Руководство по регистрации лекарственных средств в Нигерии
Рекомендации по обеспечению качества для регистрации фармацевтической продукции в Нигерии
ТОО Lex Artifex, деловой и коммерческой юридическая фирма в Нигерии, представила Продовольственной & лекарственный (F&D) Служба поддержки для оказания помощи отдельным лицам и компаниям, участвующих в производстве, распределение, экспорт и импорт регулируемых продуктов питания и лекарственных средств для удовлетворения требований, установленных Национальное агентством Нигерии по пищевым продуктам и медикаментам и контроля ("NAFDAC"). Эта публикация содержит рекомендации по обеспечению качества для регистрации фармацевтических продуктов в Нигерии.
СТОИМОСТЬ РЕГИСТРАЦИИ С NAFDAC
Для получения информации о применяемых тарифах и стоимости на продукты питания и регистрации лекарственных средств в Нигерии, свяжитесь с нами с описанием или изображением конкретного продукта(s) стремились быть зарегистрированы, и мы вышлем смету расходов для вас. Отправить на lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.
руководящие принципы,
Данная публикация представляет собой руководство по подготовке нормативной представления для регистрации лекарственных средств для человека в Нигерии в соответствии с широко принятым форматом и общих требований достигается за счет процессов Международного совета по гармонизации (Я) из нормативных требований к регистрации лекарственных средств для человека.
Особенно, документ направлен для согласования требований Агентства регуляторного представления для регистрации лекарственных средств для человека с согласованием приводом в Экономическом сообществе западноафриканских государств на якоре в организациях здравоохранения Западной Африки (OUT).
Следовательно, введение этого документа будет в конечном итоге помочь в следующем;
-
Подготовка нормативной подачи фармацевтической продукции путем предоставления рекомендаций по организации и форматированию досье продукта.
-
Принятие Общего технического документа (CTD) как разработано в рамках процессов ICH и принято Всемирной организацией здравоохранения в рамках программы преквалификации ВОЗ и Западноафриканской организацией здравоохранения в целях содействия гармонизации нормативных требований к регистрации лекарственных средств для применения человеком·
-
Содействие гармонизации регулирования в государствах-членах ЭКОВАС;
-
Сотрудничество и обмен информацией между регулирования лекарственных средств агентства Предоставление руководства по другим техническим и общим требованиям
-
Разработка требований для активных фармацевтических ингредиентов (API) и готовые лекарственные средства;
-
Облегчает легкость подачи и оценки;
-
Расширение доступа к качественным необходимым лекарствам;
-
Содействие более прозрачной системы регулирования
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИД
|
Синдром приобретенного иммунодефицита
|
API
|
Активный фармацевтический ингредиент
|
APIMF
|
Активный Master File фармацевтического ингредиента
|
.ATC
|
Анатомические Терапевтический и химическая классификация
|
MOBILE
|
Сертификат соответствия, выданный Европейским директоратом по качеству
Лекарства и Здоровье (ЕДКЛС)
|
CPP
|
Сертификат фармацевтического продукта
|
CTD
|
Общий технический документ
|
DMF
|
Drug Master File
|
ЭКОВАС
|
Экономическое сообщество для государств Западной Африки
|
FPP
|
Готовые фармацевтические изделия
|
GMP
|
Хорошая производственная практика
|
ВИЧ
|
Вирус иммунодефицита человека
|
Я
|
Международный совет по гармонизации технических требований к
Регистрация лекарственных средств для человека
|
ГОСТИНИЦА
|
Международное непатентованное название
|
Массачусетс
|
Рынок Авторизация
|
НТБ
|
Новые химические вещества
|
АРЕМ
|
Национальный Медикаменты регулирующий орган
|
OTC
|
Внебиржевые Лекарства
|
PIL
|
Информация для пациентов листовка
|
POM
|
Предписание только Лекарства
|
SmPC
|
Краткая характеристика продукта
|
OUT
|
West African организация здравоохранения
|
КТО
|
Всемирная организация здоровья
|
Общие принципы ПРЕЗЕНТАЦИЯ заявки на регистрацию лекарственных препаратов в Нигерии
язык
-
Приложения для продуктов, желающих получить разрешение маркетинга должны быть представлены на английском языке.
-
В тех случаях, когда есть необходимость перевести документ с его языка оригинала на английском языке, точность перевода несет ответственность заявителя и переводы должны быть заверены сертифицированным специалистом в стране происхождения.
Представление данных
-
Dossiers должны быть представлены в электронном виде и должны соответствовать формату CTD. Отдельные папки должны быть созданы для различных модулей и подпапок для различных разделов ЗСТ в рамках каждого модуля. Документы должны быть представлены в формате PDF с возможностью поиска с исключением QIS, который должен быть в MS Word.
Ссылки и тексты
· Необходимо соблюдать международные стандарты цитирования ссылок в любых частях досье. Последнее издание любого источника справочной информации, определения должны быть использован год издания.
· Ссылки на литературу должны быть указаны в соответствии с действующей редакцией Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы., Международный комитет медицинских журналов редактора (ICMJE).
· Акронимы и аббревиатуры должны быть определены при первом использовании в каждом модуле. Где необходимо, особенно для аналитических методов, спецификации и процедуры, копии соответствующих частей опорного источника(s) должен быть включает в себя.
· Все внутренние процессы, указанные в документации, должны быть проверены, и должны быть указаны соответствующие ссылки..
Для облегчения подготовки PD, эти принципы организованы в соответствии со структурой общего технического документа ICH - качество (M4Q) директива.
Текст M4Q (СТД-Q) руководство было пересчитано дословно в этих руководящих принципах в жирный текст, с небольшими изменениями, чтобы приспособить терминологию NAFDAC и включить определенный текст, который был бы подходящим для фармацевтических продуктов, особенно:
а) «Лекарственное вещество» заменяется на «активный фармацевтический ингредиент» или «API»
б) «Лекарственный продукт» заменен на «готовый фармацевтический продукт» или «FPP».
с) «Применение» заменяется на «досье продукта» или «PD».
d) «Комбинированный продукт» заменяется на «комбинации с фиксированной дозой» или «FDC».
Дополнительные указания по NAFDAC, который является производным от Руководства ВОЗ по представлению документации на многоисточниковых (общий) готовый продукт, следуя смелый Текст воспроизводится из M4Q (СТД-Q) директива (2), печатается в обычном тексте, чтобы сделать его легко отличить от текста ICH и включен, чтобы обеспечить дальнейшую ясность в отношении ожиданий NAFDAC для содержания питаемых. Такой подход призван облегчить идентификацию и происхождение текста в этих руководящих принципах (то есть. от ICH или ВОЗ).
Содержание этих принципов следует рассматривать в сочетании с соответствующей информацией, описанной в других существующих ВОЗ или ссылки на документы и рекомендации ICH. Качество существующих API-интерфейсов и соответствующих многоисточниковых продуктов не должны быть хуже новых API-интерфейсов и новатор (компаратор) ГЛС. Следовательно, принципы руководства ICH, на которые ссылаются в настоящем документе, а также в других рекомендациях ВОЗ в равной степени может применяться к существующим API, и многоисточниковых продуктов.
В научной литературе может быть целесообразным, чтобы выполнить требования для некоторых из информации или параметров, изложенных в настоящих руководящих принципах (например. квалификации указанных идентифицированных примесей). более того, требования, изложенные в некоторых разделах не могут быть применимы к предлагаемой API или FPP. В таких ситуациях, должно быть предоставлено либо резюме или полная ссылка на научную литературу, или неприменимость запрашиваемой информации должна быть четко обозначена с пояснительной запиской.
Руководство по формату
Рекомендации, приведенные в Руководстве общего подачи Руководства ВОЗ по представлению документации на многоисточников (общий) готовый продукт: общий формат: подготовка досье продукции в общем формате технического документа следует придерживаться формата и презентации PD.
Там может быть целым рядом случаев, когда повторение секций может быть сочтен целесообразным. Всякий раз, когда секция повторяется, оно должно быть ясно, что раздел относится к пути создания отличительного названия в скобках после M4Q (СТД-Q) руководство заголовок, например. 3.2.вещество S Drug (или API) (название, Производитель).
Ниже приведены рекомендации по представлению информации в модуле качества для различных сценариев, которые могут встретиться:
-
Открытая часть (непатентованная информация) каждого APIMF всегда должны быть включены в полном объеме в PD, в качестве приложения к 3.2.S.
-
Для FPP, содержащего более одного API, один полный раздел «3.2.S» должен быть предусмотрен для одного API, затем еще один полный раздел «3.2.S» для каждого из других API,.
-
Для API от разных производителей, один полный раздел «3.2.S» должен быть предусмотрен для API от одного производителя, а затем еще один полный раздел «3.2.S» для API от каждого из других производителей API.
-
Для FPP с несколькими сильными (например. 10, 50, 100 мг) один полный раздел «3.2.P» должен быть предоставлен информацией для различных преимуществ, предоставляемых в рамках подразделов. Одна полная копия PD должна быть предусмотрена для каждой силы FPP.
-
Для FPP с несколькими системами контейнерного закрытия (например. бутылки и единичные дозы блистеры) один полный раздел «3.2.P» должен быть предоставлен информацией для различных презентаций, предоставляемых в рамках подразделов.
-
Для несколько ГФПА (например. таблетки и парентеральный продукт) отдельное досье требуется для каждого FPP.
-
Для FPP, поставляемый с восстанавливающим разбавителем(s) один полный раздел «3.2.P» должен быть предусмотрен ГЛС, после чего информации о разбавителе(s) в отдельной части «3.2.P», в зависимости от обстоятельств.
-
Для одного полного раздела совместно пузырей FPP «3.2.P» должно быть обеспечено для каждого продукта.
СТРУКТУРА ОТД
Информация в ЗСТ организована в серию структурированных документов, которые в свою очередь организованы в модули. Руководство организация М4 из Вопросов и ответов Общего технического документа и ICH Общих обеспечивает определение документа и руководство по Содержанию (ToC) форматирование, перекрестные ссылки в СКД и документа пагинацией, сегрегация и раздел нумерации.
ТАБЛИЦА 1: ОСНОВНЫЕ РУБРИКИ РАЗДЕЛА В ОБЩЕМ ТЕХНИЧЕСКОМ ДОКУМЕНТЕ (CTD) ФОРМАТ
Число
|
Название и основные Заголовки разделов
|
|
|
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.А
|
модуль 1: Административная и Информация о продукте
Сопроводительное письмо
Оглавление (Модули 1 в 5)
Применение информации
информация о продукте
Региональные Сводки
Электронные обзорные документы
образец продукта(s) (если на момент подачи)
аппендикс
|
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
|
модуль 2: Общий технический документ (CTD) Сводки
СТД Оглавление (Модули 2 в 5)
CTD Введение
Качество Общее резюме
Nonclinical Обзор
Клинический обзор
Nonclinical Написано и затабулированы Сводки
Клиническое Резюме
|
3.1
3.2
3.3
|
модуль 3: Качественный
Содержание Модуля 3
Тело данных
Литература Ссылки
|
4.1
4.2
4.3
|
модуль 4: Nonclinical Отчеты Study
Не требуется для
Содержание Модуля 4 генериков
Отчеты Study
Литература Ссылки
|
5.1
5.2
5.3
5.4
|
модуль 5: Клинические отчеты Study
биоэквивалентности или
Содержание Модуля 5 Биовейвер требуется для
дженерики, как это применимо
Табличный Список всех клинических исследований
Клинические отчеты Study
Литература Ссылки
|
МОДУЛЬ 1 (АДМИНИСТРАТИВНЫЕ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ)
1.0 Сопроводительное письмо:
· Сопроводительное письмо должно сопровождать любые данные, представляемые в регулирующий орган. В сопроводительном письме должно быть четко указано, что представляется, в том числе ссылки на запрос письмо (если это применимо) и краткое описание пакета.
· Сопроводительное письмо не должно содержать никакой научной информации.
· Любой нормативный документ с перекрестными ссылками должен быть четко указан в сопроводительном письме, и следующая информация должна быть включена:
• Тип приложения, указать, является ли новый, Обновление или изменение;
• АРЕМ номер заявки (выданная АРЕМ);
• Дата регуляторного разрешения, если это применимо.
• Название бренда, DCI, дозировка, презентация, лекарственная форма;
• Имя производителя
• Имя заявителя
• Количество представленных образцов
Образец сопроводительного письма приведен в Приложении B: ФОРМЫ
1.1 Содержание заявки, включая модуль 1 (модуль 1-5)
Содержание (ToC) для всего регуляторного досье должны быть размещены в этом разделе. Он должен перечислить все документы, включенные в модулях 1-5. ТОС модуль специфичный поставляется с каждым модулем.
1.2 информация о приложении
1.2.1 Заявление
1.2.2 Форма регистрации
1.2.3 Регистрационное свидетельство
1.2.4 Доверенность
1.2.5 Нотариально заверенная Декларация заявителя. (Заявитель должен заявить, что представленная информация является достоверной и точной. Информация о названии, должность и подпись заявителя, сведения о продукции должны быть предоставлены в нотариально заверенном заявлении и должны быть датированы, подпись и печать нотариуса)
1.2.6 Доверенность Договор / Контрактное производство
1.2.7 Сертификат фармацевтического продукта
1.2.8 Свидетельство о надлежащей производственной практике
1.2.9 Производство Авторизация
1.2.10 Свидетельство регистрации товарного знака
1.2.11 Годовая лицензия старшего офицера Фармацевта к практике
1.2.12 Свидетельство о регистрации и удержание помещений
1.2.13 Доказательства предварительного разрешения маркетинга (Если это применимо)
1.2.14 Письмо-приглашение для GMP инспекции
1.2.15 Копия сертификата соответствия Европейской Фармакопеи (где это применимо)
1.2.16 Письмо доступа для APIMF(s) (где это применимо)
1.2.17 Биовейвер запрос в связи с проведением исследования биодоступности BCS на основе
1.2.18 Биовейвер запрос в связи с проведением исследования биодоступности дополнительной прочности
1.3. информация о продукте
1.3.1. Краткая характеристика продукта (SmPC)
Копия краткой характеристики продукта (SmPC) должен быть размещен в этом разделе. Когда изменения запрашиваются в ходе оценки, аннотированный вариант пересмотренного SmPC требуется. Аннотации должны определить все изменения, внесенные, либо по отношению к последнему утвержденному SmPC или в ответ на запрос, сделанный регулирующим органом.
1.3.2. этикетирование (внешний & внутренние метки)
· Все этикетки контейнеров, в том числе внутренних и внешних меток, должны быть представлены в этом разделе.
· Это должно включать этикетки для всех сильных сторон, лекарственные формы и восстанавливающие разбавители.
· Когда в ходе проверки запрашиваются дополнительные исправления, аннотированный вариант пересмотренной наклейки может быть предложен, и должны быть размещены в этом разделе.
1.3.3. Пакет Insert (также известный как пациент информации PIL)
· Копия информационного листка для пациентов (PIL) должен быть размещен в этом разделе.
1.4. Региональные Сводки
1.4.1. Биоэквивалентности Форма информации Trial (TIF)
1.4.2. Качество данных Резюме (QIS)
1.5. Электронные обзорные документы
-
Электронные версии приложений рекомендуются либо в поисковой формате Portable Document Format (PDF). Этот электронный документ должен быть сохранен на компакт-диск. Все электронные средства массовой информации, представленные в поддержку нормативного документа наркотиков должны быть размещены в этом разделе
1.6. образцы
· Образец продукта в той же упаковке, предназначенной для коммерческих целей, должен быть представлен вместе с заявкой. Обратите внимание, что макет упаковка может быть использован при окончательной упаковке продукта не доступна.
модуль 2: Общий технический документ (CTD) Сводки
модуль 2 включает в себя следующее 7 разделы. Для многоисточниковых (общий) фармацевтические продукты, Модули 2.4-2.7 как правило, не требуется.
2.1 СТД Оглавление (Модули 2-5)
2.2 CTD Введение
2.3 Качество Общее резюме
2.4 Nonclinical Обзор
2.5 Клинический обзор
2.6 Nonclinical Написано и затабулированы Сводки
2.7 Клиническое Резюме
2.1 СТД Содержание (модуль 2-5)
Оглавления для модуля 2 в 5 должен быть обеспечен.
2.2 CTD Введение
Введение должно включать в себя фирменное имя, непатентованное название или общее название лекарственного вещества, название компании, лекарственная форма(s), прочность(s), путь введения, и предложил указание(s). Необходимо кратко описать содержимое модулей 2 в 5 с соответствующими перекрестными ссылками на них.
2.3 Качество Общее резюме
Качество Общее резюме (QOS) представляет собой резюме, которое следует за объем и контур
Тело данных в модуле 3. QOS, состоит из секции API (2.3.S), секция FPP (2.3.п), Приложения (2.3.А) и региональная информация (2.3.р). QOS не должен включать в себя информацию, данных или обоснование, что не был уже включен в модуль 3 или в других частях CTD.
QOS-PD Шаблон должен быть завершен, следуя указаниям в этом разделе.
Обратитесь к ICH M4Q (R1).
2.3. С другой стороны вещество
Для получения лекарственного продукта, содержащего более одного лекарственного вещества, информация в модуле 2.3.S.1 для 2.3.S.7 должна быть представлена для каждого лекарственного вещества, четко определить название вещества и производитель в названии каждого модуля.
2.3. S.1 Общая информация (название, производитель)
Включите информацию из модуля 3.2.S.1
2.3. Д.2 Производство (название, Физический адрес, то есть, сайт)
Включите информацию из модуля 3.2.S.2
Информация о производителе,
• Введите имя, адрес и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, и каждый предложенный участок производства или предприятия участвуют в производстве и тестировании.
• Краткое описание производственного процесса (в том числе, например, ссылка на исходные материалы, критические шаги, и переработка) и элементы управления, которые предназначены привести к рутинному и последовательному производству материала(s) надлежащего качества; это может быть представлена в виде блок-схемы.
• Блок-схема, как это предусмотрено в 3.2.S.2.2;
• описание источника и исходный материал и сырье биологического происхождения, используемое в производстве API, как описано в 3.2.S.2.3;
• Выделение критических промежуточных продуктов процесса, как описано в 3.2.S.2.4;
• Описание проверки и / или оценки процесса, как описано в 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 характеристика (название, производитель)
Краткое изложение интерпретации данных структуры и изомерии, как описано в
3.2.Р.3.1, должны быть включены.
Табули- краткого изложения данных, представленные в 3.2.S.3.2, с графическим представлением, в случае необходимости должны быть включены.
2.3. S.4 Контроль лекарственного вещества (название, производитель)
Краткое изложение обоснования спецификации(s), аналитические процедуры, и проверки должны быть включены.
должны быть предоставлены спецификации от 3.2.S.4.1.
Табули- резюме партии анализы из 3.2.S.4.4, с графическим представлением в случае необходимости, должен быть обеспечен.
2.3. Д.5 Эталонные стандарты или материалы (название, производитель)
Информация 3.2.S.5 (табличная презентация, где это уместно) должны быть включены.
2.3. Система S.6 Контейнер Закрытие (название, производитель)
Краткое описание и обсуждение информации, от 3.2.S.6 должны быть включены.
2.3. S.7 Стабильность (название, производитель)
Этот раздел должен включать краткое изложение исследований, проведенных (условия, партии, аналитические процедуры) и краткое обсуждение результатов и выводов, предлагаемые условия хранения, Ретест дата или срок годности, где это уместно, как описано в 3.2. S.7.1.
Протокол стабильности после утверждения, как описано в 3.2.S.7.2, должны быть включены.
Табули- резюме стабильности результатов от 3.2.S.7.3, с графическим представлением в случае необходимости, должен быть обеспечен.
2.3. P Закончено Фармацевтический продукт
2.3. Ч.1 Описание и состав лекарственных средств продукта (название, лекарственная форма) должна быть предоставлена информация от 3.2.P.1.
должна быть обеспечена Композиция из 3.2.P.1.
2.3. Ч.2 Фармразработка (название, лекарственная форма)
Обсуждение информации и данных 3.2.P.2 должны быть представлены.
должна быть предусмотрена табличной резюме состава композиций, используемых в клинических испытаниях и презентацию профилей растворения, где это уместно.
2.3. P.3 Производство (название, лекарственная форма) Информация 3.2.P.3 должна включать в себя:
• Информация о производителе.
• Краткое описание процесса производства и управления, которые предназначены привести к рутинной и последовательного производства продукции соответствующего качества.
• Блок-схема, как это предусмотрено в 3.2. P.3.3.
• Краткое описание проверки и / или оценки процесса, как описано в 3.2. P.3.5.
2.3. Стр.4 Контроль вспомогательных веществ (название, лекарственная форма)
Краткое резюме о качестве наполнителей, как описано в 3.2.P.4, должны быть включены.
2.3. P.5 Контроль над наркотиками продукта (название, лекарственная форма)
Краткое изложение обоснования спецификации(s), сводка аналитических процедур и проверок, и характеристика примесей должна быть обеспечена.
Спецификация(s) от 3.2.P.5.1 должна быть предоставлена.
Табули- резюме партии аналитических материалов под 3.2.P.5.4, с графическим представлением, где должны быть включены соответствующим.
2.3. Стр.6 Эталонные стандарты или материалы (название, лекарственная форма)
Информация 3.2.P.6 (табличная презентация, где это уместно) должны быть включены.
2.3. С.7 система Контейнер Закрытие (название, лекарственная форма)
Краткое описание и обсуждение информации в 3.2.P.7 должны быть включены.
2.3. стр.8 Стабильность (название, лекарственная форма)
Резюме исследований, проведенных (условия, партии, аналитические процедуры) и краткое обсуждение результатов и выводов исследований и анализа данных о стабильности должно быть включено. Выводы в отношении условий хранения и срока годности и, если это применимо, в использовании следует условия хранения и срок годности.
Табули- резюме стабильности результатов от 3.2.P.8.3, с графическим представлением в случае необходимости, должны быть включены.
Протокол стабильности после утверждения, как описано в 3.2.P.8.2, должен быть обеспечен.
2.3. Приложения
2.3. Региональный информационный
2.4. Неклинический Обзор
Nonclinical Обзор должен обеспечить комплексный общий анализ информации в модуле 4. В общем, доклинической Обзор не должен превышать примерно 30 страницы.
Nonclinical Обзор должен быть представлен в следующей последовательности:
• Обзор доклинической стратегии тестирования
• Фармакология
• Фармакокинетика
• токсикологии
• обзор и выводы Интегрированное
• Список литературных ссылок
Интегрированный Обзор и выводы должны четко определить характеристики человеческих фармацевтический, как показаны на доклинических исследования и прийти к логическому, аргументированные выводы, подтверждающие безопасность продукта для предполагаемого клинического применения. Принимая фармакологию, Фармакокинетика, и токсикологии результаты во внимание, последствия доклинических результатов для безопасного использования человеческого фармацевтический следует обсудить (то есть, применительно к маркировке).
Я M4S (R2) модуль 2.4 содержит указание по содержанию неклинического Обзора. Доклиническая информация в модуле 2.4 и модуль 4 как правило, не требуется для многоисточниковых (общий) препараты. Однако в некоторых случаях, таких, как изменения в профиле примесей безопасности, исследования по оценке безопасности должны проводиться.
2.5 Клинический обзор
Клинический обзор предназначен для обеспечения критического анализа клинических данных в Едином техническом документе. Клиническое Обзор обязательно относится к данным приложений, представленным в комплексном клиническом Резюме, отдельные отчеты клинических исследований, (Я E3), и другие соответствующие доклады; но она должна в первую очередь представить выводы и последствия этих данных, и не должны повторять их.
конкретно, Клиническое Резюме должно предоставить подробную фактическую обобщению клинической информации в CTD, и Клинический обзор должен предоставить краткое обсуждение и интерпретацию полученных результатов вместе с какой-либо другой соответствующей информацией (например, соответствующие вопросы животных данных или качества продукта, которые могут иметь клинические последствия).
Клинический обзор должен быть представлен в следующем порядке:
Оглавление
2.5.1 Обоснование разработки продукции
2.5.2 Обзор биофармации
2.5.3 Обзор клинической фармакологии
2.5.4 Обзор Эффективности
2.5.5 Обзор безопасности
2.5.6 Преимущества и риски Выводы
2.5.7 Литература Ссылки
Я M4E (R1) модуль 2.5 содержит указание по содержанию клинического Обзора.
MМОДУЛЬ 3: Качественный
Модуль качества соответствует структуре и наглядные пояснения, которые изложены в ICH M4Q (R1). Текст только дублируется из документа в тех случаях, когда акцент желательно.
3.1 Оглавление (модуль 3)
В оглавлении должны дать местоположение каждого отчета об исследовании в модуле 3
3.2. S Корпус данных — Лекарственное вещество
Следующая информация может быть представлена в виде информации для API, как это применимо:
-
вариант 1 — Подтверждение API предквалификационного документа
-
вариант 2- Свидетельство о пригодности европейской фармакопеи (MOBILE)
-
вариант 3 — Активный Master File фармацевтического ингредиента (APIMF) процедура
-
вариант 4 - Полные Подробности в продукте Досье
Для получения лекарственного продукта, содержащего более одного лекарственного вещества, информация должна быть представлена для каждого лекарственного вещества.
Если сделана ссылка на КЭП, заявитель должен предоставить письмо доступа из держателя КЭП. В письме доступа должны быть предусмотрены в модуле 1.2.16. Доказательства преквалификации ВОЗ также должны быть предусмотрены в рамках этого раздела когда это применимо.
Заявитель должен четко указать в начале раздела API (в БП и в QOS-PD) как информация о API для каждого производителя API представляются. Информация API, представленный заявителем или FPP производитель должен включать в себя следующее в соответствии с параметрами, используемых.
вариант 1: Подтверждение API предквалификационного документа.
Полная копия Подтверждения API предквалификационного документа должна быть предусмотрена в модуле 1, вместе с надлежащим образом заполненной авторизации ящика от имени изготовителя или заявителя FPP.
Заявитель должен предоставить следующую информацию в досье, с данными, суммированы в QOS-PD.
— 3.2. S.1.3 Общие свойства - обсуждение любых дополнительных применимых физико-химических и других соответствующих свойств API, которые не контролируются спецификациями изготовителя API,, например. растворимость и полиморфные по наведению в этом разделе.
— 3.2. Д.2 - если стерильность FPP основан на стерильном производстве API, то данные о процессе стерилизации вместе с полными данными проверки должны быть предоставлены.
— 3.2. Р.3.1 Выяснение структуры и других характеристик - исследования для идентификации полиморфов и распределения частиц по размерам, где это применимо, в соответствии с указаниями, содержащимися в этом разделе.
— 3.2.S.4.1 Спецификация - спецификации производителя FPP включая все испытания и пределы спецификации изготовителя API и любые дополнительные испытания и критерии приемки, которые не контролируются спецификациями изготовителя API, такие как полиморфные и / или распределение частиц по размерам.
— 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Аналитические процедуры и проверки - любые методы, используемые производителем FPP в дополнение к тем, в спецификациях производителя API,.
— 3.2. S.4.4 анализ Пакетный - результаты двух партий, по меньшей мере пилотном масштабе, демонстрируя соответствие спецификации API производителя ГЛС в.
— 3.2. Д.5 Эталонов или материалы - информация о эталонах производителя ГЛСА в.
— 3.2.S.7 Стабильность - данные для поддержки периода повторной проверки, если либо предлагаемый период повторных испытаний больше или предлагаемые условия хранения при более высокой температуре или влажности, к тому из предквалифицированного API.
■ Опция 2: Сертификат соответствия Европейской Фармакопеи (MOBILE)
Полная копия КЭП (включая любые приложения) должны быть предусмотрены в модуле 1. Заявление о доступе к КЭП должны быть надлежащим образом заполнены держателем КЭП от имени изготовителя FPP или заявителя в ВОЗ преквалификации лекарственных средств Запрограммированный, который относится к КЭП.
К тому же, письменное обязательство должно быть включено, что заявитель сообщит NAFDAC в том случае, если СЕРЫ изымаются. Кроме того, следует признать, заявитель, что снятие КЭПА потребует дополнительного рассмотрения требований к данным API для поддержки PD. Письменное обязательство должно сопровождать копию КЭП в модуле 1.
Вместе с КЭП, заявитель должен предоставить следующую информацию в досье, с данными, суммированы в QOS-PD.
-
3.2. S.1.3 Общие свойства - обсуждение любых дополнительных применимых физико-химических и других соответствующих свойств API, которые не контролируются КЭП и Европейской Фармакопеи. монография, например. растворимость и полиморфные по наведению в этом разделе.
-
3.2. Р.3.1 Выяснение структуры и других характеристик - исследования для выявления полиморфных (кроме случаев, когда СЕР указывает полиморфной формы) и распределение частиц по размерам, где это применимо, в соответствии с указаниями, содержащимися в этом разделе.
-
3.2. S.4.1 Спецификация - технические характеристики производителя FPP включая все испытания и пределы КЭП и Европейской Фармакопеи. Монография и любые дополнительные испытания и критерии приемки, которые не контролируются в КЭП и Европейской Фармакопеи. монография, такие, как полиморфные и / или распределение частиц по размерам.
-
3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Аналитические процедуры и проверки - для любых методов, применяемых изготовителем FPP в дополнение к тем, в КЭП и Европейской Фармакопеи. монография.
-
3.2. S.4.4 анализ Пакетный - результаты двух партий, по меньшей мере пилотном масштабе, демонстрируя соответствие спецификации API производителя ГЛС в.
-
3.2. Д.5 Эталонов или материалы - информация о эталонах производителя ГЛСА в.
-
3.2.Система S.6 Контейнер горловины - технические характеристики, включая описание и идентификацию компонентов первичной упаковки, за исключением, когда СЕРЫ определяют систему контейнера-закрытие и заявитель заявляет о намерении использовать ту же систему контейнера-закрытие.
-
3.2.S.7 Стабильность - кроме случаев, когда КООС определяет период повторного тестирования, который является таким же или больше, чем предложенный заявителем, и условия хранения являются одинаковыми или при более высокой температуре и влажности, чем те, предложенные заявителем.
В случае стерильных API,, данные о процессе стерилизации API, включая данные проверки должны быть включены в PD.
вариант 3: Активный мастер-файл фармацевтического ингредиента (APIMF) процедура
Полная информация о химии, производственный процесс, контроль качества в процессе производства и проверки процесса для API может быть представлен в качестве APIMF изготовителем API
В таких случаях, Открытая часть (непатентованная информация) должны быть включены во всей своей полноте в PD в качестве приложения к 3.2.S. К тому же, изготовитель или заявитель FPP должен заполнить следующие разделы в PD и QOS-ПД в полном объеме в соответствии с руководящими указаниями, если иное не указано в соответствующих разделах:
Общая информация S.1.1-S.1.3
Производство Д.2
производитель(s) S.2.1
Описание производственного процесса и процесса управления S.2.2
Контроль критических стадий и промежуточных S.2.4 Выяснение структуры и других характеристик Р.3.1
Примеси S.3.2
Контроль API S.4.1-S.4.5
Эталонные стандарты или материалы Д.5
Система S.6 Контейнер закрытоугольная
Устойчивость S.7.1-S.7.3
Это ответственность заявителя, чтобы обеспечить полное APIMF (то есть. как Открытая часть заявителя и ограниченная часть производителя API,) подается в NAFDAC непосредственно производителем API, и что заявитель имеет доступ к соответствующей информации в APIMF относительно текущего производства по API.
Копия письма доступа должна быть предусмотрена в модуле PD 1. Держатели APIMF могут использовать руководящие указания для параметра «Полные данные в БП» для подготовки соответствующих разделов открытого и Restricted части их APIMFs.
Следует также упомянуть директивы APIMF в серии технических докладов ВОЗ, нет. 948, Приложение 4 (4).
вариант 4: Полная информация в БП
Информация о 3.2.S активных фармацевтических ингредиентов секциев, включая полную информацию о химии, производственный процесс, контроль качества в процессе производства и проверки процесса для API, должны быть представлены в ПД, как описано в последующих разделах настоящего Руководства. QOS-PD должен быть завершен в соответствии с разделом 3.1 настоящего Руководства.
3.2. S.1 Общая информация (название, производитель)
3.2. S.1.1 Номенклатура (название, производитель)
должна быть предоставлена информация о номенклатуре лекарственного вещества. Например:
• Рекомендуется международное непатентованное название (ГОСТИНИЦА);
• Имя Compendial при необходимости;
• Химическое название(s);
• Компания или лабораторный код;
• Другие непатентованное название(s), например, национальное название, США Принято Имя (USAN), Японский Принятое Название (JAN); Британский Утверждено Имя (BAN), и Chemical Abstracts Service (CAS) Регистрационный номер.
Химические названия, перечисленные должны быть совместимы с теми, которые появляются в научной литературе, и те, которые появляются на информации о маркировке продукции (например. в резюме характеристик продукта (SmPC) и пакет листовка, известный также как информационный листок пациента (PIL)).
Там, где существует несколько имен предпочтительное имя должно быть указано.
3.2. S.1.2 Структура (название, производитель)
Структурная формула, в том числе относительной и абсолютной стереохимии, молекулярная формула, и должна быть обеспечена относительная молекулярная масса.
Эта информация должна согласовываться с информацией, представленной в разделе 3.2. S.1.1. для API, существующих в виде солей молекулярную массу свободного основания или кислоты, также должна быть обеспечена.
3.2. S.1.3 Общие свойства (название, производитель)
Структура, молекулярная формула, Молекулярная масса и структурная формула указаны. Хиральные центры, если таковые будут выявлены.
Эта информация может быть использована при разработке спецификаций, Формулируя ГЛС и в испытаниях для целей выпуска и стабильности.
Физические и химические свойства API должны быть обсуждены, включая физическое описание, растворимость в обычных растворителях (например. воды, спирты, дихлорметан и ацетон), Количественный водный профиль растворимости рН (например. рН 1.2-6.8, Объем дозы / Растворимость), полиморфизм, рН и рКа, ультрафиолетовый (ультрафиолетовый) максимумы поглощения и молярный коэффициент поглощения, температура плавления, показатель преломления (для жидкости), гигроскопичность и коэффициент распределения (смотри таблицу в QOS-PD). Этот перечень не является исчерпывающим, но дает представление о том, какую информацию, которая может быть включена.
Некоторые из наиболее важных свойств, которые будут рассмотрены для API, обсуждаются ниже более подробно.
Физическое описание
Физическое описание должно включать в себя внешний вид, цвет и физическое состояние. Твердые формы должны быть идентифицированы как кристаллические или аморфные (см 3.2.S.3.1 для получения дополнительной информации о API твердых формах).
Растворимость и количественный водный профиль растворимости рН
Следующие должны быть предусмотрены для всех вариантов представления данных API.
должна быть обеспечена Растворимость в ряде обычных растворителей (например. в воде, спирты, дихлорметан и ацетон).
Растворимость более физиологического диапазона рН (рН 1.2-6.8) в нескольких буферных среды должны быть представлены в мг / мл. Если эта информация не доступна (например. из литературных источников), он должен быть создан в доме.
Для получения твердых пероральных лекарственных форм, объем дозы / растворимость должна быть обеспечена, как определено в соответствии с формулой:
Самая большая сила дозировки (мг)
объем / растворимость доза =
Минимальная концентрация лекарственного средства (мг / мл) *
* что соответствует самой низкой растворимости, определенной по физиологическому диапазону рНа (рН 1.2-6.8) и температура (37 ± 0.5 ° С).
Согласно системе классификации биофармацевтической (BCS), хорошо растворим (или в значительной степени растворимый в воде) API, являются те, с объемом дозы / растворимости ≤ 250 мл.
Например, Соединение А имеет в качестве своей низкой растворимости в 37 ± 0,5 ° С, 1.0 мг / мл при рН 6.8 и доступен в 100 мг, 200 мг и 400 мг сильные. Этот API не будет рассматриваться как БКС хорошо растворимы API, как его объем дозы / растворимости больше 250 мл (400 мг / 1,0 мг / мл = 400 мл).
Полиморфизм
В соответствии с рекомендациями в CTD-Q Вопросы Ich в и ответы / вопросы о расположении документов (5) следующий список объясняет, где конкретные данные должны быть расположены в PD:
■ Полиморфная форма(s) присутствует в предлагаемом API должны быть перечислены в разделе 3.2. S.1.3.
■ описание производственного процесса и контроля процесса (3.2.S.2.2) следует указать, какой полиморфная форма изготавливается, где это уместно.
■ ссылки в литературе или исследования, проведенной для выявления потенциальных полиморфных форм API, в том числе по результатам исследования, должны быть предусмотрены в разделе 3.2. Р.3.1.
■ Если полиморфная форма должна быть определена или ограничена (например. для API-интерфейсов, которые не БКС хорошо растворимы и / или где полиморфизм был идентифицирован как вопрос), детали должны быть включены в
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Дополнительная информация содержится в указанных разделах настоящих руководящих принципов.
Распределение частиц по размерам
В соответствии с рекомендациями в CTD-Q Вопросы Ich в и ответы / вопросы о расположении документов (5), исследования, проведенные для определения распределения частиц по размерам в API должны быть предусмотрены в разделе 3.2.S.3.1 (обратитесь к этому разделу настоящего руководства для получения дополнительной информации).
Информация из литературы
Поддерживающие данные и результаты конкретных исследований или опубликованной литературы могут быть включены в или прикрепленном к этой секции.
Обратитесь к Руководству ICH: Q6A и Q6B
3.2. Д.2 Производство (название, производитель)
3.2. S.2.1 Производитель(s) (название, производитель)
Имя, адрес, и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, и каждый предложенный участок производства или предприятия участвуют в производстве и тестирования должны быть обеспечены.
Объекты, участвующие в производстве, упаковка, маркировка, тестирование и хранение API должны быть перечислены. Если некоторые компании несут ответственность только за конкретные шаги (например. фрезерование API) это должно быть четко указано.
Список производителей или компании должны указать фактические адреса производства или производственного участка(s) участвует (включая блок(s) и агрегаты(s)), а не административные офисы. Номер телефона(s), Номер факса(s) и адрес электронной почты (это) должен быть обеспечен.
Действительное разрешение на производство должно быть обеспечено для производства API,. Если доступно, сертификат соответствия GMP должен быть предоставлен в PD в модуле 1.
3.2. S.2.2 Описание производственного процесса и контроля процесса (название, производитель)
Описание процесса изготовления API представляет собой обязательство заявителя для изготовления API. Информация должна быть предоставлена для адекватного описания производственного процесса и контроля процесса. Например:
Блок-схема процесса синтеза(это) должно быть предусмотрено, что включает в себя молекулярные формулы, веса, выход продукта составляет, химические структуры исходных материалов, промежуточные, реагенты и API, отражающие стереохимия, и определяет условия эксплуатации и растворители.
Последовательное процедурное повествование производственного процесса должно быть представлено. Повествование должно включать, например, количества сырья, растворители, катализаторы и реагенты, отражающие репрезентативный пакетный масштаб для коммерческого производства, выявление критических шагов, управления технологическими процессами, оборудование и условия эксплуатации (например. температура, давление, pH, и время).
Альтернативные процессы должны быть объяснены и описаны с тем же уровнем детализации в качестве основного процесса. шаги Перерабатывающие должны быть определены и обоснованы. Любые данные, подтверждающие это обоснование должны быть либо ссылка или поданы в 3.2.S.2.5.
Там, где используется процедура APIMF, перекрестные ссылки на ограниченную часть APIMF может быть указаны для конфиденциальной информации. В этом случае, если подробная информация представлена в ограниченной части, информация, которая должна быть предусмотрена для данного раздела PD включает в себя схему последовательности операций (в том числе молекулярных структур и всех реагентов и растворителей) и краткое изложение производственного процесса, с особым акцентом на заключительных этапах, в том числе процедуры очистки. тем не мение, для стерильного API,, полной проверки достоверности данных о процессе стерилизации должны быть предоставлены в открытой части (в тех случаях, когда нет дополнительно стерилизации конечного продукта).
Следующие требования относятся к четвертому варианту для представления информации API, где полная информация представлена в досье.
Как обсуждалось в ICH Q7 и технических докладов ВОЗ, нет. 957, Приложение 2, точка, в которой API-исходный материал вводится в производственный процесс является отправной точкой для применения требований GMP. Исходный материал API сам по себе должен быть предложен и его выбор оправдан производителем и признаваемый в этом качестве испытателей. Отправной API материал должен быть предложен с учетом сложности молекулы, близость исходной API-материала до конечного API, доступность API исходного материала в качестве коммерческого химического и контроля качества помещается на API исходного материала. Это обоснование должно быть зафиксировано в досье и быть доступны для ознакомления инспекторов NAFDAC GMP.
В ситуациях, когда API, исходный материал представляет собой сложную молекулу, и лишь минимальное количество стадий синтеза из конечного API, еще молекула называется исходный материал для синтеза должен быть предложена и его выбор оправдан заявителем. Исходный материал для синтеза определяет начальную точку в процессе производства для АНИ, который будет описан в приложении. Заявитель должен предложить и обосновать, какие вещества следует рассматривать в качестве исходных материалов для синтеза (смотрите раздел 3.2.S.2.3 для дальнейших указаний). В случае, когда предшественник к API получают путем ферментации, или растительного или животного происхождения, такая молекула может рассматриваться начальный материал API, независимо от сложности.
Синтез один шаг может быть принят в исключительных случаях, например, где API-исходный материал покрыт CEP, или когда API, исходный материал представляет собой API, принимается через процедуру предварительной квалификации APIMF или API в рамках ВОЗ преквалификации лекарственных средств Запрограммированный, или когда структура API настолько проста, что синтез на один шаг может быть оправдан, например. этамбутол или этионамид.
В дополнение к подробному описанию производственного процесса в соответствии с ICH M4Q, восстановление материалов, если, должны быть описаны подробно со стадией, в которой они введены в процесс. Операции восстановления должны быть надлежащим образом контролироваться таким образом, что уровень примесей не увеличивается с течением времени. Для восстановления растворителей, любая обработка для улучшения качества восстановленного растворителя должно быть описано. Что касается утилизации фильтратов (Маточные) чтобы получить второй урожай, информация должна быть доступна на максимальное время удерживающего маточных растворов и максимального количество раз материал может быть переработан. Данные о примесных уровнях должны быть обеспечены, чтобы оправдать переработку фильтратов.
Там, где есть несколько сайтов для производства используется изготовитель один API, должен быть предоставлен полный список в табличной форме сравнения процессов на каждом из участков и выделения каких-либо различий.
Все растворители, используемые в производстве (включая очистку и / или стадию кристаллизации(s)) должны быть четко определены. Растворители, используемые на конечных стадиях должны иметь высокую степень чистоты. Использование восстановленных растворителей в заключительных стадиях очистки и / или кристаллизации не рекомендуется; тем не мение, их использование может быть оправдано по представлению достаточных данных, демонстрируя, извлеченного растворители отвечают соответствующим стандартам, как указано в ICH Q7.
Там, где были идентифицированы полиморфные или аморфные формы, форма в результате синтеза должна быть указана.
Там, где размер частиц считается критическим атрибутом (см 3.2.S.3.1 подробности) метод уменьшения размера частиц(s) (например. фрезерование или микронизации) должны быть описаны.
Обоснование должно быть предусмотрено использование альтернативных производственных процессов. Альтернативные процессы должны быть объяснены с тем же уровнем детализации, как для первичного процесса. Это следует продемонстрировать, что партии, полученные с помощью альтернативных процессов имеют одинаковый профиль примесей, полученные с помощью основного процесса. Если профиль примеси, полученный отличается оно должно быть продемонстрировано, чтобы быть приемлемым в соответствии с требованиями, описанных в разделе S.3.2.
Это приемлемо, чтобы предоставить информацию о пилотном масштабе производстве, при условии, что он представитель масштаба производства и масштабов немедленно сообщается NAFDAC в соответствии с требованиями руководящих принципов вариационной NAFDAC.
3.2. S.2.3 Контроль материалов (название, производитель)
Материалы, используемые в производстве API (например. сырье, исходные материалы, растворители, реагенты, катализаторы) должны быть перечислены, идентифицирующий, где каждый материал, используемый в процессе. должна быть представлена информация о качестве и контроле этих материалов. должна быть предоставлена информация свидетельствует, что материалы соответствуют стандартам, соответствующие для их использования по назначению, в зависимости от обстоятельств (подробности в
3.2.А.2). Там, где используется процедура APIMF, перекрестные ссылки на ограниченную часть APIMF считаются достаточными для этого раздела.
Следующие требования относятся к четвертому варианту для представления информации API, где полная информация представлена в досье.
API, исходный материал должен быть полностью охарактеризован и подходящие характеристики предложены и обоснованы, в том числе, минимум, контроль идентичности, анализ, содержание примесей и любой другой критический атрибут материала. Для каждого API исходного материала, наименование и адрес места производства(s) от производителя(s) должны быть указаны. Краткое описание Получение исходного материала API, должны быть предусмотрены для каждого производителя, в том числе растворителей, катализаторы и реагенты, используемые. Один набор спецификаций должны быть предложен для исходного материала, который применяется к материалам, из всех источников. Любые будущие изменения в API, начиная производитель материалов, Режим подготовки или спецификации должны быть уведомлены.
Как указано в разделе 3.2.S.2 бывают случаи, когда исходный материал для синтеза может также должны быть определены. В общем, в качестве исходного материала для синтеза описан в PD должен:
а) представлять собой синтетический предшественник одного или более стадий синтеза до окончательного API промежуточного. Кислоты, основы, соли, сложные эфиры и подобные производные API, а также гонки мат одного энантиомера API, не рассматриваются конечные промежуточные продукты;
б) быть хорошо характеризуется, Выделенное и очищенное вещество с его структурой полностью не выяснено, включая его стереохимию (если применимо);
с) имеют четко определенные характеристики, которые включают среди прочего один или несколько специфических тестов идентичности и испытания и пределы анализа и указанное, неопределенные и общее количество примесей;
d) быть включены в качестве важного структурного фрагмента в структуре API.
Копии спецификаций для материалов, используемых в синтезе, добыча, выделения и очистки шаги должны быть предусмотрены в PD, в том числе исходных материалов, реагенты, растворители, катализаторы и восстановленные материалы. Подтверждение должно быть предусмотрено, что спецификации относятся к материалам, используемым на каждом производственном участке. должен быть предусмотрен сертификат анализа исходного материала для синтеза. Краткое изложение информации о исходных материалах, должны быть предусмотрены в QOS-PD.
Перенос примесей исходных материалов для синтеза в конечный API должен быть рассмотрен и обсужден.
должно быть предусмотрено письмо аттестации, подтверждающими, что API и исходные материалы и реагенты, используемые для производства API являются без риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных.
При наличии КООС демонстрирующего соответствия с рекомендациями по передающейся губчатой энцефалопатии (TSE) должен быть обеспечен. Полная копия КЭП (включая любые приложения) должны быть предусмотрены в модуле 1.
Справочные документы: Я Q6A.
3.2. S.2.4 управления критических этапов и промежуточных (название, производитель)
Критические шаги: Тесты и критерии приемки (с обоснованием, включая экспериментальные данные) проводили при критических шагов, определенных в 3.2.S.2.2 процесса производства, чтобы гарантировать, что процесс управляется должен быть обеспечен.
полупродукты: должна быть предоставлена информация о качестве и контроле промежуточных продуктов, выделенных в процессе.
Там, где используется процедура APIMF, перекрестные ссылки на ограниченную часть APIMF считаются достаточными для этого раздела PD, за исключением информации, которая также имеет отношение к заявителю.
Следующие требования относятся к четвертому варианту для представления информации API, где полная информация представлена в досье.
Критические шаги должны быть определены. Они могут включать в себя: шаги, где значительные примеси удалены или введены; шаги вводя существенный молекулярный структурный элемент, такие как хиральный центр или в результате в крупном химическом превращении; шаги, имеющие влияние на твердотельных свойствах и однородности API, которые могут иметь отношение к использованию в твердых лекарственных формах.
Спецификации для отдельных промежуточных должны быть предусмотрены и должны включать в себя испытания и критерии приемлемости для идентичности, чистота и анализ, где это применимо.
Справочные документы: Я Q6A.
3.2. S.2.5 валидации процесса и / или оценки (название, производитель)
Процесс проверки и / или оценки исследования для асептической обработки и стерилизации должны быть включены.
Там, где используется процедура APIMF, перекрестные ссылки на ограниченную часть APIMF считаются достаточными для этого раздела PD.
Следующие требования относятся к четвертому варианту для представления информации API, где полная информация представлена в досье.
Ожидается, что производственные процессы для всех API, которые должным образом контролируются. Если API, получают в виде стерильного полное описание должно быть предусмотрено асептической обработки и / или методов стерилизации. Кроме того, следует предоставить описание элементов управления, используемых для поддержания стерильности API во время хранения и транспортировки. Альтернативные процессы должны быть обоснованы и описаны (см руководства в 3.2.S.2.2 для уровня детализации ожидаемого).
3.2. Развитие процесса S.2.6 Производство (название, производитель)
Описание и обсуждение должно быть обеспечено из существенных изменений, внесенных в процессе производства и / или производственной площадке API, используемого в производстве сравнительной биодоступности или биовейвер, увеличить масштаб, пилот, а также, если доступно, производство масштабных партий.
Следует сослаться на данные API, содержащихся в разделе 3.2. S.4.4.
Там, где используется процедура APIMF, перекрестные ссылки на ограниченную часть APIMF считаются достаточными для этого раздела PD.
3.2. S.3 характеристика (название, производитель)
3.2. Р.3.1 Выяснение структуры и других характеристик (название, производитель) Подтверждение структуры, основанной на, например. должны быть обеспечены пути синтеза и спектральные анализы. Такая информация, как потенциал для изомерии, определение стереохимии, или потенциал для формирования полиморфных также должен быть включен.
Выяснение структуры
PD должен включать в себя контроль качества (контроль качества) заверенные копии спектров, пиковые задания и подробное толкование данных исследований выполняются для выяснения и / или подтвердить структуру API. QOS-PD должен включать в себя перечень работ, выполненных и вывод из исследований (например. ли результаты поддерживают предложенную структуру).
Для интерфейсов, которые не описаны в официально признанной фармакопее, Исследования, проведенные с целью выяснения и / или подтвердить химическую структуру, как правило, включают в себя элементный анализ, инфракрасный (И), ультрафиолетовый (ультрафиолетовый), ядерный магнитный резонанс (ЯМР) и масс-спектры (МИЗ) исследования. Другие тесты могут включать рентгеновскую дифракцию порошка (РПД) и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
Для API-интерфейсов, которые описаны в официально признанной фармакопее как правило, достаточно, чтобы предоставить копии ИК-спектр API от каждого из предложенного производителя(s) работать параллельно с официально признанным эталоном фармакопеи. Смотрите раздел 3.2.S.5 Подробные сведения о приемлемых эталонах или материалах.
Изомерия / стереохимия
Когда API хирален, она должна быть указана ли конкретные стереоизомеры или смесь стереоизомеров, была использована в сравнительных biostudies, и информация должна быть предоставлена в отношении стереоизомера API, который должен быть использован в FPP.
Там, где потенциал стереоизомеризма существует, обсуждение должно быть включено из возможных изомеров, которые могут возникнуть в результате производственного процесса, а также шагов, где была введена хиральность. должны быть установлены тождественно изомерного состава API к тому из API в компараторе продукте. должна быть предоставлена информация о физических и химических свойствах смеси изомеров или одного энантиомера, в зависимости от обстоятельств. Спецификация API-должна включать в себя тест, чтобы обеспечить изомерную идентичность и чистоту.
Потенциал для взаимопревращения изомеров в смеси изомеров, или рацемизация одного энантиомера следует обсудить.
Когда один энантиомер API испрашивается для не-фармакопеи API,, должно быть обеспечено однозначное доказательство абсолютной конфигурации асимметрических центров, такие, как определено с помощью рентгеновских лучей монокристалла.
Если, основываясь на структуре API, не существует потенциал для стереоизомеризма, достаточно включить заявление на этот счет.
Полиморфизм
Многие API, могут существовать в различных физических формах, в твердом состоянии. Полиморфизм характеризуется как способность к API, чтобы существовать в виде двух или более кристаллических фаз, имеющих различные механизмы и / или конформации молекул в кристаллической решетке. Аморфные твердые вещества состоят из неупорядоченных расположений молекул и не обладают различимой кристаллической решеткой. Сольваты представляют собой кристаллические формы, содержащие либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Если включен растворитель представляет собой воду сольваты, также широко известный как гидраты.
Полиморфные формы одного и того же химического соединения отличаются внутренней твердотельной структуры и, следовательно, может обладать различными химическими и физическими свойствами, включая упаковку, термодинамический, спектроскопический, кинетический, межфазные и механические свойства. Эти свойства могут иметь прямое влияние на API технологичности, Фармацевтический продукт технологичность и качество продукции и производительность, в том числе стабильность, растворения и биологическая доступность. Неожиданное появление или исчезновение полиморфной формы может привести к серьезным последствиям фармацевтических.
Кандидаты, намеревающиеся регистрировать продукты с NAFDAC и API производителями должны иметь адекватные знания о полиморфизме API, используемом и / или произведенном. Информация о полиморфизме может поступать из научной литературы, патенты, сборники или другие ссылки, чтобы определить, является ли полиморфизм беспокойство, например. для API-интерфейсов, которые не БКС хорошо растворим. При отсутствии опубликованных данных для интерфейсов API, которые не являются КБСОМ хорошо растворим, Полиморфный скрининг будет необходим, чтобы определить, если API, может существовать в более чем одной кристаллической форме. Полиморфный скрининг, как правило, осуществляется с помощью исследований кристаллизации с использованием различных растворителей и условий.
Целый ряд методов может быть использован, чтобы охарактеризовать полиморфные формы с API. Демонстрация неэквивалентной структуры по монокристаллической дифракции рентгеновских лучей в настоящее время рассматриваются в качестве окончательного доказательства полиморфизма. РПД также может быть использован для обеспечения однозначного доказательства полиморфизма. Другие методы, включая микроскопию, термический анализ (например. DSC, термогравиметрический анализ и горячая стадия микроскопия) и спектроскопия (например. И, Раман, и твердотельный ядерный магнитный резонанс (SSNMR)) полезны для дальнейшей характеристики полиморфных форм. Где полиморфизм беспокойство, заявители или производители API, должны продемонстрировать, что подходящий способ, способны различать разные полиморфы, доступен для них.
Древо решений 4 НКН Q6A может использоваться там, где скрининг необходим и 4(2) может быть использована для исследования, если различные полиморфные формы имеют различные свойства, которые могут повлиять на производительность, биодоступность и стабильность FPP и принять решение о том, следует ли контролировать предпочтительную полиморфный при выпуске и на хранении API. Там, где есть предпочтительный полиморфный, Критерии приемлемости должны быть включены в спецификацию API, чтобы обеспечить полиморфную эквивалентность коммерческого материала и что из API партий, используемых в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях. должна быть обеспечена полиморфная характеристика API партий, используемых в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях с помощью вышеуказанных методов. Метод, используемый для управления полиморфной формы должен быть продемонстрирован, что специфичными для предпочтительной формы.
Полиморфизм может также включать в себя сольватации или гидратации продуктов (также известный как псевдо полиморфов). Если API-используется в сольватированной форме, должна быть предоставлена следующая информация:
■ Спецификации для API без растворителя в 3.2.S.2.4, если это соединение представляет собой синтетический предшественник; ■ Спецификации для сольватированного API, включая соответствующие ограничения на массовом соотношении к растворителю API (с данными, чтобы поддержать предлагаемые ограничения); ■ описание метода, используемого для получения сольвата в 3.2. S.2.2.
Распределение частиц по размерам
Для API-интерфейсов, которые не БКС хорошо растворимы, содержащиеся в твердых ГЛС, или жидкий ГЛС, содержащий нерастворенное API, распределение по размерам частиц материала, может иметь влияние на ин витро и / или в поведении естественных ГЛС. Распределение частиц по размерам может также иметь важное значение в лекарственной форме исполнения (например. доставка ингаляционных продуктов), достижения однородности содержания в условиях низкой дозы таблеток (например. 2 мг или меньше), Гладкость желательно в офтальмологических препаратах и стабильности суспензий.
Если распределение размера частиц является важным параметром (например. как в приведенных выше случаях), должны быть предоставлены результаты исследования нескольких партий в API, в том числе и характеристика партии (это) используемый в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях. спецификации API должны включать в себя элементы управления на распределение частиц по размерам, чтобы обеспечить согласованность с материалом в пакете (это) используемый в сравнительной биодоступности и биовейвер исследованиях (например. Пределы для d10, d50 и d90). Эти критерии должны быть установлены статистически, на основе стандартного отклонения результатов испытаний от ранее упомянутых исследований. Следующий пример предназначен для целей иллюстрации в качестве возможных критериев приемлемости для пределов распределения частиц по размерам:
▪ d10 не более (NMT) 10% от общего объема меньше, чем X мкм;
▪ D50 ХХ-ХХХ мкм мкм;
▪ D90 не менее (NLT) 90% от общего объема менее XXXX мкм.
Другие элементы управления по распределению частиц по размерам можно считать приемлемыми, если научно обосновано.
Справочные документы: Я Q6A.
3.2. S.3.2 Примеси (название, производитель)
должна быть предоставлена информация о примесях.
Более подробная информация о принципах для контроля примесей (например. составление отчетов, идентификация и квалификации) изложены в ICH Q3A, рекомендации примесных Q и Q3C (10-12). Дополнительная информация о разработке некоторых из элементов, обсуждаемых в руководствах ICH приводится ниже.
Независимо от того, как утверждает стандарт фармакопеи, обсуждение должно быть обеспечено из потенциальных и реальных примесей, возникающих в процессе синтеза, производство или деградация API. Это должно охватывать исходные материалы, побочные продукты, промежуточные, хиральные примеси и продукты разложения и должны включать в себя химические названия, структуры и происхождение примесей. Обсуждение фармакопеи API, не должно быть ограничено примесей, указанных в API монографии.
Таблицы в шаблоне QOS-PD должны быть использованы, чтобы суммировать информацию о APIrelated и примесях связанных с процессами. В QOSPD, термин «происхождение» относится к тому, как и где была введена примесь (например. «Синтетический промежуточный продукт, полученный на стадии 4 синтеза»или«потенциальной побочным продуктом за счет перегруппировки с шага 6 синтеза»). Кроме того, должно быть указано, если примесь является метаболитом API.
Пороги ICH для отчетности, удостоверение личности (используется для установки ограничения для отдельных неизвестных примесей) и квалификации определяются на основе потенциального воздействия примеси, например. от максимальной суточной дозы (MDD) АФИ. Для API, доступных в различных лекарственных формах и сильных, имеющих различные значения MDD, крайне важно, чтобы пороги и соответствующие элементы управления для каждой из презентаций будут рассмотрены для того, чтобы риски, связанные с примесями, были рассмотрены. Обычно это достигается за счет использования самого высокого потенциального ежедневного MDD, а не поддерживающая доза. Для парентеральных продуктов также должна быть включена максимальная часовая доза API.
Следует признать, что API-интерфейсы из полусинтетического происхождения не подпадают под действие руководящих принципов примесных ICH. тем не мение, в зависимости от характера API и степени шагов химической модификации, принципы, касающиеся контроля примесей (например. составление отчетов, идентификация и квалификации) может быть расширена для применения к API, пол-синтетического происхождения. В качестве иллюстративного примера, АНИ которого предшественник молекула была получена из процесса ферментации или натуральный продукт растительного или животного происхождения, который впоследствии подвергся реакции несколько химической модификации, как правило, подпадают под действие руководящих принципов примесных ICH, тогда как API, единственной химической шагом было образование соли из продукта ферментации, как правило, не будет. Понятно, что есть некоторая свобода для этих типов интерфейсов.
Идентификация примесей
Она признана фармакопеями, что API, может быть получены из различных источников, и, таким образом, может содержать примеси, не рассматривается в процессе разработки монографии. более того, изменение в производстве или источника может привести к возникновению дополнительных примесей, которые должным образом не контролируется официальным компендиев монографии. В следствии, каждый PD оценивается независимо друг от друга, чтобы рассмотреть возможные примеси, которые могут возникнуть из предлагаемого маршрута(s) синтеза. По этим причинам ICH пределов для неуказанных примесей (например. NMT 0.10% или же 1.0 мг на день приема (в зависимости от того, ниже) для API, имеющий MDD ≤ 2 г / день) как правило, рекомендуется, а не общие пределы для неуказанных примесей, которые могут появиться в официальных сборниках монографии, которые потенциально могли бы быть выше, чем применимая предел ICH.
Оценка примесей
Рекомендации примесных ICH следует проконсультироваться варианты от квалификации примесей. Предел, указанный для идентифицированной примеси в официально признанной фармакопее, как правило, считается квалифицирован. Следующий дополнительный вариант для квалификации примесей в существующих API,:
Предел для примеси, присутствующей в существующем API может быть принят путем сравнения результатов испытаний для примесей, найденных в существующем API с теми, которые наблюдаются в новаторе продукта с использованием того же подтверждено, Стабильность индикации аналитической процедуры (например. Сравнительная степень (высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) исследования). Если образцы оригинального продукта отсутствует, профиль примеси может быть также по сравнению с другими предквалифицированными FPP с тем же способом введения и аналогичными характеристики (например. Таблетка по сравнению с капсулой). Рекомендуется, чтобы эти исследования проводятся на образцах сопоставимых (например. образцы аналогичного возраста) для получения значимого сравнения профилей примесей.
Уровни примесей, полученных в результате исследований под ускореном или стресс условий хранения новатора или преквалификацию FPP не считаются приемлемыми / квалифицированным.
Указанная примесь присутствует в существующем API считается правомочным, если количество примеси в существующем API отражает уровни, наблюдаемые в новатор или предквалифицированных FPP.
Основа для установления критериев приемлемости
должна быть обеспечена основа для установления критериев приемлемости для примесей. Это устанавливается с учетом идентификации и квалификациями пороговых значений для примесей API связанных (например. исходные материалы, побочные продукты, промежуточные, хиральный примеси или продукты деградации) и пределы концентрации для примесей связанных с процессами (например. остаточные растворители) в соответствии с действующими нормами и правилами ICH (например. Q3A, Q3C).
Квалифицированный уровень следует рассматривать как максимально допустимый предел. тем не мение, пределы, которые значительно шире, чем фактические возможности производственного процесса, как правило, не рекомендуется. По этой причине, критерии приемки также устанавливаются с учетом фактического содержания примесей, находящимся в нескольких партий по API от каждого производителя, в том числе уровней, обнаруженные в пакетах, используемых для сравнительных биодоступности или биовейвер исследований. При представлении результатов количественных испытаний, фактические численные результаты должны быть обеспечены, а не расплывчатые заявления, такими как «в пределах» или «Соответствие нормы». В случаях, когда было протестированы большое количество партий приемлемо суммировать результаты всех партий протестированных с диапазоном аналитических результатов.
Если идентифицированы примеси, указанные в официальных компендиях монографии, которые не контролируются с помощью предлагаемых в обычном доме аналитическая процедуры, должен представить обоснование для их исключения из рутинных анализов (например. «Примеси D, E и F в Международной Фармакопеи (Ph.Int.) Монография не являются потенциальными примеси из предложенного способа синтеза, используемые изготовителем X»). Если приемлемо обоснование не может быть обеспечено оно должно быть продемонстрировано, что процедура в доме метод способен отделять и обнаружение примесей, указанные в официальных компендиях монографии на приемлемом уровне (например. 0.10%). Если такая демонстрация не может быть выполнена, Одноразовое Исследование a должно быть проведено применением методы фармакопейной до нескольких последних партий, чтобы продемонстрировать отсутствие примесей, перечисленных в фармакопее.
I Класс II растворителя(s) использовали до последней стадии производственного процесса может быть освобождено от текущего контроля в спецификации API, если подходит обоснование при условии,. Представление результатов демонстрирует менее 10% предела Q3C ICH (вариант I) растворителя(s) в три последовательных производства масштаба партии или шесть последовательных опытно-промышленные партии в API или подходящий промежуточный продукт будет считаться приемлемым обоснованием. Последний шаг растворители, используемые в процессе всегда должны быть постоянно контролироваться в конечном API.
Для руководства по приемлемым пределам остаточных растворителей относятся к ICH Q3C. Предел для остатков триметиламина (ЧАЙ) либо 320 м.д. на основе варианта ICH Q3C I или 3.2 мг / день на основе разрешенного ежедневного воздействия (PDE).
Отсутствие известных, установленные высоко токсичные примеси (генотоксичен) используемые в процессе, либо в виде побочного продукта, следует обсудить и подходящие пределы должны быть предложены. Ограничения должны быть обоснованы соответствующими ссылками на имеющиеся руководящие (например. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) или ЮСФД Руководство для промышленности. Генотоксичные и канцерогенные примеси в лекарственных веществах и продуктах, Рекомендуемые подходы) или путем предоставления экспериментальных данных по безопасности или опубликованных данных в рецензируемых журналах.
Остатки металлических катализаторов, используемых в процессе производства и определенные присутствовать в партиях API должны контролироваться в спецификациях. Это требование не относится к металлам, которые являются преднамеренными компонентами фармацевтической субстанции (такие, как противоион соли) или металлы, которые используются в качестве фармацевтического эксципиента в FPP (например. оксид железа пигмент). Руководство по пределам спецификации для остатков металлических катализаторов или металлических реагентов (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) или любые аналогичные подходы могут быть использованы для решения этой проблемы. Требование обычно не распространяется на посторонние примеси металлов, которые более адекватно рассматриваемых GMP, хорошая практика распределения (ВВП) или любое другое соответствующее положение качества, такие как испытания тяжелых металлов в монографиях признанных фармакопеи, которые охватывают загрязнение металла, происходящие из технологического оборудования и окружающей среды.
Справочные документы: Я Q6A, Q3A, Q3C.
3.2. S.4 Контроль API (название, производитель)
3.2. S.4.1 Спецификация (название, производитель)
Должна быть обеспечена спецификация для API.
Как определено в Q6A директиве ICH по (6), спецификация является:
««Список тестов, ссылки на аналитические процедуры и соответствующие критерии приемлемости, которые являются численные пределы, диапазоны, или другие критерии для проведения испытаний, описанные. Он устанавливает набор критериев, которым API или FPP должны соответствовать считается приемлемым для его использования по назначению. «Соответствие спецификации» означает, что API и / или FPP, при испытании в соответствии с перечисленными аналитических процедур, будет соответствовать перечисленным критериям приемлемости. Технические характеристики являются важнейшими стандартами качества, которые предложены и обоснованы изготовителем и одобрен регулирующими органами.»»
Копии спецификаций API, датированы и подписаны уполномоченным персоналом (например. лицо, ответственный отдел контроля качества или контроля качества) должны быть предоставлены в PD, включая спецификации от каждого производителя API, а также тех производителей ГЛС.
Спецификация API производителя FPP должны быть суммированы в соответствии с таблицей в шаблоне QOS-PD под заголовками: тесты, Критерии приемлемости и аналитические процедуры (включая типы, источники и варианты для методов).
▪ Стандартный объявленный заявителем может быть официально признанным стандартом сборниками (например. BP, JP, стеарат. Ph.Int., USP) или в доме (производителя) стандарт.
▪ Ссылка спецификация номер и номер версии (например. номер версии и / или дата) должны быть предоставлены в целях контроля версий.
▪ Для аналитических процедур, типу следует указать вид аналитической процедуры, используемый (например. визуальный, И, ультрафиолетовый, ВЭАЯ или лазерная дифракция), источник относится к происхождению аналитической процедуры (например. BP, JP, и ЕФ. Ph.Int., USP или в доме) и версия (например. Кодовый номер / версия / дата) должны быть предоставлены в целях контроля версий.
В тех случаях, когда есть производитель более чем один API, спецификации API производителя FPP должен быть один единый составленный набор спецификаций, который идентичен для каждого производителя. Это приемлемо, чтобы сложить в спецификации более одного критерий приемки и / или аналитический метод для одного параметра с помощью оператора «для API от производителя А» (например. в случае остаточных растворителей).
Любое внеплановое тестирование должно быть четко идентифицировано как таковые и обоснован вместе с предложением о частоте без рутинного тестирования.
ICH Q6A руководство (6) изложены рекомендации по ряду универсальных и специфических тестов и критериев для API,.
Справочные документы: Я Q6A, Q3A, Q3C и официально признанные фармакопеи.
3.2. Процедуры S.4.2 Аналитические (название, производитель)
должны быть предоставлены аналитические процедуры, используемые для тестирования API.
Копии аналитических процедур в доме используются для генерации результатов тестирования, представленных в PD, а также предложенные для рутинного тестирования API производителя FPP, должен быть обеспечен. Если не изменено не нужно предоставить копии официально признанные сборники аналитических процедур.
Столы для подведения ряда различных аналитических процедур и информации проверки (например. Методы анализа / примесей ВЭЖХ, газовая хроматография (GC) методы) можно найти в Региональном информационном блоке QOS-PD 2.3.R (то есть. 2.3.Р.2). Эти таблицы должны использоваться, чтобы суммировать в доме аналитических процедур производителя FPP для определения остаточных растворителей, Анализ и чистота API, в разделе 2.3.S.4.2 от QOS-PD. Другие методы, используемые для получения опробования и чистоты данных в PD могут быть сведены в 2.3.S.4.4 (с) или 2.3.S.7.3 (б) из QOS-PD. Официально признанные методы сборников не должны быть суммированы, если изменения не были сделаны.
Хотя ВЭЖЙ обычно считаются методом выбора для определения примесей API, связанные с, другие хроматографические методы, такие как GC и тонкослойной хроматографии (ТСХ) также может быть использован, если надлежащим образом подтверждено. Для определения родственных веществ, эталоны обычно должны быть доступны для каждого из выявленных примесей, в частности, те, которые известны как токсичные и концентрация примесей должна быть определена количественно против их собственных эталонов. Стандарты Примесные могут быть получены из фармакопеи (отдельные примеси или смесь разрешения), из коммерческих источников или приготовленного в доме. Это считается приемлемым использовать API в качестве внешнего стандарта, чтобы оценить уровни примесей, при условии, что коэффициенты чувствительности этих примесей достаточно близки к тому, что из API, то есть. между 80 а также 120%. В случаях, когда коэффициент отклика находится вне этого диапазона он все еще может быть приемлемо использовать API, при условии, что поправочный коэффициент применяется. Данные для поддержки вычисления поправочного коэффициента должны быть предусмотрены для способа в доме. Произвольные примеси могут быть определены количественно с помощью раствора API в качестве эталона при концентрации, соответствующий предел, установленным для отдельных неуказанных примесей (например.
0.10%). Тест для родственных веществ в Ph.Int. Монография для ламивудина служит в качестве типичного примера.
Испытания системы пригодности (ТПМ) представляет собой неотъемлемую часть метода и используется для обеспечения удовлетворительной производительности выбранной хроматографической системы. Как минимум, Методы чистоты ВЭЖХ и ГХ должны включать SSTs для разрешения и повторяемости. Для методы ВЭЖХ для контроля примесей API, связанных с, Обычно это делается при помощи раствора API с концентрацией, соответствующей пределу при неопределенных примесей. Разрешение двух ближайших пиков элюированных обычно рекомендуется. тем не мение, выбор альтернативных пиков может быть использован, если это оправданно (например. Выбор токсического примеси). В соответствии с Ph.Int. Раздел по методам анализа тест повторяемости должен включать в себя приемлемое количество повторных инъекций. Методы анализа ВЭЖХ должны включать SSTs для воспроизводимости и, кроме того либо пиковой асимметрии, теоретические тарелки или разрешение. Для методов ТСХ, в ТПХ должны проверить способность системы для разделения и обнаружения аналита(s) (например. применяя пятно, соответствующее API в концентрации, соответствующей пределу неуказанных примесей).
Справочные документы: ICH Q2, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 943, Приложение 3.
3.2. S.4.3 Валидация аналитических процедур (название, производитель)
Информация Аналитическая проверка, включая экспериментальные данные для аналитических процедур, используемых для тестирования API, должен быть обеспечен.
Копии должны быть предоставлены из отчетов для проверки аналитических процедур, используемых для получения результатов испытаний, представленных в ПД, а также предложенные для рутинного тестирования API производителя FPP.
Столы для подведения ряда различных аналитических процедур и информации о проверке (например. ВЭЖХ-анализа и примесные методы, методы GC) можно найти в Региональном информационном блоке QOS-PD 2.3.R (то есть. 2.3.Р.2). Эти таблицы следует использовать для обобщения информации о проверке аналитических процедур производителя FPP для определения остаточных растворителей, Анализ и чистота API, в разделе 2.3.S.4.3 в QOSPD. Данные проверки для других методов, используемых для генерации опробования и чистоты данных в PD могут быть сведены в 2.3.S.4.4 (с) или 2.3.S.7.3 (б) из QOS-PD.
Как признается контролирующими органами и самими фармакопеи, проверка методов сборников может быть необходимой. Методы компендиев как опубликованные, как правило, проверяются на основе API или инициирующего FPP от конкретного производителя. Различные источники одного и того же API или FPP может содержать примеси и / или продукты распада, которые не были рассмотрены в ходе разработки монографии. Следовательно, монографии и сборники метод должен быть продемонстрирован в качестве пригодного для контроля профиля примесей в API от предполагаемого источника(s).
В общем случае проверки не является необходимым для способов анализа сборников API. тем не мение, специфичность конкретного метода анализа сборников должна быть продемонстрирована, если есть любые потенциальные примеси, которые не указаны в сборниках монографии. Если официально признанный метод сборников используются для контроля примесей API, связанные, не указанных в монографии, полная проверка метода, как ожидается, в отношении этих примесей.
Если официально признанный стандарт сборников испрашиваются и метод в доме используются вместо метода сборников (например. для анализа или для указанных примесей), эквивалентность и просмотр компендиев методов должна быть продемонстрирована. Это может быть достигнуто путем выполнения дубликата анализов одного образца обоими методами и предоставления результатов из исследования. Для методов примесей образец анализировал должен быть API, с шипами примесей в концентрациях, эквивалентных их пределы спецификации.
Справочные документы: ICH Q2.
3.2. Анализ S.4.4 Пакетные (название, производитель)
должно быть обеспечено Описание партий и результатов периодического анализа.
Информация должна включать в себя номер партии, размер партии, дата и производственный участок соответствующих партий API используется в сравнительной биодоступности или биовэевера исследований, доклинические и клинические данные (при необходимости), стабильность, пилот, масштабы и, если доступно, производство масштабных партий.
Эти данные используются для создания спецификаций и оценки соответствия качества API.
Аналитические результаты должны быть получены из по меньшей мере двух партий, по меньшей мере пилотного масштаб от каждого предлагаемого производственного участка по API, и должны включать в себя партию(это) используемый в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях. Пилот масштаб партия должна быть изготовлена с помощью процедуры, в полной мере представителя и моделирование, которые должны быть применены к полному производственно-масштаб партии.
Копии сертификатов анализа, как от производителя API(s) и производитель FPP, должны быть предусмотрены для профилированных партий и любой компании, ответственные за генерацию результаты испытаний должны быть определены. Результаты испытаний изготовителя FPP должны быть суммированы в QOS-PD.
Обсуждение результатов следует сосредоточить внимание на наблюдениях отмечено для различных испытаний, а не комментарии, такие как отчетность «все тесты соответствуют спецификациям». Для количественных испытаний (например. индивидуальные и общее примесные испытания и анализ тесты), оно должно быть обеспечено, что фактические численные результаты представлены, а не расплывчатых заявлений, таких как «в пределах» или «Соответствие нормам». Обсуждение и обоснование должны быть предусмотрены для любых неполных анализов (например. результаты не испытывается в соответствии с предложенной спецификации).
Справочные документы: Я Q6A, Q3A, Q3C).
3.2. S.4.5 Обоснование спецификации (название, производитель)
должно быть обеспечено Обоснование спецификации API.
Дискуссия должна быть обеспечена на включение определенных испытаний, Эволюция тестов, Аналитические процедуры и критерии приемки, и отличие от официально признанного стандарта сборников(s). Если официально признанные методы сборников были изменены или заменены на обсуждении изменения или замену методы(s) должны быть включены.
Основание для некоторых тестов, аналитические процедуры и критерии приемлемости могут быть рассмотрены в других разделах PD (например. для примесей или распределения частиц по размерам) и не нужно повторять здесь, хотя следует предусмотреть перекрестные ссылки.
Справочные документы: Я Q6A, Q3A, Q3C, и официально признан фармокопейные.
3.2. Д.5 Эталоны или материалы (название, производитель)
должна быть предоставлена информация о эталонах или справочных материалах, используемых для тестирования API.
Информация должна быть предоставлена по эталону(s) используется для генерации данных в PD, а также те, которые будут использоваться производителем FPP в рутинной API и тестирования FPP.
Источник(s) ссылочных стандартов или материалов, используемых в тестировании API должна быть предоставлена (например. те, которые используются для идентификации, Тесты чистоты и анализа). Они могут быть классифицированы как первичные или вторичные эталонных стандартов.
Подходящий первичный эталонный стандарт должен быть получен из официально признанного источника фармакопейного (например. BP, JP, и ЕФ. Ph.Int., USP) где один существует, и номер партии должен быть обеспечен. Там, где стандартная фармакопея испрашивается для API и / или FPP, первичный эталонный стандарт должен быть получен из этой фармакопеи когда они становятся доступными. Первичные эталоны из официально признанных источников фармакопеи не нуждаются в дальнейшем структурное разъяснении.
В противном случае первичный эталон может быть периодическим по API, который был полностью охарактеризован (например. с помощью ИК, ультрафиолетовый, ЯМР и масс-спектрометрия (МИЗ) анализы). Другие способы очистки могут быть необходимы, чтобы сделать материал приемлем для использования в качестве химического эталона. Требования к чистоте для химического эталонного вещества зависит от его предполагаемого использования. Химические эталонное вещество предложили для испытания идентификации не требует тщательной очистки, так как присутствие небольшого процента примесей в веществе часто не оказывает заметное влияния на тесте. С другой стороны, химические эталонные вещества, которые должны быть использованы в анализах, должны обладать высокой степенью чистоты (такие как 99.5% на осушенном или вода / растворитель свободной основе). Абсолютное содержание первичного эталонного стандарта должны быть объявлены и должны следовать схеме: 100% минус органические примеси (количественно с помощью процедуры анализа, например. ВЭЖХ или ДСК) минус неорганические примеси минус летучие примеси путем потери при сушке (или содержание воды минус остаточные растворители).
вторичный (или в доме) эталон может быть использован путем установления его против подходящего первичного эталонного стандарта, например. предоставляя четкие копии ИК первичного и вторичного эталонные стандарты запуска одновременно и предоставляя свой сертификат анализа, в том числе анализа определяется в отношении первичного эталонного стандарта. Вторичный эталон часто характеризуется и оценивается по прямому назначению с другими, чем те, которые используются в рутинной проверки дополнительных процедур (например. если используются дополнительные растворители в течение дополнительного процесса очистки, которые не используются для обычных целей).
Эталоны обычно должны быть установлены для определенных примесей. Обратитесь к 3.2.S.4.2 дополнительного руководства.
Справочные документы: Я Q6A, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 943, Приложение 3.
3.2. S.6 Container закрытие системы (название, производитель)
Описание системы Контейнер закрытоугольной(s) должен быть обеспечен, в том числе идентичности материалов конструкции каждого основного компонента упаковки, и их технические характеристики. Спецификации должны включать в себя описание и идентификацию (и критические размеры с чертежами, где это уместно). Методы Non-сборниках (с проверкой) должны быть включены, где это уместно.
Для нефункциональных вторичных компонентов упаковки (например. те, которые не обеспечивают дополнительную защиту), только следует дать краткое описание. Для функциональных вторичных компонентов упаковки, должна быть предоставлена дополнительная информация.
Пригодность следует обсудить в отношении, например, выбор материалов, защита от влаги и света, совместимость материалов конструкции с API, в том числе сорбционной емкости для выщелачивания и, и / или безопасность строительных материалов.
В Рекомендации ВОЗ по упаковке фармацевтических продуктов и официально признаны фармакопеи следует обращаться за рекомендациями по информации упаковки для API,.
Основные элементы упаковки являются те, которые находятся в непосредственном контакте с API или FPP. Спецификации для первичных компонентов упаковки должны быть обеспечены, и должны включать в себя конкретный тест для идентификации (например. И).
должны быть предоставлены копии меток, нанесенных на вторичной упаковке API, и должны включать в себя условие хранения. К тому же, наименование и адрес изготовителя API должно быть указано на упаковке, независимо от того, переобозначения проводятся на любой стадии в процессе распределения API.
2. S.7 Стабильность (название, производитель)
3.2. S.7.1 Резюме стабильности и выводы (название, производитель)
Типы исследований, проведенных, Используемые протоколы, и результаты исследований должны быть обобщены. Резюме должно включать результаты, например, от принудительных исследований деградации и стрессовых условий, а также выводы в отношении условий хранения и дату повторной проверки или срок годности, в зависимости от обстоятельств.
Рекомендации ВОЗ Тестирование стабильности активных фармацевтических ингредиентов и законченных фармацевтические продукты следует обращаться за рекомендациями на упаковке данных ядра стабильности, необходимых для предварительного АФИ и ГЛС.
Как указано в рекомендациях ВОЗ стабильности, цель тестирования стабильности является: «Предоставить доказательство того, как качество с API или FPP изменяется со временем под воздействием различных факторов окружающей среды, такие как температура, влажности и света «.
Таблицы в шаблоне QOS-PD следует использовать для обобщения результатов исследований стабильности и связанной с ними информации (например. условия, параметры тестирования, Выводы и обязательства).
Стресс-тестирование
Как указано в руководящем документе ICH Q1A, стресс тестирование API может помочь определить вероятные продукты распада, которые, в очереди, могу помочь установить пути деградации и внутреннюю стабильность молекулы и проверку стабильность индикации мощности аналитических процедур, используемых.
Характер стресс-тестирования будет зависеть от индивидуальных особенностей API и типа ФПП вовлеченного.
Стресс-тестирование может проводиться по одной партии в API. Примеры типичных условиях стресса, обратитесь к разделу 2.1.2 из Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2, так же как, «Типичный набор исследований путей деградации активного фармацевтического ингредиента», в: Технический отчет ВОЗ Серии, нет. 929, Приложение 5, Таблица A1.
Цель стресс-тестирования не полностью ухудшать API, но и привести к деградации, происходит в незначительной степени, как правило, потеря 10-30% API с помощью анализа по сравнению с не-деградированных API. Эта цель выбрана так, что имеет место некоторое ухудшение, но не достаточно для создания вторичных продуктов. По этой причине условия и продолжительность может быть необходимо варьировать, когда API, особенно восприимчивы к определенному фактору стресса. В полном отсутствии продуктов деградации после 10 дней API считается стабильным при конкретном состоянии стресса.
Таблицы в шаблоне QOS-PD следует использовать для обобщения результатов стресс-тестирования и должны включать в себя условия лечения (например. температура, относительная влажность, Концентрации растворов и длительности) и наблюдение для различных параметров испытаний (например. анализ, продукты разложения). Обсуждение результатов следует выделить ли наблюдается массовый баланс.
Тестирование стабильности Фото должно быть составной частью стресс-тестирования. Стандартные условия описаны в ICH Q1B (22). Если «защищать от света» говорится в одном из официально признанных фармакопеи для API, достаточно заявить «защиты от света» по маркировке, вместо исследований стабильности фото-, когда система контейнера-укупорочного показано, что свет защитного.
При наличии допустимо предоставить соответствующие данные, опубликованные в научной литературе (в том числе, но не ограничено, Отчеты по оценке ВОЗ с общественностью (WHOPARs), Европейские отчеты общественной оценки (EPARs)) для поддержки идентифицированных продуктов разложения и путей.
Ускоренное и долгосрочное тестирование
Имеющаяся информация о стабильности API под ускорен и должны быть предусмотрены долгосрочные условия хранения, включая информацию в открытом доступе или получен из научной литературы.
Источник информации должен быть идентифицирован.
Необходимые долгосрочные условия хранения для API, является 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH. Исследования, охватывающие предлагаемый период повторного тестирования в соответствии с вышеупомянутым долгосрочными условиями хранения обеспечат лучшую гарантию стабильности API-интерфейсов в условиях цепи поставок, соответствующих условия окружающей среды Нигерии (то есть. Зона IVB). Альтернативные условия должны быть поддержаны с соответствующими доказательствами, которые могут включать в себя ссылку на литературу или исследования в доме, демонстрируя, что хранение в 30 ºC не подходит для API. Для API, предназначенные для хранения в холодильнике и те, которые предназначены для хранения в морозильной камере, обратитесь к руководству стабильности ВОЗ в Серия технических докладов ВОЗ, нет.
953, Приложение 2. API-интерфейсы, предназначенные для хранения ниже -20 ° C следует рассматривать на индивидуальной основе случая.
Чтобы установить период повторного тестирования, данные должны быть предоставлены на не менее чем из трех партий, по меньшей мере пилотного масштаба. Порции должны быть изготовлены одним и тем же путями синтеза в качестве производственных партий и с использованием способа изготовления и процедур, которая имитирует конечный процесс будет использоваться для производственных партий. Программа тестирования стабильности должна быть обобщена и результаты испытаний стабильности должны быть сведены в досье и в таблицах в QOS-PD.
Информация о исследованиях стабильности должна включать в себя деталь, такие как условия хранения, серийный номер, размер партии, Система контейнера-закрытие и завершено (и предложил) интервалы между проверками. Обсуждение результатов следует сосредоточить внимание на наблюдениях отмечено для различных испытаний, а не комментарии, такие как отчетность «все тесты соответствуют спецификациям». Диапазоны аналитических результатов, в соответствующих случаях и должны быть включены какие-либо тенденции, которые наблюдались. Для количественных испытаний (например. индивидуальные и общее ухудшение испытания продукции и анализ тесты), оно должно быть обеспечено, что фактические численные результаты представлены, а не расплывчатых заявлений, таких как «в пределах» или «Соответствие нормам». Там, где методы отличаются от тех, которые описаны в S.4.2, должны быть предоставлены описания и проверка методологии, используемой в исследованиях стабильности.
Минимальные требуемые данные на момент подачи досье (в общем случае) приведены в таблице 1.
Таблица 1 Минимальные требуемые данные на момент подачи досье
Место хранения
(ºC)
|
Температура Относительная влажность (%) Минимальное время
период
(месяцы)
|
ускоренный 40 ± 2 75 ± 5 6
Промежуточное -a -a
Долгосрочный 30 ± 2 65 ± 5 или же 75 ± 5 6
аЕсли долгосрочные условия 30 ºC ± 2 ° С / 65% ± 5% RH или 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, нет никакого промежуточного состояния.
Ссылаться на Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2 Для получения дополнительной информации об условиях хранения, контейнерная система закрытоугольной, спецификации тестирования и частоты тестирования.
Предлагаемое заявление хранение и повторное тестирование период
Необходимо создать заявление хранения для отображения на этикетке, на основе оценки устойчивости по API. Рекомендации ВОЗ стабильности включают ряд рекомендуемых заявлений хранения, которые должны быть использованы при поддержке исследований стабильности.
Период повторных испытаний должны быть получены на основе информации о стабильности и должны быть отображены на этикетке контейнера.
По истечению этого периода повторной проверки партии API, предназначенное для использования в производстве в FPP может быть повторно, а затем, если в соответствии со спецификацией, может быть использована немедленно (например. в 30 дней). Если повторно и соответствует, партия не получает дополнительный период, соответствующее время, установленное для периода повторной проверки. тем не мение, АНИ партия может быть повторно несколько раз, а другая часть партии используется после каждого повторного тестирования, до тех пор, пока он продолжает соответствовать спецификациям. Для API, как известно, лабильный (например. некоторые антибиотики) более целесообразно установить срок хранения, чем период ретестового.
Ограниченная экстраполяция данных в реальное время от долгосрочных условий хранения за пределами наблюдаемого диапазона продлить период повторного тестирования может быть сделана во время оценки PD, если это оправдано. Кандидаты должны проконсультироваться с Q1E руководства ICH (23) Более подробной информации об оценке и экстраполяции результатов данных стабильности (например. если существенные изменения не наблюдались в течение 6 месяцев при ускоренных условиях и данные показывают, мало или нет изменчивости, предлагаемый период повторных испытаний может быть в два раза в период, охваченный в долгосрочной перспективе данные, но не должен превышать долгосрочные данные более чем 12 месяцы).
Справочные документы: Я Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2.
3.2. Протокол стабильности S.7.2 после утверждения и приверженность стабильности (название, производитель)
Необходимо предоставить протокол стабильности после утверждения и приверженность стабильности.
Первичная стабильность исследования приверженность
Когда доступные долгосрочные данные по стабильности на первичных партиях не покрывают предлагаемый период повторного тестирования предоставлена на момент оценки PD, обязательство должно быть сделано, чтобы продолжить исследование стабильности, чтобы твердо установить период ретестового. Письменное обязательство (подписанный и датированный) продолжать долгосрочное тестирование в течение периода повторной проверки должны быть включены в досье, когда отношение.
исследования устойчивости Приверженность
Долгосрочные исследования стабильности для партий обязательств должны проводиться через предлагаемый период повторной проверки по меньшей мере, три партий продукции. Там, где данные о стабильности не были предоставлены для трех партий продукции, письменное обязательство (подписанный и датированный) должны быть включены в досье.
Необходимо предоставить протокол стабильности для партий обязательств и должны включать в себя, но не ограничиваясь, следующие параметры:
-
Количество партии(это) и различных размеров партии, если это применимо;
-
Соответствующая физическая, химическая, микробиологические и биологические методы испытаний;
-
критерии приемки;
-
Ссылка на методы испытаний;
-
Описание системы Контейнер закрытоугольной(s);
-
частота тестирования;
-
Описание условий хранения (стандартизированные условия для долгосрочного тестирования, как описано в данном руководстве и в соответствии с маркировкой API, должен быть использован); Другие применимые параметры, специфичные к API.
исследования устойчивости Проводимые
Стабильность API должна быть проверена в соответствии с непрерывной и соответствующей программой, что позволит обнаруживать любой вопрос стабильности (например. изменения уровней продуктов деградации). Целью текущей программы стабильности является мониторинг API и определить, что API остается стабильным, и можно ожидать, останется стабильным в течение периода повторной проверки во всех последующих партиях.
По крайней мере одна партия продукции в год API (если никто не будет произведен в течение этого года) должны быть добавлены в программу мониторинга стабильности и проходят по крайней мере ежегодно, чтобы подтвердить стабильность. В некоторых ситуациях, дополнительные порции должны быть включены. Письменное обязательство (подписанный и датированный) для текущих исследований стабильности должны быть включены в досье.
Обратитесь к разделу 2.1.11 из Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2, Для получения дополнительной информации о текущих исследованиях стабильности.
Любые различия между протоколами стабильности, используемыми для первичных партий и предложенные для партий обязательств или текущих партий должны быть научно обоснованы.
Справочные документы: Я Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2.
3.2. Данные о стабильности S.7.3 (название, производитель)
Результаты исследований стабильности (например. вынужденные исследования деградации и стрессовые состояния) должны быть представлены в соответствующем формате, таком как табличной, графический, или описательная. Информация о аналитических процедурах, используемых для генерации данных и проверки этих процедур должна быть включена.
Фактические результаты устойчивости, используемые для поддержки предлагаемого периода повторного тестирования должны быть включены в досье. Для количественных испытаний (например. индивидуальные и общее ухудшение испытания продукции и анализ тесты) оно должно быть обеспечено, что фактические численные результаты представлены, а не расплывчатых заявлений, таких как «в пределах» или «Соответствие нормам».
Справочные документы: Я Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2.
3.2. P Лекарственный продукт (или готовый фармацевтический продукт (FPP))
3.2. Ч.1 Описание и состав FPP (название, лекарственная форма)
следует предоставить описание ГЛС и его состав. Представленная информация должна включать в себя, например:
Описание лекарственной формы
-
Описание FPP должно включать физическое описание, имеющиеся силы, пусковое устройство (например. немедленные или изменения (задержка или расширенный)), а также любые другие различимые характеристики, например.
-
«Предложенные XYZ 50-мг таблетки доступны в виде белого, овальный, таблетки, покрытые оболочкой, гравировкой с «50», с одной стороны, и разрыв линии на другой стороне.
-
Предлагаемые XYZ 100-мг таблетки доступны в виде желтого, круглый, таблетки, покрытые оболочкой, гравировка с «100» на одной стороне и равнины на другой стороне.»
-
Состав, то есть. список всех компонентов лекарственной формы, и их количество на единицу продукции (в том числе излишков, если), функция компонентов, и ссылка на их стандарты качества (например. сборники монографии или спецификация производителя).
-
Таблицы в шаблоне QOS-PD должны быть использованы, чтобы суммировать состав FPP и выражают количество каждого компонента на единицу продукции (например. мг на таблетку, мг на мл, мг на флакон) и в процентном соотношении, включая заявление от общего веса или мера единичной дозы. Отдельные компоненты для смесей, полученных в доме (например. покрытия) должны быть включены в таблицы, где это применимо.
-
Все компоненты, используемые в производственном процессе, должны быть перечислены, в том числе тех, которые не могут быть добавлены к каждой партии (например. кислоты и щелочи), те, которые могут быть удалены в процессе обработки (например. растворители) и любые другие (например. азот или кремний пробок). Если FPP формулируется с использованием активного фрагмента, то композиция для активного ингредиента должно быть четко указано (например. «1 мг активного ингредиента основания = 1.075 мг активного ингредиента гидрохлорид»). Все излишков должны быть четко обозначены (например. "содержит 2% великовозрастных из API, чтобы компенсировать потери производства»).
-
Компоненты должны быть объявлены своими или общими именами, стандарты качества (например. BP, JP, и ЕФ. Ph.Int., USP, внутренний) а также, если это применимо, их оценки (например. «Микрокристаллическая целлюлоза NF (PH 102)») и специальные технические характеристики (например. лиофилизированный, микронизированный, солюбилизированный или эмульгируют).
-
Функция каждого компонента (например. разбавитель или наполнитель, связующее вещество, распадаться, смазочный, скольжению, гранулирующий растворитель, покрывающий агент или противомикробный консервант) следует отметить,. Если наполнитель выполняет несколько функций преобладающая функция должна быть указана.
-
Качественный состав, в том числе растворителей, должны быть обеспечены для всех проприетарных компонентов или смесей (например. оболочки капсул, раскраска, смеси или импринтинг чернила). Эта информация (за исключением растворителей) это должны быть перечислены в информации о продукте (например. Краткое описание характеристик продукции, маркировка и упаковка листовка).
Описание сопровождающего восстанавливающего разбавителя(s)
-
Для ГЛСА, поставляемый с восстанавливающим разбавителем(s) которые коммерчески доступны или которые были оценены и считается приемлемым в связи с другим продуктом досье с NAFDAC, краткое описание воссоздания разбавителей(s) должен быть обеспечен.
-
Для ГЛСА, поставляемый с восстанавливающим разбавителем(s) которые не являются коммерчески доступными, либо не были оценены и считается приемлемым в связи с другим продуктом досье с NAFDAC, Информация о разбавителе(s) должны быть предусмотрены в отдельной части FPP («3.2.P»), в зависимости от обстоятельств.
-
Тип контейнера и закрытия, используемый для лекарственной формы и сопровождающее восстановление разбавитель, если это применимо
-
Контейнер закрытие используется для FPP (и сопутствующее восстановление разбавителя, если это применимо) должна быть кратко описана, с более подробной информацией, предоставляемой в рамках 3.2.P.7
-
Система Контейнерные закрытия, например. «Продукт доступен в HDPE бутылках с полипропиленовыми крышками (в размерах 100s, 500s и 1000s) и в ПВХ / алюминиевой фольги единичных доз блистеры (в пакетах 100s) (карты 5 × 2, 10 карт в упаковке)." Справочные документы: Я Q6A (6).
3.2. Ч.2 развитие фармацевтической (название, лекарственная форма)
Раздел разработки фармацевтической должен содержать информацию об исследованиях, проводимых в области развития, чтобы установить, что в лекарственной форме, оформление, производственный процесс, контейнерная система закрытоугольной, микробиологические атрибуты и инструкция по использованию подходит для целей, указанных в досье продукта. Исследования, описанные здесь, отличаются от обычных контрольных испытаний проводятся в соответствии с требованиями. Дополнительно, В данном разделе следует определить и описать процесс разработки и атрибуты (критические параметры) которые могут повлиять на пакетную воспроизводимости, эксплуатационные характеристики продукта и качество ФПП. Поддерживающие данные и результаты конкретных исследований или опубликованной литературы могут быть включены в или прикрепленном к секции развития фармацевтической. Дополнительные вспомогательные данные могут быть привязаны к соответствующим доклиническим или клиническим разделам досье продукта.
Фармацевтическая информация должна включать в себя развитие, минимум:
-
определение качества целевого продукта профиля (QTPP) как он относится к качеству, Безопасность и эффективность, принимая во внимание, например, путь введения, лекарственная форма, биодоступность, прочность и устойчивость;
-
выявление потенциальных атрибутов критического качества (Чем раньше) ГЛС таким образом, чтобы надлежащим образом контролировать характеристики продукта, которые могли бы оказать влияние на качество;
-
обсуждение потенциальных CQAs АФИ(s), наполнители и контейнерная система закрытоугольной(s) в том числе выбора типа, сорта и количество для доставки лекарственного продукта требуемого качества;
-
обсуждение критериев отбора для производственного процесса и стратегии управления, необходимой для производства коммерческой серии, отвечающих QTPP последовательным образом. Эти особенности должны быть обсуждены в рамках разработок продуктов с использованием принципов управления рисками на протяжении всего жизненного цикла продукта (ICH Q8).
Для обсуждения дополнительных фармацевтических вопросов развития, характерных для развития ФОК ссылки должна быть сделано в раздел 6.3.2 технических докладов ВОЗ, нет. 929, Приложение 5 (21).
Справочные документы: Я Q6A, Q8, Q9, В10.
3.2. П.2.1 Компоненты FPP (название, лекарственная форма)
3.2. P.2.1.1 активный фармацевтический ингредиент (название, лекарственная форма)
Совместимость API с наполнителями, перечисленная в 3.2.P.1 следует обсудить. Дополнительно, Основные физико-химические характеристики (например. содержание воды, растворимость, Распределение частиц по размерам, Полиморфный или твердотельный форма) из API, которые могут влиять на производительность FPP следует обсудить.
Для ФКДА, совместимость API, друг с другом, должна быть обсуждена.
Физико-химические характеристики API может влиять как на производственные возможности и производительность FPP.
Руководство по исследованиям совместимости приведена в Приложении 3 из Руководство ВОЗ регистрация фиксированной дозы комбинации лекарственных средств (Серия технических докладов ВОЗ, нет. 929, Приложение 5, 2005). Помимо визуального осмотра, хроматографические результаты (анализ, чистота) должны продемонстрировать совместимость API-API и API-наполнитель. В общем, Совместимость с API-наполнитель, не требуется, чтобы быть установлены для конкретных вспомогательных веществ при условии доказательства (например. в SMPC или продукта листовке) что наполнители присутствуют в компараторе продукте.
3.2. P.2.1.2 Наполнители (название, лекарственная форма)
Выбор наполнителей, перечисленных в 3.2.P.1, их концентрация и их характеристики, которые могут влиять на производительность FPP следует обсудить относительно их соответствующих функций.
При выборе наполнителей те с компендиями монографией, как правило, предпочтительные, и могут потребоваться в некоторых странах. Другие ресурсы доступны для получения информации о приемлемых наполнителях и их концентрации, такой как Продукты и лекарства США администрация (FDA) неактивный ингредиент руководство (IIG) список и Справочник фармацевтические наполнители. Использование наполнителей в концентрациях за пределами установленных диапазонов не рекомендуется и, как правило, требует обоснования. К тому же, имеющиеся рекомендации должны быть ссылки, которые обсуждают конкретные наполнители следует избегать, например azocolourants, перечисленных в EMA Guideline ПУСП / 463/00. Другие рекомендации, такие как Руководство ВОЗ по разработке педиатрических лекарственных средств: указывает, чтобы рассмотреть в разработке (32) может оказаться полезным общее руководство в этом отношении.
Диапазоны концентраций или альтернатив для вспомогательных веществ, как правило, не принимаются, если не подтверждается данными проверки соответствующего процесса. В соответствующих случаях, Результаты исследования совместимости (например. о совместимости первичного или вторичного амина с лактозой API) должны быть включены, чтобы обосновать выбор вспомогательных веществ. Конкретные детали должны быть предоставлены в случае необходимости (например. на использовании картофельный или кукурузный крахмал).
Там, где антиоксиданты включены в композиции, эффективность предлагаемой концентрации антиоксиданта должна быть обоснована и подтверждена соответствующими исследованиями.
Антимикробные консерванты обсуждаются в 3.2. п.2.5.
3.2. П.2.2 Закончено фармацевтический продукт (название, лекарственная форма)
3.2. Разработка P.2.2.1 Формулирование (название, лекарственная форма)
Следует обеспечить краткий обзор, описывающий развитие FPP, принимая во внимание предлагаемый путь введения и использования. Различия между сравнительной биодоступности или биовейвер составов и композиции (то есть. состав) описанный в 3.2.P.1 следует обсудить. Результаты сравнительного исследования в пробирке (например. растворение) или сравнительные исследования в естественных условиях (например. биоэквивалентность) следует обсудить, при необходимости.
Установленное многоисточниковое продукт один, который был продан заявителем или производителем, связанным с досье, по крайней мере, пяти лет и, по меньшей мере 10 производства партии были произведены по сравнению с предыдущим годом или, если меньше 10 партии были произведены в предыдущем году, не меньше чем 25 партии были произведены в течение последних трех лет. Для продуктов, которые отвечают критериям установленным многоисточникового продукта, все разделы P.2.2.1 досье и QOS-PD должны быть завершены за исключением P.2.2.1 (а). К тому же, отзыв качество продукции должно быть обеспечено, как указано в Приложении 2.
Требования, предъявляемые к исследованиям биоэквивалентности следует принимать во внимание, например, при разработке нескольких сильных и / или когда продукт(s) может иметь право на биовэевер. ВОЗ справочных документов (например. Серия технических докладов ВОЗ, нет. 937, Приложение 7) следует обращаться.
скоринг Продукт может быть рекомендован или требуется, например, когда скоринг указан в списке рекомендуемых препаратов сравнения, или когда деление на дробные дозы может быть необходимо в соответствии с утвержденной позологией.
Если предложенная FPP является функционально набрал таблетку следует провести исследование, чтобы обеспечить равномерность дозы в фрагментах таблеток. Данные, представленные в PD должен включать в себя описание метода испытаний, индивидуальные ценности, среднее и относительное стандартное отклонение (RSD) результатов. тестирование Однородность (то есть. однородность содержимого для разъемных частей, содержащих менее 5 мг или меньше 5% от веса единичной дозированной порции, или массы однородности для других ситуаций) должны быть выполнены на каждой разделенной части от минимума 10 случайным образом выбирают целые таблетки. В качестве иллюстративного примера, количество единиц (то есть. расколы) было бы 10 половинки для таблеток пополам (одна половина каждого планшета сохраняется для теста) или же 10 помещения для таблеток разделять на четыре части (одна четверть каждой таблетки сохраняется для теста). По крайней мере одна партия каждой силы должны быть проверены. В идеале исследование должно охватывать диапазон значений твердости. Расщепление таблеток должна быть выполнена таким образом, что бы представитель, который используется потребителем (например. вручную разделить вручную). Испытание на однородность разъемных частей может быть продемонстрирована на разовой основе, а не должны быть добавлены к спецификации FPP(s). Описание таблетки в спецификации ГЛС и в информации о продукте (например. SmPC, маркировка и упаковка листовка) должны отражать наличие очков.
Если расщепление таблетки предназначено для приготовления педиатрической дозы может потребоваться демонстрация однородности содержимого фрагментов таблетки.
В соответствующих случаях, маркировка должна заявить, что линия надрез только для облегчения разрушения для облегчения проглатывания и не делить таблетку на равные дозы.
В пробирке растворения или высвобождения лекарственного средства
Обсуждение должно быть включено, чтобы, как разработка рецептуры относится к разработке способа растворения(s) и генерация профиля растворения.
Результаты исследований, обосновывающих выбор растворения в пробирке или условиях высвобождения лекарственного средства (например. устройство, Скорость вращения и среднее) должен быть обеспечен. Кроме того, данные должны быть представлены, чтобы продемонстрировать ли метод чувствителен к изменениям в производственных процессах и / или изменения в классах и / или количества наполнителей и критических размеров частиц в соответствующих случаях. Способ растворения должен быть чувствителен к любым изменениям в продукте, которые приведут к изменению в одном или нескольких из фармакокинетических параметров. Использование теста одной точки или диапазона растворения должно быть оправдано на основе растворимости и / или биофармацевтической классификации API.
Для более медленных растворяющихся продуктов с немедленным высвобождением (например. Q = 80% в 90 минут), второй момент времени может быть оправдан (например. Q = 60% в 45 минут).
Модифицированное высвобождение ГЛС должна иметь смысл в скорости высвобождения экстракорпоральной (растворение) тест, который используется для текущего контроля качества. Предпочтительно этот тест должен обладать ин витро-ин виво корреляции. Результаты, демонстрирующие вли ния рНа на профиле растворения должны быть представлены в случае необходимости, для типа лекарственной формы.
Для ГФП продлен релиз, условия испытаний должны быть установлены, чтобы охватить весь период времени ожидаемого выпуска (например. по меньшей мере, три интервала испытаний выбрали для 12-часового выпуска и дополнительных интервалов испытаний на более длительный срок выпуска). Одна из контрольных точек должны быть на ранней стадии высвобождения лекарственного средства (например. в течение первого часа) чтобы продемонстрировать отсутствие дозы демпинг. В каждой контрольной точке, верхний и нижние пределы должны быть установлены для отдельных блоков. В общем-то, диапазон приема в каждой промежуточной контрольной точке не должна превышать 25% или ± 12.5% от целевого значения. Результаты растворения должны быть представлены в течение нескольких лотов, в том числе и тех участков, используемых для фармакокинетики и биодоступности или биовэевера исследований. Рекомендации по проведению и оценке сравнительных профилей растворения можно найти в Приложении 1.
3.2. P.2.2.2 излишки (название, лекарственная форма)
Любые в излишках состава(s) описанные в 3.2.P.1 должны быть обоснованы.
должна быть обеспечена Обоснование из великовозрастных, чтобы компенсировать потери в процессе производства, включая информацию о стадии(s) где происходит потеря, причины потери данных высвобождения и пакетного анализа (результаты анализа).
Излишки с единственной целью продления срока годности ГЛСА, как правило, не приемлемы.
3.2. P.2.2.3 Физико-химические и биологические свойства (название, лекарственная форма)
Параметры, относящиеся к выполнению ГЛС, такие, как рН, ионная сила, растворение, Перерассеяние, восстановление, Распределение частиц по размерам, агрегирование, полиморфизм, реологические свойства, биологическая активность или активность, и / или иммунологическая активность, должны быть рассмотрены.
3.2. Развитие п.2.3 Производственный процесс (название, лекарственная форма)
Выбор и оптимизация производственного процесса описан в 3.2.P.3.3, в частности, его критические аспекты, должно быть объяснено. В соответствующих случаях, метод стерилизации должен быть объяснен и оправдан.
В соответствующих случаях, должно быть предусмотрено обоснование выбора асептической обработки или других методов стерилизации в течение конечной стерилизации.
Различия между производственными процессами (это) используется для получения сравнительных биодоступности или биовейвер партий и процесс, описанные в
3.2.P.3.3, которые могут влиять на производительность продукта следует обсудить.
Для продуктов, которые отвечают критериям установленным многоисточникового продукта, в целях выполнения требований раздела п.2.3, раздел п.2.3 (б) досье и QOS-PD должен быть завершен и обзор качества продукции должны быть представлены, как указано в Приложении 2. Руководство, которое следует относится ко всем другим продуктам, для которых раздел п.2.3 должны быть завершены в полном объеме.
Обоснование для выбора конкретного фармацевтического продукта, (например.
Лекарственная форма, система доставки) должен быть обеспечен. Научное обоснование выбора производства, розлива и упаковки процессы, которые могут влиять на качество и производительность FPP должны быть объяснены (например. влажное гранулирование с использованием гранул торы высокого сдвига). Результаты стресс исследования API могут быть включены в обоснование. Любая работа, развивающей обязались защищать FPP от порчи также должна быть включена (например. защита от света и влаги).
Научное обоснование выбора, оптимизация и расширение масштабов производственного процесса, описанный в 3.2.P.3.3 должны быть объяснены, в частности, критические аспекты (например. Скорость добавления гранулирующей жидкости, массирования время и грануляции конечной точки). Обсуждение критических параметров процесса (CPP), управление и устойчивость по отношению к QTPP и ВКА продукта должны быть включены (ICH Q8).
3.2. П.2.4 Container закрытие системы (название, лекарственная форма)
Пригодность системы контейнера закрытоугольной (описано в 3.2.P.7) используется для хранения, транспорт (Перевозка) и использование ГЛС следует обсудить. Это обсуждение следует рассмотреть вопрос о, например. выбор материалов, защита от влаги и света, совместимость материалов конструкции с лекарственной формой (в том числе сорбционной емкости для выщелачивания и) безопасность строительных материалов, и производительность (такие, как воспроизводимость доставки дозы из устройства, когда представлена как часть FPP).
Проверка требований для проверки пригодности контейнера закрытия системы контактного материала(s) в зависимости от лекарственной формы и способа введения. В фармакопеи обеспечить стандарты, которые необходимы для упаковочных материалов, в том числе, например, следующие: — стеклянные контейнеры:
— пластиковые контейнеры:
— резиновые / закрытия эластомерных:
Таблица 2 изложены общие рекомендации для различных лекарственных форм для исследований разовых, чтобы установить пригодность контейнер-закрытие системы контактных материалов.
Таблица 2: Разовые исследования для установления пригодности контейнеров закрытия системы контактных материалов
Solid PГСМ
|
Oral Liquid и актуальные продукты
|
Стерильность
(в том числе Ophthalmics)
|
|
Описание каких-либо дополнительных обработок ×а
|
×
|
× (Компоненты стерилизации дегидрирования)
|
а также
|
|
|
из
|
the
|
|
|
Добывающая исследования -
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Взаимодействие исследования -
(миграции / сорбционные)
|
×
|
×
|
|
|
|
|
влагопроницаемость ×
(поглощение)
|
× (как правило, потеря)
|
×
(как правило, потеря)
|
|
|
|
|
Светопропускание × б
|
×
|
×
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
× Информация должна быть представлена. - Информация не должна быть представлена. анапример. покрытие труб, силицирования резиновых пробок, обработка серы в ампулы или флаконы. бНе требуется, если продукт был показан фотостабильны.
Для получения твердых пероральных лекарственных форм и твердых API,, соблюдение правил пластических материалов входя в контакт с пищевыми продуктами (например (США) нет. 10/2011 (40)) можно считать приемлемым.
Пригодность системы контейнера закрытоугольной используется для хранения, транспорт (Перевозка) и использование какой-либо промежуточная, либо в процессе производства продукции (например. премиксы или объемные ФППЫ) Также следует обсудить.
Устройство требуется, чтобы быть включены в систему контейнера закрытия для введения пероральных жидкостей или твердых веществ (например. решения, эмульсии, суспензии и порошки или гранулы), всякий раз, когда пакет обеспечивает для нескольких доз.
В соответствии с Ph.Int. Общие препараты Главы Жидкости для перорального применения:
««Каждая доза из контейнера с несколькими дозами вводят с помощью устройства, пригодного для измерения заданного объема. Устройство, как правило, ложка или чашка для томов 5 мл или кратные, или оральный шприц для других томов или, для пероральных капель, подходящая капельницы.»»
Для устройства, сопровождающего контейнер с несколькими дозами, результаты исследования должны быть обеспечены демонстрации воспроизводимости устройства (например. последовательная доставка предполагаемого объема), обычно при самой низкой предполагаемой дозы.
Образец устройства должен быть снабжен модулем 1.
3.2. Атрибуты п.2.5 Микробиологические (название, лекарственная форма)
В случае необходимости, микробиологические свойства лекарственной формы следует обсудить, в том числе, например, обоснование не выполняет микробное тестирование пределов для нестерильных продуктов и выбор и эффективность консервирующих систем в продуктах, содержащих антимикробные консерванты. Для стерильных продуктов, целостность системы контейнера закрытия для предотвращения микробного загрязнения должна быть решена.
Там, где антимикробный консервант включен в композицию, используемое количество должно быть обосновано представление результатов исследований на продукт, сформулированного с различными концентрациями консерванта(s) продемонстрировать не менее необходимую, но все же эффективную концентрацию. Эффективность агента должна быть обоснована и подтверждена соответствующими исследованиями (например. USP или ЕФ. общие главы по антимикробных консервантов) используя партию ГЛС. Если нижний предел для предлагаемого критерия приемки для анализа консерванта меньше 90.0%, эффективность агента должна быть установлена с партией ГЛС, содержащей концентрацию антимикробного консерванта, соответствующую нижней предложенных критериев приемлемости.
Как указано в рекомендациях ВОЗ стабильности (Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2, 2009), одна первичной партия стабильности FPP должна быть проверена на эффективность противомикробного консерванта (в дополнение к содержанию консерванта) в предлагаемом сроке хранения в целях проверки, независимо от того, есть ли разница между выпуском и сроком годности критериями приемлемости для содержания консерванта.
3.2. P.2.6 Совместимость (название, лекарственная форма)
Совместимость FPP с восстанавливающим разбавителем(s) или дозированные устройства (например. осаждение API в растворе, сорбционный на инжекторные сосудов, стабильность) должны быть решены, чтобы обеспечить надлежащую и поддерживающую информацию для маркировки.
В случае, когда требуется устройство для пероральных жидкостей или твердых веществ (например. решения, эмульсии, суспензии и порошки или гранулы для такого восстановления) которые предназначены для введения сразу после добавления к устройству, исследования совместимости, упомянутые в следующих пунктах не требуется.
Где стерильный, восстановленные продукты должны быть дополнительно разбавляют, совместимость должна быть продемонстрирована со всеми разбавителями в диапазоне разбавления предлагаемых в маркировке. Эти исследования предпочтительно должны быть проведены на образцах в возрасте. Если маркировка не определяет тип контейнеров, совместимость (по отношению к таким параметрам, как внешний вид, pH, анализ, Уровни индивидуальных и общих продуктов деградации, к югу от видимой материи частиц и экстрагируемых из компонентов упаковки) должно быть продемонстрировано в стекле, ПВХ и полиолефиновые контейнеры. тем не мение, если один или несколько контейнеров, указаны в маркировке, Совместимость примесей должна быть продемонстрирована только в указанных контейнерах.
Исследования должны охватывать продолжительность хранения сообщили в маркировке (например. 24 часов при контролируемой комнатной температуре и 72 часы под холодильным оборудованием). Если маркировка указывает совместное введение с другими ГФП, совместимость должна быть продемонстрирована по отношению к основному FPP, а также совместно вводимый FPP (то есть. в дополнение к другим вышеупомянутым параметрам смеси, уровни анализа и деградации каждого совместно вводимого FPP следует сообщать).
3.2. P.3 Производство (название, лекарственная форма)
3.2. п.3.1 Производитель(s) (название, лекарственная форма)
Имя, адрес, и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, и каждый предложенный участок производства или предприятия участвуют в производстве и тестирования должны быть обеспечены.
Объекты, участвующие в производстве, упаковка, маркировка и испытания должны быть указаны. Если некоторые компании несут ответственность только за конкретные шаги (например. изготовление промежуточного), это должно быть четко указано (ВОЗ надлежащей практики распределения для фармацевтические продукты).
Список производителей или компании должны указать фактические адреса производства или производственного участка(s) участвует (включая блок(s) и блок(s)), а не административные офисы.
Для смеси с API с эксципиентом, смешивание в API с эксципиентом считается первым шагом в производстве конечного продукта и, следовательно, смесь не подпадает под определение в API. Исключение составляют лишь в тех случаях, когда API не может существовать сама по себе. так же, для смеси API,, Смешивание API, считается первым шагом в производстве конечного продукта. Сайты для таких этапов производства должны быть перечислены в этом разделе.
Действительное разрешение на производство для фармацевтического производства, а также разрешения на продажу, должны быть представлены, чтобы продемонстрировать, что продукт зарегистрирован или лицензированы в соответствии с национальными требованиями (модуль 1, 1.2.2).
Для каждого сайта, где основная стадия производства(s) осуществляются, если применимо, приложить ВОЗ типа сертификат GMP, выданный компетентным органом по схеме сертификации ВОЗ по качеству лекарственных препаратов, поступающем в международной торговле (модуль 1, 1.2.2).
Обоснование каких-либо различий в продукте в стране или странах, выдающих сертификат WHOtype(s)
Когда есть разница между продуктом, для которого эта заявка подана, и что продаваемые в стране или странах, предоставившего сертификат ВОЗ типа(s), необходимо предоставить данные, подтверждающие применимость сертификата(s) несмотря на различия. В зависимости от случая, это может быть необходимо предоставить данные проверки, например различие в месте производства, спецификации и формулировка. Следует отметить, что лишь незначительные различия, вероятно, будут приемлемы. Различия в контейнере маркировки не должны обычно быть оправданы.
Нормативная ситуация в других странах
Перечень должен быть обеспечен из стран, в которых этот продукт был предоставлен разрешение на продажу, этот продукт был снят с рынка и / или это приложение для маркетинга было отклонено, отложено или отменено (модуль 1, 1.2.2).
Справочные документы: Серия технических докладов ВОЗ, нет. 961, Приложение 3 и нет. 957, Приложение 5
3.2. П.3.2 Пакетный формула (название, лекарственная форма)
Пакетная формула должна быть предусмотрена, что включает в себя список всех компонентов лекарственной формы, которые будут использоваться в производственном процессе, их количество в расчете на периодической основе, в том числе излишков, и ссылка на их стандарты качества.
Таблицы в шаблоне QOS-PD должны быть использованы, чтобы суммировать пакетную формулу FPP для каждого предлагаемого коммерческого размера партии и выражать количество каждого компонента в расчете на периодической основе, в том числе заявления от общей массы или мер партии.
Все компоненты, используемые в производственном процессе, должны быть включены, в том числе тех, которые не могут быть добавлены к каждой партии (например. кислоты и щелочи), те, которые могут быть удалены в процессе обработки (например. растворители) и любые другие (например. азот или кремний пробок). Если FPP формулируется с использованием активного фрагмента, то композиция для активного ингредиента должно быть четко указано (например. «1 кг активного ингредиента основания = 1.075 кг активного ингредиента гидрохлорид»). Все излишков должны быть четко обозначены (например. "Содержит 5 кг (что соответствует 2%) великовозрастных из API, чтобы компенсировать потери производства»).
Компоненты должны быть объявлены своими или общими именами, стандарты качества (например. BP, JP, и ЕФ. Ph.Int., USP, внутренний) а также, если это применимо, их оценки (например. «Микрокристаллическая целлюлоза NF (PH 102)») и специальные технические характеристики (например. лиофилизированный, микронизированный, солюбилизированный или эмульгируют).
3.2. P.3.3 Описание производственного процесса и контроля процесса (название, лекарственная форма) Блок-схема должна быть представлена давая этапы процесса и показывая, где материалы, войти в процесс. Критические шаги и точки, в которых обрабатывают элементы управления, промежуточные тесты или конечные элементы управления продукта проводятся должны быть идентифицированы.
Словесное описание производственного процесса, Следует также предусмотреть включая упаковку, которая представляет собой последовательность этапов, выполняемых и масштаб производства. Новые способы и технологии упаковки и операции, которые непосредственно влияют на качество продукта должны быть описаны с большей степенью детализации. оборудование должно, по крайней мере, быть идентифицированы по типу (например. сушильная блендер, в линию гомогенизатора) и работоспособность, где это уместно.
Этапы процесса должны иметь соответствующие параметры процесса, определенные, такие как время, температура, или тел. связанные с ними числовые значения могут быть представлены в качестве ожидаемого диапазона. Числовые диапазоны для критических этапов должны быть обоснованы в разделе 3.2.P.3.4. В некоторых случаях, условия окружающей среды (например. низкая влажность для шипучего продукта) следует отметить,.
Максимальное время выдержки для сыпучих FPP до окончательной упаковки следует отметить,. Время выдержки должно быть поддержано представлением данных о стабильности, если больше, чем 30 дней. Для асептически обработанных FPP, стерильная фильтрация основной массы и заполнение в конечные контейнеры предпочтительно должно быть непрерывным; в любое время выдержки должно быть оправдано.
Предложения по переработке материалов, должны быть обоснованы. Любые данные, подтверждающие это обоснование должны быть либо ссылка или поданные в этом разделе (3.2.P.3.3).
Информация выше должна быть суммированы в шаблоне QOS-PD и должен отражать производство предлагаемых коммерческих партий. См Глоссарий (раздел 2) для определения пилотного масштаба и производственно-промышленных серий.
Для изготовления стерильных продуктов, класс (например. А, В или С) из области должна быть указана для каждого вида деятельности (например. компаундирование, наполнения и запечатывания), а также параметры стерилизации, в том числе для оборудования, Система контейнера-закрытие и терминал стерилизации.
Справочные документы: ICH Q8, Q9, В10.
3.2. П.3.4 управления критических этапов и промежуточных (название, лекарственная форма)
Критические шаги: должны быть предусмотрены испытания и критерии приемки (с обоснованием, в том числе экспериментальных данных) выполняются в критических шагах, определенных в 3.2.P.3.3 процессе изготовления, чтобы гарантировать, что процесс контролируется.
полупродукты: должна быть предоставлена информация о качестве и контроле промежуточных продуктов, выделенных в процессе.
Примеры управления применяется в процессе производства, включают:
-
грануляции: влажность (Пределы выражены в виде диапазона), однородности смеси (например. низкие дозы таблеток), объемная и резьбовая плотность и распределение частиц по размерам;
-
Твердые пероральные продукты: средний вес, изменение веса, твердость, толщина, рыхлость, и распад проверяется периодически в течение сжатия, увеличение массы тела во время нанесения покрытия;
-
Полутвердые: вязкость, гомогенность, pH;
-
Трансдермальные дозированные формы: Анализ по API-клеевой смеси, вес на единицу площади пластыря с покрытием без подложки;
-
Дозирующие ингаляторы: заполнить вес или объем, испытания на герметичность, нагнетательный клапан;
-
Сухие порошковые ингаляторы: Анализ по API-наполнителя смеси, влажность, изменение веса индивидуально содержали дозы, такие как капсулы или блистеры;
-
жидкости: pH, удельный вес, ясность решений;
-
Парентеральные: внешний вид, ясность, заполнить объем или вес, pH, фильтр испытания целостности, твердые частицы, испытания на герметичность ампул, Префильтрация и / или предварительной стерилизации тестирования бионагрузка.
Справочные документы: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, В10, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 929, Приложение 5.
3.2. P.3.5 валидации процесса и / или оценки (название, лекарственная форма)
Описание, документация, и результаты исследований по валидации и / или оценок должны быть предусмотрены для критических стадий или критических анализов, используемых в производственном процессе (например. проверка процесса стерилизации или асептической обработки или заполнения).
Вирусная оценка безопасности должна быть представлена в 3.2A.2, если необходимо.
Для продуктов, которые отвечают критериям установленным многоисточникового продукта, обзор качества продукции, как указано в Приложении 2 могут быть представлены вместо приведенной ниже информации.
Следующая информация должна быть предоставлена для всех других продуктов:
1. копия протокола проверки процесса, специфичные для этого FPP, описано ниже;
2. обязательство, что три последовательных, производство масштабных партий этого FPP будут подвергнуты перспективной валидации в соответствии с приведенным выше протоколом. Заявитель должен представить письменное обязательство, что информация из этих исследований будет доступна для проверки после предварительной инспекционной группы NAFDAC;
3. если уже проведены исследования по валидации процесса (например. для стерильных продуктов), копия отчета о валидации процесса должна быть предусмотрена в PD вместо 1. а также 2. выше.
Одним из наиболее практичных форм валидации процессов, главным образом для нестерильных продуктов, это окончательное тестирование продукта до такой степени, что больше, чем требуется в рутинном контроле качества. Это может включать в себя обширную выборку, далек за предусмотренными в рутинном контроле качества и тестирование в нормальные спецификации контроля качества и часто для определенных параметров только. таким образом, например, несколько сот таблеток в пакет могут быть взвешивали для определения однородности единицы дозы. Полученные результаты затем анализируют статистически, чтобы проверить «нормальность» распределения и определить стандартное отклонение от среднего веса. Доверительные пределы для индивидуальных результатов и для пакетной однородности также оценивается. Сильная уверенность предусмотрена, что образцы, взятые случайным образом будут соответствовать нормативным требованиям, если доверительным границы находятся в пределах спецификаций сборников.
так же, Обширный отбор пробы и тестирование могут быть выполнены в отношении любых требований к качеству. К тому же, промежуточная стадия может быть подтверждена таким же образом,, например. десятки образцов могут быть проанализированы по отдельности для проверки смешивания или гранулирования стадии производства таблетки низкой дозы с помощью критерия однородности содержимого. Некоторые характеристики продукта могут иногда быть пропустить испытания. таким образом, subvisual твердых частиц в парентеральных препаратах может быть определена с помощью электронных устройств, или таблетки или капсулы испытывали на их профиль растворения, если такие тесты не выполняются на каждой партии.
Где предлагаются диапазоны размера партии, оно должно быть показано, что вариации размера партии не будут отрицательно повлиять на характеристики конечного продукта. Предполагается, что эти параметры, перечисленные в следующей схеме проверки необходимо будет подтверждаться один раз в дальнейшем расширение масштабов предлагается после предварительного.
Протокол валидации процесса должен включать в себя, но не ограничиваясь, следующие:
-
Ссылка на текущий мастер производственного документа;
-
Обсуждение критического оборудования;
-
Параметры процесса, которые могут повлиять на качество FPP (критические параметры процесса (СРР)) в том числе экспериментов вызова и работы в режиме отказа;
-
Подробная информация о выборке: точки отбора проб, этапы отбора проб, Методы отбора проб и планы выборочного контроля (в том числе схемы в блендер или хранение контейнеров для тестирования однородности конечной смеси);
-
Параметры испытаний и критерии приемки в том числе в процессе и характеристика высвобождения и сравнительные профили растворения партий проверки против партии(это) используемый в биодоступности или биовейвер исследований;
-
Аналитические процедуры или ссылки на соответствующий раздел(s) досье;
-
Способы записи и оценки результатов; - предлагаемые сроки завершения протокола.
Производство стерильных ГЛС должно проходить в хорошо контролируемой зоне производства (например. строго контролируемая среда, используя высоконадежные процедуры и с соответствующим контрольным InProcess). Подробное описание этих условий, должны быть предусмотрены процедуры и средства контроля, вместе с фактическими копиями стандартных операционных процедур для следующего:
-
Стирка, лечение, стерилизация и дегидрирование контейнеров, запорные устройства и оборудование;
-
Фильтрация растворов;
-
процесс лиофилизации;
-
Тека испытания заполненных и запаянных ампулах; - окончательный контроль продукта; - цикл стерилизации.
Процесс стерилизации используется для уничтожения или удаления микроорганизмов, вероятно, является единственным наиболее важным процессом в производстве парентерального ГФПА. Процесс может использовать влажное тепло (например. пар), сухое тепло, фильтрация, Газообразный стерилизации (например. окись этилена) или излучение. Следует отметить, что терминал стерилизации паром, когда практическое, считается методом выбора для обеспечения стерильности конечного FPP. Следовательно, должны быть обеспечены научное обоснование выбора какой-либо другой способ стерилизации.
Процесс стерилизации должен быть описан подробно и доказательство должно быть предоставлено, чтобы подтвердить, что он будет производить стерильный продукт с высокой степенью надежности, и что физические и химические свойства, а также безопасность FPP не будут затронуты. Детали, такие как диапазон Fo, температурный диапазон и время выдержки пики для FPP и должна быть предусмотрена система контейнера-замыкание. Хотя стандартных циклов автоклавирования 121 ° С в течение 15 минут или больше не потребуется детальное обоснование, такие обоснования должны быть предусмотрены для пониженных температурных циклов или повышенных температурных циклов с укороченным временем экспозиции. Если используют окись этилена, исследования и критерии приемки должны контролировать уровни остаточного оксида этилена и родственных соединений.
Любые фильтры, используемые должны быть проверены в отношении размера пор, совместимость с продуктом, отсутствие экстрагируемых и отсутствие адсорбции API или любого из компонентов.
Для проверки достоверности асептической обработки парентеральных продуктов, которые не могут быть окончательно стерилизовали, Процесс моделирования испытание должно быть проведено. Это включает в себя заполнение контейнеров с культуральной средой при нормальных условиях, с последующей инкубацией. Обратитесь к действующим руководящим принципам NAFDAC или GMP ВОЗ для получения подробной информации.
Справочные документы: ICH Q8, Q9, В10, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 961, Приложение 3.
3.2. Стр.4 Контроль наполнителей (название, лекарственная форма)
3.2. п.4.1 Технические характеристики (название, лекарственная форма)
должны быть предусмотрены спецификации для наполнителей.
Спецификации от заявителя или производителя ГЛС должны быть обеспечены для всех наполнителей, в том числе тех, которые не могут быть добавлены к каждой партии (например. кислоты и щелочи), те, которые не появляются в окончательном FPP (например. растворители) и любые другие, используемые в производственном процессе (например. азот или кремний пробок).
Если стандарт утверждал, для наполнителя является официально признанным стандарт сборников, достаточно сказать, что эксципиент протестирован в соответствии с требованиями этого стандарта, а не воспроизводя спецификации, найденные в официально признанных сборниках монографии.
Если стандартный утверждал, для наполнителя является стандарт, не сборники (например. в доме стандартной) или включают в себя тесты, которые являются дополнительными к тем, появляющимся в официально признанных сборниках монографии, должна быть предоставлена копия спецификации вспомогательного вещества.
Для продуктов, представленных для регистрации NAFDAC, только наполнители с официально признанной фармакопеи монографии следует использовать. Исключения могут быть оправданы.
Для вспомогательных веществ природного происхождения, микробной предел тестирование должно быть включено в спецификации. Skiptesting является приемлемым, если это оправдано (подача приемлемых результатов пяти производственных партий).
Для масел растительного происхождения (например. соевое масло или арахисовое масло) отсутствие афлатоксинов или биоцидов должно быть продемонстрировано.
Цвета, разрешенные для использования ограничиваются те, которые перечислены в «японских фармацевтических наполнителей», Европейский Союз (США) «Список разрешенных пищевых красителей», и FDA «Inactive руководство ингредиент». Для патентованных смесей, лист продукции поставщика с качественной рецептуры должны быть представлены, в дополнение к спецификации изготовителя FPP для продукта, включая тестирование идентификации.
Для ароматизаторов, качественный состав должен быть представлен, а также заявление о том, что вспомогательные вещества соответствуют нормам пищевой (например. США или ЕС правила).
Информация, которая считается конфиденциальной может быть подана непосредственно в NAFDAC поставщика, который должен сделать ссылку в сопроводительном письме к конкретному продукту соответствующему.
Другие аттестации риски компонентов могут потребоваться на индивидуальной основе случая.
Если дополнительная очистка осуществляется на коммерчески доступных наполнителями, подробности процесса очистки и модифицированные характеристики должны быть представлены.
Справочные документы: Я Q6A.
3.2. Аналитические процедуры п.4.2 (название, лекарственная форма)
должны быть предоставлены аналитические процедуры, используемые для тестирования наполнителей, где это уместно.
Копии аналитических процедур из официально признанных сборников монографий не должны быть представлены.
Справочный документ: ICH Q2.
3.2. П.4.3 Валидация аналитических процедур (название, лекарственная форма)
Информация Аналитическая проверка, в том числе экспериментальных данных, для аналитических процедур, используемых для тестирования наполнители должны быть обеспечены, где это уместно.
Копии информации аналитической проверки, как правило, не представляются для проверки наполнителей, за исключением проверки методов в доме, где уместно.
Справочный документ: ICH Q2.
3.2. P.4.4 Обоснование спецификаций (название, лекарственная форма)
должно быть обеспечено Обоснование предлагаемых спецификаций наполнителей, где это уместно.
должно быть предусмотрено обсуждение тестов, которые являются дополнительными к тем, появляющимся в официально признанных сборниках монографии.
3.2. P.4.5 Наполнители человеческого или животного происхождения (название, лекарственная форма)
Для вспомогательных веществ человеческого или животного происхождения, информация должна быть предоставлена в отношении придаточных агентов (например. источники, технические характеристики, Описание тестирования выполняется, и вирусные данные по безопасности) (подробности в 3.2.A.2).
Следующие наполнители должны быть рассмотрены в этом разделе: желатин, фосфаты, стеариновая кислота, стеарат магния и другие стеараты. Если наполнителями являются растительного происхождения заявление на этот счет будет достаточно.
Для вспомогательных веществ животного происхождения, должно быть обеспечено письмо аттестации, подтверждающими, что наполнители, используемые для производства ГЛСА являются без риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных.
Материалы животного происхождения следует по возможности избегать.
При наличии должны быть предусмотрены СЕРЫ демонстрации TSE-соответствие. Полная копия КЭП (включая любые приложения) должны быть предусмотрены в модуле 1.
Справочные документы: Я Q5A, Q5D, Q6B, Серия технических докладов ВОЗ, нет. 908, Приложение 1.
3.2. P.4.6 Новые наполнители (название, лекарственная форма)
Для наполнителя(s) используется в первый раз в FPP или новым способом введения, Полная информация о производстве, характеристика, и контроля, с перекрестными ссылками на несущие данные по безопасности (доклинические и / или клинические) должна быть обеспечена в соответствии с API и / или формат ФПП (подробности в 3.2.A.3).
Новые наполнители не принимаются NAFDAC. Для целей настоящих руководящих принципов, новый эксципиент является тот, который не был использован (на том же уровне и тем же путем введения) в продукте, утверждаемой SRA или ВОЗ.
3.2. P.5 Контроль FPP (название, лекарственная форма)
3.2. P.5.1 Спецификация(s) (название, лекарственная форма)
спецификация(s) для FPP должна быть предоставлена.
Как определено в Q6A директиве ICH по, спецификация является:
««Список тестов, ссылки на аналитические процедуры и соответствующие критерии приемлемости, которые являются численные пределы, диапазоны, или другие критерии для проведения испытаний, описанные. Он устанавливает набор критериев, которым API или FPP должны соответствовать считается приемлемым для его использования по назначению. «Соответствие спецификации» означает, что API и / или FPP, при испытании в соответствии с перечисленными аналитических процедур, будет соответствовать перечисленным критериям приемлемости. Технические характеристики являются важнейшими стандартами качества, которые предложены и обоснованы изготовителем и одобрен регулирующими органами.»»
Копия спецификации ГЛС(s) от заявителя (а также компании, ответственной за выпуск серии ГЛС, если отличается от заявителя), датированы и подписаны уполномоченным персоналом (то есть. лицо, ответственный отдел контроля качества или контроля качества) должны быть предоставлены в PD. Два отдельных набора спецификаций могут быть изложены: после упаковки ГЛС (релиз) и в конце срока хранения.
Спецификации должны быть представлены в соответствии с таблицами в шаблоне QOS-PD, включая тесты, Критерии приемлемости и аналитические процедуры (типы листинга, источники и варианты для методов).
-
Стандарт объявлен заявитель может быть официально признанным стандартом сборников (например. BP, JP, стеарат. Ph.Int., USP) или в доме (производителя) стандарт.
-
Эталонная спецификация номер и номер версии (например. номер версии и / или дата) должны быть предоставлены в целях контроля версий.
-
Для аналитических процедур, типу следует указать вид аналитической процедуры, используемый (например. визуальный, И, УФ или ВЭЖХ); источник относится к происхождению аналитической процедуры (например. BP, JP, стеарат. Ph.Int., USP, внутренний) и версия (например. Кодовый номер / версия / дата) должны быть предоставлены в целях контроля версий.
Q6A руководство ICH в очерчивает рекомендации по ряду универсальных и специфических тестов и критериев для ГЛСА. Технические характеристики должны включать в себя, минимум, Тесты для внешнего вида, удостоверение личности, анализ, чистота, Тесты производительности (например. растворение), физические тесты (например. Убыток от высыхания, твердость, хрупкость и размер частиц), Однородность дозированных единиц, а также, применимо, идентификация и анализ антимикробных или химических консервантов (например. антиоксиданты) и микробные предельные тесты.
Следующая информация содержит рекомендации по конкретным тестам, которые не решаются на Q6A директивы ICH в:
▪ фиксированной дозы комбинации ГЛС (FDC-ГЛС):
-
Аналитические методы, которые могут различать каждый API в присутствии другой API(s) должны быть разработаны и утверждены,
-
Критерии приемлемости для продуктов деградации должны быть установлены со ссылкой на API они получены из. Если примесь является результатом химической реакции между двумя или более интерфейсами, ее пределы приемлемости должны вообще быть рассчитаны с учетом наихудшего случая (API-интерфейс с меньшей площадью под кривой). Альтернативно содержание таких примесей может быть вычислено по отношению к их эталонным стандартам,
-
Испытание и предел однородности содержимого требуется для каждого API, присутствующего в FPP на уровне менее 5 мг или меньше 5% от веса дозированной единицы,
-
Для API(s) присутствовать при ≥ 5 мг и ≥ 5% от веса дозированной единицы, испытание и предел для изменения веса могут быть установлены вместо проверки однородности содержимого;
-
продукты с модифицированным высвобождением: способ высвобождения значимого API;
-
Вдыхание и носовые продукты: Консистенция доставленной дозы (на протяжении всего использования продукта), Профили распределения частиц по размерам или капельных (сопоставимы с продуктом, используемого в естественных условиях в исследованиях, где это применимо) и, если это применимо для лекарственной формы, содержание влаги, объем утечки, микробные пределы, консервант анализ, стерильность и потеря веса;
-
Суппозитории: Однородность дозированных единиц, температура плавления;
-
Трансдермальные дозированные формы: отслаивание или усилие сдвига, средний вес на единицу площади и растворения. Если нет необходимости обоснования, допустимый предел содержания API ГЛС в спецификации высвобождения составляет ± 5% претензии этикетки (то есть. 95.0-105,0%).
Для продуктов, таких как таблетки, капсулы и суппозитории, где требуется тест на однородность препаратов с однократной дозой, испытание и предел однородности содержимого требуется, когда API, присутствует в FPP на уровне менее 5 мг или меньше 5% от веса дозированной единицы. Иначе, тест для массовых однородностей может быть применен.
Пропустить тестирование является приемлемым для параметров, таких как идентификация красящих материалов и микробных пределов, когда это оправдано представление приемлемых вспомогательных результатов для пяти производственных партий. Когда обоснование пропуска тестирования было принято спецификации должны включать сноску, о том,, минимум, следующие требования к пропуску тестирования: по меньшей мере, каждая десятая партия и по меньшей мере одна партия ежегодно проверяются. К тому же, для параметров стабильности указывающий, таких как пределы микробных, Тестирование будет выполняться при выпуске и в конце срока хранения во время исследований стабильности.
Любые различия между высвобождением и сроком годности испытаний и критерии приемки должны быть четко указаны и обоснованы. Следует отметить, что такие различия для таких параметров, как растворение, как правило, не принимаются.
Справочные документы: Я Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. Аналитические процедуры п.5.2 (название, лекарственная форма)
должны быть предоставлены аналитические процедуры, используемые для тестирования FPP.
Копии аналитических процедур в доме, используемых во время фармацевтической разработки (если они используются для получения результатов тестирования, представленных в PD) а также предложенных для рутинного тестирования должна быть предоставлена. Если не изменено не нужно предоставить копии аналитических процедур, описанных в официально признанных сборниках.
Столы для подведения ряда различных аналитических процедур и информации о проверке (например. ВЭЖХ-анализа и примесные методы) можно найти в Региональном информационном блоке QOS-PD 2.3.R (то есть. 2.3.Р.2). Эти таблицы следует использовать для обобщения аналитических процедур, используемых для определения анализа, родственные вещества и растворение FPP.
Обратитесь к разделу 3.2.S.4.2 настоящих руководящих принципов для дополнительных указаний по аналитическим процедурам.
Справочный документ: ICH Q2 (16).
3.2. П.5.3 Валидация аналитических процедур (название, лекарственная форма)
Информация Аналитическая проверка, в том числе экспериментальных данных, для аналитических процедур, используемых для тестирования FPP, должен быть обеспечен.
Копии отчетов для проверки аналитических процедур в доме, используемых во время фармацевтической разработки (если используется для поддержки результатов испытаний, предусмотренных в ПД) а также предложенных для рутинного тестирования должна быть предоставлена.
Столы для подведения ряда различных аналитических процедур и информации проверки (например. ВЭЖХ-анализа и примесные методы, и методы GC) можно найти в разделе информации 2.3.R регионального в QOSPD (то есть. 2.3.Р.2). Эти таблицы следует использовать для обобщения информации о проверке аналитических процедур, используемой для определения анализа, родственные вещества и растворение FPP.
Как признается контролирующими органами и самими фармакопеи, проверка методов сборников может быть необходимой. Методы компендиев как опубликованные, как правило, проверяются на основе API или инициирующего FPP от конкретного производителя. Же API, или ФППЫ получены из различных источников, может содержать примеси и / или продукты деградации или наполнители, которые не были рассмотрены в ходе разработки монографии. Следовательно, монографии и сборники метод(s) должно быть продемонстрировано пригодны для контроля предлагаемого FPP.
Для официально признанных сборников методов анализа FPP, проверка должна включать в себя демонстрацию специфики, Точность и воспроизводимость (метод точности). Если официально признанный метод сборников используются для управления связанными с ним веществами, которые не указаны в монографии, полная проверка метода, как ожидается, в отношении этих родственных веществ.
Если официально признанный стандарт сборников испрашиваются и метод в доме используются вместо метода сборников (например. для анализа или для родственных соединений), эквивалентность и просмотр компендиев методов должна быть продемонстрирована. Это может быть достигнуто путем выполнения дубликата анализов одного образца обоими методами и предоставления результатов из исследования. Для методов определения родственных соединений, образец должен быть проанализирован плацебо с шипами родственных соединений в концентрациях, эквивалентных их пределов спецификации.
Справочный документ: ICH Q2.
3.2. Анализ P.5.4 Пакетные (название, лекарственная форма)
Следует предоставить описание серий и результаты анализов пакетных.
Информация о соответствующих партиях FPP, используемых для создания спецификаций и оценки соответствия в производстве должна быть обеспечена и должна включать в себя силу и номер партии, размер партии, дата и место производства и использования (например. используемый в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях, Доклинические и клинические исследования (при необходимости), стабильность, пилот, расширение масштабов и, если доступно, производство масштабных партий).
Аналитические результаты, полученные компанией, ответственной за выпуск серии ГЛС (как правило, заявитель или изготовитель FPP, если отличается от заявителя) должно быть предусмотрено не менее двух партий, по меньшей мере пилотном масштабе, или в случае несложный[1] FPP (например. немедленное освобождение твердый ГЛС (с отмеченными исключениями), или нестерильные растворы), по меньшей мере, одна партии, по меньшей мере, экспериментальный масштаб, и вторая партия, которая может быть меньше, (например. для твердых пероральных лекарственных форм, 25 000 или же 50 000 таблетки или капсулы) каждого предлагаемого силы FPP. Эти партии должны быть изготовлены с помощью процедуры, в полной мере представителя и моделирование, которые должны быть применены к полному производственно-масштаб партии.
Результаты должны включать испытания на партии (это) используемый в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях. Копии сертификатов анализа для этих партий должны быть обеспечены в PD и компании, отвечающей за генерацию результаты тестирования должны быть определены.
Обсуждение результатов следует сосредоточить внимание на наблюдениях отмечено для различных испытаний, а не комментарии, такие как отчетность «все тесты соответствуют спецификациям». Обсуждение должно включать в себя диапазоны аналитических результатов, где это уместно. Для количественных испытаний (например. индивидуальные и общее примесные испытания и анализ тесты), оно должно быть обеспечено, что фактические численные результаты представлены, а не расплывчатых заявлений, таких как «в пределах» или «Соответствие нормам» (например. «Уровни продукта разложения А варьировались от 0.2 в 0.4 %»). Результаты растворения должны быть выражены, минимум, и как в среднем и диапазон индивидуальных результатов. Рекомендации по проведению и оценке сравнительных профилей растворения можно найти в Приложении 1.
Обсуждение и обоснование должны быть предусмотрены для любых неполных анализов (например. для любых параметров не испытывается в соответствии с предложенной спецификации).
Справочные документы: Я Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.5 Характеристика примесей (название, лекарственная форма)
должна быть представлена информация о характеристике примесей, если ранее не предусмотрено в «3.2.S.3.2 Примеси».
Дискуссия должна быть обеспечена все примеси, которые являются потенциальными продуктами разложения (в том числе среди примесей, указанных в 3.2.S.3.2, а также потенциальных продуктов деградации в результате взаимодействия с другими API API, (ФДК), наполнители или система контейнера-замыкание) и FPP примеси связанные с процессом (например. остаточные растворители в производственном процессе для FPP).
Справочные документы: Я Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.6 Обоснование спецификации(s) (название, лекарственная форма)
Обоснование предлагаемой спецификации ГЛС(s) должен быть обеспечен.
Дискуссия должна быть обеспечена на бездействие или включения определенных испытаний, Эволюция тестов, Аналитические процедуры и критерии приемки, и отличие от официально признанного стандарта сборников(s). Если официально признанные методы сборников были изменены или заменены, обсуждение должно быть включено.
Основание для некоторых тестов, Аналитические процедуры и критерии приемки (например. продукты деградации или разработка способа растворения) могут быть рассмотрены в других разделах PD и не должны повторяться здесь, хотя следует предусмотреть перекрестные ссылки.
ICH Q6A следует проводить консультации для разработки спецификаций для ГЛСА.
3.2. P.6 Эталоны или материалы (название, лекарственная форма)
должна быть предоставлена информация о эталонах или справочных материалах, используемых для тестирования ГЛСА, если ранее не предусмотрено в «3.2.S.5 ссылочных стандартов или материалов».
Смотрите раздел 3.2.S.5 для информации, которая должна быть предоставлена на ссылочных стандартов или материалов. Информация должна быть предоставлена на справочных материалах FPP продуктов разложения, где не входит в 3.2.S.5.
Справочные документы: Я Q6A (6), Серия технических докладов ВОЗ, нет. 943, Приложение 3.
3.2. С.7 система Container-закрытие (название, лекарственная форма)
должно быть предусмотрено описание систем контейнерного закрытия, в том числе идентичности материалов конструкции каждого основного компонента упаковки и ее спецификации. Спецификации должны включать в себя описание и идентификацию (и критические размеры, с чертежами, где уместно). Методы Non-сборниках (с проверкой) должны быть включены, где это уместно.
Для нефункциональных вторичных компонентов упаковки (например. те, которые не придают дополнительную защиту и не служат для доставки продукта), только следует дать краткое описание. Для функциональных вторичных компонентов упаковки, должна быть предоставлена дополнительная информация.
Пригодность информация должна быть расположена в 3.2.P.2.
Рекомендации ВОЗ по упаковке для фармацевтических продуктов (18) и официально признанная фармакопее следует обращаться за рекомендации по информации упаковки для ГЛСА.
Описания, Конструкционные материалы и технические характеристики (компании, ответственной за упаковку ГЛС, как правило, производитель FPP) должны быть предусмотрены для упаковки компонентов, которые:
-
При непосредственном контакте с лекарственной формой (например. контейнер, закрытие, футеровка, Осушитель и наполнитель);
-
Используется для доставки лекарственных средств (в том числе устройства(s) для многодозовых решений, эмульсии, суспензии и порошки или гранулы для восстановления в раствор, эмульсии или суспензии;
-
Используется в качестве защитного барьера для обеспечения стабильности и стерильности; ▪ Необходимо обеспечить качество FPP при хранении и транспортировке.
Основные элементы упаковки являются те, которые находятся в непосредственном контакте с API или FPP.
Спецификации для первичных компонентов упаковки должны включать конкретный тест для идентификации (например. И). Спецификации для пленки и фольги материалы должны включать в себя пределы для толщины или веса зоны.
Информация для установления пригодности (например. квалификация) системы закрытия контейнера должны быть рассмотрены в разделе 3.2.P.2. Сравнительные исследования могут быть оправданы для определенных изменений в компонентах упаковки (например. сравнительное исследование доставки (размер капель) для изменения производителя капельницы советов).
3.2. стр.8 Стабильность (название, лекарственная форма)
3.2. P.8.1 Резюме стабильности и выводы (название, лекарственная форма)
Типы исследований, проведенных, Используемые протоколы, и результаты исследований должны быть обобщены. Резюме должно включать, например, выводы в отношении условий хранения и срока годности, а также, если это применимо, в использовании условий хранения и срока годности.
Принципы стабильности ВОЗ Тестирование стабильности активных фармацевтических ингредиентов и готовых фармацевтических продуктов (19) следует обращаться за рекомендациями по стабильности ядра
пакет данных, необходимых для предварительного АФИ и ГЛС.
Как указано в рекомендациях ВОЗ стабильности, цель тестирования стабильности заключается в предоставлении доказательств того, как качество с API или FPP изменяется со временем под воздействием различных факторов окружающей среды, таких как температура, влажности и света. Программа стабильности также включает в себя изучение факторов, связанных продуктов, которые влияют на качество API или FPP, например, Взаимодействие API с наполнителями, Контейнер-закрывающие системы и упаковочные материалы.
Стресс-тестирование
Как указано в рекомендациях ВОЗ стабильности, Тестирование стабильности фото должно проводиться, по крайней мере, одной первичной партии в при необходимости FPP. Если «защищать от света» говорится в одном из официально признанных фармакопеи для API или FPP достаточно состоянии «защитить от света» по маркировке, вместо исследования устойчивости фото, когда система контейнер-укупорочное показано, что свет защитного. Дополнительный стресс-тестирование отдельных видов лекарственных форм может быть целесообразным (например. циклические исследования для полутвердых продуктов или исследований замораживания-оттаивания для жидких продуктов).
ускоренный, промежуточный (если необходимо) и долгосрочное тестирование
Данные по стабильности должны продемонстрировать стабильность лекарственного средства в течение предполагаемого срока годности при климатических условиях, распространенных в целевых странах. Просто применяя то же требование, применимого к другим рынкам потенциально может привести к некачественной продукции, если исследования стабильности проводится в условиях хранения для стран в климатической зоне I / II, когда продукты поставляются в странах климатических зон III и IV. Обратитесь к серии технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2, аппендикс 1 (7) для получения информации о климатических зонах. Вступил в сентябре 2011, необходимое долгосрочные условия хранения для ВОЗ преквалификации лекарственных средств являются Запрограммированным 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, и после этой даты долгосрочных данных, представленные в PD (таблица 3) должны быть в этих условиях. Использование альтернативных долгосрочных условий должно быть обоснованно и должно быть поддержано с соответствующими доказательствами.
Другие условия хранения описаны в руководствах стабильности ВОЗ в отношении ГФПА, упакованного в непроницаемых и полупроницаемых контейнерах и те, которые предназначены для хранения в холодильнике и в морозильной камере. ГЛС предназначен для хранения ниже -20 ° С должно рассматриваться на индивидуальной основе случая.
Таблица 3: Минимальные требуемые данные на момент подачи досье (в общем случае)
Температура хранения
(ºC)
|
Относительная влажность
(%)
|
Минимальный период времени
(месяцы)
|
ускоренный 40 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
промежуточный
|
N / A
|
N / A
|
Долгосрочный 30 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
аЕсли долгосрочные условия 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, нет никакого промежуточного состояния. Обратитесь к серии технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2 (19) Для получения дополнительной информации об условиях хранения.
Чтобы установить срок хранения, данные должны быть обеспечены на не менее двух партий, по меньшей мере пилотном масштабе, или в случае неосложненной FPP (например. немедленное освобождение твердый ГЛС (с отмеченными исключениями) или нестерильные растворы), по меньшей мере, одна партии, по меньшей мере, экспериментальный масштаб, и вторая партия, которая может быть меньше, (например. для твердых пероральных лекарственных форм, 25 000 или же 50 000 таблетки или капсулы) каждого предлагаемого силы FPP. Эти партии должны быть изготовлены с помощью процедуры, в полной мере представителя и моделирование, которые должны быть применены к полному производственно-масштаб партии.
Программа тестирования стабильности должны быть обобщены и результаты испытаний стабильности должны быть представлены в досье и обобщены в таблицах в QOS-PD. Брекетинг и матрицирование пропорциональных прочности могут быть применены, если научно обоснованным.
Для стерильных продуктов, стерильность следует сообщать в начале и в конце срока хранения. Для парентеральных продуктов, к югу видны частицы должны сообщаться часто, но не обязательно на каждом интервале испытания. Бактериальные эндотоксины должны быть представлены только в начальной контрольной точке. Потеря веса из пластиковых контейнеров, должны быть представлены в течение всего срока годности.
Любой в использовании период и связанные с ними условия хранения должны быть обоснованы с экспериментальными данными, например, после открытия, восстановление и / или разведение любых стерильных и / или многодозовых продуктов или после первого вскрытия ГФПА упакованного в объемных многодозовых контейнерах (например. бутылки 1000s). Если это применимо, в InUse период и условия хранения должны быть указаны в информации о продукте.
Информация об исследованиях стабильности должна включать такие детали, как
-
условия хранения;
-
прочность;
-
серийный номер, включая API, номер партии(s) и производитель(s);
-
размер партии;
-
система контейнера-замыкание включая ориентацию (например. воздвигать, перевернутый, на стороне) где это применимо;
-
завершено (и предложил) интервалы между проверками.
Обсуждение результатов следует сосредоточить внимание на наблюдениях отмечено для различных испытаний, а не комментарии, такие как отчетность «все тесты соответствуют спецификациям». Обсуждение должно включать в себя диапазоны аналитических результатов и любые тенденции, которые наблюдались. Для количественных испытаний (например. индивидуальные и общее ухудшение испытания продукции и анализ тесты) фактические численные результаты должны быть обеспечены, а не расплывчатые заявления, такими как «в пределах» или «Соответствие нормы». Результаты растворения должны быть выражены, минимум, и как в среднем диапазоне и индивидуальных результатов.
Кандидаты должны проконсультироваться Q1E руководство ICH по (23) Подробные сведения об оценке и экстраполяции результатов данных стабильности (например. если существенные изменения не наблюдались в течение 6 месяцев при ускоренном состоянии и данные показывают, мало или нет изменчивости, предлагаемый срок хранения может быть в два раза в период, охваченный в долгосрочной перспективе данные, но не должен превышать долгосрочные данные более чем 12 месяцы).
Предлагаемое заявление хранения и сроки годности
Предлагаемое заявление хранения и сроки годности (а также в использовании условий хранения и в использовании периода, если это применимо) для FPP должна быть предоставлена.
Рекомендуемые маркировочные надписи для использования на основе исследований стабильности, приводятся в рекомендациях ВОЗ стабильности.
Справочные документы: Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953, Приложение 2, Я Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.
3.2. Протокол стабильности P.8.2 после утверждения и приверженность стабильности (название, лекарственная форма)
Необходимо предоставить протокол стабильности после утверждения и приверженность стабильности.
Первичная стабильность исследования приверженность
Когда имеющиеся данные о долгосрочной стабильности основных партий не покрывают предлагаемый срок хранения предоставлен на момент оценки PD, обязательство должно быть сделано, чтобы продолжить исследование стабильности, чтобы твердо установить срок хранения. Письменное обязательство (подписанный и датированный) продолжать долгосрочное тестирование в течение срока годности должны быть включены в досье.
исследования устойчивости Приверженность
Долгосрочные исследования стабильности для партий обязательств должны проводиться в течение предлагаемого срока годности, по крайней мере, три партий продукции каждой силы в каждой системе контейнера закрытоугольного. Там, где данные о стабильности не были предоставлены для трех партий продукции каждой силы, письменное обязательство (подписанный и датированный) должны быть включены в досье.
исследования устойчивости Проводимые
Как описано в рекомендациях ВОЗ стабильности, постоянная программа стабилизации устанавливается для контроля продукта над его годности и определить, что продукт остается, и можно ожидать, чтобы оставаться в пределах спецификаций в условиях хранения на этикетке. Если иное не оправдано, по меньшей мере, одна партия в год произведенной продукции в каждой прочности и каждой системы контейнера закрытоугольной, при необходимости, должны быть включены в программу стабильности (если никто не будет произведен в течение этого года). Брекетинг и матрицирования могут быть применены. Письменное обязательство (подписанный и датированный) на этот счет должны быть включены в досье.
Любые различия между протоколами стабильности, используемыми для первичных партий и предложенные для партий обязательств или текущих партий должны быть научно обоснованы.
Справочный документ: Я Q1A.
3.2. Данные о стабильности P.8.3 (название, лекарственная форма)
Результаты исследований стабильности должны быть представлены в соответствующем формате (например. табличный, графический, и описательной). Информация о аналитических процедурах, используемых для генерации данных и проверки этих процедур должна быть включена.
Информация о характеристике примесей находится в 3.2. P.5.5.
Фактические результаты стабильности и отчеты, используемые для поддержки предлагаемого срока хранения должны быть предусмотрены в PD. Для количественных испытаний (например. индивидуальные и общее ухудшение испытания продукции и анализ тесты), фактические численные результаты должны быть обеспечены, а не расплывчатые заявления, такими как «в пределах» или «Соответствие нормы».
Результаты растворения должны быть выражены, минимум, и как в среднем диапазоне и индивидуальных результатов.
Справочные документы: Я Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.
3.2. A Приложения
3.2. А.1 Услуги и оборудование
Непригодный (то есть. не биотехнологической продукт).
3.2. оценка безопасности А.2 придаточных агента
3.2. А.3 Новые наполнители
Новые наполнители не принимаются.
3.2. R Региональная информация
3.2. Производственная документация Р.1
3.2. R.1.1 Выполненная производственные документы
Как минимум две партий по меньшей мере пилотный масштаб, или в случае неосложненной FPP (например. немедленное освобождение твердый ГЛС (с отмеченными исключениями) или нестерильные растворы), по меньшей мере, одна партии по крайней мере пилотного масштаба (партия используется в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях) и вторая партия, которая может быть меньше, (например. для твердых пероральных лекарственных форм, 25 000 или же 50 000 таблетки или капсулы), должны быть изготовлены для каждой силы. Эти партии должны быть изготовлены с помощью процедуры, в полной мере представителя и моделирование, которые должны быть применены к полному производственно-масштаб партии.
Для получения твердых пероральных лекарственных форм, опытный, как правило,, минимум, одна десятых, что полный масштаб производства или 100 000 таблетки или капсулы, в зависимости от того, чем больше.
должны быть предоставлены копии выполненных производственных документов для партий, используемых в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях. Любые обозначения, сделанные операторами на выполненных производственных документов должны быть четкими.
Если они не включены в выполненных пакетных записей через достаточно в тестировании процесса, Данные должны быть предоставлены для партии, используемой в сравнительной биодоступности или биовейвер исследованиях, которые демонстрируют однородность этой партии. Данные для установления однородности партии био должно включать тестирование, в большей степени, чем это требуется в повседневной контроля качества.
Английские переводы выполненных записей должны предоставляться в соответствующих случаях.
3.2.Мастер производства документов R.1.2
должны быть предоставлены копии мастер-производственных документов FPP для каждой предлагаемой силы, коммерческий размер партии и изготовление сайта.
Подробности в мастер-производственных документов, должны включать в себя, но не ограничиваясь, следующие:
■ мастер-формула;
■ дозирующее, Каждый из блоков обработки и упаковки с соответствующим материалом и эксплуатационными деталями;
■ соответствующие расчеты (например. если количество API корректируется на основании результатов анализа или на безводной основе);
■ определение всего оборудования с помощью, минимум, тип и работоспособность (в том числе сделать, модель и оборудование номер, где возможно);
■ параметры процесса (например. время перемешивания, скорость перемешивания, размер экрана фрезерно, Диапазон температур переработки, Гранулирование конечной точки и скорость таблетки машины ( выражается в качестве мишени и диапазона));
■ Список тестов в процессе (например. внешний вид, pH, анализ, однородности смеси, вязкость, Распределение частиц по размерам, Убыток от высыхания, изменение веса, твердость, время распада, увеличение массы тела во время нанесения покрытия, тест протечек, минимальное заполнение, проверки целостности и ясности фильтр) и технические характеристики;
■ план отбора проб в отношении к:
- этапы, на которых выборка должна быть сделана (например. сушка, смазки и сжатия),
- количество выборок, которые должны быть проверены (например. для однородности смеси тестирования низких доз ГФП, бленды нарисованы с использованием вора выборки из й позиций в блендер),
- частота тестирования (например. изменение веса каждые х минут во время сжатия или заполнения капсул);
■ Меры, необходимые для обеспечения качества продукции (например. контроль температуры и влажности и максимальное время холдинг);
■ для стерильных продуктов, ссылка на стандартные операционные процедуры ( СОП) в соответствующих разделах, а также список всех соответствующих СОП в конце документа;
■ теоретический и фактический выход;
■ соответствие требованиям GMP.
Справочный документ: Серия технических докладов ВОЗ, нет. 961.
3.2. R.2 Аналитические процедуры и информация проверки
Таблицы, приведенные в разделе 2.3.R.2 в шаблоне QOS-PD должны быть использованы для обобщения аналитических процедур и информации проверки из секций 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (с),
2.3. S.7.3 (б), 3.2.П.5.2 и 3.2.P.5.3 в соответствующих случаях.
4.3 Литературные ссылки
Ссылки на научную литературу, касающуюся как API и FPP должны быть включены в этом разделе PD в соответствующих случаях.
модуль 4: Доклинические Сводки
Этот модуль обычно не требуется для многоисточниковых (общий) фармацевтические продукты. Речь идет о тестировании токсичности, предназначенном для обоснования стабильности и безопасности продукта. Модуль для полноты, чтобы указать соответствующий формат и размещение доклинических данных.
Обратитесь к ICH M4S (R2) для дополнительных деталей по организации модуля 4 и ICH ссылок на дизайн исследования и содержание данных.
4.1 Оглавление (модуль 4)
4.2 Отчеты Study
Отчеты исследования должны быть представлены в следующем порядке:
4.2.1 Фармакология
4.2.1.1 Первичная фармакодинамика
4.2.1.2 Вторичная Фармакодинамика
4.2.1.3 Фармакология безопасности
4.2.1.4 Фармакодинамика наркотиков взаимодействий
4.2.2 Фармакокинетика
4.2.2.1 Аналитические методы и валидация Отчеты (если отдельные отчеты доступны)
4.2.2.2 абсорбция
4.2.2.3 распределение 4.2.2.4 метаболизм
4 2.2.5 экскреция
4.2.2.6 Фармакокинетические наркотиков взаимодействий (доклинических)
4.2.2.7 Другие фармакокинетические исследования
4.2.3 токсикология
4.2.3.1 ДОз токсичность (в порядке по видам, по маршруту)
4.2.3.2 Повторите дозы Токсичность (в порядке по видам, по маршруту, по длительности; в том числе вспомогательных оценок Токсикокинетики)
4.2.3.3 Генотоксичность
4.2.3.3.1 в пробирке
4.2.3.3.2 в естественных условиях (оценки благосклонной Токсикокинетики)
4.2.3.4 канцерогенность (в том числе вспомогательных оценок Токсикокинетики)
4.2.3.4.1 Долгосрочные исследования (в порядке по видам; в том числе исследования по выяснению дальности, которые не могут надлежащим образом быть включены при повторе дозах токсичности или фармакокинетике)
4.2.3.4.2 короткий- или среднесрочные исследования (в том числе исследования по выяснению дальности, которые не могут надлежащим образом быть включены при повторе дозах токсичности или фармакокинетике)
4.2.3.4.3 Другие исследования
4.2.3.5 Репродуктивная и токсичность
4.2.3.5.1 Рождаемость и раннее эмбриональное развитие
4.2.3.5.2 Развития эмбриона и плода
4.2.3.5.3 Пренатальная и постнатальное развитие, включая материнскую функцию
4.2.3.5.4 Исследования, в которых потомство (ювенильные животные) дозируют и / или дополнительно оценивали.
4.2.3.6 Местная толерантность
4.2.3.7 Другая Токсичность Исследование (если доступно)
4.2.3.7.1 антигенность
4.2.3.7.2 Иммунотоксичность
4.2.3.7.3 механистические исследования (если они не включены в другом месте)
4.2.3.7.4 Зависимость
4.2.3.7.5 Метаболиты
4.2.3.7.6 Примеси
4.2.3.7.7 Другой
4.3 Литература Ссылки
модуль 5: Клинические Сводки
Для многоисточниковых (общий) фармацевтические продукты, только модуль 5.3.1 как правило, необходимы Отчеты биофармацевтических исследований. тем не мение, все части модуля для полноты, чтобы указать соответствующий формат и размещение доклинических данных.
ICH E3 содержит рекомендации по организации клинических отчетов об исследованиях, другие клинические данные, и ссылки в рамках общего технического документа (CTD).
модуль 5 обеспечивает рекомендуемую организацию для размещения клинических отчетов об исследованиях и связанной с ними информации для упрощения подготовки и рассмотрения досье и обеспечения полноты. Размещение отчета должно быть определенно основной целью исследования. Каждый отчет об исследовании должен появиться только в одном разделе. Там, где есть несколько целей, исследование должно иметь перекрестные ссылки в различных разделах. Объяснение, как «не применимо» или не должно быть обеспечено «не исследование, проведенное», когда не доклад или информация не доступна для раздела или подраздела.
Обратитесь к ICH M4E (R2) для дополнительных деталей по организации модуля 5 и дополнительных ICH ссылок на дизайн исследования и содержание данных.
5.1 Оглавление (модуль 5)
Должно быть предусмотрено Содержание для отчетов об исследованиях.
5.2 Табличный перечень клинических исследований
5.3 Клинические отчеты Study
5.3.1 Отчеты Bio-аптечные исследования
Биодоступность (BA) исследования оценить скорость и степень высвобождения активного вещества из лекарственного средства. Сравнительный BA или биоэквивалентности (БЫТЬ) исследования могут использовать фармакокинетические (PK), фармакодинамический (PD), Клинический или в пробирке конечных точек растворения, и может быть либо разовой дозы или нескольких доз. Когда основной целью исследования является оценка PK лекарственного средства, но также включает в себя информацию BA, отчет об исследовании должен быть представлен в разделе 5.3.1, и ссылки в разделах 5.3.1.1 и / или 5.3.1.2.
5.3.1.1 Биодоступность (BA) Отчеты Study
Исследования BA в этом разделе должны включать
• исследования, сравнивающие высвобождение и системную доступность лекарственного вещества из твердой пероральной лекарственной формы к системной доступности лекарственного вещества вводят внутривенно или в виде лекарственной формы для перорального жидкости
• исследование пропорциональности лекарственной формы, а также
• исследование пищевого эффекта.
5.3.1.2 Сравнительная Биодоступность (BA) и биоэквивалентности (БЫТЬ) Отчеты Study
Исследования, проведенные в этом разделе сравнить скорость и степень высвобождения лекарственного вещества из подобных лекарственных средств (например, таблетка таблетки, таблетка капсулы). Сравнительный BA или BE исследования могут включать в себя сравнение между
• продукт препарат, используемый в клинических исследований, подтверждающих эффективность и чтобы быть на рынке лекарственного продукта,
• продукт препарат, используемый в клинических исследованиях, подтверждающих эффективность и лекарственный продукт используется в партиях стабильности, а также
• аналогичные препараты от разных производителей.
5.3.1.3 В пробирке-In Vivo Reports корреляционного исследования
В пробирке исследования растворения, которые предоставляют информацию BA, в том числе исследования, используемое в стремлении коррелирует в пробирке данных с в естественных условиях корреляции, должны быть размещены в этом разделе. Отчеты о тестах на растворении в пробирке, используемых для контроля качества партии и / или серийного выпуска должны быть помещены в разделе Качества (модуль 3) о ЗСТ.
5.3.1.4 Доклады биоаналитический и аналитических методов для человека исследований
Биоаналитические и / или аналитические методы для биофармацевтических исследований или в пробирке исследования растворения обычно должны быть представлены в отдельных отчетах об исследованиях. В случае, когда метод используется в нескольких исследованиях, метод и его проверки должны быть включены один раз в разделе 5.3.1.4 и ссылки в соответствующих отдельных отчетов об исследованиях.
5.3.2 Отчеты исследований, имеющих отношение к фармакокинетике с использованием биоматериалов человека
5.3.2.1 Связывание белков плазмы Исследование Отчеты
5.3.2.2 Отчеты печеночного метаболизма и Лекарственное взаимодействие Исследования
5.3.2.3 Доклады исследований с использованием других биоматериалов человека
5.3.3 Доклады исследований человека Фармакокинетических
5.3.3.1 Здоровая Тема PK и Initial Переносимость Исследование Отчеты
5.3.3.2 PK пациента и Initial Переносимость Исследование Отчеты
5.3.3.3 Внутренний фактор PK Исследование Отчеты
5.3.3.4 Внешний фактор PK Исследование Отчетов
5.3.3.5 Население PK Исследование Отчеты
5.3.4 Доклады исследований человека фармакодинамических
5.3.4.1 Здоровая Тема PD и PK / PD Исследование Отчеты
5.3.4.2 PD пациентов и PK / PD Исследование Отчеты
5.3.5 Доклады об эффективности и безопасности исследований
5.3.5.1 Исследование Отчеты о контролируемых клинических исследованиях, относящаяся к Заявленным индикациям
5.3.5.2 Исследование Отчеты о неконтролируемых клинических исследованиях Ссылки
5.3.5.3 Отчеты анализа данных из более чем одного исследования, включая любые формальные интегрированные анализы, мета-анализ, и преодоление анализа
5.3.5.4 Другие отчеты Клиническое исследование
5.3.6 Доклады Post-маркетинг Опыт работы
Для продуктов, которые в настоящее время на рынке, отчеты, которые обобщают опыт маркетинга (включая все существенные замечания по безопасности) должны быть включены.
5.3.7 Клинический случай Формы и индивидуальные списки пациентов (при представлении)
отчет случая формы и индивидуальные списки данных о пациенте, которые описаны в качестве приложений в ICH или ВОЗ Клиническое исследование отчет руководство должны быть размещены в этом разделе, когда оно было представлено в том же порядке, что и отчеты о клиническом исследовании и индексируется исследования.
5.4 Литература Ссылки
Копии справочных документов, в том числе важных статей, опубликованных, официальные протоколы заседаний, или другие нормативные указания или рекомендации должны быть предоставлены здесь. Это включает в себя копию всех документов, цитируемых в клиническом Обзоре, и копия важных ссылок, приведенных в клиническом Резюме или в отдельных технических отчетах, которые были предоставлены в модуле 5, Только одна копия каждой ссылки должен он предоставил. Копии ссылок, которые не включены здесь, должны быть немедленно доступны по запросу.
аппендикс 1
Рекомендации по проведению и оценке сравнительных профилей растворения
Измерения растворения два ГФПА (например. Испытание и ссылка (компаратор) или две разные силы) должны быть выполнены в тех же условиях испытаний. Минимум три временных точек (ноль исключены) должны быть включены, Временные точки для обоих эталонных (компаратор) и тестируемый продукт быть тем же самым. Интервалы отбора проб должны быть короткими для научно обоснованного сравнения профилей (например. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) минут). 15-минутная временная точка имеет решающее значение, чтобы определить, является ли продукт очень быстро растворения и определить, является ли F2 должно быть рассчитано. Для расширенного ГЛСА выпуска, Временные пункты должны быть установлены, чтобы покрыть всю продолжительность ожидаемого релиза, например. 1, 2, 3, 5 а также 8 ч в течение 12-часового выпуска и дополнительные интервалы испытаний на более длительный срок выпуска.
Исследования должны быть выполнены, по меньшей мере, трех сред охватывающих физиологического диапазона, в том числе рН 1.2 соляная кислота, pH 4.5 Буфер и рН 6.8 буфер. Международные Фармакопеи буферы рекомендуется; другие фармакопея буферы с тем же рН и буферной емкости также принимаются. Воду можно рассматривать в качестве дополнительного носителя, особенно когда API, является неустойчивым в буферных средах до такой степени, что данные являются непригодными для использования.
Если оба теста и ссылки (компаратор) продукты показывают более 85% растворение в 15 минут, профили считаются похожи (не требуется никаких расчетов). Иначе:
▪ Сходство в результате сравнительных профилей растворения должно быть вычислено, используя следующее уравнение, определяющее коэффициент подобия (е2):
е2 знак равно 50 ЖУРНАЛ {[1+1/п ΣNт = 1 (рT-TT) 2] -0,5 × 100}
где RT и тT имеют средние проценты API, растворенные в качестве ссылки (компаратор) и тестируемый продукт, соответственно, в каждой временной точке. е2 Значение между 50 а также 100 свидетельствует о том, что два профиля растворения подобны.
▪ максимум одного момента времени следует рассматривать после того, как 85% растворение ссылки (компаратор) продукт был достигнут. В случае, когда 85% растворение не может быть достигнуто из-за плохой растворимости API, растворение не должно проводиться до тех пор, асимптоты (плато) Был достигнут.
▪ По крайней мере, 12 блоки должны быть использованы для определения каждого профиля. Средние значения растворимости могут быть использованы для оценки коэффициента сходства, f2. Чтобы использовать средние данные,, процент коэффициент вариации в первой временной точке должно быть не более 20% и в других временных точках должно быть не более 10%.
▪ продукты Когда Delayed-релиз (например. энтеросолюбильное покрытие) сравниваются, рекомендуемые условия кислая среда (pH 1.2) за 2 часы и рН-буфера 6.8 Средняя.
▪ При сравнении продлен релиз капсулы из бисера, где различные силы были достигнуты только путем корректировки количества шариков, содержащее API, одно условие (Обычно условие релиза) будет достаточно.
▪ Поверхностно следует избегать в сравнительных испытаний на растворение. Утверждение, что API, не растворяется ни в одном из средств массовой информации не является достаточным, и должны быть предусмотрены профили в отсутствии поверхностно-активное вещество. должна быть предоставлена обоснование выбора и концентрации поверхностно-активного вещества. Концентрация поверхностно-активное вещество должно быть таким, чтобы дискриминационная мощность теста не будет нарушена.
РЕКОМЕНДАЦИИ:
Ссылки ICH Общий технический документ (http://www.ich.org)
1. Я M4 — Организация Общего технического документа для регистрации лекарственных средств для человека (2016)
2. Я M4E(R2) — Общий технический документ для регистрации лекарственных средств для человека: эффективность (2016)
3. Я M4Q(R1) — Общий технический документ для регистрации лекарственных средств для человека: Качественный (2002)
4. Я M4S(R2) — Общий технический документ для регистрации лекарственных средств для человека
использование: безопасности (2002)
Рекомендации по обеспечению качества ICH
1. Я Q1A(R2) — Тестирование стабильности новых лекарственных субстанций и продуктов (2003)
2. ICH Тестирование Q1B Стабильность: Фото стабильность Тестирование веществ и продуктов новых лекарственных (1996)
3. Я Q1D — Брекетинг и матрицирование Designs для определения стабильности веществ и новых лекарственных
Товары (2002)
4. Я Q1E — Оценка для данных стабильности (2003)
5. ICH Q2(R1) — Валидация аналитических процедур: Текст и методология (2005) [сочетает в себе предыдущие принципы Q2a и Q2b]
6. Я Q3A(R2) — Примеси в новых лекарственных субстанций (2006)
7. Я Q3B(R2) — Примеси в новых лекарственных продуктах (2206)
8. Я Q3C(R6) — Примеси: Руководство для остаточных растворителей Q3C(2016)
9. Я Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Качество биологических продуктов [не требуется для многоисточниковых (общий) фармацевтические продукты]
10. Я Q6A — Характеристики: Процедуры испытаний и приемки Критерии веществ новых лекарственных и новых лекарственных продуктов: Химические субстанции (1999)
11. ICH Q6B Технические характеристики: Процедуры испытаний и приемки Критерии для биотехнологического / биологического
Товары (1999) [не требуется для многоисточниковых (общий) фармацевтические продукты]
Рекомендации Всемирной организации здравоохранения
1. Руководство по упаковке для фармацевтической продукции в: Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Сорок третий доклад. Женева, Всемирная организация здоровья, 2002
( Серия технических докладов ВОЗ, нет. 902), Приложение 9
2. Тестирование стабильности активных фармацевтических ингредиентов и готовых лекарственных средств В: Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Сорок третий доклад. Женева,
Всемирная организация здоровья, 2009 (Серия технических докладов ВОЗ, нет. 953), Приложение 2. [Вместе с
2015 обновление таблицы стабильности Условия для государств-членов ВОЗ по регионам]
3. Руководство по подаче документов для многоисточниковых (общий) законченный фармацевтический продукт (FPP): качество деталей, В Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Сорок третий доклад. Женева, Всемирная организация здоровья, 2012 (Серия технических докладов ВОЗ, нет. 970), Приложение 4
4. Multisource (общий) фармацевтические продукты: руководство по требованиям к регистрации для установления взаимозаменяемости, В Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов: отчет Сорок девятая. . Всемирная организация здоровья, 2015 (Серия технических докладов ВОЗ, нет. 992), Приложение 7.
5. Руководство по выбору компаратора фармацевтических продуктов для оценки эквивалентности взаимозаменяемых многоисточниковых (общий) продукты В Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для
Фармацевтические препараты: отчет Сорок девятая. Всемирная организация здоровья, (Технический ВОЗ
Серия докладов, нет. 992), Приложение 8 2015
6. Руководство для организаций, осуществляющих в естественных условиях биоэквивалентности (пересмотр), В Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов: Пятидесятый доклад.
7. Серия технических докладов ВОЗ, нет. 996, Приложение 9, 2016
Шаблоны Всемирной организации здравоохранения
Шаблоны качества
1. Качество общего резюме — спецификация (QOS-PD)
2. Качество Итоговая информация (QIS)
биоэквивалентности шаблона
1. Биоэквивалентности форма информации след (TIF)
2. Заявка на Биовейвер (BAF)
3. Сделать ссылку на директивы ВОЗ по биодоступности и биоэквивалентности и ВОЗ
Шаблон на био отказ]
Шаблоны этикетирования
1. Информация для пациентов листовка - Шаблон
2. Характеристики Краткое описание продукта (SmPC) шаблон
3. Этикетировочное шаблона
ПРИЛОЖЕНИЕ: МАРКИРОВКА ПРОДУКЦИИ ИНСТРУКТИВНЫЙ
Руководство и шаблоны для маркировки продукции должны быть основаны на рекомендациях NAFDAC Этикетировочного Шаблон для листка,
модуль 1.3.1 Краткая характеристика продукта (SmPC)
Формат документа SmPC должен соответствовать Шаблон NAFDAC SmPC. Информация должна быть предоставлена на английском языке.
См NAFDAC SmPC Руководство
Используйте шаблон NAFDAC SmPC
модуль 1.3.2 Информация для пациентов листовка
Формат PIL должен соответствовать шаблону NAFDAC PIL. Информация должна быть предоставлена на английском языке
См NAFDAC PIL Руководство
Используйте NAFDAC PIL шаблон
модуль 1.3.3 Контейнер Этикетировочное (Внутренние и Внешние этикетки)
Первичная и вторичная упаковка должна включать в себя следующую информацию в удобочитаемом, понятная и нестираемая манера. Информация должна быть предоставлена на английском языке.
Контейнер Маркировка должна соответствовать шаблону ВОЗ.
Обратитесь к Руководству этикетки NAFDAC
ПРИЛОЖЕНИЕ B: ШАБЛОНЫ
См NAFDAC шаблоны найдены в
Качество Общая информация - продукт досье (QOS-PD)
Качество информации Резюме (QIS)
ПРИЛОЖЕНИЕ C: УПРАВЛЕНИЕ приложений и стандартных операционных процедур
Для фармацевтических продуктов, которые прошли предварительную квалификацию Всемирной организации здравоохранения, регистрация будет осуществляться через процедуру Collaborative для ускоренной регистрации ВОЗ квалифицированных лекарств и вакцин.
Что касается других продуктов, в том числе для конкретных или забытых тропических болезней, потребуется полное приложение.
1.4 ОБЩИЕ ПОЛИТИКИ В ОТНОШЕНИИ ПРИМЕНЕНИЯ
Отдельное приложение требуется для каждого продукта. В целях разъяснения, одна заявка может быть представлен для продуктов, содержащих те же активные ингредиенты и ту же силу, сделанное одним и тем же производителем на том же производственном участке, с теми же характеристиками и лекарственной формы, но отличаясь только в упаковке или вьючных размеров. С другой стороны, отдельные заявки должны быть представлены продукты, которые содержат тот же самый активный ингредиент(s) но различных солей, другая сила, Лекарственная форма и фирменная или торговая марка.
1.4.1 Классы приложений
Заявки должны быть разделены на три (3)
• Новые приложения
• Обновление приложений (то есть, постановка на учет)
• Изменение приложений ( то есть, зарегистрированного продукта )
1.4.2 Новые приложения
Заявки на регистрацию фармацевтического продукта либо представленный Генеральным директор NAFDAC и скопировать директор регистрацию и регуляторные вопросы Дирекции по предоставлению разрешения на рынке. В дополнение к досье, представленного, заявитель должен предоставить:
я. Мастер сайта файл завод, в котором продукт был изготовлен. (представленный в модуле 3)
б. Для NCEs и новаторов продукции план фармаконадзора должен быть представлен. (Представлен в модуле 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 Заявки на перерегистрацию
Заявки на продление регистрации должно быть, по крайней мере 3 месяцев до истечения срока действия существующей регистрации и должны следовать «Руководство по обновлению торговой лицензии Лицензия на
Фармацевтический продукт»
1.4.4 Заявка на вариации зарегистрированного продукта
Заявки на изменения в зарегистрированном продукт производятся в соответствии с требованиями «NAFDAC
Вариационные принципы»
1.5 ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
Заявки на регистрацию продукции для авторизации на рынке, должны быть сделаны NAFDAC. Для продуктов, предназначенных для разрешения маркетинга в конкретной стране, заявление направляется Главе АРЕМ в этой стране.
1.6 ПРИМЕНЕНИЕ ТАРИФЫ
Заявочные должны быть оплачен за каждые поданный. -Это должно быть в соответствии с утвержденным тарифом NAFDAC.
Другие могут быть поручены различными странами СВПА, как их законодательство требует.
1.8 Timelines
Заполненные заявки для ускоренной регистрации (Локально производятся и только по приоритетным лекарственным средствам), Сообщение Вариация Утверждения и продление регистрации будут обработаны в течение 90 рабочих дней с момента получения заявки. Заполните новые заявки будут обработаны в течение 12 месяцев с момента получения заявки. Заявитель должен будет предоставлять какие-либо дополнительные данные, запрошенные в 6 месяцы.
В случае, если требуется дополнительное время, официальный запрос должен быть представлен.
1.9 Отз`ыв заявки
Если заявитель не представил письменные ответы на запросы в течение 6 месяцев с даты их выдачи, это будет считаться, что заявитель отозвал заявку или если запросы были переизданы во второй раз, и заявитель предоставляет неудовлетворительные ответы, продукт будет дисквалифицирован и заявка будет отклонена. Заявитель должен будет применить заново.
1.10 СРОК РЕГИСТРАЦИИ
Регистрации фармацевтического продукта должны быть действительны в течение пяти лет (5) лет, если иное не приостановлено или отменено NAFDAC, или отозвана заявителем.
1.11 Апелляции
Любое лицо, пострадавшее решением в отношении какого-либо применения для разрешения маркетинга фармацевтического продукта может в течение двух (2) месяцев с даты уведомления о решении, делать представление в письменном виде NAFDAC и представить дополнительные данные в поддержку апелляции.
Документация в поддержке просьбы изготовителя на обжалование регулирующих решений помещаются в модуле 1.1.5 о ЗСТ.
1.1.5 о ЗСТ.
Шаблоны качества
биоэквивалентности шаблона
2. Заявка на Биовейвер ( BAF )
Шаблоны этикетирования
3. НАФДАК Шаблон этикетки
Административные шаблоны
[1] Термин «сложные ФППЫ» включает в себя стерильные продуктах, ДАИ продукты, сухие продукты порошкового ингалятора и система трансдермальной доставки. Другие конкретные продукты под «сложной FPP» включают ритонавир / лопинавир таблетку FDC и ФКИ, содержащую рифампицин или артемизинину.
СЛЕДУЮЩИЙ ШАГ?
Вышеизложенное дает лишь краткий обзор и не в коей мере является юридической консультацией. Читателям рекомендуется получить определенную профессиональную ориентацию.
ТОО О LEX ARTIFEX
ТОО Lex Artifex, бизнес и юридическая фирма в Нигерии, это окно для производителей, экспортеров, и распространители регулируемых пищевых и лекарственных продуктов, ищущих лицензирование в Нигерии и стремящихся получить доступ к нигерийский рынок. Мы одна остановка магазин для соблюдения и должной осмотрительности услуги юридические в Нигерии. Мы предоставляем клиентам юридическое руководство через каждый шаг процесса торговли и за ее пределами.
Чтобы узнать больше о продовольствию Lex ARTIFEX ТОО & лекарственный (F&D) Helpdesk и как мы можем предложить вам представление в Нигерии, пожалуйста, по электронной почте: lexartifexllp@lexartifexllp.com; вызов +234.803.979.5959.