Diretrizes para o registo dos produtos farmacêuticos na Nigéria

Diretrizes para o registro de produtos farmacêuticos na Nigéria

DIRETRIZES DE QUALIDADE PARA O REGISTRO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS NA NIGÉRIA

Lex Artifex LLP, um negócio e comercial escritório de advocacia na Nigéria, introduziu o Food & Droga (F&D) Helpdesk para ajudar as pessoas e empresas envolvidas na fabricação, distribuição, exportação e importação de alimentos regulamentados e drogas no cumprimento dos requisitos estabelecidos pela Agência Nacional para a Food and Drug Administration e Controle da Nigéria ("NAFDAC"). Esta publicação fornece as diretrizes de qualidade para o registro de produtos farmacêuticos na Nigéria.

 

CUSTO DE REGISTRO NAFDAC

Para obter informações sobre as tarifas aplicáveis ​​e os custos de alimentos e registro de medicamentos na Nigéria, contacte-nos com a descrição ou a imagem do produto específico(s) pretende efectuar o registo, e nós enviaremos as estimativas de custo para você. E-mail em lexartifexllp@lexartifexllp.com, Whatsapp +234 803 979 5959.

AS DIRETRIZES

Esta publicação fornece orientação para a preparação de submissão regulatória para o Registo de Medicamentos de Uso Humano na Nigéria, em linha com o formato amplamente aceito e requisitos comuns alcançados através dos processos do Conselho Internacional de Harmonização (Eu) do requisito regulamentar para o registro de medicamentos para uso humano.

Em particular, o documento procura alinhar exigência da Agência para regulamentar apresentação para o registro de medicamentos para uso humano com acionamento harmonização na Comunidade Económica dos Estados Oeste Africano ancorado pela Organização de Saúde do Oeste Africano (OUT).

Assim sendo, a introdução deste documento acabará por ajudar na seguinte;

• Preparação de regulamentar apresentação de produtos farmacêuticos, fornecendo orientações sobre a organização e formatação do dossier do produto.

• A adopção do Documento Técnico Comum (CTD) tal como desenvolvido através dos processos ICH e adoptado pela Organização Mundial de Saúde no programa de pré-qualificação da OMS e pela Organização de Saúde da África Ocidental na promoção da harmonização dos requisitos regulamentares para o registo de medicamentos para uso humano·

• Promoção da harmonização regulamentar em Estados Membros da CEDEAO;

• Colaboração e compartilhamento de informações entre medicamentos agências reguladoras Prestação de orientação sobre outros requisitos técnicos e gerais

• Elaborar sobre requisitos para ingredientes farmacêuticos ativos (API) e os produtos farmacêuticos acabados;

• Facilita a facilidade de apresentação e avaliação;

• maior acesso a medicamentos essenciais de qualidade;

• Promoção de um sistema de regulação mais transparente

LISTA DE ABREVIAÇÕES

AUXILIA	Síndrome da Imuno-deficiência Adquirida
API	Ingrediente farmacêutico ativo
APIMF	Active File Mestre Pharmaceutical Ingredient
.ATC	Anatômica terapêutica e Classificação Chemical
MOBILE	Certificado de conformidade emitido pela Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM)
CPP	Certificado de Produtos Farmacêuticos
CTD	Documento Técnico Comum
DMF	Drug Master File
CEDEAO	Comunidade Económica dos Estados Oeste Africano
FPP	Produtos farmacêuticos acabados
GMP	Boas Práticas de Fabricação
VIH	Vírus da imunodeficiência humana
Eu	Conselho Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registro de medicamentos para uso humano
POUSADA	Denominação Comum Internacional-Proprietary
MA	Autorização de mercado
NCE	Entidades Químicas Novas
NMRA	Autoridade Nacional Reguladora de Medicamentos
OTC	Medicamentos de balcão
PIL	Folheto Informativo
POM	Os medicamentos sujeitos a receita médica
RCM	Resumo das Características do Medicamento
OUT	Organização de Saúde Oeste Africano
QUEM	Organização Mundial da Saúde

 

PRINCÍPIOS GERAIS PARA A APRESENTAÇÃO DO PEDIDO DE REGISTO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS NA NIGÉRIA

Língua

• Os pedidos de produtos que buscam autorização de comercialização deve ser apresentado em Inglês.

• Nos casos em que existe a necessidade de traduzir um documento de sua língua original para Inglês, a precisão das traduções é da responsabilidade do requerente e as traduções serão autenticados por um especialista certificado no país de origem.

Apresentação de dados

• Dossiers devem ser submetidas em formato electrónico e devem seguir o formato CTD. pastas separadas deve ser criado para os diferentes módulos e sub-pastas para as diferentes seções do CTD dentro de cada módulo. Os documentos devem ser enviados em formato PDF pesquisável com exceção do QIS que deve estar no MS Word.

Referências e Textos

tal como desenvolvido através dos processos ICH e adoptado pela Organização Mundial de Saúde no programa de pré-qualificação da OMS e pela Organização de Saúde da África Ocidental na promoção da harmonização dos requisitos regulamentares para o registo de medicamentos para uso humano·. A última edição de qualquer fonte de referência, especificando deve ser utilizado o ano de publicação.

Referências e Textos · As normas internacionais para citação de referências em qualquer parte do dossiê devem ser seguidas, Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE).

Referências e Textos · As normas internacionais para citação de referências em qualquer parte do dossiê devem ser seguidas. Onde necessário, especialmente para métodos analíticos, as especificações e procedimentos, cópias das porções relevantes da fonte de referência(s) deve ser inclui.

Referências e Textos · As normas internacionais para citação de referências em qualquer parte do dossiê devem ser seguidas.

Para facilitar a preparação da PD, estas orientações são organizadas de acordo com a estrutura do documento técnico comum ICH - qualidade (M4Q) diretriz.

O texto do M4Q (CTD-Q) guideline foi corrigido na íntegra nessas diretrizes texto em negrito, com pequenas modificações para acomodar terminologia NAFDAC e incluir determinado texto que seria apropriado para produtos farmacêuticos, notavelmente:

uma) “Fármaco” é substituído por “ingrediente farmaceuticamente activo” ou “API”

b) “Medicamento” é substituído por “produto acabado farmacêutico” ou “FPP”.

c) “Aplicação” é substituído por “dossier produto” ou “PD”.

d) “Produto de combinação” é substituído por “combinação de dose fixa” ou “FDC”.

orientação adicional por NAFDAC que é derivado das Diretrizes da OMS sobre a apresentação de documentação para uma multisource (genérico) produto final, seguindo o negrito texto reproduzido da M4Q (CTD-Q) diretriz (2), é impresso em texto normal para torná-lo facilmente distinguíveis do texto ICH e está incluído para fornecer mais clareza nas expectativas da NAFDAC para o conteúdo do PD. Esta abordagem se destina a facilitar a identificação e origem do texto nestas diretrizes (i.e. do ICH ou da OMS).

O conteúdo destas diretrizes devem ser lidas em conjunto com as informações descritas na outra existente documentos e diretrizes de referência ICH OMS ou. A qualidade dos produtos de várias origens APIs existentes e correspondentes não deve ser inferior a novas APIs e inovador (comparador) FPPs. Assim sendo, os princípios das diretrizes da ICH que são referenciados ao longo deste documento e em outras diretrizes da OMS pode igualmente aplicar-se a APIs existentes e produtos de várias origens.

A literatura científica podem ser adequadas para satisfazer os requisitos para algumas das informações ou parâmetros descritos nestas orientações (por exemplo. qualificação de impurezas identificadas especificados). além disso, os requisitos descritos em certas secções pode não ser aplicável para a API proposto ou FPP. Nestas situações, um resumo ou a referência completa para a literatura científica devem ser fornecidas, ou a não aplicabilidade da informação requerida deve ser claramente indicado com uma nota explicativa que acompanha.

Orientação sobre o formato

As recomendações descritas nas Diretrizes da OMS arquivamento orientação geral sobre a apresentação da documentação para uma multisource (genérico) produto final: formato geral: preparação de dossiers de produtos no formato comum documento técnico deve ser seguido para o formato e apresentação do PD.

Pode haver uma série de casos em que a repetição de seções podem ser considerados adequados. Sempre que uma seção é repetido, deve ficar claro que a secção refere-se através da criação de um título de distinção entre parênteses após o M4Q (CTD-Q) título guideline, por exemplo. 3.2.S substância droga (ou API) (nome, fabricante A).

A seguir, são recomendações para a apresentação das informações no módulo de qualidade para diferentes cenários que podem ser encontrados:

• A parte aberta (informações não-proprietária) de cada APIMF deve ser sempre incluído em sua totalidade no PD, como anexo ao 3.2.S.

• Para um FPP contendo mais do que uma API, uma seção completa “3.2.S” deve ser prevista uma API, seguida por outra seção completa “3.2.S” para cada uma das outras APIs.

• Para uma API de múltiplos fabricantes, uma seção “3.2.S” completo deve ser fornecido para a API de um fabricante, seguida por outra seção completa “3.2.S” para a API de cada um dos outros fabricantes de API.

• Para uma FPP com vários pontos fortes (por exemplo. 10, 50, 100 mg) uma seção “3.2.P” completo deve ser fornecido com a informação para os diferentes pontos fortes fornecidos dentro das subseções. Uma cópia completa do PD deve ser fornecido para cada força FPP.

• Para um FPP com múltiplos sistemas de recipiente de fechamento (por exemplo. garrafas e blisters de dose unitária) uma seção “3.2.P” completo deve ser fornecido com a informação para as diferentes apresentações realizadas dentro dos subseções.

• Para vários FPPs (por exemplo. comprimidos e um produto parentérica) um processo separado é necessário para cada FPP.

• Para um FPP fornecido com diluente de reconstituição(s) uma seção “3.2.P” completo deve ser fornecido para a FPP, seguido pela informação sobre o diluente(s) em uma parte separada “3.2.P”, como apropriado.

• Para uma seção co-empolado FPP completa “3.2.P” devem ser fornecidos para cada produto.

Estrutura do formato CTD

Informações dentro da CTD está organizado em uma série de documentos estruturados, que por sua vez são organizados em módulos. A Organização orientação M4 das perguntas e respostas do Documento Técnico Comum e ICH Gerais fornece a definição de um documento e orientação sobre Sumário (ToC) formatação, referência cruzada dentro do CTD e para paginação de documento, a segregação e a secção de numeração.

MESA 1: TÍTULOS seção principal no documento técnico comum (CTD) FORMATO

Número	Título e Seção principais rubricas
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.UMA	Módulo 1: Informação administrativa e produtos Carta de apresentação Índice (módulos 1 para 5) Informações do aplicativo informação do produto Resumos regionais Revisão de documentos electrónicos Amostra do produto(s) (se estiver disponível no momento da submissão) Apêndice
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Módulo 2: Documento Técnico Comum (CTD) resumos Tabela de Conteúdos CTD (módulos 2 para 5) CTD Introdução Resumo Geral da Qualidade Resumo não clínico Visão geral clínica Nonclinical Escrito e tabulados Resumos Resumo clínico
3.1 3.2 3.3	Módulo 3: Qualidade Índice de Módulo 3 Corpo de Dados Referências de literatura
4.1 4.2 4.3	Módulo 4: Relatórios de estudos não clínicos Não é necessário para Índice de Módulo 4 produtos genéricos Relatórios de Estudos Referências de literatura
5.1 5.2 5.3 5.4	Módulo 5: Relatórios de Estudos Clínicos bioequivalência ou Índice de Módulo 5 Biodispensa necessário para genéricos como aplicável Formato tabelar de todos os estudos clínicos Relatórios de Estudos Clínicos Referências de literatura

MÓDULO 1 (Informações administrativas e PRODUTOS)

1.0 Carta de apresentação:

Referências e Textos · As normas internacionais para citação de referências em qualquer parte do dossiê devem ser seguidas. A carta deve indicar claramente o que está sendo submetido, incluindo referência à carta de solicitação (se aplicável) e uma breve descrição do pacote.

Referências e Textos · As normas internacionais para citação de referências em qualquer parte do dossiê devem ser seguidas.

· Qualquer documento regulatório com referência cruzada deve ser claramente indicado na carta de apresentação, e as seguintes informações devem ser incluídas:

• Tipo de aplicação, especificar se nova, renovação ou variação;

• número do pedido NMRA (emitido pela NMRA);

• Data de autorização regulamentar se for o caso.

• Marca, DCI, dosagem, apresentação, forma de dosagem;

• Nome do fabricante

• Nome do candidato

• Número de amostras submetidas

Uma carta de apresentação da amostra é fornecida no Anexo B: FORMAS

1.1 Tabela de conteúdos do módulo de aplicação, incluindo 1 (módulo 1-5)

A Tabela de Conteúdos (ToC) para todo o dossier regulamentar deve ser colocado nesta seção. Ela deve listar todos os documentos incluídos no Modules 1-5. Uma TOC específico do módulo é incluído com cada módulo.

1.2 informações do aplicativo

1.2.1 Carta de candidatura

1.2.2 Formulário de registro

1.2.3 Certificado de incorporação

1.2.4 Procuração

1.2.5 Declaração autenticada do requerente. (O requerente deve declarar que as informações apresentadas são verdadeiras e corretas. Informações sobre o nome, posição e a assinatura do requerente, indicações de produto devem ser fornecida na declaração autenticada e deve ser datado, assinado e carimbado por um notário público)

1.2.6 Procuração Acordo / Contract Manufacturing

1.2.7 Certificado de Produtos Farmacêuticos

1.2.8 Certificado de Boas Práticas de Fabricação

1.2.9 Autorização de fabrico

1.2.10 Evidência de Registro de Marcas

1.2.11 Licença Anual do Superintendente Farmacêutico à Prática

1.2.12 Certificado de Registro e Retenção das instalações

1.2.13 Evidência de comercialização anterior Autorização (Se aplicável)

1.2.14 Carta Convite de Inspeção GMP

1.2.15 Cópia do Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia (onde aplicável)

1.2.16 Carta de acesso para APIMF(s) (onde aplicável)

1.2.17 Biodispensa Request em relação ao estudo de biodisponibilidade BCS baseada em realização

1.2.18 Biodispensa pedido em relação à realização de estudo de biodisponibilidade força adicional

1.3. informação do produto

1.3.1. Resumo das Características do Medicamento (RCM)

Uma cópia do Resumo das Características do Medicamento (RCM) está a ser colocado nesta secção. Quando as revisões são solicitados durante o curso de uma avaliação, uma versão anotada do RCM revisto é necessária. As anotações devem identificar todas as alterações feitas, tanto em relação ao último RCM aprovados ou em resposta a um pedido feito pela autoridade reguladora.

1.3.2. Marcação (exterior & etiqueta interior)

· Qualquer documento regulatório com referência cruzada deve ser claramente indicado na carta de apresentação, incluindo as etiquetas exteriores e interiores, devem ser fornecidos nesta seção.

· Qualquer documento regulatório com referência cruzada deve ser claramente indicado na carta de apresentação, As formas de dosagem e diluentes reconstituição.

· Qualquer documento regulatório com referência cruzada deve ser claramente indicado na carta de apresentação, uma versão anotada do rótulo revisto talvez solicitado, e devem ser colocados nesta secção.

1.3.3. Folheto (também conhecido como informação do paciente PIL)

· Qualquer documento regulatório com referência cruzada deve ser claramente indicado na carta de apresentação (PIL) está a ser colocado nesta secção.

1.4. Resumos regionais

1.4.1. Formulário de Informações de teste de bioequivalência (TIF)

1.4.2. Resumo Qualidade da Informação (QIS)

1.5. Revisão de documentos electrónicos

• As versões eletrônicas de aplicativos são incentivados tanto na pesquisável Portable Document Format (PDF). Este documento eletrônico devem ser salvas em um CD-ROM. Todos os meios electrónicos apresentados para apoiar o documento reguladora de medicamentos deve ser colocado nesta seção

1.6. amostras

tal como desenvolvido através dos processos ICH e adoptado pela Organização Mundial de Saúde no programa de pré-qualificação da OMS e pela Organização de Saúde da África Ocidental na promoção da harmonização dos requisitos regulamentares para o registo de medicamentos para uso humano·. Por favor, note que a embalagem mock-up pode ser usado quando a embalagem final do produto não está disponível.

Módulo 2: Documento Técnico Comum (CTD) resumos

Módulo 2 inclui o seguinte 7 Seções. para multisource (genérico) produtos farmacêuticos, módulos 2.4-2.7 não são geralmente necessários.

2.1 Tabela de Conteúdos CTD (módulos 2-5)

2.2 CTD Introdução

2.3 Resumo Geral da Qualidade

2.4 Resumo não clínico

2.5 Visão geral clínica

2.6 Nonclinical Escrito e tabulados Resumos

2.7 Resumo clínico

 

2.1 CTabela de Conteúdos TD (Módulo 2-5)

A tabela de conteúdo para o Módulo 2 para 5 devem ser fornecidas.

2.2 CTD Introdução

A introdução deve incluir o nome de propriedade, denominação comum ou nome comum da substância droga, Nome da empresa, forma de dosagem(s), força(s), via de administração, e indicação proposta(s). Deve descrever brevemente o conteúdo dos Módulos 2 para 5 com referências cruzadas apropriadas para eles.

2.3 Resumo Geral da Qualidade

O Resumo de qualidade geral (QOS) é um resumo que segue o escopo e o contorno do

Corpo de dados no módulo 3. A QoS é composta por uma secção de API (2.3.S), uma seção FPP (2.3.P), apêndices (2.3.UMA) e Informação Regional (2.3.R). O QOS não deve incluir informações, dados ou justificação que não foi já incluído no Módulo 3 ou em outras partes do CTD.

O modelo QOS-PD deve ser concluída seguindo a orientação nesta seção.

Consulte ICH M4Q (R1).

2.3. Por outro Substância

Para um produto de droga contendo mais do que uma substância de droga, as informações no módulo 2.3.S.1 para 2.3.S.7 deverá ser apresentado para cada substância droga, identificando claramente o nome da substância e fabricante no título de cada módulo.

2.3. S.1 Informação Geral (nome, fabricante)

Incluir informações de Módulo 3.2.S.1

2.3. S.2 Fabricação (nome, endereço físico, i.e., local)

Incluir informações de Módulo 3.2.S.2

Informações sobre o fabricante,

• Fornecer o nome, endereço e responsabilidade de cada fabricante, incluindo empreiteiros, e cada local de produção ou instalação propostos envolvidos no fabrico e testes.

• Uma breve descrição do processo de fabricação (Incluindo, por exemplo, referência a materiais de partida, etapas críticas, e reprocessamento) e os controlos que se destinam a resultar na produção de rotina e consistente de material(s) de qualidade adequada; isto pode ser apresentado como um diagrama de fluxo.

• Um fluxograma, tal como previsto na 3.2.S.2.2;

• Uma descrição da Fonte e Material de partida e matérias-primas de origem biológica utilizadas na fabricação da API, como descrito em 3.2.S.2.3;

• Destaque crítica intermediários de processo, como descrito em 3.2.S.2.4;

• Uma descrição de validação e / ou avaliação do processo, como descrito em 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Caracterização (nome, fabricante)

Um resumo da interpretação de dados relativos à estrutura e isomerismo, como descrito em

3.2.S.3.1, Deveria ser incluído.

Um resumo dos dados tabulados fornecida em 3.2.S.3.2, com representação gráfica, se for o caso devem ser incluídos.

2.3. Controlo S.4 de substância medicamentosa (nome, fabricante)

Um breve resumo da justificação da especificação(s), os procedimentos analíticos, e validação devem ser incluídos.

Especificação de 3.2.S.4.1 deve ser fornecida.

Um resumo tabulados do lote análises de 3.2.S.4.4, com representação gráfica onde apropriado, devem ser fornecidas.

2.3. S.5 padrões ou materiais de referência (nome, fabricante)

Imformação 3.2.S.5 (apresentação tabulados, onde apropriado) Deveria ser incluído.

2.3. Sistema de fecho do recipiente S.6 (nome, fabricante)

Uma breve descrição e discussão das informações, de 3.2.S.6 devem ser incluídos.

2.3. S.7 Estabilidade (nome, fabricante)

Esta secção deve incluir um resumo dos estudos realizados (condições, lotes, procedimentos analíticos) e uma breve discussão sobre os resultados e conclusões, as condições de armazenamento propostas, data de reteste ou prazo de validade, quando pertinente, como descrito em 3.2. S.7.1.

O protocolo de estabilidade pós-aprovação, como descrito em 3.2.S.7.2, Deveria ser incluído.

Um resumo tabulados da estabilidade resulta de 3.2.S.7.3, com representação gráfica onde apropriado, devem ser fornecidas.

2.3. P acabados Produtos Farmacêuticos

2.3. P.1 Descrição e Composição do Medicamento (nome, forma de dosagem) Imformação 3.2.P.1 devem ser fornecidas.

Composição de 3.2.P.1 devem ser fornecidas.

2.3. Desenvolvimento Farmacêutico P.2 (nome, forma de dosagem)

Uma discussão sobre as informações e dados de 3.2.P.2 devem ser apresentados.

deve ser fornecido um resumo tabulados da composição das formulações utilizadas em ensaios clínicos e uma apresentação de perfis de dissolução, quando pertinente.

2.3. P.3 Fabricação (nome, forma de dosagem) Imformação 3.2.P.3 deve incluir:

• As informações sobre o fabricante.

• Uma breve descrição do processo de fabricação e os controles que se destinam a resultar na produção de rotina e consistente de produtos de qualidade adequada.

• Um fluxograma, como fornecida sob 3.2. P.3.3.

• Uma breve descrição da validação e / ou avaliação do processo, como descrito em 3.2. P.3.5.

2.3. Controlo P.4 de Excipientes (nome, forma de dosagem)

Um breve resumo sobre a qualidade dos excipientes, como descrito em 3.2.P.4, Deveria ser incluído.

2.3. Controle P.5 do Medicamento (nome, forma de dosagem)

Um breve resumo da justificação da especificação(s), um resumo dos procedimentos analíticos e validação, e caracterização de impurezas devem ser fornecida.

Especificação(s) de 3.2.P.5.1 devem ser fornecidas.

Um resumo tabulados do lote análises fornecida sob 3.2.P.5.4, com representação gráfica onde apropriado deve ser incluído.

2.3. P.6 padrões ou materiais de referência (nome, forma de dosagem)

Imformação 3.2.P.6 (apresentação tabulados, onde apropriado) Deveria ser incluído.

2.3. P.7 Sistema de fecho do recipiente (nome, forma de dosagem)

Uma breve descrição e discussão da informação em 3.2.P.7 devem ser incluídos.

2.3. Estabilidade P.8 (nome, forma de dosagem)

Um resumo dos estudos realizados (condições, lotes, procedimentos analíticos) e uma breve discussão sobre os resultados e conclusões dos estudos de estabilidade e análise de dados devem ser incluídos. Conclusões no que diz respeito às condições de armazenamento e vida de prateleira e, se aplicável, em uso deve ser dada as condições de armazenagem e vida de prateleira.

Um resumo tabulados da estabilidade resulta de 3.2.P.8.3, com representação gráfica onde apropriado, Deveria ser incluído.

O protocolo de estabilidade pós-aprovação, como descrito em 3.2.P.8.2, devem ser fornecidas.

2.3. apêndices

2.3. Informação Regional

2.4. Síntese não clínica

A Visão não clínicos devem fornecer uma análise global e integrada da informação no Módulo 4. Em geral, Visão geral não clínicos não deve exceder cerca 30 Páginas.

A Visão não-clínicos devem ser apresentados na seguinte seqüência:

• Visão geral da estratégia de ensaio não clínico

• Farmacologia

• Farmacocinética

• Toxicologia

• visão integrada e conclusões

• Lista de referências bibliográficas

A visão integrada e Conclusões deve definir claramente as características da farmacêutica em seres humanos, como demonstrado pelos estudos não clínicos e chegar a lógica, conclusões bem fundamentada de apoio à segurança do produto para a utilização clínica. Tomando a farmacologia, farmacocinética, e toxicologia resulta em conta, as implicações dos achados não clínicos para o uso humano segura da farmacêutica deve ser discutido (i.e., como aplicável para rotulagem).

I M4S (R2) Módulo 2.4 fornece orientação para o conteúdo da síntese não clínica. As informações não-clínica no Módulo 2.4 e Módulo 4 normalmente não é necessária para multisource (genérico) medicamentos. No entanto, em alguns casos, tais como mudanças no perfil de impurezas segurança, devem ser realizados os estudos de avaliação da segurança.

2.5 Visão geral clínica

A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados clínicos no Documento Técnico Comum. A síntese clínica necessariamente referem-se a dados de aplicativos fornecidos no resumo clínico abrangente, os relatórios de estudos clínicos individuais (I E3), e outros relatórios relevantes; mas deve apresentar primeiramente as conclusões e implicações de tais dados, e não deve recapitular-los.

Especificamente, Resumo clínico deve fornecer um resumo factual pormenorizado da informação clínica no CTD, e A síntese clínica deve fornecer uma discussão sucinta e interpretação destes resultados, juntamente com qualquer outra informação relevante (v.g., problemas de dados animal ou qualidade do produto pertinentes que pode ter implicações clínicas).

A síntese clínica devem ser apresentados na seguinte ordem:

Índice

2.5.1 Produto Fundamentação Desenvolvimento

2.5.2 Visão de Biofarmacêutica

2.5.3 Overview of Clinical Pharmacology

2.5.4 Visão de Eficácia

2.5.5 Visão de Segurança

2.5.6 Benefícios e riscos Conclusões

2.5.7 Referências de literatura

I M4E (R1) Módulo 2.5 fornece orientação para o conteúdo da síntese clínica.

Mó dulo 3: Qualidade

O módulo de Qualidade segue as explicações ilustrativas estrutura e que são descritas em ICH M4Q (R1). Somente texto é duplicada a partir do documento nos casos em que a ênfase é desejado.

3.1 Índice (Módulo 3)

O índice deve dar a localização de cada relatório de estudo no Módulo 3

3.2. S Corpo de Dados – Substância droga

As seguintes informações podem ser apresentadas como informação para a API conforme aplicável:

• Opção 1 – Confirmação do documento de pré-qualificação API

• Opção 2- Um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia (MOBILE)

• Opção 3 – Active File Mestre Pharmaceutical Ingredient (APIMF) procedimento

• Opção 4 - Todos os detalhes sobre o Produto Dossier

Para um produto de droga contendo mais do que uma substância de droga, as informações devem ser apresentadas para cada substância droga.

Quando for feita referência a um CEP, o requerente deve fornecer uma carta de acesso do titular do CEP. A carta de acesso deve ser fornecido no Módulo 1.2.16. Evidência da OMS Pré-qualificação também deve ser fornecido sob esta seção quando aplicável.

O requerente deve indicar claramente no início da seção API (no PD e no QOS-PD) como a informação sobre a API para cada fabricante API está sendo submetido. A informação API apresentado pelo fabricante requerente ou FPP deve incluir o seguinte de acordo com as opções usadas.

Opção 1: Confirmação do documento de pré-qualificação API.

Uma cópia completa da confirmação da documento API de pré-qualificação devem ser fornecidos no módulo 1, juntamente com a caixa de autorização devidamente preenchida em nome do fabricante FPP ou candidato.

O candidato deverá fornecer as seguintes informações no dossiê, com os dados resumidos na QOS-PD.

– 3.2. Propriedades S.1.3 Gerais - discussões sobre qualquer físico aplicável adicional e outras propriedades API relevantes que não são controlados por especificações do fabricante do API, por exemplo. solubilidades e polimorfos de acordo com a orientação nesta seção.

– 3.2. S.2 - se a esterilidade do FPP baseia-se no fabrico estéril do API em seguida dados sobre o processo de esterilização em conjunto com os dados de validação completo deve ser fornecida.

– 3.2. S.3.1 Elucidação da estrutura e outras características - estudos para identificar os polimorfos e distribuição de tamanho de partícula, onde aplicável, de acordo com a orientação nesta secção.

– 3.2.S.4.1 Especificação - as especificações do fabricante FPP incluindo todos os testes e os limites de especificações do fabricante do API e quaisquer outros testes e critérios de aceitação que não são controlados pelas especificações do fabricante do API, como polimorfos e / ou distribuição do tamanho de partícula.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedimentos analíticos e validação - quaisquer métodos utilizados pelo fabricante FPP além daquelas nas especificações do fabricante da API.

– 3.2. análise Batch S.4.4 - resultados de dois lotes de pelo menos escala piloto, demonstrar a conformidade com as especificações da API do fabricante da FPP.

– 3.2. S.5 padrões ou materiais de referência - informações sobre padrões de referência do fabricante da FPP.

– 3.2.S.7 Estabilidade - dados para suportar o período reteste se quer o período de reteste proposto é mais ou as condições de armazenamento são propostas a uma temperatura superior ou a humidade para que a API de pré-qualificado.

■ Opção 2: Certificado de Conformidade da Farmacopeia Europeia (MOBILE)

Uma cópia completa do CEP (incluindo anexos) devem ser fornecidos no módulo 1. A declaração de acesso para o CEP deve ser devidamente preenchido pelo titular do CEP em nome do fabricante FPP ou candidato à pré-qualificação da OMS de Medicamentos Programmed que se refere ao CEP.

além do que, além do mais, um compromisso por escrito deve ser incluído que o requerente informará NAFDAC no caso em que o CEP é retirado. Também deve ser reconhecido pelo requerente que a retirada do CEP exigirá consideração adicional dos requisitos de dados API para apoiar o PD. O compromisso escrito deve acompanhar a cópia do CEP no Módulo 1.

Juntamente com o CEP, o requerente deve fornecer as seguintes informações no dossiê, com os dados resumidos na QOS-PD.

• 3.2. Propriedades S.1.3 Gerais - debates sobre qualquer físico aplicável adicionais e outras propriedades relevantes da API que não são controlados pelo CEP e Ph.Eur. Monografia, por exemplo. solubilidades e polimorfos de acordo com a orientação nesta seção.

• 3.2. S.3.1 Elucidação da estrutura e outras características - estudos para identificar polimorfos (excepto onde o CEP especifica uma forma polimórfica) e distribuição de tamanho de partícula, onde aplicável, de acordo com a orientação nesta secção.

• 3.2. S.4.1 Especificação - as especificações do fabricante da FPP, incluindo todos os testes e os limites do CEP e Ph.Eur. Monografia e quaisquer outros testes e critérios de aceitação que não são controlados no CEP e Ph.Eur. Monografia, tal como polimorfos e / ou distribuição do tamanho de partícula.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. Os procedimentos analíticos S.4.3 e validação - para todos os métodos utilizados pelo fabricante FPP em adição aos do CEP e Ph.Eur. Monografia.

• 3.2. análise Batch S.4.4 - resultados de dois lotes de pelo menos escala piloto, demonstrar a conformidade com as especificações da API do fabricante da FPP.

• 3.2. S.5 padrões ou materiais de referência - informações sobre padrões de referência do fabricante da FPP.

• 3.2.S.6 sistema de recipiente fechado - especificações incluindo descrições e identificação de componentes de embalagem primária, excepto onde o CEP especifica um sistema de recipiente fechado e o requerente declara a intenção de utilizar o mesmo sistema de recipiente fechado.

• 3.2.S.7 Estabilidade - excepto quando o CEP especifica um período reteste que é o mesmo ou maior do que o proposto pelo requerente, e as condições de armazenagem são o mesmo ou a uma temperatura mais elevada e humidade do que os propostos pelo requerente.

No caso de APIs estéreis, dados sobre o processo para a esterilização da API, incluindo dados de validação devem ser incluídos no PD.

Opção 3: arquivo mestre ingrediente farmacêutico ativo (APIMF) procedimento

Todos os detalhes da química, processo de manufatura, controles de qualidade durante a fabricação e validação do processo para a API podem ser apresentadas como um APIMF pelo fabricante API

Em tais casos, a parte aberta (informações não-proprietária) precisa ser incluído em sua totalidade no PD como um anexo ao 3.2.S. além do que, além do mais, o fabricante recorrente ou FPP devem preencher os seguintes secções no PD e QOS-PD em completo acordo com as orientações fornecidas a menos que indicado de outra forma nas respectivas secções:

Informações gerais S.1.1-S.1.3

Fabricação S.2

Fabricante(s) S.2.1

Descrição do processo de fabrico e processo controla S.2.2

Controlos de passos críticos e intermediários S.2.4 Elucidação da estrutura e outras características S.3.1

impurezas S.3.2

Controle da API S.4.1-S.4.5

normas ou materiais de referência S.5

S.6 sistema de recipiente fechado

Estabilidade S.7.1-S.7.3

É da responsabilidade do requerente para garantir que o APIMF completa (i.e. ambos abertos parte do requerente e parte restrita do fabricante da API) é fornecido para NAFDAC diretamente pelo fabricante API e que o requerente tenha acesso às informações relevantes na APIMF relativa ao fabrico atual da API.

Uma cópia da carta de acesso deve ser fornecido no Módulo PD 1. titulares APIMF pode usar a orientação fornecida para a opção “Todos os detalhes no PD” para a preparação das secções relevantes da Abra e partes de seus APIMFs restrito.

Referência também deve ser feita com as diretrizes APIMF em WHO Technical Report Series, Não. 948, Anexo 4 (4).

Opção 4: Detalhes completos no PD

As informações sobre as 3.2.S seções de ingredientes farmacêuticos ativos, incluindo informações completas sobre química, processo de manufatura, controles de qualidade durante a fabricação e validação do processo para a API, deverá ser apresentado no PD, conforme descrito nas seções posteriores destas diretrizes. O QOS-PD deve ser preenchido de acordo com a secção 3.1 destas Diretrizes.

3.2. S.1 Informação Geral (nome, fabricante)

3.2. S.1.1 Nomenclatura (nome, fabricante)

Informações sobre a nomenclatura da substância medicamento deve ser fornecido. Por exemplo:

• Recomendação Nome Comum Internacional (POUSADA);

• nome Compendial se relevante;

• Nome químico(s);

• Código da empresa ou laboratório;

• Outra denominação comum(s), v.g., nome nacional, Estados Unidos Nome Adoptado (USAN), Nome aceitado japonês (JAN); Nome Aprovado britânica (BAN), e Chemical Abstracts Service (CAS) número de registro.

Os nomes químicos listados devem ser consistentes com aqueles que aparecem na literatura científica e os que aparecem nas informações de rotulagem de produtos (por exemplo. no resumo das características do produto (RCM) e o folheto informativo, também conhecido como o folheto informativo (PIL)).

Onde existem vários nomes o nome preferido deve ser indicado.

3.2. Estrutura S.1.2 (nome, fabricante)

A fórmula estrutural, incluindo a estereoquímica relativa e absoluta, A fórmula molecular, e deve ser fornecida a massa molecular relativa.

Esta informação deve ser coerente com o previsto na seção 3.2. S.1.1. para APIs existentes como os sais da massa molecular da base livre ou ácido também deve ser fornecida.

3.2. Propriedades S.1.3 Gerais (nome, fabricante)

A estrutura, Fórmula molecular, peso molecular e fórmula estrutural são especificados. Os centros quirais se houver são identificados.

Esta informação pode ser usada no desenvolvimento de especificações, em FPPs formularem e nos testes para fins de libertação e estabilidade.

As propriedades físicas e químicas do API deve ser discutido, incluindo a descrição física, solubilidades em solventes comuns (por exemplo. agua, álcoois, diclorometano e acetona), perfil aquosa quantitativa solubilidade pH (por exemplo. 1,2-6,8 pH, Volume da Dose / solubilidade), polimorfismo, pH e valores de pKa, ultravioleta (UV) máximos de absorção e capacidade de absorção molar, ponto de fusão, índice de refração (para um líquido), coeficiente de higroscopicidade e partição (veja a tabela na QOS-PD). Esta lista não pretende ser exaustiva, mas fornece uma indicação quanto ao tipo de informação que pode ser incluído.

Algumas das propriedades mais importantes a ser considerado para APIs são discutidos abaixo em maior detalhe.

Descrição física

A descrição física deve incluir aparência, cor e estado físico. As formas sólidas devem ser identificadas como sendo cristalino ou amorfo (veja 3.2.S.3.1 para mais informações sobre formas sólidas API).

Solubilidades e perfil aquosa quantitativa solubilidade pH

O seguinte deve ser fornecido para todas as opções para a apresentação dos dados API.

As solubilidades em um número de solventes comuns deve ser fornecida (por exemplo. na água, álcoois, diclorometano e acetona).

As solubilidades na gama de pH fisiológico (1,2-6,8 pH) em vários meios tamponados deve ser fornecida em mg / ml. Se esta informação não está prontamente disponível (por exemplo. a partir de referências da literatura), ele deve ser gerado in-house.

Para formas de dosagem orais sólidas, o volume de dose / solubilidade deve ser fornecida como determinado de acordo com a fórmula:

a força da dosagem maior (mg)

Volume da Dose / = solubilidade

A concentração mínima do fármaco (mg / ml) *

* correspondente à mais baixa solubilidade determinada ao longo da gama de pH fisiológico (1,2-6,8 pH) e temperatura (37 ± 0.5 ° C).

De acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), altamente solúvel (ou altamente solúveis em água) APIs são aqueles com um volume de dose / solubilidade de ≤ 250 ml.

Por exemplo, o composto A tem como sua menor solubilidade em 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml a pH 6.8 e está disponível em 100 mg, 200 mg e 400 pontos fortes mg. Este API não seria considerado um API altamente solúvel BCS como o seu volume de dose / solubilidade é maior do que 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

Polimorfismo

Tal como recomendado no Perguntas CTD-Q do ICH e respostas / questões de localização de documentos (5) a lista a seguir explica onde os dados específicos devem ser localizado no PD:

■ A forma polimórfica(s) presente na API propostos devem ser listados na seção 3.2. S.1.3.

• A descrição do processo de fabrico e os controlos de processos (3.2.S.2.2) deve indicar que forma polimórfica é fabricado, quando pertinente.

■ As referências da literatura ou estudos realizados para identificar os potenciais formas polimórficas do API, incluindo os resultados do estudo, deve ser fornecido na seção 3.2. S.3.1.

S Se uma forma polimórfica é a definir ou limitar (por exemplo. para APIs que não são BCS altamente solúvel e / ou em que o polimorfismo tem sido identificada como um problema), detalhes devem ser incluídos no

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Informações adicionais estão incluídas nas seções referenciadas destas diretrizes.

distribuição de tamanho de partícula

Tal como recomendado no Perguntas CTD-Q do ICH e respostas / questões de localização de documentos (5), os estudos realizados para determinar a distribuição do tamanho de partícula do API deve ser fornecida na secção 3.2.S.3.1 (consulte esta seção destas diretrizes para informações adicionais).

Informações da literatura

dados de suporte e os resultados de estudos específicos ou literatura publicada pode ser incluído dentro ou ligado a esta secção.

Consulte Diretrizes ICH: Q6A e Q6B

3.2. S.2 Fabricação (nome, fabricante)

3.2. S.2.1 Fabricante(s) (nome, fabricante)

O nome, endereço, ea responsabilidade de cada fabricante, incluindo empreiteiros, e cada local de produção ou instalação propostos envolvidos no fabrico e ensaio deve ser fornecida.

As instalações envolvidas na fabricação, embalagem, marcação, ensaio e de armazenamento do API devem ser listados. Se algumas empresas são responsáveis ​​apenas por medidas específicas (por exemplo. moagem da API) esta deve ser claramente indicado.

A lista de fabricantes ou as empresas devem especificar os endereços reais do local de produção ou fabricação(s) envolvido (incluindo bloqueio(s) e unidades(s)), em vez dos escritórios administrativos. Número de telefone(s), número de fax(s) e endereço de e-mail (isto é) devem ser fornecidas.

A autorização de fabrico válido deve ser fornecido para a produção de APIs. Se disponível, um certificado de conformidade com as BPF devem ser fornecidos no PD no Módulo 1.

3.2. S.2.2 Descrição do processo de fabrico e os controlos de processos (nome, Fabricante)

A descrição do processo de fabricação de API representa o compromisso do requerente para a fabricação de API. Informações devem ser fornecidas para descrever adequadamente o processo de fabricação e controles de processo. Por exemplo:

Um diagrama de fluxo do processo sintético(isto é) deve ser fornecida que inclui fórmulas moleculares, pesos, gamas de rendimento, estruturas químicas dos materiais de partida, intermediários, reagentes e API refletindo estereoquímica, e identifica as condições de operação e solventes.

Uma narrativa processual sequencial do processo de fabrico deve ser submetido. A narrativa deve incluir, por exemplo, quantidades de matérias-primas, solventes, Os catalisadores e reagentes reflectindo a escala do lote representativo para o fabrico comercial, identificação de passos críticos, controles de processo, equipamento e condições de funcionamento (por exemplo. temperatura, pressão, pH, e tempo).

Processos alternativos devem ser explicados e descritos com o mesmo grau de precisão que o processo primário. etapas de reprocessamento devem ser identificados e justificados. Quaisquer dados que suportem esta justificação deve ser ou referenciado ou arquivadas em 3.2.S.2.5.

Quando o procedimento é usado APIMF, uma referência cruzada à parte restrita da APIMF pode ser indicada para informações confidenciais. Nesse caso, se a informação detalhada é apresentada na parte restrita, a informação a ser fornecida para esta secção da DP inclui um fluxograma (incluindo estruturas moleculares e todos os reagentes e solventes) e uma breve descrição do processo de fabricação, com especial ênfase para as etapas finais, incluindo procedimentos de purificação. Contudo, para APIs estéreis, validação de dados completo sobre o processo de esterilização deve ser fornecido na parte aberta (nos casos em que não há mais esterilização do produto final).

Os seguintes requisitos aplicam-se a quarta opção para a apresentação de informações API, onde todos os detalhes são fornecidos no dossiê.

Como discutido na ICH Q7 e WHO Technical Report Series, Não. 957, Anexo 2, o ponto em que o material de partida de API é introduzido no processo de fabricação é o ponto de partida para a aplicação de requisitos GMP. O material de partida API em si precisa ser propostos e sua escolha justificada pelo fabricante e aceite como tal pelos avaliadores. O material de partida de API deve ser propostos, tendo em conta a complexidade da molécula, a proximidade do material de partida de API para o API definitiva, a disponibilidade do material de partida de API, como um produto químico comercial e os controlos de qualidade colocado sobre o material de partida de API. Esta justificação deve ser documentado no dossiê e estar disponível para revisão por inspectores NAFDAC GMP.

Em situações em que o material de partida de API é uma molécula complexa e apenas um número mínimo de passos de síntese a partir da API definitiva, Numa outra molécula chamada o material de partida para a síntese deve ser propostos e a sua escolha justificada pelo requerente. O material de partida para a síntese define o ponto de partida no processo de fabrico para uma API para ser descrito numa aplicação. O requerente deverá propor e justificar que as substâncias devem ser considerados como materiais de partida para a síntese (ver secção 3.2.S.2.3 para obter mais orientações). No caso em que o precursor para o API é obtido por fermentação, ou é de origem vegetal ou animal, uma tal molécula pode ser considerado o material de partida de API, independentemente da complexidade.

A síntese de uma etapa pode ser aceite em casos excepcionais, por exemplo, onde o material de partida de API é coberto por um CEP, ou em que a API material de partida é uma API aceites através do procedimento de pré-qualificação API APIMF ou dentro do pré-qualificação da OMS de Medicamentos Programada, ou quando a estrutura do API é tão simples que uma síntese de um só passo pode ser justificada, por exemplo. etambutol ou ethionamide.

Em adição à descrição detalhada do processo de fabrico de acordo com ICH M4Q, a recuperação de materiais, caso existam, deve ser descrita em detalhe com o passo em que eles são introduzidos no processo de. operações de recuperação deve ser adequadamente controlada tal que os níveis de impureza não aumentam ao longo do tempo. Para a recuperação de solventes, qualquer processamento para melhorar a qualidade do solvente deve ser recuperado descrito. Sobre a reciclagem de filtrados (licores-mãe) para obter a segunda colheitas, informação deve estar disponível em tempos máximos de retenção de líquidos-mãe e o número máximo de vezes que o material pode ser reciclado. Os dados sobre os níveis de impureza deve ser fornecido para justificar a reciclagem dos filtrados.

Onde existem vários locais de fabricação sendo usado pelo fabricante de um API, uma lista exaustiva em forma de quadro deve ser fornecida comparando os processos em cada um dos locais e destacando quaisquer diferenças.

Todos os solventes utilizados na fabricação (incluindo purificação e / ou etapa de cristalização(s)) devem ser claramente identificados. Os solventes utilizados nos passos finais devem ser de elevada pureza. A utilização de solventes recuperados nos passos finais de purificação e / ou a cristalização não é recomendado; Contudo, a sua utilização pode ser justificada por apresentação de dados que demonstram que suficiente recuperado solventes cumprir as normas apropriadas, conforme descrito em ICH Q7.

Onde foram identificadas formas polimórficas ou amorfas, a forma resultante da síntese deve ser indicado.

Onde o tamanho de partícula é considerada um atributo fundamental (veja 3.2.S.3.1 para mais detalhes) o método de redução do tamanho de partícula(s) (por exemplo. moagem ou micronização) deve ser descrito.

Justificação deverá ser fornecida para utilização de processos de fabrico alternativos. Processos alternativos deve ser explicado com o mesmo nível de detalhe como para o processo primário. Deve ser demonstrado que os lotes obtidos pelos processos alternativos têm o mesmo perfil de impurezas, como obtido pelo processo de capital. Se o perfil de impurezas obtida é diferente deve ser demonstrado ser aceitável de acordo com os requisitos descritos em S.3.2.

É aceitável para fornecer informações sobre o fabrico em escala piloto, desde que seja representativo de escala de produção e o aumento de escala é imediatamente relatado para NAFDAC de acordo com os requisitos das directivas variação NAFDAC.

3.2. Controle S.2.3 de Materiais (nome, fabricante)

Os materiais utilizados na fabricação de API (por exemplo. matéria prima, materiais de partida, solventes, reagentes, catalisadores) devem ser indicadas, identificando em cada material é usado no processo de. Informações sobre a qualidade e controle destes materiais devem ser fornecidas. Informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso pretendido deve ser fornecido, como apropriado (detalhes em

3.2.A.2). Quando o procedimento é usado APIMF, uma referência cruzada à parte restrita da APIMF é considerado suficiente para esta secção.

Os seguintes requisitos aplicam-se a quarta opção para a apresentação de informações API, onde todos os detalhes são fornecidos no dossiê.

O material de partida de API deve ser totalmente caracterizado e especificações adequados proposto e justificado, Incluindo, no mínimo, controle de identidade, ensaio, teor de impurezas e qualquer outro atributo fundamental do material. Para cada material de partida de API, o nome e endereço do local de fabrico(s) do fabricante(s) deve ser indicado. Uma breve descrição da preparação do material de partida de API deve ser fornecida para cada fabricante, incluindo os solventes, Os catalisadores e reagentes utilizados. Um único conjunto de especificações deveriam ser proposta para o material de partida que se aplica ao material a partir de todas as fontes. Quaisquer futuras alterações aos fabricantes de materiais API começando, modo de preparação ou especificações devem ser notificados.

Tal como indicado na secção 3.2.S.2 há ocasiões em que um material de partida para a síntese pode também precisam de ser definidos. Em geral, o material de partida para a síntese descrito na PD deve:

uma) ser um precursor sintético de um ou mais passos de síntese, antes da API último intermediário. ácidos, bases, sais, ésteres e derivados semelhantes da API, bem como o companheiro de corrida de uma única API enantiômero, não são considerados intermediários finais;

b) ser um bem caracterizado, substância isolada e purificada, com a sua estrutura completamente elucidados, incluindo a sua estereoquímica (quando aplicável);

c) têm especificações bem definidas, que incluem, entre outros, um ou mais testes de identidade específicas e ensaios e limites para o ensaio e especificados, impurezas não especificadas e totais;

d) incorporar-se como um fragmento estrutural significativa na estrutura do API.

As cópias das Especificações para os materiais utilizados na síntese, Extração, passos de isolamento e purificação devem ser fornecidos no PD, incluindo materiais de partida, reagentes, solventes, catalisadores e materiais recuperados. Confirmação deve prever-se que as especificações aplicam-se a materiais usados ​​em cada local de fabrico. Um certificado de análise do material de partida para a síntese deve ser fornecida. Um resumo das informações sobre materiais de partida deve ser fornecido no QOS-PD.

A transição de impurezas dos materiais de partida para a síntese para o API final deve ser considerada e discutido.

Uma carta de comprovação deve ser fornecida confirmando que o API e os materiais de partida e os reagentes utilizados para o fabrico da API são sem risco de transmissão de agentes de encefalopatias espongiformes animais.

Quando disponível um CEP conformidade demonstrando com recomendações sobre encefalopatia espongiforme transmissível (TSE) devem ser fornecidas. Uma cópia completa do CEP (incluindo anexos) devem ser fornecidos no módulo 1.

Documentos de referência: I Q6A.

3.2. Controlos S.2.4 de passos críticos e intermediários (nome, fabricante)

etapas críticas: Testes e critérios de aceitação (com justificação incluindo dados experimentais) realizada em passos críticos identificados em 3.2.S.2.2 do processo de fabrico para assegurar que o processo é controlado deve ser fornecida.

intermediários: Informações sobre a qualidade e controle de intermediários isolados durante o processo devem ser fornecidas.

Quando o procedimento é usado APIMF, uma referência cruzada à parte restrita da APIMF é considerado suficiente para esta secção do PD, com excepção das informações que também é relevante para o requerente.

Os seguintes requisitos aplicam-se a quarta opção para a apresentação de informações API, onde todos os detalhes são fornecidos no dossiê.

Os passos críticos devem ser identificados. Estes podem incluir: passos onde as impurezas significativas são removidos ou introduzidas; etapas que introduzem um elemento estrutural essencial molecular, tais como um centro quiral ou resultando numa grande transformação química; etapas que têm impacto sobre as propriedades de estado sólido e a homogeneidade do API que pode ser relevante para o uso em formas de dosagem sólidas.

As especificações para produtos intermédios isolados devem ser fornecidas e deve incluir testes e critérios de aceitação para identidade, pureza e ensaio, onde aplicável.

Documentos de referência: I Q6A.

3.2. Processo de validação S.2.5 e / ou avaliação (nome, fabricante)

validação e / ou avaliação de processo estudos para o processamento asséptico e a esterilização deve ser incluído.

Quando o procedimento é usado APIMF, uma referência cruzada à parte restrita da APIMF é considerado suficiente para esta secção do PD.

Os seguintes requisitos aplicam-se a quarta opção para a apresentação de informações API, onde todos os detalhes são fornecidos no dossiê.

Espera-se que os processos de fabricação para todas as APIs estão devidamente controlados. Se o API é preparada como estéril uma descrição completa deve ser fornecida do processamento asséptico e / ou métodos de esterilização. Uma descrição dos controles usados ​​para manter a esterilidade do API durante o armazenamento e transporte, também deve ser fornecida. processos alternativos devem ser justificados e descrita (ver orientações no 3.2.S.2.2 para o nível de detalhe esperado).

3.2. desenvolvimento de processos S.2.6 Manufacturing (nome, fabricante)

A descrição e discussão deve ser fornecida das alterações significativas efectuadas no processo de fabricação e / ou local de fabrico do API utilizada na produção de biodisponibilidade comparativa ou biodispensa, scale-up, piloto, e, se disponível, lotes à escala de produção.

Deve ser feita referência aos dados API fornecida na Seção 3.2. S.4.4.

Quando o procedimento é usado APIMF, uma referência cruzada à parte restrita da APIMF é considerado suficiente para esta secção do PD.

3.2. S.3 Caracterização (nome, fabricante)

3.2. S.3.1 Elucidação da estrutura e outras características (nome, fabricante) A confirmação da estrutura com base em, por exemplo. percurso e análises espectrais de síntese deve ser fornecida. Informações como o potencial para isomeria, a identificação da estereoquímica, ou o potencial para polimorfos formando também devem ser incluídos.

Elucidação da estrutura

O PD deve incluir a garantia de qualidade (QA) cópias autenticadas dos espectros, atribuições de pico e uma interpretação detalhada dos dados dos estudos realizados para elucidar e / ou confirmar a estrutura da API. O QOS-PD deve incluir uma lista dos estudos realizados e uma conclusão dos estudos (por exemplo. se os resultados suportam a estrutura proposta).

Para APIs que não estão descritos numa farmacopeia reconhecida oficialmente, os estudos levados a cabo para elucidar e / ou confirmar a estrutura química normalmente incluem análise elementar, infravermelho (E), ultravioleta (UV), ressonância magnética nuclear (RMN) e espectros de massa (SENHORA) estudos. Outros testes poderão incluir de difracção de pó de raios-X (XRPD) e calorimetria de varrimento diferencial (DSC).

Para APIs que são descritos numa farmacopeia oficialmente reconhecidos é geralmente suficiente para fornecer cópias do espectro IV do API a partir de cada um dos fabricantes proposto(s) executar concomitantemente com um padrão de referência farmacopeia reconhecida oficialmente. Consulte a seção 3.2.S.5 para obter detalhes sobre os padrões de referência aceitáveis ​​ou materiais.

Isomeria / estereoquímica

Quando uma API é quiral, ele deve ser especificada quer estereoisómeros específicos ou uma mistura de estereoisómeros têm sido utilizados nas biostudies comparativas, e informação deve ser dada quanto à estereoisero do API que deve ser usado na FPP.

Onde o potencial de estereoisomerismo existe, uma discussão deve ser incluído um dos possíveis isómeros que podem resultar do processo de fabrico e os passos ciralidade onde foi introduzido. deve ser estabelecida de forma idêntica a da composição isomérica do API ao do API no produto comparador. As informações sobre as propriedades físicas e químicas da mistura isomérica ou enantiómero único deve ser fornecida, como apropriado. A especificação API deve incluir um teste para assegurar a identidade e pureza isomérica.

O potencial para a interconversão dos isómeros na mistura isomérica, ou racemização do enantiómero simples deve ser discutido.

Quando um único enantiómero da API é reivindicada para APIs não-farmacopeia, prova inequívoca da configuração absoluta dos centros assimétricos devem ser fornecidas, tal como determinado por raios-X de um único cristal.

E se, com base na estrutura da API, não há um potencial para o estereoisomerismo, é suficiente para incluir uma declaração nesse sentido.

Polimorfismo

Muitas APIs podem existir em diferentes formas físicas em estado sólido. O polimorfismo é caracterizado como a capacidade de uma API de existir como duas ou mais fases cristalinas que têm diferentes arranjos e / ou conformações das moléculas na rede cristalina. Os sólidos amorfos consistem em arranjos desordenados de moléculas e não possuem uma estrutura de cristal distinguíveis. Solvatos são formas cristalinas contendo quantidades estequiométricas ou qualquer estequiométrico de um solvente. Se o solvente é água incorporada os solvatos são também vulgarmente conhecido como hidratos.

As formas polimficas do mesmo composto químico diferem na estrutura de estado sólido e interna, assim sendo, podem possuir diferentes propriedades químicas e físicas, incluindo a embalagem, termodinâmico, espectroscópica, cinético, propriedades interfaciais e mecânicas. Estas propriedades podem ter um impacto direto sobre processabilidade API, fabricação de produtos farmacêuticos e de qualidade e desempenho do produto, incluindo a estabilidade, dissolução e biodisponibilidade. O aparecimento inesperado ou desaparecimento de uma forma polimfica pode conduzir a consequências graves farmacêuticas.

Os candidatos que pretendam registar produtos com fabricantes NAFDAC e API deverão ter conhecimento adequado sobre o polimorfismo das APIs usadas e / ou produzidos. Informações sobre o polimorfismo pode vir da literatura científica, patentes, compêndios ou outras referências para determinar se o polimorfismo é uma preocupação, por exemplo. para APIs que não são altamente solúveis BCS. Na ausência de dados publicados para APIs que não são altamente solúveis BSC, polimórfica rastreio será necessário determinar se o API pode existir em mais do que uma forma cristalina. rastreio polimórfica é geralmente conseguida através de estudos de cristalização usando diferentes solventes e condições.

Um número de métodos pode ser usada para caracterizar as formas polimórficas de uma API. Demonstração de uma estrutura não-equivalentes por difracção de raios-X de cristal único é actualmente considerada como a evidência definitiva de polimorfismo. XRPD também pode ser usado para fornecer a prova inequívoca de polimorfismo. Outros métodos, incluindo microscopia, análise térmica (por exemplo. DSC, análise gravimétrica térmica e microscopia de estádio quente) e espectroscopia (por exemplo. E, Raman, e ressonância magnética nuclear de estado sólido (ssRMN)) são úteis para posterior caracterização das formas polimórficas. Onde polimorfismo é uma preocupação, os requerentes ou fabricantes de APIs deve demonstrar que um método adequado, capaz de distinguir polimorfos diferentes, está disponível para eles.

árvore de decisão 4 de ICH Q6A pode ser utilizado onde o rastreio é necessário e 4(2) pode ser usado para investigar se diferentes formas polimórficas têm diferentes propriedades que podem afectar o desempenho, biodisponibilidade e estabilidade do FPP e decidir se um polimorfo preferido deve ser monitorizada a libertação e no armazenamento da API. Onde há um polimorfo preferido, critérios de aceitação devem ser incorporados na especificação API para garantir a equivalência polimórfica do material comercial e que os lotes de API usadas nos estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas. A caracterização polimórficos dos lotes de API utilizados em estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativos pelos métodos acima mencionados deve ser fornecida. O método utilizado para controlar a forma polimórfica deve ser demonstrado ser específico para a forma preferida.

Polimorfismo pode também incluir solvatação ou produtos de hidratação (também conhecido como polimorfos pseudo). Se a API é usado em uma forma solvatada, as seguintes informações devem ser fornecidas:

N Especificações para a API livre de solvente em 3.2.S.2.4, se que o composto é um precursor sintético; N Especificações para a API solvatada incluindo limites apropriados da proporção em peso de API para solvente (com dados para apoiar os limites propostos); ■ uma descrição do método usado para preparar o solvato em 3.2. S.2.2.

distribuição de tamanho de partícula

Para APIs que não são altamente solúveis BCS contidos em FPP sólidas, ou FPP líquidos contendo API não dissolvida, a distribuição do tamanho das partículas do material pode ter um efeito sobre o in vitro e / ou o comportamento in vivo do FPP. distribuição do tamanho de partícula pode também ser importante no desempenho forma de dosagem (por exemplo. a entrega de produtos de inalação), garantir a uniformidade do teor em comprimidos de dose baixa (por exemplo. 2 mg ou menos), suavidade desejada em preparações e estabilidade de suspensões oftálmicas.

Se a distribuição de tamanho de partícula é um parâmetro importante (por exemplo. como nos casos acima referidos), os resultados de uma investigação de vários lotes do API devem ser fornecidas, incluindo a caracterização do lote (isto é) usado nos estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas. especificações API devem incluir controlos da distribuição de tamanho de partícula para assegurar a compatibilidade com o material do lote (isto é) usado nos estudos de biodisponibilidade e biodispensa comparativas (por exemplo. limites para d10, d50 e d90). Os critérios devem ser estabelecidos estatisticamente, com base no desvio padrão dos resultados do teste a partir dos estudos anteriormente mencionados. O exemplo seguinte é fornecida para fins ilustrativos como possíveis critérios de aceitação para os limites de distribuição de tamanho de partícula:

▪ d10 não mais de (NMT) 10% do volume total menor do que X? m;

▪ d50 XX? M? M-XXX;

▪ D90 não inferior a (NLT) 90% do volume total de menos do que? m XXXX.

Outros controlos sobre a distribuição de tamanho de partícula pode ser considerado aceitável, se tal se justificar.

Documentos de referência: I Q6A.

3.2. S.3.2 Impurezas (nome, fabricante)

As informações sobre impurezas devem ser fornecidas.

Detalhes sobre os princípios para o controle de impurezas (por exemplo. relatando, identificação e qualificação) estão descritos no ICH Q3A, diretrizes de impureza Q3B e Q3C (10-12). Informação adicional sobre a elaboração de alguns dos elementos discutidos nas directrizes da ICH é descrito a seguir.

Independentemente de saber se um padrão de farmacopeia é reivindicada, a discussão deve ser fornecido das impurezas potenciais e reais decorrentes da síntese, fabricar ou degradação do API. Este deverá abranger materiais de partida, subprodutos, intermediários, impurezas e produtos de degradação quiral e deve incluir os nomes químicos, estruturas e origens das impurezas. A discussão sobre APIs farmacopeia não deve ser limitado às impurezas referidas na monografia API.

As tabelas no modelo QOS-PD deve ser usado para resumir as informações sobre o APIrelated e impurezas relacionadas com o processo. No QOSPD, o termo “origem” refere-se a como e onde a impureza foi introduzido (por exemplo. “Sintético intermediio do Passo 4 da síntese”ou“Potencial subproduto devido ao rearranjo do Passo 6 da síntese”). Também deve ser indicado se a impureza é um metabólito da API.

Os limiares ICH para reportar, identificação (utilizado para definir o limite de impurezas desconhecidas individuais) e qualificação são determinadas com base na exposição potencial à impureza, por exemplo. pela dose máxima diária (MDD) da API. Para APIs disponíveis em várias formas e dosagens que têm diferentes valores de TDM, é imperativo que os limiares e os controles correspondentes para cada uma das apresentações ser consideradas para garantir que os riscos decorrentes de impurezas foram abordados. Isto é normalmente conseguido usando o maior potencial MDD diária, em vez do que a dose de manutenção. Para produtos parenterais a dose horária máxima da API também deve ser incluído.

Reconhece-se que APIs de origem semi-sintética não se inserem no âmbito das orientações de impureza ICH. Contudo, dependendo da natureza da API e da extensão das etapas de modificação química, os princípios relacionados com o controlo das impurezas (por exemplo. relatando, identificação e qualificação) poderia ser estendida para aplicar a APIs de origem semi-sintética. Como um exemplo ilustrativo, uma API cuja molécula precursora foi obtido a partir de um processo de fermentação ou de um produto natural de origem vegetal ou animal, qual foi subsequentemente submetidos a reacções de modificação vários químicos, que geralmente se enquadram no âmbito das orientações de impureza ICH, Considerando que uma API cujo passo químico único foi a formação de um sal de um produto de fermentação geralmente não faria. Entende-se que há alguma latitude para estes tipos de APIs.

Identificação de impurezas

É reconhecido nas farmacopeias que APIs podem ser obtidos a partir de várias fontes e, assim, pode conter impurezas que não são considerados durante o desenvolvimento da monografia. além disso, uma alteração na produção ou de origem podem dar origem a impurezas adicionais que não são adequadamente controladas pela monografia oficial compêndios. Como um resultado, cada PD é avaliado de forma independente para considerar os potenciais impurezas que possam surgir a partir da rota proposta(s) da síntese. Por estas razões, o ICH limita para as impurezas não especificadas (por exemplo. NMT 0.10% ou 1.0 mg por dia ingestão (o que for menor) para APIs tendo uma TDM ≤ 2 g / dia) são geralmente recomendados, em vez dos limites gerais de impurezas não especificadas que podem aparecer na monografia oficial compêndios, o que pode ser potencialmente maior do que o limite de ICH aplicável.

Qualificação de impurezas

As diretrizes de impureza ICH deve ser consultado para opções sobre a qualificação de impurezas. O limite especificado para uma impureza identificada numa farmacopeia reconhecida oficialmente é geralmente considerado para ser qualificado. O seguinte é uma opção adicional para a qualificação de impurezas em APIs existentes:

O limite para uma impureza presente em uma API existente pode ser aceite pela comparação dos resultados de testes para as impurezas encontradas no API existente com os observados em um produto inovador, utilizando o mesmo validado, estabilidade indicando procedimento analítico (por exemplo. comparativo (cromatografia líquida de alta performance (HPLC) estudos). Se as amostras do produto inovador não estão disponíveis, o perfil de impureza pode também ser comparada a uma diferente FPP pré-qualificados com a mesma via de administração e semelhantes características (por exemplo. comprimido contra cpsula). Recomenda-se que os estudos sejam realizados em amostras comparáveis (por exemplo. amostras de uma idade semelhante) para obter uma comparação significativa dos perfis de impurezas.

Os níveis de impurezas geradas a partir de estudos acelerados sob condições de armazenamento ou forçado do inovador ou pré-qualificada FPP não são considerados aceitáveis ​​/ qualificado.

Uma impureza especificada presente na API existente é considerado qualificado se a quantidade da impureza na API existente reflete os níveis observados no inovador ou pré-qualificado FPP.

Base para estabelecer os critérios de aceitação

deve ser fornecido a base para definir os critérios de aceitação para as impurezas. Isto é estabelecido considerando-se os limiares de identificação e qualificação para as impurezas relacionadas com a API (por exemplo. materiais de partida, subprodutos, intermediários, quiral impurezas ou produtos de degradação) e os limites de concentração de impurezas relacionadas com o processo de (por exemplo. solventes residuais) de acordo com as directrizes da ICH aplicáveis (por exemplo. Q3A, Q3C).

O nível qualificado deve ser considerado como o limite máximo permitido. Contudo, limites que são consideravelmente mais larga do que a capacidade do processo de fabrico real são geralmente desencorajada. Por esta razão, os critérios de aceitação também são fixados tendo em conta os níveis reais de impurezas encontradas em vários lotes da API de cada fabricante, incluindo os níveis encontrados em lotes utilizados para os estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas. Ao relatar os resultados de testes quantitativos, os resultados numéricos efectivos devem ser fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma”. Nos casos em que tenham sido testados um grande número de lotes é aceitável para resumir os resultados de todos os lotes testados com uma gama de resultados analíticos.

Se houver impurezas especificados em uma monografia oficial compêndios que não são controlados pela rotina proposto in-house procedimento analítico identificado, uma justificativa para sua exclusão de análises de rotina devem ser fornecidas (por exemplo. “Impurezas D, E e F listados na Farmacopeia Internacional (Ph.Int.) Monografia não são possíveis impurezas da rota de síntese proposta utilizados pelo fabricante X”). Se a justificação aceitável não pode ser fornecida deve ser demonstrado que a rotina de in-house método é capaz de separar e detectar as impurezas especificadas na monografia oficial compêndios a um nível aceitável (por exemplo. 0.10%). Se tal demonstração não pode ser realizada, um estudo de uma só vez deverá ser realizado aplicando o método de farmacopeia de vários lotes recentes para demonstrar a ausência de impurezas listados na farmacopeia.

Eu classe II solvente(s) utilizados antes para o último passo do processo de fabricação podem ser dispensados ​​a partir de controlo de rotina em especificações API se a justificação adequado é fornecido. Apresentação de resultados demonstrando menos de 10% do limite Q3C ICH (opção I) do solvente(s) em três lotes à escala de produção consecutivos ou seis lotes consecutivos em escala piloto da API ou um intermediário adequado seria considerado aceitável justificação. Os últimos solventes passo utilizados no processo devem sempre ser rotineiramente controlada no final de API.

Para orientação sobre os limites de solventes residuais aceitáveis ​​referem-se a Q3C da ICH. O limite para os resíduos de trimetilamina (CHÁ) é também 320 ppm com base opção Q3C ICH de I ou 3.2 mg / dia na base da exposição diária permitida (PDE).

A ausência da conhecida, estabelecidos impurezas altamente tóxicos (genotóxico) utilizado no processo ou formada como um sub-produto deve ser discutido e limites adequados deve ser proposto. Os limites devem ser justificados por referência apropriada para orientação disponível (por exemplo. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) ou USFDA Orientação para a Indústria. impurezas genotóxicos e carcinogénicos em substâncias e produtos de drogas, abordagens recomendadas) ou fornecendo dados de segurança experimentais ou dados publicados em revistas e jornais.

Os resíduos de catalisadores de metal usados ​​no processo de fabricação e determinados para estar presentes em lotes de API são para ser controlado em especificações. Esta exigência não se aplica a metais que são componentes deliberada da substância farmacêutica (tal como um contra-ião de um sal) ou metais que são utilizados como um excipiente farmacêutico no FPP (por exemplo. um pigmento de óxido de ferro). A linha de orientação dos limites de especificação de resíduos de catalisadores de metal ou reagentes de metal (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) ou quaisquer abordagens equivalentes podem ser usados ​​para resolver este problema. O requisito normalmente não se aplica aos contaminantes metálicos estranhos que são mais apropriadamente tratada GMP, boas práticas de distribuição (PIB) ou qualquer outra disposição qualidade relevantes, tais como o teste de metal pesado em monografias de farmacopeias reconhecidos que cobrem a contaminação por metais provenientes do equipamento de fabrico e o ambiente.

Documentos de referência: I Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. Controle S.4 da API (nome, fabricante)

3.2. S.4.1 Especificação (nome, fabricante)

As especificações do API devem ser fornecidas.

Como definido na Orientação Q6A do ICH (6), uma especificação é:

‘‘A lista de testes, referências a procedimentos analíticos e critérios de aceitação apropriados, que são limites numéricos, gamas, ou outros critérios para os testes descrito. Estabelece o conjunto de critérios para que uma API ou FPP deve obedecer a ser considerado aceitável para o uso pretendido. ‘Conformidade com as especificações’ significa que a API e / ou FPP, quando testada de acordo com os procedimentos analíticos referidos, irá cumprir os critérios de aceitação indicados. As especificações são padrões críticos de qualidade que são propostas e justificadas pelo fabricante e aprovadas pelas autoridades reguladoras.’’

Cópias das especificações API, datada e assinada por pessoal autorizado (por exemplo. a pessoa encarregada do departamento de controle de qualidade ou garantia de qualidade) deve ser fornecido no PD, incluindo especificações de cada fabricante API, bem como as do fabricante FPP.

especificação API do fabricante FPP devem ser resumidos conforme a tabela no modelo QOS-PD sob os títulos: testes, critérios de aceitação e procedimentos analíticos (incluindo os tipos, fontes e versões para os métodos).

padrão compêndios ▪ A norma declarada pelo requerente poderia ser um reconhecido oficialmente (por exemplo. BP, JP, estearato. Ph.Int., USP) ou um in-house (fabricante de) padrão.

▪ O número de referência especificação e versão (por exemplo. número de revisão e / ou data) deve ser fornecida para fins de controle de versão.

▪ Para os procedimentos analíticos, o tipo deve indicar o tipo de procedimento analítico utilizado (por exemplo. visual, E, UV, HPLC ou de difracção de laser), a fonte refere-se à origem do procedimento analítico (por exemplo. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP ou in-house) ea versão (por exemplo. Número de código / versão / data) deve ser fornecida para fins de controle de versão.

Nos casos em que existe mais de um fabricante API, especificações API do fabricante do FPP deve ser um único conjunto compilado de especificações que é idêntico para cada fabricante. É aceitável estabelecer na especificação mais de um critério de aceitação e / ou método analítico para um único parâmetro com a indicação “para API do fabricante A” (por exemplo. no caso de solventes residuais).

Qualquer teste não-rotina deve ser claramente identificada como tal e justificados em conjunto com a proposta sobre a frequência dos testes não-rotina.

A diretriz ICH Q6A (6) apresenta recomendações para uma série de testes e critérios universais e específicas para APIs.

Documentos de referência: I Q6A, Q3A, Q3C e farmacopeias oficialmente reconhecidos.

3.2. S.4.2 procedimentos analíticos (nome, fabricante)

Os procedimentos analíticos utilizados para testar a API deve ser fornecida.

Cópias dos procedimentos analíticos in-house utilizado para gerar os resultados dos testes previstos na PD, bem como os propostos para testes de rotina da API pelo fabricante FPP, devem ser fornecidas. A não ser modificado, não é necessário fornecer cópias de procedimentos analíticos reconhecidos oficialmente compêndios.

Tabelas resumindo para um número de diferentes procedimentos analíticos e de informações de validação (por exemplo. métodos de ensaio / impurezas HPLC, cromatografia em fase gasosa (GC) métodos) pode ser encontrada na seção de informações 2.3.R Regional do QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Essas tabelas devem ser usados ​​para resumir as in-house procedimentos analíticos do fabricante FPP para a determinação dos solventes residuais, ensaio e pureza do API, na secção 2.3.S.4.2 do QOS-PD. Outros métodos utilizados para gerar e ensaio de pureza de dados do PD pode ser resumido em 2.3.S.4.4 (c) ou 2.3.S.7.3 (b) do QOS-PD. métodos de compêndios oficialmente reconhecidos não precisam ser resumidos a menos que modificações foram feitas.

Embora HPLC é normalmente considerado o método de escolha para a determinação impurezas relacionadas com o API, outros métodos cromatográficos, tais como cromatografia em GC e de camada fina (TLC) também pode ser usado se adequadamente validado. Para a determinação de substâncias relacionadas, padrões de referência deve normalmente estar disponível para cada uma das impurezas identificadas, particularmente aqueles que se sabe ser tóxica e a concentração das impurezas devem ser quantificados contra os seus próprios padrões de referência. padrões de impurezas pode ser obtida a partir de farmacopeias (impurezas ou misturas de resolução individuais), a partir de fontes comerciais ou preparado in-house. Considera-se aceitável a utilização do API como um padrão externo de estimar os níveis de impurezas, fornecidos os factores de resposta dos essas impurezas são suficientemente próximo ao do API, i.e. entre 80 e 120%. Nos casos em que o factor de resposta está fora desta gama pode ainda ser aceitável para utilizar a API, proporcionado um factor de correcção é aplicada. Dados que apoiam o cálculo do fator de correção devem ser fornecidos para um método in-house. impurezas não especificadas pode ser quantificada utilizando uma solução do API como o padrão de referência, a uma concentração correspondente ao limite estabelecido para as impurezas não especificadas individuais (por exemplo.

0.10%). O teste para substâncias relacionadas na Ph.Int. 'Monografia para lamivudina serve como um exemplo típico.

Os ensaios de aptidão sistema (SSTs) representam uma parte integral do método e são utilizados para garantir o desempenho satisfatório do sistema cromatográfico escolhido. No mínimo, HPLC e GC métodos de pureza deve incluir TSM para resolução e repetibilidade. Para os métodos de HPLC para controlar as impurezas relacionadas com a API, isto é normalmente realizado usando uma solução do API com uma concentração correspondente ao limite para as impurezas não especificadas. Resolução dos dois picos de eluição mais próximos é geralmente recomendado. Contudo, a escolha de picos alternativos podem ser usados, se se justificar (por exemplo. escolha de uma impureza tóxica). De acordo com o Ph.Int. Secção de Métodos de análise do teste repetibilidade deve incluir um número aceitável de injecções replicadas. métodos de ensaio de HPLC deve incluir TSMs para a repetibilidade e, além disso, quer assimetria do pico, pratos teóricos ou resolução. Para os métodos de TLC, os TSMs deve verificar a capacidade do sistema para separar e detectar o analito(s) (por exemplo. pela aplicação de uma mancha correspondente à API a uma concentração correspondente ao limite de impurezas não especificadas).

Documentos de referência: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Não. 943, Anexo 3.

3.2. S.4.3 Validação de procedimentos analíticos (nome, fabricante)

informações de validação analítica, incluindo os dados experimentais para os procedimentos analíticos utilizados para testar a API, devem ser fornecidas.

As cópias devem ser fornecidas nos relatórios de validação para os procedimentos analíticos utilizados para obter os resultados dos testes previstos no PD, bem como os propostos para testes de rotina da API pelo fabricante FPP.

Tabelas resumindo para um número de diferentes procedimentos analíticos e as informações de validação (por exemplo. métodos de ensaio de HPLC e de impurezas, GC métodos) pode ser encontrada na seção de informações 2.3.R Regional do QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Estas tabelas deve ser usada para resumir a informação de validação dos procedimentos analíticos do fabricante FPP para determinação de solventes residuais, ensaio e pureza do API, na seção 2.3.S.4.3 do QOSPD. Os dados de validação para outros métodos utilizados para gerar e ensaio de pureza de dados do PD pode ser resumido em 2.3.S.4.4 (c) ou 2.3.S.7.3 (b) do QOS-PD.

Como reconhecido pelas autoridades reguladoras e dos próprios farmacopeias, verificação de métodos de compêndios pode ser necessário. Os métodos de compêndios como publicado normalmente são validados com base em uma API ou um FPP originário de um fabricante específico. Diferentes fontes da mesma API ou FPP pode conter impurezas e / ou produtos de degradação que não foram considerados durante o desenvolvimento da monografia. Assim sendo, o método monografia e compêndios deve ser demonstrado como sendo adequados para controlar o perfil de impurezas do API a partir da fonte pretendida(s).

Na verificação geral não é necessário para os métodos de ensaio compêndios API. Contudo, especificidade de um método de ensaio de compêndios específico deve ser demonstrado se existem quaisquer impurezas potenciais que não estão especificadas na monografia compêndios. Se um método compêndios oficialmente reconhecida é usado para controlar as impurezas relacionadas com a API que não estão especificadas na monografia, validação completo do método é esperado no que diz respeito a essas impurezas.

Se um padrão compêndios oficialmente reconhecidos é reivindicada e um método in-house é usado em vez do método compêndios (por exemplo. para ensaio ou para impurezas especificadas), equivalência dos métodos inhouse e compêndios deve ser demonstrada. Isto poderia ser conseguido através da realização de análises duplicadas de uma amostra por ambos os métodos e proporcionando os resultados a partir do estudo. Para os métodos de impurezas da amostra analisada deve ser o API cravado com impurezas em concentrações equivalentes aos seus limites de especificação.

Documentos de referência: ICH Q2.

3.2. análises S.4.4 lote (nome, fabricante)

Descrição dos lotes e os resultados das análises de lotes devem ser fornecidas.

A informação fornecida deve incluir o número do lote, tamanho do batch, data e local de produção de lotes de API relevantes utilizados em estudos de biodisponibilidade, ou biodispensa comparativos, dados pré-clínicos e clínicos (se relevante), estabilidade, piloto, ampliar e, se disponível, lotes à escala de produção.

Estes dados são usados ​​para estabelecer as especificações e avaliar a consistência na qualidade API.

Os resultados analíticos deve ser fornecida a partir de pelo menos dois lotes de, pelo menos, à escala piloto a partir de cada local de fabricação proposto para o API e deve incluir o lote(isto é) usado nos estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas. Um lote em escala piloto deve ser fabricado por um processo totalmente representativa de e simulando que para ser aplicado a um lote em escala de produção completo.

Cópias dos certificados de análise, tanto do fabricante API(s) eo fabricante FPP, devem ser fornecidos para os lotes perfilados e qualquer empresa responsáveis ​​por gerar os resultados dos testes devem ser identificados. os resultados dos testes do fabricante FPP devem ser resumidos no QOS-PD.

A discussão dos resultados deve se concentrar em observações feitas para os vários testes, ao invés de relatar comentários como “todos os testes de atender às especificações”. Para os ensaios quantitativos (por exemplo. testes de impureza e testes de ensaio individual e total de), deve assegurar-se que os resultados numéricos reais são fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma”. A discussão e justificação devem ser fornecidos para quaisquer análises incompletas (por exemplo. resultados não testado de acordo com a especificação proposta).

Documentos de referência: I Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Justificação da especificação (nome, fabricante)

Justificação para a especificação API devem ser fornecidas.

Uma discussão deve ser fornecida sobre a inclusão de certos testes, evolução de testes, analítica procedimentos e critérios de aceitação, e diferenças em relação ao padrão compêndios oficialmente reconhecidos(s). Se os métodos de compêndios oficialmente reconhecidos foram modificados ou substituídos uma discussão sobre as modificações ou método de substituição(s) Deveria ser incluído.

A justificação para certos testes, procedimentos analíticos e critérios de aceitação podem ter sido discutidos em outras seções do PD (por exemplo. por impurezas ou distribuição de tamanho de partícula) e não precisa de ser repetido aqui, embora deve ser fornecida uma referência cruzada.

Documentos de referência: I Q6A, Q3A, Q3C, e oficialmente reconhecida farmacopeias.

3.2. S.5 padrões ou materiais de referência (nome, fabricante)

Informações sobre os padrões de referência ou materiais de referência utilizados para os ensaios do API devem ser fornecidas.

Devem ser fornecidas informações sobre o padrão de referência(s) utilizado para gerar os dados na PD, bem como aqueles para ser utilizado pelo fabricante FPP em API de rotina e os testes FPP.

A fonte(s) dos padrões de referência ou materiais utilizados no teste do API deve ser fornecida (por exemplo. os utilizados para a identificação, testes de pureza e de ensaio). Estes poderiam ser classificados como padrões de referência primárias ou secundárias.

Um padrão de referência primário adequada deve ser obtido a partir de uma fonte de farmacopeia oficialmente reconhecida (por exemplo. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP) quando este existir, e o número de lote deve ser fornecido. Quando uma norma farmacopeia é reivindicada para a API e / ou a FPP, o padrão de referência primário deve ser obtidas a partir daquela farmacopeia quando disponíveis. padrões de referência primários de fontes farmacopeia oficialmente reconhecidos não precisa mais elucidação estrutural.

Caso contrário, um padrão primário pode ser um lote de API que foi completamente caracterizado (por exemplo. por IR, UV, espectrometria de RMN e de massa (SENHORA) analisa). Outras técnicas de purificação pode ser necessária para processar o material de aceitável para utilização como um padrão de referência química. Os requisitos de pureza para uma substância química de referência depende do seu uso pretendido. Uma substância de referência química proposta para um teste de identificação não requer purificação meticuloso visto que a presença de uma pequena percentagem de impurezas na substância frequentemente não tem efeito perceptível sobre o teste. Por outro lado, substâncias químicas de referência que são para ser utilizados em ensaios devem possuir um alto grau de pureza (tal como 99.5% no / base livre de solvente ou de água secou-se). conteúdo absoluto do padrão de referência primário deve ser declarado e deve seguir o esquema: 100% menos impurezas orgânicas (quantificada por um procedimento de ensaio, por exemplo. HPLC ou DSC) menos impurezas inorgânicas menos impurezas voláteis por perda por secagem (ou teor de água de menos solventes residuais).

Um secundário (ou in-house) padrão de referência pode ser utilizada, estabelecendo-lo contra um padrão de referência primário adequado, por exemplo. por fornecimento de cópias legíveis de IR da referência primário e secundário padrões executar concomitantemente e fornecendo o seu certificado de análise, incluindo um ensaio determinada em relação ao padrão de referência primário. Um padrão de referência secundário é muitas vezes caracterizadas e avaliadas para a sua finalidade pretendida com diferentes dos utilizados em testes de rotina procedimentos adicionais (por exemplo. se solventes adicionais são utilizados durante o processo de purificação adicional que não são usados ​​para fins de rotina).

normalmente deve ser estabelecido padrões de referência para as impurezas especificadas. Consulte 3.2.S.4.2 para orientação adicional.

Documentos de referência: I Q6A, WHO Technical Report Series, Não. 943, Anexo 3.

3.2. S.6 recipiente fechado sistema (nome, fabricante)

Uma descrição do sistema de recipiente fechado(s) devem ser fornecidas, incluindo a identidade de materiais de construção de cada componente de embalagem primária, e suas especificações. As especificações devem incluir a descrição e identificação (e as dimensões críticas com desenhos, onde apropriado). Os métodos não-compêndios (com validação) Deveria ser incluído, onde apropriado.

Para os componentes de embalagem secundária não-funcionais (por exemplo. aquelas que não fornecem proteção adicional), apenas uma breve descrição deve ser fornecido. Para os componentes de embalagem secundária funcionais, informações adicionais devem ser fornecidas.

A adequação deve ser discutido com respeito a, por exemplo, escolha de materiais, protecção da humidade e da luz, compatibilidade dos materiais de construção com a API, incluindo sorção para um contentor e lixiviação, e / ou segurança de materiais de construção.

o OMS sobre embalagens para produtos farmacêuticos e o reconhecido oficialmente farmacopeias deve ser consultado para recomendações sobre as informações de embalagem para APIs.

componentes de embalagens primárias são aquelas que estão em contacto directo com a API ou FPP. As especificações para as componentes de embalagens primárias devem ser fornecidas e deve incluir um teste específico de identificação (por exemplo. E).

Cópias das etiquetas aplicadas na embalagem secundária da API deve ser fornecida e deve incluir as condições de armazenamento. além do que, além do mais, o nome e endereço do fabricante da API deve ser indicada na embalagem, independentemente de relabeling é conduzida em qualquer fase durante o processo de distribuição de API.

2. S.7 Estabilidade (nome, fabricante)

3.2. S.7.1 resumo de Estabilidade e conclusões (nome, fabricante)

Os tipos de estudos realizados, protocolos utilizados, e os resultados dos estudos devem ser resumidos. O resumo deve incluir resultados, por exemplo, a partir de estudos de degradação forçadas e condições de stress, bem como as conclusões no que diz respeito às condições de armazenamento e data reteste ou prazo de validade, como apropriado.

As orientações da OMS O teste de estabilidade dos ingredientes farmacêuticos activos e acabado produtos farmacêuticos deve ser consultado para recomendações sobre o pacote de dados estabilidade do núcleo necessários para a pré-qualificação de APIs e FPPs.

Como delineado nas orientações de estabilidade da OMS, a finalidade dos testes de estabilidade é a: “Fornecer evidências de como a qualidade de uma API ou FPP varia com o tempo sob a influência de uma variedade de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz.”

As tabelas no modelo QOS-PD deve ser usado para resumir os resultados dos estudos de estabilidade e informações relacionadas (por exemplo. condições, parâmetros de teste, conclusões e compromissos).

Os testes de estresse

Como descrito no documento de orientação ICH Q1A, testes de estresse da API pode ajudar a identificar os produtos de degradação provável que, por sua vez, pode ajudar a estabelecer as vias de degradação e a estabilidade intrínseca da molécula e validar o poder dos procedimentos analíticos utilizados indicador da estabilidade.

A natureza do teste de stress vai depender do indivíduo API e o tipo de FPP envolvido.

Os testes de estresse podem ser realizadas num único lote de API. Para exemplos de condições de tensão típicos referem-se a secção 2.1.2 do WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2, assim como, “Um conjunto típico de estudos sobre os caminhos de degradação de um ingrediente farmacêutico activo”, em: Relatório Técnico da OMS Series, Não. 929, Anexo 5, tabela A1.

O objectivo do teste de stress não é para degradar completamente a API mas para causar a degradação de ocorrer numa pequena extensão, tipicamente a perda de 10-30% de API por meio de ensaio quando comparada com a API não degradado. Este alvo é escolhida de modo que ocorre alguma degradação, mas não o suficiente para gerar produtos secundários. Por essa razão as condições e duração podem precisar de ser variado, quando o API é especialmente susceptível a um factor de stress nomeadamente. Na ausência total de produtos de degradação após 10 dias a API é considerada estável sob as condições de stress particular.

As tabelas no modelo QOS-DP deve ser usada para resumir os resultados do teste de stress e deve incluir as condições de tratamento (por exemplo. temperaturas, humidade relativa, concentrações de soluções e durações) e as observações para os vários parâmetros do teste (por exemplo. ensaio, produtos de degradação). A discussão dos resultados deve destacar se foi observada balanço de massa.

testes de estabilidade foto deve ser parte integrante dos testes de estresse. As condições padrão são descritos em ICH Q1B (22). Se “proteger da luz” é indicado em uma das farmacopeias oficialmente reconhecidos para a API, é suficiente para indicar “proteger da luz” na rotulagem, em vez dos estudos de estabilidade de fotografias, quando o sistema de recipiente-tampa é mostrado para ser leve protectora.

Quando disponível é aceitável para fornecer os dados relevantes publicados na literatura científica (Incluindo, Mas não limitado a, Relatórios de avaliação públicos que (WHOPARs), Relatórios Público Europeu de Avaliação (EPARs)) para apoiar os produtos de degradação identificados e caminhos.

Acelerada e testes de longo prazo

A informação disponível sobre a estabilidade do API sob acelerado e devem ser fornecidas as condições de armazenagem a longo prazo, incluindo informações de domínio público ou obtidos a partir de literatura científica.

A fonte da informação devem ser identificados.

As condições de armazenagem necessários a longo prazo para APIs está 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Estudos cobrindo o período de reteste propostos sob as condições de armazenagem a longo prazo acima mencionadas irá proporcionar uma melhor garantia da estabilidade dos APIs nas condições da cadeia de fornecimento correspondentes às condições ambientais nigeriana (i.e. zona IVB). condições alternativas devem ser apoiadas com provas adequadas, que pode incluir referências de literatura ou estudos em casa, demonstrando que o armazenamento a 30 ºC é inadequada para a API. Para APIs destinam a ser armazenados num frigorífico e as que se destinam para armazenamento num congelador, consulte as diretrizes de estabilidade da OMS na WHO Technical Report Series, Não.

953, Anexo 2. APIs destinados ao armazenamento inferior a -20 ° C devem ser tratados numa base de caso-a-caso.

Para estabelecer o período de reteste, dados devem ser fornecidos em pelo menos três lotes de pelo menos escala piloto. Os lotes deve ser fabricado pela mesma via de síntese, como lotes de produção e utilização de um método de fabrico e um processo que simula o processo final para ser utilizada para os lotes de produção. O programa de ensaios de estabilidade deve ser resumidos e os resultados dos testes de estabilidade deve ser resumidos no processo e nas tabelas na QOS-PD.

As informações sobre os estudos de estabilidade deve incluir detalhes, tais como as condições de armazenamento, número do lote, tamanho do batch, sistema de recipiente fechado e preenchido (e propôs) intervalos de teste. A discussão dos resultados deve se concentrar em observações feitas para os vários testes, ao invés de relatar comentários como “todos os testes de atender às especificações”. Gamas de resultados analíticos sempre que relevante e quaisquer tendências que foram observadas devem ser incluídos. Para os ensaios quantitativos (por exemplo. ensaios de produtos de degradação e testes de ensaio individual e total de), deve assegurar-se que os resultados numéricos reais são fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma”. Onde os métodos são diferentes daqueles descritos nas S.4.2, descrições e validação da metodologia utilizada em estudos de estabilidade devem ser fornecidos.

Os dados mínimos exigidos no momento da apresentação do processo (no caso geral) são apresentados na Tabela 1.

Mesa 1 Os dados mínimos necessários no momento da apresentação do processo

Armazenamento (ºC)

Temperatura Humidade Relativa (%) tempo mínimo período (meses)

Acelerado 40 ± 2 75 ± 5 6

Intermediário -a -a

Longo prazo 30 ± 2 65 ± 5 ou 75 ± 5 6

^umaQuando as condições de longo prazo são 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH ou 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, não há nenhuma condição intermédia.

Referir-se WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2 Para mais informações sobre as condições de armazenagem, Sistema de fechamento de recipiente, especificações de ensaio e frequência dos testes.

declaração de armazenamento proposto e período reteste

Uma declaração de armazenamento deve ser estabelecida para exibição no rótulo, com base na avaliação da estabilidade da API. As diretrizes de estabilidade da OMS incluem uma série de declarações de armazenamento recomendadas que devem ser usados ​​quando apoiada por estudos de estabilidade.

Um período de reteste deve ser derivada a partir da informação estabilidade e deve ser exibido na etiqueta do recipiente.

Após este período de reteste um lote de API destinado para utilização no fabrico de um FPP poderia ser testada novamente e, em seguida, se em conformidade com a especificação, poderia ser usado imediatamente (por exemplo. dentro 30 dias). Se reanalisada e está em conformidade, o lote não recebe um período adicional correspondente ao tempo estabelecido para o período reteste. Contudo, um lote de API podem ser novamente testados várias vezes e uma porção diferente do lote utilizado após cada reteste, enquanto este continua a cumprir com a especificação. Para APIs conhecido por ser lábil (por exemplo. certos antibióticos) é mais adequado estabelecer um prazo de validade de um período reteste.

extrapolação limitada dos dados em tempo real da condição de armazenamento a longo prazo além do intervalo observado para estender o período reteste pode ser feito no momento da avaliação do PD, se tal se justificar. Os candidatos devem consultar o Q1E diretriz ICH (23) para mais detalhes sobre a avaliação e extrapolação dos resultados a partir de dados da estabilidade (por exemplo. se mudança significativa não foi observada dentro 6 meses em condições aceleradas e os dados mostram pouca ou nenhuma variabilidade, o período de reteste proposto pode ser até duas vezes o período coberto por os dados de longo termo, mas não deve exceder os dados a longo prazo de mais de 12 meses).

Documentos de referência: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2.

3.2. protocolo de estabilidade S.7.2 pós-aprovação eo compromisso de estabilidade (nome, Fabricante)

O protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade devem ser fornecidos.

compromisso estudo de estabilidade primária

Quando os dados de estabilidade disponíveis a longo prazo sobre lotes primários não cobrem o período reteste proposta concedido no momento da avaliação do PD, um compromisso deve ser feito para continuar os estudos de estabilidade, a fim de estabelecer firmemente o período reteste. Um compromisso escrito (assinado e datado) Para continuar o teste de longo prazo durante o período de reteste deve ser incluída no processo, quando relevante.

estudos de estabilidade compromisso

Os estudos de estabilidade de longo prazo para os lotes de compromisso deve ser conduzida através do período reteste proposto em pelo menos três lotes de produção. Quando os dados de estabilidade não foram previstos três lotes de produção, um compromisso por escrito (assinado e datado) devem ser incluídos no dossiê.

O protocolo de estabilidade para os lotes de autorização deve ser fornecida e deve incluir, mas não se limitar a, os seguintes parâmetros:

• Número de lote(isto é) e tamanhos de lotes diferentes, se aplicável;

• física relevante, químico, microbiológica e métodos de ensaio biológicos;

• critérios de aceitação;

• A referência a métodos de teste;

• Descrição do sistema de recipiente fechado(s);

• frequência dos testes;

• Descrição das condições de armazenamento (condições padronizadas de testes de longa duração, tal como descrito no presente documento e consistentes com a rotulagem API, deve ser usado); § Outros parâmetros aplicáveis ​​específicas para a API.

estudos de estabilidade em curso

A estabilidade da API devem ser monitorados de acordo com um programa contínuo e adequado que irá permitir a detecção de qualquer problema de estabilidade (por exemplo. alterações nos níveis de produtos de degradação). O objetivo do programa de estabilidade em curso é monitorar a API e determinar que a API permanece estável e pode ser esperado para permanecer estável durante o período de reteste em todos os lotes futuros.

Pelo menos um lote de produção por ano de API (a menos que nenhum é produzido durante esse ano) deve ser adicionado ao programa de controlo de estabilidade e testados anualmente, pelo menos, para confirmar a estabilidade. Em certas situações, lotes adicionais devem ser incluídos. Um compromisso escrito (assinado e datado) para estudos de estabilidade em curso deve ser incluída no processo.

Consulte a seção 2.1.11 do WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2, Para mais informações sobre estudos de estabilidade em curso.

Quaisquer diferenças entre os protocolos de estabilidade utilizados para os lotes primárias e as propostas para os lotes de compromisso ou lotes em curso devem ser cientificamente justificados.

Documentos de referência: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2.

3.2. dados S.7.3 Estabilidade (nome, fabricante)

Os resultados dos estudos de estabilidade (por exemplo. estudos de degradação forçadas e condições de stress) deve ser apresentada num formato apropriado tal como tabular, gráfico, ou narrativa. Informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados ea validação destes procedimentos devem ser incluídos.

Os resultados de estabilidade reais utilizadas para suportar o período reteste proposto deve ser incluída no processo de. Para os ensaios quantitativos (por exemplo. ensaios de produtos de degradação e testes de ensaio individual e total de) deve assegurar-se que os resultados numéricos reais são fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma”.

Documentos de referência: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series Q2, Não. 953, Anexo 2.

3.2. Medicamento P (ou produto farmacêutico acabado (FPP))

3.2. Descrição P.1 e composição do FPP (nome, forma de dosagem)

Uma descrição do FPP e a sua composição deve ser fornecida. As informações fornecidas devem incluir, por exemplo:

Descrição da forma de dosagem

• A descrição da FPP deve incluir a descrição física, forças disponíveis, mecanismo de libertao (por exemplo. imediata ou modificada (retardada ou estendida)), bem como quaisquer outras características distintas, por exemplo.

• “As propostas XYZ 50 mg comprimidos estão disponíveis como branco, oval, Os comprimidos revestidos por película, marcado com ‘50’ de um lado e uma linha de ruptura, por outro lado.

• As propostas XYZ 100 mg comprimidos estão disponíveis como amarelo, volta, Os comprimidos revestidos por película, gravados com ‘100’ de um lado e lisos do outro lado.”

• Composição, i.e. uma lista de todos os componentes da forma de dosagem, e a sua quantidade, numa base por unidade (incluindo overages, caso existam), a função dos componentes, e uma referência para os seus padrões de qualidade (por exemplo. monografias compêndios ou especificações do fabricante).

• As tabelas no modelo QOS-DP deve ser usada para resumir a composição do FPP e expressar a quantidade de cada componente numa base por unidade (por exemplo. mg por comprimido, mg por ml, mg por frasco) e uma base de percentagem, incluindo uma indicação do peso total ou da medida da unidade de dosagem. Os componentes individuais das misturas preparadas em casa (por exemplo. revestimentos) devem ser incluídos nas tabelas quando aplicável.

• Todos os componentes utilizados no processo de fabrico devem ser listados, incluindo aqueles que não podem ser adicionadas a todos os lotes (por exemplo. ácido e alcalino), aqueles que podem ser removidos durante o processamento (por exemplo. solventes) e quaisquer outros (por exemplo. azoto ou silício para rolhas). Se o FPP é formulado utilizando uma unidade activa, em seguida, a composição para o ingrediente activo deve ser claramente indicado (por exemplo. “1 mg de base de ingrediente activo = 1.075 mg de componente activo cloridrato de ingrediente”). Todos os excedentes deve ser claramente indicado (por exemplo. “contém 2% excedente da API para compensar as perdas de fabricação”).

• Os componentes devem ser declarados pelos seus nomes próprios ou comuns, padrões de qualidade (por exemplo. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP, interno) e, se aplicável, suas notas (por exemplo. “NF Celulose microcristalina (PH 102)”) e características técnicas especiais (por exemplo. liofilizado, micronizada, solubilizado ou emulsionado).

• A função de cada componente (por exemplo. diluente ou agente de enchimento, encadernador, desintegrar, lubrificante, deslizante,, solvente de granulação, agente de revestimento ou conservante antimicrobiano) deve ser declarado. Se um excipiente desempenha várias funções a função predominante deve ser indicado.

• A composição qualitativa, incluindo solventes, devem ser fornecidos para todos os componentes ou misturas proprietárias (por exemplo. cápsulas, coloração, misturas ou tintas de impress). Essa informação (excluindo os solventes) está a ser listada na informação de produto (por exemplo. resumo das características do produto, rotulagem e folheto informativo).

Descrição de acompanhamento diluente de reconstituição(s)

• Para FPP fornecidos com diluente de reconstituição(s) que estão disponíveis comercialmente ou que foram avaliados e considerados aceitáveis ​​em conexão com um outro processo produto com NAFDAC, uma breve descrição dos diluentes reconstituição(s) devem ser fornecidas.

• Para FPP fornecidos com diluente de reconstituição(s) que não estão disponíveis comercialmente ou não ter sido avaliada e considerada aceitável em conexão com um outro processo produto com NAFDAC, informações sobre o diluente(s) deve ser fornecida em uma porção separada FPP (“3.2.P”), como apropriado.

• Tipo de recipiente e fecho utilizado para a forma de dosagem e que acompanha diluente de reconstituição, se aplicável

• O recipiente de fecho utilizado para o FPP (e diluente de reconstituição de acompanhamento, se aplicável) deve ser descrito brevemente, com mais detalhes fornecidos sob 3.2.P.7

• Sistema de fechamento de recipiente, por exemplo. “O produto está disponível em frascos de HDPE com tampas de polipropileno (em tamanhos de 100s, 500s e 1000s) e em blisters de PVC / alumínio blisters de doses unitárias folha (em embalagens de 100s) (cartões de 5 × 2, 10 cartões por pacote)." Documentos de referência: I Q6A (6).

3.2. Desenvolvimento farmacêutico P.2 (nome, forma de dosagem)

A seção de Desenvolvimento farmacêutico deve conter informações sobre os estudos de desenvolvimento efectuados para determinar se a forma de dosagem, a formulação, processo de manufatura, Sistema de fechamento de recipiente, atributos microbiológicos e instruções de uso são adequados para a finalidade especificada no processo do produto. Os estudos aqui descritos são diferenciados a partir de testes de controlo de rotina realizados de acordo com as especificações. Além disso, Esta secção deve identificar e descrever os atributos de formulação e processo (parâmetros críticos) que pode influenciar a reprodutibilidade de lote, desempenho e qualidade do produto FPP. dados de suporte e os resultados de estudos específicos ou literatura publicada pode ser incluído dentro ou ligado à secção de desenvolvimento Pharmaceutical. Outros dados de apoio pode ser referenciada para as seções não-clínicos ou clínicos relevantes do dossiê do produto.

informações desenvolvimento farmacêutico deve incluir, no mínimo:

• a definição do perfil do produto meta de qualidade (QTPP) no que se refere à qualidade, segurança e eficácia, considerando, por exemplo, a via de administração, forma de dosagem, biodisponibilidade, força e estabilidade;

• identificação dos potenciais atributos de qualidade críticos (Quanto mais cedo) da FPP, de modo a controlar adequadamente as características do produto que poderiam ter um impacto sobre a qualidade;

• discussão dos potenciais CQAS da API(s), excipientes e sistema de recipiente fechado(s) incluindo a selecção do tipo, grau e quantidade para entregar o produto de droga com a qualidade desejada;

• discussão sobre os critérios de selecção para o processo de fabricação e a estratégia de controle necessária para fabricar lotes comerciais satisfazem o QTPP de forma consistente. Esses recursos devem ser discutidos como parte do desenvolvimento de produtos utilizando os princípios da gestão de riscos ao longo de todo o ciclo de vida do produto (ICH Q8).

Para uma discussão sobre questões de desenvolvimento farmacêuticas adicionais específicos para o desenvolvimento de referência FDCs devem ser feitos para a secção 6.3.2 de WHO Technical Report Series, Não. 929, Anexo 5 (21).

Documentos de referência: I Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. Componentes P.2.1 da FPP (nome, forma de dosagem)

3.2. P.2.1.1 ingrediente farmacêutico activo (nome, forma de dosagem)

A compatibilidade do API com excipientes listados na 3.2.P.1 deve ser discutido. Além disso, características físico-químicas fundamentais (por exemplo. teor de água, solubilidade, distribuição de tamanho de partícula, forma no estado sólido ou polimórfica) da API que pode influenciar o desempenho do FPP deve ser discutido.

para FDCs, a compatibilidade dos APIs uns com os outros devem ser discutidas.

características físico-químicas da API pode influenciar tanto a capacidade de produção e o desempenho da FPP.

Orientação sobre estudos de compatibilidade é fornecido no Apêndice 3 do OMS Diretrizes para registro de doses fixas produtos combinação medicinais (WHO Technical Report Series, Não. 929, Anexo 5, 2005). Além de exame visual, resultados cromatográficos (ensaio, pureza) são necessários para demonstrar a compatibilidade de API-API e API-excipiente. Em geral, API-compatibilidade excipiente não é obrigado a ser estabelecida para os excipientes específicos, quando é fornecida evidência (por exemplo. no RCM ou produto folheto) que os excipientes estão presentes no produto de comparação.

3.2. Excipientes P.2.1.2 (nome, forma de dosagem)

A escolha de excipientes listados na 3.2.P.1, a sua concentração e as suas características que podem influenciar o desempenho FPP devem ser discutidas em relação às suas respectivas funções.

Quando a escolha de excipientes aqueles com uma monografia compêndios são geralmente preferida e pode ser necessário em certas jurisdições. Outros recursos estão disponíveis para informações sobre os excipientes aceitáveis ​​e as suas concentrações, tais como o US Food and Drug Administração (FDA) guia de ingrediente inactivo (IIG) Lista e a Handbook of excipientes farmacêuticos. A utilização de excipientes em concentrações intervalos estabelecidos fora é desencorajado e geralmente requer justificação. além do que, além do mais, orientações disponíveis deve ser referenciado que discutir excipientes particulares a serem evitadas, por exemplo corantes azóicos como listados no EMA orientação CPMP / 463/00. Outras orientações, como as Diretrizes da OMS sobre o desenvolvimento de medicamentos pediátricos: pontos a considerar na formulação (32) podem fornecer orientações gerais útil a este respeito.

Gamas em concentrações ou alternativas de excipientes não são normalmente aceites a não ser suportada por dados de validação processo adequado. Quando relevante, resultados do estudo de compatibilidade (por exemplo. sobre a compatibilidade de uma API de amina primária ou secundária com a lactose) deve ser incluído para justificar a escolha de excipientes. Os detalhes específicos devem ser fornecidos, se necessário, (por exemplo. no uso de batata ou amido de milho).

Onde antioxidantes são incluídos na formulação, a eficácia da concentração proposta de que o antioxidante deve ser justificada e verificada por meio de estudos apropriados.

conservantes antimicrobianos são discutidos em 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 produto farmacêutico Acabou (nome, forma de dosagem)

3.2. desenvolvimento Formulação P.2.2.1 (nome, forma de dosagem)

deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da FPP, levando em consideração a via de administração e a utilização propostos. As diferenças entre as formulações de biodisponibilidade ou biodispensa comparativos e a formulação (i.e. composição) descrito em 3.2.P.1 deve ser discutido. Os resultados de estudos in vitro comparativa em (por exemplo. dissolução) ou em estudos comparativos in vivo (por exemplo. bioequivalência) devem ser discutidas, quando for apropriado.

Um produto de múltiplas fontes estabelecido é aquele que tem sido comercializado pelo requerente, o fabricante está relacionado com o processo durante pelo menos cinco anos e para o qual, pelo menos 10 lotes de produção foram produzidos ao longo do ano anterior ou, se menos de 10 lotes foram produzidos no ano anterior, não menos que 25 lotes foram produzidos nos últimos três anos. Para os produtos que atendam aos critérios de um produto multisource estabelecida, todas as seções do P.2.2.1 do processo e QOS-PD deve ser completado com a exceção de P.2.2.1 (uma). além do que, além do mais, uma revisão de qualidade do produto devem ser fornecidas conforme indicado no Apêndice 2.

Os requisitos para estudos de bioequivalência deve ser levado em consideração, por exemplo, na formulação de múltiplas dosagens e / ou quando o produto(s) pode ser elegível para um biodispensa. OMS documentos de referência (por exemplo. WHO Technical Report Series, Não. 937, Anexo 7) deve ser consultado.

scoring produto pode ser recomendada ou exigida, por exemplo, quando pontuação é especificado na listagem de produtos de comparação recomendados, ou quando divisão em doses fraccionadas pode ser necessária de acordo com a posologia aprovada.

Se o FPP proposto é um comprimido funcionalmente teve um estudo deve ser realizada para assegurar a uniformidade da dose nos fragmentos de comprimidos. Os dados fornecidos na PD deve incluir uma descrição do método de teste, valores individuais, média e desvio padrão relativo (RSD) dos resultados. testes de uniformidade (i.e. a uniformidade de conteúdo para porções divididas contendo menos de 5 mg ou menos de 5% do peso da porção de unidade de dosagem, ou uniformidade de massa para outras situações) deve ser realizada em cada porção de separação a partir de um mínimo de 10 seleccionados aleatoriamente comprimidos inteiros. Como um exemplo ilustrativo, o número de unidades (i.e. os splits) seria 10 metades para comprimidos bissectados (uma metade de cada comprimido é retida para o teste) ou 10 trimestres para comprimidos quadrisect (um quarto de cada comprimido é retida para o teste). Pelo menos, um lote de cada unidade de dose deve ser testada. Idealmente, o estudo devem cobrir uma gama dos valores de dureza. A divisão dos comprimidos deve ser realizada de uma maneira que seria representativo do que a utilizada pelo consumidor (por exemplo. manualmente dividir com a mão). O teste de uniformidade em porções divididas pode ser demonstrada numa base de um-tempo e não precisa de ser adicionado à especificação FPP(s). A descrição comprimido na especificação FPP e na informação do medicamento (por exemplo. RCM, rotulagem e folheto informativo) deve refletir a presença de uma pontuação.

Se a divisão de um comprimido destina-se a preparação de uma dose pediátrica uma demonstração de uniformidade de conteúdo de fragmentos de comprimidos pode ser necessário.

Quando relevante, rotulagem deve indicar que a linha vincada é apenas para facilitar a quebra para facilidade de engolir e não para dividir o comprimido em doses iguais.

Na dissolução in vitro ou libertação da droga

Uma discussão deve ser incluída sobre a forma como o desenvolvimento da formulação relaciona-se com o desenvolvimento do método de dissolução(s) e a geração do perfil de dissolução.

Os resultados dos estudos que justificam a escolha de dissolução in vitro ou condições de libertação do medicamento (por exemplo. aparelho, velocidade de rotação e médio) devem ser fornecidas. Os dados também deve ser apresentado para demonstrar se o método é sensível a alterações em processos de fabricação e / ou alterações nas classes e / ou quantidades de excipientes críticos e tamanho de partícula onde relevante. O método de dissolução deve ser sensível a alterações no produto que resultariam numa mudança de um ou mais dos parâmetros farmacocinéticos. A utilização de um teste de ponto único ou uma gama de dissolução deveria ser justificada com base na solubilidade e / ou a classificação biofarmacêutica do API.

Para dissolver produtos de libertação imediata mais lentas (por exemplo. Q = 80% em 90 minutos), um segundo ponto de tempo pode ser garantido (por exemplo. Q = 60% em 45 minutos).

FPPs de libertação modificada deve ter um significativo na taxa de libertação in vitro (dissolução) teste que é usado para controle de qualidade de rotina. De preferência, este teste deve possuir correlação in vitro-in vivo. Os resultados que demonstram o efeito do pH sobre o perfil de dissolução deve ser submetido, se apropriado para o tipo de forma de dosagem.

Para FPPs de liberação prolongada, as condições de teste deve ser ajustado para cobrir todo o período de tempo de liberação esperada (por exemplo. pelo menos três intervalos de teste escolhido para uma libertação de 12 horas e intervalos de teste adicionais de maior duração de libertação). Um dos pontos de teste deve ser na fase inicial de libertação de droga (por exemplo. durante a primeira hora) para demonstrar a ausência de descarga da dose. Em cada ponto de teste, limites superior e inferior deve ser definido para unidades individuais. Geralmente, o intervalo de aceitação em cada ponto de teste intermediário não deve exceder 25% ou ± 12.5% do valor mirado. resultados da dissolução deve ser submetido a vários lotes, incluindo os lotes utilizados para farmacocinéticas e de biodisponibilidade ou biodispensa estudos. As recomendações para a condução e avaliar perfis de dissolução comparativos pode ser encontrado no Apêndice 1.

3.2. Os excedentes P.2.2.2 (nome, forma de dosagem)

A sobrecarga na formulação(s) descrito em 3.2.P.1 deve ser justificada.

Justificação de um excesso para compensar perdas durante o fabrico deve ser fornecida, incluindo informações sobre o passo(s) onde a perda ocorre, as razões para os dados de liberação perda e análise do lote (Os resultados do ensaio).

Os excedentes para o único propósito de prolongar o período de vida útil do FPP geralmente não são aceitáveis.

3.2. P.2.2.3 físico-químicas e propriedades biológicas (nome, forma de dosagem)

Parâmetros relevantes para o desempenho da FPP, tais como pH, força iônica, dissolução, redispersão, reconstituição, distribuição de tamanho de partícula, agregação, polimorfismo, propriedades reológicas, atividade biológica ou potência, e / ou actividade imunológica, deverá ser endereçado.

3.2. desenvolvimento de processos de fabricação P.2.3 (nome, forma de dosagem)

A selecção e optimização do processo de fabricação descrito no 3.2.P.3.3, em particular os seus aspectos críticos, deve ser explicada. Quando relevante, o método de esterilização deve ser explicada e justificada.

Quando relevante, justificação para a selecção de processamento asséptico ou outros métodos de esterilização mais de esterilização terminal deve ser fornecida.

As diferenças entre os processos de fabricação (isto é) usado para produzir comparativos de biodisponibilidade ou biodispensa lotes e o processo descritos em

3.2.P.3.3 que podem influenciar o desempenho do produto deve ser discutido.

Para os produtos que atendam aos critérios de um produto multisource estabelecida, a fim de cumprir os requisitos da seção P.2.3, seção P.2.3 (b) do processo e QOS-PD deve ser concluída e uma revisão da qualidade do produto deve ser submetido, conforme descrito no Apêndice 2. A orientação que se segue aplica-se a todos os outros produtos para os quais seção P.2.3 deve ser preenchido na sua totalidade.

A justificativa para a escolha do produto farmacêutico particular (por exemplo.

forma de dosagem, sistema de entrega) devem ser fornecidas. A justificativa científica para a escolha da fabricação, enchimento e embalagem processos que podem influenciar a qualidade eo desempenho FPP deve ser explicada (por exemplo. granulação por via húmida utilizando alta granulador de cisalhamento). resultados do estudo estresse API pode ser incluído na lógica. Qualquer trabalho de desenvolvimento realizado para proteger a FPP da deterioração também devem ser incluídos (por exemplo. protecção contra a luz ou humidade).

A fundamentação científica para a seleção, optimização e o aumento de escala do processo de fabrico descrito na 3.2.P.3.3 deve ser explicado, em particular os aspectos críticos (por exemplo. taxa de adição do fluido de granulação, tempo e concentrando-ponto final de granulação). Uma discussão sobre os parâmetros críticos do processo (CPP), controles e robustez com relação à QTPP e CQA do produto devem ser incluídos (ICH Q8).

3.2. P.2.4 recipiente fechado sistema (nome, forma de dosagem)

A adequação do sistema de recipiente fechado (descrito em 3.2.P.7) usado para o armazenamento, transporte (Remessa) e utilização da FPP deve ser discutido. Essa discussão deve considerar, por exemplo. escolha de materiais, protecção da humidade e da luz, a compatibilidade dos materiais de construção com a forma de dosagem (incluindo sorção para um contentor e lixiviação) segurança dos materiais de construção, e desempenho (tais como a reprodutibilidade da entrega de dose a partir do dispositivo quando apresentado como parte do FPP).

requisitos de teste para verificar a adequação do material de contacto do sistema de fecho do recipiente-(s) dependem da forma de dosagem e via de administração. As farmacopeias proporcionar padrões que são necessárias para materiais de embalagem, Incluindo, por exemplo, Os seguintes: – recipientes de vidro:

– recipientes plásticos:

– borracha / fechos elastoméricos:

Mesa 2 descreve as recomendações gerais para as diversas formas de dosagem para estudos de uma só vez para determinar a conveniência do recipiente de fechamento de materiais de contacto sistema.

Mesa 2: Um tempo de estudos para determinar a conveniência do recipiente de fechamento de materiais de contacto sistema

sólido Produtos			Líquido oral e tópica produtos		produtos estéreis (incluindo oftálmicos)
	Descrição de quaisquer tratamentos adicionais ×uma	×		× (componentes esterilização desidrogenação)		e
						do	a
	estudos de extração -	×		×
	Os estudos de interacção - (migração / sorção)	×		×
	× humidade permeabilidade (captação)	× (normalmente perda)		× (normalmente perda)
	transmissão de luz × b	×		×

Informações × deverá ser apresentado. - Informações não precisa ser submetido. ^umapor exemplo. revestimento de tubos, siliconização de rolhas de borracha, tratamento de enxofre de ampolas ou frascos. ^bNão é necessário se produto foi mostrado para ser fotoestável.

Para formas de dosagem orais sólidas e APIs sólidas, conformidade com os regulamentos sobre materiais plásticos que entram em contacto com os alimentos (por exemplo (EU) Não. 10/2011 (40)) pode ser considerado aceitável.

A adequação do sistema de recipiente-fecho utilizado para o armazenamento, transporte (Remessa) e a utilização de quaisquer produtos intermédios ou em processo (por exemplo. pré-misturas ou FPP grandes quantidades) deve também ser discutida.

Um dispositivo é necessária a ser incluída com o sistema de recipiente fechado para administração de líquidos ou sólidos orais (por exemplo. soluções, emulsões, suspensões e pós ou grânulos), sempre que o pacote fornece para doses múltiplas.

De acordo com o Ph.Int. Os preparativos genéricos capítulo líquidas para uso oral:

‘‘Cada dose de um recipiente multi-dose é administrada por meio de um dispositivo adequado para medir o volume prescrito. O dispositivo é geralmente uma colher ou uma chávena para volumes de 5 ml ou múltiplos desta, ou uma seringa para uso oral para outros volumes ou, para gotas orais, um conta-gotas apropriado.’’

Para um dispositivo que acompanha um recipiente multi-doses, os resultados de um estudo deve ser fornecida demonstrando a reprodutibilidade do dispositivo (por exemplo. entrega consistente do volume pretendido), geralmente na dose pretendida menor.

Uma amostra do dispositivo deve ser fornecida com Módulo 1.

3.2. atributos P.2.5 microbiológica (nome, forma de dosagem)

Onde apropriado, as propriedades microbiológicas da forma de dosagem deve ser discutido, Incluindo, por exemplo, a razão para a não realização de testes microbiana limites para os produtos não-estéreis e a selecção e a eficácia dos sistemas de conservação em produtos que contêm conservantes antimicrobianos. Para produtos estéreis, a integridade do sistema de recipiente fechado para evitar a contaminação microbiana deve ser dirigida.

No caso de um conservante antimicrobiano está incluído na formulação, a quantidade utilizada deve ser justificado pela apresentação dos resultados dos estudos sobre o produto formulado com diferentes concentrações do conservante(s) para demonstrar a concentração pelo menos necessária, mas ainda eficaz. A eficácia do agente deve ser justificada e verificado por estudos apropriados (por exemplo. USP ou Ph.Eur. capítulos gerais sobre conservantes antimicrobianos) usando um lote de FPP. Se o limite inferior para o critério de aceitação proposto para o ensaio do conservante é inferior 90.0%, a eficácia do agente deve ser estabelecida com um lote do FPP contendo uma concentração do conservante antimicrobiano que corresponde aos critérios de aceitação propostos inferiores.

Como delineado nas orientações de estabilidade da OMS (WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2, 2009), um único lote estabilidade primária do FPP devem ser testados quanto à eficácia do conservante antimicrobiano (além de teor de conservante) no prazo de validade proposto para fins de verificação, independentemente de se existe uma diferença entre os critérios de aceitação de libertação e Prazo de validade para o teor de conservante.

3.2. Compatibilidade P.2.6 (nome, forma de dosagem)

A compatibilidade do FPP com diluente de reconstituição(s) ou dispositivos de dosagem (por exemplo. precipitação de API em soluo, sorção em vasos de injecção, estabilidade) devem ser abordados para fornecer informações de apoio adequadas para a rotulagem.

Se for exigido um dispositivo para líquidos ou sólidos orais (por exemplo. soluções, emulsões, suspensões e pós ou grânulos para reconstituição tais) que se destina a ser administrado imediatamente depois de ser adicionado ao dispositivo, os estudos de compatibilidade mencionadas nos parágrafos seguintes não são necessários.

onde estéril, produtos reconstituídos são para ser ainda mais diluída, compatibilidade deve ser demonstrada com todos os diluentes mais a gama de diluição propostos na rotulagem. Estes estudos devem de preferência ser realizado em amostras envelhecidas. Quando a rotulagem não especifica o tipo de recipientes, compatibilidade (no que diz respeito a parâmetros tais como a aparência, pH, ensaio, os níveis de produtos de degradação individuais e o total de, sub partículas visíveis e extraíveis a partir dos componentes de empacotamento) deve ser demonstrada em vidro, PVC e recipientes de poliolefina. Contudo, se um ou mais recipientes que são identificados na rotulagem, a compatibilidade dos aditivos deve ser demonstrada apenas nos recipientes especificados.

Estudos deve cobrir toda a duração do armazenamento relatado na rotulagem (por exemplo. 24 horas sob temperatura ambiente controlada e 72 hora sob refrigeração). Quando a rotulagem especifica co-administração com outros FPPs, compatibilidade deve ser demonstrada com respeito ao principal FPP, bem como o FPP co-administrado (i.e. para além de outros parâmetros acima mencionados para a mistura, os níveis de ensaio e de degradação de cada FPP co-administrado deve ser relatado).

3.2. P.3 Fabricação (nome, forma de dosagem)

3.2. P.3.1 Fabricante(s) (nome, forma de dosagem)

O nome, endereço, ea responsabilidade de cada fabricante, incluindo empreiteiros, e cada local de produção ou instalação propostos envolvidos no fabrico e ensaio deve ser fornecida.

As instalações envolvidas na fabricação, embalagem, rotulagem e testes devem ser listados. Se algumas empresas são responsáveis ​​apenas por medidas específicas (por exemplo. fabrico de um intermediio), esta deve ser claramente indicado (OMS boas práticas de distribuição para produtos farmacêuticos).

A lista de fabricantes ou as empresas devem especificar os endereços reais de produção ou fabricação local(s) envolvido (incluindo bloqueio(s) e unidade(s)), em vez dos escritórios administrativos.

Para uma mistura de um API com um excipiente, a mistura do API com o excipiente é considerado para ser o primeiro passo no fabrico do produto final e, assim sendo, a mistura não se enquadram na definição de uma API. As únicas exceções são nos casos em que a API não pode existir por conta própria. similarmente, para uma mistura de APIs, a mistura das APIs é considerado para ser o primeiro passo no fabrico do produto final. Sites para essas etapas de produção devem ser listados nesta seção.

A autorização de fabrico válido para produção farmacêutica, bem como uma autorização de comercialização, deverá ser apresentado para demonstrar que o produto é registrado ou licenciado de acordo com os requisitos nacionais (Módulo 1, 1.2.2).

Para cada local onde o grande passo de produção(s) são realizados, quando aplicável, anexar um certificado-tipo da OMS de BPF emitido pela autoridade competente em termos do sistema de certificação da OMS sobre a qualidade de produtos farmacêuticos no comércio internacional (Módulo 1, 1.2.2).

Justificação para quaisquer diferenças para o produto no país ou países que emitem o certificado WHOtype(s)

Quando existem diferenças entre o produto para o qual esta aplicação é submetido e que comercializados no país ou países que forneceu o certificado de tipo da OMS(s), é necessário fornecer dados para apoiar a aplicabilidade do certificado(s) apesar das diferenças. Dependendo do caso, pode ser necessário para fornecer os dados de validação por exemplo para diferenças no local de fabrico, especificações e formulação. Note-se que apenas pequenas diferenças são susceptíveis de ser aceitável. Diferenças na rotulagem do recipiente não necessita normalmente ser justificada.

situação regulatória em outros países

A lista deve ser fornecida de países em que este produto tenha sido concedida uma autorização de comercialização, este produto foi retirado do mercado e / ou esta aplicação para o marketing foi rejeitada, diferida ou retirado (Módulo 1, 1.2.2).

Documentos de referência: WHO Technical Report Series, Não. 961, Anexo 3 e não. 957, Anexo 5

3.2. fórmula de lote P.3.2 (nome, forma de dosagem)

Uma fórmula de lote deve ser fornecida, que inclui uma lista de todos os componentes da forma de dosagem a ser usada no processo de fabricação, as suas quantidades, numa base por lote, incluindo overages, e uma referência para os seus padrões de qualidade.

As tabelas no modelo QOS-DP deve ser usada para resumir a fórmula de lote do FPP para cada tamanho de lote comercial proposto e para expressar a quantidade de cada componente numa base por lote, incluindo uma indicação do peso total ou medida do lote.

Todos os componentes utilizados no processo de fabricação devem ser incluídos, incluindo aqueles que não podem ser adicionadas a todos os lotes (por exemplo. ácido e alcalino), aqueles que podem ser removidos durante o processamento (por exemplo. solventes) e quaisquer outros (por exemplo. azoto ou silício para rolhas). Se o FPP é formulado utilizando uma unidade activa, em seguida, a composição para o ingrediente activo deve ser claramente indicado (por exemplo. “1 kg de base de ingrediente activo = 1.075 kg de cloridrato de ingrediente activo”). Todos os excedentes deve ser claramente indicado (por exemplo. “Contém 5 kg (correspondendo a 2%) excedente da API para compensar as perdas de fabricação”).

Os componentes devem ser declarados pelos seus nomes próprios ou comuns, padrões de qualidade (por exemplo. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP, interno) e, se aplicável, suas notas (por exemplo. “NF Celulose microcristalina (PH 102)”) e características técnicas especiais (por exemplo. liofilizado, micronizada, solubilizado ou emulsionado).

3.2. P.3.3 Descrição do processo de fabrico e os controlos de processos (nome, forma de dosagem) Um diagrama de fluxo deve ser apresentado que os passos do processo e que mostra onde os materiais entram no processo de. Os passos críticos e pontos em que processar controlos, ensaios intermédios ou controlos do produto final são realizadas devem ser identificados.

Uma descrição pormenorizada do processo de fabricação, incluindo a embalagem que representa a sequência dos passos realizados e a escala de produção, também deve ser fornecida. Os novos processos ou tecnologias e as operações de embalagem que afectam directamente a qualidade do produto deve ser descrito com um maior nível de detalhe. Os equipamentos devem, finalmente, ser identificados por tipo (por exemplo. tumble blender, em-linha homogeneizador) e capacidade de trabalho, quando pertinente.

Etapas do processo devem ter os parâmetros de processo apropriadas identificadas, tais como o tempo, temperatura, ou ph. valores numéricos associados podem ser apresentadas como um intervalo esperado. intervalos numéricos para passos críticos devem ser justificadas na Seção 3.2.P.3.4. Em certos casos, condições ambientais (por exemplo. baixa humidade para um produto efervescente) deve ser declarado.

A máxima de retenção de tempo para FPP granel antes da embalagem final deve ser indicado. O tempo de espera deve ser apoiada mediante a apresentação de dados de estabilidade se mais do que 30 dias. Para uma FPP assepticamente processado, filtração estéril da massa e enchimento de recipientes finais deve preferencialmente ser contínua; qualquer tempo de manutenção deve ser justificada.

Propostas para o reprocessamento de materiais deve ser justificada. Quaisquer dados que suportem esta justificação deve ser ou referenciado ou arquivadas nesta seção (3.2.P.3.3).

A informação acima devem ser resumidos no modelo QOS-PD e reflectir a produção dos lotes comerciais propostos. ver Glossário (seção 2) para as definições de escala piloto e lotes à escala de produção.

Para o fabrico de produtos esterilizados, a classe (por exemplo. UMA, B ou C) das áreas deve ser declarado para cada atividade (por exemplo. compondo, enchimento e selagem), bem como os parâmetros de esterilização, inclusive para equipamentos, sistema de recipiente fechado e esterilização terminal.

Documentos de referência: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. Controlos P.3.4 de passos críticos e intermediários (nome, forma de dosagem)

etapas críticas: Testes e critérios de aceitação devem ser fornecidas (com a justificação, incluindo dados experimentais) realizados nos passos críticos identificados em 3.2.P.3.3 do processo de fabricação, para garantir que o processo é controlado.

intermediários: Informações sobre a qualidade e controle de intermediários isolados durante o processo devem ser fornecidas.

Exemplos de controlos aplicável em-processo incluir:

• granulações: umidade (limites expressa como um intervalo), misturar uniformidade (por exemplo. comprimidos de baixa dosagem), As densidades a granel e roscados e distribuição de tamanho de partícula;

• produtos orais sólidas: peso médio, variação de peso, dureza, espessura, friabilidade, e desintegração verificado periodicamente ao longo de compressão, ganho de peso durante o revestimento;

• Semi-sólidos: viscosidade, homogeneidade, pH;

• As formas de dosagem transdérmica: ensaio de mistura API-adesiva, peso por área de remendo revestido sem apoio;

• Os inaladores de dose calibrada: encher peso ou volume, Teste de vazamento, entrega da válvula;

• Os inaladores de pseco: ensaio de mistura API-excipiente, umidade, variação de peso individualmente continha doses, tais como cápsulas ou blisters;

• líquidos: pH, gravidade específica, clareza de soluções;

• parenterais: aparência, clareza, encher o volume ou peso, pH, filtrar os testes de integridade, assunto particular, teste de vazamento de ampolas, e / ou testes de pré-filtração biocarga pré-esterilização.

Documentos de referência: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Não. 929, Anexo 5.

3.2. Processo de validação P.3.5 e / ou avaliação (nome, forma de dosagem)

Descrição, documentação, e os resultados dos estudos de validação e / ou avaliação deve ser fornecido para passos ou doseamentos críticos utilizados no processo de fabricação (por exemplo. validação do processo de esterilização ou de processamento asséptico ou enchimento).

avaliação da segurança viral devem ser fornecidas em 3.2A.2, se necessário.

Para os produtos que atendam aos critérios de um produto multisource estabelecida, uma revisão de qualidade do produto, conforme descrito no Apêndice 2 podem ser apresentadas em vez das informações abaixo.

As seguintes informações devem ser fornecidas para todos os outros produtos:

1. um cópia do protocolo de validação do processo, específicas para este FPP, Descrito abaixo;

2. um compromisso que três consecutivos, lotes à escala de produção deste FPP vai ser submetido a validação em perspectiva, em conformidade com o protocolo acima. O requerente deve apresentar um compromisso escrito de que as informações a partir desses estudos estarão disponíveis para verificação após a pré-qualificação pela equipa de inspecção NAFDAC;

3. Se já foram realizados os estudos de validação processo (por exemplo. para produtos esterilizados), uma cópia do relatório de validação do processo deve ser fornecido no PD, em vez de 1. e 2. acima.

Uma das formas mais práticos de processo de validação, principalmente para produtos não estéreis, é o teste final do produto para uma extensão maior do que a necessária no controlo de qualidade de rotina. Pode envolver extensa amostragem, muito além do que as previstas no controle de qualidade de rotina e testar as especificações normais de controle de qualidade e muitas vezes para certos parâmetros única. portanto, por exemplo, várias centenas de comprimidos por lotes pode ser pesado para determinar a uniformidade de dose unitária. Os resultados são depois analisados ​​estatisticamente para verificar a “normalidade” de distribuição e para determinar o desvio padrão do peso médio. Os limites de confiança para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote também está estimado. garantia forte é desde que amostras colhidas aleatoriamente irá atender aos requisitos regulamentares se os limites de confiança estão bem dentro das especificações compêndios.

similarmente, extenso de amostragem e os testes podem ser realizados em relação a quaisquer requisitos de qualidade. além do que, além do mais, fases intermédias podem ser validados da mesma maneira, por exemplo. dezenas de amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar de mistura ou granulação fases de produção de comprimidos de dose baixa, utilizando o teste de uniformidade de teor. Certas características do produto, podem, ocasionalmente, ser ignorar-testados. portanto, partículas subvisual em preparações parenterais podem ser determinadas por meio de dispositivos electrónicos, ou comprimidos ou cápsulas testadas para o seu perfil de dissolução, se tais testes não são realizados em todos os lotes.

Onde são propostos gamas de tamanhos de lotes, ele deve ser mostrado que as variações na dimensão do lote não iria alterar de forma adversa as características do produto acabado. Prevê-se que os parâmetros listados no seguinte esquema de validação que precisam ser revalidados uma vez mais scale-up é proposta após a pré-qualificação.

O protocolo de validação do processo deve incluir, mas não se limitar a, Os seguintes:

• Uma referência ao documento mestre de produção actual;

• Uma discussão sobre o equipamento crítico;

• Os parâmetros do processo que podem afetar a qualidade da FPP (parâmetros de processo críticos (CPPs)) incluindo as experiências de desafio e operação de modo de falha;

• Detalhes da amostragem: pontos de amostragem, fases de amostragem, métodos de amostragem e os planos de amostragem (incluindo esquemas de misturador ou caixas de armazenamento para os testes de uniformidade da mistura final);

• Os parâmetros de teste e critérios de aceitação, incluindo no processo e especificações de libertação e os perfis de dissoluo comparativos de lotes de validação contra o lote(isto é) usado nos estudos de biodisponibilidade ou biodispensa;

• Os procedimentos analíticos ou uma referência a secção apropriada(s) do dossier;

• Os métodos para gravação e avaliação de resultados; - o prazo proposto para a realização do protocolo.

O fabrico de FPP estéreis deve ter lugar numa área de fabrico bem controlada (por exemplo. um ambiente estritamente controlado utilizando procedimentos altamente fiáveis ​​e com os controlos apropriados inprocess). Uma descrição detalhada destas condições, procedimentos e controlos deve ser fornecida, em conjunto com cópias reais dos procedimentos habituais de funcionamento para o seguinte:

• Lavando, tratamento, esterilização e desidrogenação de recipientes, fechos e do equipamento;

• Filtração de soluções;

• processo de liofilização;

• teste vazador de ampolas cheias e seladas; - o controlo final dos produtos; - ciclo de esterilização.

O processo de esterilização usado para destruir ou remover microorganismos é provavelmente o único processo mais importante no fabrico de FPP parenterais. O processo pode fazer uso de calor úmido (por exemplo. vapor), calor seco, filtração, esterilização gasoso (por exemplo. óxido de etileno) ou radiação. Deve notar-se que a esterilização terminal de vapor, quando prático, é considerado como o método de escolha para assegurar a esterilidade do FPP definitiva. Assim sendo, justificação científica para a selecção de qualquer outro método de esterilização deve ser fornecida.

O processo de esterilização devem ser descritas em detalhe e deve ser fornecida evidência para confirmar que irá produzir um produto esterilizado, com um elevado grau de fiabilidade e que as propriedades físicas e químicas, bem como a segurança do FPP não irá ser afectada. Detalhes como gama Fo, gama de temperaturas de pico e o tempo de paragem para um FPP e o sistema de recipiente fechado deve ser fornecida. Embora os ciclos de autoclave padrão de 121 ° C durante 15 minutos ou mais não seria necessário uma justificativa detalhada, tais justificações deve ser fornecida para ciclos de temperaturas reduzidas ou ciclos de temperatura elevada com tempos de exposição mais curtos. Se o óxido etileno é utilizado, estudos e critérios de aceitação devem controlar os níveis de óxido de etileno residual e compostos relacionados.

Quaisquer filtros utilizados devem ser validados em relação ao tamanho dos poros, compatibilidade com o produto, ausência de extraíveis e falta de adsorção do API ou qualquer um dos componentes.

Para a validação de processamento asséptico de produtos parentéricos que não podem ser esterilizadas terminalmente, ensaios processo de simulação deve ser realizada. Isto envolve a recipientes de enchimento com meio de cultura sob condições normais, seguido por incubação. Consulte atuais diretrizes NAFDAC ou OMS GMP para detalhes.

Documentos de referência: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Não. 961, Anexo 3.

3.2. Controlo P.4 de excipientes (nome, forma de dosagem)

3.2. P.4.1 Especificações (nome, forma de dosagem)

As especificações para excipientes deve ser fornecida.

As especificações do requerente ou do fabricante FPP deve ser fornecido para todos os excipientes, incluindo aqueles que não podem ser adicionadas a todos os lotes (por exemplo. ácido e alcalino), aqueles que não aparecem no FPP finais (por exemplo. solventes) e quaisquer outros usado no processo de fabricação (por exemplo. azoto ou silício para rolhas).

Se o padrão reivindicada para um excipiente é um padrão compêndios oficialmente reconhecidos, é suficiente para indicar que o excipiente é testado de acordo com os requisitos do referido padrão, ao invés de reproduzir as especificações encontradas na monografia compêndios oficialmente reconhecidos.

Se o padrão reivindicado para um excipiente é um padrão não-compêndios (por exemplo. in-house padrão) ou inclui testes que são complementares às que aparecem na monografia compêndios oficialmente reconhecidos, deve ser fornecida uma cópia da especificação para o excipiente.

Para os produtos submetidos a NAFDAC para o registo, apenas os excipientes com uma monografia da farmacopeia oficialmente reconhecida deve ser utilizada. Todavia, podem ser justificada.

Para excipientes de origem natural, testes de limite microbiano devem ser incluídos nas especificações. Skiptesting é aceitável se se justificar (apresentação de resultados aceitáveis ​​de cinco lotes de produção).

Para os óleos de origem vegetal (por exemplo. óleo de feijão de soja ou óleo de amendoim) a ausência de aflatoxinas ou biocidas devem ser demonstrada.

As cores permitidas para uso são limitados aos listados nas “excipientes farmacêuticos japoneses”, a União Europeia (EU) “Lista de corantes alimentares autorizados”, eo FDA “guia ingrediente inativo”. Para misturas proprietárias, folha de produto do fornecedor com a formulação qualitativa deverá ser apresentado, para além das especificações do fabricante do FPP para o produto, incluindo os testes de identificação.

para sabores, A composição qualitativa deve ser submetido, bem como uma declaração de que os excipientes cumprir com os regulamentos dos gêneros alimentícios (por exemplo. As normas dos EUA ou da UE).

As informações consideradas confidenciais podem ser enviados diretamente para a NAFDAC pelo fornecedor que deve fazer referência na carta de apresentação para o produto relacionado específica.

Outros certificações de componentes em risco pode ser necessário, numa base caso-a-caso.

Se a purificação adicional é levada a cabo sobre os excipientes disponíveis comercialmente, detalhes do processo de purificação e especificações modificadas devem ser submetidas.

Documentos de referência: I Q6A.

3.2. Os procedimentos analíticos P.4.2 (nome, forma de dosagem)

Os procedimentos analíticos utilizados para testar os excipientes devem ser fornecida, onde apropriado.

Cópias dos procedimentos analíticos de monografias compêndios oficialmente reconhecidos não precisa ser submetido.

Documento de referência: ICH Q2.

3.2. Validação P.4.3 de procedimentos analíticos (nome, forma de dosagem)

informações de validação analítica, incluindo dados experimentais, para os procedimentos analíticos utilizados para testar os excipientes devem ser fornecida, onde apropriado.

Cópias de informações de validação analítica geralmente não são submetidos para o teste de excipientes, com exceção da validação de métodos in-house quando apropriado.

Documento de referência: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Justificação das especificações (nome, forma de dosagem)

A justificação para as especificações de excipiente propostos devem ser fornecida, onde apropriado.

Uma discussão sobre os testes que são complementares às que aparecem na monografia compêndios oficialmente reconhecidos devem ser fornecidas.

3.2. Excipientes P.4.5 de origem humana ou animal (nome, forma de dosagem)

Por excipientes de origem humana ou animal, devem ser fornecidas informações sobre agentes adventícios (por exemplo. fontes, especificações, Descrição de ensaios realizados, e dados de segurança virais) (detalhes em 3.2.A.2).

Os seguintes excipientes devem ser abordados nesta seção: gelatina, fosfatos, ácido esteárico, estearato de magnésio e outros estearatos. Se os excipientes são de origem vegetal uma declaração para este efeito será suficiente.

Por excipientes de origem animal, uma carta de comprovação deve ser fornecida confirmando que os excipientes utilizados para fabricar o FPP são sem risco de transmissão de agentes de encefalopatias espongiformes animais.

Materiais de origem animal deve ser evitado sempre que possível.

Quando disponível um CEP demonstrando TSE-conformidade devem ser fornecidas. Uma cópia completa do CEP (incluindo anexos) devem ser fornecidos no módulo 1.

Documentos de referência: I Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, Não. 908, Anexo 1.

3.2. excipientes P.4.6 Novel (nome, forma de dosagem)

para excipiente(s) usado pela primeira vez em um FPP ou por uma nova via de administração, detalhes completos de fabricação, caracterização, e controles, com referências cruzadas para dados de segurança de apoio (não-clínica e / ou clínica) devem ser fornecidos de acordo com o e / ou formato FPP API (detalhes em 3.2.A.3).

excipientes novas não são aceitos por NAFDAC. Para o objectivo destas orientações, um excipiente novo é uma que não tem sido usado (a um nível semelhante e pela mesma via de administração) em um produto aprovado por um SRA ou pela OMS.

3.2. Controlo P.5 de FPP (nome, forma de dosagem)

3.2. Especificação P.5.1(s) (nome, forma de dosagem)

A especificação(s) para a FPP devem ser fornecidas.

Como definido na Orientação Q6A do ICH, uma especificação é:

‘‘Uma lista de testes, referências a procedimentos analíticos e critérios de aceitação apropriados, que são limites numéricos, gamas, ou outros critérios para os testes descrito. Estabelece o conjunto de critérios para que uma API ou FPP deve obedecer a ser considerado aceitável para o uso pretendido. “Conformidade com as especificações” significa que a API e / ou FPP, quando testada de acordo com os procedimentos analíticos referidos, irá cumprir os critérios de aceitação indicados. As especificações são padrões críticos de qualidade que são propostas e justificadas pelo fabricante e aprovadas pelas autoridades reguladoras.’’

Uma cópia da especificação FPP(s) do requerente (bem como a empresa responsável pela libertação do lote da FPP, se for diferente do requerente), datada e assinada por pessoal autorizado (i.e. a pessoa encarregada do departamento de controle de qualidade ou garantia de qualidade) deve ser fornecido no PD. Dois conjuntos separados de especificações pode ser definido: após o empacotamento do FPP (lançamento) e no final do prazo de validade.

As especificações devem ser resumidos de acordo com as tabelas no modelo QOS-PD incluindo os testes, critérios de aceitação e procedimentos analíticos (tipos de listagem, fontes e versões para os métodos).

• A norma declarada pelo requerente poderia ser um padrão compêndios oficialmente reconhecidos (por exemplo. BP, JP, estearato. Ph.Int., USP) ou um in-house (fabricante de) padrão.

• O número de referência especificação e versão (por exemplo. número de revisão e / ou data) deve ser fornecida para fins de controle de versão.

• Para os procedimentos analíticos, o tipo deve indicar o tipo de procedimento analítico utilizado (por exemplo. visual, E, UV ou HPLC); a fonte refere-se à origem do procedimento analítico (por exemplo. BP, JP, estearato. Ph.Int., USP, interno) ea versão (por exemplo. Número de código / versão / data) deve ser fornecida para fins de controle de versão.

guideline Q6A do ICH apresenta recomendações para uma série de testes e critérios universais e específicas para FPPs. Especificações deve incluir, no mínimo, testes de aparecimento, identificação, ensaio, pureza, testes de performance (por exemplo. dissolução), testes físicos (por exemplo. Perda ao secar, dureza, friabilidade e tamanho de partícula), a uniformidade de unidades de dosagem, e, conforme aplicável, identificação e ensaio de conservantes antimicrobianos ou químicas (por exemplo. antioxidantes) e testes de limite microbiana.

As informações a seguir fornece orientação sobre testes específicos que não são abordadas pela diretriz Q6A do ICH:

▪ FPP de combinação de dose fixa (FDC-FPPs):

• Os métodos analíticos que podem distinguir cada API na presença do outro API(s) deve ser desenvolvido e validado,

• Critérios de aceitação para produtos de degradação deve ser estabelecida com referência à API que são derivados de. Se uma impureza o resultado de uma reacção química entre duas ou mais APIs, os seus limites de aceitação devem em geral ser calculado com referência ao pior caso (o API com a menor área sob a curva). Alternativamente, o teor de tais impurezas podem ser calculados em relação aos seus padrões de referência,

• Um teste e limite para a uniformidade de conteúdo é necessário para cada API presente no FPP em menos de 5 mg ou menos de 5% do peso da unidade de dosagem,

• Para a API(s) presentes em quantidades ≥ 5 mg e ≥ 5% do peso da unidade de dosagem, um teste e o limite de variação de peso pode ser estabelecida em vez de um ensaio de uniformidade de conteúdo;

• produtos de libertação modificada: um método de liberação significativa API;

• Inalação e nasais produtos: consistência da dose administrada (todo o uso do produto), perfis de distribuição de tamanho de partículas ou de gotículas (comparável ao produto utilizado em estudos in vivo, onde aplicável) e se for o caso para a forma de dosagem, teor de humidade, taxa de vazamento, limites microbianos, ensaio conservante, perda de esterilidade e peso;

• supositórios: a uniformidade de unidades de dosagem, ponto de fusão;

• As formas de dosagem transdérmica: casca ou da força de cisalhamento, peso por unidade de área e dissolução significa. Salvo justificação adequada, o limite aceitável para o teor de API do FPP nas especificações de libertação é ± 5% da declaração do rótulo (i.e. 95.0-105,0%).

Para produtos tais como comprimidos, cápsulas e supositórios em que é necessário um teste de uniformidade de preparaes de dose única, um teste e o limite para a uniformidade de conteúdo é necessário quando a API está presente no FPP em menos de 5 mg ou menos de 5% do peso da unidade de dosagem. De outra forma, o teste de uniformidade de massa pode ser aplicada.

Ir-teste é aceitável para os parâmetros tais como a identificação de materiais corantes e limites microbianos, quando justificada pela apresentação de resultados de apoio aceitáveis ​​por cinco lotes de produção. Quando justificativa para skip-teste foi aceite as especificações deve incluir uma nota de rodapé, declarando, no mínimo, os seguintes requisitos de teste de salto: pelo menos cada décima lote e, pelo menos, um lote é testado anualmente. além do que, além do mais, para parâmetros indicadores de estabilidade, tais como limites microbianos, teste será realizado a libertação e no final do período de vida útil, durante os estudos de estabilidade.

Quaisquer diferenças entre os testes de libertação e período de vida útil e os critérios de aceitação devem ser claramente indicada e justificada. Note-se que tais diferenças de parâmetros, tais como a dissolução normalmente não são aceitos.

Documentos de referência: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. Os procedimentos analíticos P.5.2 (nome, forma de dosagem)

Os procedimentos analíticos utilizados para testar o FPP deve ser fornecida.

Cópias dos procedimentos analíticos in-house utilizados durante o desenvolvimento farmacêutico (se forem utilizados para gerar os resultados dos testes previstos na PD) bem como os propostos por testes de rotina deve ser fornecida. A menos que modificado não é necessário para fornecer cópias de procedimentos analíticos descritos em compêndios oficialmente reconhecidos.

Tabelas resumindo para um número de diferentes procedimentos analíticos e as informações de validação (por exemplo. métodos de ensaio de HPLC e de impurezas) pode ser encontrada na seção de informações 2.3.R Regional do QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Estas tabelas deve ser usada para resumir os procedimentos analíticos utilizados para a determinação do ensaio, substâncias e dissolução do FPP relacionados.

Consulte a seção 3.2.S.4.2 destas diretrizes para orientação adicional sobre procedimentos analíticos.

Documento de referência: ICH Q2 (16).

3.2. Validação P.5.3 de procedimentos analíticos (nome, forma de dosagem)

informações de validação analítica, incluindo dados experimentais, para os procedimentos analíticos utilizados para testar o FPP, devem ser fornecidas.

Cópias dos relatórios de validação para os procedimentos analíticos in-house utilizados durante o desenvolvimento farmacêutico (se for utilizado para suportar os resultados dos testes previstos na PD) bem como os propostos por testes de rotina deve ser fornecida.

Tabelas resumindo para um número de diferentes procedimentos analíticos e de informações de validação (por exemplo. métodos de ensaio de HPLC e de impurezas, e métodos de GC) pode ser encontrada na seção de informações 2.3.R Regional do QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Estas tabelas deve ser usada para resumir a informação de validação dos procedimentos analíticos utilizados para a determinação do ensaio, substâncias e dissolução do FPP relacionados.

Como reconhecido pelas autoridades reguladoras e dos próprios farmacopeias, verificação de métodos de compêndios pode ser necessário. Os métodos de compêndios como publicado normalmente são validados com base em uma API ou um FPP originário de um fabricante específico. A mesma API ou FPP obtido a partir de diferentes fontes podem conter impurezas e / ou produtos de degradação ou excipientes que não foram considerados durante o desenvolvimento da monografia. Assim sendo, o método monografia e compêndios(s) deve ser demonstrada adequados para o controlo do FPP proposto.

Para compêndios FPP métodos de ensaio oficialmente reconhecidos, verificação deve incluir uma demonstração de especificidade, precisão e repetibilidade (precisão do método). Se um método de compêndios oficialmente reconhecidos é usado para controlar substâncias relacionadas que não são especificados na monografia, completa validação do método é esperado no que diz respeito a essas substâncias relacionadas.

Se um padrão compêndios oficialmente reconhecidos é reivindicada e um método in-house é usado em vez do método compêndios (por exemplo. para ensaio ou para compostos relacionados), equivalência dos métodos inhouse e compêndios deve ser demonstrada. Isto poderia ser conseguido através da realização de análises duplicadas de uma amostra por ambos os métodos e proporcionando os resultados a partir do estudo. Para métodos para a determinação de compostos relacionados, a amostra analisada deve ser o placebo enriquecida com compostos relacionados em concentrações equivalentes aos seus limites de especificação.

Documento de referência: ICH Q2.

3.2. análises P.5.4 lote (nome, forma de dosagem)

Uma descrição dos lotes e os resultados de análises de lote deve ser fornecida.

Informações sobre lotes FPP relevantes utilizados para estabelecer as especificações e avaliar a consistência na fabricação deve ser fornecido e deve incluir força e número de lote, tamanho do batch, data e local de produção e utilização (por exemplo. utilizado em estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas, estudos pré-clínicos e clínicos (se relevante), estabilidade, piloto, scale-up e, se disponível, lotes à escala de produção).

Os resultados analíticos gerados pela empresa responsável pela libertação do lote da FPP (em geral, a requerente ou o fabricante FPP, se for diferente do requerente) deve ser prevista pelo menos, dois lotes de pelo menos escala piloto, ou no caso de uma simples^[1] FPP (por exemplo. FPP sólidas de libertação imediata (com exceções notáveis), ou soluções não esterilizadas), pelo menos um lote de, pelo menos, à escala piloto e um segundo lote que pode ser menor (por exemplo. para formas de dosagem orais sólidas, 25 000 ou 50 000 comprimidos ou cápsulas) de cada unidade de dose proposta do FPP. Estes lotes deve ser fabricado por um processo totalmente representativa de e simulando que para ser aplicado a um lote em escala de produção completo.

Os resultados devem incluir aqueles de testes no lote (isto é) usado nos estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas. Cópias dos certificados de análise para estes lotes deve ser fornecida na PD e a empresa responsável por gerar os resultados de teste deve ser identificado.

A discussão dos resultados deve se concentrar em observações feitas para os vários testes, ao invés de relatar comentários como “todos os testes de atender às especificações”. A discussão deve incluir intervalos de resultados analíticos, quando pertinente. Para os ensaios quantitativos (por exemplo. testes de impureza e testes de ensaio individual e total de), deve assegurar-se que os resultados numéricos reais são fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma” (por exemplo. “Níveis de produto de degradação, variaram entre 0.2 para 0.4 %”). resultados da dissolução deve ser expressa, no mínimo, tanto como a média e a gama de resultados individuais. As recomendações para a condução e avaliar perfis de dissolução comparativos pode ser encontrado no Apêndice 1.

A discussão e justificação devem ser fornecidos para quaisquer análises incompletas (por exemplo. Para todos os parâmetros não testado de acordo com a especificação proposta).

Documentos de referência: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. Caracterização P.5.5 de impurezas (nome, forma de dosagem)

Informações sobre a caracterização de impurezas devem ser fornecidas, se não previamente fornecidos em “3.2.S.3.2 impurezas”.

A discussão deve ser fornecida de todas as impurezas que são potenciais produtos de degradação (incluindo aqueles entre as impurezas identificadas em 3.2.S.3.2 bem como potenciais produtos de degradação resultantes da interacção do API com outras APIs (FDCs), excipientes ou o sistema de recipiente fechado) e impurezas relacionadas com o processo de FPP (por exemplo. Os solventes residuais no processo de fabrico para o FPP).

Documentos de referência: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Justificação da especificação(s) (nome, forma de dosagem)

A justificação para a especificação FPP proposto(s) devem ser fornecidas.

Uma discussão deve ser fornecida sobre a omissão ou a inclusão de certos testes, evolução de testes, analítica procedimentos e critérios de aceitação, e diferenças em relação ao padrão compêndios oficialmente reconhecidos(s). Se os métodos de compêndios oficialmente reconhecidos foram modificados ou substituídos, uma discussão devem ser incluídos.

A justificação para certos testes, analítica procedimentos e critérios de aceitação (por exemplo. produtos de degradação ou desenvolvimento método de dissolução) pode ter sido discutida em outras seções do PD e não precisa ser repetido aqui, embora deve ser fornecida uma referência cruzada.

ICH Q6A deve ser consultado para o desenvolvimento de especificações para FPPs.

3.2. normas ou materiais P.6 Referência (nome, forma de dosagem)

Informações sobre os padrões de referência ou materiais de referência utilizados para os ensaios do FPP deve ser fornecido, se não previamente fornecidos em “3.2.S.5 padrões de referência ou materiais”.

Consulte a seção 3.2.S.5 para informações que devem ser fornecidas em padrões ou materiais de referência. As informações devem ser fornecidas a materiais de referência de produtos de degradação FPP, quando não incluído no 3.2.S.5.

Documentos de referência: I Q6A (6), WHO Technical Report Series, Não. 943, Anexo 3.

3.2. Sistema de contentor fechado P.7 (nome, forma de dosagem)

Uma descrição dos sistemas de recipiente de fechamento deve ser fornecida, incluindo a identidade de materiais de construção de cada componente de embalagem primária e sua especificação. As especificações devem incluir a descrição e identificação (e dimensões críticas, com desenhos onde apropriado). Os métodos não-compêndios (com validação) Deveria ser incluído, onde apropriado.

Para os componentes de embalagem secundária não-funcionais (por exemplo. aqueles que nem fornecer proteção adicional, nem servir para entregar o produto), apenas uma breve descrição deve ser fornecido. Para os componentes de embalagem secundária funcionais, informações adicionais devem ser fornecidas.

informações adequação deve estar localizado em 3.2.P.2.

As Diretrizes da OMS em embalagens para produtos farmacêuticos (18) e as farmacopeias oficialmente reconhecidos deve ser consultado para recomendações sobre as informações de embalagem para FPPs.

descrições, materiais de construção e as especificações (da empresa responsável pela embalagem do FPP, geralmente o fabricante FPP) deve ser fornecida para os componentes de empacotamento que são:

• Em contacto directo com a forma de dosagem (por exemplo. recipiente, fecho, forro, dessecante e enchimento);

• Utilizado para a entrega de drogas (incluindo o dispositivo(s) para soluções de multidose, emulsões, suspensões e pós ou grânulos para reconstituição em solução, emulsão ou suspensão;

• Usado como uma barreira protetora para ajudar a garantir a estabilidade ou a esterilidade; ▪ necessário para garantir a qualidade FPP durante o armazenamento e transporte.

componentes de embalagens primárias são aquelas que estão em contacto directo com a API ou FPP.

As especificações para as componentes de embalagem primária deve incluir um teste específico de identificação (por exemplo. E). As especificações para materiais de película e de folha deve incluir limites de peso espessura ou área.

Informação para estabelecer a adequação (por exemplo. qualificação) do o sistema de fecho do recipiente deve ser discutido na secção 3.2.P.2. Estudos comparativos pode ser garantido para certas mudanças em componentes de empacotamento (por exemplo. um estudo comparativo de entrega (tamanho de gotícula) para uma mudança na fabricante de pontas conta-gotas).

3.2. Estabilidade P.8 (nome, forma de dosagem)

3.2. P.8.1 resumo de Estabilidade e conclusões (nome, forma de dosagem)

Os tipos de estudos realizados, protocolos utilizados, e os resultados dos estudos devem ser resumidos. O resumo deve incluir, por exemplo, conclusões no que diz respeito às condições de armazenamento e vida de prateleira, e, se aplicável, em uso condições de armazenamento e vida de prateleira.

A OMS orientações estabilidade O teste de estabilidade dos ingredientes farmacêuticos activos e produtos farmacêuticos acabados (19) deve ser consultado para recomendações sobre a estabilidade do núcleo

pacote de dados necessário para a pré-qualificação de APIs e FPPs.

Como delineado nas orientações de estabilidade da OMS, a finalidade dos testes de estabilidade é proporcionar evidências de como a qualidade de uma API ou FPP varia com o tempo sob a influência de uma variedade de factores ambientais, tais como temperatura, humidade e luz. O programa de estabilidade também inclui o estudo de fatores relacionados com produtos que influenciam a qualidade do API ou FPP, por exemplo, interacção de API com excipientes, sistemas de recipiente de fechamento e materiais de embalagem.

Os testes de estresse

Como delineado nas orientações de estabilidade da OMS, testes de estabilidade foto deve ser realizado em pelo menos um lote principal da FPP se apropriado. Se “proteger da luz” é indicado em uma das farmacopeias oficialmente reconhecidos para a API ou FPP é suficiente para o estado “proteger da luz” na rotulagem, em vez de estudos de estabilidade de fotografias, quando o sistema de recipiente-tampa é mostrado para ser leve protectora. testes de esforço adicional de tipos específicos de formas de dosagem pode ser apropriada (por exemplo. estudos clicos para produtos semi-sólidos ou estudos de congelamento-descongelamento para produtos líquidos).

Acelerado, intermediário (se necessário) e testes de longo prazo

Os dados de estabilidade devem demonstrar a estabilidade do medicamento ao longo de sua vida útil previsto nas condições climáticas prevalecentes nos países-alvo. Meramente aplicando os mesmos requisitos aplicáveis ​​a outros mercados pode potencialmente levar a produtos desclassificados se estudos de estabilidade são realizados nas condições de armazenamento para os países em Climatic Zona I / II, quando os produtos são fornecidos em países em Climatic zonas III e IV. Consulte WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2, Apêndice 1 (7) para obter informações sobre zonas climáticas. A partir de setembro 2011, as condições de armazenamento a longo prazo requeridas para o Pré-qualificação da OMS de Medicamentos programados são 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, e após esta data os dados de longo prazo apresentadas no PD (ver Tabela 3) deve ser para estas condições. O uso de condições alternativas de longo prazo terá de ser justificada e deve ser apoiada com provas adequadas.

Outras condições de armazenamento são descritas nas orientações de estabilidade da OMS para FPP embalados em recipientes impermeáveis ​​e semi-permeáveis ​​e os destinados ao armazenamento no frigorífico e num congelador. FPP destinam a ser armazenados abaixo de -20 ° C devem ser tratados numa base de caso-a-caso.

Mesa 3: Os dados mínimos necessários no momento da apresentação do processo (no caso geral)

Temperatura de armazenamento (ºC)	Humidade relativa (%)	Mínimo Período (meses)
Acelerado 40 ± 2	75 ± 5	6
Intermediário	N / D	N / D
Longo prazo 30 ± 2	75 ± 5	6

^umaQuando as condições de longo prazo são 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, não há nenhuma condição intermédia. Consulte WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2 (19) Para mais informações sobre as condições de armazenagem.

Para estabelecer o prazo de validade, dados devem ser fornecidos pelo menos, dois lotes de pelo menos escala piloto, ou no caso de um FPP descomplicada (por exemplo. FPP sólidas de libertação imediata (com exceções notáveis) ou soluções não esterilizadas), pelo menos um lote de, pelo menos, à escala piloto e um segundo lote que pode ser menor (por exemplo. para formas de dosagem orais sólidas, 25 000 ou 50 000 comprimidos ou cápsulas) de cada unidade de dose proposta do FPP. Estes lotes deve ser fabricado por um processo totalmente representativa de e simulando que para ser aplicado a um lote em escala de produção completo.

O programa de ensaios de estabilidade deve ser resumidos e os resultados dos testes de estabilidade deve ser relatado no processo e resumidas nas tabelas na QOS-PD. Bracketing e matrização de forças proporcionais pode ser aplicada se tal se justificar.

Para produtos estéreis, esterilidade deve ser relatado no início e no final do prazo de validade. Para produtos parenterais, sub partículas visíveis deve ser relatado frequentemente, mas não necessariamente em cada intervalo de teste. endotoxinas bacterianas só precisa de ser reportado no ponto de teste inicial. perda de peso dos recipientes de plástico devem ser relatados ao longo do prazo de validade.

Tanto em utilização período e as condições de armazenagem associadas devem ser justificada com dados experimentais, por exemplo, após a abertura, reconstituição e / ou de diluição de quaisquer produtos estéreis e / ou de múltiplas doses ou após a primeira abertura de FPP embalado em recipientes de doses múltiplas a granel (por exemplo. frascos de 1000). Se aplicável, as condições do período de armazenamento e InUse deve ser referido na informação do produto.

As informações sobre os estudos de estabilidade deve incluir detalhes como

• condições de armazenamento;

• força;

• número do lote, incluindo o número do lote API(s) e fabricante(s);

• tamanho do batch;

• um sistema de orientação recipiente fechado incluindo (por exemplo. ereto, invertido, ao lado) onde aplicável;

• concluído (e propôs) intervalos de teste.

A discussão dos resultados deve se concentrar em observações feitas para os vários testes, ao invés de relatar comentários como “todos os testes de atender às especificações”. A discussão deve incluir intervalos de resultados analíticos e quaisquer tendências que foram observadas. Para os ensaios quantitativos (por exemplo. ensaios de produtos de degradação e testes de ensaio individual e total de) resultados numéricos efectivos devem ser fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma”. resultados da dissolução deve ser expressa, no mínimo, tanto como a média e gama de resultados individuais.

Os candidatos devem consultar diretriz Q1E do ICH (23) para obter detalhes sobre a avaliação e extrapolação dos resultados a partir de dados da estabilidade (por exemplo. se mudança significativa não foi observada dentro 6 meses em condição acelerada e os dados mostram pouca ou nenhuma variabilidade, o prazo de validade proposto pode ser até duas vezes o período coberto pelos dados de longo prazo, mas não deve exceder os dados a longo prazo de mais de 12 meses).

declaração de armazenamento proposto e prazo de validade

A declaração de armazenamento proposto e prazo de validade (e em-uso condições de armazenagem e em-uso período, se aplicável) para a FPP devem ser fornecidas.

As declarações de rotulagem recomendados para uso com base nos estudos de estabilidade, são fornecidos nas orientações de estabilidade da OMS.

Documentos de referência: WHO Technical Report Series, Não. 953, Anexo 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. protocolo de estabilidade P.8.2 pós-aprovação eo compromisso de estabilidade (nome, forma de dosagem)

O protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade devem ser fornecidos.

compromisso estudo de estabilidade primária

Quando os dados disponíveis sobre a estabilidade a longo prazo de lotes primários não cobrem o prazo de validade proposto concedida no momento da avaliação do PD, um compromisso deve ser feito para continuar os estudos de estabilidade, a fim de estabelecer firmemente o prazo de validade. Um compromisso escrito (assinado e datado) Para continuar o teste de longo prazo durante o período de vida útil devem ser incluídos no dossiê.

estudos de estabilidade compromisso

Os estudos de estabilidade a longo prazo para os lotes de autorização deve ser conduzida ao longo do prazo de validade proposto em pelo menos três lotes de produção de cada unidade de dose em cada sistema de recipiente fechado. Quando os dados de estabilidade não foram previstos três lotes de produção de cada força, um compromisso por escrito (assinado e datado) devem ser incluídos no dossiê.

estudos de estabilidade em curso

Tal como descrito nas orientações de estabilidade da OMS, um programa de estabilidade em curso é estabelecido para monitorar o produto ao longo do seu prazo de validade e determinar que o produto permanece e pode ser esperado para permanecer dentro das especificações nas condições de conservação no rótulo. Salvo justificação em contrário, pelo menos, um lote por ano de produto fabricado em cada força e cada sistema de recipiente fechado, se relevante, deve ser incluído no programa de estabilidade (a menos que nenhum é produzido durante esse ano). De escalonamento e de matrizao pode ser aplicável. Um compromisso escrito (assinado e datado) para este efeito devem ser incluídos no dossiê.

Quaisquer diferenças entre os protocolos de estabilidade utilizados para os lotes primárias e as propostas para os lotes de compromisso ou lotes em curso devem ser cientificamente justificados.

Documento de referência: I Q1A.

3.2. P.8.3 dados de Estabilidade (nome, forma de dosagem)

Os resultados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados em um formato apropriado (por exemplo. tabular, gráfico, e narrativa). Informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados ea validação destes procedimentos devem ser incluídos.

Informações sobre a caracterização das impurezas está localizado na 3.2. P.5.5.

Os resultados de estabilidade real e relatórios utilizados para apoiar o prazo de validade proposto deve ser fornecido no PD. Para os ensaios quantitativos (por exemplo. ensaios de produtos de degradação e testes de ensaio individual e total de), resultados numéricos efectivos devem ser fornecidos em vez de declarações vagas como “dentro dos limites” ou “conforma”.

resultados da dissolução deve ser expressa, no mínimo, tanto como a média e gama de resultados individuais.

Documentos de referência: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A apêndices

3.2. A.1 Instalações e equipamentos

Não aplicável (i.e. não um produto biotecnológico).

3.2. avaliação da segurança do agente adventício A.2

3.2. excipientes Novel A.3

excipientes novas não são aceitos.

3.2. R informações Regional

3.2. documentação de produção R.1

3.2. documentos de produção R.1.1 Executado

Um mínimo de dois lotes de pelo menos escala piloto, ou no caso de um FPP descomplicada (por exemplo. FPP sólidas de libertação imediata (com exceções notáveis) ou soluções não esterilizadas), pelo menos um lote de pelo menos escala piloto (o lote utilizado em estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas) e um segundo lote que pode ser menor (por exemplo. para formas de dosagem orais sólidas, 25 000 ou 50 000 comprimidos ou cápsulas), deve ser fabricado para cada força. Estes lotes deve ser fabricado por um processo totalmente representativa de e simulando que para ser aplicado a um lote em escala de produção completo.

Para formas de dosagem orais sólidas, escala piloto é geralmente, no mínimo, um décimo da produção em escala total ou 100 000 comprimidos ou cápsulas, o que for a maior.

Cópias dos documentos de produção executadas deve ser fornecida para os lotes usados ​​nos estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativas. Quaisquer anotações feitas pelos operadores sobre os documentos de produção executados devem ser claramente legíveis.

Se não incluído nos registos de lotes executados através suficiente em testes processo, de dados deve ser fornecida para o lote utilizado em estudos de biodisponibilidade ou biodispensa comparativos demonstram que a uniformidade de este lote. Os dados para estabelecer a uniformidade de lote bio deve envolver o teste para uma extensão maior do que a necessária no controlo de qualidade de rotina.

traduções para o inglês de registros executados deve ser fornecida quando relevante.

3.2.R.1.2 documentos mestre de produção

Cópias dos documentos de produção mestre FPP deve ser fornecido para cada unidade de dose proposta, tamanho do lote e local de fabrico comercial.

Os detalhes nos documentos de produção mestre deve incluir, mas não se limitar a, Os seguintes:

■ fórmula mestre;

■ distribuição, secções de processamento e de embalagem com o material relevante e detalhes operacionais;

■ cálculos relevantes (por exemplo. se a quantidade de API é ajustada com base nos resultados de ensaio ou com base anidro);

■ identificação de todos os equipamentos de, no mínimo, tipo e capacidade de trabalho (incluindo fazer, modelo e equipamentos número, sempre que possível);

Parâmetros do processo (por exemplo. tempo de mistura, velocidade de mistura, tamanho da tela de fresagem, gama de temperaturas de processamento, granulação final de ponto e velocidade de máquina de comprimidos ( expressa como alvo e intervalo));

■ lista de testes em-processo (por exemplo. aparência, pH, ensaio, misturar uniformidade, viscosidade, distribuição de tamanho de partícula, Perda ao secar, variação de peso, dureza, tempo de desintegração, ganho de peso durante o revestimento, teste leaker, preenchimento mínimo, verificações de integridade clareza e filtro) e especificações;

■ plano de amostragem no que respeita à:

- fases em que a amostragem deve ser feito (por exemplo. secagem, lubrificação e compressão),

- o número de amostras que devem ser testados (por exemplo. para testes de uniformidade da mistura de uma dose baixa de FPP, mistura desenhada utilizando um ladrão de amostragem de x posições no misturador),

- frequência dos testes (por exemplo. Variação de peso cada x minutos durante a compressão ou enchimento de cápsulas);

■ precauções necessárias para garantir a qualidade do produto (por exemplo. controle de temperatura e humidade e máximos tempos de retenção);

■ para produtos esterilizados, referência aos procedimentos operativos normalizados ( SOPs) em seções apropriadas e uma lista de todos os POPs relevantes no final do documento;

■ rendimento teórico e real;

■ conformidade com os requisitos de GMP.

Documento de referência: WHO Technical Report Series, Não. 961.

3.2. Os procedimentos analíticos R.2 e informações de validação

As tabelas apresentadas na seção 2.3.R.2 no modelo QOS-PD deve ser usado para resumir os procedimentos analíticos e de informações de validação de seções 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 e 3.2.P.5.3 quando relevante.

4.3 referências bibliográficas

As referências à literatura científica relacionada com a API e FPP devem ser incluídos nesta seção do PD quando apropriado.

Módulo 4: Resumos não clínicos

Este módulo não é normalmente necessário para multisource (genérico) produtos farmacêuticos. Ele lida com a testes de toxicidade a intenção de justificar a estabilidade e segurança do produto. O módulo está incluído para ser completo para indicar o formato adequado e colocação dos dados nonclinical.

Consulte ICH M4S (R2) para detalhes adicionais sobre a organização do Módulo 4 e para referências ICH no desenho do estudo e conteúdo de dados.

4.1 Índice (Módulo 4)

4.2 Relatórios de Estudos

Os relatórios de estudos devem ser apresentados na seguinte ordem:

4.2.1 Farmacologia

4.2.1.1 Farmacodinâmica primária

4.2.1.2 Farmacodinâmica secundária

4.2.1.3 farmacologia de segurança

4.2.1.4 Farmacodinâmica droga Interacções

4.2.2 farmacocinética

4.2.2.1 Métodos analíticos e relatórios de validação (Se relatórios separados estão disponíveis)

4.2.2.2 Absorção

4.2.2.3 Distribuição 4.2.2.4 Metabolismo

4 2.2.5 Excreção

4.2.2.6 Interacções farmacocinéticas (nonclinical)

4.2.2.7 Outros estudos farmacocinéticos

4.2.3 Toxicologia

4.2.3.1 Single-Dose de Toxicidade (em ordem por espécies, por via)

4.2.3.2 Toxicidade de dose repetida (em ordem por espécies, por via, por duração; incluindo avaliações toxicocinética de apoio)

4.2.3.3 genotoxicidade

4.2.3.3.1 Em vitro

4.2.3.3.2 in vivo (toxicocinética apoio avaliações)

4.2.3.4 carcinogenicidade (incluindo avaliações toxicocinética de apoio)

4.2.3.4.1 Estudos de longo prazo (em ordem por espécies; incluindo estudos de determinação da gama que não pode ser adequadamente incluídos em toxicidade com doses repetidas ou farmacocinética)

4.2.3.4.2 Baixo- ou estudos de médio prazo (incluindo estudos de determinação da gama que não pode ser adequadamente incluídos em toxicidade com doses repetidas ou farmacocinética)

4.2.3.4.3 outros estudos

4.2.3.5 A toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

4.2.3.5.1 Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial

4.2.3.5.2 desenvolvimento embrionário e fetal

4.2.3.5.3 Pré-natal e desenvolvimento pós-natal, incluindo função materna

4.2.3.5.4 Estudos em que a descendência (animais jovens) são doseados e / ou posteriormente avaliada.

4.2.3.6 Tolerância local

4.2.3.7 Outros estudos de toxicidade (se disponível)

4.2.3.7.1 antigenicidade

4.2.3.7.2 imunotoxicidade

4.2.3.7.3 estudos sobre os mecanismos (se não compreendidas em outras posições)

4.2.3.7.4 Dependência

4.2.3.7.5 metabólitos

4.2.3.7.6 impurezas

4.2.3.7.7 De outros

4.3 Referências de literatura

Módulo 5: Resumos clínicos

para multisource (genérico) produtos farmacêuticos, único módulo 5.3.1 Relatórios de estudos biofarmacêuticos normalmente seria necessário. Contudo, todas as partes do módulo são incluídos para conclusão para indicar o formato adequado e colocação dos dados nonclinical.

ICH E3 fornece orientação sobre a organização de relatórios de estudos clínicos, outros dados clínicos, e referências dentro de um Documento Técnico Comum (CTD).

Módulo 5 fornece a organização recomendado para a colocação de relatórios de estudos clínicos e informações relacionadas para simplificar a elaboração e revisão de processos e assegurar a integralidade. A colocação de um relatório deve ser determinada pelo objectivo primário do estudo. Cada relatório do estudo deve aparecer em somente uma seção. Onde existem múltiplos objetivos, o estudo deve ser cruzados nas diversas secções. Uma explicação, como “não aplicável” ou “nenhum estudo conduzido” deve ser fornecida quando nenhum relatório ou informação está disponível para uma seção ou subseção.

Consulte ICH M4E (R2) para detalhes adicionais sobre a organização do Módulo 5 e para referências ICH adicionais no desenho do estudo e conteúdo de dados.

5.1 Índice (Módulo 5)

Um Índice de relatórios de estudos devem ser fornecidas.

5.2 Formato tabelar dos Estudos Clínicos

5.3 Relatórios de Estudos Clínicos

5.3.1 Relatórios de estudos Bio-farmacêuticos

biodisponibilidade (BA) estudos avaliar a taxa e extensão da libertação da substância activa do medicamento. BA Comparativo ou bioequivalência (ESTAR) estudos pode utilizar farmacocinéticas (PK), farmacodinâmica (PD), clínica ou em terminais de dissolução in vitro, e pode ser quer de uma dose única ou doses múltiplas. Quando o objetivo principal de um estudo é avaliar a PK de uma droga, mas também inclui informação BA, o relatório do estudo deverá ser apresentado na Seção 5.3.1, e referenciados nas secções 5.3.1.1 e / ou 5.3.1.2.

5.3.1.1 biodisponibilidade (BA) Relatórios de Estudos

BA estudos nesta secção deverá incluir

• estudos que comparam a libertação e a disponibilidade sistémica de uma substância droga por uma forma de dosagem oral sólida para a disponibilidade sistémica da substância do fármaco administrado por via intravenosa ou como uma forma de dosagem líquida oral

• Estudo da proporcionalidade de forma de dosagem, e

• Estudos de efeito de alimentos.

5.3.1.2 A biodisponibilidade comparativa (BA) e Bioequivalência (ESTAR) Relatórios de Estudos

Estudos nesta seção comparar a taxa e extensão da libertação do fármaco a partir medicamentos semelhantes (v.g., comprimido para comprimido, comprimido à cápsula). BA Comparativo ou estudos de BE podem incluir comparações entre

• o medicamento utilizado em estudos clínicos apoiam a eficácia e o produto de droga a-ser-comercializado,

• o medicamento utilizado em estudos clínicos apoiam a eficácia e o medicamento usado em lotes de estabilidade, e

• medicamentos semelhantes de diferentes fabricantes.

5.3.1.3 In vitro-in vivo Relatórios Estudo de Correlação

Em estudos de dissolução in vitro que fornecem informações BA, incluindo estudos utilizados na tentativa de correlacionar dados in vitro com in vivo correlações, devem ser colocados nesta secção. Relatórios de testes de dissolução in vitro, utilizados para controlo de qualidade de lotes e / ou libertação do lote deve ser colocado na secção de Qualidade (módulo 3) da CTD.

5.3.1.4 Relatórios de bioanalíticos e analíticos Métodos de Estudos Humanos

Bioanalytical métodos e / ou analíticos para estudos Biopharmaceutics ou em estudos de dissolução in vitro deve normalmente ser proporcionada em relatórios de estudos individuais. Quando um método é usado em vários estudos, o método e sua validação deve ser incluída uma vez na Seção 5.3.1.4 e referenciado nos relatórios dos estudos individuais apropriadas.

5.3.2 Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando Biomaterials Humanos

5.3.2.1 Ligação às proteínas plasmáticas Study Reports

5.3.2.2 Relatórios de metabolismo hepático e estudos de interacção medicamentosa

5.3.2.3 Relatórios de estudos que utilizam outros Biomateriais Humanos

5.3.3 Relatórios de estudos farmacocinéticos Humanos

5.3.3.1 PK Assunto saudável e de tolerância inicial Reports Estudo

5.3.3.2 PK paciente e de tolerância inicial Reports Estudo

5.3.3.3 Relatórios fator intrínseco PK Estudo

5.3.3.4 Relatórios extrínseca Fator PK Estudo

5.3.3.5 População PK Reports Estudo

5.3.4 Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano

5.3.4.1 PD Assunto saudável e PK / PD Reports Estudo

5.3.4.2 PD paciente e PK / PD Reports Estudo

5.3.5 Relatórios de estudos de eficácia e segurança

5.3.5.1 Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida

5.3.5.2 Relatórios de estudos não controlados Referências clínicos

5.3.5.3 Relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-análises, e colmatar análises

5.3.5.4 Outros Relatórios de Estudos Clínicos

5.3.6 Relatórios de experiência pós-comercialização

Para produtos que são actualmente comercializados, relatórios que resumem experiência de marketing (incluindo todas as observações de segurança significativas) Deveria ser incluído.

5.3.7 Formas relato de caso e listas paciente individual (quando submetidas)

formulários de notificação de casos e listagens de dados de pacientes individuais que são descritos como apêndices do ICH ou que estudo clínico relatório diretriz deve ser colocado nesta seção quando submetidos na mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.

5.4 Referências de literatura

Cópias dos documentos referenciados, incluindo artigos publicados importantes, atas oficiais de reunião, ou outra orientação regulamentar ou parecer deverá ser emitido aqui. Isso inclui cópias de todas as referências citadas na síntese clínica, e cópias de importantes referências citadas no resumo clínico ou nos relatórios técnicos individuais que foram fornecidos no Módulo 5, Apenas uma cópia de cada referência que deveria forneceu. Cópias de referências que não estão incluídas aqui devem estar imediatamente disponíveis a pedido.

Apêndice 1

As recomendações para a condução e avaliar perfis de dissolução comparativas

As medidas de dissolução das duas FPP (por exemplo. de teste e de referência (comparador) ou duas forças diferentes) deve ser feita sob as mesmas condições de teste. Um mínimo de três pontos de tempo (de zero excluído) Deveria ser incluído, os pontos de tempo para ambos referência (comparador) e produto de teste sendo a mesma. Os intervalos de amostragem deve ser curto para uma comparação cientificamente som dos perfis (por exemplo. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutos). O ponto de tempo de 15 minutos é crítico para determinar se um produto é muito rápida dissolução e para determinar se f₂ deve ser calculado. Para FPPs de liberação prolongada, os pontos de tempo deve ser ajustado para cobrir toda a duração do lançamento esperado, por exemplo. 1, 2, 3, 5 e 8 horas, para uma libertação de 12 horas e intervalos de teste adicionais de maior duração de libertação.

Estudos devem ser realizados em pelo menos três meios de comunicação que abrange a gama fisiológica, incluindo o pH 1.2 ácido clorídrico, pH 4.5 tampão e pH 6.8 amortecedor. buffers Internacional Farmacopeia são recomendados; outros tampões farmacopeia com o mesmo pH e capacidade tampão também são aceites. A água pode ser considerado como um meio adicional, especialmente quando o API é instável nos meios tamponados, na medida em que os dados são inutilizáveis.

Se tanto o teste e de referência (comparador) produtos mostrar mais do que 85% dissolução in 15 minutos, os perfis são considerados semelhantes (não há cálculos necessários). De outra forma:

▪ Semelhança entre os perfis de dissolução comparativos resultantes deve ser calculada usando a seguinte equação que define um factor de similaridade (f₂):

f₂ = 50 REGISTRO {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0.5 × 100}

onde R_t e T_t são a média por cento API dissolvido em referência (comparador) e produto de teste, respectivamente, em cada ponto de tempo. um f₂ valor entre 50 e 100 sugere que os dois perfis de dissolução são similares.

▪ Um máximo de uma hora ponto deve ser considerado após 85% dissolução da referência (comparador) produto tenha sido atingido. No caso em que 85% dissolução não pode ser alcançada devido à má solubilidade do API, a dissolução deve ser conduzida até uma assíntota (platô) foi alcançado.

▪ Pelo menos 12 unidades devem ser usadas para a determinação de cada perfil. Os valores médios de dissolução podem ser usadas para estimar o factor de similaridade, f2. Para usar dados médios, o coeficiente de percentagem de variação no primeiro ponto de tempo deve ser não mais do que 20% e em outros pontos de tempo deve ser não mais do que 10%.

▪ produtos Quando atraso de liberação (por exemplo. um revestimento entérico) estão a ser comparados, as condições recomendadas são meio ácido (pH 1.2) para 2 horas e pH 6.8 médio.

▪ Ao comparar as cápsulas de contas de libertação prolongada, onde diferentes pontos fortes foram alcançados somente por meio de ajuste da quantidade de contas contendo o API, uma condição (normalmente a condição de libertação) será suficiente.

▪ Os surfactantes devem ser evitados em testes de dissolução comparativa. Uma indicação que o API não é solúvel em qualquer dos meios de comunicação não é suficiente e perfis, na ausência de surfactante deve ser fornecida. O racional para a escolha e a concentração de surfactante deve ser fornecida. A concentração do agente tensioactivo deve ser tal que o poder discriminatório do teste não será comprometida.

REFERÊNCIAS:

ICH técnicas comuns de referências de documentos (http://www.ich.org)

1. I M4 – Organização do Documento Técnico Comum para o Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (2016)

2. I M4E(R2) – Documento Técnico Comum para o Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano: eficácia (2016)

3. I M4Q(R1) – Documento Técnico Comum para o Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano: Qualidade (2002)

4. I M4S(R2) – Documento Técnico Comum para o Registro de Produtos Farmacêuticos para Humano

Usar: Segurança (2002)

Diretrizes de qualidade ICH

1. I Q1A(R2) – Teste de estabilidade de Novas Substâncias de drogas e produtos (2003)

2. ICH Q1B testes de estabilidade: Foto testes de estabilidade de substâncias e produtos New Drug (1996)

3. I Q1D – Bracketing e Matrixing Designs de Estabilidade Teste de Substâncias Nova de drogas e

Produtos (2002)

4. I Q1E – Avaliação de Dados de estabilidade (2003)

5. ICH Q2(R1) – Validação de Procedimentos Analíticos: Texto e Metodologia (2005) [combina as Diretrizes Q2A e Q2B anteriores]

6. I Q3A(R2) – Impurezas em New Drug Substances (2006)

7. I Q3B(R2) – Impurezas em novos medicamentos (2206)

8. I Q3C(R6) – impurezas: Orientação Para Residual Solventes Q3C(2016)

9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Qualidade de Produtos Biológicos [não é necessário para multisource (genérico) produtos farmacêuticos]

10. I Q6A – Especificações: Procedimentos de teste e critérios de aceitação das substâncias novas drogas e novos medicamentos: Substancias químicas (1999)

11. ICH Q6B Especificações: Procedimentos de teste e critérios de aceitação para Biotecnológica / Biológica

Produtos (1999) [não é necessário para multisource (genérico) produtos farmacêuticos]

Diretrizes da Organização Mundial de Saúde

1. Orientações sobre a embalagem para produtos farmacêuticos Em: Comitê de Especialistas da OMS em Especificações de Preparações Farmacêuticas. Quarenta e terceiro relatório. Genebra, Organização Mundial da Saúde, 2002

( WHO Technical Report Series, Não. 902), Anexo 9

2. O teste de estabilidade dos ingredientes farmacêuticos activos e produtos farmacêuticos acabados Em: Comitê de Especialistas da OMS em Especificações de Preparações Farmacêuticas. Quarenta e terceiro relatório. Genebra,

Organização Mundial da Saúde, 2009 (WHO Technical Report Series, Não. 953), Anexo 2. [Junto com

2015 atualização da tabela de condições de estabilidade para Estados Membros da OMS por Região]

3. Orientação sobre a apresentação da documentação para uma multisource (genérico) produto farmacêutico acabado (FPP): parte qualidade, Em Comitê de Especialistas da OMS em Especificações de Preparações Farmacêuticas. Quarenta e terceiro relatório. Genebra, Organização Mundial da Saúde, 2012 (WHO Technical Report Series, Não. 970), Anexo 4

4. De várias origens (genérico) produtos farmacêuticos: orientações sobre requisitos de registro para estabelecer permutabilidade, Em Comitê de Especialistas da OMS em Especificações de Preparações Farmacêuticas: relatório quadragésimo nono. . Organização Mundial da Saúde, 2015 (WHO Technical Report Series, Não. 992), Anexo 7.

5. Orientação sobre a seleção de produtos comparador farmacêuticas para avaliação da equivalência dos multisource intercambiáveis (genérico) produtos no Comité de Especialistas da OMS em Especificações para

Preparações farmacêuticas: relatório quadragésimo nono. Organização Mundial da Saúde, (WHO Technical

Série de Relatórios, Não. 992), Anexo 8 2015

6. Orientação para as organizações de palco em estudos de bioequivalência in vivo (revisão), Em Comitê de Especialistas da OMS em Especificações de Preparações Farmacêuticas: relatório quinquagésimo.

7. WHO Technical Report Series, Não. 996, Anexo 9, 2016

Modelos da Organização Mundial de Saúde

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Modelos de qualidade

1. Resumo geral da qualidade – especificação (QOS-PD)

2. Qualidade de resumo de informações (QIS)

Template bioequivalência

1. formulário de informações trilha bioequivalência (TIF)

2. Formulário de Candidatura biodispensa (BAF)

3. Fazer referência a diretriz da OMS para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência e a OMS

Modelo no Bio renúncia]

Modelos de rotulagem

1. Folheto informativo - modelo

2. Características resumo do produto (RCM) Modelo

3. Template rotulagem

ANEXO A: ORIENTAÇÃO ROTULAGEM DOS PRODUTOS

De Orientação e modelos para a rotulagem do produto deve ser baseada na orientação Template Rotulagem NAFDAC para o Folheto Informativo,

Resumo das Características do Medicamento e rotulagem que está disponível no site da NAFDAC em https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Módulo 1.3.1 Resumo das Características do Medicamento (RCM)

O formato do documento RCM é ser consistente com o modelo NAFDAC RCM. As informações devem ser fornecidas no idioma Inglês.

Consulte a NAFDAC RCM Orientação

Use os modelos da NAFDAC RCM

Módulo 1.3.2 Folheto Informativo

O formato do PIL é ser consistente com o modelo NAFDAC PIL. A informação deve ser prestada na língua Inglês

Consulte a NAFDAC PIL Orientação

Use os modelos da PIL NAFDAC

Módulo 1.3.3 Rotulagem Container (Etiquetas interior e exterior)

A embalagem primária e secundária tem de incluir as seguintes informações num legível, forma compreensível e indelével. As informações devem ser fornecidas em Inglês.

O Container Labeling é ser consistente com o modelo da OMS.

Consulte a NAFDAC etiqueta de orientação

ANEXO B: MODELOS

Consulte a NAFDAC modelos encontrados no

Resumo Geral da Qualidade - dossier do produto (QOS-PD)

Resumo informação de qualidade (QIS)

ANEXO C: Gerenciamento de aplicativos e procedimentos operacionais padrão

Para produtos farmacêuticos que tenham sido pré-qualificados pela Organização Mundial da Saúde, inscrição será através do processo colaborativo para o Registro acelerado de medicamentos e vacinas da OMS Pré-qualificados.

Quanto a outros produtos, incluindo aqueles para doenças tropicais específicas ou negligenciadas, será necessária uma completa aplicação.

1.4 Regulamentos GERAIS SOBRE PEDIDOS

Uma aplicação em separado é necessário para cada um dos produtos. Para fins de esclarecimento, uma aplicação pode ser apresentado para os produtos contendo os mesmos ingredientes activos, a mesma força feita pelo mesmo fabricante, ao mesmo local de fabrico, com as mesmas especificações e forma de dosagem, mas diferindo apenas nos tamanhos de embalagem ou embalagem. Por outro lado, aplicações separadas serão submetidas a produtos que contêm a mesma substância activa(s) mas de sais diferentes, força diferente, forma farmacêutica e nome comercial ou marca.

1.4.1 Classes de aplicações

Os pedidos devem ser classificadas em três (3)

• Novas Aplicações

• Renovação de aplicações (i.e., cadastro)

• Variação de Aplicações ( i.e., de um produto registrado )

1.4.2 novas Aplicações

Pedidos de registo de um produto farmacêutico seja submetido ao NAFDAC Director Geral e copiar o registro Diretor e Assuntos Regulatórios Direcção para a concessão de autorização de comercialização. Além do processo apresentado, O requerente deve fornecer:

Eu. Uma descrição das instalações da planta em que o produto foi fabricado. (apresentado no Módulo 3)

ii. Para ENC e produtos inovadores no plano de farmacovigilância serão submetidas. (Submetido no Módulo 1.2.8 (RPS).

1.4.3 Os pedidos de renovação do registo

Os pedidos de renovação de registro deve ser feita pelo menos 3 meses antes do termo do registo existente e devem seguir as “Diretrizes para a renovação da autorização de comercialização de licenças para um

Produto farmacêutico”

1.4.4 Pedido de alteração de um produto registrado

Os pedidos de variação a um produto registado deve ser feita de acordo com os requisitos “NAFDAC

Diretrizes de variação”

1.5 APRESENTAÇÃO DE APLICAÇÃO

Os pedidos de registro de produtos para a autorização de comercialização deve ser feita à NAFDAC. Para produtos destinados a autorização de comercialização em um país específico, o pedido deve ser enviado para o Chefe do NMRA naquele país.

1.6 TAXAS DE APLICAÇÃO

As taxas de inscrição deve ser paga para cada pedido apresentado. -Este deve ser como pela tarifa NAFDAC aprovado.

Outros podem ser cobrados por vários ARM país como sua legislação exige.

1.8 LINHAS DO TEMPO

pedidos completos de registro acelerada (Localmente fabricados e apenas Medicamentos Prioritários), Pós Variação Aprovação e Renovação do registo serão processados ​​dentro 90 dias úteis após a recepção das aplicações. novas aplicações completas serão processados ​​dentro 12 meses após a recepção do pedido de. A requerente será necessária para fornecer quaisquer dados adicionais solicitados dentro 6 meses.

No caso de ser necessário tempo adicional, um pedido formal deve ser apresentada.

1.9 RETIRADA DE UM PEDIDO

Quando o requerente não apresentar respostas escritas às perguntas dentro 6 meses a partir da data de sua emissão, será considerado que o requerente se tenha retirado o pedido ou se as perguntas foram reeditado por uma segunda vez e a requerente proporciona respostas insatisfatórias, o produto será desqualificado e o pedido será rejeitado. A requerente será necessário aplicar de novo.

1.10 Validade do registo

O registro de um produto farmacêutico é válido por cinco (5) anos, a menos que suspenso ou revogado por NAFDAC caso contrário, ou retirada pelo requerente.

1.11 APELOS

Qualquer pessoa lesada por uma decisão em relação a qualquer pedido de autorização de comercialização de um produto farmacêutico pode, no prazo de dois (2) meses a partir da data de notificação da decisão, fazer representações por escrito a NAFDAC e enviar dados adicionais para apoiar o apelo.

Documentação em apoio do pedido do fabricante de recorrer de uma decisão regulatória é colocado no Módulo 1.1.5 da CTD.

1.1.5 da CTD.

Modelos NAFDAC

Modelos de qualidade

1. Resumo geral da qualidade – especificação (QOS-PD)

2. Qualidade de resumo de informações (QIS)

Template bioequivalência

1. Formulário de Informações de teste de bioequivalência (TIF)

2. Formulário de Candidatura biodispensa ( BAF )

uma. Template biodispensa BCS NAFDAC

b. Template biodispensa NAFDAC força adicional.

Modelos de rotulagem

1. Folheto informativo (PIL)- modelo

2. Características resumo do produto (RCM) Modelo

3. Modelo da etiqueta NAFDAC

Modelos Administrativos

1. Carta de acesso para CEP

2. Carta de acesso para APIMF

[1] O termo “FPP complicado” inclui produtos estéreis, produtos inalador de dose calibrada, produtos de inaladores de pó seco e sistemas de entrega transdérmica. Outros produtos específicos em “FPP complicada” incluem comprimidos ritonavir / lopinavir FDC e CDFs contendo rifampicina ou um artemisinina.

PRÓXIMO PASSO?

O anterior fornece apenas um resumo e não constituem de modo algum aconselhamento jurídico. Os leitores são aconselhados a obter orientação profissional específica.

SOBRE LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, um negócio e empresa de direito comercial na Nigéria, é a janela para os fabricantes, exportadores, e distribuidores de alimentos e medicamentos produtos regulamentados que buscam licenciamento na Nigéria e que buscam acesso ao mercado nigeriano. Nós somos o balcão único para serviços legais de compliance e due diligence na Nigéria. Nós fornecemos clientes com orientação jurídica através de cada passo do processo de comércio e além.

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