Richtlijnen voor de registratie van farmaceutische producten in Nigeria

Richtlijnen voor de registratie van geneesmiddelen in Nigeria

Richtlijnen voor de kwaliteit voor de registratie van geneesmiddelen in NIGERIA

Lex Artifex LLP, een zakelijke en commerciële advocatenkantoor in Nigeria, introduceert de Food & drug (F&D) Helpdesk aan particulieren en bedrijven die betrokken zijn bij de productie te helpen, distributie, uitvoer en invoer van gereguleerde voedsel en drugs in het voldoen aan de door het Nationaal Agentschap van Nigeria voor de Food and Drug Administration and Control eisen ("NAFDAC"). Deze publicatie geeft de kwaliteitsrichtlijnen voor de registratie van farmaceutische producten in Nigeria.

 

KOSTEN VAN REGISTRATIE MET NAFDAC

Voor informatie over de geldende tarieven en de kosten voor voedsel en de registratie van geneesmiddelen in Nigeria, contact met ons op met de beschrijving of het imago van het specifieke product(s) getracht worden geregistreerd, en wij zullen de kostenramingen naar u. E-mail bij lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

DE RICHTLIJNEN

Deze publicatie biedt een leidraad voor het opstellen van regelgeving inzending voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik in Nigeria in lijn met de algemeen aanvaarde formaat en gemeenschappelijke eisen bereikt door de processen van de Internationale Raad voor harmonisatie (ik) van de wettelijke vereisten voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

Met name, het document wil eis van het Agentschap voor de regelgeving indiening af te stemmen voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik met harmonisatie drive in de Economische Gemeenschap van West-Afrikaanse Staten verankerd door de West-Afrikaanse Health Organization (OUT).

daarom, de introductie van dit document zal uiteindelijk helpen bij de volgende;

• Voorbereiding van de regelgeving indienen voor farmaceutische producten door het verstrekken van advies over de organisatie en de opmaak van het product dossier.

• De goedkeuring van het Common Technical Document (CTD) zoals ontwikkeld via de ICH-processen en aangenomen door de Wereldgezondheidsorganisatie in het prekwalificatieprogramma van de WHO en de West-Afrikaanse gezondheidsorganisatie ter bevordering van de harmonisatie van de wettelijke vereisten voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik·

• Bevordering van de harmonisatie van de regelgeving in de lidstaten van ECOWAS;

• Samenwerking en informatie-uitwisseling tussen geneesmiddelen regelgevende instanties verstrekken van advies over andere technische en algemene eisen

• Uitweiden over vereisten voor Active Pharmaceutical Ingredients (API) en de farmaceutische eindproducten;

• Vergemakkelijkt het gemak van de indiening en de beoordeling;

• Verbeterde toegang tot hoogwaardige essentiële medicijnen;

• Bevordering van een meer transparante regelgeving

LIJST VAN AFKORTINGEN

AIDS	Acquired Immune Deficiency Syndrome
API	Active Pharmaceutical Ingredient
APIMF	Active Pharmaceutical Ingredient Master File
.ATC	Anatomische Therapeutische and Chemical Classification
MOBILE	Certificaat van Geschiktheid uitgegeven door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van Medicines and Healthcare (EDQM)
CPP	Certificate of Pharmaceutical Product
CTD	Common Technical Document
DMF	Drug Master File
ECOWAS	Economische Gemeenschap van West-Afrikaanse Staten
FPP	Farmaceutische eindproducten
GMP	Good Manufacturing Practices
HIV	Human Immunodeficiency Virus
ik	Internationale Raad voor de harmonisatie van technische voorschriften voor de Registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik
CAFE	Internationale benaming
MA	markttoelating
NCE	Nieuwe Chemische Entiteiten
NMRA	National Medicines Regulatory Authority
OTC	Over the Counter Medicines
PIL	Bijsluiter
POM	Receptplichtige geneesmiddelen
SPC	Samenvatting van de productkenmerken
OUT	West-Afrikaanse Health Organization
WIE	World Health Organization

 

Algemene beginselen voor de VOORSTELLING VAN REGISTRATIE-AANVRAAG VAN FARMACEUTISCHE PRODUCTEN IN NIGERIA

Taal

• Aanvragen voor producten op zoek naar handel brengen maakt in het Engels worden ingediend.

• In gevallen waar sprake is van de noodzaak om een ​​document te vertalen van de oorspronkelijke taal in het Engels, de nauwkeurigheid van de vertalingen is de verantwoordelijkheid van de aanvrager en de vertalingen worden gewaarmerkt door een gecertificeerde expert in het land van herkomst.

Data presentatie

• Dossiers moeten in elektronische vorm worden ingediend en moet de CTD-formaat volgen. Aparte mappen worden gecreëerd voor de verschillende modules en sub-mappen voor de verschillende secties van de CTD binnen elke module. De documenten moeten in doorzoekbare PDF-formaat worden ingediend, met uitzondering van de QIS die moet worden in MS Word.

Referenties en Teksten

· Internationale normen voor het citeren van referenties in delen van het dossier moeten worden gevolgd. De nieuwste editie van enige referentiebron, met vermelding van het jaar van publicatie worden gebruikt.

· Literatuurverwijzingen dienen te worden geciteerd in overeenstemming met de huidige editie van de Uniforme Eisen voor Manuscripten Ingediend bij Biomedische Tijdschriften, International Committee of Medical Journals Editors (ICMJE).

· Acroniemen en afkortingen moeten worden gedefinieerd wanneer ze voor het eerst in elke module worden gebruikt. Waar nodig, vooral voor analysemethoden, specificaties en procedures, kopieën van de relevante delen van de referentiebron(s) moet bevat.

· Alle interne processen die in de documentatie worden geciteerd, moeten gevalideerd zijn en de juiste referenties moeten worden vermeld.

Om de voorbereiding van de PD te vergemakkelijken, deze richtlijnen worden georganiseerd in overeenstemming met de structuur van de ICH Common technisch document - kwaliteit (M4Q) richtlijn.

De tekst van de M4Q (CTD-Q) richtlijn is letterlijk overgenomen in de volgende richtlijnen in vetgedrukte tekst, met geringe wijzigingen geschikt NAFDAC terminologie en bepaalde tekst die geschikt is voor farmaceutische producten zouden omvatten, in het bijzonder:

een) “Geneesmiddelstof” vervangen door “actief farmaceutisch bestanddeel” of “API”

b) “Geneesmiddel” wordt vervangen door “gerede farmaceutische product” of “FPP”.

c) “Application” vervangen door “product dossier” of “PD”.

d) “Combinatiepreparaat” vervangen door “vaste-dosiscombinatie” of “FDC”.

Bijkomende begeleiding door NAFDAC die is afgeleid van de WHO-richtlijnen overlegging van documentatie voor een multisource (algemeen) afgewerkt product, volgens de stoutmoedig tekst overgenomen uit de M4Q (CTD-Q) richtlijn (2), wordt gedrukt in normale tekst om het gemakkelijk te onderscheiden van de ICH tekst te maken en is opgenomen om meer duidelijkheid te verschaffen over de verwachtingen NAFDAC voor de inhoud van de PD. Deze aanpak is bedoeld om de identificatie en de oorsprong van de tekst in deze richtlijnen te vergemakkelijken (d.w.z.. van ICH of van de WHO).

De inhoud van deze richtlijnen moet worden gelezen in samenhang met de relevante informatie in andere beschreven bestaande WHO of ICH referentie en richtsnoeren. De kwaliteit van de bestaande API's en de bijbehorende multisource producten moeten niet onderdoen voor nieuwe API's en innovator (comparator) FPP. daarom, de principes van de ICH-richtlijnen waarnaar wordt verwezen in dit document en in andere WHO-richtlijnen kunnen eveneens van toepassing op bestaande API's en multisource producten.

In de wetenschappelijke literatuur kan geschikt zijn om aan de eisen te voldoen voor een deel van de informatie of parameters die in deze richtlijnen (bv. kwalificatie van gespecificeerde geïdentificeerde onzuiverheden). voorts, de in bepaalde gedeelten eisen niet van toepassing op de voorgestelde API of FPP zijn. In deze situaties, hetzij een samenvatting of het volledige verwijzing naar de wetenschappelijke literatuur dient te worden verstrekt, of de niet-toepasselijkheid van de gevraagde informatie moet duidelijk worden aangegeven met een begeleidende toelichting.

Oriëntatie op formaat

De aanbevelingen die in het WHO algemene depot richtlijn Richtsnoeren voor het indienen van de documentatie voor een multisource (algemeen) afgewerkt product: algemene formaat: bereiding van product dossiers in gemeenschappelijk technisch document format moeten worden gevolgd voor de vorm en inhoud van de PD.

Er kan een aantal gevallen waarin geen repeterende profielen passend kan worden overwogen. Wanneer een gedeelte wordt herhaald, Het moet duidelijk wat het deel betreft worden gemaakt door een onderscheidend titel tussen haakjes na de M4Q (CTD-Q) richtsnoer rubriek, bv. 3.2.S geneesmiddelstof (of API) (naam, fabrikant A).

De volgende aanbevelingen voor de presentatie van de informatie in de Quality module voor verschillende scenario's die zich kunnen voordoen:

• De Open deel (niet-vertrouwelijke informatie) elke APIMF moet altijd in zijn geheel in de PD, als bijlage bij 3.2.S.

• Voor een FPP met meerdere API, een volledige sectie “3.2.S” moet worden verstrekt voor een API, gevolgd door een volledige sectie “3.2.S” voor elk van de andere API.

• Voor een API van meerdere fabrikanten, een volledige sectie “3.2.S” moet worden voorzien de API van één fabrikant, gevolgd door een volledige sectie “3.2.S” voor de API van elk van de andere API fabrikanten.

• Voor een FPP met meerdere sterkten (bv. 10, 50, 100 mg) een volledige sectie “3.2.P” moet worden voorzien van de informatie voor de verschillende sterktes verschaft binnen de deelsecties. Een volledige kopie van de PD moet worden verstrekt voor elke FPP sterkte.

• Voor een FPP met meerdere container-sluitsystemen (bv. flessen en eenheidsblisters) een volledige sectie “3.2.P” moet worden voorzien van de informatie voor de verschillende presentaties die binnen de deelsecties.

• Voor meerdere FPP (bv. tabletten en parenterale product) een afzonderlijk dossier nodig voor elke FPP.

• Voor een met reconstitutieverdunningsmiddel geleverd FPP(s) een volledige sectie “3.2.P” moet worden vastgesteld voor de FPP, gevolgd door de gegevens over het verdunningsmiddel(s) in een apart deel “3.2.P”, voor zover van toepassing.

• Voor een deel gelijktijdig blaren FPP complete “3.2.P” moet worden voorzien voor elk product.

OPBOUW VAN DE CTD FORMAT

Informatie binnen de CTD is georganiseerd in een reeks van gestructureerde documenten, die weer zijn onderverdeeld in modules. De M4 begeleiding Organisatie van het Common Technical Document en ICH Algemene vragen en antwoorden geeft de definitie van een document en begeleiding bij Inhoudsopgave (ToC) opmaak, kruisverwijzingen binnen de CTD en voor het document paginering, segregatie en Sectienummering.

TAFEL 1: Hoofdsectie rubrieken van het gemeenschappelijk technisch document (CTD) FORMAAT

Aantal	Titel en Hoofd Sectie Koppen
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.EEN	module 1: Administratieve en productinformatie Voorblad Inhoudsopgave (modules 1 naar 5) Aanmeldingsinformatie Productinformatie regionale Samenvattingen Elektronische Beoordeling Documents product Monster(s) (indien beschikbaar op het moment van indiening) Bijlage
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	module 2: Common Technical Document (CTD) samenvattingen CTD Hoofdstukken (modules 2 naar 5) CTD Inleiding Kwaliteit Algemeen Samenvatting Niet-klinische Overzicht klinische Overzicht Niet-klinische Geschreven en tabelvorm Samenvattingen klinische samenvatting
3.1 3.2 3.3	module 3: Kwaliteit Inhoud van de Module 3 Lichaam van Data literatuurverwijzingen
4.1 4.2 4.3	module 4: Niet-klinische studie Rapporten Niet vereist voor Inhoud van de Module 4 generieke producten Study Reports literatuurverwijzingen
5.1 5.2 5.3 5.4	module 5: Klinische onderzoeken bio-equivalentie of Inhoud van de Module 5 Biowaiver die nodig zijn voor generieke toepassing als Tabelvormige opsomming van alle klinische onderzoeken Klinische onderzoeken literatuurverwijzingen

MODULE 1 (ADMINISTRATIEVE en productinformatie)

1.0 Voorblad:

· Een begeleidende brief moet vergezeld gaan van alle gegevens die worden ingediend bij de regelgevende instantie. De begeleidende brief moet duidelijk wat er wordt ingediend, inbegrip van een verwijzing naar het verzoek brief (indien toepasselijk) en een korte beschrijving van de verpakking.

· De begeleidende brief mag geen wetenschappelijke informatie bevatten.

· Elk regelgevend document met kruisverwijzingen moet duidelijk in de begeleidende brief worden vermeld, en de volgende informatie moet worden opgenomen:

• Applicatie type, aangeven of er nieuwe, vernieuwing of verandering;

• NMRA aanvraagnummer (uitgegeven door de NMRA);

• Datum van de regelgevende goedkeuring, indien van toepassing.

• Merknaam, DCI, dosering, presentatie, doseringsvorm;

• Naam van de fabrikant

• naam van de aanvrager

• Aantal ingediende monsters

Een voorbeeld sollicitatiebrief is opgenomen in bijlage B: VORMEN

1.1 Inhoudsopgave van de toepassing, waaronder Module 1 (module 1-5)

De inhoudsopgave (ToC) voor de hele regelgeving dossier in deze sectie moet worden geplaatst. Zij moet alle documenten binnen Modules lijst 1-5. Een modulespecifieke TOC bij elke module.

1.2 Aanmeldingsinformatie

1.2.1 Sollicitatiebrief

1.2.2 Registratieformulier

1.2.3 Certificaat van oprichting

1.2.4 Volmacht

1.2.5 Notariële verklaring van de aanvrager. (De aanvrager moet verklaren dat de ingediende informatie naar waarheid is ingevuld. Informatie over de naam, functie en handtekening van de aanvrager, product gegevens worden verstrekt in de notariële verklaring en moeten worden gedateerd, ondertekend en afgestempeld door een notaris)

1.2.6 Volmacht / Overeenkomst Contract Manufacturing

1.2.7 Certificate of Pharmaceutical Product

1.2.8 Certificaat van Good Manufacturing Practice

1.2.9 vergunning voor de vervaardiging

1.2.10 Bewijs van merkregistratie

1.2.11 Annual License Superintendent Apotheker naar praktijk

1.2.12 Bewijs van Inschrijving en het behoud van Premises

1.2.13 Bewijs van Vorige Marketing Authorisation (Indien toepasselijk)

1.2.14 Uitnodigingsbrief voor de GMP-inspectiediensten

1.2.15 Kopie van het certificaat van geschiktheid van de Europese Farmacopee (voor zover van toepassing)

1.2.16 Letter of Access voor APIMF(s) (voor zover van toepassing)

1.2.17 Biowaiver aanvragen met betrekking tot het uitvoeren-BCS gebaseerde biobeschikbaarheidsstudie

1.2.18 Biowaiver aanvraag in verhouding tot het uitvoeren van extra sterkte biobeschikbaarheidsstudie

1.3. Productinformatie

1.3.1. Samenvatting van de productkenmerken (SPC)

Een kopie van de samenvatting van de productkenmerken (SPC) wordt in deze sectie worden geplaatst. Wanneer herzieningen worden verzocht in de loop van een evaluatie, een geannoteerde versie van de herziene SPC is vereist. De annotaties moeten alle wijzigingen te identificeren, hetzij met betrekking tot de laatste goedgekeurde SPC of in antwoord op een verzoek van de regelgevende instantie.

1.3.2. labeling (buitenste & innerlijke labels)

· Alle containerlabels, waaronder de binnenste en buitenste labels, worden in dit hoofdstuk.

· Dit moet de labels voor alle sterke punten bevatten, doseringsvormen en reconstitutie verdunningsmiddelen.

· Wanneer er tijdens de beoordeling om aanvullende herzieningen wordt verzocht, een geannoteerde versie van de herziene label misschien gevraagd, en moeten in deze zone worden aangebracht.

1.3.3. Bijsluiter (ook bekend als patiëntinformatie PIL)

· Een kopie van de patiëntenbijsluiter (PIL) wordt in deze sectie worden geplaatst.

1.4. regionale Samenvattingen

1.4.1. Bioequivalentie Trial gegevens Vorm (TIF)

1.4.2. Quality Information Summary (QIS)

1.5. Elektronische Beoordeling Documents

• Elektronische versies van applicaties worden aangemoedigd ofwel in doorzoekbare Portable Document Format (PDF). Deze elektronische document moet worden opgeslagen op een cd-rom. Alle voorgelegd aan de drug regelgevingsdocument ondersteunen elektronische media moeten in deze zone worden aangebracht

1.6. samples

· Bij de aanvraag moet een monster van het product worden ingediend in dezelfde verpakking die bestemd is voor commerciële doeleinden. Houdt u er rekening mee dat de mock-up verpakking kan worden gebruikt wanneer het uiteindelijke verpakking van het product is niet beschikbaar.

module 2: Common Technical Document (CTD) samenvattingen

module 2 omvat de volgende 7 secties. voor multisource (algemeen) farmaceutische producten, modules 2.4-2.7 zijn meestal niet nodig.

2.1 CTD Hoofdstukken (modules 2-5)

2.2 CTD Inleiding

2.3 Kwaliteit Algemeen Samenvatting

2.4 Niet-klinische Overzicht

2.5 klinische Overzicht

2.6 Niet-klinische Geschreven en tabelvorm Samenvattingen

2.7 klinische samenvatting

 

2.1 CTD Hoofdstukken (module 2-5)

De inhoudsopgave voor Module 2 naar 5 worden verstrekt.

2.2 CTD Inleiding

De inleiding moet benaming bevatten, benaming of gemeenschappelijke naam van het geneesmiddel, Bedrijfsnaam, doseringsvorm(s), sterkte(s), toedieningsroute, en voorgestelde indicatie(s). Het moet in het kort de inhoud van de modules te beschrijven 2 naar 5 met geschikte kruisverwijzingen hen.

2.3 Kwaliteit Algemeen Samenvatting

Het Quality Overall Summary (QOS) een overzicht dat de omvang en de omtrek van de volgende

Lichaam van gegevens in Module 3. De QOS bestaat uit een API sectie (2.3.S), Een gedeelte FPP (2.3.P), bijlagen (2.3.EEN) en Regional Information (2.3.R). De QOS mogen geen informatie, data of rechtvaardiging die nog niet in Module was opgenomen 3 of in andere delen van de CTD.

De Template QOS-PD dient te worden ingevuld volgens de aanwijzingen in deze sectie.

Raadpleeg ICH M4Q (R1).

2.3. Aan de andere Stof

Voor een geneesmiddel dat meer dan één werkzame stof, De informatie in module 2.3.S.1 te 2.3.S.7 moet voor elk geneesmiddel worden ingediend, duidelijk de naam en de fabrikant van het materiaal in de titel van elke module.

2.3. S.1 Algemene informatie (naam, fabrikant)

Onder andere informatie uit Module 3.2.S.1

2.3. S.2 Manufacture (naam, fysiek adres, d.w.z., plaats)

Onder andere informatie uit Module 3.2.S.2

Informatie over de fabrikant,

• Geef de naam, adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inbegrip van de aannemers, en alle voorgestelde productielocaties of faciliteit die betrokken zijn bij de productie en het testen.

• Een korte beschrijving van het fabricageproces (inclusief, bijvoorbeeld, verwijzing naar uitgangsmaterialen, kritische stappen, en opwerking) en de besturingselementen die moeten leiden tot de routine en consistente productie van materiaal(s) van geschikte kwaliteit; Dit kan worden gepresenteerd als een stroomschema.

• Een stroomdiagram, zoals bepaald in 3.2.S.2.2;

• Een beschrijving van de Bron en uitgangsmateriaal en grondstoffen van biologische oorsprong die worden gebruikt bij de vervaardiging van de API, zoals beschreven in 3.2.S.2.3;

• Highlight kritisch proces tussenproducten, zoals beschreven in 3.2.S.2.4;

• Een beschrijving van procesvalidatie en / of evaluatie, zoals beschreven in 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 karakterisering (naam, fabrikant)

Een samenvatting van de interpretatie van het bewijs van structuur en isomerie, zoals beschreven in

3.2.S.3.1, moeten worden opgenomen.

Een tabelvorm samenvatting van de gegevens in 3.2.S.3.2, met grafische representatie, in voorkomend geval moet worden opgenomen.

2.3. S.4 Controle van de Drug Substance (naam, fabrikant)

Een korte samenvatting van de rechtvaardiging van de specificatie(s), de analysemethode, en validatie moeten worden opgenomen.

Specificatie van 3.2.S.4.1 worden verstrekt.

Een samenvatting van de tabel chargeanalyses van 3.2.S.4.4, met grafische weergave eventueel, worden verstrekt.

2.3. S.5 Reference Standards of Materials (naam, fabrikant)

Informatie van 3.2.S.5 (tabelvorm presentatie, waar passend) moeten worden opgenomen.

2.3. S.6 houdersluiting System (naam, fabrikant)

Een korte beschrijving en bespreking van de informatie, van 3.2.S.6 moeten worden opgenomen.

2.3. S.7 Stabiliteit (naam, fabrikant)

Dit deel moet een samenvatting van de uitgevoerde studies omvatten (voorwaarden, batches, analytische procedures) en een korte bespreking van de resultaten en conclusies, de voorgestelde opslagomstandigheden, hertest datum of shelf-life, waar relevant, zoals beschreven in 3.2. S.7.1.

De post-approval stabiliteit protocol, zoals beschreven in 3.2.S.7.2, moeten worden opgenomen.

Een tabelvorm samenvatting van de stabiliteit resulteert uit 3.2.S.7.3, met grafische weergave eventueel, worden verstrekt.

2.3. P Finished farmaceutisch product

2.3. P.1 Beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel (naam, doseringsvorm) Informatie van 3.2.P.1 moet worden verstrekt.

Samenstelling van 3.2.P.1 worden verstrekt.

2.3. P.2 Pharmaceutical Development (naam, doseringsvorm)

Een bespreking van de informatie en gegevens van 3.2.P.2 moet worden gepresenteerd.

Een tabel samenvatting van de samenstelling van de preparaten gebruikt in klinische proeven en de presentatie van oplossingsprofielen worden verstrekt, waar relevant.

2.3. P.3 Manufacture (naam, doseringsvorm) Informatie van 3.2.P.3 moet omvatten:

• Informatie over de fabrikant.

• Een korte beschrijving van het productieproces en de controles die moeten leiden tot de routine en consistente productie van het product waarvan de kwaliteit.

• Een stroomdiagram, zoals bepaald in 3.2. P.3.3.

• Een korte beschrijving van het proces validatie en / of evaluatie, zoals beschreven in 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Controle van hulpstoffen (naam, doseringsvorm)

Een korte samenvatting van de kwaliteit van hulpstoffen, zoals beschreven in 3.2.P.4, moeten worden opgenomen.

2.3. P.5 Controle van de Drug Product (naam, doseringsvorm)

Een korte samenvatting van de rechtvaardiging van de specificatie(s), een overzicht van de analytische procedures en validatie, en karakterisatie van onzuiverheden worden verstrekt.

Specificatie(s) van 3.2.P.5.1 worden verstrekt.

Een samenvatting van de tabel chargeanalyses hoofde 3.2.P.5.4, met grafische weergave eventueel worden opgenomen.

2.3. P.6 Reference Standards of Materials (naam, doseringsvorm)

Informatie van 3.2.P.6 (tabelvorm presentatie, waar passend) moeten worden opgenomen.

2.3. P.7 houdersluiting System (naam, doseringsvorm)

Een korte beschrijving en bespreking van de informatie in 3.2.P.7 moet worden opgenomen.

2.3. P.8 Stabiliteit (naam, doseringsvorm)

Een samenvatting van de uitgevoerde studies (voorwaarden, batches, analytische procedures) en een korte bespreking van de resultaten en conclusies van de studies stabiliteit en analyse van de gegevens moeten worden opgenomen. Conclusies met betrekking tot de voorwaarden voor opslag en houdbaarheid en, indien toepasselijk, in-de bewaring en houdbaarheid moet worden gegeven.

Een tabelvorm samenvatting van de stabiliteit resulteert uit 3.2.P.8.3, met grafische weergave eventueel, moeten worden opgenomen.

De post-approval stabiliteit protocol, zoals beschreven in 3.2.P.8.2, worden verstrekt.

2.3. bijlagen

2.3. regionale Informatie

2.4. Niet-klinisch overzicht

Het niet-klinische overzicht moet een geïntegreerde algemene analyse van de informatie in de module voorzien 4. In het algemeen, Het niet-klinische overzicht mag niet meer dan ongeveer 30 pagina's.

Het niet-klinische overzicht worden gepresenteerd in de volgende volgorde:

• Overzicht van de niet-klinische teststrategie

• Farmacologie

• Farmacokinetiek

• Toxicologie

• Geïntegreerde overzicht en conclusies

• Lijst van de literatuurverwijzingen

De Integrated Overzicht en conclusies moet duidelijk de kenmerken van geneesmiddelen voor menselijk gebruik te definiëren zoals blijkt uit de niet-klinische studies en komen op logische, goed onderbouwde conclusies ter ondersteuning van de veiligheid van het product voor het beoogde klinische gebruik. Het nemen van de farmacologie, farmacokinetiek, en toxicologie resultaten houdend, de gevolgen van de niet-klinische bevindingen voor het veilig menselijk gebruik van het geneesmiddel moet worden besproken (d.w.z., zoals van toepassing op de etikettering).

ik M4S (R2) module 2.4 biedt een leidraad voor de inhoud van de niet-klinische Overzicht. De niet-klinische informatie in Module 2.4 en Module 4 is gewoonlijk niet vereist voor meerdere bronnen (algemeen) geneesmiddelen. In sommige gevallen, zoals veranderingen in de veiligheid onzuiverheidsprofiel, de veiligheidsbeoordeling studies moeten worden uitgevoerd.

2.5 klinische Overzicht

Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens in het Common Technical Document. De Clinical Overzicht noodzakelijkerwijs verwijzen naar toepassing gegevens in de uitgebreide Klinische samenvatting, de individuele verslagen van klinische onderzoeken (ik E3), en andere relevante rapporten; maar het moet in de eerste plaats te stellen van de conclusies en implicaties van die gegevens, en mogen ze niet herhalen.

specifiek, de Klinische samenvatting moet een gedetailleerde feitelijke samenvatting van de klinische gegevens in de CTD te bieden, en de Clinical Overzicht moet een beknopte bespreking en interpretatie van deze bevindingen tezamen met alle andere relevante informatie (bijv., relevante gegevens over dieren of de kwaliteit van het product problemen die klinische implicaties kan hebben).

Het klinische overzicht moet worden gepresenteerd in de volgende volgorde:

Inhoudsopgave

2.5.1 Product Development Achtergrond

2.5.2 Overzicht van Biofarmacie

2.5.3 Overzicht Klinische Farmacologie

2.5.4 Overzicht van de werkzaamheid

2.5.5 Overzicht van de Veiligheid

2.5.6 Voordelen en risico's Conclusies

2.5.7 literatuurverwijzingen

ik M4E (R1) module 2.5 biedt een leidraad voor de inhoud van de Clinical Overzicht.

Module 3: Kwaliteit

De kwaliteit module heeft dezelfde structuur en illustratieve verklaringen die zijn uiteengezet in ICH M4Q (R1). De tekst wordt pas overgenomen uit document in gevallen waarin de nadruk wordt gewenst.

3.1 Inhoudsopgave (module 3)

De inhoudsopgave moet de locatie van elk studierapport in Module geven 3

3.2. S Lichaam van Data – drug Substance

De volgende informatie kan als informatie worden ingediend voor de API voor zover van toepassing:

• Keuze 1 – Bevestiging van API prekwalificatiedocument

• Keuze 2- Een goedkeuringscertificaat van de Europese Pharmacopeia (MOBILE)

• Keuze 3 – Active Pharmaceutical Ingredient Master File (APIMF) procedure

• Keuze 4 - Volledige Details in het product Dossier

Voor een geneesmiddel dat meer dan één werkzame stof, de informatie moet voor elk geneesmiddel stof worden ingediend.

Wanneer wordt verwezen naar een CEP, moet de aanvrager een verklaring van toegang te verschaffen van de CEP houder. De verklaring van toegang moet worden verstrekt in Module 1.2.16. Bewijs van WHO Prequalification moet ook onder deze paragraaf indien van toepassing.

De aanvrager moet duidelijk worden aangegeven aan het begin van de API sectie (in de PD en in de QOS-PD) hoe de informatie over de API voor elke API fabrikant wordt ingediend. De door de aanvrager of FPP fabrikant overgelegde API informatie moet onder meer de volgende volgens de gebruikte opties.

Keuze 1: Bevestiging van API prekwalificatiedocument.

Een volledige kopie van de bevestiging van API prekwalificatie document moet worden verstrekt in Module 1, samen met de ingevulde vergunning box aan de naam van de FPP fabrikant of de aanvrager.

De aanvrager dient de volgende gegevens te verstrekken in het dossier, met gegevens samengevat in de QOS-PD.

– 3.2. S.1.3 Algemene eigenschappen - discussies over de eventuele aanvullende toepassing fysisch-chemische en andere relevante API eigenschappen die niet worden gecontroleerd door de specificaties van de API fabrikant, bv. oplosbaarheid en polymorfen volgens de aanwijzingen in deze sectie.

– 3.2. S.2 - indien de steriliteit van de FPP vervolgens gegevens over het sterilisatieproces elkaar is gebaseerd op de steriele bereiding van de API vol validatiegegevens worden verstrekt.

– 3.2. S.3.1 Opheldering van de structuur en andere kenmerken - studies polymorfen en deeltjesgrootteverdeling te identificeren, voor zover van toepassing, volgens de richtlijnen in deze sectie.

– 3.2.S.4.1 Specification - de specificaties van de fabrikant FPP inclusief alle testen grenzen van de specificatie API fabrikant en eventuele aanvullende tests en acceptatiecriteria die niet geregeld door de API specificaties fabrikant als polymorfen en / of deeltjesgrootteverdeling.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analytische procedures en validatie - alle methoden die worden gebruikt door de FPP fabrikant in aanvulling op die in de specificaties van de API fabrikant.

– 3.2. S.4.4 Batch analyse - resultaten van twee partijen van ten minste proefschaal, waaruit blijkt dat aan API specificaties van de FPP fabrikant.

– 3.2. S.5 Reference normen of materialen - informatie op verwijzigingsstandaarden de FPP fabrikant.

– 3.2.S.7 Stabiliteit - gegevens naar de herbeproevingstermijn steunen als ofwel de voorgestelde herbeproevingstermijn langer of de voorgestelde opslagomstandigheden bij een hogere temperatuur of vochtigheid die van de geprekwalificeerde API.

■ Optie 2: Certificaat van Geschiktheid van de Europese Farmacopee (MOBILE)

Een volledige kopie van het CEP (inclusief eventuele bijlagen) moet in het Module 1. De verklaring van toegang van de CEP naar behoren wordt ingevuld door de CEP houder ten behoeve van de FPP fabrikant of de aanvrager de WHO Prequalification van geneesmiddelen geprogrammeerde die verwijst naar de CEP.

In aanvulling op, een schriftelijke verklaring moet worden opgenomen dat de aanvrager NAFDAC zal informeren in het geval dat de CEP wordt ingetrokken. Ook moet door de aanvrager worden erkend dat de intrekking van de CEP aanvullende vergoeding van de API-gegevens eisen zal nodig hebben om de PD te ondersteunen. De schriftelijke verbintenis moet de kopie van de CEP in Module begeleiden 1.

Samen met de CEP, dient de aanvrager de volgende informatie in het dossier, met gegevens samengevat in de QOS-PD.

• 3.2. S.1.3 Algemene eigenschappen - discussies over de eventuele aanvullende toepassing fysisch-chemische en andere relevante eigenschappen van de API die niet worden gecontroleerd door de CEP en Ph.Eur. Monografie, bv. oplosbaarheid en polymorfen volgens de aanwijzingen in deze sectie.

• 3.2. S.3.1 Opheldering van de structuur en andere kenmerken - studies naar polymorfen identificeren (tenzij de CEP specificeert een polymorfe vorm) en deeltjesgrootteverdeling, voor zover van toepassing, volgens de richtlijnen in deze sectie.

• 3.2. S.4.1 Specification - de specificaties van de FPP fabrikant met inbegrip van alle tests en grenzen van het CEP en Ph.Eur. Monografie en eventuele aanvullende tests en acceptatie criteria die niet zijn gecontroleerd in de CEP en Ph.Eur. Monografie, als polymorfen en / of deeltjesgrootteverdeling.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Analytische procedures en validatie - voor alle methoden die worden gebruikt door de FPP fabrikant in aanvulling op die in het CEP en Ph.Eur. Monografie.

• 3.2. S.4.4 Batch analyse - resultaten van twee partijen van ten minste proefschaal, waaruit blijkt dat aan API specificaties van de FPP fabrikant.

• 3.2. S.5 Reference normen of materialen - informatie op verwijzigingsstandaarden de FPP fabrikant.

• 3.2.S.6 verpakkingssysteem - specificaties met inbegrip beschrijvingen en identificatie van de primaire verpakkingscomponenten tenzij de CEP specificeert een verpakkingssysteem en verzoekster verklaart de bedoeling dezelfde container-sluiting systeem.

• 3.2.S.7 Stabiliteit - tenzij de CEP waarin de heronderzoekstermijn dat gelijk is aan of langer dan de door de aanvrager voorgestelde, en bewaarcondities zijn dezelfde of een hogere temperatuur en vochtigheid dan de door de aanvrager voorgestelde.

In het geval van steriele API, gegevens over de werkwijze voor de sterilisatie van de API, waaronder validatie gegevens moeten worden opgenomen in de PD.

Keuze 3: Actieve farmaceutische ingrediënten master file (APIMF) procedure

De volledige details van de chemie, productieproces, kwaliteitscontroles tijdens fabricage en werkwijze validatie van de API kan als APIMF worden door de fabrikant API

In dergelijke gevallen, het open gedeelte (niet-vertrouwelijke informatie) moet worden opgenomen in zijn geheel in de PD als bijlage bij 3.2.S. In aanvulling op, de aanvrager of FPP fabrikant moet de volgende secties in de PD en QOS-PD volledig invullen volgens de richtsnoeren tenzij de respectieve secties anders aangegeven:

Algemene informatie S.1.1-S.1.3

Fabricage S.2

Fabrikant(s) S.2.1

Beschrijving fabricageproces en procesbeheersing S.2.2

Controles van kritische stappen en tussenproducten S.2.4 Opheldering van de structuur en andere kenmerken S.3.1

verontreinigingen S.3.2

Controle van de API S.4.1-S.4.5

Referentienormen of materialen S.5

Verpakkingssysteem S.6

Stabiliteit S.7.1-S.7.3

Het is de verantwoordelijkheid van de aanvrager om ervoor te zorgen dat de volledige APIMF (d.w.z.. zowel de aanvrager Open deel en besloten gedeelte van de API fabrikant) wordt aan NAFDAC rechtstreeks door de fabrikant API en dat de verzoeker toegang tot relevante informatie in de APIMF betrekking tot de huidige productie van de API.

Een kopie van de verklaring van toegang moet worden verstrekt in de PD Module 1. APIMF houders kunnen de richtsnoeren voor de optie “Alle details in de PD” voor de bereiding van de relevante delen van de openbare en besloten delen van hun APIMFs gebruiken.

Moet ook worden verwezen naar de richtlijnen APIMF in WHO Technical Report Series, Nee. 948, Bijlage 4 (4).

Keuze 4: De volledige details in de PD

Informatie over de 3.2.S actieve farmaceutische ingrediënten secties, met volledige gegevens over de chemie, productieproces, kwaliteitscontroles tijdens fabricage en werkwijze validatie van de API, moet in de PD worden ingediend zoals beschreven in de volgende secties van deze richtlijnen. De QOS-PD, worden voltooid paragraaf 3.1 van deze richtsnoeren.

3.2. S.1 Algemene informatie (naam, fabrikant)

3.2. S.1.1 nomenclatuur (naam, fabrikant)

Informatie over de nomenclatuur van het geneesmiddel moet worden verstrekt. Bijvoorbeeld:

• aanbevolen internationale generieke benaming (CAFE);

• Compendial naam indien relevant;

• Chemische naam(s);

• Company of laboratoriumcode;

• Andere generieke benaming(s), bijv., nationale naam, Verenigde Staten aangenomen naam (USAN), Japanse aanvaarde naam (JAN); British Goedgekeurde Naam (BAN), en Chemical Abstracts Service (CAS) registratienummer.

De chemische namen vermeld moet in overeenstemming zijn met die te zien zijn in de wetenschappelijke literatuur en die verschijnen op het product informatie op het etiket worden (bv. in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en bijsluiter, ook bekend als de bijsluiter (PIL)).

Waar verschillende namen bestaan ​​naam de voorkeur verdient moeten worden vermeld.

3.2. S.1.2 Structuur (naam, fabrikant)

De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule, en de relatieve molecuulmassa worden verstrekt.

Deze gegevens moeten overeenkomen met die welke in paragraaf 3.2. S.1.1. API voor bestaande als zouten de molecuulmassa van de vrije base of zuur moet worden verstrekt.

3.2. S.1.3 General Properties (naam, fabrikant)

De structuur, moleculaire formule, molecuulgewicht en structuurformule gespecificeerd. De chirale centra, indien die kunnen worden vastgesteld.

Deze informatie kan worden gebruikt bij de ontwikkeling van de specificaties, formuleren FPP en het testen op afgifte en stabiliteitsdoeleinden.

De fysische en chemische eigenschappen van de API worden besproken, inbegrip van de fysische beschrijving, oplosbaarheid in gebruikelijke oplosmiddelen (bv. water, alcoholen, dichloormethaan en aceton), kwantitatieve waterige pH-oplosbaarheidsprofiel (bv. pH 1,2-6,8, dosis / volume oplosbaarheid), polymorfisme, pH en pKa-waarden, ultraviolet (UV) absorptiemaxima en molair absorptievermogen, smeltpunt, brekingsindex (voor een vloeibaar), hygroscopiciteit en partitiecoëfficiënt (zie tabel in de QOS-PD). Deze lijst is niet bedoeld volledig te zijn, maar geeft een indicatie van de aard van de informatie die kan worden opgenomen.

Enkele van de meest relevante eigenschappen te worden beschouwd voor API's worden hieronder besproken in meer detail.

Fysieke beschrijving

De fysieke beschrijving moet ook uiterlijk, kleur en fysieke toestand. Vaste vormen worden geïdentificeerd als zijnde kristallijn of amorf (zie 3.2.S.3.1 voor meer informatie over API vaste vormen).

Oplosbaarheid en kwantitatieve waterige pH-oplosbaarheidsprofiel

Het volgende moet worden verstrekt voor alle opties voor het indienen van API-gegevens.

De oplosbaarheden in verschillende gangbare oplosmiddelen worden verstrekt (bv. in water, alcoholen, dichloormethaan en aceton).

De oplosbaarheden via fysiologische pH (pH 1,2-6,8) in verschillende gebufferde media moeten worden in mg / ml. Als deze informatie niet direct beschikbaar (bv. van literatuurreferenties), het moet worden gegenereerd in-house.

Voor vaste orale doseringsvormen, de dosis / volume oplosbaarheid worden verschaft als bepaald volgens de formule:

Grootste doseringssterkte (mg)

Dosis / volume = oplosbaarheid

De minimale concentratie van het geneesmiddel (mg / ml) *

* overeenkomend met de laagste oplosbaarheid bepaald over de fysiologische pH (pH 1,2-6,8) en de temperatuur (37 ± 0.5 ° C).

Volgens de biofarmaceutische classificatiesysteem (BCS), sterk oplosbare (of sterk in water oplosbare) API's zijn die met een dosis / volume oplosbaarheid ≤ 250 ml.

Bijvoorbeeld, Verbinding A heeft als laagste oplosbaarheid bij 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml bij pH 6.8 en is verkrijgbaar in 100 mg, 200 mg en 400 mg sterktes. Deze API niet worden beschouwd als een BCS zeer goed oplosbaar API als dosis / oplosbaarheid volume groter is dan 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

polymorfisme

Zoals aanbevolen in ICH's CTD-Q Vragen en antwoorden / locatie vraagstukken document (5) de volgende lijst uitgelegd waar specifieke gegevens moeten worden gevestigd in de PD:

■ De polymorfe vorm(s) in de voorgestelde API moeten onder hoofdstuk worden opgesomd 3.2. S.1.3.

■ De beschrijving van de vervaardiging en de procesbewaking (3.2.S.2.2) moet aangeven welke polymorfe vorm is vervaardigd, waar relevant.

■ De literatuurverwijzingen of studies uitgevoerd om de potentiële polymorfe vormen van de API te identificeren, met inbegrip van de resultaten van het onderzoek, moet in het hoofdstuk 3.2. S.3.1.

■ Indien een polymorfe vorm wordt bepaald of beperkt (bv. voor API's die geen BCS zeer goed oplosbaar en / of wanneer polymorfisme is geïdentificeerd als kwestie), gegevens moeten worden opgenomen in

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Aanvullende informatie is opgenomen in de vermelde gedeelten van deze richtlijnen.

Deeltjesgrootteverdeling

Zoals aanbevolen in ICH's CTD-Q Vragen en antwoorden / locatie vraagstukken document (5), studies uitgevoerd om de deeltjesgrootteverdeling van de API bepaling worden verschaft in sectie 3.2.S.3.1 (verwijzen naar dit gedeelte van deze richtlijnen voor aanvullende informatie).

Informatie uit de literatuur

Ondersteunende gegevens en resultaten van specifieke studies of gepubliceerde literatuur kunnen worden opgenomen in of bevestigd aan deze sectie.

Raadpleeg de ICH Guidelines: Q6A en Q6b

3.2. S.2 Manufacture (naam, fabrikant)

3.2. S.2.1 Fabrikant(s) (naam, fabrikant)

De naam, adres, en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inbegrip van de aannemers, en alle voorgestelde productielocaties of faciliteit die bij de fabricage en het testen worden verstrekt.

De faciliteiten die betrokken zijn bij de productie, verpakking, labeling, testen en opslag van de API moet worden vermeld. Indien bepaalde bedrijven zijn alleen verantwoordelijk voor de specifieke stappen (bv. malen van de API) Dit moet duidelijk worden aangegeven.

De lijst van fabrikanten of bedrijven moet de werkelijke adressen van de productie of de productielocatie opgeven(s) betrokken (waaronder blok(s) en eenheden(s)), in plaats van de administratieve bureaus. Telefoon nummer(s), faxnummer(s) en e-mail adres (dit is) worden verstrekt.

Een geldige vervaardiging worden vastgesteld voor de productie van API. Indien beschikbaar, een certificaat van overeenstemming met de GMP moet worden verstrekt in de PD in Module 1.

3.2. S.2.2 beschrijving fabricageproces en procesbeheersing (naam, Fabrikant)

De beschrijving van het API productieproces stelt de aanvrager inzet voor de vervaardiging van de API. Informatie moet adequaat beschrijven fabricageprocédé en procesbeheersing. Bijvoorbeeld:

Een stroomschema van de synthesewerkwijze(dit is) te bepalen dat moleculaire formules omvat, gewichten, opbrengstniveau, chemische structuren van uitgangsmaterialen, tussenproducten, reagentia en API reflecterende stereochemie, en identificeert bedrijfsomstandigheden en oplosmiddelen.

Een sequentiële procedure verhaal van het fabricageproces worden ingediend. Het verhaal moet omvatten, bijvoorbeeld, hoeveelheid grondstof, oplosmiddelen, katalysatoren en reagentia die de representatieve batch schaal commerciële productie, Identificatie van kritische stappen, procesbeheersing, apparatuur en werkomstandigheden (bv. temperatuur-, druk, pH, en tijd).

Alternatieve werkwijzen worden toegelicht en beschreven aan de even gedetailleerd als primaire proces. Reprocessing stappen moeten worden geïdentificeerd en gerechtvaardigd. Alle gegevens die op deze rechtvaardiging te ondersteunen moet ofwel worden verwezen of ingediend in 3.2.S.2.5.

Wanneer de APIMF procedure wordt gebruikt, een verwijzing naar het openbare deel van de APIMF kan aangewezen om vertrouwelijke informatie. In dit geval, als er gedetailleerde informatie wordt gepresenteerd in het besloten gedeelte, de te voor dit deel van de PD omvat een stroomdiagram (waaronder moleculaire structuren en alle reagentia en oplosmiddelen) en een kort overzicht van het productieproces, met speciale nadruk op de laatste stappen, waaronder zuiveringsprocedures. Echter, voor steriele API, volledige validatie van gegevens over het sterilisatieproces dient te worden voorzien in het open gedeelte (wanneer er geen verdere sterilisatie van het eindproduct).

De volgende voorschriften gelden voor de vierde optie voor het indienen van API informatie, waar de volledige gegevens zijn te vinden in het dossier.

Zoals besproken in ICH Q7 en WHO Technical Report Series, Nee. 957, Bijlage 2, het punt waarop de API uitgangsmateriaal wordt in het fabricageproces is het uitgangspunt voor de toepassing van GMP-vereisten. De API uitgangsmateriaal zelf moet worden voorgesteld en zijn keuze gerechtvaardigd door de fabrikant en als zodanig geaccepteerd door beoordelaars. De API uitgangsmateriaal worden voorgesteld rekening houdend met de complexiteit van het molecuul, de nabijheid van de API uitgangsmateriaal tot de uiteindelijke API, de beschikbaarheid van de API uitgangsmateriaal als commerciële chemische en kwaliteitscontroles gelegd op de API uitgangsmateriaal. Deze rechtvaardiging dient te worden gedocumenteerd in het dossier en zijn beschikbaar voor beoordeling door NAFDAC GMP-inspecteurs.

In situaties waar de API uitgangsmateriaal is een complex molecule en slechts een minimaal aantal synthetische stappen uit de laatste API, een verder molecuul genaamd uitgangsmateriaal voor de synthese moet worden voorgesteld en de keuze gerechtvaardigd door de aanvrager. Het uitgangsmateriaal voor de synthese wordt het startpunt in het productieproces van een API in een toepassing te beschrijven. De aanvrager moet voorstellen en motiveren van die stoffen moeten worden beschouwd als uitgangsmaterialen voor synthese (zie paragraaf 3.2.S.2.3 voor verdere begeleiding). In het geval dat de voorloper van de API verkregen wordt door fermentatie, of van plantaardige of dierlijke oorsprong, een dergelijk molecuul kan worden beschouwd als de API uitgangsmateriaal ongeacht de complexiteit.

Een één-stap-synthese kan worden aanvaard in uitzonderlijke gevallen, bijvoorbeeld, waarbij de API uitgangsmateriaal wordt bedekt door een CEP, of wanneer het uitgangsmateriaal API is een API geaccepteerd door de APIMF of API voorselectie procedure binnen de WHO Prequalification van geneesmiddelen geprogrammeerde, of wanneer de structuur van het API is zo eenvoudig dat een eenstapssynthese gerechtvaardigd, bv. ethambutol of ethionamide.

Naast de gedetailleerde beschrijving van het vervaardigingsproces volgens ICH M4Q, de nuttige toepassing van materialen, indien van toepassing, worden beschreven onder stap waarin ze worden ingebracht in de werkwijze. Recovery operaties moeten voldoende worden gecontroleerd, zodat onzuiverheid niveaus niet toenemen in de tijd. Voor het terugwinnen van oplosmiddelen, enige bewerking om de kwaliteit van de teruggewonnen oplosmiddel worden beschreven. Over het recyclen van filtraten (moederlogen) tweede teelten, informatie moet beschikbaar zijn op maximaal bedrijf tijden van moederlogen en het maximale aantal keren dat het materiaal kan worden gerecycled. Gegevens over onzuiverheid niveaus moeten worden voorzien om de recycling van filtraten rechtvaardigen.

Indien er meerdere productielocaties wordt gebruikt door een API fabrikant, een uitvoerige lijst in tabelvorm worden verstrekt vergelijking van de processen op elke locatie en waarin alle verschillen.

Alle oplosmiddelen die bij de vervaardiging (waaronder zuivering en / of kristallisatiestap(s)) moeten duidelijk worden geïdentificeerd. Oplosmiddelen gebruikt in de laatste stappen moeten zeer zuiver zijn. Gebruik van teruggewonnen oplosmiddelen in de laatste stappen van zuivering en / of kristallisatie wordt afgeraden; echter, het gebruik ervan kan worden gerechtvaardigd op vertoon van voldoende gegevens aantonen dat teruggewonnen oplosmiddelen voldoen aan de relevante normen zoals uiteengezet in ICH Q7.

Waar polymorfe of amorfe vormen zijn geïdentificeerd, de vorm die door de synthesereactie worden vermeld.

Waar deeltjesgrootte wordt beschouwd als een kritische attribuut (zie 3.2.S.3.1 voor details) de werkwijze deeltjesgroottevermindering(s) (bv. malen of microniseren) worden beschreven.

Motivering worden vastgesteld voor het gebruik van alternatieve fabricageprocessen. Alternatieve werkwijzen worden toegelicht hetzelfde detail als voor het primaire proces. Er wordt aangetoond dat batches verkregen door de alternatieve werkwijzen dezelfde onzuiverheidsprofiel zoals verkregen door het hoofdproces. Indien het onzuiverheidsprofiel verkregen anders moet worden aangetoond aanvaardbaar is volgens de onder beschreven eisen S.3.2.

Het is acceptabel om informatie over proefschaal werktuig worden opgegeven, mits zij representatief productieschaal en opschaling wordt onmiddellijk aan NAFDAC volgens de eisen van de NAFDAC variatie richtlijnen.

3.2. S.2.3 Controle van Materialen (naam, fabrikant)

Materialen die bij de vervaardiging van de API (bv. grondstoffen, startmaterialen, oplosmiddelen, reagentia, katalysatoren) worden vermeld identificeren waarin elk materiaal wordt gebruikt in de werkwijze. Informatie over de kwaliteit en de controle van deze materialen moeten worden verstrekt. Gegevens waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan de normen die geschikt zijn voor het beoogde gebruik dient te worden voorzien, voor zover van toepassing (gegevens in

3.2.A.2). Wanneer de APIMF procedure wordt gebruikt, een verwijzing naar het openbare deel van de APIMF is voldoende voor dit betreffende deel.

De volgende voorschriften gelden voor de vierde optie voor het indienen van API informatie, waar de volledige gegevens zijn te vinden in het dossier.

De API uitgangsmateriaal moeten volledig gekarakteriseerd en geschikte specificaties voorgesteld en gerechtvaardigd, inclusief, ten minste, besturing naar identiteit, analyse, onzuiverheden en andere belangrijke eigenschap van het materiaal. Voor elke API uitgangsmateriaal, de naam en het adres van de productielocatie(s) van de fabrikant(s) Aangegeven moet worden. Korte beschrijving van de bereiding van de API uitgangsmateriaal dient voor elke fabrikant, waaronder de oplosmiddelen, katalysatoren en reagentia. Een enkele reeks specificaties moeten worden voorgesteld voor het uitgangsmateriaal die geldt voor materiaal uit alle bronnen. Eventuele toekomstige wijzigingen in de API uitgangsmateriaal fabrikanten, bereidingswijze of specificaties moet worden aangemeld.

Zoals in hoofdstuk 3.2.S.2 zijn er gevallen waarbij een uitgangsmateriaal voor de synthese Ook moet worden vastgesteld. In het algemeen, uitgangsmateriaal voor synthese in de PD beschreven moet:

een) is een synthetische voorloper van één of meer synthesestappen vóór de uiteindelijke API tussenproduct. zuren, bases, zouten, esters en soortgelijke derivaten van de API, en het geslacht mate van één enantiomeer API, worden niet als definitieve tussenproducten;

b) wordt een goed gekarakteriseerd, geïsoleerde en gezuiverde stof met de structuur volledig opgehelderd inclusief de stereochemie (wanneer van toepassing);

c) hebben goed gedefinieerde specificaties onder andere één of meer specifieke identiteit tests en controles en grenswaarden voor de test en gespecificeerd omvatten, gespecificeerd en totale onzuiverheden;

d) als belangrijk structureel fragment worden opgenomen in de structuur van de API.

Afschriften van de specificaties van de materialen waarvan de synthese, extractie, isolatie en zuivering stappen moeten worden verstrekt in de PD, met inbegrip van basismateriaal, reagentia, oplosmiddelen, katalysatoren en teruggewonnen materialen. Bevestigd dient te worden dat de specifieke toepassing op materialen die bij iedere productielocatie. Een analysecertificaat van het uitgangsmateriaal voor de synthese worden verstrekt. Een samenvatting van de informatie over de uitgangsmaterialen moet worden verstrekt in de QOS-PD.

De overdracht van onzuiverheden van de uitgangsmaterialen voor synthese in de uiteindelijke API worden overwogen en besproken.

Een brief van verklaring worden verstrekt waaruit blijkt dat de API en de uitgangsmaterialen en reagentia voor de API vervaardigen zijn zonder risico van overdracht middelen van dierlijke spongiforme encefalopathieën.

Bij het beschikbaar stellen van een CEP tonen dat aan de aanbevelingen inzake overdraagbare spongiforme encefalopathie (TSE) worden verstrekt. Een volledige kopie van het CEP (inclusief eventuele bijlagen) moet in het Module 1.

Referentie documenten: ik Q6A.

3.2. S.2.4 controles van kritische stappen en tussenproducten (naam, fabrikant)

kritische stappen: Controles en acceptatiecriteria (motivering met inbegrip van experimentele gegevens) uitgevoerd bij kritische stappen die in 3.2.S.2.2 van het productieproces zodat het proces gecontroleerd worden verstrekt.

Intermediates: Informatie over de kwaliteit en de controle van tussenproducten die tijdens het proces moet worden verstrekt.

Wanneer de APIMF procedure wordt gebruikt, een verwijzing naar het openbare deel van de APIMF wordt voldoende geacht voor dit gedeelte van de PD, met uitzondering van de informatie die relevant is voor de aanvrager is ook.

De volgende voorschriften gelden voor de vierde optie voor het indienen van API-gegevens, waar alle details zijn te vinden in het dossier.

De kritische stappen moeten worden geïdentificeerd. Deze kunnen bestaan ​​uit: trappen waar belangrijke onzuiverheden worden verwijderd of ingebracht; stappen inbrengen essentieel molecuulstructuur element zoals een chiraal centrum of resulterend in een grote chemische transformatie; stappen van invloed zijn op halfgeleider eigenschappen en homogeniteit van de API die voor gebruik in vaste doseringsvormen kan.

Specificaties voor geïsoleerde tussenproducten moet worden verstrekt en moet omvatten tests en acceptatiecriteria voor identiteit, zuiverheid en assay, voor zover van toepassing.

Referentie documenten: ik Q6A.

3.2. S.2.5 Proces validatie en / of evaluatie (naam, fabrikant)

Procesvalidatie en / of evaluatiestudies voor aseptische verwerking en sterilisatie moeten worden opgenomen.

Wanneer de APIMF procedure wordt gebruikt, een verwijzing naar het openbare deel van de APIMF wordt voldoende geacht voor dit gedeelte van de PD.

De volgende voorschriften gelden voor de vierde optie voor het indienen van API-gegevens, waar alle details zijn te vinden in het dossier.

De verwachting is dat de productieprocessen voor alle API's goed worden gecontroleerd. Wanneer de API wordt bereid als een steriele volledige beschrijving worden gegeven van de aseptische verwerking en / of sterilisatiemethoden. Een beschrijving van de controles die de steriliteit van de API tijdens opslag en transport te behouden moet worden verstrekt. Alternatieve processen moeten worden gemotiveerd en beschreven (zie begeleiding bij 3.2.S.2.2 voor het niveau van detail verwacht).

3.2. S.2.6 de ontwikkeling van productieprocessen (naam, fabrikant)

Beschreven en besproken worden gegeven van de belangrijke wijzigingen in het productieproces en / of productielocatie van de API gebruikt bij de productie vergelijkende biobeschikbaarheid of biowaiver, vergroot, piloot, en, indien beschikbaar, charges op productieschaal.

Er moet worden verwezen naar de API-gegevens in rubriek 3.2. S.4.4.

Wanneer de APIMF procedure wordt gebruikt, een verwijzing naar het openbare deel van de APIMF wordt voldoende geacht voor dit gedeelte van de PD.

3.2. S.3 karakterisering (naam, fabrikant)

3.2. S.3.1 Opheldering van de structuur en andere karakteristieken (naam, fabrikant) Bevestiging van structuur op basis, bv. syntheseroute en spectrale analyses worden verstrekt. Informatie zoals het potentieel voor isomerie, de identificatie van stereochemie, of de kans op het vormen van polymorfen moet worden opgenomen.

Opheldering van structuur-

De PD moet omvatten kwaliteitsborging (QA) gewaarmerkte afschriften van de spectra, piektoekenningen en een gedetailleerde interpretatie van de gegevens uit de onderzoeken uitgevoerd om te verduidelijken en / of bevestigen de structuur van de API. De QOS-PD moet een lijst van de studies uitgevoerd en een conclusie uit de studies omvatten (bv. of de resultaten ondersteunen de voorgestelde structuur).

Voor API's die niet in een officieel erkende farmacopee worden beschreven, studies uitgevoerd om opheldering en / of bevestigen de chemische structuur omvatten gewoonlijk elementanalyse, infrarood (EN), ultraviolet (UV), nucleaire magnetische resonantie (NMR) en massaspectra (MEVROUW) studies. Andere tests kunnen zijn X-ray poederdiffractie (XRPD) en differentiële scanning calorimetrie (DSC).

Voor API's die worden beschreven in een officieel erkende farmacopee het algemeen voldoende om kopieën van het IR spectrum van het API bieden tegen elk van de voorgestelde fabrikant(s) lopen gelijktijdig met een officieel erkende farmacopee referentiestandaard. Zie paragraaf 3.2.S.5 voor details van aanvaardbare referentienormen of materialen.

Isomerie / stereochemie

Wanneer een API chiraal, moet worden aangegeven of specifieke stereo-isomeren of een mengsel van stereoisomeren zijn gebruikt in de vergelijkende biostudies, en gegevens worden verstrekt over de stereoisomeer van de API die wordt gebruikt in de FPP.

Wanneer de mogelijkheid tot stereoisomerisme bestaat, discussie moet worden opgenomen van de mogelijke isomeren die voortkomen uit het productieproces en de stappen waarbij chiraliteit geïntroduceerd. De identiek van de isomere samenstelling van de API aan die van de API in het vergelijkingsproduct worden vastgesteld. Informatie over de fysische en chemische eigenschappen van het isomerenmengsel of enkele enantiomeer worden verstrekt, voor zover van toepassing. De API-specificatie moet een test bevatten om isomere en -zuiverheid waarborgen.

Het potentieel voor onderlinge omzetting van de isomeren in het isomerenmengsel, of racemisatie van het enkele enantiomeer worden besproken.

Wanneer een enkele enantiomeer van de API wordt geclaimd voor niet-Farmacopee API, ondubbelzinnig bewijs van de absolute configuratie van asymmetrische centra worden verstrekt, zoals bepaald met röntgenstralen van een monokristal.

Als, gebaseerd op de structuur van de API, er is geen kans op stereoisomerisme, is het voldoende om een ​​verklaring van die strekking omvatten.

polymorfisme

Veel API's kunnen bestaan ​​in verschillende fysieke vormen in de vaste toestand. Polymorfisme gekenmerkt als het vermogen van een API bestaan ​​als twee of meer kristallijne fasen die verschillende en / of conformaties van de moleculen in het kristalrooster hebben. Amorfe vaste stoffen bestaan ​​uit wanordelijke schikking van moleculen en geen onderscheidbaar kristalrooster bezitten. Solvaten zijn kristalvormen die ofwel stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden van een oplosmiddel. Indien het oplosmiddel water is opgenomen solvaten zijn ook algemeen bekend als hydraten.

Polymorfe vormen van dezelfde chemische samenstelling verschillen interne solid-state structuur, daarom, kunnen verschillende chemische en fysische eigenschappen bezitten, inclusief verpakking, thermodynamische, spectroscopische, kinetisch, grensvlak en mechanische eigenschappen. Deze eigenschappen kunnen een directe impact op API verwerkbaarheid, farmaceutisch product produceerbaarheid en de kwaliteit van het product en de prestaties, waaronder de stabiliteit, oplossen en biobeschikbaarheid. De onverwachte verschijnen of verdwijnen van een polymorfe vorm kan leiden tot ernstige farmaceutische gevolgen.

Aanvragers van plan om producten met NAFDAC en API fabrikanten register wordt verwacht dat ze voldoende kennis over het polymorfisme van de API's gebruikt en / of geproduceerd hebben. Informatie over polymorfisme kan komen uit de wetenschappelijke literatuur, patenten, compendia of andere verwijzingen te bepalen of polymorfisme is een punt van zorg, bv. voor API's die niet sterk oplosbaar zijn BCS. Bij gebrek aan gepubliceerde gegevens voor API's die niet sterk oplosbaar BSC, polymorf screening moet worden onderzocht als de API kan in meer dan één kristallijne vorm. Polymorf screening geschiedt in het algemeen via kristallisatie onderzoeken met verschillende oplosmiddelen en voorwaarden.

Een aantal werkwijzen kan worden gebruikt om de polymorfe vormen van een API karakteriseren. Demonstratie van niet-equivalente structuur van enkelkristal röntgendiffractie wordt momenteel beschouwd als definitief bewijs van polymorfisme. XRPD kan ook worden gebruikt om ondubbelzinnig bewijs van polymorfisme te bieden. Andere methodes, waaronder microscopie, thermische analyse (bv. DSC, thermogravimetrische analyse en hot-stage microscopie) en spectroscopie (bv. EN, Raman, en solid-state nucleaire magnetische resonantie (ssNMR)) zijn nuttig voor verdere karakterisering van polymorfe vormen. Waar polymorfisme is een punt van zorg, verzoekers of fabrikanten van API's moeten aantonen dat een geschikte werkwijze, kan onderscheiden verschillende polymorfen, is voor hen beschikbaar.

Beslissingsboom 4 Q6A van ICH kan worden gebruikt wanneer screening nodig is en 4(2) kan worden gebruikt om te onderzoeken of verschillende polymorfe vormen hebben verschillende eigenschappen die de prestaties kunnen beïnvloeden, biobeschikbaarheid en stabiliteit van de FPP en te beslissen of een polymorf voorkeur dienen gecontroleerd na vrijkomen en opslag van de API. Wanneer er een voorkeur polymorf, aanvaardingscriteria moeten in de API specificatie opgenomen om polymorfe gelijkwaardigheid van de commerciële materiaal te waarborgen en dat van de API partijen gebruikt in de vergelijkende biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. De polymorfe karakterisering van API partijen gebruikt in vergelijkende biologische of biowaiver studies van de bovengenoemde werkwijzen worden verstrekt. De methode om polymorfe vorm controlestelsel worden aangetoond specifiek voor de voorkeursvorm zijn.

Polymorfisme kunnen ook solvatatie of hydratatie producten (ook bekend als pseudo polymorfen). Wanneer de API wordt gebruikt in een gesolvateerde vorm, de volgende gegevens worden verstrekt:

■ Specificaties voor de oplosmiddelvrije API in 3.2.S.2.4, indien deze verbinding een synthetische precursor; ■ Specificaties voor de gesolvateerde API inclusief passende beperkingen van de gewichtsverhouding tot oplosmiddel API (met data met de voorgestelde grenzen steunen); • een beschrijving van de methode voor het solvaat te bereiden 3.2. S.2.2.

Deeltjesgrootteverdeling

Voor API's die geen BCS zeer goed oplosbaar in vaste FPP zijn, of vloeibare FPP die onopgelost API, de deeltjesgrootteverdeling van het materiaal kan een effect hebben op de in vitro en / of in vivo gedrag van het FPP hebben. Deeltjesgrootteverdeling kan ook belangrijk zijn in doseringsvorm prestaties (bv. levering van inhalatie produkten), uniformiteit te bewerkstelligen gehalte in lage-dosistabletten (bv. 2 mg of minder), gewenste gladheid in oftalmische bereidingen en stabiliteit van suspensies.

Als deeltjesgrootteverdeling is een belangrijke parameter (bv. zoals in de bovengenoemde gevallen), resultaten van een onderzoek naar verschillende partijen van de API worden verstrekt, waaronder karakterisering van de partij (dit is) gebruikt in de vergelijkende biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. API specificaties dient pijlen aan de deeltjesgrootteverdeling omvatten de samenhang met het materiaal in de partij (dit is) gebruikt in de vergelijkende biologische beschikbaarheid en biowaiver studies (bv. grenswaarden voor d10, d50 en d90). De criteria moeten statistisch worden vastgesteld, gebaseerd op de standaard deviatie van de testresultaten van de eerder genoemde onderzoeken. Het volgende voorbeeld wordt gegeven ter illustratie mogelijk acceptatiecriteria voor deeltjesgrootteverdeling beperkingen:

▪ d10 niet meer dan (NMT) 10% totaal volume kleiner dan X urn;

▪ d50 XX urn XXX um;

▪ D90 niet minder dan (NLT) 90% totaalvolume minder dan XXXX urn.

Andere controles op deeltjesgrootteverdeling kan aanvaardbaar beschouwd, indien vanuit wetenschappelijk oogpunt gerechtvaardigd.

Referentie documenten: ik Q6A.

3.2. S.3.2 Verontreinigingen (naam, fabrikant)

Informatie over verontreinigingen moet worden verstrekt.

Details over de beginselen voor de controle van onzuiverheden (bv. rapportage, identificatie en kwalificatie) zijn uiteengezet in het ICH Q3A, Q3B en V3c richtlijnen onzuiverheid (10-12). Aanvullende informatie uitwerking op enkele elementen besproken in de ICH richtlijnen wordt hieronder uiteengezet.

Ongeacht of een farmacopee norm geclaimd, een bespreking worden gegeven van de potentiële en actuele verontreinigingen die voortkomen uit het synthesegas, vervaardiging of afbraak van de API. Dit moet betrekking hebben uitgangsmaterialen, bijproducten, tussenproducten, chirale onzuiverheden en afbraakproducten en moet ook de chemische namen, structuren en oorsprong van de onzuiverheden. De bespreking van farmacopee API mag niet beperkt tot de in de API monografie onzuiverheden.

De tafels in de QOS-PD sjabloon moet worden gebruikt om de informatie op de APIrelated en procesgerelateerde verontreinigingen vatten. In de QOSPD, de term “herkomst” verwijst naar hoe en waar de onzuiverheid werd geïntroduceerd (bv. “Synthese tussenproduct van stap 4 van de synthese”of“Potential bijproduct vanwege omlegging van Stap 6 de synthese”). Ook moet worden vermeld als de onzuiverheid een metaboliet van de API.

De ICH drempelwaarden voor de melding, identificatie (gebruikt om de resterende maximum onbekende onzuiverheden ingesteld) en kwalificatie worden bepaald op basis van de potentiële blootstelling aan de onzuiverheid, bv. door de maximale dagelijkse dosis (MDD) van de API. Voor API in meerdere doseringsvormen en sterktes met verschillende waarden MDD, is het noodzakelijk dat de drempels en de bijbehorende controles voor elk van de presentaties worden overwogen om ervoor te zorgen dat de risico's van verontreinigingen zijn aangepakt. Dit wordt normaliter bereikt door het gebruik van het hoogste potentieel dagelijkse MDD, in plaats van de onderhoudsdosis. Voor parenterale producten de maximale uurlijkse dosis van de API moet worden opgenomen.

Erkend wordt dat API's van semi-synthetische oorsprong niet onder het toepassingsgebied van de ICH onzuiverheid richtlijnen vallen. Echter, afhankelijk van de aard van de API en de omvang van de chemische modificatiestappen, de principes met betrekking tot de controle van onzuiverheden (bv. rapportage, identificatie en kwalificatie) kan worden uitgebreid tot API's van semi-synthetische oorsprong. Als een illustratief voorbeeld, API waarvan voorlopermolecuul werd verkregen uit een fermentatieproces of een natuurlijk product van plantaardige of dierlijke oorsprong, dat vervolgens verschillende chemische modificatie heeft ondergaan reacties, zou het algemeen liggen binnen het bereik van de verontreiniging ICH richtlijnen, terwijl een API als enige chemische stap was de vorming van een zout uit een fermentatieproduct algemeen zou niet. Het is duidelijk dat er enige speelruimte voor dit soort APIs.

Identificatie van verontreinigingen

Het wordt erkend door de farmacopees API die kunnen worden verkregen uit verschillende bronnen en dus onzuiverheden tijdens de ontwikkeling van de monografie niet beschouwd bevatten. voorts, een verandering in de productie of de bron kan aanleiding geven tot extra onzuiverheden die niet adequaat worden gecontroleerd door de officiële compendia monografie geven. Als gevolg, elke PD onafhankelijk beoordeeld om de potentiële verontreinigingen die zich bij de voorgestelde route overweging(s) synthese. Daarom ICH beperkt tot gespecificeerde onzuiverheden (bv. NMT 0.10% of 1.0 mg per dag inname (indien lager) voor API met een MDD ≤ 2 g / dag) zijn over het algemeen aanbevolen, in plaats van de algemene grenzen voor niet-gespecificeerde onzuiverheden die kunnen worden weergegeven in de officiële compendia monografie, die mogelijk boven de geldende grenswaarde ICH kunnen zijn.

Kwalificatie van onzuiverheden

De ICH-richtlijnen onzuiverheid moet worden geraadpleegd voor opties op de kwalificatie van onzuiverheden. De opgegeven voor een geïdentificeerde verontreiniging in een officieel erkende farmacopee wordt in het algemeen beschouwd te worden gekwalificeerd. Het volgende is een extra optie voor de kwalificatie van onzuiverheden in bestaande API's:

De limiet voor een verontreiniging voorkomen in bestaande API kan worden aanvaard door de resultaten van de tests voor verontreinigingen in de bestaande API met die waargenomen in een innovatorproduct met dezelfde gevalideerde, -stabiliteit aangeeft analyseprocedure (bv. comparatief (High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) studies). Indien monsters van het innovator product niet beschikbaar, het onzuiverheidsprofiel wederom vergelijkbaar met een andere geprekwalificeerde FPP met dezelfde toedieningsweg en dergelijke kenmerken (bv. tablet versus capsule). Het verdient aanbeveling dat de studies worden uitgevoerd op vergelijkbare monsters (bv. monsters van een vergelijkbare leeftijd) een zinvolle vergelijking van de onzuiverheidsprofielen verkrijging.

Hoeveelheden verontreinigingen gegenereerd uit studies onder versnelde bewaaromstandigheden of gestresst voor het innoverende of geprekwalificeerde FPP niet aanvaardbaar / gekwalificeerd geacht.

Een gespecificeerde onzuiverheid die aanwezig zijn in de bestaande API wordt beschouwd als gekwalificeerd als het bedrag van de onzuiverheid in de bestaande API weerspiegelt de niveaus waargenomen in de innovator of geprekwalificeerde FPP.

Basis voor het instellen van de acceptatiecriteria

De basis voor de vaststelling van de acceptatiecriteria voor de onzuiverheden worden verstrekt. Dit wordt vastgesteld door te kijken naar de identificatie en kwalificatie drempels voor API-verwante onzuiverheden (bv. startmaterialen, bijproducten, tussenproducten, chirale onzuiverheden of afbraakproducten) en concentratiegrenzen voor procesgerelateerde verontreinigingen (bv. oplosmiddelresten) volgens de geldende ICH richtlijnen (bv. Q3A, V3c).

De gekwalificeerde niveau moet worden beschouwd als de maximaal toegestane limiet. Echter, grenzen die aanzienlijk breder is dan het eigenlijke fabricageproces vermogen worden meestal ontmoedigd. Om deze reden, de acceptatiecriteria zijn ook ingesteld rekening houdend met de werkelijke niveaus van verontreinigingen aangetroffen in verschillende batches van de API van elke fabrikant, met inbegrip van het niveau dat bij de partijen die voor de vergelijkende biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. Bij het rapporteren van de resultaten van de kwantitatieve testen, de werkelijke numerieke resultaten worden verstrekt in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet”. Wanneer een groot aantal charges getest is het acceptabel om de resultaten van alle geteste met diverse analyseresultaten batches vatten.

Als er geïdentificeerde verontreinigingen gespecificeerd in een officiële compendia monografie die niet worden gecontroleerd door de voorgestelde routine interne analyseprocedure, rechtvaardiging voor uitsluiting van routineanalyses worden verstrekt (bv. “Verontreinigingen D, E en F in The International Farmacopee vermeld (Ph.Int.) Monografie niet potentiële verontreinigingen uit de voorgestelde syntheseroute die door de fabrikant X”). Als aanvaardbare motivering kan worden geleverd moet worden aangetoond dat de routine eigen methode kan scheiden en detecteren de in de officiële compendia monografie onzuiverheden op een aanvaardbaar niveau (bv. 0.10%). Indien een dergelijke demonstratie niet kan worden uitgevoerd, eenmalig onderzoek moeten worden uitgevoerd toepassen van de farmacopee methode om een ​​aantal recente tegelijk bij de afwezigheid van de in de farmacopee vermelde verontreinigingen tonen.

Ik klasse II oplosmiddel(s) gebruikt voor de laatste stap van het productieproces kunnen worden vrijgesteld van routinecontrole API specificaties als geschikte redenen aanwezig. Indiening van de resultaten die minder dan 10% van de ICH V3c limiet (optie I) van het oplosmiddel(s) drie opeenvolgende productie-charges of zes opeenvolgende proefschaal charges van de API of een geschikt tussenproduct worden beschouwd aanvaardbare rechtvaardiging. De laatste stap oplosmiddelen die bij de werkwijze moet altijd routinematig controles bij de API.

Geleide over de perken overblijvende oplosmiddel zie ICH V3c. De limiet voor residuen van trimethylamine (THEE) is ofwel 320 ppm op basis van ICH V3c optie I of 3.2 mg / dag op basis van de toegestane dagelijkse blootstelling (PDE).

Aangezien bekende, opgericht zeer giftige onzuiverheden (genotoxische) bij de werkwijze of gevormd als bijprodukt worden besproken en geschikte grenzen worden voorgesteld. De grenzen moeten worden onderbouwd met passende verwijzing naar beschikbare begeleiding (bv. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) of USFDA Guidance for Industry. Genotoxische en carcinogene onzuiverheden in drug stoffen en producten, aanbevolen benaderingen) of door het verstrekken van gegevens experimentele veiligheid of de gepubliceerde gegevens in peer-reviewed tijdschriften.

Residuen van metaalkatalysatoren gebruikt bij het productieproces en bepaald moment in batches API te worden geregeld specificaties. Deze eis geldt niet voor metalen die opzettelijk componenten van de farmaceutische stof zijn (zoals een tegenion of een zout) of metalen die gebruikt worden als farmaceutisch excipiëns in het FPP (bv. Een ijzeroxidepigment). De richtlijn voor de specificatiegrenzen van residuen van metaalkatalysatoren of metaal reagentia (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) of een gelijkwaardige benaderingen kunnen worden gebruikt om dit probleem aan te pakken. De eis is normaal gesproken niet van toepassing op vreemde metalen verontreinigingen die meer adequaat door GMP worden aangepakt, goede distributiepraktijken (BBP) of enige andere relevante kwaliteit bepaling als heavy metal test monografieën van erkende farmacopee die metaalverontreiniging betrekking afkomstig van productieapparatuur en milieu.

Referentie documenten: ik Q6A, Q3A, V3c.

3.2. S.4 Controle van de API (naam, fabrikant)

3.2. S.4.1 Specification (naam, fabrikant)

De specificatie van de API worden verstrekt.

Zoals gedefinieerd in ICH's Q6A richtsnoer (6), een specificatie:

‘‘Een lijst van de tests, verwijzingen naar de analytische procedures en passende acceptatiecriteria, welke numerieke grenzen, ranges, of andere criteria van de beschreven proeven. Het stelt de set van criteria waaraan een API of FPP moet voldoen aanvaardbaar zijn voor het beoogde gebruik te worden beschouwd. ‘Conformiteit voorschrift’ dat de API en / of FPP, indien getest volgens de genoemde analytische procedures, zal voldoen aan de opgesomde criteria voor acceptatie. Specificaties zijn kritisch kwaliteitsnormen die worden voorgesteld en gerechtvaardigd door de fabrikant en door de regelgevende instanties goedgekeurd.’’

Kopieën van de API specificaties, gedateerd en ondertekend door bevoegd personeel (bv. de persoon die verantwoordelijk is voor de kwaliteitscontrole of afdeling kwaliteitszorg) worden in de PD, met inbegrip van de specificaties van elke API fabrikant evenals die van de FPP fabrikant.

API FPP fabrikant specificaties worden samengevat volgens de tabel in de QOS-PD template als kop: testen, acceptatiecriteria en analytische procedures (inclusief types, bronnen en versies voor de methoden).

▪ De door de aanvrager opgegeven standaard zou een officieel erkend compendia standaard (bv. BP, JP, stearaat. Ph.Int., USP) of een in-house (fabrikant) standaard-.

▪ De specificatie referentienummer en versie (bv. revisienummer en / of datum) moet worden voorzien wordt voor versiebeheer.

· Voor het analytische procedures, het type moet de aard van de analyseprocedure die duiden (bv. zichtbaar, EN, UV, HPLC of laser diffractie), de bron verwijst naar de oorsprong van het analyseproces (bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP of in-house) en de versie (bv. codenummer / Versie / Datum) moet worden voorzien wordt voor versiebeheer.

In gevallen waarin er meer dan één API fabrikant, API FPP fabrikant specificaties dient een enkel samengesteld reeks specificaties die identiek voor elke fabrikant. Het is aanvaardbaar voor het opnemen in de specificatie meerdere goedkeuringsnorm en / of analytische methode voor een enkele parameter met de vermelding “API van de fabrikant A” (bv. bij oplosmiddelresten).

Elke niet-routinematige tests moeten duidelijk als zodanig herkenbaar zijn en samen gerechtvaardigd met het voorstel over de frequentie van non-routine testen.

De ICH Q6A richtlijn (6) schetst aanbevelingen voor een aantal algemene en specifieke tests en criteria voor API's.

Referentie documenten: ik Q6A, Q3A, V3c en officieel erkende farmacopees.

3.2. S.4.2 Analytische procedures (naam, fabrikant)

De analytische methoden voor het testen van de API worden verstrekt.

Kopieën van de analysemethode interne gebruikt om testresultaten in de PD genereren, evenals die voor routine testen van de API voorgesteld door de FPP fabrikant, worden verstrekt. Tenzij gewijzigd is het niet nodig om kopieën van officieel erkende compendia analytische procedures te bieden.

Tabellen voor het samenvatten van een aantal verschillende analytische procedures en gegevens validering (bv. HPLC-analyse / verontreiniging methodes, gaschromatografie (GC) methoden) kan worden gevonden in de 2.3.R Regio informatie sectie van de QOS-PD (d.w.z.. 2.3.R.2). Deze tabellen worden gebruikt om de interne analytische procedures van de fabrikant FPP vatten voor het bepalen van de resterende oplosmiddelen, assay en zuiverheid van de API, in doorsnede 2.3.S.4.2 de QOS-PD. Andere methoden voor het testen en zuiverheidsgegevens faalkans gegenereerd kan worden samengevat in 2.3.S.4.4 (c) of 2.3.S.7.3 (b) van de QOS-PD. Officieel erkend compendia methoden hoeven niet te worden samengevat, tenzij wijzigingen zijn aangebracht.

Hoewel HPLC wordt gewoonlijk beschouwd als de voorkeursmethode voor het bepalen van API-verwante onzuiverheden, andere chromatografische methoden zoals GC en dunnelaagchromatografie (TLC) kan ook worden gebruikt indien geschikt gevalideerd. Voor het bepalen van verwante stoffen, referentiestandaarden normaliter beschikbaar voor elk van de geïdentificeerde onzuiverheden, in het bijzonder die waarvan bekend is giftig en de concentratie van de onzuiverheden worden gekwantificeerd tegen hun referentiestandaarden. Onzuiverheid normen zijn verkrijgbaar bij farmacopees (afzonderlijke onzuiverheden of mengsels resolutie), uit commerciële bronnen of bereid in-house. Het wordt aanvaardbaar geacht om de API te gebruiken als een externe standaard om het niveau van onzuiverheden te schatten, mits de responsfactoren van deze verontreinigingen voldoende dicht bij die van de API, d.w.z.. tussen 80 en 120%. Wanneer de responsfactor buiten dit bereik kan het nog steeds aanvaardbaar zijn voor de API gebruiken, mits een correctiefactor wordt toegepast. Gegevens de berekening van de correctiefactor steun moet worden voorzien van een eigen methode. Gespecificeerd verontreinigingen kan worden gekwantificeerd met een oplossing van de API als referentiestandaard in een concentratie die overeenkomt met de voor afzonderlijke gespecificeerde onzuiverheden grens (bv.

0.10%). De test voor verwante stoffen in het Ph.Int. Monografie voor lamivudine dient als een voorbeeld.

Het systeem geschiktheidtests (SST) vormen een integraal onderdeel van de werkwijze en worden gebruikt om de goede uitvoering van het gekozen chromatografische systeem te waarborgen. Minimaal, HPLC en GC zuiverheid methoden moet omvatten SST voor de resolutie en herhaalbaarheid. Voor HPLC werkwijzen voor API-verwante onzuiverheden besturen, Dit wordt typisch uitgevoerd met een oplossing van de API met een concentratie die overeenkomt met de grens voor gespecificeerde onzuiverheden. Resolutie van de twee dichtstbijzijnde eluerende pieken wordt algemeen aanbevolen. Echter, de keuze van alternatieve pieken kan worden gebruikt als rechtvaardiging (bv. keuze van een toxische onzuiverheid). Volgens de Ph.Int. Paragraaf Analysemethoden de reproduceerbaarheidstest een aanvaardbaar aantal herhaalde injecties moeten omvatten. HPLC-assay methoden moeten SST omvatten herhaalbaarheid en bovendien hetzij piek asymmetrie, theoretische platen of resolutie. Voor werkwijzen TLC, SST moet het vermogen van het systeem te scheiden en op te sporen de te analyseren controleren(s) (bv. door een vlek die overeenkwam met de API in een concentratie die overeenkomt met de grens van onbepaalde onzuiverheden).

Referentie documenten: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Nee. 943, Bijlage 3.

3.2. S.4.3 validatie van analysemethoden (naam, fabrikant)

Analytische validatie informatie, waaronder experimentele gegevens voor de analysemethode voor het testen van de API, worden verstrekt.

Kopieën moet worden voorzien van de validatierapporten voor de analysemethode gebruikt om testresultaten te genereren in de PD, evenals die voor routine testen van de API voorgesteld door de FPP fabrikant.

Tabellen voor het samenvatten van een aantal verschillende analytische procedures en valideringsinformatie (bv. HPLC-bepaling aan onzuiverheden methoden, GC-methoden) kan worden gevonden in de 2.3.R Regio informatie sectie van de QOS-PD (d.w.z.. 2.3.R.2). Deze tabellen worden gebruikt voor de validatie-informatie van de analysemethode van de FPP fabrikant vatten voor het bepalen van oplosmiddelresten, assay en zuiverheid van de API, in doorsnede 2.3.S.4.3 de QOSPD. De validatiegegevens andere methoden voor het testen en zuiverheidsgegevens faalkans gegenereerd kan worden samengevat in 2.3.S.4.4 (c) of 2.3.S.7.3 (b) van de QOS-PD.

Zoals erkend door de regelgevende instanties en farmacopee zichzelf, verificatie van compendia methoden nodig zijn. De compendia werkwijzen zoals gepubliceerd worden typisch gevalideerd gebaseerd op API of FPP afkomstig van een bepaalde fabrikant. Verschillende bronnen van dezelfde API of FPP kan onzuiverheden en / of afbraakproducten die bij de ontwikkeling van de monografie niet beschouwd werden bevatten. daarom, de monografie en compendia methode moet worden aangetoond als zijnde geschikt voor het onzuiverheidsprofiel van de API regelen van de beoogde source(s).

Algemeen controle niet noodzakelijk compendia API testwerkwijzen. Echter, specificiteit van een bepaalde compendia testwerkwijze worden aangetoond of er eventuele verontreinigingen die niet zijn opgenomen in de monografie compendia. Als een officieel erkende compendia wordt gebruikt om API-verwante onzuiverheden die niet zijn opgenomen in de monografie besturen, volledige validatie van de methode is naar verwachting met betrekking tot die onzuiverheden.

Als een officieel erkende compendia standaard wordt geclaimd en een eigen methode wordt gebruikt in plaats van de werkwijze compendia (bv. voor assay of voor bepaalde verontreinigingen), gelijkwaardigheid van de inhouse en compendia methoden moeten worden aangetoond. Dit kan worden bewerkstelligd door het uitvoeren van duplo analyses van een monster met beide methoden en verschaffen de resultaten van de studie. Voor verontreiniging standaardmethoden het monster moet de API verrijkt met verontreinigingen in concentraties gelijkwaardig met hun specificatiegrenzen zijn.

Referentie documenten: ICH Q2.

3.2. S.4.4 chargeanalyses (naam, fabrikant)

Beschrijving van partijen en de resultaten van batch analyses worden verstrekt.

De informatie dient partijnummer bevatten, seriegrootte, datum en de plaats van productie van de relevante API batches gebruikt in vergelijkende biobeschikbaarheid of biowaiver studies, preklinische en klinische gegevens (als het relevant is), stabiliteit, piloot, opschalen, indien beschikbaar, productie van grote series.

Deze gegevens worden gebruikt om de specificaties vast te stellen en consistentie in de API kwaliteit te evalueren.

Analyseresultaten worden voorzien van ten minste twee charges van ten minste proefschaal van elk voorgesteld productielocatie van de API en moet de charge bevatten(dit is) gebruikt in de vergelijkende biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. Een proefschaal batch worden vervaardigd door een werkwijze volledig representatief en simuleren die worden toegepast om een ​​volledige productieschaal batch.

Kopieën van de certificaten van analyse, zowel van de fabrikant API(s) en de FPP fabrikant, worden vastgesteld voor de geprofileerde partijen goederen en bedrijf dat verantwoordelijk is voor het genereren van de testresultaten worden geïdentificeerd. testresultaten van de FPP fabrikant moeten worden samengevat in de QOS-PD.

De bespreking van de resultaten moet gericht zijn op waarnemingen bekend om de verschillende proeven, in plaats van de rapportage opmerkingen zoals “alle tests voldoen aan de specificaties”. Voor kwantitatieve testen (bv. individuele totale onzuiverheden testen en test testen), moet ervoor gezorgd worden dat de werkelijke numerieke resultaten worden in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet”. Een discussie en rechtvaardiging worden verstrekt voor een onvolledige analyses (bv. resultaten niet getest volgens de voorgestelde specificaties).

Referentie documenten: ik Q6A, Q3A, V3c).

3.2. S.4.5 Rechtvaardiging van de specificatie (naam, fabrikant)

Rechtvaardiging voor de API-specificatie moet worden verstrekt.

Een discussie worden verschaft over de opneming van bepaalde tests, evolutie van de tests, analytische procedures en acceptatiecriteria, en verschillen van de officieel erkende compendia standaard(s). Indien het officieel erkende compendia werkwijzen gemodificeerd of vervangen een bespreking van de veranderingen of vervangingsmethode(s) moeten worden opgenomen.

De rechtvaardiging voor bepaalde tests, analyseprocedures en acceptatiecriteria kunnen worden besproken in andere delen van de PD (bv. voor onzuiverheden of deeltjesgrootteverdeling) en hoeft niet om hier te worden herhaald, maar een verwijzing moeten worden verstrekt.

Referentie documenten: ik Q6A, Q3A, V3c, en officieel erkende farmacopees.

3.2. S.5 Referentienormen of materialen (naam, fabrikant)

Informatie over de referentienormen of materialen voor het testen van de API worden verstrekt.

Er moet informatie worden verstrekt over de referentie-standaard(s) gebruikt om gegevens in de PD genereren, alsmede die welke worden gebruikt door de fabrikant in FPP routine API en FPP testen.

De bron(s) van de referentiestandaarden of materialen die bij het testen van de API worden verstrekt (bv. die voor de identificatie, zuiverheid en assay testen). Deze kunnen worden geclassificeerd als primaire of secundaire referentie normen.

Een geschikte primaire referentiestandaard worden verkregen uit een officieel erkende farmacopee source (bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP) voorzover dit bestaat, en het lot nummer moet worden verstrekt. Wanneer een farmacopee norm wordt geclaimd voor de API en / of de FPP, de primaire referentiestandaard af te nemen bij de farmacopee beschikbaarheid. Primaire verwijzing normen van de officieel erkende farmacopee bronnen geen verdere structurele opheldering nodig te.

Anders een primaire standaard kan een partij de API die volledig is gekenmerkt zijn (bv. IR, UV, NMR en massaspectrometrie (MEVROUW) analyseert). Verdere zuiveringstechnieken nodig zijn om het materiaal aanvaardbaar zijn voor toepassing als een chemische referentiestandaard render. De zuiverheidseisen voor chemische referentiestof afhangen van het beoogde gebruik. A voor een kwalitatieve bepaling voorgestelde chemische referentiestof geen zorgvuldige reiniging nodig omdat de aanwezigheid van een gering percentage van onzuiverheden in de stof vaak geen merkbaar effect op de test. Anderzijds, chemische referentiestoffen die worden gebruikt in testen moeten een hoge zuiverheidsgraad bezitten (zoals 99.5% van de droge of water / oplosmiddel vrij van). Absolute inhoud van de primaire referentie-standaard moet worden verklaard en moet het schema volgen: 100% minus organische onzuiverheden (gekwantificeerd door een testwerkwijze, bv. HPLC of DSC) minus anorganische onzuiverheden verminderd vluchtige verontreinigingen door droogverlies (of watergehalte verminderd oplosmiddelresten).

Een secundaire (of in-house) referentiestandaard kan worden gebruikt door het instellen tegen een geschikte primaire referentiestandaard, bv. door leesbare kopieën van de IR van de primaire en secundaire referentiestandaarden gerund en gelijktijdig door het analysecertificaat, waaronder assay bepaald tegen primaire referentiestandaard. Een secundaire referentiestandaard wordt vaak gekarakteriseerd en geëvalueerd voor het beoogde doel met andere eenheden dan de in routinetests bijkomende procedures (bv. als bijkomende oplosmiddelen worden gebruikt gedurende de aanvullende zuiveringswerkwijze die niet gebruikt voor routinematige doeleinden).

Referentiestandaarden moet normaliter worden vastgesteld voor bepaalde verontreinigingen. Raadpleeg 3.2.S.4.2 voor extra begeleiding.

Referentie documenten: ik Q6A, WHO Technical Report Series, Nee. 943, Bijlage 3.

3.2. S.6 verpakkingssysteem (naam, fabrikant)

Een beschrijving van het verpakkingssysteem(s) worden verstrekt, inclusief de identiteit van constructiematerialen van elke primaire verpakkingscomponent, en hun specificaties. De specificaties moeten beschrijving en identificatie omvatten (en kritische afmetingen met tekeningen, waar passend). Non-compendia methoden (met validatie) moeten worden opgenomen, waar passend.

Voor niet-functionele secundaire verpakkingsonderdelen (bv. degenen die geen extra bescherming niet verstrekken), slechts een korte beschrijving moet worden voorzien. Voor functionele secundaire verpakkingsonderdelen, aanvullende informatie worden verstrekt.

De geschiktheid moet ten opzichte bespreken, bijvoorbeeld, keuze van materialen, bescherming tegen vocht en licht, verenigbaarheid van de constructiematerialen van de API, sorptie de houder en uitspoeling, en / of veiligheid van constructiematerialen.

De WHO-richtsnoeren op de verpakking voor farmaceutische producten en de officieel erkende farmacopees moet worden geraadpleegd voor aanbevelingen op de verpakking informatie voor API's.

Primaire verpakking componenten die in direct contact met de API of FPP. De specificaties voor de primaire verpakkingscomponenten worden verstrekt en moet een specifieke analysemethode te omvatten (bv. EN).

Exemplaren van de op de secundaire verpakking van de API etiketten worden verstrekt en moet de opslagomstandigheden. In aanvulling op, de naam en het adres van de fabrikant van de API moet worden vermeld op de container, ongeacht of opnieuw te labelen wordt uitgevoerd in elk stadium tijdens de API distributieproces.

2. S.7 Stabiliteit (naam, fabrikant)

3.2. S.7.1 Stabiliteit samenvatting en conclusies (naam, fabrikant)

De aard van de onderzoeken die zijn uitgevoerd, gebruikte protocollen, en de resultaten van de studies moeten worden samengevat. De samenvatting moet resultaten bevatten, bijvoorbeeld, van gedwongen degradatie studies en stress voorwaarden, alsook aan de conclusies met betrekking tot de voorwaarden voor opslag en hertest datum of shelf-life, voor zover van toepassing.

De WHO-richtlijnen Stabiliteit testen van actieve farmaceutische ingrediënten en afgewerkte farmaceutische producten moet worden geraadpleegd voor aanbevelingen over de core stability gegevens die nodig zijn voor de voorselectie van API's en FPP.

Zoals uiteengezet in de WHO stabiliteit richtlijnen, het doel van stabiliteitstesten is: “Bewijzen van hoe de kwaliteit van een API of FPP varieert met de tijd onder de invloed van een aantal omgevingsfactoren zoals temperatuur, vocht en licht.”

De tafels in de QOS-PD sjabloon moet worden gebruikt om de resultaten uit de stabiliteit studies en gerelateerde informatie samen te vatten (bv. voorwaarden, testen parameters, conclusies en verbintenissen).

Stress testen

Zoals uiteengezet in de ICH Q1A leidraad, stresstesten van de API kan helpen bij het identificeren van de waarschijnlijke afbraakproducten die, op zijn beurt, kan helpen om de degradatie paden en de intrinsieke stabiliteit van het molecuul vaststellen en valideren van de stabiliteit aangeeft kracht van de analytische procedures.

De aard van de stress testen zal afhangen van de individuele API en de aard van de FPP betrokken.

Stresstesting proef op een enkele partij van de API worden uitgevoerd. Voorbeelden van kenmerkende stressomstandigheden zie sectie 2.1.2 van WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2, net zoals, “Een typische reeks studies van de degradatie paden van een werkzaam farmaceutisch bestanddeel”, in: WHO Technical Report Serie, Nee. 929, Bijlage 5, tabel A1.

Doel van stresstests niet de API volledig afgebroken maar veroorzaakt afbraak optreden geringe mate, typisch 10-30% verlies van API door assay in vergelijking met niet-afgebroken API. Deze doelstelling wordt zodanig gekozen dat enige afbraak optreedt, maar niet genoeg om secundaire producten te genereren. Om deze reden de voorwaarden en de duur moet mogelijk worden gevarieerd als de API is bijzonder gevoelig voor een bepaalde stressfactor. Bij totale afwezigheid van afbraakproducten na 10 dagen de API als stabiel beschouwd onder de specifieke spanningsvoorwaarde.

De tafels in de QOS-PD sjabloon moet worden gebruikt om de resultaten van de stresstests samenvatten en moet de behandeling voorwaarden (bv. temperaturen, relatieve vochtigheid, concentraties van oplossingen en duur) en de observatie in de verschillende testparameters (bv. analyse, afbraakproducten). De bespreking van de resultaten moeten benadrukken of massabalans werd waargenomen.

Foto beproeving van de stabiliteit moet een integraal onderdeel van stress testen. Standaardomstandigheden zijn beschreven in ICH Q1B (22). Als de “bescherming tegen licht” staat in een van de officieel erkende farmacopees voor de API, Het volstaat de vaststelling “bescherming tegen licht” op de etikettering, in plaats van foto stabiliteitsstudies bij het verpakkingssysteem is getoond licht beschermend.

Indien beschikbaar is het acceptabel om de relevante gegevens gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur te bieden (inclusief, maar niet gelimiteerd tot, WHO openbare beoordelingsrapporten (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPARs)) de geïdentificeerde afbraakproducten en trajecten ondersteunen.

Versnelde en langdurige testen

Beschikbare gegevens over de stabiliteit van de API onder versnelde en langdurige opslag moeten worden verstrekt, met inbegrip van informatie in het publieke domein of verkregen uit de wetenschappelijke literatuur.

De bron van de informatie moet worden geïdentificeerd.

De benodigde opslag op lange termijn voorwaarden voor API's is 30 ºC ± 2 ° C / 75% ± 5% RH. Studies over de voorgestelde herbeproevingstermijn onder de hierboven genoemde langdurige opslag beter verzekering van de stabiliteit van API's de voorwaarden van de keten overeenkomend met het Nigeria omgevingsomstandigheden (d.w.z.. zone IVB). Alternatieve voorwaarden moeten worden ondersteund met de nodige bewijsstukken, die kunnen bestaan ​​uit literatuurverwijzingen of in-house studies, waaruit blijkt dat opslag bij 30 ºC ongeschikt is voor de API. Voor API's die bestemd zijn voor de opslag in een koelkast en die bestemd zijn voor opslag in een vriezer, Raadpleeg de WHO stabiliteit richtlijnen in de WHO Technical Report Series, Nee.

953, Bijlage 2. API bestemd voor opslag onder -20 ° C worden behandeld geval per geval basis.

Om de herbeproevingstermijn vestigen, gegevens worden verschaft over ten minste drie partijen van ten minste proefschaal. De batches worden vervaardigd volgens dezelfde synthesemethode als productieseries en gebruiken van een vervaardigingswerkwijze en een procedure die het uiteindelijke simuleert wordt gebruikt voor productiepartijen. De stabiliteit testprogramma moeten worden samengevat en de resultaten van de testen van de stabiliteit moeten worden samengevat in het dossier en in de tabellen in de QOS-PD.

De informatie over de stabiliteit studies met gedetailleerde gegevens zoals bewaaromstandigheden omvatten, chargenummer, seriegrootte, verpakkingssysteem en voltooide (en voorgestelde) testintervallen. De bespreking van de resultaten moet gericht zijn op waarnemingen bekend om de verschillende proeven, in plaats van de rapportage opmerkingen zoals “alle tests voldoen aan de specificaties”. Bereiken van de analyseresultaten voor zover relevant en eventuele trends die werden waargenomen moeten worden opgenomen. Voor kwantitatieve testen (bv. individuele totale afbraakproduct tests en assay testen), moet ervoor gezorgd worden dat de werkelijke numerieke resultaten worden in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet”. Wanneer methoden zijn anders dan die in S.4.2 beschreven, beschrijvingen en validatie van de gebruikte in stabiliteit studies methode moet worden verstrekt.

De minimaal vereiste gegevens op het moment van indiening van het dossier (in het algemene geval) worden getoond in Tabel 1.

Tafel 1 Minimale gegevens vereist op het moment van indiening van het dossier

opslagruimte (ºC)

Relatieve vochtigheid temperatuur (%) minimale tijd periode (maanden)

Versneld 40 ± 2 75 ± 5 6

Intermediate -a -a

Langetermijn 30 ± 2 65 ± 5 of 75 ± 5 6

^eenWaar lange termijn voorwaarden 30 ºC ± 2 ° C / 65% ± 5% RH of 30 ºC ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, Er is geen tussentoestand.

Verwijzen naar WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2 voor meer informatie over de voorwaarden voor opslag, Container sluiting systeem, testspecificaties en beproevingsfrequentie.

Voorgestelde opslag statement en herbeproevingstermijn

Een opslag verklaring moet worden vastgesteld voor weergave op het etiket, op basis van de stabiliteit evaluatie van de API. De WHO stabiliteit richtlijnen is een aantal van de aanbevolen opslag- verklaringen die moet worden gebruikt wanneer ondersteund door de stabiliteit studies.

Een herbeproevingstermijn moet worden afgeleid van de stabiliteitsgegevens en moeten aan de containeretiket weergegeven.

Daarna herbeproevingstermijn een partij API bestemd voor de vervaardiging van een FPP kan worden getest en vervolgens, indien in overeenstemming met de specificatie, kan onmiddellijk worden gebruikt (bv. binnen 30 dagen). Indien opnieuw getest en voldoet, de partij geen extra periode die overeenkomt met de tijd die voor de herbeproevingstermijn ontvangt. Echter, API batch kan meerdere keren worden getest en een ander gedeelte van de lading gebruikt na elke hertest, zolang het blijft voldoen aan de specificatie. Voor API bekend labiel zijn (bv. bepaalde antibiotica) is het beter om een ​​shelf-life te stellen dan een herbeproevingstermijn.

Beperkte extrapolatie van de real-time gegevens van de lange-termijn opslagtoestand dan de waargenomen afstand tot het herbeproevingstermijn verlengen kan bij de beoordeling van de PD, indien dit gerechtvaardigd. Aanvragers moeten de ICH Q1E richtsnoer te raadplegen (23) voor meer informatie over de evaluatie en de extrapolatie van de resultaten van de stabiliteit data (bv. als significante verandering niet werd waargenomen binnen 6 maanden bij versnelde omstandigheden en de gegevens tonen weinig of geen variabiliteit, de voorgestelde herbeproevingstermijn kan oplopen tot het dubbele van het onder de lange termijn data periode, maar mag niet hoger zijn dan de gegevens op lange termijn met meer dan 12 maanden).

Referentie documenten: ik Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2.

3.2. S.7.2 Post-goedkeuring stabiliteit protocol en stabiliteit commitment (naam, Fabrikant)

De stabiliteit na goedkeuring protocol en de stabiliteit commitment moet worden verstrekt.

Primaire stabiliteitsstudie commitment

Wanneer de beschikbare stabiliteit op lange termijn gegevens over de primaire partijen hebben geen betrekking op de toegekende ten tijde van de beoordeling van de PD voorgestelde herbeproevingstermijn, een toezegging moet worden gedaan om de stabiliteit studies voort te zetten om de herbeproevingstermijn stevig vast. Een schriftelijke verbintenis (gesigneerd en gedateerd) op lange termijn testen over de herbeproevingstermijn verder moeten worden opgenomen in het dossier, indien relevant.

Commitment stabiliteit studies

De stabiliteit op lange termijn studies voor de inzet batches moeten worden uitgevoerd via de voorgestelde herbeproevingstermijn op ten minste drie productie-batches. Waar stabiliteit data niet werden verstrekt voor drie productie-batches, een schriftelijke verbintenis (gesigneerd en gedateerd) moeten worden opgenomen in het dossier.

De stabiliteit protocol voor de inzet batches worden verstrekt en omvat tevens, maar niet beperkt tot, de volgende parameters:

• Aantal batch(dit is) en verschillende seriegroottes, indien toepasselijk;

• relevante fysische, chemisch, microbiologische en biologische testmethoden;

• acceptatie criteria;

• Verwijzing naar testmethoden;

• Beschrijving verpakkingssysteem(s);

• testfrequentie;

• Beschrijving van de omstandigheden van opslag (standaardvoorwaarden voor langdurige testen zoals beschreven in deze richtlijnen en in overeenstemming met de API labeling, zou gebruikt moeten worden);  Andere relevante parameters die specifiek zijn voor de API.

Lopende stabiliteit studies

De stabiliteit van de API worden gecontroleerd volgens een continue en geschikt programma dat de detectie van elke stabiliteitsprobleem toelaat (bv. niveauveranderingen afbraakproducten). Het doel van het lopende stabiliteitsprogramma is om de API te controleren en te bepalen dat de API stabiel blijft en kan worden verwacht dat stabiel zal blijven binnen de herbeproevingstermijn in alle toekomstige batches.

Ten minste één productie batch per jaar van de API (tenzij er geen is die tijdens dat jaar) moet de stabiliteit controleprogramma worden toegevoegd en ten minste jaarlijks getest om de stabiliteit te bevestigen. In bepaalde situaties, extra batches moeten worden opgenomen. Een schriftelijke verbintenis (gesigneerd en gedateerd) aan de lopende stabiliteit studies moeten worden opgenomen in het dossier.

Zie sectie 2.1.11 van WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2, voor meer informatie over lopende stabiliteit studies.

Eventuele verschillen tussen de gebruikte voor het primaire batches stabiliteit protocollen en die voor de inzet batches of lopende partijen voorgestelde moeten wetenschappelijk worden gerechtvaardigd.

Referentie documenten: ik Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2.

3.2. S.7.3 Stabiliteit data (naam, fabrikant)

De resultaten van de stabiliteit studies (bv. gedwongen degradatie studies en stress voorwaarden) worden in een passende vorm als in tabelvorm, grafisch, of verhalende. Informatie over de analytische procedures gebruikt om de gegevens en de validatie van deze procedures moeten worden opgenomen.

De werkelijke stabiliteit resultaten gebruikt om de voorgestelde herbeproevingstermijn ondersteunen moeten worden opgenomen in het dossier. Voor kwantitatieve testen (bv. individuele totale afbraakproduct tests en assay testen) moet ervoor gezorgd worden dat de werkelijke numerieke resultaten worden in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet”.

Referentie documenten: ik Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2.

3.2. P geneesmiddelproduct (of afgewerkte farmaceutische product (FPP))

3.2. P.1 Beschrijving en samenstelling van de FPP (naam, doseringsvorm)

Een beschrijving van de FPP en de samenstelling worden verstrekt. De verstrekte informatie moet bevatten, bijvoorbeeld:

Beschrijving van de doseringsvorm

• De beschrijving van de FPP moet de fysieke beschrijving, beschikbare sterktes, ontgrendelingsmechanisme (bv. onmiddellijke of gemodificeerde (vertraagd of verlengd)), alsmede alle andere te onderscheiden kenmerken, bv.

• “De voorgestelde XYZ 50 mg tabletten zijn beschikbaar als witte, ovaal, Filmomhulde tabletten, inscriptie ‘50’ aan de ene zijde en een breukgleuf aan de andere zijde.

• De voorgestelde XYZ 100 mg tabletten zijn verkrijgbaar als geel, ronde, Filmomhulde tabletten, met de inscriptie ‘100’ aan de ene kant en vlak aan de andere kant.”

• Samenstelling, d.w.z.. alle bestanddelen van de doseringsvorm, en de hoeveelheden ervan per eenheid (waaronder overschotten, indien van toepassing), de functie van de componenten, en een verwijzing naar hun kwaliteitsnormen (bv. compendia monografieën of de specificaties van de fabrikant).

• De tafels in de QoS-PD sjabloon worden gebruikt om de samenstelling van de FPP vatten en drukken de hoeveelheid van elke component op een per eenheid (bv. mg per tablet, mg per ml, mg per flesje) en een percentage basis, met opgave van het totale gewicht of mate van de doseringseenheid. De afzonderlijke componenten van mengsels bereid in-house (bv. coatings) moeten worden opgenomen in de tabellen voor zover van toepassing.

• Alle componenten in het productieproces worden opgenomen, ook die welke niet aan elke partij kunnen worden toegevoegd (bv. zuur en alkali), die tijdens de verwerking kunnen worden verwijderd (bv. oplosmiddelen) en alle anderen (bv. stikstof of silicium te stoppen). Als de FPP is geformuleerd met behulp van een actieve groep, dan is de samenstelling van de werkzame stof moet duidelijk worden aangegeven (bv. “1 mg werkzaam bestanddeel base = 1.075 mg actief bestanddeel hydrochloride”). Alle overschotten moet duidelijk worden aangegeven (bv. “bevat 2% overmaat van de API te compenseren voor verliezen door producten”).

• De onderdelen moeten bij hun juiste of gewone naam worden verklaard, kwaliteitsnormen (bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) en, indien toepasselijk, hun cijfers (bv. “Microkristallijn cellulose NF (PH 102)”) en speciale technische kenmerken (bv. gevriesdroogde, gemicroniseerde, opgeloste of geëmulgeerde).

• De functie van elke component (bv. verdunningsmiddel of vulmiddel, binder, uit elkaar vallen, smeermiddel, glijmiddel, granuleringsoplosmiddel, bekledingsmiddel of antimicrobieel conserveermiddel) moet worden vastgesteld. Als een excipiëns meerdere functies vervult de hoofdfunctie worden vermeld.

• De kwalitatieve samenstelling, waaronder oplosmiddelen, moet worden verstrekt voor alle merkgebonden componenten of mengsels (bv. capsuleschalen, kleur, mengsels of stempelen inkten). Deze informatie (exclusief oplosmiddelen) wordt in de productinformatie te worden vermeld (bv. Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter).

Beschrijving begeleidende reconstitutieverdunningsmiddel(s)

• Voor FPP met reconstitutieverdunningsmiddel geleverd(s) die in de handel verkrijgbaar zijn of die zijn onderzocht en in verband met een ander product dossier met NAFDAC aanvaardbaar geacht, een korte beschrijving van de reconstructie verdunners(s) worden verstrekt.

• Voor FPP met reconstitutieverdunningsmiddel geleverd(s) die niet in de handel verkrijgbaar of niet zijn beoordeeld en aanvaardbaar geacht in verband met een ander product dossier met NAFDAC, Informatie over het verdunningsmiddel(s) worden in een afzonderlijk gedeelte FPP (“3.2.P”), voor zover van toepassing.

• Type container en sluiting voor de doseringsvorm en bijbehorende reconstitutieverdunningsmiddel, indien toepasselijk

• Het verpakkingssysteem voor het FPP (en bijbehorende reconstitutieverdunningsmiddel, indien toepasselijk) moeten kort worden beschreven, nadere gegevens onder 3.2.P.7

• Container sluiting systeem, bv. “Het product is verkrijgbaar in HDPE-flesjes met polypropyleen dop (in de maten van 100s, 500s en 1000) en PVC / aluminiumfolie eenheidsblisterverpakkingen (in verpakkingen 100s) (kaarten van 5 × 2, 10 kaarten per package)." Referentie documenten: ik Q6A (6).

3.2. P.2 Farmaceutische ontwikkeling (naam, doseringsvorm)

De ontwikkeling deel Pharmaceutical moet informatie over de ontwikkeling studies bevatten om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, productieproces, Container sluiting systeem, microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen geschikt zijn voor het doel waarvoor het product dossier. De hier beschreven studies worden onderscheiden van routine controleproeven uitgevoerd volgens voorschrift. Daarnaast, dit deel moet identificeren en beschrijven de formulering en werkwijze attributen (kritische parameters) die van invloed kunnen batch reproduceerbaarheid, productprestaties en FPP kwaliteit. Ondersteunende gegevens en resultaten van specifieke studies of gepubliceerde literatuur kunnen worden opgenomen in of bevestigd aan de ontwikkeling afdeling Pharmaceutical. Aanvullende ondersteunende gegevens kan worden verwezen naar de desbetreffende niet-klinische en klinische delen van het product dossier.

Farmaceutische ontwikkelen van de informatie moet bevatten, ten minste:

• de definitie van de kwaliteit doel productprofiel (QTPP) als het gaat om hoge kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, aangezien, bijvoorbeeld, de toedieningsroute, doseringsvorm, biobeschikbaarheid, sterkte en stabiliteit;

• identificatie van de potentiële kritische kwaliteitskenmerken (Hoe eerder) van de FPP om afdoende te beheersen het product kenmerken die een impact hebben op de kwaliteit kunnen hebben;

• discussie over de potentiële CQAs van de API(s), excipiëntia en verpakkingssysteem(s) inclusief de selectie van het type, kwaliteit en hoeveelheid aan geneesmiddel van de gewenste kwaliteit te leveren;

• bespreking van de selectiecriteria voor het productieproces en de regelstrategie moeten commerciële ladingen aan de QTPP op consistente wijze te vervaardigen. Deze functies moeten worden besproken als onderdeel van het product ontwikkeling met behulp van de principes van risicomanagement over de gehele levenscyclus van het product (ICH Q8).

Voor een discussie over additionele farmaceutische ontwikkeling wat specifiek is voor de ontwikkeling van FDC wordt verwezen naar hoofdstuk 6.3.2 van de WHO Technical Report Series, Nee. 929, Bijlage 5 (21).

Referentie documenten: ik Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Componenten van de FPP (naam, doseringsvorm)

3.2. P.2.1.1 actieve farmaceutische ingrediënten (naam, doseringsvorm)

De verenigbaarheid van het API met excipiënten in 3.2.P.1, te worden besproken. Daarnaast, belangrijke fysisch-chemische eigenschappen (bv. water inhoud, oplosbaarheid, deeltjesgrootteverdeling, polymorfe of vaste fase vorm) van de API die de prestaties van de FPP kunnen beïnvloeden moeten worden besproken.

voor FDC, de verenigbaarheid van API onderling worden besproken.

Fysisch-chemische eigenschappen van de API kan zowel de productie capaciteit en de prestaties van de FPP beïnvloeden.

Oriëntatie op onderzoek naar onverenigbaarheden is opgenomen in bijlage 3 van de WHO richtlijnen over registratie van vaste dosiscombinatie geneesmiddelen (WHO Technical Report Series, Nee. 929, Bijlage 5, 2005). In aanvulling op visueel onderzoek, chromatografische resultaten (analyse, puurheid) zijn verplicht om API-API en API-hulpstof compatibiliteit te tonen. In het algemeen, API-excipiëns compatibiliteit niet te worden vastgesteld voor bepaalde hulpstoffen wanneer wordt aangetoond (bv. in het SPC en productleaflet) dat de hulpstoffen aanwezig zijn in het vergelijkingsproduct.

3.2. P.2.1.2 Excipients (naam, doseringsvorm)

De keuze van de hulpstoffen in 3.2.P.1 genoemde, de concentratie en de kenmerken die de prestaties beïnvloeden FPP moeten opzichte bespreken hun functie.

Bij het kiezen van vulstoffen die met een compendia monografie algemeen de voorkeur en kunnen in sommige jurisdicties vereist. Andere bronnen zijn beschikbaar voor informatie over aanvaardbare hulpmiddelen en de concentraties, zoals de Amerikaanse Food and Drug Toediening (FDA) inactief ingrediënt gids (IIG) lijst en de Handbook of farmaceutische excipiëntia. Gebruik van hulpstoffen in concentraties buiten de vastgestelde trajecten wordt ontmoedigd en algemeen worden verantwoord. In aanvulling op, beschikbaar richtsnoeren moeten worden verwezen welke specifieke hulpstoffen bespreken te vermijden, bijvoorbeeld azokleurstoffen zoals vermeld in de EMA richtlijn CPMP / 463/00. Andere begeleiding zoals de WHO-richtsnoeren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor kinderen: punten om te overwegen bij het formuleren (32) kan nuttig zijn algemene leidraad in dit verband.

Bereiken in concentraties of alternatieve vulstoffen worden gewoonlijk niet geaccepteerd indien met passende werkwijze validatiegegevens. Waar relevant, compatibiliteit studieresultaten (bv. op verenigbaarheid van een primair of secundair amine met API lactose) moeten worden opgenomen om de keuze van hulpstoffen te rechtvaardigen. Specifieke details moeten worden verstrekt indien nodig (bv. het gebruik van aardappel- of maïszetmeel).

Waar antioxidanten worden opgenomen in de formulering, de effectiviteit van de voorgestelde concentratie van het anti-oxidant moet worden verantwoord en gecontroleerd door passende studies.

Antimicrobiële conserveermiddelen worden besproken 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Afgewerkt geneesmiddel (naam, doseringsvorm)

3.2. P.2.2.1 Formulering ontwikkeling (naam, doseringsvorm)

Een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de FPP moet worden verstrekt, rekening houdend met de voorgestelde wijze van toediening en het gebruik. De verschillen tussen de relatieve biobeschikbaarheid of biowaiver samenstellingen en formulering (d.w.z.. samenstelling) beschreven in 3.2.P.1 worden besproken. Resultaten van vergelijkende in vitro studies (bv. ontbinding) of vergelijkende in vivo studies (bv. bio-equivalentie) moet worden besproken, indien van toepassing.

Een gevestigde multisource product is er een die door de aanvrager of de fabrikant in verband met het dossier voor ten minste vijf jaar en waarvan de markt heeft gebracht ten minste 10 productieseries werden in het afgelopen jaar of, indien minder dan 10 charges werden geproduceerd in het jaar daarvoor, niet minder dan 25 charges werden geproduceerd in de afgelopen drie jaar. Voor producten die voldoen aan de criteria van een gevestigde multisource product, alle geledingen van P.2.2.1 van het dossier en QOS-PD moet worden aangevuld met uitzondering van P.2.2.1 (een). In aanvulling op, een kwaliteitsproduct herziening dient te worden vermeld zoals aangegeven in de bijlage 2.

De eisen voor bio-equivalentie studies moeten in aanmerking worden genomen, bijvoorbeeld, bij het formuleren van meerdere sterke en / of wanneer het product(s) kunnen in aanmerking komen voor een biowaiver. WHO REFERENTIEDOCUMENTEN (bv. WHO Technical Report Series, Nee. 937, Bijlage 7) moeten worden geraadpleegd.

Product scoren kan worden aanbevolen of verplicht, bijvoorbeeld, wanneer scoren is opgegeven in de lijst van aanbevolen comparator producten, of bij verdeling in fractionele doses nodig zijn volgens de goedgekeurde dosering.

Indien de voorgestelde FPP is een functioneel breukstreep onderzoek moeten worden uitgevoerd om de uniformiteit van de dosis in de tablet fragmenten waarborgen. De in de farmacodynamische gegevens dient een beschrijving van de testmethode, individuele waarden, gemiddelde en relatieve standaardafwijking (RSD) van de resultaten. uniformiteit testen (d.w.z.. gehaltehomogeniteit bij gesplitste gedeelten minder dan 5 mg of minder dan 5% van het gewicht van de doseringseenheid gedeelte, of massa uniformiteit andere situaties) worden uitgevoerd op elk afgesplitste gedeelte van minimaal 10 willekeurig gekozen hele tabletten. Als een illustratief voorbeeld, het aantal eenheden (d.w.z.. de spleten) zou zijn 10 helften van doorsneden tablets (één helft van elke tablet wordt bewaard voor de proef) of 10 kwarten voor quadrisect tablets (een kwart van elk tablet wordt bewaard voor de proef). Ten minste één partij van elke sterkte moet worden getest. Idealiter de studie een traject van hardheidswaarden bedekken. De splitsing van de tabletten moeten worden uitgevoerd op een wijze die representatief waarin door de consument is (bv. handmatig te doen met de hand). De uniformiteit proef op gesplitste gedeelten kan worden aangetoond op een eenmalige basis en hoeft niet te worden toegevoegd aan de FPP specificatie(s). De tablet beschrijving in het FPP beschrijving en in de productinformatie (bv. SPC, etikettering en bijsluiter) moet de aanwezigheid van een score weerspiegelen.

Als splitsen van een tablet is bestemd voor de bereiding van een pediatrische dosis een demonstratie van gehaltehomogeniteit tablet fragmenten kan vereist.

Waar relevant, etikettering dient vermeld dat de scheurlijn alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken en het tablet in gelijke doses te verdelen.

In vitro ontbinding of geneesmiddelafgifte

Een discussie worden begrepen hoe de ontwikkeling van de formulering betrekking heeft op ontwikkeling van de oplossingswerkwijze(s) en het genereren van het dissolutieprofiel.

De resultaten van studies rechtvaardigen de keuze van de in vitro ontbinding of omstandigheden geneesmiddelafgifte (bv. inrichting, toerental en middelgrote) worden verstrekt. Gegevens moeten worden voorgelegd om aan te tonen of de methode is gevoelig voor veranderingen in productieprocessen en / of veranderingen in de status en / of hoeveelheden kritische excipiëntia en deeltjesgrootte indien relevant. De oplossingswerkwijze moet gevoelig voor veranderingen in het product dat zou leiden tot een verandering in één of meer van de farmacokinetische parameters. Het gebruik van een enkel punt-test of een ontbinding bereik moet worden gerechtvaardigd op basis van de oplosbaarheid en / of biofarmaceutische classificatie van de API.

Bij een langzame oplossen van onmiddellijke afgifte producten (bv. Q = 80% in 90 notulen), een tweede tijdstip kan worden gerechtvaardigd (bv. Q = 60% in 45 notulen).

Gereguleerde afgifte FPP moet een zinvolle in afgiftesnelheid vitro (ontbinding) test die wordt gebruikt voor routine kwaliteitscontrole. Bij voorkeur moet deze test in vitro-in vivo correlatie bezitten. Resultaten die het effect van pH op het oplosprofiel moet eventueel worden ingediend voor de volgende doseringsvorm.

Voor verlengde afgifte FPP, het testen voorwaarden moeten worden ingesteld om de gehele periode van de verwachte vrijlating te dekken (bv. ten minste drie testintervallen gekozen voor een 12-uurs afgifte en aanvullende testintervallen voor langere duur van afgifte). Een van de meetpunten moet in het vroege stadium van geneesmiddelafgifte (bv. binnen het eerste uur) afwezigheid van dosering tonen dumping. Bij elk meetpunt, boven- en ondergrenzen vast te stellen voor afzonderlijke units. Over het algemeen, de acceptatiebereik op elke tussenliggende testpunt niet overschrijden 25% of ± 12.5% van de doelwaarde. Ontbinding resultaten moeten voor meerdere percelen worden ingediend, waaronder die veel gebruikt worden voor farmacokinetische en biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. Aanbevelingen voor het uitvoeren en vergelijkende beoordeling van oplossingsprofielen vindt u in bijlage 1.

3.2. P.2.2.2 overschotten (naam, doseringsvorm)

Eventuele overmaten in de formulering(s) beschreven in 3.2.P.1 moeten worden gemotiveerd.

Rechtvaardiging van een overmaat ter compensatie tijdens de fabricage worden verstrekt, inclusief informatie over de stap(s) waarbij het verlies plaatsvindt, de redenen voor het verlies en batch analyse vrijlating data (testresultaten).

Overschotten uitsluitend verlenging van de houdbaarheid van de FPP algemeen niet aanvaardbaar.

3.2. P.2.2.3 fysisch-chemische en biologische eigenschappen (naam, doseringsvorm)

Parameters om de prestaties van de FPP relevante, zoals pH, ionische sterkte, ontbinding, redispersiemethoden, reconstitutie, deeltjesgrootteverdeling, aggregatie, polymorfisme, rheologische eigenschappen, biologische activiteit of potentie, en / of immunologische activiteit, zou geadresseerd moeten worden.

3.2. P.2.3 de ontwikkeling van productieprocessen (naam, doseringsvorm)

Het selecteren en optimaliseren van het productieproces in 3.2.P.3.3 beschreven, met name de kritische aspecten, worden uitgelegd. Waar relevant, sterilisatiemethode worden toegelicht en gerechtvaardigd.

Waar relevant, rechtvaardiging voor de selectie van aseptische verwerking of andere sterilisatiemethoden via sterilisatie worden verstrekt.

Verschillen tussen de fabricageprocessen (dit is) gebruikt voor vergelijkende biobeschikbaarheid of biowaiver ladingen en de werkwijze beschreven produceren

3.2.P.3.3 dat de prestaties van het product kunnen beïnvloeden moeten worden besproken.

Voor producten die voldoen aan de criteria van een gevestigde multisource product, met het oog op de voorschriften van punt P.2.3 vervullen, sectie P.2.3 (b) van het dossier en QOS-PD moet worden ingevuld en een kwaliteitsproduct beoordeling dient te worden voorgelegd zoals beschreven in Appendix 2. De leidraad die volgt van toepassing is op alle andere producten die deel P.2.3 in zijn geheel moet worden ingevuld.

De reden voor de keuze van de specifieke farmaceutische product (bv.

toedieningsvorm, bezorgings systeem) worden verstrekt. De wetenschappelijke reden voor de keuze van het productieproces, vul- en verpakkingsprocessen dat FPP kwaliteit en prestaties kunnen beïnvloeden worden verklaard (bv. natte granulatie met behulp van hoge afschuiving granulator). API spanning studie resultaten kunnen worden opgenomen in de rationale. Elke ontwikkelingswerk verricht om de FPP beschermen tegen een verslechtering moeten ook worden opgenomen (bv. Bescherming tegen licht en vocht).

De wetenschappelijke basis voor de selectie, optimalisatie en opschaling van het vervaardigingsproces 3.2.P.3.3 beschreven worden verklaard, met name de belangrijkste aspecten (bv. toevoegsnelheid van granuleervloeistof, groepeert tijd en granulatie eindpunt). Een bespreking van de kritische procesparameters (CPP), controles en robuustheid ten opzichte van de QTPP en CQA van het product moet worden opgenomen (ICH Q8).

3.2. P.2.4 verpakkingssysteem (naam, doseringsvorm)

De geschiktheid van het verpakkingssysteem (beschreven in 3.2.P.7) gebruikt voor de opslag, vervoer (Verzenden) en het gebruik van de FPP moeten worden besproken. Deze discussie zou moeten overwegen, bv. keuze van materialen, bescherming tegen vocht en licht, verenigbaarheid van de constructiematerialen van de doseringsvorm (sorptie de houder en uitspoeling) veiligheid van constructiematerialen, en prestaties (als reproduceerbaarheid van levering dosis uit het apparaat als voorgesteld in het kader van de FPP).

Testvoorschriften de geschiktheid van het verpakkingssysteem contactmateriaal verifiëren(s) afhankelijk van de doseringsvorm en toedieningsroute. Farmacopees maatgevend die nodig zijn voor verpakkingsmaterialen, inclusief, bijvoorbeeld, het volgende: – glas containers:

– plastic containers:

– rubber / elastomeer afsluiting:

Tafel 2 schetst de algemene aanbevelingen voor de diverse doseringsvormen voor eenmalig studies de geschiktheid van het verpakkingssysteem contactmaterialen stellen.

Tafel 2: Eenmalige studies de geschiktheid van het verpakkingssysteem contactmaterialen stellen

solid Products			Orale vloeibare en actualiteit Producten		steriele producten (met inbegrip van de oogheelkunde)
	Beschrijving van extra × behandelingeneen	×		× (sterilisatie dehydrogeneringscomponenten)		en
						van	de
	Extraction studies -	×		×
	Interactie studies - (migratie / sorptie)	×		×
	Vochtdoorlaatbaarheid × (opname)	× (meestal verlies)		× (meestal verlies)
	Lichttransmissie × b	×		×

× De informatie moet worden ingediend. - Informatie hoeft niet te worden ingediend. ^eenbijv. bekleden van buizen, van silicium rubber stoppers, zwavel behandeling van ampullen of flesjes. ^bNiet nodig als het product is aangetoond photostable te zijn.

Voor vaste orale doseringsvormen en vaste API, naleving van de voorschriften van kunststoffen in contact komen met levensmiddelen (bijvoorbeeld (US) Nee. 10/2011 (40)) aanvaardbaar kan worden beschouwd.

De geschiktheid van het verpakkingssysteem voor de opslag, vervoer (Verzenden) en gebruik van een intermediaire of in procesproducten (bv. voormengsels of bulk FPP) moet worden besproken.

Inrichting moet worden opgenomen in het verpakkingssysteem voor toediening van orale vloeistoffen of vaste stoffen (bv. oplossingen, emulsies, suspensies en poeders of granules), wanneer het pakket biedt voor meerdere doses.

Volgens de Ph.Int. Generaal Kapittel Vloeibare preparaten voor oraal gebruik:

‘‘Elke dosis van een multidosis houder wordt toegediend door middel van een inrichting geschikt voor het meten van het voorgeschreven volume. De inrichting is gewoonlijk een lepel of cup voor volumes 5 ml of veelvouden daarvan, of een doseerspuit andere volumes of, voor orale druppels, een geschikte druppelaar.’

Voor een inrichting bijbehorende multi-dosishouder, de resultaten van een onderzoek worden verstrekt waaruit de reproduceerbaarheid van de inrichting (bv. consistente levering van het beoogde volume), algemeen bij de laagste bedoelde dosis.

Een monster van de inrichting moet worden voorzien Module 1.

3.2. P.2.5 Microbiologische attributen (naam, doseringsvorm)

Waar passend, de microbiologische kenmerken van de doseringsvorm worden besproken, inclusief, bijvoorbeeld, de reden voor het niet uitvoeren microbiële limieten testen van niet-steriele producten en de selectie en doeltreffendheid van conserveermiddel systemen bevattende antimicrobiële conserveermiddelen. Voor steriele producten, de integriteit van de container-sluiting systeem om microbiële besmetting te voorkomen moeten worden aangepakt.

Wanneer een antimicrobieel conserveermiddel in de formulering, de gebruikte hoeveelheid moet worden gerechtvaardigd door de indiening van de resultaten van studies op het product geformuleerd met verschillende concentraties van het conserveermiddel(s) de minst noodzakelijke, maar nog steeds effectieve concentratie aan te tonen. De effectiviteit van het middel moet worden verantwoord en gecontroleerd door passende studies (bv. USP of Ph.Eur. algemene hoofdstukken over antimicrobiële conserveringsmiddelen) onder toepassing van een batch van de FPP. Wanneer de ondergrens van het voorgestelde acceptatiecriterium voor de bepaling van het conserveermiddel minder dan 90.0%, de doeltreffendheid van het middel moet worden vastgesteld met een batch van de FPP met een concentratie van het antimicrobiële conserveermiddel overeenkomt met de laagste voorgestelde acceptatiecriteria.

Zoals uiteengezet in de WHO stabiliteit richtlijnen (WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2, 2009), een primaire stabiliteit partij de FPP moeten worden getest op werkzaamheid van het antimicrobiële conserveermiddel (naast conserveringsmiddelen) bij de voorgestelde houdbaarheidstermijn ter verificatie, ongeacht of is er een verschil tussen de release en de houdbaarheid acceptatiecriteria voor conserveringsmiddelen.

3.2. P.2.6 Compatibiliteit (naam, doseringsvorm)

De verenigbaarheid van de FPP met reconstitutieverdunningsmiddel(s) of doseerinrichtingen (bv. precipitatie van API oplossing, sorptie bij injectie schepen, stabiliteit) moet worden gericht aan passende en ondersteunende informatie voor de etikettering.

Wanneer een inrichting vereist is voor orale vloeistoffen of vaste stoffen (bv. oplossingen, emulsies, suspensies en poeders of granulaten voor dergelijke reconstitutie) die bedoeld zijn om onmiddellijk na toevoeging aan de inrichting worden toegediend, de compatibiliteit studies in de volgende paragrafen vermeld zijn niet verplicht.

Waar steriele, gereconstitueerd producten verder worden verdund, compatibiliteit moet worden aangetoond met verdunningsmiddelen over het bereik van verdunning op het etiket voorgestelde. Deze studies worden bij voorkeur uitgevoerd op verouderde monsters. Waar de etikettering de aard van de containers niet bepaalt, verenigbaarheid (betreft parameters zoals verschijning, pH, analyse, hoeveelheid melk en de totale afbraakproducten, sub zichtbare deeltjes en extraheerbare stoffen uit de verpakkingsonderdelen) moet worden aangetoond in glas, PVC en polyolefine containers. Echter, indien een of meer containers die op het etiket, compatibiliteit van hulpstoffen moet alleen worden aangetoond met de opgegeven containers.

De studies moeten de duur van de opslag gemeld in de etikettering te dekken (bv. 24 uur onder gecontroleerde kamertemperatuur 72 uur in de koelkast). Waarbij het etiket aangeeft gelijktijdige toediening met andere FPP, compatibiliteit moet worden aangetoond met betrekking tot FPP de opdrachtgever en de gelijktijdig toegediende FPP (d.w.z.. naast andere hiervoor genoemde parameters voor het mengsel, de assay en degradatie niveaus van elke gelijktijdige toediening FPP moeten worden gemeld).

3.2. P.3 Manufacture (naam, doseringsvorm)

3.2. P.3.1 Fabrikant(s) (naam, doseringsvorm)

De naam, adres, en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inbegrip van de aannemers, en alle voorgestelde productielocaties of faciliteit die bij de fabricage en het testen worden verstrekt.

De faciliteiten die betrokken zijn bij de productie, verpakking, etikettering en tests moeten worden vermeld. Indien bepaalde bedrijven zijn alleen verantwoordelijk voor de specifieke stappen (bv. vervaardigen van een tussenproduct), Dit moet duidelijk worden aangegeven (WHO goede praktijken bij de distributie farmaceutische producten).

De lijst van fabrikanten of bedrijven moet de werkelijke adressen van de productie of de productielocatie opgeven(s) betrokken (waaronder blok(s) en eenheid(s)), in plaats van de administratieve bureaus.

Een mengsel van een API met een excipiëns, het mengen van de API van de excipiënt wordt beschouwd als de eerste stap bij de bereiding van het eindproduct en, daarom, het mengsel niet onder de definitie van een API vallen. De enige uitzonderingen zijn in de gevallen waarin de API niet kan bestaan ​​op zijn eigen. evenzo, een mengsel van API, het mengen van de API wordt beschouwd als de eerste stap bij de bereiding van het eindproduct. Sites voor dergelijke stappen in het productieproces moet in deze sectie worden vermeld.

Een geldige vervaardiging van farmaceutische productie, evenals een handelsvergunning, moeten worden overgelegd die aantonen dat het product is geregistreerd of ingeschreven in overeenstemming met de nationale vereisten (module 1, 1.2.2).

Voor elke site waar de grote stap van de productie(s) zijn uitgevoerd, wanneer van toepassing, voeg een WHO-type certificaat van GMP afgegeven door de bevoegde autoriteit op het vlak van de WHO betreffende de kwaliteit van farmaceutische producten in het internationale handelsverkeer (module 1, 1.2.2).

Rechtvaardiging voor eventuele verschillen om het product in het land of de landen die de WHOtype certificaat(s)

Wanneer er verschillen zijn tussen het product waarvoor deze aanvraag wordt ingediend en dat op de markt gebracht in het land of de landen waar de WHO-type certificaat(s), is het noodzakelijk om gegevens te verstrekken aan de toepasselijkheid van het certificaat te ondersteunen(s) ondanks de verschillen. Afhankelijk van het geval, kan het noodzakelijk zijn om validatiegegevens bijvoorbeeld voorzien in verschillen in plaats van fabricage, specificaties en formulering. Merk op dat alleen kleine verschillen zijn waarschijnlijk aanvaardbaar te zijn. Verschillen in Houderetiketstelsel hoeft normaal gesproken niet kan worden gerechtvaardigd.

Regulatory situatie in andere landen

Een lijst dient te worden voorzien van de landen waar dit product heeft een handelsvergunning is verleend, dit product is uit de markt genomen en / of deze applicatie voor marketing is afgewezen, uitgesteld of ingetrokken (module 1, 1.2.2).

Referentie documenten: WHO Technical Report Series, Nee. 961, Bijlage 3 en nee. 957, Bijlage 5

3.2. P.3.2 Batch formule (naam, doseringsvorm)

Een partij te worden voorzien dat alle bestanddelen van de doseringsvorm voor gebruik in het productieproces, de hoeveelheid op basis per charge, waaronder overschotten, en een verwijzing naar hun kwaliteitsnormen.

De tafels in de QoS-PD sjabloon worden gebruikt om de lading van de formule FPP vatten voor elke voorgestelde commerciële batch grootte en de hoeveelheid van elke component tot expressie brengen op basis per charge, inclusief een overzicht van het totale gewicht of de maatregel van de partij.

Alle componenten in het productieproces op te nemen, ook die welke niet aan elke partij kunnen worden toegevoegd (bv. zuur en alkali), die tijdens de verwerking kunnen worden verwijderd (bv. oplosmiddelen) en alle anderen (bv. stikstof of silicium te stoppen). Als de FPP is geformuleerd met behulp van een actieve groep, dan is de samenstelling van de werkzame stof moet duidelijk worden aangegeven (bv. “1 kg werkzaam bestanddeel base = 1.075 kg werkzame stof hydrochloride”). Alle overschotten moet duidelijk worden aangegeven (bv. “Bevat 5 kg (overeenkomstig met 2%) overmaat van de API te compenseren voor verliezen door producten”).

De onderdelen moeten bij hun juiste of gewone naam worden verklaard, kwaliteitsnormen (bv. BP, JP, en Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) en, indien toepasselijk, hun cijfers (bv. “Microkristallijne cellulose NF (PH 102)”) en speciale technische kenmerken (bv. gevriesdroogde, gemicroniseerde, opgeloste of geëmulgeerde).

3.2. P.3.3 beschrijving fabricageproces en procesbeheersing (naam, doseringsvorm) Een stroomschema moet worden gepresenteerd geven de stappen van het proces en resultaat waar materialen voeren de werkwijze. De kritische stappen en punten waarop procesbeheersing, tussentijdse tests of eindproduct controles uitgevoerd worden geïdentificeerd.

Een uitvoerige beschrijving van het vervaardigingsproces, inclusief verpakking dat de volgorde van stappen ondernomen en de productieschaal vertegenwoordigt moet worden verstrekt. Nieuwe werkwijzen of technieken en verpakking die rechtstreeks productkwaliteit beïnvloeden worden beschreven met een hoger niveau van detail. apparatuur moet, tenminste, identificatie van het type (bv. tuimelmenger, in-line homogenisator) en werkcapaciteit, waar relevant.

Processtappen moet de juiste procesparameters is geïdentificeerd, zoals tijd, temperatuur-, of ph. bijbehorende numerieke waarden kunnen worden gepresenteerd als een verwachte bereik. Numerieke ranges naar de cruciale stappen moeten worden onderbouwd in paragraaf 3.2.P.3.4. In bepaalde gevallen, milieu omstandigheden (bv. lage luchtvochtigheid voor een bruisende product) moet worden vastgesteld.

De maximale verblijftijd voor bulk FPP vóór het verpakken worden vermeld. De houdtijd moet worden ondersteund door het indienen van stabiliteit gegevens, indien langer dan 30 dagen. Voor een aseptisch behandelde FPP, steriele filtratie van de bulk- en afvullen in uiteindelijke houders bij voorkeur continu zijn; elk bedrijf de tijd moeten worden gerechtvaardigd.

Voorstellen voor de opwerking van materialen moet worden verantwoord. Alle gegevens die op deze rechtvaardiging te ondersteunen moet ofwel worden verwezen of ingediend in deze sectie (3.2.P.3.3).

Bovenstaande informatie moet worden samengevat in de QOS-PD template en moet een weerspiegeling zijn van de productie van de voorgestelde commerciële batches. zie Woordenlijst (sectie 2) definities pilot-schaal productie-charges.

Voor de vervaardiging van steriele producten, de klas (bv. EEN, B en C) van de gebieden moeten worden vermeld voor elke activiteit (bv. compounding, vullen en afdichten), alsmede de sterilisatieparameters, ook voor apparatuur, verpakkingssysteem en eindsterilisatie.

Referentie documenten: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 controles van kritische stappen en tussenproducten (naam, doseringsvorm)

kritische stappen: Tests en acceptatie criteria dienen te worden (met rechtvaardiging, waaronder experimentele gegevens) uitgevoerd bij de kritische stappen die in 3.2.P.3.3 van het productieproces, zodat het proces gecontroleerd.

Intermediates: Informatie over de kwaliteit en de controle van tussenproducten die tijdens het proces moet worden verstrekt.

Voorbeelden van toepasbare in-process controles omvatten:

• granulaten: vochtigheid (worden uitgedrukt als een traject), mengen uniformiteit (bv. lage-dosistabletten), bulk en getapte dichtheid en de deeltjesgrootteverdeling;

• Vaste orale producten: gemiddeld gewicht, gewichtsvariatie, hardheid, dikte, brosheid, en desintegratie regelmatig worden gecontroleerd gedurende compressie, gewichtstoename tijdens het bekleden;

• Halfvaste: viscositeit, homogeniteit, pH;

• Transdermale toedieningsvormen: Test volgens API-kleefstofmengsel, gewicht per oppervlakte bekleed pleister zonder onderkant;

• Dosisinhalatoren: vulgewicht of volume, lek testen, klep levering;

• Droogpoederinhalators: bepaling van API-excipientmengsel, vochtigheid, gewichtsverschil tussen de afzonderlijk aangebracht doses zoals capsules of blisters;

• vloeistoffen: pH, soortelijk gewicht, helderheid van oplossingen;

• Parenterals: verschijning, helderheid, vulvolume of het gewicht, pH, filteren integriteit testen, fijn stof, lektesten ampullen, voorfiltratie en / of pre-sterilisatie biologische belasting testen.

Referentie documenten: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nee. 929, Bijlage 5.

3.2. P.3.5 Proces validatie en / of evaluatie (naam, doseringsvorm)

Omschrijving, documentatie, en de resultaten van de validatie en / of beoordelingsonderzoeken worden voorzien cruciale stappen of kritische kwantitatieve analyses die tijdens het productieproces (bv. validatie van het sterilisatieproces of aseptische verwerking of het invullen).

Virale veiligheidsbeoordeling moet worden verstrekt in 3.2A.2, indien nodig.

Voor producten die voldoen aan de criteria van een gevestigde multisource product, een kwaliteitsproduct beoordeling zoals beschreven in Appendix 2 kan in plaats van de onderstaande gegevens worden ingediend.

De volgende informatie moet worden verstrekt voor alle andere producten:

1. Een kopie van het proces valideringsprotocol, specifiek voor deze FPP, hieronder beschreven;

2. een toezegging dat drie opeenvolgende, productieschaal charges van deze FPP wordt blootgesteld aan potentiële validatie volgens het bovenstaande voorschrift. De aanvrager dient een schriftelijke verklaring in te dienen dat de informatie uit deze onderzoeken beschikbaar zijn voor onderzoek zal zijn na voorselectie door de NAFDAC inspectieteam;

3. als het proces validatie studies zijn reeds uitgevoerd (bv. voor steriele producten), een kopie van het rapport procesvalidatie moet worden verstrekt in de PD in plaats van 1. en 2. bovenstaande.

Een van de meest praktische vormen van procesvalidatie, voornamelijk voor niet-steriele producten, is de beproeving van het product in een mate groter dan die welke in routinematige kwaliteitscontrole. Het kan daarna bemonsteren inhouden, veel verder dan dat gevraagd in routine kwaliteitscontrole en testen om de normale kwaliteitscontrole specificaties en vaak voor bepaalde parameters alleen. Dus, bijvoorbeeld, honderden tabletten per charge kan worden gewogen om dezelfde resultaten worden verkregen eenheidsdosis. De resultaten worden vervolgens statistisch geanalyseerd om de “afwijking” van de verdeling controleren en de standaardafwijking van het gemiddelde gewicht te bepalen. Vertrouwen limieten voor individuele prestaties en voor batch homogeniteit worden ook geschat. Sterke zekerheid is bepaald dat monsters genomen willekeurig zal voldoen aan de wettelijke eisen als de betrouwbaarheidsgrenzen ruim binnen compendia specificaties.

evenzo, uitgebreide bemonsteren en testen kan worden uitgevoerd met betrekking tot een kwaliteitseisen. In aanvulling op, tussentrappen kan worden bevestigd op dezelfde wijze, bv. tientallen monsters kunnen afzonderlijk worden getest voor het mengen en granuleren stadia van een lage dosis tabletproductiesysteem valideren met de gehaltehomogeniteit proef. Bepaalde productkenmerken soms kunnen overslaan getest. Dus, subvisual deeltjes in parenterale preparaten kan worden bepaald door middel van elektronische inrichtingen, of tabletten of capsules getest op het oplosprofiel indien deze tests niet uitgevoerd op elke partij.

Waar reeksen van seriegroottes worden voorgesteld, moet worden aangetoond dat variaties in batchgrootte niet nadelig de eigenschappen van het eindproduct veranderen. Het is de bedoeling dat deze parameters in de volgende validatie schema opgenomen zouden moeten worden gevalideerd zodra verdere opschaling wordt voorgesteld na de voorselectie.

Werkwijze valideringsprotocol moet bevatten, maar niet beperkt tot, het volgende:

• Een verwijzing naar het huidige document Masters;

• Een bespreking van de kritische apparatuur;

• De procesparameters die de kwaliteit van de FPP kan beïnvloeden (kritische procesparameters (CPP)) inclusief challenge experimenten en mislukking mode operation;

• Details van de bemonstering: bemonsteringspunten, stadia van monsterneming, bemonsterings- en de bemonsteringsschema's (waaronder schema van blender of opslagbakken uniformiteit testen van het eindmengsel);

• De testparameters en acceptatiecriteria zoals in uitvoering en afgiftespecificaties en vergelijkende oplossingsprofielen validatie batches tegen batch(dit is) gebruikt in de biologische beschikbaarheid of biowaiver studies;

• De analytische procedures of een verwijzing naar de desbetreffende sectie(s) van het dossier;

• De methoden voor het meten en analyseren van de resultaten; - het voorgestelde termijn voor de voltooiing van het protocol.

De bereiding van steriele FPP moet plaatsvinden in een goed gecontroleerde productiezone (bv. strikt gecontroleerde omgeving met behulp van zeer betrouwbare procedures en met geschikte controles inprocess). Een gedetailleerde beschrijving van deze voorwaarden, en controles worden verstrekt, alsmede feitelijke kopieën van de standaardwerkwijzen voor het volgende:

• het wassen, behandeling, sterilisatie en dehydrogenering van containers, sluitingen en apparatuur;

• Filtratie van oplossingen;

• vriesdroogproces;

• Leaker testen van gevulde en afgedichte ampullen; - eindcontrole van het product; - sterilisatiecyclus.

Het sterilisatieproces gebruikt te vernietigen of te verwijderen micro-organismen is waarschijnlijk het belangrijkste proces bij de bereiding van parenterale FPP. Het proces kan het gebruik van vochtige warmte te maken (bv. stoom-), droge hitte, filtratie, gasvormige sterilisatie (bv. ethyleenoxide) of bestraling. Opgemerkt wordt dat terminale stoomsterilisatie, wanneer praktische, wordt beschouwd als de methode bij uitstek om de steriliteit van de uiteindelijke FPP verzekeren. daarom, wetenschappelijke aanwijzingen selecteren van een andere sterilisatiewerkwijze worden verstrekt.

Het sterilisatieproces worden beschreven en aanwijzingen worden verstrekt om te bevestigen dat het een steriel product te produceren met een hoge betrouwbaarheid en de fysische en chemische eigenschappen en de veiligheid van de FPP niet wordt beïnvloed. Details zoals Fo range, temperatuurbereik en piek stilstandtijd voor FPP en verpakkingssysteem worden verstrekt. Hoewel standaard behandeling in een autoclaaf cycli van 121 ° C 15 minuten of meer zou een gedetailleerde reden niet nodig, dergelijke motivering worden vastgesteld voor verlaagde of verhoogde temperatuurcycli temperatuurcycli met kortere belichtingstijden. Indien ethyleenoxide wordt gebruikt, studies en acceptatiecriteria moeten het niveau van de resterende ethyleenoxide en verwante verbindingen te controleren.

Elke filters gebruikt moeten worden gevalideerd met betrekking tot de grootte van de poriën, verenigbaarheid met het product, afwezigheid van extraheerbare en het gebrek aan adsorptie van de API of een van de componenten.

Voor de validatie van aseptische verwerking van parenterale producten die niet terminaal gesteriliseerd kunnen worden, simulatieproces proeven worden uitgevoerd. Het gaat om het vullen containers met cultuur media onder normale omstandigheden, gevolgd door incubatie. Raadpleeg de huidige NAFDAC of WHO GMP richtlijnen voor meer informatie.

Referentie documenten: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nee. 961, Bijlage 3.

3.2. P.4 Controle van hulpstoffen (naam, doseringsvorm)

3.2. P.4.1 Specificaties (naam, doseringsvorm)

De specificaties voor hulpstoffen worden verstrekt.

De specificaties van de aanvrager of de FPP fabrikant moet worden verstrekt voor alle hulpstoffen, ook die welke niet aan elke partij kunnen worden toegevoegd (bv. zuur en alkali), degenen die niet in de uiteindelijke FPP (bv. oplosmiddelen) en alle andere toegepast bij het productieproces (bv. stikstof of silicium te stoppen).

Als de norm geclaimd voor een hulpstof is een officieel erkende compendia standaard, volstaat de vaststelling dat de hulpstof wordt onderzocht volgens de eisen van deze norm, in plaats van het reproduceren van de specificaties gevonden in de officieel erkende compendia monografie.

Indien de norm volgens een excipiëns een niet-standaard compendia (bv. in-house standaard) of omvat tests die aanvullend aan die welke voorkomen in de officieel erkende compendia monografie zijn, Een kopie van de specificatie van het excipiens worden verstrekt.

Om voor registratie bij NAFDAC ingediend producten, alleen hulpstoffen met een officieel erkende farmacopee monografie moet worden gebruikt. Uitzonderingen kunnen worden gerechtvaardigd.

Voor hulpstoffen van natuurlijke oorsprong, microbiële limiet testen moeten worden opgenomen in de specificaties. Skiptesting is aanvaardbaar indien dit gerechtvaardigd (indiening van aanvaardbare resultaten van de vijf productie-batches).

Voor oliën van plantaardige oorsprong (bv. sojaolie of arachideolie) de afwezigheid van aflatoxines of biociden te worden aangetoond.

De kleuren die voor gebruik zijn beperkt tot die in de “Japanse farmaceutische excipiënten” genoemd, de Europese Unie (US) “Lijst van toegestane levensmiddelenadditieven kleuren”, en de FDA “Inactieve ingrediënt gids”. Voor farmaceutische mengsels, de leverancier productblad de kwalitatieve samenstelling wordt ingediend, in aanvulling op de specificaties van de FPP fabrikant voor het product, inclusief identificatie testen.

voor smaken, de kwalitatieve samenstelling moet worden ingediend, alsmede een verklaring dat de hulpstoffen voldoen aan levensmiddelen regelgeving (bv. VS of EU-regelgeving).

Informatie die vertrouwelijk wordt beschouwd kan direct aan de NAFDAC worden ingediend door de leverancier die verwijzing in de begeleidende brief moet doen aan de specifieke gerelateerd product.

Andere certificaten van risicogroepen componenten vereist van geval tot geval.

Als verdere zuivering wordt uitgevoerd op commercieel verkrijgbare excipiënten, details van het proces van zuivering en gewijzigde specificaties moeten worden ingediend.

Referentie documenten: ik Q6A.

3.2. P.4.2 Analytische procedures (naam, doseringsvorm)

De analytische methoden voor het testen van de hulpstoffen worden verstrekt, waar passend.

Kopieën van analytische procedures van de officieel erkende compendia monografieën hoeven niet te worden ingediend.

Referentie document: ICH Q2.

3.2. P.4.3 validatie van analysemethoden (naam, doseringsvorm)

Analytische validatie informatie, waaronder experimentele gegevens, voor de analysemethode voor het testen van de hulpstoffen worden verstrekt, waar passend.

Kopieën van analytische valideringsinformatie algemeen niet voor het testen van hulpstoffen ingediend, met uitzondering van de validatie van in-house methoden waar nodig.

Referentie document: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Rechtvaardiging van de specificaties (naam, doseringsvorm)

Rechtvaardiging voor de voorgestelde hulpstof specificaties moeten worden verstrekt, waar passend.

Een bespreking van de tests die aanvullend zijn aan die welke voorkomen in de officieel erkende compendia monografie moet worden verstrekt.

3.2. P.4.5 hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong (naam, doseringsvorm)

Voor hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong, informatie worden verstrekt betreffende bijkomende agentia (bv. bronnen, bestek, beschrijving van de uitgevoerde tests, en data virale veiligheid) (Details in 3.2.A.2).

De volgende hulpstoffen dienen in dit hoofdstuk aan de orde: gelatine, fosfaten, stearinezuur, magnesiumstearaat en andere stearaten. Als de hulpstoffen zijn van plantaardige oorsprong een verklaring in die zin kan worden volstaan.

Voor hulpstoffen van dierlijke oorsprong, schrijven van verklaring worden verstrekt waaruit blijkt dat de gehanteerde FPP vervaardigen excipiënten zonder risico van overdracht middelen van dierlijke spongiforme encefalopathieën.

Materialen van dierlijke oorsprong moeten zoveel mogelijk worden vermeden.

Bij het beschikbaar stellen van een CEP demonstreren TSE-naleving moeten worden verstrekt. Een volledige kopie van het CEP (inclusief eventuele bijlagen) moet in het Module 1.

Referentie documenten: ik Q5A, Q5D, Q6b, WHO Technical Report Series, Nee. 908, Bijlage 1.

3.2. P.4.6 Nieuwe hulpstoffen (naam, doseringsvorm)

Van hulpstoffen(s) die voor de eerste keer in een FPP of via een nieuwe wijze van toediening, volledige details van de fabricage, kenschetsing, en controles, met kruisverwijzingen naar ondersteunende veiligheidsgegevens (niet-klinische en / of klinische) worden verschaft volgens de API en / of FPP format (Details in 3.2.A.3).

Nieuwe hulpstoffen worden niet door NAFDAC geaccepteerd. Voor de toepassing van deze richtlijnen, een nieuwe hulpmiddel is er een die niet is gebruikt (op hetzelfde niveau en volgens dezelfde toedieningsroute) in een door een SRA of door de WHO goedgekeurde product.

3.2. P.5 Controle van FPP (naam, doseringsvorm)

3.2. P.5.1 Specification(s) (naam, doseringsvorm)

De specificatie(s) voor FPP moeten worden verstrekt.

Zoals gedefinieerd in ICH's Q6A richtsnoer, een specificatie:

‘‘Een lijst van de tests, verwijzingen naar de analytische procedures en passende acceptatiecriteria, welke numerieke grenzen, ranges, of andere criteria van de beschreven proeven. Het stelt de set van criteria waaraan een API of FPP moet voldoen aanvaardbaar zijn voor het beoogde gebruik te worden beschouwd. “Conformiteit voorschrift” dat de API en / of FPP, indien getest volgens de genoemde analytische procedures, zal voldoen aan de opgesomde criteria voor acceptatie. Specificaties zijn kritisch kwaliteitsnormen die worden voorgesteld en gerechtvaardigd door de fabrikant en door de regelgevende instanties goedgekeurd.’’

Een kopie van de FPP specificatie(s) van de aanvrager (evenals het bedrijf dat verantwoordelijk is voor de vrijgifte van de FPP, indien verschillend van de aanvrager), gedateerd en ondertekend door bevoegd personeel (d.w.z.. de persoon die verantwoordelijk is voor de kwaliteitscontrole of afdeling kwaliteitszorg) worden in de PD. Twee afzonderlijke sets van specificaties kunnen worden vastgesteld: na het verpakken van het FPP (vrijlating) en aan het einde van de houdbaarheid.

De specificaties moeten worden samengevat volgens de tabellen in de QOS-PD template met inbegrip van proeven, acceptatiecriteria en analytische procedures (types vermelding, bronnen en versies voor de methoden).

• De door de aanvrager opgegeven standaard zou een officieel erkende compendia standaard (bv. BP, JP, stearaat. Ph.Int., USP) of een in-house (fabrikant) standaard-.

• De specificatie referentienummer en versie (bv. revisienummer en / of datum) moet worden voorzien wordt voor versiebeheer.

• Voor de analysemethode, het type moet de aard van de analyseprocedure die duiden (bv. zichtbaar, EN, UV of HPLC); de bron verwijst naar de oorsprong van het analyseproces (bv. BP, JP, stearaat. Ph.Int., USP, in-house) en de versie (bv. codenummer / Versie / Datum) moet worden voorzien wordt voor versiebeheer.

ICH's Q6A richtsnoer schetst aanbevelingen voor een aantal algemene en specifieke tests en criteria voor FPP. Specificaties moeten onder meer, ten minste, tests voor verschijning, identificatie, analyse, puurheid, Prestatie testen (bv. ontbinding), fysieke tests (bv. verlies bij drogen, hardheid, brosheid en deeltjesgrootte), uniformiteit van doseringseenheden, en, zoals van toepassing, Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van antimicrobiële of chemische bewaarmiddelen (bv. antioxidanten) en microbiële grensreacties.

De volgende informatie geeft richtlijnen over specifieke tests die nog niet door de ICH's Q6A richtsnoer worden aangepakt:

▪ vaste dosiscombinatie FPP (FDC-FPP):

• Analysemethoden elke API kan onderscheiden in de aanwezigheid van de andere API(s) moeten worden ontwikkeld en gevalideerd,

• Acceptatiecriteria voor afbraakproducten worden vastgesteld onder verwijzing naar de API waarvan ze afgeleid. Als een verontreiniging ontstaat door een chemische reactie tussen twee of meer API, aanvaarding limieten moeten in het algemeen worden berekend op basis van de worst case (API met kleiner oppervlak onder de curve). Als alternatief kan het gehalte van dergelijke verontreinigingen worden berekend met betrekking tot hun referentiestandaarden,

• Een test en grenswaarde voor inhoud uniformiteit vereist voor elke API in de FPP minder dan 5 mg of minder dan 5% van het gewicht van de doseringseenheid,

• Voor de API(s) aanwezig ≥ 5 mg en ≥ 5% van het gewicht van de doseringseenheid, een test en grenswaarde voor gewichtsvariatie kunnen in plaats van gehaltehomogeniteit testen worden vastgesteld;

• Gereguleerde afgifte producten: zinvolle API afgifte werkwijze;

• Inhalatie en nasale producten: consistentie van de afgegeven dosis (gedurende het gebruik van het product), deeltje of druppeltjesgrootte verdelingsprofielen (vergelijkbaar met de gebruikte in in vivo studies product, indien van toepassing) en indien van toepassing voor de doseringsvorm, vochtgehalte, leksnelheid, microbiële grenzen, conserveermiddel assay, steriliteit en gewichtsverlies;

• zetpillen: uniformiteit van doseringseenheden, smeltpunt;

• Transdermale toedieningsvormen: schil of afschuifkracht, gemiddelde oppervlaktegewicht en ontbinding. Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig, de aanvaardbare limiet van de API inhoud van de FPP in de afgiftespecificaties is ± 5% van de labelclaim (d.w.z.. 95.0-105,0%).

Voor producten zoals tabletten, capsules en zetpillen waarbij een test voor uniformiteit van preparaten enkelvoudige dosis nodig, een test en grenswaarde voor inhoud uniformiteit vereist wanneer de API in de FPP is minder dan 5 mg of minder dan 5% van het gewicht van de doseringseenheid. Anders, testen van massa uniformiteit kan worden toegepast.

Overspringen testen is aanvaardbaar voor parameters zoals de identificatie van kleurmaterialen en microbiële limieten, wanneer dit gerechtvaardigd wordt door het indienen van aanvaardbare ondersteunende resultaten voor vijf productieseries. Als rechtvaardiging voor skip-testen is aanvaard, het specificaties dient een voetnoot omvatten, onder vermelding van, ten minste, de volgende skip-testvereisten: ten minste elk tiende partij en ten minste één partij jaarlijks wordt getest. In aanvulling op, stabiliteit aangeven parameters zoals microbiële limieten, testen zal worden uitgevoerd bij vrijkomen en aan het einde van de houdbaarheidstermijn tijdens stabiliteit studies.

Eventuele verschillen tussen vrijgave en houdbaarheid tests en acceptatie criteria moeten duidelijk worden vermeld en gerechtvaardigd. Merk op dat dergelijke verschillen voor parameters zoals de ontbinding worden gewoonlijk niet geaccepteerd.

Referentie documenten: ik Q3B, V3c, Q6A.

3.2. P.5.2 Analytische procedures (naam, doseringsvorm)

De analytische methoden voor het testen van de FPP worden verstrekt.

Kopieën van de analysemethode intern gebruikt bij farmaceutische ontwikkeling (indien gebruikt om testresultaten in de PD genereren) evenals die voor routinematige testen voorgesteld worden verstrekt. Tenzij gemodificeerd is het niet nodig om kopieën van analytische procedures officieel erkende compendia beschreven verschaffen.

Tabellen voor het samenvatten van een aantal verschillende analytische procedures en valideringsinformatie (bv. HPLC-bepaling aan onzuiverheden methoden) kan worden gevonden in de 2.3.R Regio informatie sectie van de QOS-PD (d.w.z.. 2.3.R.2). Deze tabellen worden gebruikt voor de analytische procedures voor het bepalen van de assay vatten, verwante stoffen en het oplossen van de FPP.

Zie sectie 3.2.S.4.2 deze richtlijnen voor aanvullende aanwijzingen analytische procedures.

Referentie document: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 validatie van analysemethoden (naam, doseringsvorm)

Analytische validatie informatie, waaronder experimentele gegevens, voor de analysemethode gebruikt voor het testen van de FPP, worden verstrekt.

Afschriften van de validatierapporten voor de analysemethode intern gebruikt bij farmaceutische ontwikkeling (indien gebruikt om testresultaten in de PD ondersteunen) evenals die voor routinematige testen voorgesteld worden verstrekt.

Tabellen voor het samenvatten van een aantal verschillende analytische procedures en gegevens validering (bv. HPLC-bepaling aan onzuiverheden methoden, en GC-methoden) is te vinden in het informatiegedeelte 2.3.R Regionale van de QOSPD (d.w.z.. 2.3.R.2). Deze tabellen worden gebruikt voor de validatie-informatie van de analytische procedures voor het bepalen van de assay vatten, verwante stoffen en het oplossen van de FPP.

Zoals erkend door de regelgevende instanties en farmacopee zichzelf, verificatie van compendia methoden nodig zijn. De compendia werkwijzen zoals gepubliceerd worden typisch gevalideerd gebaseerd op API of FPP afkomstig van een bepaalde fabrikant. Dezelfde API of FPP verkregen uit verschillende bronnen kunnen onzuiverheden en / of afbraakproducten of excipiëntia die tijdens de ontwikkeling van de monografie niet beschouwd werden bevatten. daarom, de monografie en compendia werkwijze(s) geschikt is voor de besturing van de voorgestelde FPP worden aangetoond.

Voor officieel erkend compendia FPP testmethoden, verificatie moet een demonstratie van specificiteit omvatten, nauwkeurigheid en herhaalbaarheid (precisiekenmerken). Als een officieel erkende compendia methode wordt gebruikt om verwante stoffen die niet zijn opgenomen in de monografie besturen, volledige validatie van de methode is naar verwachting met betrekking tot die verwante stoffen.

Als een officieel erkende compendia standaard wordt geclaimd en een eigen methode wordt gebruikt in plaats van de werkwijze compendia (bv. voor de test of verwante verbindingen), gelijkwaardigheid van de inhouse en compendia methoden moeten worden aangetoond. Dit kan worden bewerkstelligd door het uitvoeren van duplo analyses van een monster met beide methoden en verschaffen de resultaten van de studie. Voor werkwijzen voor het bepalen van verwante verbindingen, de geanalyseerde monster moet de placebo gespiked met verwante verbindingen in concentraties equivalent met hun specificatiegrenzen.

Referentie document: ICH Q2.

3.2. P.5.4 chargeanalyses (naam, doseringsvorm)

Een beschrijving van ladingen en de resultaten van batch analyses worden verstrekt.

Informatie over de desbetreffende FPP batches gebruikt om de specificaties vast te stellen en consistentie in de productie te evalueren moeten worden verstrekt en moet ook de kracht en het batchnummer, seriegrootte, datum en de plaats van productie en gebruik (bv. gebruikt in de vergelijkende biobeschikbaarheid of biowaiver studies, preklinische en klinische studies (als het relevant is), stabiliteit, piloot, opschaling en, indien beschikbaar, productie van grote series).

Analyseresultaten van het bedrijf dat verantwoordelijk is voor de vrijgifte van de FPP (over het algemeen de aanvrager of de FPP fabrikant, indien verschillend van de aanvrager) moet worden voorzien van ten minste twee partijen van ten minste proefschaal, of in het geval van een ongecompliceerde^[1] FPP (bv. onmiddellijke afgifte solid FPP (met opgemerkt uitzonderingen), of niet-steriele oplossingen), ten minste één partij van ten minste proefschaal en een tweede partij, die kleiner kan zijn (bv. voor vaste orale doseringsvormen, 25 000 of 50 000 tabletten of capsules) van elk voorgesteld sterkte van de FPP. Deze batches worden vervaardigd door een werkwijze volledig representatief en simuleren die worden toegepast om een ​​volledige productieschaal batch.

De resultaten moeten omvatten die van proeven op de partij (dit is) gebruikt in de vergelijkende biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. Afschriften van de certificaten voor de analyse van deze partijen moet worden verstrekt in de PD en de onderneming die het genereren van de testresultaten worden geïdentificeerd.

De bespreking van de resultaten moet gericht zijn op waarnemingen bekend om de verschillende proeven, in plaats van de rapportage opmerkingen zoals “alle tests voldoen aan de specificaties”. De discussie moet ook reeksen van analyseresultaten, waar relevant. Voor kwantitatieve testen (bv. individuele totale onzuiverheden testen en test testen), moet ervoor gezorgd worden dat de werkelijke numerieke resultaten worden in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet” (bv. “Degradatieniveaus product A varieerde 0.2 naar 0.4 %”). Ontbinding resultaten moeten worden uitgedrukt, ten minste, zowel het gemiddelde en het bereik van de individuele resultaten. Aanbevelingen voor het uitvoeren en vergelijkende beoordeling van oplossingsprofielen vindt u in bijlage 1.

Een discussie en rechtvaardiging worden verstrekt voor een onvolledige analyses (bv. voor de parameters niet getest volgens de voorgestelde specificaties).

Referentie documenten: ik Q3B, V3c, Q6A.

3.2. P.5.5 Karakterisering van onzuiverheden (naam, doseringsvorm)

Informatie over de karakterisatie van onzuiverheden moeten worden verstrekt, indien deze niet eerder in “3.2.S.3.2 Verontreinigingen”.

Een discussie worden gegeven van alle onzuiverheden die potentiële afbraakproducten (waaronder die van de verontreinigingen die in 3.2.S.3.2 en mogelijke afbraakproducten als gevolg van interactie van de API met andere API (FDC), excipiëntia of verpakkingssysteem) en FPP procesgerelateerde verontreinigingen (bv. restsolventen in het productieproces van de FPP).

Referentie documenten: ik Q3B, V3c, Q6A.

3.2. P.5.6 Rechtvaardiging van de specificatie(s) (naam, doseringsvorm)

Motivering van de voorgestelde FPP specificatie(s) worden verstrekt.

Een discussie worden verschaft op de weglating of toevoeging van bepaalde proeven, evolutie van de tests, analytische procedures en acceptatiecriteria, en verschillen van de officieel erkende compendia standaard(s). Als de officieel erkende compendia methoden zijn aangepast of vervangen, een discussie moet worden opgenomen.

De rechtvaardiging voor bepaalde tests, analytische procedures en acceptatiecriteria (bv. afbraakproducten of oplossingswerkwijze ontwikkeling) kunnen worden besproken in andere delen van de PD en zal hier niet te worden herhaald, maar een verwijzing moeten worden verstrekt.

ICH Q6A moet worden geraadpleegd voor de ontwikkeling van specificaties voor FPP.

3.2. P.6 Referentienormen of materialen (naam, doseringsvorm)

Informatie over de referentienormen of materialen voor het testen van de FPP worden verstrekt, indien deze niet eerder in “3.2.S.5 Reference normen of materialen”.

Zie paragraaf 3.2.S.5 informatie die moet worden aangebracht op verwijzigingsstandaarden of materialen. Informatie moet naar referentiematerialen van FPP afbraakproducten, indien niet inclusief 3.2.S.5.

Referentie documenten: ik Q6A (6), WHO Technical Report Series, Nee. 943, Bijlage 3.

3.2. P.7 verpakkingssysteem (naam, doseringsvorm)

Een beschrijving van de container-sluiting moeten worden geleverd, inclusief de identiteit van constructiematerialen van elke primaire verpakking component en de specificatie. De specificaties moeten beschrijving en identificatie omvatten (en kritische afmetingen, met tekeningen eventueel). Non-compendia methoden (met validatie) moeten worden opgenomen, waar passend.

Voor niet-functionele secundaire verpakkingsonderdelen (bv. degenen die geen extra bescherming bieden, noch dienen om het product te leveren), slechts een korte beschrijving moet worden voorzien. Voor functionele secundaire verpakkingsonderdelen, aanvullende informatie worden verstrekt.

Geschiktheid informatie moet worden gevestigd in 3.2.P.2.

De WHO richtlijnen voor verpakkingen voor farmaceutische producten (18) en de officieel erkende farmacopees moet worden geraadpleegd voor aanbevelingen op de verpakking informatie voor FPP.

beschrijvingen, constructiematerialen en specificaties (van het bedrijf dat verantwoordelijk is voor het verpakken van de FPP, over het algemeen de FPP fabrikant) worden vastgesteld voor de verpakkingsonderdelen die:

• In direct contact met de doseringsvorm (bv. houder, sluiting, voering, droogmiddel vulmiddel);

• Gebruikt voor drug delivery (waaronder de inrichting(s) voor meervoudig oplossingen, emulsies, suspensies en poeders of korrels voor reconstitutie in oplossing, emulsie of suspensie;

• Gebruikt als een beschermende barrière om de stabiliteit of steriliteit; ▪ die nodig zijn om FPP kwaliteit te waarborgen tijdens opslag en verzending.

Primaire verpakking componenten die in direct contact met de API of FPP.

De specificaties voor de primaire verpakkingscomponenten zou een specifieke analysemethode te omvatten (bv. EN). Specificaties voor film en folie materiaal moet ook grenzen voor de dikte of oppervlaktegewicht.

Informatie over de geschiktheid vast te stellen (bv. kwalificatie) van de houder sluitsysteem worden besproken in paragraaf 3.2.P.2. Vergelijkende studies worden gegarandeerd voor bepaalde veranderingen in verpakkingsonderdelen (bv. een vergelijkende levering studie (druppelgrootte) voor een verandering in de Productie van dropper tips).

3.2. P.8 Stabiliteit (naam, doseringsvorm)

3.2. P.8.1 Stabiliteit samenvatting en conclusies (naam, doseringsvorm)

De aard van de onderzoeken die zijn uitgevoerd, gebruikte protocollen, en de resultaten van de studies moeten worden samengevat. De samenvatting moet omvatten, bijvoorbeeld, conclusies met betrekking tot de voorwaarden voor opslag en houdbaarheid, en, indien toepasselijk, in-de bewaring en houdbaarheid.

De WHO richtlijnen stabiliteit Stabiliteitstesten van actieve farmaceutische ingrediënten en farmaceutische eindproducten (19) moet worden geraadpleegd voor aanbevelingen over de core stability

gegevens die nodig zijn voor de voorselectie van API's en FPP.

Zoals uiteengezet in de WHO stabiliteit richtlijnen, het doel van stabiliteitsproef moet worden aangetoond hoe de kwaliteit van een API of FPP varieert met de tijd te geven onder invloed van een verscheidenheid aan omgevingsfactoren zoals temperatuur, vochtigheid en licht. Het stabiliteitsprogramma bevat ook de studie van productgerelateerde factoren die de kwaliteit van de API of FPP beïnvloeden, bijvoorbeeld, interactie van API met excipiënten, houder-sluitingen en verpakkingsmaterialen.

Stress testen

Zoals uiteengezet in de WHO stabiliteit richtlijnen, fotostabiliteit proeven moeten worden uitgevoerd op ten minste één primaire partij van de FPP eventueel. Als de “bescherming tegen licht” staat in een van de officieel erkende farmacopees voor de API of FPP is het voldoende om de staat “bescherming tegen licht” op de etikettering, in plaats van foto stabiliteit studies, wanneer het verpakkingssysteem is getoond licht beschermend. Extra belasting testen van specifieke typen doseringsvormen geschikt zijn (bv. cyclische studies voor halfvaste producten of vries-dooi studies voor vloeibare produkten).

Versneld, tussen- (indien nodig) en lange-termijn testen

Stabiliteit gegevens moeten de stabiliteit van het geneesmiddel aan te tonen tijdens haar gehele shelf-life onder de klimatologische omstandigheden heersen in de doellanden. Alleen de toepassing van dezelfde voorschriften van toepassing op andere markten zou kunnen leiden tot minderwaardige producten als de stabiliteit studies aan de voorwaarden voor opslag worden uitgevoerd voor de landen in Climatic Zone I / II wanneer de producten worden geleverd in landen in klimaatzones III en IV. Raadpleeg de WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2, Bijlage 1 (7) Informatie inzake klimaatzones. Met ingang van september 2011, de vereiste lange termijn voorwaarden opslag voor de WHO Prequalification van Geneesmiddelen geprogrammeerde zijn 30 ºC ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, en na deze datum de lange-termijn gegevens ingediend in de PD (zie tafel 3) moet bij deze omstandigheden. Het gebruik van alternatieve lange termijn voorwaarden zullen moeten worden gemotiveerd en moet worden ondersteund met de nodige bewijsstukken.

Andere opslagomstandigheden worden beschreven in het WHO-richtlijnen voor stabiliteit FPP verpakt in ondoordringbare en semipermeabele containers en bestemd voor opslag in de koelkast en in een vriezer. FPP bestemd voor opslag onder -20 ° C worden behandeld geval per geval basis.

Tafel 3: Minimale gegevens vereist op het moment van indiening van het dossier (in het algemene geval)

Bewaar temperatuur (ºC)	relatieve Vochtigheid (%)	Minimumperiode (maanden)
Versneld 40 ± 2	75 ± 5	6
tussen-	N / A	N / A
Langetermijn 30 ± 2	75 ± 5	6

^eenWaar lange termijn voorwaarden 30 ºC ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, Er is geen tussentoestand. Raadpleeg de WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2 (19) voor meer informatie over de voorwaarden voor opslag.

Om de houdbaarheid te vestigen, gegevens moeten worden verschaft op ten minste twee series van tenminste proefschaal, of bij een ongecompliceerde FPP (bv. onmiddellijke afgifte solid FPP (met opgemerkt uitzonderingen) of niet-steriele oplossingen), ten minste één partij van ten minste proefschaal en een tweede partij, die kleiner kan zijn (bv. voor vaste orale doseringsvormen, 25 000 of 50 000 tabletten of capsules) van elk voorgesteld sterkte van de FPP. Deze batches worden vervaardigd door een werkwijze volledig representatief en simuleren die worden toegepast om een ​​volledige productieschaal batch.

De stabiliteit testprogramma moeten worden samengevat en de resultaten van de testen van de stabiliteit moeten worden gemeld in het dossier en samengevat in de tabellen in de QOS-PD. Bracketing en matrixing van evenredige sterktes kunnen worden toegepast indien vanuit wetenschappelijk oogpunt gerechtvaardigd.

Voor steriele producten, steriliteit moeten worden gemeld aan het begin en einde van de houdbaarheidstermijn. Voor parenterale producten, sub zichtbare deeltjes dienen frequent gerapporteerd, maar niet noodzakelijkerwijs elk testinterval. Bacteriële endotoxinen hoeft alleen te worden gemeld bij de eerste test punt. Gewichtsverlies van plastic containers moeten worden gerapporteerd over de houdbaarheid.

Een in-use periode en de bijbehorende opslag moeten worden gerechtvaardigd met experimentele data, bijvoorbeeld, na opening, reconstitutie en / of verdunning van elke steriele en / of multidosis producten of na eerste opening van FPP verpakt in houders voor meerdere bulk (bv. flessen 1000s). Indien toepasselijk, de InUse periode en opslag voorwaarden moeten worden vermeld in de productinformatie.

De informatie over de stabiliteit studies met gedetailleerde gegevens zoals onder andere

• opslag condities;

• sterkte;

• chargenummer, met de API chargenummer(s) en fabrikant(s);

• seriegrootte;

• een verpakkingssysteem zoals oriëntatie (bv. rechtop, omgekeerde, aan kant) voor zover van toepassing;

• voltooid (en voorgestelde) testintervallen.

De bespreking van de resultaten moet gericht zijn op waarnemingen bekend om de verschillende proeven, in plaats van de rapportage opmerkingen zoals “alle tests voldoen aan de specificaties”. De discussie moet ook reeksen van analytische resultaten en de eventuele trends die werden waargenomen. Voor kwantitatieve testen (bv. individuele totale afbraakproduct tests en assay testen) werkelijke numerieke resultaten worden verstrekt in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet”. Ontbinding resultaten moeten worden uitgedrukt, ten minste, aangezien zowel de gemiddelde en het bereik van de individuele resultaten.

Aanvragers moeten ICH's Q1E richtsnoer raadplegen (23) voor meer informatie over de evaluatie en de extrapolatie van de resultaten van de stabiliteit data (bv. als significante verandering niet werd waargenomen binnen 6 maanden versnelde conditie en de gegevens tonen weinig of geen variabiliteit, de voorgestelde houdbaarheidstermijn kan oplopen tot het dubbele van het onder de lange termijn data periode, maar mag niet hoger zijn dan de gegevens op lange termijn met meer dan 12 maanden).

Voorgestelde opslag verklaring en houdbaarheid

De voorgestelde opslag verklaring en houdbaarheid (en in de bewaring en in gebruik periode, indien toepasselijk) voor FPP moeten worden verstrekt.

De aanbevolen etikettering statements voor gebruik op basis van de stabiliteit studies, worden in de WHO-richtlijnen stabiliteit.

Referentie documenten: WHO Technical Report Series, Nee. 953, Bijlage 2, ik Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Post-goedkeuring stabiliteit protocol en stabiliteit commitment (naam, doseringsvorm)

De stabiliteit na goedkeuring protocol en de stabiliteit commitment moet worden verstrekt.

Primaire stabiliteitsstudie commitment

Wanneer de beschikbare gegevens over de lange termijn stabiliteit van de primaire partijen niet de voorgestelde toegekend ten tijde van de beoordeling van de PD houdbaarheid te dekken, een toezegging moet worden gedaan om de stabiliteit studies met het oog op de houdbaarheid stevig vast blijven. Een schriftelijke verbintenis (gesigneerd en gedateerd) op lange termijn testen over de shelf-life periode verder moeten worden opgenomen in het dossier.

Commitment stabiliteit studies

De lange-termijn stabiliteit studies voor de inzet partijen moet tijdens de beoogde houdbaarheid worden uitgevoerd op ten minste drie productiepartijen van elke sterkte in elke container sluitsysteem. Waar stabiliteit data niet werden verstrekt voor drie productie-batches van elke sterkte, een schriftelijke verbintenis (gesigneerd en gedateerd) moeten worden opgenomen in het dossier.

Lopende stabiliteit studies

Zoals beschreven in het WHO stabiliteit richtlijnen, een doorlopend stabiliteitsprogramma is opgericht om het product over de houdbaarheid te controleren en om vast te stellen dat het product nog steeds en kan worden verwacht dat binnen de specificaties onder de bewaarcondities op het etiket te blijven. Tenzij anders gerechtvaardigd, ten minste één partij per jaar vervaardigd in elke kracht en elke verpakkingssysteem, als het relevant is, moeten worden opgenomen in het stabiliteitsprogramma (tenzij er geen is die tijdens dat jaar). Bracketing en matrixering aan verbonden. Een schriftelijke verbintenis (gesigneerd en gedateerd) Hiertoe moet worden opgenomen in het dossier.

Eventuele verschillen tussen de gebruikte voor het primaire batches stabiliteit protocollen en die voor de inzet batches of lopende partijen voorgestelde moeten wetenschappelijk worden gerechtvaardigd.

Referentie document: ik Q1A.

3.2. P.8.3 Stabiliteit data (naam, doseringsvorm)

De resultaten van de stabiliteit studies moeten worden gepresenteerd in een passende vorm (bv. tabellarisch, grafisch, en narratieve). Informatie over de analytische procedures gebruikt om de gegevens en de validatie van deze procedures moeten worden opgenomen.

Informatie over karakterisatie van onzuiverheden is gevestigd in 3.2. P.5.5.

De werkelijke stabiliteit resultaten en rapporten gebruikt om de voorgestelde houdbaarheidstermijn te ondersteunen moet worden verstrekt in de PD. Voor kwantitatieve testen (bv. individuele totale afbraakproduct tests en assay testen), werkelijke numerieke resultaten worden verstrekt in plaats van vage uitspraken als “binnen grenzen” of “voldoet”.

Ontbinding resultaten moeten worden uitgedrukt, ten minste, aangezien zowel de gemiddelde en het bereik van de individuele resultaten.

Referentie documenten: ik Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. Een bijlagen

3.2. A.1 Faciliteiten en apparatuur

Niet toepasbaar (d.w.z.. niet een biotech product).

3.2. evaluatie A.2 Onvoorziene agent veiligheid

3.2. A.3 Nieuwe hulpstoffen

Nieuwe hulpstoffen worden niet geaccepteerd.

3.2. R Regio informatie

3.2. R.1 Productie documentatie

3.2. R.1.1 Uitgevoerd productiedocumenten

Ten minste twee charges van ten minste proefschaal, of bij een ongecompliceerde FPP (bv. onmiddellijke afgifte solid FPP (met opgemerkt uitzonderingen) of niet-steriele oplossingen), ten minste één partij van ten minste proefschaal (de partij gebruikt in vergelijkende biobeschikbaarheid of biowaiver studies) en een tweede partij die kleiner zijn (bv. voor vaste orale doseringsvormen, 25 000 of 50 000 tabletten of capsules), worden vervaardigd voor elke dosering. Deze batches worden vervaardigd door een werkwijze volledig representatief en simuleren die worden toegepast om een ​​volledige productieschaal batch.

Voor vaste orale doseringsvormen, proefschaal algemeen, ten minste, een tiende van die volledige productieschaal of 100 000 tabletten of capsules, de grootste waarde is.

Kopieën van de uitgevoerde productie documenten moeten worden verstrekt voor de partijen die in de vergelijkende biologische beschikbaarheid of biowaiver studies. Van aantekeningen gemaakt door de exploitanten op de uitgevoerde productie documenten moeten goed leesbaar zijn.

Indien niet opgenomen in de uitgevoerde batch documenten door middel van voldoende in proces testen, gegevens moeten worden verstrekt voor de partij die in vergelijkende biologische of biowaiver studies die de uniformiteit van de lading demonstreren. De data om de uniformiteit van de bio partij te bepalen worden tests omvatten in een mate groter dan die welke in routinematige kwaliteitscontrole.

Engels vertalingen van uitgevoerde records moeten worden verstrekt indien relevant.

3.2.R.1.2 Master productiedocumenten

Kopieën van de FPP master production documenten moeten worden verstrekt voor elke voorgestelde sterkte, commerciële partijgrootte en productielocatie.

De gegevens in de master productie documenten moeten omvatten, maar niet beperkt tot, het volgende:

■ meester formule;

■ doseren, verwerking en verpakking profielen met relevant materiaal en operationele details;

■ relevante berekeningen (bv. wanneer de hoeveelheid API is aangepast op basis van de testresultaten of watervrij);

■ identificatie van alle apparatuur door, ten minste, type en werkcapaciteit (maken zoals, model en uitrusting nummer, waar mogelijk);

■ procesparameters (bv. mengtijd, mengsnelheid, frezen schermgrootte, verwerkingstemperatuur range, granulatie eindpunt en tablet machinesnelheid ( uitgedrukt als doelwit en gamma));

■ lijst van de in-process testen (bv. verschijning, pH, analyse, mengen uniformiteit, viscositeit, deeltjesgrootteverdeling, verlies bij drogen, gewichtsvariatie, hardheid, desintegratietijd, gewichtstoename tijdens het bekleden, leaker-test, minimale vulling, helderheid en filter integriteitscontroles) en specificaties;

■ sampling plan met betrekking tot de:

- stadia waarin bemonstering moet gebeuren (bv. drogen, smering en compressie),

- aantal monsters die moeten worden getest (bv. voor mix uniformiteit testen van een lage dosis FPP, verdunningsmengsel getekend met een sampling dief x posities in de blender),

- testfrequentie (bv. gewichtsvariatie elke x minuten tijdens compressie of vullen van capsules);

■ voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om de productkwaliteit te garanderen (bv. temperatuur en vochtigheid en maximum bezettijden);

■ voor steriele producten, verwijzing naar standaardwerkwijzen ( SOP) in de juiste vakken en een lijst van alle relevante SOP's aan het einde van het document;

■ theoretische en werkelijke rendement;

■ de naleving van de GMP-eisen.

Referentie document: WHO Technical Report Series, Nee. 961.

3.2. R.2 Analytische procedures en validatie-informatie

De tabellen die in paragraaf 2.3.R.2 in de QOS-PD sjabloon worden gebruikt om de analytische procedures en gegevens validatie van secties 3.2.S.4.2 vatten, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 en 3.2.P.5.3 indien relevant.

4.3 literatuurverwijzingen

De verwijzingen naar de wetenschappelijke literatuur die betrekking hebben op zowel de API en FPP moet worden opgenomen in dit deel van de PD, indien nodig.

module 4: Niet-klinische Samenvattingen

Deze module is normaal gesproken niet nodig is voor multisource (algemeen) farmaceutische producten. Het gaat over het onderzoek naar de toxiciteit bedoeld om de stabiliteit en de veiligheid van het product te rechtvaardigen. De module is opgenomen voor de volledigheid aan de juiste vorm en plaatsing van de niet-klinische gegevens duiden.

Raadpleeg ICH M4S (R2) Voor aanvullende informatie over de organisatie van de Module 4 en voor het ICH referenties op studie design en inhoud data.

4.1 Inhoudsopgave (module 4)

4.2 Study Reports

De studie verslagen moeten worden gepresenteerd in de volgende volgorde:

4.2.1 farmacologie

4.2.1.1 Primaire Farmacodynamiek

4.2.1.2 Secundaire Farmacodynamiek

4.2.1.3 veiligheid Farmacologie

4.2.1.4 Farmacodynamische Geneesmiddelinteracties

4.2.2 farmacokinetiek

4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports (als afzonderlijke rapporten zijn beschikbaar)

4.2.2.2 Absorptie

4.2.2.3 Distributie 4.2.2.4 Metabolisme

4 2.2.5 afscheiding

4.2.2.6 Farmacokinetische interacties tussen geneesmiddelen (niet-klinische)

4.2.2.7 Andere farmacokinetische studies

4.2.3 Toxicologie

4.2.3.1 Toxiciteit bij eenmalige toediening (Om door species, route)

4.2.3.2 Herhaalde dosis-toxiciteit (Om door species, route, naar duur; inclusief ondersteunende toxicokinetiek evaluaties)

4.2.3.3 genotoxiciteit

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 in vivo (ondersteunende toxicokinetiek evaluaties)

4.2.3.4 carcinogeniteit (inclusief ondersteunende toxicokinetiek evaluaties)

4.2.3.4.1 Lange-termijn studies (Om door species; waaronder een oriënterende studies die niet goed onder toxiciteit bij herhaalde dosering of farmacokinetiek opgenomen)

4.2.3.4.2 kort- of middellange termijn studies (waaronder een oriënterende studies die niet goed onder toxiciteit bij herhaalde dosering of farmacokinetiek opgenomen)

4.2.3.4.3 andere studies

4.2.3.5 Reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit

4.2.3.5.1 Vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling

4.2.3.5.2 Embryo-foetale ontwikkeling

4.2.3.5.3 Prenatale en postnatale ontwikkeling, waaronder maternale functie

4.2.3.5.4 Studies waarin de nakomelingen (jonge dieren) gedoseerd en / of verder geëvalueerd.

4.2.3.6 lokale tolerantie

4.2.3.7 Andere Toxicity Studies (indien beschikbaar)

4.2.3.7.1 antigeniciteit

4.2.3.7.2 immunotoxiciteit

4.2.3.7.3 mechanistische studies (indien deze niet elders opgenomen)

4.2.3.7.4 Afhankelijkheid

4.2.3.7.5 metabolieten

4.2.3.7.6 verontreinigingen

4.2.3.7.7 anders

4.3 literatuurverwijzingen

module 5: klinische Samenvattingen

voor multisource (algemeen) farmaceutische producten, alleen Module 5.3.1 Verslagen van Biofarmaceutische Studies zou normaal gesproken nodig zijn. Echter, Alle onderdelen van de module zijn opgenomen voor de volledigheid aan de juiste vorm en plaatsing van de niet-klinische gegevens duiden.

ICH E3 biedt een leidraad voor de organisatie van de klinische studie verslagen, andere klinische gegevens, en verwijzingen binnen een gemeenschappelijk technisch document (CTD).

module 5 biedt de aanbevolen organisatie voor het plaatsen van verslagen van klinische onderzoeken en gerelateerde informatie aan de voorbereiding en toetsing van dossiers te vereenvoudigen en de volledigheid te waarborgen. De plaatsing van een rapport moet worden bepaald door de primaire doelstelling van de studie. Elke studie rapport moet worden weergegeven in slechts één sectie. Indien er meerdere doelstellingen, de studie moet worden kruisverwijzingen in de verschillende secties. Een verklaring zoals “niet van toepassing” of “nee onderzoek” moet worden verstrekt wanneer er geen rapport of informatie beschikbaar is voor een sectie of subsectie.

Raadpleeg ICH M4E (R2) Voor aanvullende informatie over de organisatie van de Module 5 en voor extra ICH referenties op studie design en inhoud data.

5.1 Inhoudsopgave (module 5)

Een inhoudsopgave voor studie verslagen moeten worden verstrekt.

5.2 Tabelvormige opsomming van klinische studies

5.3 Klinische onderzoeken

5.3.1 Meldingen van bio-farmaceutische Studies

biobeschikbaarheid (BA) studies evalueren van de snelheid en mate van afgifte van de werkzame stof uit het geneesmiddel. Vergelijkende BA of bio-equivalentie (WORDEN) studies kan farmacokinetische gebruiken (PK), farmacodynamische (PD), klinische of in vitro dissolutie eindpunten, en kunnen ofwel enkele dosis of meervoudige doses. Wanneer het primaire doel van de studie is om de PK van een geneesmiddel te evalueren, maar ook BA informatie, het onderzoekrapport dient in rubriek worden ingediend 5.3.1, en waarnaar wordt verwezen in de paragrafen 5.3.1.1 en / of 5.3.1.2.

5.3.1.1 biobeschikbaarheid (BA) Study Reports

BA studies in deze sectie moet omvatten

• vergelijkende studies met de vrijgave en systemische beschikbaarheid van een geneesmiddelstof uit een vaste orale doseringsvorm aan de systemische beschikbaarheid van het geneesmiddel intraveneus of als orale vloeibare doseringsvorm

• toedieningsvorm evenredigheid studies, en

• food-effectstudies.

5.3.1.2 vergelijkende biologische beschikbaarheid (BA) en bio-equivalentie (WORDEN) Study Reports

Studies in deze sectie vergelijkt de snelheid en mate van afgifte van de geneesmiddelstof uit soortgelijke geneesmiddelen (bijv., tablet tablet, tablet capsule). Vergelijkende BA of BE-studies kunnen vergelijkingen tussen omvatten

• het geneesmiddel gebruikt in klinische studies ter ondersteuning van de effectiviteit en de to-be-markt gebracht geneesmiddel,

• het geneesmiddel gebruikt in klinische studies ter ondersteuning van de effectiviteit en het geneesmiddel gebruikt in de stabiliteit van batches, en

• vergelijkbare drug producten van verschillende fabrikanten.

5.3.1.3 In vitro-in vivo Correlatie Study Reports

Oplossen in vitro studies die BA informatie, met inbegrip van studies gebruikt bij het streven naar correleren in vitro data met in vivo correlaties, moet in deze zone worden aangebracht. Rapporten in vitro dissolutie testen voor batch kwaliteitscontrole en / of vrijgifte opnemen in het gedeelte Quality geplaatst (module 3) van de CTD.

5.3.1.4 Verslagen van Bioanalytische en Analytical Methods for Human Studies

Bioanalytische en / of analytische werkwijzen voor biofarmaceutische studies of in vitro dissolutie studies moeten gewoonlijk worden verschaft in afzonderlijke onderzoeksrapporten. Wanneer een methode wordt gebruikt in meerdere studies, de methode en de validatie moet eenmaal in paragraaf worden opgenomen 5.3.1.4 en verwezen in het betreffende individuele onderzoeksrapporten.

5.3.2 Verslagen van relevante onderzoeken Farmacokinetiek behulp van Human Biomaterials

5.3.2.1 Plasmaeiwitbinding Study Reports

5.3.2.2 Verslagen van Levermetabolisme en geneesmiddelinteractiestudies

5.3.2.3 Verslagen van studies met behulp van andere menselijke Biomaterials

5.3.3 Verslagen van humane farmacokinetische Studies

5.3.3.1 Gezonde onderwerp PK en Initial TOELAATBAARHEIDSSTUDIE Reports

5.3.3.2 Patiënt PK en Initial TOELAATBAARHEIDSSTUDIE Reports

5.3.3.3 Intrinsic Factor PK onderzoeksrapporten

5.3.3.4 Extrinsieke Factor PK onderzoeksrapporten

5.3.3.5 Bevolking PK Study Reports

5.3.4 Verslagen van Human farmacodynamische Studies

5.3.4.1 Gezonde Onderwerp PD en PK / PD Study Reports

5.3.4.2 Patiënt PD en PK / PD Study Reports

5.3.5 Verslagen van werkzaamheid en veiligheid Studies

5.3.5.1 Studie Verslagen van gecontroleerde klinische onderzoeken die relevant zijn voor de aanvraag vermelde indicatie

5.3.5.2 Studie Verslagen van niet-gecontroleerde klinische studies Referenties

5.3.5.3 Verslagen van analyses van gegevens van meer dan één studie, inclusief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses, en overbruggen analyses

5.3.5.4 Andere klinische onderzoeken

5.3.6 Meldingen van Post-marketing Experience

Voor producten die momenteel op de markt gebracht, rapporten die marketing ervaring samen te vatten (met inbegrip van alle belangrijke veiligheidsobservaties) moeten worden opgenomen.

5.3.7 Case Report Forms en individuele patiënt Vermeldingen (bij indiening)

Case report forms en individuele patiëntgegevens aanbiedingen die worden beschreven als bijlagen in de ICH of WHO klinische studie rapport richtsnoer moet in dit gedeelte als ingediend in dezelfde volgorde als de verslagen van klinische onderzoeken en geïndexeerd door studie worden geplaatst.

5.4 literatuurverwijzingen

Kopieën van de documenten waarnaar wordt verwezen, waaronder belangrijke gepubliceerde artikels, officiële notulen met, of andere regelgevende begeleiding of advies hier moeten worden verstrekt. Dit geldt ook voor kopieën van alle genoemd in de Clinical Overzicht Referenties, en kopieën van belangrijke referenties aangehaald in de Klinische samenvatting of in de afzonderlijke technische rapporten die werden verstrekt in Module 5, Slechts één exemplaar van elke referentie moet hij voorzien. Kopieën van verwijzingen die hier niet zijn opgenomen moet onmiddellijk beschikbaar op aanvraag.

Bijlage 1

Aanbevelingen voor het uitvoeren en vergelijkende beoordeling van oplossingsprofielen

De oplosmetingen van beide FPP (bv. test- en referentie (comparator) of twee verschillende sterktes) moet worden gemaakt onder dezelfde testomstandigheden. Een minimum van drie tijdstippen (nul uitgesloten) moeten worden opgenomen, de tijdstippen voor zowel referentie (comparator) en testproduct dezelfde zijn. De bemonsteringsintervallen moet kort voor een wetenschappelijk verantwoord vergelijking van de profielen zijn (bv. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) notulen). 15 minuten tijdpunt is cruciaal om te bepalen of een product zeer snel oplost en te bepalen of f₂ worden berekend. Voor FPP verlengde afgifte, de tijdstippen moet worden ingesteld op de gehele duur van de verwachte vrijlating te dekken, bv. 1, 2, 3, 5 en 8 uur voor een 12-uurs afgifte en aanvullende testintervallen voor langere duur van afgifte.

Studies moeten worden uitgevoerd in ten minste drie media die het fysiologische bereik, met inbegrip van pH 1.2 zoutzuur, pH 4.5 buffer en pH 6.8 buffer. International Pharmacopoeia buffers worden aanbevolen; farmacopee andere buffers met dezelfde pH en buffercapaciteit ook goedgekeurd. Water kan worden beschouwd als een extra medium, vooral wanneer de API instabiel in de gebufferde media voor zover de gegevens onbruikbaar.

Als zowel de test- en referentie (comparator) producten tonen meer dan 85% ontbinding 15 notulen, de profielen worden beschouwd als soortgelijke (geen berekeningen vereist). Anders:

▪ Overeenstemmende resulterende vergelijkende oplossingsprofielen worden berekend volgens de volgende vergelijking die een gelijkheidsfactor definieert (f₂):

f₂ = 50 LOG {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0.5 × 100}

waarbij R_t en T_t worden de gemiddelde procent API opgelost in referentie (comparator) en testproduct, respectievelijk, bij elk tijdpunt. een f₂ waarde tussen 50 en 100 suggereert dat beide oplossingsprofielen vergelijkbaar.

▪ Maximaal één tijdpunt worden overwogen na 85% oplossen van het referentie (comparator) product is bereikt. In het geval 85% ontbinding kan niet worden bereikt als gevolg van de slechte oplosbaarheid van de API, de ontbinding worden uitgevoerd totdat een asymptoot (plateau) is bereikt.

▪ Tenminste 12 eenheden moeten worden gebruikt voor de bepaling van elk profiel. Gemiddelde waarden oplossing kan worden gebruikt voor het schatten gelijkvormigheidsfactor, f2. Om gemiddelde gegevens te gebruiken, het percentage variatiecoëfficiënt op het eerste tijdpunt mag niet meer zijn dan 20% en op andere tijdstippen mag niet meer zijn dan 10%.

▪ Bij vertraagde afgifte producten (bv. enterisch beklede) worden vergeleken, de aanbevolen omstandigheden zuur milieu (pH 1.2) voor 2 uur en pH 6.8 medium.

▪ Bij het vergelijken met verlengde afgifte kralen capsules, waarbij verschillende sterkten zijn uitsluitend bereikt door middel van het aanpassen van het aantal korrels die de API, een voorwaarde (gewoonlijk de vrijgeeftoestand) volstaat.

▪ Oppervlakteactieve stoffen moet vermeden vergelijkende oplostest. Een verklaring dat de API niet oplosbaar is in elk van de media niet voldoende en profielen in de afwezigheid van oppervlakteactieve stof wordt verstrekt. De reden voor de keuze en concentratie van de oppervlakteactieve stof wordt verstrekt. De concentratie van de oppervlakteactieve stof moet zodanig zijn dat het onderscheidend vermogen van de test niet zal worden aangetast.

Referenties:

ICH Common Technical Document Referenties (http://www.ich.org)

1. ik M4 – Organisatie van het Common Technical Document voor de inschrijving van Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (2016)

2. ik M4E(R2) – Common Technical Document voor de inschrijving van Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik: Werkzaamheid (2016)

3. ik M4Q(R1) – Common Technical Document voor de inschrijving van Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik: Kwaliteit (2002)

4. ik M4S(R2) – Common Technical Document voor de inschrijving van Geneesmiddelen voor Menselijk

Gebruik: Veiligheid (2002)

Richtlijnen voor ICH Quality

1. ik Q1A(R2) – Stabiliteit Het testen van New Drug stoffen en producten (2003)

2. ICH Q1B Stability Testing: Foto stabiliteit Het testen van New Drug stoffen en producten (1996)

3. ik Q1D – Bracketing en Matrisering Design voor Stabiliteit Testen van New Drug stoffen en

producten (2002)

4. ik Q1E – Evaluatie Stabiliteit Gegevens (2003)

5. ICH Q2(R1) – Validatie van Analytische Procedures: Tekst en Methodologie (2005) [combineert de vorige Q2A en Q2b Richtlijnen]

6. ik Q3A(R2) – Verontreinigingen in New Drug Substances (2006)

7. ik Q3B(R2) – Verontreinigingen in New Drug Products (2206)

8. ik V3c(R6) – verontreinigingen: Leidraad voor Oplosmiddelresten V3c(2016)

9. ik Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Kwaliteit van biologische producten [niet nodig voor multisource (algemeen) farmaceutische producten]

10. ik Q6A – bestek: Testprocedures en acceptatiecriteria voor New Drug stoffen en New Drug Producten: Chemische substanties (1999)

11. ICH Q6b Specificaties: Testprocedures en acceptatiecriteria voor Biotechnologische / Biological

producten (1999) [niet nodig voor multisource (algemeen) farmaceutische producten]

Wereld Gezondheids Organisatie Guidelines

1. Richtlijnen voor verpakkingen voor farmaceutische producten in: WHO deskundigencommissie inzake specificaties voor farmaceutische preparaten. Veertig-derde verslag. Genève, World Health Organization, 2002

( WHO Technical Report Series, Nee. 902), Bijlage 9

2. Stabiliteit testen van actieve farmaceutische ingrediënten en farmaceutische eindproducten In: WHO deskundigencommissie inzake specificaties voor farmaceutische preparaten. Veertig-derde verslag. Genève,

World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, Nee. 953), Bijlage 2. [Samen met

2015 -update tafel Stabiliteit Voorwaarden voor de lidstaten van de WHO per regio]

3. Richtsnoer voor het indienen van de documentatie voor een multisource (algemeen) afgewerkte farmaceutische product (FPP): kwaliteit deel, In WHO deskundigencommissie inzake specificaties voor farmaceutische preparaten. Veertig-derde verslag. Genève, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, Nee. 970), Bijlage 4

4. multisource (algemeen) farmaceutische producten: richtlijnen over de registratie-eisen om de uitwisselbaarheid te vestigen, In WHO deskundigencommissie inzake specificaties voor farmaceutische preparaten: Negenenveertigste verslag. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, Nee. 992), Bijlage 7.

5. Leidraad voor de selectie van vergelijker farmaceutische producten voor gelijkwaardigheidsbeoordeling uitwisselbare multisource (algemeen) producten In WHO deskundigencommissie inzake Specificaties voor

farmaceutische: Negenenveertigste verslag. World Health Organization, (WHO Technical

Report Series, Nee. 992), Bijlage 8 2015

6. Leidraad voor organisaties die in vivo bio-equivalentie studies (herziening), In WHO deskundigencommissie inzake specificaties voor farmaceutische preparaten: vijftigste rapport.

7. WHO Technical Report Series, Nee. 996, Bijlage 9, 2016

World Health Organization Templates

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Quality Templates

1. Quality totale overzicht – product dossier (QOS-PD)

2. Kwaliteit informatie samenvatting (QIS)

Bioequivalentie Template

1. Bioequivalentie trail informatieformulier (TIF)

2. Biowaiver Aanvraagformulier (BAF)

3. Maak verwijzing naar WHO-richtlijn voor de biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie studies en de WHO

Sjabloon op Bio waiver]

labeling Templates

1. Bijsluiter - Template

2. Samenvatting van de productkenmerken (SPC) Sjabloon

3. labeling Template

BIJLAGE A: De etikettering van producten BEGELEIDING

Het Europees Oriëntatie- en templates voor de etikettering van producten is gebaseerd op de NAFDAC Labeling Template leidraad voor de bijsluiter,

Samenvatting van de productkenmerken en de etikettering die beschikbaar is op de NAFDAC website op https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

module 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken (SPC)

Het formaat van de SPC document is in overeenstemming met de Template NAFDAC SPC te zijn. De informatie moet worden verstrekt in het Engels.

Raadpleeg NAFDAC SmPC Guidance

Gebruik NAFDAC SPC Template

module 1.3.2 Bijsluiter

Het formaat van de PIL is in overeenstemming met de NAFDAC PIL template te zijn. De informatie moet worden verstrekt in het Engels

Raadpleeg NAFDAC PIL Guidance

Gebruik NAFDAC PIL Template

module 1.3.3 Houderetiketstelsel (Binnenste en buitenste etiketten)

De primaire en secundaire verpakking moet de volgende informatie op een leesbare omvatten, begrijpelijk en onuitwisbaar. De informatie moet worden verstrekt in het Engels.

De Container Labeling is in overeenstemming met de WHO templaat.

Raadpleeg NAFDAC Label Guidance

BIJLAGE B: TEMPLATES

Raadpleeg NAFDAC sjablonen vinden op

Kwaliteit Algemeen Samenvatting - product dossier (QOS-PD)

Kwaliteit informatie Samenvatting (QIS)

BIJLAGE C: Beheer van applicaties en Standard Operating Procedures

Voor farmaceutische producten die zijn geprekwalificeerde door de World Health Organization, registratie zal via de Collaborative Procedure voor de versnelde registratie van de WHO geprekwalificeerde geneesmiddelen en vaccins.

Zoals voor andere producten, inclusief die voor specifieke of verwaarloosde tropische ziekten, een volledige aanvraag nodig.

1.4 ALGEMENE BELEID OP TOEPASSINGEN

Een aparte aanvraag is vereist voor elk produkt. Ter verduidelijking, een toepassing kan voor producten die dezelfde werkzame bestanddelen en dezelfde sterkte gemaakt door dezelfde fabrikant op dezelfde productielocatie ingediend, dezelfde specificaties en doseringsvorm, maar die alleen verschillen in de verpakking of verpakkingen. Anderzijds, aparte aanvragen voor producten die dezelfde werkzame stof bevatten worden ingediend(s) maar verschillende zouten, verschillende sterktes, toedieningsvorm en eigen of merknaam.

1.4.1 Klassen van Applications

De aanvragen moeten worden ingedeeld in drie (3)

• Nieuwe toepassingen

• Vernieuwing van applicaties (d.w.z., registratie)

• Variatie van Applications ( d.w.z., van een geregistreerd product )

1.4.2 nieuwe toepassingen

Aanvragen voor de registratie van een farmaceutisch product ofwel voorgelegd aan de directeur-generaal NAFDAC en kopieer de directeur Registratie en Regulatory Affairs Directoraat voor het verlenen van toelating op de markt. In aanvulling op het ingediende dossier, de aanvrager verstrekt:

ik. Een site master file van de installatie waarin het product is vervaardigd. (in Module ingediend 3)

ii. Voor NCEs en innovator producten van het plan voor geneesmiddelenbewaking moet worden ingediend. (Ingediend in Module 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 Aanvragen voor vernieuwing van de inschrijving

Aanvragen voor de vernieuwing van de inschrijving worden gemaakt ten minste 3 maanden vóór het verstrijken van de bestaande registratie en stelt de “Richtlijnen voor de vernieuwing van de handelsvergunning licentie voor een vervolg

Farmaceutisch product”

1.4.4 Aanvraag tot wijziging van een geregistreerd product

Aanvragen voor wijziging van een geregistreerd product moet worden gemaakt volgens de eisen “NAFDAC

Variatie Guidelines”

1.5 Indiening van de

Aanvragen voor de registratie van producten voor de markt is verleend, moet worden ingediend bij NAFDAC. Voor producten die bedoeld zijn voor het in de handel brengen in een bepaald land, wordt de aanvraag in dat land aan het hoofd van de NMRA worden gestuurd.

1.6 AANMELDINGSKOSTEN

Kosten van de aanvraag worden betaald voor elke ingediende aanvraag. -Dit is volgens de goedgekeurde NAFDAC tarief.

Anderen kunnen in rekening worden gebracht door verschillende land MRA's als hun wetgeving vereist.

1.8 tijdlijnen

Volledig ingevulde aanvragen voor versnelde registratie (Lokaal geproduceerd en alleen Priority Medicines), Bericht Goedkeuring Variatie en Vernieuwing van de inschrijving zal binnen worden verwerkt 90 werkdagen na ontvangst van de aanvragen. Compleet nieuwe toepassingen zullen binnen worden verwerkt 12 maanden na ontvangst van de aanvraag. De aanvrager vereist zal zijn om alle gevraagde aanvullende gegevens te verstrekken binnen 6 maanden.

In het geval dat extra tijd nodig is, een formeel verzoek moet worden ingediend.

1.9 Intrekking van een verzoek

Als de aanvrager niet om schriftelijke reacties te leggen aan vragen binnen 6 maanden vanaf de datum van hun uitgifte, Het wordt geacht dat de aanvrager de aanvraag ingetrokken of query zijn heruitgegeven voor een tweede keer en de aanvrager onbevredigende respons, het product zal worden gediskwalificeerd en de aanvraag afgewezen. De aanvrager zal moeten opnieuw solliciteren.

1.10 GELDIGHEID VAN REGISTRATIE

De registratie van een farmaceutisch product is geldig voor vijf (5) jaar tenzij anders schorsen of intrekken NAFDAC, of ingetrokken door aanvrager.

1.11 BEROEP

Elke persoon die benadeeld door een beslissing met betrekking tot een aanvraag voor een VHB van een farmaceutisch product kan binnen twee (2) maanden vanaf de datum van de kennisgeving van het besluit, stappen te ondernemen schriftelijk aan NAFDAC en aanvullende gegevens aan de oproep te steunen in te dienen.

Documentatie ter ondersteuning van het verzoek van de fabrikant om een ​​regelgevend beslissing in beroep wordt geplaatst in Module 1.1.5 van de CTD.

1.1.5 van de CTD.

NAFDAC Templates

Quality Templates

1. Quality totale overzicht – product dossier (QOS-PD)

2. Kwaliteit informatie samenvatting (QIS)

Bioequivalentie Template

1. Bioequivalentie Trial gegevens Vorm (TIF)

2. Biowaiver Aanvraagformulier ( BAF )

een. NAFDAC BCS Biowaiver Template

b. NAFDAC Extra Strength Biowaiver Template.

labeling Templates

1. Bijsluiter (PIL)- Template

2. Samenvatting van de productkenmerken (SPC) Sjabloon

3. NAFDAC Template Label

administratieve sjablonen

1. Letter of Access voor CEP

2. Letter of Access voor APIMF

[1] De term “ingewikkeld FPP” omvat steriele producten, Dosisinhaler producten, Droogpoederinhalator producten en transdermale afgiftesystemen. Andere specifieke producten onder “ingewikkeld FPP” omvatten ritonavir / lopinavir FDC tabletten en FDC's die rifampicine of artemisinin.

VOLGENDE STAP?

Het voorgaande geeft slechts een overzicht en op geen enkele wijze een juridisch advies. Lezers wordt geadviseerd om specifieke professionele begeleiding te verkrijgen.

OVER LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, een zakelijke en commerciële advocatenkantoor in Nigeria, is het venster voor de fabrikanten, exporteurs, en distributeurs van gereguleerde voedsel en geneesmiddelen op zoek naar licenties in Nigeria en die toegang zoeken tot de Nigeriaanse markt. Wij zijn de one-stop-shop voor juridische dienstverlening naleving en due diligence in Nigeria. Wij bieden onze klanten met juridische begeleiding door elke stap van de handel proces en daarbuiten.

Voor meer informatie over het Voedsel- Lex Artifex LLP te leren & drug (F&D) Helpdesk en hoe we de vertegenwoordiging u kunnen bieden in Nigeria, mail austublieft: lexartifexllp@lexartifexllp.com; telefoontje +234.803.979.5959.