![Rejestracja produktów farmaceutycznych w Nigerii wytycznych dla rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii wskazówkach dotyczących jakości rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii Lex Artifex LLP, Kancelaria w Nigerii, wprowadziła F&D Helpdesk, aby pomóc osobom i firmom zaangażowanym w produkcję, dystrybucja, eksport i import żywności regulowane i narkotyków w spełnieniu wymogów określonych przez Narodową Agencję Nigerii do Food and Drug Administration i Kontroli ("NAFDAC"). Publikacja ta zawiera wytyczne jakościowe dla rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii. Potwierdzenie Agencja udziela wsparcia technicznego Światowej Organizacji Zdrowia (KTO), West African Organizacja Zdrowia (WAHO) oraz Międzynarodowa konferencja w sprawie harmonizacji (ICH) w rozwoju tej wytycznej. Cel ten artykuł zawiera wskazówki dotyczące przygotowania składania regulacyjnych Rejestracji Leków Stosowanych u Ludzi w Nigerii, zgodnie z powszechnie przyjętym formacie i wspólnych wymagań osiągnięte poprzez procesy Międzynarodowej Rady Harmonizacji (ICH) wymogu regulacyjnego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi. W szczególności, Dokument ma na celu dostosowanie wymogów Agencji składania regulacyjnej za rejestrację leków stosowanych u ludzi z napędem Harmonizacji w ramach Wspólnoty Gospodarczej Państw Afryki Zachodniej zakotwiczone przez Organizację Zdrowia Afryki Zachodniej (WAHO). Therefore, wprowOUTnie tego dokumentu będzie ostatecznie pomóc w dalszej; Przygotowanie składania regulacyjnych dla produktów farmaceutycznych poprzez dostarczanie wskazówek dotyczących organizacji i formatowanie dokumentacji produktu. Przyjęcie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD) opracowany w ramach procesów ICH i przyjęty przez Światową Organizację Zdrowia w programie wstępnej kwalifikacji WHO i Zachodnioafrykańskiej Organizacji Zdrowia w promowaniu harmonizacji wymagań regulacyjnych dotyczących rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi · Promowanie harmonizacji przepisów w państwach członkowskich ECOWAS; Współpraca i dzielenie się wśród leków agencji regulacyjnych dostarczenie wytycznych na innych wymagań technicznych i ogólnych wymagań rozwinąć aktywnych składników farmaceutycznych informacji (API) oraz gotowych produktów farmaceutycznych; Ułatwia łatwość składania i oceny; Ulepszony dostęp do wysokiej jakości olejku medycynie; Promocja bardziej przejrzysty wykaz systemem regulacyjnym SKRÓTY AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Aktywny składnik farmaceutyczny APIMF aktywny składnik farmaceutyczny Master File .ATC Anatomiczny terapeutycznych and Chemical Classification CEP świadectwa zgodności wydane przez Europejską Dyrekcję ds Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej (EDQM) Certyfikat CPP Produktu Farmaceutycznego CTD Wspólny Dokument Techniczny DMF Drug Master File ECOWAS Wspólnota Gospodarcza dla Państw Afryki Zachodniej FPP Gotowe Produkty Farmaceutyczne Dobra Praktyka Wytwarzania GMP HIV Wirus Ludzkiego Niedoboru Odporności ICH Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji Wymogów Technicznych dla Rejestracji Leków Stosowanych u Ludzi INN International Nazwa niezastrzeżona MA Dopuszczenie do obrotu NCE Nowe podmioty chemiczne NMRA Krajowy organ regulacyjny ds. leków OTC Leki dostępne bez recepty PIL Ulotka informacyjna dla pacjenta POM Leki wydawane na receptę ChPL Podsumowanie charakterystyki produktu WAHO Zachodnioafrykańska Organizacja Zdrowia WHO Światowa Organizacja Zdrowia WNIOSEK O REJESTRACJĘ PRODUKTÓW FARMACEUTYCZNYCH W NIGERII Język Wnioski dotyczące produktów ubiegających się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu należy składać w języku angielskim. W przypadkach, gdy istnieje konieczność przetłumaczenia dokumentu z oryginalnym języku angielskim, dokładność tłumaczenia jest obowiązkiem wnioskodawcy i tłumaczenia są uwierzytelniane przez certyfikowanego specjalistę w kraju pochodzenia. Dane Prezentacja Dokumentacja powinna zostać złożone w postaci elektronicznej i powinna być zgodna z formatu CTD. Osobne foldery powinny być tworzone dla poszczególnych modułów i podfolderów dla różnych odcinków CTD wewnątrz każdego modułu. Dokumenty należy składać w formacie PDF z możliwością wyszukiwania z wyjątkiem QIS, który powinien być w MS Word. Odniesienia i teksty · Należy przestrzegać międzynarodowych standardów cytowania odniesień w dowolnej części dossier. Najnowsze wydanie z dowolnego źródła odniesienia, określając rok wydania muszą być stosowane. · Piśmiennictwo powinno być cytowane zgodnie z aktualnym wydaniem Uniform Requirements for Manusscripts Submitted to Biomedical Journals, Międzynarodowy Komitet Czasopisma medyczne Redakcja (icmje). · Akronimy i skróty należy zdefiniować przy pierwszym użyciu w każdym module. Tam gdzie konieczne, zwłaszcza do badań analitycznych, Specyfikacje i procedury, kopii odpowiednich części źródła odniesienia(s) musi być obejmuje. · Wszystkie procesy wewnętrzne cytowane w dokumentacji muszą być zwalidowane i przytoczone odpowiednie odniesienia. Aby ułatwić wytwarzanie PD, Wytyczne te są zorganizowane zgodnie ze strukturą wspólnego dokumentu technicznego ICH - jakość (M4Q) guideline. Tekst M4Q (CTD-Q) Wytyczne zostały przekształcone dosłownie w tych wytycznych w pogrubioną czcionką, z niewielkimi modyfikacjami, aby pomieścić terminologii NAFDAC i obejmują pewien tekst, które byłyby odpowiednie dla wyrobów farmaceutycznych, szczególnie: a) „Substancja lek” jest zastąpiona „aktywny składnik farmaceutyczny” albo „API” b) „Produkt leczniczy” zastępuje się „gotowego produktu farmaceutycznego” lub „FPP”. c) „Aplikacja” jest zastąpiona dokumentacji „produktów” i „PD”. d) „Produkt skojarzona” zastąpiono „kombinacja stała” dawki „lub” FDC. Dodatkowe wytyczne przez NAFDAC który pochodzi z wytycznych WHO w sprawie przedłożenia dokumentacji na MultiSource (generic) finished product, po pogrubiony tekst reprodukwytyczne4Q (CTD-Q) guideline (2), drukowany jest w zwykłym tekście, aby łatwo odróżnić od tekstu ICH i jest wliczone w celu zapewnienia większej jasności oczekiwania NAFDAC dotyczącymi treści PD. Takie podejście ma na celu ułatwienie identyfikacji i pochodzenie tekstu w tych wytycznych (i.e. z ICH lub WHO). Zawartość tych wytycznych należy czytać w powiązaniu z odpowiednimi informacjami opisaną w innych istniejących lub dokumenty referencyjne WHO i wytycznych ICH. Jakość istniejących interfejsów API i odpowiednich produktów MultiSource nie powinny być gorsze od nowych interfejsów API i innowatora (comparator) FPPs. Therefore, zasady wytycznymi ICH, które są użyte w niniejszym dokumencie oraz w innych wytycznych, które mogą w równym stopniu odnoszą się do istniejących interfejsów API i produktów MultiSource. Literatura naukowa może być odpowiednia do spełnienia wymagań dla niektórych informacji lub parametry przedstawione w niniejszych wytycznych (e.g. kwalifikacja określonych zidentyfikowanych zanieczyszczeń). Furthermore, wymagań określonych w pewnych odcinkach może mieć zastosowanie proponowanego API lub FPP. W takich sytuacjach, streszczenie lub pełne odniesienia do literatury naukowej powinno być zapewnione, lub niestosowanie wymagane informacje powinny być wyraźnie oznaczone na załączonej nocie objaśniającej. Wytyczne dotyczące formatu Zalecenia przedstawione w wytycznych WHO ogólnego zgłoszenia Wytyczne dotyczące składania dukończony produktMultiSource (generic) finished product: Format ogólny: przygotowanie dokumentacji technicznej produktów w powszechnym formacie dokumentu powinna być stosowana dla formatu i prezentacji PD. Może istnieć wiele przypadków, w których powtarzanie sekcji mogą być uznane za właściwe. Ilekroć odcinek jest powtarzany, Należy wyjaśnić, co odnosi siCTD-Q sekcji tworząc wyróżniający tytuł w nawiasach za M4Q (CTD-Q) nagłówek wytyczna, e.g. 3.2.S Substancja lecznicza (lub API) (name, Producent A). Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące prezentacji informacji w module Jakości dla różnych scenariuszy, które mogą wystąpić: The Open part (non-proprietary information) każdego APIMF zawsze powinny być zawarte w całości w PD, jako załącznik do 3.2.S. Dla FPP zawierających więcej niż jedną API, jedna sekcja kompletna „3.2.S” powinno być zapewnione dla jednego API, następnie jeszcze pełnej części „3.2.S” dla każdego z innych interfejsów API. Dla wielu producentów z API, jedna sekcja kompletna „3.2.S” należy przewidzieć API od jednego producenta, a następnie innym kompletnej sekcji „3.2.S” dla API od każdego z pozostałych producentów API. Za FPP z wielu atutów (e.g. 10, 50, 100 mg) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinny być zaopatrzone w informacje o różnych mocnych dostarczone w podrozdziałach. Jedna kompletna kopia PD powinny być zapewnione dla każdej siły FPP. Dla FPP z wielu systemów zamykania opakowania (e.g. butelek i blistry Urządzenie) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinien być wyposażony informacji do różnych prezentacji dostarczone w podrozdziałach. Dla wielu FPP (e.g. Tabletki i produkt pozajelitowego) oddzielna dokumentacja jest wymagana dla każdego FPP. Dla FPP dołączonej rozcieńczalnika(s) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinno być zapewnione za FPP, następnie informacje z rozcieńczalnikiem(s) w oddzielnej części „3.2.P”, as appropriate. Dla FPP jedną sekcję współ-pęcherze całkowitego „3.2.P” powinno być zapewnione dla każdego produktu. STRUKTURA CTD formatu informacji w CTD jest zorganizowana w szeregu dokumentów strukturalnych, które są z kolei zorganizowane w modułach. Wytyczne Organizacja M4 z pytań i odpowiedzi Wspólny dokument techniczny i ICH ogólnych stanowi definicję dokumentu i wskazówek dotyczących spisu treści (ToC) formatowanie, odsyłaczy w CTD oraz paginacji dokumentu, segregacja i sekcja numeracja. STÓŁ 1: GŁÓWNE Nagłówki sekcji we wspólnym dokumencie technicznym (CTD) Ilość FORMAT Tytuł i głównej sekcji Nagłówki 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.Module 1: Administracyjnych oraz informacji o produkcie List Spis treści (Modules 1 to 5) Zastosowanie Informacja o produkcie Podsumowania regionalne elektroniczny przegląd dokumentów próbkę produktu(s) (jeśli są dostępne w momencie składania) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Tabela podsumowuje CTD treści (Modules 2 to 5) CTD Wprowadzenie Ogólne podsumowanie jakości Przegląd niekliniczny Przegląd kliniczny niekliniczny i tabelaryczne Podsumowania Podsumowanie kliniczne 3.1 3.2 3.3 Module 3: Tabela jakości treści z modułem 3 Ciało danych literaturze 4.1 4.2 4.3 Module 4: Niekliniczne badania nie sprawozdań wymaganych do spisu treści Modułu 4 Raporty leki generyczne Badanie Piśmiennictwo 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Badanie kliniczne Reports równoważności biologicznej lub spisu treści Modułu 5 Biowaiver wymagane dla leków generycznych jak obowiązującego tabelaryczny wykaz wszystkich badań klinicznych Clinical Study Raporty Bibliografia Moduł 1 (INFORMACJE ADMINISTRACYJNE I WYROBÓW) 1.0 list motywacyjny: · List motywacyjny powinien towarzyszyć wszelkim danym przekazywanym do organu regulacyjnego. List motywacyjny powinien jasno określać, co jest złożone, w tym odniesienie do pisma żądanie (if applicable) oraz krótki opis pakietu. · List motywacyjny nie powinien zawierać żadnych informacji naukowych. · Każdy dokument prawny, do którego odsyłają się odniesienia, powinien być wyraźnie określony w liście przewodnim, oraz następujące informacje powinny być zawarte: • Typ aplikacji, określić, czy nowy, odnowienie lub zmianę; • NMRA numer wniosku (wydane przez NMRA); • Data zatwierdzenia regulacyjnych, jeśli dotyczy. • Nazwa handlowa, DCI, dawkowanie, prezentacja, dosage form; • Nazwa producenta • nazwa wnioskodawcy • Liczba próbek złożony List motywacyjny próbka znajduje się w załączniku B: FORMY 1.1 Tabela zawartości modułu aplikacji w tym 1 (module 1-5) Tabela treści (ToC) dla całej dokumenToCji regulacyjnej powinny być umieszczone w tej sekcji. Należy wymienić wszystkie dokumenty zawarte w modułach 1-5. Moduł TOC specyficzne jest dołączony do każdego modułu. 1.2 informacje o aplikacji 1.2.1 List motywacyjny 1.2.2 Formularz rejestracyjny 1.2.3 Certyfikat Incorporation 1.2.4 Pełnomocnictwo 1.2.5 Notarialnie Oświadczenie wnioskodawcy. (Wnioskodawca powinien oświadczyć, że informacje są prawdziwe i poprawne. Informacje na temat nazwy, stanowisko i podpis wnioskodawcy, dane produktów powinny być dostarczone w formie aktu notarialnego oświadczenia i powinno być datowane, podpisane i opieczętowane przez notariusza) 1.2.6 Pełnomocnictwo Umowa / Umowa Manufacturing 1.2.7 Certyfikat produktu farmaceutycznego 1.2.8 Certyfikat Dobrej Praktyki Wytwarzania 1.2.9 WYTWÓRCA 1.2.10 Dowody z rejestracji znaku towarowego 1.2.11 Roczna Licencja superintendent farmaceuty do praktyki 1.2.12 Zaświadczenie o rejestracji i przechowywania Pomieszczenia 1.2.13 Dowody Poprzedni dopuszczenie do obrotu (If applicable) 1.2.14 Zaproszenie List do Inspekcji GMP 1.2.15 Kopia świadectwa zgodności z Farmakopei Europejskiej (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 Biowaiver Zapytanie w związku z prowadzeniem BCS oparte badanie biodostępności 1.2.18 Biowaiver wniosek w związku z prowadzeniem badań biodostępności dodatkową moc 1.3. Informacje o produkcie 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Kopię Charakterystyki Produktu Leczniczego (SmPC) is to be placed in this section. Kiedy zmiany są wymagane w trakcie oceny, wymagana jest odnotowany w wersji poprawionej ChPL. Adnotacje powinny zidentyfikować wszystkie zmiany dokonane, zarówno w stosunku do ostatniego zatwierdzonego ChPL lub w odpowiedzi na wniosek złożony przez organ regulacyjny. 1.3.2. oznakowanie (zewnętrzny & wewnętrzne etykiety) · Wszystkie etykiety pojemników, w tym wewnętrznej i zewnętrznej etykiety, powinny być dostarczone w tej sekcji. · Powinno to obejmować etykiety dla wszystkich mocnych stron, Formy dawkowania i rozcieńczalniki odtwarzające. · Gdy w trakcie przeglądu wymagane są dodatkowe poprawki, odnotowany w wersji zmienionej etykiecie może wniosek, i powinna być umieszczona w tym punkcie. 1.3.3. pakiet Insert (znany również jako informacja dla pacjenta PIL) · Kopia ulotki informacyjnej dla pma być umieszczony w tym punkcien this section. 1.4. Podsumowania regionalne 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Informacja jakość Podsumowanie (QIS) 1.5. Przegląd elektronicznych dokumentów Elektroniczne wersje aplikacji są zachęcani albo przeszukiwania w formacie Portable Document Format (PDF). Ten dokument elektroniczny powinien być zapisany na płycie CD-ROM. Wszystkie media elektroniczne złożone do wspierania narkotyków dokumentu regulacyjnego powinny być umieszczone w tej sekcji 1.6. Próbki · Próbkę produktu w tym samym opakowaniu przeznaczoną do celów handlowych należy dołączyć wraz ze zgłoszeniem. Należy pamiętać, że opakowanie mock-up mogą być stosowane, gdy Wspólny Dokument Technicznyukt nie jest dostępny. Module 2: Common Technical Document (CTD) Moduł podsumowania 2 Obejmuje następujące 7 Sekcje. dla MultiSource (generic) pharmaceutical promodułyModules 2.4-2.7 zazwyczaj nie są potrzebne. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 Wprowadzenie CTD 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Przegląd niekliniczny 2.5 Przegląd kliniczny 2.6 Scenariusz i niekliniczny Tabelaryczne streszczenia 2.7 Podsumowanie kliniCTD Tabela Zawartość Table of Contents (Module 2-5) Spis treści modułu 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD Wprowadzenie Wprowadzenie powinno zawierać nazwę zastrzeżoną, niezastrzeżone nazwy lub nazwa zwyczajowa substancji leczniczej, Nazwa firmy, dosage form(s), strength(s), route of administration, a proponowane wskazanie(s). Należy krótko opisać zawartość modułów 2 to 5 wraz z odpowiednimi odnośnikami do nich. 2.3 Ogólne podsumowanie jakości Quality Ogólne podsumowanie (QOS) jest podsumowaniem że następujący zakres i zarys Ciała danych w module 3. QoS obejmuje sekcji API (2.3.S), sekcję FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) i Informacji Regionalnej (2.3.R). QOS nie powinny zawierać informacje, dane lub uzasadnienia, które nie zostało już uwzględnione w module 3 lub w innych częściach CTD. Szablon QOS-PD powinny być zakończone zgodnie z wytycznymi w tym dziale. Patrz ICH M4Q (R1). 2.3. S substancji leczniczej przypadku produktu leczniczego zawierającego więcej niż jedną substancję leczniczą, Informacje zawarte w module 2.3.S.1 do 2.3.S.7 należy złożyć dla każdej substancji leczniczej, jednoznacznie identyfikujący nazwę substancji i producentem w tytule każdego modułu. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) Informacje z modułu 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, adres fizyczny, i.e., teren) Informacje z modułu 3.2.S.2 Informacje na temat producenta, • Podaj nazwę, adres i odpowiedzialność każdego producenta, including contractors, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i testowania. • Krótki opis procesu produkcyjnego (including, for example, odniesienie do związków wyjściowych, krytyczne etapy, i przerób) i kontrole, które mają doprowadzić do rutynowej i powtarzalnej produkcji materiału(s) odpowiedniej jakości; to może być w postaci schematu blokowego. • A flow diagram, jak przewidziano w 3.2.S.2.2; • opis źródła i materiał wyjściowy i surowców pochodzenia biologicznego stosowane w produkcji API, jak opisano w 3.2.S.2.3; • świecące krytyczne produkty pośrednie, jak opisano w 3.2.S.2.4; • opis sprawdzania i / lub oceny procesów, jak to opisano w pkt 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Podsumowanie interpretacji dowodów struktury i izomerii, jak opisano w 3.2.S.3.1, should be included. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie danych zawartych w 3.2.S.3.2, z reprezentacją graficzną, w stosownych przypadkach należy uwzględnić. 2.3. S.4 Kontrola substancji leczniczej (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), procedur analitycznych, i walidacji powinny być zawarte. Specyfikacja z 3.2.S.4.1 powinny być dostarczone. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizuje z 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Wzorce lub materiały odniesienia (name, manufacturer) Informacje z 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. Zamknięcie systemu S.6 Container (name, manufacturer) Krótki opis i omówienie informacji, z 3.2.S.6 powinny być zawarte. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Ta sekcja powinna zawierać podsumowanie badań przeprowadzonych (conditions, batches, analytical procedures) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, retest data lub okres trwałości, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, jak opisano w 3.2.S.7.2, should be included. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P gotowego produktu farmaceutycznego 2.3. P.1 Opis i skład produktu leczniczego (name, dosage form) Informacje z pkt 3.2.P.1. Skład z pkt 3.2.P.1. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) Omówienie informacji i danych z 3.2.P.2 powinny być przedstawione. Oraz tabelaryczne zestawienie składu preparatów stosowanych w próbach klinicznych oraz przedstawienie profili uwalniania należy zapewnić, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Informacja powinna zawierać od 3.2.P.3: • Informacje na temat producenta. • Krótki opis procesu wytwarzania i kontroli, które mają na celu uzyskanie w rutynowej i powtarzalnej produkcji produktu o odpowiedniej jakości. • A flow diagram, jak przewiduje 3.2. P.3.3. • Krótki opis walidacji i / lub ewaluacji procesu, as described in 3.2. P.3.5. 2.3. Kontrola P• Diagramform) Krótkie podsumowanie na jakość substancji pomojak opisano wpisano w 3.2.P.4, should be included. 2.3. Kontrola P.5 od produktu leczniczego (name, dosage form) A brief summary of the justification of the specification(s), podsumowanie procedur analitycznych oraz walidacji,Krótkie podsumowanie uzasadnienia specyfikacjine. Specification(s) z 3.2.P.5.1 powinny być dostarczone. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizy przeprowadzone pod 3.2.P.5.4, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, powinny zostać włączone. 2.3. P.6 Wzorce lub materiały odniesienia (name, dosage form) Informacje z 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. P.7 system zamykanitabelaryczne prezentacjasage form) Krótki opis i omówienie informacji zawartych w 3.2.P.7 powinny być zawarte. 2.3. P.8 Stability (name, dosage form) Podsumowanie badań podejmowanych (conditions, batches, analytical procedures) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków z bpartietaprocedury analityczneanych powinny być włączone. Wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia i, if applicable, w użyciu należy podać warunki przechowywania i okres przydatności do spożycia. Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should bz graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwel, jak opProtokół trwałości po zatwierdzeniud. 2.3. Appendices 2.3. Informacja regionalna 2.4. Niekliniczne Przegląd Przegląd niekliniczny powinno zapewnić zintegrowany ogólną analizę informacjZałączniki 4. In general, Przegląd niekliniczny nie powinna przekraczać około 30 stron. Przegląd niekliniczny powinny być przedstawione w następującej kolejności: • Przegląd strategii badań nieklinicznych • Farmakologia • Farmakokinetyka Toksykologia • • przegląd i wnioski zintegrowana • Wykaz literatury odwołuje się do Zintegrowanego Omówienie i wnioski powinny jasno określić cechy ludzkiego farmaceutycznych, jak wykazano w badaniach nieklinicznych i docierają logiczne, dobrze uzasadnione wnioski wspierające bezpieczeństwo produktu dla zamierzonego zastosowania klinicznego. Biorąc farmakologię, pharmacokinetics, i toksykologia wyniki pod uwagę, implikacje tych nieklinicznych ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania u ludzi z branży farmaceutycznej powinny być przedyskutowane (i.e., zastosowanie do znakowania). ICH M4S (R2) Module 2.4 zawiera wytyczne dotyczące treści Przegląd niekliniczne. Informacje nieklinicznych w Module 2.4 i moduł 4 Nie jest zwykle wymagana MultiSource (generic) produkty lecznicze. Jednak w niektórych przypadkach, takich jak zmiany w profilu zanieczyszczeń bezpieczeństwo, badania oceniające bezpieczeństwo powinny być prowadzone. 2.5 Przegląd kliniczny Przegląd kliniczny ma zapewnić krytyczną analizę danych klinicznych w Wspólnego Dokumentu Technicznego. Przegląd kliniczny koniecznie odnosić się do danych aplikacji znajdujących się w kompleksowej Podsumowania klinicznego, poszczególne sprawozdania z badań klinicznych (I E3), oraz inne istotne raporty; ale powinien przede wszystkim przedstawić wnioski i konsekwencje tych danych, i nie należy ich rekapitulacji. konkretnie, klinicznym podsumowaniu należy dostarczyć szczegółowe podsumowania faktycznych informacji klinicznej w CTD, a Przegląd kliniczny powinien dostarczyć zwięzłe omówienie i interpretację tych ustaleń wraz z innymi istotnymi informacjami (e.g., istotne kwestie dane zwierzę lub jakości produktów, które mogą mieć implikacje kliniczne). Przegląd kliniczny powinien być przedstawiony w następującej kolejności: Table of Contents 2.5.1 Product Development Uzasadnienie 2.5.2 Przegląd Biofarmacji 2.5.3 Przegląd Farmakologii Klinicznej 2.5.4 Przegląd skuteczności 2.5.5 Przegląd Bezpieczeństwa 2.5.6 Korzyści i ryzyka Wnioski 2.5.7 Piśmiennictwo ICH M4E (R1) Module 2.5 zawiera wytyczne dotyczące treści Przegląd Klinicznej. Module 3: Jakość Moduł jakości opiera się na strukturze i ilustrujące wyjaśnień, które są opisane w ICH M4Q (R1). Tekst jest powielany wyłącznie z dokumentem w przypadkach, w których pożądane jest podkreślenie. 3.1 Table of Contents (Module 3) Spis treści należy podać lokalizację każdego raportu badawczego w module 3 3.2. S Ciało Danych - Substancja lecznicza Poniższe informacje mogą być przekazywane jako informacja dla API stosownie: Option 1 - Potwierdzenie API Opcji dokumentu wstępnej kwalifikacji 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Mistrz aktywny składnik farmaceutyczny pliku (APIMF) Opcja procedura 4 - Pełne szczegóły w dokumentacji produktu dla produktu leczniczego zawierającego więcej niż jedną substancję leczniczą, informacje powinny być składane dla każdej substancji leczniczej. W przypadku odesłania do CEP, wnioskodawca musi dostarczyć pisemną z uchwytu CEP. List dostępu powinny być dostarczone w module 1.2.16. Dowody WHO wstępnej kwalifikacji powinny być również dostarczone na podstawie niniejszej sekcji, gdy dotyczy. Wnioskodawca powinien wyraźnie wskazywać na początku sekcji API (w PD i QoS-PD) w jaki sposób informacje na API dla każdego producenta API jest złożony. Informacje API przedłożone przez wnioskodawcę lub FPP producenta powinna zawierać następujące elementy w zależności od użytych opcji. Option 1: Potwierdzenie API dokumencie kwalifikacji wstępnej. Pełna kopia Potwierdzenie dokumentu API wstępnej kwalifikacji powinny być dostarczone w module 1, wraz z prawidłowo wypełnionym polu zezwolenia w imieniu producenta lub wnioskodawcę FPP. Wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. Właściwości S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości API, które nie są kontrolowane przez producenta specyfikacji API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2 - jeśli sterylność FPP bazuje na sterylnej produkcji API po czym dane dotyczące procesu sterylizacji wraz z pełnych danych walidacji należy zapewnić. - 3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech - badania w celu określenia ich polimorfy i rozkład wielkości cząstek, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S.4.1 Specyfikacja - specyfikacje producenta FPP tym wszystkie testy i granicach specyfikacji producenta API oraz wszelkich dodatkowych badań i kryteriów akceptacji, które nie są kontrolowane przez producenta specyfikacji API, takich jak odmiany polimorficzne i / lub rozkładu wielkości cząstek. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedury analityczne i walidacja - wszelkie metody stosowane przez producenta FPP oprócz tych w specyfikacji producenta API. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S.7 stabilności - dane potwierdzające okres ponowny jeśli albo proponowany okres do ponownego badania to dłużej lub proponowane warunki przechowywania w podwyższonej temperaturze i wilgotności do badanej zakwalifikowane APIŚwiadectwo przydatności Farmakopei Europejskiejn MOBILErmacopoeia (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Oświadczenie o dostępie do CEP powinny być należycie wypełnione przez posiadacza CEP w imieniu producenta FPP lub wnioskodawcę do WHO prekwalifikacji leków zaprogramowany, który odnosi się do CEP. In addition, pisemne zobowiązanie powinno być uwzględnione, że wnioskodawca poinformuje NAFDAC w przypadku, gdy jest wycofywany CEP. Należy również być potwierdzony przez zgłaszającego, że wycofanie CEP będzie wymagać dodatkowego uwzględnienia wymagań dotyczących danych API do obsługi PD. Pisemne zobowiązanie należy dołączyć kopię CEP w module 1. Wraz z CEP, wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, with data summarizz danymi przedstawiono w QoS PDści S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości z API, które nie są kontrolowane przez CEP i Ph. Monograph, e.g. solubilities and polyrozpuszczalności i polimorficzne zgodnie z wytycznymi w tym dzialenienie struktury i innych cech - badania w celu zidentyfikowania polimorficzne (z wyjątkiem przypadku gdy CEP określa postać polimorficzna) i rozkład wielkości cząstek, wherzgodnie z wytycznymi zawartymi w tej sekcjin this section. 3.2. S.4.1 Specyfikacja - specyfikacje producenta FPP tym wszystkich testów i ograniczeń CEP i Ph. Monografia, a wszelkie dodatkowe badania i kryteria przyjęcia, które nie są kontrolowane w CEP i Ph. Monograph, takie jak polimorfy i / lub rozkładu wielkości cząstek. 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 procedury analityczne i walidacja - dla metod stosowanych przez producenta FPP oprócz tych w CEP i Ph. Monograph. 3.2. S.4.4 S.4.4 analizy partii - wyniki dwóch partii w skali pilotowej najmniejonwykazując zgodność ze specyfikacją API producenta FPP. S.5 RS.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia - informacja o wzorcach producenta FPP2.S.6 System zamykania opakowania - specyfikacje tym opisy i identyfikacji części opakowań podstawowych, z wyjątkiem gdzie CEP określa system zamykania opakowania, a wnioskodawca deklaruje zamiar korzystać z tego samego systemu zamykania opakowania. 3.2.S.7 Stabilność - z wyjątkiem gdzie CEP określa termin ponownego badania, który jest taki sam lub dłuższy niż zaproponowane przez wnioskodawcę, Warunki przechowywania są takie same lub w podwyższonej temperaturze i wilgotności niż zaproponowane przez zgłaszającego. W przypadku sterylnych API, Dane dotyczące procesu sterylizacji API tym walidacji danych powinny być zawarte w PD. Option 3: Aktywny składnik farmaceutyczny plik mistrz (APIMF) Szczegółowe informacje na temat pAPIMFury chemii, manufacturing process, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API może być przedstawiony jako APIMF producenta API w takich przypadkach, the Open part (non-proprietary information) musi być zawarte w całoOtwarta część zniezastrzeżone informacjeition, producent lub wnioskodawca FPP należy wykonać następujące sekcje w PD-PD i QoS w pełni zgodnie z wytycznymi zamieszczonymi ile nie wskazano inaczej w odpowiednich sekcjach: Ogólne informacje S.1.1-S.1.3 Produkcja S.2 producenta(s) S.2.1 Opis procesu wytwarzania i procesu KONTROLNE S.2.2 krytycznych etapów i produkty pośrednie S.2.4 wyjaśnienia struktury i inne cechy S.3.1 Zanieczyszczenia S.3.2 kontroli standardów API S.4.1-S.4.5 pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego S.5 Stosuje systemie zamykania S.6 Stabilność S.7.1-S.7.3 obowiązkiem wnioskodawcy w celu zapewnienia, że pełna APIMF (i.e. zarówno otwartej części i ograniczonej części producenta API skarżącego) jest dostarczany do NAFDAC bezpośrednio przez producenta API oraz że wnioskodawca ma dostęp do odpowiednich informacji w APIMF dotyczącej bieżącej produkcji API. Kopię listu dostępu powinny być dostarczone w module PD 1. posiadacze APIMF mogą korzystać z wytycznych przewidzianych opcji „Pełne dane w PD” dla przygotowania odpowiednich sekcjach otwartej lub ograniczonej części ich APIMFs. Należy odnieść również do wytycznych WHO w APIMF Seria Raportów Technicznych, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Pełne szczegóły w informacji PD na 3.2.S aktywnych składników farmaceutycznych sekcjach, wraz ze wszystkimi szczegółamiOpcjai, manufacturing process, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API, należy złożyć w PD jak opisano to w dalszych częściach tych wytycznych. QoS-PD należy zużyć do sekcji 3.1 tych wytycznych. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1 Nomenklatura (name, manufacturer) Informacje na temat nomenklatury substancji czynnej powinny być dostarczone. For example: • Zalecany Międzynarodowy nazwę powszechnie stosowaną (ZAJAZD); • Nazwa nieopisane jeśli dotyczy; • S.1 Informacje ogólnes); • Firma lub laboratorium kod; • Inne niezastrzeżone nazwy(s), e.g., nazwa krajowa, Nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN), Japoński Zaakceptowany Nazwa (JAN); Brytyjski Zatwierdzone Nazwa (BAN), i Chemical Abstracts Service (CAS) Numer rejestru. Nazwy chemiczne wymienione powinny być zgodne z tymi, które pojawiają się w literaturze naukowej i umieszczonych na informacji na etykietach produktów (e.g. w charakterystyce produktu leczniczego (SmPC) i ulotka dla pacjenta, znany również jako ulotce informacyjnej dla pacjenta (PIL)). Gdzie istnieje kilka nazw preferowany nazwa powinna być wskazana. 3.2. Struktura S.1.2 (name, manufacturer) Wzór strukturalny, tym względnej i absolutnej stereochemii, wzór cząsteczkowy, a względna masa cząsteczkowa powinna mieć. Informacje te powinny być zgodne z informacjami w sekcji 3.2. S.1.1. dla API występujących soli masę cząsteczkową w postaci wolnej zasady lub kwasu powinna być również. 3.2. Właściwości S.1.3 ogólne (name, manufacturer) Struktura, formuła molekularna, ciężar cząsteczkowy, a wzór strukturalny określa. Centra chiralne jeśli zidentyfikowane. Informacje te mogą być wykorzystywane w opracowywaniu specyfikacji, Przy formułowaniu FPP i testowania dla celów uwalniania lub stabilności. Właściwości fizyczne i chemiczne czynnych należy omówić, w tym opisie fizycznym, rozpuszczalność w typowych rozpuszczalnikach (e.g. woda, alcohols, dichloromethane and acetone), ilościowo wodny Profil rozpuszczalności pH (e.g. pH 1.2–6.8, dawka / objętość rozpuszczalność), polymorphism, pH i wartości pKa, ultraviolet (UV) maksima absorpcji, a molowy współczynnik absorpcji, melting point, współczynnik załamania światła (dla cieczy), Współczynnik higroskopijność i podzielono (patrz tabela QoS-PD). Lista ta nie jest wyczerpująca, ale stanowi wskazówkę co do rodzaju informacji, które mogą być zawarte. Niektóre z najbardziej istotnych właściwości należy uznać za API są omówione poniżej bardziej szczegółowo. Opis fizyczny Opis fizyczny powinien zawierać występ, Kolor i stan fizyczny. form stałych powinny być identyfikowane jako produkty krystaliczne lub amorficzne (zobacz 3.2.S.3.1 celu uzyskania dalszych informacji na temat stałych form API). Rozpuszczalność i ilościowo rozpuszczalność w wodzie od pH: następujące powinny być dostarczone do wszystkich wariantów składania danych API. Rozpalkoholeodichlorometan i acetonzczalników należy zapewnić (e.g. w wodzie, alcohols, dichloromethane and acetone). Rozpuszczalności w całym zakresie pH fizjologicznego (pH 1.2–6.8) w kilku buforowane media powinny być dostarczone w mg / ml. Jeśli ta informacja nie jest łatwo dostępna (e.g. od literaturze), powinno być generowane w domu. For solid oral dosage forms, wielkość dawki / rozpuszczalność powinna być podana określa się według wzoru: Największa siła dawkowania (mg) Dawka / objętość rozpuszczalność = Minimalne stężenie leku (mg / ml) * * odpowiadającej najniższej rozpuszczpH 1.2-6.8eślonej przez fizjologicznym zakresie pH (pH 1.2–6.8) i temperatura (37 ± 0.5 ° C). Według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), dobrze rozpuszczalne (lub wysoce rozpuszczalne w wodzie) API są te o objętości dawki / rozpuszczalności ≤ 250 ml. For example, związek A ma, jako najniższej rozpuszczalności w 37 ± 0,5 ° C,, 1.0 mg / ml przy pH 6.8 i jest dostępny w 100 mg, 200 mg i 400 mg mocne. Ten interfejs nie będzie uważany BCS wysoce rozpuszczalne API w objętości dawki / rozpuszczalność jest większa 250 ml (mg0 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml). Polimorfizm Zgodnie z zaleceniami zawartymi w ICH CTD-Q Pytania i odpowiedzi / kwestii lokalizacyjnych dokument (5) poniższa lista wyjaśnia, gdzie konkretne dane powinny znajdować się w PD: ■ Postać polimorficzna(s) obecna w proponowanym czynnych należy wymienić w sekcji 3.2. S.1.3. ■ W opisie procesu wytwarzania i kontroli procesów (3.2.S.2.2) Należy wskazać polimorficzną forma jest wykonana, where relevant. ■ Odniesienia literaturowe i badania przeprowadzono w celu identyfikacji potencjalnych polimorficzne formy automatycznie, łącznie z wynikami badań, powinny być dostarczone w sekcji 3.2. S.3.1. ■ W przypadku postać polimorficzna ma być określone lub ograniczone (e.g. dla interfejsów API, które nie są BCS wysoce rozpuszczalne i / lub gdzie polimorfizm został zidentyfikowany jako problem), dane powinny być zawarte w 3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5. Dodatkowe informacje są zawarte w odnośnych sekcjach niniejszych wytycznych. Rozkład wielkości cząstek Zgodnie z zaleceniami zawartymi w ICH CTD-Q Pytania i odpowiedzi / kwestii lokalizacyjnych dokument (5), Badania przeprowadzono w celu określenia rozkładu rozmiarów cząstek czynnych powinna być dostarczona w sekcji 3.2.S.3.1 (odnosi się do tej części tych wytycznych dla dalszych informacji). Informacje z literatury danych uzupełniających i wynika ze szczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączone do tej sekcji. Odnoszą się do wytycznych ICH: Q6A i Q6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 producenta(s) (name, manufacturer) The name, address, S.2 Produkcjaof each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, etykietowanie, Testy i przechowywanie czynnych należy wymienić. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. frezowanie API) this should be clearly indicated. Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy w miejscu wydobycia lub produkcji(s) involved (including block(s) i jednostki(s)), rather than the administrative offices. Numer telefonu(s), numer faksu(s) oraz adres e-mail (es) should be provided. Ważny pozwolenia na wytwarzanie powinno być dostarczone do produkcji API. If available, świadectwo zgodności z GMP powinny być dostarczone w PD modułu 1. 3.2. S.2.2 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (name, Manufacturer) Opis procesu wytwarzania API oznacza zobowiązanie wnioskodawcy do produkcji API. Na przykładte powinny być dostarczone do właściwego opisu procesu wytwarzania i procesu kontroli. For example: Schemat technologiczny procesu syntetycznego(es) Należy przewidywać, że zawiera wzory cząsteczkowe, obciążniki, zakresów wydajności, Struktury chemiczne związków wyjściowych, intermediates, Odczynniki i API odzwierciedla stereochemia, i określa warunki pracy i rozpuszczalniki. Sekwencyjna narracja proceduralny procesu produkcyjnego należy składać. Narracja powinna zawierać, for example, ilości surowców, solvents, katalizatory i reagenty odbijającej reprezentatywnej partii na skalę do komercyjnego wytwarzania, identyfikacja krytycznych etapów, Kontrola procesu, sprzęt i warunki pracy (e.g. temperature, ciśnienie, pH, i czas). Alternatywne procesy powinny być wyjaśnione i opisane na tym samym poziomie szczegółowości, jak proces podstawowy. kroki ponownego przetworzenia powinny zostać zidentyfikowane i uzasadnione. Wszelkie dane na poparcie tego uzasadnienia należy albo odwołania lub złożone w pkt 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF może być wskazany dla informacji poufnych. W tym przypadku, jeśli Szczegółowe informacje przedstawiono w części z ograniczeniami, Informacje dostarczane do tej części PD obejmuje sieć (w tym struktur cząsteczkowych i wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki) oraz krótki opis procesu produkcyjnego, ze szczególnym naciskiem na końcowych etapach, w tym procedur oczyszczających. However, sterylnych API, pełne dane na temat walidacji procesu sterylizacji powinny być dostarczone w ramach Otwartego (w przypadkach, gdy nie ma dalszej sterylizacji produktu końcowego). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Jak omówiono w ICH Q7 oraz sprawozdanie techniczne WHO, seria, No. 957, Annex 2, punkt, w którym materiałem wyjściowym API wprowadzić do procesu produkcyjnego jest punktem wyjścia dla zastosowania z wymaganiami GMP. API sam materiał wyjściowy musi być zaproponowane i jego wybór uzasadniony przez producenta i zaakceptowane jako takie przez asesorów. Materiałem wyjściowym API powinny być proponowane biorąc pod uwagę złożoność cząsteczki, bliskości materiału początkowego API końcowego API, Dostępność materiale wyjściowym API jako chemicznego handlowej i kontroli jakości umieszczony na materiale wyjściowym API. Uzasadnienie to powinno być udokumentowane w dokumentacji i być dostępne do wglądu przez inspektorów NAFDAC GMP. W przypadkach, gdy materiał wyjściowy jest API kompleks cząsteczki i tylko minimalną liczbę etapów syntezy z końcowego API, Kolejnym cząsteczka zwana materiał wyjściowy do syntezy powinny być proponowane i jego wybór uzasadnione przez wnioskodawcę. Jako materiał wyjściowy w syntezie określa się punkt początkowy w procesie produkcyjnym na API, który zostanie opisany w zgłoszeniu. Wnioskodawca powinien proponować i uzasadnia których substancje powinny być traktowane jako materiały wyjściowe do syntezy (sekcja 3.2.S.2.3 dalszych wskazówek). W przypadku, w którym prekursorem API otrzymanej przez fermentację, czy jest pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, Taką cząsteczkę można uznać za substancję wyjściową API, niezależnie od złożoności. Synteza jeden etap może być przyjęta w wyjątkowych przypadkach, for example, w której materiał wyjściowy API objęte CEP, lub w których materiał wyjściowy jest API API akceptowane przez procedury kwalifikacji wstępnej APIMF lub API w WHO wstępnej kwalifikacji Leków ZAPROGRAMOWANEGO, lub gdy struktura API jest tak prosty, że synteza w jednym kroku może być uzasadnione, e.g. etambutol lub etionamid. Oprócz szczegółowego opisu procesu produkcyjnego, za ICH M4Q, odzyskiwanie materiałów, if any, powinny być opisane w szczegółach w etapie, w którym są one wprowadzone do procesu. operacje odzyskiwania powinny być odpowiednio kontrolowane tak, że poziomy zanieczyszczeń nie zwiększa się z czasem. W celu odzyskania rozpuszczalników, każde przetwarzanie, aby poprawić jakość odzyskanego rozpuszczalnika powinna być opisana. Jeśli chodzi o zawracanie filtratu (ługi macierzyste) uzyskanie drugich upraw, Informacje te powinny być dostępne na maksymalnych czas przechowywania roztworów macierzystych i maksymalną liczbę razy materiał może być poddane recyklingowi. Dane dotyczące poziomów zanieczyszczeń należy zapewnić, aby uzasadnić zawracanie filtratu. Gdzie istnieje wiele zakłady produkcyjne są wykorzystywane przez producenta jeden API, pełne zestawienie w formie tabeli należy przedstawić porównanie procesów na każdym z miejsc i podkreślenie różnic. Wszystkie rozpuszczalniki stosowane do wytwarzania (w tym do oczyszczania i / lub etap krystalizacji(s)) powinny być wyraźnie oznakowane. Rozpuszczalniki stosowane w końcowych etapach powinna mieć wysoką czystością. Zastosowanie odzyskanych rozpuszczalników w końcowych etapach oczyszczania i / lub krystalizację nie jest zalecane; however, ich zastosowanie może być uzasadnione prezentacji wystarczającej danych dowodzących odzyskanych rozpuszczalników spełnia odpowiednie normy przedstawione w ICH Q7. Wiele form polimorficznych lub amorficznych zidentyfikowano, Postać wynikające z syntezy należy stwierdzić. W przypadku, gdy wielkość cząstek jest uznawana za krytyczną cechą (zobacz szczegóły 3.2.S.3.1) Sposób rozdrabniania ziaren(s) (e.g. mielenia lub mikronizacji) należy opisać. Uzasadnienie powinno być dostarczone do zastosowania alternatywnych procesów produkcyjnych. Alternatywne procesy powinny być wyjaśnione na tym samym poziomie szczegółowości, jak w przypadku procesu pierwotnego. należy wykazać, że szarże uzyskiwane przez alternatywnych sposobów mają ten sam profil zanieczyszczeń otrzymany przez głównej procedury. Jeśli profil zanieczyszczeń otrzymany różne należy wykazać, że produkt odpowiada wymaganiom opisanych w S.3.2. Jest możliwe dostarczenie informacji o wytwarzaniu w skali pilotowej, pod warunkiem, że jest przedstawicielem skali produkcji i skala-up jest zgłaszane bezpośrednio do NAFDAC zgodnie z wymaganiami wytycznych z odmianami NAFDAC. 3.2. Kontrola S.2.3 materiałów (name, manufacturer) Materiały stosowane do wytwarzania API (e.g. surowy materiał, starting materials, solvents, reagents, katalizatory) należy wymienić określając gdzie materiał stosuje się w procesie. Informacje na temat jakości i kontroli tych materiałów powinny być dostarczone. Informacje wykazujące, że materiały spełniają noPoniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API igdzie wszystkie szczegóły zawarte są w dokumentacji przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego sekcji. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Materiał API wyjściowa powinna być w pełni scharakteryzowany, a odpowiednie dane techniczne i uzasadnia, including, at a minimum, kontrola tożsamości, assay, Zawartość zanieczyszczeń i innych krytyczną cechą materiału. Dla każdego materiału wyjściowego API, nazwa i adres zakładu produkcyjnego(s) of the manufacturer(s) Należy wskazać. Zwięzły opis przygotowania materiału wyjściowego API powinny być dostarczone dla każdego producenta, tym rozpuszczalników, katalizatory i reagenty stosowane. Pojedynczy zestaw specyfikacji powinny być proponowane dla materiału wyjściowego, które stosuje się do materiału ze wszystkich źródeł. Wszelkie przyszłe zmiany w API producentów materiałów począwszy, sposób przygotowania lub specyfikacji powinny zostać zgłoszone. Jak wskazano w pkt 3.2.S.2 istnieją sytuacje, w których materiał wyjściowy dla syntezy powinny także być zdefiniowane. In general, Materiał wyjściowy do syntezy opisanej w PD powinny: a) być syntetyczny prekursor jednym lub większej liczbie etapów syntezy przed końcowym API pośredniej. kwasy, podstawy, sole, estry i podobne pochodne API, jak również partnera wyścigu pojedynczego enancjomeru API, nie uważa się za końcowy pośrednich; b) być dobrze scharakteryzowana, wyizolowane i oczyszczone z substancji struktury pełni wyjaśnione w tym jego retereochemicznej (when applicable); c) mają dobrze określone dane, które zawierają między innymi jeden lub więcej specyficznych testów tożsamości i badania i ograniczenia testu i określonych, nieokreślone i zanieczyszczenia ogółem; d) być wprowadzane jako istotnego fragmentu konstrukcyjnego do struktury API. Kopie specyfikacji dla materiałów stosowanych w syntezie, ekstrakcja, Izolacjaodczynniki oczyszczania powinny być dostarczone w PD, łącznie substratów, reagents, solvents, Katalizatory i odzyskanych. Potwierdzenie powinno być zapewnione, że specyfikacje stosuje się do materiałów wykorzystywanych na każdym miejscu wytwarzania. Certyfikat analizy materiał wyjściowy do syntezy należy zapewnić. Podsumowanie informacji na temat materiałów wyjściowych powinny być dostarczone w QOS-PD. Przenoszenie się zanieczyszczeń materiałów wyjściowych do syntezy w końcowym czynnych należy uwzględnić omówione. List poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzający API i materiały wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania API bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt. Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności z zaleceniami dotyczącymi zakaźnej encefalopatii (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. Kontrole S.2.4 krytycznych etapów i półproduktów (name, manufacturer) Critical steps: Testy i kryteria akceptacji (z uzasadnieniem wraz z danymi eksperymentalnymi) przeprowadza się w krytycznych etapów określonych w 3.2.S.2.2 procesu produkcyjnego, aby upewnić się, że proces jest kontrolowany należy zapewnić. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, z wyjątkiem informacji, które są istotne również dla wnioskodawcy. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Należy zidentyfikować krytyczne etapy. Mogą one obejmować: etapów, w których znaczące zanieczyszczenia są usuwane i wprowadzane; kroki wprowadzenia istotną cząsteczkowej elementu konstrukcyjnego, takiego jak centrum achiralne lub otrzymany w głównym przemiany chemicznej; kroki mające wpływ na właściwości półprzewodnikowe i jednorodności czynnych, które mogą być odpowiednie do stosowania w stałych postaciach dawkowania. Specyfikacje dla półproduktów wyodrębnianych powinny być dostarczone i powinny obejmować badania i kryteria przyjęcia tożsamości, czystość i analiza, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 poprawności i / lub oceny procesów (name, manufacturer) poprawności i / lub oceny procesu badania na przetwarzanie aseptyczne i sterylizacji należy uwzględnić. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to tPoniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API gdzie pełne dane są dostępne w dokumentacjition for submission of API information where full details are provided in the dossier. Oczekuje się, że procesy produkcyjne dla wszystkich interfejsów API są właściwie kontrolowane. Jeśli API wytwarza się sterylne kompletny opis należy zapewnić aseptycznego przetwarzania i / lub metod sterylizacji. Opis kontroli stosowanych w celu utrzymania sterylności API podczas składowania i transportu należy również podać. Alternatywne procesy powinny być uzasadnione i opisane (patrz wskazówki w 3.2.S.2.2 do poziomu szczegółowości oczekiwanej). 3.2. Rozwój procesu S.2.6 ManufacturinGdzie stosowana jest procedura APIMFkusja należy dostarczyć istotnych zmian dokonanych w procesie wytwarzania i / lub miejsca wytwarzania czynnych sS.3 Charakteryzacjaji biodostępność porównawczej lub biowaiver, scale-up, pilot, and, if available, skali produkcyjnej. Należy odnieść się do danych zawartych w sekcji API 3przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PDnsidered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech (name, manufacturer) Potwierdzenie struktury oparte na, e.g. droga syntezy i analizy spektralnej należy zapewnić. Informacje takie jak potencjał izomerii, określenie stereochemii, lub potencjał polimorficznych tworzących należy również uwzględnić. Wyjaśnienie struktury PD powinien obejmować zapewnienie jakości (QA) uwierzytelnione kopie widm, Przydziały pików i szczegółowa interpretultrafioletowy z badań przeprowadzonych w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury API. QOS-PD powinien zawierać wykaz przeprowadzonych badań i wnioski z badań (e.g. czy wyniki wspierać proponowaną strukturę). Dla interfejsów API, które nie są opisane w Farmakopei oficjalnie uznaną, Badania przeprowadzone w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury chemicznej zawierają zwykle analizy elementarnej, podczerwony (IR), ultraviolet (UV), magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) oraz widma masowego (MS) studies. Inne testy mogą obejmować rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej (XRPD) i różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). Dla API, które są opisane w oficjalnie uznaną farmakopeę jest zazwyczaj wystarczająca, by zapewnić kopii widma IR API każdej z proponowanych producenta(s) prowadzony równocześnie z urzędowo uznaną normą odniesienia farmakopei. Patrz sekcja 3.2.S.5 Szczegółowe informacje na temat dopuszczalnych norm lub materiałów referencyjnych. Izomeria / stereochemia Gdy API chiralny, należy określić, czy poszczególne stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, są stosowane w biostudies porównawczych, i informacje powinny być podane co do stereoizomeru API, który ma być stosowany w FPP. Gdzie istnieje potencjalna możliwość stereoizomerii, dyskusji powinno być uwzględnione z możliwych izomerów, które mogą wynikać z procesu produkcji i uzyskanej w etapach, w których został wprowadzony chiralności. Należy ustalić identycznie z izomerów API do tego API w produkcie porównawczym. Informacje dotyczące właściwości fizycznych i chemicznych mieszaniny izomerów lub pojedynczego enancjomeru, należy zapewnić, as appropriate. Specyfikacji API powinien zawierać testowanie w celu zapewnienia izomeryczną tożsamość i czystość. Potencjał interkonwersji izomerów w mieszaninie izomerycznej, lub racemizację pojedynczego enancjomeru należy omówić. Gdy pojedynczy enancjomer automatycznie zostaje podniesione nie Farmakopei API, jednoznacznym dowodem konfiguracji absolutnej centrów asymetrycznych należy zapewnić, takie, jak określono za pomocą promieni rentgenowskich monokryształu. Jeśli, w oparciu o strukturę API, nie ma możliwości stereoizomerii, wystarczy zawierać oświadczenie w tej sprawie. Polimorfizm Wiele API może występować w różnych postaciach fizycznych, w stanie stałym. Polimorfizm charakteryzuje się zdolnością API istnieć jako dwa lub większą liczbę faz krystalicznych, które mają różne ułożenia i / lub konformacje cząsteczek w sieci krystalicznej. Bezpostaciowe ciało stałe składa się z nieuporządkowanych układów cząsteczki i nie posiadają rozróżnialną sieć krystaliczną. Solwaty postacie krystaliczne zawierają stechiometryczne lub nonstoichiometric ilości rozpuszczalników. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest woda, włączone solwaty są także powszechnie znane jako hydraty. Postacie polimorficzne tego samego związku chemicznego różnią się strukturą wewnętrzną, a w stanie stałym, therefore, mogą posiadać różne właściwości chemiczne i fizyczne, w tym pakowanie, termodynamiczny, spektroskopowe, kinetyczny, Właściwości mechaniczne i międzyfazowe. Właściwości te mogą mieć bezpośredni wpływ na obróbkę API, farmaceutyczną możliwość wytwarzania i jakość produktu, a wydajność, w tym stabilność, rozpuszczania i biodostępność. Nieoczekiwane pojawienie się lub zniknięcie polimorficznej formie może prowadzić do poważnych następstw farmaceutyczne. Oczekuje się, że kandydaci zamierzający zarejestrować produkty z producentami NAFDAC API i mieć odpowiednią wiedzę na temat polimorfizmu API stosowanych i / lub wyprodukowanych. Informacje na temat polimorfizmu może pochodzić z literatury naukowej, patenty, kompendia lub inne odniesienia do określenia, czy polimorfizm jest problemem, e.g. dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS. W publikowanych danych brak w API, które nie są dobrze rozpuszczalne BSC, polimorficzne przesiewowych będą niezbędne w celu określenia, czy API może występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej. Polimorficzne przesiewowe przeprowadza się na ogół za pomocą badań nad krystalizacją stosując różne rozpuszczalniki i warunki. Liczne metody mogą być stosowane do scharakteryzowania postaci polimorficznych API. Wykazanie nie podobnej konstrukcji, za pośrednictwem pojedynczego kryształu dyDSCkcji promieniowania rentgenowskiego jest obecnie uważany za ostatecznych dowodów polimorfizmu. XRPD może być również wykorzystane do zapewnienia jednoznacznego dowodu polimorfizmu. Inne metody, w tym mikroskopia, Analiza termiczna (e.g. DSC, Analiza termograwimetryczna i gorącym etapie mikroskopii) i spektroskopię (e.g. IR, Raman, i półprzewodnikowy jądrowy rezonans magnetyczny (SSNMR)) są przydatne do dalszej charakteryzacji postaci polimorficznych. Gdzie polimorfizm jest problemem, wnioskodawcy lub producentów API powinien wykazać, że zastosowanie odpowiedniej metody, zdolne do rozróżnienia różnych polimorfów, jest dla nich dostępny. Drzewo decyzyjne 4 z ICH Q6A mogą być stosowane, jeżeli to konieczne i przesiewanie 4(2) mogą być stosowane do badania czy różne formy polimorficzne posiadają różne właściwości, które mogą mieć wpływ na skuteczność, Dostępność biologiczna i stabilność FPP, oraz określenie, czy korzystny polimorf powinien być monitorowany w czasie przechowywania i uwalniania API. Gdzie nie jest preferowanym polimorf, Kryteria akceptacji powinny być włączone do specyfikacji API, aby zapewnić równoważność polimorficzne materiału handlowego i z partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Polimorficzny charakterystyka partii API stosowanych w porównawcS.2.2badań biodostępności lub biowaiver w wyżej wymienionych sposobów należy zapewnić. Sposób stosowany do sterowania postać polimorficzną należy wykazać, że specyficzne dla korzystnych postaci. Polimorfizm może również obejmować produkty upłynniania lub nawodnienia (Wiadomo także jako polimorfy pseudo). Jeśli API stosuje się w postaci solwatowanej, następujące informacje powinny być dostarczone: ■ Specyfikacje dla API bezrozpuszczalnikowy w 3.2.S.2.4, jeśli związek jest syntetyczny prekursor; ■ Dane dla rozpuszczone API tym odpowiednich granicach w stosunku wagowym do rozpuszczalnika API (z danymi do wsparcia proponowane limity); ■ opis metody stosuje się do wytwarzania solwatu 3.2. S.2.2. Rozkład wielkości cząstek dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS zawarta w stałych FPP, lub ciekłe FPP zawierającą nierozpuszczony API, rozkład wielkości cząstek materiału może mieć wpływ na właściwości in vitro i / lub in vivo zachowania FPP. Rozkład wielkości cząstek może być też istotne w wykonaniu postaci dawkowanej (e.g. Dostarczanie inhalatory), osiągnięcia jednorodności zawartości w tabletkach o niskich dawkach (e.g. 2 mg lub mniej), żądaną gładkość w preparatach ocznych i stabilności zawiesin. Jeśli rozkład wielkości cząstek jest ważnym parametrem (e.g. jak w powyższych przypadkach), Wyniki dochodzenia kilku partiach API należy podać, w tym charakterystyka partii (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. specyfikacje API powinny obejmować kontrole rozkładu wielkości cząstek w celu zapewnienia spójności z materiału w partii (es) stosowany w porównawczych badań biodostępności i biowaiver (e.g. limity d10, D50 i D90). Kryteria powinny być ustalone statystycznie, na podstawie odchylenia standardowego wyników badań z wcześniej wymienionych badaniach. Poniższy przykład podano w celach poglądowych, jako możliwych kryteriów akceptacji na granicach rozkładu wielkości cząstek: ▪ d10 nie więcej niż (NMT) 10% całkowitej ilości mniejszej niż X mikrometrów; ▪ D50 XX jim XXX um; ▪ D90 nie mniej niż (NLT) 90% całkowitej objętości mniejszej niż XXXX urn. Inne kontrole rozkładu wielkości cząstek może być uznane za dopuszczalne, jeżeli jest to naukowo uzasadnione. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Zanieczyszczenia (name, manufacturer) Informacje na temat zanieczyszczeń powinny być dostarczone. Szczegóły dotyczące zasad kontroli zanieczyszczeń (e.g. reporting, identification and qualification) są przedstawione w ICH Q3a, Wytyczne zanieczyszczeń Q3B i Q3C (10-12). Informacje dodatkowe opracowania na niektóre z elementów opisanych w wytycznych ICH przedstawiono poniżej. Niezależnie od tego, czy średnia farmakopei zastrzeżono, dyskusji powinno być zapewnione z potencjalnymi i rzeczywistych zanieczyszczeń wynikających z syntezą, wytwarzanie lub rozkładu API. Powinno to obejmować substraty, by-products, intermediates, chiralny Zanieczyszczenia i produkty degradacji i powinien to nazwy chemiczne, Struktury i pochodzenie zanieczyszczeń. Dyskusja API Farmakopei nie powinno ograniczać się do zanieczyszczeń wymienionych w monografii API. Tabele w szablonie QAPInny być wykorzystywane do podsumowania informacji na temat APIrelated i zanieczyszczeń związanych z procesem. W QOSPD, termin „pochodzenie” odnosi się do tego, jak i gdzie zanieczyszczenie został wprowadzony (e.g. „Syntetyczny produkt pośredni z etapu 4 syntezę”albo„potencjał produktów ubocznych ze względu na przestawienie z kroku 6 w Synthesis”). Należy również wskazać, że zanieczyszczenie jest metabolitem API. Progi ICH zgłaszania, identification (można ustawić limit dla poszczególnych nieznanych zanieczyszczeń) i kwalifikacje są określane na podstawie potencjalnego narażenia na zanieczyszczenie, e.g. od maksymalnej dawki dobowej (MDD) of the API. Dla API są dostępne w różnych postaciach dawek i sił mających różne MDD, konieczne jest, że progi i odpowiednie kontrole do każdego z prezentacjami uznać, aby zapewnić, że ryzyko stwarzane przez zanieczyszczeń zostały rozwiązane. Osiąga się to zazwyczaj przy użyciu najwyższej potencjalny dzienny MDD, zamiast dawki podtrzymującej. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego maksymalna dawka godzinowa API powinien być również. Uznaje się, że API pochodzenia półsyntetycznego nie wchodzą w zakres wytycznych ICH zanieczyszczeń. However, W zależności od charakteru substancji czynnych i w zakresie etapów modyfikacji chemicznej, zasady dotraportowaniaonidentyfikacja i kwalifikacjarting, identification and qualification) mogłyby zostać rozszerzone do API pochodzenia półsyntetycznego. As an illustrative examplePonadtoej cząsteczka prekursora pochodzi z procesu fermentacji lub naturalne produkty pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, który następnie poddano reakcji kilka modyfikacji chemicznych, na ogół mieszczą się w zakresie wytycznych ICH zanieczyszczeń, natomiast API którego jedynym chemiczny etap był generalnie tworzenie soli z produktu fermentacji nie byłoby. Zrozumiałe jest, że istnieje pewna tolerancja dla tych typów interfejsów API. Identyfikacja zanieczyszczeń Uznaje przez farmakopei że API można uzyskać z różnych źródeł, a zatem może zawierać zanieczyszczenia nie uwzględniane podczas opracowywania monografii. Furthermore, zmiany w produkcji lub źródła może spowodować powstanie dodatkowych zanieczyszczeń, które nie są odpowiednio kontrolowane przez urzędowego monografii kompendiów. W rezultacie, każdy PD jest oceniana osobno rozważyć potencjalne zanieczyszczenia, którNMTogą wyniknąć z proponowanej trasy(s) syntezę. Z tych powodów ICH limity dla nieokreślonych zanieczyszczeń (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg na dzień wlot (którykolwiek jest niżej) API dla mającą MDD ≤ 2 g / dzień) są ogólnie zalecane, zamiast ogólnych limitów dla nieokreślonych zanieczyszczeń, które mogą pojawić się w oficjalnej monografii kompendiów, które potencjalnie mogłyby być wyższe niż obowiązującego limitu ICH. Kwalifikacja zanieczyszczeń Wytyczne ICH zanieczyszczeń powinien być konsultowany w przypadku opcji o zakwalifikowaniu zanieczyszczeń. Limit określstudia zidentyfikowanego zanieczyszczenia w oficjalnie uznanej farmakopei jest powszechnie uważane za kwalifikowane. Poniżej znajduje się dodatkowa opcja dla kwalifikacji zanieczyszczeń w istniejących API: Limit zanieczyszczenie występuje w istniejących API może być przyjęta przez porównanie wyników testów dla zanieczyszczeń występujących w istniejących API z obserwowanymi w produkcie innowacyjnym zastosowaniem takiego zatwierdzone, Stabilność wskazując procedurę analityczną (e.g. porównawczy (wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) studies). Jeżeli próbki produktu innowator nie są dostępne, profil zanieczyszczeń mogą być również w stosunku do różnych zakwalifikowane FPP z tej samej drogi podawania i podobnych cech (e.g. tabletki w porównaniu z kapsułką). Zaleca się, że badania prowadzone na porównywalnych próbkach (e.g. Próbki w podobnym wieku) abMateriały wyjściowejne porównanie profili zanieczyszczeń. Poziomy zanieczyszczeń generowanych z badań pod przyspieszone lub podkreślił warunki przechowywania innowatora lub zakwalifikowane FPP nie są uważane za akceptowalne / kwalifikacje. Określona zanieczyszczenie występuje w istniejących API za kwalifikujący jeśli ilość zanieczyszczenia w istniejącym czynnych odzwierciedla poziomy obserwowane w innowacyjnego lub zakwalifikowane FPP. Podstawą do ustalania kryteriów akceptacji podstawę uprzez produktyyteriów akceptacji dla zanieczyszczeń powinny być dostarczone. To jest ustanowiony przez rozważenie progów identyfikacyjne i kwalifikacje do zanieczyszczeń związanych z API (e.g. starting materials, by-products, intermediates, chiralny zanieczyszczenia lub produkty degradacji) i wartości granicznych dla zanieczyszczeń związanych z obróbką (e.g. Pozostałe rozpuszczalniki) zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ICH (e.g. Q3A, Q3C). Poziom kwalifikacje powinny być traktowane jako maksymalnego dopuszczalnego limitu. However, ograniczenia, które są znacznie szersze niż w rzeczywistości zdolność sposób wytwarzania są ogólnie zniechęcać. Z tego powodu, kryteria akceptacji są również ustawić biorąc pod uwagę rzeczywiste poziomy zanieczyszczeń znajdujących się w kilku partiach API od każdego producenta, w tym poziomy w partii stosowanych do badań porównawczych biodostępności lub biowaiver. Podczas raportowania wyników badań ilościowych, rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. W przypadku, gdy duża ilość partii były testowane dopuszczalne jest podsumowanie wyników wszystkich testowanych różnych wyników analitycznych partii. Jeśli nie są identyfikowane zanieczyszczeń wymienionych w oficjalnym monografii kompendiów, które nie są kontrolowane przez proponowanej procedurze in-house procedury analitycznej, uzasadnienie ich wyłączenia z rutynowych analiz powinny być dostarczone (e.g. „Zanieczyszczenia D, E i F, wymieniony w międzynarodowym Farmakopei (Ph.Int.) Monografia nie stanowią potencjalne zanieczyszczenia z proponowanego szlaku syntezy stosowane przez producenta X”). Jeżeli jest to dopuszczalne uzasadnienie nie można zapewnić należy wykazać, że procedura w domu sposób jest zdolny do rozdziału i detekcji zanieczyszczeń wymienionych w urzędowej monografii kompendiów na dopuszczalnym poziomie (e.g. 0.10%). Jeśli taka demonstracja nie można wykonać, Badanie jednorazowa powinna być przeprowadzona przy zastosowaniu metody zgodnie z farmakopeą ostatnich kilku partiach w celu wykazania braku zanieczyszczeń wymienionych w farmakopei. I Klasa II rozpuszczalnik(s) a przed ostatnim etapem procesu wytwarzania może zostać zwolnione z rutynowej kontroli, w specyfikacji API, jeśli jest odpowiedni uzasadnienie. Złożenie wyników wykazując mniej niż 10% limitu Q3C ICH (wariant I) rozpuszczalnika(s) W trzech kolejnych partii w skali produkcyjnej lub sześć kolejnych partii w skali pilotowej z API lub odpowiednim związkiem pośrednim, będą uważane za akceptowalne uzasadnienie. Ostatnie rozpuszczalniki krok stosowane w tym procesie powinny być zawsze regularnie kontrolowane końcowego API. Objaśnienia dotyczące dopuszczalnych granicach resztkowego rozpuszczalnika znajdują się ICH Q3C. Limit pozostałości trimetyloamina (HERBATA) jest albo 320 ppm na podstawie opcji Q3C ICH I lub 3.2 mg / dzień na podstawie dopuszczalnej dziennej ekspozycji (PDE). Brak znanej, ustalone wysoce toksycznych zanieczyszczeń (genotoksycznym) wykorzystane w procesie lub formowana jako produktu ubocznego powinna być omawiane i odpowiednie wartości graniczne należy zaproponować. Ograniczenia powinny być uzasadnione przez odniesienie do odpowiedniego dostępnego poradnictwa (e.g. EMEA / CHMP / QPC / 251344/2006 (13) lub Guidance USFDA dla Przemysłu. Genotoksyczne i rakotwórcze zanieczyszczenia substancjami i produktów leczniczych, Zalecane metody) lub poprzez zapewnienie bezpieczeństwa danych eksperymentalnych lub publikowane dane w recenzowanych czasopismach. Reszty katalizatorów metali stosowane w procesie wytwarzania i stwierdzono, że obecny w partii API mają być sterowane w specyfikacjach. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku metali, które są celowe składniki substancji farmaceutycznej (taki jak przeciwjonem soli) lub metale, które są stosowane jako zaróbka farmaceutyczna w FPP (e.g. pigment tlenku żelaza). Wytyczne w granicach specyfikacji pozostałości katalizatorów metali lub reagentów metaloorganicznych (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) lub innego równoważnego podejścia mogą być wykorzystywane w celu rozwiązania tego problemu. Wymóg zwykle nie stosuje się do obcych zanieczyszczeń metalowych, które są bardziej odpowiednie skierowane przez GMP, dobrych praktyk dystrybucji (PKB) lub inny odpowiedni przepis jakości, takich jak badania metali ciężkich w monografiach uznanych farmakopei, które obejmują zanieczyszczenia metalami pochodzących z produkcji sprzętu i środowiska. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Kontrola API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Specyfikacja (name, manufacturer) W specyfikacji API powinien mieć. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: „„A wykaz testów, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘Conformance to specifications’ means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Dane są krytyczne normy jakości, które są proponowane i uzasadnione przez producenta i zatwierdzone przez organy regulacyjne.”” Kopie specyfikacji API, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, w tym specyfikacje API od każdego producenta, jak również tych, producenta FPP. Specyfikacja API FPP producenta powinny być zestawione zgodnie z tabelą w szablonie QoS-PD pod nagłówkami: testy, acceptance criteria and analytical procedures (w tym rodzaju, sources and versions for the methods). ▪ Standardowe zadeklarowane przez wnioskodawcę mogą być oficjalnie uznanym standardem kompendia (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪ numer referencyjny specyfikacji i wersja (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Procedury analityczne, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC lub dyfrakcji laserowej), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP lub w domu) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. W przypadkach, w których istnieje więcej niż jeden producent API, specyfikacje API producenta FPP powinien być jeden skompilowany zestaw specyfikacji, która jest identyczna dla każdego producenta. Dopuszczalne jest, aby określić w opisie więcej niż jedno kryterium odbioru i / lub metody analityczne dla jednego parametru z stwierdzenie „API z producenta A” (e.g. w przypadku rozpuszczalników resztkowych). Wszelkie nierutynowa badania powinny być wyraźnie oznaczone jako takie i uzasadnione wraz z wnioskiem o częstotliwości niż rutynowych badań. Wytyczne ICH Q6A (6) przedstawia zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C i oficjalnie uznanych farmakopeach. 3.2. Procedury analityczne S.4.2 (name, manufacturer) Procedury analityczne do badania należy zapewnić API. Kopie procedur analitycznych własnym wykorzystywany do wygenerowania wyników badań podanych w PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Chyba że zostały zmienione nie jest konieczne, aby dostarczyć kopie oficjalnie uznane kompendiów procedur analitycznych. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC metody testowe / zanieczyszczeń, chromatografia gazowa (GC) metody) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania w domu procedur analitycznych producenta FPP do oznaczania resztkowych rozpuszczalników, assay and purity of the API, w punkcie 2.3.S.4.2 z QoS-PD. Inne metody stosowane do generowania testu i czystości dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Oficjalnie uznane metody kompendia nie muszą być zestawione chyba że zmiany zostały dokonane. Chociaż HPLC zazwyczaj uważa się metodą z wyboru w celu określenia zanieczyszczenia związane API-, inne metody chromatograficzne, takie jak chromatografia GC cienkowarstwowej (TLC) można również stosować w przypadku odpowiednio zatwierdzone. Do oznaczania substancji pokrewnych, Normy referencyjne powinny być normalnie dostępne dla każdego ze zidentyfikowanych zanieczyszczeń, Szczególnie znane jest toksyczny, a stężenie zanieczyszczeń powinny być ilościowo względem własnych wzorcami. Normy zanieczyszczeń mogą być uzyskane z farmakopei (Indywidualne zanieczyszczenia lub mieszaniny rozdzielczości), ze źródeł handlowych lub otrzymać w firmie. Uważa się, dopuszcza się stosowanie API jako zewnętrznym wzorcem w celu oszacowania poziomów zanieczyszczeń, przewidziane czynniki reakcji tych zanieczyszczeń są na tyle blisko, że API, i.e. pomiędzy 80 and 120%. W przypadkach, gdy współczynnik odpowiedzi jest poza tym zakresem może być nadal dopuszczalne wykorzystanie API, Nie współczynnik korekcyjny jest stosowany. Dane potwierdzające obliczenia współczynnika korekcyjnego powinny być zapewnione dla metody in-house. Nieokreślone zanieczyszczenia mogą być określone ilościowo stosując roztwór API jako standard odniesienia w stężeniu odpowiadającym granicy ustalonej dla poszczególnych zanieczyszczeń nieokreślonych (e.g. 0.10%). Test dla substancji pokrewnych w Ph.Int. Monografia na lamiwudynę służy jako typowy przykład. Testy systemu przydatność (SST) stanowią integralną część sposobu i służą do zapewnienia zadowalającej wydajności wybranego systemu chromatograficznego. Co najmniej, HPLC i GC metody czystości powinno zawierać SST do rozpoznawania i powtarzalności. W przypadku metod HPLC w celu kontrolowania zanieczyszczeń związanych API-, jest to zwykle wykonywane przy użyciu roztworu API o stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń. Rozdzielczość dwoma najbliższymi wymywanych pików jest zalecane. However, wybór alternatywnych szczytów mogą być stosowane, jeżeli uzasadnione (e.g. Wybór toksycznych zanieczyszczeń). In accordance with the Ph.Int. Sekcja dotyczących metod analizy test powtarzalności powinien obejmować akceptowalną ilość nastrzyki. Metody oznaczania HPLC powinien zawierać SST powtarzalności, a ponadto zarówno asymetrii piku, półek teoretycznych lub rozdzielczość. W przypadku metod TLC, z SST powinien zweryfikować zdolność układu do oddzielania i wykrywania analitu(s) (e.g. stosując plamka odpowiadająca czynnych w stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Walidacja procedur analitycznych (name, manufacturer) Analytical validation information, w tym dane doświadczalne dotyczące procedur analitycznych, stosowanych do badania APjak te proponowane do rutynowego testowania API przez producenta FPPanalitycznych stosowanych do wygenerowania wyników badań podanych w PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, metody GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używaneOznaczenie ilości i czystości APIdacji procedur analitycznych producenta FPP do oznaczenia pozostałości rozpuszczalników, assay and purity of the API, w punkcie 2.3.S.4.3 z QOSPD. Dalub 2.3.S.7.3lnienz QoS-PD metod stosowanych w celu wytworzenia oznaczania czystości i dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Różne źródła tego samego API lub FPP mogą zawierać zanieczyszczenia i / lub produkty degradacji, które nie zostały uznane w trakcie opracowywania monografii. Therefore, Sposób monografia i kompendiów należy wykazać za odpowiednie sterowanie profilu zanieczyszczeń API przewidywanego źródła(s). Na ogół nie jest konieczne weryfikacji metod testowych kompendiów API. However, specyficzność określonego sposobu testowania kompendiów należy wykazać, czy istnieją potencjalne zanieczyszczenia, które nie zostały wyszczególnione w monografii kompendiów. Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do kontrolowania zanieczyszczeń związanych API, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych zanieczyszczeń. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. dla testu lub określonych zanieczyszczeń), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. W przypadku metod zanieczyszczeń analizowana próbka powinna być API dodawano zanieczyszczeń w stężeniach równoważnych ich granice specyfikacji. Reference documents: ICH Q2. 3.2. Analizy S.4.4 wsadowe (name, manufacturer) Opis serii i wyniki analiz okresowych powinny być dostarczone. Dostarczone informacje powinny zawierać numer partii, batch size, data i miejsce produkcji odpowiednich partii API wykorzystywane w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver, Dane przedkliniczne i kliniczne (if relevant), stability, pilot, skalowanie w górę i, if available, production-scale batches. Dane te wykorzystywane są w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność w jakości API. Wyniki analizy powinno być dostarczone z co najmniej dwóch partii w skali pilotowej z co najmniej każdego proponowanego miejsca wytwarzania substancji czynnych i powinny zawierać wsad(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Porcję skali pilotowej powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży. Kopie świadectw analiz, zarówno od producenta API(s) a producent FPP, należy przewidzieć profilowanych partii i każdej firmy odpowiedzialnych za generowanie wyników badań powinny być zidentyfikowane. Wyniki testów FPP producenta powinny być podsumowane w QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. wyników nie testowano zgodnie ze specyfikacjami). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Uzasadnienie specyfikacji (name, manufacturer) Uzasadnienie specyfikacji API należy podać. Dyskusja powinna być dostarczana na włączenie niektórych testach, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kompendia zostały zmodyfikowaneQ3Ab zastąpione dyskusję z modyfikacjami lub metoda zastępcza(s) should be included. The justification for certain tests, Procedury aUVlityczne i kryteria akceptacji mogą omówiono w innych częściach PD (e.g. nieczystości lub rozkładu wielkości cząstek) i nie trzeba powtarzać tutaj, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, i oficjalnie uznane farmakopee. 3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia (name, manufacturer) Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania API należy podać. Informacje te powinny być dostarczone naMStandardzie referencyjnym(s) wykorzystywane do generowania danych w PD, jak również te, które mają być stosowane przez producenta FPP w rutynowych testów API i FPP. Źródło(s) wzorcami lub materiałów stosowanych w próbach API powinien mieć (e.g. te używane do identyfikacji, Próby testowe i czystość). Mogłyby one być klasyfikowane jako pierwotne lub wtórne standardów referencyjnych. Odpowiedni wzorzec odniesienia pierwotnego powinien zostać pobrany z oficjalnie uznane źródła farmakopei (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) gdzie istnieje, i numer partii należy podać. W przypadku, gdy średnia farmakopei zastrzeżono dla substancji czynnych i / lub FPP, podstawowy wzorzec odniesienia powinny być one uzyskane z farmakopei Kiedy dostępne. Podstawowe standardy referencyjne od oficjalnie uznanych źródeł Farmakopei nie wymagają dalszego wyjaśnienie strukturalną. Inaczej podstawowy standard może być partia z API, które zostały w pełni scharakteryzowane (e.g. IR, UV, NMR i spektrometria masowa (MS) ćwiczenie). Może być konieczne dalsze techniki oczyszczania, aby uczynić materiał odpowiedni do stosowania jako standard odniesienia chemiczny. Przez wymagania dotyczące czystości substancji odniesienia chemiczny zależeć od zamierzonego stosowania. Substancja chemiczna odniesienia zaproponowano test identyfikacji nie wymaga staranne oczyszczenie, ponieważ obecność małej procentowej zawartości zanieczyszczeń w substancji często nie ma zauważalnego wpływu na test. On the other hand, Substancje odniesienia chemiczne, które mają być stosowane w testach powinien posiadać wysoką czystością (Jak na przykład 99.5% w przeliczeniu na suchą lub woda / bezrozpuszczalnikowych oparciu). Bezwzględna zawartość pierwotnego wzorca odniesienia muszą być zadeklarowane i powinny być zgodne z systemem: 100% minus zanieczyszczenia organiczne (ilościowo za pomocą procedury testowej, e.g. HPLC albo DSC) minus nieorganiczne zanieczyszczenia minus lotne zanieczyszczenia przez straty przy suszeniu (Zawartość wody lub bez pozostałości rozpuszczalników). wtórny (lub w domu) wzorzec odniesienia mogą być stosowane poprzez wprowadzenie go na odpowiednim wzorcem odniesienia pierwotnego, e.g. dostarczając czytelnych kopii IR pierwotnego i wtórnego odniesienia normy uruchamiane równocześnie i zapewniając jego certyfikat analizy, teście tym określa się w stosunku do pierwotnego standardu odniesienia. Wtórny wzorzec odniesienia określa się często i oceniano zgodnie z przeznaczeniem z dodatkowymi procedurami inne niż te używane w rutynowych badaniach (e.g. Jeśli dodatkowe rozpuszczalniki używane w trakcie dodatkowego procesu oczyszczania, który nie jest wykorzystywany do celów rutynowej). Normy powinny być zwykle ustalone dla określonych zanieczyszczeń. Patrz 3.2.S.4.2 dodatkowych wytycznych. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container zamknięciu systemu (name, manufacturer) Opis systemu zamykania opakowania(s) should be provided, tym tożsamości materiałów budowlanych każs.7 Stabilność opakowania pierwotnego, i ich specyfikacje. The specifications should include description and identification (i najważniejsze wymiary z rysunkami, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Przydatność powinny być omawiane w odniesieniu do, for example, choice of materials, protection from moisture and light, Zgodność materiałów budowlanych z API, including sorption to container and leaching, i / lub charakterystyki materiałów budowlanych. Wytyczne WHO dotyczące opakowań dla produktów farmaceutycznych i oficjalnie uznanych farmakopeach powinny być konsultowane z zaleceniami dotyczącymi informacji opakowań dla API. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Specwarunkila podstawowych składników opakowania powinny być dostarczone i powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (e.g. IR). Kopie etykietach stosowanych na opakowaniu wtórnym API powinny być dostarczane i powinno zawierać warunki przechowywania. In addition, nazwę i adres producenta API powinny być podane na pojemniku, niezależnie od tego, czy poszukiwana nowych etykiet jest prowadzone na każdym etapie procesu dystrybucji API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Streszczenie powinno zawierać wyniki, for example, z badań degradacji przymusowej i warunkach stresowych, jak również wnioski dotyczące warunków przechowywania i terminu ponownego badania lub okresu trwałości, as appropriate. Wytyczne WHO Badania trwałości substancji czynnych i gotowych produktów farmaceutycznych powinny być konsultowane z zaleceniami na opakowaniu danych stabilności podstawowych wymaganych do prekwalifikacji API i FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, Celem badań trwałości jest: „Przedstawić dowody jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło.”Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników badań trwałości i związanych z nimi informacji (e.g. conditions, parametry testowania, wnioski i zobowiązania). Testy warunków skrajnych Jak wskazano w wytycznych ICH Q1a, stress testing API może pomóc w identyfikacji prawdopodobnych produkty degradacji, które, z kolei, Można przyczynić się do ustalenia drogi degradacji i wewnętrznej stabilności cząsteczki i sprawdzania zasilania stabilność wskazując procedur analitycznych. Charakter testów warunków skrajnych będzie zależeć od indywidualnej API i typu FPP zaangażowanych. testowania naprężeń mogą być przeprowadzane w pojedynczej partii API. Przykłady typowych warunkach stresu patrz rozdział 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, jak również, „Typowy zestaw badań ścieżek degradacji aktywnego składnika farmaceutycznego”, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Tabela A1. Celem testów warunków skrajnych nie jest całkowicie degradują API jednak spowodować rozpad występuje w niewielkim stopniu, zazwyczaj 10-30% utraty substancji czynnych według testu w porównaniu z niezdegradowanej API. Cel ten jest tak dobrany, że zachodzi pewne pogorszenie, ale nie na tyle, aby wygenerować produktów wtórnych. Z tego powodu warunki i czas trwania, konieczne może być zmieniany, gdy API jest szczególnie podatny do konkretnego czynnika stresu. Przy całkowitym braku produktów degradacji po 10 dzień API jest uznawany za stabilny w konkretnego stanu naprężeń. Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników testów warunków skrajnych i powinna zawierać warunki leczenia (e.g. temperatury, wilgotność względna, Stężenia roztworów i czasu trwania) i obserwacje dla różnych parametrów testowych (e.g. assay, produkty degradacji). Omówienie wyników należy podkreślić, czy bilans masy zaobserwowano. Testowanie stabilności zdjęcie powinno być integralną częścią testu wysiłkowego. Standardowe warunki opisane w ICH Q1B (22). Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API, wystarczające jest stwierdzenie „chronić od światła” na etykietach, zamiast fotograficznych badań stabilności, gdy system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronny. Kiedy dostępne dopuszczalne jest dostarczenie odpowiednich danych opublikowanych w literaturze naukowej (including, ale nie ograniczone do, WHO Public Assessment Reports (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPAR)) wspierać określonych produktów degradacji i ścieżek. Przyspieszony i badania długoterminowe dostępnych informacji dotyczących trwałości API w przyspieszonych i długoterminowe warunki przechowywania powinny być dostarczone, w tym informacji w domenie publicznej lub uzyskane z literatury naukowej. Należy zidentyfikować źródło informacji. Wymagane długoterminowe warunki przechowywania dla Apis 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Badania dotyczące proponowany okres ponowny ramach powyższych długookresowych warunków przechowywania zapewnia lepszą pewność trwałości API w warunkach łańcucha dostaw odpowiadających Nigerii warunków środowiskowych (i.e. strefa IVB). Alternatywne warunki powinny być poparte odpowiednimi dowodami, które mogą obejmować pozycje literaturowe lub badań in-house, wykazanie, że przechowywanie w 30 ºC jest nieodpowiedni dla API. Dla API przeznaczone do przechowywania w lodówce i te przeznaczone do przechowywania w zamrażarce, odnoszą się do wytycznych WHO stabilności w raporcie WHO Technical Series, No. 953, Annex 2. API, które mają być przechowywane w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków. W celu ustalenia terminu ponownego badania, Dane powinny być umieszczone na nie mniej, niż trzy partie co najmniej skali pilotowej. Partie powinny być wytwarzane na tej samej drodze syntezy jako partii produkcyjnych i za pomocą sposobu wytwarzania i procedury, które symuluje końcową być stosowany do produkcji partii. Program badań stabilności należy wyszczególnić, a wyniki z badań stabilności należy wyszczególnić w dokumentacji, w tabelach QoS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, System zamykania opakowania i zakończone (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Zakresy wyników analitycznych w stosownych przypadkach, a wszelkie tendencje, które zostały zaobserwowane powinny być zawarte. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Gdy metody różnią się od tych opisanych w S.4.2, Opisy i walidacji do metodologii stosowanej w badaniach stabilności należy zapewnić. The minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) są przedstawione w Tabeli 1. Table 1 Minimalne wymagane dane w momencie składania przechowywania dokumentacji (ºC) temperatura wilgotność względna (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Pośredni -a -a Dłuższa 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ° C / 65% ± 5% RH lub 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, Dane testowe i częstotliwość badania. Należy ustanowić proponowane oświadczenie przechowywania i okres przechowywania retest Stwierdzenie do wyświetlania na etykiecie, na podstawie oceny trwałości API. Wytyczne stabilności WHO obejmująProducentcanych sprawozdania magazynowych, które powinny być stosowane, gdy wspierane przez badania stabilności. Okres powtórnego powinna pochodzić od informacji stabilności i powinna być na etykiecie pojemnika. Po tym okresie ponownego badania partii substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w produkcji na FPP może zostać przebadana, a następnie, Jeśli, zgodnie ze specyfikacją, mogłyby zostać wykorzystane natychmiast (e.g. w ciągu 30 days). Jeśli ponownie przetestowane i uznane za zgodne, partia nie otrzyma dodatkowy okres odpowiadający czasowi ustanowiony na okres ponownego badania. However, partii API może zostać przebadana wielokrotne inna część użytej partii po każdej regularnych badań, tak długo, jak to w dalszym ciągu są zgodne ze specyfikacją. Dla API znane jest labilny (e.g. niektóre antybiotyki) bardziej właściwe jest ustanowienie okresu trwałości niż okres ponownego badania. Ograniczona ekstrapolacja danych w czasie rzeczywistym z długoterminowym warunków przechowywania poza obserwowanym przedziale do przedłużenia okresu ponownego badania można zrobić w momencie oceny PD, jeżeli jest to uzasadnione. Wnioskodawcy powinni zapoznać się z Q1E wytyczną ICH (23) Dalsze informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi odnośnie stabilności (e.g. if significant change was not observed within 6 miesięcy w warunkach przyspieszonych oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres ponownego badania mogłyby być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 po zatwierdzeniu protokołu stabilność i zobowiązanie trwałości (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Pierwotne badanie stabilności zaangażowanie Kiedy dostępne długoterminowe dane dotyczące stabilności na partiach pierwotnych nie pokrywają proponowanego okresu ponownego badania przyznanego w momencie oceny PD, zobowiązanie powinno być wykonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu ponownego badania. A written commitment (signed and dated) kontynuować długoterminowe badania w okresie ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji, gdy istotne. Stabilność zaangażowanie studies długotrwałe badania trwałości dla partii zobowiązania powinna być prowadzona za pomocą proponowanego okresu ponownego badania na co najmniej trzech seriach produkcyjnych. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Protokół trwałości dla partii zobowiązproducent być dostarczane i powinno obejmować, but not be limited to, następujące parametry: Ilość partii(es) i różnych wielkości partii, if applicable; istotne fizyczny, chemiczny, mikrobiologiczne i biologiczne metody testowe; Kryteria przyjęcia; Odniesienie do metod badawczych; Opis systemie zamykania(s); częstotliwość badania; Opis warunków przechowywania (znormalizowane warunki długotrwałego badania opisane w tych wytycznych, zgodne z etykietowania API, powinien być stosowany); Inne obowiązujące parametry specyficzne dla API. W toku badania stabilności Stabilność API powinien być monitorowany według ciągły i odpowiedniego programu, które pozwoli na wykrycie wszystkich problemów stabilności (e.g. Zmiany w poziomie produktów degradacji). Celem trwającego programu stabilności jest monitorowanie API oraz ustalenie, że API jest stabilna i można oczekiwać, aby pozostać stabilne w okresie ponownego badania we wszystkich przyszłych partii. Co najmniej jednej partii produkcyjnej rocznie API (unless none is produced during that year) Należy dodać do programu monitorowania stabilności i przetestowane co najmniej raz w celu potwierdzenia trwałości. W pewnych sytuacjach, Dodatkowe serie należy uwzględnić. A written commitment (signed and dated) na bieżące badania stabilności powinny być zawarte w dokumentacji. Znajduje się w rozdziale 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, celu uzyskania dalszych informacji na temat toczących się badań stabilJeśli w ogóle. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. Dane S.7.3 Stabilność (name, manufacturer) Wyniki badań trwałości (e.g. Badania degradacji przymusowej i warunki stresowe) powinny być przedstawione w odpowiednim formacie, takie jak tabelarycznej, graphical, lub narracyjny. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Rzeczywiste wyniki stabilności wykorzystane do wsparcia proponowanego okresu ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. P Drug produkt (lub gotowego produktu farmaceutycznego (FPP)) 3.2. P.1 Opis i skład FPP (name, dosage form) Opis FPP i jego kompozycji powinna mieć. Dostarczone informacje powinny zawierać, for example: Opis postaci dawkowania opisie FPP powinna zawierać fizyczny opis, dostępne atuty, mechanizm zwalniający (e.g. natychmiastowe lub zmodyfikowane (opóźnione lub przedłużone)), jak również wszelkich innych cech wyróżniających, e.g. „Proponowane XYZ Tabletki 50 mg są dostępne w postaci białego, owalny, film-coated tablets, wytłoczonym z „50” na jednej stronie i rozpad linii na drugą stronę. Proponowane XYZ tabletki 100 mg są dostępne jako żółtytabletki powlekaneoated tablets, z wytłoczonym napisem „100” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.”Kompozycja, i.e. wykaz składników postaci dawkowania, a ich ilość w przeliczeniu na jednostkę (including overages, if any), Działanie składowych, and a reference to their quality standards (e.g. monografie kompendia lub specyfikacji producenta). W tabelach w szablonie QoS-PD należy stosować podsumowanie składu FPP i wyrażają ilość każdego składnika w przeliczeniu na jednostkę (e.g. mg na tabletkę, mg na ml, mg na fiolkę) i procentowo, w tym zestawieniu całkowitej masy lub środka jednostki dawkowania. Poszczególne składniki mieszanin przygotowywane w domu (e.g. powłoki) powinny być zawarte w tabelach w stosownych przypadkach. Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym należy wymienić, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. „1 mg substancji czynnej zasady = 1.075 mg Składnik aktywny, chlorowodorek”). All overages should be clearly indicated (e.g. „zawiera 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophproces produkcjiolubilized or emulsified). Funkcja każdego komponentu (e.g. Rozcieńczalnik lub wypełniacz, spoiwo, rozpadać się, smar, poślizgową, rozpuszczalnik do granulowania, Środek powłokowy lub środek konserwujący) should be stated. Jeśli substancja spełnia wiele funkcji funkcję dominującą należy wskazać. Skład jakościowy, w tym rozpuszczalniki, powinny być dostępne dla wszystkich opatentowanych składników lub mieszanek (e.g. Otoczka, kolorowanie, mieszanki lub tusze imprinting). Ta informacja (z wyłączeniem rozpuszczalników) ma być wymieniony w informacji (e.g. charakterystyki produktu leczniczego, labelling and package leaflet). Opis załączonej rozcieńczalnika(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) które są dostępne w handlu lub które zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, krótki opis rozcieńczalników odtworzeniu(s) should be provided. For FPPs Dla FPP zasilanych rozcieńczalnikae nie są dostępne w handlu lub nie zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połdroga podawaniaji produktu z NAFDAC, Informacje na rozcieńczalnika(s) powinny być dostarczone w odrębnej części FPP („3.2.P”), as appropriate. Rodzaj pojemnika i zamknięcia użytego do formy dawkowania i towarzyszące rozcieńczalnika, W stosownych przypadkach zamykania opakowania stosowany do FPP (i towarzyszące rozcieńczalnika, if applicable) Należy pokrótce, z dalszych szczegółów podanych poniżej 3.2.P.7 zamykania opakowania systemie, e.g. „Produkt dostępny w butelkach z HDPE z zakrętką z polipropylenu (w rozmiarach 100s, 500S 1000s) i PCVSystem zamknięcia pojemnikanostkowych blistry (w opakowaniach o 100s) (karty 5 × 2, 10 Karty w opakowaniu)." Dokumenty referencyjne: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 rozwój farmaceutyczny (name, dosage form) Sekcji wywoływania farmaceutyczne powinny zawierać informacje dotyczące rozwoju badań przeprowadzonych w celu wykazania, że postaci dawkowania, preparat, manufacturing process, container-closure system, Atrybuty mikrobiologiczne i instrukcje użytkowania są właściwe do celów określonych w dokumentacji produktu. Badania opisane tutaj są odróżniane od rutynowych badań kontrolnych prowadzono zgodnie z zaleceniami. Additionally, W tej sekcji należy określić i opisać preparatu i proces atrybuty (parametry krytyczne) które mogą mieć wpływ na powtarzalność partii, wydajność i jakość produktu FPP. dane podstawowe i wyniki z poszczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączony do części rozwoju farmaceutycznego. Dodatkowe dane podtrzymujące można odwoływać się do odpowiednich nieklinicznych lub klinicznych sekcji dokumentacji produktu. Farmaceutyczna powinna zawierać informacje rozwój, at a minimum: definicja jakości produktu docelowego profilu (QTPP) ponieważ odnosi się do jakości, Bezpieczeństwo i skuteczność, wobec, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, Wytrzymałość i stabilność; identyfikacja potencjalnych krytycznych atrybutów jakościowych (Im szybciej) z FPP, tak aby odpowiednio kontrolować właściwości produktu, które mogłyby mieć wpływ na jakość; omówienie potencjalnych CQA interfejsu API(s), zarobki i systemie zamykania(s) w tym wybór rodzaju, jakośco sprawozdanie techniczne WHO Seriesrodukt leczniczy pożądanej jakości; omówienie kryteriów wyboru dla procesu produkcyjnego i strategii kontroli wymaganej do produkcji wiele komercyjnych spełniające QTPP w sposób spójny. Cechy te powinny być omawiane w ramach rozwoju produktu z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem w całym cyklu życia produktu (ICH Q8). Omówienie dodatkowych zagadnień rozwoju farmaceutycznych określonych w rozwój odniesienia FDC należy odnieść się do sekcji 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Składniki FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 Aktywny składnik farmaceutyczny (name, dosage form) Zgodność z substancjami pomocniczymi API wymienione w pkt 3.2.P.1. Additionally, Kluczowe cechy fizykochedo tego Zawartość wody, rozpuszczalność, particle size distribution, polimorficzne lub stała postać) API, które mogą wpływać na wydajność FPP należy omówić. dla FDC, zgodność z API ze sobą powinny być przedyskutowane. Fizykochemiczne API może wpływać zarówno na zdolność produkcyjną i wydajność FPP. Wytyczne dotyczące badań zgodności znajduje się w dodatku 3 wytycznych WHO dla zarejestrowania stałej dawki kombinacji leków (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Oprócz oględzin, wyniki chromatograficzne (assay, purity) są zobowiązani do wykazania API API i API substancję pomocniczą kompatybilność. In general, Zgodność API-substancja pomocnicza nie jest wymagane, aby zostać ustalone dla poszczególnych substancji pomocniczych, gdy przedstawiono dowody (e.g. w SmPC lub produktu ulotce) substancje pomocnicze są obecne w produkcie porównawczym. 3.2. Substancje pomocnicze P.2.1.2 (name, dosage form) Wybór substancji pomocniczych wymienione w pkt 3.2.P.1, ich połączenie i ich cech, które mogą wpływać na wydajność FPP powinny być omawiane w odniesieniu do ich funkcji. Przy wyborze zarobek tych z monografią kompendiów są na ogół korzystne i mogą być wymagane w niektórych krajach. Inne zasoby są dostępne informacje na temat dopuszczalnych substancji pomocniczych i ich stężeń, takich jak US Food and Drug Administration (FDA) Składnik aktywny przewodnik (IIG) Wykaz i Handbook of Pharmaceutical Excipients. Zastosowanie substancji pomocniczych stężeń poza ustalonym zakresem jest zalecane i zasadniczo nie wymaga uzasadnienie. In addition, dostępne wytyczne powinny zostać odniesione które omawiać poszczególne substancje pomocnicze, których należy unikać, na przykład barwników azowych, jak wyszczególniono w EMA wytycznych CPMP / 463/00. Inne wytyczne, takie jak wytyczne WHO na rozwoju leków pediatrycznych: Punkty do rozważenia w preparacie (32) mogą dostarczyć przydatnych ogólne wytyczne w tym zakresie. Zakresy stężeń i alternatyw dla substancji pomocniczych zwykle nie są uznawane, chyba że obsługiwany przez odpowiedni proces walidacji danych. Where relevant, Wyniki badań kompatybilności (e.g. w zgodności pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy z laktozą API) powinny zostać włączone do uzasadnienia wyboru zarobek. Konkretne dane powinny być dostarczone w razie potrzeby (e.g. na wykorzystanie skrobi ziemniaczanej lub kukurydzianej). Przeciwutleniacze, gdzie zawarte są w preparacie, skuteczność proponowanej koncentracji przeciwutleniacza powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań. Przeciwbakteryjne środki konserwujące zostały omówione 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Gotowy produkt farmaceutyczny (name, dosage form) 3.2. Rozwój Preparat P.2.2.1 (name, dosage form) Krótkie podsumowanie opisujące rozwój FPP należy zapewnić, biorąc pod uwagę proponowaną drogę podania i użycia. Różnice między porównawczych biodostępności lub biowaiver preparatów i formulacji (i.e. kompozycja) opisany w pkt 3.2.P.1. Wyniki porównawcze w badaniach in vitro (e.g. dissolution) lub in vivo badania porównawcze (e.g. biorównoważności) należy omówić, kiedy stosowne. Ustanowiony MultiSource produkt to taki, który został wprowadzony do obrotu przez wnioskodawcę lub producenta związanego z dokumentacji przez okres co najmniej pięciu lat, dla których co najmniej 10 partie produkcyjne zostały wyprodukowane w stosunku do poprzedniego roku lub, jeśli mniej niż 10 partie zostały wyprodukowane przed rokiem, nie mniej niż 25 partie zostały wyprodukowane w ciągu ostatnich trzech lat. For products that meet the crJako przykład przedstawionoultisource product, Wszystkie odcinki P.2.2.1 dokumentacji i PD QoS powinna być zakończona wyjątkiem P.2.2.1 (a). In addition, przegląd jakości produktu powinny być dostarczone zgodnie z opisem w dodatku 2. Wymagania dotyczące badań biorównoważności powinna być brana pod uwagę, for example, przy formułowaniu wiele mocnych stron i / lub gdy produkt(s) mogą kwalifikować się do biowaiver. WHO dokumentów referencyjnych (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) powinien być konsultowany. punktacji produkt może być zalecane lub wymagane, for example, kiedy punktacji jest określona w wykazie zalecanych produktów porównawczych, lub gdy podział ułamkowych dawkach konieczne może być, zgodnie z zatwierdzoną dawkowania. Jeśli zaproponowane FPP Funkcjonalnie trafia tabletka badanie powinno być podjęte w celu zapewnienia jednorodności dawki w tabletkach fragmentów. Dane przedstawione w PD powinien zawierać opis metody testowej, poszczególne wartości, myśli i względne odchylenie standardowe (RSD) wyników. testy jednorodności (i.e. Zawartość jednolitość w porcjach podzielonych, zawierających mniej niż 5 mg or less than 5% w stosunku do masy części dawki jednostkowej, lub masa jednorodności dla innych sytuacjach) powinny być przeprowadzane na każdej części podzielonej od minimum 10 losowo wybranych całych tabletek. As an illustrative example, liczba jednostek (i.e. rozwidla) byłoby 10 Połówki tabletek do dwudzielnych (połowa każdej tabletki są przechowywane w badaniu) or 10 czwarte dla tabletek quadrisect (Jedna czwarta każdej tabletki są przechowywane w badaniu). Przynajmniej jedna partia każdej dawki powinny być badane. Idealnie badanie powinno obejmować szereg wartości twardości. Podział tabletek powinny być wykonywane w sposób, który byłby reprezentantem że używany przez konsumenta (e.g. ręcznie rozdzielić ręcznie). Test równomierności w podzielonych porcjach można wykazać na podstawie jednego czasu i nie etykiety i ulotkicji FPP(s). Opis tabletka opisie FPP, w informacji o produkcie OgólnieC, labelling and package leaflet) Należy odzwierciedla obecność wynikiem. Jeśli dzielenie tabletki przeznaczone do przygotowania pojedynczej dawki u dzieci mogą być wymagane wykazanie jednorodność zawartości tabletek fragmentów. Where relevant, etykietowania należy stwierdzić, że linia nacięcia jest tylko ułatwia łamania dla łatwego połykania i nie dzielić tabletki na równych dawkach. Rozpuszczania lub uwalniania leku in vitro Dyskusja powinny być zawarte, jak opracowanie preparatu odnosi się do rozwoju metody rozpuszczania(s) i generowanie profilu rozpuszczania. Wyniki badań uzasadnia wybór rozpuszczania w warunkach in vitro lub uwalniania leku (e.g. aparat, Prędkość obrotowa i średnie) should be provided. Dane powinny bw składane w celu wykazania, czy metoda jest wrażliwa na zmiany w procesach produkcyjnych i / lub zmian w klasach i / lub ich ilości, krytycznych substancji pomocniczych i wielkości czwielopostaciowośćórym istotne. Metoda rozpuszczania powinny być wrażliwe na zmiany w produkcie, które dają w wyniku zmiany jednej lub większej liczby parametrów farmakokinetycznych. Zastosowanie pojedynczego testu punkcie lub w zakresie rozpuszczania powinny być uzasadnione w oparciu o rozpuszczalność i / lub klasyfikacji biofarmaceutycznej API. W przypadku wolnego rozpuszczania produktów o natychmiastowym uwalnianiu (e.g. Q = 80% in 90 minutes), drugi punkt w czasie może być uzasadnioneP =.g. Q = 60% in 45 minutes). FPP zmodyfikowanym uwalnianiu powinna mieć znaczenia szybkości uwalniania in vitro (dissolution) Test, który jest używany do rutynowej kontroli jakości. Korzystnie test powinien posiadać korelacji in vitro, in vivo. Wyniki pokazujące wpływ pH na profil uwalniania powinien być złożone, jeżeli odpowiedni do rodzaju postaci dawkowania. Dla FPP przedłużony uwalnianiu, Warunki badania powinny być ustawione na pokrycie całego okresu czasu oczekiwanego uwolnienia (e.g. co najmniej trzy przedziały testowe wybrano dla uwolnienia 12-godzinnym i dodatkowych przedziałach czasowych przez dłuższy czas uwalniania). Jednym z punktów testowych powinien być na wczesnym etapie uwalniania leku (e.g. w ciągu pierwszej godziny) wykazanie braku dużej dawki. W każdym punkcie testowym, Górna i dolna granica powinna być ustawiona dla poszczególnych jednostek. Generally, Zakres akceptacji na każdym testowym punkcie pośrednim nie powinna przekraczać 25% lub ± 12.5% od docelowej wartości. Wyniki rozpuszczania należy składać na kilka części, w tym tych części używanych do farmakokinetycznych i badań biodostępności lub biowaiver. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. Nadmiary P.2.2.2 (name, dosage form) Wszelkie ważności preparatu(s) opisane w pkt 3.2.P.1 być uzasadnione. Uzasadnienie stosuje się nadmiar zrekompensowania strat podczas produkcji powinny być dostarczone, w tym informacje na temat etapu(s) gdzie następuje utrata, powody, dla których dane uwalnianiu strat oraz analizy partii (wyniki testu). Nadmiary, jedynie w celu przedłużenia okresu przydatności do spożycia w FPP są zasadniczo nie do przyjęcia. 3.2. P.2.2.3 Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (name, dosage form) Parametry istotne dla wykonywania FPP, takich jak pH, siła jonowa, dissolution, redyspersja, odtworzenie, particle size distribution, zbiór, polymorphism, Właściwości reologiczne, Aktywność biologiczna lub potencji, i / lub aktywność immunologiczna, powinno być zaadresowane. 3.2. Rozwój Proces produkcyjny P.2.3 (name, dosage form) Dobór i optymalizacja procesu produkcji, opisany w pkt 3.2.P.3.3, w szczególności jego krytyczne aspekty, należy wyjaśnić. Where relevant, metodę sterylizacji powinny być wyjaśnione i uzasadnione. Where relevant, Uzasadnienie wyboru aseptycznych przetwarzania lub inne metody sterylizacji terminalem sterylizacji powinno być zapewnione. Różnice w procesach produkcyjnych (es) stosowane do wytwarzania biodostępność porównawczej lub partii biowaiver i procesu opisanego w pkt 3.2.P.3.3, które mogą wpłynąć na skuteczność produktu należy omówić. For products that meet the criteria of an established multisource product, aby spełnić wymogi określone w sekcji P.2.3, sekcja P.2.3 (b) dokumentacji i QoS-PD powinna zostać zakończona i ocena jakości produktu powinny być składane zgodnie z opisem w dodatku 2. Poradnik, który następuje dotyczy wszystkich innych produktów, dla których sekcja P.2.3 należy wypełnić w całości. Uzasadnieniem wyboru konkretnego produktu farmaceutycznego (e.g. Dosage form, System dostarczania) should be provided. Uzasadnieniem naukowy na wybór produkcji, napełniania i pakowania procesy, które mogą mieć wpływ na jakość i wydajność FPP należy wyjaśnić (e.g. granulacji na mokro przy użyciu wysokiego ścinania granulatora). Wyniki badań stres API mogą być zawarte w uzasWybór materiałówprZabezpieczenie przed wilgocią i światłemchrony przed zniszczeniem FPP należy również uwzgltym sorpcja do pojemnika i ługowaniagocią). Uzasadnienie naukowe dla wyboru, Optymalizacja i zwiększania skali procesu wytwarzania opisanego w pkt 3.2.P.3.3 należy wyjaśnić, w szczególności krytycznych aspektów (e.g. Szybkość dodawania cieczy granulacyjnej, Czas zbierania i punktu końcowego granulacji). Omówienie krytycznych parametrów procesu (CPP), kontrole i solidność w odniesieniu do QTPP i CCS produktu powinny zostać uwzględnione (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container zamknięciu systemu (name, dosage form) Przydatność systemie zamykania (opisane w 3.2.P.7) używany do przechowywania, transportation (shipping) i korzystanie z FPP należy omówić. Ta dyskusja powinna rozważyć, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, zgodność materiałów konstrukcyjnych w postaci dawkowania (including sorption to container and leaching) Bezpieczeństwo materiałów konstrukcyjnych, i wydajność (takie jak powtarzalność dostarczanej dawki z urządzenia, gdy przedstawiona jako część FPP). Testowanie wymagań w celu sprawdzenia przydatności zamykania opakowania materiału kontaktowego System(s) zależy od postaci dawkowania i drogi podawania. Farmakopei zapewnienia standardów, które są wymagane dla materiałów opakowaniowych, including, for example, the following: - pojemniki szklane: - plastikowe pojemniki: - Gumowe / zamknięcia elastomerowe: Table 2 przedstawia ogólne zalecenia dla różnych form dawkowaniwłącznie zń jednorazowych ustalenie odpowiedniości materiałów stykowych systemie zamykania. Table 2: Badania jednorazowych w celu ustalenia przydatności systemu zamykania opakowania materiały przeznaczone do kontaktu×tałych produktów Oral płynnych i miejscowe produkty sterylnych produktów (w tym okulistyce) Opis wszelkich dodatkowych × × × treatmentsa (Składniki sterylizacja odwodornienia)Zgodnie z Ph.Intdania interakcji - (migracja / sorpcja) × x przenikalności wilgoci krotne (wychwyt) × (usually loss) × (zazwyczaj strata) Przepuszczalność światła x b x x x Informacje należy składać. - Informacje nie muszą być składane. aE.g. Powlekanie probówek, siliconization z gumowymi korkami, Leczenie siarki w ampułkach lub fiolkach. bNot wymagane, jeżeli produkt okazał się być fotostabilna. Do stałych doustnych postaci dawkowanych i stałych API, Zgodność z przepisami na tworzywach sztucznych wchodzenia w kontakt z żywnością (for example (EU) No. 10/2011 (40)) można uznać za dopuszczalne. Przydatność systemie zamykania sttransportecWysyłka a, transportation (shipping) i wykorzystanie jakichkolwiek pośrednich lub produktów, w procesie (e.g. premiksy lub luzem FPP) Należy również omówione. Urządzenie to musi być dołączone do systemu zamykania opakowania do podawania cieczy i ciał stałych doustnych (e.g. solutions, emulsions, zawiesiny i proszki lub granulki), w przypadku, gdy pakiet zawiera wielu dawek. In accordance with the Ph.Int. Ogólne preparaty rozdział płyn do stosowania doustnego: „„Każda dawkę z pojemnika wielu dawek podaje się za pomocą odpowiedniego urządzenia do pomiaru objętości przewidzianej. Urządzenie jest zwykle łyżka lub kubek do objętości 5 ml lub ich wielokrotności, lub strzykawkę ustnej lub w innych objW stosownych przypadkachkropli doustnych, odpowiedniego kroplomierza.”” W przypadku urządzenia dołączonej do wielodawkowego pojemnika, Wyniki badań powinny być zapewnione wykazania powtarzalności urządzenia (e.g. powtarzalne dostarczanie zamierzonej objętości), zwykle przy najniższej dawce zamierzonego. Próbkę urządzenia powinien być wyposażony w moduł 1. 3.2. Atrybuty P.2.5 mikrobiologiczne (name, dosage form) Where appropriate, atrybuty mikrobiologiczne postaci dawkowania należy omówić, including, for example, Przesłanką dla przeprowadzenia mikrobiologicznej nie ogranicza testów dla niesterylnych produktów oraz dobór i skuteczność układów konserwujących w produktach zawierających przeciwbakteryjne środki konserwujące. For sterile products, integralność systemie zamykania, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznymi. W przypadku, gdy środek konserwujący jest w preparacie, stosowana ilość powinna być uzasadnione poprzez przedstawienie wyników badań na urządzeniu wytwarzać z użyciem różnego stężenia środka konserwującego(s) wykazania najmniej niezbędnej ale efektywne stężenie. Skuteczność środka powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań (e.g. USP i Ph. Ogólne rozdziały przeciwbakteryjnych konserwantów) używając partii FPP. Jeżeli dolna granica dla proponowanegP.3 Produkcjaeptacji dla testu środka konserwującego jest mniejsza niż 90.0%, Skuteczność środka powinna być określana z partii FPP zawierającego stężenie śImięnsadrescei odpowiedzialność każdego producentaryteria akceptacji. As oui każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biw tym wykonawcówukcji i badań powinny być zapewnionezyObiekty biorące udział w produkcji opakowania na skuteczność środka konserwującego (OpróJeśli niektóre firmy są odpowiedzialne tylko za konkretne krokiesu przydatności do celów weryfikacjpowinno to być wyraźnie zaznaczonenieje różnica między kryteriami akceptacji uwalniania i Okres trwałości dla zawartości środków konserwujących. 3.2. P.2.6 Kompatybilność (name, dosage form)zaangażowanyw tym blokczalnika(s) lub urzzamiast urzędachsubstancji czynnych w roztworze, sorpcja na statkach wtryskowych, stability) powinny być kierowane do zapewnienia właściwej i wspierającej informacji na erozwiązania. W przypadku, gdy urządzenie jest wymagane w przypadku doustnych ciekłych lub stałych (e.g. solutions, emulsions, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania takiego) które są przeznaczone do podawania bezpośrednio po dodaniu do urządzenia, badania zgodności wymienione w poniższych punktach nie są wymagane. gdzie sterylny, Rozpuszczony, że produkty są następniew związku z tymczono, Kompatybilność należy wykazać wszystkie rozpuszczalniki całym zakresie rozcieńczenia zaproponowanych na etykiecie. Badania te powinny być przeprowadzone na próbkach korzystniej wieku. Jeżeli etykietowanie nie precyzuje rodzaju pojemników, zgodność (w odniesieniu do takich parametrów, jak wygląd, pH, assay, poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu, Sub widoczne cząstki i zanieczyszczenia pochodzące ze składników opakowań) należy wykazać w szkle, PCV i pojemników poliolefinowych. Hjeśli dotyczyjeden lub więcej pojemników są identyfikowane na etykiecie, Kompatybilność z domieszkami musi być wykazane tylko w określonych pojemnikach. Badania powinny obejmować cały okres przechowywania zgłoszona na etykiecie (e.g. 24 godziny w warunkach kontrolowanej temperatury pokojowej i 72 godzin w lodówce). Jeżeli na etykiecie podaje jednoczesne podawanie innych FPP, Kompatybilność należy wykazać w odniesieniu do głównego FPP oraz podawanego FPP (i.e. oprócz innych wymienionych parametrów mieszaniny, poziomy testowe i rozkładu każdego podawanego FPP należy podać). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 producenta(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, Testy znakowania i powinien być wymieniony. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. wytwarzania półproduktu), this should be clearly indicated (WHO dobrych praktyk dystrybucji produktów farmaceutycznych). Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy produkcji lub wytwarzania miejscu(s) involved (including block(s) i jednostka(s)), rather than the administrative offices. Do mieszaniny API z zaróbką, Mieszanie API z rozczynnikiem jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego,, therefore, Mieszanina nie jest objęta definicją API. Jedynymi wyjątkami są w przypadkach, gdy API nie może istnieć na własną rękę. Similarly, dla mieszaniny API, Mieszanie API jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego. Miejsca takich etapów produkcji powinny być wymienione w tej sekcji. Ważny pozwolenie na wytwarzanie produkcji farmaceutycznej, jak również na dopuszczenie do obrotu, powinny być składane w celu wykazania, że dany produkt jest zarejestrowany lub licencjonowane zgodnie z wymogami krajowymi (Module 1, 1.2.2). Na każdym miejscu, gdzie głównym etapie produkcji(s) są realizowane, when applicable, dołączyć zaświadczenie WHO typu GMP wydane przez właściwy organ w odniesieniu do systemu certyfikacji WHO w sprawie jakości produktów farmaceutycznych będących w obrocie międzynarodowym (Module 1, 1.2.2). Uzasadnienie dla wszelkich różnic do produktu w kraju lub krajów wydających świadectwo WHOtype(s) Gdy istnieją różnice między produktami, dla których niniejszy wniosek jest składany i sprzedawane w kraju lub krajów, które dostarczyły certyfikat typu WHO(s), konieczne jest dostarczenie danych na poparcie stosowania certyfikatu(s) pomimo różnic. W zależności od przypadku, może być konieczne, aby zapewnić dane potwierdzające na przykład ze względu na różnice w miejscu produkcji, specyfikacje i sformułowanie. Należy pamiętać, że tylko drobne różnice mogą być dopuszczalne. Różnice w etykiecie pojemnika nie musi być uzasadnione normalnie. Sytuacja w innych krajach Lista i powinny być świadczone z krajów, w których produkt ten został udzielony na dopuszczenie do obrotu, Ten produkt został wycofany z rynku i / lub to aplikacja do obrotu zosw tym overagesdniesienie do swoich norm jakości.2). Rtemperaturacuments: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 i nie. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Skład partii (name, dosage formi Ph partii powinno być przewidziane, że zawiera listę wszystkich składników postaci dawkowania do stosowania w procesie wytwarzania, ich wartość na podstawie jednej partii, including overages, and a reference to their quality standards. W tabelach w sztakie, które mogą być usunięte podczas obróbki wzór wsadowegooraz wszelkie inneej proponowanej rozmiarach okresowego i wyJeśli FPP formułuje się stosując aktywne ugrupowanieorNastępnie kompozycja do substancji czynnej powinny być wyraźnie wskazane Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym powinny być zawarte, including tP.3.3stkie Nadmiary powinien być wyraźnie wskazany (e.g. acid and alkali), those that may be reNadmiar API w celu skompensowania strat produkcyjnych” niSkładniki powinny być zadeklarowane przez ich odpowiednie lub nazw pospolitychn standardy jakościen the composition for the active ingredient should be clearly indicateich stopnie kg sub„Celuloza mikrokrystaliczna NFg PHlorowodorki szczególne cechy techniczne shouldliofilizowany izmikronizowanye.Rozpuszczony lub emulgujeiadającej 2%) overage of thZA API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesówpółproduktye form) Schemat blokowy przedstawione podający etaKrytyczne etapyokazano w którym materiały wprowadza się do procesu. Krytyczne etapy i punktami, w których elementy sterujące przetwarza, Testy pośrednie lub kontrole produktu końcowego prowadzone należy określić. Także opis procesu produkcyjnego, Opakowania w tInformacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich samodzielnie podczas procesu powinny być dostarczonene. Nowe procesy i technologie i pakowania, które mają bezpośredni wpływ na jakość prdnitu, opisane w większym stopniu szczegółowości. urządzenia powinny, przynajmniej, być identyfikowane według typu (e.g. mieszalniku bębnowym, w linii homogenizator) i zdolność prNależy stwierdzić,ant. Etapy procesu powinny mieć odpowiednie parametry procesu określonego, takie jak czas, temperature, lub ph. związanych z nimi wartości liczbowe mogą być przedstawione jako oczekiwanego zakresu. Zakresy liczbowe dla etapów krytycznych powinny być uzasadnione w sekcji 3.2.P.3.4. W szczególnych przypadkach, warunki środowiska (e.g. niskiej wilgotności dla produktu musującej) should be stated. Maksymalny czas luzem FPP podtrzymującym przed końcowego pakowania należy stwierdzić. Czas wygrzewania powinien być wspierany przez przekazywania danych ze stabilnością jeśli dłużej niż 30 days. W przypadku aseptycznych przetworzonego FPP, sterylnej filtracji i napełnianie objętości końcowych pojemników powinno korzystnie być ciągłe; dowolny czas przebywania powinno być uzasadnione. Propozycje dla przerobu materiałów powinno być uzasadnione. Wszelkie dane na poparcie tego uzasadnienia należy albo odwołania lub złożone w tym dziale (3.2.P.3.3). Powyższe informacje powinny być podsumowane w szablonie QoS-PD i powinny odzwierciedlać produkcję proponowanych partiach handlowych. patrz słowniczek (Sekcja 2) Definicje w skali pilotowej i partii produkcyjnej skali. Do wytwarzania produktów sterylnych, klasa (e.g. A, B i C) obszarów powinny być określone dla każdego rodzaju działalności (e.g. mieszanie, napełniania i uszczelniania), jak również parametry wyjaławiania, w tym na sprzęt, System zamykania opakowania i zacisk sterylizacji. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. Kontrole P.3.4 krytycznych etapów i półproduktów (name, dosage form) Critical steps: Testy i kryteria akceptacji powinny być dostarczone (wraz z uzasadnieniem, including experimental data) na krytycznych etapów określonych w pkt 3.2.P.3.3 procesu produkcyjnego, w celu zapewnienia, że proces jest kontrolowany. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Przykłady sterowania stosowane w procesie obejmują: granulaty: moisture (graniczne wyrażone jako przedział), blend uniformity (e.g. Tabletki niskich dawek), Duże i gwintowane gęstość i rozkład wielkości cząstek; Stałe doustne produkty: Średnia waga, weight variation, hardness, grubość, kruchość, i dezintegracja okresowo sprawdzane przez cały kompresji, weight gain during coating; Półstałe: viscosity, jednorodność, pH; Transdermal dosage forms: Test mieszaniny subsQ8ncji lepkie, Masa na jednostkę powierzchni powlekanego plaster bez wsparcia; Inhalatory ciśnieniowe: masy lub objętości napełnienia, Badania szczelności, dostawa zawilgoćhalatory proszkowe: Test API mieszankę zarobek, moisture, zmiana masy indywidualnie pakowane dawki takie jak kapsułki lub blistrów; płyny: pH, środek ciężkości, Klarowność roztworów; pozajelitowego: appearance, przejrzystość, wypełnić objętość lub ciężar, pH, Filtr testów integralności, pyłu zawieszonego, szczelności ampuDla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource filtracja wstępna. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 poprawności i / lub oceny procesów (name, dosage form) Opis, dokumentacja, i wyniki badań poprawności i / lub oceny powinny być dostarczane dla krytycznych etapów lub testy krytycznych stosowanych w procesie produkcji (e.g. Walidacja procesu sterylizacji lub przetwarzanie aseptyczne lub napełniania). Wirusowe oceny bezpieczeństwa powinny być dostarczone w 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, przegląd jakości produktu, jak określono w Załączniku 2 mogą być składane w zastępstwie poniższej informacji. Poniższe informacje powinny być dostępne dla wszystkich innych produktów: 1. kopię protokołu proces walidacji, specyficzne dla tego FPP, Opisane poniżej; 2. zobowiązanie, że trzy kolejne, partii produkcyjnej skali tego FPP zostaną poddane potencjalnego potwierdzenie zgodnie z powyższym protokołem. Wnioskodawca powinien przedstawić pisemne zobowiązanie, że informacje pochodzące z tych badań będą dostępne do weryfikacji po wstępnej kwalifikacji przez zespół inspekcyjny NAFDAC; 3. jeśli proces badania walidacyjne zostały już przeprowadzone (e.g. dla produktów sterylnych), kopię sprawozdania z walidacji procesu powinny być dostarczone w PD zamiast 1. and 2. powyżej. Jednym z najbardziej praktycznych form procesu walidacji, głównie dla wyrobów niesterylnych, jest końcowym badania produktu w stopniu większym niż wymagany w rutynowej kontroli jakości. Może on obejmować szerokie próbkowanie, daleko poza wymagane w rutynowej kontroli jakości i testów do zwykłych wymogów kontroli jakości i często tylko dla pewnych parametrów. Thus, for instance, kilkaset tabletek w partii mogą być zważono w celu określenia jednorodności dawki jednostkowej. Wyniki analizowano statystycznie sprawdzenia „” normalność dystrybucji i do określenia odchylenia standarpodobnie średniej masie. Granice ufności dla poszczególnych rezultatów i jednorodności partii są szacowane. Silny jest zapewnienie, że próbki pobrane losowo spełni wymagania regulacyjne, jeżeli granice ufności są dobrze w specyfikacji kompendiów. Similarly, obszerna pobieranie próbek i badania mogą być przeprowadzane w odniesieniu do wszelkich wymagań jakościowych. In addition, etapy pośrednie mogą być sprawdzane w taki sam sposób,, e.g. dziesiątki próbek może być badane oddzielnie w celu walidacji mieszania lub granulacji etapy wytwarzania tabletek o niskiej dawki za pomocą testu jednorodności zawartości. Pewne cechy produktów mA zatem być czasem przejść testowane. Thus, subvisual cząstek stałych preparatów do podawania pozajelitowego mogą być określone za pomocą urządzeń elektronicznych, lub tabletek lub kapsułek badano pod kątem profilu rozpuszczalności w przypadku takich testów nie przeprowadzono na każdej partii. Gdzie są proponowane zakresy wielkości partii, należy wykazać, że różnice w wielkości partii nie powoduje szkodliwych zmian właściwości wyrobu gCPPego. Przewiduje się, że te parametry podane w poniższym schemacie walidacji musiałyby być odnawiane raz dalszego zwiększania skali proponuje po prekwalifikacji. Protokół walidacji procesów obejmował, but not be limited to, the following: Odniesienie do bieżącego dokumentu mistrz produkcji; Dyskusja krytycznego sprzętu; Parametry procesowe, które mogą wpływać na jakość FPP (krytyczne parametry procesu (CPPs)) w tym eksperymenty prowokacji i pracy w trybie awarii; Szczegóły dotyczące pobierania próbek: punkty poboru próbek, etapy pobierania próbek, Metody pobierania próbek i plany pobierania próbek (w tym schemacie Blender lub składowania pojemników do testów jednorodności końcowej mieszanki); Parametry badania i kryteria przyjęcia w tym procesie i parametry uwalniania i Porównawcze profile rozpuszczania partii walidacyjnych przeciwko partii(es) stosowane w badaniach biodostępności lub biowaiver; Procedury analityczne lub odnoszące się do odpowiedniej sekcji(s) dokumentacji; Metody rejestrowania i oceny wyników; - proponowaną czasowe zakończenia protokorozpuszczalnikiarzanie sterylnych FPP musi odbywać się w dobrze kontrolowanym produkcji (e.g. ściśle kontrolowanych warunkach stosując niezawodne procedury i przy odpowiedniej kontroli procesowa). Szczegółowy opis tych warunków, Procedury sterujące i należy zapewnić, razem z rzeczywistymi kopii standardowych procedur obsługi następujących: Mycie, leczenie, sterylizacja i odwodornianie kontenerów, Zamknięcia i sprzęt; Filtracji roztworów; proces liofilizacji; Test wycieków napełnionych i szczelnie zamkniętych ampułkach; - kontroli końcowej produktu; - cykl sterylizacji. Proces sterylizacji stosowanej do zniszczenia lub usunięcia drobnoustrojów prawdopodobnie najważniejszą procesem w produkcji FPP pozajelitowego. Proces może skorzystać z parą wodną (e.g. parowy), duchota, filtrowanie, sterylizacja gazowa (e.g. Tlenek etylenu) lub promieniowanie. Należy zauważyć, że zacisk sterylizacji parowej, kiedy praktyczny, uważana jest za metodę z wyboru w celu zapewnienia sterylności końcowego FPP. Therefore, naukowe uzasadnienie wyboru innej metody sterylizacji powinny być dostarczone. Proces sterylizacji należy szczegółowo opisane i należy wykazać, aby potwierdzić, że spowoduje to sterylny produkt o wysokim stopniu niezawodności i właściwości fizyczne i chemiczne, a także bezpieczeństwo FPP nie wpływa. Detale takie jak zakres Fo, Temperatura szczytowa i czas przebywania na FPP oraz system zamykania opakowania należy zapewnić. Chociaż standardowe cykle autoklawowaniu 121 ° C przez 15 minut lub więcej nie potrzeba szczegółowego uzasadnienia, Za wyjaśnienia należy zapewnić zmniejszone cykli temperatuICH Q8Q10b podwyższonej cykli temperaturowych w skróconym czasie ekspozycji. Jeśli stosuje się tlenek etylenu, badania i kryteria akceptacji kontroli poziomu pozostałego tlenku etylenu i związków pokrewnych. Wszelkie filtry stosowane powinny być sprawdzane pod względem wielkoścw tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partiić ulegkwasy i zasadykcji i brak adsorpcji API lub którykolwiek składnik. Do walidacji aseptycznej obróbki produktów do podawania pozajelitowego,atom azotu lub atom krzemu dla korkówa, Próby symulacji procesu należy prowadzić. Wiąże się napełniania pojemników z pożywki hodowlanej w warunkach normalnych, następnie inkubowano. Odnoszą się do aktualnych wytycznych NAFDAC lub WHO GMP dla szczegółów. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. Kontrola P.4 substancji pomocniczych (name, dosage form) 3.2. Dane P.4.1 (name, dosage form) Specyfikacje substancji pomocniczych powinny być dostarczone. Specyfikacje od wnioskodawcy lub producenta FPP powinny być dostępne dla wszystkich substancji pomocniczych, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), te, które nie pojawiają się w końcowej FPP (e.g. solvents) i wszystkie inne stosowane w procesie produkcyjnym (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). Jeśli średnia zastrzeżono dla substancji pomocniczej jest oficjalnie uznana norma kompendia, jest wystarczające do stwierdzenia, że substancja pomocnicza jest testowany zgodnie z wymogami tej normy, zamiast reprodukcji specyfikacji znalezionych w oficjalnie uznanej monografii kompendiów. Jeśli średnia zastrzeżone dla substancji pomocniczej jest standardowym niż kompendiów (e.g. w domu standardowego) lub zawiera testy, które uzupełniają te pojawiające się w oficjalnie uznanej kompendiów monografii, kopia specyfikacji zaróbką należy zapewnić. W przypadku produktów złożonych NAFDAC do rejestracji, tylko zarobek z urzędowo uznaną monografii farmakopei powinien być stosowany. Wyjątki mogą być uzasadnione. SubstStany szczegóły w pkt 3.2.A.2ocnicze pochodzenia naturalnego, Badania mikrobiologiczne limit powinien być zawarte w specyfikacji. Skiptesting jest dopuszczalne, jeżeli uzasadnione (Składanie akceptowalnych wyników z pięciu seriach produkcyjnych). W przypadku olejów pochodzenia roślinnego (e.g. olej sojowy lub olej arachidowy) brak aflatoksyn i Pełna kopia CEP. łącznie z wszelkimi załącznikami spowinny być dostarczone w module tych wymienionych w „Japanese Pharmaceutical Excipients”,, Unia Europejska (EU) „Lista dozwolonych barwników spożywczych”, i FDA „Nieaktywne przewodnik składnik”. W przypadku mieszanin zastrzeżonych, kartę produktu dostawcy z preparatem należy składać jakościowej, poza specyfikacją producenta FPP dla produktu, w tym badania identyfikacja. dla smakach, skład jakościowy należy składać, a także oświadczenie, że zarobki są zgodne z przepisami spożywczych (e.g. USA lub UE przepisy). Informacje, które są traktowane jako poufne mogą być składane bezpośrednio do NAFDAC przez dostawcę, który powinien uczynić odniesienieSpecyfikacjadnim do konkretnego produktu pokrewnego. Inne certyfikaty z zagrożonych składników mogą być wymagane na podstawie case-by-case. Jeśli dodatkowe oczyszczanie prowadzi się na dostępnych w handlu substancji pomocniczych, Szczegóły procesu oczyszczania i modyfikowane wymogi powinny być złożone. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Procedury analityczne (name, dosage form) Procedury analityczne do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, where appropriate. Kopie procedur analitycznych z oficjalnie uznanych monografii kompendiów nie muszą być składane. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Walidacja procedur analitycznych (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, dla procedur analitycznych, stosowanych do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, where appropriate. Kopie analitycznej walidacji danych zazwyczaj nie są złożone do testowania substancji pomocniczych, z wyłączeniem na wykorzystanie metod w domu, gdzie to właściwe. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Uzasadnienie specyfikacji (name, dosage form) Uzasadnienie proponowanych specyfikacji substancji pomocniczej należy przewidzieć, where appropriate. Dyskusję na temat badań, które są uzupełnieniem tych, występując w oficjalnie uznanej monografii kompendiów powinny być dostarczone. 3.2. Substancje pomocnicze P.4.5 pochodzenia ludzkiego Zgodnie z definicją zawartą w wytycznych ICH za Q6A) specyfikacja jestcze pochodzenia ludzkiegoodniesienia do procedur analitycznych i odpowiednich kryteriów akceptacjinnktórego granice liczbowedzakresypelub inne kryteria dla badania opisanego wUstanawia zestaw kryteriów, które API lub FPP powinny odpowiadać uznać za akceptowalne dla jego przeznaczeniem t„Zgodność ze specyfikacją” oznacza, że API i / lub FPPezw producentaz wymienionych procedur analitycznychśspełnia wymienione kryteria akceptacjizy. Substancje pomocnicze pochodzenia zwierzęcego, list poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzając, że substancje pomocnicze użyte do wytworzenia FPP są bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt. Materiały pochodzenia zwierzęcego należy unopatrzone datą i podpisane przez osoby upoważnioneępniajosoba odpowiedzialna za dział kontroli jakości lub kontroli jakościEPpowinny być dostarczone w PDuld be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. Nowe substancje pomocnicze P.4.6 (name, dosage form) dla substancji pomocniczej(s)Kryteria akceptacji i procedury analityczneobu podawania, źródła i wersje dla metodacja, i kontrole, z odnośnikami do nośnej danych bezpieczeństwa (Niekliniczne i / lub kliniczne) powinny być dostarczone zgodnie z Alub in-housemacie FPP (szczegóstandard.A.3). Nowe substancje pomocnicze nie są numer wersji i / lub datala celów niniejszych wytycznych, nowa zaróbka jest taki, który nie zosttyp powinPh.Int.azywać rodzaj proidentyfikacjaczne stosowanenia) w wizualnycie zatwierdzonym przeźródło odnosi się do początku procedury analitycznej.2. P.5.1 Specyfikacja(s) (naBP, JPsastearynianersjaficatiUSPmer kodu / wersja / datae provided. As definpowinny być dostarczone do celów kontroli wersji: „„Listę testów, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Dane są krytyczne normy jakości, które są proponowane i uzasadnione przez producenta i zatwierdzone przez organy regulacyjne.”” Kopia specyfikacji FPP(s) od wniostemperatura topnieniarównież spółki odpowiedzialnego za zwolnienie serii z FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorizew domunel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Dwa oddzielne zestawy specyfikacji mogą zostać określone: po opakoczystośćFPP (wydanie) i na końcu okresu przydatności do spożycia. Specyfikacje powinny być zestawione zgodnie z tabelami w szablonie Qorozpuszczenieznie z badaniami, acceptance criteria and analytical procedures (typy reklama, sources and versions for the methods). Średnia zadeklarowana przez wnioskodawcę może być oficjalnie uznanym standardem kompendia (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. Numer referencyjny specyfikacji i wersja (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Dla procedur analitycznych, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV lub HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ daDodatkowobe provided for version control purposes. Ich za Q6A wytyczne przedstawiono zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla FPP. Specyfikacje powinny zawierać, at a minimum, testy na wygląd, identification, assay, purity, Testy wydajności (e.g. dissolution), testy fizyczne (e.g. loss on drying, hardness, kruchość oraz wymiar cząstek), uniformity of dosage units, and, w stosownych, Identyfikacja i oznaczanie przeciwbakteryjnych lub chemicznych środków konserwujących (e.g. przeciwutleniacze) i testy mikrobiologiczne dopuszczalne. Poniższa informacja zawiera wytyczne dotyczące konkretnych testów, które nie są uwzględnione w wytycznych ICH za Q6A: ▪ stałej dawki kombinacji FPP (FDC-FPP): metody analityczne, które odróżniają każdy API w obecności drugiej API(s) powinny zostać opracowane i zatwierdzone, Kryteria akceptacji dla produktów degradacji powinny być ustalone w odniesieniu do interfejsu API, z których pochodzą. Jeżeli zanieczyszczenia wynika z reakcji chemicznej między dwoma lub większą liczbą API, jego granice akceptacji powinny w ogóle być obliczana w odniesieniu do najgorszym przypadku (API o mniejszej powierzchni pod krzywą). Alternatywnie zawartość takich zanieczyszczeń mogą być obliczane w odniesieniu do ich standardów referencyjnych, Wymagane jest badanie i granica jednorodności zawartości dla każdego występującego API w temperaturze poniżej FPP 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Dla API(s) zawartość ≥ 5 mg i ≥ 5% of the weight of the dosage unit, test i limit zmiaprzezskórne postacie dawkowaniaony w miejscu testu jednorodmg lub mniej niżci; Produkty o zmodyfikowanym uwalnianiu: sposób znaczące uwalnianie API; Produkty drogi oddechowe i nosa: Konsystencja dostarczonej dawki (przez czas użytkowania produktu), Profil rozkładu wielkości cząstek lub kropelek (porównywalny produkt, w badaniach in vivo, w których stosuje się) i ewentualnie co do postarównomierność dawek jednostkowych, wskaźnik wycieku, mikrobiologicznych, Test konserwujący, sterylność i utrata masy ciała; czopki: uniformity of dosage units, melting poiStoły podsumowującamożna znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PDi i rozpuszczania. Jeżeli nie istnieje właściwe uzasadnienie, dopuszczalna granica zawartości API FPP w specyfikacjach uwalnianiu jest ± 5% od deklarowanej na etykiecie (i.e. 95.0-105,0%). W przypadku produktów takich jak tabletki, kapsułki i czopki, gdzie wymagana jest test jednolitości preparatów jednodawkowych, test i granica jednorodności jest wymagana, gdy API jest obecny w mniej nciężaru jednostki dawkowaniaf the weW związku z tymhe dosage unit. Otherwise, Test na jedAnalityczna informacje walidacjiane. Przeskoków badania jest dopuszczalny dla parametrów takich jak identyfikacja substancji barwiących i mikrobiologicznych, gdy jest to uzasadnione składania akceptowalnych wyników wspierających pięciu seStoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i informacji walidacjierać przypis, stwierdzając, at a minimum, następujące wymagania przeskoku do badania: przynajmniej raz w roku co dziesMetody oznaczania HPLR.2 zanieczyszczeńajmniej jedna partia. In addition, parametrów stabilności o takim jak mikrobiologicznych, Badania te przeprowadza się przy uwalnianiu i co koniec okresu trwałości podczas badań trwałości. Wszelkie różnice pomiędzy wersją i trwałość badań i kryteriów akceptacji Uznanych przez organy regulacyjne i samych farmakopeiniweryfikacja metod kompendiów może być koniecznej Metody kompendia jak publikowane są zwykle sprawdzane w oparciu o API lub FPP pochodzącego od określonego producentanalityczne do badania należy zapewnić FPP. Kopie procedur analitycznych w domu w okresie rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do generowania wyników badań podanych w PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. O ile nie zmodyfikowany, że nie jest konieczne, aby zapewnić kowraz z danymi eksperymentalnymiopisanych w oficjalnie uznaną kompendiów. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania procedur analitycznych stosowanych do oJeśli oficjalnie uznana norma kompendia zastrzeżono i metoda in-house jest używany zamiast metody kompendiówatkowych pilotznych w sprawie procedur analitycznRównoważność metod życzenie i kompendiów należy wykazaćliCel ten można osiągnąć poprzez wykonanie duplikatu analizy jednej próbki obiema metodami i dostarczenie wyników z badaniach do badania FPP, should be provided. Kopie raportów walidacji dla metod analitycznych stosowanych w domu podczas rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do wspierania wynjak te proponowane do rutynowego badania powinny być dostarczonesto jestng should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, Metody GC) można znaleźć w sekcji Informacje 2.3.R Regionalnego QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używane do syntezy informacji walidacji procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, related substancsubstancji pokrewnych i rozpuszczanie FPPby regulatory authoritstabilnośćharmacopoeias themselves, verification of comppartii produkcyjnej skaliessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Taki sam interfejs lub stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiverzczenia i / lub produkty rozkładu lub substancje pomocnicze, które nie są uwzględniane podczas opracowywania monografii. Therefore, Sposób monografia i kompendiów(s) należy wykazać korzystne dla kontroli proponowanej FPP. Do oficjalnie uznanych metod testowych kompendia FPP, weryfikacja powinna obejmować prezentację specyfiki, dokładność i powtarzalność (metoda precyzja). Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do sterowania powiązane substancje, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych substancji pokrewnych. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. do oznaczania lub w odniesieniu do związków pokrewnych), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. W przypadku metod oznaczania związków pokrewnych, analizowana próbka poi łącznych badania zanieczyszczeń i testachżnależy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”niki analiz okresowych należy zapewnić. Innależy zapewnićodpowiednich partiach FPP stosowanych w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność produkcji powinny być dostarczane i powinno zawierać siłę i numer partii, batch size, data i miejsce produkcji i stosowania (e.g. usedDyskusja i uzasadnienie powinno być zapewnione za niekompletne analizi kliniczne (if rjeżeli różni się od wnioskodawcyle-up i, if available, production-scale batches). Wyniki analizy uzyskane przez firmę odpowiedzialną za zwolnienie serii z FPP (ogólnie wnioskodawca lub producent FPP, if different from the applicant) Należy zapewnić, że nie mniej niż dwie partie co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowany[1] FPP (e.g. immediate-release solidQ3C (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Wyniki powinny zawierać tych testów Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania można znaleźć w DodatkuRozwój badańwinien być dostarczony w PD i firmy odpowiedziali różnice w stosunku do oficjalnie uznaną normą kompendiówhe discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting commentUzasadnieniem dla niektórych testówcationsanalityczne procedury i kryteria akceptacjiów analitycznych, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be Chociaż odsyłacz należy zapewnićvided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. „Poziom produktu degradacji A wynosi od 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. dla każdego parametru, nie testowane zgodnie ze specyfikacjami). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Charakterystyka zanieczyszczeń (name, dosage form) Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń powinny być dostarczone, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.3.2 zanieczyszczenia”. Dyskusja należy podać wszystkich zanieczyszczeń, które są potencjalnymi produkty degradacji (w tym tych spośród zanieczyszczeń stwierdzonych w 3.2.S.3.2 jak również potencjalnych produktów degradacji wynikającej z oddziaływania z innymi API API (FDC), rozczynniki lub systSpecyfikacje powinny zawierać opis i identyfikację. Pozostałe rozpuszczalniki w procesie produkcyjnym na FPP)Metody dla kompendia: walidacji6A. 3.2. P.5.6 Uzasadnienie specyfikacji(Do niefunkcyjnych składników opakowaniaspecyfikacji FPP(s) should be provided. Dyskusja powinna być dostarczana na pominięcia ltylko krótki opis należy przewidziećonFunkcjonalnych składników opakowaniacedodatkowe infoStabilność str.8 być dostarczoneially recognized compendia standard(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kompendia zostały zmodyfikowane lub zastąpione, dyskusja powinny zostać uwzględnione. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. Produkty degradacji i opracowanie sposobu rozpuszczania) może zostały omówione w innych rozdziałach PD i nie trzeba powtarzać tutaj, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A powinien być konsultowany na opracowanie specyfikacji dla FPP. 3.2. Standardy P.6 lub materiały odniesienia (name, dosage form) Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania FPP należy zapewnić, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.5 Wzorce lub materiały odniesienia”. Patrz sekcja 3.2.S.5 dla informacji, które powinny być dostarczone na wzorcach i materiałach. InforPodstawowe składniki opakowania są te, które są w bezpośrednim kontakcie z API lub FPPi FPP, gdzie nieuwzględnione w 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 systemie zamykania opakowania (name, dosage form) Opis systemu zamykania opakowania należy zapewnić, tym tożsamości materiałów budowlanych każdy element opakowania i specyfikacji. The specifications should include description and identification (i rozmiary krytyczne, rysunków w stosownych). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę ani słuTe rodzaje badańjeprotokoły stosowanetia wyniki tych badań powinny być podsumowanekaging components, additional information should be provided. Przydatność informacje powinny znajdować się w 3.2.P.2. Wytyczne WHO na opakowaniach produktów farmaceutycznych (18) i oficjalnie uznanych farmakopeach powinny być konsultowane z zaleceniami dotyczącymi informacji opakowań dla FPP. opisy, materiałów konstrukcyjnych i specyfikacji (firmy odpowiedzialnej za pakowanie FPP, generalnie producent FPP) powinnyJak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, które są: W bezpośrednim kontakcie z formą dawkowania (e.g. pojemnik, zamknięcie, liniowiec, osuszający i wypełniacz); Wykorzystywane do dostarczania leku (w tym urządzeniu(s) dla wielodawkowych roztworów, emulsions, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania do roztworu, emulsja lub zawiesina; Stosowane jako bariera ochronna w celu zapewnienia stabilności lub sterylności; ▪ niezbędne do zapewnienia jakości FPP podczas przechowywania i transportu. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (e.g. IR). Dane dla materiałów folii i folia powinna zawierać limitów grubości lub masy powierzchniowej. Informacji w celu ustalenia przydatności (e.g. kwalifikacja) układu zamykającego pojemnika omawia się w sekcji 3.2.P.2. Badania porównawcze może być uzasadnione w odniesieniu do niektórych zmian w elementach opakowań (e.g. studium porównawcze dostawy (wielkość kropli) o zmianę±roducenta końcówek kroplomierzem). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Streszczenie powinno zawierać, for example, wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia, and, if applicable, w obsłudze warunki przechowywania i trwałość. Wytyczne stabilności którym Badania trwałości aktywnych składników farmaceutycznych i gotowe produkty farmaceutyczne (19) należy skonsultować się z zaleceniami na opakowaniu danych stabilności podstawowych wymaganych do prekwalifikacji API i FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, Celem badań trwałości jest dostarczenie dowodów, jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło. Program stabilności zawiera również analizę czynników związanych z produktem, które wpływają na jakość API lub FPP, for example, Oddziaływanie substancji czynnych z zarobkami, System zamykania opakowania oraz materiały opakowaniowe. Testy stres jak opisano w wytycznych WHO stabilności, Badania trwaJeśli to koniecznehemicznej powinno być wykonywane na co najmniej jednej pierwszorzędowej partii FPP stosownych przypadkach. Jeśli „chronić przed światłemSMinimalne wymagane dane w chwili składania dokumentacjia w ogólnym przypadkuczy wpisać „chronić od światłaºCa etykietach, zamiast fotograMinimalny okresbilności,Przyśpieszony zamykania opako° C ±stw° C / 75% ± leRHi ochaWhere warunki są długoterminoweżeń specyficznych typów postaci nie jest stan pośredni(ePatrz sprawozdanie techniczne WHO, seriaw półstałych lub badDodatkowe informacje na temat warunków przechowywanialerated, pośredni (if necessary) i długoterminowe badania stabilności dane muszą wykazywać stabilność produktu leczniczego przez zamierzony okres trwałości w warunkach klimatycznych panujących w krajach objętych. Jedynie przy zastosowaniu tych samych wymogów mających siłaanie do innych rynków może potencjalnie prowadzić do produkw stosownych przypadkachjących jeśli badania stabilności są prowadzone w warunkach magazynowych dla krajów strefy klimatyczne I / II, gdy produkty są dostarczane w krajach Strefy klimatyczne w III i IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) Informacje na temat stref klimatycznych. Obowiązuje od września 2011, wymagane długoterminowe warunki przechowywania WHO prekwalifikacji leków są zaprogramowane 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, i po tej dacie dane długoterminowe złożone w PD (patrz tabela 3) powinny być w tych warunkach. Wykorzystanie alternatywnych warunków długoterminowych będą musiały być uzasadnione i powinny być poparte odpowiednimi dowodami. W innych warunkach przechowywania są przedstawione w wytycznych WHO dla stabilności FPP pakowane w nieprzepuszczalne i półprzepuszczalnych pojemnikach, przeznaczonych do przechowywania w lodówce i w zamrażarce. FPP przeznaczony do składowania w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) Temperatura przechowywaniawielkość partiigotność względna (%) Minimum Time Perjeżeli dotyczyna temat badań stabilności powinien zawierać dane, takie jak warunki składowania5 ± 5 6 aWhNumer partiim conditions areDyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testówHOzamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”garding i zaproponowałcointerwały testowedną partię co najmniej skali pilotowej i drugi wsad, który może być mniejszyne na co najmniej dwóch porcjach co najmniej skali pilotowej, or in the ckażdej proponowanej siły FPPmediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Program badań stabilności powinny zostać zebrane i wyniki badań stabilności powinny być podane w dokumentacji i zestawione w tabelach w QOS-PD. Bracketing i macierzowe proporcjonalnych mocnych mogą być stosowane, jeżeli jest to naukowo uzasadnione. For sterile pjeśli znacząca zmiana nie zaobserwowano w ciągune na początku i na końcu okresu przydatności do spożycia. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego, sub widoczne cząstki stałe powinny być często zgłaszane, ale niekoniecznie w każdale nie powinien przekraczać długoterminowych danych o ponad być zgłaszane jedynie w początkowym punkcie testowym. Utrata masy ciała od plastikowych pojemników powinny być zgłasJeśli dotyczygu okresu przydatności do spożycia. Każdy okres i związanych z nimi warunków przechowywania powinny być uzasadnione w użyciu z danych eksperymentalnych, for example, po otwarciu, Rozpuszczanie i / lub rozcieńczenie żadnej jałowa i / lub wielu produktów lub po pierwszym otwarciu FPP pakowane luzem wielodawkowych pojemnikach (e.g. butelki 1000s). If applicable, z Inuse warunki przecProtokół trwałości po zatwierdzeniu i zobowiązanie trwałości powinny być dostarczoneion on tNazwaostać dawkowaniatudies should include details such as storage conditions; strength; batch number, w tym liczba API wsadowym(s) i producent(s); batch size; System zamykania opakowania tym orientacji (e.g. wyprostowany, odwrotny, na stronie) where applicable; zakończony (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wyników analitycznych oraz wszelkie trendy, które zostały zaobserwowane. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statemQ6As such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimdla FPP należy zapewnićngpisemne zobowiązanielts. Wnioskodawcy popowinny być zawarte w dokumentacjia Q1E (23) Szczegółowe informacje na tDokumenty referencyjnepolacji wyników z danymi stabilności (e.g. if significant change was not observed within 6 miesięcy w warunkach przyspieszonego oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres przechowywania może być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Proponowane sprawozdanie przechowywania i trwałość Proponowana oświadczenchyba nikt nPisemne zobowiązaniew datowane i podpisaneobsłudze warunki przechowywania i użycia w okresie, if applicable) for the FPP should be provDla stałych doustnych postaciach dawkowaniaa oznakowania stwierdzenia oparte na badaniach stabilności, są w Wszelkie różnice między protokołami stabilizacyDla testów ilościowych do głównych partii i te proponowane dla partii zobowiązanie lub trwających partii powinna być naukowo uzasadnionetabilność i zobowiązanie trwałości (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment shi łącznych testy produktów degradacji i testachcznyedy dostępne dane dInformacje na temat procedur analitycznych wykorzystywanych do generowania danych i zatwierdzenia tych procedur powinny zostać uwzględnionemencie oceny PD, zobowiązanie powinno być wykonane, abylubontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu trwałości. A written commitment (signed and dated) kontynuować długoterminowe badania w okresie waŜności powinny być zawarte w dokumentacQ1B Stabiq1DśQ1Ezaangażowanie studies długotrwałe badania trwałości dla partii zobowiązania powinny być prowadzone przez proponowany okres półtrwania co najmniej na trzech seriach produkcyjnych każdej dawki w każdym systemie zamykania. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne każdej siły, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Bieżące badania trwałości, jak opisano w wytycznych WHO stabilności, ciągły program stabilizacyjny jest ustanowiona w celu monitorowania produktu nad jego przydatności do spożycia i do stwierdzenia, że produkt pozostaje i można oczekiwać, aby pozostać w specyfikacji, na podstawie warunków przechowywania na etykiecie. Chyba że inaczej uzasadnione, co najmniej jedną partię rocznminimalnieny w każdej siły i co systemie zamykania, if relevant, powinny być zawarte w programie stabilności (unless none is produced during that year). Bracketing i macierzowe mogą być stosowane. A written commitment (signed and dated) w tym celu powinny zostać zawarte w dokumentacji. Any differences between the stability protocolsanaliza for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 danych Stabilność (nWyniki rozpuszczania powinny być wyrażoneości powinny byzarówno średniej i zakresu poszczególnych wynikówaryczny, graphical, i narracja). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń znajduje się w 3.2. P.5.5Rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”zone w PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical resuo natychmiastowym uwalnianiu stałe FPPr ze znanymi wyjątkami slub nie sterylnych roztworów or “conformsQ1C. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual ale nie ogranicza się documents: ICH Q1A, Qlub w przypaddladostałych doustnych postaciach dawkowaniaki 3.2. A.1 Wyposażenie i sprzęt nie dotyczy (i.e. nie biotechnologiczny prPartie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarżymacje Regionalne 3.2. R.1 dbkumentacja produkcyjna 3.2. R.1.1 Wykonane dokuS.4.4w produkcyjnych minimum dwie partie co najmnTabletki lub kapsułki, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immedianastępującelid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej (partia użyta w badaniach porównawczych biodostępności lub biowaiver) i drugi wsad, który może być mniejszy (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or Rozkład wielkości cząstek), powinny być wykonane dla każdej siły. These batches shoulFarmakokinetykad by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, skali pilotowej na ogół, at a minimum, jedna dziesiąta że pełnej skali produkcyjnej lub 100 000 tablets or capsules, który z nich jest większy. Kopie dokumentów zrealizowanych produkcji powinny być zapewnione dla partii stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Wszelkie zapisy dokonane jednorodności mieszankiw na wykonlepkośćumentwyglądcyjnych powinny być czytelne. Jeśli nOdmiana wagaentwardośćii wykonywanych poprzyrost masy ciała w czasie powlekaniaaniach procesów, danych powinien być dostarczony do wsadu stosowanego w porównawczych biodostępności lub biowaiver badań wykazują, że jednolitość tej partii. Dane do ustalenia jednolitość bio partii powinno obejmować badanie w stopniu większym niż to konieczne w rutynowej kontroli jakości. Angielskie przekłady wykonanych zapisów naleStrata przy suszeniu w stosownych przypadkach. 3.2.R.1.2 dokumentów produkcyjnych Mistrz Kopie dokumentów produkcyjnych mistrz FPP powinny być dostarczone dla każdego proponowanego wytrzymałości, handlowych wielkość partii i zakład produkcyjny. Szczegóły w dokumentach produkcyjnych mistrz powinien zawierać, but not be limited to, the following: ■ formuła mistrz; ■ dozowanie, przetwarzania i pakowania odcinków z odpowiednich materiałów i danych operacyjnych; Jeśli możliwenich obliczeń (e.g. Jeśli ilość API jest regulowana na podstawie wyników testów lub na podstawie bezwodnej); ■ identyfikację wszystkich urządzeń przez, at a minimum, rodzaj i pojemność robocza (tym zrobić, Numer modelu i sprzęt, tam, gdzie to możliwe); ■ parametry procesu (e.g. czas mieszania, szybkDokument referencyjnyrzekątna mielejednakmperatura obróbki, Granulacja punkt końcowy i tabletka prędkość maszyny ( wyrażone jako cel i zakres)); ■ wykaz testów w procesie (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, czas rozpadu, weight gain dCTDng coating, Test wycieków, minimalna napełnienia, sprawdzanie integralności klarowność i filtry) i specyfikacje; ■ plan pobierania próbek w odniesieniu do: - kroków, w którym pobieranie próbek powinno odbywać się (e.g. wysuszenie, smarowanie i kompresja), - liczba próbek, które powinny być badane (e.g. dla jednorodności mieszanki testowania FPP niskich dawek, Mieszanka narysowany złodzieja próbkowania z pozycji X w mieszalniku), - częstotliwość badań (e.g. Zmienność masy co X minut podczas prasowania lub napełniania kapsułek); ■ środki ostrożności niezbędne do zapewnienia jakości produktów (e.g. temperatury i wilgotności oraz maksymalny czas trzyTabela Zawartośćproduktów sterylnych, odniesienie do standardowych procedur operacyjnych ( SOP) w odpowiednich sekcjach i listę wszystkich istotnych SPR na końcu dokumentu; ■ wydajności teoretycznej i rzeczywistej; ■ Zgodność z wymaganiami GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. Procedury R.2 analityczne i informacje walidacja tabele przedstawione w sekcji 2.3.R.2 w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowują procedury analityczne i informacje walidacji z odcinków 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 i 3.2.P.5.3 w stosownych przypadkach. 4.3 Bibliografia Odniesienia do literatury naukowej dotyczącej zarówno API i FPP, powinny być zawarte w tej części PD Kiedy stosowne. Module 4: Podsumowania niekliniczne Moduł ten nie jest zazwyczaj potrzebne do MultiSource (generic) pharmaceutical products. Zajmuje się badaniem toksyczności zamierzonego celu uzasadnienia stabilność i bezpieczeństwo produktu. Moduł jest włączone dla kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych. Patrz ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 oraz ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Raporty badaniu sprawozdania z badań powinny być przedstawione w następującej kolejnona przykład:: 4.2.1 Farmakologia 4.2.1.1 podstawowym Farmakodynamika 4.2.1.2 wtórny Farmakodynamika 4.2.1.3 Farmakologia bezpieczeństwa 4.2.1.4 Farmakodynamiczny Interakcje 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 Metody analityczne i sprawozdania z zatwierdzenia (jeżeli odrębne raporty są dostępne) 4.2.2.2 Wchłanianie 4.2.2.3 Dystrybucja 4.2.2.4 Metabolizm 4 2.2.5 Wydalanie 4.2.2.6 Interakcje farmakokinetyczne (niekliniczne) 4.2.2.7 Inne badania farmakokinetyczne 4.2.3 Toksykologia 4.2.3.1 Toksyczność po podaniu jednorazowym (in order by species, by route) 4.2.3.2 Toksyczność po podaniu wielokrotnym (in odrogąspecies, by route, przez okres; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 genotomodułości 4.2.3.3.1 In vitro 4.2.3.3.2 In vivo (toksykokinetyka podtrzymujące oceny) 4.2.3.4 Działanie raw tym wspierających ocenach toksykokinetyczne evaluations) 4.2w kolejności poszczególnych gatunkówowe badania (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Krótki- lub badania średnich w tym badania zakresu dawkowania, który nie może być odpowiednio wykonane w toksyczności powtarzalnych dawek lub farmakokinetykęor pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 Inne badania 4.2.3.5 Toksyczność dla reprodukcji i rozwoju 4.2.3.5.1 Płodność i wczesny rozwój embrionalny 4.2.3.5.2 rozwój zarodka i płodu 4.2.3.5.3 Prenatalna i rozwójbiodostępnośćtym funkcji matki 4.2.3.5.4 Badania, w których potomstwo (młodych zwierząt) podaje się i / lub dalszą ocenę. 4.2.3.6 Tolerancja miejscowa 4.2.3.7 Inne badania toksyczności (if available) 4.2.3.7.1 antygenowość 4.2.3.7.2 immunotoksyczność 4.2.3.7.3 badania mechanistyczne (jeśli nie ujęte gdzie indziej) 4.2.3.7.4 Zależność 4.2.3.7.5 metabolity 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 Inny 4.3 Moduł Piśmiennictwo 5: Podsumowania kliniczne Dla MultiSource (generic) pharmaceutical products, tylko Module 5.3.1 normalnie byłyby potrzebne Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych. However, Wszystkie części modułu znajdują się pod względem kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych. ICH E3 zawiera wytyczne dotyczące organizacji sprawozdań z badań klinicznych, inne dane kliniczne, i referencje w obrębie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD). Module 5 zapewnia zalecaną organizację do umieszczenia sprawozdań z badań klinicznych i związanych z nimi informacji w celu uproszczenia przygotowanie i przegląd dokumentacji oraz zapewnienia kompletności. Umieszczenie raportu powinien być określony przez główny cel badania. Każde sprawozdanie z badań powinno pojawić się tylko w jednym punkcie. Gdzie istnieje wiele cele, badanie powinno W celu uzyskania dalszych szczegółów na temat organizacji Modulenienie takie jak „nie dotyczy” lub „nie przeprowadził badanie” należy przedstawić raport lub, gdy nie jest dostępna informacja dla sekcji lub podsekcji. Patrz ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 i dodatkowych ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych. 5.1 Table of Contents (Module 5) Spis treści do sprawozdań z badań powinny być zapewnione. 5.dodatekryczny wykaz badań klinicznych 5.3 Sprawozdania z badań klinicznych 5.3.1 Sprawozdania z Bio-farmaceutycznego badań biodostępności (BA) Badania oceny szybkości i stopnia uwalniania substancji czynnej z leku. BA powinno być dołączoneiorównoważności (BE) Badania mogą korzystać farmakokinetyczne (PK), farmakodynamiki (PD), klinicznym lub końcowych rozpuszczania in vitro, i może być albo pojedynczą dawkę lub wiele dawek. Gdy głównym celem badania jest ocena PK leku, ale także zawiera informacje BA, Sprawozdanie z badań powinny być składane w punkcie 5.3.1, i wymieniony w sekcji 5.3.1.1 i / lub 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Sprawozdania z badań BA w tej sekcji to • badania porównujące uwalniania i dostępności układowej substancji leku ze stałej doustnej postaci dawkowania do ogólnoustrojowego dostępności substancji czynnej podanej dożylnie lub w postaci preparatu doustnego ciekłego dawkowania badaniach forma • postać dawkowania proporcjonalności, oraz • badania żywności efekt. 5.3.1.2 BiodostępnośćBAorBYĆwnawcza (BA) i biorównoważności (BE) Sprawozdania z badań w tej sekcji porównać szybkość i stopień uwalniania substancji leczniczej z podobnymi produktami narkotyków (e.g., tabletka tabletka, tabletka kapsułka). Badania porównawcze BA albo być może obejmować porównywanie • produkt leczniczy stosowany w badaniach skuteczności i do-obrocie produkt leczniczy, • produkt leczniczy stosowany w badaniach skuteczności i produkt leczniczy stosowany w partiach stabilności, oraz • Podobne produkty lecznicze pochodzące od różnych producentów. 5.3.1.3 Reports in vitro, in vivo badanie korelacji w badaniach rozpuszczania się in vitro, które dostarczają informacji BA, tym badaniach stosowano w próbie korelacji z danodpowiednio, in vivo z korelacji, powinna znajdować się w tej sekcji. Raporty z badań uwalniania in vitro, stosowane do kontroli jakości partii i / lub uwalniania serii powinien być umieszczony w sekcji Jakość komparator of the CTD. 5.3.1.4 Raporty i bioanalitycznych Metody analityczne bioanalitycznych badaniach u ludzi i / lub metod analitycznych do badań Biopharmaceutics lub w badaniach rozpuszczania się in vio, powinna być zazwyczaj zawarte w poszczególnych raportów badania. W przypadku gdy metoda jest stosowana w wielu badaniach, metoda i jej walidacji powinny być zawarte w rozdziale raz 5.3.1.4 i odwołuje się w odpowiednich indywidualnych sprawozdań z badań. 5.3.2 Sprawozdania z badań dotyczących farmakokinetyki z zastosowaniem biomateriałów człowieka 5.3.2.1pHiązanp z białkami osocza Study Raporty 5.3.2.2 Sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji leków 5.3.2.3 Raporty z badań przy użyciu innych ludzkich biomateriałów 5.3.3 Sprawozdania z badań farmakokinetycznych u ludzi 5.3.3.1 Zdrowe PK Temat i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania 5.3.3.2 PK pacjent i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania 5.3.3.3 Raporty czynnika wewnętrznego PK Study 5.3.3.4 Raporty zewnętrzna Factor PK Study 5.3.3.5 Populacja PK Study Raporty 5.3.4 Raporty z badań na ludziach farmakodynamiczne 5.3.4.1 Zdrowe PD Temat i PK / PD Study Raporty 5.3.4.2 PD pacjenta i PK / PD badań, o 5.3.5 Raporty skuteczności i bezpieczeństwa Studies 5.3.5.1 Raporty badań w kontrolowanych badaniach klinicznych istotne dla wnioskowanego wskazania 5.3.5.2 Raporty studyjne niekontrolowanych badaniach klinicznych Odsyłacze 5.3.5.3 Sprawozdania z analiz danych pochodzących z więcej niż jednego badania, włączając każdą zbiorczą analizę, metaanalizy, i analizę pomostową 5.3.5.4 Inne sprawozdania z badań klinicznychI M4SRaminutyo wprowadzeniu do obrotu produktów, które obecnie są wprowadzane do obrotu, raporty, które podsumowują doświadczenia marketingowego (w tym wszystkich istotnych uwag dotyczących bezpieczeństwa) should be included. 5.3.7 Formy przypadku i lista poszczególnych pacjentów (gdy przedłożone) Formularze przypadków chorobowych i lista danych poszczególnych pacjentów, które są opisane jako załączników w ICH lub WHO badanie kliniczne raport wytyczne powinny być umieszczone w tej sekcji, gdy przedłożone w tej samej kolejności co sprawozdania z badań klinicznych i indeksuje badaniami. 5.4 Literatura Referencje Kopie dokR1entów referencyjnych, w tym wR2nych opublikowanych artykułów, Oficjalne minut konferencyjnych, lub inne wytyczne regulacyjne lub porady powinny być dostarczone tutaj. Obejmuje to kopie wszystkich cytowanych w Przeglądzie Klinicznej, oraz kopie ważnych przytoczonych w Podsumowaniu klinicznym lub w poszczególnych raportów technicznych, które zostały przewidziane w module 5, Tylko jeden egzemplarz każdego Inaczejia powinien on pod warunkiem. Kopie referencji, które nie są zawarte tutaj powinny być natychmiast dostępne na zamówienie. Appendix 1 Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny rozpuszczania Porównawcze profile Pomiary rozpuszI Q6Aci dwóch FPP (e.g. testowego i odniesienia (comparator) lub dwóch różnych mocach) Należy w tych samych warunkach testowych. Co najmniej trzech punktach czasowych (wykluczone zera) should be included, na punktach czasowych, zarówno w odniesieniu do (comparator) i badany produkt jest taki sam. Okresy pobierania próbek powinien być krótki, z naukowego punktu widzenia porównania profili (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). 15-minutowy czas jest krytyczny punkt w celu określenia, czy produkt jest bardzo szybkiego rozpuszczania oraz określeICH Q2zy należy obliczyć f2. Przez dłuższy FPP uwalnianiu, na punktach czasowych należy ustawI Q1apokrycie całego trwania oczekiwanego uwolnienia, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 godzina dla uwolnienia 12-godzinnym i inne interwały tesFPPe do dłuższego czasu trwania uwalniania. Badania powinny być wykonywane co najmniej w trzech mediów obejmujący zakres fizjologiczny, w tym pH 1.2 kwas chlorowodorowy, pH 4.5 buforu i pH 6.8 bufor. bufory Międzynarodowy Farmakopei są zalecane; Inne bufory farmakopei o tej samej pojemności, pH i sprodukty farmaceutyczneże być uważana za dodatkową nośnika, zwłaszcza gdy API jest niestabilny w buforowane do tego stopnia, że dane są bezużyteczne. Jeśli oba testy i odniesienie (comparator) produkty wykazują więcej niż 85% rozpuszczanie w 15 minutes, profile są uważane za podobne (wymagane żadne rodzajowynia). Otherwise: ▪ Podobieństwo profili rozpuszczalności wynikające porównawczych należy obliczyć stosując następujące równanie, które definiuje współczynnik podobieństwa (f2): F2 = 50 LOG {[1+1/n = 1 Σnt (Rt-Tt) 2] -0.5 × 1Nie} gdzieZałącznik Tt stanowią średni procent API rozpuszczono w odniesieniu (comparator) i badany produkt, respectively, w każdym punkcie czasowym. F2 pomiędzy wartością 50 and 100 Sugeruje to, że dwa profile uwalniania są zbliżone. ▪ Maksymalnie jednym punkcie czasowym należy uznać za 85% rozpuszczania referencyjnych (comparator) Produkt został osiągnięty. W przypadku, gdy 85% rozpuszczania nie można osiągnąć ze względu na słabą rozpuszczalność API, rozpuszczanie powinno być prowadzony do asymptoty (Płaskowyż) zostało osiągnięte. ▪ Przynajmniej 12 Jednostki powinny być stosowane do oznaczania każdego profilu. Średnie wartościf2ozpuszczalności mogą być wykorzystane do oszacowania współczynnika podobieństwa, f2. Aby korzystać oznaczają dane, procentowy współczynnik zmienności w pierwszym punkcie czasu powinna wynosić nie więcej niż 20% oraz w innych punktach czasowych powinno być nie więcej niż 10%. ▪ produkty Kiedy opóźnionym uwalnianiu (e.g. dI Q5Awe powlekane) są porównywane, zalecane warunki średnio kwasu (pH 1.2) dspecyfikacje pHI Q3B 6.8 średnModuł Przy porównywaniu przedłużonym uwalnianiu kapsułki koralikami, gdzie różne zalety zostały osiągnięte jedynie poprzez dobór liczby kulek zawierających API, jeden warunek (Zwykle warunkiem uwolnienia) wystarczy. ▪ powierzchniowo czynnych powinno się unikać porównawczych testów rozpuszcWHO Technical Report SeriesI nie jest rozpuszczalny w jakimkolwiek z nośników nie jest wystarczająca i profile w nieobecności środka powierzchniowo czynnego powinno być zapewnione. Uzasadnieniem wyboru i stężenie surfaktantu powinno być zapewnione. Stężenie środka powierzchniowo czynnego powinno być takie, że zdolność dyskryminująca testu nie ulega pogorszeniu. REFERENCJE: ICH Wspólne techniczne Referencje dokumentu (http://www.ich.org) 1. I M4 - Organizacja Wspólnego Dokumentu Technicznego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi (2016) 2. I M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Skuteczność (2016) 3. I M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Jakość (2002) 4. ICH M4S(R2Wspólny Dokument Techzanieczyszczenia rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi Use: Bezpieczeństwo (2002) Wskazówki jakościowe ICH 1. ICH Q1A(R2) - Stabilność Testowanie nowych substancji leku i Produktów (2003) 2. Testowanie stabilności ICH Q1B: Zdjęcie stabilność testowania substancji nowy lek i Produktów (1996) 3. I q1D - Bracketing i macierzowe wzory dla stabilności testowania substancji nowy lek i Produktów (2002) 4. I Q1E - Ocena dla stabilności Danych (2003) 5. ICH Q2(R1) - Walidacja metod analitycznych: Tekst i metodologia (2005) [Łączy poprzednich wytycznych Q2a i Q2B] 6. I Q3A(R2) - Zanieczyszczenia w nowych substancji leków (2006s 7. ICH Q3B(R2) - Zanieczyszczenia w nowy lek Produktów (2206) 8. I Q3C(R6) - Impurities: Wytycznymi do pozostałości rozpuszczalników Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Jakości Produktów Biologicznych [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Specificato znaczys: Procedury testowe i kryteria przyjmowania substancji nowy lek i nowy lek Produktów: Substancje chemiczne (1999) 11. ICH Q6B Specyfikacji: Procedury testowe Kryteria akceptacji dla produktów biologicznych / biotechnologicznych (19nie potrzebne MultiSourceource (generic) pharmaceutical products] Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia 1. Wytycjane dotyczące opakowań dla produktów farmaceutycznych w: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. Badanie trwałości substancji czynnych i gotowych produktów farmaceutycznych w: WHO Expert ComWHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznychreport. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Razem z 2015 Aktualizacja tabeli Stabilność Warunki WHO państw członkowskich wedługZ drugiej strony Wytyczne dotyczące składania dokumentacji dla MultiSource (generic) Gotowy produkt farmaceutyczny (FPP): jakość części, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical PreparatioCzterdzieści trzeci raportpoGenewaneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. Wiele źródeł (generic) pharmaceutical products: wytyczne dotyczące wymogów rejestracyjnych w celu ustalenia wymienność, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. Wytyczne dotyczące wyboru produktów farmaceutycznych porównawczy do oceny równoważności wymiennym MultiSource (generic) Produkty w komisji ekspertów WHO na temat specyfikacji do preparatów farmaceutycznych: FRaport czŚwiatowa Organizacja Zdrowiarld Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6. Poradnik dla organizacji prowadzących badania biorównoważnoW WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznychrmaceutical Preparations: raport pięćdziesiąty. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Szablony Światowa Organizacja Zdrowia [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Szablony jakości 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Biorównoważności formularz informacyjny szlak (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. Odnieść się do wytycznych WHO dla biodostępności i biorównoważności studiów i szablonu WHO o Bio zrzeczenie] Labelling Templates 1. Ulotka dla pacjenta - Szablon 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Oznakowanie Szablon ZAŁĄCZNIK A: Oznakowanie produktów PORADNIK Poradnik i szablony do etykietowania produktów opiera się na wytycznych NAFDAC Oznakowanie szablon dla ulotce dla pacjenta, Charakterystyka Produktu Leczniczego i etykietowania, który jest dostępny na stronie internetowej NAFDAC na https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Format dokumentu ChPL ma być zgodny z szablonem NAFDAC ChPL. Informacje te powinny być dostarczone w języku angielskim. Patrz moduł Template NAFDAC ChPL Wytyczne ZastosowaniOgólne podsumowanie jakościjQIS Ulotka informacyjna Format PIL ma byBiorównoważności Trial Informacja FormularzorTIFe te pozainny być dostarczone w języku angielskim odnoszą się do NAFDAC PIL Wytyczne Korzystanie NAFDAC PIL Module Template 1.3.3 pojemnik do etykietowania (Wewnętrznego i zewnętrznego Etmiesięcy) OpakowanPILpierwotne i wtórneCharakterystyka Produktu LeczniczegonfChPLcje w czytelny, zrozumiały i nieusuwalny. Informacje powinny być podane w języku angielskim. Kontener Oznakowanie ma List dostępu dla APIMFO. Patrz NAFDAC Label Wytyczne ZAŁĄCZNIK B: SZABLONY Patrz NAFDAC Szablony znaleźć w ogólnym podsumowaniu jakości - dokumentację produktu (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ZAŁĄCZNIK C: ZARZĄDZANIE APLIKACJAMI i standardowe procedury operacyjne dla produktów farmaceutycznych, które zostały zakwalifikowane przez Światową Organizację Zdrowia, Rejestracja będzie poprzez procedurę Collaborative przyspieszonej rejestracji leków i szczepionek WHO wstępnie zakwalifikowany. Jak dla innych produktów, w tym tych dla szczególnych lub zaniedbanych chorób tropikalnych, wymagana będzie kompletna aplikacja. 1.4 ZASADY OGÓLNE na aplikacjach Oddzielna aplikacja jest wymagana dla każdego produktu. W celu doprecyzowania, jedna aplikacja może zostać złożone w odniesieniu do produktów zawierających te same substancje czynne i taką samą wytrzymałość wykonane przez tego samego producenta w tym samym miejscu wytwarzania, do tych samych właściwościach i formy dawkowania, ale różniące się tylko w rozmiarach opakowań lub opakowań. On the other hand, osobne wnioski należy składać w odniesieniu do produktów, które zawierają tę samą substancję czynną(s) ale z różnych soli, inna siła, Postać dawkowania i zastrzeżona marka lub nazwa. 1.4.1 Klasy wniosków Wnioski należy podzielić na trzy (3) • Nowe aplikacje • Odnowienie aplikacji (i.e., rejestracja) • Zmiana Applications ( i.e., zarejestrowanego produktu ) 1.4.2 Nowe wnioski Wnioski o rejestrację produktu farmaceutycznego albo przekazanym do dyrektora generalnego NAFDAC i kopia rejestracji i Regulatory Affairs Director Dyrekcję przyznawania zezwoleń na rynku. W uzupełnieniu do dokumentacji przedłożonej, Wnioskodawca dostarcza: i. Plik mistrz miejscu w zakładzie, w którym produkt został wyprodukowany. (złożone w Module 3) ii. Dla ROZWIĄZYWANIE i produktów innowator plan nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii powinny być składane. (Zgłoszony w Module 1.2.8 (PSUR). 1.4.3 Wnioski o przedłużenie rejestracji wniosków o przedłużenie rejestracji powinno być dokonane co najmniej 3 miesięcy przed wygaśnięciem istniejącego rejestracji i postępuje zgodnie z „Wytycznymi w sprawie odnowienia Podmiot licencji na produkt farmaceutyczny” 1.4.4 Wniosek o zmianę zarejestrowanej aplikacji produktów dla odmiany do zarejestrowanego produktu musi być wykonana zgodnie z wymaganiami „NAFDAC dotyczących zmian wytycznych” 1.5 Składanie wniosków wniosek o rejestrację produktów przeznaczonych do dopuszczenia do obrotu składa się do dyrektora generalnego NAFDAC i skopiuj Director Rejestracja i Regulatory Affairs NAFDAC zgodnie z zatwierdzonym formacie. W przypadku produktów przeznaczonych do dopuszczenia do obrotu w danym kraju, wniosek powinien być wysłany do Szefa NMRA w tym kraju. 1.6 Opłaty Opłaty Zastosowanie Zastosowanie wypłaca się za każdy wniosek złożony. -To będzie jak za zatwierdzoną taryfą NAFDAC. Inni mogą być pobierane przez różne MRA krajów jak wymaga ich ustawodawstwo. 1.8 Harmonogramy kompletnych wniosków o przyspieszonym rejestracji (Lokalnie produkowane i tylko Leki priorytetowe), Post Zatwierdzenie Variation i Odnowienie rejestracji zostanie zrealizowane w terminie 90 dni roboczych od otrzymania aplikacji. Zakończenie nowe wnioski będą rozpatrywane w ciągu 12 miesięcy od otrzymania wniosku. Wnioskodawca będzie zobowiązany dostarczyć wszelkie wymagane dodatkowe dane zasięgu 6 months. W przypadku, gdy wymagany jest dodatkowy czas, formalny wniosek musi zostać złożony. 1.9 Wycofanie wniosku Jeżeli wnioskodawca nie przedstawi odpowiedzi zapisywane na zapytania w 6 miesięcy od daty ich wydania, zostanie uznane, że wnioskodawca wycofał wniosek lub jeśli kwerendy zostały wznowione po raz drugi, a wnioskodawca zapewnia satysfakcjonujące odpowiedzi, produkt zostanie zz CTDkowany, a wniosek zostanie odrzucony. Wnioskodawca będzie zobowiązany do zastosowania na nowo. 1.10 WAŻNOŚĆ REJESTRACJI Rejestracja produktu farmaceutycznego są ważne przez pięć (5) lat, chyba że inaczej zawieszone lub odwołane przez NAFDAC, lub wycofany przez wnioskodawcę. 1.11 ODWOŁANIA Każda osoba poszkodowana w wyniku decyzji w odniesieniu do każdego wniosku o dopuszczenie do obrotu danego produktu farmaceutycznego może w ciągu dwóch (2) miesięcy od daty zawiadomienia o decyzji, składać oświadczenia na piśmie i przesłać NAFDAC dodatkowe dane na poparcie odwołania. Dokumentacja wspierająca wniosek producenta, aby odwołać się od decyzji regulacyjnych jest umieszczony w module 1.1.5 of the CopisheQoS PDJakość SzablonPodsumowanie informacji o jakości QuSzablon biorównoważności product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Biowaiver FormularzioeBAFvalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. NAFDAC BSzablony etykietowanian b. NAFDAC dodatkową wytrzymałość Biowaiver Szablon. Labelling Templates 1. UloSzablonpacjenta (PIL)- Szablon 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. NAFDAC Label Szablon Szablony administracyjne 1. List dostępu dla CEP 2. Letter of Access for APIMF [1] Określenie „złożony FPP” obejmują sterylne, Produkty inhalator odmierzonej, Suche produkty inhalatora proszkowego i systemów dostarczania przezskórnego. Inne szczególne produkty pod „skomplikowanej” obejmują FPP lopinawiru / rytonawiru tabletki FDC i FDC zawierających rifampicynę lub artemizyny. O LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP jest okno dla producentów, eksporterzy, i dystrybutorzy regulowanych produktów żywnościowych i leków poszukujących licencji w Nigerii i poszukujących dostępu do rynku Nigerii. Jesteśmy one-stop shop dla zgodności z prawem i ze względu usług staranności w Nigerii. Zapewniamy klientom poradnictwa prawnego na każdym etapie procesu handlowego i poza nią. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk i jak możemy pomóc w żywności i hurtowni leków wglądu Nigerii NAFDAC, napisz: lexartifexllp@lexartifexllp.com; połączenie +234.803.979.5959.](https://www.lexartifexllp.com/wp-content/uploads/2018/11/medra_translation.png)
Wytyczne dotyczące rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii
Wskazówkach dotyczących jakości rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii
Lex Artifex LLP, biznes i handlowych Kancelaria w Nigerii, wprowadziła Food & Narkotyk (fa&re) Helpdesk, aby pomóc osobom i firmom zaangażowanym w produkcję, dystrybucja, eksport i import żywności regulowane i narkotyków w spełnieniu wymogów określonych przez Narodową Agencję Nigerii do Food and Drug Administration i Kontroli ("NAFDAC"). Publikacja ta zawiera wytyczne jakościowe dla rejestracji produktów farmaceutycznych w Nigerii.
KOSZT REJESTRACJI Z NAFDAC
Aby uzyskać informacje o obowiązujących taryf i kosztów żywności i rejestracji leków w Nigerii, o kontakt z opisu lub obraz konkretnego produktu(s) starał się być zarejestrowany, i wyślemy do ciebie kosztorysów. Wyślij na lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.
THE WYTYCZNE
Publikacja ta zawiera wytyczne do przygotowania składania regulacyjnych Rejestracji Leków Stosowanych u Ludzi w Nigerii, zgodnie z powszechnie przyjętym formacie i wspólnych wymagań osiągnięte poprzez procesy Międzynarodowej Rady Harmonizacji (ja) wymogu regulacyjnego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi.
W szczególności, Dokument ma na celu dostosowanie wymogów Agencji składania regulacyjnej za rejestrację leków stosowanych u ludzi z napędem Harmonizacji w ramach Wspólnoty Gospodarczej Państw Afryki Zachodniej zakotwiczone przez Organizację Zdrowia Afryki Zachodniej (OUT).
W związku z tym, wprowadzenie tego dokumentu będzie ostatecznie pomóc w dalszej;
-
Przygotowanie składania regulacyjnych dla produktów farmaceutycznych poprzez dostarczanie wskazówek dotyczących organizacji i formatowanie dokumentacji produktu.
-
Przyjęcie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD) opracowany w ramach procesów ICH i przyjęty przez Światową Organizację Zdrowia w programie wstępnej kwalifikacji WHO i Zachodnioafrykańskiej Organizacji Zdrowia w promowaniu harmonizacji wymagań regulacyjnych dotyczących rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi.
-
Promowanie harmonizacji przepisów państw członkowskich w ECOWAS;
-
Współpraca i dzielenie się wśród leków agencji regulacyjnych dostarczenie wytycznych w sprawie wymagań technicznych i innych ogólnych informacji
-
Opracowanie na wymagań określonych aktywnych składników farmaceutycznych (API) oraz gotowych produktów farmaceutycznych;
-
Ułatwia łatwość składania i oceny;
-
Ulepszony dostęp do wysokiej jakości olejku medycynie;
-
Promowanie bardziej przejrzystego systemu regulacyjnego
LISTA SKRÓTÓW
AIDS
|
Zespół nabytego niedoboru odporności
|
API
|
Aktywny składnik farmaceutyczny
|
APIMF
|
Mistrz aktywny składnik farmaceutyczny pliku
|
.ATC
|
Anatomiczny terapeutyczną i Klasyfikacja chemiczna
|
MOBILE
|
Świadectwo zgodności wydane przez Europejską Dyrekcję ds Jakości
Leków (EDQM)
|
CPP
|
Certyfikat produktu farmaceutycznego
|
CTD
|
Wspólny Dokument Techniczny
|
DMF
|
Drug Master File
|
ECOWAS
|
Wspólnota Gospodarcza Państw Afryki Zachodniej
|
FPP
|
Gotowych produktów farmaceutycznych
|
GMP
|
Good Manufacturing Practices
|
HIV
|
Ludzki wirus niedoboru odporności
|
ja
|
Międzynarodowa Rada harmonizacji wymagań technicznych dotyczących
Rejestracja leków stosowanych u ludzi
|
ZAJAZD
|
Nieopatentowana Nazwa
|
MA
|
Autoryzacja rynek
|
NCE
|
Podmioty nowy chemiczne
|
NMRA
|
Krajowy Urząd Regulacji Leków
|
OTC
|
Przez leki dostępne bez recepty
|
PIL
|
Ulotka informacyjna pacjenta
|
POM
|
Leków na receptę
|
ChPL
|
Charakterystyka Produktu Leczniczego
|
OUT
|
West African Organizacja Zdrowia
|
KTO
|
Światowa Organizacja Zdrowia
|
Ogólne zasady dla prezentacji wniosek o rejestrację produktów farmaceutycznych w Nigerii
Język
-
Wnioski o dopuszczenie do obrotu produktów poszukujących należy składać w języku angielskim.
-
W przypadkach, gdy istnieje konieczność przetłumaczenia dokumentu z oryginalnym języku angielskim, dokładność tłumaczenia jest obowiązkiem wnioskodawcy i tłumaczenia są uwierzytelniane przez certyfikowanego specjalistę w kraju pochodzenia.
Prezentacja danych
-
Dokumentacja powinna być złożona w formie elektronicznej i powinna być zgodna z formatu CTD. Osobne foldery powinny być tworzone dla poszczególnych modułów i podfolderów dla różnych odcinków CTD wewnątrz każdego modułu. Dokumenty należy składać w formacie PDF z możliwością wyszukiwania z wyjątkiem QIS, który powinien być w MS Word.
Referencje i Teksty
· Należy przestrzegać międzynarodowych standardów cytowania odniesień w dowolnej części dossier. Najnowsze wydanie z dowolnego źródła odniesienia, określając rok wydania muszą być stosowane.
· Piśmiennictwo powinno być cytowane zgodnie z aktualnym wydaniem Uniform Requirements for Manusscripts Submitted to Biomedical Journals, Międzynarodowy Komitet Czasopisma medyczne Redakcja (icmje).
· Akronimy i skróty należy zdefiniować przy pierwszym użyciu w każdym module. Tam gdzie konieczne, zwłaszcza do badań analitycznych, Specyfikacje i procedury, kopii odpowiednich części źródła odniesienia(s) musi być obejmuje.
· Wszystkie procesy wewnętrzne cytowane w dokumentacji muszą być zwalidowane i przytoczone odpowiednie odniesienia.
Aby ułatwić wytwarzanie PD, Wytyczne te są zorganizowane zgodnie ze strukturą wspólnego dokumentu technicznego ICH - jakość (M4Q) wytyczne.
Tekst M4Q (CTD-Q) Wytyczne zostały przekształcone dosłownie w tych wytycznych pogrubiony tekst, z niewielkimi modyfikacjami, aby pomieścić terminologii NAFDAC i obejmują pewien tekst, które byłyby odpowiednie dla wyrobów farmaceutycznych, szczególnie:
za) „Substancja lek” jest zastąpiona „aktywny składnik farmaceutyczny” albo „API”
b) „Produkt leczniczy” zastępuje się „gotowego produktu farmaceutycznego” lub „FPP”.
do) „Aplikacja” jest zastąpiona dokumentacji „produktów” i „PD”.
re) „Produkt skojarzona” zastąpiono „kombinacja stała” dawki „lub” FDC.
Dodatkowe wytyczne przez NAFDAC który pochodzi z wytycznych WHO w sprawie przedłożenia dokumentacji na MultiSource (rodzajowy) ukończony produkt, śledząc pogrubienie tekst odtwarzany z M4Q (CTD-Q) wytyczne (2), drukowany jest w zwykłym tekście, aby łatwo odróżnić od tekstu ICH i jest wliczone w celu zapewnienia większej jasności oczekiwania NAFDAC dotyczącymi treści PD. Takie podejście ma na celu ułatwienie identyfikacji i pochodzenie tekstu w tych wytycznych (to znaczy. z ICH lub WHO).
Zawartość tych wytycznych należy czytać w powiązaniu z odpowiednimi informacjami opisaną w innych istniejących lub dokumenty referencyjne WHO i wytycznych ICH. Jakość istniejących interfejsów API i odpowiednich produktów MultiSource nie powinny być gorsze od nowych interfejsów API i innowatora (komparator) FPP. W związku z tym, zasady wytycznymi ICH, które są użyte w niniejszym dokumencie oraz w innych wytycznych, które mogą w równym stopniu odnoszą się do istniejących interfejsów API i produktów MultiSource.
Literatura naukowa może być odpowiednia do spełnienia wymagań dla niektórych informacji lub parametry przedstawione w niniejszych wytycznych (np. kwalifikacja określonych zidentyfikowanych zanieczyszczeń). Ponadto, wymagań określonych w pewnych odcinkach może mieć zastosowanie proponowanego API lub FPP. W takich sytuacjach, streszczenie lub pełne odniesienia do literatury naukowej powinno być zapewnione, lub niestosowanie wymagane informacje powinny być wyraźnie oznaczone na załączonej nocie objaśniającej.
Wytyczne dotyczące formatu
Zalecenia przedstawione w wytycznych WHO ogólnego zgłoszenia Wytyczne dotyczące składania dokumentacji dla MultiSource (rodzajowy) ukończony produkt: Format ogólny: przygotowanie dokumentacji technicznej produktów w powszechnym formacie dokumentu powinna być stosowana dla formatu i prezentacji PD.
Może istnieć wiele przypadków, w których powtarzanie sekcji mogą być uznane za właściwe. Ilekroć odcinek jest powtarzany, Należy wyjaśnić, co odnosi się do sekcji tworząc wyróżniający tytuł w nawiasach za M4Q (CTD-Q) nagłówek wytyczna, np. 3.2.S Substancja lecznicza (lub API) (Nazwa, Producent A).
Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące prezentacji informacji w module Jakości dla różnych scenariuszy, które mogą wystąpić:
-
Otwarta część (niezastrzeżone informacje) każdego APIMF zawsze powinny być zawarte w całości w PD, jako załącznik do 3.2.S.
-
Dla FPP zawierających więcej niż jedną API, jedna sekcja kompletna „3.2.S” powinno być zapewnione dla jednego API, następnie jeszcze pełnej części „3.2.S” dla każdego z innych interfejsów API.
-
Dla wielu producentów z API, jedna sekcja kompletna „3.2.S” należy przewidzieć API od jednego producenta, a następnie innym kompletnej sekcji „3.2.S” dla API od każdego z pozostałych producentów API.
-
Za FPP z wielu atutów (np. 10, 50, 100 mg) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinny być zaopatrzone w informacje o różnych mocnych dostarczone w podrozdziałach. Jedna kompletna kopia PD powinny być zapewnione dla każdej siły FPP.
-
Dla FPP z wielu systemów zamykania opakowania (np. butelek i blistry Urządzenie) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinien być wyposażony informacji do różnych prezentacji dostarczone w podrozdziałach.
-
Dla wielu FPP (np. Tabletki i produkt pozajelitowego) oddzielna dokumentacja jest wymagana dla każdego FPP.
-
Dla FPP dołączonej rozcieńczalnika(s) jedna sekcja kompletna „3.2.P” powinno być zapewnione za FPP, następnie informacje z rozcieńczalnikiem(s) w oddzielnej części „3.2.P”, odpowiednio.
-
Dla FPP jedną sekcję współ-pęcherze całkowitego „3.2.P” powinno być zapewnione dla każdego produktu.
STRUKTURA formatu CTD
Informacje w CTD jest zorganizowana w szeregu dokumentów strukturalnych, które są z kolei zorganizowane w modułach. Wytyczne Organizacja M4 z pytań i odpowiedzi Wspólny dokument techniczny i ICH ogólnych stanowi definicję dokumentu i wskazówek dotyczących spisu treści (ToC) formatowanie, odsyłaczy w CTD oraz paginacji dokumentu, segregacja i sekcja numeracja.
STÓŁ 1: GŁÓWNE Nagłówki sekcji we wspólnym dokumencie technicznym (CTD) FORMAT
Numer
|
Tytuł i głównej sekcji Nagłówki
|
|
|
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.ZA
|
Moduł 1: Administracyjnych oraz informacji o produkcie
List motywacyjny
Tabela Zawartość (moduły 1 do 5)
Informacja o zastosowaniu
Informacje o produkcie
Podsumowania regionalne
Dokumenty elektroniczne Przegląd
Próbka produktu(s) (jeśli są dostępne w momencie składania)
dodatek
|
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
|
Moduł 2: Wspólny Dokument Techniczny (CTD) podsumowania
CTD Tabela Zawartość (moduły 2 do 5)
Wprowadzenie CTD
Ogólne podsumowanie jakości
Przegląd niekliniczny
Przegląd kliniczny
Scenariusz i niekliniczny Tabelaryczne streszczenia
Podsumowanie kliniczne
|
3.1
3.2
3.3
|
Moduł 3: Jakość
Tabela Zawartość Modułu 3
Ciało Danych
Piśmiennictwo
|
4.1
4.2
4.3
|
Moduł 4: Sprawozdania z badań nieklinicznych
Nie wymagana
Tabela Zawartość Modułu 4 produkty generyczne
Raporty studyjne
Piśmiennictwo
|
5.1
5.2
5.3
5.4
|
Moduł 5: Sprawozdania z badań klinicznych
biorównoważności lub
Tabela Zawartość Modułu 5 Biowaiver wymagana
rodzajowych jak zastosowanie
Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych
Sprawozdania z badań klinicznych
Piśmiennictwo
|
MODUŁ 1 (INFORMACJE ADMINISTRACYJNE I WYROBÓW)
1.0 list motywacyjny:
· List motywacyjny powinien towarzyszyć wszelkim danym przekazywanym do organu regulacyjnego. List motywacyjny powinien jasno określać, co jest złożone, w tym odniesienie do pisma żądanie (jeżeli dotyczy) oraz krótki opis pakietu.
· List motywacyjny nie powinien zawierać żadnych informacji naukowych.
· Każdy dokument prawny, do którego odsyłają się odniesienia, powinien być wyraźnie określony w liście przewodnim, oraz następujące informacje powinny być zawarte:
• Typ aplikacji, określić, czy nowy, odnowienie lub zmianę;
• NMRA numer wniosku (wydane przez NMRA);
• Data zatwierdzenia regulacyjnych, jeśli dotyczy.
• Nazwa handlowa, DCI, dawkowanie, prezentacja, postać dawkowania;
• Nazwa producenta
• Imię aplikanta
• Liczba próbek złożony
List motywacyjny próbka znajduje się w załączniku B: FORMY
1.1 Tabela zawartości modułu aplikacji w tym 1 (moduł 1-5)
Tabela treści (ToC) dla całej dokumentacji regulacyjnej powinny być umieszczone w tej sekcji. Należy wymienić wszystkie dokumenty zawarte w modułach 1-5. Moduł TOC specyficzne jest dołączony do każdego modułu.
1.2 informacje o aplikacji
1.2.1 List motywacyjny
1.2.2 Formularz rejestracyjny
1.2.3 Certyfikat Incorporation
1.2.4 Pełnomocnictwo
1.2.5 Notarialnie Oświadczenie wnioskodawcy. (Wnioskodawca powinien oświadczyć, że informacje są prawdziwe i poprawne. Informacje na temat nazwy, stanowisko i podpis wnioskodawcy, dane produktów powinny być dostarczone w formie aktu notarialnego oświadczenia i powinno być datowane, podpisane i opieczętowane przez notariusza)
1.2.6 Pełnomocnictwo Umowa / Umowa Manufacturing
1.2.7 Certyfikat produktu farmaceutycznego
1.2.8 Certyfikat Dobrej Praktyki Wytwarzania
1.2.9 WYTWÓRCA
1.2.10 Dowody z rejestracji znaku towarowego
1.2.11 Roczna Licencja superintendent farmaceuty do praktyki
1.2.12 Zaświadczenie o rejestracji i przechowywania Pomieszczenia
1.2.13 Dowody Poprzedni dopuszczenie do obrotu (Jeśli dotyczy)
1.2.14 Zaproszenie List do Inspekcji GMP
1.2.15 Kopia świadectwa zgodności z Farmakopei Europejskiej (w stosownych przypadkach)
1.2.16 List dostępu dla APIMF(s) (w stosownych przypadkach)
1.2.17 Biowaiver Zapytanie w związku z prowadzeniem BCS oparte badanie biodostępności
1.2.18 Biowaiver wniosek w związku z prowadzeniem badań biodostępności dodatkową moc
1.3. Informacje o produkcie
1.3.1. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)
Kopię Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) ma być umieszczony w tym punkcie. Kiedy zmiany są wymagane w trakcie oceny, wymagana jest odnotowany w wersji poprawionej ChPL. Adnotacje powinny zidentyfikować wszystkie zmiany dokonane, zarówno w stosunku do ostatniego zatwierdzonego ChPL lub w odpowiedzi na wniosek złożony przez organ regulacyjny.
1.3.2. oznakowanie (zewnętrzny & wewnętrzne etykiety)
· Wszystkie etykiety pojemników, w tym wewnętrznej i zewnętrznej etykiety, powinny być dostarczone w tej sekcji.
· Powinno to obejmować etykiety dla wszystkich mocnych stron, Formy dawkowania i rozcieńczalniki odtwarzające.
· Gdy w trakcie przeglądu wymagane są dodatkowe poprawki, odnotowany w wersji zmienionej etykiecie może wniosek, i powinna być umieszczona w tym punkcie.
1.3.3. pakiet Insert (znany również jako informacja dla pacjenta PIL)
· Kopia ulotki informacyjnej dla pacjenta (PIL) ma być umieszczony w tym punkcie.
1.4. Podsumowania regionalne
1.4.1. Biorównoważności Trial Informacja Formularz (TIF)
1.4.2. Informacja jakość Podsumowanie (QIS)
1.5. Dokumenty elektroniczne Przegląd
-
Elektroniczne wersje aplikacji są zachęcani albo przeszukiwania w formacie Portable Document Format (PDF). Ten dokument elektroniczny powinien być zapisany na płycie CD-ROM. Wszystkie media elektroniczne złożone do wspierania narkotyków dokumentu regulacyjnego powinny być umieszczone w tej sekcji
1.6. próbki
· Do wniosku należy dołączyć próbkę produktu w tym samym opakowaniu przeznaczonym do celów handlowych. Należy pamiętać, że opakowanie mock-up mogą być stosowane, gdy ostateczne pakowanie produkt nie jest dostępny.
Moduł 2: Wspólny Dokument Techniczny (CTD) podsumowania
Moduł 2 Obejmuje następujące 7 Sekcje. dla MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne, moduły 2.4-2.7 zazwyczaj nie są potrzebne.
2.1 CTD Tabela Zawartość (moduły 2-5)
2.2 Wprowadzenie CTD
2.3 Ogólne podsumowanie jakości
2.4 Przegląd niekliniczny
2.5 Przegląd kliniczny
2.6 Scenariusz i niekliniczny Tabelaryczne streszczenia
2.7 Podsumowanie kliniczne
2.1 doTD Tabela Zawartość (Moduł 2-5)
Spis treści modułu 2 do 5 należy zapewnić.
2.2 Wprowadzenie CTD
Wprowadzenie powinno zawierać nazwę zastrzeżoną, niezastrzeżone nazwy lub nazwa zwyczajowa substancji leczniczej, Nazwa firmy, postać dawkowania(s), siła(s), droga podawania, a proponowane wskazanie(s). Należy krótko opisać zawartość modułów 2 do 5 wraz z odpowiednimi odnośnikami do nich.
2.3 Ogólne podsumowanie jakości
Quality Ogólne podsumowanie (QOS) jest podsumowaniem że następujący zakres i zarys
Ciało danych w module 3. QoS obejmuje sekcji API (2.3.S), sekcję FPP (2.3.P), Załączniki (2.3.ZA) i Informacji Regionalnej (2.3.R). QOS nie powinny zawierać informacje, dane lub uzasadnienia, które nie zostało już uwzględnione w module 3 lub w innych częściach CTD.
Szablon QOS-PD powinny być zakończone zgodnie z wytycznymi w tym dziale.
Patrz ICH M4Q (R1).
2.3. Z drugiej strony Substancja
W przypadku produktu leczniczego, zawierającego więcej niż jedną substancję leczniczą, Informacje zawarte w module 2.3.S.1 do 2.3.S.7 należy złożyć dla każdej substancji leczniczej, jednoznacznie identyfikujący nazwę substancji i producentem w tytule każdego modułu.
2.3. S.1 Informacje ogólne (Nazwa, producent)
Informacje z modułu 3.2.S.1
2.3. S.2 Produkcja (Nazwa, adres fizyczny, to znaczy, teren)
Informacje z modułu 3.2.S.2
Informacje o producencie,
• Podaj nazwę, adres i odpowiedzialność każdego producenta, w tym wykonawców, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i testowania.
• Krótki opis procesu produkcyjnego (włącznie z, na przykład, odniesienie do związków wyjściowych, krytyczne etapy, i przerób) i kontrole, które mają doprowadzić do rutynowej i powtarzalnej produkcji materiału(s) odpowiedniej jakości; to może być w postaci schematu blokowego.
• Diagram, jak przewidziano w 3.2.S.2.2;
• opis źródła i materiał wyjściowy i surowców pochodzenia biologicznego stosowane w produkcji API, jak opisano w 3.2.S.2.3;
• świecące krytyczne produkty pośrednie, jak opisano w 3.2.S.2.4;
• opis sprawdzania i / lub oceny procesów, jak to opisano w pkt 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Charakteryzacja (Nazwa, producent)
Podsumowanie interpretacji dowodów struktury i izomerii, jak opisano w
3.2.S.3.1, powinno być dołączone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie danych zawartych w 3.2.S.3.2, z reprezentacją graficzną, w stosownych przypadkach należy uwzględnić.
2.3. S.4 Kontrola substancji leczniczej (Nazwa, producent)
Krótkie podsumowanie uzasadnienia specyfikacji(s), procedur analitycznych, i walidacji powinny być zawarte.
Specyfikacja z 3.2.S.4.1 powinny być dostarczone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizuje z 3.2.S.4.4, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, należy zapewnić.
2.3. S.5 Wzorce lub materiały odniesienia (Nazwa, producent)
Informacje z 3.2.S.5 (tabelaryczne prezentacja, w stosownych przypadkach) powinno być dołączone.
2.3. Zamknięcie systemu S.6 Container (Nazwa, producent)
Krótki opis i omówienie informacji, z 3.2.S.6 powinny być zawarte.
2.3. s.7 Stabilność (Nazwa, producent)
Ta sekcja powinna zawierać podsumowanie badań przeprowadzonych (warunki, partie, procedury analityczne) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, retest data lub okres trwałości, w stosownych przypadkach, jak opisano w 3.2. S.7.1.
Protokół trwałości po zatwierdzeniu, jak opisano w 3.2.S.7.2, powinno być dołączone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.S.7.3, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, należy zapewnić.
2.3. P gotowego produktu farmaceutycznego
2.3. P.1 Opis i skład produktu leczniczego (Nazwa, postać dawkowania) Informacje z pkt 3.2.P.1.
Skład z pkt 3.2.P.1.
2.3. P.2 Pharmaceutical Development (Nazwa, postać dawkowania)
Omówienie informacji i danych z 3.2.P.2 powinny być przedstawione.
Oraz tabelaryczne zestawienie składu preparatów stosowanych w próbach klinicznych oraz przedstawienie profili uwalniania należy zapewnić, w stosownych przypadkach.
2.3. P.3 Produkcja (Nazwa, postać dawkowania) Informacja powinna zawierać od 3.2.P.3:
• Informacje na temat producenta.
• Krótki opis procesu wytwarzania i kontroli, które mają na celu uzyskanie w rutynowej i powtarzalnej produkcji produktu o odpowiedniej jakości.
• Diagram, jak przewiduje 3.2. P.3.3.
• Krótki opis walidacji i / lub ewaluacji procesu, jak opisano w 3.2. P.3.5.
2.3. Kontrola P.4 od pomocnicze (Nazwa, postać dawkowania)
Krótkie podsumowanie na jakość substancji pomocniczych, jak opisano w 3.2.P.4, powinno być dołączone.
2.3. Kontrola P.5 od produktu leczniczego (Nazwa, postać dawkowania)
Krótkie podsumowanie uzasadnienia specyfikacji(s), podsumowanie procedur analitycznych oraz walidacji, i charakterystyka zanieczyszczeń powinny być dostarczone.
Specyfikacja(s) z 3.2.P.5.1 powinny być dostarczone.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie partii analizy przeprowadzone pod 3.2.P.5.4, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, powinny zostać włączone.
2.3. P.6 Wzorce lub materiały odniesienia (Nazwa, postać dawkowania)
Informacje z 3.2.P.6 (tabelaryczne prezentacja, w stosownych przypadkach) powinno być dołączone.
2.3. P.7 system zamykania opakowania (Nazwa, postać dawkowania)
Krótki opis i omówienie informacji zawartych w 3.2.P.7 powinny być zawarte.
2.3. Stabilność str.8 (Nazwa, postać dawkowania)
Podsumowanie badań podejmowanych (warunki, partie, procedury analityczne) oraz krótkie omówienie wyników i wniosków z badań stabilności i analizy danych powinny być włączone. Wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia i, jeżeli dotyczy, w użyciu należy podać warunki przechowywania i okres przydatności do spożycia.
Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie stabilności wynika z 3.2.P.8.3, z graficznym przedstawieniem, jeżeli to właściwe, powinno być dołączone.
Protokół trwałości po zatwierdzeniu, jak opisano w 3.2.P.8.2, należy zapewnić.
2.3. Załączniki
2.3. Informacja regionalna
2.4. Przegląd niekliniczne
Przegląd niekliniczny powinno zapewnić zintegrowany ogólną analizę informacji w module 4. Ogólnie, Przegląd niekliniczny nie powinna przekraczać około 30 stron.
Przegląd niekliniczny powinny być przedstawione w następującej kolejności:
• Przegląd strategii badań nieklinicznych
• Farmakologia
• Farmakokinetyka
• Toxicology
• Omówienie i wnioski Zintegrowany
• Lista literaturze
Zintegrowany ogólne i wnioski powinny jasno określić właściwości ludzkiego farmaceutycznych, jak wykazano w badaniach nieklinicznych i docierają logiczne, dobrze uzasadnione wnioski wspierające bezpieczeństwo produktu dla zamierzonego zastosowania klinicznego. Biorąc farmakologię, Farmakokinetyka, i toksykologia wyniki pod uwagę, implikacje tych nieklinicznych ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania u ludzi z branży farmaceutycznej powinny być przedyskutowane (to znaczy, zastosowanie do znakowania).
I M4S (R2) Moduł 2.4 zawiera wytyczne dotyczące treści Przegląd niekliniczne. Informacje nieklinicznych w Module 2.4 i moduł 4 Nie jest zwykle wymagana MultiSource (rodzajowy) produkty lecznicze. Jednak w niektórych przypadkach, takich jak zmiany w profilu zanieczyszczeń bezpieczeństwo, badania oceniające bezpieczeństwo powinny być prowadzone.
2.5 Przegląd kliniczny
Przegląd kliniczny ma zapewnić krytyczną analizę danych klinicznych w Wspólnego Dokumentu Technicznego. Przegląd kliniczny koniecznie odnosić się do danych aplikacji znajdujących się w kompleksowej Podsumowania klinicznego, poszczególne sprawozdania z badań klinicznych (I E3), oraz inne istotne raporty; ale powinien przede wszystkim przedstawić wnioski i konsekwencje tych danych, i nie należy ich rekapitulacji.
konkretnie, klinicznym podsumowaniu należy dostarczyć szczegółowe podsumowania faktycznych informacji klinicznej w CTD, a Przegląd kliniczny powinien dostarczyć zwięzłe omówienie i interpretację tych ustaleń wraz z innymi istotnymi informacjami (na przykład, istotne kwestie dane zwierzę lub jakości produktów, które mogą mieć implikacje kliniczne).
Przegląd kliniczny powinien być przedstawiony w następującej kolejności:
Tabela Zawartość
2.5.1 Product Development Uzasadnienie
2.5.2 Przegląd Biofarmacji
2.5.3 Przegląd Farmakologii Klinicznej
2.5.4 Przegląd skuteczności
2.5.5 Przegląd Bezpieczeństwa
2.5.6 Korzyści i ryzyka Wnioski
2.5.7 Piśmiennictwo
I M4E (R1) Moduł 2.5 zawiera wytyczne dotyczące treści Przegląd Klinicznej.
Module 3: Jakość
Moduł Jakość tę samą strukturę i ilustrujące wyjaśnień, które są opisane w ICH M4Q (R1). Tekst jest powielany wyłącznie z dokumentem w przypadkach, w których pożądane jest podkreślenie.
3.1 Tabela Zawartość (Moduł 3)
Spis treści należy podać lokalizację każdego raportu badawczego w module 3
3.2. S Ciało Danych – Substancja lecznicza
Poniższe informacje mogą być przekazywane jako informacja dla API stosownie:
-
Opcja 1 – Potwierdzenie API dokumencie kwalifikacji wstępnej
-
Opcja 2- Świadectwo przydatności Farmakopei Europejskiej (MOBILE)
-
Opcja 3 – Mistrz aktywny składnik farmaceutyczny pliku (APIMF) procedura
-
Opcja 4 - Pełne szczegóły w Produkcie Dossier
W przypadku produktu leczniczego, zawierającego więcej niż jedną substancję leczniczą, informacje powinny być składane dla każdej substancji leczniczej.
W przypadku odesłania do CEP, wnioskodawca musi dostarczyć pisemną z uchwytu CEP. List dostępu powinny być dostarczone w module 1.2.16. Dowody WHO wstępnej kwalifikacji powinny być również dostarczone na podstawie niniejszej sekcji, gdy dotyczy.
Wnioskodawca powinien wyraźnie wskazywać na początku sekcji API (w PD i QoS-PD) w jaki sposób informacje na API dla każdego producenta API jest złożony. Informacje API przedłożone przez wnioskodawcę lub FPP producenta powinna zawierać następujące elementy w zależności od użytych opcji.
Opcja 1: Potwierdzenie API dokumencie kwalifikacji wstępnej.
Pełna kopia Potwierdzenie dokumentu API wstępnej kwalifikacji powinny być dostarczone w module 1, wraz z prawidłowo wypełnionym polu zezwolenia w imieniu producenta lub wnioskodawcę FPP.
Wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, z danymi przedstawiono w QoS PD.
– 3.2. Właściwości S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości API, które nie są kontrolowane przez producenta specyfikacji API, np. rozpuszczalności i polimorficzne zgodnie z wytycznymi w tym dziale.
– 3.2. S.2 - jeśli sterylność FPP bazuje na sterylnej produkcji API po czym dane dotyczące procesu sterylizacji wraz z pełnych danych walidacji należy zapewnić.
– 3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech - badania w celu określenia ich polimorfy i rozkład wielkości cząstek, w stosownych przypadkach, zgodnie z wytycznymi zawartymi w tej sekcji.
– 3.2.S.4.1 Specyfikacja - specyfikacje producenta FPP tym wszystkie testy i granicach specyfikacji producenta API oraz wszelkich dodatkowych badań i kryteriów akceptacji, które nie są kontrolowane przez producenta specyfikacji API, takich jak odmiany polimorficzne i / lub rozkładu wielkości cząstek.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedury analityczne i walidacja - wszelkie metody stosowane przez producenta FPP oprócz tych w specyfikacji producenta API.
– 3.2. S.4.4 analizy partii - wyniki dwóch partii w skali pilotowej najmniej, wykazując zgodność ze specyfikacją API producenta FPP.
– 3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia - informacja o wzorcach producenta FPP.
– 3.2.S.7 stabilności - dane potwierdzające okres ponowny jeśli albo proponowany okres do ponownego badania to dłużej lub proponowane warunki przechowywania w podwyższonej temperaturze i wilgotności do badanej zakwalifikowane API.
■ Opcja 2: Świadectwo przydatności Farmakopei Europejskiej (MOBILE)
Pełna kopia CEP (łącznie z wszelkimi załącznikami) powinny być dostarczone w module 1. Oświadczenie o dostępie do CEP powinny być należycie wypełnione przez posiadacza CEP w imieniu producenta FPP lub wnioskodawcę do WHO prekwalifikacji leków zaprogramowany, który odnosi się do CEP.
Dodatkowo, pisemne zobowiązanie powinno być uwzględnione, że wnioskodawca poinformuje NAFDAC w przypadku, gdy jest wycofywany CEP. Należy również być potwierdzony przez zgłaszającego, że wycofanie CEP będzie wymagać dodatkowego uwzględnienia wymagań dotyczących danych API do obsługi PD. Pisemne zobowiązanie należy dołączyć kopię CEP w module 1.
Wraz z CEP, wnioskodawca powinien podać następujące informacje w dokumentacji, z danymi przedstawiono w QoS PD.
-
3.2. Właściwości S.1.3 ogólne - dyskusje na wszelkie dodatkowe obowiązującym fizykochemicznych i innych istotnych właściwości z API, które nie są kontrolowane przez CEP i Ph. Monografia, np. rozpuszczalności i polimorficzne zgodnie z wytycznymi w tym dziale.
-
3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech - badania w celu zidentyfikowania polimorficzne (z wyjątkiem przypadku gdy CEP określa postać polimorficzna) i rozkład wielkości cząstek, w stosownych przypadkach, zgodnie z wytycznymi zawartymi w tej sekcji.
-
3.2. S.4.1 Specyfikacja - specyfikacje producenta FPP tym wszystkich testów i ograniczeń CEP i Ph. Monografia, a wszelkie dodatkowe badania i kryteria przyjęcia, które nie są kontrolowane w CEP i Ph. Monografia, takie jak polimorfy i / lub rozkładu wielkości cząstek.
-
3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 procedury analityczne i walidacja - dla metod stosowanych przez producenta FPP oprócz tych w CEP i Ph. Monografia.
-
3.2. S.4.4 analizy partii - wyniki dwóch partii w skali pilotowej najmniej, wykazując zgodność ze specyfikacją API producenta FPP.
-
3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia - informacja o wzorcach producenta FPP.
-
3.2.S.6 System zamykania opakowania - specyfikacje tym opisy i identyfikacji części opakowań podstawowych, z wyjątkiem gdzie CEP określa system zamykania opakowania, a wnioskodawca deklaruje zamiar korzystać z tego samego systemu zamykania opakowania.
-
3.2.S.7 Stabilność - z wyjątkiem gdzie CEP określa termin ponownego badania, który jest taki sam lub dłuższy niż zaproponowane przez wnioskodawcę, Warunki przechowywania są takie same lub w podwyższonej temperaturze i wilgotności niż zaproponowane przez zgłaszającego.
W przypadku sterylnych API, Dane dotyczące procesu sterylizacji API tym walidacji danych powinny być zawarte w PD.
Opcja 3: Aktywny składnik farmaceutyczny plik mistrz (APIMF) procedura
Szczegółowe informacje na temat chemii, proces produkcji, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API może być przedstawiony jako APIMF producenta API
W takich sprawach, Otwarta część (niezastrzeżone informacje) musi być zawarte w całości w PD jako załącznik do 3.2.S. Dodatkowo, producent lub wnioskodawca FPP należy wykonać następujące sekcje w PD-PD i QoS w pełni zgodnie z wytycznymi zamieszczonymi ile nie wskazano inaczej w odpowiednich sekcjach:
Ogólne informacje S.1.1-S.1.3
producenci S.2
Producent(s) S.2.1
Opis procesu wytwarzania i procesu kontroluje S.2.2
Kontrola i krytycznych etapów pośrednich S.2.4 wyjaśnienia struktury i innych cech S.3.1
zanieczyszczenia S.3.2
Kontrola API S.4.1-S.4.5
Odniesienie normy lub materiały S.5 Stosuje
System zamykania opakowania S.6
Stabilność S.7.1-S.7.3
Obowiązkiem wnioskodawcy w celu zapewnienia, że pełna APIMF (to znaczy. zarówno otwartej części i ograniczonej części producenta API skarżącego) jest dostarczany do NAFDAC bezpośrednio przez producenta API oraz że wnioskodawca ma dostęp do odpowiednich informacji w APIMF dotyczącej bieżącej produkcji API.
Kopię listu dostępu powinny być dostarczone w module PD 1. posiadacze APIMF mogą korzystać z wytycznych przewidzianych opcji „Pełne dane w PD” dla przygotowania odpowiednich sekcjach otwartej lub ograniczonej części ich APIMFs.
Należy odnieść również do wytycznych WHO w APIMF Seria Raportów Technicznych, Nie. 948, Załącznik 4 (4).
Opcja 4: Pełne szczegóły w PD
Informacja o 3.2.S aktywnych składników farmaceutycznych sekcjach, wraz ze wszystkimi szczegółami chemii, proces produkcji, kontroli jakości w trakcie wytwarzania i sprawdzania procesu dla API, należy złożyć w PD jak opisano to w dalszych częściach tych wytycznych. QoS-PD należy zużyć do sekcji 3.1 tych wytycznych.
3.2. S.1 Informacje ogólne (Nazwa, producent)
3.2. S.1.1 Nomenklatura (Nazwa, producent)
Informacje na temat nomenklatury substancji czynnej powinny być dostarczone. Na przykład:
• Zalecany Międzynarodowy nazwę powszechnie stosowaną (ZAJAZD);
• Nazwa nieopisane jeśli dotyczy;
• Nazwa chemiczna(s);
• Firma lub laboratorium kod;
• Inne niezastrzeżone nazwy(s), na przykład, nazwa krajowa, Nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN), Japoński Zaakceptowany Nazwa (JAN); Brytyjski Zatwierdzone Nazwa (BAN), i Chemical Abstracts Service (CAS) Numer rejestru.
Nazwy chemiczne wymienione powinny być zgodne z tymi, które pojawiają się w literaturze naukowej i umieszczonych na informacji na etykietach produktów (np. w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) i ulotka dla pacjenta, znany również jako ulotce informacyjnej dla pacjenta (PIL)).
Gdzie istnieje kilka nazw preferowany nazwa powinna być wskazana.
3.2. Struktura S.1.2 (Nazwa, producent)
Wzór strukturalny, tym względnej i absolutnej stereochemii, wzór cząsteczkowy, a względna masa cząsteczkowa powinna mieć.
Informacje te powinny być zgodne z informacjami w sekcji 3.2. S.1.1. dla API występujących soli masę cząsteczkową w postaci wolnej zasady lub kwasu powinna być również.
3.2. Właściwości S.1.3 ogólne (Nazwa, producent)
Struktura, formuła molekularna, ciężar cząsteczkowy, a wzór strukturalny określa. Centra chiralne jeśli zidentyfikowane.
Informacje te mogą być wykorzystywane w opracowywaniu specyfikacji, Przy formułowaniu FPP i testowania dla celów uwalniania lub stabilności.
Właściwości fizyczne i chemiczne czynnych należy omówić, w tym opisie fizycznym, rozpuszczalność w typowych rozpuszczalnikach (np. woda, alkohole, dichlorometan i aceton), ilościowo wodny Profil rozpuszczalności pH (np. pH 1.2-6.8, dawka / objętość rozpuszczalność), wielopostaciowość, pH i wartości pKa, ultrafioletowy (UV) maksima absorpcji, a molowy współczynnik absorpcji, temperatura topnienia, współczynnik załamania światła (dla cieczy), Współczynnik higroskopijność i podzielono (patrz tabela QoS-PD). Lista ta nie jest wyczerpująca, ale stanowi wskazówkę co do rodzaju informacji, które mogą być zawarte.
Niektóre z najbardziej istotnych właściwości należy uznać za API są omówione poniżej bardziej szczegółowo.
Opis fizyczny
Opis powinien zawierać fizyczny wygląd, Kolor i stan fizyczny. form stałych powinny być identyfikowane jako produkty krystaliczne lub amorficzne (zobacz 3.2.S.3.1 celu uzyskania dalszych informacji na temat stałych form API).
Rozpuszczalność i ilościowo wodny pH profil rozpuszczalności
Poniższa powinny być dostępne dla wszystkich opcji do przekazywania danych API.
Rozpuszczalność w wielu typowych rozpuszczalników należy zapewnić (np. w wodzie, alkohole, dichlorometan i aceton).
Rozpuszczalności w całym zakresie pH fizjologicznego (pH 1.2-6.8) w kilku buforowane media powinny być dostarczone w mg / ml. Jeśli ta informacja nie jest łatwo dostępna (np. od literaturze), powinno być generowane w domu.
Dla stałych doustnych postaciach dawkowania, wielkość dawki / rozpuszczalność powinna być podana określa się według wzoru:
Największa siła dawkowania (mg)
Dawka / objętość = Rozpuszczalność
Minimalne stężenie leku (mg / ml) *
* odpowiadającej najniższej rozpuszczalności określonej przez fizjologicznym zakresie pH (pH 1.2-6.8) i temperatura (37 ± 0.5 ° C).
Według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), dobrze rozpuszczalne (lub wysoce rozpuszczalne w wodzie) API są te o objętości dawki / rozpuszczalności ≤ 250 ml.
Na przykład, związek A ma, jako najniższej rozpuszczalności w 37 ± 0,5 ° C,, 1.0 mg / ml przy pH 6.8 i jest dostępny w 100 mg, 200 mg i 400 mg mocne. Ten interfejs nie będzie uważany BCS wysoce rozpuszczalne API w objętości dawki / rozpuszczalność jest większa 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
Wielopostaciowość
Zgodnie z zaleceniami zawartymi w ICH CTD-Q pytania i odpowiedzi / kwestii lokalizacyjnych dokument (5) poniższa lista wyjaśnia, gdzie konkretne dane powinny znajdować się w PD:
■ Postać polimorficzna(s) obecna w proponowanym czynnych należy wymienić w sekcji 3.2. S.1.3.
■ W opisie procesu wytwarzania i kontroli procesów (3.2.S.2.2) Należy wskazać polimorficzną forma jest wykonana, w stosownych przypadkach.
■ Odniesienia literaturowe i badania przeprowadzono w celu identyfikacji potencjalnych polimorficzne formy automatycznie, łącznie z wynikami badań, powinny być dostarczone w sekcji 3.2. S.3.1.
■ W przypadku postać polimorficzna ma być określone lub ograniczone (np. dla interfejsów API, które nie są BCS wysoce rozpuszczalne i / lub gdzie polimorfizm został zidentyfikowany jako problem), dane powinny być zawarte w
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Dodatkowe informacje są zawarte w odnośnych sekcjach niniejszych wytycznych.
Rozkład wielkości cząstek
Zgodnie z zaleceniami zawartymi w ICH CTD-Q pytania i odpowiedzi / kwestii lokalizacyjnych dokument (5), Badania przeprowadzono w celu określenia rozkładu rozmiarów cząstek czynnych powinna być dostarczona w sekcji 3.2.S.3.1 (odnosi się do tej części tych wytycznych dla dalszych informacji).
Informacje z literatury
dane podstawowe i wyniki z poszczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączone do tej sekcji.
Odnoszą się do wytycznych ICH: Q6A i Q6B
3.2. S.2 Produkcja (Nazwa, producent)
3.2. S.2.1 producenta(s) (Nazwa, producent)
Imię, adres, i odpowiedzialność każdego producenta, w tym wykonawców, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i badań powinny być zapewnione.
Obiekty biorące udział w produkcji, opakowania, etykietowanie, Testy i przechowywanie czynnych należy wymienić. Jeśli niektóre firmy są odpowiedzialne tylko za konkretne kroki (np. frezowanie API) powinno to być wyraźnie zaznaczone.
Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy w miejscu wydobycia lub produkcji(s) zaangażowany (w tym blok(s) i jednostki(s)), zamiast urzędach. Numer telefonu(s), numer faksu(s) oraz adres e-mail (to jest) należy zapewnić.
Ważny pozwolenia na wytwarzanie powinno być dostarczone do produkcji API. Jeśli możliwe, świadectwo zgodności z GMP powinny być dostarczone w PD modułu 1.
3.2. S.2.2 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (Nazwa, Producent)
Opis procesu wytwarzania API oznacza zobowiązanie wnioskodawcy do produkcji API. Informacje te powinny być dostarczone do właściwego opisu procesu wytwarzania i procesu kontroli. Na przykład:
Schemat technologiczny procesu syntetycznego(to jest) Należy przewidywać, że zawiera wzory cząsteczkowe, obciążniki, zakresów wydajności, Struktury chemiczne związków wyjściowych, półprodukty, Odczynniki i API odzwierciedla stereochemia, i określa warunki pracy i rozpuszczalniki.
Sekwencyjna narracja proceduralny procesu produkcyjnego należy składać. Narracja powinna zawierać, na przykład, ilości surowców, rozpuszczalniki, katalizatory i reagenty odbijającej reprezentatywnej partii na skalę do komercyjnego wytwarzania, identyfikacja krytycznych etapów, Kontrola procesu, sprzęt i warunki pracy (np. temperatura, ciśnienie, pH, i czas).
Alternatywne procesy powinny być wyjaśnione i opisane na tym samym poziomie szczegółowości, jak proces podstawowy. kroki ponownego przetworzenia powinny zostać zidentyfikowane i uzasadnione. Wszelkie dane na poparcie tego uzasadnienia należy albo odwołania lub złożone w pkt 3.2.S.2.5.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF może być wskazany dla informacji poufnych. W tym przypadku, jeśli Szczegółowe informacje przedstawiono w części z ograniczeniami, Informacje dostarczane do tej części PD obejmuje sieć (w tym struktur cząsteczkowych i wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki) oraz krótki opis procesu produkcyjnego, ze szczególnym naciskiem na końcowych etapach, w tym procedur oczyszczających. jednak, sterylnych API, pełne dane na temat walidacji procesu sterylizacji powinny być dostarczone w ramach Otwartego (w przypadkach, gdy nie ma dalszej sterylizacji produktu końcowego).
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API, gdzie wszystkie szczegóły zawarte są w dokumentacji.
Jak omówiono w ICH Q7 oraz sprawozdanie techniczne WHO, seria, Nie. 957, Załącznik 2, punkt, w którym materiałem wyjściowym API wprowadzić do procesu produkcyjnego jest punktem wyjścia dla zastosowania z wymaganiami GMP. API sam materiał wyjściowy musi być zaproponowane i jego wybór uzasadniony przez producenta i zaakceptowane jako takie przez asesorów. Materiałem wyjściowym API powinny być proponowane biorąc pod uwagę złożoność cząsteczki, bliskości materiału początkowego API końcowego API, Dostępność materiale wyjściowym API jako chemicznego handlowej i kontroli jakości umieszczony na materiale wyjściowym API. Uzasadnienie to powinno być udokumentowane w dokumentacji i być dostępne do wglądu przez inspektorów NAFDAC GMP.
W przypadkach, gdy materiał wyjściowy jest API kompleks cząsteczki i tylko minimalną liczbę etapów syntezy z końcowego API, Kolejnym cząsteczka zwana materiał wyjściowy do syntezy powinny być proponowane i jego wybór uzasadnione przez wnioskodawcę. Jako materiał wyjściowy w syntezie określa się punkt początkowy w procesie produkcyjnym na API, który zostanie opisany w zgłoszeniu. Wnioskodawca powinien proponować i uzasadnia których substancje powinny być traktowane jako materiały wyjściowe do syntezy (sekcja 3.2.S.2.3 dalszych wskazówek). W przypadku, w którym prekursorem API otrzymanej przez fermentację, czy jest pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, Taką cząsteczkę można uznać za substancję wyjściową API, niezależnie od złożoności.
Synteza jeden etap może być przyjęta w wyjątkowych przypadkach, na przykład, w której materiał wyjściowy API objęte CEP, lub w których materiał wyjściowy jest API API akceptowane przez procedury kwalifikacji wstępnej APIMF lub API w WHO wstępnej kwalifikacji Leków ZAPROGRAMOWANEGO, lub gdy struktura API jest tak prosty, że synteza w jednym kroku może być uzasadnione, np. etambutol lub etionamid.
Oprócz szczegółowego opisu procesu produkcyjnego, za ICH M4Q, odzyskiwanie materiałów, Jeśli w ogóle, powinny być opisane w szczegółach w etapie, w którym są one wprowadzone do procesu. operacje odzyskiwania powinny być odpowiednio kontrolowane tak, że poziomy zanieczyszczeń nie zwiększa się z czasem. W celu odzyskania rozpuszczalników, każde przetwarzanie, aby poprawić jakość odzyskanego rozpuszczalnika powinna być opisana. Jeśli chodzi o zawracanie filtratu (ługi macierzyste) uzyskanie drugich upraw, Informacje te powinny być dostępne na maksymalnych czas przechowywania roztworów macierzystych i maksymalną liczbę razy materiał może być poddane recyklingowi. Dane dotyczące poziomów zanieczyszczeń należy zapewnić, aby uzasadnić zawracanie filtratu.
Gdzie istnieje wiele zakłady produkcyjne są wykorzystywane przez producenta jeden API, pełne zestawienie w formie tabeli należy przedstawić porównanie procesów na każdym z miejsc i podkreślenie różnic.
Wszystkie rozpuszczalniki stosowane do wytwarzania (w tym do oczyszczania i / lub etap krystalizacji(s)) powinny być wyraźnie oznakowane. Rozpuszczalniki stosowane w końcowych etapach powinna mieć wysoką czystością. Zastosowanie odzyskanych rozpuszczalników w końcowych etapach oczyszczania i / lub krystalizację nie jest zalecane; jednak, ich zastosowanie może być uzasadnione prezentacji wystarczającej danych dowodzących odzyskanych rozpuszczalników spełnia odpowiednie normy przedstawione w ICH Q7.
Wiele form polimorficznych lub amorficznych zidentyfikowano, Postać wynikające z syntezy należy stwierdzić.
W przypadku, gdy wielkość cząstek jest uznawana za krytyczną cechą (zobacz szczegóły 3.2.S.3.1) Sposób rozdrabniania ziaren(s) (np. mielenia lub mikronizacji) należy opisać.
Uzasadnienie powinno być dostarczone do zastosowania alternatywnych procesów produkcyjnych. Alternatywne procesy powinny być wyjaśnione na tym samym poziomie szczegółowości, jak w przypadku procesu pierwotnego. należy wykazać, że szarże uzyskiwane przez alternatywnych sposobów mają ten sam profil zanieczyszczeń otrzymany przez głównej procedury. Jeśli profil zanieczyszczeń otrzymany różne należy wykazać, że produkt odpowiada wymaganiom opisanych w S.3.2.
Jest możliwe dostarczenie informacji o wytwarzaniu w skali pilotowej, pod warunkiem, że jest przedstawicielem skali produkcji i skala-up jest zgłaszane bezpośrednio do NAFDAC zgodnie z wymaganiami wytycznych z odmianami NAFDAC.
3.2. S.2.3 kontroli materiałów (Nazwa, producent)
Materiały stosowane do wytwarzania API (np. surowy materiał, Materiały wyjściowe, rozpuszczalniki, odczynniki, katalizatory) należy wymienić określając gdzie materiał stosuje się w procesie. Informacje na temat jakości i kontroli tych materiałów powinny być dostarczone. Informacje wykazujące, że materiały spełniają normy właściwe dla ich przeznaczeniem powinny być dostarczone, odpowiednio (szczegóły w
3.2.A.2). Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego sekcji.
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API, gdzie wszystkie szczegóły zawarte są w dokumentacji.
Materiał API wyjściowa powinna być w pełni scharakteryzowany, a odpowiednie dane techniczne i uzasadnia, włącznie z, minimalnie, kontrola tożsamości, analiza, Zawartość zanieczyszczeń i innych krytyczną cechą materiału. Dla każdego materiału wyjściowego API, nazwa i adres zakładu produkcyjnego(s) producenta(s) Należy wskazać. Zwięzły opis przygotowania materiału wyjściowego API powinny być dostarczone dla każdego producenta, tym rozpuszczalników, katalizatory i reagenty stosowane. Pojedynczy zestaw specyfikacji powinny być proponowane dla materiału wyjściowego, które stosuje się do materiału ze wszystkich źródeł. Wszelkie przyszłe zmiany w API producentów materiałów począwszy, sposób przygotowania lub specyfikacji powinny zostać zgłoszone.
Jak wskazano w pkt 3.2.S.2 istnieją sytuacje, w których materiał wyjściowy dla syntezy powinny także być zdefiniowane. Ogólnie, Materiał wyjściowy do syntezy opisanej w PD powinny:
za) być syntetyczny prekursor jednym lub większej liczbie etapów syntezy przed końcowym API pośredniej. kwasy, podstawy, sole, estry i podobne pochodne API, jak również partnera wyścigu pojedynczego enancjomeru API, nie uważa się za końcowy pośrednich;
b) być dobrze scharakteryzowana, wyizolowane i oczyszczone z substancji struktury pełni wyjaśnione w tym jego stereochemicznej (jeśli dotyczy);
do) mają dobrze określone dane, które zawierają między innymi jeden lub więcej specyficznych testów tożsamości i badania i ograniczenia testu i określonych, nieokreślone i zanieczyszczenia ogółem;
re) być wprowadzane jako istotnego fragmentu konstrukcyjnego do struktury API.
Kopie specyfikacji dla materiałów stosowanych w syntezie, ekstrakcja, Izolacja i etapy oczyszczania powinny być dostarczone w PD, łącznie substratów, odczynniki, rozpuszczalniki, Katalizatory i odzyskanych. Potwierdzenie powinno być zapewnione, że specyfikacje stosuje się do materiałów wykorzystywanych na każdym miejscu wytwarzania. Certyfikat analizy materiał wyjściowy do syntezy należy zapewnić. Podsumowanie informacji na temat materiałów wyjściowych powinny być dostarczone w QOS-PD.
Przenoszenie się zanieczyszczeń materiałów wyjściowych do syntezy w końcowym czynnych należy uwzględnić omówione.
List poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzający API i materiały wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania API bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt.
Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności z zaleceniami dotyczącymi zakaźnej encefalopatii (TSE) należy zapewnić. Pełna kopia CEP (łącznie z wszelkimi załącznikami) powinny być dostarczone w module 1.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.
3.2. Kontrole S.2.4 krytycznych etapów i półproduktów (Nazwa, producent)
Krytyczne etapy: Testy i kryteria akceptacji (z uzasadnieniem wraz z danymi eksperymentalnymi) przeprowadza się w krytycznych etapów określonych w 3.2.S.2.2 procesu produkcyjnego, aby upewnić się, że proces jest kontrolowany należy zapewnić.
półprodukty: Informacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich samodzielnie podczas procesu powinny być dostarczone.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PD, z wyjątkiem informacji, które są istotne również dla wnioskodawcy.
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API gdzie pełne dane są dostępne w dokumentacji.
Należy zidentyfikować krytyczne etapy. Mogą one obejmować: etapów, w których znaczące zanieczyszczenia są usuwane i wprowadzane; kroki wprowadzenia istotną cząsteczkowej elementu konstrukcyjnego, takiego jak centrum achiralne lub otrzymany w głównym przemiany chemicznej; kroki mające wpływ na właściwości półprzewodnikowe i jednorodności czynnych, które mogą być odpowiednie do stosowania w stałych postaciach dawkowania.
Specyfikacje dla półproduktów wyodrębnianych powinny być dostarczone i powinny obejmować badania i kryteria przyjęcia tożsamości, czystość i analiza, w stosownych przypadkach.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.
3.2. S.2.5 poprawności i / lub oceny procesów (Nazwa, producent)
poprawności i / lub oceny procesu badania na przetwarzanie aseptyczne i sterylizacji należy uwzględnić.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PD.
Poniższe wymogi stosuje się do czwartej opcji składania informacji API gdzie pełne dane są dostępne w dokumentacji.
Oczekuje się, że procesy produkcyjne dla wszystkich interfejsów API są właściwie kontrolowane. Jeśli API wytwarza się sterylne kompletny opis należy zapewnić aseptycznego przetwarzania i / lub metod sterylizacji. Opis kontroli stosowanych w celu utrzymania sterylności API podczas składowania i transportu należy również podać. Alternatywne procesy powinny być uzasadnione i opisane (patrz wskazówki w 3.2.S.2.2 do poziomu szczegółowości oczekiwanej).
3.2. Rozwój procesu S.2.6 Manufacturing (Nazwa, producent)
Opis i dyskusja należy dostarczyć istotnych zmian dokonanych w procesie wytwarzania i / lub miejsca wytwarzania czynnych stosowanych w produkcji biodostępność porównawczej lub biowaiver, scale-up, pilot, i, Jeśli możliwe, skali produkcyjnej.
Należy odnieść się do danych zawartych w sekcji API 3.2. S.4.4.
Gdzie stosowana jest procedura APIMF, przekrojem odniesienia na ograniczoną część APIMF jest uważana za wystarczającą do tego odcinka PD.
3.2. S.3 Charakteryzacja (Nazwa, producent)
3.2. S.3.1 Wyjaśnienie struktury i innych cech (Nazwa, producent) Potwierdzenie struktury oparte na, np. droga syntezy i analizy spektralnej należy zapewnić. Informacje takie jak potencjał izomerii, określenie stereochemii, lub potencjał polimorficznych tworzących należy również uwzględnić.
Wyjaśnienie struktury
PD powinny obejmować zapewnienie jakości (QA) uwierzytelnione kopie widm, Przydziały pików i szczegółowa interpretacja danych z badań przeprowadzonych w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury API. QOS-PD powinien zawierać wykaz przeprowadzonych badań i wnioski z badań (np. czy wyniki wspierać proponowaną strukturę).
Dla interfejsów API, które nie są opisane w Farmakopei oficjalnie uznaną, Badania przeprowadzone w celu wyjaśnienia i / lub potwierdzenia struktury chemicznej zawierają zwykle analizy elementarnej, podczerwony (I), ultrafioletowy (UV), magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) oraz widma masowego (MS) studia. Inne testy mogą obejmować rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej (XRPD) i różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC).
Dla API, które są opisane w oficjalnie uznaną farmakopeę jest zazwyczaj wystarczająca, by zapewnić kopii widma IR API każdej z proponowanych producenta(s) prowadzony równocześnie z urzędowo uznaną normą odniesienia farmakopei. Patrz sekcja 3.2.S.5 Szczegółowe informacje na temat dopuszczalnych norm lub materiałów referencyjnych.
Izomeria / stereochemia
Gdy API chiralny, należy określić, czy poszczególne stereoizomery lub mieszaniny stereoizomerów, są stosowane w biostudies porównawczych, i informacje powinny być podane co do stereoizomeru API, który ma być stosowany w FPP.
Gdzie istnieje potencjalna możliwość stereoizomerii, dyskusji powinno być uwzględnione z możliwych izomerów, które mogą wynikać z procesu produkcji i uzyskanej w etapach, w których został wprowadzony chiralności. Należy ustalić identycznie z izomerów API do tego API w produkcie porównawczym. Informacje dotyczące właściwości fizycznych i chemicznych mieszaniny izomerów lub pojedynczego enancjomeru, należy zapewnić, odpowiednio. Specyfikacji API powinien zawierać testowanie w celu zapewnienia izomeryczną tożsamość i czystość.
Potencjał interkonwersji izomerów w mieszaninie izomerycznej, lub racemizację pojedynczego enancjomeru należy omówić.
Gdy pojedynczy enancjomer automatycznie zostaje podniesione nie Farmakopei API, jednoznacznym dowodem konfiguracji absolutnej centrów asymetrycznych należy zapewnić, takie, jak określono za pomocą promieni rentgenowskich monokryształu.
Jeśli, w oparciu o strukturę API, nie ma możliwości stereoizomerii, wystarczy zawierać oświadczenie w tej sprawie.
Wielopostaciowość
Wiele API może występować w różnych postaciach fizycznych, w stanie stałym. Polimorfizm charakteryzuje się zdolnością API istnieć jako dwa lub większą liczbę faz krystalicznych, które mają różne ułożenia i / lub konformacje cząsteczek w sieci krystalicznej. Bezpostaciowe ciało stałe składa się z nieuporządkowanych układów cząsteczki i nie posiadają rozróżnialną sieć krystaliczną. Solwaty postacie krystaliczne zawierają stechiometryczne lub nonstoichiometric ilości rozpuszczalników. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest woda, włączone solwaty są także powszechnie znane jako hydraty.
Postacie polimorficzne tego samego związku chemicznego różnią się strukturą wewnętrzną, a w stanie stałym, w związku z tym, mogą posiadać różne właściwości chemiczne i fizyczne, w tym pakowanie, termodynamiczny, spektroskopowe, kinetyczny, Właściwości mechaniczne i międzyfazowe. Właściwości te mogą mieć bezpośredni wpływ na obróbkę API, farmaceutyczną możliwość wytwarzania i jakość produktu, a wydajność, w tym stabilność, rozpuszczania i biodostępność. Nieoczekiwane pojawienie się lub zniknięcie polimorficznej formie może prowadzić do poważnych następstw farmaceutyczne.
Oczekuje się, że kandydaci zamierzający zarejestrować produkty z producentami NAFDAC API i mieć odpowiednią wiedzę na temat polimorfizmu API stosowanych i / lub wyprodukowanych. Informacje na temat polimorfizmu może pochodzić z literatury naukowej, patenty, kompendia lub inne odniesienia do określenia, czy polimorfizm jest problemem, np. dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS. W publikowanych danych brak w API, które nie są dobrze rozpuszczalne BSC, polimorficzne przesiewowych będą niezbędne w celu określenia, czy API może występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej. Polimorficzne przesiewowe przeprowadza się na ogół za pomocą badań nad krystalizacją stosując różne rozpuszczalniki i warunki.
Liczne metody mogą być stosowane do scharakteryzowania postaci polimorficznych API. Wykazanie nie podobnej konstrukcji, za pośrednictwem pojedynczego kryształu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego jest obecnie uważany za ostatecznych dowodów polimorfizmu. XRPD może być również wykorzystane do zapewnienia jednoznacznego dowodu polimorfizmu. Inne metody, w tym mikroskopia, Analiza termiczna (np. DSC, Analiza termograwimetryczna i gorącym etapie mikroskopii) i spektroskopię (np. I, Raman, i półprzewodnikowy jądrowy rezonans magnetyczny (SSNMR)) są przydatne do dalszej charakteryzacji postaci polimorficznych. Gdzie polimorfizm jest problemem, wnioskodawcy lub producentów API powinien wykazać, że zastosowanie odpowiedniej metody, zdolne do rozróżnienia różnych polimorfów, jest dla nich dostępny.
Drzewo decyzyjne 4 z ICH Q6A mogą być stosowane, jeżeli to konieczne i przesiewanie 4(2) mogą być stosowane do badania czy różne formy polimorficzne posiadają różne właściwości, które mogą mieć wpływ na skuteczność, Dostępność biologiczna i stabilność FPP, oraz określenie, czy korzystny polimorf powinien być monitorowany w czasie przechowywania i uwalniania API. Gdzie nie jest preferowanym polimorf, Kryteria akceptacji powinny być włączone do specyfikacji API, aby zapewnić równoważność polimorficzne materiału handlowego i z partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Polimorficzny charakterystyka partii API stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver w wyżej wymienionych sposobów należy zapewnić. Sposób stosowany do sterowania postać polimorficzną należy wykazać, że specyficzne dla korzystnych postaci.
Polimorfizm może również obejmować produkty upłynniania lub nawodnienia (Wiadomo także jako polimorfy pseudo). Jeśli API stosuje się w postaci solwatowanej, następujące informacje powinny być dostarczone:
■ Specyfikacje dla API bezrozpuszczalnikowy w 3.2.S.2.4, jeśli związek jest syntetyczny prekursor; ■ Dane dla rozpuszczone API tym odpowiednich granicach w stosunku wagowym do rozpuszczalnika API (z danymi do wsparcia proponowane limity); ■ opis metody stosuje się do wytwarzania solwatu 3.2. S.2.2.
Rozkład wielkości cząstek
Dla API, które nie są dobrze rozpuszczalne BCS zawarte w stałej FPP, lub ciekłe FPP zawierającą nierozpuszczony API, rozkład wielkości cząstek materiału może mieć wpływ na właściwości in vitro i / lub in vivo zachowania FPP. Rozkład wielkości cząstek może być też istotne w wykonaniu postaci dawkowanej (np. Dostarczanie inhalatory), osiągnięcia jednorodności zawartości w tabletkach o niskich dawkach (np. 2 mg lub mniej), żądaną gładkość w preparatach ocznych i stabilności zawiesin.
Jeśli rozkład wielkości cząstek jest ważnym parametrem (np. jak w powyższych przypadkach), Wyniki dochodzenia kilku partiach API należy podać, w tym charakterystyka partii (to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. specyfikacje API powinny obejmować kontrole rozkładu wielkości cząstek w celu zapewnienia spójności z materiału w partii (to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności i biowaiver (np. limity d10, D50 i D90). Kryteria powinny być ustalone statystycznie, na podstawie odchylenia standardowego wyników badań z wcześniej wymienionych badaniach. Poniższy przykład podano w celach poglądowych, jako możliwych kryteriów akceptacji na granicach rozkładu wielkości cząstek:
▪ d10 nie więcej niż (NMT) 10% całkowitej ilości mniejszej niż X mikrometrów;
▪ D50 XX jim XXX um;
▪ D90 nie mniej niż (NLT) 90% całkowitej objętości mniejszej niż XXXX urn.
Inne kontrole rozkładu wielkości cząstek może być uznane za dopuszczalne, jeżeli jest to naukowo uzasadnione.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.
3.2. S.3.2 Zanieczyszczenia (Nazwa, producent)
Informacje na temat zanieczyszczeń powinny być dostarczone.
Szczegóły dotyczące zasad kontroli zanieczyszczeń (np. raportowania, identyfikacja i kwalifikacja) są przedstawione w ICH Q3a, Wytyczne zanieczyszczeń Q3B i Q3C (10-12). Informacje dodatkowe opracowania na niektóre z elementów opisanych w wytycznych ICH przedstawiono poniżej.
Niezależnie od tego, czy średnia farmakopei zastrzeżono, dyskusji powinno być zapewnione z potencjalnymi i rzeczywistych zanieczyszczeń wynikających z syntezą, wytwarzanie lub rozkładu API. Powinno to obejmować substraty, przez produkty, półprodukty, chiralny Zanieczyszczenia i produkty degradacji i powinien to nazwy chemiczne, Struktury i pochodzenie zanieczyszczeń. Dyskusja API Farmakopei nie powinno ograniczać się do zanieczyszczeń wymienionych w monografii API.
Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania informacji na temat APIrelated i zanieczyszczeń związanych z procesem. W QOSPD, termin „pochodzenie” odnosi się do tego, jak i gdzie zanieczyszczenie został wprowadzony (np. „Syntetyczny produkt pośredni z etapu 4 syntezę”albo„potencjał produktów ubocznych ze względu na przestawienie z kroku 6 w Synthesis”). Należy również wskazać, że zanieczyszczenie jest metabolitem API.
Progi ICH zgłaszania, identyfikacja (można ustawić limit dla poszczególnych nieznanych zanieczyszczeń) i kwalifikacje są określane na podstawie potencjalnego narażenia na zanieczyszczenie, np. od maksymalnej dawki dobowej (MDD) API. Dla API są dostępne w różnych postaciach dawek i sił mających różne MDD, konieczne jest, że progi i odpowiednie kontrole do każdego z prezentacjami uznać, aby zapewnić, że ryzyko stwarzane przez zanieczyszczeń zostały rozwiązane. Osiąga się to zazwyczaj przy użyciu najwyższej potencjalny dzienny MDD, zamiast dawki podtrzymującej. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego maksymalna dawka godzinowa API powinien być również.
Uznaje się, że API pochodzenia półsyntetycznego nie wchodzą w zakres wytycznych ICH zanieczyszczeń. jednak, W zależności od charakteru substancji czynnych i w zakresie etapów modyfikacji chemicznej, zasady dotyczące kontroli zanieczyszczeń (np. raportowania, identyfikacja i kwalifikacja) mogłyby zostać rozszerzone do API pochodzenia półsyntetycznego. Jako przykład przedstawiono, API której cząsteczka prekursora pochodzi z procesu fermentacji lub naturalne produkty pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, który następnie poddano reakcji kilka modyfikacji chemicznych, na ogół mieszczą się w zakresie wytycznych ICH zanieczyszczeń, natomiast API którego jedynym chemiczny etap był generalnie tworzenie soli z produktu fermentacji nie byłoby. Zrozumiałe jest, że istnieje pewna tolerancja dla tych typów interfejsów API.
Identyfikacja zanieczyszczeń
Uznaje się, że przez farmakopei API można uzyskać z różnych źródeł, a zatem może zawierać zanieczyszczenia nie uwzględniane podczas opracowywania monografii. Ponadto, zmiany w produkcji lub źródła może spowodować powstanie dodatkowych zanieczyszczeń, które nie są odpowiednio kontrolowane przez urzędowego monografii kompendiów. W rezultacie, każdy PD jest oceniana osobno rozważyć potencjalne zanieczyszczenia, które mogą wyniknąć z proponowanej trasy(s) syntezę. Z tych powodów ICH limity dla nieokreślonych zanieczyszczeń (np. NMT 0.10% lub 1.0 mg na dzień wlot (którykolwiek jest niżej) API dla mającą MDD ≤ 2 g / dzień) są ogólnie zalecane, zamiast ogólnych limitów dla nieokreślonych zanieczyszczeń, które mogą pojawić się w oficjalnej monografii kompendiów, które potencjalnie mogłyby być wyższe niż obowiązującego limitu ICH.
Kwalifikacja zanieczyszczeń
Wytyczne ICH zanieczyszczeń powinien być konsultowany w przypadku opcji o zakwalifikowaniu zanieczyszczeń. Limit określony dla zidentyfikowanego zanieczyszczenia w oficjalnie uznanej farmakopei jest powszechnie uważane za kwalifikowane. Poniżej znajduje się dodatkowa opcja dla kwalifikacji zanieczyszczeń w istniejących API:
Limit zanieczyszczenie występuje w istniejących API może być przyjęta przez porównanie wyników testów dla zanieczyszczeń występujących w istniejących API z obserwowanymi w produkcie innowacyjnym zastosowaniem takiego zatwierdzone, Stabilność wskazując procedurę analityczną (np. porównawczy (wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) studia). Jeżeli próbki produktu innowator nie są dostępne, profil zanieczyszczeń mogą być również w stosunku do różnych zakwalifikowane FPP z tej samej drogi podawania i podobnych cech (np. tabletki w porównaniu z kapsułką). Zaleca się, że badania prowadzone na porównywalnych próbkach (np. Próbki w podobnym wieku) aby uzyskać miarodajne porównanie profili zanieczyszczeń.
Poziomy zanieczyszczeń generowanych z badań pod przyspieszone lub podkreślił warunki przechowywania innowatora lub zakwalifikowane FPP nie są uważane za akceptowalne / kwalifikacje.
Określona zanieczyszczenie występuje w istniejących API za kwalifikujący jeśli ilość zanieczyszczenia w istniejącym czynnych odzwierciedla poziomy obserwowane w innowacyjnego lub zakwalifikowane FPP.
Podstawą do ustalania kryteriów akceptacji
Podstawą do ustalania kryteriów akceptacji dla zanieczyszczeń powinny być dostarczone. To jest ustanowiony przez rozważenie progów identyfikacyjne i kwalifikacje do zanieczyszczeń związanych z API (np. Materiały wyjściowe, przez produkty, półprodukty, chiralny zanieczyszczenia lub produkty degradacji) i wartości granicznych dla zanieczyszczeń związanych z obróbką (np. Pozostałe rozpuszczalniki) zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ICH (np. Q3A, Q3C).
Poziom kwalifikacje powinny być traktowane jako maksymalnego dopuszczalnego limitu. jednak, ograniczenia, które są znacznie szersze niż w rzeczywistości zdolność sposób wytwarzania są ogólnie zniechęcać. Z tego powodu, kryteria akceptacji są również ustawić biorąc pod uwagę rzeczywiste poziomy zanieczyszczeń znajdujących się w kilku partiach API od każdego producenta, w tym poziomy w partii stosowanych do badań porównawczych biodostępności lub biowaiver. Podczas raportowania wyników badań ilościowych, rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. W przypadku, gdy duża ilość partii były testowane dopuszczalne jest podsumowanie wyników wszystkich testowanych różnych wyników analitycznych partii.
Jeśli nie są identyfikowane zanieczyszczeń wymienionych w oficjalnym monografii kompendiów, które nie są kontrolowane przez proponowanej procedurze in-house procedury analitycznej, uzasadnienie ich wyłączenia z rutynowych analiz powinny być dostarczone (np. „Zanieczyszczenia D, E i F, wymieniony w międzynarodowym Farmakopei (Ph.Int.) Monografia nie stanowią potencjalne zanieczyszczenia z proponowanego szlaku syntezy stosowane przez producenta X”). Jeżeli jest to dopuszczalne uzasadnienie nie można zapewnić należy wykazać, że procedura w domu sposób jest zdolny do rozdziału i detekcji zanieczyszczeń wymienionych w urzędowej monografii kompendiów na dopuszczalnym poziomie (np. 0.10%). Jeśli taka demonstracja nie można wykonać, Badanie jednorazowa powinna być przeprowadzona przy zastosowaniu metody zgodnie z farmakopeą ostatnich kilku partiach w celu wykazania braku zanieczyszczeń wymienionych w farmakopei.
I Klasa II rozpuszczalnik(s) a przed ostatnim etapem procesu wytwarzania może zostać zwolnione z rutynowej kontroli, w specyfikacji API, jeśli jest odpowiedni uzasadnienie. Złożenie wyników wykazując mniej niż 10% limitu Q3C ICH (wariant I) rozpuszczalnika(s) W trzech kolejnych partii w skali produkcyjnej lub sześć kolejnych partii w skali pilotowej z API lub odpowiednim związkiem pośrednim, będą uważane za akceptowalne uzasadnienie. Ostatnie rozpuszczalniki krok stosowane w tym procesie powinny być zawsze regularnie kontrolowane końcowego API.
Objaśnienia dotyczące dopuszczalnych granicach resztkowego rozpuszczalnika znajdują się ICH Q3C. Limit pozostałości trimetyloamina (HERBATA) jest albo 320 ppm na podstawie opcji Q3C ICH I lub 3.2 mg / dzień na podstawie dopuszczalnej dziennej ekspozycji (PDE).
Brak znanej, ustalone wysoce toksycznych zanieczyszczeń (genotoksycznym) wykorzystane w procesie lub formowana jako produktu ubocznego powinna być omawiane i odpowiednie wartości graniczne należy zaproponować. Ograniczenia powinny być uzasadnione przez odniesienie do odpowiedniego dostępnego poradnictwa (np. EMEA / CHMP / QPC / 251344/2006 (13) lub Guidance USFDA dla Przemysłu. Genotoksyczne i rakotwórcze zanieczyszczenia substancjami i produktów leczniczych, Zalecane metody) lub poprzez zapewnienie bezpieczeństwa danych eksperymentalnych lub publikowane dane w recenzowanych czasopismach.
Reszty katalizatorów metali stosowane w procesie wytwarzania i stwierdzono, że obecny w partii API mają być sterowane w specyfikacjach. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku metali, które są celowe składniki substancji farmaceutycznej (taki jak przeciwjonem soli) lub metale, które są stosowane jako zaróbka farmaceutyczna w FPP (np. pigment tlenku żelaza). Wytyczne w granicach specyfikacji pozostałości katalizatorów metali lub reagentów metaloorganicznych (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) lub innego równoważnego podejścia mogą być wykorzystywane w celu rozwiązania tego problemu. Wymóg zwykle nie stosuje się do obcych zanieczyszczeń metalowych, które są bardziej odpowiednie skierowane przez GMP, dobrych praktyk dystrybucji (PKB) lub inny odpowiedni przepis jakości, takich jak badania metali ciężkich w monografiach uznanych farmakopei, które obejmują zanieczyszczenia metalami pochodzących z produkcji sprzętu i środowiska.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C.
3.2. S.4 Kontrola API (Nazwa, producent)
3.2. S.4.1 Specyfikacja (Nazwa, producent)
W specyfikacji API powinien mieć.
Zgodnie z definicją zawartą w wytycznych ICH za Q6A (6), specyfikacja jest:
„„A wykaz testów, odniesienia do procedur analitycznych i odpowiednich kryteriów akceptacji, którego granice liczbowe, zakresy, lub inne kryteria dla badania opisanego. Ustanawia zestaw kryteriów, które API lub FPP powinny odpowiadać uznać za akceptowalne dla jego przeznaczeniem. „Zgodność ze specyfikacją” oznacza, że API i / lub FPP, w teście zgodnym z wymienionych procedur analitycznych, spełnia wymienione kryteria akceptacji. Dane są krytyczne normy jakości, które są proponowane i uzasadnione przez producenta i zatwierdzone przez organy regulacyjne.””
Kopie specyfikacji API, opatrzone datą i podpisane przez osoby upoważnione (np. osoba odpowiedzialna za dział kontroli jakości lub kontroli jakości) powinny być dostarczone w PD, w tym specyfikacje API od każdego producenta, jak również tych, producenta FPP.
Specyfikacja API FPP producenta powinny być zestawione zgodnie z tabelą w szablonie QoS-PD pod nagłówkami: testy, Kryteria akceptacji i procedury analityczne (w tym rodzaju, źródła i wersje dla metod).
▪ Standardowe zadeklarowane przez wnioskodawcę mogą być oficjalnie uznanym standardem kompendia (np. BP, JP, stearynian. Ph.Int., USP) lub in-house (producenta) standard.
▪ numer referencyjny specyfikacji i wersja (np. numer wersji i / lub data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
▪ Procedury analityczne, typ powinien wskazywać rodzaj procedury analityczne stosowane (np. wizualny, I, UV, HPLC lub dyfrakcji laserowej), źródło odnosi się do początku procedury analitycznej (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP lub w domu) a wersja (np. Numer kodu / wersja / data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
W przypadkach, w których istnieje więcej niż jeden producent API, specyfikacje API producenta FPP powinien być jeden skompilowany zestaw specyfikacji, która jest identyczna dla każdego producenta. Dopuszczalne jest, aby określić w opisie więcej niż jedno kryterium odbioru i / lub metody analityczne dla jednego parametru z stwierdzenie „API z producenta A” (np. w przypadku rozpuszczalników resztkowych).
Wszelkie nierutynowa badania powinny być wyraźnie oznaczone jako takie i uzasadnione wraz z wnioskiem o częstotliwości niż rutynowych badań.
Wytyczne ICH Q6A (6) przedstawia zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla API.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C i oficjalnie uznanych farmakopeach.
3.2. Procedury analityczne S.4.2 (Nazwa, producent)
Procedury analityczne do badania należy zapewnić API.
Kopie procedur analitycznych własnym wykorzystywany do wygenerowania wyników badań podanych w PD, jak te proponowane do rutynowego testowania API przez producenta FPP, należy zapewnić. Chyba że zostały zmienione nie jest konieczne, aby dostarczyć kopie oficjalnie uznane kompendiów procedur analitycznych.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i informacji walidacji (np. HPLC metody testowe / zanieczyszczeń, chromatografia gazowa (GC) metody) można znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania w domu procedur analitycznych producenta FPP do oznaczania resztkowych rozpuszczalników, Oznaczenie ilości i czystości API, w punkcie 2.3.S.4.2 z QoS-PD. Inne metody stosowane do generowania testu i czystości dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (do) lub 2.3.S.7.3 (b) z QoS-PD. Oficjalnie uznane metody kompendia nie muszą być zestawione chyba że zmiany zostały dokonane.
Chociaż HPLC zazwyczaj uważa się metodą z wyboru w celu określenia zanieczyszczenia związane API-, inne metody chromatograficzne, takie jak chromatografia GC cienkowarstwowej (TLC) można również stosować w przypadku odpowiednio zatwierdzone. Do oznaczania substancji pokrewnych, Normy referencyjne powinny być normalnie dostępne dla każdego ze zidentyfikowanych zanieczyszczeń, Szczególnie znane jest toksyczny, a stężenie zanieczyszczeń powinny być ilościowo względem własnych wzorcami. Normy zanieczyszczeń mogą być uzyskane z farmakopei (Indywidualne zanieczyszczenia lub mieszaniny rozdzielczości), ze źródeł handlowych lub otrzymać w firmie. Uważa się, dopuszcza się stosowanie API jako zewnętrznym wzorcem w celu oszacowania poziomów zanieczyszczeń, przewidziane czynniki reakcji tych zanieczyszczeń są na tyle blisko, że API, to znaczy. pomiędzy 80 i 120%. W przypadkach, gdy współczynnik odpowiedzi jest poza tym zakresem może być nadal dopuszczalne wykorzystanie API, Nie współczynnik korekcyjny jest stosowany. Dane potwierdzające obliczenia współczynnika korekcyjnego powinny być zapewnione dla metody in-house. Nieokreślone zanieczyszczenia mogą być określone ilościowo stosując roztwór API jako standard odniesienia w stężeniu odpowiadającym granicy ustalonej dla poszczególnych zanieczyszczeń nieokreślonych (np.
0.10%). Test dla substancji pokrewnych w Ph.Int. Monografia na lamiwudynę służy jako typowy przykład.
Testy systemu przydatność (SST) stanowią integralną część sposobu i służą do zapewnienia zadowalającej wydajności wybranego systemu chromatograficznego. Co najmniej, HPLC i GC metody czystości powinno zawierać SST do rozpoznawania i powtarzalności. W przypadku metod HPLC w celu kontrolowania zanieczyszczeń związanych API-, jest to zwykle wykonywane przy użyciu roztworu API o stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń. Rozdzielczość dwoma najbliższymi wymywanych pików jest zalecane. jednak, wybór alternatywnych szczytów mogą być stosowane, jeżeli uzasadnione (np. Wybór toksycznych zanieczyszczeń). Zgodnie z Ph.Int. Sekcja dotyczących metod analizy test powtarzalności powinien obejmować akceptowalną ilość nastrzyki. Metody oznaczania HPLC powinien zawierać SST powtarzalności, a ponadto zarówno asymetrii piku, półek teoretycznych lub rozdzielczość. W przypadku metod TLC, z SST powinien zweryfikować zdolność układu do oddzielania i wykrywania analitu(s) (np. stosując plamka odpowiadająca czynnych w stężeniu odpowiadającym granicy nieokreślonych zanieczyszczeń).
Dokumenty referencyjne: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Nie. 943, Załącznik 3.
3.2. S.4.3 Walidacja procedur analitycznych (Nazwa, producent)
Analityczna informacje walidacji, w tym dane doświadczalne dotyczące procedur analitycznych, stosowanych do badania API, należy zapewnić.
Kopie należy zapewnić raportów walidacji dla procedur analitycznych stosowanych do wygenerowania wyników badań podanych w PD, jak te proponowane do rutynowego testowania API przez producenta FPP.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i ich walidacji informacji (np. Metody oznaczania HPLC i zanieczyszczeń, metody GC) można znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używane do syntezy informacji walidacji procedur analitycznych producenta FPP do oznaczenia pozostałości rozpuszczalników, Oznaczenie ilości i czystości API, w punkcie 2.3.S.4.3 z QOSPD. Dane uwierzytelnienia dla innych metod stosowanych w celu wytworzenia oznaczania czystości i dane PD można podsumować 2.3.S.4.4 (do) lub 2.3.S.7.3 (b) z QoS-PD.
Uznanych przez organy regulacyjne i samych farmakopei, weryfikacja metod kompendiów może być konieczne. Metody kompendia jak publikowane są zwykle sprawdzane w oparciu o API lub FPP pochodzącego od określonego producenta. Różne źródła tego samego API lub FPP mogą zawierać zanieczyszczenia i / lub produkty degradacji, które nie zostały uznane w trakcie opracowywania monografii. W związku z tym, Sposób monografia i kompendiów należy wykazać za odpowiednie sterowanie profilu zanieczyszczeń API przewidywanego źródła(s).
Na ogół nie jest konieczne weryfikacji metod testowych kompendiów API. jednak, specyficzność określonego sposobu testowania kompendiów należy wykazać, czy istnieją potencjalne zanieczyszczenia, które nie zostały wyszczególnione w monografii kompendiów. Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do kontrolowania zanieczyszczeń związanych API, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych zanieczyszczeń.
Jeśli oficjalnie uznana norma kompendia zastrzeżono i metoda in-house jest używany zamiast metody kompendiów (np. dla testu lub określonych zanieczyszczeń), Równoważność metod życzenie i kompendiów należy wykazać. Cel ten można osiągnąć poprzez wykonanie duplikatu analizy jednej próbki obiema metodami i dostarczenie wyników z badania. W przypadku metod zanieczyszczeń analizowana próbka powinna być API dodawano zanieczyszczeń w stężeniach równoważnych ich granice specyfikacji.
Dokumenty referencyjne: ICH Q2.
3.2. Analizy S.4.4 wsadowe (Nazwa, producent)
Opis serii i wyniki analiz okresowych powinny być dostarczone.
Dostarczone informacje powinny zawierać numer partii, wielkość partii, data i miejsce produkcji odpowiednich partii API wykorzystywane w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver, Dane przedkliniczne i kliniczne (Jeśli dotyczy), stabilność, pilot, skalowanie w górę i, Jeśli możliwe, partii produkcyjnej skali.
Dane te wykorzystywane są w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność w jakości API.
Wyniki analizy powinno być dostarczone z co najmniej dwóch partii w skali pilotowej z co najmniej każdego proponowanego miejsca wytwarzania substancji czynnych i powinny zawierać wsad(to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Porcję skali pilotowej powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Kopie świadectw analiz, zarówno od producenta API(s) a producent FPP, należy przewidzieć profilowanych partii i każdej firmy odpowiedzialnych za generowanie wyników badań powinny być zidentyfikowane. Wyniki testów FPP producenta powinny być podsumowane w QOS-PD.
Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Dla testów ilościowych (np. i łącznych badania zanieczyszczeń i testach), należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. Dyskusja i uzasadnienie powinno być zapewnione za niekompletne analiz (np. wyników nie testowano zgodnie ze specyfikacjami).
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C).
3.2. S.4.5 Uzasadnienie specyfikacji (Nazwa, producent)
Uzasadnienie specyfikacji API należy podać.
Dyskusja powinna być dostarczana na włączenie niektórych testach, Rozwój badań, analityczne procedury i kryteria akceptacji, i różnice w stosunku do oficjalnie uznaną normą kompendiów(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kompendia zostały zmodyfikowane lub zastąpione dyskusję z modyfikacjami lub metoda zastępcza(s) powinno być dołączone.
Uzasadnieniem dla niektórych testów, Procedury analityczne i kryteria akceptacji mogą omówiono w innych częściach PD (np. nieczystości lub rozkładu wielkości cząstek) i nie trzeba powtarzać tutaj, Chociaż odsyłacz należy zapewnić.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q3A, Q3C, i oficjalnie uznane farmakopee.
3.2. S.5 Stosuje Wzorce lub materiały odniesienia (Nazwa, producent)
Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania API należy podać.
Informacje te powinny być dostarczone na standardzie referencyjnym(s) wykorzystywane do generowania danych w PD, jak również te, które mają być stosowane przez producenta FPP w rutynowych testów API i FPP.
Źródło(s) wzorcami lub materiałów stosowanych w próbach API powinien mieć (np. te używane do identyfikacji, Próby testowe i czystość). Mogłyby one być klasyfikowane jako pierwotne lub wtórne standardów referencyjnych.
Odpowiedni wzorzec odniesienia pierwotnego powinien zostać pobrany z oficjalnie uznane źródła farmakopei (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP) gdzie istnieje, i numer partii należy podać. W przypadku, gdy średnia farmakopei zastrzeżono dla substancji czynnych i / lub FPP, podstawowy wzorzec odniesienia powinny być one uzyskane z farmakopei Kiedy dostępne. Podstawowe standardy referencyjne od oficjalnie uznanych źródeł Farmakopei nie wymagają dalszego wyjaśnienie strukturalną.
Inaczej podstawowy standard może być partia z API, które zostały w pełni scharakteryzowane (np. IR, UV, NMR i spektrometria masowa (MS) ćwiczenie). Może być konieczne dalsze techniki oczyszczania, aby uczynić materiał odpowiedni do stosowania jako standard odniesienia chemiczny. Przez wymagania dotyczące czystości substancji odniesienia chemiczny zależeć od zamierzonego stosowania. Substancja chemiczna odniesienia zaproponowano test identyfikacji nie wymaga staranne oczyszczenie, ponieważ obecność małej procentowej zawartości zanieczyszczeń w substancji często nie ma zauważalnego wpływu na test. Z drugiej strony, Substancje odniesienia chemiczne, które mają być stosowane w testach powinien posiadać wysoką czystością (Jak na przykład 99.5% w przeliczeniu na suchą lub woda / bezrozpuszczalnikowych oparciu). Bezwzględna zawartość pierwotnego wzorca odniesienia muszą być zadeklarowane i powinny być zgodne z systemem: 100% minus zanieczyszczenia organiczne (ilościowo za pomocą procedury testowej, np. HPLC albo DSC) minus nieorganiczne zanieczyszczenia minus lotne zanieczyszczenia przez straty przy suszeniu (Zawartość wody lub bez pozostałości rozpuszczalników).
wtórny (lub w domu) wzorzec odniesienia mogą być stosowane poprzez wprowadzenie go na odpowiednim wzorcem odniesienia pierwotnego, np. dostarczając czytelnych kopii IR pierwotnego i wtórnego odniesienia normy uruchamiane równocześnie i zapewniając jego certyfikat analizy, teście tym określa się w stosunku do pierwotnego standardu odniesienia. Wtórny wzorzec odniesienia określa się często i oceniano zgodnie z przeznaczeniem z dodatkowymi procedurami inne niż te używane w rutynowych badaniach (np. Jeśli dodatkowe rozpuszczalniki używane w trakcie dodatkowego procesu oczyszczania, który nie jest wykorzystywany do celów rutynowej).
Normy powinny być zwykle ustalone dla określonych zanieczyszczeń. Patrz 3.2.S.4.2 dodatkowych wytycznych.
Dokumenty referencyjne: I Q6A, WHO Technical Report Series, Nie. 943, Załącznik 3.
3.2. S.6 Container zamknięciu systemu (Nazwa, producent)
Opis systemu zamykania opakowania(s) należy zapewnić, tym tożsamości materiałów budowlanych każdego elementu opakowania pierwotnego, i ich specyfikacje. Specyfikacje powinny zawierać opis i identyfikację (i najważniejsze wymiary z rysunkami, w stosownych przypadkach). Metody dla kompendia (walidacji) powinno być dołączone, w stosownych przypadkach.
Do niefunkcyjnych składników opakowania (np. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę), tylko krótki opis należy przewidzieć. Funkcjonalnych składników opakowania, dodatkowe informacje powinny być dostarczone.
Przydatność powinny być omawiane w odniesieniu do, na przykład, Wybór materiałów, Zabezpieczenie przed wilgocią i światłem, Zgodność materiałów budowlanych z API, tym sorpcja do pojemnika i ługowania, i / lub charakterystyki materiałów budowlanych.
The WHO Wytyczne dotyczące opakowań dla produktów farmaceutycznych i oficjalnie uznane farmakopeach należy skonsultować się z zaleceniami na informacjach opakowań dla API.
Podstawowe składniki opakowania są te, które są w bezpośrednim kontakcie z API lub FPP. Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny być dostarczone i powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (np. I).
Kopie etykietach stosowanych na opakowaniu wtórnym API powinny być dostarczane i powinno zawierać warunki przechowywania. Dodatkowo, nazwę i adres producenta API powinny być podane na pojemniku, niezależnie od tego, czy poszukiwana nowych etykiet jest prowadzone na każdym etapie procesu dystrybucji API.
2. s.7 Stabilność (Nazwa, producent)
3.2. S.7.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (Nazwa, producent)
Te rodzaje badań, protokoły stosowane, a wyniki tych badań powinny być podsumowane. Streszczenie powinno zawierać wyniki, na przykład, z badań degradacji przymusowej i warunkach stresowych, jak również wnioski dotyczące warunków przechowywania i terminu ponownego badania lub okresu trwałości, odpowiednio.
Wytyczne WHO Badanie trwałości substancji czynnych i gotowych produkty farmaceutyczne należy skonsultować się z zaleceniami na opakowaniu danych stabilności podstawowych wymaganych do prekwalifikacji API i FPP.
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, Celem badań trwałości jest: „Przedstawić dowody jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło.”
Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników badań trwałości i związanych z nimi informacji (np. warunki, parametry testowania, wnioski i zobowiązania).
Test naprężeń
Jak wskazano w wytycznych ICH Q1a, stress testing API może pomóc w identyfikacji prawdopodobnych produkty degradacji, które, z kolei, Można przyczynić się do ustalenia drogi degradacji i wewnętrznej stabilności cząsteczki i sprawdzania zasilania stabilność wskazując procedur analitycznych.
Charakter testów warunków skrajnych będzie zależeć od indywidualnej API i typu FPP zaangażowanych.
testowania naprężeń mogą być przeprowadzane w pojedynczej partii API. Przykłady typowych warunkach stresu patrz rozdział 2.1.2 z WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, jak również, „Typowy zestaw badań ścieżek degradacji aktywnego składnika farmaceutycznego”, w: WHO Technical Report Seria, Nie. 929, Załącznik 5, Tabela A1.
Celem testów warunków skrajnych nie jest całkowicie degradują API jednak spowodować rozpad występuje w niewielkim stopniu, zazwyczaj 10-30% utraty substancji czynnych według testu w porównaniu z niezdegradowanej API. Cel ten jest tak dobrany, że zachodzi pewne pogorszenie, ale nie na tyle, aby wygenerować produktów wtórnych. Z tego powodu warunki i czas trwania, konieczne może być zmieniany, gdy API jest szczególnie podatny do konkretnego czynnika stresu. Przy całkowitym braku produktów degradacji po 10 dzień API jest uznawany za stabilny w konkretnego stanu naprężeń.
Tabele w szablonie QoS-PD powinny być wykorzystywane do podsumowania wyników testów warunków skrajnych i powinna zawierać warunki leczenia (np. temperatury, wilgotność względna, Stężenia roztworów i czasu trwania) i obserwacje dla różnych parametrów testowych (np. analiza, produkty degradacji). Omówienie wyników należy podkreślić, czy bilans masy zaobserwowano.
Testowanie stabilności zdjęcie powinno być integralną częścią testu wysiłkowego. Standardowe warunki opisane w ICH Q1B (22). Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API, wystarczające jest stwierdzenie „chronić od światła” na etykietach, zamiast fotograficznych badań stabilności, gdy system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronny.
Kiedy dostępne dopuszczalne jest dostarczenie odpowiednich danych opublikowanych w literaturze naukowej (włącznie z, ale nie ograniczone do, WHO Public Assessment Reports (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPAR)) wspierać określonych produktów degradacji i ścieżek.
Przyspieszony i badania długoterminowe
Dostępne informacje na stabilność API pod przyspieszył i długoterminowe warunki przechowywania powinny być dostarczone, w tym informacji w domenie publicznej lub uzyskane z literatury naukowej.
Należy zidentyfikować źródło informacji.
Wymagane długoterminowe warunki przechowywania dla Apis 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH. Badania dotyczące proponowany okres ponowny ramach powyższych długookresowych warunków przechowywania zapewnia lepszą pewność trwałości API w warunkach łańcucha dostaw odpowiadających Nigerii warunków środowiskowych (to znaczy. strefa IVB). Alternatywne warunki powinny być poparte odpowiednimi dowodami, które mogą obejmować pozycje literaturowe lub badań in-house, wykazanie, że przechowywanie w 30 ºC jest nieodpowiedni dla API. Dla API przeznaczone do przechowywania w lodówce i te przeznaczone do przechowywania w zamrażarce, odnoszą się do wytycznych WHO w stabilności WHO Technical Report Series, Nie.
953, Załącznik 2. API, które mają być przechowywane w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków.
W celu ustalenia terminu ponownego badania, Dane powinny być umieszczone na nie mniej, niż trzy partie co najmniej skali pilotowej. Partie powinny być wytwarzane na tej samej drodze syntezy jako partii produkcyjnych i za pomocą sposobu wytwarzania i procedury, które symuluje końcową być stosowany do produkcji partii. Program badań stabilności należy wyszczególnić, a wyniki z badań stabilności należy wyszczególnić w dokumentacji, w tabelach QoS-PD.
Informacje na temat badań stabilności powinien zawierać dane, takie jak warunki składowania, Numer partii, wielkość partii, System zamykania opakowania i zakończone (i zaproponował) interwały testowe. Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Zakresy wyników analitycznych w stosownych przypadkach, a wszelkie tendencje, które zostały zaobserwowane powinny być zawarte. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach), należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. Gdy metody różnią się od tych opisanych w S.4.2, Opisy i walidacji do metodologii stosowanej w badaniach stabilności należy zapewnić.
Minimalne wymagane dane w chwili składania dokumentacji (w ogólnym przypadku) są przedstawione w Tabeli 1.
Stół 1 Minimalne wymagane dane w chwili składania dokumentacji
Przechowywanie
(ºC)
|
temperatura wilgotność względna (%) Minimalny czas
Kropka
(miesięcy)
|
Przyśpieszony 40 ± 2 75 ± 5 6
Pośredni -a -a
Długoterminowy 30 ± 2 65 ± 5 lub 75 ± 5 6
zaGdzie warunki są długoterminowe 30 ° C ± 2 ° C / 65% ± 5% RH lub 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, nie jest stan pośredni.
Odnosić się do WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2 Dodatkowe informacje na temat warunków przechowywania, System zamknięcia pojemnika, Dane testowe i częstotliwość badania.
Proponowane sprawozdanie przechowywania i okres ponownego badania
Oświadczenie składowanie powinno być ustalone na wyświetlaczu na etykiecie, na podstawie oceny trwałości API. Wytyczne stabilności WHO obejmują szereg zalecanych sprawozdania magazynowych, które powinny być stosowane, gdy wspierane przez badania stabilności.
Okres powtórnego powinna pochodzić od informacji stabilności i powinna być na etykiecie pojemnika.
Po tym okresie ponownego badania partii substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w produkcji na FPP może zostać przebadana, a następnie, Jeśli, zgodnie ze specyfikacją, mogłyby zostać wykorzystane natychmiast (np. w ciągu 30 dni). Jeśli ponownie przetestowane i uznane za zgodne, partia nie otrzyma dodatkowy okres odpowiadający czasowi ustanowiony na okres ponownego badania. jednak, partii API może zostać przebadana wielokrotne inna część użytej partii po każdej regularnych badań, tak długo, jak to w dalszym ciągu są zgodne ze specyfikacją. Dla API znane jest labilny (np. niektóre antybiotyki) bardziej właściwe jest ustanowienie okresu trwałości niż okres ponownego badania.
Ograniczona ekstrapolacja danych w czasie rzeczywistym z długoterminowym warunków przechowywania poza obserwowanym przedziale do przedłużenia okresu ponownego badania można zrobić w momencie oceny PD, jeżeli jest to uzasadnione. Wnioskodawcy powinni zapoznać się z Q1E wytyczną ICH (23) Dalsze informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi odnośnie stabilności (np. jeśli znacząca zmiana nie zaobserwowano w ciągu 6 miesięcy w warunkach przyspieszonych oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres ponownego badania mogłyby być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, ale nie powinien przekraczać długoterminowych danych o ponad 12 miesięcy).
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2.
3.2. S.7.2 po zatwierdzeniu protokołu stabilność i zobowiązanie trwałości (Nazwa, Producent)
Protokół trwałości po zatwierdzeniu i zobowiązanie trwałości powinny być dostarczone.
Pierwotne badanie stabilności zaangażowanie
Kiedy dostępne długoterminowe dane dotyczące stabilności na partiach pierwotnych nie pokrywają proponowanego okresu ponownego badania przyznanego w momencie oceny PD, zobowiązanie powinno być wykonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu ponownego badania. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) kontynuować długoterminowe badania w okresie ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji, gdy istotne.
Badania stabilności zaangażowanie
Długoterminowe badania trwałości dla partii zobowiązania powinna być prowadzona za pomocą proponowanego okresu ponownego badania na co najmniej trzech seriach produkcyjnych. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne, pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) powinny być zawarte w dokumentacji.
Protokół trwałości dla partii zobowiązania powinny być dostarczane i powinno obejmować, ale nie ogranicza się do, następujące parametry:
-
Ilość partii(to jest) i różnych wielkości partii, jeżeli dotyczy;
-
istotne fizyczny, chemiczny, mikrobiologiczne i biologiczne metody testowe;
-
Kryteria przyjęcia;
-
Odniesienie do metod badawczych;
-
Opis systemie zamykania(s);
-
częstotliwość badania;
-
Opis warunków przechowywania (znormalizowane warunki długotrwałego badania opisane w tych wytycznych, zgodne z etykietowania API, powinien być stosowany); Inne obowiązujące parametry specyficzne dla API.
Bieżące badania stabilności
Stabilność API powinien być monitorowany według ciągły i odpowiedniego programu, które pozwoli na wykrycie wszystkich problemów stabilności (np. Zmiany w poziomie produktów degradacji). Celem trwającego programu stabilności jest monitorowanie API oraz ustalenie, że API jest stabilna i można oczekiwać, aby pozostać stabilne w okresie ponownego badania we wszystkich przyszłych partii.
Co najmniej jednej partii produkcyjnej rocznie API (chyba nikt nie jest produkowany w ciągu tego roku) Należy dodać do programu monitorowania stabilności i przetestowane co najmniej raz w celu potwierdzenia trwałości. W pewnych sytuacjach, Dodatkowe serie należy uwzględnić. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) na bieżące badania stabilności powinny być zawarte w dokumentacji.
Znajduje się w rozdziale 2.1.11 z WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, celu uzyskania dalszych informacji na temat toczących się badań stabilności.
Wszelkie różnice między protokołami stabilizacyjnych wykorzystywanych do głównych partii i te proponowane dla partii zobowiązanie lub trwających partii powinna być naukowo uzasadnione.
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2.
3.2. Dane S.7.3 Stabilność (Nazwa, producent)
Wyniki badań trwałości (np. Badania degradacji przymusowej i warunki stresowe) powinny być przedstawione w odpowiednim formacie, takie jak tabelarycznej, graficzny, lub narracyjny. Informacje na temat procedur analitycznych wykorzystywanych do generowania danych i zatwierdzenia tych procedur powinny zostać uwzględnione.
Rzeczywiste wyniki stabilności wykorzystane do wsparcia proponowanego okresu ponownego badania powinny być zawarte w dokumentacji. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach) należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”.
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2.
3.2. P Drug produkt (lub gotowego produktu farmaceutycznego (FPP))
3.2. P.1 Opis i skład FPP (Nazwa, postać dawkowania)
Opis FPP i jego kompozycji powinna mieć. Dostarczone informacje powinny zawierać, na przykład:
Opis postaci dawkowania
-
Opis FPP powinna zawierać opis fizyczny, dostępne atuty, mechanizm zwalniający (np. natychmiastowe lub zmodyfikowane (opóźnione lub przedłużone)), jak również wszelkich innych cech wyróżniających, np.
-
„Proponowane XYZ Tabletki 50 mg są dostępne w postaci białego, owalny, tabletki powlekane, wytłoczonym z „50” na jednej stronie i rozpad linii na drugą stronę.
-
Proponowane XYZ tabletki 100 mg są dostępne jako żółty, okrągły, tabletki powlekane, wytłoczonym z „100” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie.”
-
Kompozycja, to znaczy. wykaz składników postaci dawkowania, a ich ilość w przeliczeniu na jednostkę (w tym overages, Jeśli w ogóle), Działanie składowych, oraz odniesienie do swoich norm jakości (np. monografie kompendia lub specyfikacji producenta).
-
W tabelach w szablonie QoS-PD należy stosować podsumowanie składu FPP i wyrażają ilość każdego składnika w przeliczeniu na jednostkę (np. mg na tabletkę, mg na ml, mg na fiolkę) i procentowo, w tym zestawieniu całkowitej masy lub środka jednostki dawkowania. Poszczególne składniki mieszanin przygotowywane w domu (np. powłoki) powinny być zawarte w tabelach w stosownych przypadkach.
-
Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym należy wymienić, w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii (np. kwasy i zasady), takie, które mogą być usunięte podczas obróbki (np. rozpuszczalniki) oraz wszelkie inne (np. atom azotu lub atom krzemu dla korków). Jeśli FPP formułuje się stosując aktywne ugrupowanie, Następnie kompozycja do substancji czynnej powinny być wyraźnie wskazane (np. „1 mg substancji czynnej zasady = 1.075 mg Składnik aktywny, chlorowodorek”). Wszystkie Nadmiary powinien być wyraźnie wskazany (np. „zawiera 2% Nadmiar API w celu skompensowania strat produkcyjnych”).
-
Składniki powinny być zadeklarowane przez ich odpowiednie lub nazw pospolitych, standardy jakości (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP, w domu) i, jeżeli dotyczy, ich stopnie (np. „Celuloza mikrokrystaliczna NF (PH 102)”) i szczególne cechy techniczne (np. liofilizowany, zmikronizowany, Rozpuszczony lub emulguje).
-
Funkcja każdego komponentu (np. Rozcieńczalnik lub wypełniacz, spoiwo, rozpadać się, smar, poślizgową, rozpuszczalnik do granulowania, Środek powłokowy lub środek konserwujący) Należy stwierdzić,. Jeśli substancja spełnia wiele funkcji funkcję dominującą należy wskazać.
-
Skład jakościowy, w tym rozpuszczalniki, powinny być dostępne dla wszystkich opatentowanych składników lub mieszanek (np. Otoczka, kolorowanie, mieszanki lub tusze imprinting). Ta informacja (z wyłączeniem rozpuszczalników) ma być wymieniony w informacji (np. charakterystyki produktu leczniczego, etykiety i ulotki).
Opis załączonej rozcieńczalnika(s)
-
Dla FPP zasilanych rozcieńczalnika(s) które są dostępne w handlu lub które zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, krótki opis rozcieńczalników odtworzeniu(s) należy zapewnić.
-
Dla FPP zasilanych rozcieńczalnika(s) które nie są dostępne w handlu lub nie zostały ocenione i uznane za dopuszczalne w połączeniu z innym dokumentacji produktu z NAFDAC, Informacje na rozcieńczalnika(s) powinny być dostarczone w odrębnej części FPP („3.2.P”), odpowiednio.
-
Rodzaj pojemnika i zamknięcia użytego do formy dawkowania i towarzyszące rozcieńczalnika, jeżeli dotyczy
-
Pojemnik zamknięciu wykorzystywane do FPP (i towarzyszące rozcieńczalnika, jeżeli dotyczy) Należy pokrótce, z dalszych szczegółów podanych poniżej 3.2.P.7
-
System zamknięcia pojemnika, np. „Produkt dostępny w butelkach z HDPE z zakrętką z polipropylenu (w rozmiarach 100s, 500S 1000s) i PCV / aluminiowej folii jednostkowych blistry (w opakowaniach o 100s) (karty 5 × 2, 10 Karty w opakowaniu)." Dokumenty referencyjne: I Q6A (6).
3.2. P.2 rozwój farmaceutyczny (Nazwa, postać dawkowania)
Sekcji wywoływania farmaceutyczne powinny zawierać informacje dotyczące rozwoju badań przeprowadzonych w celu wykazania, że postaci dawkowania, preparat, proces produkcji, System zamknięcia pojemnika, Atrybuty mikrobiologiczne i instrukcje użytkowania są właściwe do celów określonych w dokumentacji produktu. Badania opisane tutaj są odróżniane od rutynowych badań kontrolnych prowadzono zgodnie z zaleceniami. do tego, W tej sekcji należy określić i opisać preparatu i proces atrybuty (parametry krytyczne) które mogą mieć wpływ na powtarzalność partii, wydajność i jakość produktu FPP. dane podstawowe i wyniki z poszczególnych badań lub literatury naukowej mogą być zawarte w lub przyłączony do części rozwoju farmaceutycznego. Dodatkowe dane podtrzymujące można odwoływać się do odpowiednich nieklinicznych lub klinicznych sekcji dokumentacji produktu.
Farmaceutyczna powinna zawierać informacje rozwój, minimalnie:
-
definicja jakości produktu docelowego profilu (QTPP) ponieważ odnosi się do jakości, Bezpieczeństwo i skuteczność, wobec, na przykład, droga podawania, postać dawkowania, biodostępność, Wytrzymałość i stabilność;
-
identyfikacja potencjalnych krytycznych atrybutów jakościowych (Im szybciej) z FPP, tak aby odpowiednio kontrolować właściwości produktu, które mogłyby mieć wpływ na jakość;
-
omówienie potencjalnych CQA interfejsu API(s), zarobki i systemie zamykania(s) w tym wybór rodzaju, jakości i ilości, aby dostarczyć produkt leczniczy pożądanej jakości;
-
omówienie kryteriów wyboru dla procesu produkcyjnego i strategii kontroli wymaganej do produkcji wiele komercyjnych spełniające QTPP w sposób spójny. Cechy te powinny być omawiane w ramach rozwoju produktu z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem w całym cyklu życia produktu (ICH Q8).
Omówienie dodatkowych zagadnień rozwoju farmaceutycznych określonych w rozwój odniesienia FDC należy odnieść się do sekcji 6.3.2 o sprawozdanie techniczne WHO Series, Nie. 929, Załącznik 5 (21).
Dokumenty referencyjne: I Q6A, Q8, Q9, Q10.
3.2. P.2.1 Składniki FPP (Nazwa, postać dawkowania)
3.2. P.2.1.1 Aktywny składnik farmaceutyczny (Nazwa, postać dawkowania)
Zgodność z substancjami pomocniczymi API wymienione w pkt 3.2.P.1. do tego, Kluczowe cechy fizykochemiczne (np. Zawartość wody, rozpuszczalność, Rozkład wielkości cząstek, polimorficzne lub stała postać) API, które mogą wpływać na wydajność FPP należy omówić.
dla FDC, zgodność z API ze sobą powinny być przedyskutowane.
Fizykochemiczne API może wpływać zarówno na zdolność produkcyjną i wydajność FPP.
Wytyczne dotyczące badań zgodności znajduje się w dodatku 3 z Wytyczne WHO Rejestracja stałych dawek kombinacji produktów leczniczych (WHO Technical Report Series, Nie. 929, Załącznik 5, 2005). Oprócz oględzin, wyniki chromatograficzne (analiza, czystość) są zobowiązani do wykazania API API i API substancję pomocniczą kompatybilność. Ogólnie, Zgodność API-substancja pomocnicza nie jest wymagane, aby zostać ustalone dla poszczególnych substancji pomocniczych, gdy przedstawiono dowody (np. w SmPC lub produktu ulotce) substancje pomocnicze są obecne w produkcie porównawczym.
3.2. Substancje pomocnicze P.2.1.2 (Nazwa, postać dawkowania)
Wybór substancji pomocniczych wymienione w pkt 3.2.P.1, ich połączenie i ich cech, które mogą wpływać na wydajność FPP powinny być omawiane w odniesieniu do ich funkcji.
Przy wyborze zarobek tych z monografią kompendiów są na ogół korzystne i mogą być wymagane w niektórych krajach. Inne zasoby są dostępne informacje na temat dopuszczalnych substancji pomocniczych i ich stężeń, tak jak US Food and Drug Podawanie (FDA) Składnik aktywny przewodnik (IIG) lista oraz Podręcznik rozczynniki farmaceutyczne. Zastosowanie substancji pomocniczych stężeń poza ustalonym zakresem jest zalecane i zasadniczo nie wymaga uzasadnienie. Dodatkowo, dostępne wytyczne powinny zostać odniesione które omawiać poszczególne substancje pomocnicze, których należy unikać, na przykład barwników azowych, jak wyszczególniono w EMA wytycznych CPMP / 463/00. Inne wytyczne, takie jak wytyczne WHO na rozwoju leków pediatrycznych: Punkty do rozważenia w preparacie (32) mogą dostarczyć przydatnych ogólne wytyczne w tym zakresie.
Zakresy stężeń i alternatyw dla substancji pomocniczych zwykle nie są uznawane, chyba że obsługiwany przez odpowiedni proces walidacji danych. W stosownych przypadkach, Wyniki badań kompatybilności (np. w zgodności pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy z laktozą API) powinny zostać włączone do uzasadnienia wyboru zarobek. Konkretne dane powinny być dostarczone w razie potrzeby (np. na wykorzystanie skrobi ziemniaczanej lub kukurydzianej).
Przeciwutleniacze, gdzie zawarte są w preparacie, skuteczność proponowanej koncentracji przeciwutleniacza powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań.
Przeciwbakteryjne środki konserwujące zostały omówione 3.2. P.2.5.
3.2. P.2.2 Gotowy produkt farmaceutyczny (Nazwa, postać dawkowania)
3.2. Rozwój Preparat P.2.2.1 (Nazwa, postać dawkowania)
Krótkie podsumowanie opisujące rozwój FPP należy zapewnić, biorąc pod uwagę proponowaną drogę podania i użycia. Różnice między porównawczych biodostępności lub biowaiver preparatów i formulacji (to znaczy. kompozycja) opisany w pkt 3.2.P.1. Wyniki porównawcze w badaniach in vitro (np. rozpuszczenie) lub in vivo badania porównawcze (np. biorównoważności) należy omówić, kiedy stosowne.
Ustanowiony MultiSource produkt to taki, który został wprowadzony do obrotu przez wnioskodawcę lub producenta związanego z dokumentacji przez okres co najmniej pięciu lat, dla których co najmniej 10 partie produkcyjne zostały wyprodukowane w stosunku do poprzedniego roku lub, jeśli mniej niż 10 partie zostały wyprodukowane przed rokiem, nie mniej niż 25 partie zostały wyprodukowane w ciągu ostatnich trzech lat. Dla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource, Wszystkie odcinki P.2.2.1 dokumentacji i PD QoS powinna być zakończona wyjątkiem P.2.2.1 (za). Dodatkowo, przegląd jakości produktu powinny być dostarczone zgodnie z opisem w dodatku 2.
Wymagania dotyczące badań biorównoważności powinna być brana pod uwagę, na przykład, przy formułowaniu wiele mocnych stron i / lub gdy produkt(s) mogą kwalifikować się do biowaiver. WHO dokumentów referencyjnych (np. WHO Technical Report Series, Nie. 937, Załącznik 7) powinien być konsultowany.
punktacji produkt może być zalecane lub wymagane, na przykład, kiedy punktacji jest określona w wykazie zalecanych produktów porównawczych, lub gdy podział ułamkowych dawkach konieczne może być, zgodnie z zatwierdzoną dawkowania.
Jeśli zaproponowane FPP Funkcjonalnie trafia tabletka badanie powinno być podjęte w celu zapewnienia jednorodności dawki w tabletkach fragmentów. Dane przedstawione w PD powinien zawierać opis metody testowej, poszczególne wartości, myśli i względne odchylenie standardowe (RSD) wyników. testy jednorodności (to znaczy. Zawartość jednolitość w porcjach podzielonych, zawierających mniej niż 5 mg lub mniej niż 5% w stosunku do masy części dawki jednostkowej, lub masa jednorodności dla innych sytuacjach) powinny być przeprowadzane na każdej części podzielonej od minimum 10 losowo wybranych całych tabletek. Jako przykład przedstawiono, liczba jednostek (to znaczy. rozwidla) byłoby 10 Połówki tabletek do dwudzielnych (połowa każdej tabletki są przechowywane w badaniu) lub 10 czwarte dla tabletek quadrisect (Jedna czwarta każdej tabletki są przechowywane w badaniu). Przynajmniej jedna partia każdej dawki powinny być badane. Idealnie badanie powinno obejmować szereg wartości twardości. Podział tabletek powinny być wykonywane w sposób, który byłby reprezentantem że używany przez konsumenta (np. ręcznie rozdzielić ręcznie). Test równomierności w podzielonych porcjach można wykazać na podstawie jednego czasu i nie musi być dodany do specyfikacji FPP(s). Opis tabletka opisie FPP, w informacji o produkcie (np. ChPL, etykiety i ulotki) Należy odzwierciedla obecność wynikiem.
Jeśli dzielenie tabletki przeznaczone do przygotowania pojedynczej dawki u dzieci mogą być wymagane wykazanie jednorodność zawartości tabletek fragmentów.
W stosownych przypadkach, etykietowania należy stwierdzić, że linia nacięcia jest tylko ułatwia łamania dla łatwego połykania i nie dzielić tabletki na równych dawkach.
Rozpuszczania lub uwalniania leku in vitro
Dyskusja powinny być zawarte, jak opracowanie preparatu odnosi się do rozwoju metody rozpuszczania(s) i generowanie profilu rozpuszczania.
Wyniki badań uzasadnia wybór rozpuszczania w warunkach in vitro lub uwalniania leku (np. aparat, Prędkość obrotowa i średnie) należy zapewnić. Dane powinny być składane w celu wykazania, czy metoda jest wrażliwa na zmiany w procesach produkcyjnych i / lub zmian w klasach i / lub ich ilości, krytycznych substancji pomocniczych i wielkości cząstek, w którym istotne. Metoda rozpuszczania powinny być wrażliwe na zmiany w produkcie, które dają w wyniku zmiany jednej lub większej liczby parametrów farmakokinetycznych. Zastosowanie pojedynczego testu punkcie lub w zakresie rozpuszczania powinny być uzasadnione w oparciu o rozpuszczalność i / lub klasyfikacji biofarmaceutycznej API.
W przypadku wolnego rozpuszczania produktów o natychmiastowym uwalnianiu (np. P = 80% w 90 minuty), drugi punkt w czasie może być uzasadnione (np. P = 60% w 45 minuty).
FPP zmodyfikowanym uwalnianiu powinna mieć znaczenia szybkości uwalniania in vitro (rozpuszczenie) Test, który jest używany do rutynowej kontroli jakości. Korzystnie test powinien posiadać korelacji in vitro, in vivo. Wyniki pokazujące wpływ pH na profil uwalniania powinien być złożone, jeżeli odpowiedni do rodzaju postaci dawkowania.
Dla FPP przedłużony uwalnianiu, Warunki badania powinny być ustawione na pokrycie całego okresu czasu oczekiwanego uwolnienia (np. co najmniej trzy przedziały testowe wybrano dla uwolnienia 12-godzinnym i dodatkowych przedziałach czasowych przez dłuższy czas uwalniania). Jednym z punktów testowych powinien być na wczesnym etapie uwalniania leku (np. w ciągu pierwszej godziny) wykazanie braku dużej dawki. W każdym punkcie testowym, Górna i dolna granica powinna być ustawiona dla poszczególnych jednostek. Ogólnie, Zakres akceptacji na każdym testowym punkcie pośrednim nie powinna przekraczać 25% lub ± 12.5% od docelowej wartości. Wyniki rozpuszczania należy składać na kilka części, w tym tych części używanych do farmakokinetycznych i badań biodostępności lub biowaiver. Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania można znaleźć w Dodatku 1.
3.2. Nadmiary P.2.2.2 (Nazwa, postać dawkowania)
Wszelkie ważności preparatu(s) opisane w pkt 3.2.P.1 być uzasadnione.
Uzasadnienie stosuje się nadmiar zrekompensowania strat podczas produkcji powinny być dostarczone, w tym informacje na temat etapu(s) gdzie następuje utrata, powody, dla których dane uwalnianiu strat oraz analizy partii (wyniki testu).
Nadmiary, jedynie w celu przedłużenia okresu przydatności do spożycia w FPP są zasadniczo nie do przyjęcia.
3.2. P.2.2.3 Właściwości fizykochemiczne i biologiczne (Nazwa, postać dawkowania)
Parametry istotne dla wykonywania FPP, takich jak pH, siła jonowa, rozpuszczenie, redyspersja, odtworzenie, Rozkład wielkości cząstek, zbiór, wielopostaciowość, Właściwości reologiczne, Aktywność biologiczna lub potencji, i / lub aktywność immunologiczna, powinno być zaadresowane.
3.2. Rozwój Proces produkcyjny P.2.3 (Nazwa, postać dawkowania)
Dobór i optymalizacja procesu produkcji, opisany w pkt 3.2.P.3.3, w szczególności jego krytyczne aspekty, należy wyjaśnić. W stosownych przypadkach, metodę sterylizacji powinny być wyjaśnione i uzasadnione.
W stosownych przypadkach, Uzasadnienie wyboru aseptycznych przetwarzania lub inne metody sterylizacji terminalem sterylizacji powinno być zapewnione.
Różnice w procesach produkcyjnych (to jest) stosowane do wytwarzania porównawczych biodostępności lub biowaiver partii i proces opisany w
3.2.P.3.3, które mogą wpływać na właściwości wyrobu powinna być przedyskutowana.
Dla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource, aby spełnić wymogi określone w sekcji P.2.3, sekcja P.2.3 (b) dokumentacji i QoS-PD powinna zostać zakończona i ocena jakości produktu powinny być składane zgodnie z opisem w dodatku 2. Poradnik, który następuje dotyczy wszystkich innych produktów, dla których sekcja P.2.3 należy wypełnić w całości.
Uzasadnieniem wyboru konkretnego produktu farmaceutycznego (np.
postać dawkowania, System dostarczania) należy zapewnić. Uzasadnieniem naukowy na wybór produkcji, napełniania i pakowania procesy, które mogą mieć wpływ na jakość i wydajność FPP należy wyjaśnić (np. granulacji na mokro przy użyciu wysokiego ścinania granulatora). Wyniki badań stres API mogą być zawarte w uzasadnieniu. Wszelkie prace rozwojowe podejmowane w celu ochrony przed zniszczeniem FPP należy również uwzględnić (np. Ochrona przed światłem i wilgocią).
Uzasadnienie naukowe dla wyboru, Optymalizacja i zwiększania skali procesu wytwarzania opisanego w pkt 3.2.P.3.3 należy wyjaśnić, w szczególności krytycznych aspektów (np. Szybkość dodawania cieczy granulacyjnej, Czas zbierania i punktu końcowego granulacji). Omówienie krytycznych parametrów procesu (CPP), kontrole i solidność w odniesieniu do QTPP i CCS produktu powinny zostać uwzględnione (ICH Q8).
3.2. P.2.4 Container zamknięciu systemu (Nazwa, postać dawkowania)
Przydatność systemie zamykania (opisane w 3.2.P.7) używany do przechowywania, transport (Wysyłka ) i korzystanie z FPP należy omówić. Ta dyskusja powinna rozważyć, np. Wybór materiałów, Zabezpieczenie przed wilgocią i światłem, zgodność materiałów konstrukcyjnych w postaci dawkowania (tym sorpcja do pojemnika i ługowania) Bezpieczeństwo materiałów konstrukcyjnych, i wydajność (takie jak powtarzalność dostarczanej dawki z urządzenia, gdy przedstawiona jako część FPP).
Testowanie wymagań w celu sprawdzenia przydatności zamykania opakowania materiału kontaktowego System(s) zależy od postaci dawkowania i drogi podawania. Farmakopei zapewnienia standardów, które są wymagane dla materiałów opakowaniowych, włącznie z, na przykład, następujące: – pojemniki szklane:
– plastikowe pojemniki:
– Gumowe / zamknięcia elastomerowe:
Stół 2 przedstawia ogólne zalecenia dla różnych form dawkowania do badań jednorazowych ustalenie odpowiedniości materiałów stykowych systemie zamykania.
Stół 2: Badania jednorazowa ustanowienia odpowiedniości materiałów stykowych systemie zamykania
Solidna Produkty
|
Płyn doustny i miejscowe produkty
|
Produkty sterylne
(w tym okulistyce)
|
|
Opis wszelkich dodatkowych zabiegów ×za
|
×
|
× (Składniki sterylizacja odwodornienia)
|
i
|
|
|
z
|
the
|
|
|
Badania ekstrakcji -
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Badania interakcji -
(migracja / sorpcja)
|
×
|
×
|
|
|
|
|
X przepuszczalność wilgoci
(wychwyt)
|
× (zazwyczaj strata)
|
×
(zazwyczaj strata)
|
|
|
|
|
Przepuszczalność światła x b
|
×
|
×
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Informacja x należy składać. - Informacje nie muszą być składane. zanp. Powlekanie probówek, siliconization z gumowymi korkami, Leczenie siarki w ampułkach lub fiolkach. bNie wymagane, jeżeli produkt okazał się być fotostabilna.
Do stałych doustnych postaci dawkowanych i stałych API, Zgodność z przepisami na tworzywach sztucznych wchodzenia w kontakt z żywnością (na przykład (Stany Zjednoczone) Nie. 10/2011 (40)) można uznać za dopuszczalne.
Przydatność systemie zamykania stosowane do przechowywania, transport (Wysyłka ) i wykorzystanie jakichkolwiek pośrednich lub produktów, w procesie (np. premiksy lub luzem FPP) Należy również omówione.
Urządzenie to musi być dołączone do systemu zamykania opakowania do podawania cieczy i ciał stałych doustnych (np. rozwiązania, emulsje, zawiesiny i proszki lub granulki), w przypadku, gdy pakiet zawiera wielu dawek.
Zgodnie z Ph.Int. Ogólne preparaty rozdział płyn do stosowania doustnego:
„„Każda dawkę z pojemnika wielu dawek podaje się za pomocą odpowiedniego urządzenia do pomiaru objętości przewidzianej. Urządzenie jest zwykle łyżka lub kubek do objętości 5 ml lub ich wielokrotności, lub strzykawkę ustnej lub w innych objętościach, dla kropli doustnych, odpowiedniego kroplomierza.”
W przypadku urządzenia dołączonej do wielodawkowego pojemnika, Wyniki badań powinny być zapewnione wykazania powtarzalności urządzenia (np. powtarzalne dostarczanie zamierzonej objętości), zwykle przy najniższej dawce zamierzonego.
Próbkę urządzenia powinien być wyposażony w moduł 1.
3.2. Atrybuty P.2.5 mikrobiologiczne (Nazwa, postać dawkowania)
W stosownych przypadkach, atrybuty mikrobiologiczne postaci dawkowania należy omówić, włącznie z, na przykład, Przesłanką dla przeprowadzenia mikrobiologicznej nie ogranicza testów dla niesterylnych produktów oraz dobór i skuteczność układów konserwujących w produktach zawierających przeciwbakteryjne środki konserwujące. Dla produktów sterylnych, integralność systemie zamykania, aby zapobiec zanieczyszczeniu mikrobiologicznymi.
W przypadku, gdy środek konserwujący jest w preparacie, stosowana ilość powinna być uzasadnione poprzez przedstawienie wyników badań na urządzeniu wytwarzać z użyciem różnego stężenia środka konserwującego(s) wykazania najmniej niezbędnej ale efektywne stężenie. Skuteczność środka powinno być uzasadnione i zweryfikowane za pomocą odpowiednich badań (np. USP i Ph. Ogólne rozdziały przeciwbakteryjnych konserwantów) używając partii FPP. Jeżeli dolna granica dla proponowanego kryterium akceptacji dla testu środka konserwującego jest mniejsza niż 90.0%, Skuteczność środka powinna być określana z partii FPP zawierającego stężenie środka konserwującego odpowiadającą dolnej proponowane kryteria akceptacji.
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności (WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, 2009), pojedynczy pierwotny wsad stabilność FPP powinny być testowane na skuteczność środka konserwującego (Oprócz zawartości środków konserwujących) w proponowanym okresu przydatności do celów weryfikacji, niezależnie od tego, czy istnieje różnica między kryteriami akceptacji uwalniania i Okres trwałości dla zawartości środków konserwujących.
3.2. P.2.6 Kompatybilność (Nazwa, postać dawkowania)
Zgodność FPP z rozcieńczalnika(s) lub urządzenia dawkowania (np. wytrącanie substancji czynnych w roztworze, sorpcja na statkach wtryskowych, stabilność) powinny być kierowane do zapewnienia właściwej i wspierającej informacji na etykietach.
W przypadku, gdy urządzenie jest wymagane w przypadku doustnych ciekłych lub stałych (np. rozwiązania, emulsje, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania takiego) które są przeznaczone do podawania bezpośrednio po dodaniu do urządzenia, badania zgodności wymienione w poniższych punktach nie są wymagane.
gdzie sterylny, Rozpuszczony, że produkty są następnie rozcieńczono, Kompatybilność należy wykazać wszystkie rozpuszczalniki całym zakresie rozcieńczenia zaproponowanych na etykiecie. Badania te powinny być przeprowadzone na próbkach korzystniej wieku. Jeżeli etykietowanie nie precyzuje rodzaju pojemników, zgodność (w odniesieniu do takich parametrów, jak wygląd, pH, analiza, poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu, Sub widoczne cząstki i zanieczyszczenia pochodzące ze składników opakowań) należy wykazać w szkle, PCV i pojemników poliolefinowych. jednak, Jeśli jeden lub więcej pojemników są identyfikowane na etykiecie, Kompatybilność z domieszkami musi być wykazane tylko w określonych pojemnikach.
Badania powinny obejmować cały okres przechowywania zgłoszona na etykiecie (np. 24 godziny w warunkach kontrolowanej temperatury pokojowej i 72 godzin w lodówce). Jeżeli na etykiecie podaje jednoczesne podawanie innych FPP, Kompatybilność należy wykazać w odniesieniu do głównego FPP oraz podawanego FPP (to znaczy. oprócz innych wymienionych parametrów mieszaniny, poziomy testowe i rozkładu każdego podawanego FPP należy podać).
3.2. P.3 Produkcja (Nazwa, postać dawkowania)
3.2. P.3.1 producenta(s) (Nazwa, postać dawkowania)
Imię, adres, i odpowiedzialność każdego producenta, w tym wykonawców, i każde proponowane miejsce produkcji lub zakład biorący udział w produkcji i badań powinny być zapewnione.
Obiekty biorące udział w produkcji, opakowania, Testy znakowania i powinien być wymieniony. Jeśli niektóre firmy są odpowiedzialne tylko za konkretne kroki (np. wytwarzania półproduktu), powinno to być wyraźnie zaznaczone (WHO dobrych praktyk dystrybucji produkty farmaceutyczne).
Lista producentów lub spółki powinna określać rzeczywiste adresy produkcji lub wytwarzania miejscu(s) zaangażowany (w tym blok(s) i jednostka(s)), zamiast urzędach.
Do mieszaniny API z zaróbką, Mieszanie API z rozczynnikiem jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego,, w związku z tym, Mieszanina nie jest objęta definicją API. Jedynymi wyjątkami są w przypadkach, gdy API nie może istnieć na własną rękę. podobnie, dla mieszaniny API, Mieszanie API jest uważany za pierwszym etapem wytwarzania produktu końcowego. Miejsca takich etapów produkcji powinny być wymienione w tej sekcji.
Ważny pozwolenie na wytwarzanie produkcji farmaceutycznej, jak również na dopuszczenie do obrotu, powinny być składane w celu wykazania, że dany produkt jest zarejestrowany lub licencjonowane zgodnie z wymogami krajowymi (Moduł 1, 1.2.2).
Na każdym miejscu, gdzie głównym etapie produkcji(s) są realizowane, jeśli dotyczy, dołączyć zaświadczenie WHO typu GMP wydane przez właściwy organ w odniesieniu do systemu certyfikacji WHO w sprawie jakości produktów farmaceutycznych będących w obrocie międzynarodowym (Moduł 1, 1.2.2).
Uzasadnienie dla wszelkich różnic do produktu w kraju lub krajów wydających świadectwo WHOtype(s)
Gdy istnieją różnice między produktami, dla których niniejszy wniosek jest składany i sprzedawane w kraju lub krajów, które dostarczyły certyfikat typu WHO(s), konieczne jest dostarczenie danych na poparcie stosowania certyfikatu(s) pomimo różnic. W zależności od przypadku, może być konieczne, aby zapewnić dane potwierdzające na przykład ze względu na różnice w miejscu produkcji, specyfikacje i sformułowanie. Należy pamiętać, że tylko drobne różnice mogą być dopuszczalne. Różnice w etykiecie pojemnika nie musi być uzasadnione normalnie.
Sytuacja w innych krajach
Lista i należy zapewnić z krajów, w których produkt ten został udzielonych na dopuszczenie do obrotu, Ten produkt został wycofany z rynku i / lub to aplikacja do obrotu zostało odrzucone, odroczone lub wycofane (Moduł 1, 1.2.2).
Dokumenty referencyjne: WHO Technical Report Series, Nie. 961, Załącznik 3 i nie. 957, Załącznik 5
3.2. P.3.2 Skład partii (Nazwa, postać dawkowania)
Formuła partii powinno być przewidziane, że zawiera listę wszystkich składników postaci dawkowania do stosowania w procesie wytwarzania, ich wartość na podstawie jednej partii, w tym overages, oraz odniesienie do swoich norm jakości.
W tabelach w szablonie QoS-PD należy stosować podsumować wzór wsadowego FPP dla każdej proponowanej rozmiarach okresowego i wyrażają ilość każdego składnika w jednej porcji oparciu, łącznie z oświadczeniem o łącznej wagi lub miary partii.
Wszystkie składniki stosowane w procesie produkcyjnym powinny być zawarte, w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii (np. kwasy i zasady), takie, które mogą być usunięte podczas obróbki (np. rozpuszczalniki) oraz wszelkie inne (np. atom azotu lub atom krzemu dla korków). Jeśli FPP formułuje się stosując aktywne ugrupowanie, Następnie kompozycja do substancji czynnej powinny być wyraźnie wskazane (np. „1 kg substancji czynnej zasady = 1.075 kg chlorowodorku składnik aktywny”). Wszystkie Nadmiary powinien być wyraźnie wskazany (np. „Zawiera 5 kg (odpowiadającej 2%) Nadmiar API w celu skompensowania strat produkcyjnych”).
Składniki powinny być zadeklarowane przez ich odpowiednie lub nazw pospolitych, standardy jakości (np. BP, JP, i Ph. Ph.Int., USP, w domu) i, jeżeli dotyczy, ich stopnie (np. „Celuloza mikrokrystaliczna NF (PH 102)”) i szczególne cechy techniczne (np. liofilizowany, zmikronizowany, Rozpuszczony lub emulguje).
3.2. P.3.3 Opis procesu wytwarzania i kontroli procesów (Nazwa, postać dawkowania) Schemat blokowy przedstawione podający etapy procesu i pokazano w którym materiały wprowadza się do procesu. Krytyczne etapy i punktami, w których elementy sterujące przetwarza, Testy pośrednie lub kontrole produktu końcowego prowadzone należy określić.
Także opis procesu produkcyjnego, Opakowania w tym, że stanowi sekwencję kroków podejmowanych oraz skali produkcji powinny być również dostarczone. Nowe procesy i technologie i pakowania, które mają bezpośredni wpływ na jakość produktu, opisane w większym stopniu szczegółowości. urządzenia powinny, przynajmniej, być identyfikowane według typu (np. mieszalniku bębnowym, w linii homogenizator) i zdolność pracy, w stosownych przypadkach.
Etapy procesu powinny mieć odpowiednie parametry procesu określonego, takie jak czas, temperatura, lub ph. związanych z nimi wartości liczbowe mogą być przedstawione jako oczekiwanego zakresu. Zakresy liczbowe dla etapów krytycznych powinny być uzasadnione w sekcji 3.2.P.3.4. W szczególnych przypadkach, warunki środowiska (np. niskiej wilgotności dla produktu musującej) Należy stwierdzić,.
Maksymalny czas luzem FPP podtrzymującym przed końcowego pakowania należy stwierdzić. Czas wygrzewania powinien być wspierany przez przekazywania danych ze stabilnością jeśli dłużej niż 30 dni. W przypadku aseptycznych przetworzonego FPP, sterylnej filtracji i napełnianie objętości końcowych pojemników powinno korzystnie być ciągłe; dowolny czas przebywania powinno być uzasadnione.
Propozycje dla przerobu materiałów powinno być uzasadnione. Wszelkie dane na poparcie tego uzasadnienia należy albo odwołania lub złożone w tym dziale (3.2.P.3.3).
Powyższe informacje powinny być podsumowane w szablonie QoS-PD i powinny odzwierciedlać produkcję proponowanych partiach handlowych. patrz słowniczek (Sekcja 2) Definicje w skali pilotowej i partii produkcyjnej skali.
Do wytwarzania produktów sterylnych, klasa (np. ZA, B i C) obszarów powinny być określone dla każdego rodzaju działalności (np. mieszanie, napełniania i uszczelniania), jak również parametry wyjaławiania, w tym na sprzęt, System zamykania opakowania i zacisk sterylizacji.
Dokumenty referencyjne: ICH Q8, Q9, Q10.
3.2. Kontrole P.3.4 krytycznych etapów i półproduktów (Nazwa, postać dawkowania)
Krytyczne etapy: Testy i kryteria akceptacji powinny być dostarczone (wraz z uzasadnieniem, wraz z danymi eksperymentalnymi) na krytycznych etapów określonych w pkt 3.2.P.3.3 procesu produkcyjnego, w celu zapewnienia, że proces jest kontrolowany.
półprodukty: Informacje na temat jakości i kontroli produktów pośrednich samodzielnie podczas procesu powinny być dostarczone.
Przykłady sterowania stosowane w procesie obejmują:
-
granulaty: wilgoć (graniczne wyrażone jako przedział), jednorodności mieszanki (np. Tabletki niskich dawek), Duże i gwintowane gęstość i rozkład wielkości cząstek;
-
Stałe doustne produkty: Średnia waga, Odmiana waga, twardość, grubość, kruchość, i dezintegracja okresowo sprawdzane przez cały kompresji, przyrost masy ciała w czasie powlekania;
-
Półstałe: lepkość, jednorodność, pH;
-
przezskórne postacie dawkowania: Test mieszaniny substancji lepkie, Masa na jednostkę powierzchni powlekanego plaster bez wsparcia;
-
Inhalatory ciśnieniowe: masy lub objętości napełnienia, Badania szczelności, dostawa zawór;
-
Inhalatory proszkowe: Test API mieszankę zarobek, wilgoć, zmiana masy indywidualnie pakowane dawki takie jak kapsułki lub blistrów;
-
płyny: pH, środek ciężkości, Klarowność roztworów;
-
pozajelitowego: wygląd, przejrzystość, wypełnić objętość lub ciężar, pH, Filtr testów integralności, pyłu zawieszonego, szczelności ampułek, i / lub testowanie obciążenie mikrobiologiczne przed sterylizacją filtracja wstępna.
Dokumenty referencyjne: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nie. 929, Załącznik 5.
3.2. P.3.5 poprawności i / lub oceny procesów (Nazwa, postać dawkowania)
Opis, dokumentacja, i wyniki badań poprawności i / lub oceny powinny być dostarczane dla krytycznych etapów lub testy krytycznych stosowanych w procesie produkcji (np. Walidacja procesu sterylizacji lub przetwarzanie aseptyczne lub napełniania).
Wirusowe oceny bezpieczeństwa powinny być dostarczone w 3.2A.2, Jeśli to konieczne.
Dla produktów, które spełniają kryteria ustanowionego produktu MultiSource, przegląd jakości produktu, jak określono w Załączniku 2 mogą być składane w zastępstwie poniższej informacji.
Poniższe informacje powinny być dostępne dla wszystkich innych produktów:
1. kopię protokołu proces walidacji, specyficzne dla tego FPP, Opisane poniżej;
2. zobowiązanie, że trzy kolejne, partii produkcyjnej skali tego FPP zostaną poddane potencjalnego potwierdzenie zgodnie z powyższym protokołem. Wnioskodawca powinien przedstawić pisemne zobowiązanie, że informacje pochodzące z tych badań będą dostępne do weryfikacji po wstępnej kwalifikacji przez zespół inspekcyjny NAFDAC;
3. jeśli proces badania walidacyjne zostały już przeprowadzone (np. dla produktów sterylnych), kopię sprawozdania z walidacji procesu powinny być dostarczone w PD zamiast 1. i 2. powyżej.
Jednym z najbardziej praktycznych form procesu walidacji, głównie dla wyrobów niesterylnych, jest końcowym badania produktu w stopniu większym niż wymagany w rutynowej kontroli jakości. Może on obejmować szerokie próbkowanie, daleko poza wymagane w rutynowej kontroli jakości i testów do zwykłych wymogów kontroli jakości i często tylko dla pewnych parametrów. A zatem, na przykład, kilkaset tabletek w partii mogą być zważono w celu określenia jednorodności dawki jednostkowej. Wyniki analizowano statystycznie sprawdzenia „” normalność dystrybucji i do określenia odchylenia standardowego od średniej masie. Granice ufności dla poszczególnych rezultatów i jednorodności partii są szacowane. Silny jest zapewnienie, że próbki pobrane losowo spełni wymagania regulacyjne, jeżeli granice ufności są dobrze w specyfikacji kompendiów.
podobnie, obszerna pobieranie próbek i badania mogą być przeprowadzane w odniesieniu do wszelkich wymagań jakościowych. Dodatkowo, etapy pośrednie mogą być sprawdzane w taki sam sposób,, np. dziesiątki próbek może być badane oddzielnie w celu walidacji mieszania lub granulacji etapy wytwarzania tabletek o niskiej dawki za pomocą testu jednorodności zawartości. Pewne cechy produktów mogą być czasem przejść testowane. A zatem, subvisual cząstek stałych preparatów do podawania pozajelitowego mogą być określone za pomocą urządzeń elektronicznych, lub tabletek lub kapsułek badano pod kątem profilu rozpuszczalności w przypadku takich testów nie przeprowadzono na każdej partii.
Gdzie są proponowane zakresy wielkości partii, należy wykazać, że różnice w wielkości partii nie powoduje szkodliwych zmian właściwości wyrobu gotowego. Przewiduje się, że te parametry podane w poniższym schemacie walidacji musiałyby być odnawiane raz dalszego zwiększania skali proponuje po prekwalifikacji.
Protokół walidacji procesów obejmował, ale nie ogranicza się do, następujące:
-
Odniesienie do bieżącego dokumentu mistrz produkcji;
-
Dyskusja krytycznego sprzętu;
-
Parametry procesowe, które mogą wpływać na jakość FPP (krytyczne parametry procesu (CPP)) w tym eksperymenty prowokacji i pracy w trybie awarii;
-
Szczegóły dotyczące pobierania próbek: punkty poboru próbek, etapy pobierania próbek, Metody pobierania próbek i plany pobierania próbek (w tym schemacie Blender lub składowania pojemników do testów jednorodności końcowej mieszanki);
-
Parametry badania i kryteria przyjęcia w tym procesie i parametry uwalniania i Porównawcze profile rozpuszczania partii walidacyjnych przeciwko partii(to jest) stosowane w badaniach biodostępności lub biowaiver;
-
Procedury analityczne lub odnoszące się do odpowiedniej sekcji(s) dokumentacji;
-
Metody rejestrowania i oceny wyników; - proponowaną czasowe zakończenia protokołu.
Wytwarzanie sterylnych FPP musi odbywać się w dobrze kontrolowanym produkcji (np. ściśle kontrolowanych warunkach stosując niezawodne procedury i przy odpowiedniej kontroli procesowa). Szczegółowy opis tych warunków, Procedury sterujące i należy zapewnić, razem z rzeczywistymi kopii standardowych procedur obsługi następujących:
-
Mycie, leczenie, sterylizacja i odwodornianie kontenerów, Zamknięcia i sprzęt;
-
Filtracji roztworów;
-
proces liofilizacji;
-
Test wycieków napełnionych i szczelnie zamkniętych ampułkach; - kontroli końcowej produktu; - cykl sterylizacji.
Proces sterylizacji stosowanej do zniszczenia lub usunięcia drobnoustrojów prawdopodobnie najważniejszą procesem w produkcji FPP pozajelitowego. Proces może skorzystać z parą wodną (np. parowy), duchota, filtrowanie, sterylizacja gazowa (np. Tlenek etylenu) lub promieniowanie. Należy zauważyć, że zacisk sterylizacji parowej, kiedy praktyczny, uważana jest za metodę z wyboru w celu zapewnienia sterylności końcowego FPP. W związku z tym, naukowe uzasadnienie wyboru innej metody sterylizacji powinny być dostarczone.
Proces sterylizacji należy szczegółowo opisane i należy wykazać, aby potwierdzić, że spowoduje to sterylny produkt o wysokim stopniu niezawodności i właściwości fizyczne i chemiczne, a także bezpieczeństwo FPP nie wpływa. Detale takie jak zakres Fo, Temperatura szczytowa i czas przebywania na FPP oraz system zamykania opakowania należy zapewnić. Chociaż standardowe cykle autoklawowaniu 121 ° C przez 15 minut lub więcej nie potrzeba szczegółowego uzasadnienia, Za wyjaśnienia należy zapewnić zmniejszone cykli temperaturowych lub podwyższonej cykli temperaturowych w skróconym czasie ekspozycji. Jeśli stosuje się tlenek etylenu, badania i kryteria akceptacji kontroli poziomu pozostałego tlenku etylenu i związków pokrewnych.
Wszelkie filtry stosowane powinny być sprawdzane pod względem wielkości porów, Kompatybilność z produktami, nieobecność ulegających ekstrakcji i brak adsorpcji API lub którykolwiek składnik.
Do walidacji aseptycznej obróbki produktów do podawania pozajelitowego, które nie mogą być wyjaławia, Próby symulacji procesu należy prowadzić. Wiąże się napełniania pojemników z pożywki hodowlanej w warunkach normalnych, następnie inkubowano. Odnoszą się do aktualnych wytycznych NAFDAC lub WHO GMP dla szczegółów.
Dokumenty referencyjne: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nie. 961, Załącznik 3.
3.2. Kontrola P.4 substancji pomocniczych (Nazwa, postać dawkowania)
3.2. Dane P.4.1 (Nazwa, postać dawkowania)
Specyfikacje substancji pomocniczych powinny być dostarczone.
Specyfikacje od wnioskodawcy lub producenta FPP powinny być dostępne dla wszystkich substancji pomocniczych, w tym tych, które nie mogą być dodawane do każdej partii (np. kwasy i zasady), te, które nie pojawiają się w końcowej FPP (np. rozpuszczalniki) i wszystkie inne stosowane w procesie produkcyjnym (np. atom azotu lub atom krzemu dla korków).
Jeśli średnia zastrzeżono dla substancji pomocniczej jest oficjalnie uznana norma kompendia, jest wystarczające do stwierdzenia, że substancja pomocnicza jest testowany zgodnie z wymogami tej normy, zamiast reprodukcji specyfikacji znalezionych w oficjalnie uznanej monografii kompendiów.
Jeśli średnia zastrzeżone dla substancji pomocniczej jest standardowym niż kompendiów (np. w domu standardowego) lub zawiera testy, które uzupełniają te pojawiające się w oficjalnie uznanej kompendiów monografii, kopia specyfikacji zaróbką należy zapewnić.
W przypadku produktów złożonych NAFDAC do rejestracji, tylko zarobek z urzędowo uznaną monografii farmakopei powinien być stosowany. Wyjątki mogą być uzasadnione.
Substancje pomocnicze pochodzenia naturalnego, Badania mikrobiologiczne limit powinien być zawarte w specyfikacji. Skiptesting jest dopuszczalne, jeżeli uzasadnione (Składanie akceptowalnych wyników z pięciu seriach produkcyjnych).
W przypadku olejów pochodzenia roślinnego (np. olej sojowy lub olej arachidowy) brak aflatoksyn i biocydów należy wykazać.
Kolory dopuszczone do stosowania są ograniczone do tych wymienionych w „Japanese Pharmaceutical Excipients”,, Unia Europejska (Stany Zjednoczone) „Lista dozwolonych barwników spożywczych”, i FDA „Nieaktywne przewodnik składnik”. W przypadku mieszanin zastrzeżonych, kartę produktu dostawcy z preparatem należy składać jakościowej, poza specyfikacją producenta FPP dla produktu, w tym badania identyfikacja.
dla smakach, skład jakościowy należy składać, a także oświadczenie, że zarobki są zgodne z przepisami spożywczych (np. USA lub UE przepisy).
Informacje, które są traktowane jako poufne mogą być składane bezpośrednio do NAFDAC przez dostawcę, który powinien uczynić odniesienie w liście przewodnim do konkretnego produktu pokrewnego.
Inne certyfikaty z zagrożonych składników mogą być wymagane na podstawie case-by-case.
Jeśli dodatkowe oczyszczanie prowadzi się na dostępnych w handlu substancji pomocniczych, Szczegóły procesu oczyszczania i modyfikowane wymogi powinny być złożone.
Dokumenty referencyjne: I Q6A.
3.2. P.4.2 Procedury analityczne (Nazwa, postać dawkowania)
Procedury analityczne do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, w stosownych przypadkach.
Kopie procedur analitycznych z oficjalnie uznanych monografii kompendiów nie muszą być składane.
Dokument referencyjny: ICH Q2.
3.2. P.4.3 Walidacja procedur analitycznych (Nazwa, postać dawkowania)
Analityczna informacje walidacji, wraz z danymi eksperymentalnymi, dla procedur analitycznych, stosowanych do badania substancje pomocnicze powinny być dostarczone, w stosownych przypadkach.
Kopie analitycznej walidacji danych zazwyczaj nie są złożone do testowania substancji pomocniczych, z wyłączeniem na wykorzystanie metod w domu, gdzie to właściwe.
Dokument referencyjny: ICH Q2.
3.2. P.4.4 Uzasadnienie specyfikacji (Nazwa, postać dawkowania)
Uzasadnienie proponowanych specyfikacji substancji pomocniczej należy przewidzieć, w stosownych przypadkach.
Dyskusję na temat badań, które są uzupełnieniem tych, występując w oficjalnie uznanej monografii kompendiów powinny być dostarczone.
3.2. Substancje pomocnicze P.4.5 pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego (Nazwa, postać dawkowania)
Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, Informacje te powinny być dostarczone w sprawie czynników ubocznych (np. źródła, specyfikacje, opis badania przeprowadzone, wirusowe i dane o bezpieczeństwie) (szczegóły w pkt 3.2.A.2).
Następujące substancje pomocnicze powinny być uwzględnione w tej sekcji: żelatyna, fosforany, kwas stearynowy, stearynian magnezowy i inne stearyniany. Jeśli zarobki są pochodzenia roślinnego oświadczenie w tym celu wystarczy.
Substancje pomocnicze pochodzenia zwierzęcego, list poświadczenie powinno być zapewnione potwierdzając, że substancje pomocnicze użyte do wytworzenia FPP są bez ryzyka czynników nadających encefalopatii gąbczastych zwierząt.
Materiały pochodzenia zwierzęcego należy unikać w miarę możliwości.
Kiedy udostępniają CEP wykazania zgodności TSE należy zapewnić. Pełna kopia CEP (łącznie z wszelkimi załącznikami) powinny być dostarczone w module 1.
Dokumenty referencyjne: I Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, Nie. 908, Załącznik 1.
3.2. Nowe substancje pomocnicze P.4.6 (Nazwa, postać dawkowania)
dla substancji pomocniczej(s) użyty po raz pierwszy w FPP lub nowego sposobu podawania, pełne dane o produkcji, charakteryzacja, i kontrole, z odnośnikami do nośnej danych bezpieczeństwa (Niekliniczne i / lub kliniczne) powinny być dostarczone zgodnie z API i / lub formacie FPP (szczegóły w 3.2.A.3).
Nowe substancje pomocnicze nie są akceptowane przez NAFDAC. Dla celów niniejszych wytycznych, nowa zaróbka jest taki, który nie został wykorzystany (na podobnym poziomie, a tym samym drogi podania) w produkcie zatwierdzonym przez SRA lub WHO.
3.2. Kontrola P.5 FPP (Nazwa, postać dawkowania)
3.2. P.5.1 Specyfikacja(s) (Nazwa, postać dawkowania)
Specyfikacja(s) dla FPP należy zapewnić.
Zgodnie z definicją zawartą w wytycznych ICH za Q6A, specyfikacja jest:
„„Listę testów, odniesienia do procedur analitycznych i odpowiednich kryteriów akceptacji, którego granice liczbowe, zakresy, lub inne kryteria dla badania opisanego. Ustanawia zestaw kryteriów, które API lub FPP powinny odpowiadać uznać za akceptowalne dla jego przeznaczeniem. „Zgodność ze specyfikacją” oznacza, że API i / lub FPP, w teście zgodnym z wymienionych procedur analitycznych, spełnia wymienione kryteria akceptacji. Dane są krytyczne normy jakości, które są proponowane i uzasadnione przez producenta i zatwierdzone przez organy regulacyjne.””
Egzemplarz opisie FPP(s) od wnioskodawcy (jak również spółki odpowiedzialnego za zwolnienie serii z FPP, jeżeli różni się od wnioskodawcy), opatrzone datą i podpisane przez osoby upoważnione (to znaczy. osoba odpowiedzialna za dział kontroli jakości lub kontroli jakości) powinny być dostarczone w PD. Dwa oddzielne zestawy specyfikacji mogą zostać określone: po opakowaniu FPP (wydanie) i na końcu okresu przydatności do spożycia.
Specyfikacje powinny być zestawione zgodnie z tabelami w szablonie QoS-PD włącznie z badaniami, Kryteria akceptacji i procedury analityczne (typy reklama, źródła i wersje dla metod).
-
Średnia zadeklarowana przez wnioskodawcę może być oficjalnie uznanym standardem kompendia (np. BP, JP, stearynian. Ph.Int., USP) lub in-house (producenta) standard.
-
Numer referencyjny specyfikacji i wersja (np. numer wersji i / lub data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
-
Dla procedur analitycznych, typ powinien wskazywać rodzaj procedury analityczne stosowane (np. wizualny, I, UV lub HPLC); źródło odnosi się do początku procedury analitycznej (np. BP, JP, stearynian. Ph.Int., USP, w domu) a wersja (np. Numer kodu / wersja / data) powinny być dostarczone do celów kontroli wersji.
Ich za Q6A wytyczne przedstawiono zalecenia dotyczące liczby badań i kryteriów uniwersalnych i specyficznych dla FPP. Specyfikacje powinny zawierać, minimalnie, testy na wygląd, identyfikacja, analiza, czystość, Testy wydajności (np. rozpuszczenie), testy fizyczne (np. Strata przy suszeniu, twardość, kruchość oraz wymiar cząstek), równomierność dawek jednostkowych, i, w stosownych, Identyfikacja i oznaczanie przeciwbakteryjnych lub chemicznych środków konserwujących (np. przeciwutleniacze) i testy mikrobiologiczne dopuszczalne.
Poniższa informacja zawiera wytyczne dotyczące konkretnych testów, które nie są uwzględnione w wytycznych ICH za Q6A:
▪ stałej dawki kombinacji FPP (FDC-FPP):
-
metody analityczne, które odróżniają każdy API w obecności drugiej API(s) powinny zostać opracowane i zatwierdzone,
-
Kryteria akceptacji dla produktów degradacji powinny być ustalone w odniesieniu do interfejsu API, z których pochodzą. Jeżeli zanieczyszczenia wynika z reakcji chemicznej między dwoma lub większą liczbą API, jego granice akceptacji powinny w ogóle być obliczana w odniesieniu do najgorszym przypadku (API o mniejszej powierzchni pod krzywą). Alternatywnie zawartość takich zanieczyszczeń mogą być obliczane w odniesieniu do ich standardów referencyjnych,
-
Wymagane jest badanie i granica jednorodności zawartości dla każdego występującego API w temperaturze poniżej FPP 5 mg lub mniej niż 5% ciężaru jednostki dawkowania,
-
Dla API(s) zawartość ≥ 5 mg i ≥ 5% ciężaru jednostki dawkowania, test i limit zmian wagi może być utworzony w miejscu testu jednorodności zawartości;
-
Produkty o zmodyfikowanym uwalnianiu: sposób znaczące uwalnianie API;
-
Produkty drogi oddechowe i nosa: Konsystencja dostarczonej dawki (przez czas użytkowania produktu), Profil rozkładu wielkości cząstek lub kropelek (porównywalny produkt, w badaniach in vivo, w których stosuje się) i ewentualnie co do postaci dawkowania, wilgotność, wskaźnik wycieku, mikrobiologicznych, Test konserwujący, sterylność i utrata masy ciała;
-
czopki: równomierność dawek jednostkowych, temperatura topnienia;
-
przezskórne postacie dawkowania: skórki lub siły ścinające, oznacza ciężar na jednostkę powierzchni i rozpuszczania. Jeżeli nie istnieje właściwe uzasadnienie, dopuszczalna granica zawartości API FPP w specyfikacjach uwalnianiu jest ± 5% od deklarowanej na etykiecie (to znaczy. 95.0-105,0%).
W przypadku produktów takich jak tabletki, kapsułki i czopki, gdzie wymagana jest test jednolitości preparatów jednodawkowych, test i granica jednorodności jest wymagana, gdy API jest obecny w mniej niż w FPP 5 mg lub mniej niż 5% ciężaru jednostki dawkowania. Inaczej, Test na jednolitość masy mogą być stosowane.
Przeskoków badania jest dopuszczalny dla parametrów takich jak identyfikacja substancji barwiących i mikrobiologicznych, gdy jest to uzasadnione składania akceptowalnych wyników wspierających pięciu seriach produkcyjnych. Kiedy uzasadnienie skip-testów została przyjęta specyfikacje powinny zawierać przypis, stwierdzając, minimalnie, następujące wymagania przeskoku do badania: przynajmniej raz w roku co dziesiąty badany jest partia i co najmniej jedna partia. Dodatkowo, parametrów stabilności o takim jak mikrobiologicznych, Badania te przeprowadza się przy uwalnianiu i co koniec okresu trwałości podczas badań trwałości.
Wszelkie różnice pomiędzy wersją i trwałość badań i kryteriów akceptacji powinny być jasno określone i uzasadnione. Zauważ, że takie różnice w parametrach, takich jak rozwiązania zazwyczaj nie są akceptowane.
Dokumenty referencyjne: I Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.2 Procedury analityczne (Nazwa, postać dawkowania)
Procedury analityczne do badania należy zapewnić FPP.
Kopie procedur analitycznych w domu w okresie rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do generowania wyników badań podanych w PD) jak te proponowane do rutynowego badania powinny być dostarczone. O ile nie zmodyfikowany, że nie jest konieczne, aby zapewnić kopie procedur analitycznych opisanych w oficjalnie uznaną kompendiów.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i ich walidacji informacji (np. Metody oznaczania HPLC i zanieczyszczeń) można znaleźć w 2.3.R Regionalnego sekcji informacyjnej QOS-PD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te mogą być wykorzystywane do podsumowania procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, substancji pokrewnych i rozpuszczanie FPP.
Patrz rozdział 3.2.S.4.2 niniejszych wytycznych dla dodatkowych wytycznych w sprawie procedur analitycznych.
Dokument referencyjny: ICH Q2 (16).
3.2. P.5.3 Walidacja procedur analitycznych (Nazwa, postać dawkowania)
Analityczna informacje walidacji, wraz z danymi eksperymentalnymi, dla procedur analitycznych, stosowanych do badania FPP, należy zapewnić.
Kopie raportów walidacji dla metod analitycznych stosowanych w domu podczas rozwoju farmaceutycznego (Jeśli wykorzystywane do wspierania wyniki badań podane w PD) jak te proponowane do rutynowego badania powinny być dostarczone.
Stoły podsumowująca szereg różnych procedur analitycznych i informacji walidacji (np. Metody oznaczania HPLC i zanieczyszczeń, Metody GC) można znaleźć w sekcji Informacje 2.3.R Regionalnego QOSPD (to znaczy. 2.3.R.2). Tabele te powinny być używane do syntezy informacji walidacji procedur analitycznych stosowanych do oznaczania testu, substancji pokrewnych i rozpuszczanie FPP.
Uznanych przez organy regulacyjne i samych farmakopei, weryfikacja metod kompendiów może być konieczne. Metody kompendia jak publikowane są zwykle sprawdzane w oparciu o API lub FPP pochodzącego od określonego producenta. Taki sam interfejs lub FPP uzyskane z różnych źródeł mogą zawierać zanieczyszczenia i / lub produkty rozkładu lub substancje pomocnicze, które nie są uwzględniane podczas opracowywania monografii. W związku z tym, Sposób monografia i kompendiów(s) należy wykazać korzystne dla kontroli proponowanej FPP.
Do oficjalnie uznanych metod testowych kompendia FPP, weryfikacja powinna obejmować prezentację specyfiki, dokładność i powtarzalność (metoda precyzja). Jeśli oficjalnie uznaną metodą kompendia służy do sterowania powiązane substancje, które nie są określone w monografii, Oczekuje pełnej walidacja metody w odniesieniu do tych substancji pokrewnych.
Jeśli oficjalnie uznana norma kompendia zastrzeżono i metoda in-house jest używany zamiast metody kompendiów (np. do oznaczania lub w odniesieniu do związków pokrewnych), Równoważność metod życzenie i kompendiów należy wykazać. Cel ten można osiągnąć poprzez wykonanie duplikatu analizy jednej próbki obiema metodami i dostarczenie wyników z badania. W przypadku metod oznaczania związków pokrewnych, analizowana próbka powinna być placebo dodawano związki pokrewne w stężeniach równoważnych ich granice specyfikacji.
Dokument referencyjny: ICH Q2.
3.2. Analizy P.5.4 wsadowe (Nazwa, postać dawkowania)
Opis serii i wyniki analiz okresowych należy zapewnić.
Informacje na temat odpowiednich partiach FPP stosowanych w celu ustalenia specyfikacji i ocenić spójność produkcji powinny być dostarczane i powinno zawierać siłę i numer partii, wielkość partii, data i miejsce produkcji i stosowania (np. stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver, Badania przedkliniczne i kliniczne (Jeśli dotyczy), stabilność, pilot, scale-up i, Jeśli możliwe, partii produkcyjnej skali).
Wyniki analizy uzyskane przez firmę odpowiedzialną za zwolnienie serii z FPP (ogólnie wnioskodawca lub producent FPP, jeżeli różni się od wnioskodawcy) Należy zapewnić, że nie mniej niż dwie partie co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowany[1] FPP (np. o natychmiastowym uwalnianiu stałe FPP (ze znanymi wyjątkami), lub nie sterylnych roztworów), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej i drugi wsad, który może być mniejszy (np. dla stałych doustnych postaciach dawkowania, 25 000 lub 50 000 Tabletki lub kapsułki) każdej proponowanej siły FPP. Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Wyniki powinny zawierać tych testów na partię (to jest) stosowany w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Kopie świadectw analiz dla tych partii powinien być dostarczony w PD i firmy odpowiedzialnej za generowanie wyników badań powinny być identyfikowane.
Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wyników analitycznych, w stosownych przypadkach. Dla testów ilościowych (np. i łącznych badania zanieczyszczeń i testach), należy zapewnić, że rzeczywiste wyniki liczbowe są zamiast niejasnych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega” (np. „Poziom produktu degradacji A wynosi od 0.2 do 0.4 %”). Wyniki rozpuszczania powinny być wyrażone, minimalnie, zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników. Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania można znaleźć w Dodatku 1.
Dyskusja i uzasadnienie powinno być zapewnione za niekompletne analiz (np. dla każdego parametru, nie testowane zgodnie ze specyfikacjami).
Dokumenty referencyjne: I Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.5 Charakterystyka zanieczyszczeń (Nazwa, postać dawkowania)
Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń powinny być dostarczone, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.3.2 zanieczyszczenia”.
Dyskusja należy podać wszystkich zanieczyszczeń, które są potencjalnymi produkty degradacji (w tym tych spośród zanieczyszczeń stwierdzonych w 3.2.S.3.2 jak również potencjalnych produktów degradacji wynikającej z oddziaływania z innymi API API (FDC), rozczynniki lub systemie zamykania) FPP i zanieczyszczenia związane z procesem (np. Pozostałe rozpuszczalniki w procesie produkcyjnym na FPP).
Dokumenty referencyjne: I Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.6 Uzasadnienie specyfikacji(s) (Nazwa, postać dawkowania)
Uzasadnienie proponowanej specyfikacji FPP(s) należy zapewnić.
Dyskusja powinna być dostarczana na pominięcia lub włączenia niektórych testach, Rozwój badań, analityczne procedury i kryteria akceptacji, i różnice w stosunku do oficjalnie uznaną normą kompendiów(s). Jeśli oficjalnie uznane metody kompendia zostały zmodyfikowane lub zastąpione, dyskusja powinny zostać uwzględnione.
Uzasadnieniem dla niektórych testów, analityczne procedury i kryteria akceptacji (np. Produkty degradacji i opracowanie sposobu rozpuszczania) może zostały omówione w innych rozdziałach PD i nie trzeba powtarzać tutaj, Chociaż odsyłacz należy zapewnić.
ICH Q6A powinien być konsultowany na opracowanie specyfikacji dla FPP.
3.2. Standardy P.6 lub materiały odniesienia (Nazwa, postać dawkowania)
Informacje o wzorcach i materiałach odniesienia używanych do testowania FPP należy zapewnić, jeśli uprzednio nie podano w „3.2.S.5 Wzorce lub materiały odniesienia”.
Patrz sekcja 3.2.S.5 dla informacji, które powinny być dostarczone na wzorcach i materiałach. Informacje te powinny być umieszczone na materiałach referencyjnych produktów degradacji FPP, gdzie nieuwzględnione w 3.2.S.5.
Dokumenty referencyjne: I Q6A (6), WHO Technical Report Series, Nie. 943, Załącznik 3.
3.2. P.7 systemie zamykania opakowania (Nazwa, postać dawkowania)
Opis systemu zamykania opakowania należy zapewnić, tym tożsamości materiałów budowlanych każdy element opakowania i specyfikacji. Specyfikacje powinny zawierać opis i identyfikację (i rozmiary krytyczne, rysunków w stosownych). Metody dla kompendia (walidacji) powinno być dołączone, w stosownych przypadkach.
Do niefunkcyjnych składników opakowania (np. te, które nie zapewniają dodatkową ochronę ani służyć dostarczyć produkt), tylko krótki opis należy przewidzieć. Funkcjonalnych składników opakowania, dodatkowe informacje powinny być dostarczone.
Przydatność informacje powinny znajdować się w 3.2.P.2.
Wytyczne WHO na opakowaniach produktów farmaceutycznych (18) i oficjalnie uznanych farmakopeach powinny być konsultowane z zaleceniami dotyczącymi informacji opakowań dla FPP.
opisy, materiałów konstrukcyjnych i specyfikacji (firmy odpowiedzialnej za pakowanie FPP, generalnie producent FPP) powinny być dostarczone dla składników opakowań, które są:
-
W bezpośrednim kontakcie z formą dawkowania (np. pojemnik, zamknięcie, liniowiec, osuszający i wypełniacz);
-
Wykorzystywane do dostarczania leku (w tym urządzeniu(s) dla wielodawkowych roztworów, emulsje, zawiesiny i proszki lub granulat do roztwarzania do roztworu, emulsja lub zawiesina;
-
Stosowane jako bariera ochronna w celu zapewnienia stabilności lub sterylności; ▪ niezbędne do zapewnienia jakości FPP podczas przechowywania i transportu.
Podstawowe składniki opakowania są te, które są w bezpośrednim kontakcie z API lub FPP.
Specyfikacje dla podstawowych składników opakowania powinny zawierać specjalny test dla identyfikacji (np. I). Dane dla materiałów folii i folia powinna zawierać limitów grubości lub masy powierzchniowej.
Informacji w celu ustalenia przydatności (np. kwalifikacja) układu zamykającego pojemnika omawia się w sekcji 3.2.P.2. Badania porównawcze może być uzasadnione w odniesieniu do niektórych zmian w elementach opakowań (np. studium porównawcze dostawy (wielkość kropli) o zmianę producenta końcówek kroplomierzem).
3.2. Stabilność str.8 (Nazwa, postać dawkowania)
3.2. P.8.1 Podsumowanie i wnioski Stabilność (Nazwa, postać dawkowania)
Te rodzaje badań, protokoły stosowane, a wyniki tych badań powinny być podsumowane. Streszczenie powinno zawierać, na przykład, wnioski dotyczące warunków przechowywania i przydatności do spożycia, i, jeżeli dotyczy, w obsłudze warunki przechowywania i trwałość.
Wytyczne stabilności którym Badania trwałości aktywnych składników farmaceutycznych i gotowe produkty farmaceutyczne (19) należy skonsultować się z zaleceniami dotyczącymi stabilności rdzenia
Pakiet dane wymagane do prekwalifikacji API i FPP.
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, Celem badań trwałości jest dostarczenie dowodów, jak jakość API lub FPP zmienia się w czasie pod wpływem różnych czynników środowiskowych, takich jak temperatura, wilgotność i światło. Program stabilności zawiera również analizę czynników związanych z produktem, które wpływają na jakość API lub FPP, na przykład, Oddziaływanie substancji czynnych z zarobkami, System zamykania opakowania oraz materiały opakowaniowe.
Test naprężeń
Jak przedstawiono w wytycznych WHO stabilności, Badania trwałości fotochemicznej powinno być wykonywane na co najmniej jednej pierwszorzędowej partii FPP stosownych przypadkach. Jeśli „chronić przed światłem” jest zawarta w jednym z oficjalnie uznanych farmakopei dla API lub FPP, wystarczy wpisać „chronić od światła” na etykietach, zamiast fotograficznych badań stabilności, gdy system zamykania opakowania stwierdza się lekki ochronny. Dodatkowe badania naprężeń specyficznych typów postaci dawkowania mogą być dostosowane (np. Badania cyklicznego dla produktów półstałych lub badań zamrażania-rozmrażania produktów płynnych).
Przyśpieszony, pośredni (Jeśli to konieczne) i badania długoterminowe
Dane stabilności muszą wykazywać stabilność produktu leczniczego przez zamierzony okres trwałości w warunkach klimatycznych panujących w krajach objętych. Jedynie przy zastosowaniu tych samych wymogów mających zastosowanie do innych rynków może potencjalnie prowadzić do produktów niespełniających jeśli badania stabilności są prowadzone w warunkach magazynowych dla krajów strefy klimatyczne I / II, gdy produkty są dostarczane w krajach Strefy klimatyczne w III i IV. Patrz sprawozdanie techniczne WHO, seria, Nie. 953, Załącznik 2, dodatek 1 (7) Informacje na temat stref klimatycznych. Obowiązuje od września 2011, wymagane długoterminowe warunki przechowywania WHO prekwalifikacji leków są zaprogramowane 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, i po tej dacie dane długoterminowe złożone w PD (patrz tabela 3) powinny być w tych warunkach. Wykorzystanie alternatywnych warunków długoterminowych będą musiały być uzasadnione i powinny być poparte odpowiednimi dowodami.
W innych warunkach przechowywania są przedstawione w wytycznych WHO dla stabilności FPP pakowane w nieprzepuszczalne i półprzepuszczalnych pojemnikach, przeznaczonych do przechowywania w lodówce i w zamrażarce. FPP przeznaczony do składowania w temperaturze poniżej -20 ° C, powinny być realizowane na podstawie indywidualnych przypadków.
Stół 3: Minimalne wymagane dane w chwili składania dokumentacji (w ogólnym przypadku)
Temperatura przechowywania
(ºC)
|
Wilgotność względna
(%)
|
Minimalny okres
(miesięcy)
|
Przyśpieszony 40 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
Pośredni
|
N / A
|
N / A
|
Długoterminowy 30 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
zaGdzie warunki są długoterminowe 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, nie jest stan pośredni. Patrz sprawozdanie techniczne WHO, seria, Nie. 953, Załącznik 2 (19) Dodatkowe informacje na temat warunków przechowywania.
W celu ustalenia przydatności do spożycia, Dane powinny być umieszczone na co najmniej dwóch porcjach co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowanego FPP (np. o natychmiastowym uwalnianiu stałe FPP (ze znanymi wyjątkami) lub nie sterylnych roztworów), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej i drugi wsad, który może być mniejszy (np. dla stałych doustnych postaciach dawkowania, 25 000 lub 50 000 Tabletki lub kapsułki) każdej proponowanej siły FPP. Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Program badań stabilności powinny zostać zebrane i wyniki badań stabilności powinny być podane w dokumentacji i zestawione w tabelach w QOS-PD. Bracketing i macierzowe proporcjonalnych mocnych mogą być stosowane, jeżeli jest to naukowo uzasadnione.
Dla produktów sterylnych, bezpłodność powinny być zgłaszane na początku i na końcu okresu przydatności do spożycia. W przypadku produktów do podawania pozajelitowego, sub widoczne cząstki stałe powinny być często zgłaszane, ale niekoniecznie w każdym przedziale testowym. Bakteryjne endotoksyny muszą być zgłaszane jedynie w początkowym punkcie testowym. Utrata masy ciała od plastikowych pojemników powinny być zgłaszane w ciągu okresu przydatności do spożycia.
Każdy okres i związanych z nimi warunków przechowywania powinny być uzasadnione w użyciu z danych eksperymentalnych, na przykład, po otwarciu, Rozpuszczanie i / lub rozcieńczenie żadnej jałowa i / lub wielu produktów lub po pierwszym otwarciu FPP pakowane luzem wielodawkowych pojemnikach (np. butelki 1000s). Jeśli dotyczy, z Inuse warunki przechowywania i okres powinny być określone w informacji o produkcie.
Informacje na temat badań stabilności powinny zawierać szczegółowe informacje, takie jak
-
warunki przechowywania;
-
siła;
-
Numer partii, w tym liczba API wsadowym(s) i producent(s);
-
wielkość partii;
-
System zamykania opakowania tym orientacji (np. wyprostowany, odwrotny, na stronie) w stosownych przypadkach;
-
zakończony (i zaproponował) interwały testowe.
Dyskusja wyników powinna skupić się na obserwacji odnotowano dla różnych testów, zamiast zgłaszania uwag takich jak „wszystkie testy są zgodne ze specyfikacją”. Dyskusja powinna zawierać zakresy wyników analitycznych oraz wszelkie trendy, które zostały zaobserwowane. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach) Rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”. Wyniki rozpuszczania powinny być wyrażone, minimalnie, zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników.
Wnioskodawcy powinni konsultować wytyczne ICH za Q1E (23) Szczegółowe informacje na temat oceny i ekstrapolacji wyników z danymi stabilności (np. jeśli znacząca zmiana nie zaobserwowano w ciągu 6 miesięcy w warunkach przyspieszonego oraz dane pokazują niewielki lub żaden zmienność, proponowany okres przechowywania może być nawet dwukrotnie w okresie objętym danych długoterminowej, ale nie powinien przekraczać długoterminowych danych o ponad 12 miesięcy).
Proponowane sprawozdanie przechowywania i trwałość
Proponowana oświadczenie przechowywania i trwałość (oraz w obsłudze warunki przechowywania i użycia w okresie, jeżeli dotyczy) dla FPP należy zapewnić.
Zalecane do stosowania oznakowania stwierdzenia oparte na badaniach stabilności, są w wytycznych WHO stabilności.
Dokumenty referencyjne: WHO Technical Report Series, Nie. 953, Załącznik 2, I Q1a, Q1B, Q1C, q1D, Q1E, Q3B, Q6A.
3.2. P.8.2 po zatwierdzeniu protokołu stabilność i zobowiązanie trwałości (Nazwa, postać dawkowania)
Protokół trwałości po zatwierdzeniu i zobowiązanie trwałości powinny być dostarczone.
Pierwotne badanie stabilności zaangażowanie
Gdy dostępne dane dotyczące długoterminowej stabilności podstawowych partii nie pokrywają proponowany okres ważności udzielonego w momencie oceny PD, zobowiązanie powinno być wykonane, aby kontynuować badania stabilności w celu jasnego określenia okresu trwałości. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) kontynuować długoterminowe badania w okresie waŜności powinny być zawarte w dokumentacji.
Badania stabilności zaangażowanie
Długoterminowe badania trwałości dla partii zobowiązania powinny być prowadzone przez proponowany okres półtrwania co najmniej na trzech seriach produkcyjnych każdej dawki w każdym systemie zamykania. W przypadku, gdy dane dotyczące stabilności nie zostały przewidziane trzy partie produkcyjne każdej siły, pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) powinny być zawarte w dokumentacji.
Bieżące badania stabilności
Jak opisano w wytycznych WHO stabilności, ciągły program stabilizacyjny jest ustanowiona w celu monitorowania produktu nad jego przydatności do spożycia i do stwierdzenia, że produkt pozostaje i można oczekiwać, aby pozostać w specyfikacji, na podstawie warunków przechowywania na etykiecie. Chyba że inaczej uzasadnione, co najmniej jedną partię rocznie produkowany w każdej siły i co systemie zamykania, Jeśli dotyczy, powinny być zawarte w programie stabilności (chyba nikt nie jest produkowany w ciągu tego roku). Bracketing i macierzowe mogą być stosowane. Pisemne zobowiązanie (datowane i podpisane) w tym celu powinny zostać zawarte w dokumentacji.
Wszelkie różnice między protokołami stabilizacyjnych wykorzystywanych do głównych partii i te proponowane dla partii zobowiązanie lub trwających partii powinna być naukowo uzasadnione.
Dokument referencyjny: I Q1a.
3.2. P.8.3 danych Stabilność (Nazwa, postać dawkowania)
Wyniki badań stabilności powinny być przedstawione w odpowiednim formacie (np. tabelaryczny, graficzny, i narracja). Informacje na temat procedur analitycznych wykorzystywanych do generowania danych i zatwierdzenia tych procedur powinny zostać uwzględnione.
Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeń znajduje się w 3.2. P.5.5.
Rzeczywiste wyniki stabilności i raporty używane w celu wsparcia proponowany okres ważności powinny być dostarczone w PD. Dla testów ilościowych (np. i łącznych testy produktów degradacji i testach), Rzeczywiste wyniki liczbowe powinny być dostarczone zamiast ogólnikowych stwierdzeń takich jak „w granicach” lub „Przylega”.
Wyniki rozpuszczania powinny być wyrażone, minimalnie, zarówno średniej i zakresu poszczególnych wyników.
Dokumenty referencyjne: I Q1a, Q1B, Q1C, q1D, Q1E, Q2.
3.2. A Załączniki
3.2. A.1 Pomieszczenia i urządzenia
nie dotyczy (to znaczy. nie biotechnologiczny produkt).
3.2. ocena bezpieczeństwa A.2 ubocznymi PROWIZJI
3.2. A.3 Nowe substancje pomocnicze
Nowe substancje pomocnicze nie są akceptowane.
3.2. R Informacje Regionalne
3.2. R.1 dokumentacja produkcyjna
3.2. R.1.1 Wykonane dokumenty produkcyjne
Co najmniej dwie partie co najmniej skali pilotowej, lub w przypadku nieskomplikowanego FPP (np. o natychmiastowym uwalnianiu stałe FPP (ze znanymi wyjątkami) lub nie sterylnych roztworów), co najmniej jedną partię co najmniej skali pilotowej (partia użyta w badaniach porównawczych biodostępności lub biowaiver) i drugi wsad, który może być mniejszy (np. dla stałych doustnych postaciach dawkowania, 25 000 lub 50 000 Tabletki lub kapsułki), powinny być wykonane dla każdej siły. Partie te powinny być wytwarzane techniką pełni reprezentatywne i symulacji, które mają być stosowane w pełnej skali produkcyjnej szarży.
Dla stałych doustnych postaciach dawkowania, skali pilotowej na ogół, minimalnie, jedna dziesiąta że pełnej skali produkcyjnej lub 100 000 Tabletki lub kapsułki, który z nich jest większy.
Kopie dokumentów zrealizowanych produkcji powinny być zapewnione dla partii stosowanych w porównawczych badań biodostępności lub biowaiver. Wszelkie zapisy dokonane przez operatorów na wykonanych dokumentów produkcyjnych powinny być czytelne.
Jeśli nie ujęte w ewidencji partii wykonywanych poprzez wystarczające w badaniach procesów, danych powinien być dostarczony do wsadu stosowanego w porównawczych biodostępności lub biowaiver badań wykazują, że jednolitość tej partii. Dane do ustalenia jednolitość bio partii powinno obejmować badanie w stopniu większym niż to konieczne w rutynowej kontroli jakości.
Angielskie przekłady wykonanych zapisów należy przewidzieć w stosownych przypadkach.
3.2.R.1.2 dokumenty produkcyjne Mistrz
Kopie dokumentów produkcyjnych mistrz FPP powinny być dostarczone dla każdego proponowanego wytrzymałości, handlowych wielkość partii i zakład produkcyjny.
Szczegóły w dokumentach produkcyjnych mistrz powinien zawierać, ale nie ogranicza się do, następujące:
■ formuła mistrz;
■ dozowanie, przetwarzania i pakowania odcinków z odpowiednich materiałów i danych operacyjnych;
■ odpowiednich obliczeń (np. Jeśli ilość API jest regulowana na podstawie wyników testów lub na podstawie bezwodnej);
■ identyfikację wszystkich urządzeń przez, minimalnie, rodzaj i pojemność robocza (tym zrobić, Numer modelu i sprzęt, tam, gdzie to możliwe);
■ parametry procesu (np. czas mieszania, szybkość mieszania, Przekątna mielenia, Temperatura obróbki, Granulacja punkt końcowy i tabletka prędkość maszyny ( wyrażone jako cel i zakres));
■ wykaz testów w procesie (np. wygląd, pH, analiza, jednorodności mieszanki, lepkość, Rozkład wielkości cząstek, Strata przy suszeniu, Odmiana waga, twardość, czas rozpadu, przyrost masy ciała w czasie powlekania, Test wycieków, minimalna napełnienia, sprawdzanie integralności klarowność i filtry) i specyfikacje;
■ plan pobierania próbek w odniesieniu do:
- kroków, w którym pobieranie próbek powinno odbywać się (np. wysuszenie, smarowanie i kompresja),
- liczba próbek, które powinny być badane (np. dla jednorodności mieszanki testowania FPP niskich dawek, Mieszanka narysowany złodzieja próbkowania z pozycji X w mieszalniku),
- częstotliwość badań (np. Zmienność masy co X minut podczas prasowania lub napełniania kapsułek);
■ środki ostrożności niezbędne do zapewnienia jakości produktów (np. temperatury i wilgotności oraz maksymalny czas trzymając);
■ dla produktów sterylnych, odniesienie do standardowych procedur operacyjnych ( SOP) w odpowiednich sekcjach i listę wszystkich istotnych SPR na końcu dokumentu;
■ wydajności teoretycznej i rzeczywistej;
■ Zgodność z wymaganiami GMP.
Dokument referencyjny: WHO Technical Report Series, Nie. 961.
3.2. R.2 procedury analityczne i informacje walidacji
W tabelach w sekcji 2.3.R.2 w szablonie QoS-PD należy stosować podsumować procedur analitycznych i sprawdzania informacji z sekcji 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (do),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 i 3.2.P.5.3 w stosownych przypadkach.
4.3 Literaturę
Odniesienia do literatury naukowej dotyczącej zarówno API i FPP, powinny być zawarte w tej części PD Kiedy stosowne.
Moduł 4: Podsumowania niekliniczne
Moduł ten nie jest zazwyczaj potrzebne do MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne. Zajmuje się badaniem toksyczności zamierzonego celu uzasadnienia stabilność i bezpieczeństwo produktu. Moduł jest włączone dla kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych.
Patrz ICH M4S (R2) W celu uzyskania dalszych szczegółów na temat organizacji Module 4 oraz ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych.
4.1 Tabela Zawartość (Moduł 4)
4.2 Raporty studyjne
Sprawozdania z badań powinny być przedstawione w następującej kolejności:
4.2.1 Farmakologia
4.2.1.1 podstawowym Farmakodynamika
4.2.1.2 wtórny Farmakodynamika
4.2.1.3 Farmakologia bezpieczeństwa
4.2.1.4 Farmakodynamiczny Interakcje
4.2.2 Farmakokinetyka
4.2.2.1 Metody analityczne i sprawozdania z zatwierdzenia (jeżeli odrębne raporty są dostępne)
4.2.2.2 Wchłanianie
4.2.2.3 Dystrybucja 4.2.2.4 Metabolizm
4 2.2.5 Wydalanie
4.2.2.6 Interakcje farmakokinetyczne (niekliniczne)
4.2.2.7 Inne badania farmakokinetyczne
4.2.3 Toksykologia
4.2.3.1 Toksyczność po podaniu jednorazowym (w kolejności poszczególnych gatunków, drogą)
4.2.3.2 Toksyczność po podaniu wielokrotnym (w kolejności poszczególnych gatunków, drogą, przez okres; w tym wspierających ocenach toksykokinetyczne)
4.2.3.3 genotoksyczności
4.2.3.3.1 In vitro
4.2.3.3.2 In vivo (toksykokinetyka podtrzymujące oceny)
4.2.3.4 Działanie rakotwórcze (w tym wspierających ocenach toksykokinetyczne)
4.2.3.4.1 Długoterminowe badania (w kolejności poszczególnych gatunków; w tym badania zakresu dawkowania, który nie może być odpowiednio wykonane w toksyczności powtarzalnych dawek lub farmakokinetykę)
4.2.3.4.2 Krótki- lub badania średnich długoterminowych (w tym badania zakresu dawkowania, który nie może być odpowiednio wykonane w toksyczności powtarzalnych dawek lub farmakokinetykę)
4.2.3.4.3 Inne badania
4.2.3.5 Toksyczność dla reprodukcji i rozwoju
4.2.3.5.1 Płodność i wczesny rozwój embrionalny
4.2.3.5.2 rozwój zarodka i płodu
4.2.3.5.3 Prenatalna i rozwój poporodowy, w tym funkcji matki
4.2.3.5.4 Badania, w których potomstwo (młodych zwierząt) podaje się i / lub dalszą ocenę.
4.2.3.6 Tolerancja miejscowa
4.2.3.7 Inne badania toksyczności (Jeśli możliwe)
4.2.3.7.1 antygenowość
4.2.3.7.2 immunotoksyczność
4.2.3.7.3 badania mechanistyczne (jeśli nie ujęte gdzie indziej)
4.2.3.7.4 Zależność
4.2.3.7.5 metabolity
4.2.3.7.6 zanieczyszczenia
4.2.3.7.7 Inny
4.3 Piśmiennictwo
Moduł 5: Podsumowania kliniczne
dla MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne, tylko Module 5.3.1 normalnie byłyby potrzebne Sprawozdania z badań biofarmaceutycznych. jednak, Wszystkie części modułu znajdują się pod względem kompletności, aby wskazać odpowiedni format i rozmieszczenie danych nieklinicznych.
ICH E3 zawiera wytyczne dotyczące organizacji sprawozdań z badań klinicznych, inne dane kliniczne, i referencje w obrębie Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD).
Moduł 5 zapewnia zalecaną organizację do umieszczenia sprawozdań z badań klinicznych i związanych z nimi informacji w celu uproszczenia przygotowanie i przegląd dokumentacji oraz zapewnienia kompletności. Umieszczenie raportu powinien być określony przez główny cel badania. Każde sprawozdanie z badań powinno pojawić się tylko w jednym punkcie. Gdzie istnieje wiele cele, badanie powinno być odsyłaczami w poszczególnych sekcjach. Wyjaśnienie takie jak „nie dotyczy” lub „nie przeprowadził badanie” należy przedstawić raport lub, gdy nie jest dostępna informacja dla sekcji lub podsekcji.
Patrz ICH M4E (R2) W celu uzyskania dalszych szczegółów na temat organizacji Module 5 i dodatkowych ICH odniesień dotyczących projektu badania i zawartości danych.
5.1 Tabela Zawartość (Moduł 5)
Spis treści do sprawozdań z badań powinny być zapewnione.
5.2 Tabelaryczny wykaz badań klinicznych
5.3 Sprawozdania z badań klinicznych
5.3.1 Sprawozdania z badań Bio-apteczne
biodostępność (BA) Badania oceny szybkości i stopnia uwalniania substancji czynnej z leku. BA porównawcza lub biorównoważności (BYĆ) Badania mogą korzystać farmakokinetyczne (PK), farmakodynamiki (PD), klinicznym lub końcowych rozpuszczania in vitro, i może być albo pojedynczą dawkę lub wiele dawek. Gdy głównym celem badania jest ocena PK leku, ale także zawiera informacje BA, Sprawozdanie z badań powinny być składane w punkcie 5.3.1, i wymieniony w sekcji 5.3.1.1 i / lub 5.3.1.2.
5.3.1.1 biodostępność (BA) Raporty studyjne
studia licencjackie w tej sekcji powinna zawierać
• porównujące uwalniania i dostępności układowej substancji leku ze stałej doustnej postaci dawkowania do ogólnoustrojowego dostępności substancji czynnej podaje się dożylnie albo w postaci ciekłej doustnej formie dawkowania
• forma dawkowania badania proporcjonalności, i
• badania żywności efekt.
5.3.1.2 Biodostępność porównawcza (BA) i biorównoważności (BYĆ) Raporty studyjne
Badania w tej sekcji porównać szybkość i stopień uwalniania substancji leczniczej z podobnymi produktami narkotyków (na przykład, tabletka tabletka, tabletka kapsułka). Porównawcze studia licencjackie albo być może obejmować porównań pomiędzy
• produkt leczniczy stosowany w badaniach skuteczności i do-obrocie produkt leczniczy,
• produkt leczniczy stosowany w badaniach skuteczności i produkt leczniczy stosowany w partiach stabilności, i
• Podobne produkty lecznicze pochodzące od różnych producentów.
5.3.1.3 W vitro Reports in vivo Korelacja Study
W badaniach rozpuszczania się in vitro, które dostarczają informacji BA, tym badaniach stosowano w próbie korelacji z danymi in vitro, in vivo z korelacji, powinna znajdować się w tej sekcji. Raporty z badań uwalniania in vitro, stosowane do kontroli jakości partii i / lub uwalniania serii powinien być umieszczony w sekcji Jakość (moduł 3) z CTD.
5.3.1.4 Sprawozdania z metod bioanalitycznych i analitycznych dla badań na ludziach
Bioanalityczne i / lub metody analityczne do badania Biopharmaceutics lub w badaniach rozpuszczania się in vitro, powinna być zazwyczaj zawarte w poszczególnych raportów badania. W przypadku gdy metoda jest stosowana w wielu badaniach, metoda i jej walidacji powinny być zawarte w rozdziale raz 5.3.1.4 i odwołuje się w odpowiednich indywidualnych sprawozdań z badań.
5.3.2 Sprawozdania z badań dotyczących farmakokinetyki z zastosowaniem biomateriałów człowieka
5.3.2.1 Wiązanie z białkami osocza Study Raporty
5.3.2.2 Sprawozdania z badań metabolizmu w wątrobie i interakcji leków
5.3.2.3 Raporty z badań przy użyciu innych ludzkich biomateriałów
5.3.3 Sprawozdania z badań farmakokinetycznych u ludzi
5.3.3.1 Zdrowe PK Temat i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania
5.3.3.2 PK pacjent i początkowe Tolerancja Badanie Sprawozdania
5.3.3.3 Raporty czynnika wewnętrznego PK Study
5.3.3.4 Raporty zewnętrzna Factor PK Study
5.3.3.5 Populacja PK Study Raporty
5.3.4 Raporty z badań na ludziach farmakodynamiczne
5.3.4.1 Zdrowe PD Temat i PK / PD Study Raporty
5.3.4.2 PD pacjenta i PK / PD badań, o
5.3.5 Raporty skuteczności i bezpieczeństwa Studies
5.3.5.1 Raporty badań w kontrolowanych badaniach klinicznych istotne dla wnioskowanego wskazania
5.3.5.2 Raporty studyjne niekontrolowanych badaniach klinicznych Odsyłacze
5.3.5.3 Sprawozdania z analiz danych pochodzących z więcej niż jednego badania, włączając każdą zbiorczą analizę, metaanalizy, i analizę pomostową
5.3.5.4 Inne sprawozdania z badań klinicznych
5.3.6 Sprawozdania z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu
W przypadku produktów, które obecnie są wprowadzane do obrotu, raporty, które podsumowują doświadczenia marketingowego (w tym wszystkich istotnych uwag dotyczących bezpieczeństwa) powinno być dołączone.
5.3.7 Formy przypadku i lista poszczególnych pacjentów (gdy przedłożone)
Formularze przypadków chorobowych i lista danych poszczególnych pacjentów, które są opisane jako załączników w ICH lub WHO badanie kliniczne raport wytyczne powinny być umieszczone w tej sekcji, gdy przedłożone w tej samej kolejności co sprawozdania z badań klinicznych i indeksuje badaniami.
5.4 Piśmiennictwo
Kopie dokumentów referencyjnych, w tym ważnych opublikowanych artykułów, Oficjalne minut konferencyjnych, lub inne wytyczne regulacyjne lub porady powinny być dostarczone tutaj. Obejmuje to kopie wszystkich cytowanych w Przeglądzie Klinicznej, oraz kopie ważnych przytoczonych w Podsumowaniu klinicznym lub w poszczególnych raportów technicznych, które zostały przewidziane w module 5, Tylko jeden egzemplarz każdego odniesienia powinien on pod warunkiem. Kopie referencji, które nie są zawarte tutaj powinny być natychmiast dostępne na zamówienie.
dodatek 1
Zalecenia dotyczące prowadzenia i oceny porównawcze profile rozpuszczania
Pomiary rozpuszczalności obu FPP (np. testowego i odniesienia (komparator) lub dwóch różnych mocach) Należy w tych samych warunkach testowych. Co najmniej trzech punktach czasowych (wykluczone zera) powinno być dołączone, na punktach czasowych, zarówno w odniesieniu do (komparator) i badany produkt jest taki sam. Okresy pobierania próbek powinien być krótki, z naukowego punktu widzenia porównania profili (np. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minuty). 15-minutowy czas jest krytyczny punkt w celu określenia, czy produkt jest bardzo szybkiego rozpuszczania oraz określenie, czy f2 należy obliczyć. Przez dłuższy FPP uwalnianiu, na punktach czasowych należy ustawić na pokrycie całego trwania oczekiwanego uwolnienia, np. 1, 2, 3, 5 i 8 godzina dla uwolnienia 12-godzinnym i inne interwały testowe do dłuższego czasu trwania uwalniania.
Badania powinny być wykonywane co najmniej w trzech mediów obejmujący zakres fizjologiczny, w tym pH 1.2 kwas chlorowodorowy, pH 4.5 buforu i pH 6.8 bufor. bufory Międzynarodowy Farmakopei są zalecane; Inne bufory farmakopei o tej samej pojemności, pH i są przyjmowane. Woda może być uważana za dodatkową nośnika, zwłaszcza gdy API jest niestabilny w buforowane do tego stopnia, że dane są bezużyteczne.
Jeśli oba testy i odniesienie (komparator) produkty wykazują więcej niż 85% rozpuszczanie w 15 minuty, profile są uważane za podobne (wymagane żadne obliczenia). Inaczej:
▪ Podobieństwo profili rozpuszczalności wynikające porównawczych należy obliczyć stosując następujące równanie, które definiuje współczynnik podobieństwa (fa2):
fa2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (RT-TT) 2] -0,5 × 100}
gdzie RT oraz TT są średnią procent API rozpuszczono w odniesieniu (komparator) i badany produkt, odpowiednio, w każdym punkcie czasowym. fragment f2 wartość pomiędzy 50 i 100 Sugeruje to, że dwa profile uwalniania są zbliżone.
▪ Maksymalnie jednym punkcie czasowym należy uznać za 85% rozpuszczania referencyjnych (komparator) Produkt został osiągnięty. W przypadku, gdy 85% rozpuszczania nie można osiągnąć ze względu na słabą rozpuszczalność API, rozpuszczanie powinno być prowadzony do asymptoty (Płaskowyż) zostało osiągnięte.
▪ Przynajmniej 12 Jednostki powinny być stosowane do oznaczania każdego profilu. Średnie wartości rozpuszczalności mogą być wykorzystane do oszacowania współczynnika podobieństwa, f2. Aby korzystać oznaczają dane, procentowy współczynnik zmienności w pierwszym punkcie czasu powinna wynosić nie więcej niż 20% oraz w innych punktach czasowych powinno być nie więcej niż 10%.
▪ produkty Kiedy opóźnionym uwalnianiu (np. dojelitowe powlekane) są porównywane, zalecane warunki średnio kwasu (pH 1.2) dla 2 godziny i pH buforu 6.8 średni.
▪ Przy porównywaniu przedłużonym uwalnianiu kapsułki koralikami, gdzie różne zalety zostały osiągnięte jedynie poprzez dobór liczby kulek zawierających API, jeden warunek (Zwykle warunkiem uwolnienia) wystarczy.
▪ powierzchniowo czynnych powinno się unikać porównawczych testów rozpuszczania. Stwierdzenie, że API nie jest rozpuszczalny w jakimkolwiek z nośników nie jest wystarczająca i profile w nieobecności środka powierzchniowo czynnego powinno być zapewnione. Uzasadnieniem wyboru i stężenie surfaktantu powinno być zapewnione. Stężenie środka powierzchniowo czynnego powinno być takie, że zdolność dyskryminująca testu nie ulega pogorszeniu.
REFERENCJE:
ICH Wspólne techniczne Referencje dokumentu (http://www.ich.org)
1. I M4 – Organizacja Wspólnego Dokumentu Technicznego dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi (2016)
2. I M4E(R2) – Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi: Skuteczność (2016)
3. I M4Q(R1) – Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi: Jakość (2002)
4. I M4S(R2) – Wspólny Dokument Techniczny dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi
Posługiwać się: Bezpieczeństwo (2002)
Wskazówki jakościowe ICH
1. I Q1a(R2) – Stabilność Testowanie nowych substancji leku i Produktów (2003)
2. Testowanie stabilności ICH Q1B: Zdjęcie stabilność testowania substancji nowy lek i Produktów (1996)
3. I q1D – Bracketing i macierzowe wzory dla stabilności testowania substancji nowy lek i
Produkty (2002)
4. I Q1E – Ocena dla stabilności Danych (2003)
5. ICH Q2(R1) – Walidacja metod analitycznych: Tekst i metodologia (2005) [Łączy poprzednich wytycznych Q2a i Q2B]
6. I Q3A(R2) – Zanieczyszczenia w nowych substancji leków (2006)
7. I Q3B(R2) – Zanieczyszczenia w nowy lek Produktów (2206)
8. I Q3C(R6) – zanieczyszczenia: Wytycznymi do pozostałości rozpuszczalników Q3C(2016)
9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Jakości Produktów Biologicznych [nie potrzebne MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne]
10. I Q6A – specyfikacje: Procedury testowe i kryteria przyjmowania substancji nowy lek i nowy lek Produktów: Substancje chemiczne (1999)
11. ICH Q6B Specyfikacji: Procedury badawcze i kryteria odbioru przypadku biotechnologicznych / Biologicznej
Produkty (1999) [nie potrzebne MultiSource (rodzajowy) produkty farmaceutyczne]
Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia
1. Wytyczne dotyczące opakowań dla produktów farmaceutycznych w: WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Czterdzieści trzeci raport. Genewa, Światowa Organizacja Zdrowia, 2002
( WHO Technical Report Series, Nie. 902), Załącznik 9
2. Badanie trwałości substancji czynnych i gotowych produktów farmaceutycznych w: WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Czterdzieści trzeci raport. Genewa,
Światowa Organizacja Zdrowia, 2009 (WHO Technical Report Series, Nie. 953), Załącznik 2. [Razem z
2015 Aktualizacja tabeli Stabilność Warunki WHO państw członkowskich według regionów]
3. Wytyczne dotyczące składania dokumentacji dla MultiSource (rodzajowy) Gotowy produkt farmaceutyczny (FPP): jakość części, W WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych. Czterdzieści trzeci raport. Genewa, Światowa Organizacja Zdrowia, 2012 (WHO Technical Report Series, Nie. 970), Załącznik 4
4. Wiele źródeł (rodzajowy) produkty farmaceutyczne: wytyczne dotyczące wymogów rejestracyjnych w celu ustalenia wymienność, W WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych: Raport czterdzieści dziewiąta. . Światowa Organizacja Zdrowia, 2015 (WHO Technical Report Series, Nie. 992), Załącznik 7.
5. Wytyczne dotyczące wyboru produktów farmaceutycznych porównawczy do oceny równoważności wymiennym MultiSource (rodzajowy) Produkty w komisji ekspertów WHO dotyczące specyfikacji dla
Preparaty farmaceutyczne: Raport czterdzieści dziewiąta. Światowa Organizacja Zdrowia, (WHO Technical
Seria raport, Nie. 992), Załącznik 8 2015
6. Poradnik dla organizacji prowadzących badania biorównoważności in vivo (rewizja), W WHO ds specyfikacji do preparatów farmaceutycznych: raport pięćdziesiąty.
7. WHO Technical Report Series, Nie. 996, Załącznik 9, 2016
Szablony Światowa Organizacja Zdrowia
Szablony jakości
1. Ogólne podsumowanie jakości – opis (QoS PD)
2. Podsumowanie informacji o jakości (QIS)
Szablon biorównoważności
1. Biorównoważności formularz informacyjny szlak (TIF)
2. Biowaiver Formularz (BAF)
3. Odnieść się do wytycznych WHO dla biodostępności i biorównoważności studiów i WHO
Szablon na Bio zrzeczenie]
Szablony etykietowania
1. Ulotka dla pacjenta - Szablon
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Szablon
3. Szablon etykietowanie
ZAŁĄCZNIK A: Oznakowanie produktów PORADNIK
Wytyczne i szablony do znakowania produktów opiera się na wytycznych NAFDAC Oznakowanie szablon dla ulotce dla pacjenta,
Moduł 1.3.1 Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)
Format dokumentu ChPL ma być zgodny z szablonem NAFDAC ChPL. Informacje te powinny być dostarczone w języku angielskim.
Patrz NAFDAC Orientacji ChPL
Użyj NAFDAC ChPL szablon
Moduł 1.3.2 Ulotka informacyjna pacjenta
Format PIL ma być zgodny z szablonem NAFDAC PIL. Informacje te powinny być przedstawione w języku angielskim
Patrz NAFDAC Orientacji PIL
Użyj NAFDAC PIL szablon
Moduł 1.3.3 pojemnik do etykietowania (Wewnętrznego i zewnętrznego Etykiety)
Opakowanie pierwotne i wtórne musi zawierać następujące informacje w czytelny, zrozumiały i nieusuwalny. Informacje powinny być podane w języku angielskim.
Kontener Oznakowanie ma być zgodny z szablonem WHO.
Patrz NAFDAC Orientacji Label
ZAŁĄCZNIK B: SZABLONY
Patrz NAFDAC Szablony adresem
Ogólne podsumowanie jakości - Dokumentacja produktu (QoS PD)
Podsumowanie informacji o jakości (QIS)
ZAŁĄCZNIK C: ZARZĄDZANIE APLIKACJAMI i standardowymi procedurami operacyjnymi
Dla produktów farmaceutycznych, które zostały wstępnie zakwalifikowani przez Światową Organizację Zdrowia, Rejestracja będzie poprzez procedurę Collaborative przyspieszonej rejestracji leków i szczepionek WHO wstępnie zakwalifikowany.
Jak dla innych produktów, w tym tych dla szczególnych lub zaniedbanych chorób tropikalnych, wymagana będzie kompletna aplikacja.
1.4 ZASADY OGÓLNE DOTYCZĄCE ZGŁOSZEŃ
Oddzielny nakładania jest wymagana dla każdego produktu. W celu doprecyzowania, jedna aplikacja może zostać złożone w odniesieniu do produktów zawierających te same substancje czynne i taką samą wytrzymałość wykonane przez tego samego producenta w tym samym miejscu wytwarzania, do tych samych właściwościach i formy dawkowania, ale różniące się tylko w rozmiarach opakowań lub opakowań. Z drugiej strony, osobne wnioski należy składać w odniesieniu do produktów, które zawierają tę samą substancję czynną(s) ale z różnych soli, inna siła, Postać dawkowania i zastrzeżona marka lub nazwa.
1.4.1 Klasy Applications
Wnioski powinny być zaklasyfikowane do trzech (3)
• Nowe aplikacje
• Przedłużenie aplikacji (to znaczy, rejestracja)
• Zmiana Applications ( to znaczy, zarejestrowanego produktu )
1.4.2 Nowe aplikacje
Wnioski o rejestrację produktu farmaceutycznego albo przekazanym do dyrektora generalnego NAFDAC i kopia rejestracji i Regulatory Affairs Director Dyrekcję przyznawania zezwoleń na rynku. W uzupełnieniu do dokumentacji przedłożonej, Wnioskodawca dostarcza:
ja. Plik mistrz miejscu w zakładzie, w którym produkt został wyprodukowany. (złożone w Module 3)
ii. Dla ROZWIĄZYWANIE i produktów innowator plan nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii powinny być składane. (Zgłoszony w Module 1.2.8 (PSUR).
1.4.3 Wnioski o przedłużenie rejestracji
Wnioski o przedłużenie rejestracji powinno być dokonane co najmniej 3 miesięcy przed wygaśnięciem istniejącego rejestracji i postępuje zgodnie z „Wytycznymi w sprawie odnowienia Podmiot licencja na
Produkt farmaceutyczny”
1.4.4 Wniosek o zmianę zarejestrowanego produktu
Wnioski o zmianę do zarejestrowanego produktu musi być wykonana zgodnie z wymaganiami „NAFDAC
Zmienności Wytyczne”
1.5 Złożenie wniosku
Wnioski o rejestrację produktów na dopuszczenie do obrotu dokonuje się NAFDAC. W przypadku produktów przeznaczonych do dopuszczenia do obrotu w danym kraju, wniosek powinien być wysłany do Szefa NMRA w tym kraju.
1.6 OPŁATY APLIKACJI
Opłaty aplikacyjne powinny być płatne dla każdego złożonego wniosku. -To będzie jak za zatwierdzoną taryfą NAFDAC.
Inni mogą być pobierane przez różne MRA krajów jak wymaga ich ustawodawstwo.
1.8 harmonogramy
Kompletne wnioski o przyspieszonym rejestracji (Lokalnie produkowane i tylko Leki priorytetowe), Post Zatwierdzenie Variation i Odnowienie rejestracji zostanie zrealizowane w terminie 90 dni roboczych od otrzymania aplikacji. Zakończenie nowe wnioski będą rozpatrywane w ciągu 12 miesięcy od otrzymania wniosku. Wnioskodawca będzie zobowiązany dostarczyć wszelkie wymagane dodatkowe dane zasięgu 6 miesięcy.
W przypadku, gdy wymagany jest dodatkowy czas, formalny wniosek musi zostać złożony.
1.9 Wycofanie wniosku
Jeżeli wnioskodawca nie przedstawi odpowiedzi zapisywane na zapytania w 6 miesięcy od daty ich wydania, zostanie uznane, że wnioskodawca wycofał wniosek lub jeśli kwerendy zostały wznowione po raz drugi, a wnioskodawca zapewnia satysfakcjonujące odpowiedzi, produkt zostanie zdyskwalifikowany, a wniosek zostanie odrzucony. Wnioskodawca będzie zobowiązany do zastosowania na nowo.
1.10 WAŻNOŚĆ REJESTRACJI
Rejestracja produktu farmaceutycznego są ważne przez pięć (5) lat, chyba że inaczej zawieszone lub odwołane przez NAFDAC, lub wycofany przez wnioskodawcę.
1.11 ODWOŁANIA
Każda osoba pokrzywdzona decyzją w odniesieniu do każdego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu farmaceutycznego może w ciągu dwóch (2) miesięcy od daty zawiadomienia o decyzji, składać oświadczenia na piśmie i przesłać NAFDAC dodatkowe dane na poparcie odwołania.
Dokumentacja wspierająca wniosek producenta, aby odwołać się od decyzji regulacyjnych jest umieszczony w module 1.1.5 z CTD.
1.1.5 z CTD.
Szablony jakości
Szablon biorównoważności
2. Biowaiver Formularz ( BAF )
Szablony etykietowania
3. Szablon Label NAFDAC
Szablony administracyjne
[1] Określenie „złożony FPP” obejmują sterylne, Produkty inhalator odmierzonej, Suche produkty inhalatora proszkowego i systemów dostarczania przezskórnego. Inne szczególne produkty pod „skomplikowanej” obejmują FPP lopinawiru / rytonawiru tabletki FDC i FDC zawierających rifampicynę lub artemizyny.
NASTĘPNY KROK?
Powyższe stanowi jedynie przegląd a nie w jakikolwiek sposób stanowi porady prawnej. Czytelnicy powinni uzyskać szczegółowe wskazówki zawodowe.
O LEX ARTIFEX LLP
Lex Artifex LLP, firma handlowa i kancelaria w Nigerii, jest oknem dla producentów, eksporterzy, i dystrybutorzy regulowanych produktów żywnościowych i leków poszukujących licencji w Nigerii i poszukujących dostępu do rynku Nigerii. Jesteśmy one-stop shop dla zgodności i należytej staranności usługi prawne w Nigerii. Zapewniamy klientom poradnictwa prawnego na każdym etapie procesu handlowego i poza nią.
Aby dowiedzieć się więcej o Żywności lex Artifex LLP & Narkotyk (fa&re) Helpdesk i jak możemy zaoferować Państwu w reprezentacji Nigerii, napisz: lexartifexllp@lexartifexllp.com; połączenie +234.803.979.5959.
