ナイジェリアでの医薬品の登録のためのガイドライン - ナイジェリアの法律事務所–ナイジェリアの弁理士, ナイジェリアにおける商標弁護士. ナイジェリアのトップIP法律事務所, ナイジェリアにおける知的財産法律事務所, ナイジェリアでのIP法律事務所, ナイジェリアのフィンテック法律事務所, ナイジェリアの情報技術弁護士, ナイジェリアの主要な知的財産法律事務所, ナイジェリアの技術弁護士, ナイジェリアの国際法律事務所, ナイジェリアでの配送と海事法律事務所, ナイジェリアの移民弁護士.

ナイジェリアレックスのArtifex LLPにおいて、医薬製品の登録ナイジェリアの品質ガイドラインにおける医薬品の登録のためのナイジェリアガイドラインにおける医薬品の登録, ナイジェリアの法律事務所, Fを導入しています&製造に関与した個人や企業を支援するために、Dヘルプデスク, distribution, 食品医薬品局（FDA）と制御のためのナイジェリアの国家機関によって設定された要件を満たす上で輸出や規制食品や医薬品の輸入 ("NAFDAC"). この刊行物は、ナイジェリアの医薬品の登録のための品質ガイドラインを提供します. 謝辞庁は、世界保健機関（WHO）の技術サポートを認めます (誰), 西アフリカ保健機構 (WAHO) そして、調和国際会議 (ICH) 本ガイドラインの開発で. 目的この記事では広く受け入れられている形式と調和のための国際評議会のプロセスを通じて達成共通の要件に沿って、ナイジェリアでのヒト用医薬品の登録の承認申請の準備のためのガイダンスを提供します (ICH) ヒト用医薬品の登録のための規制要件の. 特に, 文書は、西アフリカ保健機構によって固定西アフリカ諸国経済共同体における調和ドライブにヒト用医薬品の登録の承認申請のための庁の要件を揃えるしよう (WAHO). Therefore, この文書の導入は、最終的には、以下を支援します; 製品関�OUT�類の整理や書式に関するガイダンスを提供することにより、医薬品の承認申請の準備. コモン・テクニカル・ドキュメントの採用 (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use· Promotion of regulatory harmonization in ECOWAS member States; 薬の中で医薬品有効成分のための要件の精巧な他の技術との一般的な要件に関するガイダンスの規制当局の提供を共有するコラボレーションと情報 (API) そして完成医薬品; 提出と評価のしやすさを促進します; 品質不可欠な医薬品へのアクセスの強化; 医薬品およびヘルスケアの質のために、欧州総局によって発行された略語AIDS後天性免疫不全症候群API活性医薬成分APIMF活性医薬成分のマスターファイル.ATC解剖学的治療的および適性の化学分類CEP証明書のより透明性のある規制システムリストの推進 (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. 英語に元の言語からドキュメントを翻訳する必要がある場合には, 翻訳の精度は、申請者の責任であり、翻訳は原産国の認定専門家によって認証されなければなりません. データプレゼンテーション一式文書を電子形式で提出しなければならないとCTDのフォーマットに従ってください. 別のフォルダは、各モジュール内のCTDの異なる部分に対して異なるモジュールおよびサブフォルダのために作成されるべきです. 文書は、MS WordでなければなりませんQISの例外を除いて検索可能なPDF形式で提出しなければなりません. References and Texts · International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. 任意の参照元の最新版, 指定発行年を使用する必要があります. · Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, 医学雑誌編集の国際委員会 (ICMJE). · Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. 必要な場合, 特に分析方法について, 仕様と手順, 参照ソースの関連部分のコピー(s) 含まれなければなりません. · All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited. PDの準備を容易にするために、, 品質 - これらのガイドラインは、ICH共通の技術文書の構造に従って編成されています (M4Q) guideline. M4Qのテキスト (CTD-Q) ガイドラインは、太字でこれらのガイドラインに逐語的に修正再表示されています, 軽微な変更を加えてNAFDAC用語を収容し、医薬品のための適切であろう特定のテキストを含むこと, とりわけ: a) 「薬物物質」「活性医薬成分」又は「API」Bで置換されています) 「薬物製品」、「完成医薬品」又は「FPP」に置き換えられ. c) 「アプリケーション」「製品関係書類」や「PD」に置き換えられます. d) 「組み合わせ製品」は、「固定用量組み合わせ」または「FDC」に置き換えられ. マルチソースのドキュメントの提出に関するWHOガイドラインから派生しNAFDACによる追加のガイダンス (gガイドラインinished product, M4Qから再生太字次 (CTD-Q) guideline (2), ICHのテキストから、それは容易に区別するために、通常のテキストに印刷され、PDのコンテンツのNAFDACの期待にさらに明確さを提供するために含まれています. このアプローチは、これらのガイドラインのテキストの識別と原点を容易にすることを意図しています (i.e. ICHからか、WHOから). これらのガイドラインの内容は、他の既存のWHOやICH参考文献やガイドラインに記載した関連情報と併せて読まれるべきです. 既存のAPIおよび対応するマルチソース製品の品質は、新しいAPIやイノベーターに劣ってはなりません (comparator) FPPS. Therefore, この文書全体や他のWHOのガイドラインで参照されているICHガイドラインの原則は、同様に、既存のAPIとマルチソースの製品に適用される場合があります. 科学文献は、これらのガイドラインに概説された情報またはパラメータのいくつかの要件を満たすために適切かもしれません (e.g. 指定された識別された不純物の資格). Furthermore, 特定のセクションで概説した要件が提案されているAPIまたはFPPには適用できない場合があります. これらの状況では, 要約または科学文献への完全なリファレンスのいずれかを提供しなければなりません, または要求された情報の非適用性は明らか�完成品明文で示されるべきです. 形式上の指針マルチソースのドキュメントの提出に関するWHOの一般的なファイリング指針のガイドラインに概説勧告 (generic) finished product: 一般的なフォーマット: 共通の技術的な文書フォーマットの製品関係書類�CTD-Q備は、PDのフォーマットとプレゼンテーションのために従うべきです. セクションの繰り返しが適切に考慮することができるインスタンスの数があるかもしれません. セクションが繰り返されるたびに, セクションには、M4Qを次の括弧内に特徴的なタイトルを作成することによって、何を参照するか明確にされるべきです (CTD-Q) ガイドラインの見出し, e.g. 3.2.S原薬 (またはAPI) (name, メーカーA). 以下は、発生する可能性の異なるシナリオのための品質モジュールの情報を提示するための推奨事項です: The Open part (non-proprietary information) 各APIMF常にPDにその全体が含まれるべきです, 3.2.Sの別館として、. 複数のAPIを含むFPPため, 一つの完全な「3.2.S」セクションには、1つのAPIのために提供されるべきです, 他のAPIのそれぞれについて、別の完全な「3.2.S」セクションが続きます. 複数のメーカーからのAPIのための, 一つの完全な「3.2.S」セクションには、あるメーカーからのAPIのために提供されるべきです, 他のAPIメーカーのそれぞれからのAPIのための別の完全な「3.2.S」セクションが続きます. 複数の強みとFPPの場合 (e.g. 10, 50, 100 mg) 一つの完全な「3.2.P」セクションでは、サブセクション内に設けた異なる強度のための情報を提供しなければなりません. PDの一つの完全なコピーが各FPP強度のために提供されるべきです. 複数の容器の閉鎖システムとFPP用 (e.g. ボトルや単位用量ブリスタ) 一つの完全な「3.2.P」セクションでは、サブセクション内に設けた別のプレゼンテーションのための情報を提供しなければなりません. 複数のFPPSのために (e.g. 錠剤および非経口製品) 別々の書類は、それぞれFPPに必要とされます. 再構成希釈剤が供給FPP用(s) 一つの完全な「3.2.P」セクションには、FPPのために提供されるべきです, 希釈剤に関する情報、続いて(s) 別の部分で、「3.2.P」, as appropriate. 共同ふくれFPPつの完全な「3.2.P」セクションでは、各製品のために提供されなければならないために. CTD内のCTDのフォーマット情報の構造は、順番に、モジュールに編成されている構造化文書のシリーズで構成されてい. コモン・テクニカル・ドキュメントおよびICH一般的な質問と回答のM4指導機関は、目次にドキュメントやガイダンスの定義を提供します (ToC) フォーマッティング, CTD内および文書のページ付けのための相互参照, 分離およびセクション番号. TABLE 1: コモン・テクニカル・ドキュメントの主要なセクション見出し (CTD) FORMAT番号タイトルとメインセクション見出し 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: コンテンツの管理および製品情報カバーレター表 (Modules 1 to 5) アプリケーション情報製品情報地域の概要電子のレビュー文書の製品サンプル(s) (提出の時点で利用可能な場合) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) 要約内容のCTD表 (Modules 2 to 5) CTDはじめ品質全体の概要非臨床概要臨床概要非臨床試験書かれており、表形式の概要臨床概要 3.1 3.2 3.3 Module 3: モジュールの内容の品質表 3 データの参照文献のボディ 4.1 4.2 4.3 Module 4: モジュールの目次は不要非臨床研究レポート 4 ジェネリック製品の研究は、参考文献をレポート 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: 臨床試験は、モジュールの内容の生物学的同等性や表をレポート 5 すべての臨床試験臨床試験の適用表形式のリストとしてジェネリック医薬品のために必要なBiowaiverは、参考文献のMODULEをレポート 1 (管理および製品情報) 1.0 カバーレター: · A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. カバーレターを提出されているものを明確に述べるべきです, 要求書への参照を含みます (if applicable) パッケージの簡単な説明. · The cover letter should not contain any scientific information. · Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, そして次の情報が含まれなければなりません: • アプリケーションタイプ, 新しいかどうかを指定, 更新または変動; •NMRA出願番号 (NMRAによって発行されました); •該当する場合、規制の認可の日. • ブランド名, DCI, 投与量, プレゼンテーション, dosage form; •サンプルのメーカー名•申請者の名前•番号は、サンプルカバーレターは、附属書Bで提供される提出: FORMS 1.1 モジュールを含むアプリケーションの内容の表 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) 全体の規制関係書類については、このセクションに配置する必要があります. これは、モジュールに含まれるすべてのドキュメントを一覧表示する必要があります 1-5. モジュール固有のTOCは、各モジュールに含まれています. 1.2 アプリケーション情報 1.2.1 アプリケーションの手紙 1.2.2 登録用紙 1.2.3 定款の証明書 1.2.4 委任状 1.2.5 申請者の公証宣言. (申請者は、提出された情報が真実かつ正確であることを宣言しなければなりません. 名前に関する情報, 出願人の位置と署名, 製品の詳細は公証宣言で提供されるべきであるし、日付を記入しなければなりません, 公証人が署名したとスタンプ) 1.2.6 委任状/受託製造契約 1.2.7 医薬品の証明書 1.2.8 適正製造基準の証明書 1.2.9 製造業の許可 1.2.10 商標登録の証拠 1.2.11 練習する警視薬剤師の年間ライセンス 1.2.12 構内の登録と保存の証明書 1.2.13 前の販売承認の証拠 (If applicable) 1.2.14 GMP検査のための招待状 1.2.15 欧州薬局方の適性の証明書のコピー (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 BCSベースのバイオアベイラビリティの研究を行うとの関係でBiowaiverリクエスト 1.2.18 さらなる強度のバイオアベイラビリティの研究を行うとの関係でBiowaiver要求 1.3. 製品情報 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品特性の概要のコピー (SmPC) is to be placed in this section. 改正は、評価の過程で要求された場合, 改訂されたSMPCの注釈付きバージョンが必要です. 注釈は、すべての変更を識別する必要があります, 最後に承認されたSMPCに関連するか、規制当局からの要求に応じて、どちらか. 1.3.2. Labelling (アウター & 内側のラベル) · All container labels, 内側と外側のラベルを含みます, このセクションで提供されなければなりません. · This should include the labels for all strengths, 剤形および再構成希釈剤. · When additional revisions are requested during the course of the review, 多分要求された改訂されたラベルの注釈付きバージョン, and should be placed in this section. 1.3.3. パッケージ挿入 (また、患者�このセクションに置かれるべきです�ます) · A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4. 地域の概要 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Quality Information Summary (QIS) 1.5. 電子レビューは、アプリケーションの電子版は、検索可能なPDF形式のいずれかで奨励されているドキュメント (PDF). この電子文書は、CD-ROMに保存されなければなりません. 医薬品規制文書をサポートするために提出された�コモン・テクニカル・ドキュメントアは、このセクションに配置する必要があります 1.6. Samples · A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. 最終製品のパッケージが利用できないときモックアップパッケージが使用できることに注意してください. Module 2: Common Technical Document (CTD) 要約モジュール 2 次のものが含まれ 7 sections. マルチソースの場合 (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 通常は必要ありません. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 CTDはじめに 2.3 品質全体の概要 2.4 非臨床概要 2.5 Clinical Overview 2.6 非臨床書かれており、集計概要 2.7 C臨床概要2.1 CTD Table of 内容のCTD表モジュールの目次 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD導入導入は、独自の名前を含める必要があります, 非独占名または原薬の一般名, 会社名, dosage form(s), strength(s), route of administration, そして、提案した表示(s). これは、簡単にモジュールの内容を記述する必要があります 2 to 5 それらに適切な相互参照を持ちます. 2.3 品質全体の概要品質全体のまとめ (QOS) スコープやモジュールのデータの本体の概要を以下の概要であります 3. QOSは、APIのセクションで構成さ (2.3.S), FPPセクション (2.3.P), Appendices (2.3.A) そして、地域情報 (2.3.R). QOSは、情報を含めるべきではありません, すでにモジュールに含まれていなかったデータや正当化 3 CTDの他の部分のか. QOS-PDテンプレートは、このセクションのガイダンスに従って完了する必要があります. ICH M4Qを参照してください。 (R1). 2.3. 複数の原薬を含む薬剤製品のS原薬, 2.3.S.7にモジュール2.3.S.1内の情報は、各原薬のために提出されなければなりません, 明らかに、各モジュールのタイトルで、物質名やメーカーを特定します. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) モジュール3.2.S.1からの情報を含めます 2.3. S.2 Manufacture (name, 物理アドレス, i.e., サイト) メーカーのモジュール3.2.S.2情報からの情報を含めます, •名前を入力します, 各メーカーの住所と責任, including contractors, 各提案の生産現場や施設は、製造とテストに関与します. •製造プロセスの簡単な説明 (including, for example, 出発材料への参照, critical steps, 再処理) 材料の日常的かつ一貫性の産生をもたらすことを意図しているコントロールは、(s) 適切な品質の; これは、フロー図として提示することができ. • A flow diagram, 3.2.S.2.2に提供されます; ソースの説明を•し、出発原料とAPIの製造に使用される生物由来の原材料, 3.2.S.2.3に記載され; •ハイライト重要なプロセスの中間体, 3.2.S.2.4に記載され; •プロセスバリデーションおよび/または評価の説明, 3.2.S.2.5に記載され. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) 構造と異性の証拠の解釈の概要, 3.2.S.3.1に記載され, should be included. 3.2.S.3.2に提供されたデータの集計概要, グラフィカルな表現を持ちます, 適切な場合に含まれるべき. 2.3. 原薬のS.4コントロール (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), the analytical procedures, そして、検証が含まれなければなりません. 3.2.S.4.1からの仕様を提供しなければなりません. バッチの集計概要は3.2.S.4.4から分析します, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5参照標準または資料 (name, manufacturer) 3.2.S.5からの情報 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. S.6 Container Closure System (name, manufacturer) 情報の簡単な説明と議論, 3.2.S.6から含まれなければなりません. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) このセクションでは、行われた研究の概要を含めるべきです (conditions, batches, analytical procedures) そして結果と結論の簡単な説明, 提案された貯蔵条件, 再試験日または貯蔵寿命, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, 3.2.S.7.2に記載され, should be included. 3.2.S.7.3からの安定性の結果の集計概要, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P完成医薬品 2.3. P.1説明医薬品生成物の組成 (name, dosage form) 3.2.P.1からの情報が提供されなければなりません. 3.2.P.1から組成物が提供されなければなりません. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) 3.2.P.2からの情報やデータの議論が提示されなければなりません. 臨床試験で使用される製剤の組成及び溶解プロフィールのプレゼンテーションの表に概要が提供されなければなりません, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2.P.3からの情報が含まれている必要があり: •メーカーに関する情報. •製造プロセスの簡単な説明と適切な品質の製品の日常と一貫した生産をもたらすことを意図しているコントロール. • •フロー図�られたとして、 3.2. P.3.3. •プロセスバリデーションおよび/または評�で説明したように�明, as described in 3.2. P.3.5. 2.3. P.4 Control of Excipients (name, dosage form) 賦形剤の品質上の簡単な要約, 3.2.P.4で説明したように, 仕様の正当化の概要sage form) A brief summary of the justification of the specification(s), 分析手順と検証の概要, 不純物の特徴付けが提供されるべきです. Specification(s) 3.2.P.5.1から提供されなければなりません. バッチの集計概要は3.2.P.5.4下に設けられた分析します, 適切に含まれるべきグラフィック表現と. 2.3. P.6参照標準または資料 (name, dosage form) 3.2集計プレゼンテーションabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. P.7 Container Closure System (name, dosage form) 3.2.P.7の情報の簡単な説明と議論が含まれなければなりません. 2.3. P.8 Stability (name, dosage f分析手順究の概要 (conditions, batcバッチalytical procedures) そして、データの安定性研究と分析の結果や結論の簡潔な議論が含まれなければなりません. 保管条件及び貯蔵寿命に関して結論と, if applicable, 使用中の保存条件と貯蔵寿命が与えられるべきです. 3.2.P.8.3からの安定性の結果の�グラフィック表現と、適切な場合e appropriate, should be included. The post-a承認後の安定プロトコル2に記載され, should be provided. 2.3. Appendices 2.3. 地域情報 2.4. 非臨床概要非臨床概要は、モジュール内の情報の統合、全体的な分析を提供しなければなりません 4. In general, 非臨床概要については超えるべきではありません 30 ページ. 非臨床概要は、次の順序で提示されるべきです: •薬理学•薬物動態•毒物学•統合の概要と結論•文献のリストは、統合の概要を参照し、結論は明らかに非臨床試験によって実証されるようにヒトの薬学の特性を定義し、論理的に到達しなければならない•非臨床試験の戦略の概要, 意図した臨床使用のために、製品の安全性をサポートするだけでなく、主張の結論. 薬理学を取ります, pharmacokinetics, および毒性を考慮に結果, 製薬の安全なヒトへの使用のための非臨床調査結果の含意が議論されるべきです (i.e., ラベルに該当します). ICH M4S (R2) Module 2.4 非臨床概要の内容のためのガイダンスを提供. モジュール内の非臨床情報 2.4 そして、モジュール 4 通常、マルチソースは必要ありません。 (generic) drug products. しかし、いくつかのケースでのような安全性不純物プロファイルの変化, 安全性評価の研究が行われるべきです. 2.5 臨床概要臨床概要は、コモン・テクニカル・ドキュメントでは、臨床データの批判的分析を提供することを意図しています. 臨床概要は必ずしも包括的な臨床概要で提供されているアプリケーションのデータを参照します, 個々の臨床試験報告書 (I E3), およびその他の関連レポート; それは主に、それらのデータの結論と含意を提示しなければなりません, そしてそれらを再現べきではありません. 具体的に, 臨床概要はCTDにおける臨床情報の詳細な事実の要約を提供する必要があります, および臨床の概要は、他の関連情報と一緒にこれらの知見の簡潔な議論や解釈を提供する必要があります (e.g., 臨床的意義を有することができる適切な動物のデータや製品の品質問題). 臨床概要は次の順序で提示されるべきです: Table of Contents 2.5.1 製品開発の根拠 2.5.2 生物薬剤学の概要 2.5.3 臨床薬理の概要 2.5.4 有効性の概要 2.5.5 安全性の概要 2.5.6 利点とリスク結論 2.5.7 参考文献ICH M4E (R1) Module 2.5 臨床概要の内容のためのガイダンスを提供. Module 3: 品質品質モジュールは、ICH M4Qに概説されている構造および例示的説明を以下 (R1). テキストのみが強調さが要求される場合には、文書から複製されます. 3.1 Table of Contents (Module 3) 目次は、モジュール内の各試験報告書の場所を与える必要があります 3 3.2. データのSボディ - 薬物物質は、以下の情報が適用可能なAPIのための情報として提出することができます: Option 1 - API事前資格審査書類オプションの確認 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Active Pharmaceutical Ingredient Master File (APIMF) 手順オプション 4 - 複数の原薬を含む薬剤製品の製品ドシエで詳細, 情報は、各原薬のために提出されなければなりません. 参照がCEPに行われている場合, 申請者は、CEPホルダーからのアクセスの手紙を提供する必要があります. アクセスの手紙は、モジュールで提供されるべきです 1.2.16. WHO事前資格審査の証拠も該当する場合、このセクションの下で提供されなければなりません. 申請者は、APIセクションの冒頭で明確に示す必要があります (PD内とQOS-PDで) 各APIのメーカーAPIに関する情報が送信されていますか. 出願人又はFPPの製造業者から提出されたAPIの情報が使用されているオプションに応じて、以下を含むべきです. Option 1: APIの事前資格審査書類の確認. APIの事前資格審査書類の確認の完全なコピーは、モジュールで提供されるべきです 1, 一緒にFPPの製造者または申請者の名前で正式に記入承認ボックス付. The applicant should supply the following information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3一般的なプロパティ - APIのメーカーの仕様によって制御されていない任意の追加の適用の物理化学的およびその他の関連するAPIの性質に関する議論, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2 - FPPの無菌性は、APIの無菌製造に基づいているならば、一緒に完全な検証データと滅菌プロセスに関するデータが提供されるべきです. - 3.2. 構造および他の特性のS.3.1解明 - 研究は、多形および粒径分布を識別するために, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S.4.1仕様 - そのような多形体および/または粒子サイズ分布としてAPIメーカーの仕様によって制御されていないすべてのテスト、APIメーカーの仕様の制限および任意の追加のテスト、受け入れ基準を含むFPPメーカーの仕様. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3分析手順と検証 - APIのメーカーの仕様のものに加えて、FPPの製造業者によって使用される任意の方法. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S. 7安定性 - 提案された再試験期間のいずれか長いか、または提案された保存条件は、認定済みAPIと高い欧州薬局方の適合の証明書��モバイル��間をサポートします. ■オプション 2: Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. CEPのアクセスの宣言が正当CEPを指す医薬品プログラムさのWHO事前資格審査にFPPメーカー又は出願人に代わってCEPホルダによって記入されなければなりません. In addition, 書かれたコミットメントは、申請者はCEPが撤回された場合にNAFDACに通知することが含まれなければなりません. また、CEPの撤退は、PDをサポートするためのAPIのデータ要件の追加の考慮が必要になることを申請者によって確認されなければなりません. 書かれ�申請者は申請資料に以下の情報を提供する必要があります��QOS-PDにまとめたデータとCEPと, the applicant should supply the following information in the dossier, with data summarized in the QOS-PD. 3.2. S.1.3一般的なプロパティ - 追加の適用の物理化学的議論やCEPおよびヨー�このセクションのガイダンスに従って溶解度および多形��する特性. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. 3.2. 構造およびその他の特性S.3.1解明 - 多形を識別するための研究 (Cこのセクションのガイダンスに従って除き、) and particle size distribution, where applicable, according to the guidance in this section. 3.2. S.4.1仕様 - すべてのテストおよびCEPおよびヨーロッパ薬局方の制限を含むFPPメーカーの仕様. モノグラフおよびCEPおよびヨーロッパ薬局方に制御されていない任意の追加のテストや受け入れ基準. Monograph, このような多形体および/または粒子サイズ分�S.4.4バッチ分析 - 少なくともパイロットスケールの二つのバッチからの結果��FPPメーカーのAPI開口部��非独占情報�または材料 - FPPメーカーの参照標準に関する情報m two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. 3.2.S. 6コンテナ閉鎖システム - CEPは、容器閉鎖システムを指定し、出願人が同一の容器閉鎖システムを使用する意図を宣言する場合を除き、説明及び一次パッケージング成分の識別を含む仕様. 3.2.S. 7の安定性 - CEPは、出願人が提案と同じかそれよりも長い再試験�活性医薬成分のマスターファイル��APIMF条件は、同一または出願人によって提案されているものよりも高い温度及び湿度であります. 無菌のAPIの場合, 検証データを含むAPIの殺菌のためのプロセスに関するデータは、PDに含まれるべきです. Option 3: Active pharmaceutical ingredient master file (APIMF) 化学の手順完全な詳細, manufacturing process, APIの製造プロセスの検証中品質管理はこのような場合にはAPIメーカーによってAPIMFとして提出することができます, the Open part (non-proprietary information) 3.2.Sの附属書としてPDにその全体が含まれることが必要. In addition, 出願人又はFPP製造者は、そうでなければ、それぞれのセクションに示されない限り、提供されるガイダンスに従って完全にPDとQOS-PDの次のセクションを完了しなければなりません: 一般情報S.1.1-S.1.3製造のS.2メーカー(s) S.2.1製造工程の説明およびプロセスは重要なステップおよび中間体S.2.4構造の解明および他の特性のAPI S.4.1-S.4.5参照標準または材料のS.3.1不純物S.3.2コントロールのS.2.2コントロールを制御しますS.5コンテナクロージャーシステムS. 6安定S.7.1-S.7.3その完全なAPIMFを保証するために、申請者の責任であります (i.e. 申請者のオープン部分とAPIの製造元の制限された部分の両方) APIメーカーによって直接NAFDACに供給され、出願人は、APIの現在の製造に関するAPIMFに関連する情報へのアクセスを有することです. アクセスの手紙�オプション�ーは、PDモジュールで提供されるべきです 1. APIMF保有者は、オープンの関連セクションを製造するためのオプション「PDにおける完全な詳細」のために提供し、彼らのAPIMFsの一部を制限ガイダンスを使用することができます. リファレンスはまた、WHOテクニカS.1一般情報��APIMFガイドラインになされるべきです, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: 3.2.S活性医薬成分切片上のPDの情報で完全な詳細, 化学の完全な詳細を含みます, manufacturing process, APIの製造とプロセスバリデーション時の品質管理, これらのガイドラインの後の項で説明したようPDに提出しなければなりません. QOS-PDは、セクションに従って完了されなければなりません 3.1 これらのガイドラインの. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1の命名法 (name, manufacturer) 原薬の命名法に関する情報が提供されなければなりません. For example: •推奨国際非独占名前 (宿); •公定名は、該当する場合; • 化学名(s); •会社や研究室コード; •その他の非独占名(s), e.g., 全国の名前, 米国一般名 (USAN), 日本の受理名前 (JAN); イギリスの承認の名前 (BAN), そしてケミカルアブストラクトサービス (CAS) 登録番号. 記載されている化学名は、科学文献に登場するものと、製品ラベル情報に表示されるものと一致する必要があります (e.g. 製品特性の概要で (SmPC) そして、パッケージリーフレット, また、患者情報リーフレットとして知られています (PIL)). いくつかの名前が存在する場合好ま名が示すべき. 3.2. S.1.2構造 (name, manufacturer) 構造式, 相対的および絶対的立体化学を含みます, the molecular formula, 相対分子量は、提供されるべきです. この情報は、セクションで提供されたものと一致する必要があります 3.2. S.1.1. 塩として、遊離塩基または酸の分子量を、既存のAPIにも提供されなければなりません. 3.2. S.1.3一般プロ分子式manufacturer) 構造, molecular formula, 分子量、構造式が指定されています. キラル中心いずれかが特定された場合. この情報は、仕様の開発に使用することができます, FPPSを策定中とリリースと安定性の目的のための試験で. APIの物理的、化学的性質が議論されるべきです, 物理的な記述を含みます, 一般的な溶媒に溶解性 (e.g. 水, alcohols, dichloromethane and acetone), 定量的な水性のpH溶解度プロフィール (e.g. pH 1.2–6.8, 用量/溶解量), polymorphism, pHとpKa値, ultraviolet (UV) 吸収極大とモル吸光係数, melting point, 屈折率 (液体用), 吸湿性や分配係数 (QOS-PDの表を参照してください). このリストは網羅的であることを意図するものではなく、含まれ得る情報のタイプに関する指示を提供されていません. APIのために考慮すべき最も関連のプロパティの一部は、以下に詳細に説明されています. 物理的な記述物�MG��な説明は外観を含める必要があります, 色と物理的状態. 固体形態は、結晶性または非晶質であると同定されなければなりません (API固体形態の詳細については3.2.S.3.1を見ます). 溶解度および定量的な水のpH溶解度以下のプロファイルは、APIデータの提出のためのすべてのオプションのために�アルコール��ジクロロメタンおよびアセトン��溶媒の数の溶解度が提供されるべきです (e.g. 水中で, alcohols, dichloromethane and acetone). 生理的pH範囲にわたって溶解度 (pH 1.2–6.8) いくつかの緩衝媒体がmg / mlとに提供されるべきです. この情報は、容易に入手できない場合 (e.g. 参考文献から), それは、社内で生成されなければなりません. For solid oral dosage forms, 式に従って決定されるような投与量/溶解量が提供されなければなりません: 最大用量強度 (mg) 投与量/溶解量=薬物の最小濃度 (mg / ml�pHは1.2から6.8�的なpH範囲にわたって決定最低溶解度に対応 (pH 1.2–6.8) そして、温度 (37 ± 0.5 °C). 生物薬剤学分類システムによると、 (BCS), 高度に可溶性 (または高度に水溶性) APIは、用量/溶解量を有するものである≤ 250 ml. For example, 化合物Aは、その最低の溶解性としてあり 37 ±0.5°C, 1.0 pHでのMG / mlの 6.8 とで利用可能です 100 mg, 200 MGと 400 mgの強み. このAPIは、その投与量/溶解量としてBCS高度に可溶性のAPIとはみなされないであろう�ミリリットルりも大きいです 250 ml (400 MG / 1.0 mg / mlと= 400 ml). 場所の問題は/ ICHのCTD-Qの質問と回答で推奨文書としてポリモーフィズム (5) 特定のデータがPDに位置すべき場所を以下のリストは説明します: ■多形相(s) 提案されているAPIに存在するセクションに記載されているべきです 3.2. S.1.3. 製造プロセスの説明およびプロセス制御を■ (3.2.S.2.2) 多形体を製造するかを示すべきです, where relevant. APIの潜在的な多形形態を識別するために行わ参考文献や研究を■, 調査結果を含みます, セクションで提供されなければなりません 3.2. S.3.1. 多形�ラベリング�義またS.2の製造��■ (e.g. 高溶解性および/または多型が問題として同定されたBCSないAPIの), 詳細は3.2.S.4.1-に含まれるべきです 3.2. S.4.5. 追加情報は、これらのガイドラインの参照セクションに含まれています. / ICHのCTD-Qの質問と回答で推奨場所の問題の文書などの粒子径分布 (5), APIの粒子サイズ分布を決定するために行われた研究は、セクション3.2.S.3.1に提供されるべきです (追加情報については、これらのガイドラインのこのセクションを参照してください。). 具体的な研究や出版された文献からの支持的データと結果は、中に含ままたはこのセクションに取り付けることができる文献からの情報. ICHガイドラインを参照してください。: Q6A及びQ6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1メーカー(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, APIのテストとストレージが一覧表示されます. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. APIの製粉) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing site(s) involved (including block(s) そして、単位(s)), rather than the administrative offices. 電話番号(s), ファクス番号(s) 電子メールアドレス (es) should be provided. 有効な製造承認は、APIの生産のために提供されるべきです. If available, GMPの遵守の証明書がモジュールにPDに提供されるべきです 1. 3.2. 製造プロセスとプロセスコントロールのS.2.2説明 (name, Manufacturer) APIの製造工程の説明はAPIの製造のための申請者のコミットメントを表し. 情報が適切に製造プロセスおよびプロセス制御を説明するために提供されなければなりません. For example: 合成プロセスの流れ図(es) 分子式が含まれていることを提供されるべきです, ウェイト, 収量範囲, 出発物質の化学構造, intermediates, 試薬およびAPI反射立体化学, 動作条件および溶媒を識別する. 製造プロセスの連続的な手続き物語を提出しなければなりません. 物語は含めるべきです, for example, 原材料の量, solvents, 商業的な製造のための代表的なバッチ規模を反映触媒および試薬, 重要なステップの識別, プロセス・コントロール, 機器および動作条件 (e.g. temperature, 圧力, pH, そして、時間). 代替プロセスがプライマリ・プロセスと同じ詳細レベルで説明し、説明しなければなりません. 再処理の手順を識別し、正当化されなければなりません. この正当化をサポートする任意のデータは、いずれかの参照または3.2.S.2.5に提出しなければなりません. Where the APIMF procedure is used, APIMFの制限部分への相互参照は、機密情報のために示されてもよいです. この場合, 詳細な情報は、制限された部分で提示されている場合, PDのこのセクションのために提供される情報は、フローチャートを含みます (分子構造およびすべての試薬および溶媒を含みます) 製造プロセスの簡単な概要, 最終段階での特別な重点を置いて, 精製手順を含みます. However, 滅菌APIの, 殺菌プロセスの完全な検証データは、オープン部分に提供されるべきです (最終生成物の更なる滅菌が存在しない場合には). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. ICH Q7及びWHOテクニカルレポートシリーズで説明したように, No. 957, Annex 2, API出発物質は製造プロセスに導入される時点は、GMP要件を適用するための出発点であります. APIの出発物質自体が提案され、その選択は、製造業者によって正当化し、評価者によってそのように受け入れられる必要があります. 出発材料APIのアカウントに分子の複雑さを取る提案する必要があります, 最終APIへAPI出発物質の近接, APIの利用可能性は、市販の化学的およびAPI出発物質上に置かれた品質管理などの材料を開始します. この正当化は、関係書類に記載してNAFDAC GMP査察官による審査のために利用できるようにする必要があります. 出発物質APIは最終APIから複合分子および合成工程の最小限の数である状況では, 合成原料と呼ばれる更なる分子が提案されなければならないし、その選択は、出願人が正当化. 合成のための出発材料は、出願に記載されるAPIの製造工程における出発点を定義します. 出願人は提案し、合成のための出発物質として考慮されるべき物質を正当化すべきです (更なるガイダンスのセクションを参照してください3.2.S.2.3). APIへの前駆体は、発酵によって得られた場合には, または植物もしくは動物起源のものです, そのような分子は関係なく、複雑なAPIの出発物質を考慮することができます. ワンステップ合成は、例外的な場合に受け入れられます, for example, API出発物質はCEPで覆われている場所, または出発物質APIは、医薬品プログラムさのWHO事前資格審査内APIMFまたはAPI予備充電過程を通じて受け付けたAPIであります, APIの構造は非常にシンプルであるとき、または一段階合成を正当化することができ, e.g. エタンブトールまたはエチオナミド. 製造工程の詳細な説明に加えて、ICH M4Qの通り, 材料の回復, if any, 彼らは、プロセスの中に導入する工程で詳細に説明されるべきです. リカバリ操作は、十分に不純物レベルが時間の経過とともに増加しないように制御されなければなりません. 溶剤の回収のために, 回収された溶媒の品質を向上させる任意の処理について説明するべきです. ろ液のリサイクルについて (母液) 第二作物を取得します, 情報は、材料をリサイクルすることができ母液と最大回数の最大保持時間で利用可能であるべきです. 不純物レベルのデータは、ろ液のリサイクルを正当化するために提供されるべきです. 複数の製造拠点がある場合は1つのAPIメーカーで使用されています, 表形式での包括的なリストは、各サイトでのプロセスを比較し、違いを強調する提供されるべきです. 製造に使用される全ての溶媒 (精製および/または結晶化工程を含みます(s)) 明確に特定されなければなりません. 最終工程で使用される溶媒は、高純度のものでなければなりません. 精製および/または結晶化の最終段階で回収された溶媒の使用は推奨されません; however, その使用は、ICHのQ7に概説として回収溶媒は、適切な基準を満たす十分なデータ実証のプレゼンテーションに正当化することができます. 多形または非晶質形態が同定されている場合は, 合成から得られたフォームは、記載すべき. 粒子サイズは、重要な属性と考えられる場合 (詳細については3.2.S.3.1を見ます) 粒子サイズ低減方法(s) (e.g. 製粉または微細化) 説明する必要があります. 正当化は、代替の製造プロセスを使用するために提供されなければなりません. 代替的なプロセスは、プライマリ・プロセスのためのと同じ詳細レベルで説明されなければなりません. 主要プロセスによって得られた別のプロセスに�Dって得られたバッチは同じ不純物プロファイルを有することが実証されなければなりません. 得られた不純物プロファイルが異なる場合には、S.3.2で記載要件に応じて許容されることが実証されなければなりません. パイロット規模の製造に関する情報を提供するために許容可能です, それは生産規模の代表とスケールアップされてはNAFDAC変動ガイドラインの要件に応じてNAFDACにすぐに報告されます. 3.2. 材料のS.2.3コントロール (name, manufacturer) APIの製造�次の要件は、API情報の提出のために4番目のオプションに適用されます �詳細は、申請資料に提供される場合�別表示されなければなりません. これらの材料の品質と管理に関する情報が提供されなければなりません. 材料は、その使用目的に適切な基準を満たしていることを証明する情報が提供されなければなりません, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, APIMFの制限部分への相互参照は、このセクションのために十分であると考えられます. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. API出発物質が完全に特徴付けられ、適切な仕様が提案され、正当化されなければなりません, including, at a minimum, アイデンティティのための制御, assay, 不純物含有量及び材料の任意の他の重要な属性. 各APIの出発材料のための, 製造現場の名前と住所(s) of the manufacturer(s) 指示されなければなりません. API出発物質の調製の簡単な説明は、各メーカーのために提供されなければなりません, including the solvents, 使用される触媒および試薬. 仕様の単一のセットは、すべてのソースからの材料に適用される出発物質のために提案されるべきです. API原料メーカーへの任意の将来の変更, 準備や仕様のモードが通知されるべき. セクション3.2.S.2に示されるように合成するための出発材料はまた、定義される必要があるかもしれない場合があります. In general, PDに記載の合成のための出発物質べき: a) 中間最終APIの前に一つ以上の合成工程の合成前駆体であります. 酸, 拠点, 塩類, エステルおよびAPIの類似の誘導体, ならびに単一の鏡像異性体のAPIのレースメイトとして, 最終中間体とは見なされません; b) 十分に特徴付けされ, その構造の単離および精製された物質は、完全にその立体化学を含む解明しました (when applicable); c) 他の一つ以上の特定の識別テスト、テスト、アッセイのための制限と指定うち含む十分に定義された仕様を有しています, 指定されていないと全不純物; d) APIの構造試薬�な構造フラグメントとして組み込まれます. 合成に使用される材料の仕様のコピー, 抽出, 単離および精製のステップはPDに提供されるべきです, 出発物質を含みます, reagents, solvents, 触媒回収した材料. 仕様は各製造現場で使用される材料にも適用されることを確認が提供されるべきです. 合成のための出発物質の分析の証明書が提供されなければなりません. 出発物質に関する情報の要約は、QOS-PDに提供されるべきです. 最終的なAPIへの合成のための出発物質の不純物のキャリーオーバーが考慮され、議論されるべきです. 証明書は、APIおよびAPIを製造するために使用される出発物質および試薬は、動物海綿状脳症の薬剤を伝達するリスクなしであることを確認提供されなければなりません. 利用可能な場合は伝達性海綿状脳症に関する推奨事項とCEPの実証準拠 (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. 重要なステップおよび中間体のS.2.4コントロール (name, manufacturer) Critical steps: テストと受け入れ基準 (実験データを含む正当性を持ちます) プロセスが提供されるべきで制御されることを確実にするために、製造プロセスの3.2.S.2.2において同定重要なステップで行います. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, また、申請者に関連する情報を除いて、. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. 重要なステップは、特定されるべきです. これらは、することができます: 重要な不純物が除�S.3特性評価れている手順; そのような主要な化学変換にキラル中心又は得られるような本質的な分子構造要素を導入する工程; 固体剤形での使用に関連し得る固体特性とAPIの均質性に影響を有する工程. 孤立した中間体の仕様を提供しなければならないとアイデンティティのためのテストや受け入れ基準を含める必要があります, 純度およびアッセイ, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5プロセスバリデーション及び/又は評価 (name, manufacturer) 無菌処理及び滅菌プロセスバリデーション及び/又は評価の研究が含まれるべきです. Where the APIMF procedure is used, a cross-re次の要件は、完全な詳細は、申請資料で提供されているAPI情報の提出のための4番目のオプションに適用されますhe fourth option foAPIMF手順が使用される場合、here full details are provided in the dossier. すべてのAPIの製造工程が適切に制御されていることが期待されます. APIは、滅菌のように調製されている場合は完全な説明は、無菌処理及び/又は消毒方法の提供されなければなりません. 保管及び輸送中のAPIの無菌性を維持するために使用されるコントロールの説明は、提供されるべきです. 代替プロセスが正当化され、説明されなければなりません (予想される詳細レベルについて3.2.S.2.2のガイダンスを参照してください). 3.2. S.2.6製造プロセスの開発 (name, manufacturer) 説明および議論は、製造工程および/または比較生物学的利用能またはbiowaiverを製造する際に使用されるAPIの製造現場に加えられた重要な�APIMFの制限部分への相互参照は、PDのこのセクションのために十分であると考えられますches. リファレンスセクションで提供されるAPIのデータを参照すべきです 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1構造の解明および他の特性 (name, manufacturer) 構造の確認は、上のベース, e.g. 合成経路およびスペクトル分析は、提供されるべきです. そのような異性のための電位としての情報, 立体化学の同定, または多形を形成するための可能性も含まれるべき. 構造の解明PDは、品質保証を含める必要があります (QA) スペクトルの謄本, ピークの割り当てとAPIの構造を解明および/または確認するために行った研究からのデータの詳細な解釈. QOS-PDは、実施された試験のリストおよび研究から結論を含むべきです (e.g. 結果は、提案された構造をサポートしているかどうか). 公認薬局方に記載されていないAPIの, 化学構造を解明および/または確認するために行われた研究では、通常、元素分析が含まれます, 赤外線 (IR), ultraviolet (UV), 核磁気共鳴 (NMR) および質量スペクトル (MS) studies. X線粉末回折を含むことができる他の試験 (XRPD) および示差走査熱量測定 (DSC). 公認の薬局方に記載されたAPIのためには、一般的に提案された製造者のそれぞれからのAPIのIRスペクトルのコピーを提供するのに十分です(s) 公式に認められた薬局方標準品と同時に実行. 許容可能な参照標準または材料の詳細については、セクション3.2.S.5を参照してください。. 異性/立体化学APIはキラルである場合には, 特定の立体異性体又は立体異性体の混合物は、比較biostudiesで使用されてきたかどうかを指定する必要があります, 情報は、FPPで使用されるAPIの立体異性体に関して与えられるべきです. 立体異性の可能性が存在する場合, 議論は、製造プロセスから生じ得る可能な異性体およびキラリティーを導入した手順で含まれるべきです. コンパレータ製品におけるAPIとAPIの異性体組成の同じように確立すべきです. 異性体混合物又は単一の鏡像異性体の物理的および化学的特性に関する情報が提供されなければなりません, as appropriate. API仕様は、異性体のアイデンティティおよび純度を確保するためにテストを含める必要があります. 異性体混合物中の異性体の相互変換のための潜在的な, 又は単一の鏡像異性体のラセミ化が議論されるべきです. APIの単一の鏡像異性体は、非薬局方のAPIのために主張されている場合, 不斉中心の絶対配置の明確な証拠が提供されなければなりません, 単結晶のX線によって決定されるような. もし, APIの構造に基づいて, 立体異性の可能性はありません, この旨を含めるのに十分です. ポリモーフィズム多くのAPIは、固体状態の異なる物理的形態で存在することができ、. 多型は、結晶格子における異なる配置および/または分子の立体配座を有する2つの以上の結晶相として存在するAPIの能力として特徴づけられます. 無定形固体は、分子の無秩序な配置からなり、識別可能な結晶格子を有しません. 溶媒和物は、溶媒の化学量論的または非化学量論のいずれかの量を含む結晶形であります. 組み込まれた溶媒が水である場合の溶媒和物はまた、一般的に水和物としても知られています. 同じ化合物の多形形態は、内部の固体構造が異なると, therefore, 異なる化学的および物理的特性を有することができます, 梱包を含みます, 熱力学的な, 分光, 動的, 界面と機械的性質. これらのプロパティは、APIの加工性に直接影響を持つことができます, 医薬品の製造と製品の品質と性能, 安定性を含みます, 溶解及びバイオアベイラビリティ. 多形型の予想外の出現または消失は深刻な製薬結果につながる可能性があり. NAFDACやAPIメーカーと製品を登録しようとする申請者は、使用および/または生成するAPIの多型についての十分な知識を有することが期待されます. 多型に関する情報は、科学文献から来ることができます, 特許, 多型が懸念されるかどうかを判断するための大要または他の文献, e.g. 高度に可溶性BCSではありませんAPIの. BSC非常に溶けないAPIの公開されたデータが存在しない場合には, APIは、複数の結晶形で存在することができる場合、多型スクリーニングが決定することが必要であろう. 多型スクリーニングは、一般に、異なる溶媒および条件を用いた結晶化研究によって達成されます. 多くの方法は、APIの�DSC�形態を特徴付けるために使用することができます. 単結晶X線回折によって非等価構造の実証は、現在の多型の決定的な証拠とみなされます. XRPDはまた、多型の明確な証拠を提供するために使用することができます. その他の方法, 顕微鏡検査を含みます, 熱分析 (e.g. DSC, 熱重量分析お�S.2.2ホットステージ顕微鏡) そして、分光 (e.g. IR, ラマン, 固体核磁気共鳴 (SSNMR)) 多形形態のさらなる特徴付けのために有用です. 多型が懸念される場合には, APIの応募者またはメーカーは、適切な方法であることを証明すべきです, 異なる多形を識別することができます, それらに利用可能です. ディシジョン・ツリー 4 ICH Q6Aのスクリーニングが必要であり、ここで使用することができます 4(2) 異なる多形形態は、パフォーマンスに影響を与える可能性が異なる特性を持っているかどうかを調べるために使用することができます, 好適な多形がリリース時およびAPIのストレージ上で監視する必要があるかどうかを決定するための生物学的利用能および安定性FPPのと. 有利な多形体がある場合, 受け入れ基準は、市販の材料の多型等価性を保証するために、API仕様に組み込まれ、比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiverの研究に使用されるAPIバッチのことする必要があります. 上記の方法により、比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiver研究に使用されるAPIバッチの多型特徴付けが提供されるべきです. 多形を制御するために使用される方法は、好ましい形態に特異的であることが実証されなければなりません. 多型はまた、溶媒和または水和物を含むことができ、 (また、擬似多形として知られています). APIは、溶媒和形で使用されている場合, 次の情報が提供されるべきです: 3.2.S.2.4に無溶剤のAPIの仕様を■, その化合物は、合成前駆体である場合; 溶媒に対するAPIの重量比に適切な制限を含む溶媒和APIの仕様を■ (提案された制限をサポートするためのデータと); に溶媒和物を調製するために使用される方法の説明■ 3.2. S.2.2. 固体FPPSに含まれる高度に可溶性BCSないAPIの粒子サイズ分布, 溶解していないAPIを含むまたは液体FPPS, 材料の粒度分布および/またはFPPのインビボ挙動におけるインビトロでの効果を持つことができ. 粒度分布は、剤形の性能が重要になることが (e.g. 吸入製品の納入), 低用量錠剤の内容の均一性を達成 (e.g. 2 mg以下), 眼科用製剤及び懸濁液の安定性に所望の平滑度. 粒度分布は重要なパラメータである場合 (e.g. 上記の例のように、), APIのいくつかのバッチの調査からの結果が提供されるべきです, バッチの特性評価を含みます (es) used in the comparative bioavai更に biowaiver studies. API仕様は、バッチ内の材料との整合性を確保するために、粒子サイズ分布のコントロールを含むべきです (es) 比較生物学的利用能およびbiowaiver研究で使用 (e.g. D10の制限, D50とD90). 基準は、統計的に確立されるべきです, 前述の試験からの試験結果の標準偏差に基づいて. 以下の実施例は、粒子サイズ分布の制限のために可能な受け入れ基準として例示目的のために提供され: ▪D10以下で (NMT) 10% Xミクロン未満、総容量の; ▪D50 XXμmのXXXミクロン; ▪D90以上を (NLT) 90% XXXXミクロン未満、総容量の. 粒度分布上の他のコントロールは、許容できると考えることができます, 科学的に正当化の場合. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2不純物 (name, manufacturer) 不純物に関する情報が提供されなければなりません. 不純物の制御のための原則に関する詳細 (e.g. reporting, identification and qualification) ICH Q3Aに概説されています, Q3BとQ3C不純物ガイドライン (10-12). ICHガイドラインで議論要素のいくつかに起草追加情報は、以下に概説します. かかわらず薬局方の規格が主張されているかどうかの, 議論は、合成から生じる電位と実際の不純物を設けなければなりません, APIの製造または分解. これは、出発材料をカバーする必要があります, by-products, intermediates, 不純物や分解産物キラルおよび化学名を含める必要があります, 不純物の構造と起源. 薬局方のAPIの議論はAPIのモノグラフで指定された不純物に限定されるべきではありません. QOS-PDテンプレートの表は、API関連およびプロセス関連不純物についての情報を要約するために使用されるべきです. QOSPDで, 用語「原点は」不純物が導入された方法と場所を指し、 (e.g. ステップから「合成中間体 4 副産物ステップから再配列に起因する潜在的な合成」または」の 6 「合成の). 不純物がAPIの代謝物である場合にも示すべきです. 報告のためのICHのしきい値, identification (個々の未知の不純物の上限を設定するために使用) そして資格は不純物への潜在的なエクスポージャーに基づいて決定されます, e.g. 最大の毎日の投与量によって、 (MDD) APIの. 異なるMDD値を有する複数の剤形で使用可能なAPIと強みのために, プレゼンテーションのそれぞれのしきい値と、対応するコントロールは、不純物によるリスクに対処されていることを確認するために考慮されることが不可欠です. これは通常、最高電位毎日MDDを使用することによって達成されます, むしろ、維持用量より. 非経口製品についてはAPIの最大時間ごとの投与量も含まれるべき. 半合成起源のAPIはICH不純物ガイドラインの範囲内に入らない�報告��識別と資格��質および化学修飾ステップの程度に応じて, 不純物の制御に関する原則 (e.g. reporting, identification and qualification) 半合成起源のAPIへの適用するように拡張することができ. As an illustrative example, その前駆体分子発酵プロセスまたは植物または動物由来の天然物由来れたAPI, これは、その後、いくつかの化学修飾反応を受けています, 一般的にICH不純物ガイドラインの範囲内に入るであろう, その唯一の化学的ステップは、発酵産物からの塩の形成は、一般的ではないだろうだったのに対し、API. APIのこれらのタイプのためのいくつかの緯度があることが理解されます. モノグラフの開発中に考慮していない不純物を含有することができるこのようなAPIは、様々な供給源から得ることができる薬局方によって認識され、また、不純物の同定. Furthermore, 生産や供給源の変化が十分に公式の公定モノグラフによって制御されてNMTない追加の不純物を生じ得ます. 結果として, 各PDは、提案された経路から生じ得る潜在的な不純物を考慮することが独立に評価されます(s) 合成の. これらの理由から、不特定の不純物のためのICHの制限のために (e.g. NMT 0.10% or 1.0 一日摂取�研究�りミリグラム (いずれか低いです) MDDを持つAPIの≤ 2 g /日) 一般的に推奨されています, むしろ公式の公定モノグラフに表示されることがあり、不特定の不純物のための一般的な制限より, 潜在的に適用可能なICHの上限よりも高くなる可能性があります. 不純物ICH不純物ガイドラインの資格は、不純物の資格�出発材料�ために相談する必要があります. 公式に認められた薬局方で特定された不純物のために指定された制限は、一般的に修飾されていると考えられます. 以下は、既存のAPI中の不純物の資格のための追加オプションです: 既存のAPIに存在する不純物の限度は検証これを用いた革新的な製品で観察されたもので、既存のAPIで見つかった不純物についての試験の結果を比較することによって受け入れられます, 安定性を示す分析手順 (e.g. 比較の (高速液体クロマトグラフィー (HPLC) studies). イノベーター製品のサンプルが入手できない場合, 不純物プロファイルは、同じ投与経路と異なる認定済みFPPと同様の特性と比較することができます (e.g. カプセル対タブレット). 研究は、同等のサンプルに実施することをお勧めします (e.g. 同年代のサンプル) 不純物プロファイルの意味のある比較を得るために. 研究から発生した不純物のレベルが修飾/許容されると見なされない加速またはイノベーターの保存条件を強調またはFPPを認定済みの下. 既存のAPI中の不純物の量副産物�ーターまたは認定済みFPPで観察されたレベルを反映している場合、既存のAPIに存在する指定された不純物が修飾と考えられます. 不純物に対する許容基準を設定するための基礎が提供されるべき受け入れ基準を設定するための基礎. これは、API関連不純物の識別と資格のしきい値を考慮することによって確立されます (e.g. starting materials, by-products, intermediates, キラル不純物や分解産物) プロセス関連不純物についての濃度限界 (e.g. 残留溶媒) 該当するICHガイドラインに従って (e.g. Q3A, Q3C). 資格のレベルが最大許容限度として考慮されるべきです. However, 実際の製造工程能力よりもかなり広い限界は、一般に推奨されています. このために, 許容基準も考慮に各メーカーからのAPIのいくつかのバッチで見つかった不純物の実際のレベルを取って設定されます, 比較生物学的利用能またはbiowaiver研究のために使用バッチで見られるレベルを含みます. 定量的テストの結果を報告する際, the actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. バッチの多数の試験された場合においては、分析結果の範囲で試験されたすべてのバッチの結果を要約するために許容可能です. 提案されているルーチンの社内分析手順によって制御されていない公式の公定モノグラフで指定された不純物が特定された場合, ルーチン分析から自分の排除のための正当化が提供されるべきです (e.g. 「不純物D, 国際薬局方に記載されているEとF (Ph.Int.) モノグラフメーカーXによって使用される合成の提案された経路からの潜在的不純物」ではありません). 許容される正当化を提供することができない場合には、ルーチン、社内法が許容レベルで公式公定モノグラフで指定された不純物を分離して検出することが可能であることを実証しなければなりません (e.g. 0.10%). そのようなデモを行うことができない場合, ワンタイムの研究では、薬局方に記載されている不純物がないことを証明するために、いくつかの最近のバッチに薬局方の方法を適用し実施すべきです. IクラスII溶剤(s) 使用前に適切な正当化が提供される場合、製造プロセスの最後のステップは、APIの仕様にルーチン制御から除外することができるまで. 未満を実証結果の提出 10% ICHのQ3Cの制限の (オプションI) 溶剤の(s) 三連続生産規模のバッチまたはAPIまたは適当な中間体の6つの連続パイロット規模のバッチは許容される正当な理由と考えられます. プロセスで使用される最後のステップの溶媒は、必ずしも日常最終APIで制御されなければなりません. 許容される残留溶媒の制限のガイダンスについてICH Q3Cを参照. トリメチルアミンの残基の限界 (お茶) いずれかであります 320 ICH Q3CオプションIに基づいてppmのか 3.2 許可毎日の暴露に基づいてmg /日 (PDE). 既知の不在, 確立された非常に有毒な不純物 (genotoxic) 副生成物としてプロセスに使用されるか、または形成が議論されるべきであり、好適な制限が提案されるべきです. 制限が可能な指針を適宜参照によって正当化されなければなりません (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) 産業用やUSFDAガイダンス. 原薬と製品の遺伝毒性や発がん性不純物, お勧めのアプローチ) 査読誌に実験的な安全性データまたは公開されたデータを提供することによって、または. APIのバッチ中に存在することが製造工程で使用されると決定された金属触媒の残基は、仕様に制御されます. この要件は、製薬物質の意図的な構成要素であり、金属には適用されません。 (そのような塩の対イオンとして) FPP医薬賦形剤として使用されるか、または金属 (e.g. 酸化鉄顔料). 金属触媒又は金属試薬の残基の仕様限界にガイドライン (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) または任意の同等のアプローチは、この問題に対処するために使用することができます. 要件は、通常、より適切GMPによって対処される余分な金属汚染物質には適用されません。, 良好な分布の実践 (国内総生産) このような製造装置および環境に由来する金属汚染を覆う認識薬局方のモノグラフ中の重金属試験として、または任意の他の関連する品質の提供. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. APIのS.4コントロール (name, manufacturer) 3.2. S.4.1仕様 (name, manufacturer) APIの仕様を提供しなければなりません. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. 仕様への適合は、「つまりAPIおよび/またはFPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. 仕様は、規制当局が提案したと正当化、製造業者によって、承認されている重要な品質基準です。」」API仕様のコピー, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, 各APIのメーカーからの仕様を含むだけでなく、FPPメーカーのものを. FPPメーカーのAPI仕様では、見出しの下にQOS-PDテンプレートの表に従って要約されなければなりません: テスト, acceptance criteria and analytical procedures (タイプを含みます, sources and versions for the methods). ▪申請者によって宣言された標準が正式に認識することができ大要標準 (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪仕様参照番号とバージョン (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. 分析手順について▪, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLCまたはレーザー回折), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USPまたは社内) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. 複数のAPIメーカーがある場合には, FPPメーカーのAPI仕様は、各メーカーの同一である仕様の1つのコンパイル設定する必要があります. 「製造業者AからのAPIについては」仕様書に声明を持つ単一のパラメータに対して複数の合格基準および/または分析法を下に置くために許容可能です (e.g. 残留溶媒の場合). 任意の非日常的な試験は、明確にそのように識別し、非日常試験の頻度の提案と一緒に正当化されなければなりません. ICH Q6Aガイドライン (6) APIの普遍的かつ具体的なテストや評価基準の数のための勧告を概説. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3Cと公式に認められた薬局方. 3.2. S.4.2分析手順 (name, manufacturer) APIをテストするために使用した分析手順が提供されなければなりません. PDに設けられたテスト結果を生成するために使用される、社内分析手順のコピー, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. 変更されない限り、公式に認められ大要分析手順のコピーを提供する必要はありません. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLCアッセイ/不純物方法, ガスクロマトグラフィー (GC) 方法) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). これらのテーブルは、残留溶媒の決意ためFPPメーカーの社内分析手順を要約するために使用されるべきです, assay and purity of the API, QOS-PDのセクション2.3.S.4.2で. PDにおけるアッセイおよび純度データを生成するために使用される他の方法は、2.3.S.4.4に要約することができます。 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. 変更がなされていない限り、正式に認められ大要方法を要約する必要はありません. HPLCは通常、API関連不純物を決定するための最適な方法と考えられているが, このようなGCおよび薄層クロマトグラフィーのような他のクロマトグラフィー法 (TLC) 適切に検証された場合にも使用することができます. 関連物質の決意のために, 参照標準は、通常、特定された不純物のそれぞれに利用可能であるべきです, 特に毒性であることが知られており、不純物の濃度が自分の参照標準に対して定量化されなければなりません. 不純物の規格は薬局方から得ることができます (個々の不純物または分解能混合物), 商業的供給源からまたは社内準備. 不純物のレベルを推定するために外部標準としてのAPIを使用することが許容されると考えられています, これらの不純物の提供応答係数は、APIのそれに十分に接近しています, i.e. の間に 80 and 120%. 応答係数がこの範囲外である場合には、まだAPIを使用するために許容され得ます, 提供される補正係数が適用されます. 補正係数の計算をサポートするためのデータは、社内の方法のために提供されなければなりません. 不特定不純物は、個々の不特定の不純物のために確立された限界に対応する濃度で、参照標準としてAPIの溶液を用いて定量化することができます (e.g. 0.10%). Ph.Intにおける関連物質用試験. ラミブジンのための研究論文は、典型的な一例として. システム適合性テスト (海面水温) 方法の不可欠な部分を表し、選択されたクロマトグラフィーシステムの良好な性能を確保するために使用されています. 最小として、, HPLCおよびGC純度法は、解像度と再現のためするSSTを含むべきです. HPLC法は、API関連の不純物を制御するために, これは、典型的には、不特定の不純物の限界に相当する濃度でAPIの溶液を用いて行われます. 2つの一番近い溶出するピークの分解能は、一般的に推奨されます. However, 正当場合、代替のピークの選択は、使用することができます (e.g. 毒性不純物の選択). In accordance with the Ph.Int. 分析の方法のセクション再現テストを繰り返し注入の許容数を含める必要があります. HPLCアッセイ法は再現性のためとさらにいずれかのピークの非対称性における海面水温を含める必要があります, 理論段数や解像度. TLC法のための, 海面水温は、分析物を分離し、検出するシステムの能力を確認する必要があります(s) (e.g. 不特定の不純物の限界に�だけでなく、FPPメーカーがAPIの通常の試験のために提案されているもの��). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. 分析手順のS.4.3検証 (name, manufacturer) Analytical validation information, APIをテストするために使用した分析手順のための実験データを含みます, should be provided. コピーはPDに設けられたテスト結果を生成するために使用される分析手順の検証報告書の提供されなけれ�APIのアッセイおよび純度s those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, GC法) caまたは2.3.S.7.3n theQOS-PDのal information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). これらのテーブルは、残留溶媒の決意ためFPPメーカーの分析手順の検証情報を要約するために使用されるべきです, assay and purity of the API, QOSPDのセクション2.3.S.4.3で. PDアッセイおよび純度データを生成するために使用される他の方法の検証データは2.3.S.4.4に要約することができます。 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. 同じAPIまたはFPPの異なるソースは、モノグラフの開発中に考慮されなかった不純物および/または分解生成物を含むことができます. Therefore, モノグラフと大要方法は、意図されるソースからのAPIの不純物プロファイルを制御するための適切な実証されなければなりません(s). 一般的検証に大要のAPIアッセイ法のために必要ではありません. However, 概論モノグラフで指定されていない任意の潜在的な不純物が存在する場合、特定の公定分析法の特異性が実証されなければなりません. 公式に認められ大要方法は、モノグラフで指定されていないAPI関連不純物を制御するために使用された場合, 方法の完全な検証は、これらの不純物に対して期待されています. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. アッセイまたは指定された不純物のために), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. 不純物方法について分析したサンプルは、それらの仕様限界紫外�相当する濃度で不純物でスパイクAPIであるべきです. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4バッチ分析 (name, manufacturer) バッチとバッチ分析の結果の説明が提供されるべきです. 提供される情報は、バッチ番号を含める必要があります, batch size, 日付と比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiver研究に使用される関連APIバッチの生産拠点, 前臨床および臨床データ (if relevant), stability, pilot, scale up and, if available, production-scale batches. これらのデータは、仕様を確立し、APIの品質の一貫性を評価するために使用されています. 分析結果は、APIの各提案された製造現場からの少なくともパイロットスケールの少なくとも二つのバッチから提供されるべきであり、バッチを含むべきです(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. パイロット規模のバッチは、完全の代表とフル生産スケールのバッチに適用することをシミュレートする手順�S. 6コンテナクロージャーシステムばなりません. 分析の証明書の写し, 両方のAPIメーカーから(s) そして、FPPメーカー, プロファイルのバッチのために提供されなければならないとテスト結果を生成するための責任がどのような企業が特定されなければなりません. FPPメーカーのテスト結果Q3A、QOS-PDで要約しなければなりません. The discussion of results should focus on observations noted for the varミズus tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. 結果は、提案仕様に従ってテストされていません). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. 仕様のS.4.5の正当化 (name, manufacturer) APIの仕様のための正当化が提供されるべきです. 議論は、特定のテストの包含に提供されるべきです, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). 公認概論方法は変更または修正や交換方法の説明を置換されている場合(s) should be included. The justification for certain tests, 分析手順と許容基準は、PDの他のセクションで説明されている可能性があり (e.g. 不純物や粒子サイズ分布のために) そして、ここで繰り返す必要はありませ�S. 7の安定性h a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, 正式薬局方を認識. 3.2. S.5参照標準または材料 (name, manufacturer) APIのテストのために使用する標準または参照資料についての情報が提供されなければなりません. 情報は参照標準に提供されるべきです(s) PDのデータを生成するために使用, ならびにルーチンAPIとFPPテストでFPP製造業者によって使用されるもの. 起源(s) APIのテストで使用される参照標準または材料が提供されなければなりませんの (e.g. 識別のために使用されるもの, 純度およびアッセイテスト). これらは、一次または二次参照標準として分類することができ. 適切な一次参照標準は、公認の薬局方源から得られるべきです (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) どこが存在します, そして、ロット番号が提供されなければなりません. 薬局方の規格は、APIおよび/また�条件めに主張されている場合, 利用可能な場合、一次参照標準は、薬局方から得なければなりません. 公式に認められた薬局方源からの一次標準品は、さらに構造の解明を必要としません. それ以外の場合は一次標準は完全に特徴付けされたAPIのバッチかもしれ (e.g. IRによります, UV, NMRおよび質量分析 (MS) 分析). さらに精製技術は、化学参照標準として使用するために許容される物質をレンダリングするために必要とされるかもしれません. 化学基準物質のための純度要件は、その使用目的に依存します. 物質中の不純物の小さな割合の存在は、多くの場合、テストに顕著な影響を与えないので、識別テストのために提案化学基準物質は細心の精製を必要としません. On the other hand, アッセイで使用される化学的基準物質は高純度を有していなければなりません (といった 99.5% 乾燥又は水/溶剤を含まない基準で). 主な参照標準の絶対量が宣言されなければならないとスキームに従うべきです: 100% マイナス有機不純物 (アッセイ法により定量化, e.g. HPLCまたはDSC) 乾燥減量することにより無機不純物マイナス揮発性不純物マイナス (含水率マイナス残留溶媒又は). 二次 (or in-house) 参照標準は、適切な一次標準品に対してそれを確立することによって使用することができます, e.g. 基準が付随して、分析の証明書を提供することにより、実行して、プライマリおよびセカンダリ参照のIRの読みやすいコピーを提供することにより、, 一次参照標準に対して決定アッセイを含みます. 二次参照標準はしばしば特徴付けルーチン試験に使用されるもの以外の追加の手順とその意図される目的のために評価されます (e.g. 追加の溶媒は、通常の目的のために使用されていない追加の精製工程の間に使用される場合). 参照標準は、通常、指定された不純物のために確立されるべきです. 追加のガイダンスのために3.2.S.4.2を参照してください。. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-closure system (name, manufacturer) 容器閉鎖システムの説明(s) should be provided, 各一次パッケージ部品の構成材料の識別情報を含みます, そして、その仕様. The specifications should include description and identification (そして、図面と限界寸法, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. 追加的な保護を提供しないもの), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. 適性がに関して説明されるべきです, for example, choice of materials, protection from moisture and light, APIと構造材料の互換性, including sorption to container and leaching, および/または構成材料の安全性. 医薬品のパッケージにWHOのガイドラインと公式に認められた薬局方は、APIのパッケージ情報に関する推奨事項について相談する必要があります. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. 一次包装コンポーネントの仕様が提供されるべきであると同定するための特定のテストを含むべきです (e.g. IR). APIの二次包装に適用されたラベルのコピーが提供されるべきであると保管の条件を含める必要があります. In addition, APIの製造者の名前と住所は、容器上に明記されなければなりません, かかわらず、再ラベルがAPI配信処理中の任意の段階で行われるかどうかの. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1安定性の要約と結論 (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. 要約は、結果を含むべきです, for example, 強制分解研究やストレス条件から, だけでなく、保管条件及び再試験日または貯蔵寿命に関して結論, as appropriate. 活性医薬成分および完成医薬品のWHOガイドライン安定性試験は、APIおよびFPPSの予備充電に必要なコアの安定性データパッケージの推奨事項について相談すべきです. As outlined in the WHO stability guidelines, 安定性試験の目的は、にあります: 「APIの品質やFPPは、温度などの環境要因の様々な影響を受けて、時間とともにどのように変化するかの証拠を提供します, 湿度および光。」QOS-PDテンプレートの表は、安定性試験及び関連情報からの結果を要約するために使用されるべきです (e.g. conditions, テストパラメータ, 結論と約束). ICH Q1Aガイダンス文書で概説したようにストレステスト, APIのストレステストは、おそらく分解生成物を識別するのに役立ちます, 順番に, 分解経路及び分子の固有の安定性を確立し、使用される分析手順の安定性を示す力を検証することができ. ストレステストの性質は、個々のAPIと関係するFPPの種類に依存します. ストレス・テストは、APIの単一のバッチで行ってもよいです. 典型的ストレス条件の例については、セクションを参照 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, と同様, 「活性医薬成分の分解経路の研究の代表的なセット」, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 表A1. ストレステストの目的は完全にAPIを劣化させるが、劣化が小さな範囲で発生させることではありません, 非分解APIと比べてアッセイによるAPIの典型的には10〜30％の損失. いくつかの劣化が発生したように、このターゲットが選択されています, 二次製品を生成するのには十分ではありません. APIは、特定のストレス要因に特に敏感であるとき、このための条件と期間を変化させることが必要があるかもしれません. 分解生成物の合計不在の後で 10 日APIは、特定のストレス条件下で安定であると考えられます. QOS-PDテンプレートのテーブルは、ストレステストの結果を要約するために使用されるべきであると処理条件を含むべきです (e.g. 気温, relative humidity, ソリューションおよび期間の濃度) 様々なテストパラメータの観測 (e.g. assay, 分解産物). 結果の議論は、物質収支が観察されたかどうかを強調する必要があります. 写真の安定性試験は、ストレステストの不可欠な一部である必要があります. 標準的な条件は、ICH Q1Bで説明されています (22). 「光から保護するには、」APIのための公式に認められた薬局方のいずれかに記載されている場合, ラベルに「光から保護する」の状態に十分です, 光安定性試験の代わりに容器クロージャシステムは、光保護的であることが示されている場合. 科学文献に発表された関連データを提供するために、許容可能である場合には利用可能 (including, but not limited to, WHOの公共アセスメントレポート (WHOPARs), 欧州の公共アセスメントレポート (EPARs)) 識別分解産物および経路をサポートします. 加速と加速し、長期貯蔵条件下でのAPIの安定性に関する長期試験の利用可能な情報が提供されるべきです, パブリックドメインの情報を含む、または科学文献から得ました. 情報源が特定されなければなりません. APIの必要な長期保存条件であります 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. 上記長期貯蔵条件下で提案された再試験期間をカバーする研究は、ナイジェリアの環境条件に対応したサプライチェーンの条件でのAPIの安定性のより良好な保証を提供します (i.e. ゾーンIVB). 代替条件は、適切な証拠でサポートされなければなりません, 参考文献や社内の研究を含んでもよいです, で、そのストレージを実証 30 ºCは、APIには不適切です. 冷蔵庫に保管することを意図APIおよび冷凍庫で保存を目的とするものについては, WHOテクニカルレポートシリーズにおけるWHOの安定性のガイドラインを参照してください。, No. 953, Annex 2. -20℃以下の保存のために意図されたAPIは、ケースバイケースで扱われるべきです. 再試験期間を確立するために、, データは、少なくともパイロットスケールの3つ以上のバッチに提供されるべきです. バッチは、製造バッチと同じ合成経路により製造され、製造方法及び製造バッチに使用する最終工程をシミュレートする手順を使用しなければなりません. 安定性試験プログラムを要約することと安定性試験の結果は、書類及びQOS-PDの表に要約すること. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, 容器クロージャーシステムと完成 (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. 観察されたいずれかの傾向が含まれるべき関連すると分析結果の範囲. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided メーカーvague statements such as “within limits” or “conforms”. 方法はS.4.2に記載されているものとは異なる場合, 安定性試験に使用される方法論の説明と検証が提供されなければなりません. The minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) 表に示しました。 1. Table 1 関係書類の保管を提出する時に必要な最小限のデータ (ºC) 温度相対湿度 (%) 最小の時間 (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 中級-a -a長期 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/ 65％± 5% RHまたは 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, テスト仕様とテスト周波数. 提案されているストレージの文と再試験期間保管文は、ラベル上に表示するために確立されなければなりません, APIの安定性評価に基づきます. WHOの安定性ガイドラインは、安定性試験でサポートされているときに使用する必要があり、推奨貯蔵文の数を含めます. 再試験期間は安定情報から導出されるべきであり、容器ラベルに表示されるべき. この再試験期間の後FPPの製造に使用するために宛てAPIのバッチは、その後、再テストとすることができ, 仕様に準拠した場合, すぐに使用することができ (e.g. 以内 30 days). 再試験に準拠した場合, バッチは、再試験期間のために設定された時間に対応する追加の期間を受信しません. However, APIバッチを複数回再試験することができ、バッチの異なる部分は、各再検後に使用します, 限り、それは仕様に準拠し続けています. 不安定であることが知られてAPIの (e.g. ある種の抗生物質) 再試験期間よりも貯蔵寿命を確立することがより適切です. 再試験期間を延長することが観察範囲を超えて長期貯蔵条件からのリアルタイムデータの限られた外挿は、PDの評価の際に行うことができ, 正当場合. Applicants should consult the ICH Q1E guideline (23) 安定性データから得られた結果の評価及び外挿の詳細について (e.g. if significant change was not observed within 6 加速条件でヶ月のデータはほとんど、あるいは全くの変動を示し、, 提案された再試験期間は長期データがカバー2倍の周期までの可能性, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2承認後の安定性プ�もしあれば�ルと安定性のコミットメント (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. 主バッチで利用可能な長期安定性データは、PDの評価の際に付与された提案再試験の期間をカバーしていない一次安定性試験のコミットメント, コミットメントはしっかりと再試験期間を確立するために、安定性研究を継続するためになされるべきです. A written commitment (signed and dated) とき、関連する再試験期間にわたって長期的なテストを継続する関係書類に含まれるべきです. コミットメント安定性は、少なくとも3つの生産バッチで提案されている再試験期間を通じて行われるべきコミットメントバ適切に�安定性試験を研究します. 安定性のデータは、3つの生産バッチのために提供されていなかった場合は, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. コミットメントバッチの安定性プロトコルが提供されるべきであると含めるべきです, but not be limited to, 次のパラメータ: バッチの数(es) そして、異なるバッチサイズ, if applicable; 関連物理, ケミカル, 微生物学的および生物学的試験方法; 合否基準; 試験方法への参照; 容器クロージャーシステムの説明(s); テスト周波数; ストレージの条件の説明 (これらのガイドラインに記載されており、APIのラベルと一致して、長期的なテストのための標準化された条件, 使用すべきです); APIに固有他の適用可能なパラメータ. 継続的な安定性は、任意の安定性の問題の検出を可能にする継続的かつ適切なプログラムに従ってAPIの安定性を監視する必要があります研究します (e.g. 分解産物のレベルの変化). 継続的な安定性プ�P.2医薬品開発�監視し、APIが安定していることを決定することであり、将来のすべてのバッチで再試験期間内に安定に維持することが期待されます. APIの年にあたり少なくとも1つの製造バッチ (unless none is produced during 溶媒を含みます��監視プログラムに加え、安定性を確認するために、少なくとも毎年試験すべきです. 特定の状況で, 追加のバッチが含まれなければなりません. A written commitment (signed and dated) 継続的な安定性の研究では、関係書類に含まれるべきです. セクシ�製造プロセス��ださい。 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 現在進行中の安定性試験の詳細については、. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3安定性データ (nam投与経路��験の結果 (e.g. 強制分解研究やストレス条件) そのような表のような適切なフォーマットで提示されるべきです, graphical, または物語. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. 提案された再試験期間をサポートするために使用される実際の安定性の結果は、書類に含まれるべきです. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHOテクニカルレポートシリーズ, No. 953, Annex 2. 3.2. Pの医薬品製品 (または完成医薬品 (FPP)) 3.2. P.1の説明とFPPの構図 (name, dosage form) FPP及びその組成物の説明が提供されるべきです. 提供される情報は含まれるべきです, for example: 投与量の説明は、物理的な記述を含むべきであるFPPの記述を形成します, 利用できる強み, リリース機構 (e.g. 即時または変更 (遅れまたは拡張)), ならびに任意の他の識別可能な特徴, e.g. 「提案されたXYZ 50 mgの錠剤は、白として利用可能です, 小判, film-coated tablets, 1つの側と反対側のブレークラインで「50」とデボス. 提案されたXYZ 100 mgの錠剤は、黄色として利用可フィルムコーティング錠film-coated tablets, 一方の側に「100」とデボスと反対側の無地。」組成物, i.e. 剤形のすべてのコンポーネントのリスト, 単位ごとに、その金額 (including overages, if any), コンポーネントの機能, and a reference to their quality standards (e.g. 大要モノグラフや製造元の仕様). QOS-PDテンプレートのテーブルは、FPPの組成を要約し、単位毎に各成分の量を表現�一般に�に使用されるべきです (e.g. 錠あたりミリグラム, 1mg当たりミリリットル, 1バイアル当たりミリグラム) そしてパーセント基準, 投薬単位の総重量の文または指標を含みます. 社内で調製された混合物のための個々のコンポーネント (e.g. コーティング) 該当する場合、テーブルに含まれるべきです. 製造工程で使用されるすべてのコンポーネントがリストされるべきです, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. 「活性成分ベース1mgの= 1.075 mgの活性成分、塩酸」). All overages should be clearly indicated (e.g. 「が含まれてい 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 各構成要素の機能 (e.g. 希釈剤または充填剤, バインダー, 崩壊, 滑沢剤, 流動促進剤, 造粒溶媒, コーティング剤や抗菌防腐剤) should be stated. 賦形剤が複数の機能を実行する場合優勢な機能が示されなければなりません. 定性的な構図, including solvents, すべて独自のコンポーネントまたはブレンドのために提供されるべきです (e.g. カプセルシェル, 着色, ブレンドまたはインプリンティング用インク). この情報 (溶剤を除きます) 製品情報に記載されていることがあります (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet). 付属の再構成希釈剤の説明(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) 市販されているか、またはそれを評価し、NAFDAC有する他の製品の書類に関連して許容されるとみなされていること, 再構成希釈剤の簡単な説明(s) should be provided. 再構成希釈剤が供給FPPS用(s) 市販されていないか、NAFDAC有する他の製品の書類に関連して評価し、許容されると考えられていないこと, 希釈剤に関する情報(s) 別FPP部に設けられなければなりません (「3.2.P」)容器クロージャーシステム�に使用される容器およびクロージャの種類とそれに伴う再構成希釈剤, 該当する場合は、コンテナの閉鎖は、FPPに使用します (そして、それに付随する再構成希釈剤, if applicable) 簡単に説明する必要があります, 3.2.P.7コンテナ閉鎖システムの下に設けられ、さらに詳細で, e.g. 「製品は、ポリプロピレンキャップを有するHDPEボトルで提供され (100Sのサイズで, 500sおよび1000) 及びPVC /アルミニウム箔単位用量ブリスターに (100Sのパッケージで) (カードの 5 × 2, 10 パッケージごとのカード)." 参考文献: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 Pharmaceutical development (name, dosage form) 医薬品開発のセクションには、その剤形を確立するために行われた研究開発に関する情報が含まれている必要があります, 製剤, manufacturing process, container-closure system, 微生物学的属性と使用説明書は、製品関係書類に指定された目的のために適切です. ここに記載された研究は、仕様に従って行わ日常管理試験とは区別されています. Additionally, このセクションでは、処方およびプロセス属性を識別し、記述するべきです (重要なパラメータ) それは、バッチ再現性に影響を与えることができます, 製品の性能と品質FPP. 支援デ�WHOテクニカルレポートシリーズの��は公開文献からの結果は、内に含まれるまたは医薬現像部に取り付けることができます。. 追加の支援データは、製品関係書類の関連する非臨床または臨床のセクションを参照することができます. 医薬品開発情報を含める必要があります, at a minimum: 品質目標製品プロファイルの定義 (QTPP) それは品質に関連します, 安全性と有効性, 考えると, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, 強度と安定性; 可能性のある重要な品質特性の識別 (早く) FPPのように適切な品質に影響を与える可能性があり、製品の特性を制御します; APIの潜在的なCQAsの議論(s), 賦形剤および容器閉鎖システム(s) タイプの選択を含みます, グレードと量は、所望の品質の医薬品を提供します; 製造プロセスの選択基準と一致した様式でQTPPを満たす商業ロットを製造するのに必要な制御戦略の議論. これらの機能は、製品の全ライフサイクルにわたりリスク管理の原則を使用して、製品開発の一環として議論されなければなりません (ICH Q8). FDCを参照の開発に特有の追加の医薬品開発上の問題の議論についてはセクションに対してなされるべきです 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. FPPのP.2.1コンポーネント (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1活性医薬成分 (name, dosage form) 3.2.P.1に�さらに��いる賦形剤とAPIの互換性が議論されるべきです. Additionally, キーの物理化学的特性 (e.g. 含水量, 可溶性, particle size distribution, 多形又は固体形) FPPのパフォーマンスに影響を与えることができるAPIを検討すべき. FDCはのために, 互いとのAPIの互換性が議論されるべきです. APIの物理化学的特性は、製造能力とFPPのパフォーマンスの両方に影響を与える可能性があります. 互換性の研究に関する指針は、付録に記載されて 3 固定用量の組み合わせ医薬品の登録のためのWHOガイドラインの (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). 目視検査に加え、, クロマトグラフィーの結果 (assay, purity) API-APIとAPI-賦形剤の適合性を証明するために必要とされています. In general, API-賦形剤互換性が証拠が与えられたときに特定の賦形剤のために確立する必要がありません (e.g. SMPCまたは製品リーフレットで) 賦形剤は、比較生成物中に存在していること. 3.2. P.2.1.2賦形剤 (name, dosage form) 3.2.P.1に記載されている賦形剤の選択, FPPのパフォーマンスに影響を与えることができ、それらの濃度及びそれらの特性は、それぞれの機能に対して議論されるべきです. 賦形剤を選択する際に概論モノグラフを有するものが一般的に好ましいと特定の管轄区域で必要とされ�例示的な例として�は、許容可能な賦形剤およびそれらの濃度については、利用可能です, 米国食品医薬品局など (FDA) 不活性成分ガイド (IIG) リストおよび医薬賦形剤のハンドブック. 確立された範囲外の濃度の賦形剤の使用は推奨、一般的正当化を必要とします. In addition, 利用可能なガイドラインを回避するために、特定の賦形剤を議論している参照する必要があります, EMAガイドラインCPMP / 463/00に記載されているように、例えばazocolourants. こうした小児医薬品開発に関するWHOガイドラインのような他のガイダンス: 処方する際に考慮すべきポイント (32) この点で有用な一般的なガイダンスを提供することができます. 適切なプロセス検証データによって支持されない限り濃度または賦形剤の代替において範囲は通常受け入れられていません. Where relevant, 互換性の研究結果 (e.g. ラクトースと第一級または第二級アミンのAPIの互換性について) 賦形剤の選択を正当化するために含まれるべき. 具体的な詳細は、必要に応じて提供されるべきです (e.g. ジャガイモまたはコーンスターチの使用について). 酸化防止剤は、製剤中に含まれる場合, 酸化防止剤の提案濃度の有効性を正当化し、適切な研究によって検証されなければなりません. 抗菌防腐剤はで議論されています 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2完成�多型me, dosage form) 3.2. P.2.2.1の製剤開発 (name, dosage form) FPPの開発を説明する簡単な概要が提供されなければなりません, 考慮行政と利用の提案ルートを取っ. 比較生物学的利用能またはbiowaiver製剤と処方物との間の差異 (i.e. 組成) 3.2.P.1に記載が議論されるべきです. in vitro試験での比較の結果 (e.g. dissolution) または比較in vivo試験 (e.g. 生物学的同等性) 議論されるべきです, 適切な場合. 確立マルチソース製品は、少なくとも5年間は少なくともそのための関係書類に関連した申請者またはメーカーが販売されたものです 10 製造バッチが前年比で生産されましたか, 未満の場合 10 バッチは、前の年に生産されました, よりは少なくない 25 バッチは、過去3年間に生産されました. For products that meet the criteria of an established multisource product, 書類のP.2.2.1とQOS-PDのすべてのセクションはP.2.2.1を除いて完了しなければなりません (a). In addition, 付録に概説されているよう、製品の品質レビューが提供されるべきです 2. 生物学的同等性試験のための要件を考慮に入れなければなりません, for example, 複数の強みおよび/または製品を処方する場合(s) biowaiverの対象となることがあり. ドキュメントを参照するWHO (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) 相談する必要があります. 製品の得点が推奨または必要な場合があります, for example, 得点を推奨コンパレータ製品のリストに指定されている場合, または分別用量への分割は、承認された薬量に応じて必要とすることができる場合. 提案FPPは、機能的に得点錠剤である場合の研究では、タブレット断片の用量の均一性を確保するために行われるべきです. PDに設けられたデータは、試験方法の説明を含むべきです, 個々の値, 平均値と相対標準偏差 (RSD) 結果の. 均一性のテスト (i.e. 未満を含む分割部分について含量均一性 5 mg or less than 5% 投薬単位部の重量の, 他の状況または質量均一) の最小値から各分割部分に対して実行されなければなりません 10 ランダムに選択された全錠剤. As an illustrative example, ユニット数 (i.e.ラベルやパッケージリーフレット��ブレット用の半分 (各錠剤の半分は、試験のために保持されています) or 10 quadrisectタブレット用宿舎 (各錠剤の四分の一は、テストのために保持されます). 各強度の少なくとも一つのバッチをテストする必要があります. 理想的研究では、硬度値の範囲をカバーしなければなりません. 錠剤の分割は、消費者によって使用されるものの代表であろう方法で実行されなければなりません (e.g. 手動の手によって分割). 分割部分に均一性試験は、一時間ごとに実証することができ、FPP仕様に追加する必要はありません(s). FPP仕様および製品情報におけるタブレットの説明 (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) スコアの存在を反映すべきです. タブレットの分割は、小児用量の調製のために意図されている場合は、タブレットの断片の含量均一性のデモンストレーションが必要な場合があります. Where relevant, 標識は、スコアラインは、嚥下を容易にするために破壊容易にするだけであり、等しい用量に錠剤を分割しないことを述べるべきです. インビトロ溶解又は薬剤放出での議論は、製剤の開発は、溶解法の開発にどのように関連するかのように含まれるべきです(s) そして溶解プロファイルの作成. 研究の結果は、インビトロ溶解または薬物放出条件の選択を正当化します (e.g. 装置, 回転速度とメディア) should be provided. データはまた、この方法は、製造プロセス及び/又は等級及び/又は重大な賦形剤および粒子サイズ関連の量の変化の変化に敏感であるかどうかを証明するために提出されなければなりません. 溶解方法は、薬物動態パラメータの1つ以上の変化をもたらす製品の任意の変化に敏感でなければなりません. シングルポイントのテストまたは溶解範囲の使用は、APIの溶解性および/またはバイオ医薬品分類に基づいて正当化されなければなりません. 遅く溶解する即時放出製品について (e.g. Q = 8含めてminutes), 第二時点は保証することができ�Q =�� (e.g. Q = 60% in 45 minutes). 放出調節FPPSは、インビトロ放出速度に意味を持っている必要があります (dissolution) 日常の品質管理のために使用されているテスト. 好ましくは、この試験は、in vitro、in vivoの相関を有していなければなりません. 溶解プロファイルに対するpHの効果を示す結果は、剤形のタイプに該当する場合に提出しなければなりません. 持続放出FPPSのための, 試験条件は、発売予定の全期間をカバーするように設定する必要があります (e.g. 少なくとも三つの12時間放出のために選択された検査間隔及び放出のより長い持続期間のための追加の検査間隔). テストポイントの一つは、薬物放出の初期段階であるべき (e.g. 1時間以内) 用量ダンピングが存在しないことを実証するために、. 各テスト・ポイントで, 上限および下限は、個々のユニットのために設定されるべきです. 概して, 各中間テスト・ポイントで合格範囲を超えてはなりません 25% または± 12.5% 目標値の. 溶解結果は、いくつかの多くのために提出されなければなりません, 薬物動態学的および生物学的利用能またはbiowaiver研究のために使用されるものがたくさん含みます. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2過多量 (name, dosage form) 製剤中の任意の超過分(s) 3.2.P.1で説明を正当化する必要があります. 製造中の損失を補償するための超過の正当化を提供しなければなりません, ステップに�どこに関連しますを含みます(s) どこの損失が発生します, 損失およびバッチ分析放出データの理由 (検定結果). FPPの貯蔵寿命を延長する唯一の目的のた材料の選択��水分と光から保護 3.2. P.2.2.3物理化学的および生�容器及び浸出に吸着含みます��ォーマンスに関連するパラメータ, pHのような, イオン強度, dissolution, 再分散, 再構成, particle size distribution, 集合, polymorphism, レオロジー特性, 生物活性または効力, および/または免疫学的活性, 対処すべき. 3.2. P.2.3製造プロセスの開発 (name, dosage form) 3.2.P.3.3に記載の製造プロセスの選択および最適化, 特にその重要な側面, 説明すべき. Where relevant, 殺菌の方法を説明し、正当化されなければなりません. Where relevant, 無菌処理又は最終滅菌を介して他の滅菌方法の選択のための正当化を提供しなければなりません. 製造プロセスの間の差 (es) 比較生物学的利用能またはbiowaiverバッチを製造するために使用され、製品の性能に影響を与えることができる3.2.P.3.3に記載された方法が議論されるべきです. For products that meet the criteria of an established multisource product, セクションP.2.3の要件を満たすために、, セクションP.2.3 (b) 関係書類のとQOS-PDが完了しなければならないと付録で概説したよう製品の品�P.3の製造�提出しなければなりません 2. Ph.Intに従い�ョンP.2.3は、その全体が完了する必要のある他のすべての製品に適用されます. 特定の医薬�請負業者を含みます��めの理論的根拠 (e.g. Dosage form, 配信システム) should be provided. 製造業の選択のための科学的根拠, FPPの品質とパフォーマンスに影響を与えることができる充填包装工程を説明する必要があります (e.g. 高剪断造粒機を用いて湿式造粒). APIのストレス調査結果を根拠に含まれていてもよいです. 劣化からFPPを保護するために行われ、任意の発達の作業も含まれなければなりません (e.g. 光や湿気からの保護). 選択のための科学的根拠, 3.2.P.3.3に記載の製造プロセスの最適化およびスケールアップが説明されるべきです, 特に重要な側面 (e.g. 造粒液の添加速度, 時間や造粒エンドポイントを集結). 重要�名前�住所�各メーカーの責任PとCQAに対するコン製造とテストに関わる各提案の生産現場や施設が提供されなければなりません�製造に関わる施設��パッケージングージャーシステムの適合性 (3.2.P.7で説明)特定の企業が唯一の具体的な手順を担当している場合��て、FPPの使用が議論され�これは明確に示すべきです��慮すべきです, e.g. choice of materials, protection from メーカーや企業のリストは、生産や製造現場の実際のアドレスを指定する必要があります構�関与�ブロックを含みますして、パフォーマンむしろ行政事務所よりの用量送達の再現としてFPPの一部として提示された場合). コンテナ閉鎖系接点材料の適合性を検証するための要件をテストします(s) 剤形および投与経路に依存. 薬局方は、包装材料に必要とされる基準を提供します, including, for example, the following: - ガラス容器: - プラスチック容器: - ゴム/エラストマーの閉鎖: Table 2 容器閉鎖系接点材料の適合性を確立するために、1回の試験のための種々の投薬形態のための一般的な推奨事項を概説. Table 2: 容器閉鎖系接点材料の適合性を確立するためのワンタイム研究固体生成物経口液体および局所製品無菌製品 (眼科を含みます) 任意の追加×treatmentsa××の説明 (滅菌脱コンポーネント) そして、抽出の研究 - ×相互作用の研究× - (移行/吸着) 透湿度××× (取り込み) × (usually loss) × (通常損失) 情報×××B×光伝送が提出されなければなりません. - 情報を提出する必要はありません。. aE.g. チューブのコーティング, ゴム栓のシリ, アンプルやバイアルの硫黄処理. 製品は光安定であることが示されている場合BNOTが必要. 固体経口剤形および固体APIの, 食品と接触するプラスチック材料に関する規制の遵守 (for example (EU) No. 10/2011 (40)) 許容できると考えることができます. 貯蔵のために使用される容器閉鎖システムの適合性, transportation (shipping) �交通手段��運送�理中の製品の使用 (e.g. プレミックスまたはバルクFPP) また、議論され適用できる場合. デバイスは、経口液体または固体の投与のための容器閉鎖システムに付属する必要があります (e.g. solutions, emulsions, 懸濁液及び粉末または顆粒), パッケージには、複数回投与のために提供したときに. In accordance with the Ph.Int. 経口使用のための一般的な章の液体製剤: 「マルチドーズ容器からの各用量は、所定の体積を測定するための適切な装置を用いて投与されます. デバイスは、通常のボリュームのスプーンまたはカップであります 5 mlまたはその倍数, または他のボリュームのために経口または注射器, 経口滴のための, 適当なドロッパ。」」マルチドーズ容器に付随するデバイスの場合, 研究の結果は、デバイスの再現性を実証提供されるべきです (e.g. 意図したボリュームの一貫した配信), 一般的に最低の意図した投与量で、. デバイスのサンプルは、モジュールを備えなければなりません 1. 3.2. P.2.5微生物学的属性 (name, dosage form) Where appropriate, 剤形の微生物学的属性が議論されるべきです, including, for example, 微生物限度の非滅菌製品のテストおよび抗菌性保存剤を含有する製品に防腐剤系の選択および有効性を行わないための理論的根拠. For sterile products, 微生物汚染を防止するための容器閉鎖システムの整合性に対処しなければなりません. 抗菌防腐剤は、製剤中に含まれる場合, 使用量は、防腐剤の異なる濃度を用いて配合製品に研究の結果の提出によって正当化されなければなりません(s) 少なくとも必要であるが、まだ有効濃度を実証するために、. 薬剤の有効性を正当化し、適切な研究によって検証されなければなりません (e.g. USPまたはヨーロッパ薬局方. 抗菌防腐剤の総支部) FPPのバッチを使用して. 防腐剤のアッセイのための提案された受け入れ基準の下限はより小さい場合 90.0%, 薬剤の有効性は低く、提案受け入れ基準に対応する抗菌防腐剤の濃度を含有するFPPのバッチとの間で確立されなければなりません. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), FPPの単一主要安定性バッチは、抗菌防腐剤の有効性を試験する必要があります (防腐コンテンツに加えて、) 検証の�P.3.3��ために提案された貯蔵寿命で, かかわらず、防腐剤、コンテンツのリリースおよび貯蔵�セクション�容基準との間に差があるかどうか�温度2.6の互換性 (name, dosage form) 再構成希釈剤FPPの互換性(s) 又は投与デバイス (e.g. 溶液中のAPIの沈殿, 注入容器に吸着, stability) 標識のために適�ソリューション�援情報を提供するために、対処すべき. デバイスは、経口液体または固体のために必要とされます (e.g. solutions, emulsions, そのような再構成のための懸濁液及び粉末または顆粒) デバイス重要なステップ�た直後に投与されることが意図されます, 以下の段落で述べた互換性の研究が必要とされていません. どこ滅菌, 再構成された製品は、さらに希釈されることになります, 互換性は、標識で提案された希釈の範囲に渡って全ての希釈剤を用いて実証されなければなりません. これらの研究は、好ましくは、高齢者のサンプルに実施されるべきです. 標識は、容器の種類を指定しない場合, 互換性 (そのような外観のようなパラメータに関して, pH, assay, 個々の総分解産物のレベル, パッケージング成分からサブ見える粒状物質および抽出) ガラスで実証されなければなりません, PVCとポリオレフィンコンテナ. However, 1つ以上の容器は、ラベルで識別されている場合, 混和剤の互換性は、指定されたコンテナにのみ立証する必要があります. 研究は、ラベル付けで報告ストレージの期間をカバーする必要があります (e.g. 24 制御室温下時間と 72 冷蔵時間). 標識は、他のFPPSとの同時投与を指定します, 互換性は�そしてヨーロッパ薬局方らびに同時投与FPPに対して実証されなければなりません (i.e. 混合物のための他の上記のパラメータに加えて, 各同時投与FPPのアッセイおよび分解のレベルが報告されるべきです). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1メーカー(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, ラベリングとテストが一覧表示されます. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. 中間体の製造), this should be clearly indicated (WHO医薬品の良好な分布の実践). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved品質とプロセスの間に単離さ中間体の制御に関する情報が提供されなければなりません�APIの混合物について, 賦形剤とAPIのブレンドは、最終製品の製造の最初のステップであると考えられ、, therefore, 混合物は、APIの定義に該当しません。. 唯一の例外は、APIが独自に存在できない場合であります. Similarly, A超過分を含みます��そして彼らの品質基準への参照��の製造の最初のステップであると考えられています. このような製造工程のための部位は、このセクションに記載されるべきです. 医薬品製造のための有効な製造承認, だけでなく、販売承認, 製品の登録や国民の要件に従ってライセンスされていることを証明するために提出しなければなりません (Module 1, 1.2.2). 各サイトの主要な製造工程のために(s) 実施されます, when applicable, 国際商取引に�処理中に除去され得るもの度の面で管�そして他のもの��て発行されたGMPのタイプの証�FPPは、活性部分を使用して処方される場合�次いで、活性成分のための組成物は、明確に示されなければなりませんs) このアプリケーションは提出されているが、WHOタイプ�すべての超過分を明確に示すべきですで販売された製品間の違いがある場合に�製造損失」を補償するためのAPIの超過のコンポーネントは、適切なまたは共通の名前で宣言する必要があります��品質基準合によっては, 製造現場での違いのために、たとえば成績ータ�「微結晶セルロースNF�PH��れま�そして、特別な技術的特徴�な違凍結乾燥しました��微粉化��可溶化または乳化�に注意してください. 容器のラベルの違いは、通常、正当化する必要はありません. 他の国の規制状況リストは、この製品が販売承認を付与された国の提供する必要があります, この製品は市場から撤退されたおよび/またはマーケティングのため、このアプリケーションは拒否されました, 延期または撤回 (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 そして、はありません. 957, Annex 5 3.2. P.3.2バッチ式 (name, dosage form) バッチ式製造工日々��使用される剤形のすべてのコンポーネントのリストを含むことが提供されるべきです, バッチごとにその量, including overages, and a reference to their quality standards. QOS-PDテンプレートの表は、各提案された商業的バッチサイズのためにFPPのバッチ式を要約すると、バッチ毎に各成分の量を表現するために使用されるべきです, バッチの総重量の文または指標を含みます. 製造工程で使用されるすべてのコンポ�記載すべきまれるべきです, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. 「活性成分ベースの1キロ= 1.075 kgの活性成分の塩酸塩」). All overages should be clearly indicated (e.g. 「含まれてい 5 kg (対応する 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. 製造プロセスとプロセスコントロールのP.3.3説明 (name, dosage form) 流れ図は、プロセスのステップを与え、材料がプロセスに入る場所を示す提示されるべきです. コントロールを処理する臨界の手順とポイント, 識別されるべきである行われる中間テストまたは最終製品のコントロール. 製造プロセスの叙述的記述, 行われるステップの順序及び生産の規模を表す含む包装も提供されるべきです. 直接製品の品質に影響を与える新規な方法又は技術と包装作業は、より詳細なレベルで記載されなければなりません. 機器すべき, 少なくとも, タイプによって識別されます (e.g. タンブルブレンダー, インライン型ホモジナイザー) そして、作業能力, where relevant. プロセスのステップは、適切なプロセスパラメータを特定している必要があります, 時間など, temperature, またはpH. 関連する数値は予想範囲として提示することができます. 重要なステップのための数値範囲は、セクション3.2.P.3.4に正当化されなければなりません. 特定の場合には, 環境条件 (e.g. 発泡製品の低湿度) should be stated. 最終包装前にバルクFPP時間保持最大記載すべき. より長い場合の保持時間は安定性データの提出によってサポートされる必要があります 30 days. 無菌的に処理されたFPPの場合, 最終容器へのバルク充填の滅菌濾過は、好ましくは連続的でなければなりません; 任意の保持時間は正当化されなければなりません. 材料の再処理のための提案は正当化されなければなりません. この正当化をサポートするために、任意のデータは、このセクション�賦形剤のP.4制御なければ�Q8��ないのいずれか (3.2.P.3.3). 情報は、上記QOS-PDテンプレートに要約されるべきであると提案された商業バッチの生産を反映すべきです. 用語集を参照してください。 (section 2) パイロットスケールの定義と生産規模のバッチについて. 無菌製品の製造のため, クラス (e.g. A, B又はC) エリアごとの活動のために記載すべき (e.g. 調合, 充填およびシール), 同様に滅菌パラメータ, 機器を含め, 容器閉鎖系と最終滅菌. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. 重要なステップおよび中間体のP.3.4コントロール (name, dosage form) Critical steps: テストと受け入れ基準が提供されなければなりません (正当化と, includi確立マルチソース製品の基準を満たす製品についてステップで実行, プロセスが制御されることを保証するために、. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. 適用可能なインプロセス制御の例としては、: 顆粒: moisture (範囲として表現限界), blend uniformity (e.g. 低用量錠剤), バルクおよびタップ密度および粒径分布; 固形の経口製�溶剤��体重, weight variation, hardness, 厚さ, 破砕性, そして、崩壊は、圧縮を通して定期的にチェック, weight gain during coating; 半固体: viscosity, 均質性, pH; Transdermal dosage forms: API - 接着剤混合物のアッセイ, 裏なしのコーティングされたパッチの面積当たりの重量; 定量噴霧式吸入器: 重量または容積を満たします, リークテスト, バルブ配水分燥粉末吸入器: API-賦形剤ブレンドのアッセイ, moisture, そのようなカプセルまたはブリスターのような個々に含まれる用量の重量変化; 液体: pH, 比重, ソリューションの明確さ; 非経口: appearance, 明快, ボリュームまたは重量を埋めます, pH, フィルタ完全性テスト, 粒子状物質, アンプルのリークテスト, 予備濾過及び/又はプレ滅菌バイオバーデン試験. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5プロセスバリデーション及び/又は評価 (name, dosage form) Description, ドキュメンテーション, および検証及び/又は評価試験の結果は、製造工程において使用される重要なステップまたは臨界アッセイのために提供されるべきです (e.g. 滅菌プロセスまたは無菌処理又は充填の検証). ウイルス安全性評価は3.2A.2に提供されるべきです, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, 付録に概説されているよう、製品の品質レビュー 2 以下の情報の代わりに提出することができます. 以下の情報は、他のすべての製品のために提供されるべきです: 1. プロセスバリデーションプロトコルのコピー, このFPPに固有, 以下で説明します; 2. 三つの連続コミットメント, このFPPの生産規模のバッチは、上記のプロトコルに従って将来の検証に供されます. 申請者は、これらの研究からの情報がNAFDAC検査チームによる予備充電後の検証のために利用可能になることを書かれたコミットメントを提出しなければなりません; 3. プロセスバリデーションの研究がすでに行われている場合 (e.g. for sterile products), プロセスバリデーション報告書の写しは、の代わりにPDに提供されるべきです 1. a同様に記. プロセスバリデーションの最も実用的な形態の一つ, 主に非滅菌製品について, ルーチン品質管理に必要とされるよりも大きい程度まで、製品の最終的な試験であります. これは、大規模なサンプリングを含むことができます, これまでと呼ばれるものを超えた日常の品質管理で、通常の品質管理仕様にテストし、多くの場合、特定のパラメータのための唯一の. Thus, for instance, バッチ当たり数百の錠剤は、単位用量の均一性を決定するために秤量することができます. 結果は、分布の「正常」を確認し、重量平均からの標準偏差を決定するために統計的に分析されます. 個々の結果のため、バッチ均一性のための信頼限界も推定されていCEPの完全なコピー�任意の附属書を含みます�モジュールで提供されるべきですには、ランダムに採取されたサンプルは、規制要件を満たすことが提案されます. Similarly, 広範囲のサンプリング及び試験は、任意の品質要件に関連して実行することができます. In addition, 中間段階は、同じ方法で検証することができます, e.g. サンプルの数十含量均一性試験を使用して、低用量の錠剤の生産の混合または顆粒化段階を検こうして��るために個々にアッセイすることができます. 特定の製品の特徴は、時折スキップ-試験することができます. Thus, 非経口製剤中subvisual粒子状物質は、電子装置によって決定することができます, またはそれらの溶解プロフィールについて試験された錠3.2.A.2のディテールセル剤は、そのような試験は、すべてのバッチ上で実行されていない場合. バッチサイズの範囲が提案されている場合, バッチサイズの変化が不利な最終製品の特性を変化させないことが示されるべきです. さらにスケールアップが事前資格審査後に提案されると、次の検証スキームに記載されたパラメータを再検証する必要があるであろうことが予想されます. プロセスバリデーションプロトコルが含まれている必要があり, but not be limited to, the following: 現在のマスター制作ドキュメントへの参照; 重要な機器についての議論; FPPの品質に影響を与えることができ、プロセスパラメータ (重要なプロセス・パラメータ (CPPs)) チャレンジ実験と故障モード動作を含みます; サンプリングの詳細: サンプリングポイン�すべてのバッチに追加することはできませんものを含めICH Q8�酸とアルカリ�Q10��ング計画 (最終ブレンドの均一性試験のためのブレンダーまたは貯蔵ビンの回路図ストッパーのための窒素またはシリコン�ラメータやプロセスを含めた受け入れ基準とリリースの仕様とバッチに対する検証バッチの比較溶出プロファイル(es) 生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用; 分析手順または適切なセクションを参照(s) 関係書類の; 結果を記録し、評価するための方法; - プロトコルの完了のために提案された時間枠. 滅菌FPPSの製造は、よく制御された製造エリアで行われる必要があります (e.g. 信頼性の高い手続きと適切なインプロセスコントロールとを使用して厳密に制御された環境). これらの条件の詳細な説明, 手続きとコントロールが提供されなければなりません, 一緒に以下の標準的な操作手順の実際のコピーを持ちます: 洗浄, 処理, コンテナの殺菌および脱水素, 閉鎖や機器; ソリューションのろ過; 凍結乾燥プロセス; 充填され、密封されたアンプルのリーカーテスト; - 製品の最終検査; - 滅菌サイクル. 微生物を破壊または除去するために使用される滅菌プロセスは、おそらく非経口FPPSの製造において単一の最も重要なプロセスであります. プロセスは、湿った熱を利用することができます (e.g. 蒸気), 乾熱, 濾過, ガス滅菌 (e.g. エチレンオキシド) または放射線. これは、端末蒸気滅菌ことに留意すべきです, とき実用, 最終FPPの無菌性を確保するための最適な方法であると考えられています. Therefore, 殺菌の他の方法を選択するための科学的な正当性が提供されなければなりません. 滅菌工程は詳細に説�メーカーの�であるとの証拠は、それが信頼性の高い無菌製品を製造し、物理的および化学的特性ならびにFPPの安全性には影響されないことであろうことを確認するために提供されるべきです. このようFoの範囲などの詳細, FPPおよび容器閉鎖システムの温度範囲とピーク滞留時間が提供されるべきです. 標準のオートクレーブ処理サイクルが、 121 以下のための°C 15 分以上の詳細な根拠を必要としません, そのような正当化を短く露光時間で還元温�ICHのQ6Aガイドラインで定義されているように��仕様です�「「テストのリストを��分析手順及び適切な受け入れ基準への参照��数値限定は、です�範囲��記載の試験用または他の基準�これは、APIまたはFPPは、その使用目的のために許容できると見なされるために従うべき先の一連の基準を確立します��ります, 製品との互換性, 抽出およびAPIまたは�記載された分析手順に従って試験した場合��記載されている受入基準を満たしています�ができない非経口製品の無菌処理の検証のために, シミュレーションプロセスの試験が行われるべきです. これは、通常の条件下�融点�で容器を充填関係します, インキュベーションに続いて. 詳細については�権限のある担当者が日付と署名�ンを品質管理や品質保証部門の担当者niPDに提供されるべきですAnnex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. P.4.1仕様 (name, dosage form) 賦形剤のための仕様が提供されなければなりません. 出願人又はFPPメーカーから仕様が全ての賦形剤のため�受け入れ基準と分析手順e that may not be added to�識別��ースとバージョン最終FPPには表示されないもの (e.g. solvents) 製造工程で使用される任�加えて(e.Ph.Int。ogen or silicon forまたは社内�準の賦形剤の�標準主張した場合は公式に認め�リビジョン番号、および/または日付�の規格の要求に応じて賦形剤がテストされている状態にタイプが使用される分析手法の種類を示す必要がありますラフ�ビジュアル��れる仕様を再現�ソースは、分析手順の起源�BP��JP��ステアリン酸は非大�USP�準であります (e.g. 社内標準) または公認バージバージョン管理の目的のために提供されるべきです�付�されているテストが含ま, 賦形剤の仕様のコピーが提供されるべきです. 登録のためにNAFDACに提出製品について, 公式に認められた薬局方のモノグラフを持つ唯一の賦形剤を使用する必要があります. 例外が正当化されます. 天然由来の賦形剤のために, 微生物限度試験は、仕様書に含まれるべきです. 正当場合Skiptestingは許容範囲であります (5つの製造バッチの許容できる結果の提出). 植物由来の油のために (e.g. 大豆油また故に生油) アフラトキシンまたは殺生物剤が存在しないことが立証されなければなりません. 使用のために許可された色は「日本医薬賦形剤」に記載されたものに限定されています, 欧州連合 (EU) 「許可食品の色のリスト」, そしてFDA「不活性成分ガイド」. 独自の混合物について, 定性的な製剤とサプライヤの製品シートを提出しなければなりません, 製品のFPPのメーカーの仕様に加えて、, 識別テストを含みます. 味のために, 定性的な組成物を提出しなければなりません, 賦形剤は、食品規制に準拠ならびに宣言 (e.g. 米国やEUの規制). 機密とみなされる情報は、特定の関連製品にカバーレターの参照を行う必要がありますサプライヤーがNAFDACに直接提出することができます. リスクのある成分の他の認定は、ケースバイケースで必要とされ得ます. さらなる精製は、市販の賦形剤に行われる場合, 精製プロセスの詳細や修正仕様が提出されなければなりません. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2分析手順 (name, dosage form) 賦形剤を試験するために使用される分析方法が提供されなければなりません, where appropriate. 公式に認められ大要モノグラフからの分析手順のコピーは提出する必要はありません. Reference document: ICH Q2. 3.2. 分析手順のP.4.3検証 (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, 賦形剤を試験するために使用される分析手順のために提供されなければなりません, where appropriate. 分析検証情報のコピーは、一般的な賦形剤の試験のために提出されていません, 適切な社内方法の検証を除いて、. Reference document: ICH Q2. 3.2. 仕様のP.4.4の正当化 (name, dosag社内提案された賦形剤の仕様のための正当化が提供されるべきです, where appropriate. 公式に認められ大要モノグラフに表示されるものに補足されているテストの議論が提供されるべきです. 3.2. ヒトまたは動物由来のP.4.5賦形剤 (name, dosage form) ヒトまたは動物由来の賦形剤のために, 情報は、外来物質について提供されるべきです (e.g. ソース, specifications, 実施したテストの説明, およびウイルス安全性データ) (details in 3.2.A.2). 以下の賦形剤は、このセクションで対処すべき: ゼラチン, リ純度塩, stearic acid, ステアリン酸マグネシウムおよび他のステアリン酸. 賦形剤は、植物由来のものである場合にはその旨の宣言は十分です. 動物由来の賦形剤のために, 証明書は、FPPを製造するために使用される賦形剤は、動物海綿状�解散剤を伝達するリスクなしであることを確認提供されなければなりません. 動物由来の材料は、可能な限り避けるべきです. ご利用の際TSE-遵守を証明するCEPが提供されるべきです. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. P.4.6小説の賦形剤 (name, dosage form) 賦形剤のための(s) FPP中又は投与の新しい経路で初めて使用, 製造の完全な詳細, キャラクタリゼーション, そして、コントロール, 安全性データをサポートすQOS-PDの2.3.R地域情報セクションに見出すことができますAPI及び/又はFPPフォーマットに従って提供されるべきです (3.2.A.3のディテール). 新規の賦形剤は、NAFDACによって受け入れられません. これらのガイドラインの目的のために, 小�に��賦形剤が使用されていないもので�異なる分析手順の数と検証情報を要約するテーブルされた製品で. 3.2. FPPのP.5制御 (name, dosage form) 3.2. P.5.1仕様(s) (name, dosage form) The specification(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other crite異なる分析手順および検証情報の数を要約するテーブルform to be 分析検証情報ended use. 「仕様への適合性」は、APIおよび/またはFPP, when tested according to the listed analytical procedures, R.2l mこれはt the listed acceptance criteria. 仕様が提案され、正当化、製造業者によっておよび規制当局によって承認されている重要な品質基準です。」」FPP仕様のコピー(s) 申請者から (同様FPPの一括解除を担当する会社として、, if different from the applicHPLCアッセイおよび不純物方法rized personnel (i.e. tパイロットrson in charge of the quality 生産規模のバッチance department) should be provided in the PD. 仕様の二つの別々のセットが出て設定することができます: FPPのパッケージ後 (解除) および貯蔵寿命の終わりに. 仕様は、テストを含むQOS-規制当局および薬局方自身によって認識されるようにac大要方法の検証が必要になることができます��公開されたように公定法は、典型的には、特定の製造�提供されるべきです��たはFPPの発信元に基づいて検証され��標準かもしれません (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. 仕様参照番号とバージョン (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. 分析手順について, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UVまたはHPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. ICHのQ6AガイドラインはFPPSのための普遍的かつ具体的なテストや評価基準の数のための勧告を概説します. 仕様が含まれている必要があり, at a minimum, 外観検査, identification, assa公式に認められ大要標準特許請求の範囲に記載されており、社内の方法は、大要メソッドの代わりに使用されている場合��よび粒子サイ�比較生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用�要方法の同等性が実証されなければなりません��これは、両方の方法によって、一つのサンプルの重複分析を行い、研究の結果を�P.7コンテナクロージャーシステム達成することができますい特定のテストに関するガイダンスを提供します: ▪固定用量組み合わせFPPS (FDC-FPPS): 他のAPIの存在下で、各APIを区別できる分析方法(s) 開発し、検証する必要があります, 分解生成物のための許容基準は、それらが由来しているAPIを参照適切な場において�なければなりません. 不純物は、二つ以上のAPIとの間の化学反応から生じる場合, その許容限界は、一般的には最悪の場合を参照して計算する必要があります (曲線下面積の小さいAPI). あるいは、このような不純物の含有量は、それらの参照標準に関して計算することができます, 含量均一性試験と限界は安定FPPに存スケールアップし、APIのために必要とされます 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, APIのための(s) ≥に存在します 5 MGと≥ 5% of the weight of the dosage unit, 重量変化のための試験及び制限は、含量均一性試験の代わりに確立することができます; 放出調節製品: 意味のあるAPIのリリース方法; 吸入と鼻の製品: 送達用量の一貫性 (製品の使用を通して、), 粒子または液滴サイズ分布プロファイル (該当するインビボ研究で使用される製品に匹敵します) 剤形のために該当する場合製剤均一性試験法微生物限度, 防腐剤アッセイ, 無菌性および減量; 坐剤: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: 果皮やせん断力, 単位面積及び溶解当たりの重量を意味します. 適切な正当性がある場合を除き, リリース仕様のFPPのAPIの量の許容限度は±です 5% ラベル表示の (i.e. 95.0-105.0％). 錠剤などの製品のための, 単回投与製剤の均一性のための試験が必要とされるカプセルおよび坐剤, 含量均一性試験と限界はAPIがより�Q3C�いでFPPに存在する場合に必要とさ�投薬単位の重量の the weight of the dosage unit. Otherwise, 質量の均一性のた�P.8の安定性を適用することができます. スキップテストは、色材および微生物�実験データを含みます��メータのための許容されま個々総不純物テスト、アッセイ試験な実際の数値結果が、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文よりも設けられていることを保証しなければなりません��、脚注を含める必要があります, 述べます, at a minimum, 次スキップテスト要件: 少なくとも毎年10回に1回のバッチおよび少なくとも一つのバッチがテストされています. In addition, 安定性のためにそのような微生物の制�議論と正当化は、不完全な分析のために提供されるべきです��にリリース時および貯蔵寿命の最後に実行されます. リリースおよび貯蔵寿命テストや受け入れ基準との差異が明確に示され、正当化されなければなりません. このような溶解などのパラメータのために、このような違いが正常に受け付けられないことに注意してください. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2分析手順 (name, dosage form) FPPをテストするために使用した分析手順が提供されなければなりません. 医薬品開発時に使用される社内分析手順のコピー (PDに設けられたテスト結果を生成するために使用される場合) as well as those proposed for routine testing should be provided. 変更されない限り、公式に認められ大要で説明した分析手順のコピーを提供する必要はありません. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and テストの進化ormation (e.g. HPLC assay and impurity methods) cそして、公式に認められ大要標準との違�とPD (i.e. 2.3.R.2). これらの表は、アッセイの決意に使用される�特定のテストのための正当化使用されるべきです, related substa分析手順と許容基準に関する追加のガイダンスのためのガイドラインのセクション3.2.S.4.2を参照してください。. Reference documen相互参照が提供されるべきです�� (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, FPPをテストするために使用した分析手順について, should be provided. 医薬品開発時に使用され�表内分析手順の検証報告書の写し (PDに設けられだけでなく、日常的な試験のために提案されているものが提供されるべきです��) as well as those proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of th中間体analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, そしてGC法) QOSPDの2.3.R地域情報]セクションに記載されています (i.e. 2.3.R.2). これらの表は、アッセイの決意に使用される分析手順の検証情報を要�関連物質とFPPの溶解related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. 異なる供給源から得られた同じAPIまたはFPPは、モノグラフの仕様は、説明および識別を含むべきです生成物または賦形剤を含有することができ非大要方法��検証と�較溶解プロファイルを実施し�非機能的二次包装コンポーネントの場合�記載されています�認められ大要FPPアッセイ法のために, 検証は�唯一の簡単な説明が提供されるべきです��機能的な二次包装コンポーネントの場合��追加情報が提供されるべきです��は、モノグラフで指定されていない関連物質を制御するため±�使用される場合, 方法の完全な検証は、これらの関連物質に関して期待されています. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. アッセイのため、または関連化合物のための), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. 関連化合物の決意するための方法のために, プラセボであるべきで分析されるサンプルは、それらの仕様限界に相当する濃度で関連化合物でスパイク. Reference document: ICH一次包装コンポーネントは、APIまたはFPPと直接接触しているものです�説明が提供されるべきです. 仕様を確立し、製造の一貫性を評価するために使用される関連FPPバッチに関する情報が提供されるべきであると強度とバッチ番号を含める必要があります, batch力��付と製造と使用のサイト (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, 前臨床および臨床研究 (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if available, production-scale batches). FPPの一括解除を担当する会社によって生成された分析結果 (一般的に出願人又はFPPメーカー, if different from the applicant) 少なくとも�実施された試験の種類��使用されるプロトコル��そして、の研究結果を要約する必要がありますまたは合併症のないの場合[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of WHOの安定性ガイドラインに概説されるように production-scale batch. 結果は、バッチのテストのそれらを含める必要があります (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. これらのバッチのための分析の証明書のコピーは特定されるべきでPDとテスト結果を生成するための責任を会社に提供されるべきです. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. 議論は、分析結果の範囲を含める必要があります, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. 「分解物Aのレベルが範囲でした 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, 平均および個々の結果の範囲の両方として. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. 任意のパラメータのために提案仕様に従ってテストされていません). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. 不純物のP.5.5のキャラクタリゼーション (name, dosage form) 不純物の特性に関�エマルジョン�が提供されなければなりません, 以前に「3.2.S.3.2不純物」で提供されていない場合. 議論は、潜在的な分解生成物であるすべての不純物を提供する必要があります (3.2.S.3.2において同定の不純物のう該当する場合�を含むだけでなく、他のAPIとのAPIの名��作用から生じる可能性のある分解生成物 (FDCは), 賦形剤または容器閉鎖システム) そして、FPPプロセス関連不純物 (e.g. FPPの製造工程における残留溶媒). Reference documents: ICH Q3B説明3.2. 仕様のP.5.6の正当化(s) (name, dosage form) 提案FPP仕様の正当化(s) should be provided. 議論は、特定の試験の省略又は包含上に提供されなければなりません, evolution of tests, 剤形procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). 公式に認められ大要方法が変更または交換された場合, 議論は含まれるべき. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. 分解産物または溶解法の開発) PDの他のセクションで説明されている相対湿度�、ここで繰り返す必要がありません, although a cross-reference should be provided. ICH Q6AはFPPSのための仕様の開発のために相談す�関係書類を提出する時に必要な最小限のデータ� 一般的なケースで FPPの試験のために使用さººC±��ºC/ 75％±た�RH基準物質�加速��報が提供されなければなりaWhere長期的条件は、��照標準または材料」で提供�中間の条件はありません�WHOテクニカルレポートシリーズを参照してください。�るべき情報のた�保管条件に関する更なる情報については、��報は、FPP分解産物の参考資料に提供されるべきです, 3.2.S.5に含まれていないところ. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-closure system (name, dosage form) 容器閉鎖システムの説明が提供されるべきです, 各一次パッケージ部品の構成材料のアイデンティティとその仕様を含みます. The specifications should include description and identification (そして、限界寸法, 適宜図面と). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. 追加の保護を提供�バッチサイズの製品を提供するのに役立つどちらもの), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. 適合情報は3.2.P.2に配置する必要があります. 医薬品の包装に関するWHOガイドライン (18) そして、正式に認められ薬局方はFPPSのため�観測に焦点を当てるべき結果についての議論は、様々なテストのために注意しました��むしろ、そのような「すべてのテストが仕様を満たしている」などのコメントを報告よりジ化するための責任会社の, 一般的にFPPメーカー) あるパッケージング成分のために提供されるべきです: 剤形と直接接触して (e.g. 容器, 閉鎖, ライナー, 乾燥剤とフィラー); 薬物送達のために使用されます (デバイスを含みます(s) 複数回投与のため安定性試験に関する情報は、そのような保管条件などの詳細を含める必要があります�または�バッチ番号液または懸濁液; 安定性や無菌性を確保するために、保護バリアとして使用固体経口投与形態のための��時にFPPの品質を確保するために必要な. Pri提案ngテスト間隔e those that are in direct c参考文献 or FPP. 一次包装コンポーネントの仕様は、識別のために特定のテストを含むべきです (e.g. IR). フィルム及び箔材料の仕様は、厚さまたは面積重量の制限を含むべきです. 適合性を確立するための情報 (e.g. 資格) 容器閉鎖システムの部分3.2.P.2で議論されるべきです. 比較研究は、パッケージング成分に特定の変更を保証することができます (e.g. 比較配信研究 (液滴サイズ) スポイトチップのメーカーの変化について). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1安定性の要約と結論 (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols us応募者は、ICHのQ1Eガイドラインを参考にしてくださいmmarized. 概要は含めるべきです, for example, 保管条件�C�び貯蔵寿命に�大きな変化は内で観察されなかった場合の保管条件及び貯蔵寿命. 医薬品有効成分および完成医薬品のWHOの安定性ガイドライン安定性試験 (19) APIとFPPSの事前資格審査に必要なコ�しかし、以上により、長期的なデータを超えてはなりま粒度分布�る必要があります. As outlined in the WHO stabil実際の数値結果は、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文より提供されなければなりません質が時間と共にどのように変化するかの証拠を提供することです, 湿度、光. 安定性プログラムは、APIまたはFPPの品質に影響を与える製品関連因子の研究を含んでいます, for example, 無菌製品について�互作用, 容器の閉鎖システムおよび包装材料. WHOの安�承認後の安定性プロトコルと安定性コミットメントが提供されるべきです��れば、写真の安定性試験は、FPPの、少なくとも1つの第一級のバッチで行われるべきです. APIまたはFPPのための公認薬局方のいずれ若しく�分布されている「光から保護する」場合には、ラベルに「光から保護する」状態には十分です, 写真の安定性試験の代わりに, 容器�最低でも��ムは、保護光であることが示されている場合. 剤形の特定の種類の追加のストレステストが適切かもしれません (e.g. 液体製品のための半固形物または凍結融解研究のための巡回研究). Accelerated, intermediate (if necessary) そして、長期テストの安定性データは、対象国アッセイ�行気候条件の下で、その意図された貯蔵寿命を通じて医薬品の安定性を示さなければなりません. 製品は気候帯IIIとIVの国々に供給されたときの�申請資料に含まれるべきですIIにおける国の保管条件で実施されている場合は、単に他の市場定量試験では��要件を適用することは、潜在的に規格外の製品につながる可能性があります薬物動態echnical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) 気候帯については、. 9月のとして有効 2011, 医薬品プログラムされたのWHO事前資格審査のために必要な長期貯蔵条件は、 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, PDに�書かれたコミットメント�署名と日付データ (表を参照してください 3) これらの条件にする必要があります. 代替長期どれも、その年の間に生産されていない場合を除き��要がありますし、適切な証拠でサポートされなければなりません. 他の保存条件は、不透過性、半透過性の容器に包装FPPS、冷蔵庫および冷凍庫で保管のために意�安定性の主要なバ�個々の総分解産物の試験およびアッセイ試CTDメントバッチまたは進行中のバッチのために提案されているものとの差異は、科学的に正当化されなければなりま�B�ん��きです. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) 保管温度 (ºC) Relative Humidity (%) 最小時間帯 (months) Accelerated 4グラフィカル ± 5 6 中級N / A Nこれらの手順のデータと検証を生成するために使用される分析方法に関する情報が含まれなけ�Q1B�なりS.4.4Q1E��び第二のバッチs no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953FPPの各提案力のon regarding the storage conditions. 貯蔵寿命を確立するために、, データは、少なくともパイロットスケールの2以上のバッチに提供されるべきです, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full pQ6Auction-scale batch. QOS-PDで安定性試験プログラムは、要約されるべきであり、安定性試験の結果を書類に報告されるべきであり、表にまとめ. 比例�目次��トとマトリックス化は、科学的に正当化場合に適用することができます. For sterile products, 無菌�可能な場合は��寿命の開始時と終了時に報告しなければなりません. 非経口製品について, サブ見える粒子状物質が頻繁に報告されなければなりません, 必ずしも必要ではないが、すべての試験間隔で. 細菌内毒素は、最初のテスト・ポイントで報告することだけです. プラスチック容器からの体重減少は、貯蔵寿命にわたり報告しなければなりません. 任意での使用期間と関連しかしながら��蔵条�これらに限定されません�と正当化しなければなりません, for example, 開封後, 再構成および/または任意の無菌および/または多製品の希釈またはバルク多用量容器に充填FPPSの最初の開封後 (e.g. 1000年代のボトル). If applicable, INUSE期間及び保管条件は、製品情報に記載すべき. The information on the stability studies should include detailFPPのために提供されなければなりませんstrength; batch number, APIのバッチ番号を含みます(s) そして、メーカー(s); batch size; 容器閉鎖システムを含むオリエンテーション (e.g. 直立, 反転, 側) where applicable; 完成 (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. 議論は、分析結果の範囲と認められた任意の傾向を含める必要があります. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Applicants shou遺伝毒性CH’s Q1E guideline (23) 安定性データから得られた結果の評価及び外挿の詳細については、 (e.g. if significant change was not observed within 6 加速条件でヶ月とのデータがこのセクションに配置する必要があります�の変動を示し、, 提案された貯蔵寿命は、長期データがカバー2倍の周期までの可能性, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). 提案されたストレージ・ステートメントと、貯蔵寿命提案ストレージ声明および貯蔵寿命 (そして、使用中の貯蔵条件や使用中の期間, if applicable) for the FPP should be provided. 安定性試験に基づいて使用するために推奨されるラベル文, WHOの安定性ガイドラインで提供されています. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2承認後の安定プロトコルと安定性のコミットメント (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. 主バッチの長期安定性に関する入手可能なデータは、PDの評価の際に付与された提案貯蔵寿命をカバーしていない一次安定性試験のコミットメント, コミットメントはしっかりと貯蔵寿命を確立するために、安定性研究を継続するためになされるべきです. A written commitment (signed and dated) 貯蔵寿命期間中の長期テストを継続する関係書類に含まれるべきです. コミットメント安定�以下�ンテナ閉鎖システム内の各強度の少なくとも3つの生産バッチで提案した貯蔵寿命を通じて行われるべきコミットメントバッチの長期安定性試験を研究します. 安定性のデータは、各強度の3つの生産バッチのために提供されていなかった場合は, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. WHOの安定性ガイドラインで説明したように継続的な安定性試験, 継続的な安定性プログラムは、その貯蔵寿命を超える製品を監視するために、製品が残っていることを決定するために設立され、ラベルの保管条件の下で仕様内にとどまると予想することができます. それ以外の場合は正当化されない限り、, すべての強さと、すべての容器施栓系で製造された製品の年間ごとに少なくとも1つのバッチ, if relevant, 安定性プログラムに含まれるべきです (unless none is produced during that yea付録��ケットおよびマトリックス�溶解結果は、発現されるべきですtten commitment (signed and dated) この効果に関係書類に含まれるべきです. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3安定性データ (ブレンドの均一性度定性試験の結果は、適切な形式で�外�重量変化��硬度ん (e.g. 表形式, grコーティング中の体重増加�出固体FPPSan指摘の例外を除いて、seまたは非無菌溶液nd validation of these procedures should be included. 不純物の特性についての情報は次の�含まれるべき�個々の結果の平均値と範囲の両方として��ートするために使�固体経口剤形のために�の結果と報告はPDに提供されるべきです. For quantitaこれらのバッチは、完全の代表、それはフル生産スケールのバッチに適用するシミュレート手順によって製造しなければなりません�いFPPの場合ch as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, 錠剤またはカプセルth the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A Appendices 3.2. A.1施設や設備該当なし (i.e. ないバイ�コンパレータ�ロジー製品). 3.2. A.2不定エージェントの安全性評価 3.2. A.3小説賦形剤小説の賦形剤は受け付けておりません. 3.2. R地域情報 3.2. R.1生産のドキュメント 3.2. R.1.1実行される生産書類少なくともパイロットスケールの二つのバッチの最小, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), 少なくともパイロットスケールの少なくとも一方のバッチ (比較生物学的利用能またはbiowaiverの研究で用いたバッチ) そして、�例えば��くすることができる第二のバッチを (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), 各強度のために製造されな�乾燥減量��せん. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, パイロットスケールは、一般的です, at a minimum, フル生産規模のものか十分の一 100 000 tablets or capsules, いずれか大きい方. 実行生産書類の写しは、比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiverの研究に使用バッチのために提供されるべきです. 実行生産書類上の事業者によって行われた表記法が明確に読みやすくする必要があ参照文献��ス・テストで十分通じ実行バッチ記録に含まれていない場合, データは、このバッチの均一性を示す比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiver研究に使用したバッチのために提供されなければなりません. バイオバッチの均一性を確立するためのデータは、日常の品質管理に必要とされるより大きな程度でテストを関与させるべきです. 実行記録の英訳は、該当する場合に提供されるべきです. 3.2.R.1.2マスター制作ドキュメントFPPマスター生産書類のコピーは、各提案力のために提供されるべきです, 商用バッチサイズや製造現場. マスター生産文書の詳細が含まれている必要があり, but not be limited to, the following: ■マスター式; ■調剤, 関連する材料および動作の詳細と加工・包装のセクション; 関連する計算を■ (e.g. APIの量は、アッセイ結果または無水基準に基づいて調整されている場合); ですべての機器の識別を■, at a minimum, タイプと作業能力 (作るなど、, モデルや機器番号, 可能であれば); ■プロセス・パ�バイオアベイラビリティ. 混合時間, 混合速度, フライス画面サイズ, 加�pH値温度範囲, 造粒終点と打錠機の速度 ( 対象範囲として表現)I M4S��内検査の■リスト (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, 崩壊時間, weight gain during coating, リーカーテスト, 最小充填, 明快さとフィルターの整合性チェック) and specifications; に関してサンプリング計画を■: - サンプリ�そして��が行われるべき手順 (e.g. 乾燥, 潤滑および圧縮), - テストされるべきサンプルの数 (e.g. 低用量FPPSのブレンド均一性のテストのため, ブレンダーのx位置からサン�R1リング泥棒を使用してブレンド引か), - テストの頻度 (e.g. �R2��またはカプセル充填時の重量変化は、すべてのx分); 製品の品質を確保するために必要な■注意事項 (e.g. 温湿度制御及び最大保持時間); 無菌製品について■, 標準作業手順への参照 ( SOP) 適切なセクションと、文書の最後に関連するすべてのSOPのリストで; ■理論と実際の収量; ■GMPの要件に適合. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2分析手順および検証情報QOS-PDテンプレートセクション2.3.R.2に提示テーブルは、セクション3.2.S.4.2から分析手順および検証情報を要約するために使用されるべきです, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2と3.2.P.5.3関連. 4.3 APIおよびFPP両方に関連する�ジェネリック�献の参考文献参照は、適切な場合PDのこのセクションに含まれるべきです. Module 4: このモジュールは、通常、マルチソースのために必要されていない非臨床概要 (generic) pharmaceutical products. これは、製品の安定性と安全性を正当化することを目的と毒性試験を扱います. モジュールは、非臨床データの適切なフォーマットおよび配置を示すために、完全性のために含まれています. ICH M4Sを参照してください。 (R2) for additional detail on the organization of Module 4 そして、研究デザインとデータ内容のICHの参照のための. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 調査は、調査報告書は、次の順�医薬品��ばならないレポート: 4.2.1 薬学 4.2.1.1 主な薬力学 4.2.1.2 二次薬力学 4.2.1.3 安全性薬理 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 分析法と検証レポート (別のレポートが用意されている場合) 4.2.2.2 吸収 4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 代謝 4 2.2.5 排泄 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用 (非臨床) 4.2.2.7 その他の薬物動態試験 4.2.3 毒性 4.2.3.1 単回投与毒性試験 (in order by species, by route) 4.2.3.2 反復投与毒性 (in order by species, byルートによる期間によって; including supportive tI Q6Anetics evaluations) 4.2.3.3 Genotoxicity 4.2.3.3.1 試験管内で 4.2.3.3.2 生体内で (支援トキシコキネティクス評価) 4.2.3.4 支援トキシコキネティクス評価を含みますcs eva種による順序で長期試験 (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 ショート- あるいは中�適切に反復投与毒性や薬物動態の下に含めることはできません測距研究を含みますmacokinetics) 4.2.3.4.3 他の研究 4.2.3.5 生殖発生毒性 4.2.3.5.1 不妊と初期胚発生 4.2.3.5.2 胚・胎児発�モジュール.3.5.3 出生前および出生後の発達, 母体の機能を含みます 4.2.3.5.4 研究の子孫 (幼若ノー�物) �別館および/またはさらに評価されています. 4.2.製品特性の概要の他の毒性試験 (if available) 4.2.3.7.1 抗原性 4.2.3.7.2 免疫毒性 4.2.3.7.3 機構研究 (場合は別の場所に含まれていません) 4.2.3.7.4 依存 4.2.3.7.5 代謝物 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 他の 4.3 参考文献モジュール 5: マルチソースのための臨床概要 (generic) pharmaceutical products, 唯一のモジュール 5.3.1 バイオ医薬品研究の報告書は、通常必要とされるであろう. However, モジュールのすべての部分は、非臨床データの適切なフォーマットおよび配置を示すために、完全性のために含まれています. ICH E3は、臨床試験報告書の編成上のガイダンスを提供します, 他の臨床データ, そして、コモン・テクニカル・ドキュメント内の参照S(CTD). Module 5 書類の準備と審査を簡素化すると完全性を保証するために、臨床試験報告書および関連情報を配置するための推奨構成を提品質情報の概要��、研究の主要な目的によって決定されるべきです. それぞれの研究報告は、唯一のセクションに表示されます. どこに複数の目標があります, 研究では、さまざまなセクションで相互参照する�ICHのQ2��あり�モ�即ちールの組織上の追加の詳細について、または説明の報告や情報はセクションまたはサブセクションのために利用できないときに提供されなければならない「ノー研究が実施しました」. ICH M4Eを参照�私てください。 (R2) for additional detail on the organization of Module 5 そして、研究デザインとデータコンテンツの追加ICH参照のため. 5.1 Table of Contents (Module 5) 研究レポートの目次が提供されるべきです. 5.2 臨床試験の表形式のリスト 5.3 臨床研究レポート 5.3.1 バイオ製薬の研究バイオアベイラビリティのレポート (BA) 研究では、医薬品の活性物質の放出の速度および程度を評価します. 比較BA又は生物学的同等性 (BE) 研究では、薬物動態を�分ることができます (PK), 薬力学的 (PD), 臨床的またはインビトロ溶解のエンドポイントで, 単回投与または複数回投与のいずれであってもよいです. 研究の主な目的は、薬物のPKを評価することである場合には, だけでなく、BA情報は、, 研究報告は、セクションに提出しなければなりません 5.3.1, そして、セクションで参照 5.3.1.1 および/または 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) 研究ではI Q1A��セクションのBAの研究では、静脈内または経口液体剤形•剤形の比例研究として与えられた薬物の全身利用可能性に固体経口剤形から放出と薬物の全身アベイラビリティを�BA��する•研究BE�含める必要がありますレポート, そして•食品効果の研究. 5.3.1.2 比較バイオアベイラビリティ (BA) および生物学的同等性 (BE) 研究では、同様の医薬品からの薬物物質の放出の速度および程度を比較し、このセクションの研究レポート (e.g., タブレットのタブレット, カプセルにタブレット). 比較BAまたはBEの研究では、間の比較を含むこと•有効性をサポートする臨床研究で使用される医薬品とに-販売される医薬品, •有効性と薬物製品をサポートする臨床試験で使用される薬物製品は、安定性のバッチで使用します, 異なるメーカーと•類似した医薬品. 5.3.1.3 in vitro-in vivo相関研究BAの情報を提供してインビトロ溶解研究レポート, in vivoでの相関関係を用いてin vitroデータ�WHOテクニカルレポートシリーズ�索して使用試験を含みます, should be placed in this section. バッチの品質管理および/またはバッチリリースに使用のin vitro溶出試験の報告書は、品質のセクションに配置する必要があります (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 人間学生物分析および/または生物薬剤学の研究のためまたはin vitro溶解試験における分析方法のためのバイオ分析や分析法の報告は、通常、個々の研究報告書で提供されるべきです. この方法は、複数の研究で使用される場合、, 方法とその検証は、セクションに一度含めるべきです 5.3.1.4 そして、適切な個々の研究報告書で参照. 5.3.2 ヒト生体試料を用いて、薬物動態の研究関連のあるのレポート 5.3.2.A 調査レポートの血漿蛋白結合 5.3.2.2 肝代謝や薬物相互作用の研究のレポート 5.3.2.3 他のヒト生体試料を用いた研究の報告 5.3.3 ヒト薬物動態試験の報告書 5.3.3.1 健常者のPKと初期忍容性研究レポート 5.3.3.2 患者のPKと初期忍容性研究レポート 5.3.3.3 内因子PK研究レポート 5.3.3.4 外因性要因PK研究レポート 5.3.3.5 人口PK研究レポート 5.3.4 人間の薬力学�FPP��究の報告書 5.3.4.1 健常者のPD及びPK / PD研究レポート 5.3.4.2 患者PD及びPK / PD研究レポート 5.3.5 有効性と安全性研究の報告書 5.3.5.1 主張表示に関連する制御された臨床試験の研究レポート 5.3.5.2 さもないとれていない臨床試験の参考文献の研究レポート 5.3.5.3 複数の研究から得られたデータの分析のレポート, 正式な統合分析を含み�QIS�, メタアナリシス, および分析を橋�生物学的同等性評価版情報フォーム��TIF� 5.3仕様されている製品についてはポストマーケティングの経験のレポート, マーケティングの経験をまとめたレSMPC��ト (すべての重要な安全上の所見を含みます)PILould be included. 5.3.7 症例報告書APIMFのアクセスの手紙�掲載 (提出されたとき) 臨床試験報告書と同じ順序に提出し、研究でインデックス化する際の臨床試験報告書のガイドラインは、このセクションに配置する必要があるICHまたはで付録として記述されている症例報告書および個々の患者データ一覧. 5.4 参照文書の参考文献のコピー, 重要な発表された論文を含みます, 公式議事録, またはその他の規制指導や助言は、ここで提供されるべきです. これは、臨床概要に引用される全ての参考文献のコピーを含んでいます, そしてモジュールで提供された臨床概要や個々の技術報告書に引用された重要な参考文献のコピー 5, 彼は、各参照のコピーを1つだけ提供しなければなりません. ここに含まれていない参照のコピーは、リクエストに応じてすぐに利用可能であるべきです. Appendix 1 比較溶解を実施し、評価するための推奨事項は、2つのFPPSの溶解測定プロファイル (e.g. 試験および参照 (comparator) または2つの異なる強み) 同じ試験条件の下でなされるべきです. 3つの時間点の最小 (除外ゼロ) should be included, 両方の基準時間点 (comparator) そして、試験製品は同じであること. サンプリング間隔は、プロ一方�学的比較のために短くする必要があります (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). 15分の時点では、製品は非常に迅速に溶解されているかどうかを決定するために及びf2を計算しなければならないかどうかを決定するために重要です. 徐放FPPSのために, 時点では発売予定の全期間をカバーするように設定する必要があります, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 リリースの長い期間のための12時間放出のための時間と追加のテスト間隔. 研究は、生理的な範囲をカバーし、少なくとも3つのメディアで実行されなければなりません, pHを含みます 1.2 塩酸, pH 4.5 バッファーとpHを 6.8 バッファ. 国際薬局方のバッファが推I Q5A��ています; 同じpH及び緩衝能を有する他の薬局方緩衝液も受け入れられます. 水は、追加の媒体として考えてもよいです, APIは、データが使用できない程度に緩衝媒体中で不安定である場合は特に. もし両方の試験および参照 (comparator) 製品には、より多くを示し、 85% の溶解 15 minutes, プロファイルは類似したと考えられていま�I Q3B��計算は必要ありません). Otherwise: ▪結果の比較溶出プロファイルの類似性は、類似度を定義し、以下の式を用いて計算されるべきです (f2): F2 = 50 ログ {[1+1/NΣnt= 1 (RT-TT) 2] -0.5× 100} RTとTtが参照してセントのAPIあたりの平均を溶解されている場合 (comparator) そして試験製品, 各々, 各時点で、. 間のF2値 50 and 100 2人の溶解プロフィールが類似していることを示唆しています. ▪1時点の最大は、後に検討すべきです 85% 参照の解散 (comparator) 製品に達しています. 場合には 85% 溶解が原因APIの溶解度が低いに到達することはできません, 溶解が漸近線まで行われるべきです (高原) に達した. ▪少なくとも 12 ユニットは、各プロファイルの決意のために使用されるべきです. 平均溶解値F2�、類似度を推定するために使用することができます, f2. 平均データを使用するには, 最初の時点での変化の割合の係数は以下でなければなりません 20% およびその他の時点で以下でなければなりません 10%. ▪遅延放出製品 (e.g. 腸溶性コーティング) 比較されています, 推奨条件は、酸性媒体です (pH 1.2) にとって 2 時間と緩衝液のpH 6.8 中. ▪徐放性ビーズのカプセルを比較します, 異なる強度は、APIを含むビーズの数を調整することによってのみ達成されている場所, 一つの条件 (通常、解除条件) 十分であろう. ▪界面活性剤は、比較溶出試験では避けるべきです. APIは、メディアのいずれにも溶解しない文では十分ではなく、界面活性剤の不在下でのプロファイルが提供されるべきです. 界面活性剤の選択と集中のための根拠が提供されなければなり�ヶ月�. 界面活性剤の濃度は、試験の識別力が損�不純物いようなものでなければなりません. REFERENCES: ICHコモン・テクニカル・ドキュメントの参照 (HTTP://www.ich.org) 1. I M4 - ヒト用医薬品の登録のためのコモン・テクニカル・ドキュメントの整理 (2016) 2. I M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: 効能 (2016) 3. I M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: 品質 (2002) 4. ICH M4S(R2) - Commoヒト用医薬品の登録のためのコモン・テクニカル・ドキュメント全性 (2002) ICH品質ガイドライン 1. ICH Q1A(R2) - 新薬物質と製品の安定性試験 (2003) 2. ICH Q1B安定性試験: 新薬物質や製品の写真の安定性テスト (1996) 3. I Q1D - ブラケットとマトリクス処理は、新薬物質と製品の安定性試験のためのデザイン (2002) 4. I Q1E - 安定性データの評価 (2003) 5. ICH Q2(R1) - 分析法のバリデーション: テキストと方法論 (2005) [以前Q2AとQ2Bガイドラインを組み合わせました] 6. I Q3A(R2) - 新薬物質中の不純物 (2006) 7. ICH Q3B(R2) - 新薬製品中の不純物 (2206) 8. I Q3C(R6) - Impurities: 残留溶媒Q3Cガイドライン(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, 生物学的製剤の品質Q5D [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Specifications: 新薬物質と新薬製品の試験方法と合格基準: 化学物質 (1999) 11. ICHのQ6B仕様: バイオテクノロジー応用医薬品/生物学的製剤のための試験方法と合格基準 (1999) [not needed for multisoマルチソースのために必要ではありませんcal products] 世界保健機関（WHO）のガイドライン 1. 医薬品の包装上のガイドライン: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. 活性医薬成分とで完成医薬品の安定性試験: WHO Expert Committee on Specification医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会ealth Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [一緒に 2015 更新テーブル地域別WHO加盟国のための安定条件] 3. マルチソースのドキュメントの提出のガイドライン (generic) 完成医薬品 (FPP): 品質パーツ, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Orga第43レポートO ジュネーブcal Report Series, No. 970), Annex 4 4. マルチソース (generic) pharmaceutical products: 互換性を確立するための登録要件に関するガイドライン, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. 交換可能なマルチソースの同等性評価のためのコンパレータ医薬品の選択に関するガイダンス (generic) 医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会での製品: Forty-ninth第49レポートlth Organization, (WHO Technical Repo世界保健機関x 8 2015 6. in vivoで生物学的同等性試験で実施する組織のためのガイダン医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会でmaceutical Preparations: 第五十レポート. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 世界保健機関テンプレート [HTTPS://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] 品質テンプレート 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. 生物学的同等性証跡情報フォーム (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. 生物学的利用能および生物学的同等性の研究やバイオ免除に関するWHOテンプレートのWHOガイドラインへの参照を作成します] Labelling Templates 1. 患者情報リーフレット - テンプレート 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. ラベリングテンプレートの附属書A: 製品ラベルのガイダンス製品のラベル付けを行う際の指針とテンプレートは、パッケージリーフレットのためのNAFDACのラベルテンプレートの指針に基づいていなければなりません, HTTPSでNAFDACのウェブサイトから入手可能です製品特性とラベリングの概要://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) SMPCドキュメントのフォーマットはNAFDAC SMPCテンプレートと一致しています. 情報は、英語の言語で提供されなければなりません. NAFDAC SMPCガイダンス使用NAFDAC SMPCのテンプレートモジュールを参照してください。 1.3.2 患者情報リーフレットPILのフォーマットはNAFDAC PILテンプレートと一致しています. 情報は英語で提供されなければならないNAFDAC PILガイダンス使用NAFDAC PILテンプレートモジュールを参照してください。 1.3.3 容器のラベル (内側と外側のラベル) プライマリとセカンダリの包装は、読みやすいで、次の情報を含める必要があります, 理解しやすいと消せない方法. 情報は英語で提供されなければなりません. コンテナ標識は、WHOのテンプレートと一致しています. NAFDACラベルガイダンス附属書Bを参照してください。: 品質全体のまとめで見つけテンプレートはNAFDACテンプレートを参照してください - 製品書類を (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) 附属書C: 世界保健機関によって認定済みされているアプリケーションや医薬品の標準作業手順の管理を, 登録はWHO認定済みの医薬品やワクチンの加速登録のための共同手続きを経てになります. その他の製品については, 特定のか顧みられない病気のためのものを含みます, 完全なアプリケーションが必要になります. 1.4 別のアプリケーションは、各製品に必要とされる用途に一般的なポリシー. 明確化の目的のために, 一つのアプリケーションは、同じ有効成分と同じ製造現場では同じメーカーの同じ強度を含む製品のために提出することができ, 同じ仕様および剤形に, しかし、パッキンやパックサイズのみが異なります. On the other hand, 別のアプリケーションは、同じ有効成分を含む製品のために提出されなければなりません(s) しかし、異なる塩, 異なる強さ, 剤形と独自のやブランド名. 1.4.1 アプリケーションアプリケーションのクラスは3に分類されなければなりません (3) •アプリケーションの更新•新しいアプリケーション (i.e., 登録) •アプリケーションのバリエーション ( i.e., 登録した製品の ) 1.4.2 医薬品の登録局長NAFDACに提出し、市場の許可の付与のためのディレクターの登録と薬事総局のコピーのいずれかのための新しいアプリケーションアプリケーション. 提出した申請書類に加え、, 申請者は、提供するものとします: i. 製品が製造された植物のサイトマスターファイル. (submitted in Module 3) II. NCEとイノベーターの製品について医薬品計画が提出されな�モジュールに提出ん. (Submitted in Module 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 登録の更新のための登録アプリケーションの更新のためのアプリケーションは、少なくとも、行わなければなりません 3 既存の登録の満了前に数ヶ月と「医薬品のためのリニューアル販売承認のライセンスのためのガイドライン」に従わなければなりません 1.4.4 登録した製品への変化のために登録された製品のアプリケーションの変化のためのアプリケーションは、要件「NAFDAC変動に関するガイドライン」に基づいて行わなければなりません 1.5 市場の承認のための製品の登録の申請アプリケーションの提出はNAFDACの局長に行われ、承認されたフォーマットに従って取締役の登録と薬事NAFDACをコピーされなければなりません. 特定の国で販売承認のためのもの製品について, アプリケーションは、その国でNMRAの頭に送付されなければなりません. 1.6 出願料申請手数料は、提出され、各アプリケーションのために支払われなければなりません. -これは、承認されたNAFDAC関税ごとにしなければなりません. その法律が必要とする他のものは、様々な国のMRAで充電することができます. 1.8 迅速な登録のためのタイムラインの完全なアプリケーション (地元で�CTDの、優先医薬品のみ), 登録のポスト承認変化とリニューアルを以内に処理されます 90 アプリケーションを受け取る営業日. 完全な新しいアプリケーションは、内部で処理されます 12 アプリケーションの受領ヶ月. 申請者は、内の任意の要求された追加データを提供する必要があります 6 months. 場合には、追加の時間が必要とされます, 正式な要請を提出しなければなりません. 1.9 申請者は、内クエリに書かれた回答を提出しないアプリケーションの撤退 6 その発行の日からヶ月, 申請者が申請を撤回したものとみ品質全体的な概要�が二度目の再�QOS-PD��されてい�品質情報の要約�分な生物学的同等性のテンプレート�, 製品は失格となると、アプリケーションは拒否されます. 申請Biowaiver申込書��BAF�要があります. 1.10 医薬品の登録が5のために有効なものでなければならない登録の有効 (5) そうでない場合はNAFDACによ�ラベリングテンプレート取り消さない限り、年, または、出願人が撤回. 1.11 2の中に医薬品の概要製品の特徴��アプテンプレート�ションに関連した決定によって被害何人月控訴 (2) 決定の通知の日からヶ月, NAFDACに書面での表現を作成し、魅力をサポートするための追加データを提出. 規制の意思決定をアピールするメーカーの要求を支持する文書は、モジュール内に配置されています 1.1.5 of the CTD. 1.1.5 of the CTD. NAFDACテンプレート品質テンプレート 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. NAFDAC BCS BiowaiverテンプレートB. NAFDACさらなる強度Biowaiverテンプレート. Labelling Templates 1. 患者情報リーフレット (PIL)- テンプレート 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. NAFDACラベルテンプレートの管理用テンプレート 1. CEPのアクセスの手紙 2. Letter of Access for APIMF [1] 用語「複雑FPPは、」無菌製品が含ま, 定量噴霧式吸入器製品, 乾燥粉末吸入器製品と経皮送達システム. 「複雑FPP」の下のその他の特定の製品には、リファンピシンまたはアルテミシニンを含むリトナビル/ロピナビルFDC錠剤とのFDCが含まれます. ABOUT LEXのArtifex LLPレックスのArtifex LLPは、メーカーのウィンドウがあります, 輸出, そして、規制食品や薬品の製品のディストリビューターがナイジェリアでライセンスを求めているとナイジェリア市場へのアクセスを求めます. 私たちは、ナイジェリアの法令遵守やデューデリジェンスサービスのためのワンストップショップです. 私たちは、取引プロセスの各ステップを経て越えて法的な指導をクライアントに提供します. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&Dヘルプデスクとどのように我々は、ナイジェリアのNAFDACして食品や薬品倉庫検査のお手伝いをすることができます, メールでお問い合わせください: lexartifexllp@lexartifexllp.com; コール +234.803.979.5959.

ナイジェリアでの医薬品の登録のためのガイドライン

ナイジェリアの医薬品の登録のための品質ガイドライン

レックスのArtifex LLP, ビジネス・商業ナイジェリアの法律事務所, 食品を導入しています & ドラッグ (F&D) 製造に関与した個人や企業を支援するために、ヘルプデスク, 分布, 食品医薬品局（FDA）と制御のためのナイジェリアの国家機関によって設定された要件を満たす上で輸出や規制食品や医薬品の輸入 ("NAFDAC"). この刊行物は、ナイジェリアの医薬品の登録のための品質ガイドラインを提供します.

NAFDACへの登録の費用

該当する関税やナイジェリアの食品や薬品登録のためのコストに関する情報については, 特定の製品の説明や画像でご連絡(S) 登録されることが求められます, そして、私たちはあなたに費用の見積もりをお送りします. lexartifexllp@lexartifexllp.comのメール, WhatsApp +234 803 979 5959.

ガイドライン

この出版物は広く受け入れられているフォーマットに沿って、ナイジェリアでのヒト用医薬品の登録の承認申請と調和のための国際評議会のプロセスを通じて達成共通の要件を調製するためのガイダンスを提供します (私) ヒト用医薬品の登録のための規制要件の.

特に, 文書は、西アフリカ保健機構によって固定西アフリカ諸国経済共同体における調和ドライブにヒト用医薬品の登録の承認申請のための庁の要件を揃えるしよう (OUT).

故に, この文書の導入は、最終的には、以下を支援します;

製品関係書類の整理や書式に関するガイダンスを提供することにより、医薬品の承認申請の準備.
コモン・テクニカル・ドキュメントの採用 (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·
ECOWAS加盟国の規制の調和の推進;
薬の中で他の技術との一般的な要件に関するガイダンスの規制当局の提供を共有するコラボレーションと情報
医薬品有効成分のための要件について詳しく説明 (API) そして完成医薬品;
提出と評価のしやすさを促進します;
品質不可欠な医薬品へのアクセスの強化;
より透明性のある規制システムの推進

略称の一覧

エイズ	後天性免疫不全症候群
API	活性医薬成分
APIMF	活性医薬成分のマスターファイル
.ATC	解剖治療的および化学分類
モバイル	の品質のために、欧州総局によって発行された適合証明書医薬品およびヘルスケア (EDQM)
CPP	医薬品の証明書
CTD	コモン・テクニカル・ドキュメント
DMF	ドラッグマスターファイル
ECOWAS	西アフリカ諸国経済共同体
FPP	完成した医薬品
GMP	適正製造基準
HIV	ヒト免疫不全ウイルス
私	以下のための技術要件の調和のための国際評議会ヒト用医薬品の登録
宿	国際非独占名前
MA	市場の認可
NCE	新規化学物質
NMRA	国立医薬品規制当局
OTC	市販薬以上
PIL	患者情報リーフレット
POM	処方箋専用薬
SMPC	製品特性の概要
OUT	西アフリカ保健機構
誰	世界保健機関

ナイジェリアの医薬品の登録申請の部の表示に関する一般原則

言語

販売認可を求めている製品のアプリケーションは、英語で提出しなければなりません.
英語に元の言語からドキュメントを翻訳する必要がある場合には, 翻訳の精度は、申請者の責任であり、翻訳は原産国の認定専門家によって認証されなければなりません.

データプレゼンテーション

関係書類は電子形式で提出しなければならないとCTDのフォーマットに従ってください. 別のフォルダは、各モジュール内のCTDの異なる部分に対して異なるモジュールおよびサブフォルダのために作成されるべきです. 文書は、MS WordでなければなりませんQISの例外を除いて検索可能なPDF形式で提出しなければなりません.

参考資料とテキスト

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. 任意の参照元の最新版, 指定発行年を使用する必要があります.

· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, 医学雑誌編集の国際委員会 (ICMJE).

· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. 必要な場合, 特に分析方法について, 仕様と手順, 参照ソースの関連部分のコピー(S) 含まれなければなりません.

· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.

PDの準備を容易にするために、, 品質 - これらのガイドラインは、ICH共通の技術文書の構造に従って編成されています (M4Q) ガイドライン.

M4Qのテキスト (CTD-Q) ガイドラインは、次のガイドラインに逐語的に修正再表示されています太字, 軽微な変更を加えてNAFDAC用語を収容し、医薬品のための適切であろう特定のテキストを含むこと, とりわけ:

A) 「薬物物質」「活性医薬成分」または「API」に置き換えられます

B) 「薬物製品」、「完成医薬品」又は「FPP」に置き換えられ.

C) 「アプリケーション」「製品関係書類」や「PD」に置き換えられます.

D) 「組み合わせ製品」は、「固定用量組み合わせ」または「FDC」に置き換えられ.

マルチソースのドキュメントの提出に関するWHOガイドラインから派生しNAFDACによる追加のガイダンス (ジェネリック) 完成品, 以下大胆なテキストはM4Qから再生しました (CTD-Q) ガイドライン (2), ICHのテキストから、それは容易に区別するために、通常のテキストに印刷され、PDのコンテンツのNAFDACの期待にさらに明確さを提供するために含まれています. このアプローチは、これらのガイドラインのテキストの識別と原点を容易にすることを意図しています (即ち. ICHからか、WHOから).

これらのガイドラインの内容は、他の既存のWHOやICH参考文献やガイドラインに記載した関連情報と併せて読まれるべきです. 既存のAPIおよび対応するマルチソース製品の品質は、新しいAPIやイノベーターに劣ってはなりません (コンパレータ) FPPS. 故に, この文書全体や他のWHOのガイドラインで参照されているICHガイドラインの原則は、同様に、既存のAPIとマルチソースの製品に適用される場合があります.

科学文献は、これらのガイドラインに概説された情報またはパラメータのいくつかの要件を満たすために適切かもしれません (例えば. 指定された識別された不純物の資格). 更に, 特定のセクションで概説した要件が提案されているAPIまたはFPPには適用できない場合があります. これらの状況では, 要約または科学文献への完全なリファレンスのいずれかを提供しなければなりません, または要求された情報の非適用性は明らかに付随する説明文で示されるべきです.

フォーマットに関するガイダンス

マルチソースのドキュメントの提出に関するWHOの一般的なファイリング指針のガイドラインに概説勧告 (ジェネリック) 完成品: 一般的なフォーマット: 共通の技術的な文書フォーマットの製品関係書類の準備は、PDのフォーマットとプレゼンテーションのために従うべきです.

セクションの繰り返しが適切に考慮することができるインスタンスの数があるかもしれません. セクションが繰り返されるたびに, セクションには、M4Qを次の括弧内に特徴的なタイトルを作成することによって、何を参照するか明確にされるべきです (CTD-Q) ガイドラインの見出し, 例えば. 3.2.S原薬 (またはAPI) (名, メーカーA).

以下は、発生する可能性の異なるシナリオのための品質モジュールの情報を提示するための推奨事項です:

開口部 (非独占情報) 各APIMF常にPDにその全体が含まれるべきです, 3.2.Sの別館として、.
複数のAPIを含むFPPため, 一つの完全な「3.2.S」セクションには、1つのAPIのために提供されるべきです, 他のAPIのそれぞれについて、別の完全な「3.2.S」セクションが続きます.
複数のメーカーからのAPIのための, 一つの完全な「3.2.S」セクションには、あるメーカーからのAPIのために提供されるべきです, 他のAPIメーカーのそれぞれからのAPIのための別の完全な「3.2.S」セクションが続きます.
複数の強みとFPPの場合 (例えば. 10, 50, 100 MG) 一つの完全な「3.2.P」セクションでは、サブセクション内に設けた異なる強度のための情報を提供しなければなりません. PDの一つの完全なコピーが各FPP強度のために提供されるべきです.
複数の容器の閉鎖システムとFPP用 (例えば. ボトルや単位用量ブリスタ) 一つの完全な「3.2.P」セクションでは、サブセクション内に設けた別のプレゼンテーションのための情報を提供しなければなりません.
複数のFPPSのために (例えば. 錠剤および非経口製品) 別々の書類は、それぞれFPPに必要とされます.
再構成希釈剤が供給FPP用(S) 一つの完全な「3.2.P」セクションには、FPPのために提供されるべきです, 希釈剤に関する情報、続いて(S) 別の部分で、「3.2.P」, 適切に.
共同ふくれFPPつの完全な「3.2.P」セクションでは、各製品のために提供されなければならないために.

CTDフォーマットの構造

CTD内の情報は、順番に、モジュールに編成されている構造化された一連の文書に編成され. コモン・テクニカル・ドキュメントおよびICH一般的な質問と回答のM4指導機関は、目次にドキュメントやガイダンスの定義を提供します (目次) フォーマッティング, CTD内および文書のページ付けのための相互参照, 分離およびセクション番号.

表 1: コモン・テクニカル・ドキュメントの主要なセクション見出し (CTD) フォーマット

数

タイトルとメインセクション見出し

1.0

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6 1.A

モジュール 1: 管理および製品情報

カバーレター

目次 (モジュール 1 に 5)

アプリケーション情報

製品情報

地域の概要

電子のレビュー文書

製品サンプル(S) (提出の時点で利用可能な場合)

付録

2.1

2.2

2.3

2.4

2.5

2.6

2.7 モジュール 2: コモン・テクニカル・ドキュメント (CTD) 概要

内容のCTD表 (モジュール 2 に 5)

CTDはじめに

品質全体の概要

非臨床概要

臨床概要

非臨床書かれており、集計概要

臨床概要

3.1

3.2

3.3 モジュール 3: 品質

モジュールの目次 3

データ本体

参考文献

4.1

4.2

4.3 モジュール 4: 非臨床研究レポート

必要ありません

モジュールの目次 4 ジェネリック医薬品

研究レポート

参考文献

5.1

5.2

5.3

5.4 モジュール 5: 臨床研究レポート

生物学的同等性または

モジュールの目次 5 Biowaiverために必要

該当するジェネリック

すべての臨床試験の表形式のリスト

臨床研究レポート

参考文献

MODULE 1 (管理および製品情報)

1.0 カバーレター:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. カバーレターを提出されているものを明確に述べるべきです, 要求書への参照を含みます (該当する場合) パッケージの簡単な説明.

· The cover letter should not contain any scientific information.

· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, そして次の情報が含まれなければなりません:

• アプリケーションタイプ, 新しいかどうかを指定, 更新または変動;

•NMRA出願番号 (NMRAによって発行されました);

•該当する場合、規制の認可の日.

• ブランド名, DCI, 投与量, プレゼンテーション, 剤形;

•メーカー名

•申請者の名前

•サンプル数が提出

サンプルカバーレターは、付属書Bに設けられています。: FORMS

1.1 モジュールを含むアプリケーションの内容の表 1 (モジュール 1-5)

目次 (目次) 全体の規制関係書類については、このセクションに配置する必要があります. これは、モジュールに含まれるすべてのドキュメントを一覧表示する必要があります 1-5. モジュール固有のTOCは、各モジュールに含まれています.

1.2 アプリケーション情報

1.2.1 アプリケーションの手紙

1.2.2 登録用紙

1.2.3 定款の証明書

1.2.4 委任状

1.2.5 申請者の公証宣言. (申請者は、提出された情報が真実かつ正確であることを宣言しなければなりません. 名前に関する情報, 出願人の位置と署名, 製品の詳細は公証宣言で提供されるべきであるし、日付を記入しなければなりません, 公証人が署名したとスタンプ)

1.2.6 委任状/受託製造契約

1.2.7 医薬品の証明書

1.2.8 適正製造基準の証明書

1.2.9 製造業の許可

1.2.10 商標登録の証拠

1.2.11 練習する警視薬剤師の年間ライセンス

1.2.12 構内の登録と保存の証明書

1.2.13 前の販売承認の証拠 (該当する場合)

1.2.14 GMP検査のための招待状

1.2.15 欧州薬局方の適性の証明書のコピー (該当する場合)

1.2.16 APIMFのアクセスの手紙(S) (該当する場合)

1.2.17 BCSベースのバイオアベイラビリティの研究を行うとの関係でBiowaiverリクエスト

1.2.18 さらなる強度のバイオアベイラビリティの研究を行うとの関係でBiowaiver要求

1.3. 製品情報

1.3.1. 製品特性の概要 (SMPC)

製品特性の概要のコピー (SMPC) このセクションに置かれるべきです. 改正は、評価の過程で要求された場合, 改訂されたSMPCの注釈付きバージョンが必要です. 注釈は、すべての変更を識別する必要があります, 最後に承認されたSMPCに関連するか、規制当局からの要求に応じて、どちらか.

1.3.2. ラベリング (アウター & 内側のラベル)

· All container labels, 内側と外側のラベルを含みます, このセクションで提供されなければなりません.

· This should include the labels for all strengths, 剤形および再構成希釈剤.

· When additional revisions are requested during the course of the review, 多分要求された改訂されたラベルの注釈付きバージョン, このセクションに配置する必要があります.

1.3.3. パッケージ挿入 (また、患者情報PILとして知られています)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) このセクションに置かれるべきです.

1.4. 地域の概要

1.4.1. 生物学的同等性評価版情報フォーム (TIF)

1.4.2. 品質情報の概要 (QIS)

1.5. 電子のレビュー文書

アプリケーションの電子版は、検索可能なPDF形式のいずれかで奨励されています (PDF). この電子文書は、CD-ROMに保存されなければなりません. 医薬品規制文書をサポートするために提出されたすべての電子メディアは、このセクションに配置する必要があります

1.6. サンプル

· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. 最終製品のパッケージが利用できないときモックアップパッケージが使用できることに注意してください.

モジュール 2: コモン・テクニカル・ドキュメント (CTD) 概要

モジュール 2 次のものが含まれ 7 セクション. マルチソースの場合 (ジェネリック) 医薬品, モジュール 2.4-2.7 通常は必要ありません.

2.1 内容のCTD表 (モジュール 2-5)

2.2 CTDはじめに

2.3 品質全体の概要

2.4 非臨床概要

2.5 臨床概要

2.6 非臨床書かれており、集計概要

2.7 臨床概要

2.1 C内容のTD表 (モジュール 2-5)

モジュールの目次 2 に 5 提供されるべきです.

2.2 CTDはじめに

導入は、独自の名前を含める必要があります, 非独占名または原薬の一般名, 会社名, 剤形(S), 力(S), 投与経路, そして、提案した表示(S). これは、簡単にモジュールの内容を記述する必要があります 2 に 5 それらに適切な相互参照を持ちます.

2.3 品質全体の概要

品質全体的な概要 (QOS) スコープとの概要を以下の概要であります

モジュール内のデータのボディ 3. QOSは、APIのセクションで構成さ (2.3.S), FPPセクション (2.3.P), 付録 (2.3.A) そして、地域情報 (2.3.R). QOSは、情報を含めるべきではありません, すでにモジュールに含まれていなかったデータや正当化 3 CTDの他の部分のか.

QOS-PDテンプレートは、このセクションのガイダンスに従って完了する必要があります.

ICH M4Qを参照してください。 (R1).

2.3. 他には物質

複数の原薬を含む製剤のための, 2.3.S.7にモジュール2.3.S.1内の情報は、各原薬のために提出されなければなりません, 明らかに、各モジュールのタイトルで、物質名やメーカーを特定します.

2.3. S.1一般情報 (名, メーカー)

モジュール3.2.S.1からの情報を含めます

2.3. S.2の製造 (名, 物理アドレス, 即ち, サイト)

モジュール3.2.S.2からの情報を含めます

メーカーに関する情報,

•名前を入力します, 各メーカーの住所と責任, 請負業者を含みます, 各提案の生産現場や施設は、製造とテストに関与します.

•製造プロセスの簡単な説明 (含めて, 例えば, 出発材料への参照, 重要なステップ, 再処理) 材料の日常的かつ一貫性の産生をもたらすことを意図しているコントロールは、(S) 適切な品質の; これは、フロー図として提示することができ.

•フロー図, 3.2.S.2.2に提供されます;

ソースの説明を•し、出発原料とAPIの製造に使用される生物由来の原材料, 3.2.S.2.3に記載され;

•ハイライト重要なプロセスの中間体, 3.2.S.2.4に記載され;

•プロセスバリデーションおよび/または評価の説明, 3.2.S.2.5に記載され.

2.3. S.3特性評価 (名, メーカー)

構造と異性の証拠の解釈の概要, で説明したように

3.2.S.3.1, 含まれるべき.

3.2.S.3.2に提供されたデータの集計概要, グラフィカルな表現を持ちます, 適切な場合に含まれるべき.

2.3. 原薬のS.4コントロール (名, メーカー)

仕様の正当化の概要(S), 分析手順, そして、検証が含まれなければなりません.

3.2.S.4.1からの仕様を提供しなければなりません.

バッチの集計概要は3.2.S.4.4から分析します, グラフィック表現と、適切な場合, 提供されるべきです.

2.3. S.5参照標準または資料 (名, メーカー)

3.2.S.5からの情報 (集計プレゼンテーション, 適切な場において) 含まれるべき.

2.3. S. 6コンテナクロージャーシステム (名, メーカー)

情報の簡単な説明と議論, 3.2.S.6から含まれなければなりません.

2.3. S. 7の安定性 (名, メーカー)

このセクションでは、行われた研究の概要を含めるべきです (条件, バッチ, 分析手順) そして結果と結論の簡単な説明, 提案された貯蔵条件, 再試験日または貯蔵寿命, 該当する場合, で説明したように 3.2. S.7.1.

承認後の安定プロトコル, 3.2.S.7.2に記載され, 含まれるべき.

3.2.S.7.3からの安定性の結果の集計概要, グラフィック表現と、適切な場合, 提供されるべきです.

2.3. P完成医薬品

2.3. P.1説明医薬品生成物の組成 (名, 剤形) 3.2.P.1からの情報が提供されなければなりません.

3.2.P.1から組成物が提供されなければなりません.

2.3. P.2医薬品開発 (名, 剤形)

3.2.P.2からの情報やデータの議論が提示されなければなりません.

臨床試験で使用される製剤の組成及び溶解プロフィールのプレゼンテーションの表に概要が提供されなければなりません, 該当する場合.

2.3. P.3の製造 (名, 剤形) 3.2.P.3からの情報が含まれている必要があり:

•メーカーに関する情報.

•製造プロセスの簡単な説明と適切な品質の製品の日常と一貫した生産をもたらすことを意図しているコントロール.

•フロー図, 下に設けられたとして、 3.2. P.3.3.

•プロセスバリデーションおよび/または評価の簡単な説明, で説明したように 3.2. P.3.5.

2.3. 賦形剤のP.4制御 (名, 剤形)

賦形剤の品質上の簡単な要約, 3.2.P.4で説明したように, 含まれるべき.

2.3. 医薬品のP.5制御 (名, 剤形)

仕様の正当化の概要(S), 分析手順と検証の概要, 不純物の特徴付けが提供されるべきです.

仕様(S) 3.2.P.5.1から提供されなければなりません.

バッチの集計概要は3.2.P.5.4下に設けられた分析します, 適切に含まれるべきグラフィック表現と.

2.3. P.6参照標準または資料 (名, 剤形)

3.2.P.6からの情報 (集計プレゼンテーション, 適切な場において) 含まれるべき.

2.3. P.7コンテナクロージャーシステム (名, 剤形)

3.2.P.7の情報の簡単な説明と議論が含まれなければなりません.

2.3. P.8の安定性 (名, 剤形)

行われた研究の概要 (条件, バッチ, 分析手順) そして、データの安定性研究と分析の結果や結論の簡潔な議論が含まれなければなりません. 保管条件及び貯蔵寿命に関して結論と, 該当する場合, 使用中の保存条件と貯蔵寿命が与えられるべきです.

3.2.P.8.3からの安定性の結果の集計概要, グラフィック表現と、適切な場合, 含まれるべき.

承認後の安定プロトコル, 3.2.P.8.2に記載され, 提供されるべきです.

2.3. 付録

2.3. 地域情報

2.4. 非臨床概要

非臨床概要は、モジュール内の情報の統合、全体的な分析を提供しなければなりません 4. 一般に, 非臨床概要については超えるべきではありません 30 ページ.

非臨床概要は、次の順序で提示されるべきです:

•非臨床試験の戦略の概要

•薬理学

•薬物動態

•毒性

•統合の概要と結論

•参考文献のリスト

統合の概要および結論は、明らかに実証されるように非臨床試験によって、ヒトの医薬の特性を定義し、論理的に到達すべきです, 意図した臨床使用のために、製品の安全性をサポートするだけでなく、主張の結論. 薬理学を取ります, 薬物動態, および毒性を考慮に結果, 製薬の安全なヒトへの使用のための非臨床調査結果の含意が議論されるべきです (即ち, ラベルに該当します).

I M4S (R2) モジュール 2.4 非臨床概要の内容のためのガイダンスを提供. モジュール内の非臨床情報 2.4 そして、モジュール 4 通常、マルチソースは必要ありません。 (ジェネリック) 医薬品. しかし、いくつかのケースでのような安全性不純物プロファイルの変化, 安全性評価の研究が行われるべきです.

2.5 臨床概要

臨床概要は、コモン・テクニカル・ドキュメントにおける臨床データの批判的分析を提供することを意図しています. 臨床概要は必ずしも包括的な臨床概要で提供されているアプリケーションのデータを参照します, 個々の臨床試験報告書 (I E3), およびその他の関連レポート; それは主に、それらのデータの結論と含意を提示しなければなりません, そしてそれらを再現べきではありません.

具体的に, 臨床概要はCTDにおける臨床情報の詳細な事実の要約を提供する必要があります, および臨床の概要は、他の関連情報と一緒にこれらの知見の簡潔な議論や解釈を提供する必要があります (例えば, 臨床的意義を有することができる適切な動物のデータや製品の品質問題).

臨床概要は次の順序で提示されるべきです:

2.5.1 製品開発の根拠

2.5.2 生物薬剤学の概要

2.5.3 臨床薬理の概要

2.5.4 有効性の概要

2.5.5 安全性の概要

2.5.6 利点とリスク結論

2.5.7 参考文献

I M4E (R1) モジュール 2.5 臨床概要の内容のためのガイダンスを提供.

Module 3: 品質

品質モジュールは、ICH M4Qに概説されている構造および例示的説明を以下 (R1). テキストのみが強調さが要求される場合には、文書から複製されます.

3.1 目次 (モジュール 3)

目次は、モジュール内の各試験報告書の場所を与える必要があります 3

3.2. データのSボディ – 原薬

次の情報が適用可能なAPIのための情報として提出することができます:

オプション 1 – APIの事前資格審査書類の確認
オプション 2- 欧州薬局方の適合の証明書 (モバイル)
オプション 3 – 活性医薬成分のマスターファイル (APIMF) 手順
オプション 4 - 製品ドシエで詳細

複数の原薬を含む製剤のための, 情報は、各原薬のために提出されなければなりません.

参照がCEPに行われている場合, 申請者は、CEPホルダーからのアクセスの手紙を提供する必要があります. アクセスの手紙は、モジュールで提供されるべきです 1.2.16. WHO事前資格審査の証拠も該当する場合、このセクションの下で提供されなければなりません.

申請者は、APIセクションの冒頭で明確に示す必要があります (PD内とQOS-PDで) 各APIのメーカーAPIに関する情報が送信されていますか. 出願人又はFPPの製造業者から提出されたAPIの情報が使用されているオプションに応じて、以下を含むべきです.

オプション 1: APIの事前資格審査書類の確認.

APIの事前資格審査書類の確認の完全なコピーは、モジュールで提供されるべきです 1, 一緒にFPPの製造者または申請者の名前で正式に記入承認ボックス付.

申請者は申請資料に以下の情報を提供する必要があります, QOS-PDにまとめたデータと.

– 3.2. S.1.3一般的なプロパティ - APIのメーカーの仕様によって制御されていない任意の追加の適用の物理化学的およびその他の関連するAPIの性質に関する議論, 例えば. このセクションのガイダンスに従って溶解度および多形.

– 3.2. S.2 - FPPの無菌性は、APIの無菌製造に基づいているならば、一緒に完全な検証データと滅菌プロセスに関するデータが提供されるべきです.

– 3.2. 構造および他の特性のS.3.1解明 - 研究は、多形および粒径分布を識別するために, 該当する場合, このセクションのガイダンスに従って.

– 3.2.S.4.1仕様 - そのような多形体および/または粒子サイズ分布としてAPIメーカーの仕様によって制御されていないすべてのテスト、APIメーカーの仕様の制限および任意の追加のテスト、受け入れ基準を含むFPPメーカーの仕様.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3分析手順と検証 - APIのメーカーの仕様のものに加えて、FPPの製造業者によって使用される任意の方法.

– 3.2. S.4.4バッチ分析 - 少なくともパイロットスケールの二つのバッチからの結果, FPPメーカーのAPI仕様に準拠実証.

– 3.2. S.5参照標準または材料 - FPPメーカーの参照標準に関する情報.

– 3.2.S. 7安定性 - 提案された再試験期間のいずれか長いか、または提案された保存条件は、認定済みAPIと高い温度または湿度である場合、データは再試験期間をサポートします.

■オプション 2: 欧州薬局方の適合の証明書 (モバイル)

CEPの完全なコピー (任意の附属書を含みます) モジュールで提供されるべきです 1. CEPのアクセスの宣言が正当CEPを指す医薬品プログラムさのWHO事前資格審査にFPPメーカー又は出願人に代わってCEPホルダによって記入されなければなりません.

加えて, 書かれたコミットメントは、申請者はCEPが撤回された場合にNAFDACに通知することが含まれなければなりません. また、CEPの撤退は、PDをサポートするためのAPIのデータ要件の追加の考慮が必要になることを申請者によって確認されなければなりません. 書かれたコミットメントは、モジュールにCEPのコピーを伴う必要があります 1.

一緒にCEPと, 申請者は申請資料に以下の情報を提供する必要があります, QOS-PDにまとめたデータと.

3.2. S.1.3一般的なプロパティ - 追加の適用の物理化学的議論やCEPおよびヨーロッパ薬局方によって制御されていないAPIの他の関連する特性. モノグラフ, 例えば. このセクションのガイダンスに従って溶解度および多形.
3.2. 構造およびその他の特性S.3.1解明 - 多形を識別するための研究 (CEPは、多形型を指定する場合を除き、) 粒度分布, 該当する場合, このセクションのガイダンスに従って.
3.2. S.4.1仕様 - すべてのテストおよびCEPおよびヨーロッパ薬局方の制限を含むFPPメーカーの仕様. モノグラフおよびCEPおよびヨーロッパ薬局方に制御されていない任意の追加のテストや受け入れ基準. モノグラフ, このような多形体および/または粒子サイズ分布として.
3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3分析手順および検証 - CEPおよびヨーロッパ薬局方のものに加えて、FPP製造業者によって使用される任意の方法のために. モノグラフ.
3.2. S.4.4バッチ分析 - 少なくともパイロットスケールの二つのバッチからの結果, FPPメーカーのAPI仕様に準拠実証.
3.2. S.5参照標準または材料 - FPPメーカーの参照標準に関する情報.
3.2.S. 6コンテナ閉鎖システム - CEPは、容器閉鎖システムを指定し、出願人が同一の容器閉鎖システムを使用する意図を宣言する場合を除き、説明及び一次パッケージング成分の識別を含む仕様.
3.2.S. 7の安定性 - CEPは、出願人が提案と同じかそれよりも長い再試験期間を指定する場合を除き、, 及び貯蔵条件は、同一または出願人によって提案されているものよりも高い温度及び湿度であります.

無菌のAPIの場合, 検証データを含むAPIの殺菌のためのプロセスに関するデータは、PDに含まれるべきです.

オプション 3: 活性医薬成分のマスターファイル (APIMF) 手順

化学の完全な詳細, 製造プロセス, APIの製造プロセスの検証中品質管理は、APIメーカーによってAPIMFとして提出することができます

そのような場合, 開口部 (非独占情報) 3.2.Sの附属書としてPDにその全体が含まれることが必要. 加えて, 出願人又はFPP製造者は、そうでなければ、それぞれのセクションに示されない限り、提供されるガイダンスに従って完全にPDとQOS-PDの次のセクションを完了しなければなりません:

一般情報S.1.1-S.1.3

S.2を製造

メーカー(S) S.2.1

製造プロセスおよびプロセスの説明はS.2.2を制御します

重要なステップおよび中間体S.2.4構造の解明及びその他の特性S.3.1のコントロール

不純物S.3.2

API S.4.1-S.4.5の制御

参考規格または材料S.5

コンテナクロージャーシステムS. 6

安定性S.7.1-S.7.3

その完全なAPIMFを保証するために、申請者の責任であります (即ち. 申請者のオープン部分とAPIの製造元の制限された部分の両方) APIメーカーによって直接NAFDACに供給され、出願人は、APIの現在の製造に関するAPIMFに関連する情報へのアクセスを有することです.

アクセスの手紙のコピーは、PDモジュールで提供されるべきです 1. APIMF保有者は、オープンの関連セクションを製造するためのオプション「PDにおける完全な詳細」のために提供し、彼らのAPIMFsの一部を制限ガイダンスを使用することができます.

リファレンスはまた、WHOテクニカルレポートシリーズでAPIMFガイドラインになされるべきです, ノー. 948, 別館 4 (4).

オプション 4: PDでの完全な詳細

3.2.S活性医薬成分のセクションに関する情報, 化学の完全な詳細を含みます, 製造プロセス, APIの製造とプロセスバリデーション時の品質管理, これらのガイドラインの後の項で説明したようPDに提出しなければなりません. QOS-PDは、セクションに従って完了されなければなりません 3.1 これらのガイドラインの.

3.2. S.1一般情報 (名, メーカー)

3.2. S.1.1の命名法 (名, メーカー)

原薬の命名法に関する情報が提供されなければなりません. 例えば:

•推奨国際非独占名前 (宿);

•公定名は、該当する場合;

• 化学名(S);

•会社や研究室コード;

•その他の非独占名(S), 例えば, 全国の名前, 米国一般名 (USAN), 日本の受理名前 (JAN); イギリスの承認の名前 (BAN), そしてケミカルアブストラクトサービス (CAS) 登録番号.

記載されている化学名は、科学文献に登場するものと、製品ラベル情報に表示されるものと一致する必要があります (例えば. 製品特性の概要で (SMPC) そして、パッケージリーフレット, また、患者情報リーフレットとして知られています (PIL)).

いくつかの名前が存在する場合好ま名が示すべき.

3.2. S.1.2構造 (名, メーカー)

構造式, 相対的および絶対的立体化学を含みます, 分子式, 相対分子量は、提供されるべきです.

この情報は、セクションで提供されたものと一致する必要があります 3.2. S.1.1. 塩として、遊離塩基または酸の分子量を、既存のAPIにも提供されなければなりません.

3.2. S.1.3一般プロパティ (名, メーカー)

構造, 分子式, 分子量、構造式が指定されています. キラル中心いずれかが特定された場合.

この情報は、仕様の開発に使用することができます, FPPSを策定中とリリースと安定性の目的のための試験で.

APIの物理的、化学的性質が議論されるべきです, 物理的な記述を含みます, 一般的な溶媒に溶解性 (例えば. 水, アルコール, ジクロロメタンおよびアセトン), 定量的な水性のpH溶解度プロフィール (例えば. pHは1.2から6.8, 用量/溶解量), 多型, pHとpKa値, 紫外 (紫外) 吸収極大とモル吸光係数, 融点, 屈折率 (液体用), 吸湿性や分配係数 (QOS-PDの表を参照してください). このリストは網羅的であることを意図するものではなく、含まれ得る情報のタイプに関する指示を提供されていません.

APIのために考慮すべき最も関連のプロパティの一部は、以下に詳細に説明されています.

身体的特徴

物理的な記述は、外観を含める必要があります, 色と物理的状態. 固体形態は、結晶性または非晶質であると同定されなければなりません (API固体形態の詳細については3.2.S.3.1を見ます).

溶解度および定量水性のpH溶解度プロフィール

以下は、APIデータの提出のためのすべてのオプションのために提供されるべきです.

一般的な溶媒の数の溶解度が提供されるべきです (例えば. 水中で, アルコール, ジクロロメタンおよびアセトン).

生理的pH範囲にわたって溶解度 (pHは1.2から6.8) いくつかの緩衝媒体がmg / mlとに提供されるべきです. この情報は、容易に入手できない場合 (例えば. 参考文献から), それは、社内で生成されなければなりません.

固体経口投与形態のための, 式に従って決定されるような投与量/溶解量が提供されなければなりません:

最大用量強度 (MG)

線量/溶解量=

薬の最小濃度 (mg / mlと) *

* 生理的なpH範囲にわたって決定最低溶解度に対応 (pHは1.2から6.8) そして、温度 (37 ± 0.5 °C).

生物薬剤学分類システムによると、 (BCS), 高度に可溶性 (または高度に水溶性) APIは、用量/溶解量を有するものである≤ 250 ミリリットル.

例えば, 化合物Aは、その最低の溶解性としてあり 37 ±0.5°C, 1.0 pHでのMG / mlの 6.8 とで利用可能です 100 MG, 200 MGと 400 mgの強み. このAPIは、その投与量/溶解量としてBCS高度に可溶性のAPIとはみなされないであろうよりも大きいです 250 ミリリットル (400 MG / 1.0 mg / mlと= 400 ミリリットル).

ポリモーフィズム

ICHのCTD-Qの質問と回答/場所の問題の文書で推奨されているように (5) 特定のデータがPDに位置すべき場所を以下のリストは説明します:

■多形相(S) 提案されているAPIに存在するセクションに記載されているべきです 3.2. S.1.3.

製造プロセスの説明およびプロセス制御を■ (3.2.S.2.2) 多形体を製造するかを示すべきです, 該当する場合.

APIの潜在的な多形形態を識別するために行わ参考文献や研究を■, 調査結果を含みます, セクションで提供されなければなりません 3.2. S.3.1.

多形体は、定義または限定する場合■ (例えば. 高溶解性および/または多型が問題として同定されたBCSないAPIの), 詳細はに含まれるべきです

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

追加情報は、これらのガイドラインの参照セクションに含まれています.

粒度分布

ICHのCTD-Qの質問と回答/場所の問題の文書で推奨されているように (5), APIの粒子サイズ分布を決定するために行われた研究は、セクション3.2.S.3.1に提供されるべきです (追加情報については、これらのガイドラインのこのセクションを参照してください。).

文献からの情報

支援データ及び特定の研究または公開文献からの結果は、内に含まれるか、このセクションに取り付けることができます。.

ICHガイドラインを参照してください。: Q6A及びQ6B

3.2. S.2の製造 (名, メーカー)

3.2. S.2.1メーカー(S) (名, メーカー)

名前, 住所, 各メーカーの責任, 請負業者を含みます, 製造とテストに関わる各提案の生産現場や施設が提供されなければなりません.

製造に関わる施設, パッケージング, ラベリング, APIのテストとストレージが一覧表示されます. 特定の企業が唯一の具体的な手順を担当している場合 (例えば. APIの製粉) これは明確に示すべきです.

メーカーや企業のリストは、生産や製造現場の実際のアドレスを指定する必要があります(S) 関与 (ブロックを含みます(S) そして、単位(S)), むしろ行政事務所より. 電話番号(S), ファクス番号(S) 電子メールアドレス (これは) 提供されるべきです.

有効な製造承認は、APIの生産のために提供されるべきです. 可能な場合は, GMPの遵守の証明書がモジュールにPDに提供されるべきです 1.

3.2. 製造プロセスとプロセスコントロールのS.2.2説明 (名, メーカー)

APIの製造工程の説明はAPIの製造のための申請者のコミットメントを表し. 情報が適切に製造プロセスおよびプロセス制御を説明するために提供されなければなりません. 例えば:

合成プロセスの流れ図(これは) 分子式が含まれていることを提供されるべきです, ウェイト, 収量範囲, 出発物質の化学構造, 中間体, 試薬およびAPI反射立体化学, 動作条件および溶媒を識別する.

製造プロセスの連続的な手続き物語を提出しなければなりません. 物語は含めるべきです, 例えば, 原材料の量, 溶剤, 商業的な製造のための代表的なバッチ規模を反映触媒および試薬, 重要なステップの識別, プロセス・コントロール, 機器および動作条件 (例えば. 温度, 圧力, pH値, そして、時間).

代替プロセスがプライマリ・プロセスと同じ詳細レベルで説明し、説明しなければなりません. 再処理の手順を識別し、正当化されなければなりません. この正当化をサポートする任意のデータは、いずれかの参照または3.2.S.2.5に提出しなければなりません.

APIMF手順が使用される場合、, APIMFの制限部分への相互参照は、機密情報のために示されてもよいです. この場合, 詳細な情報は、制限された部分で提示されている場合, PDのこのセクションのために提供される情報は、フローチャートを含みます (分子構造およびすべての試薬および溶媒を含みます) 製造プロセスの簡単な概要, 最終段階での特別な重点を置いて, 精製手順を含みます. しかしながら, 滅菌APIの, 殺菌プロセスの完全な検証データは、オープン部分に提供されるべきです (最終生成物の更なる滅菌が存在しない場合には).

次の要件は、API情報の提出のために4番目のオプションに適用されます, 詳細は、申請資料に提供される場合.

ICH Q7及びWHOテクニカルレポートシリーズで説明したように, ノー. 957, 別館 2, API出発物質は製造プロセスに導入される時点は、GMP要件を適用するための出発点であります. APIの出発物質自体が提案され、その選択は、製造業者によって正当化し、評価者によってそのように受け入れられる必要があります. 出発材料APIのアカウントに分子の複雑さを取る提案する必要があります, 最終APIへAPI出発物質の近接, APIの利用可能性は、市販の化学的およびAPI出発物質上に置かれた品質管理などの材料を開始します. この正当化は、関係書類に記載してNAFDAC GMP査察官による審査のために利用できるようにする必要があります.

出発物質APIは最終APIから複合分子および合成工程の最小限の数である状況では, 合成原料と呼ばれる更なる分子が提案されなければならないし、その選択は、出願人が正当化. 合成のための出発材料は、出願に記載されるAPIの製造工程における出発点を定義します. 出願人は提案し、合成のための出発物質として考慮されるべき物質を正当化すべきです (更なるガイダンスのセクションを参照してください3.2.S.2.3). APIへの前駆体は、発酵によって得られた場合には, または植物もしくは動物起源のものです, そのような分子は関係なく、複雑なAPIの出発物質を考慮することができます.

ワンステップ合成は、例外的な場合に受け入れられます, 例えば, API出発物質はCEPで覆われている場所, または出発物質APIは、医薬品プログラムさのWHO事前資格審査内APIMFまたはAPI予備充電過程を通じて受け付けたAPIであります, APIの構造は非常にシンプルであるとき、または一段階合成を正当化することができ, 例えば. エタンブトールまたはエチオナミド.

製造工程の詳細な説明に加えて、ICH M4Qの通り, 材料の回復, もしあれば, 彼らは、プロセスの中に導入する工程で詳細に説明されるべきです. リカバリ操作は、十分に不純物レベルが時間の経過とともに増加しないように制御されなければなりません. 溶剤の回収のために, 回収された溶媒の品質を向上させる任意の処理について説明するべきです. ろ液のリサイクルについて (母液) 第二作物を取得します, 情報は、材料をリサイクルすることができ母液と最大回数の最大保持時間で利用可能であるべきです. 不純物レベルのデータは、ろ液のリサイクルを正当化するために提供されるべきです.

複数の製造拠点がある場合は1つのAPIメーカーで使用されています, 表形式での包括的なリストは、各サイトでのプロセスを比較し、違いを強調する提供されるべきです.

製造に使用される全ての溶媒 (精製および/または結晶化工程を含みます(S)) 明確に特定されなければなりません. 最終工程で使用される溶媒は、高純度のものでなければなりません. 精製および/または結晶化の最終段階で回収された溶媒の使用は推奨されません; しかしながら, その使用は、ICHのQ7に概説として回収溶媒は、適切な基準を満たす十分なデータ実証のプレゼンテーションに正当化することができます.

多形または非晶質形態が同定されている場合は, 合成から得られたフォームは、記載すべき.

粒子サイズは、重要な属性と考えられる場合 (詳細については3.2.S.3.1を見ます) 粒子サイズ低減方法(S) (例えば. 製粉または微細化) 説明する必要があります.

正当化は、代替の製造プロセスを使用するために提供されなければなりません. 代替的なプロセスは、プライマリ・プロセスのためのと同じ詳細レベルで説明されなければなりません. 主要プロセスによって得られた別のプロセスによって得られたバッチは同じ不純物プロファイルを有することが実証されなければなりません. 得られた不純物プロファイルが異なる場合には、S.3.2で記載要件に応じて許容されることが実証されなければなりません.

パイロット規模の製造に関する情報を提供するために許容可能です, それは生産規模の代表とスケールアップされてはNAFDAC変動ガイドラインの要件に応じてNAFDACにすぐに報告されます.

3.2. 材料のS.2.3コントロール (名, メーカー)

APIの製造に使用される材料 (例えば. 原材料, 出発材料, 溶剤, 試薬, 触媒) 各材料は、プロセスに使用される識別表示されなければなりません. これらの材料の品質と管理に関する情報が提供されなければなりません. 材料は、その使用目的に適切な基準を満たしていることを証明する情報が提供されなければなりません, 適切に (で詳細

3.2.A.2). APIMF手順が使用される場合、, APIMFの制限部分への相互参照は、このセクションのために十分であると考えられます.

次の要件は、API情報の提出のために4番目のオプションに適用されます, 詳細は、申請資料に提供される場合.

API出発物質が完全に特徴付けられ、適切な仕様が提案され、正当化されなければなりません, 含めて, 最低でも, アイデンティティのための制御, アッセイ, 不純物含有量及び材料の任意の他の重要な属性. 各APIの出発材料のための, 製造現場の名前と住所(S) メーカーの(S) 指示されなければなりません. API出発物質の調製の簡単な説明は、各メーカーのために提供されなければなりません, 溶媒を含みます, 使用される触媒および試薬. 仕様の単一のセットは、すべてのソースからの材料に適用される出発物質のために提案されるべきです. API原料メーカーへの任意の将来の変更, 準備や仕様のモードが通知されるべき.

セクション3.2.S.2に示されるように合成するための出発材料はまた、定義される必要があるかもしれない場合があります. 一般に, PDに記載の合成のための出発物質べき:

A) 中間最終APIの前に一つ以上の合成工程の合成前駆体であります. 酸, 拠点, 塩類, エステルおよびAPIの類似の誘導体, ならびに単一の鏡像異性体のAPIのレースメイトとして, 最終中間体とは見なされません;

B) 十分に特徴付けされ, その構造の単離および精製された物質は、完全にその立体化学を含む解明しました (適用できる場合);

C) 他の一つ以上の特定の識別テスト、テスト、アッセイのための制限と指定うち含む十分に定義された仕様を有しています, 指定されていないと全不純物;

D) APIの構造に有意な構造フラグメントとして組み込まれます.

合成に使用される材料の仕様のコピー, 抽出, 単離および精製のステップはPDに提供されるべきです, 出発物質を含みます, 試薬, 溶剤, 触媒回収した材料. 仕様は各製造現場で使用される材料にも適用されることを確認が提供されるべきです. 合成のための出発物質の分析の証明書が提供されなければなりません. 出発物質に関する情報の要約は、QOS-PDに提供されるべきです.

最終的なAPIへの合成のための出発物質の不純物のキャリーオーバーが考慮され、議論されるべきです.

証明書は、APIおよびAPIを製造するために使用される出発物質および試薬は、動物海綿状脳症の薬剤を伝達するリスクなしであることを確認提供されなければなりません.

利用可能な場合は伝達性海綿状脳症に関する推奨事項とCEPの実証準拠 (TSE) 提供されるべきです. CEPの完全なコピー (任意の附属書を含みます) モジュールで提供されるべきです 1.

参考文献: I Q6A.

3.2. 重要なステップおよび中間体のS.2.4コントロール (名, メーカー)

重要なステップ: テストと受け入れ基準 (実験データを含む正当性を持ちます) プロセスが提供されるべきで制御されることを確実にするために、製造プロセスの3.2.S.2.2において同定重要なステップで行います.

中間体: 品質とプロセスの間に単離さ中間体の制御に関する情報が提供されなければなりません.

APIMF手順が使用される場合、, APIMFの制限部分への相互参照は、PDのこのセクションのために十分であると考えられます, また、申請者に関連する情報を除いて、.

次の要件は、完全な詳細は、申請資料で提供されているAPI情報の提出のための4番目のオプションに適用されます.

重要なステップは、特定されるべきです. これらは、することができます: 重要な不純物が除去または導入されている手順; そのような主要な化学変換にキラル中心又は得られるような本質的な分子構造要素を導入する工程; 固体剤形での使用に関連し得る固体特性とAPIの均質性に影響を有する工程.

孤立した中間体の仕様を提供しなければならないとアイデンティティのためのテストや受け入れ基準を含める必要があります, 純度およびアッセイ, 該当する場合.

参考文献: I Q6A.

3.2. S.2.5プロセスバリデーション及び/又は評価 (名, メーカー)

無菌処理及び滅菌プロセスバリデーション及び/又は評価の研究が含まれるべきです.

APIMF手順が使用される場合、, APIMFの制限部分への相互参照は、PDのこのセクションのために十分であると考えられます.

次の要件は、完全な詳細は、申請資料で提供されているAPI情報の提出のための4番目のオプションに適用されます.

すべてのAPIの製造工程が適切に制御されていることが期待されます. APIは、滅菌のように調製されている場合は完全な説明は、無菌処理及び/又は消毒方法の提供されなければなりません. 保管及び輸送中のAPIの無菌性を維持するために使用されるコントロールの説明は、提供されるべきです. 代替プロセスが正当化され、説明されなければなりません (予想される詳細レベルについて3.2.S.2.2のガイダンスを参照してください).

3.2. S.2.6製造プロセスの開発 (名, メーカー)

説明および議論は、製造工程および/または比較生物学的利用能またはbiowaiverを製造する際に使用されるAPIの製造現場に加えられた重要な変更を提供しなければなりません, 拡大する, パイロット, そして, 可能な場合は, 生産規模のバッチ.

リファレンスセクションで提供されるAPIのデータを参照すべきです 3.2. S.4.4.

APIMF手順が使用される場合、, APIMFの制限部分への相互参照は、PDのこのセクションのために十分であると考えられます.

3.2. S.3特性評価 (名, メーカー)

3.2. S.3.1構造の解明および他の特性 (名, メーカー) 構造の確認は、上のベース, 例えば. 合成経路およびスペクトル分析は、提供されるべきです. そのような異性のための電位としての情報, 立体化学の同定, または多形を形成するための可能性も含まれるべき.

構造の解明

PDは、品質保証を含める必要があります (QA) スペクトルの謄本, ピークの割り当てとAPIの構造を解明および/または確認するために行った研究からのデータの詳細な解釈. QOS-PDは、実施された試験のリストおよび研究から結論を含むべきです (例えば. 結果は、提案された構造をサポートしているかどうか).

公認薬局方に記載されていないAPIの, 化学構造を解明および/または確認するために行われた研究では、通常、元素分析が含まれます, 赤外線 (と), 紫外 (紫外), 核磁気共鳴 (NMR) および質量スペクトル (ミズ) 研究. X線粉末回折を含むことができる他の試験 (XRPD) および示差走査熱量測定 (DSC).

公認の薬局方に記載されたAPIのためには、一般的に提案された製造者のそれぞれからのAPIのIRスペクトルのコピーを提供するのに十分です(S) 公式に認められた薬局方標準品と同時に実行. 許容可能な参照標準または材料の詳細については、セクション3.2.S.5を参照してください。.

異性/立体化学

APIは、キラルである場合には, 特定の立体異性体又は立体異性体の混合物は、比較biostudiesで使用されてきたかどうかを指定する必要があります, 情報は、FPPで使用されるAPIの立体異性体に関して与えられるべきです.

立体異性の可能性が存在する場合, 議論は、製造プロセスから生じ得る可能な異性体およびキラリティーを導入した手順で含まれるべきです. コンパレータ製品におけるAPIとAPIの異性体組成の同じように確立すべきです. 異性体混合物又は単一の鏡像異性体の物理的および化学的特性に関する情報が提供されなければなりません, 適切に. API仕様は、異性体のアイデンティティおよび純度を確保するためにテストを含める必要があります.

異性体混合物中の異性体の相互変換のための潜在的な, 又は単一の鏡像異性体のラセミ化が議論されるべきです.

APIの単一の鏡像異性体は、非薬局方のAPIのために主張されている場合, 不斉中心の絶対配置の明確な証拠が提供されなければなりません, 単結晶のX線によって決定されるような.

もし, APIの構造に基づいて, 立体異性の可能性はありません, この旨を含めるのに十分です.

ポリモーフィズム

多くのAPIは、固体状態の異なる物理的形態で存在することができ、. 多型は、結晶格子における異なる配置および/または分子の立体配座を有する2つの以上の結晶相として存在するAPIの能力として特徴づけられます. 無定形固体は、分子の無秩序な配置からなり、識別可能な結晶格子を有しません. 溶媒和物は、溶媒の化学量論的または非化学量論のいずれかの量を含む結晶形であります. 組み込まれた溶媒が水である場合の溶媒和物はまた、一般的に水和物としても知られています.

同じ化合物の多形形態は、内部の固体構造が異なると, 故に, 異なる化学的および物理的特性を有することができます, 梱包を含みます, 熱力学的な, 分光, 動的, 界面と機械的性質. これらのプロパティは、APIの加工性に直接影響を持つことができます, 医薬品の製造と製品の品質と性能, 安定性を含みます, 溶解及びバイオアベイラビリティ. 多形型の予想外の出現または消失は深刻な製薬結果につながる可能性があり.

NAFDACやAPIメーカーと製品を登録しようとする申請者は、使用および/または生成するAPIの多型についての十分な知識を有することが期待されます. 多型に関する情報は、科学文献から来ることができます, 特許, 多型が懸念されるかどうかを判断するための大要または他の文献, 例えば. 高度に可溶性BCSではありませんAPIの. BSC非常に溶けないAPIの公開されたデータが存在しない場合には, APIは、複数の結晶形で存在することができる場合、多型スクリーニングが決定することが必要であろう. 多型スクリーニングは、一般に、異なる溶媒および条件を用いた結晶化研究によって達成されます.

多くの方法は、APIの多形形態を特徴付けるために使用することができます. 単結晶X線回折によって非等価構造の実証は、現在の多型の決定的な証拠とみなされます. XRPDはまた、多型の明確な証拠を提供するために使用することができます. その他の方法, 顕微鏡検査を含みます, 熱分析 (例えば. DSC, 熱重量分析およびホットステージ顕微鏡) そして、分光 (例えば. と, ラマン, 固体核磁気共鳴 (SSNMR)) 多形形態のさらなる特徴付けのために有用です. 多型が懸念される場合には, APIの応募者またはメーカーは、適切な方法であることを証明すべきです, 異なる多形を識別することができます, それらに利用可能です.

ディシジョン・ツリー 4 ICH Q6Aのスクリーニングが必要であり、ここで使用することができます 4(2) 異なる多形形態は、パフォーマンスに影響を与える可能性が異なる特性を持っているかどうかを調べるために使用することができます, 好適な多形がリリース時およびAPIのストレージ上で監視する必要があるかどうかを決定するための生物学的利用能および安定性FPPのと. 有利な多形体がある場合, 受け入れ基準は、市販の材料の多型等価性を保証するために、API仕様に組み込まれ、比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiverの研究に使用されるAPIバッチのことする必要があります. 上記の方法により、比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiver研究に使用されるAPIバッチの多型特徴付けが提供されるべきです. 多形を制御するために使用される方法は、好ましい形態に特異的であることが実証されなければなりません.

多型はまた、溶媒和または水和物を含むことができ、 (また、擬似多形として知られています). APIは、溶媒和形で使用されている場合, 次の情報が提供されるべきです:

3.2.S.2.4に無溶剤のAPIの仕様を■, その化合物は、合成前駆体である場合; 溶媒に対するAPIの重量比に適切な制限を含む溶媒和APIの仕様を■ (提案された制限をサポートするためのデータと); に溶媒和物を調製するために使用される方法の説明■ 3.2. S.2.2.

粒度分布

BCSは高度に可溶性固体FPPSに含まれていないAPIの, 溶解していないAPIを含むまたは液体FPPS, 材料の粒度分布および/またはFPPのインビボ挙動におけるインビトロでの効果を持つことができ. 粒度分布は、剤形の性能が重要になることが (例えば. 吸入製品の納入), 低用量錠剤の内容の均一性を達成 (例えば. 2 mg以下), 眼科用製剤及び懸濁液の安定性に所望の平滑度.

粒度分布は重要なパラメータである場合 (例えば. 上記の例のように、), APIのいくつかのバッチの調査からの結果が提供されるべきです, バッチの特性評価を含みます (これは) 比較生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用. API仕様は、バッチ内の材料との整合性を確保するために、粒子サイズ分布のコントロールを含むべきです (これは) 比較生物学的利用能およびbiowaiver研究で使用 (例えば. D10の制限, D50とD90). 基準は、統計的に確立されるべきです, 前述の試験からの試験結果の標準偏差に基づいて. 以下の実施例は、粒子サイズ分布の制限のために可能な受け入れ基準として例示目的のために提供され:

▪D10以下で (NMT) 10% Xミクロン未満、総容量の;

▪D50 XXμmのXXXミクロン;

▪D90以上を (NLT) 90% XXXXミクロン未満、総容量の.

粒度分布上の他のコントロールは、許容できると考えることができます, 科学的に正当化の場合.

参考文献: I Q6A.

3.2. S.3.2不純物 (名, メーカー)

不純物に関する情報が提供されなければなりません.

不純物の制御のための原則に関する詳細 (例えば. 報告, 識別と資格) ICH Q3Aに概説されています, Q3BとQ3C不純物ガイドライン (10-12). ICHガイドラインで議論要素のいくつかに起草追加情報は、以下に概説します.

かかわらず薬局方の規格が主張されているかどうかの, 議論は、合成から生じる電位と実際の不純物を設けなければなりません, APIの製造または分解. これは、出発材料をカバーする必要があります, 副産物, 中間体, 不純物や分解産物キラルおよび化学名を含める必要があります, 不純物の構造と起源. 薬局方のAPIの議論はAPIのモノグラフで指定された不純物に限定されるべきではありません.

QOS-PDテンプレートの表は、API関連およびプロセス関連不純物についての情報を要約するために使用されるべきです. QOSPDで, 用語「原点は」不純物が導入された方法と場所を指し、 (例えば. ステップから「合成中間体 4 副産物ステップから再配列に起因する潜在的な合成」または」の 6 「合成の). 不純物がAPIの代謝物である場合にも示すべきです.

報告のためのICHのしきい値, 識別 (個々の未知の不純物の上限を設定するために使用) そして資格は不純物への潜在的なエクスポージャーに基づいて決定されます, 例えば. 最大の毎日の投与量によって、 (MDD) APIの. 異なるMDD値を有する複数の剤形で使用可能なAPIと強みのために, プレゼンテーションのそれぞれのしきい値と、対応するコントロールは、不純物によるリスクに対処されていることを確認するために考慮されることが不可欠です. これは通常、最高電位毎日MDDを使用することによって達成されます, むしろ、維持用量より. 非経口製品についてはAPIの最大時間ごとの投与量も含まれるべき.

半合成起源のAPIはICH不純物ガイドラインの範囲内に入らないことを認めています. しかしながら, APIの性質および化学修飾ステップの程度に応じて, 不純物の制御に関する原則 (例えば. 報告, 識別と資格) 半合成起源のAPIへの適用するように拡張することができ. 例示的な例として, その前駆体分子発酵プロセスまたは植物または動物由来の天然物由来れたAPI, これは、その後、いくつかの化学修飾反応を受けています, 一般的にICH不純物ガイドラインの範囲内に入るであろう, その唯一の化学的ステップは、発酵産物からの塩の形成は、一般的ではないだろうだったのに対し、API. APIのこれらのタイプのためのいくつかの緯度があることが理解されます.

不純物の同定

これは、APIはモノグラフの開発中に考慮していない不純物を含むことができ、したがって、様々な供給源から得ることができ、薬局方により認識されます. 更に, 生産や供給源の変化が十分に公式の公定モノグラフによって制御されていない追加の不純物を生じ得ます. 結果として, 各PDは、提案された経路から生じ得る潜在的な不純物を考慮することが独立に評価されます(S) 合成の. これらの理由から、不特定の不純物のためのICHの制限のために (例えば. NMT 0.10% 若しくは 1.0 一日摂取量あたりミリグラム (いずれか低いです) MDDを持つAPIの≤ 2 g /日) 一般的に推奨されています, むしろ公式の公定モノグラフに表示されることがあり、不特定の不純物のための一般的な制限より, 潜在的に適用可能なICHの上限よりも高くなる可能性があります.

不純物の資格

ICH不純物ガイドラインは、不純物の資格のオプションのために相談する必要があります. 公式に認められた薬局方で特定された不純物のために指定された制限は、一般的に修飾されていると考えられます. 以下は、既存のAPI中の不純物の資格のための追加オプションです:

既存のAPIに存在する不純物の限度は検証これを用いた革新的な製品で観察されたもので、既存のAPIで見つかった不純物についての試験の結果を比較することによって受け入れられます, 安定性を示す分析手順 (例えば. 比較の (高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 研究). イノベーター製品のサンプルが入手できない場合, 不純物プロファイルは、同じ投与経路と異なる認定済みFPPと同様の特性と比較することができます (例えば. カプセル対タブレット). 研究は、同等のサンプルに実施することをお勧めします (例えば. 同年代のサンプル) 不純物プロファイルの意味のある比較を得るために.

研究から発生した不純物のレベルが修飾/許容されると見なされない加速またはイノベーターの保存条件を強調またはFPPを認定済みの下.

既存のAPI中の不純物の量はイノベーターまたは認定済みFPPで観察されたレベルを反映している場合、既存のAPIに存在する指定された不純物が修飾と考えられます.

受け入れ基準を設定するための基礎

不純物のための受け入れ基準を設定するための基礎が提供されるべきです. これは、API関連不純物の識別と資格のしきい値を考慮することによって確立されます (例えば. 出発材料, 副産物, 中間体, キラル不純物や分解産物) プロセス関連不純物についての濃度限界 (例えば. 残留溶媒) 該当するICHガイドラインに従って (例えば. Q3A, Q3C).

資格のレベルが最大許容限度として考慮されるべきです. しかしながら, 実際の製造工程能力よりもかなり広い限界は、一般に推奨されています. このために, 許容基準も考慮に各メーカーからのAPIのいくつかのバッチで見つかった不純物の実際のレベルを取って設定されます, 比較生物学的利用能またはbiowaiver研究のために使用バッチで見られるレベルを含みます. 定量的テストの結果を報告する際, 実際の数値結果は、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文より提供されなければなりません. バッチの多数の試験された場合においては、分析結果の範囲で試験されたすべてのバッチの結果を要約するために許容可能です.

提案されているルーチンの社内分析手順によって制御されていない公式の公定モノグラフで指定された不純物が特定された場合, ルーチン分析から自分の排除のための正当化が提供されるべきです (例えば. 「不純物D, 国際薬局方に記載されているEとF (Ph.Int。) モノグラフメーカーXによって使用される合成の提案された経路からの潜在的不純物」ではありません). 許容される正当化を提供することができない場合には、ルーチン、社内法が許容レベルで公式公定モノグラフで指定された不純物を分離して検出することが可能であることを実証しなければなりません (例えば. 0.10%). そのようなデモを行うことができない場合, ワンタイムの研究では、薬局方に記載されている不純物がないことを証明するために、いくつかの最近のバッチに薬局方の方法を適用し実施すべきです.

IクラスII溶剤(S) 使用前に適切な正当化が提供される場合、製造プロセスの最後のステップは、APIの仕様にルーチン制御から除外することができるまで. 未満を実証結果の提出 10% ICHのQ3Cの制限の (オプションI) 溶剤の(S) 三連続生産規模のバッチまたはAPIまたは適当な中間体の6つの連続パイロット規模のバッチは許容される正当な理由と考えられます. プロセスで使用される最後のステップの溶媒は、必ずしも日常最終APIで制御されなければなりません.

許容される残留溶媒の制限のガイダンスについてICH Q3Cを参照. トリメチルアミンの残基の限界 (お茶) いずれかであります 320 ICH Q3CオプションIに基づいてppmのか 3.2 許可毎日の暴露に基づいてmg /日 (PDE).

既知の不在, 確立された非常に有毒な不純物 (遺伝毒性) 副生成物としてプロセスに使用されるか、または形成が議論されるべきであり、好適な制限が提案されるべきです. 制限が可能な指針を適宜参照によって正当化されなければなりません (例えば. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) 産業用やUSFDAガイダンス. 原薬と製品の遺伝毒性や発がん性不純物, お勧めのアプローチ) 査読誌に実験的な安全性データまたは公開されたデータを提供することによって、または.

APIのバッチ中に存在することが製造工程で使用されると決定された金属触媒の残基は、仕様に制御されます. この要件は、製薬物質の意図的な構成要素であり、金属には適用されません。 (そのような塩の対イオンとして) FPP医薬賦形剤として使用されるか、または金属 (例えば. 酸化鉄顔料). 金属触媒又は金属試薬の残基の仕様限界にガイドライン (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) または任意の同等のアプローチは、この問題に対処するために使用することができます. 要件は、通常、より適切GMPによって対処される余分な金属汚染物質には適用されません。, 良好な分布の実践 (国内総生産) このような製造装置および環境に由来する金属汚染を覆う認識薬局方のモノグラフ中の重金属試験として、または任意の他の関連する品質の提供.

参考文献: I Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. APIのS.4コントロール (名, メーカー)

3.2. S.4.1仕様 (名, メーカー)

APIの仕様を提供しなければなりません.

ICHのQ6Aガイドラインで定義されているように (6), 仕様です:

「「テストのリストを, 分析手順及び適切な受け入れ基準への参照, 数値限定は、です, 範囲, 記載の試験用または他の基準. これは、APIまたはFPPは、その使用目的のために許容できると見なされるために従うべき先の一連の基準を確立します. 仕様への適合は、「つまりAPIおよび/またはFPP, 記載された分析手順に従って試験した場合, 記載されている受入基準を満たしています. 仕様が提案され、正当化、製造業者によっておよび規制当局によって承認されている重要な品質基準です。」」

API仕様書のコピー, 権限のある担当者が日付と署名 (例えば. 品質管理や品質保証部門の担当者) PDに提供されるべきです, 各APIのメーカーからの仕様を含むだけでなく、FPPメーカーのものを.

FPPメーカーのAPI仕様では、見出しの下にQOS-PDテンプレートの表に従って要約されなければなりません: テスト, 受け入れ基準と分析手順 (タイプを含みます, メソッドのソースとバージョン).

▪申請者によって宣言された標準が正式に認識することができ大要標準 (例えば. BP, JP, ステアリン酸. Ph.Int。, USP) または社内 (メーカーの) 標準.

▪仕様参照番号とバージョン (例えば. リビジョン番号、および/または日付) バージョン管理の目的のために提供されるべきです.

分析手順について▪, タイプが使用される分析手法の種類を示す必要があります (例えば. ビジュアル, と, 紫外, HPLCまたはレーザー回折), ソースは、分析手順の起源を指し、 (例えば. BP, JP, そしてヨーロッパ薬局方. Ph.Int。, USPまたは社内) バージョン (例えば. コード番号/バージョン/日付) バージョン管理の目的のために提供されるべきです.

複数のAPIメーカーがある場合には, FPPメーカーのAPI仕様は、各メーカーの同一である仕様の1つのコンパイル設定する必要があります. 「製造業者AからのAPIについては」仕様書に声明を持つ単一のパラメータに対して複数の合格基準および/または分析法を下に置くために許容可能です (例えば. 残留溶媒の場合).

任意の非日常的な試験は、明確にそのように識別し、非日常試験の頻度の提案と一緒に正当化されなければなりません.

ICH Q6Aガイドライン (6) APIの普遍的かつ具体的なテストや評価基準の数のための勧告を概説.

参考文献: I Q6A, Q3A, Q3Cと公式に認められた薬局方.

3.2. S.4.2分析手順 (名, メーカー)

APIをテストするために使用した分析手順が提供されなければなりません.

PDに設けられたテスト結果を生成するために使用される、社内分析手順のコピー, だけでなく、FPPメーカーがAPIの通常の試験のために提案されているもの, 提供されるべきです. 変更されない限り、公式に認められ大要分析手順のコピーを提供する必要はありません.

異なる分析手順および検証情報の数を要約するテーブル (例えば. HPLCアッセイ/不純物方法, ガスクロマトグラフィー (GC) 方法) QOS-PDの2.3.R地域情報セクションに見出すことができます (即ち. 2.3.R.2). これらのテーブルは、残留溶媒の決意ためFPPメーカーの社内分析手順を要約するために使用されるべきです, APIのアッセイおよび純度, QOS-PDのセクション2.3.S.4.2で. PDにおけるアッセイおよび純度データを生成するために使用される他の方法は、2.3.S.4.4に要約することができます。 (C) または2.3.S.7.3 (B) QOS-PDの. 変更がなされていない限り、正式に認められ大要方法を要約する必要はありません.

HPLCは通常、API関連不純物を決定するための最適な方法と考えられているが, このようなGCおよび薄層クロマトグラフィーのような他のクロマトグラフィー法 (TLC) 適切に検証された場合にも使用することができます. 関連物質の決意のために, 参照標準は、通常、特定された不純物のそれぞれに利用可能であるべきです, 特に毒性であることが知られており、不純物の濃度が自分の参照標準に対して定量化されなければなりません. 不純物の規格は薬局方から得ることができます (個々の不純物または分解能混合物), 商業的供給源からまたは社内準備. 不純物のレベルを推定するために外部標準としてのAPIを使用することが許容されると考えられています, これらの不純物の提供応答係数は、APIのそれに十分に接近しています, 即ち. の間に 80 そして 120%. 応答係数がこの範囲外である場合には、まだAPIを使用するために許容され得ます, 提供される補正係数が適用されます. 補正係数の計算をサポートするためのデータは、社内の方法のために提供されなければなりません. 不特定不純物は、個々の不特定の不純物のために確立された限界に対応する濃度で、参照標準としてAPIの溶液を用いて定量化することができます (例えば.

0.10%). Ph.Intにおける関連物質用試験. ラミブジンのための研究論文は、典型的な一例として.

システム適合性テスト (海面水温) 方法の不可欠な部分を表し、選択されたクロマトグラフィーシステムの良好な性能を確保するために使用されています. 最小として、, HPLCおよびGC純度法は、解像度と再現のためするSSTを含むべきです. HPLC法は、API関連の不純物を制御するために, これは、典型的には、不特定の不純物の限界に相当する濃度でAPIの溶液を用いて行われます. 2つの一番近い溶出するピークの分解能は、一般的に推奨されます. しかしながら, 正当場合、代替のピークの選択は、使用することができます (例えば. 毒性不純物の選択). Ph.Intに従い. 分析の方法のセクション再現テストを繰り返し注入の許容数を含める必要があります. HPLCアッセイ法は再現性のためとさらにいずれかのピークの非対称性における海面水温を含める必要があります, 理論段数や解像度. TLC法のための, 海面水温は、分析物を分離し、検出するシステムの能力を確認する必要があります(S) (例えば. 不特定の不純物の限界に対応する濃度でAPIに対応するスポットを適用することによって).

参考文献: ICHのQ2, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 943, 別館 3.

3.2. 分析手順のS.4.3検証 (名, メーカー)

分析検証情報, APIをテストするために使用した分析手順のための実験データを含みます, 提供されるべきです.

コピーはPDに設けられたテスト結果を生成するために使用される分析手順の検証報告書の提供されなければなりません, だけでなく、FPPメーカーがAPIの通常の試験のために提案されているもの.

異なる分析手順の数と検証情報を要約するテーブル (例えば. HPLCアッセイおよび不純物方法, GC法) QOS-PDの2.3.R地域情報セクションに見出すことができます (即ち. 2.3.R.2). これらのテーブルは、残留溶媒の決意ためFPPメーカーの分析手順の検証情報を要約するために使用されるべきです, APIのアッセイおよび純度, QOSPDのセクション2.3.S.4.3で. PDアッセイおよび純度データを生成するために使用される他の方法の検証データは2.3.S.4.4に要約することができます。 (C) または2.3.S.7.3 (B) QOS-PDの.

規制当局および薬局方自身によって認識されるように, 大要方法の検証が必要になることができます. 公開されたように公定法は、典型的には、特定の製造業者からのAPIまたはFPPの発信元に基づいて検証され. 同じAPIまたはFPPの異なるソースは、モノグラフの開発中に考慮されなかった不純物および/または分解生成物を含むことができます. 故に, モノグラフと大要方法は、意図されるソースからのAPIの不純物プロファイルを制御するための適切な実証されなければなりません(S).

一般的検証に大要のAPIアッセイ法のために必要ではありません. しかしながら, 概論モノグラフで指定されていない任意の潜在的な不純物が存在する場合、特定の公定分析法の特異性が実証されなければなりません. 公式に認められ大要方法は、モノグラフで指定されていないAPI関連不純物を制御するために使用された場合, 方法の完全な検証は、これらの不純物に対して期待されています.

公式に認められ大要標準特許請求の範囲に記載されており、社内の方法は、大要メソッドの代わりに使用されている場合 (例えば. アッセイまたは指定された不純物のために), 社内および大要方法の同等性が実証されなければなりません. これは、両方の方法によって、一つのサンプルの重複分析を行い、研究の結果を提供することによって達成することができます. 不純物方法について分析したサンプルは、それらの仕様限界に相当する濃度で不純物でスパイクAPIであるべきです.

参考文献: ICHのQ2.

3.2. S.4.4バッチ分析 (名, メーカー)

バッチとバッチ分析の結果の説明が提供されるべきです.

提供される情報は、バッチ番号を含める必要があります, バッチサイズ, 日付と比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiver研究に使用される関連APIバッチの生産拠点, 前臨床および臨床データ (該当する場合), 安定, パイロット, スケールアップし、, 可能な場合は, 生産規模のバッチ.

これらのデータは、仕様を確立し、APIの品質の一貫性を評価するために使用されています.

分析結果は、APIの各提案された製造現場からの少なくともパイロットスケールの少なくとも二つのバッチから提供されるべきであり、バッチを含むべきです(これは) 比較生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用. パイロット規模のバッチは、完全の代表とフル生産スケールのバッチに適用することをシミュレートする手順によって製造しなければなりません.

分析の証明書の写し, 両方のAPIメーカーから(S) そして、FPPメーカー, プロファイルのバッチのために提供されなければならないとテスト結果を生成するための責任がどのような企業が特定されなければなりません. FPPメーカーのテスト結果は、QOS-PDで要約しなければなりません.

観測に焦点を当てるべき結果についての議論は、様々なテストのために注意しました, むしろ、そのような「すべてのテストが仕様を満たしている」などのコメントを報告より. 定量試験では (例えば. 個々総不純物テスト、アッセイ試験), 実際の数値結果が、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文よりも設けられていることを保証しなければなりません. 議論と正当化は、不完全な分析のために提供されるべきです (例えば. 結果は、提案仕様に従ってテストされていません).

参考文献: I Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. 仕様のS.4.5の正当化 (名, メーカー)

APIの仕様のための正当化が提供されるべきです.

議論は、特定のテストの包含に提供されるべきです, テストの進化, 分析手順と許容基準, そして、公式に認められ大要標準との違い(S). 公認概論方法は変更または修正や交換方法の説明を置換されている場合(S) 含まれるべき.

特定のテストのための正当化, 分析手順と許容基準は、PDの他のセクションで説明されている可能性があり (例えば. 不純物や粒子サイズ分布のために) そして、ここで繰り返す必要はありません。, 相互参照が提供されるべきです.

参考文献: I Q6A, Q3A, Q3C, 正式薬局方を認識.

3.2. S.5参照標準または材料 (名, メーカー)

APIのテストのために使用する標準または参照資料についての情報が提供されなければなりません.

情報は参照標準に提供されるべきです(S) PDのデータを生成するために使用, ならびにルーチンAPIとFPPテストでFPP製造業者によって使用されるもの.

起源(S) APIのテストで使用される参照標準または材料が提供されなければなりませんの (例えば. 識別のために使用されるもの, 純度およびアッセイテスト). これらは、一次または二次参照標準として分類することができ.

適切な一次参照標準は、公認の薬局方源から得られるべきです (例えば. BP, JP, そしてヨーロッパ薬局方. Ph.Int。, USP) どこが存在します, そして、ロット番号が提供されなければなりません. 薬局方の規格は、APIおよび/またはFPPのために主張されている場合, 利用可能な場合、一次参照標準は、薬局方から得なければなりません. 公式に認められた薬局方源からの一次標準品は、さらに構造の解明を必要としません.

それ以外の場合は一次標準は完全に特徴付けされたAPIのバッチかもしれ (例えば. IRによります, 紫外, NMRおよび質量分析 (ミズ) 分析). さらに精製技術は、化学参照標準として使用するために許容される物質をレンダリングするために必要とされるかもしれません. 化学基準物質のための純度要件は、その使用目的に依存します. 物質中の不純物の小さな割合の存在は、多くの場合、テストに顕著な影響を与えないので、識別テストのために提案化学基準物質は細心の精製を必要としません. 一方, アッセイで使用される化学的基準物質は高純度を有していなければなりません (といった 99.5% 乾燥又は水/溶剤を含まない基準で). 主な参照標準の絶対量が宣言されなければならないとスキームに従うべきです: 100% マイナス有機不純物 (アッセイ法により定量化, 例えば. HPLCまたはDSC) 乾燥減量することにより無機不純物マイナス揮発性不純物マイナス (含水率マイナス残留溶媒又は).

二次 (または社内) 参照標準は、適切な一次標準品に対してそれを確立することによって使用することができます, 例えば. 基準が付随して、分析の証明書を提供することにより、実行して、プライマリおよびセカンダリ参照のIRの読みやすいコピーを提供することにより、, 一次参照標準に対して決定アッセイを含みます. 二次参照標準はしばしば特徴付けルーチン試験に使用されるもの以外の追加の手順とその意図される目的のために評価されます (例えば. 追加の溶媒は、通常の目的のために使用されていない追加の精製工程の間に使用される場合).

参照標準は、通常、指定された不純物のために確立されるべきです. 追加のガイダンスのために3.2.S.4.2を参照してください。.

参考文献: I Q6A, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 943, 別館 3.

3.2. S. 6コンテナクロージャーシステム (名, メーカー)

容器閉鎖システムの説明(S) 提供されるべきです, 各一次パッケージ部品の構成材料の識別情報を含みます, そして、その仕様. 仕様は、説明および識別を含むべきです (そして、図面と限界寸法, 適切な場において). 非大要方法 (検証と) 含まれるべき, 適切な場において.

非機能的二次包装コンポーネントの場合 (例えば. 追加的な保護を提供しないもの), 唯一の簡単な説明が提供されるべきです. 機能的な二次包装コンポーネントの場合, 追加情報が提供されるべきです.

適性がに関して説明されるべきです, 例えば, 材料の選択, 水分と光から保護, APIと構造材料の互換性, 容器及び浸出に吸着含みます, および/または構成材料の安全性.

ザ・ WHO医薬品の包装上のガイドラインと公式に認められました薬局方 APIのパッケージ情報に関する勧告のために相談する必要があります.

一次包装コンポーネントは、APIまたはFPPと直接接触しているものです. 一次包装コンポーネントの仕様が提供されるべきであると同定するための特定のテストを含むべきです (例えば. と).

APIの二次包装に適用されたラベルのコピーが提供されるべきであると保管の条件を含める必要があります. 加えて, APIの製造者の名前と住所は、容器上に明記されなければなりません, かかわらず、再ラベルがAPI配信処理中の任意の段階で行われるかどうかの.

2. S. 7の安定性 (名, メーカー)

3.2. S.7.1安定性の要約と結論 (名, メーカー)

実施された試験の種類, 使用されるプロトコル, そして、の研究結果を要約する必要があります. 要約は、結果を含むべきです, 例えば, 強制分解研究やストレス条件から, だけでなく、保管条件及び再試験日または貯蔵寿命に関して結論, 適切に.

WHOのガイドライン活性医薬成分および完成安定性試験医薬品 APIとFPPSの事前資格審査に必要なコアの安定性データパッケージの推奨事項について相談する必要があります.

WHOの安定性ガイドラインに概説されるように, 安定性試験の目的は、にあります: 「APIの品質やFPPは、温度などの環境要因の様々な影響を受けて、時間とともにどのように変化するかの証拠を提供します, 湿度と光。」

QOS-PDテンプレートの表は、安定性試験及び関連情報からの結果を要約するために使用されるべきです (例えば. 条件, テストパラメータ, 結論と約束).

ストレステスト

ICH Q1Aのガイダンス文書で概説したように, APIのストレステストは、おそらく分解生成物を識別するのに役立ちます, 順番に, 分解経路及び分子の固有の安定性を確立し、使用される分析手順の安定性を示す力を検証することができ.

ストレステストの性質は、個々のAPIと関係するFPPの種類に依存します.

ストレス・テストは、APIの単一のバッチで行ってもよいです. 典型的ストレス条件の例については、セクションを参照 2.1.2 の WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2, と同様, 「活性医薬成分の分解経路の研究の代表的なセット」, に: WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 929, 別館 5, 表A1.

ストレステストの目的は完全にAPIを劣化させるが、劣化が小さな範囲で発生させることではありません, 非分解APIと比べてアッセイによるAPIの典型的には10〜30％の損失. いくつかの劣化が発生したように、このターゲットが選択されています, 二次製品を生成するのには十分ではありません. APIは、特定のストレス要因に特に敏感であるとき、このための条件と期間を変化させることが必要があるかもしれません. 分解生成物の合計不在の後で 10 日APIは、特定のストレス条件下で安定であると考えられます.

QOS-PDテンプレートのテーブルは、ストレステストの結果を要約するために使用されるべきであると処理条件を含むべきです (例えば. 気温, 相対湿度, ソリューションおよび期間の濃度) 様々なテストパラメータの観測 (例えば. アッセイ, 分解産物). 結果の議論は、物質収支が観察されたかどうかを強調する必要があります.

写真の安定性試験は、ストレステストの不可欠な一部である必要があります. 標準的な条件は、ICH Q1Bで説明されています (22). 「光から保護するには、」APIのための公式に認められた薬局方のいずれかに記載されている場合, ラベルに「光から保護する」の状態に十分です, 光安定性試験の代わりに容器クロージャシステムは、光保護的であることが示されている場合.

科学文献に発表された関連データを提供するために、許容可能である場合には利用可能 (含めて, これらに限定されません, WHOの公共アセスメントレポート (WHOPARs), 欧州の公共アセスメントレポート (EPARs)) 識別分解産物および経路をサポートします.

加速し、長期的なテスト

加速の下のAPIの安定性と長期保管状態に関する入手可能な情報が提供されるべきです, パブリックドメインの情報を含む、または科学文献から得ました.

情報源が特定されなければなりません.

APIの必要な長期保存条件であります 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH. 上記長期貯蔵条件下で提案された再試験期間をカバーする研究は、ナイジェリアの環境条件に対応したサプライチェーンの条件でのAPIの安定性のより良好な保証を提供します (即ち. ゾーンIVB). 代替条件は、適切な証拠でサポートされなければなりません, 参考文献や社内の研究を含んでもよいです, で、そのストレージを実証 30 ºCは、APIには不適切です. 冷蔵庫に保管することを意図APIおよび冷凍庫で保存を目的とするものについては, におけるWHOの安定性のガイドラインを参照してください。 WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー.

953, 別館 2. -20℃以下の保存のために意図されたAPIは、ケースバイケースで扱われるべきです.

再試験期間を確立するために、, データは、少なくともパイロットスケールの3つ以上のバッチに提供されるべきです. バッチは、製造バッチと同じ合成経路により製造され、製造方法及び製造バッチに使用する最終工程をシミュレートする手順を使用しなければなりません. 安定性試験プログラムを要約することと安定性試験の結果は、書類及びQOS-PDの表に要約すること.

安定性試験に関する情報は、そのような保管条件などの詳細を含める必要があります, バッチ番号, バッチサイズ, 容器クロージャーシステムと完成 (提案) テスト間隔. 観測に焦点を当てるべき結果についての議論は、様々なテストのために注意しました, むしろ、そのような「すべてのテストが仕様を満たしている」などのコメントを報告より. 観察されたいずれかの傾向が含まれるべき関連すると分析結果の範囲. 定量試験では (例えば. 個々の総分解産物の試験およびアッセイ試験), 実際の数値結果が、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文よりも設けられていることを保証しなければなりません. 方法はS.4.2に記載されているものとは異なる場合, 安定性試験に使用される方法論の説明と検証が提供されなければなりません.

関係書類を提出する時に必要な最小限のデータ (一般的なケースで) 表に示しました。 1.

表 1 関係書類を提出する時に必要な最小限のデータ

ストレージ

(ºC)

温度相対湿度 (%) 最小時間

期間

(ヶ月)

加速 40 ± 2 75 ± 5 6

中級-a -a

長期 30 ± 2 65 ± 5 若しくは 75 ± 5 6

^A長期的な条件がある場合 30 ºC± 2 ºC/ 65％± 5% RHまたは 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 中間の条件はありません.

参照する WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2 保管条件に関する更なる情報については、, 容器クロージャーシステム, テスト仕様とテスト周波数.

提案されているストレージの文と再試験期間

ストレージ・ステートメントは、ラベル上に表示するために確立されなければなりません, APIの安定性評価に基づきます. WHOの安定性ガイドラインは、安定性試験でサポートされているときに使用する必要があり、推奨貯蔵文の数を含めます.

再試験期間は安定情報から導出されるべきであり、容器ラベルに表示されるべき.

この再試験期間の後FPPの製造に使用するために宛てAPIのバッチは、その後、再テストとすることができ, 仕様に準拠した場合, すぐに使用することができ (例えば. 以内 30 日々). 再試験に準拠した場合, バッチは、再試験期間のために設定された時間に対応する追加の期間を受信しません. しかしながら, APIバッチを複数回再試験することができ、バッチの異なる部分は、各再検後に使用します, 限り、それは仕様に準拠し続けています. 不安定であることが知られてAPIの (例えば. ある種の抗生物質) 再試験期間よりも貯蔵寿命を確立することがより適切です.

再試験期間を延長することが観察範囲を超えて長期貯蔵条件からのリアルタイムデータの限られた外挿は、PDの評価の際に行うことができ, 正当場合. 応募者は、ICHのQ1Eガイドラインを参考にしてください (23) 安定性データから得られた結果の評価及び外挿の詳細について (例えば. 大きな変化は内で観察されなかった場合 6 加速条件でヶ月のデータはほとんど、あるいは全くの変動を示し、, 提案された再試験期間は長期データがカバー2倍の周期までの可能性, しかし、以上により、長期的なデータを超えてはなりません 12 ヶ月).

参考文献: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2.

3.2. S.7.2承認後の安定性プロトコルと安定性のコミットメント (名, メーカー)

承認後の安定性プロトコルと安定性コミットメントが提供されるべきです.

一次安定性試験のコミットメント

主バッチで利用可能な長期安定性のデータは、PDの評価の際に付与された提案再試験期間をカバーしていない場合には, コミットメントはしっかりと再試験期間を確立するために、安定性研究を継続するためになされるべきです. 書かれたコミットメント (署名と日付) とき、関連する再試験期間にわたって長期的なテストを継続する関係書類に含まれるべきです.

コミットメントの安定性試験

コミットメントバッチの長期安定性試験は、少なくとも3つの製造バッチの提案再試験期間を通じて行われるべきです. 安定性のデータは、3つの生産バッチのために提供されていなかった場合は, 書かれたコミットメント (署名と日付) 申請資料に含まれるべきです.

コミットメントバッチの安定性プロトコルが提供されるべきであると含めるべきです, これらに限定されません, 次のパラメータ:

バッチの数(これは) そして、異なるバッチサイズ, 該当する場合;
関連物理, ケミカル, 微生物学的および生物学的試験方法;
合否基準;
試験方法への参照;
容器クロージャーシステムの説明(S);
テスト周波数;
ストレージの条件の説明 (これらのガイドラインに記載されており、APIのラベルと一致して、長期的なテストのための標準化された条件, 使用すべきです); APIに固有他の適用可能なパラメータ.

進行中の安定性試験

APIの安定性は、任意の安定性の問題の検出を可能にする継続的かつ適切なプログラムに応じて監視する必要があります (例えば. 分解産物のレベルの変化). 継続的な安定性プログラムの目的は、APIを監視し、APIが安定していることを決定することであり、将来のすべてのバッチで再試験期間内に安定に維持することが期待されます.

APIの年にあたり少なくとも1つの製造バッチ (どれも、その年の間に生産されていない場合を除き) 安定性監視プログラムに加え、安定性を確認するために、少なくとも毎年試験すべきです. 特定の状況で, 追加のバッチが含まれなければなりません. 書かれたコミットメント (署名と日付) 継続的な安定性の研究では、関係書類に含まれるべきです.

セクションを参照してください。 2.1.11 の WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2, 現在進行中の安定性試験の詳細については、.

安定性の主要なバッチのために使用されるプロトコルとコミットメントバッチまたは進行中のバッチのために提案されているものとの差異は、科学的に正当化されなければなりません.

参考文献: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2.

3.2. S.7.3安定性データ (名, メーカー)

安定性試験の結果 (例えば. 強制分解研究やストレス条件) そのような表のような適切なフォーマットで提示されるべきです, グラフィカル, または物語. これらの手順のデータと検証を生成するために使用される分析方法に関する情報が含まれなければなりません.

提案された再試験期間をサポートするために使用される実際の安定性の結果は、書類に含まれるべきです. 定量試験では (例えば. 個々の総分解産物の試験およびアッセイ試験) 実際の数値結果が、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文よりも設けられていることを保証しなければなりません.

参考文献: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2.

3.2. Pの医薬品製品 (または完成医薬品 (FPP))

3.2. P.1の説明とFPPの構図 (名, 剤形)

FPP及びその組成物の説明が提供されるべきです. 提供される情報は含まれるべきです, 例えば:

剤形の説明

FPPの記述は、物理的な説明を含める必要があります, 利用できる強み, リリース機構 (例えば. 即時または変更 (遅れまたは拡張)), ならびに任意の他の識別可能な特徴, 例えば.
「提案されたXYZ 50 mgの錠剤は、白として利用可能です, 小判, フィルムコーティング錠, 1つの側と反対側のブレークラインで「50」とデボス.
提案されたXYZ 100 mgの錠剤は、黄色として利用可能です, 円形, フィルムコーティング錠, 反対側の片側に「100」とデボス加工、プレーン。」
組成, 即ち. 剤形のすべてのコンポーネントのリスト, 単位ごとに、その金額 (超過分を含みます, もしあれば), コンポーネントの機能, そして彼らの品質基準への参照 (例えば. 大要モノグラフや製造元の仕様).
QOS-PDテンプレートのテーブルは、FPPの組成を要約し、単位毎に各成分の量を表現するために使用されるべきです (例えば. 錠あたりミリグラム, 1mg当たりミリリットル, 1バイアル当たりミリグラム) そしてパーセント基準, 投薬単位の総重量の文または指標を含みます. 社内で調製された混合物のための個々のコンポーネント (例えば. コーティング) 該当する場合、テーブルに含まれるべきです.
製造工程で使用されるすべてのコンポーネントがリストされるべきです, すべてのバッチに追加することはできませんものを含め (例えば. 酸とアルカリ), 処理中に除去され得るもの (例えば. 溶剤) そして他のもの (例えば. ストッパーのための窒素またはシリコン). FPPは、活性部分を使用して処方される場合, 次いで、活性成分のための組成物は、明確に示されなければなりません (例えば. 「活性成分ベース1mgの= 1.075 mgの活性成分、塩酸」). すべての超過分を明確に示すべきです (例えば. 「が含まれてい 2% 製造損失」を補償するためのAPIの超過).
コンポーネントは、適切なまたは共通の名前で宣言する必要があります, 品質基準 (例えば. BP, JP, そしてヨーロッパ薬局方. Ph.Int。, USP, 社内) そして, 該当する場合, 成績 (例えば. 「微結晶セルロースNF (PH 102)」) そして、特別な技術的特徴 (例えば. 凍結乾燥しました, 微粉化, 可溶化または乳化).
各構成要素の機能 (例えば. 希釈剤または充填剤, バインダー, 崩壊, 滑沢剤, 流動促進剤, 造粒溶媒, コーティング剤や抗菌防腐剤) 記載すべき. 賦形剤が複数の機能を実行する場合優勢な機能が示されなければなりません.
定性的な構図, 溶媒を含みます, すべて独自のコンポーネントまたはブレンドのために提供されるべきです (例えば. カプセルシェル, 着色, ブレンドまたはインプリンティング用インク). この情報 (溶剤を除きます) 製品情報に記載されていることがあります (例えば. 製品特性の概要, ラベルやパッケージリーフレット).

付属の再構成希釈剤の説明(S)

再構成希釈剤が供給FPPS用(S) 市販されているか、またはそれを評価し、NAFDAC有する他の製品の書類に関連して許容されるとみなされていること, 再構成希釈剤の簡単な説明(S) 提供されるべきです.
再構成希釈剤が供給FPPS用(S) 市販されていないか、NAFDAC有する他の製品の書類に関連して評価し、許容されると考えられていないこと, 希釈剤に関する情報(S) 別FPP部に設けられなければなりません (「3.2.P」), 適切に.
剤形に使用される容器およびクロージャの種類とそれに伴う再構成希釈剤, 該当する場合
FPPのために使用された容器閉鎖 (そして、それに付随する再構成希釈剤, 該当する場合) 簡単に説明する必要があります, 3.2.P.7の下に設けられ、さらに詳細で
コンテナクロージャーシステム, 例えば. 「製品は、ポリプロピレンキャップを有するHDPEボトルで提供され (100Sのサイズで, 500sおよび1000) 及びPVC /アルミニウム箔単位用量ブリスターに (100Sのパッケージで) (カードの 5 × 2, 10 パッケージごとのカード)." 参考文献: I Q6A (6).

3.2. P.2医薬品開発 (名, 剤形)

医薬品開発のセクションには、その剤形を確立するために行われた研究開発に関する情報が含まれている必要があります, 製剤, 製造プロセス, 容器クロージャーシステム, 微生物学的属性と使用説明書は、製品関係書類に指定された目的のために適切です. ここに記載された研究は、仕様に従って行わ日常管理試験とは区別されています. さらに, このセクションでは、処方およびプロセス属性を識別し、記述するべきです (重要なパラメータ) それは、バッチ再現性に影響を与えることができます, 製品の性能と品質FPP. 支援データ及び特定の研究または公開文献からの結果は、内に含まれるまたは医薬現像部に取り付けることができます。. 追加の支援データは、製品関係書類の関連する非臨床または臨床のセクションを参照することができます.

医薬品開発情報を含める必要があります, 最低でも:

品質目標製品プロファイルの定義 (QTPP) それは品質に関連します, 安全性と有効性, 考えると, 例えば, 投与経路, 剤形, バイオアベイラビリティ, 強度と安定性;
可能性のある重要な品質特性の識別 (早く) FPPのように適切な品質に影響を与える可能性があり、製品の特性を制御します;
APIの潜在的なCQAsの議論(S), 賦形剤および容器閉鎖システム(S) タイプの選択を含みます, グレードと量は、所望の品質の医薬品を提供します;
製造プロセスの選択基準と一致した様式でQTPPを満たす商業ロットを製造するのに必要な制御戦略の議論. これらの機能は、製品の全ライフサイクルにわたりリスク管理の原則を使用して、製品開発の一環として議論されなければなりません (ICH Q8を).

FDCを参照の開発に特有の追加の医薬品開発上の問題の議論についてはセクションに対してなされるべきです 6.3.2 WHOテクニカルレポートシリーズの, ノー. 929, 別館 5 (21).

参考文献: I Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. FPPのP.2.1コンポーネント (名, 剤形)

3.2. P.2.1.1活性医薬成分 (名, 剤形)

3.2.P.1に記載されている賦形剤とAPIの互換性が議論されるべきです. さらに, キーの物理化学的特性 (例えば. 含水量, 可溶性, 粒度分布, 多形又は固体形) FPPのパフォーマンスに影響を与えることができるAPIを検討すべき.

FDCはのために, 互いとのAPIの互換性が議論されるべきです.

APIの物理化学的特性は、製造能力とFPPのパフォーマンスの両方に影響を与える可能性があります.

互換性の研究に関する指針は、付録に記載されて 3 の WHOガイドライン固定用量の組み合わせ医薬品の登録 (WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 929, 別館 5, 2005). 目視検査に加え、, クロマトグラフィーの結果 (アッセイ, 純度) API-APIとAPI-賦形剤の適合性を証明するために必要とされています. 一般に, API-賦形剤互換性が証拠が与えられたときに特定の賦形剤のために確立する必要がありません (例えば. SMPCまたは製品リーフレットで) 賦形剤は、比較生成物中に存在していること.

3.2. P.2.1.2賦形剤 (名, 剤形)

3.2.P.1に記載されている賦形剤の選択, FPPのパフォーマンスに影響を与えることができ、それらの濃度及びそれらの特性は、それぞれの機能に対して議論されるべきです.

賦形剤を選択する際に概論モノグラフを有するものが一般的に好ましいと特定の管轄区域で必要とされ得ます. 他のリソースは、許容可能な賦形剤およびそれらの濃度については、利用可能です, など米国食品医薬品局行政 (FDA) 不活性成分ガイド (IIG) リストそしてそののハンドブック薬学的賦形剤. 確立された範囲外の濃度の賦形剤の使用は推奨、一般的正当化を必要とします. 加えて, 利用可能なガイドラインを回避するために、特定の賦形剤を議論している参照する必要があります, EMAガイドラインCPMP / 463/00に記載されているように、例えばazocolourants. こうした小児医薬品開発に関するWHOガイドラインのような他のガイダンス: 処方する際に考慮すべきポイント (32) この点で有用な一般的なガイダンスを提供することができます.

適切なプロセス検証データによって支持されない限り濃度または賦形剤の代替において範囲は通常受け入れられていません. どこに関連します, 互換性の研究結果 (例えば. ラクトースと第一級または第二級アミンのAPIの互換性について) 賦形剤の選択を正当化するために含まれるべき. 具体的な詳細は、必要に応じて提供されるべきです (例えば. ジャガイモまたはコーンスターチの使用について).

酸化防止剤は、製剤中に含まれる場合, 酸化防止剤の提案濃度の有効性を正当化し、適切な研究によって検証されなければなりません.

抗菌防腐剤はで議論されています 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2完成医薬品 (名, 剤形)

3.2. P.2.2.1の製剤開発 (名, 剤形)

FPPの開発を説明する簡単な概要が提供されなければなりません, 考慮行政と利用の提案ルートを取っ. 比較生物学的利用能またはbiowaiver製剤と処方物との間の差異 (即ち. 組成) 3.2.P.1に記載が議論されるべきです. in vitro試験での比較の結果 (例えば. 解散) または比較in vivo試験 (例えば. 生物学的同等性) 議論されるべきです, 適切な場合.

確立マルチソース製品は、少なくとも5年間は少なくともそのための関係書類に関連した申請者またはメーカーが販売されたものです 10 製造バッチが前年比で生産されましたか, 未満の場合 10 バッチは、前の年に生産されました, よりは少なくない 25 バッチは、過去3年間に生産されました. 確立マルチソース製品の基準を満たす製品について, 書類のP.2.2.1とQOS-PDのすべてのセクションはP.2.2.1を除いて完了しなければなりません (A). 加えて, 付録に概説されているよう、製品の品質レビューが提供されるべきです 2.

生物学的同等性試験のための要件を考慮に入れなければなりません, 例えば, 複数の強みおよび/または製品を処方する場合(S) biowaiverの対象となることがあり. ドキュメントを参照するWHO (例えば. WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 937, 別館 7) 相談する必要があります.

製品の得点が推奨または必要な場合があります, 例えば, 得点を推奨コンパレータ製品のリストに指定されている場合, または分別用量への分割は、承認された薬量に応じて必要とすることができる場合.

提案FPPは、機能的に得点錠剤である場合の研究では、タブレット断片の用量の均一性を確保するために行われるべきです. PDに設けられたデータは、試験方法の説明を含むべきです, 個々の値, 平均値と相対標準偏差 (RSD) 結果の. 均一性のテスト (即ち. 未満を含む分割部分について含量均一性 5 MGまたは未満 5% 投薬単位部の重量の, 他の状況または質量均一) の最小値から各分割部分に対して実行されなければなりません 10 ランダムに選択された全錠剤. 例示的な例として, ユニット数 (即ち. 分割) だろう 10 二分タブレット用の半分 (各錠剤の半分は、試験のために保持されています) 若しくは 10 quadrisectタブレット用宿舎 (各錠剤の四分の一は、テストのために保持されます). 各強度の少なくとも一つのバッチをテストする必要があります. 理想的研究では、硬度値の範囲をカバーしなければなりません. 錠剤の分割は、消費者によって使用されるものの代表であろう方法で実行されなければなりません (例えば. 手動の手によって分割). 分割部分に均一性試験は、一時間ごとに実証することができ、FPP仕様に追加する必要はありません(S). FPP仕様および製品情報におけるタブレットの説明 (例えば. SMPC, ラベルやパッケージリーフレット) スコアの存在を反映すべきです.

タブレットの分割は、小児用量の調製のために意図されている場合は、タブレットの断片の含量均一性のデモンストレーションが必要な場合があります.

どこに関連します, 標識は、スコアラインは、嚥下を容易にするために破壊容易にするだけであり、等しい用量に錠剤を分割しないことを述べるべきです.

インビトロ溶解または薬物放出中

議論は、製剤の開発は、溶解法の開発にどのように関連するかのように含まれるべきです(S) そして溶解プロファイルの作成.

研究の結果は、インビトロ溶解または薬物放出条件の選択を正当化します (例えば. 装置, 回転速度とメディア) 提供されるべきです. データはまた、この方法は、製造プロセス及び/又は等級及び/又は重大な賦形剤および粒子サイズ関連の量の変化の変化に敏感であるかどうかを証明するために提出されなければなりません. 溶解方法は、薬物動態パラメータの1つ以上の変化をもたらす製品の任意の変化に敏感でなければなりません. シングルポイントのテストまたは溶解範囲の使用は、APIの溶解性および/またはバイオ医薬品分類に基づいて正当化されなければなりません.

遅く溶解する即時放出製品について (例えば. Q = 80% に 90 分), 第二時点は保証することができます (例えば. Q = 60% に 45 分).

放出調節FPPSは、インビトロ放出速度に意味を持っている必要があります (解散) 日常の品質管理のために使用されているテスト. 好ましくは、この試験は、in vitro、in vivoの相関を有していなければなりません. 溶解プロファイルに対するpHの効果を示す結果は、剤形のタイプに該当する場合に提出しなければなりません.

持続放出FPPSのための, 試験条件は、発売予定の全期間をカバーするように設定する必要があります (例えば. 少なくとも三つの12時間放出のために選択された検査間隔及び放出のより長い持続期間のための追加の検査間隔). テストポイントの一つは、薬物放出の初期段階であるべき (例えば. 1時間以内) 用量ダンピングが存在しないことを実証するために、. 各テスト・ポイントで, 上限および下限は、個々のユニットのために設定されるべきです. 概して, 各中間テスト・ポイントで合格範囲を超えてはなりません 25% または± 12.5% 目標値の. 溶解結果は、いくつかの多くのために提出されなければなりません, 薬物動態学的および生物学的利用能またはbiowaiver研究のために使用されるものがたくさん含みます. 比較溶解プロファイルを実施し、評価するための推奨事項は、付録に記載されています 1.

3.2. P.2.2.2過多量 (名, 剤形)

製剤中の任意の超過分(S) 3.2.P.1で説明を正当化する必要があります.

製造中の損失を補償するための超過の正当化を提供しなければなりません, ステップに関する情報を含みます(S) どこの損失が発生します, 損失およびバッチ分析放出データの理由 (検定結果).

FPPの貯蔵寿命を延長する唯一の目的のための超過分は、一般的に許容されません.

3.2. P.2.2.3物理化学的および生物学的特性 (名, 剤形)

FPPのパフォーマンスに関連するパラメータ, pHのような, イオン強度, 解散, 再分散, 再構成, 粒度分布, 集合, 多型, レオロジー特性, 生物活性または効力, および/または免疫学的活性, 対処すべき.

3.2. P.2.3製造プロセスの開発 (名, 剤形)

3.2.P.3.3に記載の製造プロセスの選択および最適化, 特にその重要な側面, 説明すべき. どこに関連します, 殺菌の方法を説明し、正当化されなければなりません.

どこに関連します, 無菌処理又は最終滅菌を介して他の滅菌方法の選択のための正当化を提供しなければなりません.

製造プロセスの間の差 (これは) 比較生物学的利用能またはbiowaiverバッチとに記載されたプロセスを生成するために使用

3.2.製品の性能に影響を与えることができるP.3.3が議論されるべきです.

確立マルチソース製品の基準を満たす製品について, セクションP.2.3の要件を満たすために、, セクションP.2.3 (B) 関係書類のとQOS-PDが完了しなければならないと付録で概説したよう製品の品質レビューを提出しなければなりません 2. 以下の指針は、セクションP.2.3は、その全体が完了する必要のある他のすべての製品に適用されます.

特定の医薬製品を選択するための理論的根拠 (例えば.

剤形, 配信システム) 提供されるべきです. 製造業の選択のための科学的根拠, FPPの品質とパフォーマンスに影響を与えることができる充填包装工程を説明する必要があります (例えば. 高剪断造粒機を用いて湿式造粒). APIのストレス調査結果を根拠に含まれていてもよいです. 劣化からFPPを保護するために行われ、任意の発達の作業も含まれなければなりません (例えば. 光や湿気からの保護).

選択のための科学的根拠, 3.2.P.3.3に記載の製造プロセスの最適化およびスケールアップが説明されるべきです, 特に重要な側面 (例えば. 造粒液の添加速度, 時間や造粒エンドポイントを集結). 重要なプロセスパラメータの議論 (CPP), 製品のQTPPとCQAに対するコントロールおよびロバスト性が含まれるべきです (ICH Q8を).

3.2. P.2.4コンテナクロージャーシステム (名, 剤形)

容器クロージャーシステムの適合性 (3.2.P.7で説明) ストレージ用に使用, 交通手段 (運送) そして、FPPの使用が議論されるべきです. この議論は考慮すべきです, 例えば. 材料の選択, 水分と光から保護, 剤形を有する構造の材料の相性 (容器及び浸出に吸着含みます) 構造材料の安全性, そして、パフォーマンス (そのようなデバイスからの用量送達の再現としてFPPの一部として提示された場合).

コンテナ閉鎖系接点材料の適合性を検証するための要件をテストします(S) 剤形および投与経路に依存. 薬局方は、包装材料に必要とされる基準を提供します, 含めて, 例えば, 以下: – ガラス容器:

– プラスチック容器:

– ゴム/エラストマーの閉鎖:

表 2 容器閉鎖系接点材料の適合性を確立するために、1回の試験のための種々の投薬形態のための一般的な推奨事項を概説.

表 2: コンテナ閉鎖系接点材料の適合性を確立するためのワンタイムスタディ

ソリッドProducts			経口液体や話題の製品		無菌製品 (眼科を含みます)
	任意の追加×トリートメントの説明^A	×		× (滅菌脱コンポーネント)		そして
						の	インクルード
	抽出の研究 -	×		×
	相互作用の研究 - (移行/吸着)	×		×
	透湿度× (取り込み)	× (通常損失)		× (通常損失)
	B×光伝送	×		×

×情報が提出されなければなりません. - 情報を提出する必要はありません。. ^A例えば. チューブのコーティング, ゴム栓のシリ, アンプルやバイアルの硫黄処理. ^B製品は光安定であることが示されている場合は必要ありません.

固体経口剤形および固体APIの, 食品と接触するプラスチック材料に関する規制の遵守 (例えば (米国) ノー. 10/2011 (40)) 許容できると考えることができます.

貯蔵のために使用される容器閉鎖システムの適合性, 交通手段 (運送) 任意の中間体又は処理中の製品の使用 (例えば. プレミックスまたはバルクFPP) また、議論されるべきです.

デバイスは、経口液体または固体の投与のための容器閉鎖システムに付属する必要があります (例えば. ソリューション, エマルジョン, 懸濁液及び粉末または顆粒), パッケージには、複数回投与のために提供したときに.

Ph.Intに従い. 経口使用のための一般的な章の液体製剤:

「マルチドーズ容器からの各用量は、所定の体積を測定するための適切な装置を用いて投与されます. デバイスは、通常のボリュームのスプーンまたはカップであります 5 mlまたはその倍数, または他のボリュームのために経口または注射器, 経口滴のための, 適したスポイト。」」

マルチドーズ容器に付随する装置のための, 研究の結果は、デバイスの再現性を実証提供されるべきです (例えば. 意図したボリュームの一貫した配信), 一般的に最低の意図した投与量で、.

デバイスのサンプルは、モジュールを備えなければなりません 1.

3.2. P.2.5微生物学的属性 (名, 剤形)

適切な場において, 剤形の微生物学的属性が議論されるべきです, 含めて, 例えば, 微生物限度の非滅菌製品のテストおよび抗菌性保存剤を含有する製品に防腐剤系の選択および有効性を行わないための理論的根拠. 無菌製品について, 微生物汚染を防止するための容器閉鎖システムの整合性に対処しなければなりません.

抗菌防腐剤は、製剤中に含まれる場合, 使用量は、防腐剤の異なる濃度を用いて配合製品に研究の結果の提出によって正当化されなければなりません(S) 少なくとも必要であるが、まだ有効濃度を実証するために、. 薬剤の有効性を正当化し、適切な研究によって検証されなければなりません (例えば. USPまたはヨーロッパ薬局方. 抗菌防腐剤の総支部) FPPのバッチを使用して. 防腐剤のアッセイのための提案された受け入れ基準の下限はより小さい場合 90.0%, 薬剤の有効性は低く、提案受け入れ基準に対応する抗菌防腐剤の濃度を含有するFPPのバッチとの間で確立されなければなりません.

WHOの安定性ガイドラインに概説されるように (WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2, 2009), FPPの単一主要安定性バッチは、抗菌防腐剤の有効性を試験する必要があります (防腐コンテンツに加えて、) 検証の目的のために提案された貯蔵寿命で, かかわらず、防腐剤、コンテンツのリリースおよび貯蔵寿命許容基準との間に差があるかどうかの.

3.2. P.2.6の互換性 (名, 剤形)

再構成希釈剤FPPの互換性(S) 又は投与デバイス (例えば. 溶液中のAPIの沈殿, 注入容器に吸着, 安定) 標識のために適切かつ支援情報を提供するために、対処すべき.

デバイスは、経口液体または固体のために必要とされます (例えば. ソリューション, エマルジョン, そのような再構成のための懸濁液及び粉末または顆粒) デバイスに追加された直後に投与されることが意図されます, 以下の段落で述べた互換性の研究が必要とされていません.

どこ滅菌, 再構成された製品は、さらに希釈されることになります, 互換性は、標識で提案された希釈の範囲に渡って全ての希釈剤を用いて実証されなければなりません. これらの研究は、好ましくは、高齢者のサンプルに実施されるべきです. 標識は、容器の種類を指定しない場合, 互換性 (そのような外観のようなパラメータに関して, pH値, アッセイ, 個々の総分解産物のレベル, パッケージング成分からサブ見える粒状物質および抽出) ガラスで実証されなければなりません, PVCとポリオレフィンコンテナ. しかしながら, 1つ以上の容器は、ラベルで識別されている場合, 混和剤の互換性は、指定されたコンテナにのみ立証する必要があります.

研究は、ラベル付けで報告ストレージの期間をカバーする必要があります (例えば. 24 制御室温下時間と 72 冷蔵時間). 標識は、他のFPPSとの同時投与を指定します, 互換性は、主FPPならびに同時投与FPPに対して実証されなければなりません (即ち. 混合物のための他の上記のパラメータに加えて, 各同時投与FPPのアッセイおよび分解のレベルが報告されるべきです).

3.2. P.3の製造 (名, 剤形)

3.2. P.3.1メーカー(S) (名, 剤形)

名前, 住所, 各メーカーの責任, 請負業者を含みます, 製造とテストに関わる各提案の生産現場や施設が提供されなければなりません.

製造に関わる施設, パッケージング, ラベリングとテストが一覧表示されます. 特定の企業が唯一の具体的な手順を担当している場合 (例えば. 中間体の製造), これは明確に示すべきです (WHOのための良好な分布の実践医薬品).

メーカーや企業のリストは、生産や製造現場の実際のアドレスを指定する必要があります(S) 関与 (ブロックを含みます(S) そして、ユニット(S)), むしろ行政事務所より.

賦形剤とAPIの混合物について, 賦形剤とAPIのブレンドは、最終製品の製造の最初のステップであると考えられ、, 故に, 混合物は、APIの定義に該当しません。. 唯一の例外は、APIが独自に存在できない場合であります. 同様に, APIの混合物について, APIのブレンドは、最終製品の製造の最初のステップであると考えられています. このような製造工程のための部位は、このセクションに記載されるべきです.

医薬品製造のための有効な製造承認, だけでなく、販売承認, 製品の登録や国民の要件に従ってライセンスされていることを証明するために提出しなければなりません (モジュール 1, 1.2.2).

各サイトの主要な製造工程のために(S) 実施されます, 適用できる場合, 国際商取引に移動する医薬品の品質にWHO認証制度の面で管轄当局によって発行されたGMPのタイプの証明書を添付 (モジュール 1, 1.2.2).

WHOtype証明書を発行するすべての国の製品に差や国のための正当化(S)

このアプリケーションは提出されているが、WHOタイプの証明書を提供する国または国で販売された製品間の違いがある場合には(S), 証明書の適用可能性をサポートするためのデータを提供することが必要です(S) 違いにもかかわらず、. 場合によっては, 製造現場での違いのために、たとえば、検証データを提供する必要があるかもしれません, 仕様および製剤. わずかな違いが受け入れられる可能性があることに注意してください. 容器のラベルの違いは、通常、正当化する必要はありません.

他の国の規制状況

リストは、この製品が販売承認を付与された国の提供する必要があります, この製品は市場から撤退されたおよび/またはマーケティングのため、このアプリケーションは拒否されました, 延期または撤回 (モジュール 1, 1.2.2).

参考文献: WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 961, 別館 3 そして、はありません. 957, 別館 5

3.2. P.3.2バッチ式 (名, 剤形)

バッチ式製造工程で使用される剤形のすべてのコンポーネントのリストを含むことが提供されるべきです, バッチごとにその量, 超過分を含みます, そして彼らの品質基準への参照.

QOS-PDテンプレートの表は、各提案された商業的バッチサイズのためにFPPのバッチ式を要約すると、バッチ毎に各成分の量を表現するために使用されるべきです, バッチの総重量の文または指標を含みます.

製造工程で使用されるすべてのコンポーネントが含まれるべきです, すべてのバッチに追加することはできませんものを含め (例えば. 酸とアルカリ), 処理中に除去され得るもの (例えば. 溶剤) そして他のもの (例えば. ストッパーのための窒素またはシリコン). FPPは、活性部分を使用して処方される場合, 次いで、活性成分のための組成物は、明確に示されなければなりません (例えば. 「活性成分ベースの1キロ= 1.075 kgの活性成分の塩酸塩」). すべての超過分を明確に示すべきです (例えば. 「含まれてい 5 kg (対応する 2%) 製造損失」を補償するためのAPIの超過).

コンポーネントは、適切なまたは共通の名前で宣言する必要があります, 品質基準 (例えば. BP, JP, そしてヨーロッパ薬局方. Ph.Int。, USP, 社内) そして, 該当する場合, 成績 (例えば. 「微結晶セルロースNF (PH 102)」) そして、特別な技術的特徴 (例えば. 凍結乾燥しました, 微粉化, 可溶化または乳化).

3.2. 製造プロセスとプロセスコントロールのP.3.3説明 (名, 剤形) 流れ図は、プロセスのステップを与え、材料がプロセスに入る場所を示す提示されるべきです. コントロールを処理する臨界の手順とポイント, 識別されるべきである行われる中間テストまたは最終製品のコントロール.

製造プロセスの叙述的記述, 行われるステップの順序及び生産の規模を表す含む包装も提供されるべきです. 直接製品の品質に影響を与える新規な方法又は技術と包装作業は、より詳細なレベルで記載されなければなりません. 機器すべき, 少なくとも, タイプによって識別されます (例えば. タンブルブレンダー, インライン型ホモジナイザー) そして、作業能力, 該当する場合.

プロセスのステップは、適切なプロセスパラメータを特定している必要があります, 時間など, 温度, またはpH. 関連する数値は予想範囲として提示することができます. 重要なステップのための数値範囲は、セクション3.2.P.3.4に正当化されなければなりません. 特定の場合には, 環境条件 (例えば. 発泡製品の低湿度) 記載すべき.

最終包装前にバルクFPP時間保持最大記載すべき. より長い場合の保持時間は安定性データの提出によってサポートされる必要があります 30 日々. 無菌的に処理されたFPPの場合, 最終容器へのバルク充填の滅菌濾過は、好ましくは連続的でなければなりません; 任意の保持時間は正当化されなければなりません.

材料の再処理のための提案は正当化されなければなりません. この正当化をサポートするために、任意のデータは、このセクションで参照または提出しなければならないのいずれか (3.2.P.3.3).

情報は、上記QOS-PDテンプレートに要約されるべきであると提案された商業バッチの生産を反映すべきです. 用語集を参照してください。 (セクション 2) パイロットスケールの定義と生産規模のバッチについて.

無菌製品の製造のため, クラス (例えば. A, B又はC) エリアごとの活動のために記載すべき (例えば. 調合, 充填およびシール), 同様に滅菌パラメータ, 機器を含め, 容器閉鎖系と最終滅菌.

参考文献: ICH Q8を, Q9, Q10.

3.2. 重要なステップおよび中間体のP.3.4コントロール (名, 剤形)

重要なステップ: テストと受け入れ基準が提供されなければなりません (正当化と, 実験データを含みます) 製造プロセスの3.2.P.3.3で識別の重要なステップで実行, プロセスが制御されることを保証するために、.

中間体: 品質とプロセスの間に単離さ中間体の制御に関する情報が提供されなければなりません.

適用可能なインプロセス制御の例としては、:

顆粒: 水分 (範囲として表現限界), ブレンドの均一性 (例えば. 低用量錠剤), バルクおよびタップ密度および粒径分布;
固形の経口製品: 平均体重, 重量変化, 硬度, 厚さ, 破砕性, そして、崩壊は、圧縮を通して定期的にチェック, コーティング中の体重増加;
半固体: 粘度, 均質性, pH値;
経皮投与形態: API - 接着剤混合物のアッセイ, 裏なしのコーティングされたパッチの面積当たりの重量;
定量噴霧式吸入器: 重量または容積を満たします, リークテスト, バルブ配信;
乾燥粉末吸入器: API-賦形剤ブレンドのアッセイ, 水分, そのようなカプセルまたはブリスターのような個々に含まれる用量の重量変化;
液体: pH値, 比重, ソリューションの明確さ;
非経口: 外観, 明快, ボリュームまたは重量を埋めます, pH値, フィルタ完全性テスト, 粒子状物質, アンプルのリークテスト, 予備濾過及び/又はプレ滅菌バイオバーデン試験.

参考文献: ICHのQ2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 929, 別館 5.

3.2. P.3.5プロセスバリデーション及び/又は評価 (名, 剤形)

説明, ドキュメンテーション, および検証及び/又は評価試験の結果は、製造工程において使用される重要なステップまたは臨界アッセイのために提供されるべきです (例えば. 滅菌プロセスまたは無菌処理又は充填の検証).

ウイルス安全性評価は3.2A.2に提供されるべきです, 必要であれば.

確立マルチソース製品の基準を満たす製品について, 付録に概説されているよう、製品の品質レビュー 2 以下の情報の代わりに提出することができます.

以下の情報は、他のすべての製品のために提供されるべきです:

1. プロセスバリデーションプロトコルのコピー, このFPPに固有, 以下で説明します;

2. 三つの連続コミットメント, このFPPの生産規模のバッチは、上記のプロトコルに従って将来の検証に供されます. 申請者は、これらの研究からの情報がNAFDAC検査チームによる予備充電後の検証のために利用可能になることを書かれたコミットメントを提出しなければなりません;

3. プロセスバリデーションの研究がすでに行われている場合 (例えば. 無菌製品について), プロセスバリデーション報告書の写しは、の代わりにPDに提供されるべきです 1. そして 2. 上記.

プロセスバリデーションの最も実用的な形態の一つ, 主に非滅菌製品について, ルーチン品質管理に必要とされるよりも大きい程度まで、製品の最終的な試験であります. これは、大規模なサンプリングを含むことができます, これまでと呼ばれるものを超えた日常の品質管理で、通常の品質管理仕様にテストし、多くの場合、特定のパラメータのための唯一の. こうして, 例えば, バッチ当たり数百の錠剤は、単位用量の均一性を決定するために秤量することができます. 結果は、分布の「正常」を確認し、重量平均からの標準偏差を決定するために統計的に分析されます. 個々の結果のため、バッチ均一性のための信頼限界も推定されています. 強力な保証は信頼限界が大要仕様の範囲内である場合には、ランダムに採取されたサンプルは、規制要件を満たすことが提案されます.

同様に, 広範囲のサンプリング及び試験は、任意の品質要件に関連して実行することができます. 加えて, 中間段階は、同じ方法で検証することができます, 例えば. サンプルの数十含量均一性試験を使用して、低用量の錠剤の生産の混合または顆粒化段階を検証するために個々にアッセイすることができます. 特定の製品の特徴は、時折スキップ-試験することができます. こうして, 非経口製剤中subvisual粒子状物質は、電子装置によって決定することができます, またはそれらの溶解プロフィールについて試験された錠剤またはカプセル剤は、そのような試験は、すべてのバッチ上で実行されていない場合.

バッチサイズの範囲が提案されている場合, バッチサイズの変化が不利な最終製品の特性を変化させないことが示されるべきです. さらにスケールアップが事前資格審査後に提案されると、次の検証スキームに記載されたパラメータを再検証する必要があるであろうことが予想されます.

プロセスバリデーションプロトコルが含まれている必要があり, これらに限定されません, 以下:

現在のマスター制作ドキュメントへの参照;
重要な機器についての議論;
FPPの品質に影響を与えることができ、プロセスパラメータ (重要なプロセス・パラメータ (CPP)) チャレンジ実験と故障モード動作を含みます;
サンプリングの詳細: サンプリングポイント, サンプリングの段階, サンプリングの方法及びサンプリング計画 (最終ブレンドの均一性試験のためのブレンダーまたは貯蔵ビンの回路図を含みます);
テストのパラメータやプロセスを含めた受け入れ基準とリリースの仕様とバッチに対する検証バッチの比較溶出プロファイル(これは) 生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用;
分析手順または適切なセクションを参照(S) 関係書類の;
結果を記録し、評価するための方法; - プロトコルの完了のために提案された時間枠.

滅菌FPPSの製造は、よく制御された製造エリアで行われる必要があります (例えば. 信頼性の高い手続きと適切なインプロセスコントロールとを使用して厳密に制御された環境). これらの条件の詳細な説明, 手続きとコントロールが提供されなければなりません, 一緒に以下の標準的な操作手順の実際のコピーを持ちます:

洗浄, 処理, コンテナの殺菌および脱水素, 閉鎖や機器;
ソリューションのろ過;
凍結乾燥プロセス;
充填され、密封されたアンプルのリーカーテスト; - 製品の最終検査; - 滅菌サイクル.

微生物を破壊または除去するために使用される滅菌プロセスは、おそらく非経口FPPSの製造において単一の最も重要なプロセスであります. プロセスは、湿った熱を利用することができます (例えば. 蒸気), 乾熱, 濾過, ガス滅菌 (例えば. エチレンオキシド) または放射線. これは、端末蒸気滅菌ことに留意すべきです, とき実用, 最終FPPの無菌性を確保するための最適な方法であると考えられています. 故に, 殺菌の他の方法を選択するための科学的な正当性が提供されなければなりません.

滅菌工程は詳細に説明されるべきであるとの証拠は、それが信頼性の高い無菌製品を製造し、物理的および化学的特性ならびにFPPの安全性には影響されないことであろうことを確認するために提供されるべきです. このようFoの範囲などの詳細, FPPおよび容器閉鎖システムの温度範囲とピーク滞留時間が提供されるべきです. 標準のオートクレーブ処理サイクルが、 121 以下のための°C 15 分以上の詳細な根拠を必要としません, そのような正当化を短く露光時間で還元温度サイクルや高温サイクルのために提供されなければなりません. エチレンオキシドを使用する場合, 研究および許容基準は、残留エチレンオキシドおよび関連化合物のレベルを制御すべきです.

使用されるすべてのフィルタは、細孔サイズに関して検証する必要があります, 製品との互換性, 抽出およびAPIまたはコンポーネントのいずれかの吸着性の欠如の不在.

最終的に滅菌することができない非経口製品の無菌処理の検証のために, シミュレーションプロセスの試験が行われるべきです. これは、通常の条件下で培養培地で容器を充填関係します, インキュベーションに続いて. 詳細については、現在のNAFDACやWHO GMPガイドラインを参照してください。.

参考文献: ICH Q8を, Q9, Q10, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 961, 別館 3.

3.2. 賦形剤のP.4制御 (名, 剤形)

3.2. P.4.1仕様 (名, 剤形)

賦形剤のための仕様が提供されなければなりません.

出願人又はFPPメーカーから仕様が全ての賦形剤のために提供されるべきです, すべてのバッチに追加することはできませんものを含め (例えば. 酸とアルカリ), 最終FPPには表示されないもの (例えば. 溶剤) 製造工程で使用される任意の他の (例えば. ストッパーのための窒素またはシリコン).

標準の賦形剤のために主張した場合は公式に認められ大要標準です, その規格の要求に応じて賦形剤がテストされている状態には十分です, むしろ公式に認められ大要モノグラフで見られる仕様を再現するよりも.

標準の賦形剤のために主張した場合は非大要標準であります (例えば. 社内標準) または公認大要研究論文に登場するものに補足されているテストが含ま, 賦形剤の仕様のコピーが提供されるべきです.

登録のためにNAFDACに提出製品について, 公式に認められた薬局方のモノグラフを持つ唯一の賦形剤を使用する必要があります. 例外が正当化されます.

天然由来の賦形剤のために, 微生物限度試験は、仕様書に含まれるべきです. 正当場合Skiptestingは許容範囲であります (5つの製造バッチの許容できる結果の提出).

植物由来の油のために (例えば. 大豆油または落花生油) アフラトキシンまたは殺生物剤が存在しないことが立証されなければなりません.

使用のために許可された色は「日本医薬賦形剤」に記載されたものに限定されています, 欧州連合 (米国) 「許可食品の色のリスト」, そしてFDA「不活性成分ガイド」. 独自の混合物について, 定性的な製剤とサプライヤの製品シートを提出しなければなりません, 製品のFPPのメーカーの仕様に加えて、, 識別テストを含みます.

味のために, 定性的な組成物を提出しなければなりません, 賦形剤は、食品規制に準拠ならびに宣言 (例えば. 米国やEUの規制).

機密とみなされる情報は、特定の関連製品にカバーレターの参照を行う必要がありますサプライヤーがNAFDACに直接提出することができます.

リスクのある成分の他の認定は、ケースバイケースで必要とされ得ます.

さらなる精製は、市販の賦形剤に行われる場合, 精製プロセスの詳細や修正仕様が提出されなければなりません.

参考文献: I Q6A.

3.2. P.4.2分析手順 (名, 剤形)

賦形剤を試験するために使用される分析方法が提供されなければなりません, 適切な場において.

公式に認められ大要モノグラフからの分析手順のコピーは提出する必要はありません.

参照文献: ICHのQ2.

3.2. 分析手順のP.4.3検証 (名, 剤形)

分析検証情報, 実験データを含みます, 賦形剤を試験するために使用される分析手順のために提供されなければなりません, 適切な場において.

分析検証情報のコピーは、一般的な賦形剤の試験のために提出されていません, 適切な社内方法の検証を除いて、.

参照文献: ICHのQ2.

3.2. 仕様のP.4.4の正当化 (名, 剤形)

提案された賦形剤の仕様のための正当化が提供されるべきです, 適切な場において.

公式に認められ大要モノグラフに表示されるものに補足されているテストの議論が提供されるべきです.

3.2. ヒトまたは動物由来のP.4.5賦形剤 (名, 剤形)

ヒトまたは動物由来の賦形剤のために, 情報は、外来物質について提供されるべきです (例えば. ソース, 仕様, 実施したテストの説明, およびウイルス安全性データ) (3.2.A.2のディテール).

以下の賦形剤は、このセクションで対処すべき: ゼラチン, リン酸塩, ステアリン酸, ステアリン酸マグネシウムおよび他のステアリン酸. 賦形剤は、植物由来のものである場合にはその旨の宣言は十分です.

動物由来の賦形剤のために, 証明書は、FPPを製造するために使用される賦形剤は、動物海綿状脳症の薬剤を伝達するリスクなしであることを確認提供されなければなりません.

動物由来の材料は、可能な限り避けるべきです.

ご利用の際TSE-遵守を証明するCEPが提供されるべきです. CEPの完全なコピー (任意の附属書を含みます) モジュールで提供されるべきです 1.

参考文献: I Q5A, Q5D, Q6B, WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 908, 別館 1.

3.2. P.4.6小説の賦形剤 (名, 剤形)

賦形剤のための(S) FPP中又は投与の新しい経路で初めて使用, 製造の完全な詳細, キャラクタリゼーション, そして、コントロール, 安全性データをサポートする相互参照を持ちます (非臨床および/または臨床) API及び/又はFPPフォーマットに従って提供されるべきです (3.2.A.3のディテール).

新規の賦形剤は、NAFDACによって受け入れられません. これらのガイドラインの目的のために, 小説の賦形剤が使用されていないものです (同様のレベルで、および同じ投与経路によって) SRAまたはWHOによって承認された製品で.

3.2. FPPのP.5制御 (名, 剤形)

3.2. P.5.1仕様(S) (名, 剤形)

仕様(S) FPPのために提供されなければなりません.

ICHのQ6Aガイドラインで定義されているように, 仕様です:

「「テストのリストを, 分析手順及び適切な受け入れ基準への参照, 数値限定は、です, 範囲, 記載の試験用または他の基準. これは、APIまたはFPPは、その使用目的のために許容できると見なされるために従うべき先の一連の基準を確立します. 「仕様への適合性」は、APIおよび/またはFPP, 記載された分析手順に従って試験した場合, 記載されている受入基準を満たしています. 仕様が提案され、正当化、製造業者によっておよび規制当局によって承認されている重要な品質基準です。」」

FPP仕様のコピー(S) 申請者から (同様FPPの一括解除を担当する会社として、, 申請者と異なる場合), 権限のある担当者が日付と署名 (即ち. 品質管理や品質保証部門の担当者) PDに提供されるべきです. 仕様の二つの別々のセットが出て設定することができます: FPPのパッケージ後 (解除) および貯蔵寿命の終わりに.

仕様は、テストを含むQOS-PDテンプレートにテーブルに従って要約すること, 受け入れ基準と分析手順 (物件のタイプ, メソッドのソースとバージョン).

申請者によって宣言された標準は正式に認められ大要の標準かもしれません (例えば. BP, JP, ステアリン酸. Ph.Int。, USP) または社内 (メーカーの) 標準.
仕様参照番号とバージョン (例えば. リビジョン番号、および/または日付) バージョン管理の目的のために提供されるべきです.
分析手順について, タイプが使用される分析手法の種類を示す必要があります (例えば. ビジュアル, と, UVまたはHPLC); ソースは、分析手順の起源を指し、 (例えば. BP, JP, ステアリン酸. Ph.Int。, USP, 社内) バージョン (例えば. コード番号/バージョン/日付) バージョン管理の目的のために提供されるべきです.

ICHのQ6AガイドラインはFPPSのための普遍的かつ具体的なテストや評価基準の数のための勧告を概説します. 仕様が含まれている必要があり, 最低でも, 外観検査, 識別, アッセイ, 純度, パフォーマンステスト (例えば. 解散), 物理的なテスト (例えば. 乾燥減量, 硬度, 破砕性および粒子サイズ), 製剤均一性試験法, そして, 該当します, 抗菌剤または化学防腐剤の同定およびアッセイ (例えば. 抗酸化物質) 微生物限度試験.

以下の情報は、ICHのQ6Aガイドラインによって対処されていない特定のテストに関するガイダンスを提供します:

▪固定用量組み合わせFPPS (FDC-FPPS):

他のAPIの存在下で、各APIを区別できる分析方法(S) 開発し、検証する必要があります,
分解生成物のための許容基準は、それらが由来しているAPIを参照して確立されなければなりません. 不純物は、二つ以上のAPIとの間の化学反応から生じる場合, その許容限界は、一般的には最悪の場合を参照して計算する必要があります (曲線下面積の小さいAPI). あるいは、このような不純物の含有量は、それらの参照標準に関して計算することができます,
含量均一性試験と限界は未満でFPPに存在する各APIのために必要とされます 5 MGまたは未満 5% 投薬単位の重量の,
APIのための(S) ≥に存在します 5 MGと≥ 5% 投薬単位の重量の, 重量変化のための試験及び制限は、含量均一性試験の代わりに確立することができます;
放出調節製品: 意味のあるAPIのリリース方法;
吸入と鼻の製品: 送達用量の一貫性 (製品の使用を通して、), 粒子または液滴サイズ分布プロファイル (該当するインビボ研究で使用される製品に匹敵します) 剤形のために該当する場合, 水分含量, 漏れ率, 微生物限度, 防腐剤アッセイ, 無菌性および減量;
坐剤: 製剤均一性試験法, 融点;
経皮投与形態: 果皮やせん断力, 単位面積及び溶解当たりの重量を意味します. 適切な正当性がある場合を除き, リリース仕様のFPPのAPIの量の許容限度は±です 5% ラベル表示の (即ち. 95.0-105.0％).

錠剤などの製品のための, 単回投与製剤の均一性のための試験が必要とされるカプセルおよび坐剤, 含量均一性試験と限界はAPIがより少ないでFPPに存在する場合に必要とされます 5 MGまたは未満 5% 投薬単位の重量の. さもないと, 質量の均一性のためにテストを適用することができます.

スキップテストは、色材および微生物限界の識別などのパラメータのための許容されます, 5つの製造バッチのために許容可能な支援の結果の提出によって正当化するとき. スキップ・テストのための正当化が受理されたときの仕様は、脚注を含める必要があります, 述べます, 最低でも, 次スキップテスト要件: 少なくとも毎年10回に1回のバッチおよび少なくとも一つのバッチがテストされています. 加えて, 安定性のためにそのような微生物の制限などのパラメータを示します, テストでは、安定性試験中にリリース時および貯蔵寿命の最後に実行されます.

リリースおよび貯蔵寿命テストや受け入れ基準との差異が明確に示され、正当化されなければなりません. このような溶解などのパラメータのために、このような違いが正常に受け付けられないことに注意してください.

参考文献: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2分析手順 (名, 剤形)

FPPをテストするために使用した分析手順が提供されなければなりません.

医薬品開発時に使用される社内分析手順のコピー (PDに設けられたテスト結果を生成するために使用される場合) だけでなく、日常的な試験のために提案されているものが提供されるべきです. 変更されない限り、公式に認められ大要で説明した分析手順のコピーを提供する必要はありません.

異なる分析手順の数と検証情報を要約するテーブル (例えば. HPLCアッセイおよび不純物方法) QOS-PDの2.3.R地域情報セクションに見出すことができます (即ち. 2.3.R.2). これらの表は、アッセイの決意に使用される分析手順を要約するために使用されるべきです, 関連物質とFPPの溶解.

分析方法に関する追加のガイダンスのためのガイドラインのセクション3.2.S.4.2を参照してください。.

参照文献: ICHのQ2 (16).

3.2. 分析手順のP.5.3検証 (名, 剤形)

分析検証情報, 実験データを含みます, FPPをテストするために使用した分析手順について, 提供されるべきです.

医薬品開発時に使用される社内分析手順の検証報告書の写し (PDに設けられた試験結果をサポートするために使用される場合) だけでなく、日常的な試験のために提案されているものが提供されるべきです.

異なる分析手順および検証情報の数を要約するテーブル (例えば. HPLCアッセイおよび不純物方法, そしてGC法) QOSPDの2.3.R地域情報]セクションに記載されています (即ち. 2.3.R.2). これらの表は、アッセイの決意に使用される分析手順の検証情報を要約するために使用されるべきです, 関連物質とFPPの溶解.

規制当局および薬局方自身によって認識されるように, 大要方法の検証が必要になることができます. 公開されたように公定法は、典型的には、特定の製造業者からのAPIまたはFPPの発信元に基づいて検証され. 異なる供給源から得られた同じAPIまたはFPPは、モノグラフの開発中に考慮されなかった不純物及び/又は分解生成物または賦形剤を含有することができます. 故に, モノグラフと大要方法(S) 提案されたFPPの制御に適し実証されなければなりません.

公式に認められ大要FPPアッセイ法のために, 検証は、特異性のデモンストレーションを含める必要があります, 精度と再現 (この方法の精度). 公認公定法は、モノグラフで指定されていない関連物質を制御するために使用される場合, 方法の完全な検証は、これらの関連物質に関して期待されています.

公式に認められ大要標準特許請求の範囲に記載されており、社内の方法は、大要メソッドの代わりに使用されている場合 (例えば. アッセイのため、または関連化合物のための), 社内および大要方法の同等性が実証されなければなりません. これは、両方の方法によって、一つのサンプルの重複分析を行い、研究の結果を提供することによって達成することができます. 関連化合物の決意するための方法のために, プラセボであるべきで分析されるサンプルは、それらの仕様限界に相当する濃度で関連化合物でスパイク.

参照文献: ICHのQ2.

3.2. P.5.4バッチ分析 (名, 剤形)

バッチとバッチの分析結果の説明が提供されるべきです.

仕様を確立し、製造の一貫性を評価するために使用される関連FPPバッチに関する情報が提供されるべきであると強度とバッチ番号を含める必要があります, バッチサイズ, 日付と製造と使用のサイト (例えば. 比較生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用, 前臨床および臨床研究 (該当する場合), 安定, パイロット, スケールアップし、, 可能な場合は, 生産規模のバッチ).

FPPの一括解除を担当する会社によって生成された分析結果 (一般的に出願人又はFPPメーカー, 申請者と異なる場合) 少なくともパイロットスケールの2以上のバッチのために提供されなければなりません, または合併症のないの場合^[1] FPP (例えば. 即時放出固体FPPS (指摘の例外を除いて、), または非無菌溶液), 小さくてもよい少なくとも一つの少なくともパイロットスケールのバッチおよび第二のバッチ (例えば. 固体経口剤形のために, 25 000 若しくは 50 000 錠剤またはカプセル) FPPの各提案力の. これらのバッチは、完全の代表、それはフル生産スケールのバッチに適用するシミュレート手順によって製造しなければなりません.

結果は、バッチのテストのそれらを含める必要があります (これは) 比較生物学的利用能またはbiowaiver研究で使用. これらのバッチのための分析の証明書のコピーは特定されるべきでPDとテスト結果を生成するための責任を会社に提供されるべきです.

観測に焦点を当てるべき結果についての議論は、様々なテストのために注意しました, むしろ、そのような「すべてのテストが仕様を満たしている」などのコメントを報告より. 議論は、分析結果の範囲を含める必要があります, 該当する場合. 定量試験では (例えば. 個々総不純物テスト、アッセイ試験), 実際の数値結果が、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文よりも設けられていることを保証しなければなりません (例えば. 「分解物Aのレベルが範囲でした 0.2 に 0.4 %」). 溶解結果は、発現されるべきです, 最低でも, 平均および個々の結果の範囲の両方として. 比較溶解プロファイルを実施し、評価するための推奨事項は、付録に記載されています 1.

議論と正当化は、不完全な分析のために提供されるべきです (例えば. 任意のパラメータのために提案仕様に従ってテストされていません).

参考文献: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. 不純物のP.5.5のキャラクタリゼーション (名, 剤形)

不純物の特性に関する情報が提供されなければなりません, 以前に「3.2.S.3.2不純物」で提供されていない場合.

議論は、潜在的な分解生成物であるすべての不純物を提供する必要があります (3.2.S.3.2において同定の不純物のうちのものを含むだけでなく、他のAPIとのAPIの相互作用から生じる可能性のある分解生成物 (FDCは), 賦形剤または容器閉鎖システム) そして、FPPプロセス関連不純物 (例えば. FPPの製造工程における残留溶媒).

参考文献: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. 仕様のP.5.6の正当化(S) (名, 剤形)

提案FPP仕様の正当化(S) 提供されるべきです.

議論は、特定の試験の省略又は包含上に提供されなければなりません, テストの進化, 分析手順と許容基準, そして、公式に認められ大要標準との違い(S). 公式に認められ大要方法が変更または交換された場合, 議論は含まれるべき.

特定のテストのための正当化, 分析手順と許容基準 (例えば. 分解産物または溶解法の開発) PDの他のセクションで説明されている可能性があり、ここで繰り返す必要がありません, 相互参照が提供されるべきです.

ICH Q6AはFPPSのための仕様の開発のために相談する必要があります.

3.2. P.6参照標準または材料 (名, 剤形)

FPPの試験のために使用される参照標準または基準物質に関する情報が提供されなければなりません, 以前に「3.2.S.5参照標準または材料」で提供されていない場合.

参照標準または材料の上に提供されるべき情報のためのセクション3.2.S.5を参照してください. 情報は、FPP分解産物の参考資料に提供されるべきです, 3.2.S.5に含まれていないところ.

参考文献: I Q6A (6), WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 943, 別館 3.

3.2. P.7コンテナクロージャーシステム (名, 剤形)

容器閉鎖システムの説明が提供されるべきです, 各一次パッケージ部品の構成材料のアイデンティティとその仕様を含みます. 仕様は、説明および識別を含むべきです (そして、限界寸法, 適宜図面と). 非大要方法 (検証と) 含まれるべき, 適切な場において.

非機能的二次包装コンポーネントの場合 (例えば. 追加の保護を提供しないもの製品を提供するのに役立つどちらもの), 唯一の簡単な説明が提供されるべきです. 機能的な二次包装コンポーネントの場合, 追加情報が提供されるべきです.

適合情報は3.2.P.2に配置する必要があります.

医薬品の包装に関するWHOガイドライン (18) そして、正式に認められ薬局方はFPPSのためのパッケージング情報に関する推奨事項について相談する必要があります.

説明, 建設や仕様の材料 (FPPをパッケージ化するための責任会社の, 一般的にFPPメーカー) あるパッケージング成分のために提供されるべきです:

剤形と直接接触して (例えば. 容器, 閉鎖, ライナー, 乾燥剤とフィラー);
薬物送達のために使用されます (デバイスを含みます(S) 複数回投与のためのソリューション, エマルジョン, 溶液に再構成するための懸濁液及び粉末または顆粒, 乳濁液または懸濁液;
安定性や無菌性を確保するために、保護バリアとして使用; ▪貯蔵及び輸送時にFPPの品質を確保するために必要な.

一次包装コンポーネントは、APIまたはFPPと直接接触しているものです.

一次包装コンポーネントの仕様は、識別のために特定のテストを含むべきです (例えば. と). フィルム及び箔材料の仕様は、厚さまたは面積重量の制限を含むべきです.

適合性を確立するための情報 (例えば. 資格) 容器閉鎖システムの部分3.2.P.2で議論されるべきです. 比較研究は、パッケージング成分に特定の変更を保証することができます (例えば. 比較配信研究 (液滴サイズ) スポイトチップのメーカーの変化について).

3.2. P.8の安定性 (名, 剤形)

3.2. P.8.1安定性の要約と結論 (名, 剤形)

実施された試験の種類, 使用されるプロトコル, そして、の研究結果を要約する必要があります. 概要は含めるべきです, 例えば, 保管条件及び貯蔵寿命に関して結論, そして, 該当する場合, 使用中の保管条件及び貯蔵寿命.

医薬品有効成分および完成医薬品のWHOの安定性ガイドライン安定性試験 (19) コアの安定性に関する勧告のために相談する必要があります

APIとFPPSの事前資格審査に必要なデータパッケージ.

WHOの安定性ガイドラインに概説されるように, 安定性試験の目的は、温度などの環境要因の種々の影響下でAPIまたはFPPの品質が時間と共にどのように変化するかの証拠を提供することです, 湿度、光. 安定性プログラムは、APIまたはFPPの品質に影響を与える製品関連因子の研究を含んでいます, 例えば, 賦形剤とAPIの相互作用, 容器の閉鎖システムおよび包装材料.

ストレステスト

WHOの安定性ガイドラインに概説されるように, 適切であれば、写真の安定性試験は、FPPの、少なくとも1つの第一級のバッチで行われるべきです. APIまたはFPPのための公認薬局方のいずれかに記載されている「光から保護する」場合には、ラベルに「光から保護する」状態には十分です, 写真の安定性試験の代わりに, 容器閉鎖システムは、保護光であることが示されている場合. 剤形の特定の種類の追加のストレステストが適切かもしれません (例えば. 液体製品のための半固形物または凍結融解研究のための巡回研究).

加速, 中間体 (必要であれば) そして長期的なテスト

安定性データは、対象国で流行気候条件の下で、その意図された貯蔵寿命を通じて医薬品の安定性を示さなければなりません. 製品は気候帯IIIとIVの国々に供給されたときの安定性の研究は気候帯I / IIにおける国の保管条件で実施されている場合は、単に他の市場に適用される同じ要件を適用することは、潜在的に規格外の製品につながる可能性があります. WHOテクニカルレポートシリーズを参照してください。, ノー. 953, 別館 2, 付録 1 (7) 気候帯については、. 9月のとして有効 2011, 医薬品プログラムされたのWHO事前資格審査のために必要な長期貯蔵条件は、 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, PDに提出し、この日付の後に長期データ (表を参照してください 3) これらの条件にする必要があります. 代替長期的条件の使用が正当化される必要がありますし、適切な証拠でサポートされなければなりません.

他の保存条件は、不透過性、半透過性の容器に包装FPPS、冷蔵庫および冷凍庫で保管のために意図されるもののためのWHO安定性ガイドラインに概説されています. -20℃以下の貯蔵のために意図FPPSは、ケースバイケースで扱われるべきです.

表 3: 関係書類を提出する時に必要な最小限のデータ (一般的なケースで)

保管温度 (ºC)	相対湿度 (%)	最小時間帯 (ヶ月)
加速 40 ± 2	75 ± 5	6
中間体	N / A	N / A
長期 30 ± 2	75 ± 5	6

^A長期的な条件がある場合 30 ºC± 2 ºC/ 75％± 5% RH, 中間の条件はありません. WHOテクニカルレポートシリーズを参照してください。, ノー. 953, 別館 2 (19) 保管条件に関する更なる情報については、.

貯蔵寿命を確立するために、, データは、少なくともパイロットスケールの2以上のバッチに提供されるべきです, または合併症のないFPPの場合 (例えば. 即時放出固体FPPS (指摘の例外を除いて、) または非無菌溶液), 小さくてもよい少なくとも一つの少なくともパイロットスケールのバッチおよび第二のバッチ (例えば. 固体経口剤形のために, 25 000 若しくは 50 000 錠剤またはカプセル) FPPの各提案力の. これらのバッチは、完全の代表、それはフル生産スケールのバッチに適用するシミュレート手順によって製造しなければなりません.

QOS-PDで安定性試験プログラムは、要約されるべきであり、安定性試験の結果を書類に報告されるべきであり、表にまとめ. 比例強みのブラケットとマトリックス化は、科学的に正当化場合に適用することができます.

無菌製品について, 無菌性は、貯蔵寿命の開始時と終了時に報告しなければなりません. 非経口製品について, サブ見える粒子状物質が頻繁に報告されなければなりません, 必ずしも必要ではないが、すべての試験間隔で. 細菌内毒素は、最初のテスト・ポイントで報告することだけです. プラスチック容器からの体重減少は、貯蔵寿命にわたり報告しなければなりません.

任意での使用期間と関連した貯蔵条件は、実験データと正当化しなければなりません, 例えば, 開封後, 再構成および/または任意の無菌および/または多製品の希釈またはバルク多用量容器に充填FPPSの最初の開封後 (例えば. 1000年代のボトル). 該当する場合, INUSE期間及び保管条件は、製品情報に記載すべき.

安定性試験に関する情報は、以下のような内容を含まなければなりません

保管条件;
力;
バッチ番号, APIのバッチ番号を含みます(S) そして、メーカー(S);
バッチサイズ;
容器閉鎖システムを含むオリエンテーション (例えば. 直立, 反転, 側) 該当する場合;
完成 (提案) テスト間隔.

観測に焦点を当てるべき結果についての議論は、様々なテストのために注意しました, むしろ、そのような「すべてのテストが仕様を満たしている」などのコメントを報告より. 議論は、分析結果の範囲と認められた任意の傾向を含める必要があります. 定量試験では (例えば. 個々の総分解産物の試験およびアッセイ試験) 実際の数値結果は、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文より提供されなければなりません. 溶解結果は、発現されるべきです, 最低でも, 個々の結果の平均値と範囲の両方として.

応募者は、ICHのQ1Eガイドラインを参考にしてください (23) 安定性データから得られた結果の評価及び外挿の詳細については、 (例えば. 大きな変化は内で観察されなかった場合 6 加速条件でヶ月とのデータがほとんど、あるいは全くの変動を示し、, 提案された貯蔵寿命は、長期データがカバー2倍の周期までの可能性, しかし、以上により、長期的なデータを超えてはなりません 12 ヶ月).

提案されたストレージ・ステートメントと、貯蔵寿命

提案されたストレージ・ステートメントと、貯蔵寿命 (そして、使用中の貯蔵条件や使用中の期間, 該当する場合) FPPのために提供されなければなりません.

安定性試験に基づいて使用するために推奨されるラベル文, WHOの安定性ガイドラインで提供されています.

参考文献: WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953, 別館 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2承認後の安定プロトコルと安定性のコミットメント (名, 剤形)

承認後の安定性プロトコルと安定性コミットメントが提供されるべきです.

一次安定性試験のコミットメント

主バッチの長期安定性に関する入手可能なデータは、PDの評価の際に付与された提案貯蔵寿命をカバーしていない場合には, コミットメントはしっかりと貯蔵寿命を確立するために、安定性研究を継続するためになされるべきです. 書かれたコミットメント (署名と日付) 貯蔵寿命期間中の長期テストを継続する関係書類に含まれるべきです.

コミットメントの安定性試験

コミットメントバッチの長期安定性試験は、各コンテナ閉鎖システム内の各強度の少なくとも3つの生産バッチの提案貯蔵寿命を通じて行われるべきです. 安定性のデータは、各強度の3つの生産バッチのために提供されていなかった場合は, 書かれたコミットメント (署名と日付) 申請資料に含まれるべきです.

進行中の安定性試験

WHOの安定性ガイドラインで説明したように, 継続的な安定性プログラムは、その貯蔵寿命を超える製品を監視するために、製品が残っていることを決定するために設立され、ラベルの保管条件の下で仕様内にとどまると予想することができます. それ以外の場合は正当化されない限り、, すべての強さと、すべての容器施栓系で製造された製品の年間ごとに少なくとも1つのバッチ, 該当する場合, 安定性プログラムに含まれるべきです (どれも、その年の間に生産されていない場合を除き). ブラケットおよびマトリックス化を適用してもよいです. 書かれたコミットメント (署名と日付) この効果に関係書類に含まれるべきです.

安定性の主要なバッチのために使用されるプロトコルとコミットメントバッチまたは進行中のバッチのために提案されているものとの差異は、科学的に正当化されなければなりません.

参照文献: I Q1A.

3.2. P.8.3安定性データ (名, 剤形)

安定性試験の結果は、適切な形式で提示されなければなりません (例えば. 表形式, グラフィカル, そして物語). これらの手順のデータと検証を生成するために使用される分析方法に関する情報が含まれなければなりません.

不純物の特性についての情報は次の場所にあります。 3.2. P.5.5.

提案された貯蔵寿命をサポートするために使用される実際の安定性の結果と報告はPDに提供されるべきです. 定量試験では (例えば. 個々の総分解産物の試験およびアッセイ試験), 実際の数値結果は、むしろそのような「制限内」または「適合」として曖昧文より提供されなければなりません.

溶解結果は、発現されるべきです, 最低でも, 個々の結果の平均値と範囲の両方として.

参考文献: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. 付録

3.2. A.1施設や設備

適用できません (即ち. ないバイオテクノロジー製品).

3.2. A.2不定エージェントの安全性評価

3.2. A.3小説賦形剤

新規の賦形剤は受け付けておりません.

3.2. R地域情報

3.2. R.1生産のドキュメント

3.2. R.1.1実行される生産ドキュメント

少なくともパイロットスケールの二つのバッチの最小, または合併症のないFPPの場合 (例えば. 即時放出固体FPPS (指摘の例外を除いて、) または非無菌溶液), 少なくともパイロットスケールの少なくとも一方のバッチ (比較生物学的利用能またはbiowaiverの研究で用いたバッチ) そして、小さくすることができる第二のバッチを (例えば. 固体経口剤形のために, 25 000 若しくは 50 000 錠剤またはカプセル), 各強度のために製造されなければなりません. これらのバッチは、完全の代表、それはフル生産スケールのバッチに適用するシミュレート手順によって製造しなければなりません.

固体経口投与形態のための, パイロットスケールは、一般的です, 最低でも, フル生産規模のものか十分の一 100 000 錠剤またはカプセル, いずれか大きい方.

実行生産書類の写しは、比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiverの研究に使用バッチのために提供されるべきです. 実行生産書類上の事業者によって行われた表記法が明確に読みやすくする必要があります.

プロセス・テストで十分通じ実行バッチ記録に含まれていない場合, データは、このバッチの均一性を示す比較バイオアベイラビリティまたはbiowaiver研究に使用したバッチのために提供されなければなりません. バイオバッチの均一性を確立するためのデータは、日常の品質管理に必要とされるより大きな程度でテストを関与させるべきです.

実行記録の英訳は、該当する場合に提供されるべきです.

3.2.R.1.2マスター制作ドキュメント

FPPマスター生産書類のコピーは、各提案力のために提供されるべきです, 商用バッチサイズや製造現場.

マスター生産文書の詳細が含まれている必要があり, これらに限定されません, 以下:

■マスター式;

■調剤, 関連する材料および動作の詳細と加工・包装のセクション;

ですべての機器の識別を■, 最低でも, タイプと作業能力 (作るなど、, モデルや機器番号, 可能であれば);

■プロセス・パラメータ (例えば. 混合時間, 混合速度, フライス画面サイズ, 加工温度範囲, 造粒終点と打錠機の速度 ( 対象範囲として表現));

工程内検査の■リスト (例えば. 外観, pH値, アッセイ, ブレンドの均一性, 粘度, 粒度分布, 乾燥減量, 重量変化, 硬度, 崩壊時間, コーティング中の体重増加, リーカーテスト, 最小充填, 明快さとフィルターの整合性チェック) 仕様;

に関してサンプリング計画を■:

- サンプリングが行われるべき手順 (例えば. 乾燥, 潤滑および圧縮),

- テストされるべきサンプルの数 (例えば. 低用量FPPSのブレンド均一性のテストのため, ブレンダーのx位置からサンプリング泥棒を使用してブレンド引か),

- テストの頻度 (例えば. 圧縮またはカプセル充填時の重量変化は、すべてのx分);

製品の品質を確保するために必要な■注意事項 (例えば. 温湿度制御及び最大保持時間);

無菌製品について■, 標準作業手順への参照 ( SOP) 適切なセクションと、文書の最後に関連するすべてのSOPのリストで;

■理論と実際の収量;

■GMPの要件に適合.

参照文献: WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 961.

3.2. R.2分析手順や検証情報

QOS-PDテンプレートセクション2.3.R.2に提示テーブルは、セクション3.2.S.4.2から分析手順および検証情報を要約するために使用されるべきです, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (C),

2.3. S.7.3 (B), 3.2.P.5.2と3.2.P.5.3関連.

4.3 参考文献

APIおよびFPP両方に関連する科学文献への参照は、適切な場合PDのこのセクションに含まれるべきです.

モジュール 4: 非臨床概要

このモジュールは、通常、マルチソースには必要ありません (ジェネリック) 医薬品. これは、製品の安定性と安全性を正当化することを目的と毒性試験を扱います. モジュールは、非臨床データの適切なフォーマットおよび配置を示すために、完全性のために含まれています.

ICH M4Sを参照してください。 (R2) モジュールの組織上の追加の詳細について 4 そして、研究デザインとデータ内容のICHの参照のための.

4.1 目次 (モジュール 4)

4.2 研究レポート

調査報告書は、次の順序で提示されるべきです:

4.2.1 薬学

4.2.1.1 主な薬力学

4.2.1.2 二次薬力学

4.2.1.3 安全性薬理

4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用

4.2.2 薬物動態

4.2.2.1 分析法と検証レポート (別のレポートが用意されている場合)

4.2.2.2 吸収

4.2.2.3 分布 4.2.2.4 代謝

4 2.2.5 排泄

4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用 (非臨床)

4.2.2.7 その他の薬物動態試験

4.2.3 毒性

4.2.3.1 単回投与毒性試験 (種による順序で, ルートによる)

4.2.3.2 反復投与毒性 (種による順序で, ルートによる, 期間によって; 支援トキシコキネティクス評価を含みます)

4.2.3.3 遺伝毒性

4.2.3.3.1 試験管内で

4.2.3.3.2 生体内で (支援トキシコキネティクス評価)

4.2.3.4 発がん性 (支援トキシコキネティクス評価を含みます)

4.2.3.4.1 長期試験 (種による順序で; 適切に反復投与毒性や薬物動態の下に含めることはできません測距研究を含みます)

4.2.3.4.2 ショート- あるいは中期的研究 (適切に反復投与毒性や薬物動態の下に含めることはできません測距研究を含みます)

4.2.3.4.3 他の研究

4.2.3.5 生殖発生毒性

4.2.3.5.1 不妊と初期胚発生

4.2.3.5.2 胚・胎児発生

4.2.3.5.3 出生前および出生後の発達, 母体の機能を含みます

4.2.3.5.4 研究の子孫 (幼若動物) 投与および/またはさらに評価されています.

4.2.3.6 ローカル公差

4.2.3.7 その他の毒性試験 (可能な場合は)

4.2.3.7.1 抗原性

4.2.3.7.2 免疫毒性

4.2.3.7.3 機構研究 (場合は別の場所に含まれていません)

4.2.3.7.4 依存

4.2.3.7.5 代謝物

4.2.3.7.6 不純物

4.2.3.7.7 他の

4.3 参考文献

モジュール 5: 臨床概要

マルチソースの場合 (ジェネリック) 医薬品, 唯一のモジュール 5.3.1 バイオ医薬品研究の報告書は、通常必要とされるであろう. しかしながら, モジュールのすべての部分は、非臨床データの適切なフォーマットおよび配置を示すために、完全性のために含まれています.

ICH E3は、臨床試験報告書の編成上のガイダンスを提供します, 他の臨床データ, そして、コモン・テクニカル・ドキュメント内の参照 (CTD).

モジュール 5 書類の準備と審査を簡素化すると完全性を保証するために、臨床試験報告書および関連情報を配置するための推奨構成を提供. レポートの配置は、研究の主要な目的によって決定されるべきです. それぞれの研究報告は、唯一のセクションに表示されます. どこに複数の目標があります, 研究では、さまざまなセクションで相互参照する必要があります. こうした「適用できない」として、または説明の報告や情報はセクションまたはサブセクションのために利用できないときに提供されなければならない「ノー研究が実施しました」.

ICH M4Eを参照してください。 (R2) モジュールの組織上の追加の詳細について 5 そして、研究デザインとデータコンテンツの追加ICH参照のため.

5.1 目次 (モジュール 5)

研究レポートの目次が提供されるべきです.

5.2 臨床試験の表形式のリスト

5.3 臨床研究レポート

5.3.1 バイオ製薬の研究レポート

バイオアベイラビリティ (BA) 研究では、医薬品の活性物質の放出の速度および程度を評価します. 比較BA又は生物学的同等性 (BE) 研究では、薬物動態を使用することができます (PK), 薬力学的 (PD), 臨床的またはインビトロ溶解のエンドポイントで, 単回投与または複数回投与のいずれであってもよいです. 研究の主な目的は、薬物のPKを評価することである場合には, だけでなく、BA情報は、, 研究報告は、セクションに提出しなければなりません 5.3.1, そして、セクションで参照 5.3.1.1 および/または 5.3.1.2.

5.3.1.1 バイオアベイラビリティ (BA) 研究レポート

このセクションのBAの研究が含まれている必要があり

•薬物物質の全身アベイラビリティを固形経口剤形からの薬物物質の放出および全身アベイラビリティを比較した研究は、静脈内または経口液体剤形として与えられ

•剤形の比例研究, そして

•食品効果の研究.

5.3.1.2 比較バイオアベイラビリティ (BA) および生物学的同等性 (BE) 研究レポート

このセクションの研究は、同様の医薬品からの薬物物質の放出の速度および程度を比較します (例えば, タブレットのタブレット, カプセルにタブレット). 比較BA又はBE研究は間の比較を含んでいてもよいです

•薬物製品は、有効性をサポートする臨床研究で使用され、TO--販売される医薬品,

•有効性と薬物製品をサポートする臨床試験で使用される薬物製品は、安定性のバッチで使用します, そして

•異なるメーカーから同様の医薬品.

5.3.1.3 試験管内のin vivo相関調査レポートでは

BAの情報を提供するインビトロ溶解試験では, in vivoでの相関関係を用いてin vitroデータに関連付けるために模索して使用試験を含みます, このセクションに配置する必要があります. バッチの品質管理および/またはバッチリリースに使用のin vitro溶出試験の報告書は、品質のセクションに配置する必要があります (モジュール 3) CTDの.

5.3.1.4 人間の研究のためのバイオ分析や分析法のレポート

生物薬剤学の研究のためまたはin vitro溶解試験におけるバイオ分析及び/または分析方法は、通常、個々の研究報告書で提供されるべきです. この方法は、複数の研究で使用される場合、, 方法とその検証は、セクションに一度含めるべきです 5.3.1.4 そして、適切な個々の研究報告書で参照.

5.3.2 ヒト生体試料を用いて、薬物動態の研究関連のあるのレポート

5.3.2.1 調査レポートの血漿蛋白結合

5.3.2.2 肝代謝や薬物相互作用の研究のレポート

5.3.2.3 他のヒト生体試料を用いた研究の報告

5.3.3 ヒト薬物動態試験の報告書

5.3.3.1 健常者のPKと初期忍容性研究レポート

5.3.3.2 患者のPKと初期忍容性研究レポート

5.3.3.3 内因子PK研究レポート

5.3.3.4 外因性要因PK研究レポート

5.3.3.5 人口PK研究レポート

5.3.4 人間の薬力学的研究の報告書

5.3.4.1 健常者のPD及びPK / PD研究レポート

5.3.4.2 患者PD及びPK / PD研究レポート

5.3.5 有効性と安全性研究の報告書

5.3.5.1 主張表示に関連する制御された臨床試験の研究レポート

5.3.5.2 制御されていない臨床試験の参考文献の研究レポート

5.3.5.3 複数の研究から得られたデータの分析のレポート, 正式な統合分析を含みます, メタアナリシス, および分析を橋渡し

5.3.5.4 他の臨床研究レポート

5.3.6 ポストマーケティングの経験のレポート

現在市販されている製品について, マーケティングの経験をまとめたレポート (すべての重要な安全上の所見を含みます) 含まれるべき.

5.3.7 症例報告書および個々の患者の掲載 (提出されたとき)

臨床試験報告書と同じ順序に提出し、研究でインデックス化する際の臨床試験報告書のガイドラインは、このセクションに配置する必要があるICHまたはで付録として記述されている症例報告書および個々の患者データ一覧.

5.4 参考文献

参照文書のコピー, 重要な発表された論文を含みます, 公式議事録, またはその他の規制指導や助言は、ここで提供されるべきです. これは、臨床概要に引用される全ての参考文献のコピーを含んでいます, そしてモジュールで提供された臨床概要や個々の技術報告書に引用された重要な参考文献のコピー 5, 彼は、各参照のコピーを1つだけ提供しなければなりません. ここに含まれていない参照のコピーは、リクエストに応じてすぐに利用可能であるべきです.

付録 1

比較溶解プロファイルを実施し、評価するための推奨事項

2つのFPPSの溶解測定 (例えば. 試験および参照 (コンパレータ) または2つの異なる強み) 同じ試験条件の下でなされるべきです. 3つの時間点の最小 (除外ゼロ) 含まれるべき, 両方の基準時間点 (コンパレータ) そして、試験製品は同じであること. サンプリング間隔は、プロファイルの科学的比較のために短くする必要があります (例えば. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) 分). 15分の時点では、製品は非常に迅速に溶解して、Fかどうかを決定するかどうかを決定するために重要です₂ 計算されなければなりません. 徐放FPPSのために, 時点では発売予定の全期間をカバーするように設定する必要があります, 例えば. 1, 2, 3, 5 そして 8 リリースの長い期間のための12時間放出のための時間と追加のテスト間隔.

研究は、生理的な範囲をカバーし、少なくとも3つのメディアで実行されなければなりません, pHを含みます 1.2 塩酸, pH値 4.5 バッファーとpHを 6.8 バッファ. 国際薬局方のバッファが推奨されています; 同じpH及び緩衝能を有する他の薬局方緩衝液も受け入れられます. 水は、追加の媒体として考えてもよいです, APIは、データが使用できない程度に緩衝媒体中で不安定である場合は特に.

もし両方の試験および参照 (コンパレータ) 製品には、より多くを示し、 85% の溶解 15 分, プロファイルは類似したと考えられています (何の計算は必要ありません). さもないと:

▪結果の比較溶出プロファイルの類似性は、類似度を定義し、以下の式を用いて計算されるべきです (F₂):

F₂ = 50 ログ {[1+1/nはΣ^n個_{トン= 1} (R_トン-T_トン)²]^-0.5× 100}

ここで、R_トンそしてT_トンセントAPIあたりの平均は、参考に溶解されています (コンパレータ) そして試験製品, 各々, 各時点で、. F₂ 間の値 50 そして 100 2人の溶解プロフィールが類似していることを示唆しています.

▪1時点の最大は、後に検討すべきです 85% 参照の解散 (コンパレータ) 製品に達しています. 場合には 85% 溶解が原因APIの溶解度が低いに到達することはできません, 溶解が漸近線まで行われるべきです (高原) に達した.

▪少なくとも 12 ユニットは、各プロファイルの決意のために使用されるべきです. 平均溶解値は、類似度を推定するために使用することができます, F2. 平均データを使用するには, 最初の時点での変化の割合の係数は以下でなければなりません 20% およびその他の時点で以下でなければなりません 10%.

▪遅延放出製品 (例えば. 腸溶性コーティング) 比較されています, 推奨条件は、酸性媒体です (pH値 1.2) にとって 2 時間と緩衝液のpH 6.8 中.

▪徐放性ビーズのカプセルを比較します, 異なる強度は、APIを含むビーズの数を調整することによってのみ達成されている場所, 一つの条件 (通常、解除条件) 十分であろう.

▪界面活性剤は、比較溶出試験では避けるべきです. APIは、メディアのいずれにも溶解しない文では十分ではなく、界面活性剤の不在下でのプロファイルが提供されるべきです. 界面活性剤の選択と集中のための根拠が提供されなければなりません. 界面活性剤の濃度は、試験の識別力が損なわれないようなものでなければなりません.

REFERENCES:

ICHコモン・テクニカル・ドキュメントの参照 (http://www.ich.org)

1. I M4 – ヒト用医薬品の登録のためのコモン・テクニカル・ドキュメントの整理 (2016)

2. I M4E(R2) – ヒト用医薬品の登録のためのコモン・テクニカル・ドキュメント: 効能 (2016)

3. I M4Q(R1) – ヒト用医薬品の登録のためのコモン・テクニカル・ドキュメント: 品質 (2002)

4. I M4S(R2) – 人間用医薬品の登録のためのコモン・テクニカル・ドキュメント

つかいます: 安全性 (2002)

ICH品質ガイドライン

1. I Q1A(R2) – 新薬物質と製品の安定性試験 (2003)

2. ICH Q1B安定性試験: 新薬物質や製品の写真の安定性テスト (1996)

3. I Q1D – 新薬物質の安定性試験のためのブラケットとマトリクス処理デザインと

プロダクト (2002)

4. I Q1E – 安定性データの評価 (2003)

5. ICHのQ2(R1) – 分析法のバリデーション: テキストと方法論 (2005) [以前Q2AとQ2Bガイドラインを組み合わせました]

6. I Q3A(R2) – 新薬物質中の不純物 (2006)

7. I Q3B(R2) – 新薬製品中の不純物 (2206)

8. I Q3C(R6) – 不純物: 残留溶媒Q3Cガイドライン(2016)

9. I Q5A, Q5B, Q5C, 生物学的製剤の品質Q5D [マルチソースのために必要ではありません (ジェネリック) 医薬品]

10. I Q6A – 仕様: 新薬物質と新薬製品の試験方法と合格基準: 化学物質 (1999)

11. ICHのQ6B仕様: バイオテクノロジー応用医薬品/生物学のための試験手順と合格基準

プロダクト (1999) [マルチソースのために必要ではありません (ジェネリック) 医薬品]

世界保健機関（WHO）のガイドライン

1. 医薬品の包装上のガイドライン: 医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会. 第43レポート. ジュネーブ, 世界保健機関, 2002

( WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 902), 別館 9

2. 活性医薬成分とで完成医薬品の安定性試験: 医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会. 第43レポート. ジュネーブ,

世界保健機関, 2009 (WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 953), 別館 2. [一緒に

2015 更新テーブル地域別WHO加盟国のための安定条件]

3. マルチソースのドキュメントの提出のガイドライン (ジェネリック) 完成医薬品 (FPP): 品質パーツ, 医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会で. 第43レポート. ジュネーブ, 世界保健機関, 2012 (WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 970), 別館 4

4. マルチソース (ジェネリック) 医薬品: 互換性を確立するための登録要件に関するガイドライン, 医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会で: 第49レポート. . 世界保健機関, 2015 (WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 992), 別館 7.

5. 交換可能なマルチソースの同等性評価のためのコンパレータ医薬品の選択に関するガイダンス (ジェネリック) 仕様に関するWHO専門家委員会での製品

医薬製剤: 第49レポート. 世界保健機関, (WHOの技術

レポートシリーズ, ノー. 992), 別館 8 2015

6. in vivoで生物学的同等性試験で実施する組織のためのガイダンス (リビジョン), 医薬製剤の仕様に関するWHO専門家委員会で: 第五十レポート.

7. WHOテクニカルレポートシリーズ, ノー. 996, 別館 9, 2016

世界保健機関テンプレート

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance ]

品質テンプレート

1. 品質全体的な概要 – 仕様 (QOS-PD)

2. 品質情報の要約 (QIS)

生物学的同等性のテンプレート

1. 生物学的同等性証跡情報フォーム (TIF)

2. Biowaiver申込書 (BAF)

3. 生物学的利用能および生物学的同等性研究やWHOのためのWHOガイドラインへの参照を作成します

バイオ免除のテンプレート]

ラベリングテンプレート

1. 患者情報リーフレット - テンプレート

2. 概要製品の特徴 (SMPC) テンプレート

3. ラベリングテンプレート

附属書A: 製品ラベルのガイダンス

製品のラベル付けを行う際の指針とテンプレートは、パッケージリーフレットのためのNAFDACのラベルテンプレートの指針に基づいていなければなりません,

でNAFDACのウェブサイトから入手可能です製品特性とラベリングの概要 https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar .

モジュール 1.3.1 製品特性の概要 (SMPC)

SMPCドキュメントのフォーマットはNAFDAC SMPCテンプレートと一致しています. 情報は、英語の言語で提供されなければなりません.

NAFDAC SMPCガイダンスを参照してください。

NAFDAC SMPCテンプレートを使用

モジュール 1.3.2 患者情報リーフレット

PILのフォーマットはNAFDAC PILのテンプレートと一致しています. 情報は英語で提供されなければなりません

NAFDAC PILガイダンスを参照してください。

NAFDAC PILのテンプレートを使用します

モジュール 1.3.3 容器のラベル (内側と外側のラベル)

プライマリとセカンダリの包装は、読みやすいで、次の情報を含める必要があります, 理解しやすいと消せない方法. 情報は英語で提供されなければなりません.

コンテナ標識は、WHOのテンプレートと一致しています.

NAFDACラベルのガイダンスを参照してください。

附属書B: TEMPLATES

で発見NAFDACテンプレートを参照してください。

品質全体の概要 - 製品書類 (QOS-PD)

品質情報の概要 (QIS)

附属書C: アプリケーションや標準作業手順の管理を

世界保健機関によって認定済みされている医薬品の, 登録はWHO認定済みの医薬品やワクチンの加速登録のための共同手続きを経てになります.

その他の製品については, 特定のか顧みられない病気のためのものを含みます, 完全なアプリケーションが必要になります.

1.4 アプリケーションの一般的な方針

別のアプリケーションは、各製品に必要とされます. 明確化の目的のために, 一つのアプリケーションは、同じ有効成分と同じ製造現場では同じメーカーの同じ強度を含む製品のために提出することができ, 同じ仕様および剤形に, しかし、パッキンやパックサイズのみが異なります. 一方, 別のアプリケーションは、同じ有効成分を含む製品のために提出されなければなりません(S) しかし、異なる塩, 異なる強さ, 剤形と独自のやブランド名.

1.4.1 アプリケーションのクラス

アプリケーションは3に分類されなければなりません (3)

•新しいアプリケーション

•アプリケーションの更新 (即ち, 登録)

•アプリケーションのバリエーション ( 即ち, 登録した製品の )

1.4.2 新しいアプリケーション

医薬品局長NAFDACに提出し、市場の許可の付与のためのディレクターの登録と薬事総局のコピーのいずれかを登録するためのアプリケーション. 提出した申請書類に加え、, 申請者は、提供するものとします:

私. 製品が製造された植物のサイトマスターファイル. (モジュールに提出 3)

II. NCEとイノベーターの製品について医薬品計画が提出されなければなりません. (モジュールに提出 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 登録の更新の申請

登録の更新の申請は少なくとも行わなければなりません 3 既存の登録の満了前に、月とのための販売承認ライセンスの更新のためのガイドライン」に従います

医薬品」

1.4.4 登録した製品の変化のための応用

登録された製品への変化のためのアプリケーションはNAFDAC」の要件に応じて行わなければなりません

バリエーションガイドライン」

1.5 APPLICATIONの提出

市場の承認のための製品の登録出願は、NAFDACに行わなければなりません. 特定の国で販売承認のためのもの製品について, アプリケーションは、その国でNMRAの頭に送付されなければなりません.

1.6 出願料

アプリケーション料は提出され、各アプリケーションのために支払われなければなりません. -これは、承認されたNAFDAC関税ごとにしなければなりません.

その法律が必要とする他のものは、様々な国のMRAで充電することができます.

1.8 タイムライン

迅速な登録のための完全なアプリケーション (地元で製造され、優先医薬品のみ), 登録のポスト承認変化とリニューアルを以内に処理されます 90 アプリケーションを受け取る営業日. 完全な新しいアプリケーションは、内部で処理されます 12 アプリケーションの受領ヶ月. 申請者は、内の任意の要求された追加データを提供する必要があります 6 ヶ月.

場合には、追加の時間が必要とされます, 正式な要請を提出しなければなりません.

1.9 APPLICATIONの撤退

申請者は、内のクエリに書かれた回答を提出しない場合には 6 その発行の日からヶ月, 申請者が申請を撤回したものとみなさまたはクエリが二度目の再発行とされている場合、申請者が不十分な応答を提供します, 製品は失格となると、アプリケーションは拒否されます. 申請者は、新たに適用する必要があります.

1.10 登録の有効

医薬品の登録は5のために有効なものでなければなりません (5) そうでない場合はNAFDACによって中断または取り消さない限り、年, または、出願人が撤回.

1.11 アピール

医薬品の販売承認のための任意のアプリケーションに関連して決定によって被害者は、2にある施設 (2) 決定の通知の日からヶ月, NAFDACに書面での表現を作成し、魅力をサポートするための追加データを提出.

規制の意思決定をアピールするメーカーの要求を支持する文書は、モジュール内に配置されています 1.1.5 CTDの.

1.1.5 CTDの.

NAFDACテンプレート

品質テンプレート

1. 品質全体的な概要 – 仕様 (QOS-PD)

2. 品質情報の要約 (QIS)

生物学的同等性のテンプレート

1. 生物学的同等性評価版情報フォーム (TIF)

2. Biowaiver申込書 ( BAF )

A. NAFDAC BCS Biowaiverテンプレート

B. NAFDACさらなる強度Biowaiverテンプレート.

ラベリングテンプレート

1. 患者情報リーフレット (PIL)- テンプレート

2. 概要製品の特徴 (SMPC) テンプレート

3. NAFDACラベルテンプレート

管理用テンプレート

1. CEPのアクセスの手紙

2. APIMFのアクセスの手紙

[1] 用語「複雑FPPは、」無菌製品が含ま, 定量噴霧式吸入器製品, 乾燥粉末吸入器製品と経皮送達システム. 「複雑FPP」の下のその他の特定の製品には、リファンピシンまたはアルテミシニンを含むリトナビル/ロピナビルFDC錠剤とのFDCが含まれます.

次の一歩?

上記は概要のみを提供し、任意の方法で法的助言を構成するものではありません。. 読者は、特定の専門家の指導を取得することをお勧めします.

LEXのArtifex LLPについて

レックスのArtifex LLP, ナイジェリアでのビジネス・商業法律事務所, メーカーのウィンドウです, 輸出, そして、規制食品や薬品の製品のディストリビューターがナイジェリアでライセンスを求めているとナイジェリア市場へのアクセスを求めます. 我々はのためのワンストップショップですナイジェリアにおける法令遵守やデューデリジェンスサービス. 私たちは、取引プロセスの各ステップを経て越えて法的な指導をクライアントに提供します.

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ナイジェリアの医薬品の登録のための品質ガイドライン

NAFDACへの登録の費用

ガイドライン

特に, 文書は、西アフリカ保健機構によって固定西アフリカ諸国経済共同体における調和ドライブにヒト用医薬品の登録の承認申請のための庁の要件を揃えるしよう (OUT).

故に, この文書の導入は、最終的には、以下を支援します;

製品関係書類の整理や書式に関するガイダンスを提供することにより、医薬品の承認申請の準備.

ECOWAS加盟国の規制の調和の推進;

薬の中で他の技術との一般的な要件に関するガイダンスの規制当局の提供を共有するコラボレーションと情報

医薬品有効成分のための要件について詳しく説明 (API) そして完成医薬品;

提出と評価のしやすさを促進します;

品質不可欠な医薬品へのアクセスの強化;

より透明性のある規制システムの推進

略称の一覧

エイズ

後天性免疫不全症候群

API

活性医薬成分

APIMF

活性医薬成分のマスターファイル

.ATC

解剖治療的および化学分類

モバイル

の品質のために、欧州総局によって発行された適合証明書

医薬品およびヘルスケア (EDQM)

CPP

医薬品の証明書

CTD

コモン・テクニカル・ドキュメント

DMF

ドラッグマスターファイル

ECOWAS

西アフリカ諸国経済共同体

FPP

完成した医薬品

GMP

適正製造基準

HIV

ヒト免疫不全ウイルス

私

以下のための技術要件の調和のための国際評議会

ヒト用医薬品の登録

宿

国際非独占名前

MA

市場の認可

NCE

新規化学物質

NMRA

国立医薬品規制当局

OTC

市販薬以上

PIL

患者情報リーフレット

POM

処方箋専用薬

SMPC

製品特性の概要

OUT

西アフリカ保健機構

誰

世界保健機関

ナイジェリアの医薬品の登録申請の部の表示に関する一般原則

言語

販売認可を求めている製品のアプリケーションは、英語で提出しなければなりません.

英語に元の言語からドキュメントを翻訳する必要がある場合には, 翻訳の精度は、申請者の責任であり、翻訳は原産国の認定専門家によって認証されなければなりません.

データプレゼンテーション

参考資料とテキスト

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. 任意の参照元の最新版, 指定発行年を使用する必要があります.

· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, 医学雑誌編集の国際委員会 (ICMJE).

· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. 必要な場合, 特に分析方法について, 仕様と手順, 参照ソースの関連部分のコピー(S) 含まれなければなりません.

· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.

PDの準備を容易にするために、, 品質 - これらのガイドラインは、ICH共通の技術文書の構造に従って編成されています (M4Q) ガイドライン.

M4Qのテキスト (CTD-Q) ガイドラインは、次のガイドラインに逐語的に修正再表示されています 太字, 軽微な変更を加えてNAFDAC用語を収容し、医薬品のための適切であろう特定のテキストを含むこと, とりわけ:

A) 「薬物物質」「活性医薬成分」または「API」に置き換えられます

B) 「薬物製品」、「完成医薬品」又は「FPP」に置き換えられ.

C) 「アプリケーション」「製品関係書類」や「PD」に置き換えられます.

D) 「組み合わせ製品」は、「固定用量組み合わせ」または「FDC」に置き換えられ.

フォーマットに関するガイダンス

以下は、発生する可能性の異なるシナリオのための品質モジュールの情報を提示するための推奨事項です:

開口部 (非独占情報) 各APIMF常にPDにその全体が含まれるべきです, 3.2.Sの別館として、.

M4Qのテキスト (CTD-Q) ガイドラインは、次のガイドラインに逐語的に修正再表示されています太字, 軽微な変更を加えてNAFDAC用語を収容し、医薬品のための適切であろう特定のテキストを含むこと, とりわけ: