Berikut ini adalah rekomendasi untuk penyajian informasi dalam modul Kualitas untuk skenario yang berbeda yang mungkin dihadapi:

• Terbuka bagian (informasi non-proprietary) masing-masing APIMF harus selalu dimasukkan secara keseluruhan di PD, sebagai lampiran 3.2.S.

• Untuk FPP mengandung lebih dari satu API, satu lengkap “3.2.S” bagian harus disediakan untuk satu API, diikuti oleh yang lain lengkap “3.2.S” bagian untuk masing-masing API lainnya.

• Untuk API dari beberapa produsen, satu lengkap “3.2.S” bagian harus disediakan untuk API dari satu produsen, diikuti oleh yang lain lengkap “3.2.S” untuk API dari masing-masing produsen API lainnya.

• Untuk FPP dengan beberapa kekuatan (mis. 10, 50, 100 mg) satu lengkap “3.2.P” bagian harus disediakan dengan informasi untuk kekuatan yang berbeda yang disediakan dalam subbagian. Satu salinan lengkap dari PD harus disediakan untuk setiap kekuatan FPP.

• Untuk FPP dengan beberapa sistem kontainer-penutupan (mis. botol dan lecet dosis unit) satu lengkap “3.2.P” bagian harus disediakan dengan informasi untuk presentasi yang berbeda yang disediakan dalam subbagian.

• Untuk beberapa FPPs (mis. tablet dan produk parenteral) sebuah berkas yang terpisah diperlukan untuk setiap FPP.

• Untuk FPP disertakan dengan pemulihan pengencer(s) satu lengkap “3.2.P” bagian harus disediakan untuk FPP, diikuti dengan informasi pada pengencer(s) di bagian “3.2.P” terpisah, sewajarnya.

• Untuk FPP satu lengkap bagian “3.2.P” co-melepuh harus disediakan untuk setiap produk.

STRUKTUR CTD FORMAT

Informasi dalam CTD diatur dalam serangkaian dokumen terstruktur yang pada gilirannya diatur dalam modul. Organisasi bimbingan M4 dari Dokumen Teknis umum dan ICH Umum Pertanyaan dan Jawaban menyediakan definisi dokumen dan bimbingan pada Daftar Isi (TOC) format, referensi silang dalam CTD dan untuk pagination dokumen, segregasi dan bagian penomoran.

MEJA 1: DOKUMEN UTAMA BAGIAN POS DI UMUM TEKNIS (CTD) FORMAT

Jumlah	Judul dan Main Bagian Pos
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.SEBUAH	Modul 1: Administrasi dan Informasi Produk Sampul surat Daftar Isi (modul 1 untuk 5) informasi aplikasi informasi produk Ringkasan Regional Elektronik Ulasan Dokumen Contoh produk(s) (jika tersedia pada saat penyerahan) Lampiran
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Modul 2: Dokumen Teknis umum (CTD) ringkasan CTD Daftar Isi (modul 2 untuk 5) CTD Pendahuluan Secara keseluruhan kualitas Ringkasan Ikhtisar nonclinical Gambaran klinis Nonclinical Ditulis dan ditabulasikan Summaries Ringkasan klinis
3.1 3.2 3.3	Modul 3: Kualitas Daftar Isi Modul 3 Tubuh Data Referensi Sastra
4.1 4.2 4.3	Modul 4: Laporan Studi nonclinical Tidak diperlukan untuk Daftar Isi Modul 4 produk generik Laporan studi Referensi Sastra
5.1 5.2 5.3 5.4	Modul 5: Laporan Studi klinis bioekivalensi atau Daftar Isi Modul 5 Biowaiver diperlukan untuk generik yang berlaku Tabular Pencatatan Semua Studi Klinis Laporan Studi klinis Referensi Sastra

MODUL 1 (INFORMASI ADMINISTRASI DAN PRODUK)

1.0 Sampul surat:

Referensi dan Teks · Standar internasional untuk mengutip referensi di setiap bagian dari berkas harus diikuti. Surat lamaran harus dengan jelas menyatakan apa yang disampaikan, termasuk referensi ke surat permohonan (jika berlaku) dan deskripsi singkat dari paket.

Referensi dan Teks · Standar internasional untuk mengutip referensi di setiap bagian dari berkas harus diikuti.

· Setiap dokumen peraturan referensi silang harus dinyatakan dengan jelas dalam surat pengantar, dan informasi berikut harus dimasukkan:

• Tipe aplikasi, menentukan apakah baru, pembaharuan atau variasi;

nomor aplikasi • NMRA (dikeluarkan oleh NMRA);

• Tanggal otorisasi peraturan jika berlaku.

• Nama merk, DCI, dosis, presentasi, bentuk sediaan;

Nama • Produsen

• Nama pendaftar

• Jumlah sampel yang diajukan

Sebuah surat lamaran sampel diberikan dalam Lampiran B: FORMULIR

1.1 Daftar isi dari aplikasi termasuk Modul 1 (modul 1-5)

Daftar Isi (TOC) untuk berkas regulasi seluruh harus ditempatkan di bagian ini. Ini harus daftar semua dokumen termasuk dalam Modul 1-5. Sebuah TOC modul khusus disertakan dengan setiap Modul.

1.2 Informasi aplikasi

1.2.1 Surat aplikasi

1.2.2 Formulir pendaftaran

1.2.3 Certificate of Incorporation

1.2.4 Surat kuasa

1.2.5 Notaris Deklarasi pemohon. (Pemohon harus menyatakan bahwa informasi yang disampaikan adalah benar dan tepat. Informasi tentang nama, posisi dan tanda tangan pemohon, keterangan produk harus disediakan dalam deklarasi notaris dan harus tanggal, ditandatangani dan dicap oleh notaris)

1.2.6 Kekuatan Perjanjian Jaksa / Kontrak Manufaktur

1.2.7 Sertifikat Produk Farmasi

1.2.8 Sertifikat Good Manufacturing Practice

1.2.9 manufaktur Otorisasi

1.2.10 Bukti Pendaftaran Merek

1.2.11 Lisensi Tahunan pengawas Apoteker untuk Praktek

1.2.12 Sertifikat Pendaftaran dan Retensi Premises

1.2.13 Bukti Sebelumnya Pemasaran Otorisasi (Jika berlaku)

1.2.14 Surat undangan untuk GMP Inspeksi

1.2.15 Salin Sertifikat Kesesuaian Farmakope Eropa (mana yang berlaku)

1.2.16 Surat Access untuk APIMF(s) (mana yang berlaku)

1.2.17 Biowaiver Permintaan dalam kaitannya dengan melakukan studi bioavailabilitas BCS berbasis

1.2.18 Biowaiver permintaan dalam kaitannya dengan melakukan studi bioavailabilitas Kekuatan tambahan

1.3. informasi produk

1.3.1. Ringkasan Karakteristik Produk (SMPC)

Salinan Ringkasan Karakteristik Produk (SMPC) adalah untuk ditempatkan di bagian ini. Ketika revisi diminta selama evaluasi, versi beranotasi SMPC revisi diperlukan. Anotasi harus mengidentifikasi semua perubahan yang dibuat, baik dalam kaitannya dengan disetujui SMPC terakhir atau dalam menanggapi permintaan yang dibuat oleh otoritas.

1.3.2. pelabelan (luar & label dalam)

· Setiap dokumen peraturan referensi silang harus dinyatakan dengan jelas dalam surat pengantar, termasuk label dalam dan luar, harus disediakan di bagian ini.

· Setiap dokumen peraturan referensi silang harus dinyatakan dengan jelas dalam surat pengantar, bentuk sediaan dan pengencer pemulihan.

· Setiap dokumen peraturan referensi silang harus dinyatakan dengan jelas dalam surat pengantar, versi beranotasi label direvisi mungkin diminta, dan harus ditempatkan di bagian ini.

1.3.3. paket Insert (juga dikenal sebagai pasien PIL informasi)

· Setiap dokumen peraturan referensi silang harus dinyatakan dengan jelas dalam surat pengantar (PIL) adalah untuk ditempatkan di bagian ini.

1.4. Ringkasan Regional

1.4.1. Bioekivalensi Formulir Informasi Percobaan (BTIF)

1.4.2. Informasi kualitas Ringkasan (QIS)

1.5. Elektronik Ulasan Dokumen

• Versi elektronik dari aplikasi didorong baik di dicari Portable Document Format (PDF). dokumen elektronik ini harus disimpan ke CD-ROM. Semua media elektronik yang disampaikan untuk mendukung dokumen pengawas obat harus ditempatkan di bagian ini

1.6. sampel

sebagaimana dikembangkan melalui proses ICH dan diadopsi oleh Organisasi Kesehatan Dunia dalam program prakualifikasi WHO dan Organisasi Kesehatan Afrika Barat dalam mempromosikan harmonisasi persyaratan peraturan untuk pendaftaran produk obat untuk penggunaan manusia·. Harap dicatat bahwa kemasan mock-up dapat digunakan ketika kemasan produk akhir tidak tersedia.

Modul 2: Dokumen Teknis umum (CTD) ringkasan

Modul 2 meliputi berikut ini 7 bagian. untuk multisource (umum) produk farmasi, modul 2.4-2.7 biasanya tidak diperlukan.

2.1 CTD Daftar Isi (modul 2-5)

2.2 CTD Pendahuluan

2.3 Secara keseluruhan kualitas Ringkasan

2.4 Ikhtisar nonclinical

2.5 Gambaran klinis

2.6 Nonclinical Ditulis dan ditabulasikan Summaries

2.7 Ringkasan klinis

 

2.1 CTD Daftar Isi (Modul 2-5)

Daftar isi untuk Modul 2 untuk 5 harus disediakan.

2.2 CTD Pendahuluan

pendahuluan harus menyertakan nama proprietary, Nama non-proprietary atau nama umum dari zat obat, Nama Perusahaan, bentuk sediaan(s), kekuatan(s), jalur administrasi, dan indikasi yang diusulkan(s). Ini harus menjelaskan secara singkat isi dari Modul 2 untuk 5 dengan cross-referensi yang tepat untuk mereka.

2.3 Secara keseluruhan kualitas Ringkasan

Kualitas keseluruhan Ringkasan (QOS) adalah ringkasan yang mengikuti ruang lingkup dan garis besar

Tubuh Data dalam Modul 3. The QOS terdiri dari bagian API (2.3.S), Bagian sebuah FPP (2.3.P), Lampiran (2.3.SEBUAH) dan Informasi Regional (2.3.R). The QOS tidak harus mencakup informasi, data atau pembenaran yang tidak sudah termasuk dalam Modul 3 atau di bagian lain dari CTD.

The QOS-PD Template harus diselesaikan mengikuti bimbingan di bagian ini.

Mengacu pada ICH M4Q (R1).

2.3. Di sisi lain Zat

Untuk produk obat yang mengandung lebih dari satu zat obat, informasi dalam modul 2.3.S.1 untuk 2.3.S.7 harus diserahkan untuk setiap zat obat, jelas mengidentifikasi nama substansi dan produsen di judul setiap modul.

2.3. Informasi Umum S.1 (nama, pabrikan)

Sertakan informasi dari Modul 3.2.S.1

2.3. S.2 Industri (nama, alamat fisik, yaitu, situs)

Sertakan informasi dari Modul 3.2.S.2

Informasi pada produsen,

• Memberikan nama, alamat dan tanggung jawab masing-masing produsen, termasuk kontraktor, dan masing-masing lokasi produksi yang diusulkan atau fasilitas yang terlibat dalam pembuatan dan pengujian.

• Sebuah deskripsi singkat dari proses manufaktur (termasuk, sebagai contoh, referensi untuk bahan awal, langkah penting, dan pengolahan) dan kontrol yang dimaksudkan untuk menghasilkan produksi rutin dan konsisten bahan(s) kualitas yang tepat; ini bisa disajikan sebagai diagram alir.

• Sebuah diagram alir, sebagaimana diatur dalam 3.2.S.2.2;

• Uraian tentang Sumber dan Bahan Awal dan bahan baku asal biologi yang digunakan dalam pembuatan API, seperti yang dijelaskan dalam 3.2.S.2.3;

• Sorot intermediet proses kritis, seperti yang dijelaskan dalam 3.2.S.2.4;

• Sebuah deskripsi validasi proses dan / atau evaluasi, seperti yang dijelaskan dalam 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Karakterisasi (nama, pabrikan)

Ringkasan penafsiran bukti struktur dan isomer, seperti yang dijelaskan dalam

3.2.S.3.1, harus dimasukkan.

Ringkasan tabulasi dari data yang tersedia dalam 3.2.S.3.2, dengan representasi grafis, mana yang tepat harus dimasukkan.

2.3. S.4 Pengendalian Obat Zat (nama, pabrikan)

Sebuah ringkasan singkat dari pembenaran spesifikasi(s), prosedur analitis, dan validasi harus dimasukkan.

Keterangan dari 3.2.S.4.1 harus disediakan.

Ringkasan ditabulasi dari batch analisis dari 3.2.S.4.4, dengan representasi grafis mana yang tepat, harus disediakan.

2.3. Standar Referensi S.5 atau Materi (nama, pabrikan)

Informasi dari 3.2.S.5 (presentasi ditabulasikan, dimana tepat) harus dimasukkan.

2.3. S.6 Kontainer Sistem Penutupan (nama, pabrikan)

Sebuah deskripsi singkat dan diskusi informasi, dari 3.2.S.6 harus dimasukkan.

2.3. S.7 Stabilitas (nama, pabrikan)

Bagian ini harus mencakup ringkasan dari studi yang dilakukan (kondisi, batch, prosedur analitis) dan diskusi singkat tentang hasil dan kesimpulan, kondisi penyimpanan yang diusulkan, tanggal tes ulang atau rak-hidup, di mana relevan, seperti yang dijelaskan dalam 3.2. S.7.1.

Pasca-persetujuan protokol stabilitas, seperti yang dijelaskan dalam 3.2.S.7.2, harus dimasukkan.

Ringkasan tabulasi hasil stabilitas dari 3.2.S.7.3, dengan representasi grafis mana yang tepat, harus disediakan.

2.3. Produk Farmasi Selesai P

2.3. P.1 Deskripsi dan Komposisi Produk Obat (nama, bentuk sediaan) Informasi dari 3.2.P.1 harus disediakan.

Komposisi dari 3.2.P.1 harus disediakan.

2.3. Pengembangan Farmasi P.2 (nama, bentuk sediaan)

Sebuah diskusi tentang informasi dan data dari 3.2.P.2 harus disajikan.

Ringkasan ditabulasi dari komposisi formulasi yang digunakan dalam uji klinis dan presentasi profil disolusi harus disediakan, di mana relevan.

2.3. P.3 Industri (nama, bentuk sediaan) Informasi dari 3.2.P.3 harus mencakup:

• Informasi pada produsen.

• Sebuah deskripsi singkat dari proses manufaktur dan kontrol yang dimaksudkan untuk menghasilkan rutin dan konsisten produksi produk kualitas yang tepat.

• Sebuah diagram alir, sebagaimana di bawah 3.2. P.3.3.

• Sebuah deskripsi singkat dari validasi proses dan / atau evaluasi, seperti yang dijelaskan dalam 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Pengendalian eksipien (nama, bentuk sediaan)

Sebuah ringkasan singkat pada kualitas eksipien, seperti yang dijelaskan dalam 3.2.P.4, harus dimasukkan.

2.3. P.5 Pengendalian Produk Obat (nama, bentuk sediaan)

Sebuah ringkasan singkat dari pembenaran spesifikasi(s), ringkasan dari prosedur analitis dan validasi, dan karakterisasi kotoran harus disediakan.

Spesifikasi(s) dari 3.2.P.5.1 harus disediakan.

Ringkasan ditabulasi dari batch analisis yang disediakan di bawah 3.2.P.5.4, dengan representasi grafis mana yang tepat harus dimasukkan.

2.3. Standar Referensi P.6 atau Materi (nama, bentuk sediaan)

Informasi dari 3.2.P.6 (presentasi ditabulasikan, dimana tepat) harus dimasukkan.

2.3. P.7 Kontainer Sistem Penutupan (nama, bentuk sediaan)

Sebuah deskripsi singkat dan diskusi tentang informasi di 3.2.P.7 harus disertakan.

2.3. P.8 Stabilitas (nama, bentuk sediaan)

Ringkasan dari studi yang dilakukan (kondisi, batch, prosedur analitis) dan diskusi singkat tentang hasil dan kesimpulan dari studi stabilitas dan analisis data harus dimasukkan. Kesimpulan sehubungan dengan kondisi penyimpanan dan rak-hidup dan, jika berlaku, di-gunakan kondisi penyimpanan dan rak-hidup harus diberikan.

Ringkasan tabulasi hasil stabilitas dari 3.2.P.8.3, dengan representasi grafis mana yang tepat, harus dimasukkan.

Pasca-persetujuan protokol stabilitas, seperti yang dijelaskan dalam 3.2.P.8.2, harus disediakan.

2.3. Lampiran

2.3. Informasi Regional

2.4. Ikhtisar non-klinis

The nonclinical Ikhtisar harus memberikan analisis keseluruhan yang terintegrasi dari informasi di Modul 4. Secara umum, Ikhtisar nonclinical tidak boleh melebihi tentang 30 halaman.

The nonclinical Ikhtisar harus disajikan dengan urutan sebagai berikut:

• Sekilas strategi pengujian nonclinical

• Farmakologi

• Farmakokinetik

• Toksikologi

• gambaran Terpadu dan kesimpulan

• Daftar referensi sastra

Ikhtisar Terpadu dan Kesimpulan harus jelas mendefinisikan karakteristik dari farmasi manusia seperti yang ditunjukkan oleh studi nonclinical dan tiba di logis, kesimpulan yang berpendapat mendukung keamanan produk untuk penggunaan klinis yang dimaksudkan. Mengambil farmakologi yang, farmakokinetik, dan toksikologi hasil ke akun, implikasi dari temuan nonclinical untuk digunakan manusia aman dari farmasi harus didiskusikan (yaitu, sebagaimana berlaku untuk pelabelan).

saya M4s (R2) Modul 2.4 memberikan panduan untuk isi Ikhtisar Non-klinis. Informasi non-klinis pada Modul 2.4 dan Modul 4 biasanya tidak diperlukan untuk multisource (umum) produk obat. Namun dalam beberapa kasus seperti perubahan profil keamanan pengotor, studi penilaian keamanan harus dilakukan.

2.5 Gambaran klinis

Ikhtisar klinis dimaksudkan untuk memberikan analisis kritis terhadap data klinis dalam Dokumen Teknis Umum. Ikhtisar Clinical tentu akan mengacu pada data aplikasi yang disediakan dalam Ringkasan Clinical komprehensif, laporan studi klinis individual (saya E3), dan laporan terkait lainnya; tetapi terutama harus menyajikan kesimpulan dan implikasi dari data tersebut, dan tidak harus rekapitulasi mereka.

Secara khusus, Ringkasan klinis harus memberikan summarization faktual rinci dari informasi klinis di CTD, dan Gambaran Klinis harus menyediakan diskusi ringkas dan interpretasi temuan ini bersama-sama dengan informasi lain yang relevan (misalnya, terkait data hewan atau kualitas produk masalah yang mungkin memiliki implikasi klinis).

Gambaran klinis harus disajikan dalam urutan sebagai berikut:

Daftar Isi

2.5.1 Pengembangan Produk Dasar Pemikiran

2.5.2 Sekilas Biopharmaceutics

2.5.3 Sekilas Farmakologi Klinik

2.5.4 Sekilas Khasiat

2.5.5 Sekilas Keselamatan

2.5.6 Manfaat dan Risiko Kesimpulan

2.5.7 Referensi Sastra

saya M4E (R1) Modul 2.5 memberikan panduan untuk isi Gambaran Klinis.

Modul 3: Kualitas

Modul Kualitas mengikuti struktur dan ilustrasi penjelasan yang diuraikan dalam ICH M4Q (R1). Teks hanya digandakan dari dokumen dalam kasus di mana penekanan yang diinginkan.

3.1 Daftar Isi (Modul 3)

Daftar isi harus memberikan lokasi setiap laporan studi di Modul 3

3.2. S Tubuh Data – Zat obat

Informasi berikut dapat diajukan sebagai informasi untuk API yang berlaku:

• Pilihan 1 – Konfirmasi dokumen prakualifikasi API

• Pilihan 2- Sebuah Sertifikat Kesesuaian Eropa Pharmacopeia (MOBILE)

• Pilihan 3 – Active Pharmaceutical Ingredient Master File (APIMF) prosedur

• Pilihan 4 - Lengkap dalam Dossier Produk

Untuk produk obat yang mengandung lebih dari satu zat obat, Informasi yang harus disampaikan untuk setiap zat obat.

Dimana referensi dibuat untuk CEP sebuah, pemohon harus memberikan surat akses dari pemegang CEP. Surat akses harus disediakan dalam Modul 1.2.16. Bukti WHO Prakualifikasi juga harus diberikan di bawah bagian ini ketika berlaku.

Pemohon harus jelas menunjukkan di awal bagian API (di PD dan di QOS-PD) bagaimana informasi tentang API untuk masing-masing produsen API sedang diajukan. Informasi API disampaikan oleh produsen pemohon atau FPP harus mencakup sebagai berikut sesuai dengan opsi yang digunakan.

Pilihan 1: Konfirmasi dokumen prakualifikasi API.

Sebuah salinan lengkap dari Konfirmasi dokumen API prakualifikasi harus disediakan dalam Modul 1, bersama-sama dengan sepatutnya diisi kotak otorisasi atas nama produsen FPP atau pemohon.

Pemohon harus menyediakan informasi berikut di BAP, dengan data diringkas dalam QOS-PD.

– 3.2. Sifat S.1.3 Umum - diskusi pada setiap fisikokimia yang berlaku tambahan dan properti API terkait lainnya yang tidak dikendalikan oleh spesifikasi pabrik API, mis. kelarutan dan polimorf sesuai dengan pedoman dalam bagian ini.

– 3.2. S.2 - jika sterilitas FPP didasarkan pada pembuatan steril dari API maka data pada proses sterilisasi bersama-sama dengan data validasi penuh harus disediakan.

– 3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan karakteristik lain - studi untuk mengidentifikasi polimorf dan distribusi ukuran partikel, mana yang berlaku, menurut pedoman dalam bagian ini.

– 3.2.S.4.1 Spesifikasi - spesifikasi dari produsen FPP termasuk semua tes dan batas-batas spesifikasi pabrik API dan setiap tes tambahan dan kriteria penerimaan yang tidak dikendalikan oleh spesifikasi pabrik API seperti polimorf dan / atau distribusi ukuran partikel.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Prosedur analitis dan validasi - setiap metode yang digunakan oleh produsen FPP selain yang di spesifikasi pabrik API.

– 3.2. Analisis Batch S.4.4 - hasil dari dua batch pada skala pilot setidaknya, menunjukkan kepatuhan dengan produsen FPP API spesifikasi.

– 3.2. S.5 Referensi standar atau bahan - informasi pada referensi standar pabrikan FPP.

– 3.2.S.7 Stabilitas - data untuk mendukung periode tes ulang jika salah periode tes ulang yang diusulkan lebih panjang atau kondisi penyimpanan yang diusulkan berada pada suhu yang lebih tinggi atau kelembaban dengan yang ada pada API yang lulus pra kualifikasi.

■ Pilihan 2: Sertifikat Kesesuaian Farmakope Eropa (MOBILE)

Sebuah salinan lengkap dari CEP (termasuk lampiran) harus disediakan dalam Modul 1. Deklarasi akses untuk CEP harus sepatutnya diisi oleh pemegang CEP atas nama produsen FPP atau pelamar ke WHO Prakualifikasi Obat Programmed yang mengacu CEP.

Tambahan, komitmen tertulis harus dimasukkan bahwa pemohon akan menginformasikan NAFDAC dalam hal CEP ditarik. Hal ini juga harus diakui oleh pemohon bahwa penarikan dari CEP akan membutuhkan pertimbangan tambahan dari persyaratan API data untuk mendukung PD. komitmen tertulis harus menemani salinan CEP dalam Modul 1.

Bersama dengan CEP, pemohon harus menyediakan informasi berikut di BAP, dengan data diringkas dalam QOS-PD.

• 3.2. Sifat S.1.3 Umum - diskusi pada setiap fisikokimia yang berlaku tambahan dan sifat-sifat lain yang relevan dari API yang tidak dikendalikan oleh CEP dan Ph.Eur. Monografi, mis. kelarutan dan polimorf sesuai dengan pedoman dalam bagian ini.

• 3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan karakteristik lain - studi untuk mengidentifikasi polimorf (kecuali di mana CEP yang menentukan bentuk polimorfik) dan distribusi ukuran partikel, mana yang berlaku, menurut pedoman dalam bagian ini.

• 3.2. S.4.1 Spesifikasi - spesifikasi dari produsen FPP termasuk semua tes dan batas-batas CEP dan Ph.Eur. Monografi dan setiap tes tambahan dan kriteria penerimaan yang tidak terkendali di CEP dan Ph.Eur. Monografi, seperti polimorf dan / atau distribusi ukuran partikel.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Analytical prosedur dan validasi - untuk setiap metode yang digunakan oleh produsen FPP selain yang di CEP dan Ph.Eur. Monografi.

• 3.2. Analisis Batch S.4.4 - hasil dari dua batch pada skala pilot setidaknya, menunjukkan kepatuhan dengan produsen FPP API spesifikasi.

• 3.2. S.5 Referensi standar atau bahan - informasi pada referensi standar pabrikan FPP.

• 3.2.S.6 sistem Kontainer-penutupan - spesifikasi termasuk deskripsi dan identifikasi komponen kemasan primer kecuali CEP yang menentukan sistem kontainer-penutupan dan pemohon menyatakan maksud untuk menggunakan sistem kontainer-penutupan yang sama.

• 3.2.S.7 Stabilitas - kecuali CEP yang menentukan periode tes ulang yang sama atau lebih lama dari yang diusulkan oleh pemohon, dan kondisi penyimpanan yang sama atau pada suhu tinggi dan kelembaban daripada yang diusulkan oleh pemohon.

Dalam kasus API steril, Data pada proses untuk sterilisasi API termasuk validasi data harus dimasukkan dalam PD.

Pilihan 3: Aktif master file bahan farmasi (APIMF) prosedur

Rincian lengkap dari kimia, proses manufaktur, kontrol kualitas selama manufaktur dan proses validasi untuk API dapat diajukan sebagai APIMF oleh produsen API

Dalam beberapa kasus, Terbuka bagian (informasi non-proprietary) perlu untuk dimasukkan secara keseluruhan di PD sebagai lampiran 3.2.S. Tambahan, pemohon atau FPP produsen harus menyelesaikan bagian berikut di PD dan QOS-PD dalam Menurut penuh untuk panduan yang diberikan kecuali dinyatakan lain dalam bagian masing-masing:

Informasi umum S.1.1-S.1.3

pembuatan S.2

Pabrikan(s) S.2.1

Deskripsi manufaktur proses dan proses kontrol S.2.2

Kontrol langkah kritis dan intermediet S.2.4 Penjelasan struktur dan karakteristik lainnya S.3.1

kotoran S.3.2

Pengendalian API S.4.1-S.4.5

standar atau bahan referensi S.5

Kontainer-penutupan sistem S.6

Stabilitas S.7.1-S.7.3

Ini adalah tanggung jawab pemohon untuk memastikan bahwa APIMF lengkap (yaitu. kedua Terbuka bagian pemohon dan bagian terbatas produsen API) dipasok ke NAFDAC langsung oleh produsen API dan bahwa pemohon memiliki akses ke informasi yang relevan dalam APIMF yang menyangkut pembuatan saat API.

Salinan surat akses harus disediakan dalam Modul PD 1. pemegang APIMF dapat menggunakan pedoman yang diberikan untuk opsi “Keterangan lengkap di PD” untuk persiapan bagian yang relevan Terbuka dan Dibatasi bagian dari APIMFs mereka.

Referensi juga harus dilakukan dengan pedoman APIMF di WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 948, Mencaplok 4 (4).

Pilihan 4: Keterangan lengkap di PD

Informasi tentang 3.2.S Active bagian bahan farmasi, termasuk rincian lengkap kimia, proses manufaktur, kontrol kualitas selama manufaktur dan proses validasi untuk API, harus diserahkan di PD seperti diuraikan dalam bagian berikutnya dari panduan ini. The QOS-PD harus diselesaikan sesuai dengan bagian 3.1 Pedoman ini.

3.2. Informasi Umum S.1 (nama, pabrikan)

3.2. S.1.1 Nomenklatur (nama, pabrikan)

Informasi tentang nomenklatur bahan obat harus disediakan. Sebagai contoh:

• Direkomendasikan Nama Internasional Non-proprietary (PENGINAPAN);

Nama • kompendial jika relevan;

• Nama kimia(s);

• Perusahaan atau kode laboratorium;

• Nama non-proprietary Lain(s), misalnya, nama nasional, Diadopsi di Amerika Serikat Nama (USAN), Jepang Nama Diterima (JAN); Nama Disetujui Inggris (BAN), dan Kimia Abstrak Layanan (CAS) Tanda Daftar.

Nama-nama kimia yang terdaftar harus konsisten dengan orang-orang yang muncul dalam literatur ilmiah dan orang-orang yang muncul pada informasi label produk (mis. dalam ringkasan karakteristik produk (SMPC) dan paket leaflet, juga dikenal sebagai pasien leaflet informasi (PIL)).

Di mana beberapa nama ada nama yang disukai harus ditunjukkan.

3.2. Struktur S.1.2 (nama, pabrikan)

Rumus struktur, termasuk stereokimia relatif dan mutlak, rumus molekul, dan massa molekul relatif harus disediakan.

Informasi ini harus konsisten dengan yang disediakan di bagian 3.2. S.1.1. untuk API yang ada sebagai garam massa molekul basa bebas atau asam juga harus diberikan.

3.2. Properti S.1.3 Umum (nama, pabrikan)

Struktur, Formula molekul, berat molekul dan rumus struktur ditentukan. Pusat-pusat kiral jika sudah diidentifikasi.

Informasi ini dapat digunakan dalam mengembangkan spesifikasi, dalam merumuskan FPPs dan dalam pengujian untuk tujuan rilis dan stabilitas.

Sifat fisik dan kimia dari API harus didiskusikan, termasuk deskripsi fisik, kelarutan dalam pelarut umum (mis. air, alkohol, diklorometana dan aseton), kuantitatif berair profil kelarutan pH (mis. pH 1,2-6,8, dosis / volume kelarutan), polimorfisme, nilai pH dan pKa, ultraungu (UV) maxima penyerapan dan absorptivitas molar, titik lebur, Indeks bias (untuk cairan), hygroscopicity dan partisi koefisien (lihat tabel di QOS-PD). Daftar ini tidak dimaksudkan untuk menjadi lengkap tetapi memberikan indikasi jenis informasi yang dapat dimasukkan.

Beberapa yang paling sifat relevan untuk dipertimbangkan untuk API dibahas di bawah ini secara lebih rinci.

Deskripsi Fisik

Deskripsi fisik harus mencakup penampilan, warna dan keadaan fisik. bentuk padat harus diidentifikasi sebagai kristal atau amorf (melihat 3.2.S.3.1 untuk informasi lebih lanjut tentang bentuk padat API).

Kelarutan dan kuantitatif berair profil kelarutan pH

berikut harus disediakan untuk semua pilihan untuk pengajuan data API.

Kelarutan dalam sejumlah pelarut umum harus disediakan (mis. dalam air, alkohol, diklorometana dan aseton).

Kelarutan selama rentang pH fisiologis (pH 1,2-6,8) di beberapa media buffered harus disediakan dalam mg / ml. Jika informasi ini tidak tersedia (mis. dari referensi literatur), itu harus dihasilkan di-rumah.

Untuk bentuk sediaan oral padat, volume dosis / kelarutan harus disediakan sebagai Menurut bertekad untuk rumus:

kekuatan dosis terbesar (mg)

Dosis / kelarutan Volume =

Konsentrasi minimum obat (mg / ml) *

* sesuai dengan kelarutan terendah ditentukan selama rentang pH fisiologis (pH 1,2-6,8) dan suhu (37 ± 0.5 ° C).

Menurut Biopharmaceutics Sistem Klasifikasi (BCS), sangat larut (atau sangat larut dalam air) API adalah mereka dengan volume dosis / kelarutan ≤ 250 ml.

Sebagai contoh, senyawa A memiliki kelarutan terendah di 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml pada pH 6.8 dan tersedia dalam 100 mg, 200 mg dan 400 kekuatan mg. API ini tidak akan dianggap API BCS sangat larut volume dosis / kelarutannya lebih besar dari 250 ml (400 mg / 1.0 mg / ml = 400 ml).

polimorfisme

Seperti yang direkomendasikan dalam CTD-Q Pertanyaan dan isu-isu jawaban / lokasi dokumen ICH ini (5) daftar berikut menjelaskan dimana data spesifik harus terletak di PD:

■ Bentuk polimorfik(s) hadir dalam API yang diusulkan harus tercantum dalam bagian 3.2. S.1.3.

■ Deskripsi manufaktur proses dan proses kontrol (3.2.S.2.2) harus menunjukkan formulir polimorfik diproduksi, di mana relevan.

■ Referensi literatur atau studi dilakukan untuk mengidentifikasi bentuk polimorfik potensi API, termasuk hasil studi, harus disediakan di bagian 3.2. S.3.1.

■ Jika bentuk polimorfik adalah untuk ditentukan atau dibatasi (mis. untuk API yang tidak BCS sangat larut dan / atau di mana polimorfisme telah diidentifikasi sebagai masalah), Rincian harus dimasukkan dalam

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Informasi tambahan termasuk dalam bagian direferensikan pedoman ini.

Distribusi ukuran partikel

Seperti yang direkomendasikan dalam CTD-Q Pertanyaan dan isu-isu jawaban / lokasi dokumen ICH ini (5), studi dilakukan untuk menentukan distribusi ukuran partikel API harus disediakan di bagian 3.2.S.3.1 (merujuk ke bagian panduan ini untuk informasi tambahan).

Informasi dari literatur

Data mendukung dan hasil dari studi tertentu atau literatur yang diterbitkan dapat dimasukkan dalam atau melekat pada bagian ini.

Mengacu pada Pedoman ICH: Q6A dan Q6B

3.2. S.2 Industri (nama, pabrikan)

3.2. S.2.1 Produsen(s) (nama, pabrikan)

Nama, alamat, dan tanggung jawab masing-masing produsen, termasuk kontraktor, dan masing-masing lokasi produksi yang diusulkan atau fasilitas yang terlibat dalam pembuatan dan pengujian harus disediakan.

Fasilitas yang terlibat dalam pembuatan, pengemasan, pelabelan, pengujian dan penyimpanan API harus tercantum. Jika perusahaan tertentu bertanggung jawab hanya untuk langkah-langkah spesifik (mis. penggilingan API) ini harus jelas ditunjukkan akan.

Daftar produsen atau perusahaan harus menentukan alamat yang sebenarnya dari produksi atau manufaktur situs(s) terlibat (termasuk blok(s) dan unit(s)), daripada kantor administrasi. Nomor telepon(s), nomor fax(s) dan alamat e-mail (ini) harus disediakan.

Otorisasi manufaktur yang valid harus disediakan untuk produksi API. Jika tersedia, sertifikat kepatuhan GMP harus disediakan di PD dalam Modul 1.

3.2. S.2.2 Deskripsi manufaktur proses dan proses kontrol (nama, Pabrikan)

Deskripsi proses API manufaktur merupakan komitmen pemohon untuk pembuatan API. Informasi harus diberikan cukup menggambarkan proses manufaktur dan kontrol proses. Sebagai contoh:

Sebuah diagram alir proses sintetik(ini) harus disediakan yang mencakup rumus molekul, bobot, rentang hasil, Struktur kimia dari bahan awal, intermediet, reagen dan API mencerminkan stereokimia, dan mengidentifikasi kondisi dan pelarut operasi.

Sebuah narasi prosedural berurutan dari proses manufaktur harus diserahkan. narasi harus mencakup, sebagai contoh, jumlah bahan baku, pelarut, katalis dan reagen yang mencerminkan skala batch perwakilan untuk pembuatan komersial, identifikasi langkah-langkah penting, kontrol proses, peralatan dan kondisi operasi (mis. suhu, tekanan, pH, dan waktu).

proses alternatif harus dijelaskan dan digambarkan dengan tingkat detail yang sama dengan proses primer. langkah-langkah pengolahan ulang harus diidentifikasi dan dibenarkan. Setiap data untuk mendukung pembenaran ini harus baik dirujuk atau diajukan di 3.2.S.2.5.

Di mana prosedur APIMF digunakan, referensi silang ke bagian Dibatasi dari APIMF yang dapat diindikasikan untuk informasi rahasia. Pada kasus ini, jika informasi rinci disajikan di bagian Dibatasi, informasi yang akan diberikan untuk bagian ini dari PD termasuk diagram alur (termasuk struktur molekul dan semua reagen dan pelarut) dan gambaran singkat dari proses manufaktur, dengan penekanan khusus pada langkah-langkah akhir, termasuk prosedur pemurnian. Namun, untuk API steril, validasi data penuh pada proses sterilisasi harus disediakan di bagian Terbuka (dalam kasus di mana tidak ada sterilisasi lebih lanjut dari produk akhir).

Persyaratan berikut berlaku untuk opsi keempat untuk penyampaian informasi API, di mana rincian lengkap disediakan di BAP.

Sebagaimana dibahas dalam ICH Q7 dan WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 957, Mencaplok 2, titik di mana bahan awal API diperkenalkan ke dalam proses manufaktur adalah titik awal untuk penerapan persyaratan GMP. API bahan awal itu sendiri perlu diusulkan dan pilihan yang dibenarkan oleh produsen dan diterima seperti itu oleh penilai. Bahan API mulai harus diusulkan dengan mempertimbangkan kompleksitas molekul, kedekatan bahan awal API ke API akhir, ketersediaan bahan awal API sebagai kimia komersial dan kontrol kualitas ditempatkan pada bahan awal API. pembenaran ini harus didokumentasikan dalam berkas dan tersedia untuk ditinjau oleh inspektur NAFDAC GMP.

Dalam situasi di mana bahan API awal adalah molekul kompleks dan hanya jumlah minimal langkah sintetis dari API akhir, molekul lanjut disebut bahan awal untuk sintesis harus diusulkan dan pilihan yang dibenarkan oleh pemohon. Bahan awal untuk sintesis mendefinisikan titik awal dalam proses manufaktur untuk API untuk digambarkan dalam aplikasi. Pemohon harus mengusulkan dan membenarkan yang zat harus dipertimbangkan sebagai bahan awal untuk sintesis (lihat bagian 3.2.S.2.3 untuk panduan lebih lanjut). Dalam kasus di mana pendahulu API diperoleh dengan fermentasi, atau dari tumbuhan atau hewan, molekul tersebut dapat dianggap sebagai bahan awal API terlepas dari kompleksitas.

Sebuah sintesis satu langkah dapat diterima dalam kasus luar biasa, sebagai contoh, di mana bahan awal API ditutupi oleh CEP sebuah, atau di mana API bahan awal adalah API diterima melalui APIMF atau API prosedur prakualifikasi dalam WHO Prakualifikasi Obat Programmed, atau ketika struktur API sangat sederhana bahwa sintesis satu langkah dapat dibenarkan, mis. etambutol atau etionamid.

Selain penjelasan rinci tentang proses manufaktur sebagai per ICH M4Q, pemulihan bahan, jika ada, harus dijelaskan secara rinci dengan langkah yang mereka diperkenalkan ke dalam proses. operasi pemulihan harus dikontrol secara memadai sehingga tingkat ketidakmurnian tidak meningkat seiring waktu. Untuk pemulihan pelarut, setiap pengolahan untuk meningkatkan kualitas pelarut pulih harus dijelaskan. Mengenai daur ulang dari filtrat (minuman keras ibu) untuk mendapatkan tanaman kedua, Informasi harus tersedia di kali memegang maksimum minuman keras ibu dan jumlah maksimum kali material dapat didaur ulang. Data pada tingkat pengotor harus disediakan untuk membenarkan daur ulang dari filtrat.

Di mana ada beberapa situs manufaktur yang digunakan oleh produsen satu API, daftar lengkap dalam bentuk tabel harus disediakan membandingkan proses di masing-masing situs dan menyoroti perbedaan.

Semua pelarut yang digunakan dalam pembuatan (termasuk pemurnian dan / atau langkah kristalisasi(s)) harus diidentifikasi secara jelas. Pelarut yang digunakan dalam langkah-langkah akhir harus kemurnian tinggi. Penggunaan pelarut pulih dalam langkah-langkah akhir dari pemurnian dan / atau kristalisasi tidak dianjurkan; namun, penggunaannya dapat dibenarkan atas penyajian data yang cukup menunjukkan bahwa pelarut pulih memenuhi standar yang sesuai seperti diuraikan dalam ICH Q7.

Dimana bentuk polimorfik atau amorf telah diidentifikasi, bentuk yang dihasilkan dari sintesis harus dinyatakan.

Dimana ukuran partikel dianggap sebagai atribut kritis (melihat 3.2.S.3.1 untuk rincian) metode partikel ukuran pengurangan(s) (mis. penggilingan atau micronization) harus dijelaskan.

Pembenaran harus disediakan untuk penggunaan proses manufaktur alternatif. proses alternatif harus dijelaskan dengan tingkat detail yang sama untuk proses primer. Perlu menunjukkan bahwa batch diperoleh dengan proses alternatif memiliki profil pengotor yang sama seperti yang diperoleh dengan proses principal. Jika profil pengotor yang diperoleh berbeda itu harus dibuktikan Menurut diterima dengan persyaratan yang dijelaskan di bawah S.3.2.

Hal ini dapat diterima untuk memberikan informasi tentang pembuatan skala pilot, asalkan itu merupakan perwakilan dari skala produksi dan skala-up segera dilaporkan kepada NAFDAC sesuai dengan persyaratan dari pedoman variasi NAFDAC.

3.2. S.2.3 Pengendalian Bahan (nama, pabrikan)

Bahan yang digunakan dalam pembuatan API (mis. bahan baku, bahan awal, pelarut, reagen, katalis) harus tercantum mengidentifkasi setiap bahan yang digunakan dalam proses. Informasi pada kualitas dan pengendalian bahan-bahan tersebut harus disediakan. Informasi berdemonstrasi bahwa bahan-bahan memenuhi sesuai standar untuk penggunaannya dimaksudkan harus disediakan, sewajarnya (detail di

3.2.A.2). Di mana prosedur APIMF digunakan, referensi silang ke bagian Dibatasi dari APIMF dianggap cukup untuk bagian ini.

Persyaratan berikut berlaku untuk opsi keempat untuk penyampaian informasi API, di mana rincian lengkap disediakan di BAP.

Bahan API mulai harus sepenuhnya ditandai dan spesifikasi sesuai yang diusulkan dan dibenarkan, termasuk, minimal, kontrol untuk identitas, pengujian kadar logam, kandungan pengotor dan atribut penting lainnya dari bahan. Untuk tiap bahan awal API, nama dan alamat situs manufaktur(s) dari produsen(s) harus ditunjukkan. Sebuah deskripsi singkat dari persiapan bahan API awal harus disediakan untuk masing-masing produsen, termasuk pelarut, katalis dan reagen yang digunakan. Satu set tunggal spesifikasi harus diusulkan untuk bahan awal yang berlaku untuk bahan dari semua sumber. Setiap masa perubahan ke API mulai produsen bahan, Modus persiapan atau spesifikasi harus diberitahu.

Seperti yang ditunjukkan dalam bagian 3.2.S.2 ada kesempatan di mana bahan awal untuk sintesis juga mungkin perlu didefinisikan. Secara umum, bahan awal untuk sintesis dijelaskan dalam PD harus:

Sebuah) menjadi pelopor sintetis dari satu atau sintesis lebih langkah sebelum API akhir menengah. asam, basa, garam, ester dan turunan yang sama API, serta pasangan ras dari enansiomer API tunggal, tidak dianggap intermediet akhir;

b) dengan baik yang ditandai, diisolasi dan dimurnikan zat dengan struktur sepenuhnya dijelaskan termasuk stereokimia (ketika berlaku);

c) memiliki spesifikasi yang didefinisikan dengan baik yang meliputi antara lain satu atau tes identitas yang lebih spesifik dan tes dan batas untuk pengujian dan ditentukan, kotoran yang tidak ditentukan dan jumlah;

d) dimasukkan sebagai fragmen struktural yang signifikan ke dalam struktur API.

Salinan spesifikasi untuk bahan yang digunakan dalam sintesis, pencabutan, isolasi dan pemurnian langkah yang harus disediakan dalam PD, termasuk bahan awal, reagen, pelarut, katalis dan bahan pulih. Konfirmasi harus disediakan bahwa spesifikasi berlaku untuk bahan yang digunakan di setiap lokasi manufaktur. Sebuah sertifikat analisis bahan awal untuk sintesis harus disediakan. Ringkasan informasi pada bahan awal harus disediakan di QOS-PD.

carry-over dengan kotoran dari bahan awal untuk sintesis ke dalam API akhir harus dipertimbangkan dan dibahas.

Sebuah surat pengesahan harus disediakan mengkonfirmasikan bahwa API dan bahan awal dan reagen yang digunakan untuk memproduksi API tanpa risiko agen transmisi dari encephalopathies spongiform hewan.

Bila tersedia kepatuhan mendemonstrasikan CEP dengan rekomendasi pada menular spongiform encephalopathy (TSE) harus disediakan. Sebuah salinan lengkap dari CEP (termasuk lampiran) harus disediakan dalam Modul 1.

Dokumen referensi: saya Q6A.

3.2. Kontrol S.2.4 langkah kritis dan intermediet (nama, pabrikan)

langkah-langkah penting: Tes dan kriteria penerimaan (dengan justifikasi termasuk data eksperimen) dilakukan pada langkah-langkah penting yang diidentifikasi dalam 3.2.S.2.2 dari proses manufaktur untuk memastikan bahwa proses dikendalikan harus disediakan.

intermediet: Informasi pada kualitas dan pengendalian intermediet terisolasi selama proses tersebut harus disediakan.

Di mana prosedur APIMF digunakan, referensi silang ke bagian Dibatasi dari APIMF dianggap cukup untuk bagian PD, dengan pengecualian informasi yang juga relevan untuk pemohon.

Persyaratan berikut berlaku untuk opsi keempat untuk penyampaian informasi API mana rincian lengkap disediakan di BAP.

Langkah-langkah penting harus diidentifikasi. Ini dapat termasuk: langkah-langkah di mana kotoran signifikan dihapus atau diperkenalkan; langkah memperkenalkan elemen struktur molekul penting seperti pusat kiral atau mengakibatkan transformasi kimia utama; langkah mempunyai dampak pada sifat solid-state dan homogenitas API yang mungkin relevan untuk digunakan dalam bentuk sediaan padat.

Spesifikasi untuk zat antara terisolasi harus disediakan dan harus mencakup tes dan kriteria penerimaan untuk identitas, kemurnian dan uji, mana yang berlaku.

Dokumen referensi: saya Q6A.

3.2. S.2.5 validasi Proses dan / atau evaluasi (nama, pabrikan)

Proses validasi dan / atau evaluasi studi untuk pengolahan aseptik dan sterilisasi harus dimasukkan.

Di mana prosedur APIMF digunakan, referensi silang ke bagian Dibatasi dari APIMF dianggap cukup untuk bagian PD.

Persyaratan berikut berlaku untuk opsi keempat untuk penyampaian informasi API mana rincian lengkap disediakan di BAP.

Diharapkan bahwa proses manufaktur untuk semua API dikendalikan dengan baik. Jika API disiapkan sebagai steril keterangan lengkap harus disediakan dari pengolahan aseptik dan / atau metode sterilisasi. Sebuah deskripsi kontrol yang digunakan untuk menjaga sterilitas API selama penyimpanan dan transportasi juga harus diberikan. proses alternatif harus dibenarkan dan dijelaskan (melihat bimbingan dalam 3.2.S.2.2 untuk tingkat detail yang diharapkan).

3.2. pengembangan proses S.2.6 Manufacturing (nama, pabrikan)

Deskripsi dan diskusi harus disediakan perubahan signifikan yang dibuat dengan proses manufaktur dan / atau situs manufaktur dari API yang digunakan dalam memproduksi bioavailabilitas komparatif atau biowaiver, meningkatkan, pilot, dan, jika tersedia, batch produksi skala.

Referensi harus dilakukan untuk data yang API yang disediakan dalam Bagian 3.2. S.4.4.

Di mana prosedur APIMF digunakan, referensi silang ke bagian Dibatasi dari APIMF dianggap cukup untuk bagian PD.

3.2. S.3 Karakterisasi (nama, pabrikan)

3.2. S.3.1 Penjelasan struktur dan karakteristik lainnya (nama, pabrikan) Konfirmasi struktur berdasarkan, mis. sintetis rute dan analisis spektral harus disediakan. Informasi seperti potensi isomer, identifikasi stereokimia, atau potensi pembentukan polimorf juga harus disertakan.

Penjelasan struktur

PD harus mencakup jaminan kualitas (QA) salinan resmi dari spektrum, tugas puncak dan interpretasi rinci data dari studi yang dilakukan untuk menjelaskan dan / atau mengkonfirmasi struktur API. The QOS-PD harus mencakup daftar studi dilakukan dan kesimpulan dari penelitian (mis. apakah hasil mendukung struktur yang diusulkan).

Untuk API yang tidak dijelaskan dalam farmakope yang diakui secara resmi, studi yang dilakukan untuk menjelaskan dan / atau mengkonfirmasi struktur kimia biasanya meliputi analisis unsur, inframerah (DAN), ultraungu (UV), resonansi magnetik nuklir (NMR) dan spektrum massa (NONA) studi. Tes lain bisa termasuk difraksi sinar-X serbuk (XRPD) dan diferensial scanning kalorimetri (DSC).

Untuk API yang dijelaskan dalam farmakope yang diakui secara resmi umumnya cukup untuk memberikan salinan dari spektrum IR API dari masing-masing produsen diusulkan(s) menjalankan bersamaan dengan standar acuan farmakope diakui secara resmi. Lihat bagian 3.2.S.5 untuk rincian tentang standar acuan diterima atau bahan.

Isomer / stereokimia

Ketika sebuah API adalah kiral, itu harus ditentukan apakah stereoisomer tertentu atau campuran stereoisomer telah digunakan dalam biostudies komparatif, dan informasi harus diberikan untuk stereoisomer dari API yang akan digunakan dalam FPP.

Dimana potensi stereoisomerisme ada, diskusi harus dimasukkan dari isomer yang mungkin yang dapat hasil dari proses pembuatan dan langkah-langkah di mana chirality diperkenalkan. The identik dari komposisi isomer API dengan yang dari API pada produk pembanding harus ditetapkan. Informasi tentang sifat fisik dan kimia dari campuran isomer atau satu enansiomer harus disediakan, sewajarnya. Spesifikasi API harus mencakup tes untuk memastikan identitas isomer dan kemurnian.

Potensi interkonversi isomer dalam campuran isomer, atau racemization dari enansiomer tunggal harus didiskusikan.

Ketika enansiomer tunggal API ini diklaim untuk API non-farmakope, bukti tegas dari konfigurasi absolut dari pusat asimetris harus disediakan, seperti ditentukan oleh X-ray dari kristal tunggal.

Jika, berdasarkan struktur API, tidak ada potensi stereoisomerisme, itu sudah cukup untuk menyertakan pernyataan untuk efek ini.

polimorfisme

Banyak API bisa eksis dalam bentuk fisik yang berbeda dalam keadaan padat. Polimorfisme ditandai sebagai kemampuan API untuk eksis sebagai dua atau lebih kristal fase yang memiliki pengaturan yang berbeda dan / atau konformasi molekul dalam kisi kristal. padatan amorf terdiri dari pengaturan teratur molekul dan tidak memiliki kristal kisi dibedakan. Solvat adalah bentuk kristal yang mengandung jumlah baik stoikiometri atau nonstoikiometrik dari pelarut. Jika pelarut dimasukkan adalah air solvat juga dikenal sebagai hidrat.

bentuk polimorfik dari senyawa kimia yang sama berbeda dalam struktur solid-state internal dan, karena itu, mungkin memiliki kimia dan sifat fisik yang berbeda, termasuk packing, termodinamika, spektroskopi, kinetis, sifat antarmuka dan mekanik. Sifat-sifat ini dapat memiliki dampak langsung pada API processability, manufakturabilitas produk farmasi dan kualitas produk dan kinerja, termasuk stabilitas, pembubaran dan bioavailabilitas. Penampilan tak terduga atau hilangnya bentuk polimorfik dapat menyebabkan konsekuensi serius farmasi.

Pelamar berniat untuk mendaftarkan produk dengan NAFDAC dan API produsen diharapkan memiliki pengetahuan yang memadai tentang polimorfisme dari API yang digunakan dan / atau diproduksi. Informasi tentang polimorfisme dapat berasal dari literatur ilmiah, paten, kompendium atau referensi lainnya untuk menentukan apakah polimorfisme adalah kekhawatiran, mis. untuk API yang tidak BCS sangat larut. Dengan tidak adanya data yang diterbitkan untuk API yang tidak BSC sangat larut, skrining polimorfik akan diperlukan untuk menentukan apakah API bisa eksis di lebih dari satu bentuk kristal. skrining polimorfik umumnya dicapai melalui studi kristalisasi menggunakan pelarut dan kondisi yang berbeda.

Sejumlah metode dapat digunakan untuk mencirikan bentuk polimorfik dari API. Demonstrasi struktur non-setara dengan kristal tunggal difraksi sinar-X saat ini dianggap sebagai bukti definitif polimorfisme. XRPD juga dapat digunakan untuk memberikan bukti tegas polimorfisme. metode lain, termasuk mikroskop, analisis termal (mis. DSC, analisis gravimetri termal dan panas-tahap mikroskop) dan spektroskopi (mis. DAN, Raman, dan solid-state resonansi magnetik nuklir (ssNMR)) membantu untuk karakterisasi lebih lanjut dari bentuk polimorfik. Dimana polimorfisme adalah kekhawatiran, pemohon atau produsen API harus menunjukkan bahwa metode yang cocok, mampu membedakan polimorf yang berbeda, tersedia untuk mereka.

pohon keputusan 4 dari ICH Q6A dapat digunakan di mana skrining diperlukan dan 4(2) dapat digunakan untuk menyelidiki apakah bentuk polimorfik yang berbeda memiliki sifat yang berbeda yang dapat mempengaruhi kinerja, bioavailabilitas dan stabilitas FPP dan untuk memutuskan apakah polimorf disukai harus dipantau di rilis dan pada penyimpanan API. Di mana ada polimorf disukai, kriteria penerimaan harus dimasukkan ke dalam spesifikasi API untuk memastikan kesetaraan polimorfik dari bahan komersial dan bahwa dari batch API yang digunakan dalam bioavailabilitas komparatif atau biowaiver studi. Karakterisasi polimorfik dari batch API yang digunakan dalam studi bioavailabilitas atau biowaiver perbandingan dengan metode yang disebutkan di atas harus disediakan. Metode yang digunakan untuk mengontrol bentuk polimorfik harus dibuktikan spesifik untuk bentuk yang diinginkan.

Polimorfisme juga dapat mencakup solvasi atau hidrasi produk (juga dikenal sebagai polimorf semu). Jika API digunakan dalam bentuk terlarut, informasi berikut harus disediakan:

■ Spesifikasi untuk API bebas pelarut di 3.2.S.2.4, jika senyawa yang merupakan prekursor sintetis; ■ Spesifikasi untuk API terlarut termasuk batas yang sesuai pada perbandingan berat API untuk pelarut (dengan data untuk mendukung batas yang diusulkan); ■ deskripsi metode yang digunakan untuk mempersiapkan solvatnya di 3.2. S.2.2.

Distribusi ukuran partikel

Untuk API yang tidak BCS sangat larut yang terkandung dalam FPPs padat, atau cairan FPPs mengandung API undissolved, distribusi ukuran partikel materi dapat memiliki efek pada in vitro dan / atau in vivo perilaku FPP. distribusi ukuran partikel juga dapat menjadi penting dalam kinerja bentuk sediaan (mis. pengiriman produk inhalasi), mencapai keseragaman konten di tablet dosis rendah (mis. 2 mg atau kurang), kelancaran diinginkan dalam persiapan oftalmik dan stabilitas suspensi.

Jika distribusi ukuran partikel merupakan parameter penting (mis. seperti dalam kasus di atas), Hasil dari penyelidikan beberapa batch API harus disediakan, termasuk karakterisasi batch (ini) digunakan dalam bioavailabilitas komparatif atau biowaiver studi. spesifikasi API harus mencakup kontrol pada distribusi ukuran partikel untuk memastikan konsistensi dengan bahan dalam batch (ini) digunakan dalam bioavailabilitas komparatif dan biowaiver studi (mis. batasan untuk d10, D50 dan D90). Kriteria harus ditetapkan secara statistik, berdasarkan standar deviasi dari hasil tes dari penelitian disebutkan sebelumnya. Contoh berikut ini diberikan untuk ilustrasi mungkin kriteria penerimaan untuk batas distribusi ukuran partikel:

▪ d10 tidak lebih dari (NMT) 10% dari total volume kurang dari X um;

▪ D50 XX um-XXX pM;

▪ D90 tidak kurang dari (NLT) 90% dari total volume kurang dari XXXX um.

kontrol lain pada distribusi ukuran partikel dapat dianggap diterima, jika ilmiah dibenarkan.

Dokumen referensi: saya Q6A.

3.2. S.3.2 Kotoran (nama, pabrikan)

Informasi tentang kotoran harus disediakan.

Rincian tentang prinsip-prinsip untuk kontrol kotoran (mis. pelaporan, identifikasi dan kualifikasi) diuraikan dalam ICH Q3A, pedoman pengotor Q3B dan Q3C (10-12). Informasi tambahan mengelaborasi pada beberapa elemen yang dibahas dalam pedoman ICH diuraikan di bawah.

Terlepas dari apakah standar farmakope diklaim, diskusi harus disediakan dari kotoran potensial dan aktual yang timbul dari sintesis, pembuatan atau degradasi API. Ini harus mencakup bahan awal, by-produk, intermediet, kotoran dan produk degradasi kiral dan harus mencakup nama-nama kimia, struktur dan asal dari kotoran. Pembahasan API farmakope tidak harus terbatas pada kotoran ditentukan dalam API monografi.

Tabel di template QOS-PD harus digunakan untuk meringkas informasi tentang APIrelated dan terkait proses kotoran. Dalam QOSPD yang, istilah “asal” mengacu pada bagaimana dan di mana pengotor diperkenalkan (mis. “Synthetic menengah dari Langkah 4 sintesis”atau“Potensi oleh-produk karena penataan ulang dari Langkah 6 sintesis”). Hal ini juga harus diindikasikan jika pengotor adalah metabolit dari API.

ICH ambang pelaporan, identifikasi (digunakan untuk mengatur batas untuk kotoran yang tidak diketahui individu) dan kualifikasi ditentukan atas dasar potensi paparan pengotor, mis. dengan dosis harian maksimum (MDD) API. Untuk API tersedia dalam beberapa bentuk sediaan dan kekuatan memiliki nilai-nilai PDK yang berbeda, sangat penting bahwa ambang batas dan kontrol yang sesuai untuk masing-masing presentasi dianggap untuk memastikan bahwa risiko yang ditimbulkan oleh kotoran telah ditangani. Hal ini biasanya dicapai dengan menggunakan potensi tertinggi PDK harian, daripada dosis pemeliharaan. Untuk produk parenteral dosis per jam maksimum API juga harus disertakan.

Hal ini diakui bahwa API asal semi-sintetik tidak jatuh dalam lingkup pedoman pengotor ICH. Namun, tergantung pada sifat dari API dan sejauh mana langkah-langkah modifikasi kimia, prinsip-prinsip tentang pengendalian kotoran (mis. pelaporan, identifikasi dan kualifikasi) dapat diperpanjang untuk diterapkan ke API asal semi-sintetik. Sebagai contoh ilustratif, API yang molekul prekursor berasal dari proses fermentasi atau produk alami dari tumbuhan atau hewan, yang telah kemudian mengalami beberapa reaksi modifikasi kimia, umumnya akan jatuh dalam lingkup pedoman pengotor ICH, sedangkan API yang langkah kimia satunya adalah pembentukan garam dari produk fermentasi umumnya tidak akan. Hal ini dimengerti bahwa ada beberapa lintang untuk jenis API.

Identifikasi kotoran

Hal ini diakui oleh farmakope yang API dapat diperoleh dari berbagai sumber dan dengan demikian dapat mengandung kotoran tidak dipertimbangkan selama pengembangan monografi. Selanjutnya, perubahan dalam produksi atau sumber dapat menimbulkan kotoran tambahan yang tidak memadai dikendalikan oleh monografi kompendium resmi. Hasil dari, masing-masing PD dinilai secara independen untuk mempertimbangkan kotoran potensial yang mungkin timbul dari rute yang diusulkan(s) sintesis. Untuk alasan ini ICH membatasi untuk kotoran yang tidak ditentukan (mis. NMT 0.10% atau 1.0 mg per asupan hari (mana yang lebih rendah) untuk API memiliki PDK ≤ 2 g / hari) umumnya direkomendasikan, daripada batas umum untuk kotoran yang tidak ditentukan yang mungkin muncul dalam monografi kompendium resmi, yang berpotensi lebih tinggi dari batas ICH berlaku.

Kualifikasi kotoran

Pedoman pengotor ICH harus berkonsultasi untuk pilihan pada kualifikasi kotoran. Batas yang ditentukan untuk pengotor diidentifikasi dalam farmakope yang diakui secara resmi umumnya dianggap memenuhi syarat. Berikut ini adalah opsi tambahan untuk kualifikasi kotoran dalam API yang ada:

Batas untuk hadir pengotor dalam API yang ada dapat diterima dengan membandingkan hasil tes untuk kotoran yang ditemukan di API yang ada dengan yang diamati pada produk inovator menggunakan Divalidasi yang sama, stabilitas menunjukkan prosedur analitis (mis. komparatif (-Kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) studi). Jika sampel produk inovator tidak tersedia, profil pengotor juga dapat dibandingkan dengan FPP lulus pra kualifikasi yang berbeda dengan rute yang sama administrasi dan serupa karakteristik (mis. tablet dibandingkan kapsul). Disarankan bahwa penelitian dilakukan pada sampel yang sebanding (mis. sampel dari usia yang sama) untuk mendapatkan perbandingan yang berarti dari profil pengotor.

Tingkat kotoran yang dihasilkan dari studi di bawah dipercepat atau stres kondisi penyimpanan inovator atau prequalified FPP tidak dianggap diterima / berkualitas.

Sebuah pengotor hadir ditentukan dalam API yang ada dianggap berkualitas jika jumlah pengotor dalam API yang ada mencerminkan tingkat yang diamati di inovator atau prequalified FPP.

Dasar penetapan kriteria penerimaan

Dasar penetapan kriteria penerimaan untuk kotoran harus disediakan. Hal ini didirikan dengan mempertimbangkan identifikasi dan kualifikasi ambang untuk berhubungan API kotoran (mis. bahan awal, by-produk, intermediet, kotoran atau produk degradasi kiral) dan batas konsentrasi untuk berhubungan proses kotoran (mis. pelarut sisa) menurut pedoman ICH berlaku (mis. Q3A, Q3C).

Tingkat memenuhi syarat harus dianggap sebagai batas maksimum yang diijinkan. Namun, batas yang jauh lebih luas daripada kemampuan proses manufaktur yang sebenarnya umumnya berkecil. Untuk alasan ini, kriteria penerimaan juga mengatur mempertimbangkan tingkat sebenarnya dari kotoran yang ditemukan di beberapa batch API dari masing-masing produsen, termasuk tingkat yang ditemukan dalam batch digunakan untuk bioavailabilitas komparatif atau biowaiver studi. Ketika melaporkan hasil tes kuantitatif, hasil numerik yang sebenarnya harus disediakan bukan pernyataan yang tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai”. Dalam kasus di mana sejumlah besar batch telah diuji dapat diterima untuk merangkum hasil dari semua batch diuji dengan berbagai hasil analisis.

Jika ada kotoran diidentifikasi ditentukan dalam monografi kompendium resmi yang tidak dikendalikan oleh rutinitas yang diusulkan di-rumah prosedur analitis, pembenaran untuk pengecualian mereka dari analisis rutin harus disediakan (mis. “Kotoran D, E dan F yang tercantum dalam Farmakope Internasional (Ph.Int.) Monografi tidak kotoran potensial dari rute yang diusulkan sintesis yang digunakan oleh produsen X”). Jika pembenaran diterima tidak dapat disediakan harus menunjukkan bahwa rutin di rumah metode yang mampu memisahkan dan mendeteksi kotoran ditentukan dalam monografi kompendium resmi di tingkat yang dapat diterima (mis. 0.10%). Jika demonstrasi tersebut tidak dapat dilakukan, studi satu kali harus dilakukan menerapkan metode farmakope untuk beberapa batch baru-baru ini menunjukkan tidak adanya kotoran yang tercantum dalam farmakope yang.

Aku kelas II pelarut(s) digunakan sebelum langkah terakhir dari proses manufaktur dapat dibebaskan dari kontrol rutin dalam spesifikasi API jika pembenaran cocok diberikan. Penyampaian hasil menunjukkan kurang dari 10% dari batas ICH Q3C (pilihan saya) pelarut(s) dalam tiga batch produksi skala berturut-turut atau enam batch skala pilot berturut-turut API atau menengah yang sesuai akan dianggap pembenaran diterima. pelarut langkah yang terakhir digunakan dalam proses harus selalu dikontrol secara rutin dalam API akhir.

Untuk panduan diterima batas pelarut sisa merujuk ICH Q3C. Batas untuk residu dari trimetilamin (TEH) adalah baik 320 ppm atas dasar ICH Q3C pilihan saya atau 3.2 mg / hari atas dasar paparan harian diizinkan (PDE).

Tidak adanya dikenal, didirikan kotoran yang sangat beracun (genotoksik) digunakan dalam proses atau dibentuk sebagai oleh-produk harus dibahas dan batas yang sesuai harus diusulkan. Batas harus dibenarkan dengan mengacu sesuai dengan pedoman yang tersedia (mis. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) atau USFDA Bimbingan untuk Industri. kotoran genotoksik dan karsinogenik dalam zat obat dan produk, pendekatan direkomendasikan) atau dengan memberikan data keamanan eksperimental atau data yang diterbitkan dalam jurnal peer-review.

Residu dari katalis logam yang digunakan dalam proses manufaktur dan bertekad untuk hadir dalam batch dari API yang harus dikendalikan dalam spesifikasi. Persyaratan ini tidak berlaku untuk logam yang merupakan komponen yang disengaja bahan farmasi (seperti ion counter garam) atau logam yang digunakan sebagai eksipien farmasi di FPP (mis. pigmen besi oksida). Pedoman pada batas spesifikasi untuk residu katalis logam atau reagen logam (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) atau pendekatan yang setara dapat digunakan untuk mengatasi masalah ini. Persyaratan biasanya tidak berlaku untuk kontaminan logam asing yang lebih tepat ditangani oleh GMP, praktek distribusi yang baik (PDB) atau ketentuan mutu yang relevan lainnya seperti tes logam berat di monograf dari farmakope diakui bahwa kontaminasi logam penutup berasal dari manufaktur peralatan dan lingkungan.

Dokumen referensi: saya Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Pengendalian API (nama, pabrikan)

3.2. S.4.1 Spesifikasi (nama, pabrikan)

Spesifikasi untuk API harus disediakan.

Sebagaimana didefinisikan dalam ICH ini Q6A pedoman (6), spesifikasi adalah:

‘‘Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang sesuai, yang merupakan batas numerik, rentang, atau kriteria lain untuk tes dijelaskan. Ini menetapkan seperangkat kriteria yang API atau FPP harus sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. ‘Kesesuaian dengan spesifikasi’ berarti bahwa API dan / atau FPP, ketika diuji sesuai dengan prosedur analitis yang terdaftar, akan memenuhi kriteria penerimaan yang tercantum. Spesifikasi standar kualitas penting yang diusulkan dan dibenarkan oleh produsen dan disetujui oleh pihak berwenang.’’

Salinan spesifikasi API, tanggal dan ditandatangani oleh petugas yang berwenang (mis. orang yang bertanggung jawab dari kontrol kualitas atau jaminan kualitas departemen) harus disediakan di PD, termasuk spesifikasi dari masing-masing produsen API serta orang-orang dari produsen FPP.

FPP produsen API spesifikasi harus diringkas sesuai dengan tabel di template QOS-PD di bawah judul: tes, kriteria penerimaan dan prosedur analitis (termasuk jenis, sumber dan versi untuk metode).

▪ Standar dinyatakan oleh pemohon bisa menjadi standar kompendium diakui secara resmi (mis. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) atau di-rumah (produsen) standar.

▪ Jumlah referensi spesifikasi dan versi (mis. nomor revisi dan / atau tanggal) harus disediakan untuk tujuan kontrol versi.

▪ Untuk prosedur analitis, jenis harus menunjukkan jenis prosedur analisis yang digunakan (mis. visual, DAN, UV, HPLC atau difraksi laser), sumber mengacu pada asal-usul prosedur analitis (mis. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP atau di-rumah) dan versi (mis. nomor kode / versi / tanggal) harus disediakan untuk tujuan kontrol versi.

Dalam kasus di mana ada produsen lebih dari satu API, produsen FPP API spesifikasi harus satu set disusun tunggal spesifikasi yang identik untuk masing-masing produsen. Hal ini dapat diterima untuk meletakkan dalam spesifikasi lebih dari satu kriteria penerimaan dan / atau metode analisis untuk parameter tunggal dengan pernyataan “untuk API dari produsen A” (mis. dalam kasus pelarut sisa).

Setiap pengujian non-rutin harus jelas diidentifikasi secara seperti itu dan dibenarkan bersama-sama dengan usulan frekuensi pengujian non-rutin.

ICH Q6A pedoman (6) garis besar rekomendasi untuk sejumlah tes universal dan spesifik dan kriteria API.

Dokumen referensi: saya Q6A, Q3A, Q3C dan farmakope diakui secara resmi.

3.2. Prosedur S.4.2 Analytical (nama, pabrikan)

prosedur analisis yang digunakan untuk menguji API harus disediakan.

Salinan prosedur di rumah analisis yang digunakan untuk menghasilkan hasil pengujian yang disediakan di PD, serta mereka yang diusulkan untuk pengujian rutin API oleh produsen FPP, harus disediakan. Kecuali dimodifikasi tidak perlu untuk memberikan salinan prosedur analitis yang diakui secara resmi kompendium.

Tabel untuk meringkas sejumlah prosedur analitis yang berbeda dan informasi validasi (mis. metode pengujian / pengotor HPLC, kromatografi gas (GC) metode) dapat ditemukan di 2.3.R Regional bagian informasi dari QOS-PD (yaitu. 2.3.R.2). Tabel ini harus digunakan untuk meringkas prosedur analitis di-rumah produsen FPP untuk penentuan pelarut sisa, assay dan kemurnian API, di bagian 2.3.S.4.2 dari QOS-PD. Metode lain yang digunakan untuk menghasilkan uji dan kemurnian data dalam PD dapat diringkas dalam 2.3.S.4.4 (c) atau 2.3.S.7.3 (b) dari QOS-PD. Metode kompendium yang diakui secara resmi tidak perlu diringkas kecuali modifikasi telah dibuat.

Meskipun HPLC biasanya dianggap sebagai metode pilihan untuk menentukan kotoran terkait API, metode kromatografi lainnya seperti GC dan kromatografi lapis tipis (TLC) juga dapat digunakan jika divalidasi dengan tepat. Untuk penentuan zat terkait, standar acuan biasanya harus tersedia untuk setiap kotoran diidentifikasi, terutama yang dikenal beracun dan konsentrasi kotoran harus diukur terhadap standar acuan mereka sendiri. standar pengotor dapat diperoleh dari farmakope (kotoran atau campuran resolusi individu), dari sumber-sumber komersial atau dipersiapkan di rumah. Hal ini dianggap diterima untuk menggunakan API sebagai standar eksternal untuk memperkirakan tingkat kotoran, disediakan faktor respon dari mereka kotoran yang cukup dekat dengan yang API, yaitu. antara 80 dan 120%. Dalam kasus di mana faktor respon luar kisaran ini mungkin masih dapat diterima untuk menggunakan API, memberikan faktor koreksi diterapkan. Data perhitungan dukungan dari faktor koreksi harus disediakan untuk metode di-rumah. kotoran yang tidak ditentukan dapat dihitung menggunakan larutan API sebagai standar acuan pada konsentrasi yang sesuai dengan batas yang ditetapkan untuk kotoran yang tidak ditentukan individu (mis.

0.10%). Tes untuk zat terkait di Ph.Int yang. Monografi untuk lamivudine berfungsi sebagai contoh yang khas.

Tes kesesuaian sistem (SST) mewakili bagian integral dari metode dan digunakan untuk memastikan kinerja yang memuaskan dari sistem kromatografi yang dipilih. Minimal, HPLC dan GC metode kemurnian harus mencakup SST untuk resolusi dan pengulangan. Untuk metode HPLC untuk kontrol terkait API kotoran, ini biasanya dilakukan dengan menggunakan larutan API dengan konsentrasi sesuai dengan batas untuk kotoran yang tidak ditentukan. Resolusi dari dua puncak eluting terdekat umumnya direkomendasikan. Namun, pilihan puncak alternatif dapat digunakan jika dibenarkan (mis. Pilihan pengotor beracun). Sesuai dengan Ph.Int yang. Bagian atas Metode analisis tes pengulangan harus mencakup jumlah yang dapat diterima dari suntikan ulangan. metode pengujian HPLC harus mencakup SST untuk pengulangan dan selain baik puncak asimetri, piring teoritis atau resolusi. Untuk metode TLC, yang SSTs harus memverifikasi kemampuan sistem untuk memisahkan dan mendeteksi analit(s) (mis. dengan menerapkan tempat yang sesuai dengan API pada konsentrasi yang sesuai dengan batas yang tidak ditentukan kotoran).

Dokumen referensi: ICH Q2, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 943, Mencaplok 3.

3.2. S.4.3 Validasi prosedur analitis (nama, pabrikan)

Informasi validasi analitis, termasuk data percobaan untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji API, harus disediakan.

Salinan harus disediakan laporan validasi untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menghasilkan hasil pengujian yang disediakan di PD, serta mereka yang diusulkan untuk pengujian rutin API oleh produsen FPP.

Tabel untuk meringkas sejumlah prosedur analitis yang berbeda dan informasi validasi (mis. assay dan pengotor metode HPLC, metode GC) dapat ditemukan di 2.3.R Regional bagian informasi dari QOS-PD (yaitu. 2.3.R.2). Tabel ini harus digunakan untuk meringkas informasi validasi dari prosedur analitis produsen FPP untuk penentuan pelarut sisa, assay dan kemurnian API, di bagian 2.3.S.4.3 dari QOSPD yang. Data validasi untuk metode lain yang digunakan untuk menghasilkan uji dan kemurnian data dalam PD dapat diringkas dalam 2.3.S.4.4 (c) atau 2.3.S.7.3 (b) dari QOS-PD.

Seperti diakui oleh pihak berwenang dan farmakope sendiri, verifikasi metode kompendium dapat diperlukan. Metode kompendium yang dipublikasikan biasanya divalidasi didasarkan pada API atau berasal FPP dari produsen tertentu. berbagai sumber API yang sama atau FPP dapat mengandung kotoran dan / atau produk degradasi yang tidak dipertimbangkan selama pengembangan monografi. Karena itu, monografi dan kompendium metode harus ditunjukkan sebagai cocok untuk mengontrol profil pengotor dari API dari sumber yang dimaksudkan(s).

Dalam verifikasi umum tidak diperlukan untuk metode pengujian kompendium API. Namun, spesifisitas metode tertentu kompendium assay harus dibuktikan apakah ada kotoran potensial yang tidak ditentukan dalam monografi kompendium. Jika metode kompendium yang diakui secara resmi digunakan untuk kontrol terkait API kotoran yang tidak ditentukan dalam monograf, validasi penuh metode ini diharapkan sehubungan dengan orang-orang kotoran.

Jika standar kompendium yang diakui secara resmi diklaim dan metode di-rumah digunakan sebagai pengganti metode kompendium (mis. untuk pengujian atau untuk kotoran yang ditentukan), kesetaraan dari inhouse dan kompendium metode harus dibuktikan. Hal ini dapat dicapai dengan melakukan analisis duplikat dari satu sampel oleh kedua metode dan memberikan hasil dari penelitian. Untuk metode pengotor sampel dianalisis harus API dibubuhi kotoran pada konsentrasi setara dengan batas spesifikasi mereka.

Dokumen referensi: ICH Q2.

3.2. analisis Batch S.4.4 (nama, pabrikan)

Deskripsi batch dan hasil analisis bets harus disediakan.

Informasi yang diberikan harus mencakup nomor batch, ukuran bets, tanggal dan produksi situs batch API yang relevan digunakan dalam studi bioavailabilitas atau biowaiver komparatif, Data praklinis dan klinis (jika berhubungan), stabilitas, pilot, meningkatkan dan, jika tersedia, batch produksi skala.

Data-data ini digunakan untuk menetapkan spesifikasi dan mengevaluasi konsistensi dalam kualitas API.

hasil analisis harus disediakan dari setidaknya dua batch setidaknya skala pilot dari masing-masing lokasi pabrik yang diusulkan API dan harus mencakup batch(ini) digunakan dalam bioavailabilitas komparatif atau biowaiver studi. Batch skala pilot harus diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili dan simulasi yang diterapkan untuk batch produksi skala penuh.

Salinan sertifikat analisis, baik dari produsen API(s) dan produsen FPP, harus disediakan untuk batch diprofilkan dan setiap perusahaan bertanggung jawab untuk menghasilkan hasil tes harus diidentifikasi. FPP pabrikan hasil uji harus diringkas dalam QOS-PD.

Pembahasan hasil harus fokus pada pengamatan dicatat untuk berbagai tes, daripada melaporkan komentar seperti “semua tes memenuhi spesifikasi”. Untuk tes kuantitatif (mis. tes pengotor individu dan total dan tes uji), harus dipastikan bahwa hasil numerik yang sebenarnya disediakan daripada pernyataan tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai”. Sebuah diskusi dan pembenaran harus disediakan untuk setiap analisis yang tidak lengkap (mis. hasil tidak diuji sesuai dengan spesifikasi yang diusulkan).

Dokumen referensi: saya Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. Pembenaran S.4.5 spesifikasi (nama, pabrikan)

Pembenaran untuk spesifikasi API harus disediakan.

Sebuah diskusi harus disediakan pada penyertaan tes tertentu, evolusi tes, prosedur dan kriteria penerimaan analitis, dan perbedaan dari standar kompendium yang diakui secara resmi(s). Jika metode kompendium yang diakui secara resmi telah dimodifikasi atau diganti diskusi tentang modifikasi atau metode penggantian(s) harus dimasukkan.

Pembenaran untuk tes tertentu, prosedur analitis dan kriteria penerimaan mungkin telah dibahas di bagian lain dari PD (mis. untuk kotoran atau distribusi ukuran partikel) dan tidak perlu diulang disini, meskipun referensi silang harus disediakan.

Dokumen referensi: saya Q6A, Q3A, Q3C, dan secara resmi diakui farmakope.

3.2. Standar S.5 Referensi atau bahan (nama, pabrikan)

Informasi tentang standar atau bahan acuan yang digunakan untuk menguji API harus disediakan.

Informasi harus diberikan pada standar referensi(s) digunakan untuk menghasilkan data di PD, serta mereka yang akan digunakan oleh produsen FPP di API rutin dan pengujian FPP.

Sumber(s) dari standar acuan atau bahan yang digunakan dalam pengujian API harus disediakan (mis. yang digunakan untuk identifikasi, kemurnian dan uji tes). Ini dapat diklasifikasikan sebagai standar acuan primer atau sekunder.

Sebuah standar referensi primer yang sesuai harus diperoleh dari sumber farmakope diakui secara resmi (mis. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP) di mana satu ada, dan jumlah banyak harus disediakan. Dimana standar farmakope diklaim untuk API dan / atau FPP yang, standar referensi utama harus diperoleh dari farmakope yang bila tersedia. standar acuan utama dari sumber farmakope yang diakui secara resmi tidak perlu penjelasan struktural lebih lanjut.

Jika tidak standar primer mungkin batch API yang telah sepenuhnya ditandai (mis. oleh IR, UV, NMR dan spektrometri massa (NONA) analisis). teknik pemurnian lebih lanjut mungkin diperlukan untuk membuat diterima bahan untuk digunakan sebagai standar acuan kimia. Persyaratan kemurnian untuk bahan referensi kimia tergantung pada tujuan penggunaannya. Sebuah bahan referensi kimia yang diusulkan untuk tes identifikasi tidak memerlukan pemurnian teliti sejak kehadiran sebagian kecil dari kotoran dalam substansi sering tidak berpengaruh nyata pada tes. Di samping itu, zat referensi kimia yang akan digunakan dalam tes harus memiliki tingkat kemurnian yang tinggi (seperti 99.5% atau air / dasar bebas pelarut kering). konten absolut dari standar acuan utama harus dinyatakan dan harus mengikuti skema: 100% dikurangi kotoran organik (diukur dengan prosedur uji, mis. HPLC atau DSC) dikurangi kotoran anorganik dikurangi kotoran mudah menguap oleh susut pengeringan (atau kadar air dikurangi pelarut sisa).

Sebuah sekunder (atau di-rumah) standar referensi dapat digunakan dengan mendirikan melawan standar referensi primer yang cocok, mis. dengan memberikan salinan terbaca dari IR standar referensi primer dan sekunder dijalankan bersamaan dan dengan menyediakan sertifikat nya analisis, termasuk uji ditentukan terhadap standar acuan utama. Sebuah standar referensi sekunder sering ditandai dan dievaluasi untuk tujuan yang dimaksudkan dengan prosedur tambahan selain yang digunakan dalam pengujian rutin (mis. jika pelarut tambahan yang digunakan selama proses pemurnian tambahan yang tidak digunakan untuk tujuan rutin).

standar acuan biasanya harus ditetapkan untuk kotoran tertentu. Mengacu 3.2.S.4.2 untuk bimbingan tambahan.

Dokumen referensi: saya Q6A, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 943, Mencaplok 3.

3.2. S.6 Container-penutupan sistem (nama, pabrikan)

Penjelasan dari sistem kontainer-penutupan(s) harus disediakan, termasuk identitas bahan konstruksi dari setiap komponen kemasan primer, dan spesifikasi mereka. Spesifikasi harus mencakup deskripsi dan identifikasi (dan dimensi kritis dengan gambar, dimana tepat). metode non-kompendium (dengan validasi) harus dimasukkan, dimana tepat.

Untuk non-fungsional komponen kemasan sekunder (mis. mereka yang tidak memberikan perlindungan tambahan), hanya deskripsi singkat harus disediakan. Untuk fungsional komponen kemasan sekunder, informasi tambahan harus disediakan.

kesesuaian harus dibahas sehubungan dengan, sebagai contoh, pilihan bahan, perlindungan dari kelembaban dan cahaya, kompatibilitas bahan konstruksi dengan API, termasuk serapan untuk kontainer dan pencucian, dan / atau keamanan bahan konstruksi.

Itu Pedoman WHO pada kemasan untuk produk farmasi dan secara resmi diakui farmakope harus dikonsultasikan untuk rekomendasi pada informasi kemasan untuk API.

komponen kemasan primer adalah mereka yang berada dalam kontak langsung dengan API atau FPP. Spesifikasi untuk komponen kemasan primer harus disediakan dan harus mencakup tes khusus untuk identifikasi (mis. DAN).

Salinan label diterapkan pada kemasan sekunder API harus disediakan dan harus mencakup kondisi penyimpanan. Tambahan, nama dan alamat produsen API harus dinyatakan pada wadah, terlepas dari apakah relabeling dilakukan pada setiap tahap selama proses distribusi API.

2. S.7 Stabilitas (nama, pabrikan)

3.2. S.7.1 Ringkasan Stabilitas dan kesimpulan (nama, pabrikan)

Jenis penelitian yang dilakukan, protokol yang digunakan, dan hasil penelitian harus diringkas. Ringkasan harus mencakup hasil, sebagai contoh, dari studi degradasi paksa dan kondisi stres, serta kesimpulan sehubungan dengan kondisi penyimpanan dan tanggal tes ulang atau rak-hidup, sewajarnya.

Pedoman WHO pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan selesai produk farmasi harus dikonsultasikan untuk rekomendasi pada paket data yang stabilitas inti yang diperlukan untuk prakualifikasi API dan FPPs.

Sebagaimana diuraikan dalam pedoman stabilitas WHO, tujuan pengujian stabilitas adalah untuk: “Memberikan bukti bagaimana kualitas API atau FPP bervariasi dengan waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya.”

Tabel di template QOS-PD harus digunakan untuk merangkum hasil dari studi stabilitas dan informasi terkait (mis. kondisi, parameter pengujian, kesimpulan dan komitmen).

stres Pengujian

Sebagaimana diuraikan dalam dokumen pedoman ICH Q1A, stress testing API dapat membantu mengidentifikasi produk degradasi kemungkinan yang, gantinya, dapat membantu untuk membangun jalur degradasi dan stabilitas intrinsik dari molekul dan memvalidasi kekuatan stabilitas menunjukkan prosedur analisis yang digunakan.

Sifat dari stress testing akan tergantung pada API individu dan jenis FPP yang terlibat.

Stress testing dapat dilakukan pada batch tunggal API. Untuk contoh kondisi stres khas lihat bagian 2.1.2 dari WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2, sebaik, “Satu set khas studi jalur degradasi bahan aktif farmasi”, di: WHO Laporan Teknis Seri, Tidak. 929, Mencaplok 5, tabel A1.

Tujuan dari stress testing adalah tidak benar-benar menurunkan API tapi untuk penyebab degradasi terjadi untuk sebagian kecil, biasanya kehilangan 10-30% dari API dengan alat tes bila dibandingkan dengan non-terdegradasi API. Target ini dipilih sehingga beberapa degradasi terjadi, tetapi tidak cukup untuk menghasilkan produk sekunder. Untuk alasan ini kondisi dan durasi mungkin perlu bervariasi ketika API sangat rentan terhadap faktor stres tertentu. Dalam ketiadaan total produk degradasi setelah 10 hari API dianggap stabil di bawah kondisi stres tertentu.

Tabel di template QOS-PD harus digunakan untuk merangkum hasil stress testing dan harus mencakup kondisi perlakuan (mis. suhu, kelembaban relatif, konsentrasi solusi dan durasi) dan pengamatan untuk berbagai parameter uji (mis. pengujian kadar logam, produk degradasi). Pembahasan hasil harus menyoroti apakah keseimbangan massa diamati.

Foto pengujian stabilitas harus menjadi bagian integral dari stress testing. Kondisi standar dijelaskan dalam ICH Q1B (22). Jika “melindungi dari cahaya” dinyatakan dalam salah satu farmakope yang diakui secara resmi untuk API, itu sudah cukup untuk negara “melindungi dari cahaya” pada label, sebagai pengganti studi stabilitas foto ketika sistem kontainer-penutupan ditunjukkan untuk menjadi terang pelindung.

Bila tersedia dapat diterima untuk memberikan data yang relevan yang diterbitkan dalam literatur ilmiah (termasuk, Tapi tidak terbatas pada, WHO Laporan Penilaian Umum (WHOPARs), Laporan Penilaian Umum Eropa (EPARs)) untuk mendukung produk degradasi diidentifikasi dan jalur.

Dipercepat dan jangka panjang pengujian

informasi yang tersedia di stabilitas API di bawah dipercepat dan kondisi penyimpanan jangka panjang harus disediakan, termasuk informasi dalam domain publik atau diperoleh dari literatur ilmiah.

Sumber informasi yang harus diidentifikasi.

kondisi penyimpanan yang diperlukan jangka panjang untuk API adalah 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Studi yang mencakup periode tes ulang yang diusulkan di bawah kondisi penyimpanan jangka panjang yang disebutkan di atas akan memberikan jaminan yang lebih baik dari stabilitas API pada kondisi rantai pasokan yang sesuai dengan kondisi lingkungan Nigeria (yaitu. zona IVB). kondisi alternatif harus didukung dengan bukti yang tepat, yang mungkin termasuk referensi literatur atau studi di-rumah, menunjukkan bahwa penyimpanan pada 30 ºC adalah tidak pantas untuk API. Untuk API dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es dan yang dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, mengacu pada pedoman stabilitas WHO di WHO Laporan Teknis Series, Tidak.

953, Mencaplok 2. API dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C harus diperlakukan atas dasar kasus per kasus.

Untuk membangun periode tes ulang, Data harus disediakan pada tidak kurang dari tiga batch pada skala pilot setidaknya. Batch harus diproduksi oleh rute sintesis sama dengan batch produksi dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan proses akhir yang akan digunakan untuk batch produksi. Program pengujian stabilitas harus diringkas dan hasil pengujian stabilitas harus dirangkum dalam BAP dan di tabel di QOS-PD.

Informasi pada studi stabilitas harus mencakup rincian seperti kondisi penyimpanan, nomor batch, ukuran bets, sistem kontainer-penutupan dan selesai (dan diusulkan) interval uji. Pembahasan hasil harus fokus pada pengamatan dicatat untuk berbagai tes, daripada melaporkan komentar seperti “semua tes memenuhi spesifikasi”. Rentang hasil analisis mana yang relevan dan setiap tren yang diamati harus disertakan. Untuk tes kuantitatif (mis. produk degradasi individu dan jumlah tes dan tes uji), harus dipastikan bahwa hasil numerik yang sebenarnya disediakan daripada pernyataan tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai”. Dimana metode yang berbeda dari yang dijelaskan dalam S.4.2, deskripsi dan validasi metodologi yang digunakan dalam studi stabilitas harus disediakan.

Data minimum yang diperlukan pada saat mengirimkan BAP (dalam kasus umum) ditunjukkan pada Tabel 1.

Meja 1 Data minimum yang diperlukan pada saat mengirimkan BAP

Penyimpanan (ºC)

Suhu Kelembaban relatif (%) waktu minimum periode (bulan)

dipercepat 40 ± 2 75 ± 5 6

Menengah -a -a

Jangka panjang 30 ± 2 65 ± 5 atau 75 ± 5 6

^SebuahDimana kondisi jangka panjang yang 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH atau 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, tidak ada kondisi peralihan.

Mengacu pada WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2 untuk informasi lebih lanjut mengenai kondisi penyimpanan, sistem kontainer-penutupan, spesifikasi tes dan pengujian frekuensi.

Usulan pernyataan penyimpanan dan periode tes ulang

Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk ditampilkan pada label, berdasarkan evaluasi stabilitas API. Pedoman stabilitas WHO meliputi sejumlah pernyataan penyimpanan direkomendasikan yang harus digunakan bila didukung oleh studi stabilitas.

Sebuah periode tes ulang harus berasal dari informasi stabilitas dan harus ditampilkan pada label wadah.

Setelah periode tes ulang ini batch API ditujukan untuk digunakan dalam pembuatan sebuah FPP bisa diuji ulang dan kemudian, jika sesuai dengan spesifikasi, bisa segera digunakan (mis. dalam 30 hari-hari). Jika diuji ulang dan menemukan compliant, bets tidak menerima periode tambahan sesuai dengan waktu yang ditetapkan untuk periode tes ulang. Namun, batch API dapat diuji ulang beberapa kali dan porsi yang berbeda dari batch digunakan setelah setiap tes ulang, selama itu terus memenuhi spesifikasi. Untuk API dikenal labil (mis. antibiotik tertentu) itu lebih tepat untuk membangun rak-hidup dari periode tes ulang.

ekstrapolasi terbatas dari data real-time dari kondisi penyimpanan jangka panjang di luar jangkauan diamati untuk memperpanjang periode tes ulang dapat dilakukan pada saat penilaian PD, jika dibenarkan. Pelamar harus berkonsultasi dengan pedoman ICH Q1E (23) untuk rincian lebih lanjut tentang evaluasi dan ekstrapolasi hasil dari data stabilitas (mis. jika perubahan yang signifikan tidak diamati dalam 6 bulan pada kondisi dipercepat dan data menunjukkan sedikit atau tidak ada variabilitas, periode tes ulang yang diusulkan bisa sampai dua kali periode yang dicakup oleh data jangka panjang, tetapi tidak boleh melebihi data jangka panjang dengan lebih dari 12 bulan).

Dokumen referensi: saya Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2.

3.2. S.7.2 Post-persetujuan protokol stabilitas dan komitmen stabilitas (nama, Pabrikan)

Protokol stabilitas pasca-persetujuan dan komitmen stabilitas harus disediakan.

Komitmen studi stabilitas primer

Ketika tersedia Data stabilitas jangka panjang pada batch primer tidak mencakup periode tes ulang yang diusulkan diberikan pada saat penilaian PD, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi stabilitas untuk tegas menetapkan periode tes ulang. Sebuah komitmen tertulis (ditandatangani dan diberi tanggal) untuk melanjutkan jangka panjang pengujian selama periode tes ulang harus dimasukkan dalam berkas ketika relevan.

Studi stabilitas komitmen

Studi stabilitas jangka panjang untuk batch komitmen harus dilakukan melalui periode tes ulang yang diusulkan pada setidaknya tiga batch produksi. Dimana data stabilitas tidak disediakan untuk tiga batch produksi, komitmen tertulis (ditandatangani dan diberi tanggal) harus dimasukkan dalam BAP.

Protokol stabilitas untuk batch komitmen harus disediakan dan harus mencakup, namun tidak terbatas pada, parameter berikut:

• Jumlah batch(ini) dan ukuran batch yang berbeda, jika berlaku;

• fisik yang relevan, bahan kimia, metode uji mikrobiologi dan biologi;

• Kriteria penerimaan;

• Referensi untuk metode uji;

• Deskripsi dari sistem kontainer-penutupan(s);

• frekuensi pengujian;

• Deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian jangka panjang seperti yang dijelaskan dalam panduan ini dan konsisten dengan label API, seharusnya digunakan);  lain parameter yang berlaku khusus untuk API.

Studi stabilitas yang sedang berlangsung

Stabilitas API harus dipantau sesuai dengan program yang berkesinambungan dan tepat yang akan memungkinkan deteksi dari setiap masalah stabilitas (mis. perubahan di tingkat produk degradasi). Tujuan dari program stabilitas berkelanjutan adalah untuk memantau API dan untuk menentukan bahwa API tetap stabil dan dapat diperkirakan akan tetap stabil dalam jangka waktu tes ulang di semua batch masa depan.

Setidaknya satu batch produksi per tahun dari API (kecuali tidak ada yang dihasilkan selama tahun itu) harus ditambahkan ke program pemantauan stabilitas dan diuji setidaknya setiap tahun untuk mengkonfirmasi stabilitas. Dalam situasi tertentu, batch tambahan harus disertakan. Sebuah komitmen tertulis (ditandatangani dan diberi tanggal) studi stabilitas yang sedang berlangsung harus dimasukkan dalam BAP.

Lihat bagian 2.1.11 dari WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2, untuk informasi lebih lanjut tentang studi stabilitas berkelanjutan.

Setiap perbedaan antara protokol stabilitas digunakan untuk batch primer dan yang diusulkan untuk batch komitmen atau batch yang sedang berlangsung harus ilmiah dibenarkan.

Dokumen referensi: saya Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2.

3.2. Data S.7.3 Stabilitas (nama, pabrikan)

Hasil studi stabilitas (mis. Studi degradasi paksa dan kondisi stres) harus disajikan dalam format yang sesuai seperti tabular, grafis, atau narasi. Informasi tentang prosedur analisis yang digunakan untuk menghasilkan data dan validasi prosedur ini harus dimasukkan.

Hasil stabilitas yang sebenarnya digunakan untuk mendukung periode tes ulang yang diusulkan harus dimasukkan dalam BAP. Untuk tes kuantitatif (mis. produk degradasi individu dan jumlah tes dan tes uji) harus dipastikan bahwa hasil numerik yang sebenarnya disediakan daripada pernyataan tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai”.

Dokumen referensi: saya Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2.

3.2. produk P Obat (atau produk jadi farmasi (FPP))

3.2. P.1 Deskripsi dan komposisi FPP (nama, bentuk sediaan)

Sebuah deskripsi FPP dan komposisinya harus disediakan. Informasi yang diberikan harus mencakup, sebagai contoh:

Deskripsi bentuk sediaan

• Deskripsi FPP harus mencakup deskripsi fisik, kekuatan yang tersedia, mekanisme pelepasan (mis. langsung atau dimodifikasi (tertunda atau diperpanjang)), serta setiap karakteristik dibedakan lainnya, mis.

• “XYZ tablet 50 mg yang diusulkan yang tersedia sebagai putih, lonjong, tablet dilapisi, debossed dengan ‘50’ di satu sisi dan istirahat-line di sisi lain.

• XYZ tablet 100 mg yang diusulkan yang tersedia sebagai kuning, bulat, tablet dilapisi, debossed dengan ‘100’ di satu sisi dan polos di sisi lain.”

• Komposisi, yaitu. daftar semua komponen dari bentuk sediaan, dan jumlah mereka secara per unit (termasuk overages, jika ada), fungsi dari komponen, dan mengacu pada standar kualitas mereka (mis. monograf kompendium atau spesifikasi pabrik).

• Tabel di template QOS-PD harus digunakan untuk meringkas komposisi FPP dan mengekspresikan jumlah masing-masing komponen secara per unit (mis. mg per tablet, mg per ml, mg per vial) dan persentase dasar, termasuk pernyataan dari total berat badan atau ukuran unit dosis. Komponen individu untuk campuran disiapkan di rumah (mis. pelapis) harus dimasukkan dalam tabel mana yang berlaku.

• Semua komponen yang digunakan dalam proses pembuatan harus tercantum, termasuk yang tidak dapat ditambahkan ke setiap batch yang (mis. asam dan alkali), orang-orang yang dapat dihapus selama pemrosesan (mis. pelarut) dan lain-lain (mis. nitrogen atau silikon untuk sumbat). Jika FPP yang diformulasikan menggunakan bagian aktif, maka komposisi untuk bahan aktif harus jelas ditunjukkan akan (mis. “1 mg basis bahan aktif = 1.075 mg bahan aktif hidroklorida”). Semua overages harus jelas ditunjukkan akan (mis. "mengandung 2% lebihan API untuk mengkompensasi manufaktur kerugian”).

• Komponen harus dinyatakan dengan nama yang tepat atau umum mereka, standar kualitas (mis. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP, di rumah) dan, jika berlaku, nilai mereka (mis. “Mikrokristalin selulosa NF (PH 102)”) dan karakteristik teknis khusus (mis. lyophilized, micronized, dilarutkan atau emulsi).

• Fungsi masing-masing komponen (mis. pengencer atau pengisi, map, hancur, minyak pelumas, glidant, granulasi pelarut, lapisan agen atau pengawet antimikroba) harus dinyatakan. Jika Melakukan eksipien beberapa fungsi fungsi dominan harus ditunjukkan.

• Komposisi kualitatif, termasuk pelarut, harus disediakan untuk semua komponen proprietary atau campuran (mis. kerang kapsul, warna, campuran atau tinta pencetakan). Informasi ini (tidak termasuk pelarut) adalah untuk dicatatkan di informasi produk (mis. ringkasan karakteristik produk, pelabelan dan paket leaflet).

Deskripsi menyertai pengencer pemulihan(s)

• Untuk FPPs disertakan dengan pemulihan pengencer(s) yang tersedia secara komersial atau yang telah dinilai dan dianggap dapat diterima sehubungan dengan dossier produk lain dengan NAFDAC, deskripsi singkat dari pengencer pemulihan(s) harus disediakan.

• Untuk FPPs disertakan dengan pemulihan pengencer(s) yang tidak tersedia secara komersial atau belum dinilai dan dianggap dapat diterima sehubungan dengan dossier produk lain dengan NAFDAC, informasi tentang pengencer(s) harus disediakan dalam porsi FPP terpisah (“3.2.P”), sewajarnya.

• Jenis kontainer dan penutupan digunakan untuk bentuk sediaan dan menyertai pemulihan pengencer, jika berlaku

• Wadah-penutupan digunakan untuk FPP (dan menyertai pemulihan pengencer, jika berlaku) harus dijelaskan secara singkat, dengan rincian lebih lanjut yang disediakan di bawah 3.2.P.7

• sistem kontainer-penutupan, mis. “Produk ini tersedia dalam botol HDPE dengan tutup polypropylene (dalam ukuran 100, 500dan 1000s) dan di PVC / aluminium foil lecet dosis unit (dalam paket 100s) (kartu 5 × 2, 10 kartu per paket)." Dokumen referensi: saya Q6A (6).

3.2. pengembangan Farmasi P.2 (nama, bentuk sediaan)

Bagian Pengembangan Farmasi harus berisi informasi tentang studi pengembangan yang dilakukan untuk menetapkan bahwa bentuk sediaan, formulasi, proses manufaktur, sistem kontainer-penutupan, atribut mikrobiologi dan petunjuk penggunaan sesuai dengan tujuan yang ditetapkan dalam berkas produk. Penelitian yang dijelaskan di sini dibedakan dari tes kontrol rutin yang dilakukan sesuai dengan spesifikasi. Selain itu, bagian ini harus mengidentifikasi dan menggambarkan formulasi dan proses atribut (parameter kritis) yang dapat mempengaruhi bets reproduksibilitas, kinerja produk dan kualitas FPP. Data mendukung dan hasil dari studi tertentu atau literatur yang diterbitkan dapat dimasukkan dalam atau melekat pada bagian pengembangan Farmasi. Data yang mendukung tambahan dapat dirujuk ke bagian nonclinical atau klinis yang relevan dari berkas produk.

Informasi pengembangan farmasi harus mencakup, minimal:

• definisi profil produk target kualitas (QTPP) yang berkaitan dengan kualitas, keamanan dan kemanjuran, mengingat, sebagai contoh, cara pemberian, bentuk sediaan, bioavailabilitas, kekuatan dan stabilitas;

• identifikasi potensi atribut kualitas kritis (Semakin cepat) dari FPP sehingga memadai mengontrol karakteristik produk yang bisa berdampak pada kualitas;

• diskusi tentang CQAs potensi API(s), eksipien dan sistem kontainer-penutupan(s) termasuk pemilihan jenis, kelas dan jumlah untuk memberikan produk obat dari kualitas yang diinginkan;

• diskusi tentang kriteria seleksi untuk proses manufaktur dan strategi kontrol yang diperlukan untuk memproduksi banyak komersial memenuhi QTPP secara konsisten. Fitur-fitur ini harus dibahas sebagai bagian dari pengembangan produk menggunakan prinsip-prinsip manajemen risiko atas seluruh siklus hidup produk (ICH Q8).

Untuk diskusi tentang isu-isu pembangunan farmasi tambahan khusus untuk pengembangan referensi FDC harus dilakukan untuk bagian 6.3.2 WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 929, Mencaplok 5 (21).

Dokumen referensi: saya Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. Komponen P.2.1 dari FPP (nama, bentuk sediaan)

3.2. P.2.1.1 bahan farmasi aktif (nama, bentuk sediaan)

Kompatibilitas API dengan eksipien yang tercantum dalam 3.2.P.1 harus didiskusikan. Selain itu, karakteristik fisikokimia kunci (mis. kandungan air, kelarutan, distribusi ukuran partikel, bentuk negara polimorfik atau padat) API yang dapat mempengaruhi kinerja FPP harus didiskusikan.

untuk FDC, kompatibilitas API satu sama lain harus didiskusikan.

karakteristik fisikokimia API dapat mempengaruhi baik kemampuan manufaktur dan kinerja FPP.

Bimbingan studi kompatibilitas disediakan dalam Lampiran 3 dari WHO Pedoman pendaftaran produk obat kombinasi dosis tetap (WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 929, Mencaplok 5, 2005). Selain pemeriksaan visual, hasil kromatografi (pengujian kadar logam, kemurnian) diminta untuk menunjukkan API-API dan API-eksipien kompatibilitas. Secara umum, kompatibilitas API-eksipien tidak diperlukan yang akan didirikan untuk eksipien tertentu ketika bukti disediakan (mis. di SMPC atau leaflet produk) bahwa eksipien yang hadir dalam produk pembanding.

3.2. eksipien P.2.1.2 (nama, bentuk sediaan)

Pilihan eksipien terdaftar di 3.2.P.1, konsentrasi dan karakteristik mereka yang dapat mempengaruhi kinerja FPP harus didiskusikan relatif terhadap fungsinya masing-masing.

Ketika memilih eksipien mereka dengan kompendium monograf umumnya lebih disukai dan mungkin diperlukan di wilayah hukum tertentu. sumber lain yang tersedia untuk informasi tentang eksipien diterima dan konsentrasi mereka, seperti US Food and Drug Administrasi (FDA) panduan bahan aktif (IIG) daftar dan Handbook of eksipien farmasi. Penggunaan eksipien dalam konsentrasi luar didirikan rentang tidak disarankan dan umumnya membutuhkan justifikasi. Tambahan, pedoman yang tersedia harus dirujuk yang membahas eksipien tertentu yang harus dihindari, misalnya azocolourants seperti yang tercantum dalam Pedoman EMA CPMP / 463/00. bimbingan lain seperti Pedoman WHO pada pengembangan obat-obatan pediatrik: hal yang diperhatikan dalam formulasi (32) dapat memberikan pedoman umum berguna dalam hal ini.

Rentang konsentrasi atau alternatif untuk eksipien biasanya tidak diterima kecuali didukung oleh proses yang sesuai validasi data. Di mana relevan, Hasil studi kompatibilitas (mis. tentang kompatibilitas dari amina API primer atau sekunder dengan laktosa) harus dimasukkan untuk membenarkan pilihan eksipien. rincian spesifik harus diberikan jika diperlukan (mis. pada penggunaan kentang atau jagung pati).

Dimana antioksidan yang termasuk di dalam formulasi, efektivitas konsentrasi diusulkan antioksidan harus dibenarkan dan diverifikasi oleh studi yang tepat.

pengawet antimikroba yang dibahas dalam 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 produk farmasi Selesai (nama, bentuk sediaan)

3.2. P.2.2.1 pengembangan Formulasi (nama, bentuk sediaan)

Sebuah ringkasan singkat menggambarkan perkembangan FPP harus disediakan, dengan mempertimbangkan rute yang diusulkan administrasi dan penggunaan. Perbedaan antara perbandingan bioavailabilitas atau biowaiver formulasi dan formulasi (yaitu. komposisi) dijelaskan dalam 3.2.P.1 harus didiskusikan. Hasil dari studi banding in vitro (mis. pembubaran) atau komparatif dalam studi vivo (mis. bioekivalensi) harus didiskusikan, saat yang tepat.

Sebuah produk multisource dibentuk adalah salah satu yang telah dipasarkan oleh pemohon atau pabrikan terkait dengan berkas setidaknya selama lima tahun dan yang paling 10 batch produksi yang diproduksi dari tahun sebelumnya atau, jika kurang dari 10 batch yang diproduksi pada tahun sebelumnya, tidak kurang dari 25 batch yang diproduksi dalam tiga tahun sebelumnya. Untuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource didirikan, semua bagian dari P.2.2.1 dari berkas dan QOS-PD harus diselesaikan dengan pengecualian P.2.2.1 (Sebuah). Tambahan, review kualitas produk harus disediakan seperti diuraikan dalam Lampiran 2.

Persyaratan untuk studi bioekivalensi harus dipertimbangkan, sebagai contoh, ketika merumuskan beberapa kekuatan dan / atau ketika produk(s) mungkin memenuhi persyaratan untuk biowaiver sebuah. WHO dokumen referensi (mis. WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 937, Mencaplok 7) harus dikonsultasikan.

scoring produk mungkin disarankan atau diperlukan, sebagai contoh, ketika mencetak gol ditentukan dalam daftar produk pembanding direkomendasikan, atau ketika pembagian ke dalam dosis pecahan mungkin diperlukan sesuai dengan posologi disetujui.

Jika diusulkan FPP adalah tablet studi fungsional mencetak harus dilakukan untuk memastikan keseragaman dosis dalam fragmen tablet. Data yang diberikan di PD harus mencakup deskripsi metode pengujian, nilai-nilai individu, mean dan relatif standar deviasi (RSD) dari hasil. pengujian keseragaman (yaitu. keseragaman konten untuk bagian perpecahan yang mengandung kurang dari 5 mg atau kurang dari 5% dari berat bagian dosis unit, atau keseragaman massa untuk situasi lain) harus dilakukan pada setiap bagian perpecahan dari minimal 10 dipilih secara acak seluruh tablet. Sebagai contoh ilustratif, jumlah unit (yaitu. split) akan menjadi 10 bagian untuk tablet membelah (satu setengah dari masing-masing tablet dipertahankan untuk tes) atau 10 perempat untuk tablet quadrisect (seperempat dari masing-masing tablet dipertahankan untuk tes). Setidaknya satu batch setiap kekuatan harus diuji. Idealnya penelitian harus mencakup berbagai nilai-nilai kekerasan. Pemisahan tablet harus dilakukan dengan cara yang akan mewakili yang digunakan oleh konsumen (mis. manual dibagi dengan tangan). Tes keseragaman pada bagian perpecahan dapat ditunjukkan secara satu kali dan tidak perlu ditambahkan dengan spesifikasi FPP(s). Deskripsi tablet dalam spesifikasi FPP dan informasi produk (mis. SMPC, pelabelan dan paket leaflet) harus mencerminkan kehadiran skor.

Jika pemisahan tablet dimaksudkan untuk persiapan anak seorang dosis demonstrasi keseragaman isi dari fragmen tablet mungkin diperlukan.

Di mana relevan, pelabelan harus menyatakan bahwa garis skor adalah hanya untuk memfasilitasi melanggar untuk kemudahan menelan dan tidak untuk membagi tablet menjadi dosis yang sama.

Dalam pembubaran vitro atau pelepasan obat

Sebuah diskusi harus dimasukkan bagaimana perkembangan formulasi berkaitan dengan pengembangan metode pembubaran(s) dan generasi profil pembubaran.

Hasil penelitian membenarkan pilihan pembubaran in vitro atau kondisi pelepasan obat (mis. aparat, kecepatan rotasi dan menengah) harus disediakan. Data juga harus disampaikan untuk menunjukkan apakah metode ini sensitif terhadap perubahan dalam proses dan / atau perubahan nilai dan / atau jumlah eksipien kritis dan ukuran partikel mana yang relevan manufaktur. Metode pembubaran harus peka terhadap setiap perubahan dalam produk yang akan menghasilkan perubahan dalam satu atau lebih dari parameter farmakokinetik. Penggunaan tes titik tunggal atau kisaran pembubaran harus dibenarkan berdasarkan kelarutan dan / atau klasifikasi biofarmasi API.

Untuk melarutkan lebih lambat produk segera-release (mis. Q = 80% di 90 menit), titik waktu kedua dapat dibenarkan (mis. Q = 60% di 45 menit).

FPPs dimodifikasi-release harus memiliki bermakna in vitro rilis tingkat (pembubaran) Tes yang digunakan untuk pengendalian kualitas rutin. Sebaiknya tes ini harus memiliki in vitro-in vivo korelasi. Hasil menunjukkan pengaruh pH pada profil disolusi harus diserahkan jika sesuai untuk jenis bentuk sediaan.

Untuk FPPs diperpanjang-release, kondisi pengujian harus ditetapkan untuk menutupi seluruh jangka waktu rilis yang diharapkan (mis. setidaknya tiga interval tes dipilih untuk rilis 12 jam dan interval tes tambahan untuk durasi yang lebih lama dari rilis). Salah satu titik uji harus pada tahap awal pelepasan obat (mis. dalam satu jam pertama) untuk menunjukkan adanya dosis pembuangan. Pada setiap titik uji, batas atas dan bawah harus ditetapkan untuk masing-masing unit. Umumnya, kisaran penerimaan pada setiap titik uji menengah tidak melebihi 25% atau ± 12.5% dari nilai yang ditargetkan. Hasil pembubaran harus diserahkan untuk beberapa banyak, termasuk yang banyak digunakan untuk farmakokinetik dan bioavailabilitas atau biowaiver studi. Rekomendasi untuk melakukan dan menilai profil disolusi komparatif dapat ditemukan dalam Lampiran 1.

3.2. overages P.2.2.2 (nama, bentuk sediaan)

Setiap overages dalam formulasi(s) dijelaskan dalam 3.2.P.1 harus dibenarkan.

Pembenaran dari lebihan untuk mengkompensasi hilangnya selama pembuatan harus disediakan, termasuk informasi tentang langkah(s) di mana kerugian terjadi, alasan untuk kehilangan dan batch yang rilis data analisis (hasil uji).

Overages untuk tujuan tunggal memperpanjang kehidupan rak-FPP umumnya tidak dapat diterima.

3.2. P.2.2.3 fisikokimia dan biologi (nama, bentuk sediaan)

Parameter yang relevan dengan kinerja FPP, pH seperti, kekuatan ionik, pembubaran, redispersion, pemulihan, distribusi ukuran partikel, pengumpulan, polimorfisme, sifat reologi, aktivitas biologi atau potensi, dan / atau kegiatan imunologi, harus ditangani.

3.2. pengembangan P.2.3 proses Manufacturing (nama, bentuk sediaan)

Pemilihan dan optimasi dari proses manufaktur yang dijelaskan dalam 3.2.P.3.3, khususnya aspek kritis, harus dijelaskan. Di mana relevan, metode sterilisasi harus dijelaskan dan dibenarkan.

Di mana relevan, pembenaran untuk pemilihan pengolahan aseptik atau metode sterilisasi lain lebih sterilisasi terminal harus disediakan.

Perbedaan antara proses manufaktur (ini) digunakan untuk menghasilkan perbandingan bioavailabilitas atau biowaiver batch dan proses yang diuraikan dalam

3.2.P.3.3 yang dapat mempengaruhi kinerja produk harus didiskusikan.

Untuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource didirikan, untuk memenuhi persyaratan dari bagian P.2.3, bagian P.2.3 (b) dari berkas dan QOS-PD harus diselesaikan dan review kualitas produk harus diserahkan sebagaimana dimaksud dalam Lampiran 2. Bimbingan yang mengikuti berlaku untuk semua produk lainnya yang bagian P.2.3 harus diselesaikan secara keseluruhan.

Alasan untuk memilih produk farmasi tertentu (mis.

bentuk sediaan, sistem pengantaran) harus disediakan. Alasan ilmiah untuk pilihan manufaktur, mengisi dan proses kemasan yang dapat mempengaruhi kualitas FPP dan kinerja harus dijelaskan (mis. granulasi basah menggunakan granulator geser tinggi). Hasil studi stres API dapat dimasukkan dalam dasar pemikiran. Setiap pekerjaan perkembangan yang dilakukan untuk melindungi FPP dari kerusakan juga harus disertakan (mis. perlindungan dari cahaya atau kelembaban).

Alasan ilmiah untuk seleksi, optimasi dan skala-up dari proses manufaktur yang dijelaskan dalam 3.2.P.3.3 harus dijelaskan, khususnya aspek kritis (mis. kecepatan penambahan cairan granulasi, berkumpul waktu dan granulasi titik akhir). Sebuah diskusi tentang parameter proses yang kritis (CPP), kontrol dan ketahanan sehubungan dengan QTPP dan CQA dari produk harus disertakan (ICH Q8).

3.2. P.2.4 sistem Container-penutupan (nama, bentuk sediaan)

Kesesuaian sistem kontainer-penutupan (dijelaskan dalam 3.2.P.7) digunakan untuk penyimpanan, angkutan (pengiriman) dan penggunaan FPP harus didiskusikan. Diskusi ini harus mempertimbangkan, mis. pilihan bahan, perlindungan dari kelembaban dan cahaya, kompatibilitas bahan konstruksi dengan bentuk sediaan (termasuk serapan untuk kontainer dan pencucian) keselamatan bahan konstruksi, dan kinerja (seperti reproduksibilitas pengiriman dosis dari perangkat saat disajikan sebagai bagian dari FPP).

Persyaratan pengujian untuk memverifikasi kesesuaian wadah-penutupan bahan kontak sistem(s) tergantung pada bentuk sediaan dan rute pemberian. The farmakope memberikan standar yang diperlukan untuk bahan kemasan, termasuk, sebagai contoh, pengikut: – wadah kaca:

– wadah plastik:

– karet / tutup elastomer:

Meja 2 garis besar rekomendasi umum untuk berbagai bentuk sediaan untuk studi satu-waktu untuk membangun kesesuaian wadah-penutupan bahan-bahan kontak sistem.

Meja 2: Satu kali penelitian untuk menetapkan kesesuaian wadah-penutupan bahan-bahan kontak sistem

padat Products			Oral Liquid dan topikal Produk		steril Produk (termasuk ophthalmics)
	Deskripsi setiap × perawatan tambahanSebuah	×		× (komponen sterilisasi dehidrogenasi)		dan
						dari	itu
	Studi ekstraksi -	×		×
	studi interaksi - (migrasi / serapan)	×		×
	Kelembaban permeabilitas × (serapan)	× (biasanya loss)		× (biasanya loss)
	transmisi cahaya × b	×		×

× Informasi harus disampaikan. - Informasi tidak perlu disampaikan. ^Sebuahmis. lapisan tabung, Silikonisasi sumbat karet, pengobatan sulfur dari ampul atau vial. ^bTidak diperlukan jika produk telah terbukti photostable.

Untuk bentuk sediaan oral padat dan API yang solid, kepatuhan terhadap peraturan tentang bahan plastik datang ke dalam kontak dengan makanan (sebagai contoh (AS) Tidak. 10/2011 (40)) dapat dianggap diterima.

Kesesuaian sistem kontainer-penutupan digunakan untuk penyimpanan, angkutan (pengiriman) dan menggunakan setiap produk menengah atau di-proses (mis. daya tahan tubuh atau FPP massal) juga harus dibahas.

Sebuah perangkat yang diperlukan untuk dimasukkan dengan sistem kontainer-penutupan untuk pemberian cairan mulut atau padatan (mis. solusi, emulsi, suspensi dan bubuk atau butiran), setiap kali paket menyediakan untuk beberapa dosis.

Sesuai dengan Ph.Int yang. bab umum persiapan cair untuk penggunaan oral:

‘‘Setiap dosis dari wadah multi-dosis diberikan dengan cara perangkat cocok untuk mengukur volume yang ditentukan. Perangkat ini biasanya sendok atau cangkir untuk volume 5 ml atau kelipatannya, atau jarum suntik oral untuk volume lain atau, untuk tetes lisan, penetes sesuai.’’

Untuk perangkat yang menyertai wadah multi-dosis, hasil penelitian harus disediakan menunjukkan reproduktifitas perangkat (mis. pengiriman konsisten dari volume dimaksudkan), umumnya pada dosis dimaksudkan termurah.

Contoh perangkat harus disediakan dengan Modul 1.

3.2. atribut P.2.5 mikrobiologi (nama, bentuk sediaan)

Apabila diperlukan, atribut mikrobiologi dari bentuk sediaan harus didiskusikan, termasuk, sebagai contoh, alasan untuk tidak melakukan batas mikroba pengujian untuk produk non-steril dan seleksi dan efektivitas sistem pengawet dalam produk yang mengandung pengawet antimikroba. Untuk produk steril, integritas sistem kontainer-penutupan untuk mencegah kontaminasi mikroba harus ditangani.

Di mana pengawet antimikroba termasuk dalam perumusan, jumlah yang digunakan harus dibenarkan oleh penyampaian hasil penelitian pada produk yang diformulasikan dengan konsentrasi yang berbeda dari pengawet(s) untuk menunjukkan setidaknya diperlukan tapi masih efektif konsentrasi. Efektivitas agen harus dibenarkan dan diverifikasi oleh studi yang tepat (mis. USP atau Ph.Eur. bab umum tentang pengawet antimikroba) menggunakan batch dari FPP. Jika batas bawah untuk kriteria penerimaan yang diusulkan untuk pemeriksaan pengawet kurang dari 90.0%, efektivitas agen harus ditetapkan dengan batch dari FPP mengandung konsentrasi antimikroba pengawet yang sesuai dengan kriteria penerimaan yang diusulkan lebih rendah.

Sebagaimana diuraikan dalam pedoman stabilitas WHO (WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2, 2009), stabilitas batch yang utama tunggal dari FPP harus diuji untuk efektivitas pengawet antimikroba (selain konten pengawet) di rak-hidup yang diusulkan untuk keperluan verifikasi, terlepas dari apakah ada perbedaan antara kriteria penerimaan rilis dan umur simpan jagung untuk konten pengawet.

3.2. P.2.6 Kompatibilitas (nama, bentuk sediaan)

Kompatibilitas FPP dengan pemulihan pengencer(s) atau perangkat dosis (mis. pengendapan API dalam larutan, serapan di kapal injeksi, stabilitas) harus ditujukan untuk memberikan informasi yang tepat dan mendukung untuk label.

Di mana perangkat yang diperlukan untuk cairan mulut atau padatan (mis. solusi, emulsi, suspensi dan bubuk atau butiran untuk pemulihan seperti) yang dimaksudkan untuk segera diberikan setelah ditambahkan ke perangkat, studi kompatibilitas disebutkan dalam paragraf berikut tidak diperlukan.

dimana steril, produk dilarutkan yang akan terdilusi, kompatibilitas harus dibuktikan dengan semua pengencer selama rentang pengenceran yang diusulkan dalam label. Studi-studi ini sebaiknya dilakukan pada sampel berusia. Di mana label tidak menentukan jenis wadah, kesesuaian (sehubungan dengan parameter seperti penampilan, pH, pengujian kadar logam, tingkat produk degradasi individu dan jumlah, sub terlihat partikulat dan extractables dari komponen kemasan) harus ditunjukkan dalam kaca, PVC dan kontainer poliolefin. Namun, jika satu atau lebih wadah diidentifikasi di label, kompatibilitas admixtures perlu ditunjukkan hanya dalam wadah tertentu.

Studi harus mencakup durasi penyimpanan dilaporkan dalam label (mis. 24 jam di bawah suhu kamar dikendalikan dan 72 jam di bawah pendingin). Dimana menspesifikasikan pelabelan tugas pembantuan dengan FPPs lainnya, kompatibilitas harus dibuktikan sehubungan dengan FPP pokok serta co-dikelola FPP (yaitu. selain parameter tersebut lain untuk campuran, uji dan degradasi tingkat masing-masing co-dikelola FPP harus dilaporkan).

3.2. P.3 Industri (nama, bentuk sediaan)

3.2. P.3.1 Produsen(s) (nama, bentuk sediaan)

Nama, alamat, dan tanggung jawab masing-masing produsen, termasuk kontraktor, dan masing-masing lokasi produksi yang diusulkan atau fasilitas yang terlibat dalam pembuatan dan pengujian harus disediakan.

Fasilitas yang terlibat dalam pembuatan, pengemasan, pelabelan dan pengujian harus tercantum. Jika perusahaan tertentu bertanggung jawab hanya untuk langkah-langkah spesifik (mis. manufaktur perantara), ini harus jelas ditunjukkan akan (WHO praktek distribusi yang baik untuk produk farmasi).

Daftar produsen atau perusahaan harus menentukan alamat aktual produksi atau situs manufaktur(s) terlibat (termasuk blok(s) dan Unit(s)), daripada kantor administrasi.

Untuk campuran API dengan eksipien, pencampuran API dengan eksipien dianggap menjadi langkah pertama dalam pembuatan produk akhir dan, karena itu, campuran tidak jatuh di bawah definisi API. Satu-satunya pengecualian adalah dalam kasus di mana API tidak bisa eksis sendiri. Demikian pula, untuk campuran API, pencampuran API dianggap menjadi langkah pertama dalam pembuatan produk akhir. Tempat untuk langkah-langkah manufaktur tersebut harus tercantum dalam bagian ini.

Otorisasi manufacturing selama produksi farmasi, serta izin edar, harus diserahkan untuk menunjukkan bahwa produk tersebut terdaftar atau berlisensi sesuai dengan persyaratan nasional (Modul 1, 1.2.2).

Untuk setiap situs di mana langkah produksi utama(s) dilakukan, ketika berlaku, melampirkan sertifikat WHO-jenis GMP dikeluarkan oleh pejabat yang berwenang dalam hal WHO Skema Sertifikasi pada kualitas produk farmasi bergerak dalam perdagangan internasional (Modul 1, 1.2.2).

Pembenaran untuk setiap perbedaan untuk produk dalam negeri atau negara-negara yang menerbitkan sertifikat WHOtype(s)

Ketika ada perbedaan antara produk yang aplikasi ini diajukan dan yang dipasarkan di negara atau negara-negara yang memberikan sertifikat WHO-jenis(s), perlu untuk menyediakan data untuk mendukung penerapan sertifikat(s) meskipun perbedaan. Tergantung pada kasus ini, mungkin perlu untuk menyediakan data validasi misalnya untuk perbedaan dalam situs pembuatan, spesifikasi dan formulasi. Perhatikan bahwa hanya perbedaan kecil kemungkinan akan diterima. Perbedaan dalam wadah label kebutuhan biasanya tidak dibenarkan.

Situasi peraturan di negara lain

Sebuah daftar harus disediakan dari negara-negara di mana produk ini telah diberikan izin edar, produk ini telah ditarik dari pasar dan / atau aplikasi ini untuk pemasaran telah ditolak, ditangguhkan atau ditarik (Modul 1, 1.2.2).

Dokumen referensi: WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 961, Mencaplok 3 dan tidak. 957, Mencaplok 5

3.2. P.3.2 rumus Batch (nama, bentuk sediaan)

Sebuah rumus batch yang harus disediakan yang mencakup daftar semua komponen dari bentuk sediaan yang akan digunakan dalam proses manufaktur, jumlah mereka secara per batch, termasuk overages, dan mengacu pada standar kualitas mereka.

Tabel di template QOS-PD harus digunakan untuk meringkas rumus batch FPP untuk setiap ukuran bets komersial yang diusulkan dan untuk mengungkapkan jumlah masing-masing komponen secara per batch, termasuk pernyataan dari total berat badan atau ukuran batch.

Semua komponen yang digunakan dalam proses pembuatan harus dimasukkan, termasuk yang tidak dapat ditambahkan ke setiap batch yang (mis. asam dan alkali), orang-orang yang dapat dihapus selama pemrosesan (mis. pelarut) dan lain-lain (mis. nitrogen atau silikon untuk sumbat). Jika FPP yang diformulasikan menggunakan bagian aktif, maka komposisi untuk bahan aktif harus jelas ditunjukkan akan (mis. “1 kg bahan dasar aktif = 1.075 kg bahan aktif hidroklorida”). Semua overages harus jelas ditunjukkan akan (mis. "Mengandung 5 kg (sesuai dengan 2%) lebihan API untuk mengkompensasi manufaktur kerugian”).

Komponen harus dinyatakan dengan nama yang tepat atau umum mereka, standar kualitas (mis. BP, JP, dan Ph.Eur. Ph.Int., USP, di rumah) dan, jika berlaku, nilai mereka (mis. “Mikrokristalin selulosa NF (PH 102)”) dan karakteristik teknis khusus (mis. lyophilized, micronized, dilarutkan atau emulsi).

3.2. P.3.3 Deskripsi manufaktur proses dan proses kontrol (nama, bentuk sediaan) Sebuah diagram alir harus disajikan memberikan langkah-langkah dari proses dan menunjukkan di mana bahan memasuki proses. Langkah-langkah penting, dan titik di mana proses kontrol, tes menengah atau kontrol produk akhir dilakukan harus diidentifikasi.

Sebuah deskripsi narasi dari proses manufaktur, termasuk kemasan yang mewakili urutan langkah-langkah yang dilakukan dan skala produksi juga harus diberikan. proses Novel atau teknologi dan operasi kemasan yang secara langsung mempengaruhi kualitas produk harus diuraikan dengan tingkat yang lebih detail. peralatan harus, paling sedikit, diidentifikasi oleh jenis (mis. jatuh blender, in-line homogenizer) dan kapasitas kerja, di mana relevan.

Langkah-langkah dalam proses harus memiliki parameter proses yang sesuai diidentifikasi, seperti waktu, suhu, atau ph. nilai numerik terkait dapat disajikan sebagai rentang yang diharapkan. rentang numerik untuk langkah-langkah penting yang harus dibenarkan dalam Bagian 3.2.P.3.4. Dalam kasus-kasus tertentu, keadaan lingkungan (mis. kelembaban rendah untuk produk effervescent) harus dinyatakan.

Maksimum waktu penahanan selama massal FPP sebelum kemasan akhir harus dinyatakan. Waktu memegang harus didukung oleh penyerahan data stabilitas jika lebih lama dari 30 hari-hari. Untuk FPP aseptik diproses, filtrasi steril dari curah dan mengisi ke dalam wadah akhir sebaiknya harus terus menerus; setiap holding waktu harus dibenarkan.

Proposal untuk pengolahan ulang bahan harus dibenarkan. Setiap data untuk mendukung pembenaran ini harus baik dirujuk atau diajukan dalam bagian ini (3.2.P.3.3).

informasi di atas harus diringkas dalam template QOS-PD dan harus mencerminkan produksi batch komersial yang diusulkan. Lihat Daftar Istilah (bagian 2) definisi dari skala pilot dan batch produksi skala.

Untuk pembuatan produk steril, kelas (mis. SEBUAH, B atau C) daerah harus dinyatakan untuk setiap kegiatan (mis. penggabungan, mengisi dan penyegelan), serta parameter sterilisasi, termasuk untuk peralatan, sistem kontainer-penutupan dan sterilisasi terminal.

Dokumen referensi: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. Kontrol P.3.4 langkah kritis dan intermediet (nama, bentuk sediaan)

langkah-langkah penting: Tes dan kriteria penerimaan harus disediakan (dengan justifikasi, termasuk data eksperimen) dilakukan pada langkah-langkah penting yang diidentifikasi dalam 3.2.P.3.3 dari proses manufaktur, untuk memastikan bahwa proses dikendalikan.

intermediet: Informasi pada kualitas dan pengendalian intermediet terisolasi selama proses tersebut harus disediakan.

Contoh kontrol dalam-proses yang berlaku termasuk:

• granulasi: embun (Batas dinyatakan sebagai kisaran), keseragaman campuran (mis. tablet dosis rendah), massal dan mengetuk kepadatan dan distribusi ukuran partikel;

• produk padat oral: Rata-rata berat badan, variasi berat, kekerasan, ketebalan, kerapuhan, dan disintegrasi diperiksa secara berkala di seluruh kompresi, berat badan selama coating;

• Semi-padat: kelekatan, kehomogenan, pH;

• bentuk sediaan transdermal: assay campuran API-perekat, berat per wilayah patch dilapisi tanpa dukungan;

• inhaler dosis meteran: berat isi atau volume, pengujian kebocoran, pengiriman katup;

• inhaler bubuk kering: assay API-eksipien campuran, embun, variasi berat dosis yang terkandung individual seperti kapsul atau lecet;

• cairan: pH, berat jenis, kejelasan solusi;

• parenteral: penampilan, kejelasan, Volume mengisi atau berat, pH, tes integritas penyaring, partikulat, bocor pengujian dari ampul, prefiltration dan / atau pra-sterilisasi pengujian bioburden.

Dokumen referensi: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 929, Mencaplok 5.

3.2. P.3.5 validasi Proses dan / atau evaluasi (nama, bentuk sediaan)

Deskripsi, dokumentasi, dan hasil studi validasi dan / atau evaluasi harus disediakan untuk langkah-langkah kritis atau tes penting yang digunakan dalam proses manufaktur (mis. validasi dari proses sterilisasi atau pengolahan aseptik atau mengisi).

evaluasi keselamatan virus harus disediakan di 3.2A.2, jika diperlukan.

Untuk produk yang memenuhi kriteria produk multisource didirikan, review kualitas produk yang dituangkan dalam Lampiran 2 dapat disampaikan sebagai pengganti informasi di bawah.

Informasi berikut harus disediakan untuk semua produk lainnya:

1. salinan protokol proses validasi, khusus untuk FPP ini, dijelaskan di bawah ini;

2. komitmen bahwa tiga berturut-turut, batch produksi skala FPP ini akan dikenakan calon validasi sesuai dengan protokol di atas. pemohon harus menyerahkan komitmen tertulis bahwa informasi dari studi ini akan tersedia untuk verifikasi setelah prakualifikasi oleh tim inspeksi NAFDAC;

3. jika studi proses validasi telah dilakukan (mis. untuk produk steril), salinan laporan proses validasi harus disediakan di PD sebagai pengganti 1. dan 2. atas.

Salah satu bentuk yang paling praktis dari proses validasi, terutama untuk produk steril, adalah pengujian akhir dari produk ke lebih besar sejauh daripada yang dibutuhkan dalam kontrol kualitas rutin. Ini mungkin melibatkan pengambilan sampel yang luas, jauh melampaui yang disebut dalam kontrol kualitas rutin dan pengujian untuk spesifikasi kontrol kualitas normal dan sering untuk parameter tertentu saja. Jadi, contohnya, beberapa ratus tablet per batch dapat ditimbang untuk menentukan keseragaman dosis unit. Hasilnya kemudian dianalisis secara statistik untuk memverifikasi “normalitas” distribusi dan untuk menentukan standar deviasi dari rata-rata berat. batas kepercayaan untuk hasil individu dan homogenitas batch juga diperkirakan. jaminan yang kuat disediakan bahwa sampel yang diambil secara acak akan memenuhi persyaratan peraturan jika batas kepercayaan baik dalam spesifikasi kompendium.

Demikian pula, sampel yang luas dan pengujian dapat dilakukan berkenaan dengan persyaratan kualitas. Tambahan, tahap-tahap peralihan dapat divalidasi dengan cara yang sama, mis. puluhan sampel dapat diuji secara individual untuk memvalidasi mencampur atau granulasi tahap produksi tablet dosis rendah dengan menggunakan uji konten keseragaman. karakteristik produk tertentu kadang-kadang dapat skip-diuji. Jadi, subvisual partikel dalam persiapan parenteral dapat ditentukan dengan cara perangkat elektronik, atau tablet atau kapsul diuji untuk profil pembubaran mereka jika tes tersebut tidak dilakukan pada setiap batch yang.

Di mana rentang ukuran batch yang diusulkan, harus menunjukkan bahwa variasi dalam ukuran batch yang tidak akan mengubah buruk terhadap karakteristik produk jadi. Hal ini dipertimbangkan bahwa parameter-parameter yang tercantum dalam skema validasi berikut akan perlu divalidasi ulang sekali lagi skala-up diusulkan setelah prakualifikasi.

Protokol proses validasi harus mencakup, namun tidak terbatas pada, pengikut:

• Sebuah referensi untuk dokumen induk produksi saat ini;

• Sebuah diskusi tentang peralatan penting;

• Parameter proses yang dapat mempengaruhi kualitas FPP (parameter proses kritis (CPP)) termasuk percobaan tantangan dan modus operasi gagal;

• Rincian sampling: titik sampling, tahapan pengambilan sampel, metode sampling dan rencana pengambilan sampel (termasuk skema dari blender atau penyimpanan sampah untuk pengujian keseragaman campuran akhir);

• The pengujian parameter dan kriteria penerimaan termasuk dalam proses dan spesifikasi rilis dan pembubaran perbandingan profil dari batch validasi terhadap bets(ini) digunakan dalam studi bioavailabilitas atau biowaiver;

• Prosedur analitis atau referensi ke bagian yang sesuai(s) dari BAP;

• Metode untuk merekam dan mengevaluasi hasil; - jangka waktu yang diusulkan untuk menyelesaikan protokol.

Pembuatan FPPs steril perlu mengambil tempat di daerah manufaktur yang terkendali dengan baik (mis. lingkungan ketat dikontrol dengan menggunakan prosedur yang sangat handal dan dengan kontrol inprocess yang tepat). Sebuah penjelasan rinci tentang kondisi ini, prosedur dan kontrol harus disediakan, bersama-sama dengan salinan yang sebenarnya dari prosedur operasi standar untuk berikut:

• Pencucian, pengobatan, sterilisasi dan dehidrogenasi kontainer, penutupan dan peralatan;

• Penyaringan solusi;

• proses liofilisasi;

• uji leaker dari ampul diisi dan disegel; - pemeriksaan akhir dari produk; - siklus sterilisasi.

proses sterilisasi yang digunakan untuk menghancurkan atau mikroorganisme remove mungkin adalah proses penting yang paling tunggal dalam pembuatan FPPs parenteral. Proses ini dapat memanfaatkan panas lembab (mis. uap), panas kering, penyaringan, sterilisasi gas (mis. etilen oksida) atau radiasi. Perlu dicatat bahwa terminal sterilisasi uap, ketika praktis, dianggap metode pilihan untuk memastikan sterilitas FPP akhir. Karena itu, pembenaran ilmiah untuk memilih metode lain sterilisasi harus disediakan.

Proses sterilisasi harus dijelaskan secara rinci dan bukti harus disediakan untuk mengkonfirmasi bahwa itu akan menghasilkan produk steril dengan tingkat kehandalan yang tinggi dan sifat fisik dan kimia serta keselamatan FPP tidak akan terpengaruh. Rincian seperti berbagai Fo, Kisaran suhu dan puncak waktu tinggal untuk FPP dan sistem kontainer-penutupan harus disediakan. Meskipun siklus autoklaf standar 121 ° C untuk 15 menit atau lebih tidak akan membutuhkan pemikiran rinci, pembenaran tersebut harus disediakan untuk siklus suhu berkurang atau siklus suhu tinggi dengan waktu pemaparan singkat. Jika etilen oksida digunakan, studi dan kriteria penerimaan harus mengontrol kadar etilen oksida sisa dan senyawa terkait.

Setiap filter yang digunakan harus divalidasi terhadap ukuran pori, kompatibilitas dengan produk, tidak adanya extractables dan kurang dari adsorpsi API atau salah satu komponen.

Untuk validasi pengolahan aseptik produk parenteral yang tidak dapat disterilisasi, uji coba proses simulasi harus dilakukan. Hal ini melibatkan kontainer mengisi dengan media kultur dalam kondisi normal, diikuti dengan inkubasi. Mengacu NAFDAC atau WHO GMP pedoman saat ini untuk rincian.

Dokumen referensi: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 961, Mencaplok 3.

3.2. P.4 Pengendalian eksipien (nama, bentuk sediaan)

3.2. Spesifikasi P.4.1 (nama, bentuk sediaan)

Spesifikasi untuk eksipien harus disediakan.

Spesifikasi dari pemohon atau produsen FPP harus disediakan untuk semua eksipien, termasuk yang tidak dapat ditambahkan ke setiap batch yang (mis. asam dan alkali), mereka yang tidak muncul dalam FPP akhir (mis. pelarut) dan lain-lain yang digunakan dalam proses manufaktur (mis. nitrogen atau silikon untuk sumbat).

Jika standar diklaim untuk eksipien adalah standar kompendium diakui secara resmi, itu sudah cukup untuk menyatakan bahwa eksipien diuji sesuai dengan persyaratan standar yang, bukan mereproduksi spesifikasi ditemukan di kompendium monografi yang diakui secara resmi.

Jika standar diklaim untuk eksipien adalah standar non-kompendium (mis. di-rumah standar) atau termasuk tes yang tambahan untuk mereka muncul dalam monografi kompendium yang diakui secara resmi, salinan spesifikasi untuk eksipien harus disediakan.

Untuk produk disampaikan kepada NAFDAC untuk pendaftaran, hanya eksipien dengan farmakope monograf yang diakui secara resmi harus digunakan. Pengecualian dapat dibenarkan.

Untuk eksipien yang berasal dari alam, pengujian batas mikroba harus dimasukkan dalam spesifikasi. Skiptesting diterima jika dibenarkan (penyerahan hasil yang dapat diterima dari lima batch produksi).

Untuk minyak yang berasal dari tumbuhan (mis. kedelai minyak kacang atau minyak kacang) tidak adanya aflatoksin atau biocides harus dibuktikan.

Warna-warna yang diizinkan untuk digunakan terbatas pada mereka yang terdaftar dalam “eksipien farmasi Jepang”, Uni Eropa (AS) “Daftar warna makanan diizinkan”, dan FDA “panduan bahan aktif”. Untuk campuran proprietary, sheet produk pemasok dengan formulasi kualitatif harus diserahkan, selain spesifikasi pabrik FPP untuk produk, termasuk pengujian identifikasi.

untuk rasa, komposisi kualitatif harus diserahkan, serta deklarasi bahwa eksipien mematuhi peraturan pangan (mis. peraturan Amerika Serikat atau Uni Eropa).

Informasi yang dianggap rahasia dapat diserahkan langsung ke NAFDAC oleh pemasok yang harus membuat referensi dalam surat lamaran ke produk terkait tertentu.

sertifikasi lain komponen berisiko mungkin diperlukan atas dasar kasus per kasus.

Jika pemurnian tambahan dilakukan pada eksipien tersedia secara komersial, Rincian dari proses pemurnian dan spesifikasi dimodifikasi harus diserahkan.

Dokumen referensi: saya Q6A.

3.2. Prosedur P.4.2 Analytical (nama, bentuk sediaan)

prosedur analisis yang digunakan untuk menguji eksipien harus disediakan, dimana tepat.

Salinan prosedur analitis dari monograf kompendium yang diakui secara resmi tidak perlu disampaikan.

Dokumen referensi: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Validasi prosedur analitis (nama, bentuk sediaan)

Informasi validasi analitis, termasuk data eksperimen, untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji eksipien harus disediakan, dimana tepat.

Salinan informasi validasi analitis umumnya tidak diajukan untuk pengujian eksipien, dengan pengecualian validasi metode dalam-rumah di mana tepat.

Dokumen referensi: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Justifikasi spesifikasi (nama, bentuk sediaan)

Pembenaran untuk spesifikasi eksipien yang diusulkan harus disediakan, dimana tepat.

Sebuah diskusi tentang tes yang tambahan untuk mereka muncul dalam kompendium monografi yang diakui secara resmi harus disediakan.

3.2. Eksipien P.4.5 berasal dari manusia atau hewan (nama, bentuk sediaan)

Untuk eksipien manusia atau hewan, Informasi harus diberikan mengenai agen adventif (mis. sumber, spesifikasi, deskripsi pengujian dilakukan, dan data keamanan virus) (rincian di 3.2.A.2).

Eksipien berikut harus ditangani di bagian ini: agar-agar, fosfat, asam stearat, magnesium stearat dan stearat lainnya. Jika eksipien berasal dari tanaman deklarasi untuk efek ini akan cukup.

Untuk eksipien yang berasal dari hewan, surat pengesahan harus disediakan mengkonfirmasikan bahwa eksipien yang digunakan untuk memproduksi FPP tanpa risiko agen transmisi dari encephalopathies spongiform hewan.

Bahan asal hewan harus dihindari sebisa mungkin.

Bila tersedia sebuah CEP menunjukkan TSE-kepatuhan harus disediakan. Sebuah salinan lengkap dari CEP (termasuk lampiran) harus disediakan dalam Modul 1.

Dokumen referensi: saya Q5A, Q5D, Q6B, WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 908, Mencaplok 1.

3.2. eksipien P.4.6 Novel (nama, bentuk sediaan)

untuk eksipien(s) digunakan untuk pertama kalinya dalam FPP atau rute baru administrasi, rincian lengkap pembuatan, karakterisasi, dan kontrol, dengan referensi silang untuk data pendukung keselamatan (non-klinis dan / atau klinis) harus disediakan sesuai dengan API dan / atau format FPP (rincian di 3.2.A.3).

eksipien Novel tidak diterima oleh NAFDAC. Untuk tujuan panduan ini, sebuah eksipien Novel adalah salah satu yang belum digunakan (pada tingkat yang sama dan dengan rute yang sama administrasi) dalam produk disetujui oleh SRA atau dengan WHO.

3.2. P.5 Pengendalian FPP (nama, bentuk sediaan)

3.2. P.5.1 Spesifikasi(s) (nama, bentuk sediaan)

Spesifikasi(s) untuk FPP harus disediakan.

Sebagaimana didefinisikan dalam ICH ini Q6A pedoman, spesifikasi adalah:

‘‘Daftar tes, referensi untuk prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang sesuai, yang merupakan batas numerik, rentang, atau kriteria lain untuk tes dijelaskan. Ini menetapkan seperangkat kriteria yang API atau FPP harus sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. “Kesesuaian dengan spesifikasi” berarti bahwa API dan / atau FPP, ketika diuji sesuai dengan prosedur analitis yang terdaftar, akan memenuhi kriteria penerimaan yang tercantum. Spesifikasi standar kualitas penting yang diusulkan dan dibenarkan oleh produsen dan disetujui oleh pihak berwenang.’’

Salinan spesifikasi FPP(s) dari pemohon (serta perusahaan yang bertanggung jawab untuk rilis batch FPP, jika berbeda dari pemohon), tanggal dan ditandatangani oleh petugas yang berwenang (yaitu. orang yang bertanggung jawab dari kontrol kualitas atau jaminan kualitas departemen) harus disediakan di PD. Dua set terpisah dari spesifikasi dapat ditetapkan: setelah kemasan dari FPP (melepaskan) dan pada akhir kehidupan rak-.

Spesifikasi harus diringkas sesuai tabel di template QOS-PD termasuk tes, kriteria penerimaan dan prosedur analitis (daftar jenis, sumber dan versi untuk metode).

• Standar dinyatakan oleh pemohon bisa menjadi standar kompendium diakui secara resmi (mis. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) atau di-rumah (produsen) standar.

• Nomor referensi spesifikasi dan versi (mis. nomor revisi dan / atau tanggal) harus disediakan untuk tujuan kontrol versi.

• Untuk prosedur analitis, jenis harus menunjukkan jenis prosedur analisis yang digunakan (mis. visual, DAN, UV atau HPLC); sumber mengacu pada asal-usul prosedur analitis (mis. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP, di rumah) dan versi (mis. nomor kode / versi / tanggal) harus disediakan untuk tujuan kontrol versi.

ICH ini Q6A pedoman menguraikan rekomendasi untuk sejumlah tes universal dan spesifik dan kriteria untuk FPPs. Spesifikasi harus mencakup, minimal, tes untuk penampilan, identifikasi, pengujian kadar logam, kemurnian, tes kinerja (mis. pembubaran), tes fisik (mis. susut pengeringan, kekerasan, kerapuhan dan ukuran partikel), keseragaman unit dosis, dan, sebagaimana berlaku, identifikasi dan uji pengawet antimikroba atau kimia (mis. antioksidan) dan uji batas mikroba.

Informasi berikut memberikan panduan tes khusus yang tidak ditangani oleh ICH ini Q6A pedoman:

▪ kombinasi FPPs dosis tetap (FDC-FPPs):

• metode analisis yang dapat membedakan setiap API di hadapan API lainnya(s) harus dikembangkan dan divalidasi,

• kriteria penerimaan untuk produk degradasi harus ditetapkan dengan mengacu pada API mereka berasal dari. Jika pengotor hasil dari reaksi kimia antara dua atau lebih API, batas penerimaan secara umum harus dihitung dengan mengacu pada kasus terburuk (API dengan area yang lebih kecil di bawah kurva). Atau isi kotoran tersebut dapat dihitung dalam hubungannya dengan standar referensi mereka,

• Sebuah tes dan batas untuk keseragaman konten yang diperlukan untuk setiap API hadir dalam FPP kurang dari 5 mg atau kurang dari 5% dari berat unit dosis,

• Untuk API(s) hadir di ≥ 5 mg dan ≥ 5% dari berat unit dosis, tes dan batas untuk variasi berat dapat didirikan sebagai pengganti pengujian keseragaman konten;

• produk dimodifikasi-release: metode rilis API bermakna;

• Inhalasi dan produk hidung: konsistensi dosis disampaikan (seluruh penggunaan produk), partikel atau profil distribusi ukuran tetesan (sebanding dengan produk yang digunakan dalam studi in vivo mana yang berlaku) dan jika berlaku untuk bentuk sediaan, kadar air, tingkat kebocoran, batas mikroba, assay pengawet, kemandulan dan penurunan berat badan;

• supositoria: keseragaman unit dosis, titik lebur;

• bentuk sediaan transdermal: kulit atau gaya geser, rata berat per satuan luas dan pembubaran. Kecuali ada justifikasi yang tepat, batas yang dapat diterima untuk isi API dari FPP dalam spesifikasi rilis adalah ± 5% dari klaim label (yaitu. 95.0-105,0%).

Untuk produk seperti tablet, kapsul dan supositoria mana tes untuk keseragaman persiapan dosis tunggal diperlukan, tes dan batas untuk keseragaman konten diperlukan bila API hadir dalam FPP kurang dari 5 mg atau kurang dari 5% dari berat unit dosis. Jika tidak, tes untuk keseragaman massa dapat diterapkan.

Lewati-pengujian yang dapat diterima untuk parameter seperti identifikasi bahan pewarna dan batas mikroba, ketika dibenarkan oleh penyerahan hasil mendukung diterima selama lima batch produksi. Ketika pembenaran untuk melompat-pengujian telah diterima spesifikasi harus mencakup catatan kaki, menyatakan, minimal, persyaratan skip-pengujian berikut: setidaknya setiap kesepuluh batch dan setidaknya satu batch per tahun diuji. Tambahan, untuk stabilitas menunjukkan parameter seperti batas mikroba, pengujian akan dilakukan di rilis dan pada akhir rak-hidup selama studi stabilitas.

Perbedaan antara tes rilis dan rak-hidup dan kriteria penerimaan harus secara jelas ditandai dan dibenarkan. Perhatikan bahwa perbedaan tersebut untuk parameter seperti pembubaran biasanya tidak diterima.

Dokumen referensi: saya Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. Prosedur P.5.2 Analytical (nama, bentuk sediaan)

prosedur analisis yang digunakan untuk menguji FPP yang harus disediakan.

Salinan dari prosedur analitis di-rumah digunakan selama pengembangan farmasi (jika digunakan untuk menghasilkan hasil pengujian yang disediakan di PD) serta mereka yang diusulkan untuk pengujian rutin harus disediakan. Kecuali dimodifikasi tidak perlu untuk memberikan salinan prosedur analitis yang dijelaskan dalam kompendium yang diakui secara resmi.

Tabel untuk meringkas sejumlah prosedur analitis yang berbeda dan informasi validasi (mis. assay dan pengotor metode HPLC) dapat ditemukan di 2.3.R Regional bagian informasi dari QOS-PD (yaitu. 2.3.R.2). Tabel ini harus digunakan untuk meringkas prosedur analisis yang digunakan untuk penentuan penetapan kadar, zat terkait dan pembubaran FPP.

Lihat bagian 3.2.S.4.2 pedoman ini untuk panduan tambahan tentang prosedur analitis.

Dokumen referensi: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Validasi prosedur analitis (nama, bentuk sediaan)

Informasi validasi analitis, termasuk data eksperimen, untuk prosedur analisis yang digunakan untuk menguji FPP, harus disediakan.

Salinan laporan validasi untuk prosedur analitis di-rumah digunakan selama pengembangan farmasi (jika digunakan untuk hasil dukungan pengujian yang disediakan di PD) serta mereka yang diusulkan untuk pengujian rutin harus disediakan.

Tabel untuk meringkas sejumlah prosedur analitis yang berbeda dan informasi validasi (mis. assay dan pengotor metode HPLC, dan metode GC) dapat ditemukan di 2.3.R Regional bagian informasi dari QOSPD yang (yaitu. 2.3.R.2). Tabel ini harus digunakan untuk meringkas informasi validasi dari prosedur analisis yang digunakan untuk penentuan penetapan kadar, zat terkait dan pembubaran FPP.

Seperti diakui oleh pihak berwenang dan farmakope sendiri, verifikasi metode kompendium dapat diperlukan. Metode kompendium yang dipublikasikan biasanya divalidasi didasarkan pada API atau berasal FPP dari produsen tertentu. API yang sama atau FPP diperoleh dari sumber yang berbeda dapat mengandung kotoran dan / atau produk degradasi atau eksipien yang tidak dipertimbangkan selama pengembangan monografi. Karena itu, monografi dan kompendium metode(s) harus dibuktikan cocok untuk kontrol FPP diusulkan.

Untuk kompendium metode pengujian FPP diakui secara resmi, verifikasi harus mencakup demonstrasi kekhususan, akurasi dan pengulangan (metode presisi). Jika metode kompendium yang diakui secara resmi digunakan untuk mengontrol zat terkait yang tidak ditentukan dalam monograf, validasi penuh metode ini diharapkan sehubungan dengan zat-zat terkait.

Jika standar kompendium yang diakui secara resmi diklaim dan metode di-rumah digunakan sebagai pengganti metode kompendium (mis. untuk pengujian atau untuk senyawa terkait), kesetaraan dari inhouse dan kompendium metode harus dibuktikan. Hal ini dapat dicapai dengan melakukan analisis duplikat dari satu sampel oleh kedua metode dan memberikan hasil dari penelitian. Untuk metode untuk penentuan senyawa terkait, sampel dianalisis harus plasebo dibubuhi senyawa terkait pada konsentrasi setara dengan batas spesifikasi mereka.

Dokumen referensi: ICH Q2.

3.2. analisis P.5.4 Batch (nama, bentuk sediaan)

Sebuah deskripsi batch dan hasil analisis bets harus disediakan.

Informasi tentang batch FPP yang relevan digunakan untuk menetapkan spesifikasi dan mengevaluasi konsistensi dalam manufaktur harus disediakan dan harus mencakup kekuatan dan nomor batch, ukuran bets, tanggal dan tempat produksi dan penggunaan (mis. digunakan dalam studi bioavailabilitas atau biowaiver komparatif, penelitian praklinis dan klinis (jika berhubungan), stabilitas, pilot, skala-up dan, jika tersedia, batch produksi skala).

hasil analisis yang dihasilkan oleh perusahaan yang bertanggung jawab untuk rilis batch FPP (umumnya pemohon atau produsen FPP, jika berbeda dari pemohon) harus disediakan untuk tidak kurang dari dua batch pada skala pilot setidaknya, atau dalam kasus rumit^[1] FPP (mis. segera-release FPPs padat (dengan pengecualian mencatat), atau solusi non-steril), setidaknya satu batch setidaknya skala pilot dan batch kedua yang mungkin lebih kecil (mis. untuk bentuk sediaan oral padat, 25 000 atau 50 000 tablet atau kapsul) masing-masing kekuatan yang diusulkan dari FPP. batch ini harus diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili dan simulasi yang diterapkan untuk batch produksi skala penuh.

Hasil harus mencakup orang-orang dari tes pada batch (ini) digunakan dalam bioavailabilitas komparatif atau biowaiver studi. Salinan sertifikat analisis untuk batch ini harus disediakan dalam PD dan perusahaan bertanggung jawab untuk menghasilkan hasil pengujian harus diidentifikasi.

Pembahasan hasil harus fokus pada pengamatan dicatat untuk berbagai tes, daripada melaporkan komentar seperti “semua tes memenuhi spesifikasi”. Diskusi harus mencakup rentang dari hasil analisis, di mana relevan. Untuk tes kuantitatif (mis. tes pengotor individu dan total dan tes uji), harus dipastikan bahwa hasil numerik yang sebenarnya disediakan daripada pernyataan tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai” (mis. “Tingkat produk degradasi A berkisar antara 0.2 untuk 0.4 %”). Hasil pembubaran harus diungkapkan, minimal, baik sebagai rata-rata dan kisaran hasil individu. Rekomendasi untuk melakukan dan menilai profil disolusi komparatif dapat ditemukan dalam Lampiran 1.

Sebuah diskusi dan pembenaran harus disediakan untuk setiap analisis yang tidak lengkap (mis. untuk setiap parameter tidak diuji sesuai dengan spesifikasi yang diusulkan).

Dokumen referensi: saya Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Karakterisasi kotoran (nama, bentuk sediaan)

Informasi tentang karakterisasi kotoran harus disediakan, jika sebelumnya tidak disediakan dalam “3.2.S.3.2 Kotoran”.

Sebuah diskusi harus disediakan dari semua kotoran yang potensial produk degradasi (termasuk di antara kotoran diidentifikasi dalam 3.2.S.3.2 serta potensi produk degradasi yang dihasilkan dari interaksi API dengan API lainnya (FDC), eksipien atau sistem kontainer-penutupan) dan terkait proses FPP kotoran (mis. pelarut sisa dalam proses manufaktur untuk FPP).

Dokumen referensi: saya Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Justifikasi spesifikasi(s) (nama, bentuk sediaan)

Pembenaran untuk FPP spesifikasi yang diusulkan(s) harus disediakan.

Sebuah diskusi harus disediakan pada kelalaian atau dimasukkannya tes tertentu, evolusi tes, prosedur dan kriteria penerimaan analitis, dan perbedaan dari standar kompendium yang diakui secara resmi(s). Jika metode kompendium yang diakui secara resmi telah dimodifikasi atau diganti, diskusi harus dimasukkan.

Pembenaran untuk tes tertentu, prosedur dan kriteria penerimaan analitis (mis. produk degradasi atau pengembangan metode pembubaran) mungkin telah dibahas di bagian lain dari PD dan tidak perlu diulang disini, meskipun referensi silang harus disediakan.

ICH Q6A harus dikonsultasikan untuk pengembangan spesifikasi untuk FPPs.

3.2. Standar P.6 Referensi atau bahan (nama, bentuk sediaan)

Informasi tentang standar atau bahan acuan yang digunakan untuk pengujian dari FPP harus disediakan, jika sebelumnya tidak disediakan dalam “3.2.S.5 Standar acuan atau bahan”.

Lihat bagian 3.2.S.5 untuk informasi yang harus disediakan pada standar acuan atau bahan. Informasi harus diberikan pada bahan referensi produk degradasi FPP, bila tidak termasuk dalam 3.2.S.5.

Dokumen referensi: saya Q6A (6), WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 943, Mencaplok 3.

3.2. P.7 Container-penutupan sistem (nama, bentuk sediaan)

Sebuah deskripsi sistem kontainer-penutupan harus disediakan, termasuk identitas bahan konstruksi dari setiap komponen kemasan primer dan spesifikasinya. Spesifikasi harus mencakup deskripsi dan identifikasi (dan dimensi kritis, dengan gambar di mana yang tepat). metode non-kompendium (dengan validasi) harus dimasukkan, dimana tepat.

Untuk non-fungsional komponen kemasan sekunder (mis. orang-orang yang tidak memberikan perlindungan tambahan atau berfungsi untuk memberikan produk), hanya deskripsi singkat harus disediakan. Untuk fungsional komponen kemasan sekunder, informasi tambahan harus disediakan.

Informasi kesesuaian harus berada di 3.2.P.2.

Pedoman WHO pada kemasan untuk produk farmasi (18) dan farmakope yang diakui secara resmi harus dikonsultasikan untuk rekomendasi pada informasi kemasan untuk FPPs.

deskripsi, bahan konstruksi dan spesifikasi (dari perusahaan yang bertanggung jawab untuk kemasan FPP, umumnya produsen FPP) harus disediakan untuk komponen kemasan yang:

• Dalam kontak langsung dengan bentuk sediaan (mis. wadah, penutupan, kapal, pengering dan filler);

• Digunakan untuk pengiriman obat (termasuk perangkat(s) untuk solusi multi-dosis, emulsi, suspensi dan bubuk atau butiran untuk pemulihan ke dalam larutan, emulsi atau suspensi;

• Digunakan sebagai pelindung untuk membantu memastikan stabilitas atau kemandulan; ▪ diperlukan untuk memastikan kualitas FPP selama penyimpanan dan pengiriman.

komponen kemasan primer adalah mereka yang berada dalam kontak langsung dengan API atau FPP.

Spesifikasi untuk komponen kemasan primer harus mencakup tes khusus untuk identifikasi (mis. DAN). Spesifikasi untuk film dan foil bahan harus mencakup batas ketebalan atau daerah berat badan.

Informasi untuk mendirikan kesesuaian (mis. kualifikasi) sistem kontainer penutupan harus dibahas dalam bagian 3.2.P.2. studi banding dapat dibenarkan untuk perubahan tertentu dalam komponen kemasan (mis. studi banding pengiriman (ukuran tetesan) untuk perubahan di pabrik tips pipet).

3.2. P.8 Stabilitas (nama, bentuk sediaan)

3.2. P.8.1 Ringkasan Stabilitas dan kesimpulan (nama, bentuk sediaan)

Jenis penelitian yang dilakukan, protokol yang digunakan, dan hasil penelitian harus diringkas. Ringkasan harus mencakup, sebagai contoh, kesimpulan sehubungan dengan kondisi penyimpanan dan rak-hidup, dan, jika berlaku, di-gunakan kondisi penyimpanan dan rak-hidup.

WHO pedoman stabilitas Stabilitas pengujian bahan aktif farmasi dan produk jadi farmasi (19) harus dikonsultasikan untuk rekomendasi pada stabilitas inti

paket data yang diperlukan untuk prakualifikasi API dan FPPs.

Sebagaimana diuraikan dalam pedoman stabilitas WHO, tujuan pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti bagaimana kualitas API atau FPP bervariasi dengan waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Program stabilitas juga mencakup studi tentang faktor-faktor produk terkait yang mempengaruhi kualitas API atau FPP, sebagai contoh, interaksi API dengan eksipien, sistem kontainer-penutupan dan bahan kemasan.

stress testing

Sebagaimana diuraikan dalam pedoman stabilitas WHO, pengujian stabilitas foto harus dilakukan setidaknya satu batch utama dari FPP jika sesuai. Jika “melindungi dari cahaya” dinyatakan dalam salah satu farmakope yang diakui secara resmi untuk API atau FPP itu sudah cukup untuk negara “melindungi dari cahaya” pada label, sebagai pengganti studi stabilitas foto, ketika sistem kontainer-penutupan ditunjukkan untuk menjadi terang pelindung. stress testing tambahan jenis tertentu dari bentuk sediaan mungkin tepat (mis. Studi siklik untuk produk semi-padat atau studi beku-mencair untuk produk cair).

dipercepat, menengah (jika diperlukan) dan pengujian jangka panjang

Data stabilitas harus menunjukkan stabilitas produk obat di seluruh ditujukan rak-hidup di bawah kondisi iklim lazim di negara-negara sasaran. Hanya menerapkan persyaratan yang sama berlaku untuk pasar lain berpotensi menyebabkan produk lancar jika studi stabilitas dilakukan pada kondisi penyimpanan untuk negara-negara di iklim Zona I / II ketika produk yang dipasok di negara-negara di iklim Zona III dan IV. Mengacu pada WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2, Lampiran 1 (7) untuk informasi tentang zona iklim. Efektif per September 2011, kondisi penyimpanan jangka panjang yang diperlukan untuk WHO Prakualifikasi Obat Programmed adalah 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, dan setelah tanggal ini data jangka panjang yang disampaikan di PD (lihat Tabel 3) harus di kondisi ini. Penggunaan kondisi jangka panjang alternatif akan perlu dibenarkan dan harus didukung dengan bukti yang tepat.

kondisi penyimpanan lainnya diuraikan dalam pedoman stabilitas WHO untuk FPPs dikemas dalam wadah kedap air dan semi-permeabel dan yang dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es dan freezer. FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C harus diperlakukan atas dasar kasus per kasus.

Meja 3: Data minimum yang diperlukan pada saat mengirimkan BAP (dalam kasus umum)

Suhu penyimpanan (ºC)	Kelembaban relatif (%)	Masa Minimum Waktu (bulan)
dipercepat 40 ± 2	75 ± 5	6
Menengah	N / A	N / A
Jangka panjang 30 ± 2	75 ± 5	6

^SebuahDimana kondisi jangka panjang yang 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, tidak ada kondisi peralihan. Mengacu pada WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2 (19) untuk informasi lebih lanjut mengenai kondisi penyimpanan.

Untuk membangun rak-hidup, Data harus disediakan pada tidak kurang dari dua batch pada skala pilot setidaknya, atau dalam kasus FPP tidak rumit (mis. segera-release FPPs padat (dengan pengecualian mencatat) atau solusi non-steril), setidaknya satu batch setidaknya skala pilot dan batch kedua yang mungkin lebih kecil (mis. untuk bentuk sediaan oral padat, 25 000 atau 50 000 tablet atau kapsul) masing-masing kekuatan yang diusulkan dari FPP. batch ini harus diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili dan simulasi yang diterapkan untuk batch produksi skala penuh.

Program pengujian stabilitas harus diringkas dan hasil pengujian stabilitas harus dilaporkan dalam BAP dan dirangkum dalam tabel di QOS-PD. Bracketing dan matrixing kekuatan proporsional dapat diterapkan jika ilmiah dibenarkan.

Untuk produk steril, sterilitas harus dilaporkan pada awal dan akhir dari rak-hidup. Untuk produk parenteral, sub terlihat partikulat harus dilaporkan sering, tetapi tidak harus pada setiap interval tes. endotoksin bakteri hanya perlu dilaporkan pada titik pengujian awal. Berat badan dari wadah plastik harus dilaporkan selama rak-hidup.

Apapun dalam penggunaan jangka waktu dan kondisi penyimpanan terkait harus dibenarkan dengan data eksperimen, sebagai contoh, setelah pembukaan, pemulihan dan / atau dilusi dari produk steril dan / atau multidose atau setelah pembukaan pertama FPPs dikemas dalam wadah multi-dosis massal (mis. botol 1000s). Jika berlaku, yang inuse periode dan kondisi penyimpanan harus dinyatakan dalam informasi produk.

Informasi pada studi stabilitas harus mencakup rincian seperti

• kondisi penyimpanan;

• kekuatan;

• nomor batch, termasuk jumlah API bets(s) dan produsen(s);

• ukuran bets;

• orientasi sistem kontainer-penutupan termasuk (mis. tegak, terbalik, di sisi) mana yang berlaku;

• lengkap (dan diusulkan) interval uji.

Pembahasan hasil harus fokus pada pengamatan dicatat untuk berbagai tes, daripada melaporkan komentar seperti “semua tes memenuhi spesifikasi”. Diskusi harus mencakup rentang dari hasil analisis dan setiap tren yang diamati. Untuk tes kuantitatif (mis. produk degradasi individu dan jumlah tes dan tes uji) Hasil numerik yang sebenarnya harus disediakan bukan pernyataan yang tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai”. Hasil pembubaran harus diungkapkan, minimal, baik sebagai rata-rata dan berbagai hasil individu.

Pelamar harus berkonsultasi ICH ini Q1E pedoman (23) untuk rincian tentang evaluasi dan ekstrapolasi dari hasil dari data stabilitas (mis. jika perubahan yang signifikan tidak diamati dalam 6 bulan pada kondisi dipercepat dan data menunjukkan sedikit atau tidak ada variabilitas, rak-hidup yang diusulkan bisa sampai dua kali periode yang dicakup oleh data jangka panjang, tetapi tidak boleh melebihi data jangka panjang dengan lebih dari 12 bulan).

Usulan pernyataan penyimpanan dan rak-hidup

Pernyataan penyimpanan yang diusulkan dan rak-hidup (dan penggunaan kondisi penyimpanan dan penggunaan periode, jika berlaku) untuk FPP harus disediakan.

Laporan label yang dianjurkan untuk digunakan berdasarkan studi stabilitas, disediakan dalam pedoman stabilitas WHO.

Dokumen referensi: WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953, Mencaplok 2, saya Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Post-persetujuan protokol stabilitas dan komitmen stabilitas (nama, bentuk sediaan)

Protokol stabilitas pasca-persetujuan dan komitmen stabilitas harus disediakan.

Komitmen studi stabilitas primer

Ketika data yang tersedia pada stabilitas jangka panjang dari batch primer tidak mencakup diusulkan rak-hidup diberikan pada saat penilaian PD, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi stabilitas untuk tegas menetapkan rak-hidup. Sebuah komitmen tertulis (ditandatangani dan diberi tanggal) untuk melanjutkan jangka panjang pengujian selama periode rak-hidup harus dimasukkan dalam BAP.

Studi stabilitas komitmen

Studi stabilitas jangka panjang untuk batch komitmen harus dilakukan di seluruh rak-hidup yang diusulkan pada setidaknya tiga batch produksi masing-masing kekuatan di masing-masing sistem kontainer-penutupan. Dimana data stabilitas tidak disediakan untuk tiga batch produksi masing-masing kekuatan, komitmen tertulis (ditandatangani dan diberi tanggal) harus dimasukkan dalam BAP.

Studi stabilitas yang sedang berlangsung

Seperti dijelaskan dalam pedoman stabilitas WHO, program stabilitas berkelanjutan didirikan untuk memantau produk lebih rak-hidup dan untuk menentukan bahwa sisa-sisa produk dan dapat diharapkan untuk tetap dalam spesifikasi di bawah kondisi penyimpanan pada label. Kecuali dinyatakan dibenarkan, setidaknya satu batch per tahun dari produk yang diproduksi dalam setiap kekuatan dan setiap sistem kontainer-penutupan, jika berhubungan, harus dimasukkan dalam program stabilitas (kecuali tidak ada yang dihasilkan selama tahun itu). Bracketing dan matrixing mungkin berlaku. Sebuah komitmen tertulis (ditandatangani dan diberi tanggal) untuk efek ini harus dimasukkan dalam BAP.

Setiap perbedaan antara protokol stabilitas digunakan untuk batch primer dan yang diusulkan untuk batch komitmen atau batch yang sedang berlangsung harus ilmiah dibenarkan.

Dokumen referensi: saya Q1A.

3.2. P.8.3 Data Stabilitas (nama, bentuk sediaan)

Hasil dari studi stabilitas harus disajikan dalam format yang tepat (mis. datar, grafis, dan narasi). Informasi tentang prosedur analisis yang digunakan untuk menghasilkan data dan validasi prosedur ini harus dimasukkan.

Informasi tentang karakterisasi kotoran terletak di 3.2. P.5.5.

Hasil stabilitas aktual dan laporan digunakan untuk mendukung kehidupan rak-yang diusulkan harus disediakan di PD. Untuk tes kuantitatif (mis. produk degradasi individu dan jumlah tes dan tes uji), Hasil numerik yang sebenarnya harus disediakan bukan pernyataan yang tidak jelas seperti “dalam batas-batas” atau “sesuai”.

Hasil pembubaran harus diungkapkan, minimal, baik sebagai rata-rata dan berbagai hasil individu.

Dokumen referensi: saya Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. Sebuah Lampiran

3.2. Fasilitas A.1 dan peralatan

Tak dapat diterapkan (yaitu. bukan produk biotek).

3.2. evaluasi keselamatan A.2 Adventif agen

3.2. eksipien A.3 Novel

eksipien Novel tidak diterima.

3.2. Informasi R Regional

3.2. dokumentasi R.1 Produksi

3.2. dokumen produksi R.1.1 Dieksekusi

Minimal dua batch pada skala pilot setidaknya, atau dalam kasus FPP tidak rumit (mis. segera-release FPPs padat (dengan pengecualian mencatat) atau solusi non-steril), setidaknya satu batch pada skala pilot setidaknya (batch yang digunakan dalam studi bioavailabilitas atau biowaiver komparatif) dan batch kedua yang mungkin lebih kecil (mis. untuk bentuk sediaan oral padat, 25 000 atau 50 000 tablet atau kapsul), harus diproduksi untuk setiap kekuatan. batch ini harus diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili dan simulasi yang diterapkan untuk batch produksi skala penuh.

Untuk bentuk sediaan oral padat, skala pilot umumnya, minimal, sepersepuluh yang dari skala produksi penuh atau 100 000 tablet atau kapsul, mana yang lebih besar.

Salinan dokumen produksi dieksekusi harus disediakan untuk batch yang digunakan dalam bioavailabilitas komparatif atau biowaiver studi. Setiap notasi yang dibuat oleh operator pada dokumen produksi dijalankan harus jelas terbaca.

Jika tidak termasuk dalam catatan bets dilakukan melalui proses pengujian di cukup, Data harus disediakan untuk batch yang digunakan dalam studi bioavailabilitas atau biowaiver perbandingan yang menunjukkan keseragaman batch ini. Data untuk menetapkan keseragaman batch bio harus melibatkan pengujian ke yang lebih besar sejauh daripada yang dibutuhkan dalam kontrol kualitas rutin.

terjemahan bahasa Inggris dari catatan dieksekusi harus disediakan jika relevan.

3.2.dokumen produksi R.1.2 Guru

Salinan dokumen induk produksi FPP harus disediakan untuk setiap kekuatan yang diusulkan, ukuran bets komersial dan situs manufaktur.

Rincian dalam dokumen induk produksi harus mencakup, namun tidak terbatas pada, pengikut:

■ formula induk;

■ dispensing, pengolahan dan kemasan bagian dengan materi yang relevan dan rincian operasional;

■ perhitungan yang relevan (mis. jika jumlah API disesuaikan berdasarkan hasil uji atau atas dasar anhidrat);

■ identifikasi semua peralatan oleh, minimal, jenis dan kapasitas kerja (termasuk make, Model dan peralatan nomor, mana mungkin);

■ parameter proses (mis. pencampuran waktu, kecepatan pencampuran, ukuran layar penggilingan, Kisaran suhu pengolahan, granulasi end-point dan tablet kecepatan mesin ( dinyatakan sebagai target dan jangkauan));

■ daftar tes dalam proses (mis. penampilan, pH, pengujian kadar logam, keseragaman campuran, kelekatan, distribusi ukuran partikel, susut pengeringan, variasi berat, kekerasan, waktu hancur, berat badan selama coating, tes leaker, fill minimum, kejelasan dan filter pemeriksaan integritas) dan spesifikasi;

■ sampel rencana sehubungan dengan:

- langkah di mana pengambilan sampel harus dilakukan (mis. pengeringan, pelumasan dan kompresi),

- jumlah sampel yang harus diuji (mis. untuk campuran pengujian keseragaman FPPs dosis rendah, serta perpaduan ditarik menggunakan pencuri sampling dari posisi x di blender),

- frekuensi pengujian (mis. variasi berat setiap x menit selama kompresi atau kapsul mengisi);

■ tindakan yang diperlukan untuk memastikan kualitas produk (mis. kontrol suhu dan kelembaban dan maksimum memegang kali);

■ untuk produk steril, referensi untuk prosedur operasi standar ( SOP) di bagian yang sesuai dan daftar semua SOP yang relevan pada akhir dokumen;

■ hasil teoritis dan aktual;

■ memenuhi persyaratan GMP.

Dokumen referensi: WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 961.

3.2. Prosedur R.2 analitis dan informasi validasi

Tabel disajikan dalam bagian 2.3.R.2 di template QOS-PD harus digunakan untuk meringkas prosedur analitis dan informasi validasi dari bagian 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 dan 3.2.P.5.3 mana yang relevan.

4.3 referensi literatur

Referensi untuk literatur ilmiah yang berkaitan dengan kedua API dan FPP harus dimasukkan dalam bagian ini dari PD saat yang tepat.

Modul 4: Rangkuman non-klinis

Modul ini biasanya tidak diperlukan untuk multisource (umum) produk farmasi. Ini berkaitan dengan pengujian toksisitas dimaksudkan untuk membenarkan stabilitas dan keamanan produk. Modul ini termasuk untuk kelengkapan untuk menunjukkan format yang sesuai dan penempatan data nonclinical.

Mengacu pada ICH M4s (R2) untuk detail tambahan tentang organisasi Modul 4 dan untuk referensi ICH pada desain studi dan isi data.

4.1 Daftar Isi (Modul 4)

4.2 Laporan studi

Laporan penelitian harus disajikan dalam urutan sebagai berikut:

4.2.1 ilmu farmasi

4.2.1.1 Farmakodinamik primer

4.2.1.2 Farmakodinamik sekunder

4.2.1.3 keselamatan Farmakologi

4.2.1.4 Farmakodinamik Interaksi Obat

4.2.2 farmakokinetik

4.2.2.1 Metode analitis dan Laporan Validasi (jika laporan terpisah tersedia)

4.2.2.2 Penyerapan

4.2.2.3 Distribusi 4.2.2.4 Metabolisme

4 2.2.5 Pengeluaran

4.2.2.6 Farmakokinetik Interaksi Obat (nonclinical)

4.2.2.7 Studi farmakokinetik lainnya

4.2.3 Toksikologi

4.2.3.1 Single-Toksisitas Dosis (dalam rangka oleh spesies, by rute)

4.2.3.2 Ulangi-Toksisitas Dosis (dalam rangka oleh spesies, by rute, oleh durasi; termasuk evaluasi toxicokinetics mendukung)

4.2.3.3 Genotoksisitas

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 in vivo (evaluasi toxicokinetics mendukung)

4.2.3.4 Karsinogenisitas (termasuk evaluasi toxicokinetics mendukung)

4.2.3.4.1 studi jangka panjang (dalam rangka oleh spesies; termasuk studi rentang-menemukan yang tidak dapat tepat dimasukkan di bawah toksisitas berulang-dosis atau farmakokinetik)

4.2.3.4.2 Pendek- atau studi jangka menengah (termasuk studi rentang-menemukan yang tidak dapat tepat dimasukkan di bawah toksisitas berulang-dosis atau farmakokinetik)

4.2.3.4.3 penelitian lain

4.2.3.5 Reproduksi dan perkembangan Toksisitas

4.2.3.5.1 Kesuburan dan perkembangan embrio awal

4.2.3.5.2 perkembangan embrio-janin

4.2.3.5.3 Prenatal dan pengembangan postnatal, termasuk fungsi ibu

4.2.3.5.4 Studi di mana keturunannya (hewan remaja) yang tertutup dan / atau dievaluasi lebih lanjut.

4.2.3.6 Toleransi lokal

4.2.3.7 Studi Toksisitas lainnya (jika tersedia)

4.2.3.7.1 antigenisitasnya

4.2.3.7.2 imunotoksisitas

4.2.3.7.3 studi mekanistik (jika tidak termasuk tempat lain)

4.2.3.7.4 Ketergantungan

4.2.3.7.5 Metabolisme

4.2.3.7.6 kotoran

4.2.3.7.7 Lain

4.3 Referensi Sastra

Modul 5: Ringkasan klinis

untuk multisource (umum) produk farmasi, hanya Module 5.3.1 Laporan dari Biopharmaceutical Studi biasanya akan diperlukan. Namun, semua bagian dari modul termasuk untuk kelengkapan untuk menunjukkan format yang sesuai dan penempatan data nonclinical.

ICH E3 memberikan panduan tentang organisasi laporan studi klinis, Data klinis lainnya, dan referensi dalam Dokumen Teknis Umum (CTD).

Modul 5 menyediakan organisasi direkomendasikan untuk penempatan laporan studi klinis dan informasi terkait untuk menyederhanakan penyusunan dan peninjauan berkas dan untuk memastikan kelengkapan. Penempatan laporan harus ditentukan oleh tujuan utama dari penelitian ini. Setiap laporan studi akan muncul hanya dalam satu bagian. Di mana ada beberapa tujuan, penelitian harus cross-referenced di berbagai bagian. Penjelasan seperti “tidak berlaku” atau “tidak studi yang dilakukan” harus disediakan bila tidak ada laporan atau informasi yang tersedia untuk bagian atau ayat.

Mengacu pada ICH M4E (R2) untuk detail tambahan tentang organisasi Modul 5 dan untuk referensi ICH tambahan pada desain studi dan isi data.

5.1 Daftar Isi (Modul 5)

Sebuah Daftar Isi laporan studi harus disediakan.

5.2 Tabular Listing Studi Klinis

5.3 Laporan Studi klinis

5.3.1 Laporan dari Bio-pharmaceutic Studi

bioavailabilitas (BA) Studi mengevaluasi tingkat dan luasnya pelepasan zat aktif dari produk obat. BA komparatif atau bioekivalensi (MENJADI) Studi dapat menggunakan farmakokinetik (PK), farmakodinamik (PD), klinis atau in vitro titik akhir pembubaran, dan mungkin baik dosis tunggal atau beberapa dosis. Ketika tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menilai PK obat, tetapi juga mencakup informasi BA, laporan penelitian harus diserahkan pada Bagian 5.3.1, dan dirujuk dalam Bagian 5.3.1.1 dan / atau 5.3.1.2.

5.3.1.1 bioavailabilitas (BA) Laporan studi

Studi BA dalam bagian ini harus mencakup

• studi yang membandingkan rilis dan ketersediaan sistemik dari zat obat dari bentuk sediaan oral padat dengan ketersediaan sistemik bahan obat yang diberikan secara intravena atau sebagai bentuk sediaan cairan oral

• Studi proporsionalitas bentuk sediaan, dan

• penelitian makanan-efek.

5.3.1.2 Perbandingan Bioavailabilitas (BA) dan bioekivalensi (MENJADI) Laporan studi

Studi di bagian ini membandingkan tingkat dan luasnya pelepasan zat obat dari produk obat sejenis (misalnya, tablet untuk tablet, tablet untuk kapsul). Perbandingan studi BA atau BE mungkin termasuk perbandingan antara

• produk obat yang digunakan dalam studi klinis yang mendukung efektivitas dan produk obat to-be-dipasarkan,

• produk obat yang digunakan dalam studi klinis yang mendukung efektivitas dan produk obat yang digunakan dalam batch stabilitas, dan

• produk obat sejenis dari produsen yang berbeda.

5.3.1.3 In vitro-In vivo Korelasi Laporan

Dalam studi disolusi in vitro yang memberikan informasi BA, termasuk studi yang digunakan dalam mencari untuk berkorelasi in vitro data dengan in vivo korelasi, harus ditempatkan di bagian ini. Laporan dari tes disolusi in vitro digunakan untuk pengendalian kualitas batch dan / atau rilis bets harus ditempatkan di bagian Kualitas (modul 3) dari CTD.

5.3.1.4 Laporan dari Bioanalytical dan Analytical Metode Studi Manusia

metode bioanalitik dan / atau analitis untuk studi Biopharmaceutics atau dalam studi disolusi in vitro biasanya harus diberikan dalam laporan studi individu. Dimana metode yang digunakan dalam beberapa studi, metode dan validasi harus dimasukkan sekali dalam Bagian 5.3.1.4 dan dirujuk dalam laporan studi individu yang tepat.

5.3.2 Laporan Studi berkaitan dengan Farmakokinetik menggunakan Human Biomaterial

5.3.2.1 Plasma Protein Binding Studi Laporan

5.3.2.2 Laporan dari hepatik metabolisme dan Obat Studi Interaksi

5.3.2.3 Laporan Studi Menggunakan Lain Manusia Biomaterial

5.3.3 Laporan Human Studi farmakokinetik

5.3.3.1 PK Subyek sehat dan Initial Laporan Studi tolerabilitas

5.3.3.2 Pasien PK dan Initial Laporan Studi tolerabilitas

5.3.3.3 Faktor Intrinsik Laporan Studi PK

5.3.3.4 Ekstrinsik Factor Laporan Studi PK

5.3.3.5 Penduduk Laporan Studi PK

5.3.4 Laporan Human Studi farmakodinamik

5.3.4.1 PD Subyek sehat dan PK PD Laporan / Study

5.3.4.2 PD pasien dan PK PD Laporan / Study

5.3.5 Laporan dari Khasiat dan Keamanan Studi

5.3.5.1 Studi Laporan Controlled Studi klinis berhubungan dengan Indikasi Diklaim

5.3.5.2 Studi Laporan yang tidak terkontrol Referensi Studi Klinis

5.3.5.3 Laporan Analisis Data dari lebih dari satu penelitian, termasuk analisis terintegrasi resmi, meta-analisis, dan bridging analisis

5.3.5.4 Laporan Studi Klinis lainnya

5.3.6 Laporan dari Pengalaman Post-marketing

Untuk produk yang saat ini dipasarkan, laporan bahwa pengalaman meringkas pemasaran (termasuk semua pengamatan keamanan yang signifikan) harus dimasukkan.

5.3.7 Bentuk Laporan Kasus dan Daftar Pasien Individu (ketika disampaikan)

bentuk laporan kasus dan daftar data pasien yang digambarkan sebagai lampiran dalam ICH atau WHO studi klinis laporan pedoman harus ditempatkan di bagian ini ketika disampaikan dalam urutan yang sama seperti laporan studi klinis dan diindeks oleh studi.

5.4 Referensi Sastra

Salinan dokumen yang direferensikan, termasuk artikel penting diterbitkan, menit pertemuan resmi, atau bimbingan peraturan lain atau saran harus disediakan di sini. Ini termasuk salinan semua referensi yang dikutip dalam Gambaran Klinis, dan salinan referensi penting dikutip dalam ringkasan klinis atau laporan teknis individu yang diberikan dalam Modul 5, Hanya satu salinan dari setiap referensi yang harus ia disediakan. Salinan referensi yang tidak termasuk di sini harus segera tersedia atas permintaan.

Lampiran 1

Rekomendasi untuk melakukan dan menilai profil disolusi komparatif

Pengukuran pembubaran dua FPPs (mis. tes dan referensi (pembanding) atau dua kekuatan yang berbeda) harus dilakukan di bawah kondisi pengujian yang sama. Minimal tiga waktu-poin (nol dikecualikan) harus dimasukkan, waktu-poin untuk referensi kedua (pembanding) dan produk uji menjadi sama. Interval pengambilan sampel harus pendek untuk perbandingan ilmiah dari profil (mis. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) menit). 15 menit waktu-point penting untuk menentukan apakah suatu produk sangat cepat melarutkan dan untuk menentukan apakah f₂ harus dihitung. Untuk FPPs rilis diperpanjang, waktu-poin harus ditetapkan untuk menutupi seluruh durasi rilis diharapkan, mis. 1, 2, 3, 5 dan 8 jam untuk rilis 12 jam dan interval tes tambahan untuk durasi yang lebih lama dari rilis.

Studi harus dilakukan dalam setidaknya tiga media yang mencakup rentang fisiologis, termasuk pH 1.2 asam hidroklorik, pH 4.5 penyangga dan pH 6.8 penyangga. International Pharmacopoeia buffer direkomendasikan; buffer farmakope lain dengan pH yang sama dan kapasitas buffer juga diterima. Air dapat dianggap sebagai media tambahan, terutama ketika API tidak stabil di media buffered sejauh bahwa data tidak dapat digunakan.

Jika kedua tes dan referensi (pembanding) produk menunjukkan lebih dari 85% pembubaran di 15 menit, profil dianggap sama (tidak ada perhitungan yang diperlukan). Jika tidak:

▪ Kesamaan profil disolusi komparatif yang dihasilkan harus dihitung dengan menggunakan persamaan berikut yang mendefinisikan faktor kesamaan (f₂):

f₂ = 50 LOG {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0,5 × 100}

di mana R_t dan T_t yang rata-rata persen API dilarutkan dalam referensi (pembanding) dan produk uji, masing-masing, pada setiap titik waktu. f₂ nilai diantara 50 dan 100 menunjukkan bahwa dua profil disolusi yang mirip.

▪ Maksimal satu titik waktu harus dipertimbangkan setelah 85% pembubaran referensi (pembanding) produk telah tercapai. Dalam kasus di mana 85% pembubaran tidak dapat dicapai karena kelarutan miskin API, pembubaran harus dilakukan sampai suatu asymptote (dataran) telah tercapai.

▪ Setidaknya 12 unit harus digunakan untuk penentuan setiap profil. nilai-nilai pembubaran berarti dapat digunakan untuk memperkirakan faktor kesamaan, f2. Untuk menggunakan data rata-rata, koefisien persentase variasi pada saat-titik pertama harus tidak lebih dari 20% dan pada saat-titik lainnya harus tidak lebih dari 10%.

▪ produk Ketika tertunda-release (mis. enterik dilapisi) sedang dibandingkan, kondisi direkomendasikan adalah medium asam (pH 1.2) untuk 2 jam dan penyangga pH 6.8 medium.

▪ Ketika membandingkan diperpanjang-release manik-manik kapsul, di mana kekuatan yang berbeda telah dicapai semata-mata dengan cara menyesuaikan jumlah manik-manik yang mengandung API, satu syarat (biasanya kondisi rilis) akan cukup.

▪ Surfaktan harus dihindari dalam pengujian disolusi komparatif. Sebuah pernyataan bahwa API tidak larut dalam media tidak cukup dan profil dengan tidak adanya surfaktan harus disediakan. Alasan untuk pilihan dan konsentrasi surfaktan harus disediakan. Konsentrasi surfaktan harus sedemikian rupa sehingga kekuatan diskriminatif tes tidak akan berkompromi.

REFERENSI:

Referensi Dokumen Teknis ICH Umum (http://www.ich.org)

1. saya M4 – Organisasi Dokumen Teknis umum untuk Pendaftaran Farmasi untuk Manusia Gunakan (2016)

2. saya M4E(R2) – Dokumen Teknis umum untuk Pendaftaran Farmasi untuk Manusia Gunakan: Kemanjuran (2016)

3. saya M4Q(R1) – Dokumen Teknis umum untuk Pendaftaran Farmasi untuk Manusia Gunakan: Kualitas (2002)

4. saya M4s(R2) – Dokumen Teknis umum untuk Pendaftaran Farmasi untuk Manusia

Menggunakan: Keamanan (2002)

Panduan Kualitas ICH

1. saya Q1A(R2) – Stabilitas Pengujian Obat Baru Zat dan Produk (2003)

2. ICH Q1B Stabilitas Pengujian: Foto stabilitas Pengujian Bahan Obat Baru dan Produk (1996)

3. saya Q1D – Bracketing dan Matrixing Desain untuk Stabilitas Pengujian Bahan Obat Baru dan

produk (2002)

4. saya Q1E – Evaluasi Data Stabilitas (2003)

5. ICH Q2(R1) – Validasi Prosedur Analitis: Teks dan Metodologi (2005) [menggabungkan Q2A sebelumnya dan Pedoman Q2B]

6. saya Q3A(R2) – Kotoran dalam Zat New Drug (2006)

7. saya Q3B(R2) – Kotoran di New Drug Produk (2206)

8. saya Q3C(R6) – kotoran: Pedoman Untuk Residual Pelarut Q3C(2016)

9. saya Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Kualitas Produk Biologi [tidak diperlukan untuk multisource (umum) produk farmasi]

10. saya Q6A – spesifikasi: Prosedur pengujian dan Kriteria Penerimaan untuk Zat Baru Obat dan Obat Produk Baru: Zat kimia (1999)

11. ICH Q6B Spesifikasi: Prosedur pengujian dan Kriteria Penerimaan untuk bioteknologi / Biologi

produk (1999) [tidak diperlukan untuk multisource (umum) produk farmasi]

Pedoman Organisasi Kesehatan Dunia

1. Pedoman kemasan untuk produk farmasi Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan empat puluh tiga. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2002

( WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 902), Mencaplok 9

2. pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk jadi farmasi Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan empat puluh tiga. Jenewa,

Organisasi Kesehatan Dunia, 2009 (WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 953), Mencaplok 2. [Bersama dengan

2015 update tabel Kondisi Stabilitas untuk WHO Anggota Amerika oleh Daerah]

3. Ditetapkan dalam pedoman pada pengajuan dokumentasi untuk multisource sebuah (umum) produk farmasi selesai (FPP): bagian kualitas, Komite Ahli WHO di dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi. Laporan empat puluh tiga. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2012 (WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 970), Mencaplok 4

4. multisource (umum) produk farmasi: pedoman persyaratan pendaftaran untuk membangun pertukaran, Komite Ahli WHO di dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi: Laporan empat puluh sembilan. . Organisasi Kesehatan Dunia, 2015 (WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 992), Mencaplok 7.

5. Bimbingan pada pemilihan produk pembanding farmasi untuk penilaian kesetaraan multisource dipertukarkan (umum) Produk Dalam Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi

Sediaan farmasi: Laporan empat puluh sembilan. Organisasi Kesehatan Dunia, (WHO Teknis

Seri laporan, Tidak. 992), Mencaplok 8 2015

6. Panduan bagi organisasi yang melakukan in vivo bioekivalensi (revisi), Komite Ahli WHO di dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi: laporan kelima puluh.

7. WHO Laporan Teknis Series, Tidak. 996, Mencaplok 9, 2016

Organisasi Kesehatan Dunia Template

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

kualitas Template

1. Kualitas ringkasan keseluruhan – spesifikasi (QOS-PD)

2. Kualitas ringkasan informasi (QIS)

bioekivalensi Template

1. Bioekivalensi formulir informasi trail (BTIF)

2. Formulir Aplikasi Biowaiver (BAF)

3. referensi make untuk pedoman WHO untuk studi bioavailabilitas dan bioekivalensi dan WHO

Template pada Bio pengabaian]

pelabelan Template

1. informasi pasien leaflet - Template

2. Karakteristik Ringkasan Produk (SMPC) Template

3. pelabelan Template

LAMPIRAN A: PRODUK LABEL BIMBINGAN

Bimbingan dan template untuk label produk harus didasarkan pada bimbingan NAFDAC Pelabelan Template untuk Paket Leaflet,

Ringkasan Karakteristik Produk dan pelabelan yang tersedia dari situs web NAFDAC di https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Modul 1.3.1 Ringkasan Karakteristik Produk (SMPC)

Format dokumen SMPC adalah konsisten dengan NAFDAC SMPC Template. Informasi harus diberikan dalam bahasa Inggris.

Mengacu NAFDAC SMPC Bimbingan

Gunakan NAFDAC SMPC Template

Modul 1.3.2 Pasien Informasi Leaflet

Format PIL adalah untuk konsisten dengan template NAFDAC PIL. Informasi harus diberikan dalam Bahasa Inggris

Mengacu NAFDAC PIL Bimbingan

Gunakan NAFDAC PIL Template

Modul 1.3.3 kontainer Pelabelan (Batin dan Outer Label)

Kemasan primer dan sekunder harus mencakup informasi berikut dalam terbaca, cara dimengerti dan tak terhapuskan. Informasi yang harus disediakan dalam bahasa Inggris.

Container Pelabelan adalah konsisten dengan template WHO.

Mengacu NAFDAC Label Bimbingan

LAMPIRAN B: KERANGKA

Mengacu NAFDAC Template ditemukan di

Secara keseluruhan kualitas Ringkasan - berkas produk (QOS-PD)

informasi yang berkualitas Ringkasan (QIS)

LAMPIRAN C: PENGELOLAAN APLIKASI DAN STANDAR PROSEDUR OPERASI

Untuk produk farmasi yang telah ditentukan memenuhi syarat oleh Organisasi Kesehatan Dunia, pendaftaran akan melalui Prosedur Collaborative untuk Pendaftaran Percepatan obat-obatan WHO Prequalified dan vaksin.

Adapun produk-produk lainnya, termasuk untuk tertentu atau penyakit tropis terabaikan, aplikasi lengkap akan diperlukan.

1.4 KEBIJAKAN UMUM PADA APLIKASI

Sebuah aplikasi yang terpisah diperlukan untuk setiap produk. Untuk tujuan klarifikasi, satu aplikasi dapat diajukan untuk produk yang mengandung bahan aktif yang sama dan kekuatan yang sama yang dibuat oleh produsen yang sama di lokasi pabrik yang sama, dengan spesifikasi yang sama dan bentuk sediaan, tetapi hanya berbeda dalam kemasan atau paket ukuran. Di samping itu, aplikasi terpisah disampaikan untuk produk yang mengandung bahan aktif yang sama(s) tetapi garam yang berbeda, kekuatan yang berbeda, bentuk sediaan dan nama milik atau merek.

1.4.1 Kelas Aplikasi

Aplikasi harus diklasifikasikan menjadi tiga (3)

• Aplikasi Baru

• Pembaruan aplikasi (yaitu, pendaftaran)

• Variasi Aplikasi ( yaitu, dari produk yang terdaftar )

1.4.2 Aplikasi baru

Aplikasi untuk pendaftaran produk farmasi baik disampaikan kepada Direktur Jenderal NAFDAC dan menyalin Pendaftaran Direktur dan Regulatory Affairs Direktorat pemberian otorisasi pasar. Selain berkas yang diserahkan, pemohon harus menyediakan:

saya. Sebuah situs file induk tanaman di mana produk tersebut diproduksi. (disampaikan dalam Modul 3)

ii. Untuk NCES dan produk inovator rencana pharmacovigilance disampaikan. (Disampaikan dalam Modul 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 Aplikasi untuk Pembaharuan Pendaftaran

Aplikasi untuk perpanjangan pendaftaran harus dilakukan setidaknya 3 bulan sebelum berakhirnya pendaftaran yang ada dan akan mengikuti “Pedoman Pembaharuan Pemasaran Otorisasi Lisensi untuk

Produk farmasi”

1.4.4 Aplikasi untuk Variasi produk yang terdaftar

Aplikasi untuk variasi untuk produk terdaftar harus dibuat sesuai dengan kebutuhan “NAFDAC

Pedoman Variasi”

1.5 PENYAMPAIAN APLIKASI

Aplikasi untuk pendaftaran produk untuk otorisasi pasar harus dilakukan untuk NAFDAC. Untuk produk dimaksudkan untuk izin edar di negara tertentu, aplikasi harus dikirim ke Kepala NMRA di negara itu.

1.6 BIAYA APLIKASI

biaya aplikasi harus dibayar untuk setiap permohonan yang diajukan. -Ini adalah sebagai per tarif NAFDAC yang disetujui.

Lainnya mungkin akan dikenakan biaya oleh berbagai MRAs negara sebagai undang-undang mereka membutuhkan.

1.8 Timelines

aplikasi lengkap untuk pendaftaran dipercepat (Diproduksi secara lokal dan Obat-obatan Prioritas hanya), Pasca Persetujuan Variasi dan Renewal pendaftaran akan diproses dalam 90 hari kerja setelah menerima aplikasi. aplikasi baru lengkap akan diproses dalam 12 bulan sejak diterimanya permohonan. Pemohon akan diminta untuk memberikan data tambahan yang diminta dalam 6 bulan.

Dalam hal waktu tambahan yang diperlukan, permintaan resmi harus diserahkan.

1.9 PENARIKAN APLIKASI

Ketika pemohon tidak menyampaikan tanggapan tertulis untuk pertanyaan dalam 6 bulan sejak tanggal penerbitan mereka, itu akan dianggap bahwa pemohon telah ditarik aplikasi atau jika query telah diterbitkan kembali untuk kedua kalinya dan pemohon memberikan respon yang tidak memuaskan, produk akan didiskualifikasi dan aplikasi akan ditolak. Pemohon akan diminta untuk menerapkan lagi.

1.10 VALIDITAS PENDAFTARAN

Pendaftaran produk farmasi berlaku selama lima (5) tahun kecuali dinyatakan ditangguhkan atau dicabut oleh NAFDAC, atau ditarik oleh pemohon.

1.11 BANDING

Setiap orang dirugikan oleh keputusan sehubungan dengan aplikasi apapun untuk pemasaran otorisasi produk farmasi mungkin dalam waktu dua (2) bulan sejak tanggal pemberitahuan keputusan, membuat representasi secara tertulis kepada NAFDAC dan menyerahkan data tambahan untuk mendukung banding.

Dokumentasi dalam mendukung permintaan produsen untuk mengajukan banding keputusan regulasi ditempatkan di Modul 1.1.5 dari CTD.

1.1.5 dari CTD.

NAFDAC Template

kualitas Template

1. Kualitas ringkasan keseluruhan – spesifikasi (QOS-PD)

2. Kualitas ringkasan informasi (QIS)

bioekivalensi Template

1. Bioekivalensi Formulir Informasi Percobaan (BTIF)

2. Formulir Aplikasi Biowaiver ( BAF )

Sebuah. NAFDAC BCS Biowaiver Template

b. NAFDAC Kekuatan tambahan Biowaiver Template.

pelabelan Template

1. informasi pasien leaflet (PIL)- Template

2. Karakteristik Ringkasan Produk (SMPC) Template

3. Template Label NAFDAC

Template administratif

1. Surat Access untuk CEP

2. Surat Access untuk APIMF

[1] Istilah “rumit FPP” termasuk produk steril, dosis meteran inhaler produk, bubuk kering inhaler produk dan sistem pengiriman transdermal. produk tertentu lainnya di bawah “FPP rumit” termasuk ritonavir / lopinavir tablet FDC dan FDC mengandung rifampisin atau artemisinin.

LANGKAH BERIKUTNYA?

Hal tersebut di atas hanya menyediakan gambaran dan tidak dengan cara apapun merupakan nasihat hukum. Pembaca disarankan untuk mendapatkan bimbingan profesional tertentu.

TENTANG LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, bisnis dan firma hukum komersial di Nigeria, adalah jendela bagi produsen, eksportir, dan distributor makanan dan obat diatur produk mencari lisensi di Nigeria dan mencari akses ke pasar Nigeria. Kami adalah satu-stop shop untuk kepatuhan dan due diligence jasa hukum di Nigeria. Kami menyediakan klien dengan bimbingan hukum melalui setiap langkah dari proses perdagangan dan di luar.

Untuk mempelajari lebih lanjut tentang Makanan Lex Artifex LLP & Obat (F&D) Helpdesk dan bagaimana kami dapat menawarkan representasi kepada Anda di Nigeria, tolong email: lexartifexllp@lexartifexllp.com; panggilan +234.803.979.5959.