Pokyny na registráciu farmaceutických výrobkov v Nigérii

Pokyny pre registráciu farmaceutických výrobkov v Nigérii

USMERNENIA O KVALITE PRE REGISTRÁCIU FARMACEUTICKÝCH VÝROBKOV V NIGÉRII

Lex Artifex LLP, obchodné a obchodné advokátska kancelária v Nigérii, zaviedla pre výživu & liek (F&D) Helpdesk pomáhať jednotlivcom a spoločnosti zaoberajúce sa výrobou, distribúcia, vývoz a dovoz regulovaných potravín a liečiv pri plnení požiadaviek Národnej agentúry pre správu a kontrolu potravín a liečiv v Nigérii ("NAFDAC"). Táto publikácia poskytuje pokyny pre kvalitu registrácie farmaceutických výrobkov v Nigérii.

 

Náklady na registráciu WITH NAFDAC

Informácie o platných tarifách a náklady na výrobu potravín a registráciu liečiv v Nigérii, kontaktujte nás s popisom alebo obrázkom konkrétneho produktu(s) podaná na zápis, a my Vám zašleme odhady nákladov na vás. E-mail na lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

USMERNENIA

Táto publikácia poskytuje pokyny na prípravu regulačných návrhov na registráciu liekov na humánne použitie v Nigérii v súlade so všeobecne akceptovaným formátom a spoločnými požiadavkami dosiahnutými prostredníctvom procesov Medzinárodnej rady pre harmonizáciu. (ja) regulačných požiadaviek na registráciu liekov na humánne použitie.

Najmä, dokument sa snaží zosúladiť požiadavku agentúry na regulačné predkladanie na registráciu liekov na humánne použitie s harmonizačným úsilím v Hospodárskom spoločenstve západoafrických štátov zakotveným Západoafrickou zdravotníckou organizáciou (Wahoo).

teda, zavedenie tohto dokumentu nakoniec pomôže v nasledujúcom;

• Príprava regulačného predkladania farmaceutických výrobkov poskytovaním usmernení o organizácii a formátovaní dokumentácie o výrobkoch.

• Prijatie spoločného technického dokumentu (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·

• Podpora harmonizácie právnych predpisov v členských štátoch ECOWAS;

• Spolupráca a zdieľanie informácií medzi regulačnými agentúrami pre lieky Poskytovanie pokynov k ďalším technickým a všeobecným požiadavkám

• Vypracovať požiadavky na aktívne farmaceutické zložky (API) a hotové farmaceutické výrobky;

• Uľahčuje ľahké predkladanie a hodnotenie;

• Zlepšený prístup ku kvalitnému základnému lieku;

• Podpora transparentnejšieho regulačného systému

ZOZNAM SKRATIEK

AIDS	Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti
API	Aktívna farmaceutická zložka
APIMF	Hlavný súbor aktívnych farmaceutických zložiek
.ATC	Anatomická terapeutická a chemická klasifikácia
KAPSA	Osvedčenie o vhodnosti vydané Európskym riaditeľstvom pre kvalitu Lieky a zdravotná starostlivosť (EDQM)
CPP	Certificate of farmaceutický výrobok
CTD	Spoločný technický dokument
DMF	Hlavná zložka lieku
ECOWAS	Hospodárske spoločenstvo pre štáty západnej Afriky
FPP	Hotové farmaceutické výrobky
GMP	Správna výrobná prax
HIV	Ľudský vírus nedostatočnej imunity
ja	Medzinárodná rada pre harmonizáciu technických požiadaviek na Registrácia liekov na humánne použitie
INN	Medzinárodný nechránený názov
MA	Autorizácia trhu
NCE	Nové chemické subjekty
NMRA	Národný regulačný úrad pre lieky
OTC	Lieky na pult
PIL	Leták s informáciami o pacientovi
POM	Lieky iba na lekársky predpis
SPC	Zhrnutie charakteristických vlastností lieku
Wahoo	Západoafrická zdravotnícka organizácia
WHO	Svetová zdravotnícka organizácia

 

VŠEOBECNÉ ZÁSADY PREDKLADANIA ŽIADOSTI O REGISTRÁCIU FARMACEUTICKÝCH VÝROBKOV V NIGÉRII

Jazyk

• Žiadosti o výrobky, ktoré žiadajú o povolenie na uvedenie na trh, sa podávajú v angličtine.

• V prípadoch, keď je potrebné preložiť dokument z jeho pôvodného jazyka do angličtiny, za správnosť prekladov zodpovedá žiadateľ a za preklady overuje certifikovaný odborník v krajine pôvodu.

Prezentácia údajov

• Dokumentácie by sa mali predkladať v elektronickej podobe a mali by zodpovedať formátu CTD. Mali by sa vytvoriť samostatné priečinky pre rôzne moduly a podpriečinky pre rôzne oddiely CTD v rámci každého modulu. Dokumenty by sa mali predkladať vo formáte PDF s možnosťou vyhľadávania, s výnimkou QIS, ktoré by mali byť v MS Word.

Odkazy a texty

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Najnovšie vydanie akéhokoľvek referenčného zdroja, musí byť uvedený rok vydania.

· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Medzinárodný výbor vydavateľov lekárskych časopisov (ICMJE).

· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. V prípade potreby, najmä pre analytické metódy, špecifikácie a postupy, kópie príslušných častí referenčného zdroja(s) musí obsahovať.

· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.

Na uľahčenie prípravy PD, tieto usmernenia sú usporiadané v súlade so štruktúrou Spoločného technického dokumentu ICH - kvalita (M4Q) vodítko.

Text M4Q (CTD-Q) usmernenie bolo v týchto usmerneniach doslovne preformulované v tučný text, s malými úpravami tak, aby vyhovovali terminológii NAFDAC a obsahovali určitý text, ktorý by bol vhodný pre farmaceutické výrobky, najmä:

a) Výraz „liečivá látka“ sa nahrádza výrazom „účinná farmaceutická zložka“ alebo „API“.

b) „Liečivý výrobok“ sa nahrádza výrazom „hotový farmaceutický výrobok“ alebo „FPP“.

C) „Aplikácia“ sa nahrádza výrazom „dokumentácia k produktu“ alebo „PD“..

d) „Kombinovaný produkt“ sa nahrádza výrazom „kombinácia pevnej dávky“ alebo „FDC“..

Ďalšie pokyny NAFDAC, ktoré sú odvodené z usmernení WHO o predkladaní dokumentácie pre viac zdrojov (rodový) hotový výrobok, nasleduj tučne text reprodukovaný z M4Q (CTD-Q) vodítko (2), je vytlačený normálnym textom, aby bol ľahko odlíšiteľný od textu ICH, a je zahrnutý, aby poskytol ďalšie objasnenie očakávaní NAFDAC, pokiaľ ide o obsah PD. Účelom tohto prístupu je uľahčiť identifikáciu a pôvod textu v týchto usmerneniach (tj.. od ICH alebo od WHO).

Obsah týchto usmernení by sa mal čítať v spojení s relevantnými informáciami opísanými v iných existujúcich referenčných dokumentoch a usmerneniach WHO alebo ICH. Kvalita existujúcich rozhraní API a zodpovedajúcich produktov s viacerými zdrojmi by nemala byť nižšia ako kvalita nových rozhraní API a inovátora (komparátor) FPP. teda, zásady usmernení ICH, na ktoré sa odkazuje v tomto dokumente av iných usmerneniach WHO, sa môžu rovnako vzťahovať na existujúce API a produkty s viacerými zdrojmi.

Na splnenie požiadaviek na niektoré informácie alebo parametre uvedené v týchto usmerneniach môže byť vhodná vedecká literatúra (napr. kvalifikácia určených identifikovaných nečistôt). okrem toho, požiadavky uvedené v určitých oddieloch sa nemusia vzťahovať na navrhované API alebo FPP. V týchto situáciách, mal by sa poskytnúť súhrn alebo úplný odkaz na vedeckú literatúru, alebo neuplatniteľnosť požadovaných informácií by sa mala jasne uviesť spolu so sprievodnou vysvetľujúcou poznámkou.

Usmernenie k formátu

Odporúčania uvedené vo všeobecnom usmernení WHO pre ukladanie údajov Usmernenia pre predkladanie dokumentácie pre viaczdrojové zdroje (rodový) hotový výrobok: všeobecný formát: pri formáte a prezentácii PD by sa malo postupovať pri príprave dokumentácií o výrobkoch vo formáte spoločného technického dokumentu.

Môže sa vyskytnúť niekoľko prípadov, keď sa opakovanie častí môže považovať za vhodné. Vždy, keď sa časť opakuje, malo by sa objasniť, na čo sa oddiel odkazuje vytvorením rozlišujúceho názvu v zátvorkách nasledujúcich po M4Q (CTD-Q) smerová hlavička, napr. 3.2.S Lieková látka (alebo API) (názov, Výrobca A).

Nasledujú odporúčania na prezentáciu informácií v module kvality pre rôzne scenáre, s ktorými sa môžete stretnúť:

• Otvorená časť (informácie, ktoré nie sú predmetom priemyselného vlastníctva) Každý APIMF by mal byť vždy zahrnutý v celom rozsahu do PD, ako príloha k bodu 3.2.S.

• Pre FPP obsahujúci viac ako jedno API, jedna úplná časť „3.2.S“ by mala byť poskytnutá pre jedno API, nasledovaná ďalšou úplnou časťou „3.2.S“ pre každé z ďalších API.

• Pre API od viacerých výrobcov, jedna časť „3.2.S“ by sa mala poskytnúť pre API od jedného výrobcu, nasledovaná ďalšou úplnou časťou „3.2.S“ pre API od všetkých ostatných výrobcov API.

• Pre FPP s viacerými silami (napr. 10, 50, 100 mg) v jednej kompletnej časti „3.2.P“ by sa mali poskytnúť informácie o rôznych silách uvedených v pododdieloch. Pre každú silu FPP by sa mala poskytnúť jedna úplná kópia PD.

• Pre FPP s viacerými systémami uzatvárania kontajnerov (napr. fľaše a blistre s jednotkovou dávkou) mala by sa poskytnúť jedna úplná časť „3.2.P“ s informáciami pre rôzne prezentácie uvedené v pododdieloch.

• Pre viac FPP (napr. tablety a parenterálny produkt) pre každú FPP sa vyžaduje samostatná dokumentácia.

• Pre FPP dodávaný s riediacim roztokom(s) pre FPP by sa mala poskytnúť jedna úplná časť „3.2.P“, za ktorým nasledujú informácie o riedidle(s) v samostatnej časti „3.2.P“, podľa potreby.

• Pre FPP, ktorý sa podáva spolu s pľuzgiermi, by sa mala pre každý výrobok uviesť jedna úplná časť „3.2.P“.

ŠTRUKTÚRA FORMÁTU CTD

Informácie v rámci CTD sú organizované do série štruktúrovaných dokumentov, ktoré sú následne organizované do modulov. Usmernenie M4 Organizácia Spoločného technického dokumentu a všeobecné otázky a odpovede ICH poskytujú definíciu dokumentu a usmernenie k obsahu. (ToC) formátovanie, krížové odkazy v rámci CTD a stránkovanie dokumentov, segregácia a číslovanie sekcií.

TABUĽKA 1: HLAVNÉ POLOŽKY SEKCIE V SPOLOČNOM TECHNICKOM DOKUMENTE (CTD) FORMÁT

číslo	Nadpis a nadpisy hlavnej časti
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A	modul 1: Administratívne informácie a informácie o produkte Sprievodný list Obsah (moduly 1 na 5) Informácie o aplikácii Informácie o produkte Regionálne zhrnutia Elektronické kontrolné dokumenty Ukážka produktu(s) (ak je k dispozícii v čase predloženia) príloha
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	modul 2: Spoločný technický dokument (CTD) Zhrnutia Obsah CTD (moduly 2 na 5) Úvod do CTD Celkové zhrnutie kvality Neklinický prehľad Klinický prehľad Neklinické písomné a tabuľkové súhrny Klinické zhrnutie
3.1 3.2 3.3	modul 3: Kvalita Obsah modulu 3 Telo údajov Literatúra
4.1 4.2 4.3	modul 4: Správy o predklinických štúdiách Nevyžaduje sa pre Obsah modulu 4 generické výrobky Správy zo štúdií Literatúra
5.1 5.2 5.3 5.4	modul 5: Správy o klinických štúdiách Bioekvivalencia príp Obsah modulu 5 Vyžaduje sa biologický príkaz pre príslušné generiká Tabuľkový zoznam všetkých klinických štúdií Správy o klinických štúdiách Literatúra

MODUL 1 (ADMINISTRATÍVNE A INFORMÁCIE O VÝROBKU)

1.0 Sprievodný list:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. Sprievodný list by mal jasne uvádzať, čo sa predkladá, vrátane odkazu na list so žiadosťou (-Li do úvahy) a stručný popis balenia.

· The cover letter should not contain any scientific information.

· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, a mali by sa uviesť nasledujúce informácie:

• Typ aplikácie, uveďte, či je nový, obnova alebo zmena;

• Číslo aplikácie NMRA (vydané NMRA);

• Dátum regulačného schválenia, ak je k dispozícii.

• Názov značky, DCI, dávkovanie, predstavenie, lieková forma;

• Názov výrobcu

• Meno žiadateľa

• Počet predložených vzoriek

Vzor sprievodného listu je uvedený v prílohe B.: FORMULÁRE

1.1 Obsah aplikácie vrátane modulu 1 (modul 1-5)

Obsah (ToC) pre celú regulačnú dokumentáciu by sa malo uviesť v tejto časti. Mal by obsahovať zoznam všetkých dokumentov zahrnutých v moduloch 1-5. Súčasťou každého modulu je ToC špecifické pre modul.

1.2 Informácie o aplikácii

1.2.1 Prihláška

1.2.2 Registračný formulár

1.2.3 Výpis z obchodného registra

1.2.4 plná moc

1.2.5 Notárske vyhlásenie žiadateľa. (Žiadateľ by mal vyhlásiť, že predložené informácie sú pravdivé a správne. Informácie o mene, postavenie a podpis žiadateľa, podrobnosti o produkte by sa mali uviesť v notárskom vyhlásení a mali by byť opatrené dátumom, podpísaná a opečiatkovaná notárskou verejnosťou)

1.2.6 Plnomocenstvo / Zmluva o zhotovení zmluvy

1.2.7 Certificate of farmaceutický výrobok

1.2.8 Osvedčenie o správnej výrobnej praxi

1.2.9 Výrobné povolenie

1.2.10 Dôkaz o registrácii ochrannej známky

1.2.11 Ročná licencia superintendentného farmaceuta na prax

1.2.12 Osvedčenie o registrácii a uchovávaní priestorov

1.2.13 Dôkaz o predchádzajúcom povolení na uvedenie na trh (Ak je to možné)

1.2.14 Pozvánka na inšpekciu SVP

1.2.15 Kópia osvedčenia o vhodnosti Európskeho liekopisu (prípadne)

1.2.16 Povolenie na prístup pre APIMF(s) (prípadne)

1.2.17 Žiadosť o biologický príjem v súvislosti s vykonávaním štúdie biologickej dostupnosti založenej na BCS

1.2.18 Žiadosť o biologický dohľad v súvislosti s vykonávaním štúdie biologickej dostupnosti dodatočnej sily

1.3. Informácie o produkte

1.3.1. Zhrnutie charakteristických vlastností lieku (SPC)

Kópia súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC) sa má umiestniť do tejto časti. Ak sa počas hodnotenia požadujú revízie, vyžaduje sa anotovaná verzia revidovaného SmPC. Anotácie by mali identifikovať všetky vykonané zmeny, buď vo vzťahu k naposledy schválenému súhrnu charakteristických vlastností lieku alebo na základe žiadosti regulačného orgánu.

1.3.2. označovanie (vonkajšie & vnútorné štítky)

· All container labels, vrátane vnútorného a vonkajšieho štítku, v tejto časti.

· This should include the labels for all strengths, dávkové formy a rekonštitučné riedidlá.

· When additional revisions are requested during the course of the review, môže sa požadovať anotovaná verzia revidovaného označenia, a mali by byť umiestnené v tejto časti.

1.3.3. Príbalový leták (tiež známy ako informácie o pacientovi PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) sa má umiestniť do tejto časti.

1.4. Regionálne zhrnutia

1.4.1. Formulár skúšobnej informácie o bioekvivalencii (BTIF)

1.4.2. Zhrnutie informácií o kvalite (QIS)

1.5. Elektronické kontrolné dokumenty

• Elektronické verzie aplikácií sú podporované buď v prehľadateľnom formáte Portable Document Format (PDF). Tento elektronický dokument by sa mal uložiť na CD-ROM. Všetky elektronické médiá predložené na podporu regulačného dokumentu o drogách by sa mali umiestniť do tejto časti

1.6. vzorky

· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Nezabúdajte, že modelové balenie sa môže použiť, keď nie je k dispozícii konečný produkt.

modul 2: Spoločný technický dokument (CTD) Zhrnutia

modul 2 zahŕňa nasledujúce 7 oddiely. Pre viac zdrojov (rodový) farmaceutické výrobky, moduly 2.4-2.7 zvyčajne nie sú potrebné.

2.1 Obsah CTD (moduly 2-5)

2.2 Úvod do CTD

2.3 Celkové zhrnutie kvality

2.4 Neklinický prehľad

2.5 Klinický prehľad

2.6 Neklinické písomné a tabuľkové súhrny

2.7 Klinické zhrnutie

 

2.1 CTD Obsah (modul 2-5)

Obsah pre modul 2 na 5 by mali byť poskytnuté.

2.2 Úvod do CTD

Úvod by mal obsahovať vlastný názov, nechránený názov alebo všeobecný názov liekovej látky, meno spoločnosti, lieková forma(s), pevnosť(s), cesta podania, a navrhované označenie(s). Mal by stručne opísať obsah modulov 2 na 5 s príslušnými krížovými odkazmi na ne.

2.3 Celkové zhrnutie kvality

Celkové zhrnutie kvality (QOS) je súhrn, ktorý nasleduje po rozsahu a osnove

Telo údajov v module 3. QOS obsahuje časť API (2.3.S), oddiel FPP (2.3.P), prílohy (2.3.A) a regionálne informácie (2.3.R). QOS by nemal obsahovať informácie, údaje alebo zdôvodnenie, ktoré ešte neboli zahrnuté do modulu 3 alebo v iných častiach CTD.

Vzor QOS-PD by sa mal vyplniť podľa pokynov v tejto časti.

Pozri ICH M4Q (R1).

2.3. S priateľ Látka

Pre liek obsahujúci viac ako jednu liečivú látku, informácie uvedené v moduloch 2.3.S.1 až 2.3.S.7 by sa mali predkladať pre každú liekovú látku, jasne označujúce názov látky a výrobcu v názve každého modulu.

2.3. S.1 Všeobecné informácie (názov, výrobca)

Zahrňte informácie z modulu 3.2.S.1

2.3. S.2 Výroba (názov, fyzická adresa, tj., site)

Zahrnúť informácie z modulu 3.2.S.2

Informácie o výrobcovi,

• Zadajte meno, adresa a zodpovednosť každého výrobcu, vrátane dodávateľov, a každé navrhované výrobné miesto alebo zariadenie zapojené do výroby a testovania.

• Stručný opis výrobného procesu (počítajúc do toho, napríklad, odkaz na východiskové materiály, kritické kroky, a prepracovanie) a kontroly, ktorých účelom je rutinná a dôsledná výroba materiálu(s) primeranej kvality; to by sa mohlo prezentovať ako vývojový diagram.

• Vývojový diagram, ako je uvedené v bode 3.2.S.2.2;

• Opis východiskového a východiskového materiálu a surovín biologického pôvodu použitých pri výrobe API, ako je opísané v bode 3.2.S.2.3;

• Zvýraznite medziprodukty kritického procesu, ako je opísané v bode 3.2.S.2.4;

• Opis validácie a / alebo hodnotenia procesu, ako je opísané v bode 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Charakterizácia (názov, výrobca)

Zhrnutie interpretácie dôkazov o štruktúre a izomérii, ako je opísané v

3.2.S.3.1, by mali byť zahrnuté.

Zhrnutie údajov uvedených v bode 3.2.S.3.2, s grafickým znázornením, v prípade potreby by sa mali zahrnúť.

2.3. S.4 Kontrola liekovej látky (názov, výrobca)

Stručné zhrnutie odôvodnenia špecifikácie(s), analytické postupy, a validácia by mala byť zahrnutá.

Mala by sa uviesť špecifikácia z bodu 3.2.S.4.1.

Súhrnné analýzy dávkových analýz z 3.2.S.4.4, prípadne s grafickým znázornením, by mali byť poskytnuté.

2.3. S.5 Referenčné normy alebo materiály (názov, výrobca)

Informácie z bodu 3.2.S.5 (tabuľková prezentácia, ak je to vhodné) by mali byť zahrnuté.

2.3. S.6 Systém uzatvárania kontajnerov (názov, výrobca)

Stručný opis a diskusia o týchto informáciách, z bodu 3.2.S.6.

2.3. S.7 Stabilita (názov, výrobca)

Táto časť by mala obsahovať zhrnutie vykonaných štúdií (podmienky, dávky, analytické postupy) a krátka diskusia o výsledkoch a záveroch, navrhované podmienky skladovania, dátum opakovanej skúšky alebo doba použiteľnosti, ak je to relevantné, ako je opísané v 3.2. S.7.1.

Protokol o stabilite po schválení, ako je opísané v bode 3.2.S.7.2, by mali byť zahrnuté.

Zhrnutie stability uvedené v tabuľke z 3.2.S.7.3, prípadne s grafickým znázornením, by mali byť poskytnuté.

2.3. P Hotový farmaceutický výrobok

2.3. P.1 Opis a zloženie liečiva (názov, lieková forma) Mali by sa uviesť informácie z bodu 3.2.P.1.

Malo by sa zabezpečiť zloženie z bodu 3.2.P.1.

2.3. P.2 Farmaceutický vývoj (názov, lieková forma)

Mala by sa predložiť diskusia o informáciách a údajoch z bodu 3.2.P.2.

Malo by sa poskytnúť tabuľkové zhrnutie zloženia prípravkov použitých v klinických pokusoch a prezentácia profilov rozpúšťania, ak je to relevantné.

2.3. P.3 Výroba (názov, lieková forma) Mali by obsahovať informácie z bodu 3.2.P.3:

• Informácie o výrobcovi.

• Stručný opis výrobného procesu a kontrol, ktoré majú viesť k rutinnej a dôslednej výrobe výrobku primeranej kvality.

• Vývojový diagram, ako je uvedené v 3.2. P.3.3.

• Stručný opis validácie a / alebo vyhodnotenia procesu, ako je opísané v 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Kontrola pomocných látok (názov, lieková forma)

Stručné zhrnutie kvality pomocných látok, ako je opísané v bode 3.2.P.4, by mali byť zahrnuté.

2.3. P.5 Kontrola liekových produktov (názov, lieková forma)

Stručné zhrnutie odôvodnenia špecifikácie(s), súhrn analytických postupov a validácie, a mala by sa poskytnúť charakteristika nečistôt.

špecifikácia(s) Mali by sa uviesť informácie uvedené v bode 3.2.P.5.1.

Súhrnný prehľad analýz šarží poskytnutých v bode 3.2.P.5.4, s prípadným grafickým znázornením.

2.3. P.6 Referenčné normy alebo materiály (názov, lieková forma)

Informácie z bodu 3.2.P.6 (tabuľková prezentácia, ak je to vhodné) by mali byť zahrnuté.

2.3. P.7 Systém uzatvárania kontajnerov (názov, lieková forma)

Mal by sa uviesť stručný opis a diskusia o informáciách v bode 3.2.P.7.

2.3. P.8 Stabilita (názov, lieková forma)

Zhrnutie vykonaných štúdií (podmienky, dávky, analytické postupy) a mala by sa zahrnúť krátka diskusia o výsledkoch a záveroch štúdií stability a analýza údajov. Závery týkajúce sa podmienok skladovania a skladovateľnosti a, -Li do úvahy, mali by sa uviesť skladovacie podmienky a trvanlivosť pri používaní.

Zhrnutie výsledkov stability uvedené v tabuľke z 3.2.P.8.3, prípadne s grafickým znázornením, by mali byť zahrnuté.

Protokol o stabilite po schválení, ako je opísané v bode 3.2.P.8.2, by mali byť poskytnuté.

2.3. prílohy

2.3. Regionálne informácie

2.4. Neklinický prehľad

Predklinický prehľad by mal poskytovať komplexnú celkovú analýzu informácií v module 4. Všeobecne, neklinický prehľad by nemal prekročiť približne 30 stránky.

Neklinický prehľad by mal byť uvedený v nasledujúcom poradí:

• Prehľad stratégie predklinických testov

• Farmakológia

• Farmakokinetika

• Toxikológia

• Integrovaný prehľad a závery

• Zoznam odkazov na literatúru

Integrovaný prehľad a závery by mali jasne definovať vlastnosti humánneho liečiva, ako to dokazujú predklinické štúdie, a dospieť k logike, dobre zdôvodnené závery, ktoré podporujú bezpečnosť výrobku pri plánovanom klinickom použití. Zohľadnenie farmakológie, farmakokinetika, a výsledky toxikológie, mali by sa prediskutovať dôsledky neklinických nálezov na bezpečné používanie farmaceutického prostriedku u ľudí (tj., podľa uplatniteľného označenia).

I M4S (R2) modul 2.4 poskytuje návod na obsah neklinického prehľadu. Predklinické informácie v module 2.4 a modul 4 sa zvyčajne nevyžaduje pre viac zdrojov (rodový) lieky. V niektorých prípadoch, ako sú napríklad zmeny v profile bezpečnosti nečistôt, mali by sa vykonať štúdie posúdenia bezpečnosti.

2.5 Klinický prehľad

Klinický prehľad má poskytnúť kritickú analýzu klinických údajov v Spoločnom technickom dokumente. Klinický prehľad sa bude nevyhnutne odvolávať na aplikačné údaje uvedené v komplexnom klinickom súhrne, správy o jednotlivých klinických štúdiách (I E3), a ďalšie relevantné správy; mala by však v prvom rade prezentovať závery a dôsledky týchto údajov, a nemali by ich zhrnúť.

konkrétne, klinické zhrnutie by malo poskytnúť podrobné faktické zhrnutie klinických informácií v CTD, a klinický prehľad by mal poskytnúť stručnú diskusiu a interpretáciu týchto zistení spolu s ďalšími relevantnými informáciami (napr., príslušné údaje o zvieratách alebo problémy s kvalitou výrobkov, ktoré môžu mať klinické dôsledky).

Klinický prehľad by mal byť uvedený v nasledujúcom poradí:

Obsah

2.5.1 Odôvodnenie vývoja produktu

2.5.2 Prehľad biofarmaceutík

2.5.3 Prehľad klinickej farmakológie

2.5.4 Prehľad účinnosti

2.5.5 Prehľad bezpečnosti

2.5.6 Závery a riziká

2.5.7 Literatúra

Ja M4E (R1) modul 2.5 poskytuje návod na obsah klinického prehľadu.

Module 3: Kvalita

Modul Kvalita sleduje štruktúru a ilustračné vysvetlenia, ktoré sú uvedené v ICH M4Q (R1). Text sa duplikuje z dokumentu iba v prípadoch, keď sa vyžaduje dôraz.

3.1 Obsah (modul 3)

Obsah by mal uvádzať umiestnenie každej správy o štúdii v module 3

3.2. S Telo údajov – Drogová látka

Nasledujúce informácie môžu byť poskytnuté ako informácie pre príslušné API:

• voľba 1 – Potvrdenie dokumentu o predkvalifikácii API

• voľba 2- Osvedčenie o vhodnosti európskych liekopisov (KAPSA)

• voľba 3 – Hlavný súbor aktívnych farmaceutických zložiek (APIMF) postup

• voľba 4 - Všetky podrobnosti v dokumentácii k produktu

Pre liek obsahujúci viac ako jednu liečivú látku, informácie by sa mali predkladať pre každú liekovú látku.

Ak sa odkazuje na CEP, žiadateľ musí poskytnúť povolenie na prístup od držiteľa CEP. Povolenie na prístup by sa malo uviesť v module 1.2.16. Dôkaz o predkvalifikácii WHO by sa mal podľa potreby uviesť aj v tomto oddiele.

Žiadateľ by mal jasne uviesť na začiatku oddielu API (v PD a QOS-PD) ako sa predkladajú informácie o API pre každého výrobcu API. Informácie o API predložené žiadateľom alebo výrobcom FPP by mali podľa použitých možností obsahovať tieto informácie.

voľba 1: Potvrdenie dokumentu o predkvalifikácii API.

Úplná kópia dokumentu o potvrdení predbežnej kvalifikácie API by sa mala uviesť v module 1, spolu s riadne vyplneným políčkom na povolenie v mene výrobcu alebo žiadateľa o FPP.

Žiadateľ by mal v dokumentácii poskytnúť tieto informácie, s údajmi zhrnutými v QOS-PD.

– 3.2. S.1.3 Všeobecné vlastnosti - diskusie o akýchkoľvek ďalších použiteľných fyzikálno-chemických a iných relevantných vlastnostiach API, ktoré sa neriadia špecifikáciami výrobcu API., napr. rozpustnosti a polymorfy podľa pokynov v tejto časti.

– 3.2. S.2 - ak je sterilita FPP založená na sterilnej výrobe API, mali by sa poskytnúť údaje o sterilizačnom procese spolu s úplnými validačnými údajmi..

– 3.2. S.3.1 Objasnenie štruktúry a ďalších charakteristík - štúdie na identifikáciu polymorfov a distribúcie veľkosti častíc, prípadne, podľa pokynov v tejto časti.

– 3.2.S.4.1 Špecifikácia - špecifikácie výrobcu FPP vrátane všetkých testov a limitov špecifikácií výrobcu API a akýchkoľvek ďalších testov a kritérií akceptácie, ktoré nie sú kontrolované špecifikáciami výrobcu API, ako sú polymorfy a / alebo distribúcia veľkosti častíc.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analytické postupy a validácia - všetky metódy používané výrobcom FPP okrem metód uvedených v špecifikáciách výrobcu API..

– 3.2. S.4.4 Šaržová analýza - výsledky z dvoch šarží aspoň v pilotnej stupnici, preukázanie zhody so špecifikáciami API výrobcu FPP.

– 3.2. S.5 Referenčné normy alebo materiály - informácie o referenčných normách výrobcu FPP.

– 3.2.S.7 Stabilita - údaje na podporu periódy opakovaného testovania, ak je navrhovaná doba opakovania testovania dlhšia alebo ak sú navrhované podmienky skladovania pri vyššej teplote alebo vlhkosti ako teplota predkvalifikovaného API.

■ Možnosť 2: Osvedčenie o vhodnosti Európskeho liekopisu (KAPSA)

Úplná kópia CEP (vrátane akýchkoľvek príloh) by sa mal uviesť v module 1. Vyhlásenie o prístupe pre CEP by mal držiteľ CEP v mene výrobcu FPP alebo žiadateľa riadne vyplniť pre Program kvalifikácie liekov WHO, ktorý sa odvoláva na CEP..

Navyše, mal by sa zahrnúť písomný záväzok, že žiadateľ bude informovať NAFDAC v prípade zrušenia CEP. Žiadateľ by mal tiež uznať, že stiahnutie CEP si bude vyžadovať ďalšie posúdenie požiadaviek na údaje API na podporu PD. Kópia dokumentu CEP v module by mala sprevádzať písomný záväzok 1.

Spolu s CEP, žiadateľ by mal v dokumentácii poskytnúť tieto informácie, s údajmi zhrnutými v QOS-PD.

• 3.2. S.1.3 Všeobecné vlastnosti - diskusie o akýchkoľvek ďalších uplatniteľných fyzikálno-chemických a iných relevantných vlastnostiach API, ktoré nekontrolujú CEP a Ph.Eur. monografia, napr. rozpustnosti a polymorfy podľa pokynov v tejto časti.

• 3.2. S.3.1 Objasnenie štruktúry a ďalších charakteristík - štúdie na identifikáciu polymorfov (okrem prípadov, keď CEP špecifikuje polymorfnú formu) a distribúcia veľkosti častíc, prípadne, podľa pokynov v tejto časti.

• 3.2. S.4.1 Špecifikácia - špecifikácie výrobcu FPP vrátane všetkých skúšok a limitov CEP a Ph.Eur. Monografia a akékoľvek ďalšie skúšky a akceptačné kritériá, ktoré nie sú kontrolované v CEP a Ph.Eur. monografia, ako sú polymorfy a / alebo distribúcia veľkosti častíc.

• 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Analytické postupy a validácia - pre všetky metódy používané výrobcom FPP okrem metód v CEP a Ph.Eur. monografia.

• 3.2. S.4.4 Šaržová analýza - výsledky z dvoch šarží aspoň v pilotnej stupnici, preukázanie zhody so špecifikáciami API výrobcu FPP.

• 3.2. S.5 Referenčné normy alebo materiály - informácie o referenčných normách výrobcu FPP.

• 3.2.S.6 Systém uzatvárania kontajnerov - špecifikácie vrátane opisov a identifikácie komponentov primárneho balenia s výnimkou prípadov, keď CEP špecifikuje systém uzatvárania kontajnerov a žiadateľ vyhlási zámer používať rovnaký systém uzatvárania kontajnerov..

• 3.2.S.7 Stabilita - s výnimkou prípadov, keď CEP špecifikuje dobu opakovaného pokusu, ktorá je rovnaká alebo dlhšia ako doba navrhnutá žiadateľom., a skladovacie podmienky sú rovnaké alebo pri vyššej teplote a vlhkosti ako tie, ktoré navrhuje žiadateľ.

V prípade sterilných API, údaje o procese sterilizácie API vrátane validačných údajov by sa mali zahrnúť do PD.

voľba 3: Hlavný súbor aktívnych farmaceutických zložiek (APIMF) postup

Všetky podrobnosti o chémii, výrobný proces, kontroly kvality počas výroby a validácie procesu pre API môže výrobca API predložiť ako APIMF

V takých prípadoch, otvorená časť (informácie, ktoré nie sú predmetom priemyselného vlastníctva) musí byť v celom rozsahu zahrnuté do PD ako príloha k bodu 3.2.S. Navyše, žiadateľ alebo výrobca FPP by mal vyplniť nasledujúce oddiely PD a QOS-PD v plnom rozsahu podľa poskytnutých pokynov, pokiaľ v príslušných oddieloch nie je uvedené inak.:

Všeobecné informácie S.1.1 – S.1.3

Výroba S.2

Výrobca(s) S.2.1

Opis výrobného procesu a procesných kontrol S.2.2

Kontroly kritických krokov a medziproduktov S.2.4 Objasnenie štruktúry a iných charakteristík S.3.1

Nečistoty S.3.2

Kontrola rozhrania API S.4.1 – S.4.5

Referenčné normy alebo materiály S.5

Systém uzatvárania kontajnerov S.6

Stabilita S.7.1 – S.7.3

Za zabezpečenie úplnosti APIMF je zodpovedný žiadateľ (tj.. otvorená časť žiadateľa aj obmedzená časť výrobcu API) je dodávaný NAFDAC priamo výrobcom API a že žiadateľ má prístup k relevantným informáciám v APIMF týkajúcich sa súčasnej výroby API.

Kópia povolenia na prístup by sa mala poskytnúť v PD module 1. Držitelia APIMF môžu použiť pokyny poskytnuté pre možnosť „Úplné podrobnosti v PD“ na prípravu príslušných častí otvorených a obmedzených častí svojich APIMF..

Mal by sa uviesť odkaz na usmernenia APIMF v sérii technických správ WHO, žiadny. 948, príloha 4 (4).

voľba 4: Všetky podrobnosti v PD

Informácie o oddieloch 3.2.S Aktívnych farmaceutických zložiek, vrátane všetkých podrobností o chémii, výrobný proces, kontroly kvality počas výroby a validácie procesu pre API, by sa mali predložiť v PD tak, ako je uvedené v nasledujúcich oddieloch týchto usmernení. QOS-PD by sa mal vyplniť podľa oddielu 3.1 týchto usmernení.

3.2. S.1 Všeobecné informácie (názov, výrobca)

3.2. S.1.1 Nomenklatúra (názov, výrobca)

Mali by sa uviesť informácie o nomenklatúre liekovej látky. Napríklad:

• Odporúčaný medzinárodný nechránený názov (INN);

• Názov súhrnu, ak je to relevantné;

• Chemický názov(s);

• Kód spoločnosti alebo laboratória;

• Iné nechránené meno(s), napr., národný názov, Spojené štáty prijali meno (USANA), Japonské akceptované meno (JAN); Britské schválené meno (BAN), a Chemical Abstracts Service (CASE) registračné číslo.

Uvedené chemické názvy by mali byť v súlade s názvami uvedenými vo vedeckej literatúre a názvami uvedenými v informáciách na označení výrobku (napr. v súhrne charakteristických vlastností výrobku (SPC) a písomnú informáciu pre používateľov, známy tiež ako informačný leták pre pacienta (PIL)).

Ak existuje niekoľko mien, je potrebné uviesť preferovaný názov.

3.2. S.1.2 Štruktúra (názov, výrobca)

Štrukturálny vzorec, vrátane relatívnej a absolútnej stereochémie, molekulový vzorec, a mala by sa poskytnúť relatívna molekulová hmotnosť.

Tieto informácie by mali byť v súlade s informáciami uvedenými v oddiele 3 3.2. S.1.1. pre API, ktoré existujú ako soli, by sa mala uviesť aj molekulová hmotnosť voľnej bázy alebo kyseliny.

3.2. S.1.3 Všeobecné vlastnosti (názov, výrobca)

Štruktúra, molekulový vzorec, molekulová hmotnosť a štruktúrny vzorec sú uvedené. Chirálne centrá sú identifikované.

Tieto informácie sa môžu použiť pri vývoji špecifikácií, pri formulovaní FPP a pri testovaní na účely uvoľňovania a stability.

Mali by sa prediskutovať fyzikálne a chemické vlastnosti API, vrátane fyzického popisu, rozpustnosti v bežných rozpúšťadlách (napr. voda, alkoholy, dichlórmetán a acetón), kvantitatívny profil rozpustnosti vo vode (napr. pH 1,2 - 6,8, objem dávky / rozpustnosti), polymorfizmus, Hodnoty pH a pKa, ultrafialový (UV) absorpčné maximá a molárna absorptivita, bod topenia, index lomu (na tekutinu), hygroskopicita a rozdeľovací koeficient (pozri tabuľku v QOS-PD). Tento zoznam nie je vyčerpávajúci, ale slúži na označenie typu informácií, ktoré by mohli byť zahrnuté.

Niektoré najdôležitejšie vlastnosti, ktoré sa majú brať do úvahy pre API, sú podrobnejšie opísané nižšie.

Fyzický popis

Fyzický popis by mal obsahovať vzhľad, farba a fyzický stav. Pevné formy by sa mali identifikovať ako kryštalické alebo amorfné (pozri 3.2.S.3.1 pre ďalšie informácie o pevných formách API).

Rozpustnosti a kvantitatívny profil rozpustnosti vo vode

Pre všetky možnosti poskytovania údajov API by sa malo poskytnúť toto.

Mali by sa poskytnúť rozpustnosti v rade bežných rozpúšťadiel (napr. vo vode, alkoholy, dichlórmetán a acetón).

Rozpustnosti v rozmedzí fyziologického pH (pH 1,2 - 6,8) vo viacerých tlmivých médiách by sa mali uvádzať v mg / ml. Ak tieto informácie nie sú ľahko dostupné (napr. z literárnych odkazov), mala by sa generovať interne.

Pre pevné perorálne liekové formy, objem dávky / rozpustnosti by mal byť stanovený podľa vzorca:

Najvyššia dávka (mg)

Dávka / objem rozpustnosti =

Minimálna koncentrácia lieku (mg / ml) *

* čo zodpovedá najnižšej rozpustnosti stanovenej v rozmedzí fyziologického pH (pH 1,2 - 6,8) a teplota (37 ± 0.5 ° C).

Podľa systému klasifikácie biofarmaceutík (BCS), vysoko rozpustný (alebo vysoko rozpustné vo vode) API sú tie s objemom dávky / rozpustnosti ≤ 250 ml.

Napríklad, zlúčenina A má najnižšiu rozpustnosť pri 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml pri pH 6.8 a je k dispozícii v 100 mg, 200 mg a 400 mg sily. Toto API by sa nepovažovalo za vysoko rozpustné API BCS, pretože jeho objem dávky / rozpustnosti je väčší ako 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

Polymorfizmus

Ako sa odporúča v dokumente ICH CTD-Q Otázky a odpovede / problémy s umiestnením (5) nasledujúci zoznam vysvetľuje, kde by sa konkrétne údaje mali nachádzať v PD:

■ Polymorfná forma(s) prítomný v navrhovanom API by mal byť uvedený v časti 3.2. S.1.3.

■ Opis výrobného procesu a kontrol procesov (3.2.S.2.2) by mal naznačovať, ktorá polymorfná forma sa vyrába, ak je to relevantné.

■ Odkazy na literatúru alebo štúdie vykonané na identifikáciu potenciálnych polymorfných foriem API, vrátane výsledkov štúdie, by sa mal uviesť v oddiele 3 3.2. S.3.1.

■ Ak sa má definovať alebo obmedziť polymorfná forma (napr. pre API, ktoré nie sú BCS vysoko rozpustné a / alebo kde bol identifikovaný polymorfizmus), podrobnosti by mali byť zahrnuté v

3.2.S.4.1– 3.2. S.4.5.

Ďalšie informácie sú uvedené v odkazovaných častiach týchto pokynov.

Distribúcia veľkosti častíc

Ako sa odporúča v dokumente ICH CTD-Q Otázky a odpovede / problémy s umiestnením (5), štúdie vykonané na určenie distribúcie veľkosti častíc API by sa mali uviesť v oddiele 3.2.S.3.1 (ďalšie informácie nájdete v tejto časti týchto pokynov).

Informácie z literatúry

K tejto časti môžu byť pripojené alebo k nej môžu byť priložené podporné údaje a výsledky z konkrétnych štúdií alebo publikovanej literatúry.

Prečítajte si pokyny ICH: Q6A a Q6B

3.2. S.2 Výroba (názov, výrobca)

3.2. S.2.1 Výrobca(s) (názov, výrobca)

Názov, adresa, a zodpovednosť každého výrobcu, vrátane dodávateľov, a malo by sa uviesť každé navrhované výrobné miesto alebo zariadenie zapojené do výroby a testovania.

Zariadenia zapojené do výroby, balenie, označovanie, malo by sa uviesť testovanie a skladovanie API. Ak sú určité spoločnosti zodpovedné iba za konkrétne kroky (napr. frézovanie API) toto by malo byť jasne označené.

Zoznam výrobcov alebo spoločností by mal uvádzať skutočné adresy výroby alebo miesta výroby(s) zapojené (vrátane bloku(s) a jednotky(s)), skôr ako administratívne úrady. Telefónne číslo(s), číslo faxu(s) a e-mailovú adresu (to je) by mali byť poskytnuté.

Na výrobu API by sa malo poskytnúť platné výrobné povolenie. Ak je k dispozícii, osvedčenie o súlade s GMP by malo byť poskytnuté v PD v module 1.

3.2. S.2.2 Popis výrobného procesu a procesných kontrol (názov, Výrobca)

Popis výrobného procesu API predstavuje záväzok žiadateľa o výrobu API. Mali by sa poskytnúť informácie na adekvátny opis výrobného procesu a procesných kontrol. Napríklad:

Vývojový diagram syntetického procesu(to je) by malo byť poskytnuté, čo zahŕňa molekulárne vzorce, závažia, rozsahy výnosov, chemické štruktúry východiskových materiálov, medziprodukty, činidlá a API odrážajúce stereochémiu, a identifikuje prevádzkové podmienky a rozpúšťadlá.

Malo by sa predložiť postupné procedurálne vysvetlenie výrobného procesu. Príbeh by mal obsahovať, napríklad, množstvá surovín, rozpúšťadlá, katalyzátory a činidlá odrážajúce reprezentatívnu šaržovú stupnicu pre komerčnú výrobu, identifikácia kritických krokov, kontroly procesu, vybavenie a prevádzkové podmienky (napr. teplota, tlak, pH, a čas).

Alternatívne procesy by sa mali vysvetľovať a popisovať rovnako podrobne ako primárny proces. Mali by sa určiť a odôvodniť kroky prepracovania. Akékoľvek údaje podporujúce toto odôvodnenie by mali byť buď odkazované, alebo archivované v 3.2.S.2.5.

Ak sa používa postup APIMF, pre dôverné informácie možno uviesť krížový odkaz na obmedzenú časť APIMF. V tomto prípade, ak sú v obmedzenej časti uvedené podrobné informácie, informácie, ktoré sa majú poskytnúť pre túto časť PD, zahŕňajú vývojový diagram (vrátane molekulárnych štruktúr a všetkých reagencií a rozpúšťadiel) a stručný náčrt výrobného procesu, s osobitným dôrazom na posledné kroky, vrátane čistiacich postupov. však, pre sterilné API, úplné overovacie údaje o procese sterilizácie by sa mali poskytnúť v otvorenej časti (v prípadoch, keď už nedochádza k ďalšej sterilizácii konečného produktu).

Nasledujúce požiadavky sa vzťahujú na štvrtú možnosť predloženia informácií API, kde sú v dokumentácii uvedené všetky podrobnosti.

Ako je diskutované v ICH Q7 a WHO Technical Report Series, žiadny. 957, príloha 2, bod, v ktorom sa východiskový materiál API zavádza do výrobného procesu, je východiskovým bodom pre uplatnenie požiadaviek SVP. Musí byť navrhnutý samotný východiskový materiál API a jeho výber musí byť odôvodnený výrobcom a akceptovaný ako taký hodnotiteľmi. Východiskový materiál API by sa mal navrhnúť s prihliadnutím na zložitosť molekuly, blízkosť východiskového materiálu API k finálnemu API, dostupnosť východiskového materiálu API ako komerčnej chemikálie a kontroly kvality umiestnené na východiskový materiál API. Toto odôvodnenie by malo byť zdokumentované v dokumentácii a malo by byť k dispozícii na preskúmanie inšpektorom SVP NAFDAC.

V situáciách, keď je východiskovým materiálom API komplexná molekula a len minimálny počet syntetických krokov od konečného API, mala by byť navrhnutá ďalšia molekula nazývaná východiskový materiál pre syntézu a jej výber by mal byť odôvodnený žiadateľom. Východiskový materiál pre syntézu definuje východiskový bod výrobného procesu pre API, ktorý sa má opísať v aplikácii. Žiadateľ by mal navrhnúť a odôvodniť, ktoré látky by sa mali považovať za východiskové materiály pre syntézu (ďalšie usmernenie nájdete v oddiele 3.2.S.2.3). V prípade, že sa predchodca API získa fermentáciou, alebo je rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, takáto molekula sa môže považovať za východiskový materiál API bez ohľadu na zložitosť.

Vo výnimočných prípadoch môže byť prijatá jednokroková syntéza, napríklad, kde je východiskový materiál API pokrytý CEP, alebo ak je východiskovým materiálom API API akceptované prostredníctvom postupu APIMF alebo predkvalifikácie API v rámci Programovej predkvalifikácie liekov WHO, alebo keď je štruktúra API taká jednoduchá, že je možné odôvodniť jednokrokovú syntézu, napr. etambutol alebo etionamid.

Okrem podrobného popisu výrobného procesu podľa ICH M4Q, zhodnocovanie materiálov, Ak nejaký, by sa mali podrobne opísať s krokom, v ktorom sa zavádzajú do procesu. Operácie zhodnotenia by mali byť primerane kontrolované tak, aby sa úroveň nečistôt časom nezvyšovala. Na regeneráciu rozpúšťadiel, malo by sa opísať akékoľvek spracovanie na zlepšenie kvality regenerovaného rozpúšťadla. Čo sa týka recyklácie filtrátov (materské lúhy) na získanie druhých plodín, mali by byť k dispozícii informácie o maximálnych dobách zadržania matečných lúhov a maximálnom počte prípadov, kedy je možné materiál recyklovať. Mali by sa poskytnúť údaje o úrovniach nečistôt, aby sa odôvodnila recyklácia filtrátov.

Tam, kde jeden výrobca API používa viac výrobných závodov, mal by sa poskytnúť komplexný zoznam v tabuľkovej podobe, ktorý porovnáva procesy na každej z týchto lokalít a zdôrazňuje akékoľvek rozdiely.

Všetky rozpúšťadlá použité pri výrobe (vrátane kroku čistenia a / alebo kryštalizácie(s)) by mali byť jasne identifikované. Rozpúšťadlá použité v posledných krokoch by mali byť vysoko čisté. Použitie regenerovaných rozpúšťadiel v záverečných stupňoch čistenia a / alebo kryštalizácie sa neodporúča; však, ich použitie je možné odôvodniť predložením dostatočných údajov preukazujúcich, že regenerované rozpúšťadlá vyhovujú príslušným štandardom uvedeným v ICH Q7.

Kde boli identifikované polymorfné alebo amorfné formy, mala by sa uviesť forma, ktorá je výsledkom syntézy.

Kde sa veľkosť častíc považuje za kritický atribút (pozri 3.2.S.3.1) metóda znižovania veľkosti častíc(s) (napr. mletie alebo mikronizácia) treba opísať.

Malo by sa poskytnúť odôvodnenie pre použitie alternatívnych výrobných postupov. Alternatívne procesy by sa mali vysvetľovať rovnako podrobne ako v prípade primárneho procesu. Malo by sa preukázať, že šarže získané alternatívnym spôsobom majú rovnaký profil nečistôt, aký sa získal hlavným spôsobom. Ak je získaný profil nečistôt odlišný, malo by sa preukázať, že je prijateľný podľa požiadaviek opísaných v S.3.2.

Je prijateľné poskytovať informácie o pilotnej výrobe, za predpokladu, že je to reprezentatívne pre rozsah výroby a rozšírenie je okamžite hlásené NAFDAC v súlade s požiadavkami smerníc o zmene NAFDAC..

3.2. S.2.3 Kontrola materiálov (názov, výrobca)

Materiály použité na výrobu API (napr. suroviny, východiskové materiály, rozpúšťadlá, činidlá, katalyzátory) by mal byť uvedený zoznam s uvedením, kde sa každý materiál používa v procese. Mali by sa poskytnúť informácie o kvalite a kontrole týchto materiálov. Mali by sa poskytnúť informácie preukazujúce, že materiály spĺňajú normy vhodné pre ich zamýšľané použitie, podľa potreby (podrobnosti v

3.2.A.2). Ak sa používa postup APIMF, krížový odkaz na obmedzenú časť APIMF sa považuje za dostačujúci pre tento oddiel.

Nasledujúce požiadavky sa vzťahujú na štvrtú možnosť predloženia informácií API, kde sú v dokumentácii uvedené všetky podrobnosti.

Východiskový materiál API by mal byť úplne charakterizovaný a mali by sa navrhnúť a zdôvodniť vhodné špecifikácie, počítajúc do toho, minimálne, kontrola identity, test, obsah nečistôt a akýkoľvek iný kritický atribút materiálu. Pre každý východiskový materiál API, názov a adresu výrobného miesta(s) výrobcu(s) by malo byť uvedené. Pre každého výrobcu by mal byť poskytnutý stručný opis prípravy východiskového materiálu API, vrátane rozpúšťadiel, použité katalyzátory a činidlá. Mal by sa navrhnúť jediný súbor špecifikácií pre východiskový materiál, ktorý sa vzťahuje na materiál zo všetkých zdrojov. Akékoľvek budúce zmeny výrobcov východiskového materiálu API, mal by sa oznámiť spôsob prípravy alebo špecifikácie.

Ako je uvedené v oddiele 3.2.S.2, môže sa stať, že bude potrebné definovať východiskový materiál pre syntézu. Všeobecne, východiskový materiál pre syntézu opísaný v PD by mal:

a) byť syntetickým prekurzorom jedného alebo viacerých syntetických krokov pred finálnym API medziproduktom. Kyseliny, základne, soli, estery a podobné deriváty API, rovnako ako závodný partner jediného enantioméru API, sa nepovažujú za konečné medziprodukty;

b) byť dobre charakterizovaný, izolovaná a purifikovaná látka s úplne objasnenou štruktúrou vrátane stereochémie (ak je to použiteľné);

C) majú presne definované špecifikácie, ktoré okrem iného zahŕňajú jeden alebo viac špecifických testov identity a testy a limity pre stanovenie a sú špecifikované, nešpecifikované a celkové nečistoty;

d) ako významný štrukturálny fragment do štruktúry API.

Kópie špecifikácií materiálov použitých pri syntéze, extrakcia, kroky izolácie a čistenia by mali byť poskytnuté v PD, vrátane východiskových materiálov, činidlá, rozpúšťadlá, katalyzátory a regenerované materiály. Malo by sa poskytnúť potvrdenie, že špecifikácie sa vzťahujú na materiály použité v každom výrobnom závode. Malo by sa poskytnúť osvedčenie o analýze východiskového materiálu pre syntézu. Súhrn informácií o vstupných surovinách by sa mal poskytnúť v QOS-PD.

Mal by sa zvážiť a prediskutovať prenos nečistôt východiskových látok pre syntézu do finálneho API.

Je potrebné predložiť osvedčenie potvrdzujúce, že API a východiskové materiály a činidlá použité na výrobu API sú bez rizika prenosu látok zvieracích spongiformných encefalopatií.

Ak je k dispozícii CEP preukazujúci súlad s odporúčaniami o prenosnej spongiformnej encefalopatii (TSE) by mali byť poskytnuté. Úplná kópia CEP (vrátane akýchkoľvek príloh) by sa mal uviesť v module 1.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A.

3.2. S.2.4 Kontroly kritických krokov a medziproduktov (názov, výrobca)

Kritické kroky: Skúšky a kritériá prijatia (s odôvodnením vrátane experimentálnych údajov) vykonané v kritických krokoch určených v bode 3.2.S.2.2 výrobného procesu, aby sa zabezpečilo, že je proces kontrolovaný.

Medziprodukty: Mali by sa poskytnúť informácie o kvalite a kontrole medziproduktov izolovaných počas procesu.

Ak sa používa postup APIMF, krížový odkaz na obmedzenú časť APIMF sa považuje za dostačujúci pre túto časť PD, s výnimkou informácií, ktoré sú tiež relevantné pre žiadateľa.

Nasledujúce požiadavky sa vzťahujú na štvrtú možnosť predloženia informácií API, kde sú v dokumentácii poskytnuté všetky podrobnosti.

Mali by sa určiť kritické kroky. Tieto môžu zahŕňať: kroky, pri ktorých sa odstraňujú alebo zavádzajú významné nečistoty; kroky zavedenia základného molekulárneho štruktúrneho prvku, ako je chirálne centrum, alebo vedúce k významnej chemickej transformácii; kroky majúce vplyv na vlastnosti v pevnom stave a homogenitu API, ktoré môžu byť relevantné pre použitie v tuhých dávkových formách.

Mali by sa poskytnúť špecifikácie pre izolované medziprodukty a mali by obsahovať testy a kritériá prijateľnosti pre identitu, čistota a test, prípadne.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A.

3.2. S.2.5 Validácia procesu a / alebo hodnotenie (názov, výrobca)

Mali by sa zahrnúť validačné a / alebo hodnotiace štúdie procesov pre aseptické spracovanie a sterilizáciu.

Ak sa používa postup APIMF, krížový odkaz na obmedzenú časť APIMF sa považuje za dostačujúci pre túto časť PD.

Nasledujúce požiadavky sa vzťahujú na štvrtú možnosť predloženia informácií API, kde sú v dokumentácii poskytnuté všetky podrobnosti.

Očakáva sa, že výrobné procesy pre všetky API sú správne kontrolované. Ak je API pripravené ako sterilné, je potrebné uviesť úplný popis aseptických metód spracovania a / alebo sterilizácie. Poskytnúť by sa mal aj opis kontrol použitých na udržanie sterility API počas skladovania a prepravy. Mali by byť opodstatnené a opísané alternatívne procesy (očakávaná úroveň podrobnosti je uvedená v usmernení v 3.2.S.2.2).

3.2. S.2.6 Vývoj výrobného procesu (názov, výrobca)

Mal by sa poskytnúť opis a diskusia o významných zmenách vykonaných vo výrobnom procese a / alebo vo výrobnom mieste API, ktoré sa používajú na výrobu komparatívnej biologickej dostupnosti alebo biologickej výnimky., zvýšiť, pilot, a, Ak je k dispozícii, šarží výroby.

Mali by sa uviesť odkazy na údaje API uvedené v časti 3.2. S.4.4.

Ak sa používa postup APIMF, krížový odkaz na obmedzenú časť APIMF sa považuje za dostačujúci pre túto časť PD.

3.2. S.3 Charakterizácia (názov, výrobca)

3.2. S.3.1 Vysvetlenie štruktúry a iných charakteristík (názov, výrobca) Potvrdenie štruktúry založené na, napr. mali by sa uviesť syntetické cesty a spektrálne analýzy. Informácie, ako napríklad potenciál pre izomerizmus, identifikácia stereochémie, alebo by mal byť zahrnutý aj potenciál tvorby polymorfov.

Objasnenie štruktúry

PD by malo obsahovať zabezpečenie kvality (QA) overené kópie spektier, priradenia špičiek a podrobná interpretácia údajov zo štúdií vykonaných s cieľom objasniť a / alebo potvrdiť štruktúru API. QOS-PD by mala obsahovať zoznam vykonaných štúdií a záver zo štúdií (napr. či výsledky podporujú navrhovanú štruktúru).

Pre API, ktoré nie sú opísané v oficiálne uznanom liekopise, štúdie vykonané na objasnenie a / alebo potvrdenie chemickej štruktúry obvykle zahŕňajú elementárnu analýzu, infračervené (IR), ultrafialový (UV), nukleárna magnetická rezonancia (NMR) a hmotnostné spektrá (PANI) štúdie. Medzi ďalšie testy patrí prášková röntgenová difrakcia (XRPD) a diferenciálna skenovacia kalorimetria (DSC).

Pre liečivá, ktoré sú opísané v úradne uznanom liekopise, spravidla postačuje poskytnúť kópie IR spektra liečiva od každého navrhovaného výrobcu.(s) bežať súčasne s oficiálne uznaným referenčným štandardom liekopisu. Podrobnosti o prijateľných referenčných štandardoch alebo materiáloch nájdete v časti 3.2.S.5.

Izoméria / stereochémia

Keď je API chirálne, malo by sa určiť, či sa v porovnávacích bioštúdiách použili špecifické stereoizoméry alebo zmes stereoizomérov, a mali by sa uviesť informácie o stereoizoméri API, ktorý sa má použiť v FPP.

Kde existuje potenciál pre stereoizomériu, mala by sa zahrnúť diskusia o možných izoméroch, ktoré môžu vyplynúť z výrobného procesu, a o krokoch, v ktorých sa zaviedla chiralita. Malo by sa ustanoviť identické izomérne zloženie API ako zloženie API v komparatívnom produkte. Mali by sa poskytnúť informácie o fyzikálnych a chemických vlastnostiach izomérnej zmesi alebo jedného enantioméru, podľa potreby. Špecifikácia API by mala obsahovať test na zabezpečenie izomérnej identity a čistoty.

Potenciál interkonverzie izomérov v izomérnej zmesi, alebo racemizácia jedného enantioméru.

Keď sa požaduje jeden enantiomér API pre API bez liekopisu, mal by sa poskytnúť jednoznačný dôkaz o absolútnej konfigurácii asymetrických centier, ako je stanovené röntgenovým lúčom jediného kryštálu.

Ak, na základe štruktúry API, neexistuje potenciál pre stereoizomériu, postačuje zahrnúť vyhlásenie v tomto zmysle.

Polymorfizmus

Mnoho API môže v pevnom stave existovať v rôznych fyzických formách. Polymorfizmus je charakterizovaný ako schopnosť API existovať ako dve alebo viac kryštalických fáz, ktoré majú odlišné usporiadanie a / alebo konformácie molekúl v kryštálovej mriežke. Amorfné tuhé látky pozostávajú z neusporiadaných usporiadaní molekúl a nemajú rozlišiteľnú kryštálovú mriežku. Solváty sú kryštalické formy obsahujúce buď stechiometrické alebo nestechiometrické množstvo rozpúšťadla. Pokiaľ je zabudovaným rozpúšťadlom voda, sú solváty všeobecne tiež známe ako hydráty.

Polymorfné formy tej istej chemickej zlúčeniny sa líšia vnútornou štruktúrou v pevnom stave a, teda, môžu mať rôzne chemické a fyzikálne vlastnosti, vrátane balenia, termodynamické, spektroskopický, kinetický, povrchové a mechanické vlastnosti. Tieto vlastnosti môžu mať priamy vplyv na spracovateľnosť API, vyrobiteľnosť farmaceutického výrobku a kvalita a výkon produktu, vrátane stability, rozpustnosť a biologická dostupnosť. Neočakávaný výskyt alebo zmiznutie polymorfnej formy môže viesť k vážnym farmaceutickým následkom.

Od uchádzačov, ktorí majú v úmysle zaregistrovať výrobky u výrobcov NAFDAC a API, sa očakáva, že budú mať primerané znalosti o polymorfizme použitých a / alebo vyrobených API.. Informácie o polymorfizme môžu pochádzať z odbornej literatúry, patenty, kompendia alebo iné odkazy na určenie, či je polymorfizmus znepokojujúci, napr. pre API, ktoré nie sú vysoko rozpustné v BCS. Pretože chýbajú zverejnené údaje o API, ktoré nie sú BSC vysoko rozpustné, na stanovenie, či API môže existovať vo viac ako jednej kryštalickej forme, bude nevyhnutný polymorfný skríning. Polymorfný skríning sa všeobecne uskutočňuje kryštalizačnými štúdiami s použitím rôznych rozpúšťadiel a podmienok.

Na charakterizáciu polymorfných foriem API je možné použiť množstvo metód. Demonštrácia neekvivalentnej štruktúry röntgenovou difrakciou monokryštálu sa v súčasnosti považuje za definitívny dôkaz polymorfizmu. XRPD možno tiež použiť na poskytnutie jednoznačného dôkazu polymorfizmu. Iné metódy, vrátane mikroskopie, termická analýza (napr. DSC, termálna gravimetrická analýza a mikroskopia v horúcom štádiu) a spektroskopia (napr. IR, Raman, a nukleárna magnetická rezonancia v pevnom stave (ssNMR)) sú užitočné pre ďalšiu charakterizáciu polymorfných foriem. Tam, kde je polymorfizmus znepokojujúci, žiadatelia alebo výrobcovia API by mali preukázať, že je vhodná metóda, schopné rozlišovať rôzne polymorfy, je im k dispozícii.

Rozhodovací strom 4 ICH Q6A sa môže použiť tam, kde je to nevyhnutné a 4(2) možno použiť na zistenie, či rôzne polymorfné formy majú rôzne vlastnosti, ktoré môžu ovplyvňovať výkon, biologická dostupnosť a stabilita FPP a rozhodnúť, či by sa mal preferovaný polymorf monitorovať pri uvoľňovaní a skladovaní API. Kde je výhodný polymorf, do špecifikácie API by mali byť začlenené akceptačné kritériá, aby sa zabezpečila polymorfná ekvivalencia komerčného materiálu a šarží API použitých v porovnávacích štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických výnimiek.. Mala by sa poskytnúť polymorfná charakterizácia šarží API použitých v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo štúdií biologického vzdania sa pomocou vyššie uvedených metód.. Je potrebné preukázať, že metóda použitá na kontrolu polymorfnej formy je špecifická pre preferovanú formu.

Polymorfizmus môže tiež zahrnovať solvatačné alebo hydratačné produkty (tiež známe ako pseudo polymorfy). Ak sa API používa v solvatovanej forme, mali by sa poskytnúť nasledujúce informácie:

■ Špecifikácie API bez obsahu rozpúšťadiel v 3.2.S.2.4, ak je táto zlúčenina syntetickým prekurzorom; ■ Špecifikácie solvatovaného API vrátane príslušných limitov hmotnostného pomeru API k rozpúšťadlu (s údajmi na podporu navrhovaných limitov); ■ popis metódy použitej na prípravu solvátu v 3.2. S.2.2.

Distribúcia veľkosti častíc

Pre API, ktoré nie sú BCS vysoko rozpustné obsiahnuté v tuhých FPP, alebo tekuté FPP obsahujúce nerozpustené API, distribúcia veľkosti častíc materiálu môže mať vplyv na in vitro a / alebo in vivo správanie FPP. Distribúcia veľkosti častíc môže byť tiež dôležitá pri výkone dávkovej formy (napr. dodávka inhalačných produktov), dosiahnutie jednotnosti obsahu v nízkodávkových tabletách (napr. 2 mg alebo menej), požadovaná hladkosť v oftalmologických prípravkoch a stabilita suspenzií.

Ak je distribúcia veľkosti častíc dôležitým parametrom (napr. ako vo vyššie uvedených prípadoch), Mali by sa poskytnúť výsledky vyšetrovania niekoľkých šarží API, vrátane charakterizácie dávky (to je) použité v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických dávok. Špecifikácie API by mali obsahovať kontroly distribúcie veľkosti častíc, aby sa zabezpečila konzistencia s materiálom v dávke (to je) použité v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti a biologických výnimiek (napr. limity pre d10, d50 a d90). Kritériá by mali byť stanovené štatisticky, na základe štandardnej odchýlky výsledkov skúšky od vyššie uvedených štúdií. Nasledujúci príklad slúži na ilustračné účely ako možné kritériá prijatia pre limity distribúcie veľkosti častíc:

▪ d10 nie viac ako (NMT) 10% celkového objemu menej ako X µm;

▪ d50 XX µm – XXX µm;

▪ D90 nie menej ako (NLT) 90% celkového objemu menej ako XXXX µm.

Ostatné kontroly distribúcie veľkosti častíc možno považovať za prijateľné, ak je to vedecky odôvodnené.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A.

3.2. S.3.2 Nečistoty (názov, výrobca)

Mali by sa uviesť informácie o nečistotách.

Podrobnosti o zásadách kontroly nečistôt (napr. podávanie správ, identifikácia a kvalifikácia) sú uvedené v ICH Q3A, Pokyny pre nečistoty Q3B a Q3C (10–12). Ďalej sú uvedené ďalšie informácie o niektorých prvkoch diskutovaných v pokynoch ICH.

Bez ohľadu na to, či je nárokovaný štandard liekopisu, mala by sa poskytnúť diskusia o potenciálnych a skutočných nečistotách vznikajúcich pri syntéze, výroby alebo degradácie API. Toto by malo pokrývať východiskové materiály, vedľajšie produkty, medziprodukty, chirálne nečistoty a degradačné produkty a mali by obsahovať chemické názvy, štruktúry a pôvod nečistôt. Diskusia o liekopisných liekoch by sa nemala obmedzovať na nečistoty uvedené v monografii o liekoch.

Tabuľky v šablóne QOS-PD by sa mali použiť na zhrnutie informácií o nečistotách súvisiacich s API a procesmi. V QOSPD, pojem „pôvod“ sa vzťahuje na to, ako a kde bola nečistota zavedená (napr. "Syntetický medziprodukt z kroku." 4 syntézy “alebo„ Potenciálny vedľajší produkt v dôsledku preusporiadania z kroku 6 syntézy “). Malo by sa tiež uviesť, či je nečistota metabolitom API.

Prahové hodnoty ICH pre vykazovanie, identifikácia (slúži na stanovenie limitu pre jednotlivé neznáme nečistoty) a kvalifikácia sa určujú na základe potenciálneho vystavenia účinkom nečistôt, napr. maximálnou dennou dávkou (MDD) API. Pre API dostupné vo viacerých dávkových formách a silách s rôznymi hodnotami MDD, je bezpodmienečne potrebné zohľadniť prahové hodnoty a zodpovedajúce kontroly pre každú z prezentácií, aby sa zabezpečilo, že sa vyriešili riziká spojené s nečistotami. To sa bežne dosahuje použitím denného MDD s najvyšším potenciálom, skôr ako udržiavacia dávka. U parenterálnych liekov by mala byť zahrnutá aj maximálna hodinová dávka API.

Uznáva sa, že API polosyntetického pôvodu nespadajú do rozsahu pôsobnosti usmernení ICH o nečistotách. však, v závislosti od povahy API a rozsahu krokov chemickej modifikácie, zásady týkajúce sa kontroly nečistôt (napr. podávanie správ, identifikácia a kvalifikácia) možno rozšíriť tak, aby sa vzťahovala na API polosyntetického pôvodu. Ako ilustračný príklad, API, ktorého prekurzorová molekula bola odvodená z fermentačného procesu alebo prírodného produktu rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, ktorá následne prešla niekoľkými reakciami chemickej modifikácie, by všeobecne spadali do rozsahu pôsobnosti usmernení ICH o nečistotách, zatiaľ čo API, ktorého jediným chemickým krokom bola tvorba soli z fermentačného produktu, by to všeobecne nerobilo. Rozumie sa, že pre tieto typy API existuje určitá miera voľnosti.

Identifikácia nečistôt

Liekopisy uznávajú, že API sa dajú získať z rôznych zdrojov, a teda môžu obsahovať nečistoty, na ktoré sa pri vývoji monografie neprihliada.. okrem toho, zmena výroby alebo zdroja môže viesť k ďalším nečistotám, ktoré nie sú primerane kontrolované oficiálnou monografiou kompendií. Ako výsledok, každá PD sa posudzuje nezávisle, aby sa zohľadnili potenciálne nečistoty, ktoré môžu vzniknúť z navrhovaného spôsobu(s) syntézy. Z týchto dôvodov ICH limity pre nešpecifikované nečistoty (napr. NMT 0.10% alebo 1.0 mg denne (podľa toho, ktorá je nižšia) pre API s MDD ≤ 2 g / deň) sa všeobecne odporúčajú, skôr ako všeobecné limity pre nešpecifikované nečistoty, ktoré sa môžu vyskytnúť v oficiálnej monografii kompendia, ktoré by potenciálne mohli byť vyššie ako príslušný limit ICH.

Kvalifikácia nečistôt

Pokiaľ ide o možnosti kvalifikácie nečistôt, mali by ste sa poradiť s pokynmi ICH pre nečistoty. Limit stanovený pre identifikovanú nečistotu v úradne uznávanom liekopise sa všeobecne považuje za kvalifikovaný. Toto je ďalšia možnosť na kvalifikáciu nečistôt v existujúcich API:

Limit pre nečistotu prítomnú v existujúcom API možno akceptovať porovnaním výsledkov testov na nečistoty nájdených v existujúcom API s výsledkami pozorovanými v inovovanom produkte s použitím rovnakých validovaných údajov., analytický postup indikujúci stabilitu (napr. porovnávací (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC) štúdie). Ak nie sú k dispozícii vzorky inovačného produktu, profil nečistôt možno tiež porovnať s rôznymi predkvalifikovanými FPP s rovnakou cestou podania a podobnými vlastnosťami (napr. tableta verzus kapsula). Odporúča sa, aby sa štúdie uskutočňovali na porovnateľných vzorkách (napr. vzorky podobného veku) získať zmysluplné porovnanie profilov nečistôt.

Úrovne nečistôt generovaných zo štúdií za zrýchlených alebo namáhaných skladovacích podmienok inovátora alebo vopred kvalifikovaného FPP sa nepovažujú za prijateľné / kvalifikované..

Špecifikovaná nečistota prítomná v existujúcom API sa považuje za kvalifikovanú, ak množstvo nečistoty v existujúcom API odráža hladiny pozorované u inovátora alebo predkvalifikovaného FPP.

Základ pre stanovenie kritérií prijatia

Mal by sa poskytnúť základ pre stanovenie kritérií prijateľnosti pre nečistoty. Toto sa stanovuje zvážením identifikačných a kvalifikačných prahov pre nečistoty súvisiace s API (napr. východiskové materiály, vedľajšie produkty, medziprodukty, chirálne nečistoty alebo degradačné produkty) a koncentračné limity pre nečistoty súvisiace s procesom (napr. zvyškové rozpúšťadlá) podľa platných smerníc ICH (napr. Q3A, Q3C).

Kvalifikovaná úroveň by sa mala považovať za maximálny prípustný limit. však, všeobecne sa neodporúča používať limity, ktoré sú podstatne väčšie ako skutočná kapacita výrobného procesu. Pre tento dôvod, kritériá prijateľnosti sa tiež stanovujú s prihliadnutím na skutočné úrovne nečistôt zistené v niekoľkých šaržiach API od každého výrobcu, vrátane hladín zistených v dávkach použitých na porovnanie štúdií biologickej dostupnosti alebo štúdií biologického pôvodu. Pri vykazovaní výsledkov kvantitatívnych testov, mali by sa uviesť skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“. V prípadoch, keď bolo testovaných veľké množstvo šarží, je prijateľné sumarizovať výsledky všetkých testovaných šarží s rozsahom analytických výsledkov..

Ak sú v oficiálnej monografii kompendia identifikované nečistoty, ktoré nie sú kontrolované navrhnutým rutinným vnútropodnikovým analytickým postupom., malo by sa poskytnúť odôvodnenie ich vylúčenia z bežných analýz (napr. „Nečistoty D, E a F uvedené v Medzinárodnom liekopise (Ph.Int.) Monografia nie sú potenciálnymi nečistotami z navrhovaného spôsobu syntézy použitého výrobcom X “). Ak nie je možné poskytnúť prijateľné odôvodnenie, malo by sa preukázať, že bežná vnútropodniková metóda je schopná na prijateľnej úrovni oddeliť a zistiť nečistoty uvedené v oficiálnej monografii kompendia. (napr. 0.10%). Ak takúto ukážku nemožno vykonať, mala by sa vykonať jednorazová štúdia s použitím metódy liekopisu na niekoľko posledných šarží, aby sa preukázala neprítomnosť nečistôt uvedených v liekopise.

I rozpúšťadlo triedy II(s) použité pred posledným krokom výrobného procesu môžu byť vyňaté z rutinnej kontroly v špecifikáciách API, ak je poskytnuté vhodné odôvodnenie. Predloženie výsledkov preukazujúcich menej ako 10% limitu ICH Q3C (možnosť I) rozpúšťadla(s) v troch po sebe nasledujúcich výrobných dávkach alebo šiestich po sebe nasledujúcich pilotných dávkach liečiva alebo vhodného medziproduktu by sa považovalo za prijateľné odôvodnenie. Rozpúšťadlá použité v poslednom kroku použité v procese by mali byť vždy rutinne kontrolované v konečnom API.

Pokyny týkajúce sa prijateľných limitov zvyškového rozpúšťadla nájdete v ICH Q3C. Limit pre rezíduá trimetylamínu (ČAJ) je buď 320 ppm na základe možnosti ICH Q3C I alebo 3.2 mg / deň na základe povolenej dennej expozície (PDE).

Absencia známych, usadené vysoko toxické nečistoty (genotoxický) mali by sa prediskutovať použité látky alebo látky vzniknuté ako vedľajší produkt a mali by sa navrhnúť vhodné limity. Limity by mali byť odôvodnené príslušným odkazom na dostupné pokyny (napr. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) alebo USFDA Guidance for Industry. Genotoxické a karcinogénne nečistoty v liečivých látkach a výrobkoch, odporúčané prístupy) alebo poskytnutím experimentálnych údajov o bezpečnosti alebo publikovaných údajov v recenzovaných časopisoch.

Zvyšky kovových katalyzátorov použitých vo výrobnom procese, o ktorých sa zistí, že sú prítomné v dávkach API, sa musia riadiť špecifikáciami. Táto požiadavka sa nevzťahuje na kovy, ktoré sú zámernými zložkami farmaceutickej látky (ako je napr. protiión soli) alebo kovy, ktoré sa používajú ako farmaceutická pomocná látka v FPP (napr. pigment oxidu železitého). Usmernenie k limitom špecifikácií pre zvyšky kovových katalyzátorov alebo kovových reagencií (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) alebo je možné na riešenie tohto problému použiť akýkoľvek ekvivalentný prístup. Požiadavka sa zvyčajne nevzťahuje na cudzie kovové kontaminanty, ktoré sú vhodnejšie riešené SVP, osvedčené distribučné postupy (HDP) alebo akékoľvek iné príslušné ustanovenie kvality, ako je napríklad test na ťažké kovy v monografiách uznávaných liekopisov, ktoré sa zaoberajú kontamináciou kovmi pochádzajúcimi z výrobných zariadení a životného prostredia.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Kontrola API (názov, výrobca)

3.2. S.4.1 Špecifikácia (názov, výrobca)

Mala by sa poskytnúť špecifikácia API.

Ako je definované v smernici ICH Q6A (6), špecifikácia je:

„„ Zoznam testov, odkazy na analytické postupy a príslušné kritériá prijatia, čo sú číselné limity, rozsahy, alebo iné kritériá pre opísané skúšky. Stanovuje súbor kritérií, ktorým by API alebo FPP mali vyhovovať, aby sa považovali za prijateľné pre zamýšľané použitie. „Zhoda so špecifikáciami“ znamená, že API a / alebo FPP, pri testovaní podľa uvedených analytických postupov, bude spĺňať uvedené akceptačné kritériá. Špecifikácie sú kritickými normami kvality, ktoré navrhuje a odôvodňuje výrobca a schvaľujú regulačné orgány. ““

Kópie špecifikácií API, s dátumom a podpisom oprávneného personálu (napr. osoba zodpovedná za oddelenie kontroly kvality alebo zabezpečenia kvality) by mali byť uvedené v PD, vrátane špecifikácií od každého výrobcu API, ako aj od výrobcov FPP.

Špecifikácia API výrobcu FPP by mala byť zhrnutá podľa tabuľky v šablóne QOS-PD pod nadpismi: testy, kritériá prijatia a analytické postupy (vrátane typov, zdroje a verzie týchto metód).

▪ Štandard vyhlásený žiadateľom môže byť úradne uznaným štandardom kompendia (napr. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) alebo interne (výrobcu) štandard.

▪ Referenčné číslo a verzia špecifikácie (napr. číslo revízie a / alebo dátum) by mali byť poskytované na účely kontroly verzie.

▪ Pre analytické postupy, typ by mal označovať druh použitého analytického postupu (napr. vizuálne, IR, UV, HPLC alebo laserová difrakcia), zdroj odkazuje na pôvod analytického postupu (napr. BP, JP, a Ph.Eur. Ph.Int., USP alebo interne) a verzia (napr. číslo kódu / verzia / dátum) by mali byť poskytované na účely kontroly verzie.

V prípadoch, keď existuje viac ako jeden výrobca API, špecifikácie API výrobcu FPP by mali byť jedinou zostavenou sadou špecifikácií, ktorá je pre každého výrobcu identická. Je prijateľné stanoviť v špecifikácii viac ako jedno kritérium prijatia a / alebo analytickú metódu pre jeden parameter s vyhlásením „pre API od výrobcu A“ (napr. v prípade zvyškových rozpúšťadiel).

Akékoľvek neobvyklé testovanie by malo byť ako také jasne identifikované a zdôvodnené spolu s návrhom frekvencie neobvyklých testov.

Usmernenie ICH Q6A (6) načrtáva odporúčania pre množstvo univerzálnych a špecifických testov a kritérií pre API.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A, Q3A, Q3C a úradne uznávané liekopisy.

3.2. S.4.2 Analytické postupy (názov, výrobca)

Mali by sa uviesť analytické postupy použité na testovanie API.

Kópie vlastných analytických postupov použitých na generovanie výsledkov testovania uvedených v PD, ako aj tie, ktoré výrobca FPP navrhuje na bežné testovanie API, by mali byť poskytnuté. Pokiaľ nebudú upravené, nie je potrebné poskytovať kópie úradne uznaných analytických postupov pre kompendie.

Tabuľky pre zhrnutie množstva rôznych analytických postupov a informácií o validácii (napr. Metódy HPLC / nečistota, plynovou chromatografiou (GC) metódy) nájdete v sekcii 2.3.R Regionálne informácie QOS-PD (tj.. 2.3.R.2). Tieto tabuľky by sa mali použiť na zhrnutie interných analytických postupov výrobcu FPP na stanovenie zvyškových rozpúšťadiel, test a čistota API, v časti 2.3.S.4.2 QOS-PD. Ďalšie metódy použité na generovanie údajov o teste a čistote v PD možno zhrnúť v 2.3.S.4.4 (C) alebo 2.3.S.7.3 (b) QOS-PD. Úradne uznané metódy kompendií nie je potrebné sumarizovať, pokiaľ nebudú urobené úpravy.

Aj keď sa za metódu voľby na stanovenie nečistôt súvisiacich s API bežne považuje HPLC, ďalšie chromatografické metódy, ako je GC a tenkovrstvá chromatografia (TLC) môžu byť tiež použité, ak sú náležite validované. Na stanovenie príbuzných látok, referenčné štandardy by mali byť bežne dostupné pre každú zo zistených nečistôt, najmä tie, o ktorých je známe, že sú toxické, a koncentrácia nečistôt by sa mala kvantifikovať podľa ich vlastných referenčných štandardov. Normy nečistôt možno získať z liekopisov (jednotlivé nečistoty alebo zmesi na štiepenie), z komerčných zdrojov alebo pripravené interne. Považuje sa za prijateľné používať API ako externý štandard na odhadovanie úrovní nečistôt, za predpokladu, že faktory odozvy týchto nečistôt sú dostatočne podobné faktorom API, tj.. medzi 80 a 120%. V prípadoch, keď je faktor odozvy mimo tohto rozsahu, môže byť stále prijateľné použiť API, za predpokladu, že sa použije korekčný faktor. Údaje na podporu výpočtu korekčného faktora by sa mali poskytnúť pre internú metódu. Nešpecifikované nečistoty možno kvantifikovať pomocou roztoku API ako referenčného štandardu v koncentrácii zodpovedajúcej limitu stanovenému pre jednotlivé nešpecifikované nečistoty. (napr.

0.10%). Test príbuzných látok v Ph.Int. Typickým príkladom je monografia pre lamivudín.

Skúšky vhodnosti systému (SST) sú neoddeliteľnou súčasťou metódy a používajú sa na zabezpečenie uspokojivého výkonu zvoleného chromatografického systému. Ako minimum, Metódy čistenia pomocou HPLC a GC by mali obsahovať SST na rozlíšenie a opakovateľnosť. Pre metódy HPLC na kontrolu nečistôt súvisiacich s API, obvykle sa to robí pomocou roztoku API s koncentráciou zodpovedajúcou limitu pre nešpecifikované nečistoty. Všeobecne sa odporúča rozlíšenie dvoch najbližšie eluujúcich vrcholov. však, výber alternatívnych píkov možno použiť, ak je to opodstatnené (napr. voľba toxickej nečistoty). V súlade s Ph.Int. V časti venovanej metódam analýzy by test opakovateľnosti mal obsahovať prijateľný počet opakovaných injekcií. Metódy HPLC by mali obsahovať SST kvôli opakovateľnosti a navyše buď vrcholovú asymetriu, teoretické platne alebo rozlíšenie. Pre TLC metódy, SST by mali overovať schopnosť systému separovať a detegovať analyt(s) (napr. nanesením škvrny zodpovedajúcej API v koncentrácii zodpovedajúcej hranici nešpecifikovaných nečistôt).

Referenčné dokumenty: I Q2, Séria technických správ WHO, žiadny. 943, príloha 3.

3.2. S.4.3 Validácia analytických postupov (názov, výrobca)

Informácie o analytickej validácii, vrátane experimentálnych údajov pre analytické postupy použité na testovanie API, by mali byť poskytnuté.

Mali by sa poskytnúť kópie správ o overení analytických postupov použitých na generovanie výsledkov testovania uvedených v PD, ako aj tie, ktoré výrobca FPP navrhuje na bežné testovanie API.

Tabuľky pre zhrnutie niekoľkých rôznych analytických postupov a informácií o validácii (napr. HPLC a nečistoty, Metódy GC) nájdete v sekcii 2.3.R Regionálne informácie QOS-PD (tj.. 2.3.R.2). Tieto tabuľky by sa mali použiť na zhrnutie overovacích informácií o analytických postupoch výrobcu FPP na stanovenie zvyškových rozpúšťadiel., test a čistota API, v oddiele 2.3.S.4.3 QOSPD. Validačné údaje pre ďalšie metódy použité na generovanie údajov o teste a čistote v PD možno zhrnúť v 2.3.S.4.4 (C) alebo 2.3.S.7.3 (b) QOS-PD.

Ako uznávajú regulačné orgány a samotné liekopisy, Môže byť potrebné overenie metód kompendií. Publikované metódy kompendií sa zvyčajne validujú na základe API alebo FPP pochádzajúcich od konkrétneho výrobcu. Rôzne zdroje toho istého API alebo FPP môžu obsahovať nečistoty a / alebo produkty rozkladu, s ktorými sa počas vývoja monografie nepočítalo.. teda, metóda monografie a kompendia by sa mala preukázať ako vhodná na kontrolu profilu nečistôt API zo zamýšľaného zdroja(s).

Všeobecne nie je overenie potrebné pre testovacie metódy kompendia API. však, špecifickosť konkrétnej metódy stanovenia kompendia by sa mala preukázať, ak existujú potenciálne nečistoty, ktoré nie sú uvedené v monografii kompendií. Ak sa na kontrolu nečistôt súvisiacich s API, ktoré nie sú uvedené v monografii, použije oficiálne uznaná metóda kompendia, Očakáva sa úplná validácia metódy, pokiaľ ide o tieto nečistoty.

Ak sa požaduje oficiálne uznaný štandard kompendií a namiesto metódy kompendia sa použije interná metóda (napr. na rozbor alebo na konkrétne nečistoty), mala by sa preukázať rovnocennosť interných metód a metód kompendia. To by sa dalo dosiahnuť vykonaním duplicitných analýz jednej vzorky oboma metódami a poskytnutím výsledkov zo štúdie. Pre metódy nečistôt by analyzovanou vzorkou malo byť API obohatené nečistotami v koncentráciách ekvivalentných ich medzným hodnotám.

Referenčné dokumenty: I Q2.

3.2. S.4.4 Dávkové analýzy (názov, výrobca)

Mal by sa uviesť opis šarží a výsledky analýz šarží.

Poskytnuté informácie by mali obsahovať číslo šarže, veľkosť šarže, dátum a miesto výroby príslušných šarží API použitých v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických výnimiek, predklinické a klinické údaje (ak je to relevantné), stabilita, pilot, zväčšiť a, Ak je k dispozícii, šarží vo výrobe.

Tieto údaje sa používajú na stanovenie špecifikácií a na vyhodnotenie konzistencie v kvalite API.

Analytické výsledky by sa mali poskytnúť najmenej z dvoch šarží minimálne v pilotnom meradle z každého navrhovaného výrobného miesta API a mali by obsahovať šaržu.(to je) použité v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických dávok. Pilotná šarža by sa mala vyrábať pomocou postupu, ktorý je úplne reprezentatívny a simuluje ten, ktorý sa má použiť na šaržu v úplnej výrobe..

Kópie osvedčení o analýze, obe od výrobcu API(s) a výrobcom FPP, by mali byť poskytnuté pre profilované šarže a mala by byť identifikovaná každá spoločnosť zodpovedná za generovanie výsledkov skúšky. Výsledky testov výrobcu FPP by mali byť zhrnuté v QOS-PD.

Diskusia o výsledkoch by sa mala zamerať na pozorovania zaznamenané pri rôznych testoch, namiesto hlásenia komentárov ako „všetky testy zodpovedajú špecifikáciám“. Pre kvantitatívne testy (napr. individuálne a úplné testy na nečistoty a testovacie testy), malo by sa zabezpečiť, aby sa poskytovali skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“. V prípade akýchkoľvek neúplných analýz by sa mala poskytnúť diskusia a odôvodnenie (napr. výsledky netestované podľa navrhovanej špecifikácie).

Referenčné dokumenty: Ja Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Odôvodnenie špecifikácie (názov, výrobca)

Malo by sa uviesť zdôvodnenie špecifikácie API.

Mala by sa viesť diskusia o zahrnutí určitých testov, vývoj testov, analytické postupy a kritériá prijatia, a rozdiely od oficiálne uznaného štandardu kompendií(s). Ak boli úradne uznané metódy kompendií upravené alebo nahradené, diskusia o úpravách alebo náhradnej metóde(s) by mali byť zahrnuté.

Odôvodnenie určitých testov, analytické postupy a kritériá prijatia mohli byť prediskutované v iných častiach PD (napr. na nečistoty alebo distribúciu veľkosti častíc) a netreba ho tu opakovať, aj keď by sa mal uviesť krížový odkaz.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A, Q3A, Q3C, a úradne uznané liekopisy.

3.2. S.5 Referenčné normy alebo materiály (názov, výrobca)

Mali by sa uviesť informácie o referenčných štandardoch alebo referenčných materiáloch použitých na testovanie API.

Mali by sa poskytnúť informácie o referenčnom štandarde(s) slúži na generovanie údajov v PD, ako aj tie, ktoré používa výrobca FPP pri rutinnom testovaní API a FPP.

Zdroj(s) Mali by sa uviesť referenčné normy alebo materiály použité pri testovaní API (napr. tie, ktoré sa používajú na identifikáciu, testy čistoty a rozboru). Mohli by sa klasifikovať ako primárne alebo sekundárne referenčné štandardy.

Vhodný primárny referenčný štandard by sa mal získať z oficiálne uznaného zdroja liekopisu (napr. BP, JP, a Ph.Eur. Ph.Int., USP) kde jeden existuje, a malo by sa uviesť číslo šarže. Ak sa požaduje norma liekopisu pre API a / alebo FPP, primárny referenčný štandard by sa mal získať z tohto liekopisu, ak je k dispozícii. Primárne referenčné štandardy z oficiálne uznaných zdrojov liekopisov nepotrebujú ďalšie štrukturálne objasnenie.

Inak môže byť primárnym štandardom dávka API, ktorá bola úplne charakterizovaná (napr. pomocou IR, UV, NMR a hmotnostná spektrometria (PANI) analýzy). Môžu byť potrebné ďalšie čistiace techniky, aby sa materiál stal prijateľným na použitie ako chemický referenčný štandard. Požiadavky na čistotu chemickej referenčnej látky závisia od jej zamýšľaného použitia. Chemická referenčná látka navrhnutá na identifikačný test nevyžaduje dôkladné čistenie, pretože prítomnosť malého percenta nečistôt v látke často nemá znateľný vplyv na test.. Na druhej strane, chemické referenčné látky, ktoré sa majú použiť v testoch, by mali mať vysoký stupeň čistoty (ako napr 99.5% na sušenom základe alebo bez obsahu vody a rozpúšťadiel). Musí sa deklarovať absolútny obsah primárneho referenčného štandardu, ktorý by sa mal riadiť schémou: 100% mínus organické nečistoty (kvantifikované skúšobným postupom, napr. HPLC alebo DSC) mínus anorganické nečistoty mínus prchavé nečistoty stratou sušením (alebo obsah vody bez zvyškových rozpúšťadiel).

Sekundárny (alebo interne) referenčný štandard je možné použiť jeho ustanovením proti vhodnému primárnemu referenčnému štandardu, napr. poskytnutím čitateľných kópií IR primárneho a sekundárneho referenčného štandardu prebiehajúcich súčasne a poskytnutím osvedčenia o analýze, vrátane testu stanoveného oproti primárnemu referenčnému štandardu. Sekundárny referenčný štandard sa často charakterizuje a hodnotí na zamýšľaný účel pomocou ďalších postupov, ktoré sa nepoužívajú pri rutinnom testovaní (napr. ak sa počas procesu dodatočného čistenia použijú ďalšie rozpúšťadlá, ktoré sa nepoužívajú na bežné účely).

Normálne by sa mali ustanoviť referenčné normy pre špecifikované nečistoty. Ďalšie pokyny nájdete v oddiele 3.2.S.4.2.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A, Séria technických správ WHO, žiadny. 943, príloha 3.

3.2. S.6 Systém zatvárania kontajnerov (názov, výrobca)

Opis systému zatvárania kontajnerov(s) by mali byť poskytnuté, vrátane totožnosti konštrukčných materiálov každého komponentu primárneho obalu, a ich špecifikácie. Špecifikácie by mali obsahovať popis a identifikáciu (a kritické rozmery s výkresmi, ak je to vhodné). Metódy nekompendácie (s validáciou) by mali byť zahrnuté, ak je to vhodné.

Pre nefunkčné komponenty sekundárneho balenia (napr. tie, ktoré neposkytujú dodatočnú ochranu), mal by sa uviesť iba stručný opis. Pre funkčné komponenty sekundárneho balenia, mali by sa poskytnúť ďalšie informácie.

Vhodnosť by sa mala prediskutovať s ohľadom na, napríklad, výber materiálov, ochrana pred vlhkosťou a svetlom, kompatibilita konštrukčných materiálov s API, vrátane sorpcie do nádoby a vylúhovania, a / alebo bezpečnosť stavebných materiálov.

The Pokyny WHO pre obaly pre farmaceutické výrobky a oficiálne uznané liekopisy je potrebné konzultovať ohľadom odporúčaní informácií o balení pre API.

Primárne komponenty balenia sú tie, ktoré sú v priamom kontakte s API alebo FPP. Mali by sa poskytnúť špecifikácie pre komponenty primárneho obalu a mali by obsahovať konkrétny test identifikácie (napr. IR).

Mali by sa poskytnúť kópie štítkov použitých na sekundárnom obale API a mali by obsahovať podmienky skladovania. Navyše, meno a adresa výrobcu API by mali byť uvedené na obale, bez ohľadu na to, či sa opätovné značenie vykonáva v ktorejkoľvek fáze procesu distribúcie API.

2. S.7 Stabilita (názov, výrobca)

3.2. S.7.1 Zhrnutie a závery stability (názov, výrobca)

Druhy vykonaných štúdií, použité protokoly, a výsledky štúdií by mali byť zhrnuté. Súhrn by mal obsahovať výsledky, napríklad, zo štúdií nútenej degradácie a stresových podmienok, ako aj závery týkajúce sa podmienok skladovania a dátumu opätovného otestovania alebo doby použiteľnosti, podľa potreby.

Pokyny WHO Testovanie stability aktívnych farmaceutických zložiek a dokončené farmaceutické výrobky je potrebné konzultovať s odporúčaniami týkajúcimi sa balíka základných údajov o stabilite požadovaných na predkvalifikáciu API a FPP.

Ako je uvedené v usmerneniach WHO o stabilite, účelom testovania stability je: „Poskytnúť dôkazy o tom, ako sa kvalita API alebo FPP mení s časom pod vplyvom rôznych environmentálnych faktorov, ako je teplota, vlhkosť a svetlo. “

Tabuľky v šablóne QOS-PD by sa mali použiť na zhrnutie výsledkov štúdií stability a súvisiacich informácií (napr. podmienky, testovacie parametre, závery a záväzky).

Stresové testovanie

Ako je uvedené v dokumente s usmernením ICH Q1A, záťažové testovanie API môže pomôcť identifikovať pravdepodobné degradačné produkty, ktoré, zasa, môže pomôcť pri stanovení degradačných dráh a vnútornej stability molekuly a pri potvrdení sily indikujúcej stabilitu použitých analytických postupov.

Povaha stresového testovania bude závisieť od jednotlivých API a typu použitých FPP.

Stresové testovanie sa môže uskutočniť na jednej dávke API. Príklady typických stresových podmienok nájdete v časti 2.1.2 z Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2, ako aj, "Typický súbor štúdií o degradačných cestách aktívnej farmaceutickej zložky", v: Technická správa WHO Séria, žiadny. 929, príloha 5, Tabuľka A1.

Cieľom stresového testovania nie je úplne degradovať API, ale spôsobiť, že k degradácii dôjde v malej miere, zvyčajne 10–30% strata API testom v porovnaní s nedegradovaným API. Tento cieľ je zvolený tak, aby došlo k určitej degradácii, ale nestačí na generovanie sekundárnych produktov. Z tohto dôvodu bude pravdepodobne potrebné meniť podmienky a trvanie, ak je API obzvlášť citlivý na konkrétny stresový faktor. Pri úplnej absencii degradačných produktov po 10 dní sa API považuje za stabilné za konkrétnych stresových podmienok.

Tabuľky v šablóne QOS-PD by sa mali použiť na zhrnutie výsledkov stresového testovania a mali by obsahovať podmienky liečby (napr. teploty, relatívna vlhkosť, koncentrácie roztokov a trvanie) a pozorovania rôznych testovacích parametrov (napr. test, degradačné produkty). Diskusia o výsledkoch by mala zdôrazniť, či bola pozorovaná hmotnostná bilancia.

Testovanie foto stability by malo byť neoddeliteľnou súčasťou záťažového testovania. Štandardné podmienky sú opísané v ICH Q1B (22). Ak je v jednom z oficiálne uznaných liekopisov pre API uvedené „chrániť pred svetlom“, na označení postačuje uviesť „chrániť pred svetlom“, namiesto štúdií stability fotografie, keď sa ukazuje, že systém zatvárania kontajnerov je svetlo chrániaci.

Ak sú k dispozícii, je prijateľné poskytnúť príslušné údaje uverejnené v odbornej literatúre (počítajúc do toho, ale nielen, Verejné hodnotiace správy WHO (WHOPARy), Európske verejné hodnotiace správy (Správy EPAR)) podporovať identifikované degradačné produkty a cesty.

Zrýchlené a dlhodobé testovanie

Mali by sa poskytnúť dostupné informácie o stabilite API za zrýchlených a dlhodobých skladovacích podmienok, vrátane informácií vo verejnej sfére alebo získaných z vedeckej literatúry.

Mal by sa určiť zdroj informácií.

Požadované podmienky dlhodobého skladovania pre API sú 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Štúdie pokrývajúce navrhované obdobie opätovného testovania za vyššie uvedených podmienok dlhodobého skladovania poskytnú lepšiu záruku stability API v podmienkach dodávateľského reťazca zodpovedajúcich nigérijským podmienkam životného prostredia. (tj.. Zóna IVB). Alternatívne podmienky by mali byť podporené vhodnými dôkazmi, ktoré môžu obsahovať odkazy na literatúru alebo interné štúdie, demonštrovať toto skladovanie v 30 ºC je pre API nevhodné. Pre liečivá určené na skladovanie v chladničke a liečivá určené na skladovanie v mrazničke, pozri usmernenia WHO o stabilite v Séria technických správ WHO, žiadny.

953, príloha 2. S API, ktoré sú určené na skladovanie pri teplote pod -20 ° C, by sa malo zaobchádzať od prípadu k prípadu.

Stanoviť obdobie opätovného testovania, údaje by sa mali poskytovať najmenej v troch dávkach minimálne v pilotnom meradle. Šarže by sa mali vyrábať rovnakým spôsobom syntézy ako výrobné šarže a mala by sa pri nich používať metóda výroby a postup, ktorý simuluje konečný postup, ktorý sa má použiť na výrobu šarží.. Program testovania stability by mal byť zhrnutý a výsledky testovania stability by mali byť zhrnuté v dokumentácii a tabuľkách v QOS-PD..

Informácie o štúdiách stability by mali obsahovať podrobnosti, ako napríklad podmienky skladovania, číslo šarže, veľkosť šarže, systém uzáveru kontajnera a dokončený (a navrhované) testovacie intervaly. Diskusia o výsledkoch by sa mala zamerať na pozorovania zaznamenané pri rôznych testoch, namiesto hlásenia komentárov ako „všetky testy zodpovedajú špecifikáciám“. Mali by sa zahrnúť prípadné rozsahy analytických výsledkov a všetky pozorované trendy. Pre kvantitatívne testy (napr. jednotlivé a celkové degradačné produkty a testy), malo by sa zabezpečiť, aby sa poskytovali skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“. Ak sa metódy líšia od metód opísaných v S.4.2, mali by sa poskytnúť opisy a validácia metodiky použitej v štúdiách stability.

Minimálne údaje požadované v čase predloženia dokumentácie (vo všeobecnom prípade) sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Minimálne údaje požadované v čase predloženia dokumentácie

Skladovanie (ºC)

teplota Relatívna vlhkosť vzduchu (%) Minimálny čas obdobie (mesiaca)

Zrýchlené 40 ± 2 75 ± 5 6

Stredne pokročilý –a –a

Dlhý termín 30 ± 2 65 ± 5 alebo 75 ± 5 6

^aKde sú dlhodobé podmienky 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH alebo 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, nie je žiadny prechodný stav.

Odkazujú na Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2 ďalšie informácie týkajúce sa podmienok skladovania, systém zatvárania kontajnerov, špecifikácie skúšok a ich frekvencia.

Navrhované vyhlásenie o úložisku a obdobie opätovného testovania

Pre zobrazenie na štítku by sa malo vytvoriť vyhlásenie o úložisku, na základe hodnotenia stability API. Pokyny WHO pre stabilitu obsahujú množstvo odporúčaných vyhlásení o skladovaní, ktoré by sa mali použiť, ak sú podporené štúdiami stability.

Z informácií o stabilite by sa mala odvodiť doba opätovného testu a mala by byť uvedená na štítku nádoby.

Po tomto období opätovného testovania mohla byť dávka API určená na použitie pri výrobe FPP znovu otestovaná a potom, ak je v súlade so špecifikáciou, mohli byť použité okamžite (napr. v rámci 30 dni). Ak bude opätovne testované a zistí sa, že je v súlade, dávka nedostane ďalšie obdobie zodpovedajúce času stanovenému pre obdobie opätovného testovania. však, dávku API je možné opakovane testovať viackrát a po každom opätovnom teste sa môže použiť iná časť dávky, pokiaľ bude naďalej vyhovovať špecifikácii. Pre API, o ktorých je známe, že sú labilné (napr. určité antibiotiká) je vhodnejšie stanoviť dobu použiteľnosti ako obdobie opätovného testovania.

V čase vyhodnotenia PD je možné vykonať obmedzenú extrapoláciu údajov v reálnom čase z podmienok dlhodobého skladovania nad sledovaný rozsah na predĺženie doby opätovného testu., ak je to opodstatnené. Uchádzači by sa mali oboznámiť s usmernením ICH Q1E (23) ďalšie informácie o hodnotení a extrapolácii výsledkov údajov o stabilite (napr. ak vo vnútri nebola pozorovaná významná zmena 6 mesiacov pri zrýchlených podmienkach a údaje ukazujú malú alebo žiadnu variabilitu, navrhované obdobie opätovného testovania by mohlo byť až dvojnásobné oproti obdobiu, na ktoré sa vzťahujú dlhodobé údaje, ale nemali by prekročiť dlhodobé údaje o viac ako 12 mesiaca).

Referenčné dokumenty: Ja Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2.

3.2. S.7.2 Protokol stability po schválení a záväzok stability (názov, Výrobca)

Mali by sa predložiť protokol o stabilite po schválení a záväzok k stabilite.

Záväzok štúdie primárnej stability

Ak dostupné údaje o dlhodobej stabilite primárnych šarží nepokrývajú navrhované obdobie opätovného testovania poskytnuté v čase posúdenia PD, mal by sa prijať záväzok pokračovať v štúdiách stability, aby sa pevne stanovilo obdobie opakovaných skúšok. Písomný záväzok (podpísané a datované) pokračovať v dlhodobom testovaní počas obdobia opätovného testovania, mala by byť v prípade potreby zahrnutá do dokumentácie.

Štúdie stability záväzkov

Dlhodobé štúdie stability pre viazané dávky by sa mali vykonať počas navrhovaného obdobia opakovaného testovania najmenej na troch výrobných dávkach. Pokiaľ neboli poskytnuté údaje o stabilite pre tri výrobné dávky, písomný záväzok (podpísané a datované) by mali byť súčasťou dokumentácie.

Mal by sa poskytnúť protokol o stabilite pre dávky záväzkov, ktorý by mal obsahovať, ale neobmedzuje sa iba na, nasledujúce parametre:

• Počet šarží(to je) a rôzne veľkosti šarží, -Li do úvahy;

• Relevantné fyzické, chemická látka, mikrobiologické a biologické skúšobné metódy;

• Kritériá prijateľnosti;

• Odkaz na skúšobné metódy;

• Opis systému zatvárania kontajnerov(s);

• Frekvencia testovania;

• Opis podmienok skladovania (štandardizované podmienky pre dlhodobé testovanie, ako sú opísané v týchto pokynoch a v súlade s označovaním API, by sa mali použiť);  Ďalšie príslušné parametre špecifické pre API.

Prebiehajúce štúdie stability

Stabilita API by sa mala monitorovať podľa nepretržitého a vhodného programu, ktorý umožní odhalenie akýchkoľvek problémov so stabilitou (napr. zmeny v úrovniach degradačných produktov). Účelom prebiehajúceho programu stability je monitorovať API a určiť, či API zostáva stabilné a dá sa očakávať, že zostane stabilné počas obdobia opätovného testovania vo všetkých budúcich dávkach..

Aspoň jedna výrobná dávka API ročne (pokiaľ sa v danom roku žiadny nevyrába) by mal byť pridaný do programu monitorovania stability a testovaný najmenej raz ročne na potvrdenie stability. V určitých situáciách, mali by byť zahrnuté ďalšie dávky. Písomný záväzok (podpísané a datované) prebiehajúcich štúdií stability by mali byť zahrnuté do dokumentácie.

Pozri oddiel 2.1.11 z Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2, ďalšie informácie o prebiehajúcich štúdiách stability.

Akékoľvek rozdiely medzi protokolmi o stabilite použitými pre primárne šarže a protokolmi navrhnutými pre viazané šarže alebo prebiehajúce šarže by mali byť vedecky odôvodnené.

Referenčné dokumenty: Ja Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2.

3.2. S.7.3 Údaje o stabilite (názov, výrobca)

Výsledky štúdií stability (napr. štúdie nútenej degradácie a stresové podmienky) by mali byť prezentované vo vhodnom formáte, napríklad vo forme tabuľky, grafický, alebo rozprávanie. Mali by byť zahrnuté informácie o analytických postupoch použitých na získanie údajov a validáciu týchto postupov.

Skutočné výsledky stability použité na podporu navrhovaného obdobia na opätovné testovanie by mali byť zahrnuté do dokumentácie. Pre kvantitatívne testy (napr. jednotlivé a celkové degradačné produkty a testy) malo by sa zabezpečiť, aby sa poskytovali skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“.

Referenčné dokumenty: Ja Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Séria technických správ WHO, Q2, žiadny. 953, príloha 2.

3.2. P Drogový produkt (alebo hotový farmaceutický výrobok (FPP))

3.2. P.1 Popis a zloženie FPP (názov, lieková forma)

Mal by sa poskytnúť opis FPP a jeho zloženie. Poskytnuté informácie by mali obsahovať, napríklad:

Opis liekovej formy

• Opis FPP by mal obsahovať fyzický popis, dostupné sily, uvoľňovací mechanizmus (napr. okamžité alebo upravené (oneskorené alebo predĺžené)), ako aj akékoľvek iné rozlíšiteľné vlastnosti, napr.

• „Navrhované tablety XYZ 50 mg sú dostupné ako biele, oválny, filmom obalené tablety, s označením „50“ na jednej strane a deliacou čiarou na druhej strane.

• Navrhované 100 mg tablety XYZ sú dostupné ako žlté, okrúhly, filmom obalené tablety, s označením „100“ na jednej strane a hladkým na druhej strane. “

• Zloženie, tj.. zoznam všetkých zložiek liekovej formy, a ich množstvo na jednotku (vrátane nadbytkov, Ak nejaký), funkcie komponentov, a odkaz na ich štandardy kvality (napr. kompendia monografie alebo špecifikácie výrobcu).

• Tabuľky v šablóne QOS-PD by sa mali použiť na sumarizáciu zloženia FPP a vyjadrenie množstva každej zložky na jednotku. (napr. mg na tabletu, mg na ml, mg na injekčnú liekovku) a percentuálny základ, vrátane údaja o celkovej hmotnosti alebo mierke dávkovej jednotky. Jednotlivé zložky zmesí sa pripravujú interne (napr. povlaky) by mali byť v prípade potreby zahrnuté do tabuliek.

• Mali by byť uvedené všetky komponenty použité vo výrobnom procese, vrátane tých, ktoré sa nemôžu pridať do každej dávky (napr. kyselina a alkálie), tie, ktoré môžu byť počas spracovania odstránené (napr. rozpúšťadlá) a akékoľvek ďalšie (napr. dusík alebo kremík pre zátky). Pokiaľ je FPP formulovaný s použitím aktívnej skupiny, potom by malo byť jasne uvedené zloženie účinnej látky (napr. „1 mg bázy účinnej látky = 1.075 mg účinnej látky hydrochlorid “). Všetky nadmerné množstvá by mali byť zreteľne označené (napr. „Obsahuje 2% nadbytok API na kompenzáciu výrobných strát “).

• Súčasti by mali byť deklarované svojimi vlastnými alebo bežnými názvami, normy kvality (napr. BP, JP, a Ph.Eur. Ph.Int., USP, vo vlastnej réžii) a, -Li do úvahy, ich známky (napr. „Mikrokryštalická celulóza NF (PH 102)") a špeciálne technické vlastnosti (napr. lyofilizovaný, mikronizovaný, solubilizované alebo emulgované).

• Funkcia každej zložky (napr. riedidlo alebo plnivo, spojivo, rozpadať sa, lubrikant, klzný prostriedok, granulačné rozpúšťadlo, poťahovací prostriedok alebo antimikrobiálny konzervačný prostriedok) treba uviesť. Ak pomocná látka vykonáva viac funkcií, mala by sa uviesť ich prevládajúca funkcia.

• Kvalitatívne zloženie, vrátane rozpúšťadiel, by mali byť poskytnuté pre všetky chránené komponenty alebo zmesi (napr. škrupiny kapsúl, sfarbenie, zmesi alebo tlačiarenské farby). Táto informácia (okrem rozpúšťadiel) má byť uvedený v informácii o produkte (napr. súhrn charakteristických vlastností produktu, etikete a príbalovom letáku).

Opis sprievodného rozpúšťadla na rekonštitúciu(s)

• Pre FPP dodávané s rozpúšťadlom na rekonštitúciu(s) ktoré sú komerčne dostupné alebo ktoré boli posúdené a považované za prijateľné v súvislosti s inou dokumentáciou k produktu s NAFDAC, stručný popis rozpúšťadiel na rekonštitúciu(s) by mali byť poskytnuté.

• Pre FPP dodávané s rozpúšťadlom na rekonštitúciu(s) ktoré nie sú komerčne dostupné alebo neboli vyhodnotené a považované za prijateľné v súvislosti s inou dokumentáciou k produktu s NAFDAC, informácie o riedidle(s) by mali byť poskytnuté v samostatnej časti FPP („3.2.P“), podľa potreby.

• Typ nádoby a uzáveru použitého pre dávkovú formu a sprievodné rekonštitučné rozpúšťadlo, -Li do úvahy

• Uzáver nádoby používaný pre FPP (a sprievodné rozpúšťadlo na rekonštitúciu, -Li do úvahy) by malo byť stručne popísané, s ďalšími podrobnosťami uvedenými v bode 3.2.P.7

• Systém zatvárania kontajnerov, napr. „Produkt je dostupný v HDPE fľašiach s polypropylénovým uzáverom (vo veľkostiach 100s, 500s a 1 000 s) a v blistroch s jednotkovou dávkou z PVC / hliníkovej fólie (v baleniach po 100s) (karty z 5 × 2, 10 karty v balení)." Referenčné dokumenty: Ja Q6A (6).

3.2. P.2 Farmaceutický vývoj (názov, lieková forma)

Sekcia Farmaceutický vývoj by mala obsahovať informácie o vývojových štúdiách uskutočňovaných s cieľom preukázať, že dávková forma, formulácia, výrobný proces, systém zatvárania kontajnerov, mikrobiologické atribúty a pokyny na použitie sú vhodné na účel uvedený v dokumentácii k produktu. Tu opísané štúdie sa líšia od bežných kontrolných testov vykonávaných podľa špecifikácií. Dodatočne, táto časť by mala identifikovať a popísať atribúty formulácie a procesu (kritické parametre) ktoré môžu ovplyvniť reprodukovateľnosť šarže, výkonnosť produktu a kvalita FPP. Podporné údaje a výsledky zo špecifických štúdií alebo publikovanej literatúry je možné zahrnúť do časti Farmaceutický vývoj alebo k nej pripojiť. Ďalšie podporné údaje možno odkazovať na príslušné predklinické alebo klinické časti dokumentácie k lieku.

Informácie o farmaceutickom vývoji by mali obsahovať, minimálne:

• vymedzenie profilu kvality cieľového produktu (QTPP) pretože to súvisí s kvalitou, bezpečnosť a účinnosť, zvažuje, napríklad, spôsob podania, lieková forma, biologická dostupnosť, pevnosť a stabilita;

• identifikácia potenciálnych kritických atribútov kvality (CQA) FPP s cieľom primerane kontrolovať vlastnosti výrobku, ktoré by mohli mať vplyv na kvalitu;

• diskusia o potenciálnych CQA API(s), pomocné látky a systém uzáveru nádoby(s) vrátane výberu typu, stupňa a množstva na dodanie liečivého produktu požadovanej kvality;

• diskusia o výberových kritériách pre výrobný proces a stratégii kontroly požadovanej na konzistentné výrobu komerčných sérií vyhovujúcich QTPP. O týchto vlastnostiach by sa malo diskutovať v rámci vývoja produktu s použitím zásad riadenia rizík počas celého životného cyklu produktu (I Q8).

Pre diskusiu o ďalších otázkach farmaceutického vývoja špecifických pre vývoj FDC je potrebné odkazovať na oddiel 6.3.2 série technických správ WHO, žiadny. 929, príloha 5 (21).

Referenčné dokumenty: Ja Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Komponenty FPP (názov, lieková forma)

3.2. P.2.1.1 Účinná farmaceutická zložka (názov, lieková forma)

Mala by sa prediskutovať kompatibilita API s pomocnými látkami uvedenými v bode 3.2.P.1. Dodatočne, kľúčové fyzikálno-chemické vlastnosti (napr. obsah vody, rozpustnosť, distribúcia veľkosti častíc, polymorfná alebo tuhá forma) Mali by sa prediskutovať API, ktoré môžu ovplyvniť výkonnosť FPP.

Pre FDC, mala by sa prediskutovať kompatibilita API.

Fyzikálno-chemické charakteristiky API môžu mať vplyv na výrobnú kapacitu aj výkonnosť FPP.

Usmernenie k štúdiám kompatibility je uvedené v prílohe 3 z Pokyny WHO pre registrácia kombinovaných liekov s pevnými dávkami (Séria technických správ WHO, žiadny. 929, príloha 5, 2005). Okrem vizuálneho vyšetrenia, chromatografické výsledky (test, čistota) sú povinné na preukázanie kompatibility API – API a API – excipient. Všeobecne, Po predložení dôkazov sa nevyžaduje preukázanie kompatibility s excipientmi API pre konkrétne pomocné látky (napr. v SPC alebo príbalovom letáku produktu) že pomocné látky sú prítomné v komparatívnom produkte.

3.2. P.2.1.2 Pomocné látky (názov, lieková forma)

Výber pomocných látok uvedených v bode 3.2.P.1, o ich koncentrácii a charakteristikách, ktoré môžu ovplyvniť výkonnosť FPP, by sa malo diskutovať vo vzťahu k ich príslušným funkciám.

Pri výbere pomocných látok sa všeobecne uprednostňujú látky s monografiou kompendia, ktoré sa v určitých jurisdikciách môžu vyžadovať. Ďalšie informácie o prijateľných pomocných látkach a ich koncentráciách sú k dispozícii, ako US Food and Drug Administratíva (FDA) sprievodca neaktívnymi zložkami (IIG) zoznam a Príručka farmaceutické pomocné látky. Používanie pomocných látok v koncentráciách mimo stanovených rozsahov sa neodporúča a zvyčajne si vyžaduje zdôvodnenie. Navyše, mali by sa odkazovať na dostupné pokyny, ktoré pojednávajú o konkrétnych pomocných látkach, ktorým sa treba vyhnúť, napríklad azofarbivá uvedené v smernici EMA CPMP / 463/00. Ďalšie usmernenia, napríklad usmernenia WHO o vývoji pediatrických liekov: body, ktoré je potrebné zohľadniť pri formulácii (32) môže poskytnúť užitočné všeobecné usmernenie v tomto ohľade.

Rozsahy koncentrácií alebo alternatívy pomocných látok sa zvyčajne neprijímajú, pokiaľ nie sú podporené vhodnými údajmi o validácii procesu. Ak je to relevantné, výsledky štúdie kompatibility (napr. o kompatibilite primárneho alebo sekundárneho amínu API s laktózou) by mala byť zahrnutá na odôvodnenie výberu pomocných látok. V prípade potreby by sa mali uviesť konkrétne podrobnosti (napr. o použití zemiakového alebo kukuričného škrobu).

Pokiaľ sú vo formulácii obsiahnuté antioxidanty, účinnosť navrhovanej koncentrácie antioxidantu by mala byť odôvodnená a overená príslušnými štúdiami.

Antimikrobiálne konzervačné látky sú diskutované v 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Hotový farmaceutický výrobok (názov, lieková forma)

3.2. P.2.2.1 Vývoj receptúry (názov, lieková forma)

Malo by sa poskytnúť krátke zhrnutie popisujúce vývoj FPP, berúc do úvahy navrhovaný spôsob podávania a použitia. Rozdiely medzi komparatívnymi formuláciami biologickej dostupnosti alebo formuláciami biologického vzdania sa a formuláciou (tj.. zloženie) opísané v bode 3.2.P.1. Výsledky z komparatívnych štúdií in vitro (napr. rozpustenie) alebo komparatívne štúdie in vivo (napr. bioekvivalencia) by sa malo diskutovať, ak je to vhodné.

Zavedený viaczdrojový produkt je produkt, ktorý predáva žiadateľ alebo výrobca spojený s dokumentáciou najmenej päť rokov a pre ktorý najmenej 10 výrobné šarže boli vyrobené za predchádzajúci rok alebo, ak menej ako 10 šarže boli vyrobené v predchádzajúcom roku, nie menej ako 25 šarže boli vyrobené v predchádzajúcich troch rokoch. Pre výrobky, ktoré spĺňajú kritériá zavedeného viaczdrojového produktu, všetky časti P.2.2.1 dokumentácie a QOS-PD by mali byť vyplnené s výnimkou P.2.2.1 (a). Navyše, mala by sa poskytnúť kontrola kvality produktu, ako je uvedené v prílohe 2.

Mali by sa zohľadniť požiadavky na štúdie bioekvivalencie, napríklad, pri formulovaní viacerých síl a / alebo pri účinku produktu(s) môžu mať nárok na biologický príkaz. Referenčné dokumenty WHO (napr. Séria technických správ WHO, žiadny. 937, príloha 7) treba sa poradiť.

Môže byť odporúčané alebo požadované hodnotenie produktu, napríklad, keď je bodovanie uvedené v zozname odporúčaných porovnávacích produktov, alebo keď môže byť potrebné rozdelenie na čiastkové dávky podľa schváleného dávkovania.

Ak je navrhovaným FPP tableta s funkčným skóre, mala by sa vykonať štúdia na zabezpečenie jednotnosti dávky vo fragmentoch tablety.. Údaje poskytnuté v PD by mali obsahovať opis testovacej metódy, jednotlivé hodnoty, stredná a relatívna štandardná odchýlka (RSD) výsledkov. Testovanie uniformity (tj.. jednotnosť obsahu pre rozdelené časti obsahujúce menej ako 5 mg alebo menej ako 5% hmotnosti dávkovej jednotkovej dávky, alebo hromadná uniformita pre iné situácie) by sa malo vykonávať na každej rozdelenej porcii od minimálne 10 náhodne vybrané celé tablety. Ako ilustračný príklad, počet jednotiek (tj.. rozchody) bolo by 10 polovice pre rozdelené tablety (jedna polovica každej tablety sa ponechá na test) alebo 10 štvrtiny pre tablety quadrisect (jedna štvrtina každej tablety sa ponechá na test). Mala by sa testovať najmenej jedna dávka každej sily. V ideálnom prípade by štúdia mala pokrývať rozsah hodnôt tvrdosti. Štiepanie tabliet by sa malo uskutočňovať spôsobom, ktorý je reprezentatívny pre spôsob, ktorý používa spotrebiteľ (napr. ručne rozdeliť ručne). Test uniformity na rozdelených porciách je možné preukázať jednorazovo a nie je potrebné ho pridávať k špecifikácii FPP.(s). Popis tabletu v špecifikácii FPP a v informácii o produkte (napr. SPC, etikete a príbalovom letáku) by malo odrážať prítomnosť skóre.

Ak je rozdelenie tablety určené na prípravu pediatrickej dávky, môže sa vyžadovať preukázanie obsahovej jednotnosti fragmentov tablety.

Ak je to relevantné, na štítku by malo byť uvedené, že deliaca ryha slúži iba na uľahčenie rozlomenia kvôli ľahkému prehltnutiu a nie na rozdelenie tablety na rovnaké dávky.

Rozpúšťanie in vitro alebo uvoľňovanie liečiva

Mala by sa zahrnúť diskusia o tom, ako vývoj formulácie súvisí s vývojom metódy rozpúšťania(s) a vytvorenie profilu rozpúšťania.

Výsledky štúdií odôvodňujúcich výber podmienok rozpúšťania in vitro alebo uvoľňovania liečiva (napr. prístroje, rýchlosť otáčania a stredná) by mali byť poskytnuté. Mali by sa tiež predložiť údaje na preukázanie toho, či je metóda citlivá na zmeny vo výrobných procesoch a / alebo na zmeny v druhoch a / alebo množstvách kritických pomocných látok a veľkosti častíc, ak je to relevantné. Metóda rozpúšťania by mala byť citlivá na akékoľvek zmeny v produkte, ktoré by viedli k zmene jedného alebo viacerých farmakokinetických parametrov.. Použitie jednobodového testu alebo rozsahu rozpúšťania by malo byť odôvodnené na základe rozpustnosti a / alebo biofarmaceutickej klasifikácie API..

Na pomalšie rozpúšťanie produktov s okamžitým uvoľňovaním (napr. Q = 80% v 90 minúty), môže byť oprávnený druhý časový bod (napr. Q = 60% v 45 minúty).

FPP s riadeným uvoľňovaním by mali mať významnú rýchlosť uvoľňovania in vitro (rozpustenie) test, ktorý sa používa na rutinnú kontrolu kvality. Tento test by mal mať pokiaľ možno koreláciu in vitro – in vivo. Mali by sa predložiť výsledky preukazujúce vplyv pH na profil rozpúšťania, ak je to vhodné pre typ liekovej formy.

Pre FPP s predĺženým uvoľňovaním, podmienky testovania by mali byť stanovené tak, aby pokrývali celé časové obdobie očakávaného uvoľnenia (napr. najmenej 12 testovacích intervalov zvolených pre 12-hodinové uvoľnenie a ďalšie testovacie intervaly pre dlhšie trvanie uvoľnenia). Jeden z testovacích bodov by mal byť v počiatočnom štádiu uvoľňovania lieku (napr. do prvej hodiny) preukázať absenciu dumpingu dávky. V každom testovacom bode, pre jednotlivé jednotky by mali byť stanovené horné a dolné limity. Spravidla, rozsah prijatia v každom prechodnom testovacom bode by nemal prekročiť 25% alebo ± 12.5% cieľovej hodnoty. Výsledky rozpustenia by sa mali predložiť pre niekoľko častí, vrátane tých šarží, ktoré sa používajú na štúdie farmakokinetiky a biologickej dostupnosti alebo biologického vzdania sa. Odporúčania na vykonávanie a hodnotenie porovnávacích profilov rozpúšťania sú uvedené v prílohe 1.

3.2. P.2.2.2 Prebytky (názov, lieková forma)

Akékoľvek nadmerné množstvá vo formulácii(s) opísané v bode 3.2.P.1., by mali byť opodstatnené.

Malo by sa predložiť odôvodnenie nadmerného množstva na kompenzáciu straty počas výroby, vrátane informácií o kroku(s) kde dôjde k strate, dôvody údajov o strate a dávkovej analýze (výsledky testu).

Nadmerné dávky, ktorých jediným účelom je predĺženie doby použiteľnosti FPP, nie sú všeobecne prijateľné.

3.2. P.2.2.3 Fyzikálno-chemické a biologické vlastnosti (názov, lieková forma)

Parametre súvisiace s výkonnosťou FPP, ako je pH, iónová sila, rozpustenie, redisperzia, rekonštitúcia, distribúcia veľkosti častíc, agregácia, polymorfizmus, reologické vlastnosti, biologická aktivita alebo potencia, a / alebo imunologická aktivita, treba riešiť.

3.2. P.2.3 Vývoj výrobného procesu (názov, lieková forma)

Výber a optimalizácia výrobného procesu opísaného v bode 3.2.P.3.3, najmä jeho kritické aspekty, treba vysvetliť. Ak je to relevantné, treba vysvetliť a zdôvodniť spôsob sterilizácie.

Ak je to relevantné, malo by sa uviesť zdôvodnenie výberu aseptického spracovania alebo iných metód sterilizácie pred konečnou sterilizáciou.

Rozdiely medzi výrobnými procesmi (to je) použité na výrobu komparatívnych šarží biologickej dostupnosti alebo šarží biologických dávok a procesu opísaného v

3.2.Malo by sa diskutovať o P.3.3, ktoré môžu ovplyvniť výkonnosť produktu.

Pre výrobky, ktoré spĺňajú kritériá zavedeného viaczdrojového produktu, aby sa splnili požiadavky oddielu P.2.3, oddiel P.2.3 (b) dokumentácie a QOS-PD by sa mali vyplniť a malo by sa predložiť preskúmanie kvality výrobku, ako je uvedené v prílohe 2. Nasledujúce usmernenie sa vzťahuje na všetky ostatné výrobky, pre ktoré by sa mal vyplniť celý oddiel P.2.3.

Odôvodnenie výberu konkrétneho farmaceutického produktu (napr.

Dávková forma, Doručovací systém) by mali byť poskytnuté. Vedecké zdôvodnenie výberu výroby, mali by sa vysvetliť procesy plnenia a balenia, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu a výkonnosť FPP (napr. mokrá granulácia pomocou vysokostrižného granulátora). Do odôvodnenia môžu byť zahrnuté výsledky stresovej štúdie API. Zahrnuté by mali byť aj všetky vývojové práce podniknuté na ochranu FPP pred zhoršením (napr. ochrana pred svetlom alebo vlhkosťou).

Vedecké zdôvodnenie výberu, mala by sa vysvetliť optimalizácia a zväčšenie výrobného procesu opísaného v bode 3.2.P.3.3, najmä kritické aspekty (napr. rýchlosť pridávania granulačnej tekutiny, čas hromadenia a koncový bod granulácie). Diskusia o kritických parametroch procesu (CPP), Mali by byť zahrnuté kontroly a odolnosť vo vzťahu k QTPP a CQA produktu (I Q8).

3.2. P.2.4 Systém zatvárania kontajnerov (názov, lieková forma)

Vhodnosť systému zatvárania kontajnerov (popísané v bode 3.2.P.7) použité na skladovanie, preprava (Doprava) a malo by sa prediskutovať použitie FPP. Táto diskusia by sa mala zvážiť, napr. výber materiálov, ochrana pred vlhkosťou a svetlom, kompatibilita konštrukčných materiálov s dávkovou formou (vrátane sorpcie do nádoby a vylúhovania) bezpečnosť stavebných materiálov, a výkon (ako je reprodukovateľnosť dodania dávky zo zariadenia, ak je prezentovaná ako súčasť FPP).

Požiadavky na skúšky na overenie vhodnosti kontaktného materiálu systému uzáveru nádrže(s) závisí od liekovej formy a spôsobu podania. Liekopisy poskytujú normy, ktoré sa požadujú pre obalové materiály, počítajúc do toho, napríklad, nasledujúci: – sklenené nádoby:

– plastové nádoby:

– gumové / elastomérové ​​uzávery:

Tabuľka 2 načrtáva všeobecné odporúčania pre rôzne dávkové formy pre jednorazové štúdie na preukázanie vhodnosti kontaktných materiálov systému uzáveru kontajnera.

Tabuľka 2: Jednorazové štúdie na zistenie vhodnosti kontaktných materiálov systému zatvárania kontajnerov

Pevné Produktov			Perorálne tekuté a lokálne výrobky		Sterilné výrobky (vrátane oftalmológov)
	Opis akýchkoľvek ďalších × ošetrenía	×		× (sterilizačné dehydrogenačné zložky)		a
						z	the
	Extrakčné štúdie -	×		×
	Interakčné štúdie - (migrácia / sorpcia)	×		×
	Priepustnosť pre vlhkosť × (absorpcia)	× (obvykle strata)		× (obvykle strata)
	Priepustnosť svetla × b	×		×

× Je potrebné uviesť informácie. - Informácie nie je potrebné predkladať. ^anapr. poťahovanie rúrok, silikonizácia gumových zátok, sírenie ampuliek alebo liekoviek. ^bNevyžaduje sa, ak sa preukázalo, že produkt je fotostabilný.

Pre pevné orálne dávkové formy a pevné API, dodržiavanie predpisov o plastových materiáloch prichádzajúcich do styku s potravinami (napríklad (Ja) žiadny. 10/2011 (40)) možno považovať za prijateľné.

Vhodnosť systému zatvárania kontajnerov použitého na skladovanie, preprava (Doprava) a použitie akýchkoľvek medziproduktov alebo produktov v procese (napr. premixy alebo hromadný FPP) malo by sa tiež diskutovať.

K systému na uzatváranie nádobiek je potrebné zahrnúť zariadenie na podávanie perorálnych tekutín alebo pevných látok (napr. riešenia, emulzie, suspenzie a prášky alebo granule), vždy, keď balenie obsahuje viac dávok.

V súlade s Ph.Int. Všeobecná kapitola Kvapalné prípravky na perorálne použitie:

„„ Každá dávka z viacdávkového obalu sa podáva pomocou prístroja vhodného na meranie predpísaného objemu. Zvyčajne ide o lyžicu alebo pohár na objemy 5 ml alebo ich násobky, alebo perorálna striekačka pre iné objemy alebo, na perorálne kvapky, vhodným kvapkadlom. ““

Pre zariadenie sprevádzajúce viacdávkový obal, mali by sa poskytnúť výsledky štúdie preukazujúce reprodukovateľnosť pomôcky (napr. dôsledné dodanie zamýšľaného objemu), obvykle pri najnižšej zamýšľanej dávke.

S modulom by mala byť poskytnutá vzorka zariadenia 1.

3.2. P.2.5 Mikrobiologické atribúty (názov, lieková forma)

Podľa potreby, mali by sa prediskutovať mikrobiologické vlastnosti liekovej formy, počítajúc do toho, napríklad, dôvody nevykonávania testovania mikrobiálnych limitov pre nesterilné výrobky a výber a účinnosť konzervačných systémov vo výrobkoch obsahujúcich antimikrobiálne konzervačné látky. Pre sterilné výrobky, mala by sa riešiť integrita systému uzáveru nádoby, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii.

Pokiaľ je vo formulácii zahrnutý antimikrobiálny konzervant, použité množstvo by malo byť odôvodnené predložením výsledkov štúdií na výrobku pripravenom s rôznymi koncentráciami konzervačného prostriedku(s) preukázať najmenej potrebnú, ale stále efektívnu koncentráciu. Účinnosť činidla by mala byť odôvodnená a overená príslušnými štúdiami (napr. USP alebo Ph.Eur. všeobecné kapitoly o antimikrobiálnych konzervačných látkach) pomocou dávky FPP. Ak je dolná hranica navrhovaného kritéria prijateľnosti pre test konzervačnej látky menšia ako 90.0%, účinnosť činidla by sa mala stanoviť s dávkou FPP obsahujúcou koncentráciu antimikrobiálneho konzervačného prostriedku zodpovedajúcu nižším navrhovaným kritériám prijateľnosti.

Ako je uvedené v usmerneniach WHO o stabilite (Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2, 2009), jedna dávka primárnej stability FPP by sa mala testovať na účinnosť antimikrobiálneho konzervačného prostriedku (okrem obsahu konzervačných látok) na navrhovanú dobu použiteľnosti na účely overenia, bez ohľadu na to, či existuje rozdiel medzi kritériami prijatia a uchovávania obsahu konzervačných látok.

3.2. P.2.6 Kompatibilita (názov, lieková forma)

Kompatibilita FPP s rozpúšťadlom na rekonštitúciu(s) alebo dávkovacie zariadenia (napr. vyzrážanie API v roztoku, sorpcia na injekčných nádobách, stabilita) Mali by ste sa zamerať na poskytovanie vhodných a podporných informácií pre označovanie.

Kde je potrebné zariadenie na perorálne podávanie tekutín alebo pevných látok (napr. riešenia, emulzie, suspenzie a prášky alebo granule na takúto rekonštitúciu) ktoré sú určené na podanie ihneď po pridaní do zariadenia, štúdie kompatibility uvedené v nasledujúcich odsekoch sa nevyžadujú.

Kde sterilné, rekonštituované produkty sa majú ďalej riediť, kompatibilita by sa mala preukázať so všetkými riedidlami v rozsahu riedenia navrhnutom na označení. Tieto štúdie by sa mali prednostne vykonávať na odležaných vzorkách. Ak sa na označení neuvádza typ kontajnera, kompatibilita (vzhľadom na parametre, ako je vzhľad, pH, test, úrovne jednotlivých a celkových degradačných produktov, čiastočne viditeľné tuhé častice a extrahovateľné látky z komponentov balenia) by sa malo preukázať v skle, Nádoby z PVC a polyolefínu. však, ak je na označení identifikovaný jeden alebo viac kontajnerov, kompatibilitu prímesí je potrebné preukázať iba v určených nádobách.

Štúdie by sa mali týkať doby skladovania uvedenej na etikete (napr. 24 hodín pri kontrolovanej izbovej teplote a 72 hodín v chlade). Ak označenie určuje spoločné podávanie s inými FPP, mala by sa preukázať kompatibilita s ohľadom na hlavný FPP, ako aj na spoločne podávaný FPP (tj.. okrem ďalších vyššie uvedených parametrov pre zmes, mali by sa uviesť testy a úrovne degradácie každého súčasne podávaného FPP).

3.2. P.3 Výroba (názov, lieková forma)

3.2. P.3.1 Výrobca(s) (názov, lieková forma)

Názov, adresa, a zodpovednosť každého výrobcu, vrátane dodávateľov, a malo by sa uviesť každé navrhované výrobné miesto alebo zariadenie zapojené do výroby a testovania.

Zariadenia zapojené do výroby, balenie, malo by sa uviesť označenie a testovanie. Ak sú určité spoločnosti zodpovedné iba za konkrétne kroky (napr. výroba medziproduktu), toto by malo byť jasne označené (Dobré distribučné postupy WHO pre farmaceutické výrobky).

Zoznam výrobcov alebo spoločností by mal uvádzať skutočné adresy výroby alebo miesta výroby(s) zapojené (vrátane bloku(s) a jednotka(s)), skôr ako administratívne úrady.

Pre zmes API s pomocnou látkou, - zmiešanie API s pomocnou látkou sa považuje za prvý krok výroby konečného produktu a -, teda, zmes nespadá pod definíciu API. Jedinou výnimkou sú prípady, keď API nemôže existovať samo osebe. podobne, pre zmes API, zmiešanie API je považované za prvý krok vo výrobe konečného produktu. V tejto časti by mali byť uvedené stránky týkajúce sa týchto výrobných krokov.

Platné povolenie na výrobu pre farmaceutickú výrobu, ako aj povolenie na uvedenie na trh, by sa mali predložiť na preukázanie toho, že produkt je registrovaný alebo má licenciu v súlade s národnými požiadavkami (modul 1, 1.2.2).

Pre každú lokalitu, kde je hlavný krok výroby(s) sa vykonávajú, ak je to použiteľné, priložiť certifikát SVP typu WHO vydaný príslušným orgánom v zmysle certifikačnej schémy WHO pre kvalitu farmaceutických výrobkov pohybujúcich sa v medzinárodnom obchode (modul 1, 1.2.2).

Odôvodnenie akýchkoľvek rozdielov od produktu v krajine alebo krajinách vydávajúcich certifikát WHOtype(s)

Ak existujú rozdiely medzi výrobkom, pre ktorý sa predkladá táto žiadosť, a výrobkom predávaným v krajine alebo krajinách, ktoré poskytli certifikát typu WHO(s), je potrebné poskytnúť údaje podporujúce použiteľnosť certifikátu(s) napriek rozdielom. Podľa prípadu, môže byť potrebné poskytnúť validačné údaje, napríklad o rozdieloch v mieste výroby, špecifikácie a formulácia. Upozorňujeme, že sú pravdepodobne prijateľné iba malé rozdiely. Rozdiely v označovaní nádob nemusia byť zvyčajne opodstatnené.

Regulačná situácia v iných krajinách

Mal by sa poskytnúť zoznam krajín, v ktorých bolo tomuto výrobku udelené povolenie na uvedenie na trh, tento výrobok bol stiahnutý z trhu a / alebo táto žiadosť o uvedenie na trh bola zamietnutá, odložené alebo stiahnuté (modul 1, 1.2.2).

Referenčné dokumenty: Séria technických správ WHO, žiadny. 961, príloha 3 a nie. 957, príloha 5

3.2. P.3.2 Dávkový vzorec (názov, lieková forma)

Malo by sa poskytnúť šaržové zloženie, ktoré obsahuje zoznam všetkých zložiek liekovej formy, ktoré sa majú použiť vo výrobnom procese, ich množstvá na dávku, vrátane nadbytkov, a odkaz na ich štandardy kvality.

Tabuľky v šablóne QOS-PD by sa mali použiť na sumarizáciu dávkového vzorca FPP pre každú navrhovanú komerčnú veľkosť šarže a na vyjadrenie množstva každej zložky na báze šarže., vrátane údaja o celkovej hmotnosti alebo miere dávky.

Mali by byť zahrnuté všetky komponenty použité vo výrobnom procese, vrátane tých, ktoré sa nemôžu pridať do každej dávky (napr. kyselina a alkálie), tie, ktoré môžu byť počas spracovania odstránené (napr. rozpúšťadlá) a akékoľvek ďalšie (napr. dusík alebo kremík pre zátky). Pokiaľ je FPP formulovaný s použitím aktívnej skupiny, potom by malo byť jasne uvedené zloženie účinnej látky (napr. „1 kg bázy účinnej látky 1.075 kg účinnej látky hydrochlorid “). Všetky nadmerné množstvá by mali byť zreteľne označené (napr. "Obsahuje." 5 kg (zodpovedajúce 2%) nadbytok API na kompenzáciu výrobných strát “).

Súčasti by mali byť deklarované svojimi vlastnými alebo bežnými názvami, normy kvality (napr. BP, JP, a Ph.Eur. Ph.Int., USP, vo vlastnej réžii) a, -Li do úvahy, ich známky (napr. „Mikrokryštalická celulóza NF (PH 102)") a špeciálne technické vlastnosti (napr. lyofilizovaný, mikronizovaný, solubilizované alebo emulgované).

3.2. P.3.3 Opis výrobného procesu a riadenia procesu (názov, lieková forma) Mal by sa predstaviť vývojový diagram poskytujúci kroky procesu a ukazujúci, kde materiály vstupujú do procesu. Kritické kroky a body, pri ktorých proces riadi, Mali by sa identifikovať medzistupne alebo kontroly konečného produktu.

Popisný popis výrobného procesu, Malo by sa uviesť aj balenie, ktoré predstavuje postupnosť podniknutých krokov a rozsah výroby. Nové procesy alebo technológie a baliace operácie, ktoré priamo ovplyvňujú kvalitu produktu, by mali byť opísané s väčšou podrobnosťou. Vybavenie by malo, najmenej, byť identifikované podľa typu (napr. bubnový mixér, in-line homogenizátor) a pracovná kapacita, ak je to relevantné.

V krokoch procesu by mali byť identifikované príslušné parametre procesu, ako je čas, teplota, alebo ph. súvisiace číselné hodnoty možno prezentovať ako očakávaný rozsah. Číselné rozsahy pre kritické kroky by mali byť odôvodnené v oddiele 3.2.P.3.4. V určitých prípadoch, environmentálne podmienky (napr. nízka vlhkosť pre šumivý výrobok) treba uviesť.

Mala by sa uviesť maximálna doba zadržania pre hromadný FPP pred konečným zabalením. Čas zadržania by mal byť podporený predložením údajov o stabilite, ak je dlhší ako 30 dni. Pre asepticky spracovaný FPP, sterilná filtrácia objemu a plnenie do konečných nádob by mala byť pokiaľ možno kontinuálna; akýkoľvek čas zadržania by mal byť oprávnený.

Návrhy na prepracovanie materiálov by mali byť oprávnené. V tejto časti by sa malo odkazovať alebo ukladať akékoľvek údaje na podporu tohto odôvodnenia (3.2.P.3.3).

Vyššie uvedené informácie by mali byť zhrnuté v šablóne QOS-PD a mali by odrážať výrobu navrhovaných komerčných šarží. Pozri slovník (oddiel 2) pre definície pilotných a výrobných sérií.

Na výrobu sterilných výrobkov, trieda (napr. A, B alebo C) pre každú činnosť by sa mali uviesť oblasti (napr. zloženie, plnenie a tesnenie), ako aj parametre sterilizácie, vrátane vybavenia, systém uzáveru nádoby a sterilizácia terminálu.

Referenčné dokumenty: I Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Kontroly kritických krokov a medziproduktov (názov, lieková forma)

Kritické kroky: Mali by sa uviesť testy a kritériá prijatia (s odôvodnením, vrátane experimentálnych údajov) vykonané v kritických krokoch uvedených v bode 3.2.P.3.3 výrobného procesu, aby sa zabezpečila kontrola procesu.

Medziprodukty: Mali by sa poskytnúť informácie o kvalite a kontrole medziproduktov izolovaných počas procesu.

Medzi príklady použiteľných medzioperačných kontrol patria:

• Granulácie: vlhkosť (limity vyjadrené ako rozsah), uniformita zmesi (napr. tablety s nízkou dávkou), objemová a poklepaná hustota a distribúcia veľkosti častíc;

• Tuhé perorálne výrobky: Priemerná hmotnosť, variácia hmotnosti, tvrdosť, hrúbka, drobivosť, a dezintegrácia sa pravidelne kontroluje počas kompresie, prírastok hmotnosti počas poťahovania;

• Polotuhé látky: viskozita, homogenita, pH;

• Transdermálne dávkové formy: skúška zmesi API a lepidla, hmotnosť na plochu potiahnutej náplasti bez podložky;

• Inhalátory odmeranej dávky: hmotnosť alebo objem náplne, testovanie tesnosti, dodávka ventilu;

• Inhalátory suchého prášku: test zmesi API a pomocných látok, vlhkosť, zmeny hmotnosti jednotlivo obsiahnutých dávok, ako sú kapsuly alebo blistre;

• Kvapaliny: pH, špecifická hmotnosť, jasnosť riešení;

• Parenterals: vzhľad, jasnosť, objem alebo hmotnosť náplne, pH, testy integrity filtra, tuhé častice, testovanie tesnosti ampuliek, predfiltrácia a / alebo predsterilizácia.

Referenčné dokumenty: I Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, Séria technických správ WHO, žiadny. 929, príloha 5.

3.2. P.3.5 Validácia procesu a / alebo hodnotenie (názov, lieková forma)

Popis, dokumentácia, a výsledky validačných a / alebo hodnotiacich štúdií by mali byť poskytnuté pre kritické kroky alebo kritické testy použité vo výrobnom procese (napr. validácia sterilizačného procesu alebo aseptického spracovania alebo plnenia).

Vyhodnotenie virálnej bezpečnosti by malo byť uvedené v bode 3.2A.2, Ak je to nevyhnutné.

Pre výrobky, ktoré spĺňajú kritériá zavedeného viaczdrojového produktu, kontrolu kvality produktu, ako sa uvádza v prílohe 2 namiesto nižšie uvedených informácií.

Nasledujúce informácie by sa mali poskytnúť o všetkých ostatných produktoch:

1. kópia protokolu o overení procesu, špecifické pre tento FPP, popísané nižšie;

2. záväzok, ktorý nasledovali tri za sebou, šarže tohto FPP vo výrobe sa budú podrobovať prípadnej validácii v súlade s vyššie uvedeným protokolom. Žiadateľ by mal predložiť písomný záväzok, že informácie z týchto štúdií budú k dispozícii na overenie po predkvalifikácii inšpekčným tímom NAFDAC;

3. ak už boli vykonané validačné štúdie procesu (napr. pre sterilné výrobky), namiesto PD by sa mala v PD poskytnúť kópia správy o overení procesu 1. a 2. vyššie.

Jedna z najpraktickejších foriem validácie procesov, hlavne pre nesterilné výrobky, je konečné testovanie produktu v rozsahu väčšom, ako je požadovaný pri bežnej kontrole kvality. Môže to zahŕňať rozsiahly odber vzoriek, ďaleko za tým, čo si vyžadovala rutinná kontrola kvality a testovanie podľa bežných špecifikácií kontroly kvality a často iba pre určité parametre. teda, napríklad, na stanovenie jednotnosti jednotkovej dávky sa môže odvážiť niekoľko stoviek tabliet na dávku. Výsledky sa potom štatisticky analyzujú, aby sa overila „normálnosť“ distribúcie a určila štandardná odchýlka od priemernej hmotnosti.. Odhadujú sa tiež limity spoľahlivosti pre jednotlivé výsledky a pre homogenitu šarže. Poskytuje sa veľká záruka, že náhodne odobraté vzorky vyhovejú regulačným požiadavkám, ak sú limity spoľahlivosti v súlade so špecifikáciami kompendia.

podobne, vzhľadom na akékoľvek kvalitatívne požiadavky možno vykonať rozsiahly odber vzoriek a testovanie. Navyše, medzistupne sa môžu validovať rovnakým spôsobom, napr. možno jednotlivo testovať desiatky vzoriek na overenie fáz miešania alebo granulácie výroby nízkodávkových tabliet pomocou testu uniformity obsahu. Niektoré vlastnosti produktu môžu byť občas testované preskočením. teda, čiastočné viditeľné častice v parenterálnych prípravkoch môžu byť stanovené pomocou elektronických zariadení, alebo tablety alebo kapsuly testované na svoj disolučný profil, ak sa takéto testy nevykonávajú u každej šarže.

Kde sa navrhujú rozsahy veľkostí šarží, malo by sa preukázať, že zmeny veľkosti dávky by nemali nepriaznivý vplyv na vlastnosti hotového výrobku. Predpokladá sa, že parametre uvedené v nasledujúcej validačnej schéme by bolo potrebné revalidovať, akonáhle sa po predbežnej kvalifikácii navrhne ďalšie zväčšenie..

Protokol o validácii procesu by mal obsahovať, ale neobmedzuje sa iba na, nasledujúci:

• Odkaz na aktuálny hlavný produkčný dokument;

• Diskusia o kritickom zariadení;

• Parametre procesu, ktoré môžu mať vplyv na kvalitu FPP (kritické parametre procesu (CPP)) vrátane experimentov s výzvou a prevádzky v poruchovom režime;

• Podrobnosti o odbere vzorky: odberové miesta, fázy odberu vzoriek, metódy odberu vzoriek a plány odberu vzoriek (vrátane schémy mixéra alebo zásobníkov na testovanie uniformity konečnej zmesi);

• Parametre testovania a kritériá prijateľnosti vrátane špecifikácií v procese a uvoľňovaní a porovnávacích profilov rozpúšťania validačných šarží oproti šarži(to je) použité v štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologického pôvodu;

• Analytické postupy alebo odkaz na príslušnú časť(s) dokumentácie;

• Metódy zaznamenávania a hodnotenia výsledkov; - navrhovaný časový rámec na dokončenie protokolu.

Výroba sterilných FPP musí prebiehať v dobre kontrolovanej výrobnej oblasti (napr. prísne kontrolované prostredie využívajúce vysoko spoľahlivé postupy a s príslušnými kontrolami procesu). Podrobný popis týchto podmienok, Mali by sa poskytnúť postupy a kontroly, spolu so skutočnými kópiami štandardných pracovných postupov pre nasledujúce:

• Umývanie, liečby, sterilizácia a dehydrogenácia nádob, uzávery a vybavenie;

• Filtrácia riešení;

• Proces lyofilizácie;

• Slabý test naplnených a zatavených ampuliek; - záverečná kontrola výrobku; - sterilizačný cyklus.

Sterilizačný proces používaný na zničenie alebo odstránenie mikroorganizmov je pravdepodobne najdôležitejším procesom pri výrobe parenterálnych FPP. Tento proces môže využívať vlhké teplo (napr. parou), suché teplo, filtrácia, plynná sterilizácia (napr. etylénoxid) alebo žiarenie. Je potrebné poznamenať, že terminálna parná sterilizácia, keď je to praktické, sa považuje za metódu voľby na zabezpečenie sterility konečného FPP. teda, malo by sa uviesť vedecké zdôvodnenie výberu akejkoľvek inej metódy sterilizácie.

Mal by byť podrobne opísaný proces sterilizácie a mali by sa poskytnúť dôkazy potvrdzujúce, že bude produkovať sterilný výrobok s vysokou mierou spoľahlivosti a že nebudú ovplyvnené fyzikálne a chemické vlastnosti, ako aj bezpečnosť FPP.. Detaily ako napríklad rozsah Fo, Mal by sa poskytnúť teplotný rozsah a čas špičkového zotrvania pre FPP a systém uzáveru nádrže. Aj keď štandardné cykly autoklávovania s 121 ° C pre 15 minúty a viac by nepotrebovali podrobné zdôvodnenie, takéto zdôvodnenie by sa malo poskytnúť pre cykly so zníženou teplotou alebo cykly so zvýšenou teplotou so skrátenými dobami vystavenia. Ak sa použije etylénoxid, štúdie a kritériá prijatia by mali kontrolovať hladiny zvyškového etylénoxidu a príbuzných zlúčenín.

Všetky použité filtre by sa mali overiť vzhľadom na veľkosť pórov, kompatibilita s produktom, absencia extrahovateľnosti a nedostatočná adsorpcia API alebo ktorejkoľvek zo zložiek.

Na overenie aseptického spracovania parenterálnych produktov, ktoré sa nedajú terminálne sterilizovať, mali by sa vykonať pokusy o simulačný proces. To zahŕňa plnenie nádob kultivačným médiom za normálnych podmienok, nasledovala inkubácia. Podrobnosti nájdete v aktuálnych pokynoch NAFDAC alebo WHO GMP.

Referenčné dokumenty: I Q8, Q9, Q10, Séria technických správ WHO, žiadny. 961, príloha 3.

3.2. P.4 Kontrola pomocných látok (názov, lieková forma)

3.2. P.4.1 Špecifikácie (názov, lieková forma)

Mali by sa poskytnúť špecifikácie pre pomocné látky.

Pre všetky pomocné látky by mali byť poskytnuté špecifikácie od žiadateľa alebo výrobcu FPP, vrátane tých, ktoré sa nemôžu pridať do každej dávky (napr. kyselina a alkálie), tie, ktoré sa neobjavia v konečnom znení FPP (napr. rozpúšťadlá) a akékoľvek ďalšie použité vo výrobnom procese (napr. dusík alebo kremík pre zátky).

Ak je štandardom požadovaným pre pomocnú látku úradne uznaný štandard kompendií, stačí uviesť, že pomocná látka sa testuje podľa požiadaviek tejto normy, skôr než reprodukovať špecifikácie uvedené v oficiálne uznanej monografii kompendií.

Ak je norma požadovaná pre pomocnú látku štandardom bez kompendií (napr. interný štandard) alebo zahŕňa testy, ktoré sú doplňujúce k testom uvedeným v oficiálne uznanej monografii kompendia, mala by sa poskytnúť kópia špecifikácie pomocnej látky.

Pre výrobky predložené NAFDAC na registráciu, majú sa používať iba pomocné látky s úradne uznávanou monografiou liekopisu. Výnimky môžu byť oprávnené.

Pre pomocné látky prírodného pôvodu, mikrobiálne limitné testovanie by malo byť súčasťou špecifikácií. Skiptestovanie je prijateľné, ak je to opodstatnené (predloženie prijateľných výsledkov piatich výrobných šarží).

Pre oleje rastlinného pôvodu (napr. sójový olej alebo arašidový olej) mala by sa preukázať neprítomnosť aflatoxínov alebo biocídov.

Farby, ktoré sú povolené na použitie, sú obmedzené na farby uvedené v „Japonských farmaceutických pomocných látkach“, Európska únia (Ja) „Zoznam povolených potravinárskych farieb“, a FDA „Sprievodca neaktívnymi zložkami“. Pre patentované zmesi, mal by sa predložiť produktový list dodávateľa s kvalitatívnym zložením, okrem špecifikácií výrobcu produktu FPP pre tento produkt, vrátane testovania totožnosti.

Pre príchute, malo by sa uviesť kvalitatívne zloženie, ako aj vyhlásenie, že pomocné látky vyhovujú potravinovým predpisom (napr. Predpisy USA alebo EÚ).

Informácie, ktoré sa považujú za dôverné, môže dodávateľ, ktorý by mal v sprievodnom liste odkazovať na konkrétny súvisiaci výrobok, predložiť priamo NAFDAC..

Ďalšie certifikáty rizikových komponentov sa môžu vyžadovať od prípadu k prípadu.

Ak sa uskutoční ďalšie čistenie komerčne dostupných pomocných látok, mali by sa predložiť podrobnosti o procese čistenia a upravené špecifikácie.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A.

3.2. P.4.2 Analytické postupy (názov, lieková forma)

Mali by sa uviesť analytické postupy použité na testovanie pomocných látok, ak je to vhodné.

Nie je potrebné predkladať kópie analytických postupov z úradne uznaných monografií kompendií.

Referenčný dokument: I Q2.

3.2. P.4.3 Validácia analytických postupov (názov, lieková forma)

Informácie o analytickej validácii, vrátane experimentálnych údajov, pre analytické postupy použité na testovanie pomocných látok by sa mali uviesť, ak je to vhodné.

Kópie informácií o analytickej validácii sa na testovanie pomocných látok spravidla nepredkladajú, s výnimkou prípadného overenia interných metód.

Referenčný dokument: I Q2.

3.2. P.4.4 Odôvodnenie špecifikácií (názov, lieková forma)

Malo by sa poskytnúť odôvodnenie pre navrhované špecifikácie pomocných látok, ak je to vhodné.

Mala by sa poskytnúť diskusia o doplňujúcich testoch k testom uvedeným v oficiálne uznanej monografii kompendia.

3.2. P.4.5 Pomocné látky ľudského alebo živočíšneho pôvodu (názov, lieková forma)

Pre pomocné látky ľudského alebo živočíšneho pôvodu, mali by sa poskytnúť informácie týkajúce sa náhodných agentov (napr. zdroje, technické údaje, opis vykonaného testovania, a vírusovej bezpečnosti) (podrobnosti v bode 3.2.A.2).

V tejto časti je potrebné sa zaoberať nasledujúcimi pomocnými látkami: želatína, fosfáty, Kyselina stearová, stearan horečnatý a iné stearáty. Ak sú pomocné látky rastlinného pôvodu, postačuje vyhlásenie v tomto zmysle.

Pre pomocné látky živočíšneho pôvodu, mal by sa predložiť potvrdzovací list potvrdzujúci, že pomocné látky použité na výrobu FPP sú bez rizika prenosu pôvodcov zvieracích spongiformných encefalopatií.

Pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť materiálom živočíšneho pôvodu.

Ak je k dispozícii, mal by sa poskytnúť CEP preukazujúci súlad s TSE. Úplná kópia CEP (vrátane akýchkoľvek príloh) by sa mal uviesť v module 1.

Referenčné dokumenty: Ja Q5A, Q5D, Q6B, Séria technických správ WHO, žiadny. 908, príloha 1.

3.2. P.4.6 Nové pomocné látky (názov, lieková forma)

Pre pomocnú látku(s) použité prvýkrát v FPP alebo novým spôsobom podania, všetky podrobnosti o výrobe, charakterizácia, a kontroly, s krížovými odkazmi na podporné údaje o bezpečnosti (neklinické a / alebo klinické) by sa mali poskytovať podľa formátu API alebo FPP (podrobnosti v bode 3.2.A.3).

NAFDAC neprijíma nové pomocné látky. Na účely týchto usmernení, nový excipient je taký, ktorý sa nepoužil (na podobnej úrovni a rovnakou cestou podania) vo výrobku schválenom SRA alebo WHO.

3.2. P.5 Kontrola FPP (názov, lieková forma)

3.2. P.5.1 Špecifikácia(s) (názov, lieková forma)

Špecifikácia(s) pre FPP.

Ako je definované v smernici ICH Q6A, špecifikácia je:

„„ Zoznam testov, odkazy na analytické postupy a príslušné kritériá prijatia, čo sú číselné limity, rozsahy, alebo iné kritériá pre opísané skúšky. Stanovuje súbor kritérií, ktorým by API alebo FPP mali vyhovovať, aby sa považovali za prijateľné pre zamýšľané použitie. „Zhoda so špecifikáciami“ znamená, že API a / alebo FPP, pri testovaní podľa uvedených analytických postupov, bude spĺňať uvedené akceptačné kritériá. Špecifikácie sú kritickými normami kvality, ktoré navrhuje a odôvodňuje výrobca a schvaľujú regulačné orgány. ““

Kópia špecifikácie FPP(s) od žiadateľa (ako aj spoločnosť zodpovedná za dávkové uvoľnenie FPP, ak sa líši od žiadateľa), s dátumom a podpisom oprávneného personálu (tj.. osoba zodpovedná za oddelenie kontroly kvality alebo zabezpečenia kvality) by mali byť uvedené v PD. Môžu byť stanovené dva samostatné súbory špecifikácií: po zabalení FPP (uvoľnenie) a na konci doby použiteľnosti.

Špecifikácie by sa mali zhrnúť podľa tabuliek v šablóne QOS-PD vrátane testov, kritériá prijatia a analytické postupy (typy výpisov, zdroje a verzie týchto metód).

• Štandard vyhlásený žiadateľom mohol byť úradne uznaným štandardom kompendia (napr. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) alebo interne (výrobcu) štandard.

• Referenčné číslo špecifikácie a verzia (napr. číslo revízie a / alebo dátum) by mali byť poskytované na účely kontroly verzie.

• Pre analytické postupy, typ by mal označovať druh použitého analytického postupu (napr. vizuálne, IR, UV alebo HPLC); zdroj odkazuje na pôvod analytického postupu (napr. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, vo vlastnej réžii) a verzia (napr. číslo kódu / verzia / dátum) by mali byť poskytované na účely kontroly verzie.

Pravidlo ICH Q6A načrtáva odporúčania pre množstvo univerzálnych a špecifických testov a kritérií pre FPP. Mali by obsahovať špecifikácie, minimálne, testy vzhľadu, identifikácia, test, čistota, výkonnostné testy (napr. rozpustenie), fyzikálne testy (napr. strata sušením, tvrdosť, drobivosť a veľkosť častíc), jednotnosť dávkových jednotiek, a, podľa potreby, identifikácia a stanovenie antimikrobiálnych alebo chemických konzervačných látok (napr. antioxidanty) a mikrobiálne limitné testy.

Nasledujúce informácie poskytujú usmernenie k špecifickým testom, ktoré nie sú uvedené v pokyne ICH Q6A:

▪ kombinované FPP s fixnou dávkou (FDC-FPP):

• Analytické metódy, ktoré rozlišujú každé API v prítomnosti druhého API(s) by sa mali vyvinúť a validovať,

• Kritériá prijatia pre produkty rozkladu by sa mali ustanoviť s odkazom na API, z ktorej sú odvodené. Ak nečistota vyplýva z chemickej reakcie medzi dvoma alebo viacerými API, jeho akceptovateľné limity by sa mali všeobecne počítať s ohľadom na najhorší prípad (API s menšou plochou pod krivkou). Alternatívne by sa obsah takýchto nečistôt mohol vypočítať vo vzťahu k ich referenčným štandardom,

• Test a limit pre jednotnosť obsahu sa vyžaduje pre každé API prítomné v FPP na menej ako 5 mg alebo menej ako 5% hmotnosti dávkovej jednotky,

• Pre API(s) prítomný pri ≥ 5 mg a ≥ 5% hmotnosti dávkovej jednotky, namiesto testu rovnomernosti obsahu sa môže stanoviť test a limit pre odchýlku hmotnosti;

• Produkty s riadeným uvoľňovaním: zmysluplná metóda uvoľňovania API;

• Inhalačné a nosové produkty: konzistencia dodanej dávky (počas celého používania produktu), profily distribúcie veľkosti častíc alebo kvapiek (porovnateľné s produktom použitým v in vivo štúdiách, ak je to vhodné) a ak je to vhodné pre dávkovú formu, Obsah vlhkosti, miera úniku, mikrobiálne limity, konzervačný test, sterilita a chudnutie;

• Čapíky: jednotnosť dávkových jednotiek, bod topenia;

• Transdermálne dávkové formy: odlupovacia alebo šmyková sila, stredná hmotnosť na jednotku plochy a rozpustenie. Pokiaľ neexistuje náležité odôvodnenie, prijateľný limit pre obsah API v FPP v špecifikáciách vydania je ± 5% označenia (tj.. 95.0–105,0%).

Pre výrobky, ako sú tablety, kapsuly a čapíky, kde sa vyžaduje test na jednotnosť jednodávkových prípravkov, test a limit pre jednotnosť obsahu sa vyžaduje, ak je API v FPP prítomný v množstve menšom ako 5 mg alebo menej ako 5% hmotnosti dávkovej jednotky. Inak, možno použiť skúšku rovnomernosti hmotnosti.

Testovanie na vynechanie je prijateľné pre parametre, ako je identifikácia farbiacich materiálov a mikrobiálne limity, ak je to odôvodnené predložením prijateľných podporných výsledkov pre päť výrobných šarží. Keď sa prijme odôvodnenie pre testovanie s vynechaním, mali by špecifikácie obsahovať poznámku pod čiarou, uvedenie, minimálne, nasledujúce požiadavky na preskúšanie: testuje sa najmenej každá desiata dávka a najmenej jedna dávka ročne. Navyše, pre parametre indikujúce stabilitu, ako sú mikrobiálne limity, testovanie sa uskutoční pri uvoľnení a na konci doby použiteľnosti počas štúdií stability.

Všetky rozdiely medzi testami na uvoľnenie a skladovateľnosťou a kritériami prijateľnosti by mali byť jasne označené a zdôvodnené. Pamätajte, že také rozdiely pre parametre, ako je rozpúšťanie, sa bežne neprijímajú.

Referenčné dokumenty: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Analytické postupy (názov, lieková forma)

Mali by sa uviesť analytické postupy použité na testovanie FPP.

Kópie interných analytických postupov používaných počas farmaceutického vývoja (ak sa používa na generovanie výsledkov testovania uvedených v PD) ako aj tie, ktoré sú navrhnuté pre bežné testovanie. Pokiaľ nebudú upravené, nie je potrebné poskytovať kópie analytických postupov opísaných v úradne uznaných kompendiách.

Tabuľky pre zhrnutie niekoľkých rôznych analytických postupov a informácií o validácii (napr. HPLC a nečistoty) nájdete v sekcii 2.3.R Regionálne informácie QOS-PD (tj.. 2.3.R.2). Tieto tabuľky by sa mali použiť na zhrnutie analytických postupov použitých na stanovenie testu, súvisiace látky a rozpustenie FPP.

Ďalšie pokyny k analytickým postupom nájdete v oddiele 3.2.S.4.2 týchto pokynov.

Referenčný dokument: I Q2 (16).

3.2. P.5.3 Validácia analytických postupov (názov, lieková forma)

Informácie o analytickej validácii, vrátane experimentálnych údajov, pre analytické postupy použité na testovanie FPP, by mali byť poskytnuté.

Kópie správ o overení pre interné analytické postupy používané počas farmaceutického vývoja (ak sa použije na podporu výsledkov testovania uvedených v PD) ako aj tie, ktoré sú navrhnuté pre bežné testovanie.

Tabuľky pre zhrnutie množstva rôznych analytických postupov a informácií o validácii (napr. HPLC a nečistoty, a metódy GC) nájdete v sekcii 2.3.R Regionálne informácie QOSPD (tj.. 2.3.R.2). Tieto tabuľky by sa mali použiť na zhrnutie overovacích informácií o analytických postupoch použitých na stanovenie testu, súvisiace látky a rozpustenie FPP.

Ako uznávajú regulačné orgány a samotné liekopisy, Môže byť potrebné overenie metód kompendií. Publikované metódy kompendií sa zvyčajne validujú na základe API alebo FPP pochádzajúcich od konkrétneho výrobcu. Rovnaké API alebo FPP získané z rôznych zdrojov môžu obsahovať nečistoty a / alebo produkty rozkladu alebo pomocné látky, s ktorými sa počas vývoja monografie nepočítalo.. teda, metóda monografie a kompendia(s) malo byť preukázané, že je vhodné na kontrolu navrhovaného FPP.

Pre úradne uznávané testovacie metódy kompendia FPP, Súčasťou overenia by malo byť preukázanie špecifickosti, presnosť a opakovateľnosť (presnosť metódy). Ak sa na kontrolu príbuzných látok, ktoré nie sú uvedené v monografii, použije oficiálne uznaná metóda kompendia, Očakáva sa úplná validácia metódy, pokiaľ ide o tieto príbuzné látky.

Ak sa požaduje oficiálne uznaný štandard kompendií a namiesto metódy kompendia sa použije interná metóda (napr. pre test alebo pre príbuzné zlúčeniny), mala by sa preukázať rovnocennosť interných metód a metód kompendia. To by sa dalo dosiahnuť vykonaním duplicitných analýz jednej vzorky oboma metódami a poskytnutím výsledkov zo štúdie. Pre metódy na stanovenie príbuzných zlúčenín, analyzovanou vzorkou by malo byť placebo obohatené príbuznými zlúčeninami v koncentráciách ekvivalentných ich medzným hodnotám.

Referenčný dokument: I Q2.

3.2. P.5.4 Dávkové analýzy (názov, lieková forma)

Mal by sa uviesť opis šarží a výsledky analýz šarží.

Mali by sa poskytnúť informácie o príslušných šaržiach FPP použitých na stanovenie špecifikácií a hodnotenie konzistencie výroby a mali by obsahovať pevnosť a číslo šarže, veľkosť šarže, dátum a miesto výroby a použitia (napr. použité v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických dávok, predklinické a klinické štúdie (ak je to relevantné), stabilita, pilot, zväčšenie a, Ak je k dispozícii, šarží vo výrobe).

Analytické výsledky generované spoločnosťou zodpovednou za dávkové uvoľnenie FPP (všeobecne žiadateľ alebo výrobca FPP, ak sa líši od žiadateľa) by mali byť k dispozícii najmenej dve dávky najmenej pilotného rozsahu, alebo v prípade nekomplikovanej^[1] FPP (napr. tuhé FPP s okamžitým uvoľňovaním (až na uvedené výnimky), alebo nesterilné roztoky), najmenej jednu dávku najmenej v pilotnom meradle a druhú dávku, ktorá môže byť menšia (napr. pre tuhé perorálne dávkové formy, 25 000 alebo 50 000 tablety alebo kapsuly) každej navrhovanej sily FPP. Tieto šarže by sa mali vyrábať postupom plne reprezentujúcim a simulujúcim ten, ktorý sa má použiť na šaržu v úplnej výrobnej miere.

Výsledky by mali obsahovať výsledky testov na šarži (to je) použité v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických dávok. Kópie osvedčení o analýze pre tieto šarže by sa mali poskytnúť v PD a mala by sa určiť spoločnosť zodpovedná za generovanie výsledkov testovania..

Diskusia o výsledkoch by sa mala zamerať na pozorovania zaznamenané pri rôznych testoch, namiesto hlásenia komentárov ako „všetky testy zodpovedajú špecifikáciám“. Diskusia by mala zahŕňať rozsahy analytických výsledkov, ak je to relevantné. Pre kvantitatívne testy (napr. individuálne a úplné testy na nečistoty a testovacie testy), malo by sa zabezpečiť, aby sa poskytovali skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“ (napr. „Úrovne degradačného produktu A sa pohybovali od 0.2 na 0.4 %"). Mali by sa uviesť výsledky rozpúšťania, minimálne, ako priemer aj rozsah jednotlivých výsledkov. Odporúčania na vykonávanie a hodnotenie porovnávacích profilov rozpúšťania sú uvedené v prílohe 1.

V prípade akýchkoľvek neúplných analýz by sa mala poskytnúť diskusia a odôvodnenie (napr. pre všetky parametre netestované podľa navrhovanej špecifikácie).

Referenčné dokumenty: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Charakterizácia nečistôt (názov, lieková forma)

Mali by sa poskytnúť informácie o charakterizácii nečistôt, ak nie je uvedené v „3.2.S.3.2 Nečistoty“.

Malo by sa diskutovať o všetkých nečistotách, ktoré sú potenciálnymi produktmi degradácie (vrátane tých, ktoré sú medzi nečistotami identifikovanými v 3.2.S.3.2, ako aj potenciálnymi degradačnými produktmi vznikajúcimi pri interakcii API s inými API (FDC), pomocné látky alebo systém uzáveru nádoby) a nečistoty súvisiace s procesom FPP (napr. zvyškové rozpúšťadlá vo výrobnom procese pre FPP).

Referenčné dokumenty: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Odôvodnenie špecifikácie(s) (názov, lieková forma)

Odôvodnenie navrhovanej špecifikácie FPP(s) by mali byť poskytnuté.

Mala by sa viesť diskusia o vynechaní alebo zahrnutí určitých testov, vývoj testov, analytické postupy a kritériá prijatia, a rozdiely od oficiálne uznaného štandardu kompendií(s). Ak boli úradne uznané metódy kompendií upravené alebo nahradené, mala by byť zahrnutá diskusia.

Odôvodnenie určitých testov, analytické postupy a kritériá prijatia (napr. vývoj produktov rozkladu alebo metódy rozpúšťania) možno boli diskutované v iných častiach PD a nebolo by ich treba tu opakovať, aj keď by sa mal uviesť krížový odkaz.

Pri vývoji špecifikácií pre FPP by sa malo konzultovať s ICH Q6A.

3.2. P.6 Referenčné normy alebo materiály (názov, lieková forma)

Mali by sa uviesť informácie o referenčných štandardoch alebo referenčných materiáloch použitých na testovanie FPP, ak to nie je uvedené v „3.2.S.5 Referenčné normy alebo materiály“.

V oddiele 3.2.S.5 sú uvedené informácie, ktoré by sa mali poskytnúť o referenčných normách alebo materiáloch. Mali by sa poskytnúť informácie o referenčných materiáloch produktov degradácie FPP, ak nie sú zahrnuté v 3.2.S.5.

Referenčné dokumenty: Ja Q6A (6), Séria technických správ WHO, žiadny. 943, príloha 3.

3.2. P.7 Systém uzáveru kontajnera (názov, lieková forma)

Mal by sa poskytnúť opis systémov zatvárania kontajnerov, vrátane totožnosti konštrukčných materiálov každého komponentu primárneho obalu a jeho špecifikácie. Špecifikácie by mali obsahovať popis a identifikáciu (a kritické rozmery, prípadne s výkresmi). Metódy nekompendácie (s validáciou) by mali byť zahrnuté, ak je to vhodné.

Pre nefunkčné komponenty sekundárneho balenia (napr. také, ktoré neposkytujú dodatočnú ochranu ani neslúžia na doručenie produktu), mal by sa uviesť iba stručný opis. Pre funkčné komponenty sekundárneho balenia, mali by sa poskytnúť ďalšie informácie.

Informácie o vhodnosti by sa mali nachádzať v bode 3.2.P.2.

Pokyny WHO o obaloch pre farmaceutické výrobky (18) a odporúčania týkajúce sa informácií o balení pre FPP by sa mali konzultovať s úradne uznanými liekopismi.

Popisy, konštrukčné materiály a špecifikácie (spoločnosti zodpovednej za balenie FPP, všeobecne výrobca FPP) by mali byť poskytnuté pre komponenty balenia, ktoré sú:

• V priamom kontakte s dávkovou formou (napr. kontajner, uzáver, vložka, vysúšadlo a plnivo);

• Používa sa na dodávku liekov (vrátane prístroja(s) pre viacdávkové riešenia, emulzie, suspenzie a prášky alebo granule na rekonštitúciu do roztoku, emulzia alebo suspenzia;

• Používa sa ako ochranná bariéra na zabezpečenie stability alebo sterility; ▪ nevyhnutné na zabezpečenie kvality FPP počas skladovania a prepravy.

Primárne komponenty balenia sú tie, ktoré sú v priamom kontakte s API alebo FPP.

Špecifikácie pre komponenty primárneho obalu by mali obsahovať osobitný test identifikácie (napr. IR). Špecifikácie pre fólie a fóliové materiály by mali obsahovať limity pre hrúbku alebo plošnú hmotnosť.

Informácie na preukázanie vhodnosti (napr. kvalifikácia) systému uzáveru nádoby by sa malo diskutovať v oddiele 3.2.P.2. Pre určité zmeny v zložkách balenia môžu byť potrebné porovnávacie štúdie (napr. komparatívna dodacia štúdia (veľkosť kvapiek) pre zmenu výrobcu hrotov kvapkadla).

3.2. P.8 Stabilita (názov, lieková forma)

3.2. P.8.1 Zhrnutie a závery stability (názov, lieková forma)

Druhy vykonaných štúdií, použité protokoly, a výsledky štúdií by mali byť zhrnuté. Súhrn by mal obsahovať, napríklad, závery týkajúce sa podmienok skladovania a doby použiteľnosti, a, -Li do úvahy, skladovacie podmienky a doba použiteľnosti.

Pokyny WHO pre stabilitu Testovanie stability aktívnych farmaceutických zložiek a hotových farmaceutických výrobkov (19) mali by sa konzultovať s ohľadom na odporúčania týkajúce sa stability jadra

dátový balík potrebný na predkvalifikáciu API a FPP.

Ako je uvedené v usmerneniach WHO o stabilite, účelom testovania stability je poskytnúť dôkazy o tom, ako sa kvalita API alebo FPP mení s časom pod vplyvom rôznych environmentálnych faktorov, ako je teplota, vlhkosť a svetlo. Program stability zahŕňa aj štúdium faktorov súvisiacich s výrobkami, ktoré ovplyvňujú kvalitu API alebo FPP, napríklad, interakcia API s pomocnými látkami, systémy uzatvárania kontajnerov a obalové materiály.

Stresové testovanie

Ako je uvedené v usmerneniach WHO o stabilite, testovanie foto stability by sa malo vykonať aspoň na jednej primárnej dávke FPP, ak je to vhodné. Ak je v jednom z oficiálne uznaných liekopisov pre API alebo FPP uvedené „chrániť pred svetlom“, stačí na označení uviesť „chrániť pred svetlom“., namiesto štúdií stability fotografie, keď sa ukáže, že systém zatvárania kontajnerov je svetelne ochranný. Môže byť vhodné vykonať ďalšie záťažové testovanie špecifických typov liekových foriem (napr. cyklické štúdie pre polotuhé výrobky alebo štúdie zmrazenia a roztopenia pre kvapalné výrobky).

Zrýchlené, medziprodukt (Ak je to nevyhnutné) a dlhodobé testovanie

Údaje o stabilite musia preukazovať stabilitu lieku počas celej zamýšľanej doby použiteľnosti v klimatických podmienkach prevládajúcich v cieľových krajinách. Samotné uplatnenie rovnakých požiadaviek platných na iných trhoch by mohlo potenciálne viesť k neštandardným výrobkom, ak sa uskutočnia štúdie stability za podmienok skladovania pre krajiny v klimatickej zóne I / II, keď sa výrobky dodávajú do krajín v klimatických zónach III a IV.. Pozri sériu technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2, príloha 1 (7) informácie o klimatických pásmach. Účinné od septembra 2011, požadované podmienky dlhodobého skladovania pre programovú predkvalifikáciu liekov WHO sú 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, a po tomto dátume dlhodobé údaje predložené v PD (pozri tabuľku 3) by mali byť za týchto podmienok. Využitie alternatívnych dlhodobých podmienok bude musieť byť odôvodnené a malo by byť doložené príslušnými dôkazmi.

Ďalšie podmienky skladovania sú uvedené v pokynoch WHO pre stabilitu pre FPP balené v nepriepustných a polopriepustných nádobách a pre skladovanie v chladničke a mrazničke.. FPP určené na skladovanie pri teplote pod -20 ° C by sa mali ošetrovať od prípadu k prípadu.

Tabuľka 3: Minimálne údaje požadované v čase predloženia dokumentácie (vo všeobecnom prípade)

Skladovacia teplota (ºC)	Relatívna vlhkosť (%)	Minimálne časové obdobie (mesiaca)
Zrýchlené 40 ± 2	75 ± 5	6
Stredne pokročilý	N / A	N / A
Dlhý termín 30 ± 2	75 ± 5	6

^aKde sú dlhodobé podmienky 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, nie je žiadny prechodný stav. Pozri sériu technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2 (19) ďalšie informácie týkajúce sa podmienok skladovania.

Pre stanovenie trvanlivosti, údaje by sa mali poskytovať najmenej na dvoch dávkach minimálne v pilotnom meradle, alebo v prípade nekomplikovaného FPP (napr. tuhé FPP s okamžitým uvoľňovaním (až na uvedené výnimky) alebo nesterilné roztoky), najmenej jednu dávku najmenej v pilotnom meradle a druhú dávku, ktorá môže byť menšia (napr. pre tuhé perorálne dávkové formy, 25 000 alebo 50 000 tablety alebo kapsuly) každej navrhovanej sily FPP. Tieto šarže by sa mali vyrábať postupom plne reprezentujúcim a simulujúcim ten, ktorý sa má použiť na šaržu v úplnej výrobnej miere.

Program testovania stability by mal byť zhrnutý a výsledky testovania stability by mali byť uvedené v dokumentácii a zhrnuté v tabuľkách v QOS-PD.. Ak je to vedecky opodstatnené, možno použiť bracketing a matricu proporcionálnych síl.

Pre sterilné výrobky, sterilita by sa mala uvádzať na začiatku a na konci doby použiteľnosti. Pre parenterálne výrobky, čiastočné viditeľné častice by sa mali hlásiť často, ale nie nevyhnutne v každom testovacom intervale. Bakteriálne endotoxíny sa musia uvádzať až v úvodnom testovacom bode. Chudnutie z plastových obalov by sa malo uvádzať počas doby použiteľnosti.

Akékoľvek obdobie používania a súvisiace podmienky skladovania by sa mali odôvodniť experimentálnymi údajmi, napríklad, po otvorení, rekonštitúcia a / alebo riedenie akýchkoľvek sterilných a / alebo viacdávkových produktov alebo po prvom otvorení FPP zabalených v hromadných viacdávkových obaloch (napr. fľaše 1000s). Ak je to možné, doba použiteľnosti a podmienky skladovania by mali byť uvedené v informácii o produkte.

Informácie o štúdiách stability by mali obsahovať podrobnosti ako napr

• Podmienky skladovania;

• pevnosť;

• číslo šarže, vrátane čísla šarže API(s) a výrobca(s);

• veľkosť šarže;

• systém uzáveru kontajnera vrátane orientácie (napr. vzpriamený, obrátený, na strane) prípadne;

• dokončené (a navrhované) testovacie intervaly.

Diskusia o výsledkoch by sa mala zamerať na pozorovania zaznamenané pri rôznych testoch, namiesto hlásenia komentárov ako „všetky testy zodpovedajú špecifikáciám“. Diskusia by mala zahŕňať rozsahy analytických výsledkov a všetky pozorované trendy. Pre kvantitatívne testy (napr. jednotlivé a celkové degradačné produkty a testy) mali by sa uvádzať skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“. Mali by sa uviesť výsledky rozpúšťania, minimálne, ako priemer aj rozsah jednotlivých výsledkov.

Uchádzači by sa mali oboznámiť s pokynmi ICH Q1E (23) Podrobnosti o vyhodnotení a extrapolácii výsledkov údajov o stabilite (napr. ak vo vnútri nebola pozorovaná významná zmena 6 mesiacov v zrýchlenom stave a údaje ukazujú malú alebo žiadnu variabilitu, navrhovaná doba použiteľnosti by mohla byť až dvojnásobná oproti obdobiu, na ktoré sa vzťahujú dlhodobé údaje, ale nemali by prekročiť dlhodobé údaje o viac ako 12 mesiaca).

Navrhované údaje o skladovaní a doba použiteľnosti

Navrhované údaje o skladovaní a doba použiteľnosti (a podmienky a doba skladovania v prevádzke, -Li do úvahy) pre FPP.

Odporúčané označenia na použitie na základe štúdií stability, sú uvedené v smerniciach stability WHO.

Referenčné dokumenty: Séria technických správ WHO, žiadny. 953, príloha 2, Ja Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Protokol o stabilite po schválení a záväzok k stabilite (názov, lieková forma)

Mali by sa predložiť protokol o stabilite po schválení a záväzok k stabilite.

Záväzok štúdie primárnej stability

Ak dostupné údaje o dlhodobej stabilite primárnych šarží nepokrývajú navrhovanú dobu použiteľnosti poskytnutú v čase hodnotenia PD, mal by sa prijať záväzok pokračovať v štúdiách stability, aby sa pevne stanovila doba použiteľnosti. Písomný záväzok (podpísané a datované) pokračovať v dlhodobom testovaní počas doby použiteľnosti by mala byť zahrnutá do dokumentácie.

Štúdie stability záväzkov

Dlhodobé štúdie stability pre viazané šarže by sa mali vykonávať počas navrhovanej doby použiteľnosti najmenej na troch výrobných šaržiach každej sily v každom systéme uzáveru nádoby.. Pokiaľ neboli poskytnuté údaje o stabilite pre tri výrobné dávky každej sily, písomný záväzok (podpísané a datované) by mali byť súčasťou dokumentácie.

Prebiehajúce štúdie stability

Ako je opísané v pokynoch WHO pre stabilitu, je ustanovený prebiehajúci program stability s cieľom monitorovať produkt po dobu jeho použiteľnosti a určiť, či produkt zostáva a dá sa očakávať, že zostane v rámci špecifikácií za podmienok skladovania na štítku.. Pokiaľ nie je odôvodnené inak, najmenej jedna šarža produktu vyrobeného v každej sile a v každom systéme uzáveru nádoby ročne, ak je to relevantné, by mali byť zahrnuté do programu stability (pokiaľ sa v danom roku žiadny nevyrába). Môže sa použiť bracketing a maticové porovnanie. Písomný záväzok (podpísané a datované) v tomto zmysle by mala byť zahrnutá do dokumentácie.

Akékoľvek rozdiely medzi protokolmi o stabilite použitými pre primárne šarže a protokolmi navrhnutými pre viazané šarže alebo prebiehajúce šarže by mali byť vedecky odôvodnené.

Referenčný dokument: Ja Q1A.

3.2. P.8.3 Údaje o stabilite (názov, lieková forma)

Výsledky štúdií stability by mali byť prezentované vo vhodnom formáte (napr. tabuľkový, grafický, a rozprávanie). Mali by byť zahrnuté informácie o analytických postupoch použitých na získanie údajov a validáciu týchto postupov.

Informácie o charakterizácii nečistôt sa nachádzajú v 3.2. P.5.5.

Skutočné výsledky stability a správy použité na podporu navrhovanej doby použiteľnosti by sa mali uviesť v PD. Pre kvantitatívne testy (napr. jednotlivé a celkové degradačné produkty a testy), mali by sa uvádzať skutočné číselné výsledky, a nie vágne výroky ako „v medziach“ alebo „vyhovuje“.

Mali by sa uviesť výsledky rozpúšťania, minimálne, ako priemer aj rozsah jednotlivých výsledkov.

Referenčné dokumenty: Ja Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. Dodatky

3.2. A.1 Vybavenie a vybavenie

Nepoužiteľné (tj.. nie je biotechnologický produkt).

3.2. A.2 Hodnotenie bezpečnosti náhodného agenta

3.2. A.3 Nové pomocné látky

Nové pomocné látky nie sú akceptované.

3.2. R Regionálne informácie

3.2. R.1 Výrobná dokumentácia

3.2. R.1.1 Vykonané výrobné dokumenty

Minimálne dve dávky minimálne pilotného rozsahu, alebo v prípade nekomplikovaného FPP (napr. tuhé FPP s okamžitým uvoľňovaním (až na uvedené výnimky) alebo nesterilné roztoky), najmenej jedna dávka najmenej pilotného rozsahu (šarža použitá v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických dávok) a druhá dávka, ktorá môže byť menšia (napr. pre tuhé perorálne dávkové formy, 25 000 alebo 50 000 tablety alebo kapsuly), by sa mali vyrábať pre každú pevnosť. Tieto šarže by sa mali vyrábať postupom plne reprezentujúcim a simulujúcim ten, ktorý sa má použiť na šaržu v úplnej výrobnej miere.

Pre pevné perorálne liekové formy, pilotná váha je všeobecne, minimálne, desatina v plnom rozsahu výroby alebo 100 000 tablety alebo kapsuly, podľa toho, ktorá je väčšia.

Mali by sa poskytnúť kópie vykonaných výrobných dokladov pre šarže použité v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických výnimiek. Akékoľvek poznámky, ktoré urobia operátori na vykonaných výrobných dokumentoch, by mali byť zreteľne čitateľné.

Ak nie je zahrnutý vo vykonaných záznamoch dávky prostredníctvom dostatočného množstva v procese testovania, mali by sa poskytnúť údaje o šarži použitej v komparatívnych štúdiách biologickej dostupnosti alebo biologických výnimiek, ktoré preukazujú jednotnosť tejto šarže. Údaje na zabezpečenie jednotnosti biošarže by mali zahŕňať testovanie v rozsahu väčšom, ako sa vyžaduje pri bežnej kontrole kvality.

V prípade potreby by sa mali poskytnúť preklady vykonaných záznamov do angličtiny.

3.2.R.1.2 Hlavné výrobné dokumenty

Pre každú navrhovanú silu by sa mali poskytnúť kópie hlavných výrobných dokumentov FPP, veľkosť komerčnej šarže a miesto výroby.

Mali by obsahovať podrobnosti v hlavných výrobných dokumentoch, ale neobmedzuje sa iba na, nasledujúci:

■ hlavný vzorec;

■ výdaj, sekcie spracovania a balenia s príslušnými údajmi o materiáli a prevádzke;

■ príslušné výpočty (napr. ak sa množstvo API upraví na základe výsledkov testu alebo na bezvodom základe);

■ identifikácia všetkých zariadení pomocou, minimálne, typ a pracovná kapacita (vrátane značky, číslo modelu a vybavenia, kde je možné);

■ parametre procesu (napr. čas miešania, rýchlosť miešania, veľkosť frézovacej clony, teplotný rozsah spracovania, koncový bod granulácie a rýchlosť tabletovacieho stroja ( vyjadrené ako cieľ a rozsah));

■ zoznam priebežných testov (napr. vzhľad, pH, test, uniformita zmesi, viskozita, distribúcia veľkosti častíc, strata sušením, variácia hmotnosti, tvrdosť, čas rozpadu, prírastok hmotnosti počas poťahovania, test tesnosti, minimálna výplň, kontroly čistoty a integrity filtra) a špecifikácie;

■ plán odberu vzoriek s ohľadom na:

- kroky, pri ktorých by sa mal vykonať odber vzoriek (napr. sušenie, mazanie a kompresia),

- počet vzoriek, ktoré by sa mali testovať (napr. na testovanie rovnomernosti zmesi nízkodávkových FPP, zmes nakreslená pomocou zlodeja vzorkovania z x pozícií v mixéri),

- frekvencia testovania (napr. zmena hmotnosti každých x minút počas kompresie alebo plnenia kapsuly);

■ preventívne opatrenia potrebné na zabezpečenie kvality produktu (napr. regulácia teploty a vlhkosti a maximálna doba držania);

■ pre sterilné výrobky, odkaz na štandardné pracovné postupy ( SOP) v príslušných častiach a zoznam všetkých príslušných SOP na konci dokumentu;

■ teoretický a skutočný výnos;

■ dodržiavanie požiadaviek SVP.

Referenčný dokument: Séria technických správ WHO, žiadny. 961.

3.2. R.2 Analytické postupy a informácie o validácii

Tabuľky uvedené v časti 2.3.R.2 v šablóne QOS-PD by sa mali použiť na zhrnutie analytických postupov a informácií o validácii z častí 3.2.S.4.2., 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (C),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 a 3.2.P.5.3, ak je to relevantné.

4.3 Odkazy na literatúru

Ak je to vhodné, mali by byť v tejto časti PD uvedené odkazy na vedeckú literatúru týkajúcu sa API aj FPP.

modul 4: Neklinické súhrny

Tento modul zvyčajne nie je potrebný pre viaczdrojové použitie (rodový) farmaceutické výrobky. Zaoberá sa testovaním toxicity zameraným na opodstatnenie stability a bezpečnosti výrobku. Súčasťou modulu je úplnosť označenia vhodného formátu a umiestnenia neklinických údajov.

Pozri ICH M4S (R2) pre ďalšie podrobnosti o organizácii modulu 4 a pre referencie ICH o dizajne štúdie a dátovom obsahu.

4.1 Obsah (modul 4)

4.2 Správy zo štúdií

Správy zo štúdií by mali byť predložené v nasledujúcom poradí:

4.2.1 Farmakológia

4.2.1.1 Primárna farmakodynamika

4.2.1.2 Sekundárna farmakodynamika

4.2.1.3 Farmakológia bezpečnosti

4.2.1.4 Farmakodynamické liekové interakcie

4.2.2 Farmakokinetika

4.2.2.1 Analytické metódy a správy o overení (ak sú k dispozícii samostatné správy)

4.2.2.2 Absorpcia

4.2.2.3 Distribúcia 4.2.2.4 Metabolizmus

4 2.2.5 Vylučovanie

4.2.2.6 Farmakokinetické liekové interakcie (neklinické)

4.2.2.7 Ďalšie farmakokinetické štúdie

4.2.3 Toxikológia

4.2.3.1 Toxicita pri jednej dávke (v poradí podľa druhov, podľa trasy)

4.2.3.2 Toxicita opakovanej dávky (v poradí podľa druhov, podľa trasy, podľa trvania; vrátane podporných toxikokinetických hodnotení)

4.2.3.3 Genotoxicita

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 In vivo (podporné toxikokinetické hodnotenia)

4.2.3.4 Karcinogenita (vrátane podporných toxikokinetických hodnotení)

4.2.3.4.1 Dlhodobé štúdie (v poradí podľa druhov; vrátane štúdií na zisťovanie rozsahu, ktoré nie je možné primerane zahrnúť pod toxicitu alebo farmakokinetiku opakovaných dávok)

4.2.3.4.2 Krátky- alebo strednodobé štúdie (vrátane štúdií na zisťovanie rozsahu, ktoré nie je možné primerane zahrnúť pod toxicitu alebo farmakokinetiku opakovaných dávok)

4.2.3.4.3 Iné štúdie

4.2.3.5 Reprodukčná a vývojová toxicita

4.2.3.5.1 Plodnosť a skorý embryonálny vývoj

4.2.3.5.2 Embryofetálny vývoj

4.2.3.5.3 Prenatálny a postnatálny vývoj, vrátane materskej funkcie

4.2.3.5.4 Štúdie, v ktorých sú potomkovia (nedospelé zvieratá) sú dávkované a / alebo ďalej hodnotené.

4.2.3.6 Miestna tolerancia

4.2.3.7 Ďalšie štúdie toxicity (Ak je k dispozícii)

4.2.3.7.1 Antigenicita

4.2.3.7.2 Imunotoxicita

4.2.3.7.3 Mechanistické štúdie (ak nie sú zahrnuté inde)

4.2.3.7.4 Závislosť

4.2.3.7.5 Metabolity

4.2.3.7.6 Nečistoty

4.2.3.7.7 ostatné

4.3 Literatúra

modul 5: Klinické súhrny

Pre viac zdrojov (rodový) farmaceutické výrobky, iba modul 5.3.1 Spravidla by boli potrebné správy o biofarmaceutických štúdiách. však, pre úplnosť sú zahrnuté všetky časti modulu, ktoré označujú vhodný formát a umiestnenie neklinických údajov.

ICH E3 poskytuje usmernenie k organizácii správ z klinických štúdií, ďalšie klinické údaje, a odkazy v spoločnom technickom dokumente (CTD).

modul 5 poskytuje odporúčanú organizáciu pre umiestňovanie správ o klinických štúdiách a súvisiacich informácií s cieľom zjednodušiť prípravu a preskúmanie dokumentácie a zabezpečiť úplnosť. Umiestnenie správy by malo byť určené primárnym cieľom štúdie. Každá správa o štúdii by mala byť uvedená iba v jednej časti. Ak existuje viac cieľov, štúdia by mala byť krížovo odkazovaná v rôznych častiach. Vysvetlenie ako „neuplatňuje sa“ alebo „štúdia sa neuskutočnila“ by sa malo poskytnúť, ak nie sú k dispozícii žiadne správy alebo informácie pre oddiel alebo pododdiel..

Pozri ICH M4E (R2) pre ďalšie podrobnosti o organizácii modulu 5 a pre ďalšie ICH referencie o dizajne štúdie a dátovom obsahu.

5.1 Obsah (modul 5)

Mal by sa uviesť obsah správ zo štúdií.

5.2 Tabuľkový zoznam klinických štúdií

5.3 Správy o klinických štúdiách

5.3.1 Správy o biofarmaceutických štúdiách

Biologická dostupnosť (BA) Štúdie hodnotia rýchlosť a rozsah uvoľňovania účinnej látky z lieku. Porovnávacia BA alebo bioekvivalencia (BE) štúdie môžu používať farmakokinetiku (PK), Farmakodynamické (PD), klinické alebo in vitro parametre rozpúšťania, a môžu to byť buď jedna dávka alebo viac dávok. Keď je primárnym účelom štúdie posúdenie PK lieku, ale obsahuje aj informácie o BA, správa o štúdii by sa mala predložiť v oddiele 5.3.1, a uvedené v oddieloch 5.3.1.1 a / alebo 5.3.1.2.

5.3.1.1 Biologická dostupnosť (BA) Správy zo štúdií

Štúdium BA v tejto časti by malo obsahovať

• štúdie porovnávajúce uvoľňovanie a systémovú dostupnosť liečivej látky z tuhej perorálnej dávkovej formy so systémovou dostupnosťou liečivej látky podávanej intravenózne alebo ako orálna tekutá dávková forma

• štúdie proporcionality liekovej formy, a

• štúdie o účinku potravy.

5.3.1.2 Porovnávacia biologická dostupnosť (BA) a bioekvivalencia (BE) Správy zo štúdií

Štúdie v tejto časti porovnávajú rýchlosť a rozsah uvoľňovania liečivej látky z podobných liekových výrobkov (napr., tableta na tabletu, tableta do kapsuly). Porovnávacie štúdie BA alebo BE môžu obsahovať porovnanie medzi

• liek používaný v klinických štúdiách podporujúcich účinnosť a predávaný liek,

• liek používaný v klinických štúdiách podporujúcich účinnosť a liek používaný v stabilných dávkach, a

• podobné liekové výrobky od rôznych výrobcov.

5.3.1.3 Správy z korelačných štúdií in vitro-in vivo

Štúdie rozpúšťania in vitro, ktoré poskytujú informácie o BA, vrátane štúdií použitých pri hľadaní korelácie údajov in vitro s koreláciami in vivo, by mali byť umiestnené v tejto časti. Správy o testoch rozpúšťania in vitro použitých na kontrolu kvality šarže a / alebo na uvoľnenie šarže by mali byť umiestnené v časti Kvalita (modul 3) CTD.

5.3.1.4 Správy o bioanalytických a analytických metódach pre humánne štúdie

Bioanalytické a / alebo analytické metódy pre biofarmaceutické štúdie alebo štúdie rozpúšťania in vitro by mali byť obvykle uvedené v samostatných správach o štúdiách.. Ak sa metóda používa vo viacerých štúdiách, metóda a jej validácia by mala byť raz zahrnutá do oddielu 5.3.1.4 a odkazujú sa na ne v príslušných správach zo jednotlivých štúdií.

5.3.2 Správy o štúdiách týkajúcich sa farmakokinetiky s použitím ľudských biomateriálov

5.3.2.1 Správy o štúdii o väzbe na plazmatické bielkoviny

5.3.2.2 Správy o hepatálnom metabolizme a štúdiách liekových interakcií

5.3.2.3 Správy o štúdiách využívajúcich iné ľudské biomateriály

5.3.3 Správy o farmakokinetických štúdiách u ľudí

5.3.3.1 Správy zo štúdie PK o zdravom subjekte a počiatočnej tolerovateľnosti

5.3.3.2 Správy o farmakokinetike a počiatočnej tolerancii pacienta

5.3.3.3 Správy o štúdii PK s vnútorným faktorom

5.3.3.4 Správy o štúdii PK s vonkajším faktorom

5.3.3.5 Správy o štúdii populačnej PK

5.3.4 Správy o farmakodynamických štúdiách u ľudí

5.3.4.1 Správy o štúdiách PD a PK / PD zdravých jedincov

5.3.4.2 Správy o štúdiách PD a PK / PD pacienta

5.3.5 Správy o štúdiách účinnosti a bezpečnosti

5.3.5.1 Správy o štúdiách z kontrolovaných klinických štúdií týkajúcich sa požadovanej indikácie

5.3.5.2 Správy o štúdiách o nekontrolovaných klinických štúdiách

5.3.5.3 Správy o analýzach údajov z viac ako jednej štúdie, vrátane akýchkoľvek formálnych integrovaných analýz, metaanalýzy, a preklenovacie analýzy

5.3.5.4 Ďalšie správy o klinických štúdiách

5.3.6 Správy o postmarketingových skúsenostiach

Pre výrobky, ktoré sú v súčasnosti na trhu, správy, ktoré sumarizujú marketingové skúsenosti (vrátane všetkých významných bezpečnostných pozorovaní) by mali byť zahrnuté.

5.3.7 Formuláre kazuistík a výpisy jednotlivých pacientov (keď boli predložené)

Formuláre kazuistík a výpisy údajov o jednotlivých pacientoch, ktoré sú opísané ako prílohy v pokynoch k správe o klinickej štúdii ICH alebo WHO, by mali byť umiestnené v tejto časti, ak sú predložené v rovnakom poradí ako správy z klinických štúdií a indexované podľa štúdie.

5.4 Literatúra

Kópie referenčných dokumentov, vrátane dôležitých publikovaných článkov, oficiálna zápisnica zo schôdze, tu by sa mali poskytnúť iné regulačné pokyny alebo rady. Patria sem kópie všetkých odkazov uvedených v klinickom prehľade, a kópie dôležitých odkazov uvedených v klinickom súhrne alebo v jednotlivých technických správach, ktoré boli poskytnuté v module 5, Mal by poskytnúť iba jednu kópiu každého odkazu. Kópie odkazov, ktoré tu nie sú uvedené, by mali byť na požiadanie okamžite k dispozícii.

príloha 1

Odporúčania na vykonávanie a hodnotenie porovnávacích profilov rozpúšťania

Merania rozpúšťania dvoch FPP (napr. test a referencia (komparátor) alebo dve rôzne sily) by sa mali robiť za rovnakých testovacích podmienok. Minimálne tri časové body (nula vylúčená) by mali byť zahrnuté, časové body pre obidve referencie (komparátor) a testovací produkt je rovnaký. Intervaly vzorkovania by mali byť krátke, aby bolo možné vedecky spoľahlivé porovnanie profilov (napr. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minúty). 15-minútový časový bod je rozhodujúci pre určenie, či sa produkt veľmi rýchlo rozpúšťa, a pre určenie, či je f₂ treba vypočítať. Pre FPP s predĺženým uvoľňovaním, časové body by sa mali stanoviť tak, aby pokrývali celé trvanie očakávaného vydania, napr. 1, 2, 3, 5 a 8 hodiny pre 12-hodinové uvoľnenie a ďalšie testovacie intervaly pre dlhšie trvanie uvoľnenia.

Štúdie by sa mali vykonať najmenej na troch médiách pokrývajúcich fyziologický rozsah, vrátane pH 1.2 kyselina chlorovodíková, pH 4.5 tlmivý roztok a pH 6.8 nárazník. Odporúčajú sa pufre podľa medzinárodného liekopisu; akceptované sú aj iné liekopisné pufre s rovnakým pH a kapacitou pufra. Voda sa môže považovať za ďalšie médium, najmä ak je rozhranie API nestabilné vo vyrovnávacej pamäti média do tej miery, že údaje sú nepoužiteľné.

Ak test aj referencia (komparátor) výrobky ukazujú viac ako 85% rozpustenie v 15 minúty, profily sa považujú za podobné (nie sú potrebné žiadne výpočty). Inak:

▪ Podobnosť výsledných porovnávacích profilov rozpúšťania by sa mala vypočítať pomocou nasledujúcej rovnice, ktorá definuje faktor podobnosti (F₂):

F₂ = 50 LOG {[1+1/n ∑ⁿ_{t = 1} (R_t−T_t) ²] ^-0,5 × 100}

kde R_t a T_t sú priemerné percentá API rozpustené v referencii (komparátor) a otestujte výrobok, príslušne, v každom časovom bode. F₂ hodnota medzi 50 a 100 naznačuje, že dva profily rozpúšťania sú podobné.

▪ Potom by sa mal brať do úvahy maximálne jeden časový bod 85% rozpustenie referencie (komparátor) produktu. V prípade, že 85% nie je možné dosiahnuť rozpustenie kvôli zlej rozpustnosti API, rozpúšťanie by malo prebiehať až do asymptotu (náhorná plošina) bolo dosiahnuté.

▪ Aspoň 12 Na určenie každého profilu by sa mali použiť jednotky. Na odhad faktora podobnosti možno použiť priemerné hodnoty rozpúšťania, f2. Použiť priemerné údaje, percentuálny variačný koeficient v prvom časovom bode by nemal byť vyšší ako 20% a v iných časových bodoch by nemali byť väčšie ako 10%.

▪ Pri produktoch s oneskoreným uvoľňovaním (napr. entericky potiahnuté) sa porovnávajú, odporúčané podmienky sú kyslé médium (pH 1.2) pre 2 hodín a pH tlmivého roztoku 6.8 stredná.

▪ Pri porovnaní guľôčkových kapsúl s predĺženým uvoľňovaním, kde sa rôzne sily dosiahli iba pomocou úpravy počtu guľôčok obsahujúcich API, jedna podmienka (normálne je podmienka uvoľnenia) bude stačiť.

▪ Pri porovnávacích testoch rozpúšťania sa treba vyhnúť povrchovo aktívnym látkam. Tvrdenie, že API nie je rozpustný v žiadnom médiu, nie je dostatočné a mali by sa uviesť profily v neprítomnosti povrchovo aktívnej látky. Malo by sa uviesť zdôvodnenie výberu a koncentrácie povrchovo aktívnej látky. Koncentrácia povrchovo aktívnej látky by mala byť taká, aby nedošlo k zníženiu diskriminačnej schopnosti testu.

LITERATÚRA:

Odkazy na spoločný technický dokument ICH (http://www.ich.org)

1. I M4 – Organizácia spoločného technického dokumentu pre registráciu humánnych liekov (2016)

2. Ja M4E(R2) – Spoločný technický dokument pre registráciu humánnych liekov: Účinnosť (2016)

3. Ja M4Q(R1) – Spoločný technický dokument pre registráciu humánnych liekov: Kvalita (2002)

4. I M4S(R2) – Spoločný technický dokument pre registráciu humánnych liekov

Použite: Bezpečnosť (2002)

Pokyny pre kvalitu ME

1. Ja Q1A(R2) – Testovanie stability nových drogových látok a výrobkov (2003)

2. Testovanie stability ICH Q1B: Testovanie foto stability nových liečivých látok a výrobkov (1996)

3. Ja Q1D – Bracketingové a maticové návrhy na testovanie stability nových drogových látok a

Produkty (2002)

4. Ja Q1E – Vyhodnotenie údajov o stabilite (2003)

5. I Q2(R1) – Validácia analytických postupov: Text a metodika (2005) [kombinuje predchádzajúce pokyny Q2A a Q2B]

6. Ja Q3A(R2) – Nečistoty v nových liekových látkach (2006)

7. I Q3B(R2) – Nečistoty v nových liekových výrobkoch (2206)

8. Ja Q3C(R6) – Nečistoty: Pokyny pre zvyškové rozpúšťadlá Q3C(2016)

9. Ja Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Kvalita biologických výrobkov [nie je potrebný pre viaczdrojové použitie (rodový) farmaceutické výrobky]

10. Ja Q6A – technické údaje: Skúšobné postupy a kritériá prijatia pre nové liečivé látky a nové liekové výrobky: Chemické látky (1999)

11. I Špecifikácie Q6B: Skúšobné postupy a kritériá prijatia pre biotechnologické / biologické

Produkty (1999) [nie je potrebný pre viaczdrojové použitie (rodový) farmaceutické výrobky]

Pokyny Svetovej zdravotníckej organizácie

1. Pokyny pre balenie farmaceutických výrobkov v: Odborný výbor WHO pre špecifikácie farmaceutických prípravkov. Štyridsiata tretia správa. Ženeva, Svetová zdravotnícka organizácia, 2002

( Séria technických správ WHO, žiadny. 902), príloha 9

2. Testovanie stability aktívnych farmaceutických zložiek a hotových farmaceutických výrobkov v: Odborný výbor WHO pre špecifikácie farmaceutických prípravkov. Štyridsiata tretia správa. Ženeva,

Svetová zdravotnícka organizácia, 2009 (Séria technických správ WHO, žiadny. 953), príloha 2. [Spolu s

2015 aktualizovať tabuľku Podmienky stability pre členské štáty WHO podľa regiónov]

3. Usmernenie pre predloženie dokumentácie k viaczdrojovému zdroju (rodový) hotový farmaceutický výrobok (FPP): kvalitná časť, V odbornej komisii WHO pre špecifikácie farmaceutických prípravkov. Štyridsiata tretia správa. Ženeva, Svetová zdravotnícka organizácia, 2012 (Séria technických správ WHO, žiadny. 970), príloha 4

4. Viaczdrojové (rodový) farmaceutické výrobky: usmernenia o registračných požiadavkách na zabezpečenie zameniteľnosti, V odbornej komisii WHO pre špecifikácie farmaceutických prípravkov: Štyridsiata deviata správa. . Svetová zdravotnícka organizácia, 2015 (Séria technických správ WHO, žiadny. 992), príloha 7.

5. Usmernenie pre výber porovnávacích farmaceutických výrobkov na hodnotenie rovnocennosti zameniteľného viaczdrojového zdroja (rodový) výrobky V odbornej komisii WHO pre špecifikácie pre

Farmaceutické prípravky: Štyridsiata deviata správa. Svetová zdravotnícka organizácia, (WHO technický

Report Series, žiadny. 992), príloha 8 2015

6. Pokyny pre organizácie vykonávajúce štúdie bioekvivalencie in vivo (revízia), V odbornej komisii WHO pre špecifikácie farmaceutických prípravkov: Päťdesiata správa.

7. Séria technických správ WHO, žiadny. 996, príloha 9, 2016

Šablóny Svetovej zdravotníckej organizácie

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Šablóny kvality

1. Celkové zhrnutie kvality – produktový súbor (QOS-PD)

2. Zhrnutie informácií o kvalite (QIS)

Šablóna bioekvivalencie

1. Informačný formulár o bioekvivalencii (BTIF)

2. Formulár žiadosti o vydanie biologického príkazu (BAF)

3. Uveďte odkaz na usmernenie WHO pre štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie a na WHO

Šablóna o vzdaní sa práva]

Šablóny na označovanie

1. Leták s informáciami o pacientovi - šablóna

2. Súhrnná charakteristika produktu (SPC) Šablóna

3. Šablóna označenia

PRÍLOHA A: NÁVOD NA OZNAČOVANIE VÝROBKOV

Usmernenie a šablóny na označovanie výrobkov vychádzajú z usmernení k šablóne označovania NAFDAC pre písomnú informáciu pre používateľov,

Súhrn charakteristických vlastností produktu a označenia, ktorý je k dispozícii na webovej stránke NAFDAC na adrese https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

modul 1.3.1 Zhrnutie charakteristických vlastností lieku (SPC)

Formát dokumentu SPC musí byť v súlade so šablónou SPM NAFDAC. Informácie by mali byť poskytované v anglickom jazyku.

Prečítajte si usmernenie k SPC NAFDAC

Použite šablónu SPC NAFDAC

modul 1.3.2 Leták s informáciami o pacientovi

Formát PIL musí byť v súlade so šablónou NAFDAC PIL. Informácie by mali byť poskytované v anglickom jazyku

Prečítajte si pokyny NAFDAC PIL

Použite šablónu NAFDAC PIL

modul 1.3.3 Označovanie kontajnerov (Vnútorné a vonkajšie štítky)

Primárne a sekundárne balenie musí obsahovať čitateľne nasledujúce informácie, zrozumiteľným a nezmazateľným spôsobom. Informácie by mali byť poskytované v angličtine.

Označenie kontajnera má byť v súlade so šablónou WHO.

Prečítajte si Pokyny k štítkom NAFDAC

PRÍLOHA B: ŠABLÓNY

Prečítajte si Šablóny NAFDAC na adrese

Celkové zhrnutie kvality - produktová dokumentácia (QOS-PD)

Zhrnutie informácií o kvalite (QIS)

PRÍLOHA C: RIADENIE ŽIADOSTÍ A ŠTANDARDNÉ PREVÁDZKOVÉ POSTUPY

Pre farmaceutické výrobky, ktoré predbežne kvalifikovala Svetová zdravotnícka organizácia, registrácia sa uskutoční prostredníctvom spoločného postupu pre urýchlenú registráciu prekvalifikovaných liekov a vakcín WHO.

Čo sa týka ostatných produktov, vrátane tých, ktoré sa týkajú špecifických alebo zanedbávaných tropických chorôb, bude sa vyžadovať úplná žiadosť.

1.4 VŠEOBECNÉ POLITIKY APLIKÁCIÍ

Pre každý produkt sa vyžaduje samostatná aplikácia. Na účely objasnenia, jedna žiadosť mohla byť predložená pre výrobky obsahujúce rovnaké účinné látky a rovnakú pevnosť vyrobené rovnakým výrobcom na rovnakom výrobnom mieste, rovnakými špecifikáciami a dávkovou formou, ale líšia sa iba balením alebo veľkosťami balenia. Na druhej strane, pre výrobky, ktoré obsahujú rovnakú účinnú látku, sa predkladajú samostatné žiadosti(s) ale rôznych solí, iná sila, lieková forma a patentovaná značka alebo značka.

1.4.1 Triedy aplikácií

Žiadosti sa delia na tri (3)

• Nové aplikácie

• Obnova žiadostí (tj., registrácia)

• Variácie aplikácií ( tj., registrovaného produktu )

1.4.2 Nové aplikácie

Žiadosti o registráciu farmaceutického výrobku sa buď predkladajú generálnemu riaditeľovi NAFDAC, a kopírujú riaditeľstvo pre registráciu a regulačné záležitosti pre udelenie registrácie.. Okrem predloženej dokumentácie, žiadateľ poskytne:

ja. Hlavný súbor lokality v závode, v ktorom bol výrobok vyrobený. (predložené v module 3)

ii. V prípade NCE a inovačných produktov sa predloží plán farmakovigilancie. (Predložené v module 1.2.8 (PSUR).

1.4.3 Žiadosti o obnovenie registrácie

Žiadosti o obnovenie registrácie sa podávajú minimálne 3 mesiacov pred skončením platnosti existujúcej registrácie a bude sa riadiť „Pravidlami pre obnovenie licencie na uvedenie na trh pre a

Farmaceutický výrobok ”

1.4.4 Žiadosť o zmenu registrovaného produktu

Žiadosti o zmenu registrovaného produktu sa podávajú v súlade s požiadavkami „NAFDAC

Pokyny pre zmeny “

1.5 PREDKLADANIE ŽIADOSTI

Žiadosti o registráciu výrobkov s povolením na uvedenie na trh sa zasielajú NAFDAC. Pre výrobky určené na registráciu v konkrétnej krajine, žiadosť sa zašle vedúcemu NMRA v tejto krajine.

1.6 POPLATKY ZA APLIKÁCIU

Za každú predloženú žiadosť sa platia poplatky za prihlášku. -Bude to podľa schválenej tarify NAFDAC.

Ostatné môžu byť účtované rôznymi dohodami o vzájomnom uznávaní podľa toho, ako to vyžaduje ich legislatíva.

1.8 ČASOVÉ ČASY

Kompletné žiadosti o urýchlenú registráciu (Iba lokálne vyrobené a prioritné lieky), Zmeny po schválení a obnovenie registrácie budú spracované v rámci 90 pracovných dní od prijatia žiadostí. Kompletné nové žiadosti budú spracované do 12 mesiacov od prijatia žiadosti. Od žiadateľa sa bude požadovať, aby v rámci žiadosti predložil všetky požadované ďalšie údaje 6 mesiaca.

V prípade, že je potrebný ďalší čas, treba podať formálnu žiadosť.

1.9 STIAHNUTIE ŽIADOSTI

Ak žiadateľ nepodá písomné odpovede na otázky v rámci 6 mesiacov od dátumu ich vydania, bude sa to považovať za žiadateľa, ktorý vzal žiadosť späť, alebo ak boli otázky opätovne vydané znova a žiadateľ poskytne neuspokojivé odpovede, produkt bude diskvalifikovaný a prihláška bude zamietnutá. Od uchádzača sa bude požadovať, aby podal žiadosť znova.

1.10 PLATNOSŤ REGISTRÁCIE

Registrácia farmaceutického výrobku platí päť (5) rokov, pokiaľ NAFDAC pozastaví alebo nezruší inak, alebo stiahnutý žiadateľom.

1.11 ODVOLANIA

Akákoľvek osoba poškodená rozhodnutím vo vzťahu k akejkoľvek žiadosti o povolenie na uvedenie farmaceutického výrobku na trh môže byť do dvoch rokov (2) mesiacov od dátumu oznámenia rozhodnutia, urobte písomné vyjadrenie voči NAFDAC a predložte ďalšie údaje na podporu odvolania.

Dokumentácia na podporu žiadosti výrobcu o odvolanie proti regulačnému rozhodnutiu sa nachádza v module 1.1.5 CTD.

1.1.5 CTD.

Šablóny NAFDAC

Šablóny kvality

1. Celkové zhrnutie kvality – produktový súbor (QOS-PD)

2. Zhrnutie informácií o kvalite (QIS)

Šablóna bioekvivalencie

1. Formulár skúšobnej informácie o bioekvivalencii (BTIF)

2. Formulár žiadosti o vydanie biologického príkazu ( BAF )

a. NAFDAC BCS šablóna biologického príkazu

b. Šablóna NAFDAC pre ďalšiu silu biologického darcu.

Šablóny na označovanie

1. Informačný leták pre pacientov (PIL)- Šablóna

2. Súhrnná charakteristika produktu (SPC) Šablóna

3. Šablóna štítku NAFDAC

Šablóny pre správu

1. Povolenie na prístup pre CEP

2. Povolenie na prístup pre APIMF

[1] Pojem „komplikovaný FPP“ zahŕňa sterilné výrobky, výrobky na inhaláciu odmeraných dávok, výrobky na inhaláciu suchého prášku a systémy na transdermálnu aplikáciu. Medzi ďalšie špecifické výrobky pod „komplikovaným FPP“ patria tablety s ritonavirom / lopinavirom FDC a FDC s obsahom rifampicínu alebo artemizinínu.

ĎALŠI KROK?

Predchádzajúce poskytuje iba prehľad a nie je v žiadnom prípade právne poradenstvo. Čitatelia sa odporúča získať špecifické odborné poradenstvo.

O LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, obchod a obchodné právo firma v Nigérii, je okno pre výrobcov, vývozcovia, a distribútori regulovaných potravín a liekov, ktorí hľadajú licencií v Nigérii a usilujú o prístup k nigérijský trh. Sme one-stop shop pre dodržiavanie zákonov a predpisov a due diligence služby v Nigérii. Klientom poskytujeme právne poradenstvo na každom kroku procesu obchodu i mimo neho.

Ak sa chcete dozvedieť viac o lex Artifex LLP Potraviny & liek (F&D) Helpdesk a ako môžeme ponúkať reprezentáciu pre vás v Nigérii, prosím e-mail: lexartifexllp@lexartifexllp.com; volanie +234.803.979.5959.