![การขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรียแนวทางการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรียหลักเกณฑ์ด้านคุณภาพสำหรับการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์เภสัชกรรมในไนจีเรีย Lex Artifex LLP, บริษัท กฎหมายในประเทศไนจีเรีย, ได้แนะนำ F&D Helpdesk เพื่อช่วยให้บุคคลและ บริษัท ที่เกี่ยวข้องในการผลิต, distribution, การส่งออกและนำเข้าอาหารและยาที่มีการควบคุมตามข้อกำหนดที่กำหนดโดยองค์การอาหารและยาแห่งชาติของไนจีเรีย ("NAFDAC"). เอกสารฉบับนี้ให้แนวทางคุณภาพสำหรับการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย. การรับทราบหน่วยงานรับทราบการสนับสนุนทางเทคนิคขององค์การอนามัยโลก (WHO), องค์การอนามัยแห่งแอฟริกาตะวันตก (WAHO) และการประชุมระหว่างประเทศว่าด้วยการประสานกัน (ICH) ในการพัฒนาแนวทางนี้. วัตถุประสงค์บทความนี้ให้คำแนะนำสำหรับการเตรียมการยื่นตามกฎข้อบังคับสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์ในไนจีเรียโดยสอดคล้องกับรูปแบบที่เป็นที่ยอมรับอย่างกว้างขวางและข้อกำหนดทั่วไปที่ทำได้ผ่านกระบวนการของ International Council for Harmonization (ICH) ข้อกำหนดด้านกฎข้อบังคับสำหรับการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์. โดยเฉพาะอย่างยิ่ง, เอกสารดังกล่าวพยายามที่จะสอดคล้องกับข้อกำหนดของหน่วยงานในการยื่นตามกฎข้อบังคับสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์โดยมีการขับเคลื่อนการประสานกันในประชาคมเศรษฐกิจของรัฐแอฟริกาตะวันตกซึ่งได้รับการสนับสนุนจากองค์การอนามัยแห่งแอฟริกาตะวันตก (WAHO). Therefore, การแนะนำเอกสารนี้ในท้ายที่สุดจะช่วยในเรื่องต่อไปนี้; การเตรียมการยื่นเรื่องกำกับดูแลผลิตภัณฑ์ยาโดยให้คำแนะนำเกี่ยวกับองค์กรและการจัดรูปแบบเอกสารผลิตภัณฑ์. การนำเอกสารทางเทคนิคทั่วไปมาใช้ (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use· Promotion of regulatory harmonization in ECOWAS member States; การทำงานร่วมกันและการแบ่งปันข้อมูลระหว่างหน่วยงานกำกับดูแลด้านยาการให้คำแนะนำเกี่ยวกับข้อกำหนดทางเทคนิคและข้อกำหนดทั่วไปอื่น ๆ อธิบายเกี่ยวกับข้อกำหนดสำหรับ Active Pharmaceutical Ingredients (API) และผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป; อำนวยความสะดวกในการส่งและประเมิน; เพิ่มการเข้าถึงยาจำเป็นที่มีคุณภาพ; การส่งเสริมระบบการกำกับดูแลที่โปร่งใสมากขึ้น LIST OF ABBREVIATIONS AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Active Pharmaceutical Ingredient APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomical Therapeutical and Chemical Classification CEP Certificate of Suitability ที่ออกโดย European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Finished Pharmaceutical Products GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Medicines for human use INN International Non-Proprietary Name MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Patient Information Leaflet POM Prescription-only Medicines SmPC Summary of Product Characteristics WAHO West African Health Organization WHO World Health Organization GENERAL PRINCIPLES FOR THE PRESENTATION OF APPLICATION FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS IN NIGERIA Language Applications for products seeking marketing authorization shall be submitted in English. ในกรณีที่มีความจำเป็นต้องแปลเอกสารจากภาษาต้นฉบับเป็นภาษาอังกฤษ, ความถูกต้องของการแปลเป็นความรับผิดชอบของผู้สมัครและการแปลจะต้องได้รับการรับรองความถูกต้องโดยผู้เชี่ยวชาญที่ได้รับการรับรองในประเทศต้นทาง. เอกสารการนำเสนอข้อมูลควรส่งในรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์และควรเป็นไปตามรูปแบบ CTD. ควรสร้างโฟลเดอร์แยกสำหรับโมดูลและโฟลเดอร์ย่อยที่แตกต่างกันสำหรับส่วนต่างๆของ CTD ภายในแต่ละโมดูล. ควรส่งเอกสารในรูปแบบ PDF ที่ค้นหาได้ยกเว้น QIS ซึ่งควรอยู่ใน MS Word. References and Texts · International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. ฉบับล่าสุดของแหล่งอ้างอิงใด ๆ, ต้องใช้การระบุปีที่พิมพ์. · Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, International Committee of Medical Journals Editors (ICMJE). · Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Where necessary, โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับวิธีการวิเคราะห์, ข้อกำหนดและขั้นตอน, สำเนาส่วนที่เกี่ยวข้องของแหล่งอ้างอิง(s) จะต้องมี. · All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited. เพื่ออำนวยความสะดวกในการจัดทำสปป, แนวทางเหล่านี้ได้รับการจัดระเบียบตามโครงสร้างของเอกสารทางเทคนิค ICH Common - คุณภาพ (M4Q) guideline. ข้อความของ M4Q (CTD-Q) หลักเกณฑ์ได้รับการปรับปรุงใหม่ทุกคำในหลักเกณฑ์เหล่านี้เป็นข้อความตัวหนา, ด้วยการปรับเปลี่ยนเล็กน้อยเพื่อรองรับคำศัพท์ของ NAFDAC และรวมข้อความบางอย่างที่เหมาะสมกับผลิตภัณฑ์ยา, สะดุดตา: a) “ สารเสพติด” ถูกแทนที่ด้วย“ สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม” หรือ“ API” b) "ผลิตภัณฑ์ยา" ถูกแทนทแนวปฏิบัติ้วย "ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป" หรือ "FPP". c) “ แอปพลิเคชัน” ถูกแทนที่ด้วย“ เอกสารผลิตภัณฑ์” หรือ“ PD”. d) "ผลิตภัณฑ์ผสม" จะถูกแทนที่ด้วย "การผสมขนาดคงที่" หรือ "FDC". คำแนะนำเพิ่มเติมโดย NAFDAC ซึ่งได้มาจากแนวทางของ WHO เกี่ยวกับการส่งเอกสารสำหรับหลายแหล่ง (generic) finished product, ตามข้อความตัวหนาที่จำลองมาจาก M4Q (CTD-Q) guideline (2), พิมพ์เป็นข้อความปกติเพื่อให้แยกความแตกต่างได้ง่ายจากข้อความ ICH และรวมไว้เพื่อให้ชัดเจนยิ่งขึ้นเกี่ยวกับความคาดหวังของ NAFDAC สำหรับเนื้อหาของ PD. แนวทางนี้มีวัตถุประสงค์เพื่ออำนวยความสะดวกในการระบุและที่มาของข้อความในแนวทางเหล่านี้ (i.e. จาก ICH หรือจาก WHO). เนื้อหาของหลักเกณฑ์เหล่านี้ควรอ่านควบคู่ไปกับข้อมูลที่เกี่ยวข้องซึ่งอธิบายไว้ในเอกสารอ้างอิงและหลักเกณฑ์ของ WHO หรือ CTD-Qี่มีอยู่. คุณภาพของ API ที่มีอยู่และผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่เกี่ยวข้องไม่ควรด้อยไปกว่า API และผู้ริเริ่มใหม่ ๆ (comparator) FPPs. Therefore, หลักการของหลักเกผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปี่อ้างถึงในเอกสารนี้และในแนวทางอื่น ๆ ของ WHO อาจนำไปใช้กับ API และผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่มีอยู่. วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์อาจเหมาะสมในการปฏิบัติตามข้อกำหนดสำหรับข้อมูลหรือพารามิเตอร์บางอย่างที่ระบุไว้ในแนวทางเหล่านี้ (e.g. คุณสมบัติของสิ่งสกปรกที่ระบุที่ระบุ). Furthermore, ข้อกำหนดที่ระบุไว้ในบางส่วนอาจใช้ไม่ได้กับ API หรือ FPP ที่เสนอ. ในสถานการณ์เหล่านี้, ควรจัดเตรียมบทสรุปหรือการอ้างอิงฉบับสมบูรณ์เกี่ยวกับวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์, หรือการไม่บังคับใช้ข้อมูลที่ร้องขอควรระบุไว้อย่างชัดเจนพร้อมกับหมายเหตุประกอบ. คำแนะนำเกี่ยวกับรูปแบบคำแนะนำที่ระบุไว้ในแนวทางการจัดเก็บข้อมูลทั่วไปของ WHO เกี่ยวกับการส่งเอกสารสำหรับหลายแหล่ง (generic) finished product: รูปแบบทั่วไป: การจัดทำเอกสารผลิตภัณฑ์ในรูปแบบเอกสารทางเทคนิคทั่วไปควรปฏิบัติตามสำหรับรูปแบบและการนำเสนอของ PD. อาจมีหลายกรณีที่สามารถพิจารณาว่าการทำซ้ำส่วนต่างๆนั้นเหมาะสม. เมื่อใดก็ตามที่มีการทำซ้ำส่วน, ควรระบุให้ชัดเจนว่าส่วนนี้อ้างถึงอะไรโดยการสร้างหัวเรื่องที่แตกต่างในวงเล็บต่อจาก M4Q (CTD-Q) หัวข้อแนวทาง, e.g. 3.2.เอสสารเสพติด (หรือ API) (name, ผู้ผลิตก). ต่อไปนี้เป็นคำแนะนำสำหรับการนำเด้านนอกข้อมูลในโมดูลคุณภาพสำหรับสถานการณ์ต่างๆที่อาจพบ: The Open part (non-proprietary information) ของ APIMF แต่ละตัวควรรวมไว้อย่างครบถ้วนใน PD, เป็นภาคผนวกของ 3.2.S. สำหรับ FPP ที่มีมากกว่าหนึ่ง API, ควรมีส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนสำหรับหนึ่ง API, ตามด้วยส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์อีกส่วนสำหรับแต่ละ API อื่น ๆ. สำหรับ API จากผู้ผลิตหลายราย, ควรมีส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนสำหรับ API จากผู้ผลิตรายเดียว, ตามด้วยส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์อีกส่วนสำหรับ API จากผู้ผลิต API รายอื่นแต่ละราย. สำหรับ FPP ที่มีจุดแข็งหลายอย่าง (e.g. 10, 50, 100 mg) ส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์ควรมีข้อมูลสำหรับจุดแข็งที่แตกต่างกันที่ระบุไว้ในส่วนย่อย. ควรมีสำเนา PD ที่สมบูรณ์หนึ่งชุดสำหรับความแรงของ FPP แต่ละชุด. สำหรับ FPP ที่มีระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์หลายระบบ (e.g. ขวดและแผลขนาดหน่วย) ส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนควรมีข้อมูลสำหรับการนำเสนอที่แตกต่างกันที่ระบุไว้ในส่วนย่อย. สำหรับ FPP หลายตัว (e.g. ยาเม็ดและผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือดดำ) จำเป็นต้องมีเอกสารแยกต่างหากสำหรับแต่ละ FPP. For an FPP supplied with reconstitution diluent(s) ควรมีส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนสำหรับ FPP, ตามด้วยข้อมูลเกี่ยวกับตัวเจือจาง(s) ในส่วนที่แยกต่างหาก“ 3.2.P”, as appropriate. สำหรับ FPP แบบ co-blistered ควรมีส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์สำหรับแต่ละผลิตภัณฑ์. โครงสร้างของรูปแบบ CTD ข้อมูลภายใน CTD ถูกจัดเป็นชุดของเอกสารที่มีโครงสร้างซึ่งจะจัดเป็นโมดูล. คำแนะนำ M4 องค์กรของเอกสารทางเทคนิคทั่วไปและคำถามและคำตอบทั่วไปของ ICH ให้คำจำกัดความของเอกสารและคำแนะนำเกี่ยวกับสารบัญ (ToC) การจัดรูปแบบ, การอ้างอิงข้ามภายใน CTD และสำหรับการแบ่งหน้าเอกสาร, การแยกและการกำหนดหมายเลขส่วน. TABLE 1: หัวข้อหลักในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD) FORMAT Number Title และ Main Section Headings 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.A Module 1: เอกสารประกอบการบริหารและข้อมูลผลิตภัณฑ์สารบัญ (Modules 1 to 5) ข้อมูลการใช้งานข้อมูลผลิตภัณฑ์บทสรุประดับภูมิภาคเอกสารตรวจสอบอิเล็กทรอนิกส์ตัวอย่างผลิตภัณฑ์(s) (ถ้ามีในเวลาที่ส่ง) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) สรุป CTD สารบัญ (Modules 2 to 5) CTD บทนำคุณภาพสรุปโดยรวมภาพรวมที่ไม่ใช่ทางคลินิกภาพรวมทางคลินิก Nonclinical Written และ Tabulated สรุปผลสรุปทางคลินิก 3.1 3.2 3.3 Module 3: สารบัญคุณภาพของโมดูล 3 เนื้อหาอ้างอิงวรรณคดีข้อมูล 4.1 4.2 4.3 Module 4: รายงานการศึกษาที่ไม่ใช่คลินิกไม่จำเป็นสำหรับสารบัญของโมดูล 4 ผลิตภัณฑ์ทั่วไปรายงานการศึกษาเอกสารอ้างอิง 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: การศึกษาทางคลินิกรายงานความเท่าเทียมทางชีวภาพหรือสารบัญของโมดูล 5 การสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่จำเป็นสำหรับยาชื่อสามัญตามที่เกี่ยวข้องรายการแบบตารางขส้นการศึกษาทางคลินิกทั้งหมดรายงานการศึกษาทางคลินิกโมดูลการอ้างอิงวรรณกรรม 1 (ข้อมูลการบริหารและผลิตภัณฑ์) 1.0 จดหมายปะหน้า: · A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. จดหมายปะหน้าควรระบุอย่างชัดเจนว่ากำลังส่งอะไร, รวมถึงการอ้างอิงจดหมายร้องขอ (if applicable) และคำอธิบายสั้น ๆ ของแพ็คเกจ. · The cover letter should not contain any scientific information. · Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, และควรรวมข้อมูลต่อไปนี้: •ประเภทการใช้งาน, ระบุว่าใหม่, การต่ออายุหรือการเปลี่ยนแปลง; •หมายเลขแอปพลิเคชัน NMRA (ออกโดย NMRA); •วันที่ของการอนุญาตตามกฎข้อบังคับหากมี. • ชื่อแบรนด์, DCI, ปริมาณ, การนำเสนอ, dosage form; •ชื่อผู้ผลิต•ชื่อผู้สมัคร•จำนวนตัวอย่างที่ส่งตัวอย่างจดหมายปะหน้ามีอยู่ในภาคผนวก B: แบบฟอร์ม 1.1 สารบัญของแอปพลิเคชันรวมถึงโมดูล 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) สำหรับเอกสารกำกับดูแลทั้งหมดควรอยู่ในส่วนนี้. ควรแสดงรายการเอกสารทั้งหมดที่รวมอยู่ในโมดูล 1-5. ToC เฉพาะโมดูลรวมอยู่ในแต่ละโมดูล. 1.2 ข้อมูลการสมัคร 1.2.1 จดหมายสมัครงาน 1.2.2 แบบฟอร์มลงทะเบียน 1.2.3 หนังสือรับรองการจดทะเบียน 1.2.4 ใบมอบฉันทะ 1.2.5 การรับรองเอกสารของผู้สมัคร. (ผู้สมัครควรแจ้งว่าข้อมูลที่ส่งมาเป็นความจริงและถูกต้อง. ข้อมูลเกี่ยวกับชื่อ, ตำแหน่งและลายเซ็นของผู้สมัคร, รายละเอียดผลิตภัณฑ์ควรระบุไว้ในประกาศรับรองและควรลงวันที่, ลงนามและประทับตราโดยทนายความสาธารณะ) 1.2.6 หนังสือมอบอำนาจ / สัญญาผลิตสัญญา 1.2.7 รับรองสินค้าเภสัชกรรม 1.2.8 ใบรับรองการปฏิบัติที่ดีในการผลิต 1.2.9 การอนุญาตการผลิต 1.2.10 หลักฐานการจดทะเบียนเครื่องหมายการค้า 1.2.11 ใบอนุญาตปฏิบัตเอกสารทางเทคนิคทั่วไปปีของ Superintendent Pharmacist 1.2.12 ใบรับรองการลงทะเบียนและการรักษาสถานที่ 1.2.13 หลักฐานการอนุญาตทางการตลาดก่อนหน้า (If applicable) 1.2.14 จดหมายเชิญสำหรับการตรวจสอบ GMP 1.2.15 สำเนาใบรับรองความเหมาะสมของเภสัชตำรับยุโรป (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 คำขอการสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการศึกษาความสามารถในการดูดซึมทางชีวภาพโดยใช้ BCS 1.2.18 คำขอสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาความสามารถในการดูดซึมทางชีวภาพเพิ่มเติม 1.3. ข้อมูลผลิตภัณฑ์ 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) สำเนาสรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC) is to be placed in this section. เมื่อมีการร้องขอการแก้ไขในระหว่างการประเมินผล, จำเป็นต้องมีเวอร์ชันคำอธิบายประกอบของ SmPC ที่แก้ไขแล้ว. คำอธิบายประกอบควรระบุการเปลี่ยนแปลงทั้งหมดที่เกิดขึ้น, ไม่ว่าจะเกี่ยวข้องกับ SmPC ที่ได้รับการอนุมัติล่าสุดหรือเพื่อตอบสนองต่อคำขอของหน่วยงานกำกับดูแล. 1.3.2. Labelling (outer & ป้ายด้านใน) · All container labels, รวมทจะถูกวางไว้ในส่วนนี้ในและด้านนอก, ควรระบุไว้ในส่วนนี้. · This should include the labels for all strengths, รูปแบบของยาและตัวเจือจางการสร้างใหม่. · When additional revisions are requested during the course of the review, อาจมีการร้องขอป้ายกำกับฉบับแก้ไขที่มีคำอธิบายประกอบ, และควรวางไว้ในส่วนนี้. 1.3.3. แทรกแพ็คเกจ (หรือที่เรียกว่า PIL ข้อมูลผู้ป่วย) · A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) is to be placed in this section. 1.4. สรุปภูมิภาค 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Quality Information Summary (QIS) 1.5. Electronic Review Documents แอปพลิเคชันเวอร์ชันอิเล็กทรอนิกส์ได้รับการสนับสนุนทั้งในรูปแบบเอกสารพกพาที่ค้นหาได้ (ไฟล์ PDF). ควรบันทึกเอกสารอิเล็กทรอนิกส์นี้ลงในซีดีรอม. สื่ออิเล็กทรอนิกส์ทั้งหมดที่ส่งมาเพื่อสนับสนุนเอกสารกำกับยาควรอยู่ในส่วนนี้ 1.6. Samples · A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. โปรดทราบว่าอาจมีการใช้บรรจุภัณฑ์จำลองเมื่อไม่มีบรรจุภัณฑ์สุดท้ายของผลิตภัณฑ์. Module 2: Common Technical Document (CTD) โมดูลสรุป 2 รวมถึงสิ่งต่อไปนี้ 7 ส่วน. สำหรับหลายแหล่ง (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 มักไม่จำเป็น. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 แนะนำ CTD 2.3 Quality Overall Summary 2.4 ภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิก 2.5 ภาพรวมทางคลินิก 2.6 ขCTD สารบัญ่เป็นลายลักษณ์อักษรและแบบตาราง 2.7 สรุปทางคลินิก 2.1 CTD Table of Contents (Module 2-5) สารบัญสำหรับโมดูล 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD Introduction บทนำควรมีชื่อที่เป็นกรรมสิทธิ์, ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์หรือชื่อสามัญของสารเสพติด, ชื่อ บริษัท, dosage form(s), strength(s), route of administration, และข้อบ่งชี้ที่เสนอ(s). ควรอธิบายเนื้อหาของโมดูลโดยสังเขป 2 to 5 ด้วยการอ้างอิงโยงที่เหมาะสมกับพวกเขา. 2.3 สรุปคุณภาพโดยรวมสรุปคุณภาพโดยรวม (QOS) คือการสรุปตามขอบเขตและโครงร่างของ Body of Data ในโมดูล 3. QOS ประกอบด้วยส่วน API (2.3.ส), ส่วน FPP (2.3.ป), Appendices (2.3.A) และข้อมูลภูมิภาค (2.3.R). QOS ไม่ควรมีข้อมูล, ข้อมูลหรือเหตุผลที่ยังไม่รวมอยู่ในโมดูล 3 หรือในส่วนอื่น ๆ ของ CTD. เทมเพลต QOS-PD ควรทำตามคำแนะนำในส่วนนี้. อ้างถึง ICH M4Q (R1). 2.3. S Drug Substance สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีส่วนผสมของยามากกว่าหนึ่งชนิด, ควรส่งข้อมูลในโมดูล 2.3.S.1 ถึง 2.3.S.7 สำหรับสารเสพติดแต่ละชนิด, ระบุชื่อสารและผู้ผลิตอย่างชัดเจนในชื่อของแต่ละโมดูล. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) รวมข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, ที่อยู่ทางกายภาพ, i.e., เว็บไซต์) รวมข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.2 ข้อมูลเกี่ยวกับผู้ผลิต, •ระบุชื่อ, ที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, including contractors, และสถานที่ผลิตหรือโรงงานที่เสนอแต่ละแห่งที่เกี่ยวข้องกับการผลิตและการทดสอบ. •คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับกระบวนการผลิต (including, for example, อ้างอิงถึงวัสดุเริ่มต้น, critical steps, และการประมวลผลใหม่) และการควบคุมที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้เกิดกิจวัตรและการผลิตวัสดุที่สม่ำเสมอ(s) คุณภาพที่เหมาะสม; สิ่งนี้สามารถนำเสนอเป็นแผนภาพการไหล. • A flow diagram, ตามที่ระบุไว้ใน 3.2.S.2.2; •คำอธิบายแหล่งที่มาและวัสดุเริ่มต้นและวัตถุดิบของแหล่งกำเนิดทางชีวภาพที่ใช้ในการผลิต API, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.2.3; •เน้นตัวกลางกระบวนการที่สำคัญ, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.2.4; •คำอธิบายของการตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) สรุปการตีความหลักฐานโครงสร้างและไอโซเมอริซึม, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.3.1, should be included. สรุปข้อมูลแบบตารางที่ให้ไว้ใน 3.2.S.3.2, ด้วยการแสดงกราฟิก, ควรรวมไว้ตามความเหมาะสม. 2.3. ส. 4 การควบคุมสารเสพติด (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), the analytical procedures, และควรรวมการตรวจสอบความถูกต้อง. ข้อมูลจำเพาะจาก 3.2.S.4.1 ควรมีให้. สรุปแบบตารางของการวิเคราะห์แบทช์จาก 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer) ข้อมูลจาก 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. S.6 Container Closure System (name, manufacturer) คำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายข้อมูล, จาก 3.2.S.6 ควรรวม. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) ส่วนนี้ควรมีข้อมูลสรุปของการศึกษาที่ดำเนินการ (conditions, batches, analytical procedures) และการอภิปรายสั้น ๆ เกี่ยวกับผลลัพธ์และข้อสรุป, เงื่อนไขการจัดเก็บที่เสนอ, วันที่สอบซ่อมหรืออายุการเก็บรักษา,•แผนภาพการไหลn 3.2. ส. 7.1. The post-approval stability protocol, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.7.2, should be included. สรุปผลความเสถียรแบบตารางจาก 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป 2.3. หน้า 1 รายละเอียดและองค์ประกอบของผลิตภัณฑ์ยา (name, dosage form) ข้อมูลจาก 3.2.P.1 ควรให้. ควรจัดให้มีองค์ประกอบตั้งแต่ 3.2.P.1. 2.3. หน้า 2 การพัฒนาเภสัชกรรม (name, dosage form) ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับข้อมูลและข้อมูลจาก 3.2.P.2. ควรมีการสรุปแสรุปสั้น ๆ เกี่ยวกับเหตุผลของข้อกำหนดประกอบของสูตรที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกและการนำเสนอโปรไฟล์การละลายตามที่อธิบายไว้ในt. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) ข้อมูลจาก 3.2.P.3 ควรประกอบด้วย: •ข้อมูลเกี่ยวกับผู้ผลิต. •คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับกระบวนการผลิตการนำเสนอแบบตารางบคุมที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้ไดขั้นตอนการวิเคราะห์ำและการผลิตผลิตภัณฑ์ที่มีคุณภาพเหมาะสม. • A flow diagram, ตามที่ระบุไว้ภายใต้ 3.2. P.3.3. •คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยแบทช์บการตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล, as described in 3.2. หน้า 3.5. 2.3. P.4ส่วนเปิดข้อมูลที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์ราฟิกตามความเหมาะสมปสั้น ๆ เกี่ยวกับคุณภาพของสารเพิ่มปริมาณ, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.4, should be included. 2.3. หน้า 5 การควบคุมผลิตภัณฑ์ยา (name, dosage form) A brief summary of the justification of the specification(s), สรุปขั้นตอนการวิเคราะหโปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติอบความถูกต้อง, และควรระบุลักษณะของสิ่งสกปรก. สเปค(s) จาก 3.2.P.5.1 ควรให้. ข้อมูลสรุปแบบตารางของการวิเคราะห์แบบกลุ่มที่ให้ไว้ภายใต้ 3.2.P.5.4, ด้วยการแสดงกราฟิกตามความเหมาะสมควรรวมไว้ด้วย. 2.3. P.6 Reference Standards or Materials (name, dosage form) ข้อมูลจาก 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. P.7 Container Closure System (name, dosage form) ควรมีคำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายของข้อมูลใน 3.2.P.7. 2.3. P.8 Stability (name, dosage form) สรุปผลการศึกษา (conditions, batches, analytical procedures) และควรมีการอภิปรายสั้น ๆ เกี่ยวกับผลลัพธ์และข้อสรุปของการศึกษาความเสถียรและการวิเคราะห์ข้อมูล. ข้อสรุปเกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษาและ, if applicable, ควรระบุเงื่อนไขการเก็บรักษาและอายุการใช้งาน. สรุปผลความเสถียรแบบตารางจาก 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3. ข้อมูลภูมิภาค 2.4. ภาพรวมที่ไม่ใช่ทางคลินิกภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิกควรให้การวิเคราะห์โดยรวมแบบบูรณาการของข้อมูลในโมดูล 4. In general, ภาพรวมของ Nonclinical ไม่ควรเกินประมาณ 30 หน้า. ภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิกควรนำเสนอตามลำดับต่อไปนี้: •ภาพรวมของกลยุทธ์การทดสอบแบบไม่ใช้คลินิก•เภสัชวิทยา•เภสัชจลนศาสตร์•พิษวิทยา•ภาพรวมและข้อสรุปแบบบูรณาการ•รายชื่อเอกสารอ้างอิงภาพรวมและข้อสรุปแบบบูรณาการควรกำหนดลักษณะของเภสัชภัณฑ์ของมนุษย์อย่างชัดเจนตามที่แสดงให้เห็นโดยการศึกษาแบบไม่คลินิกและมาถึงเชิงตรรกะ, ข้อสรุปที่เป็นที่ถกเถียงกันอย่างดีที่สนับสนุนความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์สำหรับการใช้ทางคลินิกตามวัตถุประสงค์. การใช้เภสัชวิทยา, pharmacokinetics, และผลทางพิษวิทยาเข้าบัญชี, ควรมีการหารือเกี่ยวกับผลกระทบของการค้นพบที่ไม่ใช่ทางคลินิกสำหรับการใช้ยาของมนุษย์อย่างปลอดภัย (i.e., ตามความเหมาะสมกับการติดฉลาก). ICH M4S (R2) Module 2.4 ให้คำแนะนำสำหรับเนื้อหาของภาพรวมที่ไม่ใช่ทางคลินิก. ข้อมูลที่ไม่ใช่ทางคลินิกในโมดูล 2.4 และโมดูล 4 โดยปกติไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง (generic) drug products. อย่างไรก็ตามในบางกรณีเช่นการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ความไม่บริสุทธิ์ด้านความปลอดภัย, ควรมีการศึกษาการประเมินความปลอดภัย. 2.5 ภาพรวมทางคลินิกภาพรวมทางคลินิกมีวัตถุประสงค์เพื่อให้การวิเคราะห์ที่สำคัญของข้อมูลทางคลินิกในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป. ภาพรวมทางคลินิกจำเป็นต้องอ้างอิงถึงข้อมูลการใช้งานที่ให้ไว้ในสรุปทางคลินิกที่ครอบคลุม, รายงานการศึกษาทางคลินิกของแตมก.ละบุคคล (ฉัน E3), และรายงานอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง; แต่ควรนำเสนอข้อสรุปและผลกระทบของข้อมูลเหล่านั้นเป็นหลัก, และไม่ควรสรุปอีกครั้ง. โดยเฉพาะ, การสรุปทางคลินิกควรให้ข้อมูลสรุปข้อเท็จจริงโดยละเอียดเกี่ยวกับข้อมูลทางคลินิกใน CTD, และภาพรวมทางคลินิกควรจัดให้มีการอภิปรายและตีความผลการวิจัยเหล่านี้อย่างรวบรัดพร้อมกับข้อมูลอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง (e.g., ข้อมูลสัตว์ที่เกี่ยวข้องหรือปัญหาด้านคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่อาจมีผลกระทบทางคลินิก). ควรนำเสนอภาพรวมทางคลินิกตามลำดับต่อไปนี้: Table of Contents 2.5.1 เหตุผลในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ 2.5.2 ภาพรวมของ Biopharmaceutics 2.5.3 ภาพรวมเภสัชวิทยาคลินิก 2.5.4 ภาพรวมของประสิทธิภาพ 2.5.5 ภาพรวมของความปลอดภัย 2.5.6 ผลประโยชน์และความเสี่ยงสรุป 2.5.7 เอกสารอ้างอิง ICH M4E (R1) Module 2.5 ให้คำแนะนำสำหรับเนื้อหาของภาพรวมทางคลินิก. Module 3: คุณภาพโมดูลคุณภาพเป็นไปตามโครงสร้างและคำอธิบายเชิงภาพประกอบที่ระบุไว้ใน ICH M4Q (R1). ข้อความจะทำซ้ำจากเอกสารในกรณีที่ต้องการเน้นเท่านั้น. 3.1 Table of Contents (Module 3) สารบัญควรระบุตำแหน่งของรายงานการศึกษาแต่ละรายการในโมดูล 3 3.2. S เนื้อหาของข้อมูล - สารเสพติดข้อมูลต่อไปนี้อาจถูกส่งเป็นข้อมูลสำหรับ API ตามความเหมาะสม: Option 1 - การยืนยันตัวเลือกเอกสารคุณสมบัติเบื้องต้นของ API 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - ไฟล์หลักส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ใช้งานอยู่ (APIMF) ขั้นตอนตัวเลือก 4 - รายละเอียดทั้งหมดในเอกสารกำกับผลิตS.1 ข้อมูลทั่วไปบผลิตภัณฑ์ยาที่มีส่วนผสมของยามากกว่าหนึ่งชนิด, ควรส่งข้อมูลสำหรับสารเสพติดแต่ละชนิด. ในกรณีที่มีการอ้างอิงถึง CEP, ผู้สมัครจะต้องแสดงจดหมายรับรองการเข้าถึงจากผู้ถือ CEP. ควรมีจดหมายรับรองการเข้าถึงในโมดูล 1.2.16. นอกจากนี้ควรระบุหลักฐานการรับรองคุณสมบัติเบื้องต้นของ WHO ไว้ในส่วนนี้. ผู้สมัครควรระบุอย่างชัดเจนที่ส่วนต้นของส่วน API (ใน PD และใน QOS-PD) วิธีการส่งข้อมูลเกี่ยวกับ API สำหรับผู้ผลิต API แต่ละราย. ข้อมูล API ที่ส่งโดยผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP ควรมีสิ่งต่อไปนี้ตามตัวเลือกที่ใช้. Option 1: การยืนยันเอกสารคุณสมบัติเบื้องต้นของ API. ควรมีสำเนาเอกสารยืนยันคุณสมบัติเบื้องต้นของ API ที่สมบูรณ์ในโมดูล 1, พร้อมกับช่องการอนุญาตที่กรอกอย่างถูกต้องในชื่อของผู้ผลิตหรือผู้สมัคร FPP. ผู้ขอควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในเอกสาร, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3 คุณสมบัติทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและคุณสมบัติอื่น ๆ ของ API ที่เกี่ยวข้องซึ่งไม่ได้ควบคุมโดยข้อกำหนดของผู้ผลิต API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2 - หากความเป็ใบรับรองความเหมาะสมของเภสัชตำรับยุโรปพ็อกเก็ตการผลิต API ที่ปราศจากเชื้อควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับกระบวนการฆ่าเชื้อพร้อมกับข้อมูลการตรวจสอบที่สมบูรณ์. - 3.2. S.3.1 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อระบุโพลีมอร์ฟและการกระจายขนาดอนุภาค, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S.4.1 Specification - ข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP รวมถึงการทดสอบและขีด จำกัด ทั้งหมดของข้อกำหนดของผู้ผลิต API และการทดสอบเพิ่มเติมและเกณฑ์การยอมรับใด ๆ ที่ไม่การติดฉลากวบคุมโดยข้อกำหนดของผู้ผลิต API เช่นโพลีมอร์ฟและ / หรือการกระจายขนาดอนุภาค. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 ขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบความถูกต้อง - วิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือจากที่ระบุไว้ในข้อกำหนดของผู้ผลิต API. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards.ด้วยข้อdูลที่สรุปไว้ใน QOS-PDถียร - ข้อมูลเพื่อรองรับระยะเวลาการทดสอบซ้ำหากระยะเวลาการทดสอบที่เสนอนานกว่าหรือเงื่อนไขการจัดเก็บที่เสนอไว้มีอุณหภูมิหรือความชื้นสูงกว่าขการละลายและโพลีมอร์ฟตามคำแนะนำในส่วนนี้วเลือก 2: Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. กS.2 การผลิตศการเข้าถึง CEP ควรได้รับการกรอกอย่างถูกต้องAPIMFยผู้ถือ CEP ในนามของผู้ผลิต FPP หรือผู้ยื่นคำร้องต่อ WHO Prequalification of Medicines Programmed ที่อ้างถึง CEP. Iตามคำแนะนำในส่วนนีู้กพันเป็นลายลักษณ์อักษรที่ผู้สมัครจะแจ้งให้ NAFDAC ทราบในกรณีที่ CEP ถูกเพิกถอน. ผู้สมัครควรรับทราบด้วยว่าการถอน CEP จะต้องมีการพิจารณาเพิ่มเติมเกี่ยวกับข้อกำหนดข้อมูล API เพื่อรองรับ PD. ข้อผูกพันที่เป็นลายลักษณ์อักษรควรมาพร้อมกับสำเนา CEP ในโมดูล 1. ร่วมกับ CEP, ผู้สมัครควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในเอกสาร, with data summarized in the QOS-PD. 3.2. S.1.3 คุณสมบัติทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวS.4.4 การวิเคราะห์แบทช์ - ผลลัพธ์จากเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยสตัวเลือกุดแสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนด API ของผู้ผลิต FPPคุS.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ - ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงของผู้ผลิต FPPม่ได้รับการควบคุมโดย CEP และ Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. 3.2. S.3.1 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อระบุโพลีมอร์ฟ (ยกเว้นในกรณีที่ CEP ระบุรูปแบบหลายรูปแบบ) และการกระจายขนาดอนุภาค, where applicable, according to the guidance in this section. 3.2. S.4.1 Specification - ข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP รวมถึงการทดสอบและข้อ จำกัด ทั้งหมดของ CEP และ Ph.Eur. เอกสารและการทดเอกสารพิ่มเติมและเกณฑ์การยอมรับใด ๆ ที่ไม่ได้ควบคุมใน CEP และ Ph.Eur. Monograph, เช่นโพลีมอร์ฟและ / หรือการกระจายขนาดอนุภาค. 3.2. ส. 4.2 / 3.2. S.4.3 ขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบความถูกต้อง - สำหรับวิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือจากวิธีการใน CEP และ Ph.Eur. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. 3.2.S.6 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ - ข้อกำหนดรวมถึงคำอธิบายและการระบุส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์หลักยกเว้นในกรณีที่ CEP ระบุระบบปิดภาชนะและผู้ขอประกาศความตั้งใจที่จะใช้ระบบปิดภาชนะเดียวกัน. 3.2.S.7 ความเสถียร - ยกเว้นในกรณีที่ CEP ระบุระยะเวลาการสอบซ่อมที่ตรงกับหรือนานกว่าที่ผู้สมัครเสนอ, และสภาพการเก็บรักษาเหมือนกันหรือที่อุณหภูมิและความชื้นสูงกว่าที่ผู้ขอเสนอ. ในกรณีของ API ที่ปราศจากเชื้อ, ข้อมูลเกี่ยวกับกระบวนการฆ่าเชื้อของ API รวมถึงข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องควรรวมอยู่ใน PD. Option 3: ไฟล์หลักส่วนประกอบยาที่ใช้งานอยู่ (APIMF) ขั้นตอนรายละเอียดทั้งหมดของเคมี, manufacturing process, การควบคุมคุณภาพระหว่างการผลิตและการตรวจสอบกระบวนการสำหรับ API อาจถูกส่งเป็น APIMF โดยผู้ผลิต API ในกรณีเช่นนี้, the Open part (non-proprietary information) จะต้องรวมไว้อย่างครบถ้วนใน PD เป็นภาคผนวกของ 3.2.S. In addition, ผู้ยื่นคำขอหรือผู้ผลิต FPP ควรกรอกส่วนต่อไปนี้ใน PD และ QOS-PD ให้ครบถ้วนตามคำแนะนำที่ให้ไว้เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่นในส่วนที่เกี่ยวข้อง: ข้อมูลทั่วไป S.1.1 – S.1.3 ผลิต S.2 ผู้ผลิต(s) S.2.1 คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ S.2.2 การควบคุมขั้นตอนวิกฤตและตัวกลาง S.2.4 การขจัดโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ S.3.1 สิ่งสกปรก S.3.2 การควบคุม API S.4.1 - S.4.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ S.5 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ S.6 ความเสถียร S.7.1 – S.7.3 เป็นความรับผิดชอบของผู้สมัครที่จะต้องแน่ใจว่า APIMF ที่สมบูรณ์ (i.e. ทั้งส่วนเปิดของผู้สมัครและส่วนที่ จำกัด ของผู้ผลิต API) จัดหาให้ NAFDAC โดยตรงโดยผู้ผลิต API และผู้สมัครสามารถเข้าถึงข้อมูลที่เกี่ยวข้องใน APIMF เกี่ยวกับการผลิต API ในปัจจุบัน. ควรมีสำเนาจดหมายรับรองการเข้าถึงในโมดูล PD 1. ผู้ถือ APIMF สามารถใช้คำแนะนำที่มีให้สำหรับตัวเลือก“ รายละเอียดทั้งหมดใน PD” สำหรับการจัดเตรียมส่วนที่เกี่ยวข้องของส่วนที่เปิดและส่วนที่ จำกัด ของ APIMF. ควรอ้างอิงถึงแนวทาง APIMF ในชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: รายละเอียดทั้งหมดในข้อมูล PD ในส่วนของส่วนประกอบทางเภสัชกรรม 3.2.S, รวมถึงรายละเอียดทางเคมีทั้งหมด, manufacturing process, การควบคุมคุณภาพระหว่างการผลิตและการตรวจสอบกระบวนการสำหรับ API, ควรส่งใน PD ตามที่ระบุไว้ในส่วนต่อไปของแนวทางเหล่านี้. QOS-PD ควรจะเสร็จสมบูรณ์ตามส่วน 3.1 ของแนวทางเหล่านี้. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. ส. 1.1 ศัพท์เฉพาะ (name, manufacturer) ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับระบบการตั้งชื่อของสารเสพติด. For example: •ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์ระหว่างประเทศที่แนะนำ (โรงแรม); •ชื่อย่อถ้าเกี่ยวข้อง; •ชื่อทางเคมี(s); •รหัส บริษัท หรือห้องปฏิบัติการ; •ชื่ออื่น ๆ ที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์(s), e.g., ชื่อชาติ, ชื่อลูกบุญธรรมของสหรัฐอเมริกา (USAN), ชื่อที่ยอมรับของญี่ปุ่น (ม.ค.); ชื่อที่ได้รับการอนุมัติของอังกฤษ (ห้าม), และบริการบทคัดย่อเคมี (กรณี) หมายเลขรีจิสทรี. ชื่อสารเคมีที่ระบุควรสอดคล้องกับที่ปรากฏในเอกสารทางวิทยาศาสตร์และชื่อที่ปรากฏในข้อมูลการติดฉลากผลิตภัณฑ์ (e.g. ในการสรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC) และแผ่นพับบรรจุภัณฑ์, หรือที่เรียกว่าแผ่นพับข้อมูลผู้ป่วย (PIL)). ในกรณีที่มีหลายชื่อควรระบุชื่อที่ต้องการ. 3.2. ส. 1.2 โครงสร้าง (name, manufacturer) สูตรโครงสร้าง, รวมทั้งสเตอริโอเคมีแบบสัมพัทธ์และสัมบูรณ์, the molecular formula, และควรให้มวลโมเลกุลสัมพัทธ์. ข้อมูลนี้ควรสอดคล้องกับที่ระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 1.1. สำหรับ API ที่มีอยู่เป็นเกลือสูตรโมเลกุลมวลโมเลกุลของเบสอิสระหรือกรดด้วย. 3.2. S.1.3 คุณสมบัติทั่วไป (name, manufacturer) โครงสร้าง, molecular formula, มีการระบุน้ำหนักโมเลกุลและสูตรโครงสร้าง. ศูนย์ chiral หากมีการระบุ. ข้อมูลนี้สามารถใช้ในการพัฒนาข้อกำหนด, ในการกำหนด FPP และในการทดสอบเพื่อวัตถุประสงค์ในการเปิดตัวและความเสถียร. ควรกล่าวถึงคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของ API, รวมถึงคำอธิบายทางกายภาพ, การละลายในตัวทำละลายทั่วไป (e.g. น้ำ, alcohols, dichloromethane and acetone), โปรไฟล์ความสามารถในการละลาย pH ในน้ำเชิงปริมาณ (e.g. pH 1.2–6.8, ปริมาณ / ปริมาณการละลาย), polymorphism, ค่า pH และ pKa, ultraviolet (UV) การดูดซึมสูงสุดและการดูดซับโมลาร์, melting point, ดัชนีหักเห (สำหรับของเหลว), ค่าสัมประสิทธิ์การดูดความชื้นและการแบ่งพาร์ติชัน (ดูตารางใน QOS-PD). รายการนี้ไม่ได้มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้ละเอียดถี่ถ้วน แต่เป็นการบ่งชี้ถึงประเภทของข้อมูลที่อาจรวมไว้. คุณสมบัติทีแอลกอฮอล์ไดคลอโรมีเทนและอะซิโตนกที่สุดบางส่วนที่ต้องพิจารณาสำหรับ API มีการกล่าวถึงรายละเอียดด้านล่าง. คำอธิบายทางกายภาพคำอธิบายทางกายภาพควรมีลักษณะที่ปรากฏ, สีและสภาพร่างกาย. ควรระบุรูปแบบของแข็งว่าเป็นผลึกหรืออสัณฐาน (ดู 3.2.S.3.1 สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับรูปแบบของpH 1.2–6.8อง API). การละลายและโปรไฟล์ความสามารถในการละลาย pH ในน้ำเชิงปริมาณควรจัดเตรียมสิ่งต่อไปนี้สำหรับตัวเลือกทั้งหมดสำหรับการส่งข้อมูล API. ควรจัดเตรียS.3 Characterizationายในตัวทำละลายทั่วไปหลายชนิด (e.g. ในน้ำ, alcohols, dichloromethane and acetone). การละลายในช่วง pH ทางสรีรวิทยา (pH 1.2–6.8) ในสื่อที่มีบัฟเฟอร์หลายชนิดควรให้เป็น mg / ml. หากข้อมูลนี้ไม่พร้อมใช้งาน (e.g. จากการอ้างอิงวรรณกรรม), ควรสร้างขึ้นเองในบ้าน. For solid oral dosage forms, ควรให้ขนาดยา / ปริมาตรการละลายตามที่กำหนดตามสูตร: ความแรงของยาที่ใหญ่ที่สุด (mg) ปริมาณ / ปริมาตรการละลาย = ความเข้มข้นต่ำสุดของยา (มก. / มล) * * สอดคล้องกับความสามารถในการละลายต่ำสุดที่กำหนดในช่วง pH ทางสรีรวิทยา (pH 1.2–6.8) และอุณหภูมิ (37 ± 0.5 ° C). ตามระบบการจำแนกประเภทชีวเภสัชกรรม (BCS), ละลายน้ำได้สูง (หรือละลายน้ำได้สูง) API คือ API ที่มีปริมาณ / ปริมาณการละลาย≤ 250 ml. For example, สารประกอบ A มีความสามารถในการละลายต่ำที่สุดที่ 37 ± 0.5 องศาเซลเซียส, 1.0 mg / ml ที่ pH 6.8 และมีให้ใน 100 mg, 200 mg และ 400มลุดแข็งมก. API นี้จะไม่ถือว่าเป็น API ที่ละลายน้ำได้สูงของ BCS เนื่องจากปริมาณ / ปริมาณการละลายมากกว่า 250 ml (400 มก. / 1.0 มก. / มล. = 400 ml). Polymorphism ตามที่แนะนำในเอกสารคำถามและคำตอบ CTD-Q / สถานที่ตั้งของ ICH (5) รายการต่อไปนี้อธิบายว่าข้อมูลเฉพาะควรอยู่ที่ใดใน PD: ■รูปแบบหลายรูปแบบ(s) ที่มีอยู่ใน API ที่เสนอควรระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 1.3. ■คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (3.2.S.2.2) ควรระบุว่ารูปแบบโพลีมอร์ฟิกใดที่ผลิตขึ้น, where relevant. ■การอ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาดำเนินการเพื่อระบุรูปแบบหลายรูปแบบที่เป็นไปได้ของ API, รวมถึงผลการศึกษา, ควรระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 3.1. ■หากต้องกำหนดรูปแบบหลายรูปแบบหรือ จำกัด (e.g. สำหรับ API ที่ไม่สามารถละลายน้ำได้สูง BCS และ / หรือในกรณีที่มีการระบุความหลากหลายของความหลากหลาย), รายละเอียดควรรวมอยู่ใน 3.2.S.4.1– 3.2. ส. 4.5. ข้อมูลเพิ่มเติมรวมอยู่ในส่วนที่อ้างอิงของแนวทางเหล่านี้. การกระจายขนาดอนุภาคตามที่แนะนำในเอกสารคำถามและคำตอบ CTD-Q / สถานที่ตั้งของ ICH (5), การศึกษาที่ดำเนินการเพื่อกำหนดการกระจายขนาดอนุภาคของ API ควรระบุไว้ในหัวข้อ 3.2.S.3.1 (อ้างถึงส่วนนี้ของหลักเกณฑ์เหล่านี้สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม). ข้อมูลจากวรรณกรรมข้อมูลสนับสนุนและผลจากการศึกษาเฉพาะหรือวรรณกรรมตีพิมพ์สามารถรวมอยู่ในหรือแนบมากับส่วนนี้. อ้างถึงแนวทาง ICH: Q6A และ Q6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 ผู้ผลิต(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, การทดสอบและการจัดเก็บ API ควรอยู่ในรายการ. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. การกัด API) this should be clearly indicated. รายชื่อผู้ผลิตหรือ บริษัท ควรระบุที่อยู่จริงของสถานที่ผลิตหรือสถานที่ผลิต(s) involved (including block(s) and units(s)), rather than the administrative offices. หมายเลขโทรศัพท์(s), หมายเลขแฟกซ์(s) และที่อยู่อีเมล (es) should be provided. ควรมีการอนุญาตการผลิตที่ถูกต้องสำหรับการผลิต API. If available, ควรมีใบรับรองการปฏิบัติตาม GMP ใน PD ในโมดูล 1. 3.2. S.2.2 คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (name, Manufacturer) คำอธิบายของกระบวนการผลิต API แสดงถึงความมุ่งมั่นของผู้สมัครในการผลิต API. ควรจัดเตรียมข้อมูลเพื่ออธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการอย่างเพียงพอ. For example: แผนภาพการไหลของกระบวนการสังเคราะห์(es) ควรจัดให้มีสูตรโมเลกุล, น้ำหนัก, ช่วงผลผลิต, โครงสร้างทางเคมีของวัสดุเริ่มต้น, intermediates, รีเอเจนต์และ API ที่สะท้อนถึงสเตียรอยด์, และระบุสภาพการทำงานและตัวทำละลาย. ควรส่งคำบรรยายขั้นตอนตามลำดับขั้นตอนของกระบวนการผลิต. การบรรยายควรรวมถึง, for example, ปริมาณวัตถุดิบ, solvents, ตัวเร่งปฏิกิริยาและรีเอเจนต์ที่สะท้อนระดับแบทช์ตัวแทนสำหรับการผลิตเชิงพาณิชย์, การระบุขั้นตอนสำคัญ, การควบคุมกระบวนการ, อุปกรณ์และสภาพการใช้งาน (e.g. temperature, ความดัน, pH, และเวลา). กระบวนการทางเลือกควรได้รับการอธิบายและอธิบายโดยมีรายละเอียดในระดับเดียวกับกระบวนการหลัก. ขั้นตอนการประมวลผลใหม่ควรระบุและเป็นธรรม. ข้อมูลใด ๆ ที่สนับสนุนเหตุผลนี้ควรอ้างอิงหรือยื่นใน 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF อาจถูกระบุสำหรับข้อมูลที่เป็นความลับ. ในกรณีนี้, หากมีการนำเสนอข้อมูลโดยละเอียดในส่วนที่ถูก จำกัด, ข้อมูลที่จะให้สำหรับส่วนนี้ของ PD รวมถึงผังงาน (รวมถึงโครงสร้างโมเลกุลรีเอเจนต์และตัวทำละลายทั้งหมด) และโครงร่างคร่าวๆของกระบวนการผลิต, โดยเน้นเป็นพิเศษในขั้นตอนสุดท้าย, รวมถึงขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์. However, สำหรับ API ที่ปราศจากเชื้อ, ควรระบุข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องทั้งหมดเกี่ยวกับกระบวนการฆ่าเชื้อในส่วนเปิด (ในกรณีที่ไม่มีการฆ่าเชื้อของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายอีก). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. ตามที่กล่าวไว้ใน ICH Q7 และ WHO Technical Report Series, No. 957, Annex 2, จุดที่วัสดุเริ่มต้น API ถูกนำเข้าสู่กระบวนการผลิตเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการประยุกต์ใช้ข้อกำหนด GMP. จำเป็นต้องเสนอวัสดุเริ่มต้น API และทางเลือกที่เหมาะสมโดยผู้ผลิตและได้รับการยอมรับจากผู้ประเมิน. ควรเสนอวัสดุเริ่มต้น API โดยคำนึงถึงความซับซ้อนของโมเลกุล, ความใกล้ชิดของวัสดุเริ่มต้น API กับ API สุดท้าย, ความพร้อมใช้งานของวัสดุเริ่มต้น API เป็นสารเคมีเชิงพาณิชย์และการควบคุมคุณภาพที่วางไว้บนวัสดุเริ่มต้นของ API. เหตุผลนี้ควรได้รับการบันทึกไว้ในเอกสารและสามารถตรวจสอบได้โดยผู้ตรวจสอบ GMP ของ NAFDAC. ในสถานการณ์ที่วัสดุเริ่มต้นของ API เป็นโมเลกุลที่ซับซ้อนและมีขั้นตอนสังเคราะห์เพียงเล็กน้อยจาก API ขั้นสุดท้าย, ควรเสนอโมเลกุลเพิ่มเติมที่เรียกว่าวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์และทางเลือกที่เหมาะสมโดยผู้สมัคร. วัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์กำหนดจุดเริ่มต้นในกระบวนการผลิตสำหรับ API ที่จะอธิบายในแอปพลิเคชัน. ผู้ขอควรเสนอและให้เหตุผลว่าสารใดควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ (ดูหัวข้อ 3.2.S.2.3 สำหรับคำแนะนำเพิ่มเติม). ในกรณีที่ได้รับสารตั้งต้นของ API โดยการหมัก, หรือมีต้นกำเนิดจากพืชหรือสัตว์, โมเลกุลดังกล่าวถือได้ว่าเป็นวัสดุเริ่มต้นของ API โดยไม่คำนึงถึงความซับซ้อน. การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวอาจได้รับการยอมรับในกรณีพิเศษ, for example, โดยที่วัสดุเริ่มต้น API ครอบคลุมโดย CEP, หรือในกรณีที่วัสดุเริ่มต้นของ API เป็น API ที่ยอมรับผ่านขั้นตอนการตรวจสอบคุณสมบัติก่อนกำหนดของ APIMF หรือ API ภายใน WHO Prequalification of Medicines Programmed, หรือเมื่อโครงสร้างของ API นั้นเรียบง่ายมากจนสามารถพิสูจน์การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวได้, e.g. ethambutol หรือ ethionamide. นอกเหนือจากคำอธิบายโดยละเอียดของกระบวนการผลิตตาม ICH M4Q, การกู้คืนวัสดุ, if any, ควรอธิบายรายละเอียดพร้อมขั้นตอนที่นำเข้าสู่กระบวนการ. การดำเนินการกู้คืนควรได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอเพื่อให้ระดับสิ่งเจือปนไม่เพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป. สำหรับการกู้คืนตัวทำละลาย, ควรมีการอธิบายกาข้อกำหนดต่อไปนี้ใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล APIโดยมีรายละเอียดทั้งหมดอยู่ในเอกสาร้คืน. เกี่ยวกับการรีไซเคิลตัวกรอง (เหล้าแม่) เพื่อรับพืชผลที่สอง, ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาการกักเก็บสูงสุดของเหล้าแม่และจำนวนครั้งสูงสุดที่วัสดุสามารถรีไซเคิลได้. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับระดับสิ่งเจอัลตราไวโอเลตเพื่อแสดงให้เห็นถึงการรีไซเคิลตัวกรอง. ในกรณีที่ผู้ผลิต API รายหนึ่งใช้ไซต์การผลิตหลายแห่ง, ควรมีรายการที่ครอบคลุมในรูปแบบตารางเปรียบเทียบกระบวนการในแต่ละไซต์และเน้นความแตกต่าง. ตัวทำละลายทั้งหมดที่ใช้ในการผลิต (รวมถึงขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือการตกผลึก(s)) should be clearly identified. ตัวทำละลายที่ใช้ในขั้นตอนสุดท้ายควรมีความบริสุทธิ์สูง. ไม่แนะนำให้ใช้ตัวทำละลายที่กู้คืนในขั้นตอนสุดท้ายของการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือการตกผลึก; however, การใช้งานสามารถนำเสนอข้อมูลที่เพียงพอซึ่งแสดงให้เห็นว่าตัวทำละลายที่กู้คืนได้นั้นเป็นไปตามมาตรฐานที่เหมาะสมตามที่ระบุไว้ใน ICH Q7. ในกรณีที่มีการระบุรูปแบบหลายรูปแบบหรืออสัณฐาน, ควรระบุแบบฟอร์มที่เกิดจากการสังเคราะห์. โดยที่ขนาดอนุภาคถือเป็นคุณลักษณะที่สำคัญ (ดูรายละเอียด 3.2.S.3.1) วิธีการลดขนาดอนุภาค(s) (e.g. การกัดหรือการไมครอน) should be described. ควรให้เหตุผลสำหรับการใช้กระบวนการผลิตทางเลือกอื่น. กระบวนการทางเลือกควรได้รับการอธิบายด้วยรายละเอียดในระดับเดียวกับกระบวนการหลัก. ควรแสดงให้เห็นว่าแบทช์ที่ได้รับจากกระบวนการทางเลือกนั้นมีโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์เหมือนกับที่ได้รับจากกระบวนการหลัก. หากโปรไฟล์สิ่งเจือปนที่ได้รับแตกต่างกันควรแสดงให้เห็นว่าเป็นที่ยอมรับได้ตามข้อกำหนดที่อธิบายไว้ใน S.3.2. เป็นที่ยอมรับในการให้ข้อมูลเกี่ยวกับการผลิตเครื่องชั่งนำร่อง, หากเป็นตัวแทนของขนาดการผลิตและการเพิ่มขนาดจะรายงานไปยัง NAFDAC ทันทีตามข้อกำหนดของแนวทางการเปลี่ยนแปลงของ NAFDAC. 3.2. S.2.3 การควบคุมวัสดุ (name, manufacturer) วัสดุที่ใช้ในการผลิต API (e.g. วัตถุดิบ, starting materials, solvents, reagents, ตัวเร่งที่ใช้โพรซีเดอร์ APIMFรระบุไว้เพื่อระบุว่าวัสดุแต่ละชนิดถูกใช้ในกระบวนการใด. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมวัสดุเหล่านี้. ควรมีข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่าวัสดุเป็นไปตามมาตรฐานที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานตามวัตถุประสงค์, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ จำกัด ของ APIMF ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. วัสดุเริ่มต้นของ API ควรมีลักษณะครบถ้วนและข้อกำหนดที่เหมาะสมที่เสนอและเป็นธรรม, including, at a minimum, ควบคุมตัวตน, assay, เนื้อหาที่ไม่บริสุทธิ์และคุณลักษณะที่สำคัญอื่น ๆ ของวัสดุ. สำหรับวัสดุเริ่มต้น API แต่ละรายการ, ชื่อและที่อยู่ของสถานที่ผลิต(s) ของผู้ผลิต(s) ควรระบุ. ควรมีคำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับการเตรียมวัสดุเริ่มต้น API สำหรับผู้ผลิตแต่ละราย, including the solvents, ตัวเร่งปฏิกิริยาและรีเอเจนต์ที่ใช้. ควรเสนอข้อกำหนดชุดเดียวสำหรับวัสดุเริ่มต้นที่ใช้กับวัสดุจากทุกแหล่ง. การเปลี่ยนแปลงในอนาคตสำหรับผู้ผลิตวัสดุเน้ำยามต้นของ API, ควรแจ้งวิธีการเตรียมหรือข้อกำหนด. ตามที่ระบุไว้ในหัวข้อ 3.2.S.2 มีบางครั้งที่อาจต้องกำหนดวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์. In general, วัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ที่อธิบายไว้ใน PD ควร: a) เป็นสารตั้งต้นสังเคราะห์ของขั้นตอนการสังเคราะห์อย่างน้อยหนึ่งขั้นตอนก่อน API ขั้นสุดท้ายขั้นกลาง. กรด, ฐาน, เกลือ, เอสเทอร์และอนุพันธ์ที่คล้ายกันของ API, เช่นเดียวกับเพื่อนร่วมการแข่งขันของ enantiomer API เดียว, ไม่ถือว่าเป็นตัวกลางขั้นสุดท้าย; b) มีลักษณะที่ดี, สารที่แยกได้และบริสุทธิ์โดยมีโครงสร้างที่อธิบายได้อย่างเต็มที่รวมถึงสารเคมีสเตรียรอยด์ (when applicable); c) มีข้อกำหนดที่กำหนดไว้อย่างชัดเจนซึ่งรวมถึงการทดสอบและการทดสอบเอกลักษณ์เฉพาะอย่ส. 2.2น้อยหนึ่งรายการและข้อ จำกัด สำหรับการทดสอบและระบุไว้, สิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดและทั้งหมด; d) ถูกรวมเป็นส่วนโครงสร้างที่สำคัญในโครงสร้างของ API. สำเนาข้อกำหนดสำหรับวัสดุที่ใช้ในการสังเคราะห์, สกัด, ควรระบุขั้นตอนการแยกและการทำให้บริสุทธิ์ใน PD, รวมถึงวัสดุเริ่มต้น, reagents, solvents, ตัวเร่งปฏิกิริยาและวัสดุที่กู้คืน. ควรมีการยืนยันว่าข้อกำหนดใช้กับวัสดุที่ใช้ในสถานที่ผลิตแต่ละแห่ง. ควรมีใบรับรองการวิเคราะห์วัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์. ควรมีการสรุปข้อมูลเกี่ยวกับวัสดุเริ่มต้นใน QOS-PD. ควรพิจารณาและหารือเกี่ยวกับการนำสิ่งเจือปนของวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ไปสู่ API ขั้นสุดท้าย. ควรมีจดหมายรับรองเพื่อยืนยันว่า API และวัสดุเริ่มต้นและรีเอเจนต์ที่ใช้ในการผลิต API นั้นไม่มีความเสี่ยงในการส่งผ่านตัวแทนของ encephalopathies spongiform สัตว์. เมื่อมี CEP แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามคำแนะนำเกี่ยวกับโรคไขสันหลังอักเสบที่ถ่ายทอดได้ (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 การควบคุมขั้นตอนวิกฤตและตัวกลาง (name, manufacturer) Critical steps: การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับ (ด้วยเหตุผลรวมถึงข้อมูลการทดลอง) ดำเนินการตามขั้นตอนสำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.S.2.2 ของกระบวนการผลิตเพื่อให้แน่ใจว่าควรมีการควบคุมกระบวนการ. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, ยกเว้นข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับผู้สมัครด้วย. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. ควรระบุขั้นตอนที่สำคัญ. ซึ่งอาจรวมถึง: ขั้นตอนที่มีการกำจัดหรือนำสิ่งสกปรกที่สำคัญออกไป; ขั้นตอนการแนะนำองค์ประกอบโครงสร้างโมเลกุลที่จำเป็นเช่นศูนย์ไครัลหรือส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเคมีครั้งใหญ่; ขั้นตอนที่มีผลกระทบต่อคุณสมบัติโซลิดสเตตและความสม่ำเสมอของ API ที่อาจเกี่ยวข้องกับการใช้ในรูปแบบปริมาณขอข้อกำหนดต่อไปนี้ใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API โดยมีรายละเอียดทั้งหมดอยู่ในเอกสารแยกได้และควรมีการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับสำหรับข้อมูลประจำตัว, ความบริสุทธิ์และการทดสอบ, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (name, manufacturer) ควรรวมการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการและ / หรือการศึกษาการประเมินผลสำหรับกระบวนการปลอดเชื้อแการอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้ของ PDicted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. The following requirementS.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุmission of API information where full details are provided in the dossier. คาดว่ากระบวนการผลิตสำหรับ API ทั้งหมดจะได้รับการควบคุมอย่างเหมาะสม. หาก API ถูกจัดเตรียมโดยปราศจากเชื้อควรระบุคำอธิบายที่สมบูรณ์เกี่ยวกับกระบวนการปลอดเชื้อและ / หรือวิธีการฆ่าเชื้อ. ควรมีคำอธิบายของการควบคุมที่ใช้ในการรักษาความเป็นหมันของ API ระหว่างการจัดเก็บและการขนส่ง. กระบวนการทางเลือกควรมีเหตุผลและอธิบายได้ (ดูคำแนะนำใน 3.2.S.2.2 สำหรับระดับของรายละเอียดที่คาดหวัง). 3.2. S.2.6 การพัฒนากระบวนการผลิต (name, manufacturer) ควรมีคำอธิบายและการอภิปรายเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่เกิดขึ้นกับกระบวนการผลิตและ / หรือสถานที่ผลิตของ API ที่ใช้ในการผลิตความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ, ไต่ขึ้น, pilot, and, if available, production scale batches. ควรอ้างอิงถึงข้อมูล API ที่ระบุไว้ในส่วน 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ (name, manufacturer) การยืนยันโครงสร้างตาม, e.g. ควรจัดให้มีการวิเคราะห์เส้นทางสังเคราะห์และสเปกตรัม. ข้อมูลเช่นศักยภาพของไอโซเมอริซึม, การระบุ stereochemistry, หรืออาจรวมถึงศักยภาพในการสร้างโพลีมอร์ฟด้วย. การอธิบายโครงสร้าง PD ควรรวมถึงการประกันคุณภาพ (QA) สำเนาสเปกตรัมที่S.6 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ับรอง, การมอบหมายงานสูงสุดและการตีความโดยละเอียดของข้อมูลจากการศึกษาเพื่ออธิบายและ / หรือยืนยันโครงสร้างของ API. QOS-PD ควรมีรายการการศึกษาที่ดำเนินการและข้อสรุปจากการศึกษา (e.g. ว่าผลลัพธ์รองรับโครงสร้างที่เสนอหรือไม่). สำหรับ API ที่ไม่ได้อธิบายไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, การศึกษาดำเนินการเพื่ออธิบายและ / หรือยืนยันโครงสร้างทางเคมีตามปกติรวมถึงการวิเคราะห์องค์ประกอบ, อินฟราเรด (IR), ultraviolet (UV), เรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) และมวลสาร (MS) studies. การทดสอบอื่น ๆ อาจรวมถึงการเลี้ยวเบนของผงรังสีเอกซ์ (XRPD) และการวัดความร้อนแบบสแกนดิฟเฟอเรนเชียล (DSC). สำหรับ API ที่อธิบายไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอยS.7 เสถียรภาพ็นทางการโดยทั่วไปจะเพียงพอที่จะให้สำเนาสเปกตรัม IR ของ API จากผู้ผลิตที่เสนอแต่ละราย(s) ดำเนินการควบคู่ไปกับมาตรฐานอ้างอิงเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. ดูหัวข้อ 3.2.S.5 สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุที่ยอมรับได้. Isomerism / stereochemistry เมื่อ API เป็น chiral, ควรระบุว่ามีการใช้สเตอริโอไอโซเมอร์เฉพาะหรือส่วนผสมของสเตอริโอไอโซเมอร์ในการศึกษาเชิงชีววิทยาเปรียบเทียบหรือไม่, แลเงื่อนไขให้ข้อมูลเกี่ยวกับสเตอริโอไอโซเมอร์ของ API ที่จะใช้ใน FPP. ในกรณีที่มีโอกาสเกิดสเตอริโอไอโซเมอร์ริซึม, ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับไอโซเมอร์ที่เป็นไปได้ซึ่งอาจเป็นผลมาจากกระบวนการผลิตและขั้นตอนที่นำไครัลลิตี. ควรสร้างองค์ประกอบไอโซเมอริกที่เหมือนกันของ API กับ API ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบ. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของส่วนผสมไอโซเมอร์หรืออีแนนทิโอเมอร์เดี่ยว, as appropriate. ข้อกำหนด API ควรมีการทดสอบเพื่อให้แน่ใจว่ามีเอกลักษณ์และความบริสุทธิ์ของไอโซเมอร์. ความเป็นไปได้ในการแปลงค่าของไอโซเมอร์ในส่วนผสมของไอโซเมอร์, หรือเชื้อชาติของ enantiomer เดียวควรจะกล่าวถึง. เมื่อมีการอ้างสิทธิ์ enantiomer เดียวของ API สำหรับ API ที่ไม่ใช่เภสัชตำรับ, ควรจัดเตรียมหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับการกำหนดค่าสัมบูรณ์ของศูนย์อสมมาตร, เช่นกำหนดโดย X-ray ของผลึกเดี่ยว. ถ้า, ตามโครงสร้างของ API, ไม่มีโอกาสเกิดสเตอริโอไอโซเมอร์ริซึม, ก็เพียงพอแล้วที่จะรวมคำชี้แจงถึงผลกระทบนี้. Polymorphism API หลายตัวสามารถมีอยู่ในรูปแบบทางกายภาพที่แตกตDSCางกันในสถานะของแข็ง. Polymorphism มีลักษณะเป็นความสามารถของ API ที่จะมีอยู่เป็นขั้นตอนของผลึกสองหรือมากกว่าที่มีการจัดเรียงและ / หรือรูปแบบที่แตกต่างกันของโมเลกุลในโครงตาข่ายคริสตัล. ของแข็งอสัณฐานประกอบด้วยการจัดเรียงโมเลกุลที่ไม่เป็นระเบียบและไม่มีโครงตาข่ายคริสตัลที่แยกแยะได้. ตัวทำละลายคือรูปแบบคริสตัลที่มีปริมาณตัวทำละลายแบบสโตอิชิโอเมตริกหรืออโลหะ. ถ้าตัวทำละลายที่รวมอยู่คือน้ำตัวทำละลายจะเรียกอีกอย่างว่าไฮเดรต. รูปแบบโพลีมอร์ฟิกของสารประกอบทางเคมีชนิดเดียวกันแตกต่างกันในโครงสร้างสถานะของแข็งภายในและ, therefวัสดุเริ่มต้นคุณสมบัติทางเคมีและกายภาพที่แตกต่างกัน, รวมถึงการบรรจุ, อุณหพลศาสตร์, สเปกโทรสโกปี, การเคลื่อนไหว, สมบัติเชิงเชื่อมและเชิงกล. คุณสมบัติเหล่านี้อาจมีผลโดยตรงต่อความสามารถในการประมวลผลของ API, ความสามารถในการผลิตผลิตภัณฑ์ยาและคุณภาพและประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์, รวมถึงความเสถียร, การละลายและการดูดซึม. การปรากฏตัวที่ไม่คาดคิดหรือการหายไปของรูปแบบหลายรูปแบบอาจนำไปสู่ผลกระทบทางเภสัชกรรมที่ร้ายแรง. ผู้สมัครที่ต้องการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์กับผู้ผลิต NAFDAC และ API คาดว่าจะมีความรู้เพียงพอเกี่ยวกับความหลากหลายของ API ที่ใช้และ / หรือผลิต. ข้อมูลเกี่ยวกับความหลากหลายอาจมาจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์, สิทธิบัตร, บทสรุปหรือกาสำหรับ FPP ที่มาพร้อมกับตัวเจือจางการสร้างใหม่ื่อพิจารณาว่าความหลากหลายเป็นสิ่งที่น่ากังวลหรือไม่, e.g. สำหรับ API ที่ไม่สามารถละลาย BCS ได้สูง. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลที่เผยแพร่สำหรับ API ที่ไม่ละลายน้ำ BSC ได้สูง, การคัดกรองโพลีมอร์ฟิคจำเป็นเพื่อตรวจสอบว่า API สามารถมีอยู่ในรูปแบบผลึกมากกว่าหนึ่งรูปแบบได้หรือไม่. โดยทั่วไปการคัดกรองโพลีมอร์ฟิกทำได้โดยการศึกษาการตกผลึกโดยใช้ตัวทำละลายและเงื่อนไขที่แตกต่างกัน. สามารถใช้วิธีการต่างๆเพื่อกำหนดลักษณะของรูปแบบหลายรูปแบบของ API. การสาธิตโครงสร้างที่ไม่เทียบเท่าโดยการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์คริสตัลเดี่ยวถือได้ว่าเป็นหลักฐานที่ชัดเจนของความหลากหลาย. XRPD ยังสามารถใช้เพื่อพิสูจน์ความหลากหลายของความหลากหลายได้อย่างชัดเจน. วิธีอื่น ๆ, รวมถึงกล้องจุลทรรศน์, การวิเคราะห์เชิงความร้อน (e.g. DSC, การวิเคราะห์กราวิเมตริกเชิงความร้อนและกล้องจุลทรรศน์ระยะร้อน) และสเปกโทรสโกปี (e.g. IR, รามัน, และคลื่นสนามแม่เหล็กนิวเคลียร์โซลิดสเตต (ssNMR)) มีประโยชน์สำหรับการกำหนดลักษณะเพิ่มเติมของรูปแบบโพลีมอร์ฟิก. ความหลากหลายเป็นเรื่องที่น่ากังวล, ผู้สมัครหรือผู้ผลิต API ควรแสดงให้เห็นว่าเป็นวิธีการที่เหมาะสม, สามารถแยกแยะความแตกต่างของโพลีมอร์ฟ, มีให้สำหรับพวกเขา. ต้นไม้ตัดสินใจ 4 ของ ICH Q6A สามารถใช้ในกรณีที่จำเป็นต้องมีการตรวจคัดกรองและ 4(2) สามารถใช้เพื่อตรวจสอบว่ารูปแบบโพลีมอร์ฟิกที่แตกต่างกันมีคุณสมบัติที่แตกต่างกันหรือไม่ซึ่งอาจส่งผลต่อประสิทธิภาพ, ความสามารถในการดูดซึมและความเสถียรของ FPP และเพื่อตัดสินใจว่าควรตรวจสอบโพลีมอร์ฟที่ต้องการที่รีลีสและที่จัดเก็บ API หรือไม่. ในกรณีที่มีโพลีมอร์ฟที่ต้องการ, เกณฑ์การยอมรับควรรวมอยู่ในข้อกำหนดของ API เพื่อให้แน่ใจว่ามีความเท่าเทียมกันหลายยูวีปแบบของวัสดุเชิงพาณิชย์และของชุด API ที่ใช้ในการศึการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการศึกษาการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. ควรมีการจัดเตรียมลักษณะความหลากหลายของชุด API ที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการศึกษาการสละสิทธิ์ทางชีวภาพโดยวิธีการที่กล่าวถึงข้างต้น. วิธีที่ใช้ในการควบคุมรูปแบบโพลีมอร์ฟิกควรแสดงให้เห็นว่าเฉพาะเจาะจงสำหรับรูปแบบที่ต้องการ. Polymorphism อาจรวมถึงผลิตภัณฑ์ที่มีการละลายหรือการให้ความชุ่มชื้น (หรือที่เรียกว่า pseudo polymorphs). หากใช้ API ในรูปแบบที่แก้ไขแล้ว, ควรให้ข้อมูลต่อไปนี้: ■ข้อมูลจำเพาะสำหรับ API ที่ไม่มีตัวทำละลายใน 3.2.S.2.4, ถ้าสารประกอบนั้นเป็นสารตั้งต้นสังเคราะห์; ■ข้อมูลจำเพาะสำหรับ API ที่ถูกละลายรวมถึงขีด จำกัด ที่เหมาะสมเกี่ยวกับอัตราส่วนน้ำหนักของ API ต่อตัวทำละลาย (ด้วยข้อมูลเพื่อรองรับขีด จำกัด ที่เสนอ); ■คำอธิบายวิธีการที่ใช้ในการเตรียมสารละลายใน 3.2. S.2.2. การกระจายขนาดอนุภาคสำหรับ API ที่ไม่ BCS ละลายน้ำได้สูงซึ่งมีอยู่ใน FPP ที่เป็นของแข็ง, หรือ FPP แบบเหลวที่มี API ที่ยังไม่ละลายน้ำ, การกระจายขนาดอนุภาคของวัสดุอาจมีผลต่อพฤติกรรมในหลอดทดลองและ / หรือในร่างกายของ FPP. การกระจายขนาดของอนุภาคอาจมีความสำคัญต่อประสิทธิภาพของรูปแบบยา (e.g. การจัดส่งผลิตภัณฑ์สูดดม), บรรลุความสม่ำเสมอของเนื้อหาในแท็บเล็ตขนาดต่ำ (e.g. 2 mg or less), ต้องการความเรียบเนียนในการเตรียมจักษุและความเสถียรของสารแขวนลอย. หากการกระจายขนาดอนุภาคเป็นพารามิเตอร์ที่สำคัญ (e.g. เช่นในกรณีข้เส้นทางการบริหารีการจัดเตรียมผลลัพธ์จากการตรวจสอบ API หลายชุด, รวมถึงลักษณะของชุดงาน (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. ข้อกำหนดของ API ควรรวมถึงการควบคุมการกระจายขนาดอนุภาคเพื่อให้แน่ใจว่าสอดคล้องกับวัสดุในชุดงาน (es) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบและการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ (e.g. ขีด จำกัด สำหรับ d10, d50 และ d90). ควรกำหนดเกณฑ์ในทางสถิติ, ขึ้นอยู่กับค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของผลการทดสอบจากการศึกษาที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้. ตัวอย่างต่อไปนี้จัดทำขึ้นเพื่อวัตถุประสงค์ในการอธิบายเป็นเกณฑ์การยอมรับที่เป็นไปได้สำหรับขีด จำกัด การกระจายขนาดอนุภาค: ▪ d10 ไม่เกิน (NMT) 10% ของปริมาตรรวมน้อยกว่า X µm; ▪ d50 XX µm – XXX µm; ▪ D90 ไม่น้อยกว่า (NLT) 90% ของปริมาตรรวมน้อยกว่า XXXX µm. การควบคุมอื่น ๆ เกี่ยวกับการกระจายขนาดอนุภาคถือได้ว่ายอมรับได้, หากมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. ส. 3.2 สิ่งสกปรก (name, manufacturer) ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับสิ่งสกปรก. รายละเอียดเกี่ยวกับหลักการควบคุมสิ่งสกปรก (e.g. reporting, identification and qualification) มีระบุไว้ใน ICH Q3A, แนวทางการปนเปื้อนของ Q3B และ Q3C (10–12). ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับองค์ประกอบบางส่วนที่กล่าวถึงในแนวทาง ICH มีดังต่อไปนี้. ไม่ว่าจะอ้างมาตรฐานเภสัชตำรับ, ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นและเกิดขึ้นจริงจากการสังเคราะห์, การผลิตหรือการย่อยสลาย API. ควรครอบคลุมวัสดุเริ่มต้น, by-products, intermediates, สิ่งสกปรกและผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral และควรมีชื่อทางเคมี, โครงสร้างและต้นกำเนิดของสิ่งสกปรก. การอภิปรายเกี่ยวกับเภสัชตำรับ API ไม่ควร จำกัด เฉพาะสิ่งเจือปนที่ระบุไว้ในเอกสาร API. ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปข้อมูลเกี่ยวกับสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับ API และกระบวนการ. ใน QOSPD, คำว่า“ แหล่งกำเนิด” หมายถึงวิธีการและที่มาของสิ่งเจือปน (e.g. “ ตัวกลางสังเคราะห์จากขั้นตอน 4 ของการสังเคราะห์” หรือ“ ผลพลอยได้ที่อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการจัดเรีการรายงานบัตรประจำตัวและคุณสมบัติน 6 ของการสังเคราะห์”). ควรระบุด้วยว่าสิ่งเจือปนเป็นสารเมตาบอไลต์ของ API หรือไม่. เกณฑ์ ICH สำหรับการรายงาน, identification (ใช้เพื่อกำหนดขีด จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่รู้จักแต่ละตัว) และคุณสมบัติจะพิจารณาจากความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นกับสิ่งเจือปน, e.g. ตามปNMTิมาณสูงสุดต่อวัน (เอ็มดี) ของ API. สำหรับ API ที่มีอยู่ในรูปแบบปริมาณและจุดแข็งที่มีค่า MDD ต่างกัน, มีความจำเป็นที่จะต้องพิจารณาเกณฑ์และการควบคุมที่เกี่ยวข้องสำหรับการนำเสนอแต่ละครั้งเพื่อให้แน่ใจว่าความเสี่ยงที่เกิดจากสิ่งสกปรกได้รับการแก้ไขแล้ว. โดยปกติจะทำได้โดยใช้ MDD ที่มีศักยภาพสูงสุดในแต่ละวัน, มากกว่าปริมาณการบำรุงรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือดควรรวมปริมาณสูงสุดต่อชั่วโมงของ API ด้วย. เป็นที่ยอมรับว่า API ของแหล่งกำเนิดกึ่งสังเคราะห์ไม่อยู่ในขอบเขตของแนวทางการปนเปื้อนของ ICH. However, ขึ้นอยู่กับลักษณะของ API และขอบเขตของขั้นตอนการปรับเปลี่ยนทางเคมี, หลักการเกี่ยวกับการควบคุมสิ่งสกปรก (e.g. reporting, identification and qualification) สามารถขยายเพื่อใช้กับ API ของแหล่งกำเนิดกึ่งสังเคราะห์. As an illustrative example, API ที่มีโมเลกุลของสารตั้งต้นได้มาจากกระบวนการหมักหรือผลิตภัณฑ์จากพืชหรือสัตว์ตามธรรมชาติ, ซึ่งต่อมาได้เกิดปฏิกิริยาดัดแปลงทางเคมีหลายครั้ง, โดยทั่วไปจะอยู่ภายใต้ขอบเขตของหลักเกณฑ์การไม่บริสุทธิ์ของ ICH, ในขณะที่ API ที่มีขั้นตอนทางเคมีเพียงอย่างเดียวคือการก่อตัวของเกลือจากผลิตภัณฑ์หมักโดยทั่วไปจะไม่. เป็นที่เข้าใจวผลพลอยได้ะติจูดสำหรับ API ประเภทนี้. การระบุสิ่งสกปรกเป็นที่ยอมรับโดยเภสัชตำรับว่า API สามารถหาได้จากแหล่งต่างๆดังนั้นจึงสามารถมีสิ่งสกปรกที่ไม่ได้พิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. Furthermore, การเปลี่ยนแปลงในการผลิตหรือแหล่งที่มาอาจก่อให้เกิดสิ่งสกปรกเพิ่มเติมที่ไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอโดยเอกสารประกอบอย่างเป็นทางการ. ผลที่ตามมา, PD แต่ละแห่งได้รับการประเมินโดยอิสระเพื่อพิจารณาสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางที่เสนอ(s) ของการสังเคราะห์. ด้วยเหตุผลเหล่านี้ขีด จำกัด ICH สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียด (e.g. NMT 0.10% or 1.0 มก. ต่อวัน (แล้วแต่ว่าใดจะต่ำกว่า) สำหรับ API ที่มี MDD ≤ 2 กรัม / วัน) แนะนำโดยทั่วไป, มากกว่าข้อ จำกัด ทั่วไปสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดซึ่งอาจปรากฏในเอกสารสรุปอย่างเป็นทางการ, ซึ่งอาจสูงกว่าขีด จำกัด ICH ที่เกี่ยวข้อง. คุณสมบัติของสิ่งสกปรกควรปรึกษาแนวทางการปนเปื้อนของ ICH สำหรับตัวเลือกเกี่ยวกับคุณสมบัติของสิ่งสกปรก. ขีด จำกัด ที่ระบุไว้สำหรับสิ่งเจือปนที่ระบุในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการโดยทั่วไปถือว่ามีคุณสมบัติ. ต่อไปนี้เป็นตัวเลือกเพิ่มเติมสำหรับคุณสมบัติของสิ่งสกปรกใน API ที่มีอยู่: ขีด จำกัด สำหรับสิ่งเจือปนที่มีอยู่ใน API ที่มีอยู่สามารถยอมรับได้โดยการเปรียบเทียบผลการทดสอบสิ่งสกปรกที่พบใน API ที่มีอยู่กับที่พบในผลิตภัณฑ์ของผู้ริเริ่มโดยใช้การตรวจสอบความถูกต้องเดียวกัน, ขั้นตอนการวิเคราะห์ที่บ่งชี้เสถียรภาพ (e.g. เปรียบเทียบ (โครมาโทกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง (HPLC) studies). หากไม่มีตัวอย่างผลิตภัณฑ์ของผู้ริเริ่ม, นอกจากนี้ยังอาจเปรียบเทียบโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์กับ FPP ที่ผ่านการรับรองก่อนกำหนดที่แตกต่างกันโดยมีเส้นทางการบริหารเดียวกันและลักษณะที่คล้ายคลึงกัน (e.g. แท็บเล็ตเทียบกับแคปซูล). ขอแนะนำใกระบวนการผลิตึกษากับกลุ่มตัวอย่างที่เทียบเคียงกัน (e.g. กลุ่มตัวอย่างที่มีอายุใกล้เคียงกัน) เพื่อให้ได้การเปรียบเทียบที่มีความหมายของโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์. ระดับของสิ่งสกปรกที่เกิดจากการศึกษาภายใต้สภาวะการจัดเก็บที่เร่งหรือเน้นของผู้ริเริ่มหรือ FPP ที่ผ่านการรับรองแล้วไม่ถือว่าเป็นที่ยอมรับ / มีคุณสมบัติ. สิ่งเจือปนที่ระบุที่มีอยู่ใน API ที่มีอยู่จะถือว่ามีคุณสมบัติหากปริมาณของสิ่งเจือปนใน API ที่มีอยู่สะท้อนถึงระดับที่สังเกตได้ในผู้ริเริ่มหรือ FPP ที่ผ่านการคัดเลือกแล้ว. หลักเกณฑ์ในการกำหนดเกณฑ์การยอมรับควรจัดโดยทั่วไปียมพื้นฐานสำหรับการกำหนดเกณฑ์การยอมรับสำหรับสิ่งเจือปน. สิ่งนี้กำหนดขึ้นโดยการพิจารณาเกณฑ์การระบุและคุณสมบัติสำหรับสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ API (e.g. starting materials, by-products, intermediates, สิ่งสกปรกหรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral) และขีดจำกันางสาววามเข้มข้นสำหรับสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ (e.g. ตัวทำละลายที่เหลือ) ตามแนวทาง ICH ที่เกี่ยวข้อง (e.g. Q3A, Q3C). ระดับที่ผ่านการรับรองควรถือเป็นขีด จำกัด สูงสุดที่อนุญาต. However, โดยทั่วไปข้อ จำกัด ที่กว้างกว่าความสามารถของกระบวนการผลิตจริง. สำหรับเหตุผลนี้, นอกจากนี้ยังมีการกำหนดเกณฑ์การยอมรับโดยคำนึงถึงระดับที่แท้จริงของสิ่งสกปรกที่พบในหลายกลุ่มของ API จากผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงระดับที่พบในกลุ่มที่ใช้สำหรับการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. เมื่อรายงานผลการทดสอบเชิงปริมาณ, the actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. ในกรณีที่มีการทดสอบแบทช์จำนวนมากเป็นที่ยอมรับในการสรุปผลของแบทช์ทั้งหมดที่ทดสอบด้วยผลการวิเคราะห์ที่หลากหลาย. หากมีการระบุสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสารประกอบอย่างเป็นรวมไปถึงารที่ไม่ได้รับการควบคุมโดยขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในองค์กรที่เสนอ, ควรจัดเตรียมเหตุผลสำหรับการแยกออกจากการวิเคราะห์ตามปกติ (e.g. “ สิ่งสกปรกง, E และ F อยู่ใน The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) เอกสารไม่ใช่สิ่งเจือปนที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางการสังเคราะห์ที่เสนอโดยผู้ผลิต X”). หากไม่สามารถให้เหตุผลที่ยอมรับได้ควรแสดงให้เห็นว่าวิธีการประจำในองค์กรสามารถแยกและตรวจจับสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสารสรุปอย่างเป็นทางการในระดับที่ยอมรับได้ (e.g. 0.10%). หากไม่สามารถทำการสาธิตได้, ควรทำการศึกษาเพียงครั้งเดียวโดยใช้วิธีการเภสัชตำรับกับชุดล่าสุดหลาย ๆ ชุดเพื่อแสดงให้เห็นว่าไม่มีสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเภสัช. ตัวทำละลายคลาส II(s) ใช้ก่อนขั้นตอนสุดท้ายของกระบวนการผลิตอาจได้รับการยกเว้นจากการควบคุมตามปกติในข้อกำหนด API หากมีการระบุเหตุผลที่เหมาะสม. การส่งผลลัพธ์ที่แสดงน้อยกว่า 10% ของขีด จำกัด ICH Q3C (ตัวเลือก I) ของตัวทำละลาย(s) ในชุดมาตราส่วนการผลิตติดต่อกันสามชุดหรือชุดเครื่องชั่งนำร่องหกชุดติดต่อกันของ API หรือขั้นกลางที่เหมาะสมจะถือว่าเป็นเหตุผลที่ยอมรับได้. ตัวทำละลายขั้นตอนสุดท้ายที่ใช้ในกระบวนการนี้ควรได้รับการควบคุมอย่างสม่ำเสมอใน API ขั้นสุดท้าย. สำหรับคำแนะนำเกี่ยวกับขีด จำกัด ของตัวทำละลายตกค้างที่ยอมรับได้โปรดดู ICH Q3C. ขีด จำกัด สำหรับการตกค้างของทริมเมทิลามีน (ชา) เป็นอย่างใดอย่างหรวมถึงผู้รับเหมานพื้นฐานของตัวเลือก ICH Q3C I หรือ 3.2 มก. / วันตามการได้รับอนุญาตทุกวัน (PDE). ไม่มีใครรู้จัก, สร้างสิ่งสกปรกที่เป็นพิษสูง (พิษต่อพันธุกรรม) ที่ใช้ในกระบวนการหรือก่อตัวเป็นผลพลอยได้ควรมีการหารือและควรเสนอข้อ จำกัด ที่เหมาะสม. ข้อ จำกัด ควรได้รับการพิสูจน์โดยการอ้างอิงที่เหมาะสมกับคำแนะนำที่มีอยู่ (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) หรือ USFDA คำแนะนำสำหรับอุตสาหกรรม. สิ่งสกปรกทางพันธุกรรมและสารก่อมะเร็งในสารและผลิตภัณฑ์ยา, แนวทางที่แนะนำ) หรือโดยการให้ข้อมูลความปลอดภัยในการทดลองหรือข้อมูลที่ตีพิมพ์ในวารสารที่ผ่านการตรวจสอบโดยเพื่อน. การตกค้างของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะที่ใช้ในกระบวนการผลิตและกำหนดให้มีอยู่ในชุดของ API จะต้องได้รับการควบคุมตามข้อกำหนด. ข้อกำหนดนี้ใช้ไม่ได้กับโลหะที่เป็นส่วนประกอบโดยเจตนาของสารเภสัชกรรม (เช่นไอออนเคาน์เตอร์ของเกลือ) หรือโลหะที่ใช้เป็นสารเพิ่มปริมาณทางเภสัชกรรมใน FPP (e.g. เม็ดสีเหล็กออกไซหน้า 3 การผลิตวปฏิบัติเกี่ยวกับข้อ จำกัด ข้อมูลจำเพาะสำหรับการตกค้างของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะหรือน้ำยาโลหะ (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) หรือวิธีการอื่น ๆ ที่เทียบเท่าสามารถใช้เพื่อแก้ไขปัญหานี้ได้. โดยปกติข้อกำหนดนี้ไม่ใช้กับสารปนเปื้อนโลหะภายนอกที่ได้รับการแก้ไขอย่างเหมาะสมกว่าโดย GMP, แนวทางปฏิบัติที่ดีในการจัดจำหน่าย (GDP) หรือข้อกำหนดคุณภาพอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องเช่นการทดสอบโลหะหนักในเอกสารของเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับซึ่งครอบคลุมการปนเปื้อนโลหะที่เกิดจากอุปกรณ์การผลิตและสิ่งแวดล้อม. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 การควบคุม API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 ข้อมูลจำเพาะ (name, manufacturer) ควรระบุข้อกำหนดสำหรับ API. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. "สอดคล้องกับข้อกำหนด" หมายความว่า API และ / หรือ FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. ข้อมูลจำเพาะเป็นมาตรฐานคุณภาพที่สำคัญซึ่งได้รับการเสนอและเป็นธรรมโดยผู้ผลิตและได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล '' สำเนาข้อกำหนด API, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, รวมถึงข้อกำหนดจากผู้ผลิต API แต่ละรายตลอดจนผู้ผลิต FPP. ข้อมูลจำเพาะ API ของผู้ผลิต FPP ควรสรุปตามตารางในเทมเพลต QOS-PD ใต้ส่วนหัว: tests, acceptance criteria and analytical procedures (รวมถึงประเภท, sources and versions for the methods). ▪มาตรฐานที่ประกาศโดยผู้สมัครอาจเป็นมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪หมายเลขอ้างอิงข้อกำหนดและเวอร์ชัน (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC หรือการเลี้ยวเบนของเลเซอร์), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP หรือในบ้าน) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. ในกรณีที่มีผรวมถึงตัวทำละลาย API มากกว่าหนึ่งราย, ข้อกำหนด API ของผู้ผลิต FPP ควรเป็นชุดข้อมูลจำเพาะขั้นตอนที่สำคัญบรวมหนึ่งชุดซึ่งเหมือนกันสำหรับผู้ผลิตแต่ละราย. เป็นที่ยอมรับในการกำหนดเกณฑ์การยอมรับและ / หรือวิธีการวิเคราะห์มากกว่าหนึ่งเกณฑ์สำหรับพารามิเตอร์เดียวโดยมีข้อความว่า“ สำหรับ API จากผู้ผลความหลากหลายe.g. ในกรณีของตัวทำละลายตกค้าง). การทดสอบที่ไม่เป็นประจำควรระบุให้ชัดเจนว่าเป็นเช่นนั้นและเป็นธรรมร่วมกับข้อเสนอเกี่ยวกับความถี่ของการทดสอบที่ไม่เป็นประจำ. แนวทาง ICH Q6A (6) สรุปคำแนะนำสำหรับการทดสอบและเกณฑ์ที่เป็นสากลและเฉพาะเจาะจงสำหรับ API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C และเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. 3.2. S.4.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, manufacturer) ควรมีขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ API. สำเนาของขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในที่ใช้ในการสร้างผลการทดสอบที่ให้ไว้ในหน้า 3.3as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. เว้นแต่จะมีการแก้ไขไม่จำเป็นต้องให้สำเนาของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. วิธีการทดสอบ HPLC / สิ่งเจือปน, แก๊สโครมาโทกราฟี (GC) วิธีการ) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในของผู้ผลิต FPP สำหรับการกำหนดตัวทำละลายตกค้าง, assay and purity of the API, ในส่วน 2.3.S.4.2 ของ QOS-PD. วิธีการอื่นที่ใช้ในการสร้างข้อมูลการทดสอบและความบริสุทธิ์ใน PD สรุปได้ใน 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. ไม่จำเป็นต้องสรุปวิธีการสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเว้นแต่จะมีการปรับเปลี่ยน. แม้ว่าโดยปกติแล้ว HPLC ถือเป็นวิธีการทางเลือกในการพิจารณาสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ API, วิธีทางโครมาโตกราฟีอื่น ๆ เช่น GC และโครมาQ3Aกราฟีแบบชั้นบาง (TLC) ยังสามารถใช้ได้หากผ่านการตรวจสอบอย่างเหมาะสม. สำหรับการกำหนดสารที่เกี่ยวข้อง, ตามปกติแล้วควรมีมาตรฐานอ้างอิงสำหรับสิ่งสกปรกที่ระบุแต่ละชนิด, โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่ทราบว่าเป็นพิษและความเข้มข้นของสิ่งสกปรกควรได้รับการวัดปริมาณเทียบกับมาตรฐานอ้างอิงของตนเอง. มาตรฐานความไม่บริสุทธิ์อาจได้รับจากเภสัชตำรับ (สิ่งสกปรกหรือส่วนผสมที่มีความละเอียดแต่ละรายการ), จากแหล่งการค้าหรือจัดทำขึ้นเอง. ถือเป็นเรื่องที่ยอมรับได้ในการใช้ API เป็นมาตรฐานภายนอกในการประมาณระดับของสิ่งสกปรก, หากปัจจัยการตอบสนองของสิ่งสกปรกเหล่านั้นใกล้เคียงกับของ API มากพอ, i.e. ระหว่าง 80 and 120%. ในกรณีที่ปัจจัยการตอบสนองอยู่นอกช่วงนี้อาจยังสามารถใช้ API ได้, หากมีการใช้ปัจจัเช่นเดียวกับที่เสนอสำหรับการทดสอบตามปกติของ API โดยผู้ผลิต FPPเพื่อสนับสนุนการคำนวณปัจจัยการแก้ไขสำหรับวิธีการภายใน. สิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดอาจวัดปริมาณได้โดยใช้โซลูชันของ API เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด ที่กำหนดขึ้นสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายบุคคล (e.g. 0.10%). การทดสอบสารที่เกี่ยวข้องใน Ph.Int. เอกสารสำหรับลามิวูดการทดสอบและความบริสุทธิ์ของ APIอย่างทั่วไป. การทดสอบความเหมาะสมของระบบ (SST) เป็นตัวแทนส่วนหนึ่งของวิธีการและใช้เพื่อให้แน่ใจว่าระบบโครหรือ 2.3.S.7.3รของ QOS-PD่เลือกใช้มีประสิทธิภาพที่น่าพอใจ. เป็นขั้นต่ำ, วิธีความบริสุทธิ์ของ HPLC และ GC ควรรวม SST เพื่อความละเอียดและการทำซ้ำ. สำหรับวิธี HPLC เพื่อควบคุมสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ ดังนั้นยทั่วไปจะทำได้โดยใช้โซลูชันของ API ที่มีความเข้มข้นตรงกับขีด จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียด. โดยทั่วไปแนะนำให้ใช้ความละเอียดของยอดการชะล้างที่ใกล้ที่สุดสองจุด. However, ทางเลือกของยอดทางเลือกสามารถใช้ได้หากมีเหตุผล (e.g. การเลือกสิ่งเจือปนที่เป็นพิษ). In accordance with the Ph.Int. ส่วนวิธีการวิเคราะห์การทดสอบความสามารถในการทำซ้ำควรมีการฉีดซ้ำจำนวนที่ยอมรับได้. วิธีการทดสอบ HPLC ควรรวม SST สำหรับการทำซ้ำและนอกเหนือจากความไม่สมมาตรตามความเหมาะสมด, จานทางทฤษฎีหรือความนอกจากนี้ียด. สำหรับวิธี TLC, SST ควรตรวจสอบความสามารถของระบบในการแยกและตรวจจับตัววิเคราะห์(s) (e.g. โดยใช้จุดที่สอดคล้องกับ API ที่ความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด ของสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุ). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, manufacturer) Analytical validation information, รวมถึงข้อมูลการทดลองสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ API, should be provided. ควรจัดเตรียมสำเนาของรายงานการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างผลการทดสอบที่ให้ไว้ใน PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, วิธีการ GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อหน้า 4 การควบคุมสารเพิ่มปริมาณอนการวิเคราะห์ของผู้ผลิต FPP สำหรับการกำหนดตัวทำละลายตกค้าง, assay and purity of the API, ในส่วน 2.3.S.4.3 ของ QOSPD. ข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับวิธีการอื่นที่ใช้ในการสร้างข้อมูลการทดสอบและความควรอธิบายิ์ใน PD สรุปได้ใน 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. แหล่งที่มาที่แตกต่างกันของ API หรือ FPP เดียวกันอาจมีสิ่งสกปรกและ / หรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่ไม่ได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. Therefore, ควรแสดงวิธีการแบบ monograph และ compendia ตามความเหมาะสมในการควบคุมโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์ของ API จากแหล่งที่มาที่ต้องการ(s). ในการตรวจสอบทั่วไปไม่จำเป็นสำหรับวิธีการทดสอบ compendia API. However, ความจำเพาะของวิธีการทดสอบ Compendia ที่เฉพาะเจาะจงควรแสดงให้เห็นหากมีสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นซึ่งไม่ได้ระบุไว้ในเอกสารสรุป. หากมีการใช้วิธี Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อควบคุมสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้ที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละรายะบุไว้ใและควรจัดให้มีสถานที่ผลิตหรือโรงงานที่เสนอแต่ละแห่งที่เกี่ยวข้องกับการผลิตและการทดสอบสิ่งอำนวยความสะดวกที่เกี่ยวข้องในการผลิตบรรจุภัณฑ์วิธีการที่เกี่ยวกับสิ่งสกปรกเหล่านั้หาก บริษัท บางแห่งรับผิดชอบเฉพาะขั้นตอนเฉพาะed and an in-house method is used in lieu of tควรระบุให้ชัดเจนหรับการทดสอบหรือสำหรับสิ่งสกปรกที่ระบุ), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methodsเกี่ยวข้องviรวมทั้งบล็อกs frและหน่วยtudy. มากกว่าสำนักงาผู้ผลิตรปนเปื้อนตัวอย่างที่วิเคราะห์ควรเป็น API ที่แทงด้วยสิ่งเจือปนที่ความเข้มข้นเทียบเท่ากับขีด จำกัด ข้อมูลจำเพาะ. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 การวิเคราะห์แบทช์ (name, manufacturer) ควรให้คำอธิบายของแบตช์และผลลัพธ์ของการวิเคราะห์แบทช์. ข้อมูลที่ให้ควรมีหมายเลขแบทช์, batch size, วันที่และสถานที่ผลิตของชุด API ที่เกี่ยวข้องที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ, ข้อมูลทางคลินิกและทางคลินิก (if relevant), stability, pilot, scale up and, if available, production-scale batches. ข้อมูลเหล่านี้ใช้เพื่อสร้างข้อกำหนดและประเมินความสอดคล้องของคุณภาพ API. ควรจัดเตรียมผลการวิเคราะห์จากอย่างน้อยสองชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยจากแต่ละไซต์การผลิตที่เสนอของ API และควรรวมชุด(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. ชุดเครื่องชั่งนำร่องควรผลิตโดยขั้นตอนที่เป็นตัวแทนและจำลองอย่างเต็มที่เพื่อนำไปใช้กับชุดงานขนาดการผลิตเต็มรูปแบบ. สำเนาใบรับรองการวิเคราะห์, ทั้งจากผู้ผลิต API(s) และผู้ผลิต FPP, ควรจัดเตรียมสำหรับแบทช์ที่ทำโปรไฟล์และควรระบุ บริษัท ที่รับผิดชอบในการสร้างผลการทดสอบ. ผลการทดสอบของผู้ผลิต FPP ควรสรุปไว้ใน QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. ไม่ได้ทดสอบผลลัพธ์ตามข้อกำหนดที่เสนอ). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 เหตุผลของข้อกำหนด (name, manufacturer) ควรระบุเหตุผลสำหรับข้อกำหนด API. ควรจัดให้มีการอภิปราไปยังกี่ยวกับการรวมการทดสอบบางอย่าง, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). หากวิธีการสรุปที่เป็นที่ยอมรับอย่างเป็นทางการได้รับการแก้ไขหรือแทนที่การอภิปรายเกี่ยวกับการแก้ไขหรือวิธีการแทนที่(s) should be included. The justification for certain tests, ในกรณีที่จำเป็นอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับอาจได้รับการกล่าวถึงในส่วนอื่น ๆ ของ PD (e.g. สำหรับสิ่งสกปรกหรือการกระจายขนาดอนุภาค) และไม่จำเป็นต้องทำซ้ำที่นี่, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, และเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. 3.2. S.5 Reference standards or materials (name, manufacturer) ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือเอกสารอ้างอิงที่ใช้ในการทดสอบ API. ข้อมูลควรจัดให้อยู่ในมาตรฐานอ้างอิง(s) ใช้ในการสร้างข้อมูลใน PD, เช่นเดียวกับที่ผู้ผลิต FPP ใช้ในการทดสอบ API และ FPP ตามปกติ. The source(s) ควรจัดเตรียมมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุที่ใช้ในกอุณหภูมิสอบ API (e.g. ที่ใช้ในการระบุตัวตน, การทดสอบความบริสุทธิ์และการทดสอบ). สิ่งเหล่านี้สามารถจัดเป็นมาตรฐานอ้างอิงหลักหรือรอง. มาตรฐานอ้างอิงหลักที่เหมาะสมควรได้รับจากแหล่งเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) ที่หนึ่งอยู่, และควรระบุหมายเลขล็อต. ในกรณีที่มีการอ้างมาตรฐานเภสัชตำรับสำหรับ API และ / หรือ FPP, มาตรฐานอ้างอิงหลักควรได้รับจากเภสัชตำรับนั้นเมื่อมีอยู่. มาตรฐานอ้างอิงหลักจากแหล่งเภสตัวกลางับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการไม่จำเป็นต้องมีการอธิบายโครงสร้างเพิ่มเติม. มิฉะนั้นมาตรฐานหลักอาจเป็นชุดของ API ที่มีลักษณะครบถ้วน (e.g. โดย IR, UV, NMR และมวลสาร (MS) การวิเคราะห์). อาจต้องใช้เทคนิคการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมเพื่อให้ได้วัสดุที่ยอมรับได้สำหรับใช้เป็นมาตรฐานอ้างอิงทางเคมี. ข้อกำหนดความบริสุทธิ์สำหรับสารอ้างอิงทางเคมีขึ้นอยู่กับวัตถุประสงค์การใช้งาน. สารอ้างอิงทางเคมีที่เสนอสำหรับการทดสอบการระบุตัวตนไม่จำเป็นต้องมีการทำให้บริสุทธิ์อย่างพิถีพิถันเนื่องจากการมีสิ่งสกปรกเพียงเล็กน้อยในสารมักไม่มีผลต่อการทดสสำเนา CEP ฉบับสมบูรณ์รวมถึงภาคผนวกใด ๆควรจัดเตรียมไว้ในโมดูลรอ้างอิงทางเคมีที่จะใช้ในการตรวจวิเคราะห์ควรมีความบริสุทธิ์สูง (such as 99.5% บนพื้นฐานที่แห้งหรือน้ำ / ตัวทำละลาย). ต้องมีการประกาศเนื้อหาสัมบูรณ์ของมาตรฐานอ้างอิงหลักและควรเป็นไปตามแบบแผน: 100% ลบสิ่งสกปรกอินทรีย์ (วัดปริมาณโดยขั้นตอนการทดสอบ, e.g. HPLC หรือ DSC) ลบสิ่งสกปรกอนินทรีย์ลบสิ่งสกปรกที่ระเหยได้โดยการสูญเสียจากการอบแห้ง (หรือปริมาณน้ำลบด้วยตัวทำละลายที่เหลือ). รอง (or in-house) สามารถใช้มาตรฐานอ้างอิงได้โดยสร้างเทียบกับมาตรฐานอ้ควรจัดให้ักที่เหมาะสม, e.g. โดยจัดเตรียมสำเนา IR ที่ชัดเจนของมาตรฐานอ้างอิงหลักและรองที่ดำเนินการควบคู่กันไปและโดยการให้ใบรับรองการวิเคราะห์, รวมถึงการทดสอบที่พิจารณาจากมาตรฐานอ้างอิงหลัก. มาตรฐานอ้างอิงทุติยภูมิมักมีลักษณะเฉพาะและได้รับการประเมินตามวัตถุประสงค์โดยมีขั้นตอนเพเมื่อมีมนอกเหนือจากที่ใช้ในการทดสอบประจำ (e.g. หากมีการใช้ตัวทำละลายเพิ่มเติมในระหว่างกระบวนการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมซึ่งไม่ได้ใช้เพื่อวัตถุประสงค์ประจำ). ตามปกติแล้วควรกำหนดมาตรฐานอ้างอิงสำหรับสิ่งสกปรกที่ระบุ. อ้างถึง 3.2.S.4.2 สำหรับคำแนะนที่เกี่ยวข้องมเติม. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-closure system (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, รวมถึงเอกลักษณ์ของวัสดุก่อสร้างของส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์หลักแต่ละชนิด, และข้อกำหนดของพวกเขา. The specifications should include description and identification (และขนาดวิกฤตด้วยภาพวาด, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. ผู้ที่ไม่ได้ให้ความคุ้มครองเพิ่มเติม), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. ความเหมาะสมควรมีการหารือเกี่ยวกับ, for example, choice of materials, protection from moisture and light, ความเข้ากันได้ของวัสดุก่อสร้างกับ API, including sorption to container and leaching, และ / หรือความปลอดภัยของวัสดุก่อสร้าง. ควรปรึกษาคำแนะนำของ WHO เกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยาและเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อรับคำแนะนำเกี่ยวกับข้อมูลบรรจุภัณฑ์สำหรับ API. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. ควรมีการจัดเตรียมข้อกำหนดสำหรับส่วนประกอบหลักของบรรจุภัณฑ์และควรมีการทดสอบเฉพาะเพื่อระบุตัวตน (e.g. IR). ควรจัดเตรียมสำเนาฉลากที่ใช้กับบรรจุภัณฑ์สำรองของ API และควรมีเงื่อนไขในการจัดเก็บ. In addition, ชื่อและที่อยู่ของผู้ผลิต API ควรระบุไว้ในคอนเทนเนอรการกระจายว่ากาที่เหมาะสมากใหม่จะเป็นตัวอย่างประกอบในขั้นตอนใดก็ตามระหว่างกระบวนการแจกจ่าย API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 บทสรุปและข้อสรุปด้านเสถียรภาพ (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. สรุปควรประกอบด้วยผลลัพธ์, for example, จากการศึกษาการย่อยสลายที่ถูกบังคับและสภาวะความเครียด, ตชื่อดจนข้อสรุปเกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและวันที่ทดสอบหรืออายุการเก็บซ้ำ, as appropriate. แนวทางของ WHO ควรปรหน้า 6 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุความคงตัวของส่วนผสมทางเภสัชกรรมและผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูปเพื่อรับคำแนะนำเกี่ยวกับชุดข้อมูลความเสถียรหลักที่จำเป็นสำหรับตัวทำละลายกำหนดคุณสมบัติเบื้องต้นของ API และ FPP. As outlined in the WHO stability guideliหน้า 7 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์สงค์ของการทดสอบความเสถียรคือเพื่อ: “ แสดงหลักฐานว่าคุณภาพของ API หรือ FPP แตกต่างกันอย่างไรตามเวลาภายใต้อิทธิพลของปัถ้าบังคับวดล้อมต่างๆเช่นอุณหภูมิ, ความชื้นและแสง” ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปผลจากการศึกษาความเสถียรและข้อมูลที่เกี่ยวข้อง (e.g. conditions, พารามิเตอร์การทดที่ใช้บังคับอสรุปและข้อผูกพัน). การทดสอบความเครียดตามที่ระบุไว้ในเอกสารคำแนะนำ ICH Q1A, การทดสอบความเค้นของ API สามารถช่วยระบุผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่เป็นไปได้, in คurn, สามารถช่วยตารางารสร้างเส้นทางการย่อยสลายและความเสถียรภายในของโมเลกุลและตรวจสอบความถูกต้องของพลังบ่งชี้ความเสถียรของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้. ลักษณะของการทดสอบความเครียดจะขึ้นอยู่กับแต่ละ API และประเภทของ FPP ที่เกี่ยวข้อง. การทดสอบความเครียดอาจทำได้กับ API ชุดเดียว. สำหรับตัวอย่างของสภาวะคควรมีข้CTDูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของตัวกลางที่แยกได้ในระหว่างกระหน้า 8 ความเสถียรร1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, เช่นเดียวกับ, “ ชุดการศึกษาทั่วไปเกี่ยวกับเส้นทางการย่อยสลายของสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม”, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, ตาราง A1. วัตถุประสงค์ของการทดสอบความเครียดไม่ใช่เพื่อรูปแบบยาลาย API อย่างสความแข็งแรงรณ์ แต่เพื่อทำให้การย่อยสลายเกิดขึ้นในระดับเล็กน้อย, โดยทั่วไปจะสูญเสีย API 10–30% โดยการทดสอบเมื่อเปรียบเทียบกับ API ที่ไม่ย่อยสลาย. เป้าหมายนี้ถูกเลือกเพื่อให้เกิดการย่อยสลายบางอย่าง, แต่ไม่เพียงพอที่จะสร้างผลิตภัณฑ์รอง. ด้วยเหตุนี้เงื่อนไขและระยะเวลาจึงอตัวอย่างเช่นงเปลี่ยนแปลงไปเมื่อ API มีความอ่อนไหวต่อปัจจัยความเครียดโดยเฉพาะ. ในกรณีที่ไม่มีผลิตภัณฑ์ยจุดหลอมเหลวายทั้งหมดหลัง 10 วันที่ API ถือว่ามีความเสถียรภายใต้สภาวะความเครียดโดยเฉพาะ. ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปผลการทดสอบความเครียดและควรรวมเงื่อนไขการรักษาด้วย (e.g. temperatures, relative humidity, ความเข้มข้นของสารละลายและระยะเวลา) และข้อสังเกตสำหรับพารามิเตอร์การทดสอบต่างๆ (e.g. assay, ผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย). การอภิปรายผลควรเน้นว่ามีการสังเกตสมดุลของมวลหรือไม่. การทดสอบความคงตัวของภาพถ่ายควรเป็นส่วนหนึ่งของการทดสอบความเครียด. เงื่อนไขมาตรฐานได้อธิบายไว้ใน ICH Q1B (22). หากมีการระบุคำว่า "ป้องกันจากแสง" ไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการสำหรับ API, ก็เพียงพอแล้วที่จะระบุว่า "ป้องกันแสง" บนฉลาก, แทนการศึกษาความเสถียรของภาพถ่ายเมื่อระบบปิดภาชนะแสดงว่าป้องกันแสงได้. เมื่อมีให้เป็นที่ยอมรับในการให้ข้อมูลที่เกี่ยวข้องซึ่งตีพิมพ์ในวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ (including, แต่ไม่มีขีด จำกัด, รายงานการประเมินสาธารณะของ WHO (WHOPARs), รายงานการประเมินสาธารณะของยุโรป (EPAR)) เพื่อสนับสนุนผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่ระบุและทางเดิน. การทดสอบแบบเร่งและระยะยาวควรจัดเตรียมข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับความเสถียรของ API ภายใต้สภาวะการจัดเก็บแบบเร่งและระยะยาว, รวมถึงข้อมูลที่เป็นสาธารณสมบัติหรือได้รับจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์. ควรระบุแหล่งที่มาของข้อมูล. เงื่อนไขการจัดเก็บระยะยาวที่จำเป็นสำหรับ API คือ 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. การศึกษาที่ครอบคลุมระยะเวลาการทดสอบที่เสนอภายใต้เงื่อนไขการจัดเก็บระคำอธิบายของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์างต้นจะช่วยให้มั่นใจในเสถียรภาพของ API ได้ดีขึ้นตามเงื่อนไขของห่วงโซ่อุปทานที่สอดคล้องกับสภาพแวดล้อมของไนจีเรีย (i.e. โซน IVB). เงื่อนไขทางเลือกควรได้รับการสนับสนุนด้วยหลักฐานที่เหมาะสม, ซึ่งอาจรวมถึงการอ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาภายในองค์กร, สาธิตการจัดเก็บที่ 30 ºCไม่เหมาะสมสำหรับ API. สำหรับ API ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บในตู้เย็นและสำหรับการจัดเก็บในช่องแช่แข็ง, อ้างถึงแนวทางความมั่นคงของ WHO ในชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, No. 953, Annex 2. API ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บที่ต่ำกว่า −20 ° C ควรได้รับการปฏิบัติเป็นกรณี ๆ ไป. เพื่อกำหนดระยะเวลาการสอบซ่อม, ควรมีการจัดเตรียมข้อมูลอย่างน้อยสามชุดของระดับนำร่องอย่างน้อย. แบทช์ควรผลิตโดยใช้เส้นทางการสังเคราะห์เดียวกับแบทช์การผลิตและใช้วิธีการผลิตและขั้นตอนที่จำลองกระบวนการสุดท้ายที่จะใช้สำหรับแบทช์การผลิต. ควรสรุปโปรแกรมการทดสอบความเสถียรและสรุปผลการทดสอบความเสถียรในเอกสารและในตารางใน QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์และเสร็จสมบูรณ์ (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. ช่วงของผลการวิเคราะห์ที่เกี่ยวข้องและแนวโน้มใด ๆ ที่สังเกตรายละเอียดใน 3.2.A.2รวมอยู่ด้วย. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. โดยที่วิธีการแตกต่างจากที่อธิบายไว้ใน S.4.2, ควรมีคำอธิบายและการตรวจสอบความถูกต้องของระเบียบวิธีที่ใช้ในการศึกษาความเสถียร. ข้อมูลถ้ามี่ำที่จำเป็นในขณะส่งเอกสาร (in the general case) แสดงในตาราง 1. Table 1 ข้อมูลขั้นต่ำที่จำเป็นในขณะส่งที่เก็บเอกสาร (ºC) อุณหภูมิความชื้นสสารบัญ (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 ระดับกลาง –a–a ระยะยาว 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH หรือ 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, ข้อกำหนดการทดสอบและความถี่ในการทดสอบ. คำชี้แจงการจัดเก็บที่เสนอและระยะเวลาการทดสอบควรกำหนดคำสั่งการจัดเก็บเพื่อแสดงบนฉลาก, ขึ้นอยู่กับการประเมินความเสถียรองค์การอนามัยโลกางความเสถียรของ WHO ประกอบด้วยข้อความจัดเก็บข้อมูลที่แนะนำจำนวนหนึ่งซึ่งควรใช้เมื่อได้รับการสนับสนุนโดยกาผู้เปรียบเทียบษาความเสถียร. ระยะเวลาการทดสอบใหม่ควรมาจากข้อมูลความคงตัวและควรแสดงบนฉลากของคอนเทนเนอร์. หลังจากช่วงทดสอบใหม่นี้ชุดของ API ที่กำหนดไว้สำหรับใช้ในการผลิต FPP สามารถทำการทดสอบใหม่ได้จากนั้น, หากเป็นไปตามข้อกำหนด, สามารถใช้งานได้ทันที (e.g. ภายใน 30 days). หากทดสอบซ้ำแล้วพบว่าสอดคล้อง, ชุดงานไม่ได้รับช่วงเวลาเพิ่มเติมที่สอดคล้องกเช่นบเวลาที่กำหนดไว้สำหรับช่วงทดสอบใหม่. However, ชุด API สามารถทดสอบซ้ำได้หลายครั้งและส่วนอื่นของชุดงานที่ใช้หลังจากการทดสอบแต่ละครั้ง, ตราบเท่าที่ยังคงปฏิบัติตามข้อกำหนด. สำหรับ API ที่ทราบว่าเปนี้คือ labile (e.g. ยาปฏิชีวนะบางชนิด) ควรกำหนดอายุการเก็บรักษามากกว่าระยะเวลาทดสอบซ้ำ. การคาดการณ์แบบ จำกัด ของข้อมูลเรียลไทม์จากสภาพการจัดเก็บระยะยาวที่อยู่นอกเหนือช่วงที่สังเกตได้เพื่อขยายระยะเวลาการทดสอบซ้ำสามารถทำได้ในช่วงเวลาของการประเมิน PD, ถ้าเป็นธรรม. ผู้สมัครควรศึกษาแนวทาง ICH Q1E (23) สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการประเมินและการคาดการณ์ผลลัพธ์จากข้อมูลความเสถียร (e.g. if significant change was not observed within 6 เดือนในสภาวะเร่งและข้อมูลแสดงความแปรปรวนเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย, ระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนออาจนานถึงสองเท่าของระยะเวลาที่ครอบคลุมโดยข้อมูลระยะยาว, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 โพรโทคอลเสถียรภาพหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพ (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. ความมุ่งมั่นในการศึทั่วไปความเสถผมยรขั้นต้นเมื่อข้อมูลเสถียรภาพระยะยาวที่มีอยู่ในกลุ่มผลิตภัณฑ์หลักไม่ครอFPPลุมระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนอให้ในขณะที่ทำการประเมิน PD, ควรมีความมุ่งมั่นที่จะดำเนินการศึกษาความมั่นคงต่อไปเพื่อกำหนดระยะเวลาการทดสอบใหม่อย่างมั่นคง. A written commitment (signed and dated) ในการทดสอบระยะยาวต่อไปตลอดระยะเวลาการทดสอบซ้ำควรรวมไว้ในเอกสารเมื่อเกี่ยวข้อง. การศึกษาความมั่นคงของพันธะสัญญาการศึกษาความคงตัวในระยะยาวสำหรับกลุ่มพันธะสัญญาควรดำเนินการผ่านช่วงการทดสอบซ้ำที่เสนออย่างน้อยสามชุดการผลิต. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลความเสถียรสำหรับชุดการผลิตสามชุด, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. ควรจัดเตรียมโปรโตคอลความเสถียรสำหรับแบทช์ข้อผูกมัดและควรรวมไว้ด้วย, but not be limited to, พารเภสัชจลนศาสตร์ร์ต่อไปนี้: จำนวนแบทช์(es) และขนาดแบทช์ที่แตกต่างกัน, if applicable; ทางกายภาพที่เกี่ยวข้อง, chemical, วิธีการทดสอบทางจุลชีววิทยาและชีsภาพ; เกณฑ์การยอมรับ; อ้างอิงถึงวิธีการทดสอบ; Description of the container-closure system(s); ความถี่ในการทดสอบ; คำอธิบายเงื่อนไขการจัดเก็บ (เงื่อนไขมาตรฐานสำหรับการทดสอบระยะยาวตามที่อธิบายไว้ในแนวทางเหล่านี้แของชุดรายงานทางเทคนิคของ WHOกับการติดฉลาก API, ควรใช้); พารามิเตอร์อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องเฉพาะสำหรับ API. การศึกษาความเสถียรอย่างต่อเนื่องความเสถียรของ API ควรได้รับการตรวจสอบตามโปรแกรมที่ต่อเนื่องและเหมาะสมซึ่งจะช่วยให้ตรวจพบปัญหาความเสถียรใด ๆ (e.g. การเปลี่ยนแปลงระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย). วัตถุประสงค์ของโปรแกรมความเสถียรอย่างต่อเนื่องคือการตรวจสอบ API และเพื่อตรวจสอบว่า API ยังคงมีเสถียรภาพและคาดว่าจะคงที่ภายในระยะเวลาการทดสอ±ซ้ำในทุกชุดในอนาคต. API อย่างนั่นคืออยหนึ่งชุดต่อปี (unless none is produced during that year) ควรเพิ่มลงในโปรแกรมตรวจสอบความเสถียรและทดสอบอย่างน้อยทุกปีเพื่อยืนยันความเสถียร. ในบางสถานการณ์, ควรรวมแบทช์เพิ่มเติม. A written commitment (signed and dated) ในการศึกษาความมั่นคงอย่างต่อเนื่องควรรวมไว้ในเอกสาร. อ้างถึงส่วน 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการศึกษาความเสถียรอย่างต่อเนื่อง. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2.ภาคผนวก3 ข้อมูลความเสถียร (name, manufacturer) ผลการศึกษาความเสถียร (e.g. การศึกษาการย่อยสลายที่ถูกบังคับและสภาวะความเครียด) ควรนำเสนอในรูปแควรรวมไว้ด้วยิดตู้คอนเทนเนอร์สมเช่นตาราง, graphical, หรือเรื่องเล่า. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. ควตามข้อกำหนดขโมดูลPh.Intเสถียรที่แท้จริงที่ใช้เพื่อสนับสนุนระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนอไว้ในเอกสาร. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, ชุดรายงานทางเทคนิค Q2 ของ WHO, No. 953, Annex 2. 3.2. กลิตภัณฑ์ยาพี (หรือผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (FPP)) 3.2. หน้า 1 คำอธิบายและองค์ประกอบของ FPP (name, dosage form) ควรมีคำอธิบายของ FPP และองค์ประกอบ. ข้อมูลที่ให้ควรประกอบด้วย, for example: คำอธิบายของรูปแบบยาคำอธิบายของ FPP ควรมีคำอธิบายทางกายภาพ, จุดแข็งที่มีอยู่, กลไกการปลดปล่อย (e.g. ทันทีหรือแก้ไข (ล่าช้าหรือขยาย)), เช่นเดียวกับลักษณะเด่นอื่น ๆ, e.g. “ ยาเม็ด XYZ 50 มก. ที่เสนอมีให้เลือกเป็นสีขาว, รูปไข่, film-coated tablets, แกะสลักด้วยเครื่องหมาย "เช่น.quot; ที่ด้านหนึ่งและเสเม็ดเคลือบฟิล์มีกด้านหนึ่ง. แท็บเล็ต XYZ 100 มก. ที่เสนอมีให้เป็นสีเหลือง, รอบ, film-coated tablets, แกะสลักด้วย "100" ด้านหนึ่งและอีกด้านหนึ่งเรียบ " องคR1ระกอบ, i.e. รายการส่วนประกอบทั้งหมดของรูปแบบยา, และจำนวนเงินต่อหน่วย (including overages, if any), หน้าที่ของส่วนประกอบ, and a reference to their quality standards (e.g. เอกสารประกอบหรือข้อกำหนดของผู้ผลิต). ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปองค์ประกอบของ FPP และแสดงปริมาณของแต่ละองค์ประกอบตามหน่วย (e.g. มก. ต่อเม็ด, มก. ต่อมล, มก. ต่อขวด) และเกณฑ์เปอร์เซ็นต์, รวมถึงคำสั่งของน้ำหนักรวมผลิตภัณฑ์ยายวัดปริมาณ. ส่วนประกอบแต่ละอย่างสำหรับสารผสมที่เตรียมไว้ในบ้าน (e.g. เคลือบ) ควรรวมอยู่ในตารางที่เกี่ยวข้อง. ส่วนประกอบทั้งหมดที่ใช้ในกระบวนการผลิตควรอยู่ในรายการ, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkaและ Ph.Eur that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “ ฐานสารออกฤทธิ์ 1 มก. = 1.075 สารออกฤทธิ์ไฮโดรคลอไรด์ mg”). All overages should be clearly indicated (e.g. “contains 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “ ไมโครคริสตัลลีนเซลลูโลสเอ็นเอฟ (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized oในemulsified). หน้าที่ของแต่ละองค์ประกอบ (e.g. สารเจือจางหรือฟิลเลอร์, สารยึดเกาะ, สลายตัว, น้ำมันหล่อลื่น, แวววาว, ตันักบินละลายแกรนแบทช์ขนาดการผลิตือบผิวหรือสารกันบูดสำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็งพ) should be stated. หากสารเพิ่มปริมาณทำหน้าที่หลายอย่างควรระบุฟังก์ชันเด่น. องค์ประกอบเชิงคุณภาพ, including solvents, ควรมีไว้สำหรับส่วนประกอบหรือส่วนผสมที่เป็นกรรมสิทธิ์ทั้งหมด (e.g. เปลือกแคปซูล, ระบายสี, การผสมหรือการพิมพ์หมึก). ข้อมูลเหล่านี้ (ไม่รวมตัวทำละลาย) จะต้องระบุไว้ในข้อมูลผลิตภัณฑ์ (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet). คำอธิบายของสารเจือจางที่ประกอบขึ้นใหม่(s) For FPPs supplied with reconstitution การเลือกใช้วัสดุป้องกันความชื้นและแสงทั่วไปหรือได้รับการประเมินและพิจารณาว่รวมถึงการดูดซับไปยังภาชนะและการชะล้างี่ยวข้องกับเอกสารผลิตภัณฑ์อื่นกับ NAFDAC, คำอธิบายสั้น ๆ ของตัวเจือจางการสร้างใหม่(s) should be provided. For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) ที่ไม่มีวางจำหน่ายทั่วไปหรือไม่ได้รับการประเมินและถือว่าเป็นที่ยอมรับในการเชื่อมต่อกับเอกสารอื่น ๆ ของผลิตภัณฑ์กับ NAFDAC, ข้อมูลเกี่ยวกับตัวเจือจาง(s) ควรจัดเตรียมไว้ในส่วน FPP ที่แยกจากกัน (“ 3.2.P”), as appropriate. ชนิดของภาชนะและฝาปิดที่ใช้สำหรับรูปแบบของยาและตัวเจือจางที่มาฉัน M4Sอมกับการสร้างใหม่, ถ้ามีการปิดตู้คอนเทนเนอร์ที่ใช้สำหรับ FPP (และมาพร้อมกับสารเจือจางการสร้างใหม่, if applicable) ควรอธิบายสั้น ๆ, พร้อมรายละเอียดเพิ่มเติมตาม 3.2.P.7 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, e.g. “ ผลิตภัณฑ์มีจำหน่ายในขวด HDPE ที่มีฝาปิดโพลีโพรพีลีน (ในขนาด 100 วินR2ที, 500s และ 1000s) และในแผลขนาด PVC / อลูมิเนียมฟอยล์ (ในแพ็คเกจ 100 วินาที) (การ์ดของ 5 × 2, 10 การ์ดต่อแพ็คเกจ)." เอกสารอ้างอิง: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 การพัฒนาเภสัชกรรม (name, dosage form) ส่วนการพัฒนาเภสัชกรรมควรมีข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาพัฒนาการที่ดำเนินการเพื่อกำหนดรูปแบบของยา, การกำหนด, manufacturing process, container-closure system, คุณลักษณะทางจุลชีววิทยาและคำแนะนำจดหมายรับรองการเข้าถึง APIMFานเหมาะสมกับวัตถุประสงค์ที่ระบุไว้ในเอกสารผลิตภัณฑ์. การศึกษาที่อธิบายไวสรุปลักษณะผลิตภัณฑ์SmPC่างจากการทดสอบการควบคุมตามปกติที่ดำเนินการตามข้อกำหนด. Additionally, ส่วนนี้ควรระบุและอธิบายคุณลักษณะการกำหนดและกระบวนการ (พารามิเตอร์ที่สำคัญ) ที่สามารถส่งผลต่อความสามารถใสรุปข้อมูลคุณภาพQISบกลุ่ม, แบบฟอร์มข้อมูลการทดลองชีวสมมูลBTIFลิตภัณฑ์และคุณภาพของ FPP. ข้อมูลสนับสนุนและผลลัพธ์จากกาPILึกษาเฉพาะหรือมก. หรือน้อยกว่ารมตีพิมพ์สามารถรวมไว้ในหรือแนบมากับส่วนการพัฒนาเภสัชกรรม. ข้อมูลสนสรุปคุณภาพโดยรวมิ่มเติมสามารถอ้างอิงได้ในส่วนที่ไม่เกี่ยวข้องกับคลินิกหรือทางคลิบัตรประจำตัวงเอกสารผลิตภัณฑ์. ข้อมูลการพัฒนาเภสัชกรรมควรรวมถึง, at a minimum: ความหมายของโปรไฟล์ผลิตภัณฑ์เป้าหมายคุณภาพ (QTPP) เนื่องจากเกี่ยวข้องกับคุณภาพ, ความปลอดภัยและประสิทธิภาพ, พิจารณา, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, ความแข็งแรงและความมั่นคง; การระบุคุณลักษณะคุณภาพวิกฤตที่เป็นไปได้ (CQAs) ของ FPP เพื่อควบคุมคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์ที่อาจมีผลกระทบต่อคุณภาพอย่างเพียงพอ; การอภิปรายเกี่ยวกับ CQAs ที่เป็นไปได้ของ API(s), สารเพิ่มปริมาณและระบบปิดภาชนะ(s) รวมถึงการเลือกประเภท, เกรดและจำIRวนเพื่อส่งมอบผลิตภัณฑ์ยาที่มีคุณภาพตามที่ต้องการ; การอภิปรายเกี่ยวกับเกณฑ์การคัดเลือกสำหรับกระบวนการผลิตและกลยุทธ์การควบคุมที่จำเป็นในการผลิตล็อตเชิงพาณิชย์ที่ตรงตาม QTPP ในลักษณะที่สอดคล้องกัน. ควรกล่าวถึงคุณลักษณะเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของการพัฒนาผลิตภัณฑ์โดยใช้หลักการบริหารความเสี่ยงตลอดวงจรชีวิตทั้งหมดของผลิตภัณฑ์ (ICH Q8). สำหรับการอภิปรายเกี่ยวกับประเด็นการพัฒนาเภสัชภัณฑ์เพิ่มเติมที่เฉพาะเจาะจงเกี่ยวกับการพัฒนาการอ้างอิง FDCs ควรทำในส่วน 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. หน้า 2.1 ส่วนประกอบของ FPP (name, dosage form) 3.2. หน้า 2.1.1 สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (name, dosage form) ควรกล่าวถึงความเข้ากันได้ของ API กับสารเพิ่มปริมาณที่ระบุไว้ใน 3.2.P.1. Additionally, ลักษณะทางเคมีฟิสิกส์ที่สำคัญ (e.g. ปริมาณน้ำ, ความสามารถในการละลาย, particle size distribution, รูปแบบหลายรูปแบบหรือสถานะของแข็ง) ของ API ที่อาจมีผลต่อประสิทธิภาพของ FPP ควรจะกล่าวถึง. สำหรับ FDC, ควรมีการหารือเกี่ยวกับความเข้ากันได้ของ API ซึ่งกันและกัน. ลักษณะทางเคมีกายภาพของ API อาจมีผลต่อทั้งความสามารถในการผลิตและประสิทธิภาพของ FPP. คำแนะนำเกี่ยวกับการศึกษาความเข้ากันได้มีอยู่ในภาคผนวก 3 ของแนวทางขององค์การอนามัยโลกในการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยารวมขนาดคงที่ (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). นอกจากการตรวจด้วยสายตาแล้ว, ผลโครมาโตกราฟี (assay, purity) จำเป็นต้องแสดงให้เห็นถึงความเข้ากันได้ของ API-API และ API-excipient. In general, ไม่จำเป็นต้องกำหนดความเข้ากันได้ของ API - สารเพิ่มปริมาณสำหรับสารเพิ่มปรการติดฉลากและแผ่นพับบรรจุภัณฑ์มื่อมีการให้หลักฐาน (e.g. ใน SmPC หรือแผ่นพับผลิตภัณฑ์) ว่าสารเพิ่มปรอย่างไรก็ตามณมีอยู่ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบ. 3.2. หน้า 2.1.2 สารเพิ่มปริมาณ (name, dosage form) ทางเลือกของสารเพิ่มปริมาณที่ระบุไว้ใน 3.2.P.1, ความเข้ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพงพวกเขาที่สามารถส่งผลต่อประสิทธิภาพของ FPP ควรได้รับการกล่าวถึงเมื่อเทียบกับฟังก์ชันที่เกี่ยวข้อง. เมื่อเลือกสารเพิ่มปริมาณผู้ที่มีเอกสารสรุปเป็นที่ต้องการโดยทั่วไปและอาจจำเป็นในบางเขตอำนาจศาล. แหล่งข้อมูลอื่น ๆ มีให้สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับสารเพิ่มปริมาณที่ยอมรับได้และความเข้มข้นของสารเหล่านี้, เช่นสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (อย) คู่มือส่Ph.Int.สมที่ไม่ใช้งาน (IIG) รายการและคู่มือการใช้สารเพิ่มปริมอย่างน้อยที่สุด การใช้สารเพิ่มปริมาณในความเข้มข้นนอกช่วงที่กำหนดเป็นสิ่งที่ไม่ควรนำมาใช้และโดยทั่วไปต้องใช้เหตุผล. In addition, ควรอ้างอิงแนการทดสอบางที่มีอยู่ซึ่งกล่าวถึงสารเพิ่มปริมาณเฉพาะที่ควรหลีกเลี่ยง, ตัวอย่างเช่น azocolourants ตามที่ระบุไว้ใน EMA Guideline CPMP / 463/00. คำแนะนำอื่น ๆ เช่นแนวทางของ WHO เกี่ยวกับการพัฒนายาสำหรับเด็ก: ประเด็นที่ต้องพิจารณาในการกำหนด (32) อาจให้คำแนะนำทั่วไปที่เป็นประโยชน์ในเรื่องนี้. โดยปกติจะไม่ยอมรับช่วงความเข้มข้นหรือทางเลือกสำหรับสารเพิ่มปริมาณเว้นแต่จะได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลการตรวจสอบกระบวนการที่เหมาะสม. Where relevant, ผลการศึกษาความเข้ากันได้ (e.g. เกี่ยวกับความเข้ากันได้ของเอมีน API หลักหรือรองกับแลคโตส) ควรรวมไว้เพตามที่กำหนดไว้ในแนวทาง Q6A ของ ICHข้อกำหนดคือ‘‘ รายการการทดสอบการอ้างอิงถึงขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับที่เหมาะสมซึ่งเไม่นขีด จำกัด ตัวเลขช่วงหรือเกณฑ์อื่น ๆ สำหรับการทดสอบที่อธิบายไว้g.กำหนดชุดของเกณฑ์ที่ API หรือ FPP ควรเป็นไปตามที่ถือว่ายอมรับได้สำหรับการใช้งานตามวัตถุประสงค์นอนุมูลอิสระรวมอยู่ในสูตร, ประสิทธิผลของความเข้มเมื่อทดสอบตามขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ระบุไว้จะเป็นไปตามเกณฑ์การยอมรับที่ระบุไว้รไข้รับการพิสูจน์และตรวจสอบโดยการศึกษาที่เหมาะสม. มีการกล่าวถึงสารกันบูดต้านจุลชีพใน 3.2. หน้า 2.5. 3.2. หน้า 2.2 ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 การพัฒนาสูตร (name, dosage form) ควรมีการสรุปสั้น ๆ ที่อธิลงวันที่และลงนามโดยผู้มีอำนาจ FPP, ผู้รับผิดชอบฝ่ายควบคุมคุณภาพหรือฝ่ายประกันคุณภาพควรระบุไว้ใน PD้งานที่เสนอ. ความแตกต่างระหว่างความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือสูตรการสละสิทธิ์ทางชีวภาพและการกำหนดสูตร (i.e. องเกณฑ์การยอมรับและขั้นตอเอกสารอ้างอิงคราะห์.2.P.1 ควรจะกล่าวแหล่งที่มาและเวอร์ชันสำหรับวิธีการึกษาเปรียบเทียบในหลอดทดลอง (e.g. dissolution) หรือการศึกษาเปรียบเทียบในร่างกาย (e.g. ชีวสมมูล) ควรมีการหารือ, เหรือในบ้านหมาะสม.มาตรฐานตภัณฑ์หลายแหล่งที่ได้รับการยอมรัหมายเลขแก้ไขและ / หรือวันที่ณฑ์ที่ได้รับการวางตลาดโดยผู้สมัครหรือผBPJPพะเภUSPควรระบุประเภทของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้สาภาพป็นเวลาอย่างน้อควรมีไว้เพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมเวอร์ชันี่มาหมายถึงที่มาของขั้นตอนการวิเคราะห์ผลิตแบทช์การผลิตในปีที่แและเวอร์ชันือ,หมายเลขรหัส / รุ่น / วันที่ว่า 10 มีpHารผลิตแบทช์ในปีที่แล้ว, ไม่น้อยกว่า 25 มีการผลิตแบทช์ในช่วงสามปีที่ผ่านมา. For products that meet the criteria of an established multisource product, ทุกส่วนของ P.2.2.1 ของเอกสารและ QOS-PD ควรจะเสร็จสมบูรณ์ยกเว้น P.2.2.1 (a). In addition, ควรมีการตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑ์ตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2. ข้อกำหนดสำหรับการศึกษาความเท่าเทียมกันทางชีวภาพควรนำมาพิจารณา, for example, เมื่อกำหนดจุดแข็งหลายจุดและ / หรือเมื่อผลิตภัณฑ์(s) อาจมีสิทธิ์ได้รับการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. เอกสารอ้างอิงของ WHO (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) ควรปรึกษา. อาจมีการแนะนำหรือจำเป็นต้องให้คะแนนผลิตภัณฑ์, for example, เมื่อมีการระบุการให้คะแนนในรายการผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบที่แนะนำ, หรือเมื่อแบ่งออกเป็นปรส. 4.4าณเศษส่วนอาจจำเป็นตาม posology ที่ได้รับการอนุมัติ. หาก FPP ที่เสนอเป็นแท็บเล็ตที่ได้คะแนนตามหน้าที่ควรทำการศึกษาเพื่อให้แน่×จว่าปริมาณยาในชิ้นส่วนแท็บเล็ตมีความสม่ำเสมอ. ข้อมูลที่ให้ไว้ใน PD ควรมีคำอธิบายวิธีการทดสอบ, ค่านิยมของแต่ละบุคคล, ค่าเฉลี่ยและค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานสัมพัทธ์ (RSD) ของผลลัพธ์. การทดสอบความสม่ำเสมอ (i.e. ความสม่ำเสมอของเนื้อหาสำหรับส่วนแยกที่มีค่าน้อยกว่า 5 mg or less than 5% ของน้ำหนักของส่วนหน่วยปริมาณ, หรือความสม่ำเสมอของมวลสำหรับสถานการณ์อื่น ๆ) ควรดำเนินการในแต่ละส่วนแยกจากขั้นต่ำ 10 เลือกแท็บเล็ตทั้งหมดแบบสุ่ม. As Q3Cillustrative example, จำนวนหน่วย (i.e. แยก) อยากจะเป็น 10 แบ่งครึ่งสำหรับแท็บเล็ตแบ่งส่วน (ครึ่งหนึ่งของแต่ละเม็ดจะถูกเก็บไว้สำหรับการทดสอบ) or 10 ไตรมาสสำหรับแท็บเล็ต quadrisect (หนึ่งในสี่ของแต่ละเม็ดจะถูกเก็บไว้สำหรับการทดสอบ). ควรทดสอบความแข็งแรงอย่างน้อยหนึ่งชุด. ตามหลักการแล้วการศึกษาควรครอบคลุมช่วงของค่าความแข็ง. การแยกเม็ดยาควรทำในลักษณะที่เป็นตัวแทนของสิ่งที่ผู้บริโภคใช้ (e.g. แยกด้วยมือด้วยตนเอง). การทดสอบความสม่ำเสมอในส่วนแยกสามารถแสดงให้เห็นได้ครั้งเดียวและไม่จำเป็นต้องเพิ่มในข้อกำหนดของ FPP(s). คำอธิบายแท็บเล็ตในข้อกำหนด FPP และในข้อมูลผลิตภัณฑ์ (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) ควรแสดงถึงการมีคะแนน. หากการแยกแท็บเล็ตมีไว้เพื่อเตรียมขนาดยวันำหรับเด็กอาจต้องมีการสาธิตความสม่ำเสมอของเนื้อหาของชิ้นส่วนแท็บเล็ต. Where relevant, การติดฉลากควรระบุว่าเส้นคะแนนมีไว้เพื่ออำนวยความสะดวกในการทำลายเพื่อความสะดวกในการกลืนและไม่แบ่งแท็บเล็ตออกเป็นปริมาณที่เท่ากัน. การละลายในหลอดทดลองหรือการสามารถพบได้ในส่วนข้อมูลภูมิภาค 2.3.R ของ QOS-PDยเกี่ยวกับการพัฒนาสูตรยาที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาวิธีการละลายอย่างไร(s) และการสร้างโปรไฟล์การสลายตัว. ผลการศึกษาแหล่งที่มางให้เห็นถึงการเลือกใช้การละลายในหลอดทดลองหรือเงื่อนไขการปลดปล่อยยา (e.g. อุปกรณ์, ความเรตารางสำหรับสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ต่างๆและข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องงข้อมูลเพื่อแสดงให้เห็นว่าวิธีนี้มีความอ่อนไหวต่อการเปลี่ยนแปลงในกระบวนการผลิตและ / หรือการร. 2ลี่ยนแปลงของเกรดและ / หรือปริมาณของสารเพิ่มปริมาณที่สำคัญและขนาดอนุภาคในกรณีที่เกี่ยวข้อง. วิธีการละลายควรมีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในผลิตภัณฑ์ที่อาจส่งผลให้พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์เปลี่ยนแปลงอย่างน้อยหนึ่งพารามิเตอร์. การใช้การทดสอบจุดเดียวหรือช่วงการละลายควรเป็นไปตามความสามารถในการละลายและ / หรือการจำแนกทางชีวเภสัชภัณฑ์ของ รวมถึงการกินมากเกินไปบผลิตภัณฑ์และการอ้างอิงถึงมาตรฐานคุณภาพีที่ละลายช้าลง (e.g. Q = 80% in 90 minutes), อาจมีการรับประถาม =นจุดครั้งที่สอง (e.g. Q = 60% in 45 minutes). FPPs ดัดแปลงควรมีอัตราการปลดปล่อยในหลอดทดลองที่มีความหมาย (dissolution) การทดสอบที่ใช้สำหรับการควบคุมคุณภาพตามปกติ. โดยเฉพาะอย่างยิ่งการทดสอบนี้ควรมีความสัมพันธ์ในหลอดทดลอง - ในร่างกาย. ควรส่งผลลัพธ์ที่แสดงถึงผลกระทบของ pH ต่อโปรไฟล์การละลายหากเหมาะสมกับประเภทของรูปสิ่งที่อาจถูกลบออกในระหว่างการประมวลผลวรกำหและอื่น ๆ่อนไขการทดสอบหาก FPP ถูกกำหนดโดยใช้ moiety ที่ใช้งานอยู่จากนั้นควรระบุองค์ประกอบของสารออกฤทธิ์อย่างชัดเจนคาดไว้ (e.g. ช่วงทดสอบอย่างน้อยสามช่วงที่เลือกสำหรับกาควรระบุส่วนเกินทั้งหมดอย่างชัดเจนม“ ประกอบด้วย่วงการทดAPI ที่อายุเกินเพื่อชดเชยการสูญเสียจากการผลิต”ส่วนประกอบควรได้รับการประกาศด้วยชื่อที่เหมาะสมหรือชืข้อมูลการตรวจสอบเชิงวิเคราะห์ฐานคุณภาพในจุดทดสอบควรอยู่ในช่วงเกรดของพวกเขาต้นของการปลดปล่อยยา (e.g. ภายในชั่วโมงค่า pHรก) และลักษณะทางเทคนิคพิเศษห็ไลโอฟิไลซ์ไมครอนละลายหรืออิมัลชันา. ในแต่ละจุดทดสอบ, ควรกำหนดขีด จำกัด บนและล่างสำหรับแต่ละหน่วย. Generally, ช่วงการยอมรับในแต่ละจุดทดสอบระดับกลางวิธีการทดสอบ HPLC และการปนเปื้อน% หรือ± 12.5% ของมูลค่าเป้าหมาย. ควรส่งผลการเลิกกิจการไปหลายล็อต, รวมถึงล็อตที่ใช้สำหรับการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์และการดูดซึมทางชีวภาพหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. หน้า 2.2.2 โอเวอร์ราจ (name, dosage form) ค่าที่มากเกินไปในการกำหนได้รับการยอมรับจากหน่วยงานกำกับดูแลและเภสัชตำรับเองการตรวจสอบวิธีการสรุปอาจเป็นสิ่งที่จำเป็นและธีการสรุปตามที่เผยแพร่โดยทั่วไปจะได้รับกาฉัน Q6Aวจสอบตาม API หรือ FPP ที่มาจากผู้ผลิตเฉพาะางการผลิต, รวมถึงข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอน(s) ควรระบุไว้ดการสูญเสีย, สาเหตุของการสูญเสียและข้อมูลการวิเคราะห์แบทช์ (ผลการทดสอบ). โดยทั่วไปไม่ยอมรับการใช้งานมากเกินไปเพื่อจุดประสงค์เดียวในการยืดอายุการเก็บรักษาของ FPP. 3.2. หน้า 2.2.3 คุณสมบัติทางเคมีกายภาพและทางชีวภาพ (name, dosage form) พารามิเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพของ FPP, เช่น pH, ความแข็งแรงของไอออนิก, dissolution, การแจกจ่ายซ้ำ, การสร้างใหม่, particle size distribution, การรวมตัว, polymorphism, คุณสมบัติการไหล, ฤทธิ์ทางชีวภาพหรือความแรง, และ / หรือกิจกรรมภูมิคุ้มกัน, ควรได้รับการแก้ไข. 3.2. หน้า 2.3 การพัฒนากระบวนการผลิต (name, dosage form) การเลือกและการปรับกระบวนการผลิตให้เหมาะสมตามที่ระบุไว้ในข้อ 3.2.P.3.3, โหรือเฉพาะอหากมีการอ้างมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการและมีการใช้วิธีการภายในแทนวิธี Compendiaารฆ่าเชื้อควรได้รับการอธิบายและเป็นธรรม. Where reควรแสดงให้เห็นถึงความเท่าเทียมกันของวิธีการภายในและวิธีการสรุปสิ่งนี้สามารถทำได้โดยทำการวิเคราะห์ที่ซ้ำกันของตัวอย่างหนึ่งโดยทั้งสองวิธีและให้ผลลัพธ์จากการศึกษาชื้ออื่น ๆ มากกว่าการฆ่าเชื้อด้วยเทอร์มินัล. ความแตกต่างระหว่างกระบวนการผลิต (es) ใช้ในการผลิตความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือแบทช์การสละทางชีวภาพและกระบวนการที่อธิบายไว้ใน 3.2 ป. 3.3 ที่อาจมีผลต่อประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์ควรกล่าวถึง. For products that meet the criteria of an established multisource product, เพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดของหัวข้อ P.2.3, ส่วนหน้า 2.3 (b) ของเอกสารและ QOS-PD ควรแล้วเสร็จและควรส่งการตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑ์ตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2. คำแนะนำต่อไปนี้ใช้กับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ ทั้งหมดซึ่งส่วนที่ P.2.3 ควรกรอกอย่เสถียรภาพรบถขยายขนาดและหตุผลในการเลือกผลิตภัณฑ์ยาโดยเฉพาะ (e.g. รูปแบบของยา, ระบบการจัดส่ง) should be provided. เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับทางเลือกของการผลิต, ควรอธิบายกระบวนการบรรจุและบรรจุภัณฑ์ที่ควรให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”เปียกโดยใช้เครื่องบดย่อยแรงเฉือนสูง). ผลการศึกษาความเค้นของ API อาจรวมอยู่ในเหตุผล. ควรรวมงานพัฒนาใด ๆ ที่ดำเนินการเพื่อปกป้อง FPP จากการเสื่อมสภาพด้วย (e.g. ป้องกันแสงหรือความชื้น). เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการเลือก, การเพิ่มประสิทธิภาพและการขยายขนาดของกระบวนการผลิตที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.3.3 ควรอธิบาย, โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่มุมที่สำคัญ (e.g. อัตราการเติมของเหลวแกรนูล, เวลาในการบดอัดและจุดสิ้นสุดของแกรนูล). การอภิปรายเกี่ยวกับพารามิเตอร์ของกระบวนการที่สำคัญ (CPP), ควรรวมการควบคุมและความทนทานที่เกี่ยวข้องกับ QTPP และ CQA ของผลการทดสอบความไม่บริสุทธิ์ของแต่ละบุคคลและทั้งหมดและการทดสอบการทดสอบ.4 ควรมั่นใจว่ามีการให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”ปิดตู้คอนเทนเนอร์ (อธิบายไว้ใน 3.2.P.7) ใช้สำหรับจัดเก็บข้อมูล, transportation (shipping) และควรมีการหารือเกี่ยวกับการใช้ FPP. ควรจัดให้มีการอภิปรายและเหตุผลสำหรับการวิเคราะห์ที่ไม่สมบูรณ์oice of materials, protection from moisture and light, ความเข้ากันได้ของวัสดุก่อสร้างกับรูปแบบของยา (including sorption to container and leaching) ความปลอดภัยของวัสดุก่อสร้าง, และประสิทธิภาพ (เช่นความสามารถในการทำซ้ำของการให้ยาจากอุปกรณ์เมื่อนำเสนอเป็นส่วนหนึ่งของ FPP). ข้อกำหนดการทดสอบเพื่อตรวจสอบความเหมาะสมของวัสดุสัมผัสระบบปคำถามที่ 8ดภาชนะ(s) ขึ้นอยู่กับรูปแบบของยาและเส้นทางการบริหาร. เภสัชตำรับให้มาตรฐานที่จำเป็นสำหรับวัสดุบรรจุภัณฑ์, including, for example, the following: - ภาชนะแก้ว: -วิวัฒนาการของการทดสอบะพลาสติก: - ยาง / และความแตกต่างจากมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ่วไปสำหรับรูขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับบการศึกษาเพียงครั้งเดียวเพื่อสร้างความเหมาะสมของวัสดุสัมผัสระบบปิดภาชนะ. Table 2: การศึเหตุผลสำหรับการทดสอบบางอย่างงเดียวเพื่อสร้างความเหมาะสมของวัสดุสัมผัสระบบปการขนส่งการส่งสินค้าlid Products Oral Liquid และ Topical Products Sterile Products (รวมทั้งจักษุ) คำอธิบายของ×การรักษาเพิ่มเติม (ส่วนประกอบแม้ว่าควรมีการอ้างอิงโยงเชื้อ) และของการศึกษาการสกัด - ××การศึกษาปฏิสัมพันธ์ - (การโยกย้าย / การดูดซับ) ××การซึมผ่านของความชื้น× (รวมถึงสิ่งที่อาจไม่สามารถเพิ่มลงในทุกชุดทกรดและด่างส่งข้อมูลการส่งผ่านแสง× b ×××. - ไม่จำเป็นต้องส่งข้อมูล. aE.g. การเคลือบท่อ, ซไนโตรเจนหรือซิลิกอนสำหรับจุกกยาง, การบำบัดด้วยกำมะถันของหลอดหรือขวด. b ไม่จำเป็นหากผลิตภัณฑ์ถูกแสดงว่าสามารถถ่ายภาพได้. สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็งและ API ที่เป็นของแข็ง, การปฏิบัติตามข้อบังคับเกี่ยวกับวัสดุพลาสติกที่สัมผัสกับอาหาร (for example (EU) No. 10/2011 (40)) ถือได้ว่าเป็นที่ยอมรับ. ความเหมาะสมของระบบปิดภาชนะที่ใช้ในการจัดเก็บ, transportation (shipping) และการใช้ผลิตภัณฑ์ขั้นกลางหรือระหว่างกระบวนการ (e.g. พรีมิกซ์หรือ FPP จำนวนมาก) ควรมีการหารือกัน. ต้องมีอุปกรณ์มาพร้อมกับระบบปิดภาชนะสำหรับการบริหารของเหลวในช่องปากหรือของแข็ง (e.g. solutions, emulsions, สารแขวนลอยและผงหรือเม็ด), เมื่อใดก็ตามที่แพคเกจมีให้สำหรับหลาย ๆ ครั้ง. In accordance with the Ph.Int. บททั่วไปการเตรียมของเหลวสำหรับใช้ในช่องปาก: ‘‘ การให้ยาแต่ละครั้งจากภาชนะบรรจุหลายขนาดจะได้รับการดูแลโดยอุปกรณ์ที่เหมาะสมสำหรับการวัดปริมาตรที่กำหนด. อุปกรณ์มักจะเป็นช้อนหรือถ้วยสำหรับปริมาณ 5 มล. หรือทวีคูณของมัน, หรือเข็มฉีดยาในช่องปากสำหรับปริมาตรอื่น ๆ หรือ, สำหรับหยดในช่องปาก, หลอดหยดที่เหมาะสม '' สำหรับอุปกรณ์ที่มาพร้อมกับภาชนะบรรจุหลายขนาด, ผลการศึกษาควรแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการทำซ้ำของอุปกรณ์ (e.g. การส่งมอบปริมาณที่ตั้งใจไว้อย่างสม่ำเสมอ), โดยทั่วไปในปริมาณที่ต่ำที่สุดที่ตั้งใจไว้. ควรมีตัวอย่างอุปกรณ์พร้อมโมดูล 1. 3.2. หน้า 2.5 คุณลักษณะทางจุลชีววิทยา (name, dosage form) Wheสำหรับผลิตภัณฑ์ที่ตรงตามเกณฑ์ของผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่กำหนดะทางจุลชีววิทยาของรูปแบบยา, including, for example, เหตุผลในการไม่ทำการทดสอบขีด จำกัด จุลินทรีย์สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้ข้อกำหนดควรมีคำอธิบายและการระบุิภาพของระบบกันบูดในผลิตภัณฑ์ทวิธีการที่ไม่ใช่ตัวย่อด้วยการตรวจสอบความถูกต้องต้านจุลชีพ. For steriสำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองที่ไม่ใช้งานได้องระบบปิดภาชนะเพื่อป้องกันการปนเปื้อนของจุลินทรีย์ควรระบุเพียงคำอธิบายสั้น ๆสำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองที่ใช้งานได้ควรให้ข้อมูลเพิ่มเติมต้านจุลชีพรวมอยูฉัน Q8นสูตร, ปริมาณที่ใช้ควรได้รับการพิสูจน์โดยการส่งผลขนาดแบทช์ึกษาเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ทีคำถาม 9คำถามที่ 10มสารกันบูดที่มีความเข้มข้นต่างกัน(s) เพื่อแสดงให้เห็นถึงความเข้มข้นที่จำเป็นน้อยที่สุด แต่ยังคงมีประสิทธิภาพ. ประสิทธิผลของตัวแทนควรได้รับการพิสูจน์โดยการศึกษาที่เหมาะสม (e.g. USP หรือ Ph.Eur. บททั่วไปเกี่ยวกับวัตถุกันเสียต้านจุลชีพ) โดยใช้ชุดของ FPP. หากขีด จำกัด ล่างของเกณฑ์การยอมรับที่เสนอสำหรับการทดสอบสารกันบูดน้อยกว่า 90.0%, ควรกำหนดประสิทธิผลของตัวแทนด้วยชุด FPP ที่มีความเข้มข้นขอการอภิปรายผลควรมุ่งเน้นไปที่การสังเกตที่ระบุไว้สำหรับการทดสอบต่างๆแทนที่จะรายงานความคิดเห็นเช่น "การทดสอบทั้งหมดเป็นไปตามข้อกำหนด"กับ API หรือ FPPงกับเกณฑ์การยอมรับที่เสนอต่ำกว่า. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), ควรมีการทดสอบความเสถียรหลักชุดเดียวของ FPP เพื่อประสิทธิภาพของสารกันบูดต้านจุลชีพ (นอกเหนือจากเนื้อหาสารกันบูด) ตามอายุการเก็บรักษาที่เสนอเพื่อวัตถุประสงค์ในการตรวจสอบ, ไม่ว่าจะมีความแตกต่างระหว่างเกณฑ์การยอมรับการเปิดตัวและอายุการเก็บรักษาสำหรับเนื้อหาสารกันบูด. 3.2. หน้า 2.6 ความเข้ากันได้ (name, dosage form) ความเข้ากันได้ของ FPP กับตัประเภทของการศึกษาที่ดำเนินการโปรโตคอลที่ใช้และควรสรุปผลการศึกษาห้ยา (e.g. การตกตะกอนของ API ในการแก้ปัญหา, การดูดซับในภาชในบ้านีด, stability) ควรได้รับการแก้ไขเพื่อให้ข้อมูลที่เหมาะสมและสนับสนุถ้าเกี่ยวข้องรับการติดฉลาก. ในกรณีที่ต้องใช้อุปกรณ์สำหรับของเหลวในช่องปากหรือของแข็ง (e.g. solutions, emulsions, สารแขวนลอยและผงหรือเม็ดสำหรับการสร้างใหม่ดังกล่าว) ที่มีวัตถุประสงค์เพื่อจัดการทันทีหลังจากเพิ่มลงในอุปกรณ์, ไม่จำเป็นต้องมีการศึกษาควาตามที่ระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHOล่าวถึงในย่อหน้าต่อไปนี้. ที่ปราศจากเชื้อ, ผลิตภัณฑ์ที่สร้างขึ้นใหม่จะต้องมีการเจือจางเพิ่มเติม, ความเข้ากันได้ควรแสดงให้เห็นด้วยสารเจือจางทั้งหมดในช่วงของการเจือจางที่เสนอไว้ในฉลาก. การศึกษาเหล่านี้ควรดำเนินการกับกลุ่มตัวอย่างที่มีอายุมาก. ในกรณีที่การติดฉลากไม่ระบุประเภทของภาชนะบรรจุ, ความเข้ากันได้ (เกี่ยวกับพารามิเตอร์เช่นลักษณะที่ปรากฏ, pH, assay, ระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลายแต่ละตัวและทั้งหมด, อสำหรับการทดสอบเชิงปริมาณยที่มองเห็นได้และสารสกัดจากส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์) ควรแสดงด้วยแก้ว, ภาชนะพีวีซีและโพลีโอเลฟิน. However, หากมีการระบุภาชนะบรรจุอย่างน้อยหนึ่งรายการในฉลาก, ความเข้ากันได้ของสารผสมจะต้องแสดงให้เห็นในภาชนะที่ระบุเท่านั้น. การศึกษาควรครอบคลุมระยะเวลาการจัดเก็บที่รายงานไว้ในฉลาก (e.g. 24 ชั่วโมงภายใต้อุณหภูมิห้องควบคุมและ 72 ชั่วโมงภายใต้ตู้เย็น). โดยที่ฉลากระบุการบริหารร่วมกับ FPP อื่น ๆ, ความเข้ากันได้ควรแสดงให้เห็นถึง FPP หลักและ FPP ที่บริหารร่วมกัน (i.e. นอกเหนือจากพารามิเตอร์อื่น ๆ ดังกล่าวข้างต้นสำหรับส่วนผสม, ควรรายงานระดับการทดสอบและการย่อยสลายของ FPP ที่บริหารร่วมกัน). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. หน้า 3.1 ผู้ผลิต(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, การติดฉลากและการทดสอบควรอยู่ในรายการ. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. การผลิตขั้นกลาง), this should be clearly indicated (WHO แนวปฏิบัติที่ดีในการจัดจำหน่ายผลิตภัณฑ์ยา). รายชื่อผู้ผลิตหรือ บริษัท ควรระบุที่อยู่จริงของการผลิตหรือสถานที่ผลิต(s) involved (including block(s) and unit(s)), rather than the administrative offices. สำหรับส่วนผสมของ API กับสารเพิ่มปริมาณ, การผสม API กับสารเพิ่มปริมาณถือเป็นขั้นตอนแรกในการผลิตผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายและ, therefore, ส่วนผสมไม่อยู่ภายใต้คำจำกัดความของ API. ข้อยกเว้นเพียงอย่างเดียวคือในกรณีที่ API ไม่สามารถอยู่ได้ด้วยตัวเอง. Similarly, สำหรับส่วนผสมของ API, การผสมผสาน APIs ถือเป็นขั้นตอนแรกในการผลิตผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย. ไซต์สำหรับขั้นตอนการผลิตดังกล่าวความชื้นสัมพัทธ์ุไว้ในส่วนนี้. การอนุญาตการผลิตที่ถูกต้องสำหรับการผลิตยา, เช่นเดียวกับการอนุญาตทางการตลาด, ควรส่งเพื่อแสดงใหความบริสุทธิ์็นว่าผลิตภัณฑ์ได้รับการจดทะเบียนหรือได้รับอนุญาตตามข้อกำหนดของประเทศ (Module 1, 1.2.2). สำหรับแต่ละไซต์ที่มีขั้นตอนการผลิตที่สำคัญ(s) จะดำเนินการ, when applicable, แนบใบรับรอง GMP ประเภท WHO ที่ออกโดยหน่วยงานที่มีอำนาจตามเงื่อนไขของ WHO Certification Scheme เกี่ยวกับคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาที่เคลื่อนย้ายในการค้าระหว่างประเทศ (Module 1, 1.2.2). เหตุผลสำหรับความแตกต่างของผลิตภัณฑ์ในประเทศหรือประเทศที่ออกใบรับรอง WHOtype(s) เมื่อมีความแตกต่างระหว่างผลิตภัณฑ์ที่ส่งใบสมัครนี้กับผลิตภัณฑ์ที่วางตลาดในประเทศหรือประเทศที่ให้ใบรับรºC±ปºC / 75% ±RHWHO(s), จำเป็นต้องให้ข้อมูลเพื่อสนับสนุนการบังคับใช้ใบรับรอง(s) แม้จะมีความแตกต่าง. ขึ้นอยู่กับกรณี, อาจจำเป็นต้องให้ข้อมูลการตรวจสอบควาCPPูกต้องเช่นความแตกต่างในสถานที่ผลิต, ข้อกำหนดและการกำหนด. โปรดทราบว่าความแตกต่างเล็กน้อยเท่านั้นที่สามารถยอมรับได้. โดยปกติความแตกต่างในการติดฉลากภาชนะไม่จำเป็นต้องมีเหตุผล. สถานการณ์ด้านกฎข้อบังคับในประเทศอื่น ๆ ควรระบุรายชื่อของประเทศที่ผลิตภัณฑ์นี้ได้รับอนุญาตทางการตลาด, ผลิตภัณฑ์นี้ถูกถอนออกจากตลาดและ / หรือแอปพลิเคชันสำหรับการตลาดนี้ถูกปฏิเสธ, รอการตัดบัญชีหรือถอนออก (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 และไม่. 957, ในกรณีทั่วไป้า 3.2 สูตรแบทช์ (name, dosage form) คว”ัดเตรียมสºCรแบทช์ที่มีรายการส่วนประยะเวลาขั้นต่ำ้งเร่งงรูปแบบยาที่จะใช้ในกระบวนเงื่อนไขระยะยาวอยู่ที่ไหนัว, จำนวนของพวกไม่มีเงื่อนไขกลางอ้างถึงชุดรายงานทางเทคนิคของ WHOnce to their quality staสำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับเงื่อนไขการจัดเก็บเพลต QOS-PD เพื่อสรุปสูตรแบตช์ของ FPP สำหรับขนาดแบทช์เชิงพาณิชย์ที่เสนอแต่ละขนาดและเพื่อแสดงปริมาณของแต่ละองค์ประกอบในแต่ละชุด, รวมถึงคำสั่งของน้ำหนักรวมหรือหน่วยวัดของชุดงาน. ควรรวมส่วนประกอบทั้งหมดที่ใช้ในกระบวนการผลิต, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solveข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาความเสถียรควรมีรายละเอียดเช่นเงื่อนไขการจัดเก็บg an active หมายเลขชุด the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. “ ฐานสารออกฤทธิ์ 1 กก. = 1.075 กก. สารออกฤทธิ์ไฮโดรคลอไรด์”). All overages should be cและเสนอatช่วงทดสอบntains 5 กิโลกรัม (สอดคล้องกับ 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “ ไมโครคริสตัลไลน์เซลลูโลส NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. หน้า 3.3 คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (name, dosage form) ควรนำเสนอแผนภาพการไหลโดยให้ขั้นตอนของกระบวนการและแสดงว่าวัสดุเข้าสู่กระบวนการใด. ขั้นตอนสำคัญและจุดที่กระบวนการควบคุม, ควรมีการระบุการทดสอบระดับกลางหรือการควบคุมผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย. คำอธิบายเกี่ยวกับกระบวนการผลิต, รวมถึงบรรจุภัณฑ์ที่แสดงถึงลำดับขั้นตอนที่ดำเนินการและควรกำหนดขนาดการผลิตด้วย. กระบวนการหรือเทคโนโลยีใหม่และการดำเนินการบรรจุภัณฑ์ที่ส่งผลโดยตรงต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์ควรได้รับการอธิบายรายละเอียดในระดับที่มากขึ้น. อุปกรณ์ควร, อย่างน้อย, ระบุตามประเภท (e.g. เครื่องปั่น, homogenizer ในบรรทัด) และความสามารถในการทำงาน, where relevant. ขั้นตอนในกระบวนการควรมีการระบุพารามิเตอร์ของกระบวนการที่เหมาะสม, เช่นเวลา, temperature, หรือ ph. ค่าตัวเลขที่เกี่ยวข้องสามารถแสดงเป็นช่วงที่คาดไว้. ช่วงตัวเลขสำหรับขั้นตอนวิกฤตควรระบุไว้ในส่วน 3.2 หน้า 3.4. ในบางกรณี, สภาพแวดล้อม (e.g. ความชื้นต่ำสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีฟอง) should be stated. ควรระบุเวลาการถือครองสูงสุดสำหรับ FPP จำนวนมากก่อนบรรจุภัณฑ์ขั้นสุดท้าย. เวลาในการถือครองควรได้รับการสนับสนุนโดยการส่งข้อมูลความเสถียรหากนานกว่านั้น 30 dayหากไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญภายในกรฉัน Q2นการปลอดเชื้อ, การกรองที่ปราศจากเชื้อของจำนวนมากและการบรรจุลงในภาชนะสุดท้ายควรเป็นไปอย่างต่อเนื่อง; เวลาถือครองใด ๆ ควรเป็นธรรม. ข้อเสนอสำหรัการทดสอบผลิตภัณฑ์และการทดสอบการย่อยสลายโดยรวมูลระยะยาวเกินควรมีเหตุผล. ข้อมูลใด ๆ ที่สนับสนุนเหตุผลนี้ควรอ้างอิงหรือยื่นในส่วนนี้ (3.2.P.3.3). ข้อมูลข้างต้นควรสรุปไว้ในเทมเพลต QOS-PD และควรสะท้อนให้เห็นถึงการผลิตแบทช์เชิงพาณิชย์ที่เสนอ. ดูอภิธานศัพท์ (มาตรา 2) สำหรับคำจำกัดความของแบทช์ระดับนควรจัดเตรียมโปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพรผลิตผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ, ห้องเรียน (e.g. A, B หรือ C) ควรระบุพื้นที่สำหรับแต่ละกิจกรรม (e.g. การประนอม, บรรจุและปิดผนึก), เช่นเดียวกับพารามิเตอร์การฆ่าเชื้อ, รวมถึงอุปกรณ์, ระบบปิดภาชนะและการฆ่าเชื้อที่ขั้ว. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. หน้า 3.4 การควบคุมขั้นตอนสำคัญและตัวกลาง (name, dosage form) Critical steps: ควรมีการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับ (ด้วยเหตุผล, including experimental data) ดำเนินการตามขั้นตอนสำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.P.3.3 ของกระบวนการผลิต, เพื่ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHOว่ากระบวนการได้รับการควบคุม. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. ตัวอย่างของการควบคุมในกระบวนการที่เกี่ยวข้อง ได้แก่: แกรนูล: moisture (ขีด จำกัด แสดงเป็นช่วง), blend uniformity (e.g. ยาเม็ดขนาดต่ำ), ความหนาแน่นจำนวนมาควรรวมไว้ในเอกสารและการกระจายขนาดอนุภาค; ผลิตภัณฑ์ในช่ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษรลงนามและลงวันที่งแข็ง: น้ำหนักเฉลี่ย, weight variation, hardness, ความหนา, ความเปราะบาง, และตรวจสอบการแตกตัวเป็นระยะตลอดการบีบอัด,Q1Bight gaQ1DduQ1Eg coating; กึ่งของแข็ง: viscosity, ความเป็นเนื้อเดียวกัน, pH; Transdermal dosage forms: การทดสอบส่วนผสมของ API - กาว, น้ำหนักต่อพื้นที่ของแผ่นแปะเคลือบโดยไม่ต้องสำรอง; เครื่องพ่นยาวัดปริมาณ: เติมน้ำหนักหรือปริมาตร, การทดสอบการรั่วไหล, การจัดส่งวาล์ว; เครื่องพ่นผงแห้ง: การทดสอบการผสมผสานของ API - สารเพิ่มปริมาณ, moisture, การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักของปริมาณที่บรรจุแยกกันเช่นแคปซูลหรือแผลพุพอง; ของเหลว: pH, แรงดึงดูดเฉพาะ, ความชัดเจนของการแก้ปัญหา; พ่อแม่: appearance, ความชัดเจน, เติมปริมาตรหรือน้ำหนัก, pH, การทดสอบความสมบูรณ์ของตัวกรอง,เว้นแต่จะไม่มีการผลิตในปีนั้นดสอบการรั่วของหลอด, การกรองล่วงหน้าและ / หรือการทดสอบ bioburden ก่อนการฆ่าเชื้อ. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. หน้า 3.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (name, dosage form) Description, เอกสารประกอบ, และควรจัดเตรีความแตกต่างใด ๆ ระหว่างโปรโตคอลความเสถียรที่ใช้สำหรับแบทช์หลักและที่เสนอสำหรับแบทช์ข้อผูกพันหรือแบทช์ต่อเนื่องควรได้รับการพิสูจน์ทางวิทยาศาสตร์นตอนที่สำคัญหรือการตรวจวิเคราะห์ที่สำคัญที่ใช้ในกระบวนการผลิต (e.g. การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการฆ่าเชื้อหรือการแปรรูปหรือการบกราฟิกแบบปลอดเชื้อ). ควควรรวมข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างข้อมูลและการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนเหล่านี้ necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, การตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑ์ตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2 อาจแต่ไม่ จำกัด เพียงนข้อมูลด้านล่าง. ควรระบุข้อมูลต่อไปนี้สำหรับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ ทั้งหมด: 1. สำเนาของโปรโตคอลการตรวจสอบกระบวนการ, เฉพาะสำหรับ FPP นี้, อธิบายไว้ด้านล่าง; 2. ความมุ่งมั่นที่สามติดต่อกัน, ชุดขนาดการผลิตของ FPP นี้จะอยู่ภายใต้การตรวจสอบความถูกต้องในอนาคตตามโปรโตคอลข้างต้น. ผู้สมัครควรส่งคำมั่นสัญญาเป็นลายลักษณ์อักษรว่าข้อมูลจากการศึกษาเหล่านี้จะสามารถตรวจสอบได้หลังจากผ่านการตรวจสอบคุณสมบัติเบื้องต้นโดยทีมตรวจสอบของ NAFDAC; 3. หากดำเนินการศึกษาการตรวจสอบกระบวนการแล้ว (e.g. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ), ควรจัดเตรียมสำเนารายงานการตรวจสอบกระบวนการใน PD แทน 1. and 2. ข้างบน. รูปแบบการตรวจสอบกระบวนการที่ใช้ได้จริงที่สุดรูปแบบหนึ่ง, ส่วนใหญ่เป็นผลิตภัณฑ์ปลอดสารพิษ, เป็นการทดสอบขั้นสุดท้ายของผลิตภัณฑ์ในระดับที่มากกว่าที่กำหนดในการควบคุมคุณภาพตามปกติ. อาจเกี่ยวข้องกับการสุ่มตัวอย่างอย่างกว้างขวาง, ไกลเกินกว่าที่เรียกร้องในการควบคุมคุณภาพตามปกติและการทดสอบตามข้อกำหนดการควบคุมคุณภาพตามปกติและมักใช้สำหรับพารามิเตอร์บางอย่างเท่านั้น. Thus, for instance, อาจมีการชั่งน้ำหนักหลายร้อยเม็ดต่อชุดเพื่อกำหนดความสม่ำเสมอของปริมาณต่อหน่วย. จากนั้นนำผลลัพธ์มาวิเคราะห์ทางสถิติเพื่อตรวจสอบ "ความปกติ" ของการแจกแจงและกำหนดค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานจากน้ำหนักเฉลี่ย. นอกจากนี้ยังมีการประมาณขีดจำกัดความเชื่อมั่นสำหรับผลลัพธ์แต่ละรายการและสำหรับความเป็นเนื้อเดียวกันแบบกลุ่ม. มีเงื่อนไขที่ชัดเจนว่าตัวอย่างที่สุ่มตัวอย่างจะเป็นไปตามข้อกำหนดของกฎข้อบังคับหากขีคำแนะนำสำหรับการดำเนินการและการประเมินโปรไฟล์การสลายตัวเปรียบเทียบสามารถพบได้ในภาคผนวกหนด. Similarly, การสุ่มตัวอย่างและการทดสอบอย่างละเอียดอาจดำเนินการโดยคำนึงถึงข้อกำหนดด้านคุณภาพใด ๆ. In addition, ขั้นตอนกลางอาจได้รับการตรวจสอบในลักษณะเดียวกัน, e.g. ตัวอย่างหลายสิบตัวอย่างอาจได้รับการทดสอบเป็นรายบุคคลเพื่อตรวจสอบขั้นตอนการผสมหรือการทำให้เป็นเม็ดของการผลิตแท็บเล็ตขนาดต่ำโดยใช้การทดสอบความสม่ำเสมอของเนื้อหา. คุณสมบัติบางอย่างของผลิตภัณฑ์บางครั้งอาจผ่านการทดสอบข้ามไป. Thus, ฝุ่นละอองใต้ผิวหนังในการเตรียมการทางหลอดเลือดอาจถูกกำหนดโดยอุปกรณ์อิเล็กทรอนิกส์, หรือแท็บเล็ตหรือแคปซูลได้รับการทดสอบสำหรับโปรไฟล์การละลายหากไม่มีการทดสอบดังกล่าวในทุกชุด. ที่เสนอช่วงของขนาดชุดงาน, ควรแสดงให้เห็นว่าความแตกต่างของขนาในทางกลับกันจะไม่เปลี่ยนแปลงลักษณะของผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปในทางลบ. มีการคาดการณ์ว่าพารามิเตอร์เหล่านั้นที่ระบุไว้ในรูปแบบการตรวจสอบความถูกต้องต่อไปนี้จะต้องได้รับการตรวจสอบอีกครั้งเมื่อมีการเสนอมาตราส่วนขึ้นอีกครั้งหลังจากการตรวจสอบคุณสมบัติเบื้องต้น. โปรโตคอลการตรวจสอบกระบวนการควรรวมถึง, but not be limited to, the following: การอ้างอิงถึงเอกสารการผลิตหลักปัจจุบัน; การอภิปรายเกี่ยวกับอุปกรณ์ที่สำคัญ; พารามิเตอร์กระบวนการที่อาจส่งผลต่อคุณภาพของ FPP (พารามิเตอร์กระบวนการที่สำคัญ (CPPs)) รวมถึงการทดลองท้าทายและการทำงานของโหมดความล้มเหลว; รายละเอียดของการสุ่มตัวอย่าง: จุดสุ่มตัวอย่าง, ขั้นตอนของการสุ่มตัวอย่าง, วิธีการสุ่มตัวอย่างและแผนการสุ่มตัวอย่าง (รวมถึงแผนผังของเครื่องปั่นหรือถังเก็บสำหรับการทดสอบความสม่ำเสมอของส่วนผสมขั้นสุดท้าย); พารามิเตอร์การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับรวมถึงข้อกำหนดในกระบวนการและการเปิดตัวและโปรไฟล์การละลายเปรียบเทียบของชุดตรวจสอบความถูกต้องกับชุด(es) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมหรือการสละทางชีวภาพ; ขั้นตอนการวิเคราะห์หรือการอ้างอิงไปยังส่วนที่เหมาะสม(s) ของพิชัยสงคราม; วิธีการบันทึกและประเมินผล; - กรอบเวลาที่เสนอเพื่อให้โปรโตคอลเสร็จสมบูรณ์. การผลิต FPP ที่ปราศจากเชื้อจำเป็นต้องเกิดขึ้นในพื้นที่การผลิตที่มีการควบคุมอย่างดี (e.g. สภาพแวดล้อมที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดโดยใช้ขั้นตอนที่เชื่อถือได้สูงและมีการควบคุมที่เหมาะสม). คำอธิบายโดยละเอียดของเงื่อนไขเหล่านี้, ควรจัดให้มีขั้นตอนและการควบคุม, พร้อมกับสำเนาจริงของขั้นตอนการปฏิบัติงานมาตรฐานดังต่อไปนี้: ซักผ้า, การรักษา, การฆ่าเชื้อและการคายน้ำของภาชนะบรรจุ, การปิดและอุปกรณ์; การกรองสารละลาย; กระบวนการ Lyophization; การทดสอบการรั่วของหลอดบรรจุและปิดผนึก; - การตรวจสอบผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย; - รอบการฆ่าเชื้อ. กระบวนการฆ่าเชื้อที่ใช้ในกการกระจายขนาดอนุภาคือกำจัดจุลินทรีย์น่าจะเป็นกระบวนการเดียวที่สำคัญที่สุดในการผลิต FPP ทางหลอดเลือด. กระบวนการนี้สามารถใช้ความร้อนชื้น (e.g. อบไอน้ำ), ความร้อนแห้ง, การกรอง, การฆ่าเชื้อด้วยก๊าซ (e.g. เอทิลีนออกไซด์) หรือรังสี. ควรสังเกตว่าการฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำขั้ว, เมื่อใช้งานได้จริง, ถือเป็นวิธีการเลือกเพื่อให้แน่ใจว่า FPP ขั้นสุดท้ายปราศจากเชื้อ. Therefore, ควรมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ในการเลือกวิธีการฆ่าเชื้ออื่น ๆ. ขั้นตอนการฆ่าเชื้อควรได้รับการอธิบายโดยละเอียดและควรจัดเตรียมหลักฐานเพื่อยืนยันว่าจะผลิตผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อที่มีความน่าเชื่อถือสูงและคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีตลอดจนความปลอดภัยของ FPP จะไม่ได้รับผลกระทบ. รายละเอียดเช่น Fo range, ควรจัดเตรียมช่วงอุณหภูมิและเวลาพักตัวสูงสุดสำหรับ FPP และระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์. แม้ว่าวงจรการนึ่งอัตโนมัติมาตรฐานของ 121 ° C สำหรับ 15 นาทีขึ้นไปไม่จำเป็นต้องมีเหตุผลโดยละเอียด, ควรจัดเตรียมเหตุผลดังกล่าวสำหรับรอบอุณฉัน Q1Aมิที่ลดลงหรือรอบอุณหภูมิที่สูงขึ้นโดยมีระยะเวลาการรับแสงสั้น. หากใช้เอิมัลชันีนออกไซด์, การศึกษาและเกณฑ์การยอมรับควรควบคุมระดับของเอทิลีนออกไซด์ตกค้างและสารประกอบที่เกี่ยความชื้นตัวกรองที่ใช้ควรได้รับการตรวจสอบความถูกต้องตามขนาดของรูพรุน, ความเข้ากันได้กับผลิตภัณฑ์, ไม่มีสารสกัดและไม่มีการดูดซับของ API หรือส่วนประกอบใด ๆ. สำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการปลอดเชื้อขรูปแบบยาทางผิวหนังฑ์ทางหลอดเลือดที่ไม่สามารถฆ่าเชื้อในขั้นสุดท้ายได้, ควรทำการทดลองกระบวนการจำลอง. สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการบรรจุภาชนะด้วยอาหารเลี้ยงเชื้อภายใต้สภาวะปกติ, ตามด้วยการฟักตัว. อ้างอิงถึงแนวทาง NAFDAC หรือ WHO GMP ในปัจจุบันสำหรับรายละเอียด. Reference documการดูดซึม9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. หน้า 4.1 ข้อมูลจำเพาะ (name, dosage form) ควรระบุข้อกำหนดสำหรับสารเพิ่มปริมาณ. ควรมีการระบุข้อกำหนดจากผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP สำหรับสารเพิ่มปริมาณทั้งหมด, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), สิ่งที่ไม่ปรากฏใน สารเคมีาย (e.g. solvents) และอื่น ๆ ที่ใช้ในกระบวนการผลิต (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). หากมาตรฐานที่อ้างว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณเป็นมาตรฐานที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, เป็นการเพรวมถึงข้อมูลการทดลองะระบุว่าสารเพิ่มปริมาณได้รับการทดสอบตามข้อกำหนดของมาตรฐานนั้น, แทนที่จะทำซ้ำข้อกำหนดที่พบในเอกสาร Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. หากมาตรฐานที่อ้างว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณเป็นมาตรฐานที่ไม่บังคับ (e.g. มาตรฐานภายใน) หรือรวมถึงการทดสอบที่เสริมสำหรับการทดสอบที่ปรากฏในเอกสารสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, ควรมีสำเนาข้อกำหนดสำหรับสารเพิ่มปริมาณ. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ส่งไปยัง NAFDAC เพื่อลงทะเบียน, ควรใช้เฉพาะสารเพิ่มปริมาณที่มีเอกสารเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. ข้อยกเว้นอาจมีเหตุผล. สำหรับสารเพิ่มปริมาณที่มาจากธรรมชาติ, ควรรวมการทดสอบขีด จำกัด จุลินทรีย์ไว้ในข้อกำหนด. การทดสอบข้ามเป็นสิ่งที่ยอมรับได้หากมีความชอบธรรม (การส่งผลลัพธ์ที่ยอมรับได้ของห้าชุดการผลิต). สำหรับน้ำมันจากพืช (e.g. น้ำมันถั่วเหลืองหรือน้ำมันถั่วลิสง) ควรแสดงให้เห็นว่าไม่มีอะฟลาทอกซินหรือไบโอไซด์. สีที่อนุญาตให้ใช้ จำกัด เฉพาะสีที่ระบุไว้ใน "สารเพิ่มปริมาณยาของญี่ปุ่น", สหภาพยุโรป (EU) "รายการสีผสมอาหารที่อนุญาต", แลเดือนคู่มือส่วนผสมที่ไม่ใช้งาน” ขององค์การอาหารและยา. สำหรับส่วนผสมที่เป็นกรรมสิทธิ์, ควรส่งเอกสารผลิตภัณฑ์ของซัพพลายเออร์ที่มีการกำหนดคุณภาพ, นอกเหนือจากข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP สำหรับผลิตภัณฑ์, รวมถึงการทดสอบการระบุตัวตน. สำหรับรสชาติ, ควรส่งองค์ประกอบเชิงคุณภาพ, เช่นเดียวกับการประกาศว่าสารเพิ่มปริมาณเป็นไปตามข้อบังคับเกี่ยวกับอาหาร (e.g. กฎระเบียบของสหรัฐอเมริกาหรือสหภาพยุโรป). ข้อมูลที่ถือเป็นความลับอาจถูสำหรับผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อรงไปยัง NAFDAC โดยซัพพลายเออร์ซึ่งควรอ้างอิงในจดหมายปะหน้าสำหรับผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะ. อาจต้องมีการรับรองอื่น ๆ ของส่วนประกอบที่มีความเสี่ยงเป็นกรณี ๆ ไป. หากดำเนินการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมกับสารเพิ่มปริมาณที่มีจำหน่ายทั่วไป, ควรส่งรายละเอียดของขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์และข้อกำหนดที่ปรับเปลี่ยน. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. หน้า 4.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, dosage form) ควรจัดเตรียมขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบสารเพิ่มปริมาณ, where appropriate. ไม่จำเป็นต้องส่งสำเนาขั้นตอนการวิเคราะห์จากเอกสารประกอบที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. Reference document: ICH Q2. 3.2. หน้า 4.3 การตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบควรจัดเตรียมสารเพิ่มปริมาณ, where appropriate. โดยทั่วไปจะไม่มีการส่งสำเนาข้อมูลการตรวจสอบเชิงวิเคราะห์สำหรับการทดสอบสารเพิ่มปริมาณ, ยกเว้นการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการภายในตามความเหมาะสม. Reference document: ICH Q2. 3.2. หน้า 4.4 เหตุผลของข้อกำหนด (name, dosage form) ควรระบุเหตุผลสำหรับข้อกำหนดของสารเพิ่มปริมาณที่เสนอ, where appropriate. ควรจัดให้มีการอภิปรายเกี่ยวกับการทดสอบที่เสริมกับการทดสอบที่ปรากฏในเอกสารสรุปที่เป็นที่ยอมรับอย่างเป็นทางการ. 3.2. หน้า 4.5 สารเพิ่มปริมาณที่มาจากมนุษย์หรือสัตว์ (name, dosage form) สำหรับสารเพิ่มปริมาณที่มาจากมนุษย์หรือสัตว์, ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับตัวแทนที่ชอบผจญภัย (e.g. sources, รายละเอียด, คำอธิบายของการทดสอบที่ดำเนินการ, และข้อมูลความปลอดภัยของไวรัส) (details in 3.2.A.2). ควรระบุสารเพิ่มปริมาณต่อไปนี้ในส่วนนี้: เจลาติน, ฟอสเฟต, กรดสเตียริก, แมกนีเซียมสเตียเรตและสเตียเรตอื่น ๆ. หากสารเพิ่มปริมาณมีต้นกำเนิดจากพืชการประกาศถึงผลกระทบนี้ก็เพียงพอแล้ว. สำหรับสารเพิ่มปริมาณที่มาจากสัตว์, ควรมีจดหมายรับดังต่อไปนี้ื่อยืนยันว่าสารเพิ่มปริมาณที่ใช้ในการผลิต FPP นั้นไม่มีความเสี่ยงในการส่งผ่านสารของโรคสมองในสัตว์ Spongiform. ควรหลีกเลี่ยงวัสดุที่มาจากสัตว์เมื่อทำได้. เมื่อมี CEP ที่แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนด TSE. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. หน้า 4.6 สารเพิ่มปริมาณนวนิยาย (name, dosage form) สำหรับสารเพิ่มปริมาณ(s) ใช้เป็นครั้งแรกใน FPP หรือโดยเส้นทางการบริหารใหม่, รายละเอียดการผลิตทั้งหมด, ลักษณะเฉพาะ, และการควบคุม, ด้วยการอ้างอิงโยงเพื่อคำอธิบายนุนข้อมูลความปลอดภัย (ไม่ใช่ทางคลินิกและ / หรือทางคลินิก) ควรจัดเตรียมตามรูปแบบ API และ / หรือ FPP (รายละเอียดใน 3.2.A.3). NAFDAC ไม่ยอมรับสารเพิ่มปริมาณนวนิยาย. สำหรับวัตถุประสงค์ของแนวทางเหล่านี้, สารเพิ่มปริมาณใหม่คือสารที่ไม่ได้ใช้ (ในระดับใกล้เคียงกันและตามเส้นทางการบริหารเดียวกัน) ในผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการรับรองจาก SRA หรือ WHO. 3.2. หน้า 5 การควบคุม FPP (name, dosage form) 3.2. หน้า 5.1 ข้อกำหนด(s) (name, dosage form) ข้อกำหนด(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “ การปฏิบัติตามข้อกำหนด” หมายความว่า API และ / หรือ FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. ข้อมูลจำเพาะเป็นมาตรฐานคุณภาพที่สำคัญซึ่งได้รับการเสนอและเป็นธรรมโดยผู้ผลิตและได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล '' สำเนาข้อกำหนดของ FPP(s) จากผู้สมัคร (เช่นเดียวกับ บริษัท ที่รับผิดชอบในการปล่อยชุดของ FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. อาจมีการกำหนดข้อมูลจำเพาะแยกกันสองชุด: หลังจากบรรจุภัณฑ์ของ FPP (ปล่อย) และเมื่อสิ้นสุดอายุการเก็บรักษา. ควรสรุปข้อมูลจำเพาะตามตารางในเทมเพลต QOS-PD รวมถึงการทดสอบ, acceptance criteria and analytical procedures (ประเภทรายการ, sources and versions for the methods). มาตรฐานที่ประกาศโดยผู้สมัครอาจเป็นมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. หมายเลขอ้างอิงข้อกำหนดและเวอร์ชัน (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV หรือ HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. หลักเกณฑ์ Q6A ของ ICH จะสรุปคำแนะนำสำหรับการทดสอบที่เป็นสากลและเฉพาะเจาะจงและเกณฑ์สำหรับ FPP. ข้อมูลจำเพาะควรรวมถึง, at a minimum, การทดสอบลักษณะ, identification, assay, purity, การทดสอบประสิทธิภาพ (e.g. dissolution), การทดสอบทางกายภาพ (e.g. loss on drying, hardness, ความเปราะและขนาดของอนุภาค), uniformity of dosagสำหรับ FPP รุ่นขยายle, การระบุและการทดสอบสารกันบูดต้านจุลชีพหรือสารเคมี (e.g. สารต้านอนุมูลอิสระ) และนาทีทดสอบขีด จำกัด จุลินทรีย์. ข้อมูลต่อไปนี้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการทดสอบเฉพาะที่ไม่ได้ระบุไว้ในแนวทาง Q6A ของ ICH: ▪ FPP แบบผสมขนาดคงที่ (FDC-FPP): วิธีการวิเคราะห์ที่สามารถแยกความแตกต่างของแต่ละ API ต่อหน้า API อื่น ๆ(s) ควรได้รับการพัฒนาและตรวจสอบความถูกต้อง, ควรกำหนดเกณฑ์การยอมรับสำหรับผลิตภัณฑ์ย่อยสลายโดยอ้างอิงถึง API ที่ได้รับมา. หากสิ่งเจือปนเป็นผลมาจากปฏิกิริยาทางเคมีระหว่าง API สองตัวขึ้นไป, โดยทั่วไปควรคำนวณขีด จำกัด การยอมรับโดยอ้างอิงถึงกรณีที่เลวร้ายที่สุด (API ที่มีพื้นที่เล็กกว่าใความสม่ำเสมอของหน่วยปริมาณ). นอกจากนี้ยังสามารถคำนวณเนื้อหาของสิ่งสกปรกดังกล่าวให้สัมพันธ์กับมาตรฐานอ้างอิงได้, ต้องมีการทดสอบและขีด จำกัด สำหรับความสม่ำเสมอของเนื้อหาสำหรับแต่ละ API ที่มีอยู่ใน FPP ที่น้อยกว่า 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, สำหรับ API(s) อยู่ที่≥ 5 มก. และ≥ 5% of the weight of the dosage unit, อาจมีการกำหนดการทดสอบและขีด จำกัด สำหรับการแปรผันของน้ำหนักแทนการทดสอบความสม่ำเสมอของเนื้อหา; ผลิตภัณฑ์ดัดแปลง: วิธีการเผยแพร่ API ที่มีความหมาย; ผลิตภัณฑ์สูดดมและจมูก: ความสม่ำเสมอของปริมาณที่ส่งมอบ (ตลอดการใช้งานผลิตภัณฑ์), โปรไฟล์การกระจายขนาดอนุภาคหรือหยด (เทียบได้กับผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในการศึกษาในร่างกายหากมี) และถ้าใช้ได้กัQ6Aูปแบบยา, moisture content, อัตราการรั่วไหล, ขีด จของน้ำหนักของหน่วยปริมาณนทรีย์, การทดสอบสารกันบูด, การเป็นหมันและการลดน้ำหนัก; อาหารเสริม: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: แรงลอกหรือเฉือน, น้ำหนักเฉลี่ยต่อหน่วยพื้นที่และการละลาย. เว้นแต่จะมีเหตุผลที่เหมาะสม, ขีด จำกัด ที่ยอมรับได้สำหรับเนื้อหา API ของ FPP ในข้อมูลจำเพาะของรุ่นคือ± 5% ของการอ้างสิทธิ์ฉลาก (i.e. 95.0–105.0%). สำหรับผลิตภัณฑ์เช่นแท็บเล็ต, แคปซูลและยาเหน็บที่จำเป็นต้องมีการทดสอบความสม่ำเสมอของการเตรียมยาครั้งเดียว, จำเป็นต้องมีการทดสอบและขีด จำกัด สำหรับความสม่ำเสมอของเนื้อหาเมื่อ API มีอยู่ใน FPP ที่น้อยกว่า 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, อาจใช้การทดสอบความสม่ำเสมอของมวล. การทดสอบข้ามเป็นที่ยอมรับสำหรับพารามิเตอร์ต่างๆเช่นการระบุวัสดุสีและขีด จำกัด ของจุลินทรีย์, เมื่อได้รับการพิสูจน์โดยการส่งผลการสนับสนุนที่ยอมรับได้สำหรับห้าชุดการผลิต. เมื่อยอมรับเหตุผลสำหรับการทดสอบการข้ามข้อมูลจำเพาะควรมีเชิงอรรถ, ระบุ, at a minimum, ข้อกำหนดการข้ามการทดสอบต่อไปนี้: อย่างน้อยทุกชุดที่ 10 และมีการทดสอบอย่างน้อยหนึ่งชุดต่อปี. In addition, เพื่อความเสถียรบ่งชี้พารามิเตอร์เช่นขีด จำกัด ของจุลินทรีย์, การทดสอบจะดำเนินการเมื่อเปิดตัวและเมื่อสิ้นหากแตกต่างจากผู้สมัครก็บรักษาในระหว่างการศึกษาความเสถียร. ความแตกต่างระหว่างการทดสอบการเปิดตัวและอายุการเก็บรักษาและเกณฑ์การยอมรับควรระบุไว้อย่างชัดเจนและเป็นธรรม. โปรดทราบว่าโดยปกติไม่ยอมรับความแตกต่างดังกล่าวสำหรับพารามิเตอร์เช่นการละลาย. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. หน้า 5.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, dosage form) ควรมีขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ FPP. สำเนาขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในทีผสมผสานความสม่ำเสมอหว่างการพัฒนาเภสัชภัณฑ์ (หากใช้เพื่อสร้างผลการทดสอบที่ให้ไว้ใน PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. เว้นแต่จการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักความแข็งขไม่จำเป็นตความเหนียวัดเตรียมสำเนาของขการเพิ่มน้ำหนักระหว่างการเคลือบวิเคราะห์ที่อธิบายไว้ในบทสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ใลักษณะกำหนดวิธีการทดสอบ, related substances and dissolution of the FPP. อ้างถึงส่วน 3.2.S.4.2 ของแนวทางเหล่านี้สำหรับคำแนะนำเพรวมทั้งผู้ที่เสนอให้ทำการทดสอบตามปกตินการวิเคราะห์. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. หน้า 5.3 การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์ (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ FPP, should be provided. สำเนารายงานการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในที่ใช้ในระหว่างการพัฒนาเภสัชภัณฑ์ (หากใช้เพื่สารที่เกี่ยวข้องและการละลายของ FPPสอบที่ให้ไว้ใน PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, และวิธีการ GC) สามารถพบได้ในส่วนข้อมูลภูมิภาค 2.3.R ของ QOSPD (i.e. 2.3.R.2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการกำหนดวิธีการทดสอบ, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. API เดียวกันหรือ FPP ที่ได้รับจากแหล่งต่าง ๆ อาจมีสิ่งสกปรกและ / หรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลายหรือสารเพิ่มปริมาณที่ไม่ได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. Therefore, เอกสารและวิธีการสรุป(s) ควรแสดงให้เห็นว่าเหมาะสมกับการควบคุมของ FPP ที่เสนอ. สำหรับวิธีการทดสอบ Compendia FPP ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, การตรวจสอบควรรวมถึงการสาธิตความเฉพาะเจาะจง, ความแม่นยำและการทำซ้ำ (ความแม่นยำของวิธีการ). หากมีการใช้วิธี Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อควบคุมสารที่เกี่ยวข้องซึ่งไม่ได้ระบุไว้ในเอกสาร, คาดว่าจะมีการตรวจสอบความถูกต้องอย่างสมบูรณ์ของวิธีการที่เกี่ยวกับสารที่เกี่ยวข้อง. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. สำหรับการทดสอบหรือสำหรับสารประกอบที่เกี่ยวข้อง), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. สำหรับวิธีการหาสารประกอบที่เกี่ยวข้อง, ตัวอย่างที่วิเคราะห์ควรเป็นยาหลอกที่แทงด้วยสารประกอบที่เกี่ยวข้องที่ความเข้มข้นเทียบเท่ากับขีด จำกัด ข้อกำหนด. Reference document: ICH Q2. 3.2. หน้า 5.4 การวิเคราะห์แบทช์ (name, dosage form) ควรมีคำอธิบายของแบตช์และผลลัพธ์ของการวิเคราะห์แบตช์. ควรมีการจัดเตรียมข้อมูลเกี่ยวกับแบทช์ FPP ที่เกี่ยวข้องซึ่งใช้ในการกำหนดข้อกำหนดและประเมินความสอดคล้องในการผลิตและควรมีความแข็งแรงและหมายเลขแบทช์, batch size, วันที่และสถานที่ผลิตและใช้งาน (e.g. ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการหลีกเลี่ยงทางชีวภาพ, การศึกษาทางคลินิกและทางคลินิก (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if available, production-scale batches). ผลการวิเคราะห์ที่สร้างขึ้นโดย บริษัท ที่รับผิดชอบการเปิดตัวชุดงานของ FPP (โดยทั่วไปคือผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP, if different from the applicant) ควรจัดให้มีเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยสองชุด, หรือในกรณีที่ไม่ซับซ้อน[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. ผลลัพธ์ควรรวมถึงการทดสอบในชุดงาน (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. ควรจัดเตรียมสำเนาใบรับรองการวิเคราะห์สำหรับแบทช์เหล่านี้ไว้ใน PD และควรระบุ บริษัท ที่รับผิดชอบในการสร้างผลการทดสอบ. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. การอภิปรายควรมีช่วงของผลการวิเคราะห์, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. “ ระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย A มีตั้งแต่ 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. สำหรับพารามิเตอร์ใด ๆ ที่ไม่ผ่านการทดสอบตามข้อกำหนดที่เสนอ). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. หน้า 5.5 ลักษณะของสิ่งสกปรก (name, dosage form) ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะของสิ่งสกปรก, หากไม่ได้ระบุไว้ก่อนหน้านี้ใน“ 3.2.S.3.2 สิ่งสกปรก”. ควรจัดให้มีการอภิปรายเกี่ยวกับสิ่งสกปรกทั้งหมดที่เป็นผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย (รวมถึงสิ่งสกปรกที่ระบุใน 3.2.S.3.2 และผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่อาจเกิดขึ้นจากการทำงานร่วมกันของ API กับ API อื่น ๆ (FDC), สารเพิ่มปริมาณหรือระบบปิดภาชนะ) และสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ FPP (e.g. ตัวทำละลายตกค้างในกระบวนการผลิตสำหรับ FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. หน้า 5.6 เหตุผลของข้อกำหนด(s) (name, dosage form) เหตุผลสำหรับข้อกำหนด FPP ที่เสนอ(s) should be proสำหรับ FPP ควรจัดเตรียมไว้ให้้มีการอภิปรายเกี่ยวกับการละเว้นหรือรวมการทดสอบบางอย่าง, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). หากมีการแก้ไขหรือเปลี่ยนวิธีการสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, ควรรวมการอภิปราย. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. ผลิตภัณฑ์ย่อยสลายหรือการพัฒนาวิธีการละลาย) อาจมีการพูดถึงในส่วนอื่น ๆ ของ PD และไม่จำเป็นต้องพูดซ้ำที่นี่, although a cross-reference should be provided. ควรปรึกษา ICH Q6A สำหรับการพัฒนาข้อกำหนดสำหรับ FPP. 3.2. P.6 Reference standards or materials (name, dosage form) ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือเอกสารอ้างอิงที่ใช้สำหรับการทดสอบ FPP, หากไม่ได้ระบุไว้ก่อนหน้านี้ใน“ 3.2.S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ”. ดูหัวข้อ 3.2.S.5 สำหรับข้อมูลที่ควรให้ไว้เกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับวัสดุอ้างอิงของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย FPP, ที่ไม่รวมอยู่ใน 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Container-closure system (name, dosage form) ควรมีคำอธิบายของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, รวมถึงเอกลักษณ์ของวัสดุก่อสร้างของส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์หลักแต่ละชนิดและคุณสมบัติของบรรจุภัณฑ์. The specifications should include description and identification (และมิติที่สำคัญ, พร้อมภาพวาดตามความเหมาะสม). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. ผู้ที่ไม่ได้ให้ความคุ้มครองเพิ่มเติมหรือทำหน้าที่ในการส่งมอบผลิตภัณฑ์), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. ข้อมูลความเหมาะสมควรอยู่ใน 3.2.P.2. แนวปฏิบัติของ WHO เกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยา (18) และควรปรึกษาเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อขอคำแนะนำเกี่ยวกับข้อมูลบรรจุภัณฑ์สำหรับ FPP. Descriptions, วัสดุก่อสร้างและข้อกำหนด (ของ บริษัท ที่รับผิดชอบบรรจุภัณฑ์ FPP, โดยทั่วไปคือผู้ผลิต FPP) ควรมีไว้สำหรับส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์ที่มี: ในการสัมผัสโดยตรงกับรูปแบบยา (e.g. ภาชนะ, ปิด, ซับ, สารดูดความชื้นและฟิลเลอร์); ใช้สำหรับส่งยา (รวมทั้งอุปกรณ์(s) สำหรับโซลูชันหลายขั้นตอน, emulsions, สารแขวนลอยและผงหรือแกรนูลสำหรับการสร้างใหม่เป็นสารละลาย, อิมัลชันหรือสารแขวนลอย; ใช้เป็นเกราะป้องกันเพื่อช่วยให้เกิดความมั่นคงหรือปราศจากเชื้อ; ▪จำเป็นเพื่อให้มั่นใจในคุณภาพของ FPP ในระหว่างการจัดเก็บและการขนส่ง. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. ข้อกำหนดสำหรับส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์หลักควรมีการทดสอบเฉพาะเพื่อระบุตัวตน (e.g. IR). ข้อมูลจำเพาะสำหรับวัสดุฟิล์มและฟอยล์ควรมีขีดจำกัดความหนาหรือน้ำหนักพื้นที่. ข้อมูลเพื่อสร้างความเหมาะสม (e.g. คุณสมบัติ) ของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ควรกล่าวถึงในหัวข้อ 3.2 หน้า 2. การศึกษาเปรียบเทียบอาอย่างน้อยหนึ่งชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยหนึ่งชุดและชุดที่สองซึ่งอาจมีขนาดเล็กกว่าี่ยนแปลงบางอย่างในส่วนปรของจุดแข็งที่เสนอของ FPP แต่ละรายการัณฑ์ (e.g. การศึกษาเปรียบเทียบการส่งมอบ (ขนาดหยด) สำหรับการเปลี่ยนแปลงผู้ผลิตเคล็ดลับหยด). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. หน้า 8.1 สรุปความเสถียรและข้อสรุป (name, dosage form) The types of studies การสูญเสียการอบแห้งtocols used, and the results of the studies should be summarized. สรุปควรรวมถึง, for example, ข้อสรุปเกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษา, and, if applicable, สภาพการเก็บรักษาที่ใช้งานและอายุการเก็บรักษา. แนวทางความคงตัวของ WHO การทดสอบความคงตัวของส่วนผสมทางเภสัชกรรมและผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (19) ควรปรึกษาเพื่อรับคำแนะนำเกี่ยวกับแพ็คเกจข้อมูลความเสถียรหลักที่จำเป็นสำหรับการกำหนดคุณสมบัติเบื้องต้นของ API และ FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, วัตถุประสงค์ของการทดสอบความคงตัวคือเพื่อแสดงหลักฐานว่าคุณภาพของ API หรือ FPP แตกต่างกันไปตามเวลาอย่างไรภายใต้อิทธิพลของปัจจัยแวดล้อมต่างๆเช่นอุณหภูมิ, ความชื้นและแสง. โปรแกรมความเสถียรยังรวมถึงการศึกษาปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์ที่มีผลต่อคุณภาพของ API หรือ FPP, for example, ปฏิสัมพันธ์ของ API กับสารเพิ่มปริมาณ, ระบบปิดภาชนะและวัสดุบรรจุภัณฑ์. การทดสอบความเครียดตามที่ระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO, ควรทำการทดสอบความเสถียรของภาพถ่ายกับ FPP ชุดหลักอย่างน้อยหนึ่งชุดหากเหมาะสม. หากระบุคำว่า "ป้องกันจากแสง" ไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการสำหรับ API หรือ FPP ก็เพียงพอแล้วที่จะระบุว่า "ป้องกันจากแสง" บนฉลาก, แทนการศึกษาความเสถียรของภาพถ่าย, เมื่อระบบปิดภาชนะแสดงว่าป้องกันแสงได้. การทดสอบความเครียดเพิ่มเติมของรูปแบบยาบางประเภทอาจเหมาะสม (e.g. การศึกษาวัฏจักรสำหรับผลิตภัณฑ์กึ่งแข็งหรือการศึกษาการละลายน้ำแข็งสำหรับผลิตภัณฑ์เหลว). Accelerated, ระดับกลาง (if necessary) และการทดสอบระยะยาวข้อมูลความคงตัวต้องแสดงให้เห็นถึงความคงตัวของผลิตภัณฑ์ยาตลอดอายุการเก็บรักษาที่ตั้งใจไว้ภายใต้สภาพภูมิอากาศที่แพร่หลายในประเทศเป้าหมาย. การใช้ข้อกำหนดเดียวกันที่ใช้กับตลาดอื่น ๆ อาจนำไปสู่ผลิตภัณฑ์ที่ต่ำกว่ามาตรฐานได้หากมีการศึกษาความเสถียรที่เงื่อนไขการจัดเก็บสำหรับประเทศในเขตภูมิอากาศ I / II เมื่อผลิตภัณฑ์ถูกจัดจำหน่ายในประเทศในเขตภูมิอากาศ III และ IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับเขตภูมิอากาศ. มีผลตั้งแต่เดือนกันยายน 2011, เงื่อนไขการจัดเก็บระยะยาวที่จำเป็นสำหรับ WHO Prequalification of Medicines Programmed คือ 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, และหลังจากวันที่นี้ข้อมูลระยะยาวที่ส่งใน PD (ดูตาราง 3) ควรเป็นไปตามเงื่อนไขเหล่านี้. การใช้เงื่อนไขทาควรแสดงผFPP ที่เป็นของแข็งที่ปล่อยออกมาทันทีด้วยข้อยกเว้นที่ระบุไว้หรือสารละลายที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อาเฉลี่ยและช่วงของผลลัพธ์แต่ละรายการะควรได้รับการสนับสนุนด้วยหลักฐานที่เหมาะสม. เงื่อนไขการจัดเก็บอื่น ๆ ได้ระบุไว้ในแนวทางความคงตัวขององค์การอนามัยโลกสำหรับ FPP ที่บรรจุในภาชนแบทช์เหล่านี้ควรได้รับการผลิตโดยขั้นตอนที่เป็นตัวแทนอย่างเต็มที่และเม็ดหรือแคปซูลื่อนำไปใช้กับแบทช์ระดับการผลิตเต็มรูปแบบอนไขสำหรับการจัดเก็บในตู้เย็นและในช่องแช่แข็ง. FPP ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บที่ต่ำกว่า −20 ° C ควรได้รับการปฏิบัติเป็นกรณี ๆ ไป. Table 3: ข้อมูลขั้นต่ำที่ต้องใช้ในขณะส่งเอกสาร (in the general case) อุณหภูมิในการจัดเก็บ (ºC) Relative Humidity (%) Minimum Time Period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 ระดับกลาง N / A N / A ระยะยาว 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. เพื่อกำหนดอายุการเก็บรักษา, ควรมีการจัดเตรียมข้อมูลอย่างน้อยสองชุดของเครื่องชั่งนำร่องเป็นอย่างน้อย, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. ควรสรุปโปรแกรมการทดสอบความเสถียรและควรรายงานผลการทดสอบความเสถียรในเอกสารและสรุปไว้ในตารางใน QOS-PD. การถ่ายคร่อมและเมทริกซ์ของจุดแข็งตามสัดส่วนสามารถใช้ได้หากมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์. For sterile products, ควรรายงานการเป็นหมันตั้งแต่เริ่มต้นและสิ้นสุดอายุการเก็บรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือด, ควรรายงานอนุภาคย่อยที่มองเห็นได้บ่อยครั้ง, แต่ไม่จำเป็นต้องอยู่ในทุกช่วงการทดสอบ. ต้องรายงานเอนโดทอกซินของแบคทีเรียที่จุดทดสอบเบื้องต้นเท่านั้น. ควรรายงานการสูญเสียน้ำหนักจากภาชนะพลาสติกตลอดอายุการเก็บรักษา. ระยะเวลาการใช้งานและเงื่อนไขการจัดเก็บที่เกี่ยวข้องควรเป็นไปตามข้อมูลทดลอง, for example, หลังจากเปิด, การสร้างใหม่และ / หรือการเจือจางผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อและ / หรือผลิตภัณฑ์หลายชนิดหรือหลังการเปิด FPP ครั้งแรกที่บรรจุในภาชนะหลายชั้นจำนวนมาก (e.g. ขวด 1,000s). If applicable, ระยะเวลาการใช้งานและเงื่อนไขการจัดเก็บควรระบุไว้ในข้อมูลผลิตภัณฑ์. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, รวมถึงหมายเลขแบทช์ API(s) และผู้ผลิต(s); batch size; ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์รวมถึงการวางแนว (e.g. ตั้งตรง, กลับหัว, ด้านข้าง) where applicable; เสร็จสมบูรณ์ (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. การอภิปรายควรมีช่วงของผลการวิเคราะห์และแนวโน้มใด ๆ ที่สังเกตเห็น. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. ผู้สมัครควรศึกษาแนวทาง Q1E ของ ICH (23) สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับการประเมินและการคาดการณ์ผลลัพธ์จากข้อมูลความเสถียร (e.g. if significฉัน Q5Ange was not observed within 6 เดือนที่สภาวะเร่งและข้อมูลแสดงความแปรปรวนเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย, อายุการเก็บรักษาที่เสนออาจนานถึงสองเท่าของระยะเวลาที่ครอบคลุมโดยข้อมูลระยะยาว, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). คำชี้แจงการจัดเก็บที่เสนอและอายุการเก็บคำชี้แจงการจัดเก็บและอายุการเก็บ (และสภาพการเก็บรักษาที่ใช้งานและระยะเวลาการใช้งาน, if applicable) for the FPP should be provided. ข้อความแสดงการติดฉลากที่แนะนำสำหรับการใช้งานตามการศึกษาความเสถียร, มีระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2 โพรโทคอลเสถียรภาพหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพ (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. ความมุ่งมั่นในการศึกษาความคงตัวหลักเมื่อข้อมูลที่มีอยู่เกีมิฉะนั้นับความคงตัวในระยะยาวของแบทช์หลักไม่ครอบคลุมอายุการเก็บรัหรือในกรณีของ FPP ที่ไม่ซับซ้อนในขณะที่ทำการประเมิน PD, ควรให้คำมั่นสัญญาที่จะดำเนินการศึกษาความคงตัวเพื่อกำหนดอายุการเก็บรักษาอย่างมั่นคง. A written commitment (signed and dated) ในการทดสอบระยะยาวต่อไปตลอดอายุการเก็บรักษาควรรวมไว้ในเอกสาร. การศึกษาความมั่นคงของพันธะสัญญาการศึกษาความคงตัวในระยะยาวสำหรับชุดพันธะสัญญาควรดำเนินการตลอดอายุการเก็บรักษาที่เสนออย่างน้อยสามชุดการผลิตของแต่ละความแข็งแรงในแต่ละระบบปิดภาชนะ. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลความเสถียรสำหรับชุดการผลิตสามชุดของแต่ละจุดแข็ง, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. การศึกษาความมั่นคงอย่างต่อเนื่องตามที่อธิบายไว้ในแนวทางความมั่นคงขององค์การอนามัยโลก, มีการกำหนดโปรแกรมความคงตัวอย่างต่อเนื่องเพื่อตรวจสอบผลิตภัณฑ์ตลอดอายุการเก็บรักษาและเพื่อตรวจสอบว่าผลิตภัณฑ์ยังคงอยู่และคาดว่าจะอยู่ในข้อกQ1Cนดภายใต้เงื่อนไขการจัดเก็บบนฉลาก. เว้นแต่จะมีเหตุผลเป็นอย่างอื่น, อย่างน้อยหนึ่งชุดต่อปีของผลิตภัณฑ์ที่ผลิตในทุกความแข็งแรงและทุกระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, if relevant, ควรรวมอยู่ในโปรแกรมความเสถียร (unless none is produced during that year). อาจใช้การถ่ายคร่อมและเมทริกซ์ได้. A written commitment (signed and dated) ผลกระทบนี้ควรรวมอยู่ในเอกสาร. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. หน้า 8.3 ข้อมูลความเสถียร (name, dosage form) ผลการศึกษาความเสถียรควรนำเสนอในรูปแบบที่เหมาะสม (e.g. tabular, graphical, และการเล่าเรื่อง). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะของสิ่งสกปรกอยู่ใน 3.2. หน้า 5.5. ควรระบุผลลัพธ์และรายงานความคงตัวจริงที่ใช้เพื่อสนับสนุนอายุการเก็บรักษาที่เสนอไว้ใน PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degrฉัน Q3B product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, คำถามที่ 2. 3.2. A Appendices 3.2. ก. 1 สิ่งอำนวยความสะดวกและอุปกรณ์ไม่สามารถใช้ได้ (i.e. ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ไบโอเทค). 3.2. ก. 2 การประเมินความปลอดภัยของตัวแทนผู้กล้าหาญ 3.2. ก. 3 ไม่ยอมรับสารเพิ่มปริมาณนวนิยาย. 3.2. R ข้อมูลภูมิภาค 3.2. ร. 1 เอกสารการผลิต 3.2. R.1.1 ดำเนินการเอกสารการผลิตขั้นต่ำอย่างน้อยสองชุดของเครื่องชั่งนักบิน, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), อย่างน้อยหนึ่งชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยหนึ่งชุด (ชุดที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ) และชุดที่สองซึ่งอาจมีขนาดเล็กกว่า (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), ควรผลิตเพื่อความแข็งแรง. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, มาตราส่วนนักบินโดยทั่วไป, at a minimum, หนึ่งในสิบของขนาดการผลิตเต็มรูปแบบหรือ 100 000 tablets or capsules, แล้วแต่ว่าจะใหญ่กว่า. ควรจัดเตรียมสำเนาเอกสารการผลิตที่ดำเนินการไว้สำหรับชุดงานที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. หมายเหตุใด ๆ ที่ทำโดยผู้ประกอบการในเอกสารการผลิตที่ดำเนินการควรชัดเจนอย่างชัดเจน. หากไม่รวมอยู่ในระเบียนแบตช์ที่ดำเนินการผ่านการทดสอบกระบวนการอย่างเพียงพอ, ควรจัดเตรียมข้อมูลสำหรับกลุ่มที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการศึกษาการสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่แสดงให้เห็นถึงความสม่ำเสมอของชุดนี้. ข้อมูลเพื่อสร้างความสม่ำเสมอของชุดชีวภาพควรเกี่ยวข้องกับการทดสอบในขอบเขตที่มากกว่าที่กำหนดในการควบคุมคุณภาพตามปกติ. ควรมีการแปลบันทึกการดำเนินการเป็นภาษาอังกฤษในกรณีที่เกี่ยวข้อง. 3.2.R.1.2 เอกสารการผลิตหลักควรจัดเตรียมสำเนาเอกสารการผลิตหลักของ FPP สำหรับแต่ละจุดแข็งที่เสนอ, ขนาดชุดการค้าและสถานที่ผลิต. รายละเอียดในเอกสารการผลิตหลักควรมี, but not be limited to, the following: ■สูตรหลัก; ■การจ่าย, ส่วนการแปรรูปและบรรจุภัณฑ์พร้อมวัสดุและรายละเอียดการปฏิบัติงานที่เกี่ยวข้อง; ■การคำนวณที่เกี่ยวข้อง (e.g. หากมีการปรับจำนวน API ตามผลการทดสอบหรือตามเกณฑ์ปราศจากน้ำ); ■การระบุอุปกรณ์ทั้งหมดโดย, at a minimum, ประเภทและความสามารถในการทำงาน (รวมถึงการทำ, หมายเลขรุ่นและอุปกรณ์, ที่เป็นไปได้); ■พารามิเตอร์กระบวนการ (e.g. เวลาผสม, ความเร็วในการผสม, ขนาดหน้าจอมิลลิ่ง, ช่วงอุณหภูมิในการประมวลผล, จุดสิ้นสุดของเม็ดและความเร็วของเครื่องแท็บเล็ต ( แสดงเป็นเป้าหมายและช่วง)); ■รายการการทดสอบในกระบวนการ (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, เวลาแตกตัว, weight gain during coating, การทดสอบ leaker, เติมขั้นต่ำ, การตรวจสอบความชัดเจนและความสมบูรณ์ของตัวกรอง) และข้อมูลจำเพาะ; ■แผนการสุ่มตัวอย่างโดยคำนึงถึง: - ขั้นตอนที่ควรทำการสุ่มตัวอย่าง (e.g. การอบแห้ง, การหล่อลื่นและการบีบอัด), - จำนวนตัวอย่างที่ควรทดสอบ (e.g. สำหรับการทดสอบความสม่ำเสมอแบบผสมผสานของ FPP ในปริมาณต่ำ, ผสมผสานโดยใช้หัวขโมยสุ่มตัวอย่างจากตำแหน่ง x ในเครื่องปั่น), - ความถี่ในการทดสอบ (e.g. การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักทุกๆ x นาทีระหว่างการบีบอัดหรือการบรรจุแคปซูล); ■ข้อควรระวังที่จำเป็นเพื่อให้มั่นใจในคุณภาพของผลิตภัณฑ์ (e.g. การควบคุมอุณหภูมิและความชื้นและเวลาในการถือครองสูงสุด); ■สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ, อ้างอิงถึงขั้นตอนการปฏิบัติงานมาตรฐาน ( SOPs) ในส่วนที่เหมาะสมและรายการ SOP ที่เกี่ยวข้องทั้งหมดในตอนท้ายของเอกสาร; ■ผลผลิตตามทฤษฎีและจริง; ■การปฏิบัติตามข้อกำหนด GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์และข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องควรใช้ตารางที่แสดงในส่วน 2.3 R.2 ในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์และข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องจากส่วน 3.2.S.4.2, 3.2.ส. 4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. ส. 7.3 (b), 3.2.หน้า 5.2 และ 3.2.P.5.3 ในกรณีที่เกี่ยวข้อง. 4.3 การอ้างอิงวรรณกรรมการอ้างอิงถึงวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับทั้ง API และ FPP ควรรวมอยู่ในส่วนนี้ของ PD ตามความเหมาะสม. Module 4: สรุปที่ไม่ใช่ทางคลินิกโดยปกติโมดูลนี้ไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง (generic) pharmaceutical products. เกี่ยวข้องกับการทดสอบความเป็นพิษเพื่อแสดงให้เห็นถึงความคงตัวและความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์. โมดูลนี้รวมไว้เพื่อความสมบูรณ์เพื่อระบุรูปแบบที่เหมาะสมและการจัดวางข้อมูลที่ไม่ใช่คลินิก. อ้างถึง ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 และสำหรับการอ้างอิง ICH เกี่ยวกับการออกแบบการศึกษาและเนื้อหาข้อมูล. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 รายงานการศึกษาควรนำเสนอรายงานการศึกษาตามลำดับต่อไปนี้: 4.2.1 เภสัชวิทยา 4.2.1.1 เภสัชพลศาสตร์เบื้องต้น 4.2.1.2 เภสัชพลศาสตร์ทุติยภูมิ 4.2.1.3 เภสัชวิทยาความปลอดภัย 4.2.1.4 ปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชพลศาสตร์ 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 วิธีการวิเคราะห์และรายงานการตรวจสอบ (หากมีรายงานแยกต่างหาก) 4.2.2.2 Absorption 4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 การเผาผลาญ 4 2.2.5 การขับถ่าย 4.2.2.6 ปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชจลนศาสตร์ (ไม่ใช่คลินิก) 4.2.2.7 การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์อื่น ๆ 4.2.3 พิษวิทยา 4.2.3.1 ความเป็นพิษในปริมาณเดียว (in order by species, by route) 4.2.3.2 ความเป็นพิษของตามเส้นทางมาณซ้ำ (in order by species, by route, ตามระยะเวลา; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 ความเป็นพิษต่อพันธุกรรม 4.2.3.3.1 ในหลอดตามลำดับสายพันธุ์มถึงการประเมินผลทางพิษวิทยาที่สนับสนุนประเมินผลทางพิษวิทยาที่สนับสนุน) 4.2.3.4 การก่อมะเร็ง (including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.4.1 การศึกษาระยะยาว (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 สั้น- หรือกรวมถึงการศึกษาหาระยะที่ไม่สามารถรวมไว้อย่างเหมาะสมภายใต้ความเป็นพิษจากการให้ยาซ้ำหรือเภสัชจลนศาสตร์nder repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 การศึกษาอื่น ๆ 4.2.3.5 ความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์และพัฒนาการ 4.2.3.5.1 การเจริญพันธุ์และการพัสำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับองค์กรของโมดูลแรก 4.2.3.5.2 การพัฒนาตัวอ่อน - ทารกในครรภ์ 4.2.3.5.3 พัฒนาการก่อนคลอดและหลังคลอด, รวมถึงการทำงานของมารดา 4.2.3.5.4 การศึกษาที่ลูกหลาน (สัตว์เล็ก) ได้รับยาและ / หรือประเมินเพิ่มเติม. 4.2.3.6 ความอดทนในท้องถิ่น 4.2.3.7 การศึกษาความเป็นพิษอื่น ๆ (if available) 4.2.3.7.1 แอนติเจน 4.2.3.7.2 ความเป็นพิษต่อภูมิคุ้มกัน 4.2.3.7.3 การศึกษากลไก (หากไม่รวมอยู่ในที่อื่น) 4.2.3.7.4 การพึ่งพา 4.2.3.7.5 เมตาโบไลท์ 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 อื่น ๆ 4.3 โมดูลอ้างอิงวรรณกรรม 5: บทสรุปทางคลินิกสำหรับหลายแหล่ง (generic) pharmaceutical products, โมดูลเท่านั้น 5.3.1 โดยปกติจำเป็นต้องมีรายงานการศึกษาชีวเภสัชศาสตร์. However, ทุกส่วนของโมดูลจะถูกรวมไว้เพื่อความสมบูรณ์เพื่อระบุรูปแบบและตำแหน่งที่เหมาะสมของข้อมูลที่ไม่ใช่คลินิก. ICH E3 ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการจัดทำรายงานการศึกษาทางคลินิก, ข้อมูลทางคลินิกอื่น ๆ, และการอ้างอิงภายในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD). Module 5 จัดให้มีองค์กรที่แนะนำสำหรับการจัดวางรายงานการศึกษาทางคลินิกและข้อมูลที่เกี่ยวข้องเพื่อลดความซับซ้อนในการจัดเตรียมและทบทวนเอกสารและเพื่อให้แน่ใจว่ามีความครบถ้วนสมบูรณ์. ตำแหน่งของรายงานควรกำหนดโดยวัตถุประสงค์หลักของการศึกษา. รายงานการศึกษาแต่ละฉบับควรปรากฏเพียงส่วนเดียว. ในกรณีที่มีหลายวัตถุประสงค์, การศึกษาควรอ้างอิงข้ามในส่วนต่างๆ. ควรระบุคำอธิบายเช่น“ ใช้ไม่ได้” หรือ“ ไม่มีการศึกษาวิจัย” เมื่อไม่มีรายงานหรือข้อมูลสำหรับส่วนหรือส่วนย่อย. อ้างถึง ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 และสำหรับการอ้างอิง ICH เพิ่มเติมเกี่ยวกับการออกแบบการศึกษาและเนื้อหาข้อมูล. 5.1 Table of Contents (Module 5) ควรมีสารบัญสำหรับรายงานการศึกษา. 5.2 รายชื่อตารางของการศึกษาทางคลินิก 5.3 รายงานการศึกษาทางคลินิก 5.3.1 รายงานการศึกษาความสามารถในการดูดซึมทางชีวเภสัชศาสตร์ (BA) การศึกษาประเมินอัตราและขอบเขตการปลดปล่อยสารออกฤทธิ์จากผลิตภัณฑ์ยา. BA เปรียบเทียบหรือชีวสมมูล (BE) การศึกษาอาจใช้ Pharmacokinetic (พี. เค), เภสัชพลศาสตร์ (PD), จุดสิ้นสุดการละลายทางคลินิกหรือในหลอดทดลอง, และอาจเป็นได้ทั้งขนาดเดียวหรือหลายครั้ง. เมื่อวัตถุประสงค์หลักของการศึกษาคือการประเมิน PK ของยา, แต่ยังรวมถึงข้อมูล BA, ควรส่งรายงานการศึกษศ ธนส่วน 5.3.1, และอ้างอิงในส่วน 5.3.1.1 และ / หรือ 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) รายงพ.ศ.การศึกษาการศึกษา BA ในส่วนนี้ควรรวมถึง•การศึกษาเปรียบเทียบการปลดปล่อยและความพร้อมใช้งานอย่างเป็นระบบของสารยาจากรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็งกับความพร้อมใช้งานอย่างเป็นระบบของสารยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำหรือในรูปแบบของยาเหลวในช่องปาก•การศึกษาสัดส่วนรูปแบบของยา, และ•การศึกษาผลของอาหาร. 5.3.1.2 ความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบ (BA) และชีวสมมูล (BE) รายงานการศึกษาการศึกษาในส่วนนี้จะเปรียบเทียบอัตราและขอบเขตการปลดปล่อยสารยาจากผลิตภัณฑ์ยาที่คล้ายคลึงกัน (e.g., แท็บเล็ตไปยังแท็บเล็ต, แท็บเล็ตเป็นแคปซูล). การศึกษา BA หรือ BE เปรียบเทียบอาจรวมถึงการเปรียบเทียบระหว่าง•ผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในการศึกษาทางคลินิกที่สนับสนุนประสิทธิผลและผลิตภัณฑ์ยาที่จะออกสู่ตลาด, •ผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในการศึกษาทางคลินิกที่สนับสนุนประสิทธิผลและผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในกระบวนการความคงตัว, และ•ผลิตภัณฑ์ยาที่คล้ายคลึงกันจากผู้ผลิตที่แตกต่างกัน. 5.3.1.3 รายงานการศึกษาความสัมพันธ์ในหลอดทดลองในหลอดทดลองการศึกษาการละลายในหลอดทดลองที่ให้ข้อมูล BA, รวมถึงการศึกษาที่ใช้ในการค้นหาความสัมพันธ์ข้อมูลในหลอดทดลองกับความสัมพันธ์ในร่างกาย, ควรวางไว้ในส่วนนี้. รายงานการทดสอบการละลายในหลอดทดลองที่ใช้สำหรับการควบคุมคุณภาพแบทช์และ / หรือการปล่อยแบทช์ควรอยู่ในส่วนคุณภาพ (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 รายงานของวิธีการวิเคราะห์ทางชีวภาพและวิธีการวิเคราะห์สำหรับการศึกษาของมนุษย์วิธีการวิเคราะห์ทางชีวภาพและ / หรือการวิเคราะห์สำหรับการศึกษาทางชีวเภสัชศาสตร์หรือการศึกษาการละลายในหลอดทดลองโดยปกติควรระบุไว้ในรายงานการศึกษาแต่ละฉบับ. ที่ใช้วิธีการในการศึกษาหลายครั้ง, ควรรวมวิธีการและการตรวจสอบความถูกต้องหนึ่งครั้งในส่วน 5.3.1.4 และอ้างอิงในรายงานการศึกษาส่วนบุคคลที่เหมาะสม. 5.3.2 รายงานการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์โดยใช้วัสดุชีวภาพของมนุษย์ 5.3.2.1 รายงานการศึกษาการจับโปรตีนในพลาสมา 5.3.2.2 รายงานการเผาผลาญของตับและการศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างยา 5.3.2.3 รายงานการศึกษาโดยใช้วัสดุชีววัตถุอื่น ๆ ของมนุษย์ 5.3.3 รายงานการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ 5.3.3.1 รายงานการศึกษา PK ที่มีสุขภาพดีและความอดทนเริ่มต้น 5.3.3.2 PK ของผู้ป่วยและรายงานการศึกษาความอดทนเริ่มต้น 5.3.3.3 รายงานการศึกษา Intrinsic Factor PK 5.3.3.4 รายงานการศึกษา PK ของ Extrinsic Factor 5.3.3.5 รายงานการศึกษา PK ของประชากร 5.3.4 รายงานการศึกษาเภสัชพลศาสตร์ของมนุษย์ 5.3.4.1 รายงานการศึกษา PD และ PK / PD ที่มีสุขภาพดี 5.3.4.2 รายงานการศึกษา PD และ PK / PD ของผู้ป่วย 5.3.5 รายงานการศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัย 5.3.5.1 รายงานการศึกษาของกสิ่งสกปรกกษาทางคลินิกที่มีการควบคุมเกี่ยวข้องกับสิ่งบ่งชี้ที่อ้างสิทธิ์ 5.3.5.2 รายงานการศึกษาการอ้างอิงการศึกษาทางคลินิกที่ไม่มีการควบคุม 5.3.5.3 รายงานการวิเคราะห์ข้อมูลจากการศึกษามากกว่าหนึ่งครั้ง, รวมถึงการวิเคราะห์แบบรวมที่เป็นทางการ, การวิเคราะห์เมตา, และการวิเคราะห์เชื่อมโยง 5.3.5.4 รายงานการศึกษาทางคลินิกอื่น ๆ 5.3.6 รายงานประสบการณ์หลังการขายสำหรับผลิตภัณฑ์ที่วางตลาดในปัจจุบัน, รายงานที่สรุปประสบการณ์ทางการตลาด (รวมถึงข้อสังเกตด้านความปลอดภัยที่สำคัญทั้งหมด) should be included. 5.3.7 แบบฟอร์มรายงานผู้ป่วยและรายชื่อผู้ป่วยรายบุคคล (เมื่อส่ง) แบบฟอร์มรายงานผู้ป่วยและรายชื่อข้อมูลผู้ป่วยแต่ละรายที่อธิบายเป็นภาคผนวกในแนวทางรายงานการศึกษาทางคลินิกของ ICH หรือ WHO ควรอยู่ในส่วนนี้เมื่อส่งในลำดับเดียวกับรายงานการศึกษาทางคลินิกและจัดทำดัชนีตามการศึกษา. 5.4 เอกสารอ้างอิงเอกสารสำเนาเอกสารอ้างอิง, รวมถึงบทความตีพิมพ์ที่สำคัญ, รายงานการประชุมอย่างเป็นทางการ, หรือควรมีคำแนะนำหรือคำแนะนำด้านกฎข้อบังคับอื่น ๆ. ซึ่งรวมถึงสำเนาของการอ้างอิงทั้งหมดที่อ้างถึงในภาพรวมทางคลินิก, และสำเนาการอ้างอิงที่สำคัญที่อ้างถึงในบทสรุปทางคลินิกหรือในรายงานทางเทคนิคแต่ละฉบับที่ให้ไว้ในโมดูล 5, เขาควรให้สำเนาข้อมูลอ้างอิงเพียงฉบับเดียว. สำเนาเอกสารอ้างอิงที่ไม่ได้รวมไว้ที่นี่ควรมีให้ทันทีเมื่อร้องขอ. Appendix 1 คำแนะนำสำหรับการดำเนินการและการประเมินโปรไฟล์การละลายเปรียบเทียบการวัดการละลายของ FPP ทั้งสอง (e.g. การทดสอบและการอ้างอิง (comparator) หรือสองจุดแข็งที่แตกต่างกัน) ควรทำภายใต้เงื่อนไขการทดสอบเดียวกัน. เวลาอย่างน้อยสามจุด (ไม่รวมศูนย์) should be included, จุดเวลาสำหรับการอ้างอิงทั้งสอง (comparator) และทดสอบผลิตภัณฑ์เหมือนกัน. ช่วงเวลาในการสุ่มตัวอย่างควรสั้นเพื่อการเปรียบเทียบทางวิทยาศาสตร์ของโปรไฟล์ (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). จุดเวลา 15 นาทีมีความสำคัญในการพิจารณาว่าผลิตภัณฑ์ละลายเร็วมากหรือไม่และเพื่อพิจารณาว่าต้องคำนวณ f2 หรือไม่. For extended release FPPs, ควรกำหนดจุดเวลาให้ครอบคลุมระยะเวลาทั้งหมดของการเปิดตัวที่คาดไว้, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 ชั่วโมงสำหรับการเปิดตัว 12 ชั่วโมงและช่วงทดสอบเพิ่มเติมสำหรับระยะเวลาในการปล่อยนานขึ้น. ควรทำการศึกษาอย่างน้อยสามสื่อครอบคลุมช่วงทางสรีรวิทยา, รวมถึง pH 1.2 กรดไฮโดรคลอริก, pH 4.5 บัฟเฟอร์และ pH 6.8 กันชน. ขอแนะนำให้ใช้บัฟเฟอร์เภสัชตำรับสากล; นอกจากนี้ยังยอมรับบัฟเฟอร์เภสัชตำรับอื่น ๆ ที่มีค่า pH และความจุบัฟเฟอร์เดียวกัน. น้ำอาจถือได้ว่าเป็นสื่อเพิ่มเติม, โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อ API ไม่เสถียรในสื่อที่บัฟเฟอร์จนถึงขนาดที่ข้อมูลนั้นใช้ไม่ได้. ถ้าทั้งทดสอบและอ้างอิง (comparator) แสดงสินค้ามากกว่า 85% การละลายใน 15 minutes, โปรไฟล์ถือว่าคล้ายกัน (ไม่จำเป็นต้องมีการคำนวณ). Otherwise: ▪ความคล้ายคลึงกันของโปรไฟล์การละลายเปรียบเทียบผลลัพธ์ควรคำนวณโดยใช้สมการต่อไปนี้ที่กำหนดปัจจัยความคล้ายคลึงกัน (f2): f2 = 50 เข้าสู่ระบบ {[1+1/n ∑nt = 1 (Rt − Tt) 2] −0.5 × 100} โดยที่ Rt และ Tt เป็นค่าเฉลี่ยเปอร์เซ็นต์ API ที่ละลายในข้อมูลอ้างอิง (comparator) และทดสอบผลิตภัณฑ์, ตามลำดับ, ในแต่ละจุดเวลา. ค่า f2 ระหว่าง 50 and 100 แสดงให้เห็นว่าโปรไฟล์การละลายทั้งสองนั้นคล้ายคลึงกัน. ▪หลังจากนั้นควรพิจารณาจุดเวลาสูงสุดf2นึ่งจุด 85% การสลายตัวของการอ้างอิง (comparator) ถึงสินค้าแล้ว. ในกรณีที่ 85% ไม่สามารถเข้าถึงการละลายได้เนื่องจากการละลายของ API ไม่ดี, การละลายควรดำเนินการจนกว่าจะมีเส้นกำกับ (ที่ราบสูง) ถึงแล้ว. ▪อย่างน้อย 12 ควรใช้หน่วยในการกำหนดโปรไฟล์แต่ละรายการ. ค่าการละลายเฉลี่ยสามารถใช้เพื่อประมาณค่าปัจจัยความคล้ายคลึงกัน, f2. เพื่อใช้ข้อมูลค่าเฉลี่ย, ค่าสัมประสิทธิ์เปอร์เซ็นต์ของการแปรผัน ณ จุดเวลาแรกไม่ควรเกิน 20% และในช่วงเวลาอื่น ๆ ไม่ควรเกิน 10%. ▪เมื่อสินค้าวางจำหน่ายล่าช้า (e.g. เคลือบลำไส้) กำลังถูกเปรียบเทียบ, เงื่อนไขที่แนะนำคือกรดปานกลาง (pH 1.2) สำหรับ 2 ชั่วโมงและบัฟเฟอร์ pH 6.8 ปานกลาง. ▪เมื่อเปรียบเทียบแคปซูลลูกปัดแบบขยาย, ในกรณีที่จุดแข็งที่แตกต่างกันเกิดขึ้นได้โดยการปรับจำนวนเม็ดบีดที่มี API เท่านั้น, เงื่อนไขเดียว (โดยปกติสภาพการปลดปล่อย) จะพอเพียง. ▪ควรหลีกเลี่ยงสารลดแรงตึงผิวในการทดสอบการละลายเปรียบเทียบ. คำแถลงว่า API ไม่ละลายในสื่อใด ๆ นั้นไม่เพียงพอและควรจัดเตรียมโปรไฟล์ในกรณีที่ไม่มีสารลดแรงตึงผิว. ควรระบุเหตุผลในการเลือกและความเข้มข้นของสารลดแรงตึงผิว. ความเข้มข้นของสารลดแรงตึงผิวควรอยู่ในระดับที่อำนาจในการแยกแยะของการทดสอบจะไม่ถูกทำลาย. ข้อมูลอ้างอิง: เอกสารอ้างอิงทางเทคนิคทั่วไปของ ICH (http://www.ich.org) 1. ฉัน M4 - การจัดทำเอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการขึ้นทะเบียนเภสัชกรรมสำหรับการใช้งานของมนุษย์ (2016) 2. ฉัน M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: ประสิทธิภาพ (2016) 3. ฉัน M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: คเอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์istration of Pharmaceuticals for Human Use: ความปลอดภัย (2002) หลักเกณฑ์คุณภาพของ ME 1. ICH Q1A(R2) - การทดสอบความคงตัวของสารและผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (2003) 2. การทดสอบความเสถียรของ ICH Q1B: การทดสอบความคงตัวของภาพถ่ายของสารและผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (1996) 3. ฉัน Q1D - การออกแบบคร่อมและเมทริกซ์สำหรับการทดสอบความคงตัวของสารและผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (2002) 4. ฉัน Q1E - การประเมินความเสถียรของข้อมูล (2003) 5. ICH Q2(R1) - การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์: ข้อความและระเบียบวิธี (2005) [รวมแนวทาง Q2A และ Q2B ก่อนหน้านี้] 6. ฉัน Q3A(R2) - สิ่งสกปรกในสารเสพติดใหม่ (2006) 7. ICH Q3B(R2) - สิ่งสกปรกในผลิตภัณฑ์ของ CTDม่ (2206) 8. ฉัน Q3C(R6) - Impurities: แนวทางสำหรับตัวทำละลายตกค้าง Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D คุณภาพของผลิตภัณฑ์ชีวภาพ [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - ข้อมูลจำเพาะ: ขั้นตอนการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับสำหรับสารเสพติดใหม่และผลิตภัณฑ์ยาใหม่: Cไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง11. I Q6B ข้อมูลจำเพาะ: ขั้นตอนการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับสำหรับผลิตภัณฑ์เทคโนโลยีชีวภาพ / ชีวภาพ (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] แนวทางขององค์การอนามัยโลก 1. แนวปฏิบัติเกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยาใน: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. การทดสอบความคงตัวของส่วนผสมทางเภคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลกร็จรูป In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [ร่วมกับ 2015 ปรับปรุงตารางเงื่อนไขความเสถียรสำหรับประเทศสมาชิก WHO ตามภูรายงานสี่สิบสาม. เจนีวานวทางในการส่งเอกสารสำหรับแหล่งข้อมูลหลายแหล่ง (generic) ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (FPP): ส่วนคุณภาพ, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. หลายแหล่ง (generic) pharmaceutical products: แนวปฏิบัติเกี่ยวกับข้อกำหนดการลงทะเบียนเพื่อสร้างความสามารถในการใช้แทนกันได้, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. คำแนะนำในการเลือกใช้ผลิตภัณฑ์ยาเปรียบเทียบสำหรับการประเมินความเท่าเทียมกรายงในคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลกลายแหล่งที่ใช้แทนกันได้ (generic) ผลิตภัณฑ์ในคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลก: Forty-ninth report. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6. คำแนะนำสำหรับองค์กรที่ทำการศึกษาเกี่ยวกับชีวสมมูลของร่างกาย (การแก้ไข), In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: รายงานห้าสิบ. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 แม่แบบองค์การอนามัยโลก [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] เทมเพลตคุณภาพ 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. แบบฟอร์มข้อมูลเส้นทางชีวสมมูล (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. อ้างอิงถึงแนวทางของ WHO สำหรับการศึกษาความสามารถในการดูดซึมและความเท่าเทียมกันทางชีวภาพและแม่แบบ WHO เรื่องการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ] Labelling Templates 1. ใบปลิวข้อมูลผู้ป่วย - แม่แบบ 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. แม่แบบการติดฉลากภาคผนวกก: คำแนะนำในการติดฉลากผลิตภัณฑ์คำแนะนำและแม่แบบสำหรับการติดฉลากผลิตภัณฑ์จะเป็นไปตามคำแนะนำของเทมเพลตการติดฉลากของ NAFDAC สำหรับแผ่นพับบรรจุภัณฑ์, สรุปคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์และการติดฉลากซึ่งหาได้จากเว็บไซต์ NAFDAC ที่ https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) รูปแบบของเอกสาร SmPC จะต้องสอดคล้องกับ NAFDAC SmPC Template. The information should be provided in English language. อ้างถึงคำแนะนำ NAFDAC SmPC ใช้โมดูลเทมเพลต NAFDAC SmPC 1.3.2 เอกสารข้อมูลผู้ป่วยรูปแบบของ PIL ต้องสอดคล้องกับเทมเพลต NAFDAC PIL. ข้อมูลควรระบุเป็นภาษาอังกฤษอ้างอิงถึงคำแนะนำ NAFDAC PIL ใช้โมดูลเทมข้อมูลควรให้เป็นภาษาอังกฤษดฉลากคอนเทนเนอร์ (ป้ายด้านในและด้านนอก) บรรจุภัณฑ์หลักและรองต้องมีข้อมูลต่อไปนี้อย่างชัดเจน, ลักษณะที่เข้าใจและลบไม่ออก. The information should be provided in English. การติดฉลากคอนเทนเนอร์จะต้องสอดคล้องกับเทมเพลต WHO. อ้างถึงคำแนะนำฉลาก NAFDAC ภาคผนวก B: TEMPLATES อ้างถึงเทมเพลต NAFDAC ที่ Quality Overall Summary - เอกสารผลิตภัณฑ์ (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ภาคผนวกค: การจัดการแอปพลิเคชันและขั้นตอนการปฏิบัติงานมาตรฐานสำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่ผ่านการรับรองจากองค์การอนามัยโลก, การลงทะเบียนจะดำเนินการผ่านขั้นตอนความร่วมมือสำหรับการขึ้นทะเบียนยาและวัคซีนที่ผ่านการรับรองมาตรฐานขององค์การอนามัยโลกโดยเร็ว. ส่วนสินค้าอื่น ๆ, รวมถึงผู้ที่เป็นโรคเขตร้อนที่เฉพาะเจาะจงหรือถูกทอดทิ้ง, จะต้องมีใบสมัครที่สมบูรณ์. 1.4 นโยบายทั่วไปเกี่ยวกับการใช้งานจำเป็นต้องมีแอปพลิเคชันแยกต่างหากสำหรับแต่ละผลิตภัณฑ์. เพื่อวัตถุประสงค์ในการชี้แจง, สามารถยื่นใบสมัครได้หนึ่งใบสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนผสมที่ใช้งานเหมือนกันและมีความแข็งแรงเท่ากันที่ผลิตโดยผู้ผลิตรายเดียวกันในสถานที่ผลิตเดียวกัน, ตามข้อกำหนดและรูปแบบยาเดียวกัน, แต่แตกต่างกันที่ขนาดบรรจุหรือแพ็คเท่านั้น. On the other hand, จะต้องส่งใบสมัครแยกต่างหากสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีสารออกฤทธิ์เดียวกัน(s) แต่เป็นเกลือที่แตกต่างกัน, ความแข็งแรงที่แตกต่างกัน, รูปแบบยาและชื่อที่เป็นกรรมสิทธิ์หรือตราสินค้า. 1.4.1 ประเภทของการใช้งานการใช้งานจะแบ่งออกเป็นสามประเภท (3) •การใช้งานใหม่•การต่ออายุแอปพลิเคชัน (i.e., การลงทะเบียน) •รูปแบบของการใช้งาน ( i.e., ของผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียน ) 1.4.2 แอปพลิเคชั่นใหม่สำหรับการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาที่ส่งไปยไฟล์ผลิตภัณฑ์QOS-PDวยการ NAFDAC และสำเนาผแม่แบบชีวสมมูลารฝ่ายทะเบียนและกำกับดูแลกิจการเพื่อการอนุแบบฟอร์มใบสมัคร BiowaiverดBAFอกเหนือจากเอกสารที่ส่งมา, ผู้สมัครจะต้องให้: i. ไฟล์ต้นแบบไซต์ของโรงงานที่ผลิตผลิตภัณฑ์. (submitted in Module 3) ii. สำหรับ NCEs และผลิตภัณฑเทมเพลตการติดฉลากส่งในโมดูล้องส่งแผนเภสัชกรรม. (Submitted in Module 1.2.8 (PSUR). 1.4.3 การยื่นขเทมเพลตอายุใบสมัครเพื่อต่ออายุการลงทะเบียนจะต้องทำอย่างน้อย 3 หลายเดือนก่อนที่การจดทะเบียนที่มีอยู่จะหมดอายุและต้องปฏิบัติตาม "แนวทางการต่ออายุใบอนุญาตการตลาดสำหรับผลิตภัณฑ์ยา" 1.4.4 การประยุกต์ใช้สำหรับการเปลี่ยนแปลงของผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียนการใช้งานสำหรับรูปแบบผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียนจะต้องทำตามข้อกำหนด "แนวทางการเปลี่ยนแปลงของ NAFDAC" 1.5 การยื่นคำขอจดทะเบียนผลิตภัณฑ์สำหรับการอนุญาตทางการตลาดจะต้องยื่นต่ออธิบดี NAFDAC และสำเนา Director Registration and Regulatory Affairs NAFDAC ตามรูปแบบที่ได้รับอนุมัติ. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีไว้สำหรับการอนุญาตทางการตลาดในประเทศใดประเทศหนึ่ง, ใบสมัครจะถูกส่งไปยังหัวหน้า NMRA ในประเทศนั้น ๆ. 1.6 ค่าธรรมเนียมการสมัครจะต้องชำระค่าธรรมเนียมการสมัครสำหรับแต่ละใบสมัครที่ส่งมา. -ทั้งนี้จะเป็นไปตามอัตราภาษี NAFDAC ที่ได้รับอนุมัติ. คนอื่น ๆ อาจถูกเรียกเก็บเงินจาก MRA ของประเทศต่างๆตามที่กฎหมายกำหนด. 1.8 TIMELINES กรอกใบสมัครสำหรับการลงทะเบียนแบบเร่งด่วน (ผลิตในประเทศและยาที่มีลำดับความสำคัญเท่านั้น), การเปลี่ยนแปลงภายหลังการอนุมัติและการต่ออายุการลงทะเบียนจะดำเนินการภายใน 90 วันทำการในการรับใบสมัคร. แอปพลิเคชันใหม่ที่สมบูรณ์จะได้รับการดำเนินการภายใน 12 เดือนที่ได้รับใบสมัคร. ผู้สมัครจะต้องให้ข้อมูลเพิ่มเติมที่ร้องขอภายใน 6 months. ในกรณีที่ต้องการเวลาเพิ่มเติม, ต้องส่งคำขออย่างเป็นทางการ. 1.9 การถอนใบสมัครเมื่อผู้สมัครไม่สามารถส่งคำตอบเป็นลายลักษณ์อักษรไปยังแบบสอบถามภายใน 6 เดือนนับจากวันที่ออก, จะถือว่าผู้สมัครถอนใบสมัครหรือหากมีการออกคำถามใหม่เป็นครั้งที่สองและผู้สมัครให้คำตอบที่ไม่น่าพอใจ, สินค้าจะถูกตัดสิทธิ์และใบสมัครจะถูกปฏิเสธ. ผู้สมัครจะต้องสมัครใหม่. 1.10 ความถูกต้องของการลงทะเบียนการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาจะต้องมีอายุห้าปี (5) ปีเว้นแต่จะระงับหรือเพิกถอนโดย NAFDAC, หรือถอนโดยผู้สมัคร. 1.11 การอุทธรณ์บุคคลใด ๆ ที่ได้รับผลกระทบจากการตัดสินใจที่เกี่ยวข้องกับการขออนุญาตทางการตลาดของผลิตภัณฑ์ยาใด ๆ ภายในสอง (2) เดือนนับจากวันที่แจ้งการตัดสินใจ, เป็นตัวแทนเป็นลายลักษณ์อักษรถึง NAFDAC และส่งข้อมูลเพิ่มเติมเพื่อสนับสนุนการอุทธรณ์. เอกสารสนับสนุนคำขอของผู้ผลิตในการอุทธรณ์คำตัดสินด้านกฎระเบียบอยู่ในโมดูล 1.1.5 of the CTD. 1.1.5 of the CTD. เทมเพลตคุณภาพของ NAFDAC 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. เทมเพลต NAFDAC BCS Biowaiver b. เทมเพลต Biowaiver ความแข็งแรงเพิ่มเติมของ NAFDAC. Labelling Templates 1. ใบปลิวข้อมูลผู้ป่วย (PIL)- เทมเพลต 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. เทมเพลตการดูแลระบบ NAFDAC Label Template 1. จดหมายรับรอง CEP 2. Letter of Access for APIMF [1] คำว่า“ FPP ที่ซับซ้อน” รวมถึงผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ, ผลิตภัณฑ์เครื่องพ่นยาแบบมิเตอร์, ผลิตภัณฑ์สูดพ่นผงแห้งและระบบจัดส่งทางผิวหนัง. ผลิตภัณฑ์เฉพาะอื่น ๆ ภายใต้“ FPP ที่ซับซ้อน” ได้แก่ ritonavir / lopinavir FDC tablets และ FDCs ที่มี rifampicin หรือ artemisinin. เกี่ยวกับ LEX ARTIFEX LLP ไฟแนนเชี่ Artifex LLP เป็นหน้าต่างสำหรับผู้ผลิต, ผู้ส่งออก, และผู้จัดจำหน่ายอาหารและยาเสพติดที่มีการควบคุมผลิตภัณฑ์ที่กำลังมองหาการออกใบอนุญาตในไนจีเรียและกำลังมองหาการเข้าถึงตลาดไนจีเรีย. เราเป็นร้านค้าแบบครบวงจรสำหรับการปฏิบัติตามกฎหมายและบริการเนื่องจากความขยันในประเทศไนจีเรีย. เราให้บริการลูกค้าด้วยคำแนะนำทางกฎหมายผ่านทุกขั้นตอนของกระบวนการการค้าและอื่น ๆ. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk และวิธีที่เราสามารถช่วยให้คุณตรวจสอบอาหารและยาคลังสินค้าของคุณโดยไนจีเรีย NAFDAC, โปรดส่งอีเมล: lexartifexllp@lexartifexllp.com; โทร +234.803.979.5959.](https://www.lexartifexllp.com/wp-content/uploads/2018/11/medra_translation.png)
แนวทางการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย
หลักเกณฑ์ด้านคุณภาพสำหรับการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์เภสัชกรรมในไนจีเรีย
ไฟแนนเชี่ Artifex LLP, ธุรกิจและการค้า บริษัท กฎหมายในประเทศไนจีเรีย, ได้แนะนำอาหาร & ยา (F&D) ฝ่ายช่วยเหลือด้านการให้ความช่วยเหลือบุคคลและ บริษัท ที่เกี่ยวข้องในการผลิต, การกระจาย, การส่งออกและนำเข้าอาหารและยาที่มีการควบคุมตามข้อกำหนดที่กำหนดโดยองค์การอาหารและยาแห่งชาติของไนจีเรีย ("NAFDAC"). เอกสารฉบับนี้ให้แนวทางคุณภาพสำหรับการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาในไนจีเรีย.
ค่าใช้จ่ายในการลงทะเบียนด้วย NAFDAC
สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับอัตราภาษีที่ใช้บังคับและค่าใช้จ่ายสำหรับอาหารและการลงทะเบียนยาเสพติดในประเทศไนจีเรีย, ติดต่อเราที่มีคำอธิบายหรือภาพของสินค้าที่เฉพาะเจาะจง(s) พยายามที่จะได้รับการจดทะเบียน, และเราจะส่งประมาณการค่าใช้จ่ายให้กับคุณ. อีเมล์ที่ lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.
แนวทาง
เอกสารฉบับนี้ให้คำแนะนำสำหรับการเตรียมการยื่นตามกฎข้อบังคับสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์ในไนจีเรียโดยสอดคล้องกับรูปแบบที่เป็นที่ยอมรับอย่างกว้างขวางและข้อกำหนดทั่วไปที่ได้รับผ่านกระบวนการของ International Council for Harmonization (ผม) ข้อกำหนดด้านกฎข้อบังคับสำหรับการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์.
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง, เอกสารดังกล่าวพยายามที่จะสอดคล้องกับข้อกำหนดของหน่วยงานในการยื่นตามกฎข้อบังคับสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์โดยมีการขับเคลื่อนการประสานกันในประชาคมเศรษฐกิจของรัฐแอฟริกาตะวันตกซึ่งได้รับการสนับสนุนจากองค์การอนามัยแห่งแอฟริกาตะวันตก (ด้านนอก).
ดังนั้น, การแนะนำเอกสารนี้ในท้ายที่สุดจะช่วยในเรื่องต่อไปนี้;
-
การเตรียมการยื่นเรื่องกำกับดูแลผลิตภัณฑ์ยาโดยให้คำแนะนำเกี่ยวกับองค์กรและการจัดรูปแบบเอกสารผลิตภัณฑ์.
-
การนำเอกสารทางเทคนิคทั่วไปมาใช้ (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·
-
การส่งเสริมการประสานกันตามกฎข้อบังคับในประเทศสมาชิก ECOWAS;
-
การทำงานร่วมกันและการแบ่งปันข้อมูลระหว่างหน่วยงานกำกับดูแลด้านยาการให้คำแนะนำเกี่ยวกับข้อกำหนดทางเทคนิคและข้อกำหนดทั่วไปอื่น ๆ
-
ระบุรายละเอียดเกี่ยวกับข้อกำหนดสำหรับส่วนผสมทางเภสัชกรรม (API) และผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป;
-
อำนวยความสะดวกในการส่งและประเมิน;
-
เพิ่มการเข้าถึงยาจำเป็นที่มีคุณภาพ;
-
การส่งเสริมระบบการกำกับดูแลที่โปร่งใสมากขึ้น
รายการย่อ
เอดส์
|
ได้รับภูมิคุ้มกันบกพร่องซินโดรม
|
API
|
ส่วนประกอบทางเภสัชกรรมที่ใช้งานอยู่
|
APIMF
|
ไฟล์หลักส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ใช้งานอยู่
|
.ATC
|
การบำบัดทางกายวิภาคและการจำแนกทางเคมี
|
พ็อกเก็ต
|
ใบรับรองความเหมาะสมที่ออกโดย European Directorate for the Quality of
ยาและการดูแลสุขภาพ (EDQM)
|
CPP
|
รับรองสินค้าเภสัชกรรม
|
CTD
|
เอกสารทางเทคนิคทั่วไป
|
DMF
|
ไฟล์หลักยา
|
ECOWAS
|
ประชาคมเศรษฐกิจสำหรับรัฐแอฟริกาตะวันตก
|
FPP
|
ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป
|
GMP
|
แนวทางปฏิบัติที่ดีในการผลิต
|
เอชไอวี
|
ไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์
|
ผม
|
International Council for Harmonization of Technical Requirements for the
การขึ้นทะเบียนยาสำหรับใช้ในมนุษย์
|
โรงแรม
|
International Non-Proprietary Name
|
MA
|
การอนุมัติตลาด
|
NCE
|
หน่วยงานเคมีใหม่
|
NMRA
|
หน่วยงานกำกับดูแลยาแห่งชาติ
|
OTC
|
ยาที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์
|
PIL
|
เอกสารข้อมูลผู้ป่วย
|
ปอม
|
ยาที่ต้องสั่งโดยแพทย์เท่านั้น
|
SmPC
|
สรุปลักษณะผลิตภัณฑ์
|
ด้านนอก
|
องค์การอนามัยแห่งแอฟริกาตะวันตก
|
องค์การอนามัยโลก
|
องค์การอนามัยโลก
|
หลักการทั่วไปสำหรับการนำเสนอแอปพลิเคชันสำหรับการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์เภสัชกรรมในประเทศไนจีเรีย
ภาษา
-
ใบสมัครสำหรับผลิตภัณฑ์ที่ขออนุญาตทางการตลาดจะต้องส่งเป็นภาษาอังกฤษ.
-
ในกรณีที่มีความจำเป็นต้องแปลเอกสารจากภาษาต้นฉบับเป็นภาษาอังกฤษ, ความถูกต้องของการแปลเป็นความรับผิดชอบของผู้สมัครและการแปลจะต้องได้รับการรับรองความถูกต้องโดยผู้เชี่ยวชาญที่ได้รับการรับรองในประเทศต้นทาง.
การนำเสนอข้อมูล
-
เอกสารควรส่งในรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์และควรเป็นไปตามรูปแบบ CTD. ควรสร้างโฟลเดอร์แยกสำหรับโมดูลและโฟลเดอร์ย่อยที่แตกต่างกันสำหรับส่วนต่างๆของ CTD ภายในแต่ละโมดูล. ควรส่งเอกสารในรูปแบบ PDF ที่ค้นหาได้ยกเว้น QIS ซึ่งควรอยู่ใน MS Word.
การอ้างอิงและข้อความ
· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. ฉบับล่าสุดของแหล่งอ้างอิงใด ๆ, ต้องใช้การระบุปีที่พิมพ์.
· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, International Committee of Medical Journals Editors (ICMJE).
· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. ในกรณีที่จำเป็น, โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับวิธีการวิเคราะห์, ข้อกำหนดและขั้นตอน, สำเนาส่วนที่เกี่ยวข้องของแหล่งอ้างอิง(s) จะต้องมี.
· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.
เพื่ออำนวยความสะดวกในการจัดทำสปป, แนวทางเหล่านี้ได้รับการจัดระเบียบตามโครงสร้างของเอกสารทางเทคนิค ICH Common - คุณภาพ (M4Q) แนวปฏิบัติ.
ข้อความของ M4Q (CTD-Q) แนวทางได้รับการปรับปรุงใหม่ทุกคำในแนวทางเหล่านี้ใน ข้อความตัวหนา, ด้วยการปรับเปลี่ยนเล็กน้อยเพื่อรองรับคำศัพท์ของ NAFDAC และรวมข้อความบางอย่างที่เหมาะสมกับผลิตภัณฑ์ยา, สะดุดตา:
ก) “ สารเสพติด” ถูกแทนที่ด้วย“ สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม” หรือ“ API”
ข) "ผลิตภัณฑ์ยา" ถูกแทนที่ด้วย "ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป" หรือ "FPP".
ค) “ แอปพลิเคชัน” ถูกแทนที่ด้วย“ เอกสารผลิตภัณฑ์” หรือ“ PD”.
d) "ผลิตภัณฑ์ผสม" จะถูกแทนที่ด้วย "การผสมขนาดคงที่" หรือ "FDC".
คำแนะนำเพิ่มเติมโดย NAFDAC ซึ่งได้มาจากแนวทางของ WHO เกี่ยวกับการส่งเอกสารสำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป, กำลังติดตาม ตัวหนา ข้อความที่สร้างขึ้นจาก M4Q (CTD-Q) แนวปฏิบัติ (2), พิมพ์เป็นข้อความปกติเพื่อให้แยกความแตกต่างได้ง่ายจากข้อความ ICH และรวมไว้เพื่อให้ชัดเจนยิ่งขึ้นเกี่ยวกับความคาดหวังของ NAFDAC สำหรับเนื้อหาของ PD. แนวทางนี้มีวัตถุประสงค์เพื่ออำนวยความสะดวกในการระบุและที่มาของข้อความในแนวทางเหล่านี้ (นั่นคือ. จาก ICH หรือจาก WHO).
เนื้อหาของหลักเกณฑ์เหล่านี้ควรอ่านควบคู่ไปกับข้อมูลที่เกี่ยวข้องซึ่งอธิบายไว้ในเอกสารอ้างอิงและหลักเกณฑ์ของ WHO หรือ ICH ที่มีอยู่. คุณภาพของ API ที่มีอยู่และผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่เกี่ยวข้องไม่ควรด้อยไปกว่า API และผู้ริเริ่มใหม่ ๆ (ผู้เปรียบเทียบ) FPP. ดังนั้น, หลักการของหลักเกณฑ์ ICH ที่อ้างถึงในเอกสารนี้และในแนวทางอื่น ๆ ของ WHO อาจนำไปใช้กับ API และผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่มีอยู่.
วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์อาจเหมาะสมในการปฏิบัติตามข้อกำหนดสำหรับข้อมูลหรือพารามิเตอร์บางอย่างที่ระบุไว้ในแนวทางเหล่านี้ (เช่น. คุณสมบัติของสิ่งสกปรกที่ระบุที่ระบุ). นอกจากนี้, ข้อกำหนดที่ระบุไว้ในบางส่วนอาจใช้ไม่ได้กับ API หรือ FPP ที่เสนอ. ในสถานการณ์เหล่านี้, ควรจัดเตรียมบทสรุปหรือการอ้างอิงฉบับสมบูรณ์เกี่ยวกับวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์, หรือการไม่บังคับใช้ข้อมูลที่ร้องขอควรระบุไว้อย่างชัดเจนพร้อมกับหมายเหตุประกอบ.
คำแนะนำเกี่ยวกับรูปแบบ
คำแนะนำที่ระบุไว้ในแนวทางการยื่นเอกสารทั่วไปของ WHO เกี่ยวกับการส่งเอกสารสำหรับแหล่งข้อมูลหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป: รูปแบบทั่วไป: การจัดทำเอกสารผลิตภัณฑ์ในรูปแบบเอกสารทางเทคนิคทั่วไปควรปฏิบัติตามสำหรับรูปแบบและการนำเสนอของ PD.
อาจมีหลายกรณีที่สามารถพิจารณาว่าการทำซ้ำส่วนต่างๆนั้นเหมาะสม. เมื่อใดก็ตามที่มีการทำซ้ำส่วน, ควรระบุให้ชัดเจนว่าส่วนนี้อ้างถึงอะไรโดยการสร้างหัวเรื่องที่แตกต่างในวงเล็บต่อจาก M4Q (CTD-Q) หัวข้อแนวทาง, เช่น. 3.2.เอสสารเสพติด (หรือ API) (ชื่อ, ผู้ผลิตก).
ต่อไปนี้เป็นคำแนะนำสำหรับการนำเสนอข้อมูลในโมดูลคุณภาพสำหรับสถานการณ์ต่างๆที่อาจพบ:
-
ส่วนเปิด (ข้อมูลที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์) ของ APIMF แต่ละตัวควรรวมไว้อย่างครบถ้วนใน PD, เป็นภาคผนวกของ 3.2.S.
-
สำหรับ FPP ที่มีมากกว่าหนึ่ง API, ควรมีส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนสำหรับหนึ่ง API, ตามด้วยส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์อีกส่วนสำหรับแต่ละ API อื่น ๆ.
-
สำหรับ API จากผู้ผลิตหลายราย, ควรมีส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนสำหรับ API จากผู้ผลิตรายเดียว, ตามด้วยส่วน“ 3.2.S” ที่สมบูรณ์อีกส่วนสำหรับ API จากผู้ผลิต API รายอื่นแต่ละราย.
-
สำหรับ FPP ที่มีจุดแข็งหลายอย่าง (เช่น. 10, 50, 100 มก.) ส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์ควรมีข้อมูลสำหรับจุดแข็งที่แตกต่างกันที่ระบุไว้ในส่วนย่อย. ควรมีสำเนา PD ที่สมบูรณ์หนึ่งชุดสำหรับความแรงของ FPP แต่ละชุด.
-
สำหรับ FPP ที่มีระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์หลายระบบ (เช่น. ขวดและแผลขนาดหน่วย) ส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนควรมีข้อมูลสำหรับการนำเสนอที่แตกต่างกันที่ระบุไว้ในส่วนย่อย.
-
สำหรับ FPP หลายตัว (เช่น. ยาเม็ดและผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือดดำ) จำเป็นต้องมีเอกสารแยกต่างหากสำหรับแต่ละ FPP.
-
สำหรับ FPP ที่มาพร้อมกับตัวเจือจางการสร้างใหม่(s) ควรมีส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์หนึ่งส่วนสำหรับ FPP, ตามด้วยข้อมูลเกี่ยวกับตัวเจือจาง(s) ในส่วนที่แยกต่างหาก“ 3.2.P”, ตามความเหมาะสม.
-
สำหรับ FPP แบบ co-blistered ควรมีส่วน“ 3.2.P” ที่สมบูรณ์สำหรับแต่ละผลิตภัณฑ์.
โครงสร้างของรูปแบบ CTD
ข้อมูลภายใน CTD ถูกจัดเป็นชุดของเอกสารที่มีโครงสร้างซึ่งจะจัดเป็นโมดูล. คำแนะนำ M4 องค์กรของเอกสารทางเทคนิคทั่วไปและคำถามและคำตอบทั่วไปของ ICH ให้คำจำกัดความของเอกสารและคำแนะนำเกี่ยวกับสารบัญ (ส้น) การจัดรูปแบบ, การอ้างอิงข้ามภายใน CTD และสำหรับการแบ่งหน้าเอกสาร, การแยกและการกำหนดหมายเลขส่วน.
ตาราง 1: หัวข้อหลักในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD) รูปแบบ
จำนวน
|
ชื่อเรื่องและส่วนหัวของส่วนหลัก
|
|
|
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.ก
|
โมดูล 1: ข้อมูลการบริหารและผลิตภัณฑ์
จดหมายสมัครงาน
สารบัญ (โมดูล 1 ไปยัง 5)
ข้อมูลการสมัคร
ข้อมูลผลิตภัณฑ์
สรุปภูมิภาค
เอกสารทบทวนอิเล็กทรอนิกส์
ตัวอย่างสินค้า(s) (ถ้ามีในเวลาที่ส่ง)
ภาคผนวก
|
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
|
โมดูล 2: เอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD) สรุป
CTD สารบัญ (โมดูล 2 ไปยัง 5)
แนะนำ CTD
สรุปคุณภาพโดยรวม
ภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิก
ภาพรวมทางคลินิก
ข้อสรุปที่เป็นลายลักษณ์อักษรและแบบตาราง
สรุปทางคลินิก
|
3.1
3.2
3.3
|
โมดูล 3: คุณภาพ
สารบัญโมดูล 3
เนื้อหาของข้อมูล
การอ้างอิงวรรณกรรม
|
4.1
4.2
4.3
|
โมดูล 4: รายงานการศึกษาที่ไม่ใช่คลินิก
ไม่จำเป็นสำหรับ
สารบัญโมดูล 4 ผลิตภัณฑ์ทั่วไป
รายงานการศึกษา
การอ้างอิงวรรณกรรม
|
5.1
5.2
5.3
5.4
|
โมดูล 5: รายงานการศึกษาทางคลินิก
ชีวสมมูลหรือ
สารบัญโมดูล 5 Biowaiver จำเป็นสำหรับ
ยาสามัญตามความเหมาะสม
รายชื่อตารางของการศึกษาทางคลินิกทั้งหมด
รายงานการศึกษาทางคลินิก
การอ้างอิงวรรณกรรม
|
โมดูล 1 (ข้อมูลการบริหารและผลิตภัณฑ์)
1.0 จดหมายปะหน้า:
· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. จดหมายปะหน้าควรระบุอย่างชัดเจนว่ากำลังส่งอะไร, รวมถึงการอ้างอิงจดหมายร้องขอ (ถ้าบังคับ) และคำอธิบายสั้น ๆ ของแพ็คเกจ.
· The cover letter should not contain any scientific information.
· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, และควรรวมข้อมูลต่อไปนี้:
•ประเภทการใช้งาน, ระบุว่าใหม่, การต่ออายุหรือการเปลี่ยนแปลง;
•หมายเลขแอปพลิเคชัน NMRA (ออกโดย NMRA);
•วันที่ของการอนุญาตตามกฎข้อบังคับหากมี.
• ชื่อแบรนด์, DCI, ปริมาณ, การนำเสนอ, รูปแบบยา;
•ชื่อผู้ผลิต
• ชื่อผู้สมัคร
•จำนวนตัวอย่างที่ส่ง
ตัวอย่างจดหมายปะหน้ามีอยู่ในภาคผนวก B: แบบฟอร์ม
1.1 สารบัญของแอปพลิเคชันรวมถึงโมดูล 1 (โมดูล 1-5)
สารบัญ (ส้น) สำหรับเอกสารกำกับดูแลทั้งหมดควรอยู่ในส่วนนี้. ควรแสดงรายการเอกสารทั้งหมดที่รวมอยู่ในโมดูล 1-5. ToC เฉพาะโมดูลรวมอยู่ในแต่ละโมดูล.
1.2 ข้อมูลการสมัคร
1.2.1 จดหมายสมัครงาน
1.2.2 แบบฟอร์มลงทะเบียน
1.2.3 หนังสือรับรองการจดทะเบียน
1.2.4 ใบมอบฉันทะ
1.2.5 การรับรองเอกสารของผู้สมัคร. (ผู้สมัครควรแจ้งว่าข้อมูลที่ส่งมาเป็นความจริงและถูกต้อง. ข้อมูลเกี่ยวกับชื่อ, ตำแหน่งและลายเซ็นของผู้สมัคร, รายละเอียดผลิตภัณฑ์ควรระบุไว้ในประกาศรับรองและควรลงวันที่, ลงนามและประทับตราโดยทนายความสาธารณะ)
1.2.6 หนังสือมอบอำนาจ / สัญญาผลิตสัญญา
1.2.7 รับรองสินค้าเภสัชกรรม
1.2.8 ใบรับรองการปฏิบัติที่ดีในการผลิต
1.2.9 การอนุญาตการผลิต
1.2.10 หลักฐานการจดทะเบียนเครื่องหมายการค้า
1.2.11 ใบอนุญาตปฏิบัติงานประจำปีของ Superintendent Pharmacist
1.2.12 ใบรับรองการลงทะเบียนและการรักษาสถานที่
1.2.13 หลักฐานการอนุญาตทางการตลาดก่อนหน้า (ถ้ามี)
1.2.14 จดหมายเชิญสำหรับการตรวจสอบ GMP
1.2.15 สำเนาใบรับรองความเหมาะสมของเภสัชตำรับยุโรป (ที่ใช้บังคับ)
1.2.16 จดหมายรับรองการเข้าถึง APIMF(s) (ที่ใช้บังคับ)
1.2.17 คำขอการสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการศึกษาความสามารถในการดูดซึมทางชีวภาพโดยใช้ BCS
1.2.18 คำขอสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาความสามารถในการดูดซึมทางชีวภาพเพิ่มเติม
1.3. ข้อมูลผลิตภัณฑ์
1.3.1. สรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC)
สำเนาสรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC) จะถูกวางไว้ในส่วนนี้. เมื่อมีการร้องขอการแก้ไขในระหว่างการประเมินผล, จำเป็นต้องมีเวอร์ชันคำอธิบายประกอบของ SmPC ที่แก้ไขแล้ว. คำอธิบายประกอบควรระบุการเปลี่ยนแปลงทั้งหมดที่เกิดขึ้น, ไม่ว่าจะเกี่ยวข้องกับ SmPC ที่ได้รับการอนุมัติล่าสุดหรือเพื่อตอบสนองต่อคำขอของหน่วยงานกำกับดูแล.
1.3.2. การติดฉลาก (ด้านนอก & ป้ายด้านใน)
· All container labels, รวมทั้งป้ายด้านในและด้านนอก, ควรระบุไว้ในส่วนนี้.
· This should include the labels for all strengths, รูปแบบของยาและตัวเจือจางการสร้างใหม่.
· When additional revisions are requested during the course of the review, อาจมีการร้องขอป้ายกำกับฉบับแก้ไขที่มีคำอธิบายประกอบ, และควรวางไว้ในส่วนนี้.
1.3.3. แทรกแพ็คเกจ (หรือที่เรียกว่า PIL ข้อมูลผู้ป่วย)
· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) จะถูกวางไว้ในส่วนนี้.
1.4. สรุปภูมิภาค
1.4.1. แบบฟอร์มข้อมูลการทดลองชีวสมมูล (BTIF)
1.4.2. สรุปข้อมูลคุณภาพ (QIS)
1.5. เอกสารทบทวนอิเล็กทรอนิกส์
-
แอปพลิเคชันเวอร์ชันอิเล็กทรอนิกส์ได้รับการสนับสนุนทั้งในรูปแบบเอกสารพกพาที่ค้นหาได้ (ไฟล์ PDF). ควรบันทึกเอกสารอิเล็กทรอนิกส์นี้ลงในซีดีรอม. สื่ออิเล็กทรอนิกส์ทั้งหมดที่ส่งมาเพื่อสนับสนุนเอกสารกำกับยาควรอยู่ในส่วนนี้
1.6. ตัวอย่าง
· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. โปรดทราบว่าอาจมีการใช้บรรจุภัณฑ์จำลองเมื่อไม่มีบรรจุภัณฑ์สุดท้ายของผลิตภัณฑ์.
โมดูล 2: เอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD) สรุป
โมดูล 2 รวมถึงสิ่งต่อไปนี้ 7 ส่วน. สำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา, โมดูล 2.4-2.7 มักไม่จำเป็น.
2.1 CTD สารบัญ (โมดูล 2-5)
2.2 แนะนำ CTD
2.3 สรุปคุณภาพโดยรวม
2.4 ภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิก
2.5 ภาพรวมทางคลินิก
2.6 ข้อสรุปที่เป็นลายลักษณ์อักษรและแบบตาราง
2.7 สรุปทางคลินิก
2.1 คสารบัญ TD (โมดูล 2-5)
สารบัญสำหรับโมดูล 2 ไปยัง 5 ควรจัดให้.
2.2 แนะนำ CTD
บทนำควรมีชื่อที่เป็นกรรมสิทธิ์, ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์หรือชื่อสามัญของสารเสพติด, ชื่อ บริษัท, รูปแบบยา(s), ความแข็งแรง(s), เส้นทางการบริหาร, และข้อบ่งชี้ที่เสนอ(s). ควรอธิบายเนื้อหาของโมดูลโดยสังเขป 2 ไปยัง 5 ด้วยการอ้างอิงโยงที่เหมาะสมกับพวกเขา.
2.3 สรุปคุณภาพโดยรวม
สรุปคุณภาพโดยรวม (QOS) เป็นการสรุปตามขอบเขตและโครงร่างของไฟล์
เนื้อหาของข้อมูลในโมดูล 3. QOS ประกอบด้วยส่วน API (2.3.ส), ส่วน FPP (2.3.ป), ภาคผนวก (2.3.ก) และข้อมูลภูมิภาค (2.3.R). QOS ไม่ควรมีข้อมูล, ข้อมูลหรือเหตุผลที่ยังไม่รวมอยู่ในโมดูล 3 หรือในส่วนอื่น ๆ ของ CTD.
เทมเพลต QOS-PD ควรทำตามคำแนะนำในส่วนนี้.
อ้างถึง ICH M4Q (R1).
2.3. S เพื่อน สาร
สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีส่วนผสมของยามากกว่าหนึ่งชนิด, ควรส่งข้อมูลในโมดูล 2.3.S.1 ถึง 2.3.S.7 สำหรับสารเสพติดแต่ละชนิด, ระบุชื่อสารและผู้ผลิตอย่างชัดเจนในชื่อของแต่ละโมดูล.
2.3. S.1 ข้อมูลทั่วไป (ชื่อ, ผู้ผลิต)
รวมข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.1
2.3. S.2 การผลิต (ชื่อ, ที่อยู่ทางกายภาพ, นั่นคือ, เว็บไซต์)
รวมข้อมูลจากโมดูล 3.2.S.2
ข้อมูลเกี่ยวกับผู้ผลิต,
•ระบุชื่อ, ที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงผู้รับเหมา, และสถานที่ผลิตหรือโรงงานที่เสนอแต่ละแห่งที่เกี่ยวข้องกับการผลิตและการทดสอบ.
•คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับกระบวนการผลิต (รวมไปถึง, ตัวอย่างเช่น, อ้างอิงถึงวัสดุเริ่มต้น, ขั้นตอนที่สำคัญ, และการประมวลผลใหม่) และการควบคุมที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้เกิดกิจวัตรและการผลิตวัสดุที่สม่ำเสมอ(s) คุณภาพที่เหมาะสม; สิ่งนี้สามารถนำเสนอเป็นแผนภาพการไหล.
•แผนภาพการไหล, ตามที่ระบุไว้ใน 3.2.S.2.2;
•คำอธิบายแหล่งที่มาและวัสดุเริ่มต้นและวัตถุดิบของแหล่งกำเนิดทางชีวภาพที่ใช้ในการผลิต API, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.2.3;
•เน้นตัวกลางกระบวนการที่สำคัญ, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.2.4;
•คำอธิบายของการตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Characterization (ชื่อ, ผู้ผลิต)
สรุปการตีความหลักฐานโครงสร้างและไอโซเมอริซึม, ตามที่อธิบายไว้ใน
3.2.ส. 3.1, ควรรวมไว้ด้วย.
สรุปข้อมูลแบบตารางที่ให้ไว้ใน 3.2.S.3.2, ด้วยการแสดงกราฟิก, ควรรวมไว้ตามความเหมาะสม.
2.3. ส. 4 การควบคุมสารเสพติด (ชื่อ, ผู้ผลิต)
สรุปสั้น ๆ เกี่ยวกับเหตุผลของข้อกำหนด(s), ขั้นตอนการวิเคราะห์, และควรรวมการตรวจสอบความถูกต้อง.
ข้อมูลจำเพาะจาก 3.2.S.4.1 ควรมีให้.
สรุปแบบตารางของการวิเคราะห์แบทช์จาก 3.2.S.4.4, ด้วยการแสดงกราฟิกตามความเหมาะสม, ควรจัดให้.
2.3. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ข้อมูลจาก 3.2.S.5 (การนำเสนอแบบตาราง, ที่เหมาะสม) ควรรวมไว้ด้วย.
2.3. S.6 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
คำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายข้อมูล, จาก 3.2.S.6 ควรรวม.
2.3. S.7 เสถียรภาพ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ส่วนนี้ควรมีข้อมูลสรุปของการศึกษาที่ดำเนินการ (เงื่อนไข, แบทช์, ขั้นตอนการวิเคราะห์) และการอภิปรายสั้น ๆ เกี่ยวกับผลลัพธ์และข้อสรุป, เงื่อนไขการจัดเก็บที่เสนอ, วันที่สอบซ่อมหรืออายุการเก็บรักษา, ที่เกี่ยวข้อง, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2. ส. 7.1.
โปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติ, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.S.7.2, ควรรวมไว้ด้วย.
สรุปผลความเสถียรแบบตารางจาก 3.2.S.7.3, ด้วยการแสดงกราฟิกตามความเหมาะสม, ควรจัดให้.
2.3. P ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป
2.3. หน้า 1 รายละเอียดและองค์ประกอบของผลิตภัณฑ์ยา (ชื่อ, รูปแบบยา) ข้อมูลจาก 3.2.P.1 ควรให้.
ควรจัดให้มีองค์ประกอบตั้งแต่ 3.2.P.1.
2.3. หน้า 2 การพัฒนาเภสัชกรรม (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับข้อมูลและข้อมูลจาก 3.2.P.2.
ควรมีการสรุปแบบตารางเกี่ยวกับองค์ประกอบของสูตรที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกและการนำเสนอโปรไฟล์การละลาย, ที่เกี่ยวข้อง.
2.3. หน้า 3 การผลิต (ชื่อ, รูปแบบยา) ข้อมูลจาก 3.2.P.3 ควรประกอบด้วย:
•ข้อมูลเกี่ยวกับผู้ผลิต.
•คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับกระบวนการผลิตและการควบคุมที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้ได้งานประจำและการผลิตผลิตภัณฑ์ที่มีคุณภาพเหมาะสม.
•แผนภาพการไหล, ตามที่ระบุไว้ภายใต้ 3.2. หน้า 3.3.
•คำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับการตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2. หน้า 3.5.
2.3. หน้า 4 การควบคุมสารเพิ่มปริมาณ (ชื่อ, รูปแบบยา)
สรุปสั้น ๆ เกี่ยวกับคุณภาพของสารเพิ่มปริมาณ, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.4, ควรรวมไว้ด้วย.
2.3. หน้า 5 การควบคุมผลิตภัณฑ์ยา (ชื่อ, รูปแบบยา)
สรุปสั้น ๆ เกี่ยวกับเหตุผลของข้อกำหนด(s), สรุปขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบความถูกต้อง, และควรระบุลักษณะของสิ่งสกปรก.
สเปค(s) จาก 3.2.P.5.1 ควรให้.
ข้อมูลสรุปแบบตารางของการวิเคราะห์แบบกลุ่มที่ให้ไว้ภายใต้ 3.2.P.5.4, ด้วยการแสดงกราฟิกตามความเหมาะสมควรรวมไว้ด้วย.
2.3. หน้า 6 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ข้อมูลจาก 3.2.P.6 (การนำเสนอแบบตาราง, ที่เหมาะสม) ควรรวมไว้ด้วย.
2.3. หน้า 7 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีคำอธิบายสั้น ๆ และการอภิปรายของข้อมูลใน 3.2.P.7.
2.3. หน้า 8 ความเสถียร (ชื่อ, รูปแบบยา)
สรุปผลการศึกษา (เงื่อนไข, แบทช์, ขั้นตอนการวิเคราะห์) และควรมีการอภิปรายสั้น ๆ เกี่ยวกับผลลัพธ์และข้อสรุปของการศึกษาความเสถียรและการวิเคราะห์ข้อมูล. ข้อสรุปเกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษาและ, ถ้าบังคับ, ควรระบุเงื่อนไขการเก็บรักษาและอายุการใช้งาน.
สรุปผลความเสถียรแบบตารางจาก 3.2.P.8.3, ด้วยการแสดงกราฟิกตามความเหมาะสม, ควรรวมไว้ด้วย.
โปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติ, ตามที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.8.2, ควรจัดให้.
2.3. ภาคผนวก
2.3. ข้อมูลภูมิภาค
2.4. ภาพรวมที่ไม่ใช่ทางคลินิก
ภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิกควรให้การวิเคราะห์โดยรวมของข้อมูลในโมดูล 4. โดยทั่วไป, ภาพรวมของ Nonclinical ไม่ควรเกินประมาณ 30 หน้า.
ภาพรวมที่ไม่ใช่คลินิกควรนำเสนอตามลำดับต่อไปนี้:
•ภาพรวมของกลยุทธ์การทดสอบแบบไม่ใช้คลินิก
•เภสัชวิทยา
•เภสัชจลนศาสตร์
•พิษวิทยา
•ภาพรวมและข้อสรุปแบบบูรณาการ
•รายชื่อเอกสารอ้างอิง
ภาพรวมและข้อสรุปแบบบูรณาการควรกำหนดลักษณะของเภสัชภัณฑ์ของมนุษย์อย่างชัดเจนตามที่แสดงให้เห็นโดยการศึกษาที่ไม่ใช่ทางคลินิกและมาถึงตรรกะ, ข้อสรุปที่เป็นที่ถกเถียงกันอย่างดีที่สนับสนุนความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์สำหรับการใช้ทางคลินิกตามวัตถุประสงค์. การใช้เภสัชวิทยา, เภสัชจลนศาสตร์, และผลทางพิษวิทยาเข้าบัญชี, ควรมีการหารือเกี่ยวกับผลกระทบของการค้นพบที่ไม่ใช่ทางคลินิกสำหรับการใช้ยาของมนุษย์อย่างปลอดภัย (นั่นคือ, ตามความเหมาะสมกับการติดฉลาก).
ฉัน M4S (R2) โมดูล 2.4 ให้คำแนะนำสำหรับเนื้อหาของภาพรวมที่ไม่ใช่ทางคลินิก. ข้อมูลที่ไม่ใช่ทางคลินิกในโมดูล 2.4 และโมดูล 4 โดยปกติไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา. อย่างไรก็ตามในบางกรณีเช่นการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ความไม่บริสุทธิ์ด้านความปลอดภัย, ควรมีการศึกษาการประเมินความปลอดภัย.
2.5 ภาพรวมทางคลินิก
ภาพรวมทางคลินิกมีวัตถุประสงค์เพื่อให้การวิเคราะห์ที่สำคัญของข้อมูลทางคลินิกในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป. ภาพรวมทางคลินิกจำเป็นต้องอ้างอิงถึงข้อมูลการใช้งานที่ให้ไว้ในสรุปทางคลินิกที่ครอบคลุม, รายงานการศึกษาทางคลินิกของแต่ละบุคคล (ฉัน E3), และรายงานอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง; แต่ควรนำเสนอข้อสรุปและผลกระทบของข้อมูลเหล่านั้นเป็นหลัก, และไม่ควรสรุปอีกครั้ง.
โดยเฉพาะ, การสรุปทางคลินิกควรให้ข้อมูลสรุปข้อเท็จจริงโดยละเอียดเกี่ยวกับข้อมูลทางคลินิกใน CTD, และภาพรวมทางคลินิกควรจัดให้มีการอภิปรายและตีความผลการวิจัยเหล่านี้อย่างรวบรัดพร้อมกับข้อมูลอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง (เช่น., ข้อมูลสัตว์ที่เกี่ยวข้องหรือปัญหาด้านคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่อาจมีผลกระทบทางคลินิก).
ควรนำเสนอภาพรวมทางคลินิกตามลำดับต่อไปนี้:
สารบัญ
2.5.1 เหตุผลในการพัฒนาผลิตภัณฑ์
2.5.2 ภาพรวมของ Biopharmaceutics
2.5.3 ภาพรวมเภสัชวิทยาคลินิก
2.5.4 ภาพรวมของประสิทธิภาพ
2.5.5 ภาพรวมของความปลอดภัย
2.5.6 ผลประโยชน์และความเสี่ยงสรุป
2.5.7 การอ้างอิงวรรณกรรม
ฉัน M4E (R1) โมดูล 2.5 ให้คำแนะนำสำหรับเนื้อหาของภาพรวมทางคลินิก.
Module 3: คุณภาพ
โมดูลคุณภาพเป็นไปตามโครงสร้างและคำอธิบายเชิงภาพประกอบที่ระบุไว้ใน ICH M4Q (R1). ข้อความจะทำซ้ำจากเอกสารในกรณีที่ต้องการเน้นเท่านั้น.
3.1 สารบัญ (โมดูล 3)
สารบัญควรระบุตำแหน่งของรายงานการศึกษาแต่ละรายการในโมดูล 3
3.2. S เนื้อหาของข้อมูล – สารเสพติด
ข้อมูลต่อไปนี้อาจถูกส่งเป็นข้อมูลสำหรับ API ตามความเหมาะสม:
-
ตัวเลือก 1 – การยืนยันเอกสารคุณสมบัติเบื้องต้นของ API
-
ตัวเลือก 2- ใบรับรองความเหมาะสมของเภสัชตำรับยุโรป (พ็อกเก็ต)
-
ตัวเลือก 3 – ไฟล์หลักส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ใช้งานอยู่ (APIMF) ขั้นตอน
-
ตัวเลือก 4 - รายละเอียดทั้งหมดในเอกสารผลิตภัณฑ์
สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีส่วนผสมของยามากกว่าหนึ่งชนิด, ควรส่งข้อมูลสำหรับสารเสพติดแต่ละชนิด.
ในกรณีที่มีการอ้างอิงถึง CEP, ผู้สมัครจะต้องแสดงจดหมายรับรองการเข้าถึงจากผู้ถือ CEP. ควรมีจดหมายรับรองการเข้าถึงในโมดูล 1.2.16. นอกจากนี้ควรระบุหลักฐานการรับรองคุณสมบัติเบื้องต้นของ WHO ไว้ในส่วนนี้.
ผู้สมัครควรระบุอย่างชัดเจนที่ส่วนต้นของส่วน API (ใน PD และใน QOS-PD) วิธีการส่งข้อมูลเกี่ยวกับ API สำหรับผู้ผลิต API แต่ละราย. ข้อมูล API ที่ส่งโดยผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP ควรมีสิ่งต่อไปนี้ตามตัวเลือกที่ใช้.
ตัวเลือก 1: การยืนยันเอกสารคุณสมบัติเบื้องต้นของ API.
ควรมีสำเนาเอกสารยืนยันคุณสมบัติเบื้องต้นของ API ที่สมบูรณ์ในโมดูล 1, พร้อมกับช่องการอนุญาตที่กรอกอย่างถูกต้องในชื่อของผู้ผลิตหรือผู้สมัคร FPP.
ผู้ขอควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในเอกสาร, ด้วยข้อมูลที่สรุปไว้ใน QOS-PD.
– 3.2. S.1.3 คุณสมบัติทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและคุณสมบัติอื่น ๆ ของ API ที่เกี่ยวข้องซึ่งไม่ได้ควบคุมโดยข้อกำหนดของผู้ผลิต API, เช่น. การละลายและโพลีมอร์ฟตามคำแนะนำในส่วนนี้.
– 3.2. S.2 - หากความเป็นหมันของ FPP ขึ้นอยู่กับการผลิต API ที่ปราศจากเชื้อควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับกระบวนการฆ่าเชื้อพร้อมกับข้อมูลการตรวจสอบที่สมบูรณ์.
– 3.2. S.3.1 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อระบุโพลีมอร์ฟและการกระจายขนาดอนุภาค, ที่ใช้บังคับ, ตามคำแนะนำในส่วนนี้.
– 3.2.S.4.1 Specification - ข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP รวมถึงการทดสอบและขีด จำกัด ทั้งหมดของข้อกำหนดของผู้ผลิต API และการทดสอบเพิ่มเติมและเกณฑ์การยอมรับใด ๆ ที่ไม่ได้ควบคุมโดยข้อกำหนดของผู้ผลิต API เช่นโพลีมอร์ฟและ / หรือการกระจายขนาดอนุภาค.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 ขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบความถูกต้อง - วิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือจากที่ระบุไว้ในข้อกำหนดของผู้ผลิต API.
– 3.2. S.4.4 การวิเคราะห์แบทช์ - ผลลัพธ์จากเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยสองชุด, แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนด API ของผู้ผลิต FPP.
– 3.2. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ - ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงของผู้ผลิต FPP.
– 3.2.S.7 ความเสถียร - ข้อมูลเพื่อรองรับระยะเวลาการทดสอบซ้ำหากระยะเวลาการทดสอบที่เสนอนานกว่าหรือเงื่อนไขการจัดเก็บที่เสนอไว้มีอุณหภูมิหรือความชื้นสูงกว่าของ API ที่ผ่านการรับรอง.
■ตัวเลือก 2: ใบรับรองความเหมาะสมของเภสัชตำรับยุโรป (พ็อกเก็ต)
สำเนา CEP ฉบับสมบูรณ์ (รวมถึงภาคผนวกใด ๆ) ควรจัดเตรียมไว้ในโมดูล 1. การประกาศการเข้าถึง CEP ควรได้รับการกรอกอย่างถูกต้องโดยผู้ถือ CEP ในนามของผู้ผลิต FPP หรือผู้ยื่นคำร้องต่อ WHO Prequalification of Medicines Programmed ที่อ้างถึง CEP.
นอกจากนี้, ควรรวมข้อผูกพันเป็นลายลักษณ์อักษรที่ผู้สมัครจะแจ้งให้ NAFDAC ทราบในกรณีที่ CEP ถูกเพิกถอน. ผู้สมัครควรรับทราบด้วยว่าการถอน CEP จะต้องมีการพิจารณาเพิ่มเติมเกี่ยวกับข้อกำหนดข้อมูล API เพื่อรองรับ PD. ข้อผูกพันที่เป็นลายลักษณ์อักษรควรมาพร้อมกับสำเนา CEP ในโมดูล 1.
ร่วมกับ CEP, ผู้สมัครควรให้ข้อมูลต่อไปนี้ในเอกสาร, ด้วยข้อมูลที่สรุปไว้ใน QOS-PD.
-
3.2. S.1.3 คุณสมบัติทั่วไป - การอภิปรายเกี่ยวกับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพเพิ่มเติมที่เกี่ยวข้องและคุณสมบัติอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องของ API ที่ไม่ได้รับการควบคุมโดย CEP และ Ph.Eur. เอกสาร, เช่น. การละลายและโพลีมอร์ฟตามคำแนะนำในส่วนนี้.
-
3.2. S.3.1 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ - การศึกษาเพื่อระบุโพลีมอร์ฟ (ยกเว้นในกรณีที่ CEP ระบุรูปแบบหลายรูปแบบ) และการกระจายขนาดอนุภาค, ที่ใช้บังคับ, ตามคำแนะนำในส่วนนี้.
-
3.2. S.4.1 Specification - ข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP รวมถึงการทดสอบและข้อ จำกัด ทั้งหมดของ CEP และ Ph.Eur. เอกสารและการทดสอบเพิ่มเติมและเกณฑ์การยอมรับใด ๆ ที่ไม่ได้ควบคุมใน CEP และ Ph.Eur. เอกสาร, เช่นโพลีมอร์ฟและ / หรือการกระจายขนาดอนุภาค.
-
3.2. ส. 4.2 / 3.2. S.4.3 ขั้นตอนการวิเคราะห์และการตรวจสอบความถูกต้อง - สำหรับวิธีการใด ๆ ที่ใช้โดยผู้ผลิต FPP นอกเหนือจากวิธีการใน CEP และ Ph.Eur. เอกสาร.
-
3.2. S.4.4 การวิเคราะห์แบทช์ - ผลลัพธ์จากเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยสองชุด, แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนด API ของผู้ผลิต FPP.
-
3.2. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ - ข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงของผู้ผลิต FPP.
-
3.2.S.6 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ - ข้อกำหนดรวมถึงคำอธิบายและการระบุส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์หลักยกเว้นในกรณีที่ CEP ระบุระบบปิดภาชนะและผู้ขอประกาศความตั้งใจที่จะใช้ระบบปิดภาชนะเดียวกัน.
-
3.2.S.7 ความเสถียร - ยกเว้นในกรณีที่ CEP ระบุระยะเวลาการสอบซ่อมที่ตรงกับหรือนานกว่าที่ผู้สมัครเสนอ, และสภาพการเก็บรักษาเหมือนกันหรือที่อุณหภูมิและความชื้นสูงกว่าที่ผู้ขอเสนอ.
ในกรณีของ API ที่ปราศจากเชื้อ, ข้อมูลเกี่ยวกับกระบวนการฆ่าเชื้อของ API รวมถึงข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องควรรวมอยู่ใน PD.
ตัวเลือก 3: ไฟล์หลักส่วนประกอบยาที่ใช้งานอยู่ (APIMF) ขั้นตอน
รายละเอียดทั้งหมดของเคมี, กระบวนการผลิต, การควบคุมคุณภาพระหว่างการผลิตและการตรวจสอบกระบวนการสำหรับ API อาจถูกส่งเป็น APIMF โดยผู้ผลิต API
ในกรณีดังกล่าว, ส่วนเปิด (ข้อมูลที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์) จะต้องรวมไว้อย่างครบถ้วนใน PD เป็นภาคผนวกของ 3.2.S. นอกจากนี้, ผู้ยื่นคำขอหรือผู้ผลิต FPP ควรกรอกส่วนต่อไปนี้ใน PD และ QOS-PD ให้ครบถ้วนตามคำแนะนำที่ให้ไว้เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่นในส่วนที่เกี่ยวข้อง:
ข้อมูลทั่วไปส. 1.1– ส. 1.3
ผลิต S.2
ผู้ผลิต(s) ส. 2.1
คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ S.2.2
การควบคุมขั้นตอนวิกฤตและตัวกลาง S.2.4 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ S.3.1
สิ่งสกปรก S.3.2
การควบคุม API S.4.1 – S.4.5
มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุส. 5
ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ S.6
ความเสถียร S.7.1 – S.7.3
เป็นความรับผิดชอบของผู้สมัครที่จะต้องตรวจสอบให้แน่ใจว่า APIMF สมบูรณ์ (นั่นคือ. ทั้งส่วนเปิดของผู้สมัครและส่วนที่ จำกัด ของผู้ผลิต API) จัดหาให้ NAFDAC โดยตรงโดยผู้ผลิต API และผู้สมัครสามารถเข้าถึงข้อมูลที่เกี่ยวข้องใน APIMF เกี่ยวกับการผลิต API ในปัจจุบัน.
ควรมีสำเนาจดหมายรับรองการเข้าถึงในโมดูล PD 1. ผู้ถือ APIMF สามารถใช้คำแนะนำที่มีให้สำหรับตัวเลือก“ รายละเอียดทั้งหมดใน PD” สำหรับการจัดเตรียมส่วนที่เกี่ยวข้องของส่วนที่เปิดและส่วนที่ จำกัด ของ APIMF.
ควรอ้างอิงถึงแนวทาง APIMF ในชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 948, ภาคผนวก 4 (4).
ตัวเลือก 4: รายละเอียดทั้งหมดใน PD
ข้อมูลเกี่ยวกับส่วนส่วนประกอบทางเภสัชกรรม 3.2.S, รวมถึงรายละเอียดทางเคมีทั้งหมด, กระบวนการผลิต, การควบคุมคุณภาพระหว่างการผลิตและการตรวจสอบกระบวนการสำหรับ API, ควรส่งใน PD ตามที่ระบุไว้ในส่วนต่อไปของแนวทางเหล่านี้. QOS-PD ควรจะเสร็จสมบูรณ์ตามส่วน 3.1 ของแนวทางเหล่านี้.
3.2. S.1 ข้อมูลทั่วไป (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. ส. 1.1 ศัพท์เฉพาะ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับระบบการตั้งชื่อของสารเสพติด. ตัวอย่างเช่น:
•ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์ระหว่างประเทศที่แนะนำ (โรงแรม);
•ชื่อย่อถ้าเกี่ยวข้อง;
•ชื่อทางเคมี(s);
•รหัส บริษัท หรือห้องปฏิบัติการ;
•ชื่ออื่น ๆ ที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์(s), เช่น., ชื่อชาติ, ชื่อลูกบุญธรรมของสหรัฐอเมริกา (USAN), ชื่อที่ยอมรับของญี่ปุ่น (ม.ค.); ชื่อที่ได้รับการอนุมัติของอังกฤษ (ห้าม), และบริการบทคัดย่อเคมี (กรณี) หมายเลขรีจิสทรี.
ชื่อสารเคมีที่ระบุควรสอดคล้องกับที่ปรากฏในเอกสารทางวิทยาศาสตร์และชื่อที่ปรากฏในข้อมูลการติดฉลากผลิตภัณฑ์ (เช่น. ในการสรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC) และแผ่นพับบรรจุภัณฑ์, หรือที่เรียกว่าแผ่นพับข้อมูลผู้ป่วย (PIL)).
ในกรณีที่มีหลายชื่อควรระบุชื่อที่ต้องการ.
3.2. ส. 1.2 โครงสร้าง (ชื่อ, ผู้ผลิต)
สูตรโครงสร้าง, รวมทั้งสเตอริโอเคมีแบบสัมพัทธ์และสัมบูรณ์, สูตรโมเลกุล, และควรให้มวลโมเลกุลสัมพัทธ์.
ข้อมูลนี้ควรสอดคล้องกับที่ระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 1.1. สำหรับ API ที่มีอยู่เป็นเกลือควรให้มวลโมเลกุลของเบสอิสระหรือกรดด้วย.
3.2. S.1.3 คุณสมบัติทั่วไป (ชื่อ, ผู้ผลิต)
โครงสร้าง, สูตรโมเลกุล, มีการระบุน้ำหนักโมเลกุลและสูตรโครงสร้าง. ศูนย์ chiral หากมีการระบุ.
ข้อมูลนี้สามารถใช้ในการพัฒนาข้อกำหนด, ในการกำหนด FPP และในการทดสอบเพื่อวัตถุประสงค์ในการเปิดตัวและความเสถียร.
ควรกล่าวถึงคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของ API, รวมถึงคำอธิบายทางกายภาพ, การละลายในตัวทำละลายทั่วไป (เช่น. น้ำ, แอลกอฮอล์, ไดคลอโรมีเทนและอะซิโตน), โปรไฟล์ความสามารถในการละลาย pH ในน้ำเชิงปริมาณ (เช่น. pH 1.2–6.8, ปริมาณ / ปริมาณการละลาย), ความหลากหลาย, ค่า pH และ pKa, อัลตราไวโอเลต (ยูวี) การดูดซึมสูงสุดและการดูดซับโมลาร์, จุดหลอมเหลว, ดัชนีหักเห (สำหรับของเหลว), ค่าสัมประสิทธิ์การดูดความชื้นและการแบ่งพาร์ติชัน (ดูตารางใน QOS-PD). รายการนี้ไม่ได้มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้ละเอียดถี่ถ้วน แต่เป็นการบ่งชี้ถึงประเภทของข้อมูลที่อาจรวมไว้.
คุณสมบัติที่เกี่ยวข้องมากที่สุดบางส่วนที่ต้องพิจารณาสำหรับ API มีการกล่าวถึงรายละเอียดด้านล่าง.
รายละเอียดทางกายภาพ
คำอธิบายทางกายภาพควรมีลักษณะที่ปรากฏ, สีและสภาพร่างกาย. ควรระบุรูปแบบของแข็งว่าเป็นผลึกหรืออสัณฐาน (ดู 3.2.S.3.1 สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับรูปแบบของแข็งของ API).
การละลายและโปรไฟล์การละลาย pH ในน้ำเชิงปริมาณ
ควรมีสิ่งต่อไปนี้สำหรับตัวเลือกทั้งหมดสำหรับการส่งข้อมูล API.
ควรจัดเตรียมการละลายในตัวทำละลายทั่วไปหลายชนิด (เช่น. ในน้ำ, แอลกอฮอล์, ไดคลอโรมีเทนและอะซิโตน).
การละลายในช่วง pH ทางสรีรวิทยา (pH 1.2–6.8) ในสื่อที่มีบัฟเฟอร์หลายชนิดควรให้เป็น mg / ml. หากข้อมูลนี้ไม่พร้อมใช้งาน (เช่น. จากการอ้างอิงวรรณกรรม), ควรสร้างขึ้นเองในบ้าน.
สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็ง, ควรให้ขนาดยา / ปริมาตรการละลายตามที่กำหนดตามสูตร:
ความแรงของยาที่ใหญ่ที่สุด (มก.)
ปริมาณ / ปริมาตรการละลาย =
ความเข้มข้นต่ำสุดของยา (มก. / มล) *
* สอดคล้องกับความสามารถในการละลายต่ำสุดที่กำหนดในช่วง pH ทางสรีรวิทยา (pH 1.2–6.8) และอุณหภูมิ (37 ± 0.5 ° C).
ตามระบบการจำแนกประเภทชีวเภสัชกรรม (BCS), ละลายน้ำได้สูง (หรือละลายน้ำได้สูง) API คือ API ที่มีปริมาณ / ปริมาณการละลาย≤ 250 มล.
ตัวอย่างเช่น, สารประกอบ A มีความสามารถในการละลายต่ำที่สุดที่ 37 ± 0.5 องศาเซลเซียส, 1.0 mg / ml ที่ pH 6.8 และมีให้ใน 100 มก., 200 mg และ 400 จุดแข็งมก. API นี้จะไม่ถือว่าเป็น API ที่ละลายน้ำได้สูงของ BCS เนื่องจากปริมาณ / ปริมาณการละลายมากกว่า 250 มล (400 มก. / 1.0 มก. / มล. = 400 มล).
ความหลากหลาย
ตามที่แนะนำในเอกสารคำถามและคำตอบ CTD-Q / ปัญหาสถานที่ของ ICH (5) รายการต่อไปนี้อธิบายว่าข้อมูลเฉพาะควรอยู่ที่ใดใน PD:
■รูปแบบหลายรูปแบบ(s) ที่มีอยู่ใน API ที่เสนอควรระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 1.3.
■คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (3.2.ส. 2.2) ควรระบุว่ารูปแบบโพลีมอร์ฟิกใดที่ผลิตขึ้น, ที่เกี่ยวข้อง.
■การอ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาดำเนินการเพื่อระบุรูปแบบหลายรูปแบบที่เป็นไปได้ของ API, รวมถึงผลการศึกษา, ควรระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 3.1.
■หากต้องกำหนดรูปแบบหลายรูปแบบหรือ จำกัด (เช่น. สำหรับ API ที่ไม่สามารถละลายน้ำได้สูง BCS และ / หรือในกรณีที่มีการระบุความหลากหลายของความหลากหลาย), รายละเอียดควรรวมอยู่ใน
3.2.ส. 4.1– 3.2. ส. 4.5.
ข้อมูลเพิ่มเติมรวมอยู่ในส่วนที่อ้างอิงของแนวทางเหล่านี้.
การกระจายขนาดอนุภาค
ตามที่แนะนำในเอกสารคำถามและคำตอบ CTD-Q / ปัญหาสถานที่ของ ICH (5), การศึกษาที่ดำเนินการเพื่อกำหนดการกระจายขนาดอนุภาคของ API ควรระบุไว้ในหัวข้อ 3.2.S.3.1 (อ้างถึงส่วนนี้ของหลักเกณฑ์เหล่านี้สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม).
ข้อมูลจากวรรณคดี
ข้อมูลสนับสนุนและผลลัพธ์จากการศึกษาเฉพาะหรือวรรณกรรมตีพิมพ์สามารถรวมอยู่ในหรือแนบมากับส่วนนี้.
อ้างถึงแนวทาง ICH: Q6A และ Q6B
3.2. S.2 การผลิต (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. S.2.1 ผู้ผลิต(s) (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ชื่อ, ที่อยู่, และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงผู้รับเหมา, และควรจัดให้มีสถานที่ผลิตหรือโรงงานที่เสนอแต่ละแห่งที่เกี่ยวข้องกับการผลิตและการทดสอบ.
สิ่งอำนวยความสะดวกที่เกี่ยวข้องในการผลิต, บรรจุภัณฑ์, การติดฉลาก, การทดสอบและการจัดเก็บ API ควรอยู่ในรายการ. หาก บริษัท บางแห่งรับผิดชอบเฉพาะขั้นตอนเฉพาะ (เช่น. การกัด API) ควรระบุให้ชัดเจน.
รายชื่อผู้ผลิตหรือ บริษัท ควรระบุที่อยู่จริงของสถานที่ผลิตหรือสถานที่ผลิต(s) เกี่ยวข้อง (รวมทั้งบล็อก(s) และหน่วย(s)), มากกว่าสำนักงานบริหาร. หมายเลขโทรศัพท์(s), หมายเลขแฟกซ์(s) และที่อยู่อีเมล (นี้คือ) ควรจัดให้.
ควรมีการอนุญาตการผลิตที่ถูกต้องสำหรับการผลิต API. ถ้ามี, ควรมีใบรับรองการปฏิบัติตาม GMP ใน PD ในโมดูล 1.
3.2. S.2.2 คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
คำอธิบายของกระบวนการผลิต API แสดงถึงความมุ่งมั่นของผู้สมัครในการผลิต API. ควรจัดเตรียมข้อมูลเพื่ออธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการอย่างเพียงพอ. ตัวอย่างเช่น:
แผนภาพการไหลของกระบวนการสังเคราะห์(นี้คือ) ควรจัดให้มีสูตรโมเลกุล, น้ำหนัก, ช่วงผลผลิต, โครงสร้างทางเคมีของวัสดุเริ่มต้น, ตัวกลาง, รีเอเจนต์และ API ที่สะท้อนถึงสเตียรอยด์, และระบุสภาพการทำงานและตัวทำละลาย.
ควรส่งคำบรรยายขั้นตอนตามลำดับขั้นตอนของกระบวนการผลิต. การบรรยายควรรวมถึง, ตัวอย่างเช่น, ปริมาณวัตถุดิบ, ตัวทำละลาย, ตัวเร่งปฏิกิริยาและรีเอเจนต์ที่สะท้อนระดับแบทช์ตัวแทนสำหรับการผลิตเชิงพาณิชย์, การระบุขั้นตอนสำคัญ, การควบคุมกระบวนการ, อุปกรณ์และสภาพการใช้งาน (เช่น. อุณหภูมิ, ความดัน, pH, และเวลา).
กระบวนการทางเลือกควรได้รับการอธิบายและอธิบายโดยมีรายละเอียดในระดับเดียวกับกระบวนการหลัก. ขั้นตอนการประมวลผลใหม่ควรระบุและเป็นธรรม. ข้อมูลใด ๆ ที่สนับสนุนเหตุผลนี้ควรอ้างอิงหรือยื่นใน 3.2.S.2.5.
ที่ใช้โพรซีเดอร์ APIMF, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF อาจถูกระบุสำหรับข้อมูลที่เป็นความลับ. ในกรณีนี้, หากมีการนำเสนอข้อมูลโดยละเอียดในส่วนที่ถูก จำกัด, ข้อมูลที่จะให้สำหรับส่วนนี้ของ PD รวมถึงผังงาน (รวมถึงโครงสร้างโมเลกุลรีเอเจนต์และตัวทำละลายทั้งหมด) และโครงร่างคร่าวๆของกระบวนการผลิต, โดยเน้นเป็นพิเศษในขั้นตอนสุดท้าย, รวมถึงขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์. อย่างไรก็ตาม, สำหรับ API ที่ปราศจากเชื้อ, ควรระบุข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องทั้งหมดเกี่ยวกับกระบวนการฆ่าเชื้อในส่วนเปิด (ในกรณีที่ไม่มีการฆ่าเชื้อของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายอีก).
ข้อกำหนดต่อไปนี้ใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API, โดยมีรายละเอียดทั้งหมดอยู่ในเอกสาร.
ตามที่กล่าวไว้ใน ICH Q7 และ WHO Technical Report Series, ไม่. 957, ภาคผนวก 2, จุดที่วัสดุเริ่มต้น API ถูกนำเข้าสู่กระบวนการผลิตเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการประยุกต์ใช้ข้อกำหนด GMP. จำเป็นต้องเสนอวัสดุเริ่มต้น API และทางเลือกที่เหมาะสมโดยผู้ผลิตและได้รับการยอมรับจากผู้ประเมิน. ควรเสนอวัสดุเริ่มต้น API โดยคำนึงถึงความซับซ้อนของโมเลกุล, ความใกล้ชิดของวัสดุเริ่มต้น API กับ API สุดท้าย, ความพร้อมใช้งานของวัสดุเริ่มต้น API เป็นสารเคมีเชิงพาณิชย์และการควบคุมคุณภาพที่วางไว้บนวัสดุเริ่มต้นของ API. เหตุผลนี้ควรได้รับการบันทึกไว้ในเอกสารและสามารถตรวจสอบได้โดยผู้ตรวจสอบ GMP ของ NAFDAC.
ในสถานการณ์ที่วัสดุเริ่มต้นของ API เป็นโมเลกุลที่ซับซ้อนและมีขั้นตอนสังเคราะห์เพียงเล็กน้อยจาก API ขั้นสุดท้าย, ควรเสนอโมเลกุลเพิ่มเติมที่เรียกว่าวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์และทางเลือกที่เหมาะสมโดยผู้สมัคร. วัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์กำหนดจุดเริ่มต้นในกระบวนการผลิตสำหรับ API ที่จะอธิบายในแอปพลิเคชัน. ผู้ขอควรเสนอและให้เหตุผลว่าสารใดควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ (ดูหัวข้อ 3.2.S.2.3 สำหรับคำแนะนำเพิ่มเติม). ในกรณีที่ได้รับสารตั้งต้นของ API โดยการหมัก, หรือมีต้นกำเนิดจากพืชหรือสัตว์, โมเลกุลดังกล่าวถือได้ว่าเป็นวัสดุเริ่มต้นของ API โดยไม่คำนึงถึงความซับซ้อน.
การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวอาจได้รับการยอมรับในกรณีพิเศษ, ตัวอย่างเช่น, โดยที่วัสดุเริ่มต้น API ครอบคลุมโดย CEP, หรือในกรณีที่วัสดุเริ่มต้นของ API เป็น API ที่ยอมรับผ่านขั้นตอนการตรวจสอบคุณสมบัติก่อนกำหนดของ APIMF หรือ API ภายใน WHO Prequalification of Medicines Programmed, หรือเมื่อโครงสร้างของ API นั้นเรียบง่ายมากจนสามารถพิสูจน์การสังเคราะห์ขั้นตอนเดียวได้, เช่น. ethambutol หรือ ethionamide.
นอกเหนือจากคำอธิบายโดยละเอียดของกระบวนการผลิตตาม ICH M4Q, การกู้คืนวัสดุ, ถ้ามี, ควรอธิบายรายละเอียดพร้อมขั้นตอนที่นำเข้าสู่กระบวนการ. การดำเนินการกู้คืนควรได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอเพื่อให้ระดับสิ่งเจือปนไม่เพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป. สำหรับการกู้คืนตัวทำละลาย, ควรมีการอธิบายการประมวลผลเพื่อปรับปรุงคุณภาพของตัวทำละลายที่กู้คืน. เกี่ยวกับการรีไซเคิลตัวกรอง (เหล้าแม่) เพื่อรับพืชผลที่สอง, ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาการกักเก็บสูงสุดของเหล้าแม่และจำนวนครั้งสูงสุดที่วัสดุสามารถรีไซเคิลได้. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับระดับสิ่งเจือปนเพื่อแสดงให้เห็นถึงการรีไซเคิลตัวกรอง.
ในกรณีที่ผู้ผลิต API รายหนึ่งใช้ไซต์การผลิตหลายแห่ง, ควรมีรายการที่ครอบคลุมในรูปแบบตารางเปรียบเทียบกระบวนการในแต่ละไซต์และเน้นความแตกต่าง.
ตัวทำละลายทั้งหมดที่ใช้ในการผลิต (รวมถึงขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือการตกผลึก(s)) ควรระบุให้ชัดเจน. ตัวทำละลายที่ใช้ในขั้นตอนสุดท้ายควรมีความบริสุทธิ์สูง. ไม่แนะนำให้ใช้ตัวทำละลายที่กู้คืนในขั้นตอนสุดท้ายของการทำให้บริสุทธิ์และ / หรือการตกผลึก; อย่างไรก็ตาม, การใช้งานสามารถนำเสนอข้อมูลที่เพียงพอซึ่งแสดงให้เห็นว่าตัวทำละลายที่กู้คืนได้นั้นเป็นไปตามมาตรฐานที่เหมาะสมตามที่ระบุไว้ใน ICH Q7.
ในกรณีที่มีการระบุรูปแบบหลายรูปแบบหรืออสัณฐาน, ควรระบุแบบฟอร์มที่เกิดจากการสังเคราะห์.
โดยที่ขนาดอนุภาคถือเป็นคุณลักษณะที่สำคัญ (ดูรายละเอียด 3.2.S.3.1) วิธีการลดขนาดอนุภาค(s) (เช่น. การกัดหรือการไมครอน) ควรอธิบาย.
ควรให้เหตุผลสำหรับการใช้กระบวนการผลิตทางเลือกอื่น. กระบวนการทางเลือกควรได้รับการอธิบายด้วยรายละเอียดในระดับเดียวกับกระบวนการหลัก. ควรแสดงให้เห็นว่าแบทช์ที่ได้รับจากกระบวนการทางเลือกนั้นมีโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์เหมือนกับที่ได้รับจากกระบวนการหลัก. หากโปรไฟล์สิ่งเจือปนที่ได้รับแตกต่างกันควรแสดงให้เห็นว่าเป็นที่ยอมรับได้ตามข้อกำหนดที่อธิบายไว้ใน S.3.2.
เป็นที่ยอมรับในการให้ข้อมูลเกี่ยวกับการผลิตเครื่องชั่งนำร่อง, หากเป็นตัวแทนของขนาดการผลิตและการเพิ่มขนาดจะรายงานไปยัง NAFDAC ทันทีตามข้อกำหนดของแนวทางการเปลี่ยนแปลงของ NAFDAC.
3.2. S.2.3 การควบคุมวัสดุ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
วัสดุที่ใช้ในการผลิต API (เช่น. วัตถุดิบ, วัสดุเริ่มต้น, ตัวทำละลาย, น้ำยา, ตัวเร่งปฏิกิริยา) ควรระบุไว้เพื่อระบุว่าวัสดุแต่ละชนิดถูกใช้ในกระบวนการใด. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมวัสดุเหล่านี้. ควรมีข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่าวัสดุเป็นไปตามมาตรฐานที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานตามวัตถุประสงค์, ตามความเหมาะสม (รายละเอียดใน
3.2.ก. 2). ที่ใช้โพรซีเดอร์ APIMF, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ จำกัด ของ APIMF ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้.
ข้อกำหนดต่อไปนี้ใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API, โดยมีรายละเอียดทั้งหมดอยู่ในเอกสาร.
วัสดุเริ่มต้นของ API ควรมีลักษณะครบถ้วนและข้อกำหนดที่เหมาะสมที่เสนอและเป็นธรรม, รวมไปถึง, อย่างน้อยที่สุด, ควบคุมตัวตน, การทดสอบ, เนื้อหาที่ไม่บริสุทธิ์และคุณลักษณะที่สำคัญอื่น ๆ ของวัสดุ. สำหรับวัสดุเริ่มต้น API แต่ละรายการ, ชื่อและที่อยู่ของสถานที่ผลิต(s) ของผู้ผลิต(s) ควรระบุ. ควรมีคำอธิบายสั้น ๆ เกี่ยวกับการเตรียมวัสดุเริ่มต้น API สำหรับผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงตัวทำละลาย, ตัวเร่งปฏิกิริยาและรีเอเจนต์ที่ใช้. ควรเสนอข้อกำหนดชุดเดียวสำหรับวัสดุเริ่มต้นที่ใช้กับวัสดุจากทุกแหล่ง. การเปลี่ยนแปลงในอนาคตสำหรับผู้ผลิตวัสดุเริ่มต้นของ API, ควรแจ้งวิธีการเตรียมหรือข้อกำหนด.
ตามที่ระบุไว้ในหัวข้อ 3.2.S.2 มีบางครั้งที่อาจต้องกำหนดวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์. โดยทั่วไป, วัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ที่อธิบายไว้ใน PD ควร:
ก) เป็นสารตั้งต้นสังเคราะห์ของขั้นตอนการสังเคราะห์อย่างน้อยหนึ่งขั้นตอนก่อน API ขั้นสุดท้ายขั้นกลาง. กรด, ฐาน, เกลือ, เอสเทอร์และอนุพันธ์ที่คล้ายกันของ API, เช่นเดียวกับเพื่อนร่วมการแข่งขันของ enantiomer API เดียว, ไม่ถือว่าเป็นตัวกลางขั้นสุดท้าย;
ข) มีลักษณะที่ดี, สารที่แยกได้และบริสุทธิ์โดยมีโครงสร้างที่อธิบายได้อย่างเต็มที่รวมถึงสารเคมีสเตรียรอยด์ (เมื่อมี);
ค) มีข้อกำหนดที่กำหนดไว้อย่างชัดเจนซึ่งรวมถึงการทดสอบและการทดสอบเอกลักษณ์เฉพาะอย่างน้อยหนึ่งรายการและข้อ จำกัด สำหรับการทดสอบและระบุไว้, สิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดและทั้งหมด;
d) ถูกรวมเป็นส่วนโครงสร้างที่สำคัญในโครงสร้างของ API.
สำเนาข้อกำหนดสำหรับวัสดุที่ใช้ในการสังเคราะห์, สกัด, ควรระบุขั้นตอนการแยกและการทำให้บริสุทธิ์ใน PD, รวมถึงวัสดุเริ่มต้น, น้ำยา, ตัวทำละลาย, ตัวเร่งปฏิกิริยาและวัสดุที่กู้คืน. ควรมีการยืนยันว่าข้อกำหนดใช้กับวัสดุที่ใช้ในสถานที่ผลิตแต่ละแห่ง. ควรมีใบรับรองการวิเคราะห์วัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์. ควรมีการสรุปข้อมูลเกี่ยวกับวัสดุเริ่มต้นใน QOS-PD.
ควรพิจารณาและหารือเกี่ยวกับการนำสิ่งเจือปนของวัสดุเริ่มต้นสำหรับการสังเคราะห์ไปสู่ API ขั้นสุดท้าย.
ควรมีจดหมายรับรองเพื่อยืนยันว่า API และวัสดุเริ่มต้นและรีเอเจนต์ที่ใช้ในการผลิต API นั้นไม่มีความเสี่ยงในการส่งผ่านตัวแทนของ encephalopathies spongiform สัตว์.
เมื่อมี CEP แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามคำแนะนำเกี่ยวกับโรคไขสันหลังอักเสบที่ถ่ายทอดได้ (TSE) ควรจัดให้. สำเนา CEP ฉบับสมบูรณ์ (รวมถึงภาคผนวกใด ๆ) ควรจัดเตรียมไว้ในโมดูล 1.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.
3.2. S.2.4 การควบคุมขั้นตอนวิกฤตและตัวกลาง (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ขั้นตอนที่สำคัญ: การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับ (ด้วยเหตุผลรวมถึงข้อมูลการทดลอง) ดำเนินการตามขั้นตอนสำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.S.2.2 ของกระบวนการผลิตเพื่อให้แน่ใจว่าควรมีการควบคุมกระบวนการ.
ตัวกลาง: ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของตัวกลางที่แยกได้ในระหว่างกระบวนการ.
ที่ใช้โพรซีเดอร์ APIMF, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้ของ PD, ยกเว้นข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับผู้สมัครด้วย.
ข้อกำหนดต่อไปนี้ใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API โดยมีรายละเอียดทั้งหมดอยู่ในเอกสาร.
ควรระบุขั้นตอนที่สำคัญ. ซึ่งอาจรวมถึง: ขั้นตอนที่มีการกำจัดหรือนำสิ่งสกปรกที่สำคัญออกไป; ขั้นตอนการแนะนำองค์ประกอบโครงสร้างโมเลกุลที่จำเป็นเช่นศูนย์ไครัลหรือส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเคมีครั้งใหญ่; ขั้นตอนที่มีผลกระทบต่อคุณสมบัติโซลิดสเตตและความสม่ำเสมอของ API ที่อาจเกี่ยวข้องกับการใช้ในรูปแบบปริมาณของแข็ง.
ควรจัดเตรียมข้อมูลจำเพาะสำหรับตัวกลางที่แยกได้และควรมีการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับสำหรับข้อมูลประจำตัว, ความบริสุทธิ์และการทดสอบ, ที่ใช้บังคับ.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.
3.2. S.2.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรรวมการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการและ / หรือการศึกษาการประเมินผลสำหรับกระบวนการปลอดเชื้อและการฆ่าเชื้อ.
ที่ใช้โพรซีเดอร์ APIMF, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้ของ PD.
ข้อกำหนดต่อไปนี้ใช้กับตัวเลือกที่สี่สำหรับการส่งข้อมูล API โดยมีรายละเอียดทั้งหมดอยู่ในเอกสาร.
คาดว่ากระบวนการผลิตสำหรับ API ทั้งหมดจะได้รับการควบคุมอย่างเหมาะสม. หาก API ถูกจัดเตรียมโดยปราศจากเชื้อควรระบุคำอธิบายที่สมบูรณ์เกี่ยวกับกระบวนการปลอดเชื้อและ / หรือวิธีการฆ่าเชื้อ. ควรมีคำอธิบายของการควบคุมที่ใช้ในการรักษาความเป็นหมันของ API ระหว่างการจัดเก็บและการขนส่ง. กระบวนการทางเลือกควรมีเหตุผลและอธิบายได้ (ดูคำแนะนำใน 3.2.S.2.2 สำหรับระดับของรายละเอียดที่คาดหวัง).
3.2. S.2.6 การพัฒนากระบวนการผลิต (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรมีคำอธิบายและการอภิปรายเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่เกิดขึ้นกับกระบวนการผลิตและ / หรือสถานที่ผลิตของ API ที่ใช้ในการผลิตความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ, ไต่ขึ้น, นักบิน, และ, ถ้ามี, แบทช์ขนาดการผลิต.
ควรอ้างอิงถึงข้อมูล API ที่ระบุไว้ในส่วน 3.2. ส. 4.4.
ที่ใช้โพรซีเดอร์ APIMF, การอ้างอิงโยงไปยังส่วนที่ถูก จำกัด ของ APIMF ถือว่าเพียงพอสำหรับส่วนนี้ของ PD.
3.2. S.3 Characterization (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. S.3.1 การอธิบายโครงสร้างและลักษณะอื่น ๆ (ชื่อ, ผู้ผลิต) การยืนยันโครงสร้างตาม, เช่น. ควรจัดให้มีการวิเคราะห์เส้นทางสังเคราะห์และสเปกตรัม. ข้อมูลเช่นศักยภาพของไอโซเมอริซึม, การระบุ stereochemistry, หรืออาจรวมถึงศักยภาพในการสร้างโพลีมอร์ฟด้วย.
การอธิบายโครงสร้าง
PD ควรรวมถึงการประกันคุณภาพ (QA) สำเนาสเปกตรัมที่ได้รับการรับรอง, การมอบหมายงานสูงสุดและการตีความโดยละเอียดของข้อมูลจากการศึกษาเพื่ออธิบายและ / หรือยืนยันโครงสร้างของ API. QOS-PD ควรมีรายการการศึกษาที่ดำเนินการและข้อสรุปจากการศึกษา (เช่น. ว่าผลลัพธ์รองรับโครงสร้างที่เสนอหรือไม่).
สำหรับ API ที่ไม่ได้อธิบายไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, การศึกษาดำเนินการเพื่ออธิบายและ / หรือยืนยันโครงสร้างทางเคมีตามปกติรวมถึงการวิเคราะห์องค์ประกอบ, อินฟราเรด (IR), อัลตราไวโอเลต (ยูวี), เรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) และมวลสาร (นางสาว) การศึกษา. การทดสอบอื่น ๆ อาจรวมถึงการเลี้ยวเบนของผงรังสีเอกซ์ (XRPD) และการวัดความร้อนแบบสแกนดิฟเฟอเรนเชียล (DSC).
สำหรับ API ที่อธิบายไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการโดยทั่วไปจะเพียงพอที่จะให้สำเนาสเปกตรัม IR ของ API จากผู้ผลิตที่เสนอแต่ละราย(s) ดำเนินการควบคู่ไปกับมาตรฐานอ้างอิงเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. ดูหัวข้อ 3.2.S.5 สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุที่ยอมรับได้.
Isomerism / stereochemistry
เมื่อ API เป็น chiral, ควรระบุว่ามีการใช้สเตอริโอไอโซเมอร์เฉพาะหรือส่วนผสมของสเตอริโอไอโซเมอร์ในการศึกษาเชิงชีววิทยาเปรียบเทียบหรือไม่, และควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับสเตอริโอไอโซเมอร์ของ API ที่จะใช้ใน FPP.
ในกรณีที่มีโอกาสเกิดสเตอริโอไอโซเมอร์ริซึม, ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับไอโซเมอร์ที่เป็นไปได้ซึ่งอาจเป็นผลมาจากกระบวนการผลิตและขั้นตอนที่นำไครัลลิตี. ควรสร้างองค์ประกอบไอโซเมอริกที่เหมือนกันของ API กับ API ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบ. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของส่วนผสมไอโซเมอร์หรืออีแนนทิโอเมอร์เดี่ยว, ตามความเหมาะสม. ข้อกำหนด API ควรมีการทดสอบเพื่อให้แน่ใจว่ามีเอกลักษณ์และความบริสุทธิ์ของไอโซเมอร์.
ความเป็นไปได้ในการแปลงค่าของไอโซเมอร์ในส่วนผสมของไอโซเมอร์, หรือเชื้อชาติของ enantiomer เดียวควรจะกล่าวถึง.
เมื่อมีการอ้างสิทธิ์ enantiomer เดียวของ API สำหรับ API ที่ไม่ใช่เภสัชตำรับ, ควรจัดเตรียมหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับการกำหนดค่าสัมบูรณ์ของศูนย์อสมมาตร, เช่นกำหนดโดย X-ray ของผลึกเดี่ยว.
ถ้า, ตามโครงสร้างของ API, ไม่มีโอกาสเกิดสเตอริโอไอโซเมอร์ริซึม, ก็เพียงพอแล้วที่จะรวมคำชี้แจงถึงผลกระทบนี้.
ความหลากหลาย
API จำนวนมากสามารถมีอยู่ในรูปแบบทางกายภาพที่แตกต่างกันในสถานะของแข็ง. Polymorphism มีลักษณะเป็นความสามารถของ API ที่จะมีอยู่เป็นขั้นตอนของผลึกสองหรือมากกว่าที่มีการจัดเรียงและ / หรือรูปแบบที่แตกต่างกันของโมเลกุลในโครงตาข่ายคริสตัล. ของแข็งอสัณฐานประกอบด้วยการจัดเรียงโมเลกุลที่ไม่เป็นระเบียบและไม่มีโครงตาข่ายคริสตัลที่แยกแยะได้. ตัวทำละลายคือรูปแบบคริสตัลที่มีปริมาณตัวทำละลายแบบสโตอิชิโอเมตริกหรืออโลหะ. ถ้าตัวทำละลายที่รวมอยู่คือน้ำตัวทำละลายจะเรียกอีกอย่างว่าไฮเดรต.
รูปแบบโพลีมอร์ฟิกของสารประกอบทางเคมีชนิดเดียวกันแตกต่างกันในโครงสร้างสถานะของแข็งภายในและ, ดังนั้น, อาจมีคุณสมบัติทางเคมีและกายภาพที่แตกต่างกัน, รวมถึงการบรรจุ, อุณหพลศาสตร์, สเปกโทรสโกปี, การเคลื่อนไหว, สมบัติเชิงเชื่อมและเชิงกล. คุณสมบัติเหล่านี้อาจมีผลโดยตรงต่อความสามารถในการประมวลผลของ API, ความสามารถในการผลิตผลิตภัณฑ์ยาและคุณภาพและประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์, รวมถึงความเสถียร, การละลายและการดูดซึม. การปรากฏตัวที่ไม่คาดคิดหรือการหายไปของรูปแบบหลายรูปแบบอาจนำไปสู่ผลกระทบทางเภสัชกรรมที่ร้ายแรง.
ผู้สมัครที่ต้องการลงทะเบียนผลิตภัณฑ์กับผู้ผลิต NAFDAC และ API คาดว่าจะมีความรู้เพียงพอเกี่ยวกับความหลากหลายของ API ที่ใช้และ / หรือผลิต. ข้อมูลเกี่ยวกับความหลากหลายอาจมาจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์, สิทธิบัตร, บทสรุปหรือการอ้างอิงอื่น ๆ เพื่อพิจารณาว่าความหลากหลายเป็นสิ่งที่น่ากังวลหรือไม่, เช่น. สำหรับ API ที่ไม่สามารถละลาย BCS ได้สูง. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลที่เผยแพร่สำหรับ API ที่ไม่ละลายน้ำ BSC ได้สูง, การคัดกรองโพลีมอร์ฟิคจำเป็นเพื่อตรวจสอบว่า API สามารถมีอยู่ในรูปแบบผลึกมากกว่าหนึ่งรูปแบบได้หรือไม่. โดยทั่วไปการคัดกรองโพลีมอร์ฟิกทำได้โดยการศึกษาการตกผลึกโดยใช้ตัวทำละลายและเงื่อนไขที่แตกต่างกัน.
สามารถใช้วิธีการต่างๆเพื่อกำหนดลักษณะของรูปแบบหลายรูปแบบของ API. การสาธิตโครงสร้างที่ไม่เทียบเท่าโดยการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์คริสตัลเดี่ยวถือได้ว่าเป็นหลักฐานที่ชัดเจนของความหลากหลาย. XRPD ยังสามารถใช้เพื่อพิสูจน์ความหลากหลายของความหลากหลายได้อย่างชัดเจน. วิธีอื่น ๆ, รวมถึงกล้องจุลทรรศน์, การวิเคราะห์เชิงความร้อน (เช่น. DSC, การวิเคราะห์กราวิเมตริกเชิงความร้อนและกล้องจุลทรรศน์ระยะร้อน) และสเปกโทรสโกปี (เช่น. IR, รามัน, และคลื่นสนามแม่เหล็กนิวเคลียร์โซลิดสเตต (ssNMR)) มีประโยชน์สำหรับการกำหนดลักษณะเพิ่มเติมของรูปแบบโพลีมอร์ฟิก. ความหลากหลายเป็นเรื่องที่น่ากังวล, ผู้สมัครหรือผู้ผลิต API ควรแสดงให้เห็นว่าเป็นวิธีการที่เหมาะสม, สามารถแยกแยะความแตกต่างของโพลีมอร์ฟ, มีให้สำหรับพวกเขา.
ต้นไม้ตัดสินใจ 4 ของ ICH Q6A สามารถใช้ในกรณีที่จำเป็นต้องมีการตรวจคัดกรองและ 4(2) สามารถใช้เพื่อตรวจสอบว่ารูปแบบโพลีมอร์ฟิกที่แตกต่างกันมีคุณสมบัติที่แตกต่างกันหรือไม่ซึ่งอาจส่งผลต่อประสิทธิภาพ, ความสามารถในการดูดซึมและความเสถียรของ FPP และเพื่อตัดสินใจว่าควรตรวจสอบโพลีมอร์ฟที่ต้องการที่รีลีสและที่จัดเก็บ API หรือไม่. ในกรณีที่มีโพลีมอร์ฟที่ต้องการ, เกณฑ์การยอมรับควรรวมอยู่ในข้อกำหนดของ API เพื่อให้แน่ใจว่ามีความเท่าเทียมกันหลายรูปแบบของวัสดุเชิงพาณิชย์และของชุด API ที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการศึกษาการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. ควรมีการจัดเตรียมลักษณะความหลากหลายของชุด API ที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการศึกษาการสละสิทธิ์ทางชีวภาพโดยวิธีการที่กล่าวถึงข้างต้น. วิธีที่ใช้ในการควบคุมรูปแบบโพลีมอร์ฟิกควรแสดงให้เห็นว่าเฉพาะเจาะจงสำหรับรูปแบบที่ต้องการ.
Polymorphism อาจรวมถึงผลิตภัณฑ์ที่มีการละลายหรือการให้ความชุ่มชื้น (หรือที่เรียกว่า pseudo polymorphs). หากใช้ API ในรูปแบบที่แก้ไขแล้ว, ควรให้ข้อมูลต่อไปนี้:
■ข้อมูลจำเพาะสำหรับ API ที่ไม่มีตัวทำละลายใน 3.2.S.2.4, ถ้าสารประกอบนั้นเป็นสารตั้งต้นสังเคราะห์; ■ข้อมูลจำเพาะสำหรับ API ที่ถูกละลายรวมถึงขีด จำกัด ที่เหมาะสมเกี่ยวกับอัตราส่วนน้ำหนักของ API ต่อตัวทำละลาย (ด้วยข้อมูลเพื่อรองรับขีด จำกัด ที่เสนอ); ■คำอธิบายวิธีการที่ใช้ในการเตรียมสารละลายใน 3.2. ส. 2.2.
การกระจายขนาดอนุภาค
สำหรับ API ที่ไม่ใช่ BCS ที่ละลายน้ำได้สูงซึ่งมีอยู่ใน FPP ที่เป็นของแข็ง, หรือ FPP แบบเหลวที่มี API ที่ยังไม่ละลายน้ำ, การกระจายขนาดอนุภาคของวัสดุอาจมีผลต่อพฤติกรรมในหลอดทดลองและ / หรือในร่างกายของ FPP. การกระจายขนาดของอนุภาคอาจมีความสำคัญต่อประสิทธิภาพของรูปแบบยา (เช่น. การจัดส่งผลิตภัณฑ์สูดดม), บรรลุความสม่ำเสมอของเนื้อหาในแท็บเล็ตขนาดต่ำ (เช่น. 2 มก. หรือน้อยกว่า), ต้องการความเรียบเนียนในการเตรียมจักษุและความเสถียรของสารแขวนลอย.
หากการกระจายขนาดอนุภาคเป็นพารามิเตอร์ที่สำคัญ (เช่น. เช่นในกรณีข้างต้น), ควรมีการจัดเตรียมผลลัพธ์จากการตรวจสอบ API หลายชุด, รวมถึงลักษณะของชุดงาน (นี้คือ) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. ข้อกำหนดของ API ควรรวมถึงการควบคุมการกระจายขนาดอนุภาคเพื่อให้แน่ใจว่าสอดคล้องกับวัสดุในชุดงาน (นี้คือ) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบและการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ (เช่น. ขีด จำกัด สำหรับ d10, d50 และ d90). ควรกำหนดเกณฑ์ในทางสถิติ, ขึ้นอยู่กับค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของผลการทดสอบจากการศึกษาที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้. ตัวอย่างต่อไปนี้จัดทำขึ้นเพื่อวัตถุประสงค์ในการอธิบายเป็นเกณฑ์การยอมรับที่เป็นไปได้สำหรับขีด จำกัด การกระจายขนาดอนุภาค:
▪ d10 ไม่เกิน (NMT) 10% ของปริมาตรรวมน้อยกว่า X µm;
▪ d50 XX µm – XXX µm;
▪ D90 ไม่น้อยกว่า (NLT) 90% ของปริมาตรรวมน้อยกว่า XXXX µm.
การควบคุมอื่น ๆ เกี่ยวกับการกระจายขนาดอนุภาคถือได้ว่ายอมรับได้, หากมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.
3.2. ส. 3.2 สิ่งสกปรก (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับสิ่งสกปรก.
รายละเอียดเกี่ยวกับหลักการควบคุมสิ่งสกปรก (เช่น. การรายงาน, บัตรประจำตัวและคุณสมบัติ) มีระบุไว้ใน ICH Q3A, แนวทางการปนเปื้อนของ Q3B และ Q3C (10–12). ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับองค์ประกอบบางส่วนที่กล่าวถึงในแนวทาง ICH มีดังต่อไปนี้.
ไม่ว่าจะอ้างมาตรฐานเภสัชตำรับ, ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นและเกิดขึ้นจริงจากการสังเคราะห์, การผลิตหรือการย่อยสลาย API. ควรครอบคลุมวัสดุเริ่มต้น, ผลพลอยได้, ตัวกลาง, สิ่งสกปรกและผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral และควรมีชื่อทางเคมี, โครงสร้างและต้นกำเนิดของสิ่งสกปรก. การอภิปรายเกี่ยวกับเภสัชตำรับ API ไม่ควร จำกัด เฉพาะสิ่งเจือปนที่ระบุไว้ในเอกสาร API.
ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปข้อมูลเกี่ยวกับสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับ API และกระบวนการ. ใน QOSPD, คำว่า“ แหล่งกำเนิด” หมายถึงวิธีการและที่มาของสิ่งเจือปน (เช่น. “ ตัวกลางสังเคราะห์จากขั้นตอน 4 ของการสังเคราะห์” หรือ“ ผลพลอยได้ที่อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการจัดเรียงใหม่จากขั้นตอน 6 ของการสังเคราะห์”). ควรระบุด้วยว่าสิ่งเจือปนเป็นสารเมตาบอไลต์ของ API หรือไม่.
เกณฑ์ ICH สำหรับการรายงาน, บัตรประจำตัว (ใช้เพื่อกำหนดขีด จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่รู้จักแต่ละตัว) และคุณสมบัติจะพิจารณาจากความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นกับสิ่งเจือปน, เช่น. ตามปริมาณสูงสุดต่อวัน (เอ็มดี) ของ API. สำหรับ API ที่มีอยู่ในรูปแบบปริมาณและจุดแข็งที่มีค่า MDD ต่างกัน, มีความจำเป็นที่จะต้องพิจารณาเกณฑ์และการควบคุมที่เกี่ยวข้องสำหรับการนำเสนอแต่ละครั้งเพื่อให้แน่ใจว่าความเสี่ยงที่เกิดจากสิ่งสกปรกได้รับการแก้ไขแล้ว. โดยปกติจะทำได้โดยใช้ MDD ที่มีศักยภาพสูงสุดในแต่ละวัน, มากกว่าปริมาณการบำรุงรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือดควรรวมปริมาณสูงสุดต่อชั่วโมงของ API ด้วย.
เป็นที่ยอมรับว่า API ของแหล่งกำเนิดกึ่งสังเคราะห์ไม่อยู่ในขอบเขตของแนวทางการปนเปื้อนของ ICH. อย่างไรก็ตาม, ขึ้นอยู่กับลักษณะของ API และขอบเขตของขั้นตอนการปรับเปลี่ยนทางเคมี, หลักการเกี่ยวกับการควบคุมสิ่งสกปรก (เช่น. การรายงาน, บัตรประจำตัวและคุณสมบัติ) สามารถขยายเพื่อใช้กับ API ของแหล่งกำเนิดกึ่งสังเคราะห์. เป็นตัวอย่างประกอบ, API ที่มีโมเลกุลของสารตั้งต้นได้มาจากกระบวนการหมักหรือผลิตภัณฑ์จากพืชหรือสัตว์ตามธรรมชาติ, ซึ่งต่อมาได้เกิดปฏิกิริยาดัดแปลงทางเคมีหลายครั้ง, โดยทั่วไปจะอยู่ภายใต้ขอบเขตของหลักเกณฑ์การไม่บริสุทธิ์ของ ICH, ในขณะที่ API ที่มีขั้นตอนทางเคมีเพียงอย่างเดียวคือการก่อตัวของเกลือจากผลิตภัณฑ์หมักโดยทั่วไปจะไม่. เป็นที่เข้าใจว่ามีละติจูดสำหรับ API ประเภทนี้.
การระบุสิ่งสกปรก
ได้รับการยอมรับจากเภสัชตำรับว่า API สามารถหาได้จากแหล่งต่างๆดังนั้นจึงสามารถมีสิ่งสกปรกที่ไม่ได้พิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. นอกจากนี้, การเปลี่ยนแปลงในการผลิตหรือแหล่งที่มาอาจก่อให้เกิดสิ่งสกปรกเพิ่มเติมที่ไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอโดยเอกสารประกอบอย่างเป็นทางการ. ผลที่ตามมา, PD แต่ละแห่งได้รับการประเมินโดยอิสระเพื่อพิจารณาสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางที่เสนอ(s) ของการสังเคราะห์. ด้วยเหตุผลเหล่านี้ขีด จำกัด ICH สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียด (เช่น. NMT 0.10% หรือ 1.0 มก. ต่อวัน (แล้วแต่ว่าใดจะต่ำกว่า) สำหรับ API ที่มี MDD ≤ 2 กรัม / วัน) แนะนำโดยทั่วไป, มากกว่าข้อ จำกัด ทั่วไปสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดซึ่งอาจปรากฏในเอกสารสรุปอย่างเป็นทางการ, ซึ่งอาจสูงกว่าขีด จำกัด ICH ที่เกี่ยวข้อง.
คุณสมบัติของสิ่งสกปรก
ควรปรึกษาแนวทางการปนเปื้อนของ ICH สำหรับตัวเลือกเกี่ยวกับคุณสมบัติของสิ่งสกปรก. ขีด จำกัด ที่ระบุไว้สำหรับสิ่งเจือปนที่ระบุในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการโดยทั่วไปถือว่ามีคุณสมบัติ. ต่อไปนี้เป็นตัวเลือกเพิ่มเติมสำหรับคุณสมบัติของสิ่งสกปรกใน API ที่มีอยู่:
ขีด จำกัด สำหรับสิ่งเจือปนที่มีอยู่ใน API ที่มีอยู่สามารถยอมรับได้โดยการเปรียบเทียบผลการทดสอบสิ่งสกปรกที่พบใน API ที่มีอยู่กับที่พบในผลิตภัณฑ์ของผู้ริเริ่มโดยใช้การตรวจสอบความถูกต้องเดียวกัน, ขั้นตอนการวิเคราะห์ที่บ่งชี้เสถียรภาพ (เช่น. เปรียบเทียบ (โครมาโทกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง (HPLC) การศึกษา). หากไม่มีตัวอย่างผลิตภัณฑ์ของผู้ริเริ่ม, นอกจากนี้ยังอาจเปรียบเทียบโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์กับ FPP ที่ผ่านการรับรองก่อนกำหนดที่แตกต่างกันโดยมีเส้นทางการบริหารเดียวกันและลักษณะที่คล้ายคลึงกัน (เช่น. แท็บเล็ตเทียบกับแคปซูล). ขอแนะนำให้ทำการศึกษากับกลุ่มตัวอย่างที่เทียบเคียงกัน (เช่น. กลุ่มตัวอย่างที่มีอายุใกล้เคียงกัน) เพื่อให้ได้การเปรียบเทียบที่มีความหมายของโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์.
ระดับของสิ่งสกปรกที่เกิดจากการศึกษาภายใต้สภาวะการจัดเก็บที่เร่งหรือเน้นของผู้ริเริ่มหรือ FPP ที่ผ่านการรับรองแล้วไม่ถือว่าเป็นที่ยอมรับ / มีคุณสมบัติ.
สิ่งเจือปนที่ระบุที่มีอยู่ใน API ที่มีอยู่จะถือว่ามีคุณสมบัติหากปริมาณของสิ่งเจือปนใน API ที่มีอยู่สะท้อนถึงระดับที่สังเกตได้ในผู้ริเริ่มหรือ FPP ที่ผ่านการคัดเลือกแล้ว.
พื้นฐานในการกำหนดเกณฑ์การยอมรับ
ควรจัดเตรียมพื้นฐานสำหรับการกำหนดเกณฑ์การยอมรับสำหรับสิ่งสกปรก. สิ่งนี้กำหนดขึ้นโดยการพิจารณาเกณฑ์การระบุและคุณสมบัติสำหรับสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ API (เช่น. วัสดุเริ่มต้น, ผลพลอยได้, ตัวกลาง, สิ่งสกปรกหรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย chiral) และขีดจำกัดความเข้มข้นสำหรับสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ (เช่น. ตัวทำละลายที่เหลือ) ตามแนวทาง ICH ที่เกี่ยวข้อง (เช่น. Q3A, Q3C).
ระดับที่ผ่านการรับรองควรถือเป็นขีด จำกัด สูงสุดที่อนุญาต. อย่างไรก็ตาม, โดยทั่วไปข้อ จำกัด ที่กว้างกว่าความสามารถของกระบวนการผลิตจริง. สำหรับเหตุผลนี้, นอกจากนี้ยังมีการกำหนดเกณฑ์การยอมรับโดยคำนึงถึงระดับที่แท้จริงของสิ่งสกปรกที่พบในหลายกลุ่มของ API จากผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงระดับที่พบในกลุ่มที่ใช้สำหรับการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. เมื่อรายงานผลการทดสอบเชิงปริมาณ, ควรให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”. ในกรณีที่มีการทดสอบแบทช์จำนวนมากเป็นที่ยอมรับในการสรุปผลของแบทช์ทั้งหมดที่ทดสอบด้วยผลการวิเคราะห์ที่หลากหลาย.
หากมีการระบุสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสารประกอบอย่างเป็นทางการที่ไม่ได้รับการควบคุมโดยขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในองค์กรที่เสนอ, ควรจัดเตรียมเหตุผลสำหรับการแยกออกจากการวิเคราะห์ตามปกติ (เช่น. “ สิ่งสกปรกง, E และ F อยู่ใน The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) เอกสารไม่ใช่สิ่งเจือปนที่อาจเกิดขึ้นจากเส้นทางการสังเคราะห์ที่เสนอโดยผู้ผลิต X”). หากไม่สามารถให้เหตุผลที่ยอมรับได้ควรแสดงให้เห็นว่าวิธีการประจำในองค์กรสามารถแยกและตรวจจับสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเอกสารสรุปอย่างเป็นทางการในระดับที่ยอมรับได้ (เช่น. 0.10%). หากไม่สามารถทำการสาธิตได้, ควรทำการศึกษาเพียงครั้งเดียวโดยใช้วิธีการเภสัชตำรับกับชุดล่าสุดหลาย ๆ ชุดเพื่อแสดงให้เห็นว่าไม่มีสิ่งสกปรกที่ระบุไว้ในเภสัช.
ตัวทำละลายคลาส II(s) ใช้ก่อนขั้นตอนสุดท้ายของกระบวนการผลิตอาจได้รับการยกเว้นจากการควบคุมตามปกติในข้อกำหนด API หากมีการระบุเหตุผลที่เหมาะสม. การส่งผลลัพธ์ที่แสดงน้อยกว่า 10% ของขีด จำกัด ICH Q3C (ตัวเลือก I) ของตัวทำละลาย(s) ในชุดมาตราส่วนการผลิตติดต่อกันสามชุดหรือชุดเครื่องชั่งนำร่องหกชุดติดต่อกันของ API หรือขั้นกลางที่เหมาะสมจะถือว่าเป็นเหตุผลที่ยอมรับได้. ตัวทำละลายขั้นตอนสุดท้ายที่ใช้ในกระบวนการนี้ควรได้รับการควบคุมอย่างสม่ำเสมอใน API ขั้นสุดท้าย.
สำหรับคำแนะนำเกี่ยวกับขีด จำกัด ของตัวทำละลายตกค้างที่ยอมรับได้โปรดดู ICH Q3C. ขีด จำกัด สำหรับการตกค้างของทริมเมทิลามีน (ชา) เป็นอย่างใดอย่างหนึ่ง 320 ppm บนพื้นฐานของตัวเลือก ICH Q3C I หรือ 3.2 มก. / วันตามการได้รับอนุญาตทุกวัน (PDE).
ไม่มีใครรู้จัก, สร้างสิ่งสกปรกที่เป็นพิษสูง (พิษต่อพันธุกรรม) ที่ใช้ในกระบวนการหรือก่อตัวเป็นผลพลอยได้ควรมีการหารือและควรเสนอข้อ จำกัด ที่เหมาะสม. ข้อ จำกัด ควรได้รับการพิสูจน์โดยการอ้างอิงที่เหมาะสมกับคำแนะนำที่มีอยู่ (เช่น. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) หรือ USFDA คำแนะนำสำหรับอุตสาหกรรม. สิ่งสกปรกทางพันธุกรรมและสารก่อมะเร็งในสารและผลิตภัณฑ์ยา, แนวทางที่แนะนำ) หรือโดยการให้ข้อมูลความปลอดภัยในการทดลองหรือข้อมูลที่ตีพิมพ์ในวารสารที่ผ่านการตรวจสอบโดยเพื่อน.
การตกค้างของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะที่ใช้ในกระบวนการผลิตและกำหนดให้มีอยู่ในชุดของ API จะต้องได้รับการควบคุมตามข้อกำหนด. ข้อกำหนดนี้ใช้ไม่ได้กับโลหะที่เป็นส่วนประกอบโดยเจตนาของสารเภสัชกรรม (เช่นไอออนเคาน์เตอร์ของเกลือ) หรือโลหะที่ใช้เป็นสารเพิ่มปริมาณทางเภสัชกรรมใน FPP (เช่น. เม็ดสีเหล็กออกไซด์). แนวปฏิบัติเกี่ยวกับข้อ จำกัด ข้อมูลจำเพาะสำหรับการตกค้างของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะหรือน้ำยาโลหะ (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) หรือวิธีการอื่น ๆ ที่เทียบเท่าสามารถใช้เพื่อแก้ไขปัญหานี้ได้. โดยปกติข้อกำหนดนี้ไม่ใช้กับสารปนเปื้อนโลหะภายนอกที่ได้รับการแก้ไขอย่างเหมาะสมกว่าโดย GMP, แนวทางปฏิบัติที่ดีในการจัดจำหน่าย (GDP) หรือข้อกำหนดคุณภาพอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องเช่นการทดสอบโลหะหนักในเอกสารของเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับซึ่งครอบคลุมการปนเปื้อนโลหะที่เกิดจากอุปกรณ์การผลิตและสิ่งแวดล้อม.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A, Q3A, Q3C.
3.2. S.4 การควบคุม API (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. S.4.1 ข้อมูลจำเพาะ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรระบุข้อกำหนดสำหรับ API.
ตามที่กำหนดไว้ในแนวทาง Q6A ของ ICH (6), ข้อกำหนดคือ:
‘‘ รายการการทดสอบ, การอ้างอิงถึงขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับที่เหมาะสม, ซึ่งเป็นขีด จำกัด ตัวเลข, ช่วง, หรือเกณฑ์อื่น ๆ สำหรับการทดสอบที่อธิบายไว้. กำหนดชุดของเกณฑ์ที่ API หรือ FPP ควรเป็นไปตามที่ถือว่ายอมรับได้สำหรับการใช้งานตามวัตถุประสงค์. "สอดคล้องกับข้อกำหนด" หมายความว่า API และ / หรือ FPP, เมื่อทดสอบตามขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ระบุไว้, จะเป็นไปตามเกณฑ์การยอมรับที่ระบุไว้. ข้อมูลจำเพาะเป็นมาตรฐานคุณภาพที่สำคัญซึ่งได้รับการเสนอและเป็นธรรมโดยผู้ผลิตและได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล ''
สำเนาข้อกำหนด API, ลงวันที่และลงนามโดยผู้มีอำนาจ (เช่น. ผู้รับผิดชอบฝ่ายควบคุมคุณภาพหรือฝ่ายประกันคุณภาพ) ควรระบุไว้ใน PD, รวมถึงข้อกำหนดจากผู้ผลิต API แต่ละรายตลอดจนผู้ผลิต FPP.
ข้อมูลจำเพาะ API ของผู้ผลิต FPP ควรสรุปตามตารางในเทมเพลต QOS-PD ใต้ส่วนหัว: การทดสอบ, เกณฑ์การยอมรับและขั้นตอนการวิเคราะห์ (รวมถึงประเภท, แหล่งที่มาและเวอร์ชันสำหรับวิธีการ).
▪มาตรฐานที่ประกาศโดยผู้สมัครอาจเป็นมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (เช่น. BP, JP, พ. Ph.Int., USP) หรือในบ้าน (ผู้ผลิต) มาตรฐาน.
▪หมายเลขอ้างอิงข้อกำหนดและเวอร์ชัน (เช่น. หมายเลขแก้ไขและ / หรือวันที่) ควรมีไว้เพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมเวอร์ชัน.
▪สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์, ประเภทควรระบุประเภทของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ (เช่น. ภาพ, IR, ยูวี, HPLC หรือการเลี้ยวเบนของเลเซอร์), แหล่งที่มาหมายถึงที่มาของขั้นตอนการวิเคราะห์ (เช่น. BP, JP, และ Ph.Eur. Ph.Int., USP หรือในบ้าน) และเวอร์ชัน (เช่น. หมายเลขรหัส / รุ่น / วันที่) ควรมีไว้เพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมเวอร์ชัน.
ในกรณีที่มีผู้ผลิต API มากกว่าหนึ่งราย, ข้อกำหนด API ของผู้ผลิต FPP ควรเป็นชุดข้อมูลจำเพาะที่รวบรวมหนึ่งชุดซึ่งเหมือนกันสำหรับผู้ผลิตแต่ละราย. เป็นที่ยอมรับในการกำหนดเกณฑ์การยอมรับและ / หรือวิธีการวิเคราะห์มากกว่าหนึ่งเกณฑ์สำหรับพารามิเตอร์เดียวโดยมีข้อความว่า“ สำหรับ API จากผู้ผลิต A” (เช่น. ในกรณีของตัวทำละลายตกค้าง).
การทดสอบที่ไม่เป็นประจำควรระบุให้ชัดเจนว่าเป็นเช่นนั้นและเป็นธรรมร่วมกับข้อเสนอเกี่ยวกับความถี่ของการทดสอบที่ไม่เป็นประจำ.
แนวทาง ICH Q6A (6) สรุปคำแนะนำสำหรับการทดสอบและเกณฑ์ที่เป็นสากลและเฉพาะเจาะจงสำหรับ API.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A, Q3A, Q3C และเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ.
3.2. S.4.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรมีขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ API.
สำเนาของขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในที่ใช้ในการสร้างผลการทดสอบที่ให้ไว้ใน PD, เช่นเดียวกับที่เสนอสำหรับการทดสอบตามปกติของ API โดยผู้ผลิต FPP, ควรจัดให้. เว้นแต่จะมีการแก้ไขไม่จำเป็นต้องให้สำเนาของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ.
ตารางสำหรับสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ต่างๆและข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อง (เช่น. วิธีการทดสอบ HPLC / สิ่งเจือปน, แก๊สโครมาโทกราฟี (GC) วิธีการ) สามารถพบได้ในส่วนข้อมูลภูมิภาค 2.3.R ของ QOS-PD (นั่นคือ. 2.3.ร. 2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในของผู้ผลิต FPP สำหรับการกำหนดตัวทำละลายตกค้าง, การทดสอบและความบริสุทธิ์ของ API, ในส่วน 2.3.S.4.2 ของ QOS-PD. วิธีการอื่นที่ใช้ในการสร้างข้อมูลการทดสอบและความบริสุทธิ์ใน PD สรุปได้ใน 2.3.S.4.4 (ค) หรือ 2.3.S.7.3 (ข) ของ QOS-PD. ไม่จำเป็นต้องสรุปวิธีการสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเว้นแต่จะมีการปรับเปลี่ยน.
แม้ว่าโดยปกติแล้ว HPLC ถือเป็นวิธีการทางเลือกในการพิจารณาสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ API, วิธีทางโครมาโตกราฟีอื่น ๆ เช่น GC และโครมาโทกราฟีแบบชั้นบาง (TLC) ยังสามารถใช้ได้หากผ่านการตรวจสอบอย่างเหมาะสม. สำหรับการกำหนดสารที่เกี่ยวข้อง, ตามปกติแล้วควรมีมาตรฐานอ้างอิงสำหรับสิ่งสกปรกที่ระบุแต่ละชนิด, โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่ทราบว่าเป็นพิษและความเข้มข้นของสิ่งสกปรกควรได้รับการวัดปริมาณเทียบกับมาตรฐานอ้างอิงของตนเอง. มาตรฐานความไม่บริสุทธิ์อาจได้รับจากเภสัชตำรับ (สิ่งสกปรกหรือส่วนผสมที่มีความละเอียดแต่ละรายการ), จากแหล่งการค้าหรือจัดทำขึ้นเอง. ถือเป็นเรื่องที่ยอมรับได้ในการใช้ API เป็นมาตรฐานภายนอกในการประมาณระดับของสิ่งสกปรก, หากปัจจัยการตอบสนองของสิ่งสกปรกเหล่านั้นใกล้เคียงกับของ API มากพอ, นั่นคือ. ระหว่าง 80 และ 120%. ในกรณีที่ปัจจัยการตอบสนองอยู่นอกช่วงนี้อาจยังสามารถใช้ API ได้, หากมีการใช้ปัจจัยการแก้ไข. ควรจัดเตรียมข้อมูลเพื่อสนับสนุนการคำนวณปัจจัยการแก้ไขสำหรับวิธีการภายใน. สิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียดอาจวัดปริมาณได้โดยใช้โซลูชันของ API เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่ความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด ที่กำหนดขึ้นสำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายบุคคล (เช่น.
0.10%). การทดสอบสารที่เกี่ยวข้องใน Ph.Int. เอกสารสำหรับลามิวูดีนเป็นตัวอย่างทั่วไป.
การทดสอบความเหมาะสมของระบบ (SST) เป็นตัวแทนส่วนหนึ่งของวิธีการและใช้เพื่อให้แน่ใจว่าระบบโครมาโตกราฟีที่เลือกใช้มีประสิทธิภาพที่น่าพอใจ. เป็นขั้นต่ำ, วิธีความบริสุทธิ์ของ HPLC และ GC ควรรวม SST เพื่อความละเอียดและการทำซ้ำ. สำหรับวิธี HPLC เพื่อควบคุมสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ API, โดยทั่วไปจะทำได้โดยใช้โซลูชันของ API ที่มีความเข้มข้นตรงกับขีด จำกัด สำหรับสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุรายละเอียด. โดยทั่วไปแนะนำให้ใช้ความละเอียดของยอดการชะล้างที่ใกล้ที่สุดสองจุด. อย่างไรก็ตาม, ทางเลือกของยอดทางเลือกสามารถใช้ได้หากมีเหตุผล (เช่น. การเลือกสิ่งเจือปนที่เป็นพิษ). ตามข้อกำหนดของ Ph.Int. ส่วนวิธีการวิเคราะห์การทดสอบความสามารถในการทำซ้ำควรมีการฉีดซ้ำจำนวนที่ยอมรับได้. วิธีการทดสอบ HPLC ควรรวม SST สำหรับการทำซ้ำและนอกเหนือจากความไม่สมมาตรสูงสุด, จานทางทฤษฎีหรือความละเอียด. สำหรับวิธี TLC, SST ควรตรวจสอบความสามารถของระบบในการแยกและตรวจจับตัววิเคราะห์(s) (เช่น. โดยใช้จุดที่สอดคล้องกับ API ที่ความเข้มข้นที่สอดคล้องกับขีด จำกัด ของสิ่งสกปรกที่ไม่ระบุ).
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 943, ภาคผนวก 3.
3.2. S.4.3 การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ข้อมูลการตรวจสอบเชิงวิเคราะห์, รวมถึงข้อมูลการทดลองสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ API, ควรจัดให้.
ควรจัดเตรียมสำเนาของรายงานการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างผลการทดสอบที่ให้ไว้ใน PD, เช่นเดียวกับที่เสนอสำหรับการทดสอบตามปกติของ API โดยผู้ผลิต FPP.
ตารางสำหรับสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ต่างๆและข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อง (เช่น. วิธีการทดสอบ HPLC และการปนเปื้อน, วิธีการ GC) สามารถพบได้ในส่วนข้อมูลภูมิภาค 2.3.R ของ QOS-PD (นั่นคือ. 2.3.ร. 2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนการวิเคราะห์ของผู้ผลิต FPP สำหรับการกำหนดตัวทำละลายตกค้าง, การทดสอบและความบริสุทธิ์ของ API, ในส่วน 2.3.S.4.3 ของ QOSPD. ข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับวิธีการอื่นที่ใช้ในการสร้างข้อมูลการทดสอบและความบริสุทธิ์ใน PD สรุปได้ใน 2.3.S.4.4 (ค) หรือ 2.3.S.7.3 (ข) ของ QOS-PD.
ได้รับการยอมรับจากหน่วยงานกำกับดูแลและเภสัชตำรับเอง, การตรวจสอบวิธีการสรุปอาจเป็นสิ่งที่จำเป็น. วิธีการสรุปตามที่เผยแพร่โดยทั่วไปจะได้รับการตรวจสอบตาม API หรือ FPP ที่มาจากผู้ผลิตเฉพาะ. แหล่งที่มาที่แตกต่างกันของ API หรือ FPP เดียวกันอาจมีสิ่งสกปรกและ / หรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่ไม่ได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. ดังนั้น, ควรแสดงวิธีการแบบ monograph และ compendia ตามความเหมาะสมในการควบคุมโปรไฟล์การไม่บริสุทธิ์ของ API จากแหล่งที่มาที่ต้องการ(s).
ในการตรวจสอบทั่วไปไม่จำเป็นสำหรับวิธีการทดสอบ compendia API. อย่างไรก็ตาม, ความจำเพาะของวิธีการทดสอบ Compendia ที่เฉพาะเจาะจงควรแสดงให้เห็นหากมีสิ่งสกปรกที่อาจเกิดขึ้นซึ่งไม่ได้ระบุไว้ในเอกสารสรุป. หากมีการใช้วิธี Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อควบคุมสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับ API ที่ไม่ได้ระบุไว้ในเอกสาร, คาดว่าจะมีการตรวจสอบความถูกต้องอย่างสมบูรณ์ของวิธีการที่เกี่ยวกับสิ่งสกปรกเหล่านั้น.
หากมีการอ้างมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการและมีการใช้วิธีการภายในแทนวิธี Compendia (เช่น. สำหรับการทดสอบหรือสำหรับสิ่งสกปรกที่ระบุ), ควรแสดงให้เห็นถึงความเท่าเทียมกันของวิธีการภายในและวิธีการสรุป. สิ่งนี้สามารถทำได้โดยทำการวิเคราะห์ที่ซ้ำกันของตัวอย่างหนึ่งโดยทั้งสองวิธีและให้ผลลัพธ์จากการศึกษา. สำหรับวิธีการปนเปื้อนตัวอย่างที่วิเคราะห์ควรเป็น API ที่แทงด้วยสิ่งเจือปนที่ความเข้มข้นเทียบเท่ากับขีด จำกัด ข้อมูลจำเพาะ.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2.
3.2. S.4.4 การวิเคราะห์แบทช์ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรให้คำอธิบายของแบตช์และผลลัพธ์ของการวิเคราะห์แบทช์.
ข้อมูลที่ให้ควรมีหมายเลขแบทช์, ขนาดแบทช์, วันที่และสถานที่ผลิตของชุด API ที่เกี่ยวข้องที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ, ข้อมูลทางคลินิกและทางคลินิก (ถ้าเกี่ยวข้อง), เสถียรภาพ, นักบิน, ขยายขนาดและ, ถ้ามี, แบทช์ขนาดการผลิต.
ข้อมูลเหล่านี้ใช้เพื่อสร้างข้อกำหนดและประเมินความสอดคล้องของคุณภาพ API.
ควรจัดเตรียมผลการวิเคราะห์จากอย่างน้อยสองชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยจากแต่ละไซต์การผลิตที่เสนอของ API และควรรวมชุด(นี้คือ) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. ชุดเครื่องชั่งนำร่องควรผลิตโดยขั้นตอนที่เป็นตัวแทนและจำลองอย่างเต็มที่เพื่อนำไปใช้กับชุดงานขนาดการผลิตเต็มรูปแบบ.
สำเนาใบรับรองการวิเคราะห์, ทั้งจากผู้ผลิต API(s) และผู้ผลิต FPP, ควรจัดเตรียมสำหรับแบทช์ที่ทำโปรไฟล์และควรระบุ บริษัท ที่รับผิดชอบในการสร้างผลการทดสอบ. ผลการทดสอบของผู้ผลิต FPP ควรสรุปไว้ใน QOS-PD.
การอภิปรายผลควรมุ่งเน้นไปที่การสังเกตที่ระบุไว้สำหรับการทดสอบต่างๆ, แทนที่จะรายงานความคิดเห็นเช่น "การทดสอบทั้งหมดเป็นไปตามข้อกำหนด". สำหรับการทดสอบเชิงปริมาณ (เช่น. การทดสอบความไม่บริสุทธิ์ของแต่ละบุคคลและทั้งหมดและการทดสอบการทดสอบ), ควรมั่นใจว่ามีการให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”. ควรจัดให้มีการอภิปรายและเหตุผลสำหรับการวิเคราะห์ที่ไม่สมบูรณ์ (เช่น. ไม่ได้ทดสอบผลลัพธ์ตามข้อกำหนดที่เสนอ).
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A, Q3A, Q3C).
3.2. S.4.5 เหตุผลของข้อกำหนด (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรระบุเหตุผลสำหรับข้อกำหนด API.
ควรจัดให้มีการอภิปรายเกี่ยวกับการรวมการทดสอบบางอย่าง, วิวัฒนาการของการทดสอบ, ขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับ, และความแตกต่างจากมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ(s). หากวิธีการสรุปที่เป็นที่ยอมรับอย่างเป็นทางการได้รับการแก้ไขหรือแทนที่การอภิปรายเกี่ยวกับการแก้ไขหรือวิธีการแทนที่(s) ควรรวมไว้ด้วย.
เหตุผลสำหรับการทดสอบบางอย่าง, ขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับอาจได้รับการกล่าวถึงในส่วนอื่น ๆ ของ PD (เช่น. สำหรับสิ่งสกปรกหรือการกระจายขนาดอนุภาค) และไม่จำเป็นต้องทำซ้ำที่นี่, แม้ว่าควรมีการอ้างอิงโยง.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A, Q3A, Q3C, และเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ.
3.2. S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือเอกสารอ้างอิงที่ใช้ในการทดสอบ API.
ข้อมูลควรจัดให้อยู่ในมาตรฐานอ้างอิง(s) ใช้ในการสร้างข้อมูลใน PD, เช่นเดียวกับที่ผู้ผลิต FPP ใช้ในการทดสอบ API และ FPP ตามปกติ.
แหล่งที่มา(s) ควรจัดเตรียมมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุที่ใช้ในการทดสอบ API (เช่น. ที่ใช้ในการระบุตัวตน, การทดสอบความบริสุทธิ์และการทดสอบ). สิ่งเหล่านี้สามารถจัดเป็นมาตรฐานอ้างอิงหลักหรือรอง.
มาตรฐานอ้างอิงหลักที่เหมาะสมควรได้รับจากแหล่งเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (เช่น. BP, JP, และ Ph.Eur. Ph.Int., USP) ที่หนึ่งอยู่, และควรระบุหมายเลขล็อต. ในกรณีที่มีการอ้างมาตรฐานเภสัชตำรับสำหรับ API และ / หรือ FPP, มาตรฐานอ้างอิงหลักควรได้รับจากเภสัชตำรับนั้นเมื่อมีอยู่. มาตรฐานอ้างอิงหลักจากแหล่งเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการไม่จำเป็นต้องมีการอธิบายโครงสร้างเพิ่มเติม.
มิฉะนั้นมาตรฐานหลักอาจเป็นชุดของ API ที่มีลักษณะครบถ้วน (เช่น. โดย IR, ยูวี, NMR และมวลสาร (นางสาว) การวิเคราะห์). อาจต้องใช้เทคนิคการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมเพื่อให้ได้วัสดุที่ยอมรับได้สำหรับใช้เป็นมาตรฐานอ้างอิงทางเคมี. ข้อกำหนดความบริสุทธิ์สำหรับสารอ้างอิงทางเคมีขึ้นอยู่กับวัตถุประสงค์การใช้งาน. สารอ้างอิงทางเคมีที่เสนอสำหรับการทดสอบการระบุตัวตนไม่จำเป็นต้องมีการทำให้บริสุทธิ์อย่างพิถีพิถันเนื่องจากการมีสิ่งสกปรกเพียงเล็กน้อยในสารมักไม่มีผลต่อการทดสอบที่เห็นได้ชัดเจน. ในทางกลับกัน, สารอ้างอิงทางเคมีที่จะใช้ในการตรวจวิเคราะห์ควรมีความบริสุทธิ์สูง (เช่น 99.5% บนพื้นฐานที่แห้งหรือน้ำ / ตัวทำละลาย). ต้องมีการประกาศเนื้อหาสัมบูรณ์ของมาตรฐานอ้างอิงหลักและควรเป็นไปตามแบบแผน: 100% ลบสิ่งสกปรกอินทรีย์ (วัดปริมาณโดยขั้นตอนการทดสอบ, เช่น. HPLC หรือ DSC) ลบสิ่งสกปรกอนินทรีย์ลบสิ่งสกปรกที่ระเหยได้โดยการสูญเสียจากการอบแห้ง (หรือปริมาณน้ำลบด้วยตัวทำละลายที่เหลือ).
รอง (หรือในบ้าน) สามารถใช้มาตรฐานอ้างอิงได้โดยสร้างเทียบกับมาตรฐานอ้างอิงหลักที่เหมาะสม, เช่น. โดยจัดเตรียมสำเนา IR ที่ชัดเจนของมาตรฐานอ้างอิงหลักและรองที่ดำเนินการควบคู่กันไปและโดยการให้ใบรับรองการวิเคราะห์, รวมถึงการทดสอบที่พิจารณาจากมาตรฐานอ้างอิงหลัก. มาตรฐานอ้างอิงทุติยภูมิมักมีลักษณะเฉพาะและได้รับการประเมินตามวัตถุประสงค์โดยมีขั้นตอนเพิ่มเติมนอกเหนือจากที่ใช้ในการทดสอบประจำ (เช่น. หากมีการใช้ตัวทำละลายเพิ่มเติมในระหว่างกระบวนการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมซึ่งไม่ได้ใช้เพื่อวัตถุประสงค์ประจำ).
ตามปกติแล้วควรกำหนดมาตรฐานอ้างอิงสำหรับสิ่งสกปรกที่ระบุ. อ้างถึง 3.2.S.4.2 สำหรับคำแนะนำเพิ่มเติม.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 943, ภาคผนวก 3.
3.2. S.6 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
คำอธิบายของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์(s) ควรจัดให้, รวมถึงเอกลักษณ์ของวัสดุก่อสร้างของส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์หลักแต่ละชนิด, และข้อกำหนดของพวกเขา. ข้อกำหนดควรมีคำอธิบายและการระบุ (และขนาดวิกฤตด้วยภาพวาด, ที่เหมาะสม). วิธีการที่ไม่ใช่ตัวย่อ (ด้วยการตรวจสอบความถูกต้อง) ควรรวมไว้ด้วย, ที่เหมาะสม.
สำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองที่ไม่ใช้งานได้ (เช่น. ผู้ที่ไม่ได้ให้ความคุ้มครองเพิ่มเติม), ควรระบุเพียงคำอธิบายสั้น ๆ. สำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองที่ใช้งานได้, ควรให้ข้อมูลเพิ่มเติม.
ความเหมาะสมควรมีการหารือเกี่ยวกับ, ตัวอย่างเช่น, การเลือกใช้วัสดุ, ป้องกันความชื้นและแสง, ความเข้ากันได้ของวัสดุก่อสร้างกับ API, รวมถึงการดูดซับไปยังภาชนะและการชะล้าง, และ / หรือความปลอดภัยของวัสดุก่อสร้าง.
ตัวแทนเก็บหนี้ในไนจีเรีย ตัวแทนเก็บหนี้ในไนจีเรีย หากคุณต้องเผชิญกับบัญชีที่ไม่แน่นอนหรือกรณีของการฉ้อโกงในระหว่างการทำธุรกรรมของคุณกับบุคคลหรือบริษัทในไนจีเรีย แนวปฏิบัติของ WHO เกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยาและได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ เภสัชตำรับ ควรปรึกษาเพื่อรับคำแนะนำเกี่ยวกับข้อมูลบรรจุภัณฑ์สำหรับ API.
ส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์หลักคือส่วนประกอบที่สัมผัสโดยตรงกับ API หรือ FPP. ควรมีการจัดเตรียมข้อกำหนดสำหรับส่วนประกอบหลักของบรรจุภัณฑ์และควรมีการทดสอบเฉพาะเพื่อระบุตัวตน (เช่น. IR).
ควรจัดเตรียมสำเนาฉลากที่ใช้กับบรรจุภัณฑ์สำรองของ API และควรมีเงื่อนไขในการจัดเก็บ. นอกจากนี้, ชื่อและที่อยู่ของผู้ผลิต API ควรระบุไว้ในคอนเทนเนอร์, ไม่ว่าการติดฉลากใหม่จะดำเนินการในขั้นตอนใดก็ตามระหว่างกระบวนการแจกจ่าย API.
2. S.7 เสถียรภาพ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
3.2. S.7.1 บทสรุปและข้อสรุปด้านเสถียรภาพ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ประเภทของการศึกษาที่ดำเนินการ, โปรโตคอลที่ใช้, และควรสรุปผลการศึกษา. สรุปควรประกอบด้วยผลลัพธ์, ตัวอย่างเช่น, จากการศึกษาการย่อยสลายที่ถูกบังคับและสภาวะความเครียด, ตลอดจนข้อสรุปเกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและวันที่ทดสอบหรืออายุการเก็บซ้ำ, ตามความเหมาะสม.
แนวทางของ WHO การทดสอบความคงตัวของส่วนผสมทางเภสัชกรรมและเสร็จสิ้น ผลิตภัณฑ์ยา ควรปรึกษาเพื่อรับคำแนะนำเกี่ยวกับแพ็คเกจข้อมูลความเสถียรหลักที่จำเป็นสำหรับการกำหนดคุณสมบัติเบื้องต้นของ API และ FPP.
ตามที่ระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO, วัตถุประสงค์ของการทดสอบความเสถียรคือเพื่อ: “ แสดงหลักฐานว่าคุณภาพของ API หรือ FPP แตกต่างกันอย่างไรตามเวลาภายใต้อิทธิพลของปัจจัยแวดล้อมต่างๆเช่นอุณหภูมิ, ความชื้นและแสง”
ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปผลจากการศึกษาความเสถียรและข้อมูลที่เกี่ยวข้อง (เช่น. เงื่อนไข, พารามิเตอร์การทดสอบ, ข้อสรุปและข้อผูกพัน).
การทดสอบความเครียด
ตามที่ระบุไว้ในเอกสารคำแนะนำ ICH Q1A, การทดสอบความเค้นของ API สามารถช่วยระบุผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่เป็นไปได้, ในทางกลับกัน, สามารถช่วยในการสร้างเส้นทางการย่อยสลายและความเสถียรภายในของโมเลกุลและตรวจสอบความถูกต้องของพลังบ่งชี้ความเสถียรของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้.
ลักษณะของการทดสอบความเครียดจะขึ้นอยู่กับแต่ละ API และประเภทของ FPP ที่เกี่ยวข้อง.
การทดสอบความเครียดอาจทำได้กับ API ชุดเดียว. สำหรับตัวอย่างของสภาวะความเครียดโดยทั่วไปโปรดดูที่หัวข้อ 2.1.2 ของ ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2, เช่นเดียวกับ, “ ชุดการศึกษาทั่วไปเกี่ยวกับเส้นทางการย่อยสลายของสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม”, ใน: รายงานทางเทคนิคของ WHO ชุด, ไม่. 929, ภาคผนวก 5, ตาราง A1.
วัตถุประสงค์ของการทดสอบความเครียดไม่ใช่เพื่อย่อยสลาย API อย่างสมบูรณ์ แต่เพื่อทำให้การย่อยสลายเกิดขึ้นในระดับเล็กน้อย, โดยทั่วไปจะสูญเสีย API 10–30% โดยการทดสอบเมื่อเปรียบเทียบกับ API ที่ไม่ย่อยสลาย. เป้าหมายนี้ถูกเลือกเพื่อให้เกิดการย่อยสลายบางอย่าง, แต่ไม่เพียงพอที่จะสร้างผลิตภัณฑ์รอง. ด้วยเหตุนี้เงื่อนไขและระยะเวลาจึงอาจต้องเปลี่ยนแปลงไปเมื่อ API มีความอ่อนไหวต่อปัจจัยความเครียดโดยเฉพาะ. ในกรณีที่ไม่มีผลิตภัณฑ์ย่อยสลายทั้งหมดหลัง 10 วันที่ API ถือว่ามีความเสถียรภายใต้สภาวะความเครียดโดยเฉพาะ.
ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปผลการทดสอบความเครียดและควรรวมเงื่อนไขการรักษาด้วย (เช่น. อุณหภูมิ, ความชื้นสัมพัทธ์, ความเข้มข้นของสารละลายและระยะเวลา) และข้อสังเกตสำหรับพารามิเตอร์การทดสอบต่างๆ (เช่น. การทดสอบ, ผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย). การอภิปรายผลควรเน้นว่ามีการสังเกตสมดุลของมวลหรือไม่.
การทดสอบความคงตัวของภาพถ่ายควรเป็นส่วนหนึ่งของการทดสอบความเครียด. เงื่อนไขมาตรฐานได้อธิบายไว้ใน ICH Q1B (22). หากมีการระบุคำว่า "ป้องกันจากแสง" ไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการสำหรับ API, ก็เพียงพอแล้วที่จะระบุว่า "ป้องกันแสง" บนฉลาก, แทนการศึกษาความเสถียรของภาพถ่ายเมื่อระบบปิดภาชนะแสดงว่าป้องกันแสงได้.
เมื่อมีให้เป็นที่ยอมรับในการให้ข้อมูลที่เกี่ยวข้องซึ่งตีพิมพ์ในวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ (รวมไปถึง, แต่ไม่มีขีด จำกัด, รายงานการประเมินสาธารณะของ WHO (WHOPARs), รายงานการประเมินสาธารณะของยุโรป (EPAR)) เพื่อสนับสนุนผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่ระบุและทางเดิน.
การทดสอบแบบเร่งและระยะยาว
ข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับความเสถียรของ API ภายใต้สภาวะการจัดเก็บที่รวดเร็วและระยะยาว, รวมถึงข้อมูลที่เป็นสาธารณสมบัติหรือได้รับจากวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์.
ควรระบุแหล่งที่มาของข้อมูล.
เงื่อนไขการจัดเก็บระยะยาวที่จำเป็นสำหรับ API คือ 30 ºC± 2 ºC / 75% ± 5% RH. การศึกษาที่ครอบคลุมระยะเวลาการทดสอบที่เสนอภายใต้เงื่อนไขการจัดเก็บระยะยาวดังกล่าวข้างต้นจะช่วยให้มั่นใจในเสถียรภาพของ API ได้ดีขึ้นตามเงื่อนไขของห่วงโซ่อุปทานที่สอดคล้องกับสภาพแวดล้อมของไนจีเรีย (นั่นคือ. โซน IVB). เงื่อนไขทางเลือกควรได้รับการสนับสนุนด้วยหลักฐานที่เหมาะสม, ซึ่งอาจรวมถึงการอ้างอิงวรรณกรรมหรือการศึกษาภายในองค์กร, สาธิตการจัดเก็บที่ 30 ºCไม่เหมาะสมสำหรับ API. สำหรับ API ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บในตู้เย็นและสำหรับการจัดเก็บในช่องแช่แข็ง, อ้างถึงแนวทางความมั่นคงของ WHO ใน ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่.
953, ภาคผนวก 2. API ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บที่ต่ำกว่า −20 ° C ควรได้รับการปฏิบัติเป็นกรณี ๆ ไป.
เพื่อกำหนดระยะเวลาการสอบซ่อม, ควรมีการจัดเตรียมข้อมูลอย่างน้อยสามชุดของระดับนำร่องอย่างน้อย. แบทช์ควรผลิตโดยใช้เส้นทางการสังเคราะห์เดียวกับแบทช์การผลิตและใช้วิธีการผลิตและขั้นตอนที่จำลองกระบวนการสุดท้ายที่จะใช้สำหรับแบทช์การผลิต. ควรสรุปโปรแกรมการทดสอบความเสถียรและสรุปผลการทดสอบความเสถียรในเอกสารและในตารางใน QOS-PD.
ข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาความเสถียรควรมีรายละเอียดเช่นเงื่อนไขการจัดเก็บ, หมายเลขชุด, ขนาดแบทช์, ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์และเสร็จสมบูรณ์ (และเสนอ) ช่วงทดสอบ. การอภิปรายผลควรมุ่งเน้นไปที่การสังเกตที่ระบุไว้สำหรับการทดสอบต่างๆ, แทนที่จะรายงานความคิดเห็นเช่น "การทดสอบทั้งหมดเป็นไปตามข้อกำหนด". ช่วงของผลการวิเคราะห์ที่เกี่ยวข้องและแนวโน้มใด ๆ ที่สังเกตเห็นควรรวมอยู่ด้วย. สำหรับการทดสอบเชิงปริมาณ (เช่น. การทดสอบผลิตภัณฑ์และการทดสอบการย่อยสลายโดยรวม), ควรมั่นใจว่ามีการให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”. โดยที่วิธีการแตกต่างจากที่อธิบายไว้ใน S.4.2, ควรมีคำอธิบายและการตรวจสอบความถูกต้องของระเบียบวิธีที่ใช้ในการศึกษาความเสถียร.
ข้อมูลขั้นต่ำที่จำเป็นในขณะส่งเอกสาร (ในกรณีทั่วไป) แสดงในตาราง 1.
ตาราง 1 ข้อมูลขั้นต่ำที่ต้องใช้ในขณะส่งเอกสาร
การเก็บรักษา
(ºC)
|
อุณหภูมิความชื้นสัมพัทธ์ (%) เวลาขั้นต่ำ
งวด
(เดือน)
|
เร่ง 40 ± 2 75 ± 5 6
ระดับกลาง –a –a
ระยะยาว 30 ± 2 65 ± 5 หรือ 75 ± 5 6
กเงื่อนไขระยะยาวอยู่ที่ไหน 30 ºC± 2 ºC / 65% ± 5% RH หรือ 30 ºC± 2 ºC / 75% ± 5% RH, ไม่มีเงื่อนไขกลาง.
เอ่ยถึง ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2 สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับเงื่อนไขการจัดเก็บ, ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, ข้อกำหนดการทดสอบและความถี่ในการทดสอบ.
ข้อเสนอการจัดเก็บที่เสนอและระยะเวลาทดสอบใหม่
ควรกำหนดคำสั่งการจัดเก็บเพื่อแสดงบนฉลาก, ขึ้นอยู่กับการประเมินความเสถียรของ API. แนวทางความเสถียรของ WHO ประกอบด้วยข้อความจัดเก็บข้อมูลที่แนะนำจำนวนหนึ่งซึ่งควรใช้เมื่อได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาความเสถียร.
ระยะเวลาการทดสอบใหม่ควรมาจากข้อมูลความคงตัวและควรแสดงบนฉลากของคอนเทนเนอร์.
หลังจากช่วงทดสอบใหม่นี้ชุดของ API ที่กำหนดไว้สำหรับใช้ในการผลิต FPP สามารถทำการทดสอบใหม่ได้จากนั้น, หากเป็นไปตามข้อกำหนด, สามารถใช้งานได้ทันที (เช่น. ภายใน 30 วัน). หากทดสอบซ้ำแล้วพบว่าสอดคล้อง, ชุดงานไม่ได้รับช่วงเวลาเพิ่มเติมที่สอดคล้องกับเวลาที่กำหนดไว้สำหรับช่วงทดสอบใหม่. อย่างไรก็ตาม, ชุด API สามารถทดสอบซ้ำได้หลายครั้งและส่วนอื่นของชุดงานที่ใช้หลังจากการทดสอบแต่ละครั้ง, ตราบเท่าที่ยังคงปฏิบัติตามข้อกำหนด. สำหรับ API ที่ทราบว่าเป็น labile (เช่น. ยาปฏิชีวนะบางชนิด) ควรกำหนดอายุการเก็บรักษามากกว่าระยะเวลาทดสอบซ้ำ.
การคาดการณ์แบบ จำกัด ของข้อมูลเรียลไทม์จากสภาพการจัดเก็บระยะยาวที่อยู่นอกเหนือช่วงที่สังเกตได้เพื่อขยายระยะเวลาการทดสอบซ้ำสามารถทำได้ในช่วงเวลาของการประเมิน PD, ถ้าเป็นธรรม. ผู้สมัครควรศึกษาแนวทาง ICH Q1E (23) สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการประเมินและการคาดการณ์ผลลัพธ์จากข้อมูลความเสถียร (เช่น. หากไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญภายใน 6 เดือนในสภาวะเร่งและข้อมูลแสดงความแปรปรวนเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย, ระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนออาจนานถึงสองเท่าของระยะเวลาที่ครอบคลุมโดยข้อมูลระยะยาว, แต่ไม่ควรเกินข้อมูลระยะยาวเกิน 12 เดือน).
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2.
3.2. S.7.2 โพรโทคอลเสถียรภาพหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพ (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ควรจัดเตรียมโปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพ.
ความมุ่งมั่นในการศึกษาความมั่นคงหลัก
เมื่อข้อมูลความเสถียรในระยะยาวที่มีอยู่ในแบทช์หลักไม่ครอบคลุมระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนอให้ในขณะที่ทำการประเมิน PD, ควรมีความมุ่งมั่นที่จะดำเนินการศึกษาความมั่นคงต่อไปเพื่อกำหนดระยะเวลาการทดสอบใหม่อย่างมั่นคง. ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษร (ลงนามและลงวันที่) ในการทดสอบระยะยาวต่อไปตลอดระยะเวลาการทดสอบซ้ำควรรวมไว้ในเอกสารเมื่อเกี่ยวข้อง.
การศึกษาเสถียรภาพของข้อผูกพัน
การศึกษาความคงตัวในระยะยาวสำหรับชุดคำมั่นสัญญาควรดำเนินการตลอดระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนออย่างน้อยสามชุดการผลิต. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลความเสถียรสำหรับชุดการผลิตสามชุด, ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษร (ลงนามและลงวันที่) ควรรวมไว้ในเอกสาร.
ควรจัดเตรียมโปรโตคอลความเสถียรสำหรับแบทช์ข้อผูกมัดและควรรวมไว้ด้วย, แต่ไม่ จำกัด เพียง, พารามิเตอร์ต่อไปนี้:
-
จำนวนแบทช์(นี้คือ) และขนาดแบทช์ที่แตกต่างกัน, ถ้าบังคับ;
-
ทางกายภาพที่เกี่ยวข้อง, สารเคมี, วิธีการทดสอบทางจุลชีววิทยาและชีวภาพ;
-
เกณฑ์การยอมรับ;
-
อ้างอิงถึงวิธีการทดสอบ;
-
คำอธิบายของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์(s);
-
ความถี่ในการทดสอบ;
-
คำอธิบายเงื่อนไขการจัดเก็บ (เงื่อนไขมาตรฐานสำหรับการทดสอบระยะยาวตามที่อธิบายไว้ในแนวทางเหล่านี้และสอดคล้องกับการติดฉลาก API, ควรใช้); พารามิเตอร์อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องเฉพาะสำหรับ API.
กำลังดำเนินการศึกษาความมั่นคง
ความเสถียรของ API ควรได้รับการตรวจสอบตามโปรแกรมที่ต่อเนื่องและเหมาะสมซึ่งจะอนุญาตให้ตรวจพบปัญหาความเสถียรใด ๆ (เช่น. การเปลี่ยนแปลงระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย). วัตถุประสงค์ของโปรแกรมความเสถียรอย่างต่อเนื่องคือการตรวจสอบ API และเพื่อตรวจสอบว่า API ยังคงมีเสถียรภาพและคาดว่าจะคงที่ภายในระยะเวลาการทดสอบซ้ำในทุกชุดในอนาคต.
API อย่างน้อยหนึ่งชุดต่อปี (เว้นแต่จะไม่มีการผลิตในปีนั้น) ควรเพิ่มลงในโปรแกรมตรวจสอบความเสถียรและทดสอบอย่างน้อยทุกปีเพื่อยืนยันความเสถียร. ในบางสถานการณ์, ควรรวมแบทช์เพิ่มเติม. ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษร (ลงนามและลงวันที่) ในการศึกษาความมั่นคงอย่างต่อเนื่องควรรวมไว้ในเอกสาร.
อ้างถึงส่วน 2.1.11 ของ ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2, สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการศึกษาความเสถียรอย่างต่อเนื่อง.
ความแตกต่างใด ๆ ระหว่างโปรโตคอลความเสถียรที่ใช้สำหรับแบทช์หลักและที่เสนอสำหรับแบทช์ข้อผูกพันหรือแบทช์ต่อเนื่องควรได้รับการพิสูจน์ทางวิทยาศาสตร์.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2.
3.2. S.7.3 ข้อมูลความเสถียร (ชื่อ, ผู้ผลิต)
ผลการศึกษาความเสถียร (เช่น. การศึกษาการย่อยสลายที่ถูกบังคับและสภาวะความเครียด) ควรนำเสนอในรูปแบบที่เหมาะสมเช่นตาราง, กราฟิก, หรือเรื่องเล่า. ควรรวมข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างข้อมูลและการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนเหล่านี้.
ควรรวมผลความเสถียรที่แท้จริงที่ใช้เพื่อสนับสนุนระยะเวลาการทดสอบซ้ำที่เสนอไว้ในเอกสาร. สำหรับการทดสอบเชิงปริมาณ (เช่น. การทดสอบผลิตภัณฑ์และการทดสอบการย่อยสลายโดยรวม) ควรมั่นใจว่ามีการให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, ชุดรายงานทางเทคนิค Q2 ของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2.
3.2. ผลิตภัณฑ์ยาพี (หรือผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (FPP))
3.2. หน้า 1 คำอธิบายและองค์ประกอบของ FPP (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีคำอธิบายของ FPP และองค์ประกอบ. ข้อมูลที่ให้ควรประกอบด้วย, ตัวอย่างเช่น:
คำอธิบายของรูปแบบยา
-
คำอธิบายของ FPP ควรมีคำอธิบายทางกายภาพ, จุดแข็งที่มีอยู่, กลไกการปลดปล่อย (เช่น. ทันทีหรือแก้ไข (ล่าช้าหรือขยาย)), เช่นเดียวกับลักษณะเด่นอื่น ๆ, เช่น.
-
“ ยาเม็ด XYZ 50 มก. ที่เสนอมีให้เลือกเป็นสีขาว, รูปไข่, เม็ดเคลือบฟิล์ม, แกะสลักด้วยเครื่องหมาย "50" ที่ด้านหนึ่งและเส้นแบ่งอีกด้านหนึ่ง.
-
แท็บเล็ต XYZ 100 มก. ที่เสนอมีให้เป็นสีเหลือง, รอบ, เม็ดเคลือบฟิล์ม, แกะสลักด้วย "100" ด้านหนึ่งและอีกด้านหนึ่งเรียบ "
-
องค์ประกอบ, นั่นคือ. รายการส่วนประกอบทั้งหมดของรูปแบบยา, และจำนวนเงินต่อหน่วย (รวมถึงการกินมากเกินไป, ถ้ามี), หน้าที่ของส่วนประกอบ, และการอ้างอิงถึงมาตรฐานคุณภาพ (เช่น. เอกสารประกอบหรือข้อกำหนดของผู้ผลิต).
-
ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปองค์ประกอบของ FPP และแสดงปริมาณของแต่ละองค์ประกอบตามหน่วย (เช่น. มก. ต่อเม็ด, มก. ต่อมล, มก. ต่อขวด) และเกณฑ์เปอร์เซ็นต์, รวมถึงคำสั่งของน้ำหนักรวมหรือหน่วยวัดปริมาณ. ส่วนประกอบแต่ละอย่างสำหรับสารผสมที่เตรียมไว้ในบ้าน (เช่น. เคลือบ) ควรรวมอยู่ในตารางที่เกี่ยวข้อง.
-
ส่วนประกอบทั้งหมดที่ใช้ในกระบวนการผลิตควรอยู่ในรายการ, รวมถึงสิ่งที่อาจไม่สามารถเพิ่มลงในทุกชุด (เช่น. กรดและด่าง), สิ่งที่อาจถูกลบออกในระหว่างการประมวลผล (เช่น. ตัวทำละลาย) และอื่น ๆ (เช่น. ไนโตรเจนหรือซิลิกอนสำหรับจุก). หาก FPP ถูกกำหนดโดยใช้ moiety ที่ใช้งานอยู่, จากนั้นควรระบุองค์ประกอบของสารออกฤทธิ์อย่างชัดเจน (เช่น. “ ฐานสารออกฤทธิ์ 1 มก. = 1.075 สารออกฤทธิ์ไฮโดรคลอไรด์ mg”). ควรระบุส่วนเกินทั้งหมดอย่างชัดเจน (เช่น. “ ประกอบด้วย 2% API ที่อายุเกินเพื่อชดเชยการสูญเสียจากการผลิต”).
-
ส่วนประกอบควรได้รับการประกาศด้วยชื่อที่เหมาะสมหรือชื่อสามัญ, มาตรฐานคุณภาพ (เช่น. BP, JP, และ Ph.Eur. Ph.Int., USP, ในบ้าน) และ, ถ้าบังคับ, เกรดของพวกเขา (เช่น. “ ไมโครคริสตัลลีนเซลลูโลสเอ็นเอฟ (ค่า pH 102)”) และลักษณะทางเทคนิคพิเศษ (เช่น. ไลโอฟิไลซ์, ไมครอน, ละลายหรืออิมัลชัน).
-
หน้าที่ของแต่ละองค์ประกอบ (เช่น. สารเจือจางหรือฟิลเลอร์, สารยึดเกาะ, สลายตัว, น้ำมันหล่อลื่น, แวววาว, ตัวทำละลายแกรนูล, สารเคลือบผิวหรือสารกันบูดต้านจุลชีพ) ควรระบุไว้. หากสารเพิ่มปริมาณทำหน้าที่หลายอย่างควรระบุฟังก์ชันเด่น.
-
องค์ประกอบเชิงคุณภาพ, รวมถึงตัวทำละลาย, ควรมีไว้สำหรับส่วนประกอบหรือส่วนผสมที่เป็นกรรมสิทธิ์ทั้งหมด (เช่น. เปลือกแคปซูล, ระบายสี, การผสมหรือการพิมพ์หมึก). ข้อมูลเหล่านี้ (ไม่รวมตัวทำละลาย) จะต้องระบุไว้ในข้อมูลผลิตภัณฑ์ (เช่น. สรุปลักษณะผลิตภัณฑ์, การติดฉลากและแผ่นพับบรรจุภัณฑ์).
คำอธิบายของสารเจือจางที่ประกอบขึ้นใหม่(s)
-
สำหรับ FPP ที่มาพร้อมกับตัวเจือจางการสร้างใหม่(s) ที่มีวางจำหน่ายทั่วไปหรือได้รับการประเมินและพิจารณาว่ายอมรับได้โดยเกี่ยวข้องกับเอกสารผลิตภัณฑ์อื่นกับ NAFDAC, คำอธิบายสั้น ๆ ของตัวเจือจางการสร้างใหม่(s) ควรจัดให้.
-
สำหรับ FPP ที่มาพร้อมกับตัวเจือจางการสร้างใหม่(s) ที่ไม่มีวางจำหน่ายทั่วไปหรือไม่ได้รับการประเมินและถือว่าเป็นที่ยอมรับในการเชื่อมต่อกับเอกสารอื่น ๆ ของผลิตภัณฑ์กับ NAFDAC, ข้อมูลเกี่ยวกับตัวเจือจาง(s) ควรจัดเตรียมไว้ในส่วน FPP ที่แยกจากกัน (“ 3.2.P”), ตามความเหมาะสม.
-
ชนิดของภาชนะและฝาปิดที่ใช้สำหรับรูปแบบของยาและตัวเจือจางที่มาพร้อมกับการสร้างใหม่, ถ้าบังคับ
-
ฝาปิดภาชนะที่ใช้สำหรับ FPP (และมาพร้อมกับสารเจือจางการสร้างใหม่, ถ้าบังคับ) ควรอธิบายสั้น ๆ, โดยมีรายละเอียดเพิ่มเติมตามข้อ 3.2.P.7
-
ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, เช่น. “ ผลิตภัณฑ์มีจำหน่ายในขวด HDPE ที่มีฝาปิดโพลีโพรพีลีน (ในขนาด 100 วินาที, 500s และ 1000s) และในแผลขนาด PVC / อลูมิเนียมฟอยล์ (ในแพ็คเกจ 100 วินาที) (การ์ดของ 5 × 2, 10 การ์ดต่อแพ็คเกจ)." เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A (6).
3.2. P.2 การพัฒนาเภสัชกรรม (ชื่อ, รูปแบบยา)
ส่วนการพัฒนาเภสัชกรรมควรมีข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาพัฒนาการที่ดำเนินการเพื่อกำหนดรูปแบบของยา, การกำหนด, กระบวนการผลิต, ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, คุณลักษณะทางจุลชีววิทยาและคำแนะนำในการใช้งานเหมาะสมกับวัตถุประสงค์ที่ระบุไว้ในเอกสารผลิตภัณฑ์. การศึกษาที่อธิบายไว้ในที่นี้แตกต่างจากการทดสอบการควบคุมตามปกติที่ดำเนินการตามข้อกำหนด. นอกจากนี้, ส่วนนี้ควรระบุและอธิบายคุณลักษณะการกำหนดและกระบวนการ (พารามิเตอร์ที่สำคัญ) ที่สามารถส่งผลต่อความสามารถในการทำซ้ำแบบกลุ่ม, ประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์และคุณภาพของ FPP. ข้อมูลสนับสนุนและผลลัพธ์จากการศึกษาเฉพาะหรือวรรณกรรมตีพิมพ์สามารถรวมไว้ในหรือแนบมากับส่วนการพัฒนาเภสัชกรรม. ข้อมูลสนับสนุนเพิ่มเติมสามารถอ้างอิงได้ในส่วนที่ไม่เกี่ยวข้องกับคลินิกหรือทางคลินิกของเอกสารผลิตภัณฑ์.
ข้อมูลการพัฒนาเภสัชกรรมควรรวมถึง, อย่างน้อยที่สุด:
-
ความหมายของโปรไฟล์ผลิตภัณฑ์เป้าหมายคุณภาพ (QTPP) เนื่องจากเกี่ยวข้องกับคุณภาพ, ความปลอดภัยและประสิทธิภาพ, พิจารณา, ตัวอย่างเช่น, เส้นทางการบริหาร, รูปแบบยา, การดูดซึม, ความแข็งแรงและความมั่นคง;
-
การระบุคุณลักษณะคุณภาพวิกฤตที่เป็นไปได้ (CQAs) ของ FPP เพื่อควบคุมคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์ที่อาจมีผลกระทบต่อคุณภาพอย่างเพียงพอ;
-
การอภิปรายเกี่ยวกับ CQAs ที่เป็นไปได้ของ API(s), สารเพิ่มปริมาณและระบบปิดภาชนะ(s) รวมถึงการเลือกประเภท, เกรดและจำนวนเพื่อส่งมอบผลิตภัณฑ์ยาที่มีคุณภาพตามที่ต้องการ;
-
การอภิปรายเกี่ยวกับเกณฑ์การคัดเลือกสำหรับกระบวนการผลิตและกลยุทธ์การควบคุมที่จำเป็นในการผลิตล็อตเชิงพาณิชย์ที่ตรงตาม QTPP ในลักษณะที่สอดคล้องกัน. ควรกล่าวถึงคุณลักษณะเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของการพัฒนาผลิตภัณฑ์โดยใช้หลักการบริหารความเสี่ยงตลอดวงจรชีวิตทั้งหมดของผลิตภัณฑ์ (ฉัน Q8).
สำหรับการอภิปรายเกี่ยวกับประเด็นการพัฒนาเภสัชภัณฑ์เพิ่มเติมที่เฉพาะเจาะจงเกี่ยวกับการพัฒนาการอ้างอิง FDCs ควรทำในส่วน 6.3.2 ของชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 929, ภาคผนวก 5 (21).
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A, คำถามที่ 8, คำถาม 9, คำถามที่ 10.
3.2. หน้า 2.1 ส่วนประกอบของ FPP (ชื่อ, รูปแบบยา)
3.2. หน้า 2.1.1 สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรกล่าวถึงความเข้ากันได้ของ API กับสารเพิ่มปริมาณที่ระบุไว้ใน 3.2.P.1. นอกจากนี้, ลักษณะทางเคมีฟิสิกส์ที่สำคัญ (เช่น. ปริมาณน้ำ, ความสามารถในการละลาย, การกระจายขนาดอนุภาค, รูปแบบหลายรูปแบบหรือสถานะของแข็ง) ของ API ที่อาจมีผลต่อประสิทธิภาพของ FPP ควรจะกล่าวถึง.
สำหรับ FDC, ควรมีการหารือเกี่ยวกับความเข้ากันได้ของ API ซึ่งกันและกัน.
ลักษณะทางเคมีกายภาพของ API อาจมีผลต่อทั้งความสามารถในการผลิตและประสิทธิภาพของ FPP.
คำแนะนำเกี่ยวกับการศึกษาความเข้ากันได้มีอยู่ในภาคผนวก 3 ของ แนวทางของ WHO สำหรับ การขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยารวมขนาดคงที่ (ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 929, ภาคผนวก 5, 2005). นอกจากการตรวจด้วยสายตาแล้ว, ผลโครมาโตกราฟี (การทดสอบ, ความบริสุทธิ์) จำเป็นต้องแสดงให้เห็นถึงความเข้ากันได้ของ API-API และ API-excipient. โดยทั่วไป, ไม่จำเป็นต้องกำหนดความเข้ากันได้ของ API - สารเพิ่มปริมาณสำหรับสารเพิ่มปริมาณเฉพาะเมื่อมีการให้หลักฐาน (เช่น. ใน SmPC หรือแผ่นพับผลิตภัณฑ์) ว่าสารเพิ่มปริมาณมีอยู่ในผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบ.
3.2. หน้า 2.1.2 สารเพิ่มปริมาณ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ทางเลือกของสารเพิ่มปริมาณที่ระบุไว้ใน 3.2.P.1, ความเข้มข้นและลักษณะเฉพาะของพวกเขาที่สามารถส่งผลต่อประสิทธิภาพของ FPP ควรได้รับการกล่าวถึงเมื่อเทียบกับฟังก์ชันที่เกี่ยวข้อง.
เมื่อเลือกสารเพิ่มปริมาณผู้ที่มีเอกสารสรุปเป็นที่ต้องการโดยทั่วไปและอาจจำเป็นในบางเขตอำนาจศาล. แหล่งข้อมูลอื่น ๆ มีให้สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับสารเพิ่มปริมาณที่ยอมรับได้และความเข้มข้นของสารเหล่านี้, เช่น อาหารและยาของสหรัฐอเมริกา ธุรการ (อย) คู่มือส่วนผสมที่ไม่ใช้งาน (IIG) รายการ และ คู่มือของ สารเพิ่มปริมาณยา. การใช้สารเพิ่มปริมาณในความเข้มข้นนอกช่วงที่กำหนดเป็นสิ่งที่ไม่ควรนำมาใช้และโดยทั่วไปต้องใช้เหตุผล. นอกจากนี้, ควรอ้างอิงแนวทางที่มีอยู่ซึ่งกล่าวถึงสารเพิ่มปริมาณเฉพาะที่ควรหลีกเลี่ยง, ตัวอย่างเช่น azocolourants ตามที่ระบุไว้ใน EMA Guideline CPMP / 463/00. คำแนะนำอื่น ๆ เช่นแนวทางของ WHO เกี่ยวกับการพัฒนายาสำหรับเด็ก: ประเด็นที่ต้องพิจารณาในการกำหนด (32) อาจให้คำแนะนำทั่วไปที่เป็นประโยชน์ในเรื่องนี้.
โดยปกติจะไม่ยอมรับช่วงความเข้มข้นหรือทางเลือกสำหรับสารเพิ่มปริมาณเว้นแต่จะได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลการตรวจสอบกระบวนการที่เหมาะสม. ที่เกี่ยวข้อง, ผลการศึกษาความเข้ากันได้ (เช่น. เกี่ยวกับความเข้ากันได้ของเอมีน API หลักหรือรองกับแลคโตส) ควรรวมไว้เพื่อแสดงให้เห็นถึงการเลือกใช้สารเพิ่มปริมาณ. ควรระบุรายละเอียดเฉพาะเมื่อจำเป็น (เช่น. การใช้แป้งมันฝรั่งหรือข้าวโพด).
ซึ่งสารต้านอนุมูลอิสระรวมอยู่ในสูตร, ประสิทธิผลของความเข้มข้นที่เสนอของสารต้านอนุมูลอิสระควรได้รับการพิสูจน์และตรวจสอบโดยการศึกษาที่เหมาะสม.
มีการกล่าวถึงสารกันบูดต้านจุลชีพใน 3.2. หน้า 2.5.
3.2. หน้า 2.2 ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (ชื่อ, รูปแบบยา)
3.2. P.2.2.1 การพัฒนาสูตร (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีการสรุปสั้น ๆ ที่อธิบายถึงการพัฒนา FPP, โดยคำนึงถึงเส้นทางการบริหารและการใช้งานที่เสนอ. ความแตกต่างระหว่างความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือสูตรการสละสิทธิ์ทางชีวภาพและการกำหนดสูตร (นั่นคือ. องค์ประกอบ) ตามข้อ 3.2.P.1 ควรจะกล่าวถึง. ผลจากการศึกษาเปรียบเทียบในหลอดทดลอง (เช่น. การสลายตัว) หรือการศึกษาเปรียบเทียบในร่างกาย (เช่น. ชีวสมมูล) ควรมีการหารือ, เมื่อเหมาะสม.
ผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่ได้รับการยอมรับคือผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการวางตลาดโดยผู้สมัครหรือผู้ผลิตที่เกี่ยวข้องกับเอกสารเป็นเวลาอย่างน้อยห้าปีและอย่างน้อยที่สุด 10 มีการผลิตแบทช์การผลิตในปีที่แล้วหรือ, ถ้าน้อยกว่า 10 มีการผลิตแบทช์ในปีที่แล้ว, ไม่น้อยกว่า 25 มีการผลิตแบทช์ในช่วงสามปีที่ผ่านมา. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ตรงตามเกณฑ์ของผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่กำหนด, ทุกส่วนของ P.2.2.1 ของเอกสารและ QOS-PD ควรจะเสร็จสมบูรณ์ยกเว้น P.2.2.1 (ก). นอกจากนี้, ควรมีการตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑ์ตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2.
ข้อกำหนดสำหรับการศึกษาความเท่าเทียมกันทางชีวภาพควรนำมาพิจารณา, ตัวอย่างเช่น, เมื่อกำหนดจุดแข็งหลายจุดและ / หรือเมื่อผลิตภัณฑ์(s) อาจมีสิทธิ์ได้รับการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. เอกสารอ้างอิงของ WHO (เช่น. ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 937, ภาคผนวก 7) ควรปรึกษา.
อาจมีการแนะนำหรือจำเป็นต้องให้คะแนนผลิตภัณฑ์, ตัวอย่างเช่น, เมื่อมีการระบุการให้คะแนนในรายการผลิตภัณฑ์เปรียบเทียบที่แนะนำ, หรือเมื่อแบ่งออกเป็นปริมาณเศษส่วนอาจจำเป็นตาม posology ที่ได้รับการอนุมัติ.
หาก FPP ที่เสนอเป็นแท็บเล็ตที่ได้คะแนนตามหน้าที่ควรทำการศึกษาเพื่อให้แน่ใจว่าปริมาณยาในชิ้นส่วนแท็บเล็ตมีความสม่ำเสมอ. ข้อมูลที่ให้ไว้ใน PD ควรมีคำอธิบายวิธีการทดสอบ, ค่านิยมของแต่ละบุคคล, ค่าเฉลี่ยและค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานสัมพัทธ์ (RSD) ของผลลัพธ์. การทดสอบความสม่ำเสมอ (นั่นคือ. ความสม่ำเสมอของเนื้อหาสำหรับส่วนแยกที่มีค่าน้อยกว่า 5 มก. หรือน้อยกว่า 5% ของน้ำหนักของส่วนหน่วยปริมาณ, หรือความสม่ำเสมอของมวลสำหรับสถานการณ์อื่น ๆ) ควรดำเนินการในแต่ละส่วนแยกจากขั้นต่ำ 10 เลือกแท็บเล็ตทั้งหมดแบบสุ่ม. เป็นตัวอย่างประกอบ, จำนวนหน่วย (นั่นคือ. แยก) อยากจะเป็น 10 แบ่งครึ่งสำหรับแท็บเล็ตแบ่งส่วน (ครึ่งหนึ่งของแต่ละเม็ดจะถูกเก็บไว้สำหรับการทดสอบ) หรือ 10 ไตรมาสสำหรับแท็บเล็ต quadrisect (หนึ่งในสี่ของแต่ละเม็ดจะถูกเก็บไว้สำหรับการทดสอบ). ควรทดสอบความแข็งแรงอย่างน้อยหนึ่งชุด. ตามหลักการแล้วการศึกษาควรครอบคลุมช่วงของค่าความแข็ง. การแยกเม็ดยาควรทำในลักษณะที่เป็นตัวแทนของสิ่งที่ผู้บริโภคใช้ (เช่น. แยกด้วยมือด้วยตนเอง). การทดสอบความสม่ำเสมอในส่วนแยกสามารถแสดงให้เห็นได้ครั้งเดียวและไม่จำเป็นต้องเพิ่มในข้อกำหนดของ FPP(s). คำอธิบายแท็บเล็ตในข้อกำหนด FPP และในข้อมูลผลิตภัณฑ์ (เช่น. SmPC, การติดฉลากและแผ่นพับบรรจุภัณฑ์) ควรแสดงถึงการมีคะแนน.
หากการแยกแท็บเล็ตมีไว้เพื่อเตรียมขนาดยาสำหรับเด็กอาจต้องมีการสาธิตความสม่ำเสมอของเนื้อหาของชิ้นส่วนแท็บเล็ต.
ที่เกี่ยวข้อง, การติดฉลากควรระบุว่าเส้นคะแนนมีไว้เพื่ออำนวยความสะดวกในการทำลายเพื่อความสะดวกในการกลืนและไม่แบ่งแท็บเล็ตออกเป็นปริมาณที่เท่ากัน.
การละลายในหลอดทดลองหรือการปลดปล่อยยา
ควรมีการอภิปรายเกี่ยวกับวิธีการพัฒนาสูตรที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาวิธีการละลาย(s) และการสร้างโปรไฟล์การสลายตัว.
ผลการศึกษาแสดงให้เห็นถึงการเลือกใช้การละลายในหลอดทดลองหรือเงื่อนไขการปลดปล่อยยา (เช่น. อุปกรณ์, ความเร็วในการหมุนและปานกลาง) ควรจัดให้. ควรส่งข้อมูลเพื่อแสดงให้เห็นว่าวิธีนี้มีความอ่อนไหวต่อการเปลี่ยนแปลงในกระบวนการผลิตและ / หรือการเปลี่ยนแปลงของเกรดและ / หรือปริมาณของสารเพิ่มปริมาณที่สำคัญและขนาดอนุภาคในกรณีที่เกี่ยวข้อง. วิธีการละลายควรมีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในผลิตภัณฑ์ที่อาจส่งผลให้พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์เปลี่ยนแปลงอย่างน้อยหนึ่งพารามิเตอร์. การใช้การทดสอบจุดเดียวหรือช่วงการละลายควรเป็นไปตามความสามารถในการละลายและ / หรือการจำแนกทางชีวเภสัชภัณฑ์ของ API.
สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ละลายในทันทีที่ละลายช้าลง (เช่น. ถาม = 80% ใน 90 นาที), อาจมีการรับประกันจุดครั้งที่สอง (เช่น. ถาม = 60% ใน 45 นาที).
FPPs ดัดแปลงควรมีอัตราการปลดปล่อยในหลอดทดลองที่มีความหมาย (การสลายตัว) การทดสอบที่ใช้สำหรับการควบคุมคุณภาพตามปกติ. โดยเฉพาะอย่างยิ่งการทดสอบนี้ควรมีความสัมพันธ์ในหลอดทดลอง - ในร่างกาย. ควรส่งผลลัพธ์ที่แสดงถึงผลกระทบของ pH ต่อโปรไฟล์การละลายหากเหมาะสมกับประเภทของรูปแบบยา.
สำหรับ FPP รุ่นขยาย, ควรกำหนดเงื่อนไขการทดสอบให้ครอบคลุมช่วงเวลาทั้งหมดของการเปิดตัวที่คาดไว้ (เช่น. ช่วงทดสอบอย่างน้อยสามช่วงที่เลือกสำหรับการเปิดตัว 12 ชั่วโมงและช่วงการทดสอบเพิ่มเติมสำหรับระยะเวลาการปล่อยที่นานขึ้น). หนึ่งในจุดทดสอบควรอยู่ในช่วงเริ่มต้นของการปลดปล่อยยา (เช่น. ภายในชั่วโมงแรก) เพื่อแสดงให้เห็นว่าไม่มีการทิ้งยา. ในแต่ละจุดทดสอบ, ควรกำหนดขีด จำกัด บนและล่างสำหรับแต่ละหน่วย. โดยทั่วไป, ช่วงการยอมรับในแต่ละจุดทดสอบระดับกลางไม่ควรเกิน 25% หรือ± 12.5% ของมูลค่าเป้าหมาย. ควรส่งผลการเลิกกิจการไปหลายล็อต, รวมถึงล็อตที่ใช้สำหรับการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์และการดูดซึมทางชีวภาพหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. คำแนะนำสำหรับการดำเนินการและการประเมินโปรไฟล์การสลายตัวเปรียบเทียบสามารถพบได้ในภาคผนวก 1.
3.2. หน้า 2.2.2 โอเวอร์ราจ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ค่าที่มากเกินไปในการกำหนด(s) ที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.1 ควรมีเหตุผล.
ควรระบุเหตุผลของการเกินจริงเพื่อชดเชยการสูญเสียระหว่างการผลิต, รวมถึงข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอน(s) ที่เกิดการสูญเสีย, สาเหตุของการสูญเสียและข้อมูลการวิเคราะห์แบทช์ (ผลการทดสอบ).
โดยทั่วไปไม่ยอมรับการใช้งานมากเกินไปเพื่อจุดประสงค์เดียวในการยืดอายุการเก็บรักษาของ FPP.
3.2. หน้า 2.2.3 คุณสมบัติทางเคมีกายภาพและทางชีวภาพ (ชื่อ, รูปแบบยา)
พารามิเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพของ FPP, เช่น pH, ความแข็งแรงของไอออนิก, การสลายตัว, การแจกจ่ายซ้ำ, การสร้างใหม่, การกระจายขนาดอนุภาค, การรวมตัว, ความหลากหลาย, คุณสมบัติการไหล, ฤทธิ์ทางชีวภาพหรือความแรง, และ / หรือกิจกรรมภูมิคุ้มกัน, ควรได้รับการแก้ไข.
3.2. หน้า 2.3 การพัฒนากระบวนการผลิต (ชื่อ, รูปแบบยา)
การเลือกและการปรับกระบวนการผลิตให้เหมาะสมตามที่ระบุไว้ในข้อ 3.2.P.3.3, โดยเฉพาะอย่างยิ่งแง่มุมที่สำคัญ, ควรอธิบาย. ที่เกี่ยวข้อง, วิธีการฆ่าเชื้อควรได้รับการอธิบายและเป็นธรรม.
ที่เกี่ยวข้อง, ควรจัดเตรียมเหตุผลสำหรับการเลือกกระบวนการปลอดเชื้อหรือวิธีการฆ่าเชื้ออื่น ๆ มากกว่าการฆ่าเชื้อด้วยเทอร์มินัล.
ความแตกต่างระหว่างกระบวนการผลิต (นี้คือ) ใช้ในการผลิตการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือแบทช์การสละทางชีวภาพและกระบวนการที่อธิบาย
3.2.หน้า 3.3 ที่อาจมีผลต่อประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์ควรกล่าวถึง.
สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ตรงตามเกณฑ์ของผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่กำหนด, เพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดของหัวข้อ P.2.3, ส่วนหน้า 2.3 (ข) ของเอกสารและ QOS-PD ควรแล้วเสร็จและควรส่งการตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑ์ตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2. คำแนะนำต่อไปนี้ใช้กับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ ทั้งหมดซึ่งส่วนที่ P.2.3 ควรกรอกอย่างครบถ้วน.
เหตุผลในการเลือกผลิตภัณฑ์ยาโดยเฉพาะ (เช่น.
รูปแบบของยา, ระบบการจัดส่ง) ควรจัดให้. เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับทางเลือกของการผลิต, ควรอธิบายกระบวนการบรรจุและบรรจุภัณฑ์ที่มีผลต่อคุณภาพและประสิทธิภาพของ FPP (เช่น. แกรนูลเปียกโดยใช้เครื่องบดย่อยแรงเฉือนสูง). ผลการศึกษาความเค้นของ API อาจรวมอยู่ในเหตุผล. ควรรวมงานพัฒนาใด ๆ ที่ดำเนินการเพื่อปกป้อง FPP จากการเสื่อมสภาพด้วย (เช่น. ป้องกันแสงหรือความชื้น).
เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการเลือก, การเพิ่มประสิทธิภาพและการขยายขนาดของกระบวนการผลิตที่อธิบายไว้ใน 3.2.P.3.3 ควรอธิบาย, โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่มุมที่สำคัญ (เช่น. อัตราการเติมของเหลวแกรนูล, เวลาในการบดอัดและจุดสิ้นสุดของแกรนูล). การอภิปรายเกี่ยวกับพารามิเตอร์ของกระบวนการที่สำคัญ (CPP), ควรรวมการควบคุมและความทนทานที่เกี่ยวข้องกับ QTPP และ CQA ของผลิตภัณฑ์ (ฉัน Q8).
3.2. หน้า 2.4 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ความเหมาะสมของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ (อธิบายไว้ใน 3.2.P.7) ใช้สำหรับจัดเก็บข้อมูล, การขนส่ง (การส่งสินค้า) และควรมีการหารือเกี่ยวกับการใช้ FPP. การอภิปรายนี้ควรพิจารณา, เช่น. การเลือกใช้วัสดุ, ป้องกันความชื้นและแสง, ความเข้ากันได้ของวัสดุก่อสร้างกับรูปแบบของยา (รวมถึงการดูดซับไปยังภาชนะและการชะล้าง) ความปลอดภัยของวัสดุก่อสร้าง, และประสิทธิภาพ (เช่นความสามารถในการทำซ้ำของการให้ยาจากอุปกรณ์เมื่อนำเสนอเป็นส่วนหนึ่งของ FPP).
ข้อกำหนดการทดสอบเพื่อตรวจสอบความเหมาะสมของวัสดุสัมผัสระบบปิดภาชนะ(s) ขึ้นอยู่กับรูปแบบของยาและเส้นทางการบริหาร. เภสัชตำรับให้มาตรฐานที่จำเป็นสำหรับวัสดุบรรจุภัณฑ์, รวมไปถึง, ตัวอย่างเช่น, ดังต่อไปนี้: – ภาชนะแก้ว:
– ภาชนะพลาสติก:
– ยาง / ยางปิด:
ตาราง 2 สรุปคำแนะนำทั่วไปสำหรับรูปแบบยาต่างๆสำหรับการศึกษาเพียงครั้งเดียวเพื่อสร้างความเหมาะสมของวัสดุสัมผัสระบบปิดภาชนะ.
ตาราง 2: การศึกษาเพียงครั้งเดียวเพื่อสร้างความเหมาะสมของวัสดุสัมผัสระบบปิดภาชนะ
ของแข็ง Products
|
ของเหลวในช่องปากและผลิตภัณฑ์เฉพาะที่
|
ผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อ
(รวมทั้งจักษุ)
|
|
คำอธิบายของการรักษา×เพิ่มเติมใด ๆก
|
×
|
× (ส่วนประกอบการคายน้ำที่ฆ่าเชื้อ)
|
และ
|
|
|
ของ
|
the
|
|
|
การศึกษาการสกัด -
|
×
|
×
|
|
|
|
|
การศึกษาปฏิสัมพันธ์ -
(การโยกย้าย / การดูดซับ)
|
×
|
×
|
|
|
|
|
การซึมผ่านของความชื้น×
(การดูดซึม)
|
× (มักจะขาดทุน)
|
×
(มักจะขาดทุน)
|
|
|
|
|
การส่งผ่านแสง× b
|
×
|
×
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
×ควรส่งข้อมูล. - ไม่จำเป็นต้องส่งข้อมูล. กเช่น. การเคลือบท่อ, ซิลิกอนของจุกยาง, การบำบัดด้วยกำมะถันของหลอดหรือขวด. ขไม่จำเป็นหากแสดงว่าผลิตภัณฑ์สามารถถ่ายภาพได้.
สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็งและ API ที่เป็นของแข็ง, การปฏิบัติตามข้อบังคับเกี่ยวกับวัสดุพลาสติกที่สัมผัสกับอาหาร (ตัวอย่างเช่น (ผม) ไม่. 10/2011 (40)) ถือได้ว่าเป็นที่ยอมรับ.
ความเหมาะสมของระบบปิดภาชนะที่ใช้ในการจัดเก็บ, การขนส่ง (การส่งสินค้า) และการใช้ผลิตภัณฑ์ขั้นกลางหรือระหว่างกระบวนการ (เช่น. พรีมิกซ์หรือ FPP จำนวนมาก) ควรมีการหารือกัน.
ต้องมีอุปกรณ์มาพร้อมกับระบบปิดภาชนะสำหรับการบริหารของเหลวในช่องปากหรือของแข็ง (เช่น. แนวทางแก้ไข, อิมัลชัน, สารแขวนลอยและผงหรือเม็ด), เมื่อใดก็ตามที่แพคเกจมีให้สำหรับหลาย ๆ ครั้ง.
ตามข้อกำหนดของ Ph.Int. บททั่วไปการเตรียมของเหลวสำหรับใช้ในช่องปาก:
‘‘ การให้ยาแต่ละครั้งจากภาชนะบรรจุหลายขนาดจะได้รับการดูแลโดยอุปกรณ์ที่เหมาะสมสำหรับการวัดปริมาตรที่กำหนด. อุปกรณ์มักจะเป็นช้อนหรือถ้วยสำหรับปริมาณ 5 มล. หรือทวีคูณของมัน, หรือเข็มฉีดยาในช่องปากสำหรับปริมาตรอื่น ๆ หรือ, สำหรับหยดในช่องปาก, หลอดหยดที่เหมาะสม ''
สำหรับอุปกรณ์ที่มาพร้อมกับภาชนะหลายขนาด, ผลการศึกษาควรแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการทำซ้ำของอุปกรณ์ (เช่น. การส่งมอบปริมาณที่ตั้งใจไว้อย่างสม่ำเสมอ), โดยทั่วไปในปริมาณที่ต่ำที่สุดที่ตั้งใจไว้.
ควรมีตัวอย่างอุปกรณ์พร้อมโมดูล 1.
3.2. หน้า 2.5 คุณลักษณะทางจุลชีววิทยา (ชื่อ, รูปแบบยา)
ที่เหมาะสม, ควรกล่าวถึงคุณลักษณะทางจุลชีววิทยาของรูปแบบยา, รวมไปถึง, ตัวอย่างเช่น, เหตุผลในการไม่ทำการทดสอบขีด จำกัด จุลินทรีย์สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อและการเลือกและประสิทธิภาพของระบบกันบูดในผลิตภัณฑ์ที่มีสารกันบูดต้านจุลชีพ. สำหรับผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อ, ความสมบูรณ์ของระบบปิดภาชนะเพื่อป้องกันการปนเปื้อนของจุลินทรีย์ควรได้รับการแก้ไข.
ในกรณีที่มีสารกันบูดต้านจุลชีพรวมอยู่ในสูตร, ปริมาณที่ใช้ควรได้รับการพิสูจน์โดยการส่งผลการศึกษาเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ที่ผสมสารกันบูดที่มีความเข้มข้นต่างกัน(s) เพื่อแสดงให้เห็นถึงความเข้มข้นที่จำเป็นน้อยที่สุด แต่ยังคงมีประสิทธิภาพ. ประสิทธิผลของตัวแทนควรได้รับการพิสูจน์โดยการศึกษาที่เหมาะสม (เช่น. USP หรือ Ph.Eur. บททั่วไปเกี่ยวกับวัตถุกันเสียต้านจุลชีพ) โดยใช้ชุดของ FPP. หากขีด จำกัด ล่างของเกณฑ์การยอมรับที่เสนอสำหรับการทดสอบสารกันบูดน้อยกว่า 90.0%, ควรกำหนดประสิทธิผลของตัวแทนด้วยชุด FPP ที่มีความเข้มข้นของสารกันบูดต้านจุลชีพที่สอดคล้องกับเกณฑ์การยอมรับที่เสนอต่ำกว่า.
ตามที่ระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO (ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2, 2009), ควรมีการทดสอบความเสถียรหลักชุดเดียวของ FPP เพื่อประสิทธิภาพของสารกันบูดต้านจุลชีพ (นอกเหนือจากเนื้อหาสารกันบูด) ตามอายุการเก็บรักษาที่เสนอเพื่อวัตถุประสงค์ในการตรวจสอบ, ไม่ว่าจะมีความแตกต่างระหว่างเกณฑ์การยอมรับการเปิดตัวและอายุการเก็บรักษาสำหรับเนื้อหาสารกันบูด.
3.2. หน้า 2.6 ความเข้ากันได้ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ความเข้ากันได้ของ FPP กับตัวเจือจางการสร้างใหม่(s) หรืออุปกรณ์ให้ยา (เช่น. การตกตะกอนของ API ในการแก้ปัญหา, การดูดซับในภาชนะฉีด, เสถียรภาพ) ควรได้รับการแก้ไขเพื่อให้ข้อมูลที่เหมาะสมและสนับสนุนสำหรับการติดฉลาก.
ในกรณีที่ต้องใช้อุปกรณ์สำหรับของเหลวในช่องปากหรือของแข็ง (เช่น. แนวทางแก้ไข, อิมัลชัน, สารแขวนลอยและผงหรือเม็ดสำหรับการสร้างใหม่ดังกล่าว) ที่มีวัตถุประสงค์เพื่อจัดการทันทีหลังจากเพิ่มลงในอุปกรณ์, ไม่จำเป็นต้องมีการศึกษาความเข้ากันได้ที่กล่าวถึงในย่อหน้าต่อไปนี้.
ที่ปราศจากเชื้อ, ผลิตภัณฑ์ที่สร้างขึ้นใหม่จะต้องมีการเจือจางเพิ่มเติม, ความเข้ากันได้ควรแสดงให้เห็นด้วยสารเจือจางทั้งหมดในช่วงของการเจือจางที่เสนอไว้ในฉลาก. การศึกษาเหล่านี้ควรดำเนินการกับกลุ่มตัวอย่างที่มีอายุมาก. ในกรณีที่การติดฉลากไม่ระบุประเภทของภาชนะบรรจุ, ความเข้ากันได้ (เกี่ยวกับพารามิเตอร์เช่นลักษณะที่ปรากฏ, pH, การทดสอบ, ระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลายแต่ละตัวและทั้งหมด, อนุภาคย่อยที่มองเห็นได้และสารสกัดจากส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์) ควรแสดงด้วยแก้ว, ภาชนะพีวีซีและโพลีโอเลฟิน. อย่างไรก็ตาม, หากมีการระบุภาชนะบรรจุอย่างน้อยหนึ่งรายการในฉลาก, ความเข้ากันได้ของสารผสมจะต้องแสดงให้เห็นในภาชนะที่ระบุเท่านั้น.
การศึกษาควรครอบคลุมระยะเวลาการจัดเก็บที่รายงานไว้ในฉลาก (เช่น. 24 ชั่วโมงภายใต้อุณหภูมิห้องควบคุมและ 72 ชั่วโมงภายใต้ตู้เย็น). โดยที่ฉลากระบุการบริหารร่วมกับ FPP อื่น ๆ, ความเข้ากันได้ควรแสดงให้เห็นถึง FPP หลักและ FPP ที่บริหารร่วมกัน (นั่นคือ. นอกเหนือจากพารามิเตอร์อื่น ๆ ดังกล่าวข้างต้นสำหรับส่วนผสม, ควรรายงานระดับการทดสอบและการย่อยสลายของ FPP ที่บริหารร่วมกัน).
3.2. หน้า 3 การผลิต (ชื่อ, รูปแบบยา)
3.2. หน้า 3.1 ผู้ผลิต(s) (ชื่อ, รูปแบบยา)
ชื่อ, ที่อยู่, และความรับผิดชอบของผู้ผลิตแต่ละราย, รวมถึงผู้รับเหมา, และควรจัดให้มีสถานที่ผลิตหรือโรงงานที่เสนอแต่ละแห่งที่เกี่ยวข้องกับการผลิตและการทดสอบ.
สิ่งอำนวยความสะดวกที่เกี่ยวข้องในการผลิต, บรรจุภัณฑ์, การติดฉลากและการทดสอบควรอยู่ในรายการ. หาก บริษัท บางแห่งรับผิดชอบเฉพาะขั้นตอนเฉพาะ (เช่น. การผลิตขั้นกลาง), ควรระบุให้ชัดเจน (แนวทางปฏิบัติที่ดีในการกระจายของ WHO ผลิตภัณฑ์ยา).
รายชื่อผู้ผลิตหรือ บริษัท ควรระบุที่อยู่จริงของการผลิตหรือสถานที่ผลิต(s) เกี่ยวข้อง (รวมทั้งบล็อก(s) และหน่วย(s)), มากกว่าสำนักงานบริหาร.
สำหรับส่วนผสมของ API กับสารเพิ่มปริมาณ, การผสม API กับสารเพิ่มปริมาณถือเป็นขั้นตอนแรกในการผลิตผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายและ, ดังนั้น, ส่วนผสมไม่อยู่ภายใต้คำจำกัดความของ API. ข้อยกเว้นเพียงอย่างเดียวคือในกรณีที่ API ไม่สามารถอยู่ได้ด้วยตัวเอง. เหมือนกับ, สำหรับส่วนผสมของ API, การผสมผสาน APIs ถือเป็นขั้นตอนแรกในการผลิตผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย. ไซต์สำหรับขั้นตอนการผลิตดังกล่าวควรระบุไว้ในส่วนนี้.
การอนุญาตการผลิตที่ถูกต้องสำหรับการผลิตยา, เช่นเดียวกับการอนุญาตทางการตลาด, ควรส่งเพื่อแสดงให้เห็นว่าผลิตภัณฑ์ได้รับการจดทะเบียนหรือได้รับอนุญาตตามข้อกำหนดของประเทศ (โมดูล 1, 1.2.2).
สำหรับแต่ละไซต์ที่มีขั้นตอนการผลิตที่สำคัญ(s) จะดำเนินการ, เมื่อมี, แนบใบรับรอง GMP ประเภท WHO ที่ออกโดยหน่วยงานที่มีอำนาจตามเงื่อนไขของ WHO Certification Scheme เกี่ยวกับคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาที่เคลื่อนย้ายในการค้าระหว่างประเทศ (โมดูล 1, 1.2.2).
เหตุผลสำหรับความแตกต่างของผลิตภัณฑ์ในประเทศหรือประเทศที่ออกใบรับรอง WHOtype(s)
เมื่อมีความแตกต่างระหว่างผลิตภัณฑ์ที่ส่งใบสมัครนี้กับผลิตภัณฑ์ที่วางตลาดในประเทศหรือประเทศที่ให้ใบรับรองประเภท WHO(s), จำเป็นต้องให้ข้อมูลเพื่อสนับสนุนการบังคับใช้ใบรับรอง(s) แม้จะมีความแตกต่าง. ขึ้นอยู่กับกรณี, อาจจำเป็นต้องให้ข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องเช่นความแตกต่างในสถานที่ผลิต, ข้อกำหนดและการกำหนด. โปรดทราบว่าความแตกต่างเล็กน้อยเท่านั้นที่สามารถยอมรับได้. โดยปกติความแตกต่างในการติดฉลากภาชนะไม่จำเป็นต้องมีเหตุผล.
สถานการณ์การกำกับดูแลในประเทศอื่น ๆ
ควรระบุรายชื่อของประเทศที่ผลิตภัณฑ์นี้ได้รับอนุญาตทางการตลาด, ผลิตภัณฑ์นี้ถูกถอนออกจากตลาดและ / หรือแอปพลิเคชันสำหรับการตลาดนี้ถูกปฏิเสธ, รอการตัดบัญชีหรือถอนออก (โมดูล 1, 1.2.2).
เอกสารอ้างอิง: ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 961, ภาคผนวก 3 และไม่. 957, ภาคผนวก 5
3.2. หน้า 3.2 สูตรแบทช์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรจัดเตรียมสูตรแบทช์ที่มีรายการส่วนประกอบทั้งหมดของรูปแบบยาที่จะใช้ในกระบวนการผลิต, จำนวนของพวกเขาเป็นรายชุด, รวมถึงการกินมากเกินไป, และการอ้างอิงถึงมาตรฐานคุณภาพ.
ควรใช้ตารางในเทมเพลต QOS-PD เพื่อสรุปสูตรแบตช์ของ FPP สำหรับขนาดแบทช์เชิงพาณิชย์ที่เสนอแต่ละขนาดและเพื่อแสดงปริมาณของแต่ละองค์ประกอบในแต่ละชุด, รวมถึงคำสั่งของน้ำหนักรวมหรือหน่วยวัดของชุดงาน.
ควรรวมส่วนประกอบทั้งหมดที่ใช้ในกระบวนการผลิต, รวมถึงสิ่งที่อาจไม่สามารถเพิ่มลงในทุกชุด (เช่น. กรดและด่าง), สิ่งที่อาจถูกลบออกในระหว่างการประมวลผล (เช่น. ตัวทำละลาย) และอื่น ๆ (เช่น. ไนโตรเจนหรือซิลิกอนสำหรับจุก). หาก FPP ถูกกำหนดโดยใช้ moiety ที่ใช้งานอยู่, จากนั้นควรระบุองค์ประกอบของสารออกฤทธิ์อย่างชัดเจน (เช่น. “ ฐานสารออกฤทธิ์ 1 กก. = 1.075 กก. สารออกฤทธิ์ไฮโดรคลอไรด์”). ควรระบุส่วนเกินทั้งหมดอย่างชัดเจน (เช่น. “ ประกอบด้วย 5 กิโลกรัม (สอดคล้องกับ 2%) API ที่อายุเกินเพื่อชดเชยการสูญเสียจากการผลิต”).
ส่วนประกอบควรได้รับการประกาศด้วยชื่อที่เหมาะสมหรือชื่อสามัญ, มาตรฐานคุณภาพ (เช่น. BP, JP, และ Ph.Eur. Ph.Int., USP, ในบ้าน) และ, ถ้าบังคับ, เกรดของพวกเขา (เช่น. “ ไมโครคริสตัลไลน์เซลลูโลส NF (ค่า pH 102)”) และลักษณะทางเทคนิคพิเศษ (เช่น. ไลโอฟิไลซ์, ไมครอน, ละลายหรืออิมัลชัน).
3.2. หน้า 3.3 คำอธิบายกระบวนการผลิตและการควบคุมกระบวนการ (ชื่อ, รูปแบบยา) ควรนำเสนอแผนภาพการไหลโดยให้ขั้นตอนของกระบวนการและแสดงว่าวัสดุเข้าสู่กระบวนการใด. ขั้นตอนสำคัญและจุดที่กระบวนการควบคุม, ควรมีการระบุการทดสอบระดับกลางหรือการควบคุมผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย.
คำอธิบายเกี่ยวกับกระบวนการผลิต, รวมถึงบรรจุภัณฑ์ที่แสดงถึงลำดับขั้นตอนที่ดำเนินการและควรกำหนดขนาดการผลิตด้วย. กระบวนการหรือเทคโนโลยีใหม่และการดำเนินการบรรจุภัณฑ์ที่ส่งผลโดยตรงต่อคุณภาพของผลิตภัณฑ์ควรได้รับการอธิบายรายละเอียดในระดับที่มากขึ้น. อุปกรณ์ควร, อย่างน้อย, ระบุตามประเภท (เช่น. เครื่องปั่น, homogenizer ในบรรทัด) และความสามารถในการทำงาน, ที่เกี่ยวข้อง.
ขั้นตอนในกระบวนการควรมีการระบุพารามิเตอร์ของกระบวนการที่เหมาะสม, เช่นเวลา, อุณหภูมิ, หรือ ph. ค่าตัวเลขที่เกี่ยวข้องสามารถแสดงเป็นช่วงที่คาดไว้. ช่วงตัวเลขสำหรับขั้นตอนวิกฤตควรระบุไว้ในส่วน 3.2 หน้า 3.4. ในบางกรณี, สภาพแวดล้อม (เช่น. ความชื้นต่ำสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีฟอง) ควรระบุไว้.
ควรระบุเวลาการถือครองสูงสุดสำหรับ FPP จำนวนมากก่อนบรรจุภัณฑ์ขั้นสุดท้าย. เวลาในการถือครองควรได้รับการสนับสนุนโดยการส่งข้อมูลความเสถียรหากนานกว่านั้น 30 วัน. สำหรับ FPP ที่ผ่านกระบวนการปลอดเชื้อ, การกรองที่ปราศจากเชื้อของจำนวนมากและการบรรจุลงในภาชนะสุดท้ายควรเป็นไปอย่างต่อเนื่อง; เวลาถือครองใด ๆ ควรเป็นธรรม.
ข้อเสนอสำหรับการประมวลผลวัสดุควรมีเหตุผล. ข้อมูลใด ๆ ที่สนับสนุนเหตุผลนี้ควรอ้างอิงหรือยื่นในส่วนนี้ (3.2.หน้า 3.3).
ข้อมูลข้างต้นควรสรุปไว้ในเทมเพลต QOS-PD และควรสะท้อนให้เห็นถึงการผลิตแบทช์เชิงพาณิชย์ที่เสนอ. ดูอภิธานศัพท์ (มาตรา 2) สำหรับคำจำกัดความของแบทช์ระดับนำร่องและขนาดการผลิต.
สำหรับการผลิตผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ, ห้องเรียน (เช่น. ก, B หรือ C) ควรระบุพื้นที่สำหรับแต่ละกิจกรรม (เช่น. การประนอม, บรรจุและปิดผนึก), เช่นเดียวกับพารามิเตอร์การฆ่าเชื้อ, รวมถึงอุปกรณ์, ระบบปิดภาชนะและการฆ่าเชื้อที่ขั้ว.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q8, คำถาม 9, คำถามที่ 10.
3.2. หน้า 3.4 การควบคุมขั้นตอนสำคัญและตัวกลาง (ชื่อ, รูปแบบยา)
ขั้นตอนที่สำคัญ: ควรมีการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับ (ด้วยเหตุผล, รวมถึงข้อมูลการทดลอง) ดำเนินการตามขั้นตอนสำคัญที่ระบุไว้ใน 3.2.P.3.3 ของกระบวนการผลิต, เพื่อให้แน่ใจว่ากระบวนการได้รับการควบคุม.
ตัวกลาง: ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับคุณภาพและการควบคุมของตัวกลางที่แยกได้ในระหว่างกระบวนการ.
ตัวอย่างของการควบคุมในกระบวนการที่เกี่ยวข้อง ได้แก่:
-
แกรนูล: ความชื้น (ขีด จำกัด แสดงเป็นช่วง), ผสมผสานความสม่ำเสมอ (เช่น. ยาเม็ดขนาดต่ำ), ความหนาแน่นจำนวนมากและการเคาะและการกระจายขนาดอนุภาค;
-
ผลิตภัณฑ์ในช่องปากที่เป็นของแข็ง: น้ำหนักเฉลี่ย, การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนัก, ความแข็ง, ความหนา, ความเปราะบาง, และตรวจสอบการแตกตัวเป็นระยะตลอดการบีบอัด, การเพิ่มน้ำหนักระหว่างการเคลือบ;
-
กึ่งของแข็ง: ความเหนียว, ความเป็นเนื้อเดียวกัน, pH;
-
รูปแบบยาทางผิวหนัง: การทดสอบส่วนผสมของ API - กาว, น้ำหนักต่อพื้นที่ของแผ่นแปะเคลือบโดยไม่ต้องสำรอง;
-
เครื่องพ่นยาวัดปริมาณ: เติมน้ำหนักหรือปริมาตร, การทดสอบการรั่วไหล, การจัดส่งวาล์ว;
-
เครื่องพ่นผงแห้ง: การทดสอบการผสมผสานของ API - สารเพิ่มปริมาณ, ความชื้น, การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักของปริมาณที่บรรจุแยกกันเช่นแคปซูลหรือแผลพุพอง;
-
ของเหลว: pH, แรงดึงดูดเฉพาะ, ความชัดเจนของการแก้ปัญหา;
-
พ่อแม่: ลักษณะ, ความชัดเจน, เติมปริมาตรหรือน้ำหนัก, pH, การทดสอบความสมบูรณ์ของตัวกรอง, ฝุ่นละออง, การทดสอบการรั่วของหลอด, การกรองล่วงหน้าและ / หรือการทดสอบ bioburden ก่อนการฆ่าเชื้อ.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2, Q6A, คำถามที่ 8, คำถาม 9, คำถามที่ 10, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 929, ภาคผนวก 5.
3.2. หน้า 3.5 การตรวจสอบกระบวนการและ / หรือการประเมินผล (ชื่อ, รูปแบบยา)
คำอธิบาย, เอกสารประกอบ, และควรจัดเตรียมผลการตรวจสอบความถูกต้องและ / หรือการศึกษาประเมินผลสำหรับขั้นตอนที่สำคัญหรือการตรวจวิเคราะห์ที่สำคัญที่ใช้ในกระบวนการผลิต (เช่น. การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการฆ่าเชื้อหรือการแปรรูปหรือการบรรจุแบบปลอดเชื้อ).
ควรมีการประเมินความปลอดภัยของไวรัสในข้อ 3.2A.2, ในกรณีที่จำเป็น.
สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ตรงตามเกณฑ์ของผลิตภัณฑ์หลายแหล่งที่กำหนด, การตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑ์ตามที่ระบุไว้ในภาคผนวก 2 อาจถูกส่งแทนข้อมูลด้านล่าง.
ควรระบุข้อมูลต่อไปนี้สำหรับผลิตภัณฑ์อื่น ๆ ทั้งหมด:
1. สำเนาของโปรโตคอลการตรวจสอบกระบวนการ, เฉพาะสำหรับ FPP นี้, อธิบายไว้ด้านล่าง;
2. ความมุ่งมั่นที่สามติดต่อกัน, ชุดขนาดการผลิตของ FPP นี้จะอยู่ภายใต้การตรวจสอบความถูกต้องในอนาคตตามโปรโตคอลข้างต้น. ผู้สมัครควรส่งคำมั่นสัญญาเป็นลายลักษณ์อักษรว่าข้อมูลจากการศึกษาเหล่านี้จะสามารถตรวจสอบได้หลังจากผ่านการตรวจสอบคุณสมบัติเบื้องต้นโดยทีมตรวจสอบของ NAFDAC;
3. หากดำเนินการศึกษาการตรวจสอบกระบวนการแล้ว (เช่น. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ), ควรจัดเตรียมสำเนารายงานการตรวจสอบกระบวนการใน PD แทน 1. และ 2. ข้างบน.
รูปแบบการตรวจสอบกระบวนการที่ใช้ได้จริงที่สุดรูปแบบหนึ่ง, ส่วนใหญ่เป็นผลิตภัณฑ์ปลอดสารพิษ, เป็นการทดสอบขั้นสุดท้ายของผลิตภัณฑ์ในระดับที่มากกว่าที่กำหนดในการควบคุมคุณภาพตามปกติ. อาจเกี่ยวข้องกับการสุ่มตัวอย่างอย่างกว้างขวาง, ไกลเกินกว่าที่เรียกร้องในการควบคุมคุณภาพตามปกติและการทดสอบตามข้อกำหนดการควบคุมคุณภาพตามปกติและมักใช้สำหรับพารามิเตอร์บางอย่างเท่านั้น. ดังนั้น, เช่น, อาจมีการชั่งน้ำหนักหลายร้อยเม็ดต่อชุดเพื่อกำหนดความสม่ำเสมอของปริมาณต่อหน่วย. จากนั้นนำผลลัพธ์มาวิเคราะห์ทางสถิติเพื่อตรวจสอบ "ความปกติ" ของการแจกแจงและกำหนดค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานจากน้ำหนักเฉลี่ย. นอกจากนี้ยังมีการประมาณขีดจำกัดความเชื่อมั่นสำหรับผลลัพธ์แต่ละรายการและสำหรับความเป็นเนื้อเดียวกันแบบกลุ่ม. มีเงื่อนไขที่ชัดเจนว่าตัวอย่างที่สุ่มตัวอย่างจะเป็นไปตามข้อกำหนดของกฎข้อบังคับหากขีดจำกัดความเชื่อมั่นอยู่ในเกณฑ์ที่กำหนด.
เหมือนกับ, การสุ่มตัวอย่างและการทดสอบอย่างละเอียดอาจดำเนินการโดยคำนึงถึงข้อกำหนดด้านคุณภาพใด ๆ. นอกจากนี้, ขั้นตอนกลางอาจได้รับการตรวจสอบในลักษณะเดียวกัน, เช่น. ตัวอย่างหลายสิบตัวอย่างอาจได้รับการทดสอบเป็นรายบุคคลเพื่อตรวจสอบขั้นตอนการผสมหรือการทำให้เป็นเม็ดของการผลิตแท็บเล็ตขนาดต่ำโดยใช้การทดสอบความสม่ำเสมอของเนื้อหา. คุณสมบัติบางอย่างของผลิตภัณฑ์บางครั้งอาจผ่านการทดสอบข้ามไป. ดังนั้น, ฝุ่นละอองใต้ผิวหนังในการเตรียมการทางหลอดเลือดอาจถูกกำหนดโดยอุปกรณ์อิเล็กทรอนิกส์, หรือแท็บเล็ตหรือแคปซูลได้รับการทดสอบสำหรับโปรไฟล์การละลายหากไม่มีการทดสอบดังกล่าวในทุกชุด.
ที่เสนอช่วงของขนาดชุดงาน, ควรแสดงให้เห็นว่าความแตกต่างของขนาดแบทช์จะไม่เปลี่ยนแปลงลักษณะของผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปในทางลบ. มีการคาดการณ์ว่าพารามิเตอร์เหล่านั้นที่ระบุไว้ในรูปแบบการตรวจสอบความถูกต้องต่อไปนี้จะต้องได้รับการตรวจสอบอีกครั้งเมื่อมีการเสนอมาตราส่วนขึ้นอีกครั้งหลังจากการตรวจสอบคุณสมบัติเบื้องต้น.
โปรโตคอลการตรวจสอบกระบวนการควรรวมถึง, แต่ไม่ จำกัด เพียง, ดังต่อไปนี้:
-
การอ้างอิงถึงเอกสารการผลิตหลักปัจจุบัน;
-
การอภิปรายเกี่ยวกับอุปกรณ์ที่สำคัญ;
-
พารามิเตอร์กระบวนการที่อาจส่งผลต่อคุณภาพของ FPP (พารามิเตอร์กระบวนการที่สำคัญ (CPP)) รวมถึงการทดลองท้าทายและการทำงานของโหมดความล้มเหลว;
-
รายละเอียดของการสุ่มตัวอย่าง: จุดสุ่มตัวอย่าง, ขั้นตอนของการสุ่มตัวอย่าง, วิธีการสุ่มตัวอย่างและแผนการสุ่มตัวอย่าง (รวมถึงแผนผังของเครื่องปั่นหรือถังเก็บสำหรับการทดสอบความสม่ำเสมอของส่วนผสมขั้นสุดท้าย);
-
พารามิเตอร์การทดสอบและเกณฑ์การยอมรับรวมถึงข้อกำหนดในกระบวนการและการเปิดตัวและโปรไฟล์การละลายเปรียบเทียบของชุดตรวจสอบความถูกต้องกับชุด(นี้คือ) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมหรือการสละทางชีวภาพ;
-
ขั้นตอนการวิเคราะห์หรือการอ้างอิงไปยังส่วนที่เหมาะสม(s) ของพิชัยสงคราม;
-
วิธีการบันทึกและประเมินผล; - กรอบเวลาที่เสนอเพื่อให้โปรโตคอลเสร็จสมบูรณ์.
การผลิต FPP ที่ปราศจากเชื้อจำเป็นต้องเกิดขึ้นในพื้นที่การผลิตที่มีการควบคุมอย่างดี (เช่น. สภาพแวดล้อมที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดโดยใช้ขั้นตอนที่เชื่อถือได้สูงและมีการควบคุมที่เหมาะสม). คำอธิบายโดยละเอียดของเงื่อนไขเหล่านี้, ควรจัดให้มีขั้นตอนและการควบคุม, พร้อมกับสำเนาจริงของขั้นตอนการปฏิบัติงานมาตรฐานดังต่อไปนี้:
-
ซักผ้า, การรักษา, การฆ่าเชื้อและการคายน้ำของภาชนะบรรจุ, การปิดและอุปกรณ์;
-
การกรองสารละลาย;
-
กระบวนการ Lyophization;
-
การทดสอบการรั่วของหลอดบรรจุและปิดผนึก; - การตรวจสอบผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย; - รอบการฆ่าเชื้อ.
กระบวนการฆ่าเชื้อที่ใช้ในการทำลายหรือกำจัดจุลินทรีย์น่าจะเป็นกระบวนการเดียวที่สำคัญที่สุดในการผลิต FPP ทางหลอดเลือด. กระบวนการนี้สามารถใช้ความร้อนชื้น (เช่น. อบไอน้ำ), ความร้อนแห้ง, การกรอง, การฆ่าเชื้อด้วยก๊าซ (เช่น. เอทิลีนออกไซด์) หรือรังสี. ควรสังเกตว่าการฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำขั้ว, เมื่อใช้งานได้จริง, ถือเป็นวิธีการเลือกเพื่อให้แน่ใจว่า FPP ขั้นสุดท้ายปราศจากเชื้อ. ดังนั้น, ควรมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ในการเลือกวิธีการฆ่าเชื้ออื่น ๆ.
ขั้นตอนการฆ่าเชื้อควรได้รับการอธิบายโดยละเอียดและควรจัดเตรียมหลักฐานเพื่อยืนยันว่าจะผลิตผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อที่มีความน่าเชื่อถือสูงและคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีตลอดจนความปลอดภัยของ FPP จะไม่ได้รับผลกระทบ. รายละเอียดเช่น Fo range, ควรจัดเตรียมช่วงอุณหภูมิและเวลาพักตัวสูงสุดสำหรับ FPP และระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์. แม้ว่าวงจรการนึ่งอัตโนมัติมาตรฐานของ 121 ° C สำหรับ 15 นาทีขึ้นไปไม่จำเป็นต้องมีเหตุผลโดยละเอียด, ควรจัดเตรียมเหตุผลดังกล่าวสำหรับรอบอุณหภูมิที่ลดลงหรือรอบอุณหภูมิที่สูงขึ้นโดยมีระยะเวลาการรับแสงสั้น. หากใช้เอทิลีนออกไซด์, การศึกษาและเกณฑ์การยอมรับควรควบคุมระดับของเอทิลีนออกไซด์ตกค้างและสารประกอบที่เกี่ยวข้อง.
ตัวกรองที่ใช้ควรได้รับการตรวจสอบความถูกต้องตามขนาดของรูพรุน, ความเข้ากันได้กับผลิตภัณฑ์, ไม่มีสารสกัดและไม่มีการดูดซับของ API หรือส่วนประกอบใด ๆ.
สำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการปลอดเชื้อของผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือดที่ไม่สามารถฆ่าเชื้อในขั้นสุดท้ายได้, ควรทำการทดลองกระบวนการจำลอง. สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการบรรจุภาชนะด้วยอาหารเลี้ยงเชื้อภายใต้สภาวะปกติ, ตามด้วยการฟักตัว. อ้างอิงถึงแนวทาง NAFDAC หรือ WHO GMP ในปัจจุบันสำหรับรายละเอียด.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q8, คำถาม 9, คำถามที่ 10, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 961, ภาคผนวก 3.
3.2. หน้า 4 การควบคุมสารเพิ่มปริมาณ (ชื่อ, รูปแบบยา)
3.2. หน้า 4.1 ข้อมูลจำเพาะ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรระบุข้อกำหนดสำหรับสารเพิ่มปริมาณ.
ควรมีการระบุข้อกำหนดจากผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP สำหรับสารเพิ่มปริมาณทั้งหมด, รวมถึงสิ่งที่อาจไม่สามารถเพิ่มลงในทุกชุด (เช่น. กรดและด่าง), สิ่งที่ไม่ปรากฏใน FPP สุดท้าย (เช่น. ตัวทำละลาย) และอื่น ๆ ที่ใช้ในกระบวนการผลิต (เช่น. ไนโตรเจนหรือซิลิกอนสำหรับจุก).
หากมาตรฐานที่อ้างว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณเป็นมาตรฐานที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, เป็นการเพียงพอที่จะระบุว่าสารเพิ่มปริมาณได้รับการทดสอบตามข้อกำหนดของมาตรฐานนั้น, แทนที่จะทำซ้ำข้อกำหนดที่พบในเอกสาร Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ.
หากมาตรฐานที่อ้างว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณเป็นมาตรฐานที่ไม่บังคับ (เช่น. มาตรฐานภายใน) หรือรวมถึงการทดสอบที่เสริมสำหรับการทดสอบที่ปรากฏในเอกสารสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, ควรมีสำเนาข้อกำหนดสำหรับสารเพิ่มปริมาณ.
สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ส่งไปยัง NAFDAC เพื่อลงทะเบียน, ควรใช้เฉพาะสารเพิ่มปริมาณที่มีเอกสารเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ. ข้อยกเว้นอาจมีเหตุผล.
สำหรับสารเพิ่มปริมาณที่มาจากธรรมชาติ, ควรรวมการทดสอบขีด จำกัด จุลินทรีย์ไว้ในข้อกำหนด. การทดสอบข้ามเป็นสิ่งที่ยอมรับได้หากมีความชอบธรรม (การส่งผลลัพธ์ที่ยอมรับได้ของห้าชุดการผลิต).
สำหรับน้ำมันจากพืช (เช่น. น้ำมันถั่วเหลืองหรือน้ำมันถั่วลิสง) ควรแสดงให้เห็นว่าไม่มีอะฟลาทอกซินหรือไบโอไซด์.
สีที่อนุญาตให้ใช้ จำกัด เฉพาะสีที่ระบุไว้ใน "สารเพิ่มปริมาณยาของญี่ปุ่น", สหภาพยุโรป (ผม) "รายการสีผสมอาหารที่อนุญาต", และ“ คู่มือส่วนผสมที่ไม่ใช้งาน” ขององค์การอาหารและยา. สำหรับส่วนผสมที่เป็นกรรมสิทธิ์, ควรส่งเอกสารผลิตภัณฑ์ของซัพพลายเออร์ที่มีการกำหนดคุณภาพ, นอกเหนือจากข้อกำหนดของผู้ผลิต FPP สำหรับผลิตภัณฑ์, รวมถึงการทดสอบการระบุตัวตน.
สำหรับรสชาติ, ควรส่งองค์ประกอบเชิงคุณภาพ, เช่นเดียวกับการประกาศว่าสารเพิ่มปริมาณเป็นไปตามข้อบังคับเกี่ยวกับอาหาร (เช่น. กฎระเบียบของสหรัฐอเมริกาหรือสหภาพยุโรป).
ข้อมูลที่ถือเป็นความลับอาจถูกส่งโดยตรงไปยัง NAFDAC โดยซัพพลายเออร์ซึ่งควรอ้างอิงในจดหมายปะหน้าสำหรับผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะ.
อาจต้องมีการรับรองอื่น ๆ ของส่วนประกอบที่มีความเสี่ยงเป็นกรณี ๆ ไป.
หากดำเนินการทำให้บริสุทธิ์เพิ่มเติมกับสารเพิ่มปริมาณที่มีจำหน่ายทั่วไป, ควรส่งรายละเอียดของขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์และข้อกำหนดที่ปรับเปลี่ยน.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A.
3.2. หน้า 4.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรจัดเตรียมขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบสารเพิ่มปริมาณ, ที่เหมาะสม.
ไม่จำเป็นต้องส่งสำเนาขั้นตอนการวิเคราะห์จากเอกสารประกอบที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2.
3.2. หน้า 4.3 การตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนการวิเคราะห์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ข้อมูลการตรวจสอบเชิงวิเคราะห์, รวมถึงข้อมูลการทดลอง, สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบควรจัดเตรียมสารเพิ่มปริมาณ, ที่เหมาะสม.
โดยทั่วไปจะไม่มีการส่งสำเนาข้อมูลการตรวจสอบเชิงวิเคราะห์สำหรับการทดสอบสารเพิ่มปริมาณ, ยกเว้นการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการภายในตามความเหมาะสม.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2.
3.2. หน้า 4.4 เหตุผลของข้อกำหนด (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรระบุเหตุผลสำหรับข้อกำหนดของสารเพิ่มปริมาณที่เสนอ, ที่เหมาะสม.
ควรจัดให้มีการอภิปรายเกี่ยวกับการทดสอบที่เสริมกับการทดสอบที่ปรากฏในเอกสารสรุปที่เป็นที่ยอมรับอย่างเป็นทางการ.
3.2. หน้า 4.5 สารเพิ่มปริมาณที่มาจากมนุษย์หรือสัตว์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
สำหรับสารเพิ่มปริมาณที่มาจากมนุษย์หรือสัตว์, ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับตัวแทนที่ชอบผจญภัย (เช่น. แหล่งที่มา, รายละเอียด, คำอธิบายของการทดสอบที่ดำเนินการ, และข้อมูลความปลอดภัยของไวรัส) (รายละเอียดใน 3.2.A.2).
ควรระบุสารเพิ่มปริมาณต่อไปนี้ในส่วนนี้: เจลาติน, ฟอสเฟต, กรดสเตียริก, แมกนีเซียมสเตียเรตและสเตียเรตอื่น ๆ. หากสารเพิ่มปริมาณมีต้นกำเนิดจากพืชการประกาศถึงผลกระทบนี้ก็เพียงพอแล้ว.
สำหรับสารเพิ่มปริมาณที่มาจากสัตว์, ควรมีจดหมายรับรองเพื่อยืนยันว่าสารเพิ่มปริมาณที่ใช้ในการผลิต FPP นั้นไม่มีความเสี่ยงในการส่งผ่านสารของโรคสมองในสัตว์ Spongiform.
ควรหลีกเลี่ยงวัสดุที่มาจากสัตว์เมื่อทำได้.
เมื่อมี CEP ที่แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามข้อกำหนด TSE. สำเนา CEP ฉบับสมบูรณ์ (รวมถึงภาคผนวกใด ๆ) ควรจัดเตรียมไว้ในโมดูล 1.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q5A, Q5D, Q6B, ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 908, ภาคผนวก 1.
3.2. หน้า 4.6 สารเพิ่มปริมาณนวนิยาย (ชื่อ, รูปแบบยา)
สำหรับสารเพิ่มปริมาณ(s) ใช้เป็นครั้งแรกใน FPP หรือโดยเส้นทางการบริหารใหม่, รายละเอียดการผลิตทั้งหมด, ลักษณะเฉพาะ, และการควบคุม, ด้วยการอ้างอิงโยงเพื่อสนับสนุนข้อมูลความปลอดภัย (ไม่ใช่ทางคลินิกและ / หรือทางคลินิก) ควรจัดเตรียมตามรูปแบบ API และ / หรือ FPP (รายละเอียดใน 3.2.A.3).
NAFDAC ไม่ยอมรับสารเพิ่มปริมาณนวนิยาย. สำหรับวัตถุประสงค์ของแนวทางเหล่านี้, สารเพิ่มปริมาณใหม่คือสารที่ไม่ได้ใช้ (ในระดับใกล้เคียงกันและตามเส้นทางการบริหารเดียวกัน) ในผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการรับรองจาก SRA หรือ WHO.
3.2. หน้า 5 การควบคุม FPP (ชื่อ, รูปแบบยา)
3.2. หน้า 5.1 ข้อกำหนด(s) (ชื่อ, รูปแบบยา)
ข้อกำหนด(s) สำหรับ FPP ควรจัดเตรียมไว้ให้.
ตามที่กำหนดไว้ในแนวทาง Q6A ของ ICH, ข้อกำหนดคือ:
‘‘ รายการการทดสอบ, การอ้างอิงถึงขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับที่เหมาะสม, ซึ่งเป็นขีด จำกัด ตัวเลข, ช่วง, หรือเกณฑ์อื่น ๆ สำหรับการทดสอบที่อธิบายไว้. กำหนดชุดของเกณฑ์ที่ API หรือ FPP ควรเป็นไปตามที่ถือว่ายอมรับได้สำหรับการใช้งานตามวัตถุประสงค์. “ การปฏิบัติตามข้อกำหนด” หมายความว่า API และ / หรือ FPP, เมื่อทดสอบตามขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ระบุไว้, จะเป็นไปตามเกณฑ์การยอมรับที่ระบุไว้. ข้อมูลจำเพาะเป็นมาตรฐานคุณภาพที่สำคัญซึ่งได้รับการเสนอและเป็นธรรมโดยผู้ผลิตและได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล ''
สำเนาข้อกำหนดของ FPP(s) จากผู้สมัคร (เช่นเดียวกับ บริษัท ที่รับผิดชอบในการปล่อยชุดของ FPP, หากแตกต่างจากผู้สมัคร), ลงวันที่และลงนามโดยผู้มีอำนาจ (นั่นคือ. ผู้รับผิดชอบฝ่ายควบคุมคุณภาพหรือฝ่ายประกันคุณภาพ) ควรระบุไว้ใน PD. อาจมีการกำหนดข้อมูลจำเพาะแยกกันสองชุด: หลังจากบรรจุภัณฑ์ของ FPP (ปล่อย) และเมื่อสิ้นสุดอายุการเก็บรักษา.
ควรสรุปข้อมูลจำเพาะตามตารางในเทมเพลต QOS-PD รวมถึงการทดสอบ, เกณฑ์การยอมรับและขั้นตอนการวิเคราะห์ (ประเภทรายการ, แหล่งที่มาและเวอร์ชันสำหรับวิธีการ).
-
มาตรฐานที่ประกาศโดยผู้สมัครอาจเป็นมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ (เช่น. BP, JP, พ. Ph.Int., USP) หรือในบ้าน (ผู้ผลิต) มาตรฐาน.
-
หมายเลขอ้างอิงข้อกำหนดและเวอร์ชัน (เช่น. หมายเลขแก้ไขและ / หรือวันที่) ควรมีไว้เพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมเวอร์ชัน.
-
สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์, ประเภทควรระบุประเภทของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ (เช่น. ภาพ, IR, UV หรือ HPLC); แหล่งที่มาหมายถึงที่มาของขั้นตอนการวิเคราะห์ (เช่น. BP, JP, พ. Ph.Int., USP, ในบ้าน) และเวอร์ชัน (เช่น. หมายเลขรหัส / รุ่น / วันที่) ควรมีไว้เพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมเวอร์ชัน.
หลักเกณฑ์ Q6A ของ ICH จะสรุปคำแนะนำสำหรับการทดสอบที่เป็นสากลและเฉพาะเจาะจงและเกณฑ์สำหรับ FPP. ข้อมูลจำเพาะควรรวมถึง, อย่างน้อยที่สุด, การทดสอบลักษณะ, บัตรประจำตัว, การทดสอบ, ความบริสุทธิ์, การทดสอบประสิทธิภาพ (เช่น. การสลายตัว), การทดสอบทางกายภาพ (เช่น. การสูญเสียการอบแห้ง, ความแข็ง, ความเปราะและขนาดของอนุภาค), ความสม่ำเสมอของหน่วยปริมาณ, และ, ตามความเหมาะสม, การระบุและการทดสอบสารกันบูดต้านจุลชีพหรือสารเคมี (เช่น. สารต้านอนุมูลอิสระ) และการทดสอบขีด จำกัด จุลินทรีย์.
ข้อมูลต่อไปนี้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการทดสอบเฉพาะที่ไม่ได้ระบุไว้ในแนวทาง Q6A ของ ICH:
▪ FPP แบบผสมขนาดคงที่ (FDC-FPP):
-
วิธีการวิเคราะห์ที่สามารถแยกความแตกต่างของแต่ละ API ต่อหน้า API อื่น ๆ(s) ควรได้รับการพัฒนาและตรวจสอบความถูกต้อง,
-
ควรกำหนดเกณฑ์การยอมรับสำหรับผลิตภัณฑ์ย่อยสลายโดยอ้างอิงถึง API ที่ได้รับมา. หากสิ่งเจือปนเป็นผลมาจากปฏิกิริยาทางเคมีระหว่าง API สองตัวขึ้นไป, โดยทั่วไปควรคำนวณขีด จำกัด การยอมรับโดยอ้างอิงถึงกรณีที่เลวร้ายที่สุด (API ที่มีพื้นที่เล็กกว่าใต้เส้นโค้ง). นอกจากนี้ยังสามารถคำนวณเนื้อหาของสิ่งสกปรกดังกล่าวให้สัมพันธ์กับมาตรฐานอ้างอิงได้,
-
ต้องมีการทดสอบและขีด จำกัด สำหรับความสม่ำเสมอของเนื้อหาสำหรับแต่ละ API ที่มีอยู่ใน FPP ที่น้อยกว่า 5 มก. หรือน้อยกว่า 5% ของน้ำหนักของหน่วยปริมาณ,
-
สำหรับ API(s) อยู่ที่≥ 5 มก. และ≥ 5% ของน้ำหนักของหน่วยปริมาณ, อาจมีการกำหนดการทดสอบและขีด จำกัด สำหรับการแปรผันของน้ำหนักแทนการทดสอบความสม่ำเสมอของเนื้อหา;
-
ผลิตภัณฑ์ดัดแปลง: วิธีการเผยแพร่ API ที่มีความหมาย;
-
ผลิตภัณฑ์สูดดมและจมูก: ความสม่ำเสมอของปริมาณที่ส่งมอบ (ตลอดการใช้งานผลิตภัณฑ์), โปรไฟล์การกระจายขนาดอนุภาคหรือหยด (เทียบได้กับผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในการศึกษาในร่างกายหากมี) และถ้าใช้ได้กับรูปแบบยา, ความชื้น, อัตราการรั่วไหล, ขีด จำกัด ของจุลินทรีย์, การทดสอบสารกันบูด, การเป็นหมันและการลดน้ำหนัก;
-
อาหารเสริม: ความสม่ำเสมอของหน่วยปริมาณ, จุดหลอมเหลว;
-
รูปแบบยาทางผิวหนัง: แรงลอกหรือเฉือน, น้ำหนักเฉลี่ยต่อหน่วยพื้นที่และการละลาย. เว้นแต่จะมีเหตุผลที่เหมาะสม, ขีด จำกัด ที่ยอมรับได้สำหรับเนื้อหา API ของ FPP ในข้อมูลจำเพาะของรุ่นคือ± 5% ของการอ้างสิทธิ์ฉลาก (นั่นคือ. 95.0–105.0%).
สำหรับผลิตภัณฑ์เช่นแท็บเล็ต, แคปซูลและยาเหน็บที่จำเป็นต้องมีการทดสอบความสม่ำเสมอของการเตรียมยาครั้งเดียว, จำเป็นต้องมีการทดสอบและขีด จำกัด สำหรับความสม่ำเสมอของเนื้อหาเมื่อ API มีอยู่ใน FPP ที่น้อยกว่า 5 มก. หรือน้อยกว่า 5% ของน้ำหนักของหน่วยปริมาณ. มิฉะนั้น, อาจใช้การทดสอบความสม่ำเสมอของมวล.
การทดสอบข้ามเป็นที่ยอมรับสำหรับพารามิเตอร์ต่างๆเช่นการระบุวัสดุสีและขีด จำกัด ของจุลินทรีย์, เมื่อได้รับการพิสูจน์โดยการส่งผลการสนับสนุนที่ยอมรับได้สำหรับห้าชุดการผลิต. เมื่อยอมรับเหตุผลสำหรับการทดสอบการข้ามข้อมูลจำเพาะควรมีเชิงอรรถ, ระบุ, อย่างน้อยที่สุด, ข้อกำหนดการข้ามการทดสอบต่อไปนี้: อย่างน้อยทุกชุดที่ 10 และมีการทดสอบอย่างน้อยหนึ่งชุดต่อปี. นอกจากนี้, เพื่อความเสถียรบ่งชี้พารามิเตอร์เช่นขีด จำกัด ของจุลินทรีย์, การทดสอบจะดำเนินการเมื่อเปิดตัวและเมื่อสิ้นสุดอายุการเก็บรักษาในระหว่างการศึกษาความเสถียร.
ความแตกต่างระหว่างการทดสอบการเปิดตัวและอายุการเก็บรักษาและเกณฑ์การยอมรับควรระบุไว้อย่างชัดเจนและเป็นธรรม. โปรดทราบว่าโดยปกติไม่ยอมรับความแตกต่างดังกล่าวสำหรับพารามิเตอร์เช่นการละลาย.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. หน้า 5.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ FPP.
สำเนาขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในที่ใช้ระหว่างการพัฒนาเภสัชภัณฑ์ (หากใช้เพื่อสร้างผลการทดสอบที่ให้ไว้ใน PD) รวมทั้งผู้ที่เสนอให้ทำการทดสอบตามปกติ. เว้นแต่จะมีการแก้ไขไม่จำเป็นต้องจัดเตรียมสำเนาของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่อธิบายไว้ในบทสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ.
ตารางสำหรับสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ต่างๆและข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อง (เช่น. วิธีการทดสอบ HPLC และการปนเปื้อน) สามารถพบได้ในส่วนข้อมูลภูมิภาค 2.3.R ของ QOS-PD (นั่นคือ. 2.3.ร. 2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการกำหนดวิธีการทดสอบ, สารที่เกี่ยวข้องและการละลายของ FPP.
อ้างถึงส่วน 3.2.S.4.2 ของแนวทางเหล่านี้สำหรับคำแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับขั้นตอนการวิเคราะห์.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2 (16).
3.2. หน้า 5.3 การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ข้อมูลการตรวจสอบเชิงวิเคราะห์, รวมถึงข้อมูลการทดลอง, สำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการทดสอบ FPP, ควรจัดให้.
สำเนารายงานการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับขั้นตอนการวิเคราะห์ภายในที่ใช้ในระหว่างการพัฒนาเภสัชภัณฑ์ (หากใช้เพื่อสนับสนุนผลการทดสอบที่ให้ไว้ใน PD) รวมทั้งผู้ที่เสนอให้ทำการทดสอบตามปกติ.
ตารางสำหรับสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์ต่างๆและข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อง (เช่น. วิธีการทดสอบ HPLC และการปนเปื้อน, และวิธีการ GC) สามารถพบได้ในส่วนข้อมูลภูมิภาค 2.3.R ของ QOSPD (นั่นคือ. 2.3.ร. 2). ควรใช้ตารางเหล่านี้เพื่อสรุปข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการกำหนดวิธีการทดสอบ, สารที่เกี่ยวข้องและการละลายของ FPP.
ได้รับการยอมรับจากหน่วยงานกำกับดูแลและเภสัชตำรับเอง, การตรวจสอบวิธีการสรุปอาจเป็นสิ่งที่จำเป็น. วิธีการสรุปตามที่เผยแพร่โดยทั่วไปจะได้รับการตรวจสอบตาม API หรือ FPP ที่มาจากผู้ผลิตเฉพาะ. API เดียวกันหรือ FPP ที่ได้รับจากแหล่งต่าง ๆ อาจมีสิ่งสกปรกและ / หรือผลิตภัณฑ์ย่อยสลายหรือสารเพิ่มปริมาณที่ไม่ได้รับการพิจารณาในระหว่างการพัฒนาเอกสาร. ดังนั้น, เอกสารและวิธีการสรุป(s) ควรแสดงให้เห็นว่าเหมาะสมกับการควบคุมของ FPP ที่เสนอ.
สำหรับวิธีการทดสอบ Compendia FPP ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, การตรวจสอบควรรวมถึงการสาธิตความเฉพาะเจาะจง, ความแม่นยำและการทำซ้ำ (ความแม่นยำของวิธีการ). หากมีการใช้วิธี Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อควบคุมสารที่เกี่ยวข้องซึ่งไม่ได้ระบุไว้ในเอกสาร, คาดว่าจะมีการตรวจสอบความถูกต้องอย่างสมบูรณ์ของวิธีการที่เกี่ยวกับสารที่เกี่ยวข้อง.
หากมีการอ้างมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการและมีการใช้วิธีการภายในแทนวิธี Compendia (เช่น. สำหรับการทดสอบหรือสำหรับสารประกอบที่เกี่ยวข้อง), ควรแสดงให้เห็นถึงความเท่าเทียมกันของวิธีการภายในและวิธีการสรุป. สิ่งนี้สามารถทำได้โดยทำการวิเคราะห์ที่ซ้ำกันของตัวอย่างหนึ่งโดยทั้งสองวิธีและให้ผลลัพธ์จากการศึกษา. สำหรับวิธีการหาสารประกอบที่เกี่ยวข้อง, ตัวอย่างที่วิเคราะห์ควรเป็นยาหลอกที่แทงด้วยสารประกอบที่เกี่ยวข้องที่ความเข้มข้นเทียบเท่ากับขีด จำกัด ข้อกำหนด.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q2.
3.2. หน้า 5.4 การวิเคราะห์แบทช์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีคำอธิบายของแบตช์และผลลัพธ์ของการวิเคราะห์แบตช์.
ควรมีการจัดเตรียมข้อมูลเกี่ยวกับแบทช์ FPP ที่เกี่ยวข้องซึ่งใช้ในการกำหนดข้อกำหนดและประเมินความสอดคล้องในการผลิตและควรมีความแข็งแรงและหมายเลขแบทช์, ขนาดแบทช์, วันที่และสถานที่ผลิตและใช้งาน (เช่น. ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการหลีกเลี่ยงทางชีวภาพ, การศึกษาทางคลินิกและทางคลินิก (ถ้าเกี่ยวข้อง), เสถียรภาพ, นักบิน, ขยายขนาดและ, ถ้ามี, แบทช์ขนาดการผลิต).
ผลการวิเคราะห์ที่สร้างขึ้นโดย บริษัท ที่รับผิดชอบการเปิดตัวชุดงานของ FPP (โดยทั่วไปคือผู้สมัครหรือผู้ผลิต FPP, หากแตกต่างจากผู้สมัคร) ควรจัดให้มีเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยสองชุด, หรือในกรณีที่ไม่ซับซ้อน[1] FPP (เช่น. FPP ที่เป็นของแข็งที่ปล่อยออกมาทันที (ด้วยข้อยกเว้นที่ระบุไว้), หรือสารละลายที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ), อย่างน้อยหนึ่งชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยหนึ่งชุดและชุดที่สองซึ่งอาจมีขนาดเล็กกว่า (เช่น. สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็ง, 25 000 หรือ 50 000 เม็ดหรือแคปซูล) ของจุดแข็งที่เสนอของ FPP แต่ละรายการ. แบทช์เหล่านี้ควรได้รับการผลิตโดยขั้นตอนที่เป็นตัวแทนอย่างเต็มที่และจำลองเพื่อนำไปใช้กับแบทช์ระดับการผลิตเต็มรูปแบบ.
ผลลัพธ์ควรรวมถึงการทดสอบในชุดงาน (นี้คือ) ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. ควรจัดเตรียมสำเนาใบรับรองการวิเคราะห์สำหรับแบทช์เหล่านี้ไว้ใน PD และควรระบุ บริษัท ที่รับผิดชอบในการสร้างผลการทดสอบ.
การอภิปรายผลควรมุ่งเน้นไปที่การสังเกตที่ระบุไว้สำหรับการทดสอบต่างๆ, แทนที่จะรายงานความคิดเห็นเช่น "การทดสอบทั้งหมดเป็นไปตามข้อกำหนด". การอภิปรายควรมีช่วงของผลการวิเคราะห์, ที่เกี่ยวข้อง. สำหรับการทดสอบเชิงปริมาณ (เช่น. การทดสอบความไม่บริสุทธิ์ของแต่ละบุคคลและทั้งหมดและการทดสอบการทดสอบ), ควรมั่นใจว่ามีการให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง” (เช่น. “ ระดับของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย A มีตั้งแต่ 0.2 ไปยัง 0.4 %”). ควรแสดงผลการสลายตัว, อย่างน้อยที่สุด, เป็นทั้งค่าเฉลี่ยและช่วงของผลลัพธ์แต่ละรายการ. คำแนะนำสำหรับการดำเนินการและการประเมินโปรไฟล์การสลายตัวเปรียบเทียบสามารถพบได้ในภาคผนวก 1.
ควรจัดให้มีการอภิปรายและเหตุผลสำหรับการวิเคราะห์ที่ไม่สมบูรณ์ (เช่น. สำหรับพารามิเตอร์ใด ๆ ที่ไม่ผ่านการทดสอบตามข้อกำหนดที่เสนอ).
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. หน้า 5.5 ลักษณะของสิ่งสกปรก (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะของสิ่งสกปรก, หากไม่ได้ระบุไว้ก่อนหน้านี้ใน“ 3.2.S.3.2 สิ่งสกปรก”.
ควรจัดให้มีการอภิปรายเกี่ยวกับสิ่งสกปรกทั้งหมดที่เป็นผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย (รวมถึงสิ่งสกปรกที่ระบุใน 3.2.S.3.2 และผลิตภัณฑ์ย่อยสลายที่อาจเกิดขึ้นจากการทำงานร่วมกันของ API กับ API อื่น ๆ (FDC), สารเพิ่มปริมาณหรือระบบปิดภาชนะ) และสิ่งสกปรกที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ FPP (เช่น. ตัวทำละลายตกค้างในกระบวนการผลิตสำหรับ FPP).
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. หน้า 5.6 เหตุผลของข้อกำหนด(s) (ชื่อ, รูปแบบยา)
เหตุผลสำหรับข้อกำหนด FPP ที่เสนอ(s) ควรจัดให้.
ควรจัดให้มีการอภิปรายเกี่ยวกับการละเว้นหรือรวมการทดสอบบางอย่าง, วิวัฒนาการของการทดสอบ, ขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับ, และความแตกต่างจากมาตรฐาน Compendia ที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ(s). หากมีการแก้ไขหรือเปลี่ยนวิธีการสรุปที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการ, ควรรวมการอภิปราย.
เหตุผลสำหรับการทดสอบบางอย่าง, ขั้นตอนการวิเคราะห์และเกณฑ์การยอมรับ (เช่น. ผลิตภัณฑ์ย่อยสลายหรือการพัฒนาวิธีการละลาย) อาจมีการพูดถึงในส่วนอื่น ๆ ของ PD และไม่จำเป็นต้องพูดซ้ำที่นี่, แม้ว่าควรมีการอ้างอิงโยง.
ควรปรึกษา ICH Q6A สำหรับการพัฒนาข้อกำหนดสำหรับ FPP.
3.2. หน้า 6 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีข้อมูลเกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือเอกสารอ้างอิงที่ใช้สำหรับการทดสอบ FPP, หากไม่ได้ระบุไว้ก่อนหน้านี้ใน“ 3.2.S.5 มาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ”.
ดูหัวข้อ 3.2.S.5 สำหรับข้อมูลที่ควรให้ไว้เกี่ยวกับมาตรฐานอ้างอิงหรือวัสดุ. ควรให้ข้อมูลเกี่ยวกับวัสดุอ้างอิงของผลิตภัณฑ์ย่อยสลาย FPP, ที่ไม่รวมอยู่ใน 3.2.S.5.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q6A (6), ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 943, ภาคผนวก 3.
3.2. หน้า 7 ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรมีคำอธิบายของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, รวมถึงเอกลักษณ์ของวัสดุก่อสร้างของส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์หลักแต่ละชนิดและคุณสมบัติของบรรจุภัณฑ์. ข้อกำหนดควรมีคำอธิบายและการระบุ (และมิติที่สำคัญ, พร้อมภาพวาดตามความเหมาะสม). วิธีการที่ไม่ใช่ตัวย่อ (ด้วยการตรวจสอบความถูกต้อง) ควรรวมไว้ด้วย, ที่เหมาะสม.
สำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองที่ไม่ใช้งานได้ (เช่น. ผู้ที่ไม่ได้ให้ความคุ้มครองเพิ่มเติมหรือทำหน้าที่ในการส่งมอบผลิตภัณฑ์), ควรระบุเพียงคำอธิบายสั้น ๆ. สำหรับส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์รองที่ใช้งานได้, ควรให้ข้อมูลเพิ่มเติม.
ข้อมูลความเหมาะสมควรอยู่ใน 3.2.P.2.
แนวปฏิบัติของ WHO เกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยา (18) และควรปรึกษาเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการเพื่อขอคำแนะนำเกี่ยวกับข้อมูลบรรจุภัณฑ์สำหรับ FPP.
คำอธิบาย, วัสดุก่อสร้างและข้อกำหนด (ของ บริษัท ที่รับผิดชอบบรรจุภัณฑ์ FPP, โดยทั่วไปคือผู้ผลิต FPP) ควรมีไว้สำหรับส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์ที่มี:
-
ในการสัมผัสโดยตรงกับรูปแบบยา (เช่น. ภาชนะ, ปิด, ซับ, สารดูดความชื้นและฟิลเลอร์);
-
ใช้สำหรับส่งยา (รวมทั้งอุปกรณ์(s) สำหรับโซลูชันหลายขั้นตอน, อิมัลชัน, สารแขวนลอยและผงหรือแกรนูลสำหรับการสร้างใหม่เป็นสารละลาย, อิมัลชันหรือสารแขวนลอย;
-
ใช้เป็นเกราะป้องกันเพื่อช่วยให้เกิดความมั่นคงหรือปราศจากเชื้อ; ▪จำเป็นเพื่อให้มั่นใจในคุณภาพของ FPP ในระหว่างการจัดเก็บและการขนส่ง.
ส่วนประกอบบรรจุภัณฑ์หลักคือส่วนประกอบที่สัมผัสโดยตรงกับ API หรือ FPP.
ข้อกำหนดสำหรับส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์หลักควรมีการทดสอบเฉพาะเพื่อระบุตัวตน (เช่น. IR). ข้อมูลจำเพาะสำหรับวัสดุฟิล์มและฟอยล์ควรมีขีดจำกัดความหนาหรือน้ำหนักพื้นที่.
ข้อมูลเพื่อสร้างความเหมาะสม (เช่น. คุณสมบัติ) ของระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์ควรกล่าวถึงในหัวข้อ 3.2 หน้า 2. การศึกษาเปรียบเทียบอาจได้รับการรับรองสำหรับการเปลี่ยนแปลงบางอย่างในส่วนประกอบของบรรจุภัณฑ์ (เช่น. การศึกษาเปรียบเทียบการส่งมอบ (ขนาดหยด) สำหรับการเปลี่ยนแปลงผู้ผลิตเคล็ดลับหยด).
3.2. หน้า 8 ความเสถียร (ชื่อ, รูปแบบยา)
3.2. หน้า 8.1 สรุปความเสถียรและข้อสรุป (ชื่อ, รูปแบบยา)
ประเภทของการศึกษาที่ดำเนินการ, โปรโตคอลที่ใช้, และควรสรุปผลการศึกษา. สรุปควรรวมถึง, ตัวอย่างเช่น, ข้อสรุปเกี่ยวกับสภาพการเก็บรักษาและอายุการเก็บรักษา, และ, ถ้าบังคับ, สภาพการเก็บรักษาที่ใช้งานและอายุการเก็บรักษา.
แนวทางความคงตัวของ WHO การทดสอบความคงตัวของส่วนผสมทางเภสัชกรรมและผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (19) ควรปรึกษาเพื่อขอคำแนะนำเกี่ยวกับเสถียรภาพหลัก
แพ็กเกจข้อมูลที่จำเป็นสำหรับการกำหนดคุณสมบัติเบื้องต้นของ API และ FPP.
ตามที่ระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO, วัตถุประสงค์ของการทดสอบความคงตัวคือเพื่อแสดงหลักฐานว่าคุณภาพของ API หรือ FPP แตกต่างกันไปตามเวลาอย่างไรภายใต้อิทธิพลของปัจจัยแวดล้อมต่างๆเช่นอุณหภูมิ, ความชื้นและแสง. โปรแกรมความเสถียรยังรวมถึงการศึกษาปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับผลิตภัณฑ์ที่มีผลต่อคุณภาพของ API หรือ FPP, ตัวอย่างเช่น, ปฏิสัมพันธ์ของ API กับสารเพิ่มปริมาณ, ระบบปิดภาชนะและวัสดุบรรจุภัณฑ์.
การทดสอบความเครียด
ตามที่ระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO, ควรทำการทดสอบความเสถียรของภาพถ่ายกับ FPP ชุดหลักอย่างน้อยหนึ่งชุดหากเหมาะสม. หากระบุคำว่า "ป้องกันจากแสง" ไว้ในเภสัชตำรับที่ได้รับการยอมรับอย่างเป็นทางการสำหรับ API หรือ FPP ก็เพียงพอแล้วที่จะระบุว่า "ป้องกันจากแสง" บนฉลาก, แทนการศึกษาความเสถียรของภาพถ่าย, เมื่อระบบปิดภาชนะแสดงว่าป้องกันแสงได้. การทดสอบความเครียดเพิ่มเติมของรูปแบบยาบางประเภทอาจเหมาะสม (เช่น. การศึกษาวัฏจักรสำหรับผลิตภัณฑ์กึ่งแข็งหรือการศึกษาการละลายน้ำแข็งสำหรับผลิตภัณฑ์เหลว).
เร่ง, ระดับกลาง (ในกรณีที่จำเป็น) และการทดสอบระยะยาว
ข้อมูลความคงตัวต้องแสดงให้เห็นถึงความคงตัวของผลิตภัณฑ์ยาตลอดอายุการเก็บรักษาที่ตั้งใจไว้ภายใต้สภาพอากาศที่แพร่หลายในประเทศเป้าหมาย. การใช้ข้อกำหนดเดียวกันที่ใช้กับตลาดอื่น ๆ อาจนำไปสู่ผลิตภัณฑ์ที่ต่ำกว่ามาตรฐานได้หากมีการศึกษาความเสถียรที่เงื่อนไขการจัดเก็บสำหรับประเทศในเขตภูมิอากาศ I / II เมื่อผลิตภัณฑ์ถูกจัดจำหน่ายในประเทศในเขตภูมิอากาศ III และ IV. อ้างถึงชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2, ภาคผนวก 1 (7) สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับเขตภูมิอากาศ. มีผลตั้งแต่เดือนกันยายน 2011, เงื่อนไขการจัดเก็บระยะยาวที่จำเป็นสำหรับ WHO Prequalification of Medicines Programmed คือ 30 ºC± 2 ºC / 75% ± 5% RH, และหลังจากวันที่นี้ข้อมูลระยะยาวที่ส่งใน PD (ดูตาราง 3) ควรเป็นไปตามเงื่อนไขเหล่านี้. การใช้เงื่อนไขทางเลือกในระยะยาวจะต้องมีความชอบธรรมและควรได้รับการสนับสนุนด้วยหลักฐานที่เหมาะสม.
เงื่อนไขการจัดเก็บอื่น ๆ ได้ระบุไว้ในแนวทางความคงตัวขององค์การอนามัยโลกสำหรับ FPP ที่บรรจุในภาชนะที่ผ่านการซึมผ่านไม่ได้และกึ่งซึมผ่านได้และเงื่อนไขสำหรับการจัดเก็บในตู้เย็นและในช่องแช่แข็ง. FPP ที่มีไว้สำหรับการจัดเก็บที่ต่ำกว่า −20 ° C ควรได้รับการปฏิบัติเป็นกรณี ๆ ไป.
ตาราง 3: ข้อมูลขั้นต่ำที่ต้องใช้ในขณะส่งเอกสาร (ในกรณีทั่วไป)
อุณหภูมิในการจัดเก็บ
(ºC)
|
ความชื้นสัมพัทธ์
(%)
|
ระยะเวลาขั้นต่ำ
(เดือน)
|
เร่ง 40 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
ระดับกลาง
|
ไม่มี
|
ไม่มี
|
ระยะยาว 30 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
กเงื่อนไขระยะยาวอยู่ที่ไหน 30 ºC± 2 ºC / 75% ± 5% RH, ไม่มีเงื่อนไขกลาง. อ้างถึงชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2 (19) สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับเงื่อนไขการจัดเก็บ.
เพื่อกำหนดอายุการเก็บรักษา, ควรมีการจัดเตรียมข้อมูลอย่างน้อยสองชุดของเครื่องชั่งนำร่องเป็นอย่างน้อย, หรือในกรณีของ FPP ที่ไม่ซับซ้อน (เช่น. FPP ที่เป็นของแข็งที่ปล่อยออกมาทันที (ด้วยข้อยกเว้นที่ระบุไว้) หรือสารละลายที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ), อย่างน้อยหนึ่งชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยหนึ่งชุดและชุดที่สองซึ่งอาจมีขนาดเล็กกว่า (เช่น. สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็ง, 25 000 หรือ 50 000 เม็ดหรือแคปซูล) ของจุดแข็งที่เสนอของ FPP แต่ละรายการ. แบทช์เหล่านี้ควรได้รับการผลิตโดยขั้นตอนที่เป็นตัวแทนอย่างเต็มที่และจำลองเพื่อนำไปใช้กับแบทช์ระดับการผลิตเต็มรูปแบบ.
ควรสรุปโปรแกรมการทดสอบความเสถียรและควรรายงานผลการทดสอบความเสถียรในเอกสารและสรุปไว้ในตารางใน QOS-PD. การถ่ายคร่อมและเมทริกซ์ของจุดแข็งตามสัดส่วนสามารถใช้ได้หากมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์.
สำหรับผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อ, ควรรายงานการเป็นหมันตั้งแต่เริ่มต้นและสิ้นสุดอายุการเก็บรักษา. สำหรับผลิตภัณฑ์ทางหลอดเลือด, ควรรายงานอนุภาคย่อยที่มองเห็นได้บ่อยครั้ง, แต่ไม่จำเป็นต้องอยู่ในทุกช่วงการทดสอบ. ต้องรายงานเอนโดทอกซินของแบคทีเรียที่จุดทดสอบเบื้องต้นเท่านั้น. ควรรายงานการสูญเสียน้ำหนักจากภาชนะพลาสติกตลอดอายุการเก็บรักษา.
ระยะเวลาการใช้งานและเงื่อนไขการจัดเก็บที่เกี่ยวข้องควรเป็นไปตามข้อมูลทดลอง, ตัวอย่างเช่น, หลังจากเปิด, การสร้างใหม่และ / หรือการเจือจางผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการฆ่าเชื้อและ / หรือผลิตภัณฑ์หลายชนิดหรือหลังการเปิด FPP ครั้งแรกที่บรรจุในภาชนะหลายชั้นจำนวนมาก (เช่น. ขวด 1,000s). ถ้ามี, ระยะเวลาการใช้งานและเงื่อนไขการจัดเก็บควรระบุไว้ในข้อมูลผลิตภัณฑ์.
ข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาความเสถียรควรมีรายละเอียดเช่น
-
สภาพการเก็บรักษา;
-
ความแข็งแรง;
-
หมายเลขชุด, รวมถึงหมายเลขแบทช์ API(s) และผู้ผลิต(s);
-
ขนาดแบทช์;
-
ระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์รวมถึงการวางแนว (เช่น. ตั้งตรง, กลับหัว, ด้านข้าง) ที่ใช้บังคับ;
-
เสร็จสมบูรณ์ (และเสนอ) ช่วงทดสอบ.
การอภิปรายผลควรมุ่งเน้นไปที่การสังเกตที่ระบุไว้สำหรับการทดสอบต่างๆ, แทนที่จะรายงานความคิดเห็นเช่น "การทดสอบทั้งหมดเป็นไปตามข้อกำหนด". การอภิปรายควรมีช่วงของผลการวิเคราะห์และแนวโน้มใด ๆ ที่สังเกตเห็น. สำหรับการทดสอบเชิงปริมาณ (เช่น. การทดสอบผลิตภัณฑ์และการทดสอบการย่อยสลายโดยรวม) ควรให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”. ควรแสดงผลการสลายตัว, อย่างน้อยที่สุด, เป็นทั้งค่าเฉลี่ยและช่วงของผลลัพธ์แต่ละรายการ.
ผู้สมัครควรศึกษาแนวทาง Q1E ของ ICH (23) สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับการประเมินและการคาดการณ์ผลลัพธ์จากข้อมูลความเสถียร (เช่น. หากไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญภายใน 6 เดือนที่สภาวะเร่งและข้อมูลแสดงความแปรปรวนเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย, อายุการเก็บรักษาที่เสนออาจนานถึงสองเท่าของระยะเวลาที่ครอบคลุมโดยข้อมูลระยะยาว, แต่ไม่ควรเกินข้อมูลระยะยาวเกิน 12 เดือน).
คำชี้แจงการจัดเก็บที่เสนอและอายุการเก็บรักษา
คำชี้แจงการจัดเก็บที่เสนอและอายุการเก็บรักษา (และสภาพการเก็บรักษาที่ใช้งานและระยะเวลาการใช้งาน, ถ้าบังคับ) สำหรับ FPP ควรจัดเตรียมไว้ให้.
ข้อความแสดงการติดฉลากที่แนะนำสำหรับการใช้งานตามการศึกษาความเสถียร, มีระบุไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO.
เอกสารอ้างอิง: ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953, ภาคผนวก 2, ฉัน Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.
3.2. P.8.2 โพรโทคอลเสถียรภาพหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพ (ชื่อ, รูปแบบยา)
ควรจัดเตรียมโปรโตคอลความเสถียรหลังการอนุมัติและความมุ่งมั่นด้านเสถียรภาพ.
ความมุ่งมั่นในการศึกษาความมั่นคงหลัก
เมื่อข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับความคงตัวในระยะยาวของแบทช์หลักไม่ครอบคลุมอายุการเก็บรักษาที่เสนอให้ในขณะที่ทำการประเมิน PD, ควรให้คำมั่นสัญญาที่จะดำเนินการศึกษาความคงตัวเพื่อกำหนดอายุการเก็บรักษาอย่างมั่นคง. ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษร (ลงนามและลงวันที่) ในการทดสอบระยะยาวต่อไปตลอดอายุการเก็บรักษาควรรวมไว้ในเอกสาร.
การศึกษาเสถียรภาพของข้อผูกพัน
การศึกษาความคงตัวในระยะยาวสำหรับชุดพันธะสัญญาควรดำเนินการตลอดอายุการเก็บรักษาที่เสนออย่างน้อยสามชุดการผลิตของแต่ละความแข็งแรงในระบบปิดภาชนะ. ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลความเสถียรสำหรับชุดการผลิตสามชุดของแต่ละจุดแข็ง, ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษร (ลงนามและลงวันที่) ควรรวมไว้ในเอกสาร.
กำลังดำเนินการศึกษาความมั่นคง
ตามที่อธิบายไว้ในแนวทางความมั่นคงของ WHO, มีการกำหนดโปรแกรมความคงตัวอย่างต่อเนื่องเพื่อตรวจสอบผลิตภัณฑ์ตลอดอายุการเก็บรักษาและเพื่อตรวจสอบว่าผลิตภัณฑ์ยังคงอยู่และคาดว่าจะอยู่ในข้อกำหนดภายใต้เงื่อนไขการจัดเก็บบนฉลาก. เว้นแต่จะมีเหตุผลเป็นอย่างอื่น, อย่างน้อยหนึ่งชุดต่อปีของผลิตภัณฑ์ที่ผลิตในทุกความแข็งแรงและทุกระบบปิดตู้คอนเทนเนอร์, ถ้าเกี่ยวข้อง, ควรรวมอยู่ในโปรแกรมความเสถียร (เว้นแต่จะไม่มีการผลิตในปีนั้น). อาจใช้การถ่ายคร่อมและเมทริกซ์ได้. ความมุ่งมั่นเป็นลายลักษณ์อักษร (ลงนามและลงวันที่) ผลกระทบนี้ควรรวมอยู่ในเอกสาร.
ความแตกต่างใด ๆ ระหว่างโปรโตคอลความเสถียรที่ใช้สำหรับแบทช์หลักและที่เสนอสำหรับแบทช์ข้อผูกพันหรือแบทช์ต่อเนื่องควรได้รับการพิสูจน์ทางวิทยาศาสตร์.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q1A.
3.2. หน้า 8.3 ข้อมูลความเสถียร (ชื่อ, รูปแบบยา)
ผลการศึกษาความเสถียรควรนำเสนอในรูปแบบที่เหมาะสม (เช่น. ตาราง, กราฟิก, และการเล่าเรื่อง). ควรรวมข้อมูลเกี่ยวกับขั้นตอนการวิเคราะห์ที่ใช้ในการสร้างข้อมูลและการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนเหล่านี้.
ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะของสิ่งสกปรกอยู่ใน 3.2. หน้า 5.5.
ควรระบุผลลัพธ์และรายงานความคงตัวจริงที่ใช้เพื่อสนับสนุนอายุการเก็บรักษาที่เสนอไว้ใน PD. สำหรับการทดสอบเชิงปริมาณ (เช่น. การทดสอบผลิตภัณฑ์และการทดสอบการย่อยสลายโดยรวม), ควรให้ผลลัพธ์ที่เป็นตัวเลขจริงมากกว่าข้อความที่คลุมเครือเช่น“ อยู่ในขอบเขต” หรือ“ สอดคล้อง”.
ควรแสดงผลการสลายตัว, อย่างน้อยที่สุด, เป็นทั้งค่าเฉลี่ยและช่วงของผลลัพธ์แต่ละรายการ.
เอกสารอ้างอิง: ฉัน Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, คำถามที่ 2.
3.2. ภาคผนวก
3.2. ก. 1 สิ่งอำนวยความสะดวกและอุปกรณ์
ไม่สามารถใช้ได้ (นั่นคือ. ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ไบโอเทค).
3.2. ก. 2 การประเมินความปลอดภัยของตัวแทนผู้กล้าหาญ
3.2. ก. 3 สารเพิ่มปริมาณนวนิยาย
ไม่ยอมรับสารเพิ่มปริมาณนวนิยาย.
3.2. R ข้อมูลภูมิภาค
3.2. ร. 1 เอกสารการผลิต
3.2. ร. 1.1 ดำเนินการเกี่ยวกับเอกสารการผลิต
อย่างน้อยสองชุดของเครื่องชั่งนักบินเป็นอย่างน้อย, หรือในกรณีของ FPP ที่ไม่ซับซ้อน (เช่น. FPP ที่เป็นของแข็งที่ปล่อยออกมาทันที (ด้วยข้อยกเว้นที่ระบุไว้) หรือสารละลายที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ), อย่างน้อยหนึ่งชุดของเครื่องชั่งนำร่องอย่างน้อยหนึ่งชุด (ชุดที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ) และชุดที่สองซึ่งอาจมีขนาดเล็กกว่า (เช่น. สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็ง, 25 000 หรือ 50 000 เม็ดหรือแคปซูล), ควรผลิตเพื่อความแข็งแรง. แบทช์เหล่านี้ควรได้รับการผลิตโดยขั้นตอนที่เป็นตัวแทนอย่างเต็มที่และจำลองเพื่อนำไปใช้กับแบทช์ระดับการผลิตเต็มรูปแบบ.
สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็ง, มาตราส่วนนักบินโดยทั่วไป, อย่างน้อยที่สุด, หนึ่งในสิบของขนาดการผลิตเต็มรูปแบบหรือ 100 000 เม็ดหรือแคปซูล, แล้วแต่ว่าจะใหญ่กว่า.
ควรจัดเตรียมสำเนาเอกสารการผลิตที่ดำเนินการไว้สำหรับชุดงานที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ. หมายเหตุใด ๆ ที่ทำโดยผู้ประกอบการในเอกสารการผลิตที่ดำเนินการควรชัดเจนอย่างชัดเจน.
หากไม่รวมอยู่ในระเบียนแบตช์ที่ดำเนินการผ่านการทดสอบกระบวนการอย่างเพียงพอ, ควรจัดเตรียมข้อมูลสำหรับกลุ่มที่ใช้ในการศึกษาความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบหรือการศึกษาการสละสิทธิ์ทางชีวภาพที่แสดงให้เห็นถึงความสม่ำเสมอของชุดนี้. ข้อมูลเพื่อสร้างความสม่ำเสมอของชุดชีวภาพควรเกี่ยวข้องกับการทดสอบในขอบเขตที่มากกว่าที่กำหนดในการควบคุมคุณภาพตามปกติ.
ควรมีการแปลบันทึกการดำเนินการเป็นภาษาอังกฤษในกรณีที่เกี่ยวข้อง.
3.2.R.1.2 เอกสารการผลิตหลัก
ควรจัดเตรียมสำเนาเอกสารการผลิตหลักของ FPP สำหรับแต่ละจุดแข็งที่เสนอ, ขนาดชุดการค้าและสถานที่ผลิต.
รายละเอียดในเอกสารการผลิตหลักควรมี, แต่ไม่ จำกัด เพียง, ดังต่อไปนี้:
■สูตรหลัก;
■การจ่าย, ส่วนการแปรรูปและบรรจุภัณฑ์พร้อมวัสดุและรายละเอียดการปฏิบัติงานที่เกี่ยวข้อง;
■การคำนวณที่เกี่ยวข้อง (เช่น. หากมีการปรับจำนวน API ตามผลการทดสอบหรือตามเกณฑ์ปราศจากน้ำ);
■การระบุอุปกรณ์ทั้งหมดโดย, อย่างน้อยที่สุด, ประเภทและความสามารถในการทำงาน (รวมถึงการทำ, หมายเลขรุ่นและอุปกรณ์, ที่เป็นไปได้);
■พารามิเตอร์กระบวนการ (เช่น. เวลาผสม, ความเร็วในการผสม, ขนาดหน้าจอมิลลิ่ง, ช่วงอุณหภูมิในการประมวลผล, จุดสิ้นสุดของเม็ดและความเร็วของเครื่องแท็บเล็ต ( แสดงเป็นเป้าหมายและช่วง));
■รายการการทดสอบในกระบวนการ (เช่น. ลักษณะ, pH, การทดสอบ, ผสมผสานความสม่ำเสมอ, ความเหนียว, การกระจายขนาดอนุภาค, การสูญเสียการอบแห้ง, การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนัก, ความแข็ง, เวลาแตกตัว, การเพิ่มน้ำหนักระหว่างการเคลือบ, การทดสอบ leaker, เติมขั้นต่ำ, การตรวจสอบความชัดเจนและความสมบูรณ์ของตัวกรอง) และข้อมูลจำเพาะ;
■แผนการสุ่มตัวอย่างโดยคำนึงถึง:
- ขั้นตอนที่ควรทำการสุ่มตัวอย่าง (เช่น. การอบแห้ง, การหล่อลื่นและการบีบอัด),
- จำนวนตัวอย่างที่ควรทดสอบ (เช่น. สำหรับการทดสอบความสม่ำเสมอแบบผสมผสานของ FPP ในปริมาณต่ำ, ผสมผสานโดยใช้หัวขโมยสุ่มตัวอย่างจากตำแหน่ง x ในเครื่องปั่น),
- ความถี่ในการทดสอบ (เช่น. การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักทุกๆ x นาทีระหว่างการบีบอัดหรือการบรรจุแคปซูล);
■ข้อควรระวังที่จำเป็นเพื่อให้มั่นใจในคุณภาพของผลิตภัณฑ์ (เช่น. การควบคุมอุณหภูมิและความชื้นและเวลาในการถือครองสูงสุด);
■สำหรับผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ, อ้างอิงถึงขั้นตอนการปฏิบัติงานมาตรฐาน ( SOPs) ในส่วนที่เหมาะสมและรายการ SOP ที่เกี่ยวข้องทั้งหมดในตอนท้ายของเอกสาร;
■ผลผลิตตามทฤษฎีและจริง;
■การปฏิบัติตามข้อกำหนด GMP.
เอกสารอ้างอิง: ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 961.
3.2. R.2 ขั้นตอนการวิเคราะห์และข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อง
ตารางที่นำเสนอในส่วน 2.3.R.2 ในเทมเพลต QOS-PD ควรใช้เพื่อสรุปขั้นตอนการวิเคราะห์และข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องจากส่วน 3.2.S.4.2, 3.2.ส. 4.3,
2.3.ส. 4.4 (ค),
2.3. ส. 7.3 (ข), 3.2.หน้า 5.2 และ 3.2.P.5.3 ในกรณีที่เกี่ยวข้อง.
4.3 การอ้างอิงวรรณกรรม
การอ้างอิงถึงวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับทั้ง API และ FPP ควรรวมไว้ในส่วนนี้ของ PD ตามความเหมาะสม.
โมดูล 4: ข้อสรุปที่ไม่ใช่ทางคลินิก
โดยปกติโมดูลนี้ไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา. เกี่ยวข้องกับการทดสอบความเป็นพิษเพื่อแสดงให้เห็นถึงความคงตัวและความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์. โมดูลนี้รวมไว้เพื่อความสมบูรณ์เพื่อระบุรูปแบบที่เหมาะสมและการจัดวางข้อมูลที่ไม่ใช่คลินิก.
อ้างถึง ICH M4S (R2) สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับองค์กรของโมดูล 4 และสำหรับการอ้างอิง ICH เกี่ยวกับการออกแบบการศึกษาและเนื้อหาข้อมูล.
4.1 สารบัญ (โมดูล 4)
4.2 รายงานการศึกษา
ควรนำเสนอรายงานการศึกษาตามลำดับต่อไปนี้:
4.2.1 เภสัชวิทยา
4.2.1.1 เภสัชพลศาสตร์เบื้องต้น
4.2.1.2 เภสัชพลศาสตร์ทุติยภูมิ
4.2.1.3 เภสัชวิทยาความปลอดภัย
4.2.1.4 ปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชพลศาสตร์
4.2.2 เภสัชจลนศาสตร์
4.2.2.1 วิธีการวิเคราะห์และรายงานการตรวจสอบ (หากมีรายงานแยกต่างหาก)
4.2.2.2 การดูดซึม
4.2.2.3 การกระจาย 4.2.2.4 การเผาผลาญ
4 2.2.5 การขับถ่าย
4.2.2.6 ปฏิกิริยาระหว่างยาทางเภสัชจลนศาสตร์ (ไม่ใช่คลินิก)
4.2.2.7 การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์อื่น ๆ
4.2.3 พิษวิทยา
4.2.3.1 ความเป็นพิษในปริมาณเดียว (ตามลำดับสายพันธุ์, ตามเส้นทาง)
4.2.3.2 ความเป็นพิษของปริมาณซ้ำ (ตามลำดับสายพันธุ์, ตามเส้นทาง, ตามระยะเวลา; รวมถึงการประเมินผลทางพิษวิทยาที่สนับสนุน)
4.2.3.3 ความเป็นพิษต่อพันธุกรรม
4.2.3.3.1 ในหลอดทดลอง
4.2.3.3.2 ในร่างกาย (การประเมินผลทางพิษวิทยาที่สนับสนุน)
4.2.3.4 การก่อมะเร็ง (รวมถึงการประเมินผลทางพิษวิทยาที่สนับสนุน)
4.2.3.4.1 การศึกษาระยะยาว (ตามลำดับสายพันธุ์; รวมถึงการศึกษาหาระยะที่ไม่สามารถรวมไว้อย่างเหมาะสมภายใต้ความเป็นพิษจากการให้ยาซ้ำหรือเภสัชจลนศาสตร์)
4.2.3.4.2 สั้น- หรือการศึกษาระยะกลาง (รวมถึงการศึกษาหาระยะที่ไม่สามารถรวมไว้อย่างเหมาะสมภายใต้ความเป็นพิษจากการให้ยาซ้ำหรือเภสัชจลนศาสตร์)
4.2.3.4.3 การศึกษาอื่น ๆ
4.2.3.5 ความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์และพัฒนาการ
4.2.3.5.1 การเจริญพันธุ์และการพัฒนาของตัวอ่อนระยะแรก
4.2.3.5.2 การพัฒนาตัวอ่อน - ทารกในครรภ์
4.2.3.5.3 พัฒนาการก่อนคลอดและหลังคลอด, รวมถึงการทำงานของมารดา
4.2.3.5.4 การศึกษาที่ลูกหลาน (สัตว์เล็ก) ได้รับยาและ / หรือประเมินเพิ่มเติม.
4.2.3.6 ความอดทนในท้องถิ่น
4.2.3.7 การศึกษาความเป็นพิษอื่น ๆ (ถ้ามี)
4.2.3.7.1 แอนติเจน
4.2.3.7.2 ความเป็นพิษต่อภูมิคุ้มกัน
4.2.3.7.3 การศึกษากลไก (หากไม่รวมอยู่ในที่อื่น)
4.2.3.7.4 การพึ่งพา
4.2.3.7.5 เมตาโบไลท์
4.2.3.7.6 สิ่งสกปรก
4.2.3.7.7 อื่น ๆ
4.3 การอ้างอิงวรรณกรรม
โมดูล 5: สรุปผลทางคลินิก
สำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา, โมดูลเท่านั้น 5.3.1 โดยปกติจำเป็นต้องมีรายงานการศึกษาชีวเภสัชศาสตร์. อย่างไรก็ตาม, ทุกส่วนของโมดูลจะถูกรวมไว้เพื่อความสมบูรณ์เพื่อระบุรูปแบบและตำแหน่งที่เหมาะสมของข้อมูลที่ไม่ใช่คลินิก.
ICH E3 ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการจัดทำรายงานการศึกษาทางคลินิก, ข้อมูลทางคลินิกอื่น ๆ, และการอ้างอิงภายในเอกสารทางเทคนิคทั่วไป (CTD).
โมดูล 5 จัดให้มีองค์กรที่แนะนำสำหรับการจัดวางรายงานการศึกษาทางคลินิกและข้อมูลที่เกี่ยวข้องเพื่อลดความซับซ้อนในการจัดเตรียมและทบทวนเอกสารและเพื่อให้แน่ใจว่ามีความครบถ้วนสมบูรณ์. ตำแหน่งของรายงานควรกำหนดโดยวัตถุประสงค์หลักของการศึกษา. รายงานการศึกษาแต่ละฉบับควรปรากฏเพียงส่วนเดียว. ในกรณีที่มีหลายวัตถุประสงค์, การศึกษาควรอ้างอิงข้ามในส่วนต่างๆ. ควรระบุคำอธิบายเช่น“ ใช้ไม่ได้” หรือ“ ไม่มีการศึกษาวิจัย” เมื่อไม่มีรายงานหรือข้อมูลสำหรับส่วนหรือส่วนย่อย.
อ้างถึง ICH M4E (R2) สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับองค์กรของโมดูล 5 และสำหรับการอ้างอิง ICH เพิ่มเติมเกี่ยวกับการออกแบบการศึกษาและเนื้อหาข้อมูล.
5.1 สารบัญ (โมดูล 5)
ควรมีสารบัญสำหรับรายงานการศึกษา.
5.2 รายชื่อตารางของการศึกษาทางคลินิก
5.3 รายงานการศึกษาทางคลินิก
5.3.1 รายงานการศึกษาทางชีวเภสัชศาสตร์
การดูดซึม (ศ ธ) การศึกษาประเมินอัตราและขอบเขตการปลดปล่อยสารออกฤทธิ์จากผลิตภัณฑ์ยา. BA เปรียบเทียบหรือชีวสมมูล (พ.ศ.) การศึกษาอาจใช้ Pharmacokinetic (พี. เค), เภสัชพลศาสตร์ (PD), จุดสิ้นสุดการละลายทางคลินิกหรือในหลอดทดลอง, และอาจเป็นได้ทั้งขนาดเดียวหรือหลายครั้ง. เมื่อวัตถุประสงค์หลักของการศึกษาคือการประเมิน PK ของยา, แต่ยังรวมถึงข้อมูล BA, ควรส่งรายงานการศึกษาในส่วน 5.3.1, และอ้างอิงในส่วน 5.3.1.1 และ / หรือ 5.3.1.2.
5.3.1.1 การดูดซึม (ศ ธ) รายงานการศึกษา
การศึกษา BA ในส่วนนี้ควรรวมถึง
•การศึกษาเปรียบเทียบการปลดปล่อยและความพร้อมใช้งานอย่างเป็นระบบของสารยาจากรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็งกับความพร้อมใช้งานอย่างเป็นระบบของสารยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำหรือในรูปแบบของยาเหลวในช่องปาก
•การศึกษาสัดส่วนรูปแบบยา, และ
•การศึกษาผลอาหาร.
5.3.1.2 ความสามารถในการดูดซึมเชิงเปรียบเทียบ (ศ ธ) และชีวสมมูล (พ.ศ.) รายงานการศึกษา
การศึกษาในส่วนนี้จะเปรียบเทียบอัตราและขอบเขตการปลดปล่อยสารยาจากผลิตภัณฑ์ยาที่คล้ายคลึงกัน (เช่น., แท็บเล็ตไปยังแท็บเล็ต, แท็บเล็ตเป็นแคปซูล). การศึกษา BA หรือ BE เปรียบเทียบอาจรวมถึงการเปรียบเทียบระหว่าง
•ผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในการศึกษาทางคลินิกที่สนับสนุนประสิทธิผลและผลิตภัณฑ์ยาที่ออกสู่ตลาด,
•ผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในการศึกษาทางคลินิกที่สนับสนุนประสิทธิผลและผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้ในกระบวนการความคงตัว, และ
•ผลิตภัณฑ์ยาที่คล้ายคลึงกันจากผู้ผลิตที่แตกต่างกัน.
5.3.1.3 รายงานการศึกษาสหสัมพันธ์ในหลอดทดลอง
การศึกษาการละลายในหลอดทดลองที่ให้ข้อมูล BA, รวมถึงการศึกษาที่ใช้ในการค้นหาความสัมพันธ์ข้อมูลในหลอดทดลองกับความสัมพันธ์ในร่างกาย, ควรวางไว้ในส่วนนี้. รายงานการทดสอบการละลายในหลอดทดลองที่ใช้สำหรับการควบคุมคุณภาพแบทช์และ / หรือการปล่อยแบทช์ควรอยู่ในส่วนคุณภาพ (โมดูล 3) ของ CTD.
5.3.1.4 รายงานวิธีการวิเคราะห์ทางชีวภาพและการวิเคราะห์เพื่อการศึกษาของมนุษย์
วิธีการวิเคราะห์ทางชีวภาพและ / หรือการวิเคราะห์สำหรับการศึกษาทางชีวเภสัชศาสตร์หรือการศึกษาการละลายในหลอดทดลองโดยปกติควรระบุไว้ในรายงานการศึกษาแต่ละฉบับ. ที่ใช้วิธีการในการศึกษาหลายครั้ง, ควรรวมวิธีการและการตรวจสอบความถูกต้องหนึ่งครั้งในส่วน 5.3.1.4 และอ้างอิงในรายงานการศึกษาส่วนบุคคลที่เหมาะสม.
5.3.2 รายงานการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์โดยใช้วัสดุชีวภาพของมนุษย์
5.3.2.1 รายงานการศึกษาการจับโปรตีนในพลาสมา
5.3.2.2 รายงานการเผาผลาญของตับและการศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างยา
5.3.2.3 รายงานการศึกษาโดยใช้วัสดุชีววัตถุอื่น ๆ ของมนุษย์
5.3.3 รายงานการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์
5.3.3.1 รายงานการศึกษา PK ที่มีสุขภาพดีและความอดทนเริ่มต้น
5.3.3.2 PK ของผู้ป่วยและรายงานการศึกษาความอดทนเริ่มต้น
5.3.3.3 รายงานการศึกษา Intrinsic Factor PK
5.3.3.4 รายงานการศึกษา PK ของ Extrinsic Factor
5.3.3.5 รายงานการศึกษา PK ของประชากร
5.3.4 รายงานการศึกษาเภสัชพลศาสตร์ของมนุษย์
5.3.4.1 รายงานการศึกษา PD และ PK / PD ที่มีสุขภาพดี
5.3.4.2 รายงานการศึกษา PD และ PK / PD ของผู้ป่วย
5.3.5 รายงานการศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัย
5.3.5.1 รายงานการศึกษาของการศึกษาทางคลินิกที่มีการควบคุมเกี่ยวข้องกับสิ่งบ่งชี้ที่อ้างสิทธิ์
5.3.5.2 รายงานการศึกษาการอ้างอิงการศึกษาทางคลินิกที่ไม่มีการควบคุม
5.3.5.3 รายงานการวิเคราะห์ข้อมูลจากการศึกษามากกว่าหนึ่งครั้ง, รวมถึงการวิเคราะห์แบบรวมที่เป็นทางการ, การวิเคราะห์เมตา, และการวิเคราะห์เชื่อมโยง
5.3.5.4 รายงานการศึกษาทางคลินิกอื่น ๆ
5.3.6 รายงานประสบการณ์หลังการขาย
สำหรับสินค้าที่วางตลาดในปัจจุบัน, รายงานที่สรุปประสบการณ์ทางการตลาด (รวมถึงข้อสังเกตด้านความปลอดภัยที่สำคัญทั้งหมด) ควรรวมไว้ด้วย.
5.3.7 แบบฟอร์มรายงานผู้ป่วยและรายชื่อผู้ป่วยรายบุคคล (เมื่อส่ง)
แบบฟอร์มรายงานผู้ป่วยและรายชื่อข้อมูลผู้ป่วยแต่ละรายที่อธิบายเป็นภาคผนวกในแนวทางรายงานการศึกษาทางคลินิกของ ICH หรือ WHO ควรอยู่ในส่วนนี้เมื่อส่งในลำดับเดียวกับรายงานการศึกษาทางคลินิกและจัดทำดัชนีตามการศึกษา.
5.4 การอ้างอิงวรรณกรรม
สำเนาเอกสารอ้างอิง, รวมถึงบทความตีพิมพ์ที่สำคัญ, รายงานการประชุมอย่างเป็นทางการ, หรือควรมีคำแนะนำหรือคำแนะนำด้านกฎข้อบังคับอื่น ๆ. ซึ่งรวมถึงสำเนาของการอ้างอิงทั้งหมดที่อ้างถึงในภาพรวมทางคลินิก, และสำเนาการอ้างอิงที่สำคัญที่อ้างถึงในบทสรุปทางคลินิกหรือในรายงานทางเทคนิคแต่ละฉบับที่ให้ไว้ในโมดูล 5, เขาควรให้สำเนาข้อมูลอ้างอิงเพียงฉบับเดียว. สำเนาเอกสารอ้างอิงที่ไม่ได้รวมไว้ที่นี่ควรมีให้ทันทีเมื่อร้องขอ.
ภาคผนวก 1
คำแนะนำในการดำเนินการและประเมินโปรไฟล์การสลายตัวเปรียบเทียบ
การวัดการละลายของ FPP ทั้งสอง (เช่น. การทดสอบและการอ้างอิง (ผู้เปรียบเทียบ) หรือสองจุดแข็งที่แตกต่างกัน) ควรทำภายใต้เงื่อนไขการทดสอบเดียวกัน. เวลาอย่างน้อยสามจุด (ไม่รวมศูนย์) ควรรวมไว้ด้วย, จุดเวลาสำหรับการอ้างอิงทั้งสอง (ผู้เปรียบเทียบ) และทดสอบผลิตภัณฑ์เหมือนกัน. ช่วงเวลาในการสุ่มตัวอย่างควรสั้นเพื่อการเปรียบเทียบทางวิทยาศาสตร์ของโปรไฟล์ (เช่น. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) นาที). จุดเวลา 15 นาทีมีความสำคัญในการพิจารณาว่าผลิตภัณฑ์ละลายเร็วมากหรือไม่และเพื่อตรวจสอบว่า2 ต้องคำนวณ. สำหรับ FPP รุ่นขยาย, ควรกำหนดจุดเวลาให้ครอบคลุมระยะเวลาทั้งหมดของการเปิดตัวที่คาดไว้, เช่น. 1, 2, 3, 5 และ 8 ชั่วโมงสำหรับการเปิดตัว 12 ชั่วโมงและช่วงทดสอบเพิ่มเติมสำหรับระยะเวลาในการปล่อยนานขึ้น.
ควรทำการศึกษาอย่างน้อยสามสื่อครอบคลุมช่วงทางสรีรวิทยา, รวมถึง pH 1.2 กรดไฮโดรคลอริก, pH 4.5 บัฟเฟอร์และ pH 6.8 กันชน. ขอแนะนำให้ใช้บัฟเฟอร์เภสัชตำรับสากล; นอกจากนี้ยังยอมรับบัฟเฟอร์เภสัชตำรับอื่น ๆ ที่มีค่า pH และความจุบัฟเฟอร์เดียวกัน. น้ำอาจถือได้ว่าเป็นสื่อเพิ่มเติม, โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อ API ไม่เสถียรในสื่อที่บัฟเฟอร์จนถึงขนาดที่ข้อมูลนั้นใช้ไม่ได้.
ถ้าทั้งทดสอบและอ้างอิง (ผู้เปรียบเทียบ) แสดงสินค้ามากกว่า 85% การละลายใน 15 นาที, โปรไฟล์ถือว่าคล้ายกัน (ไม่จำเป็นต้องมีการคำนวณ). มิฉะนั้น:
▪ความคล้ายคลึงกันของโปรไฟล์การละลายเปรียบเทียบผลลัพธ์ควรคำนวณโดยใช้สมการต่อไปนี้ที่กำหนดปัจจัยความคล้ายคลึงกัน (ฉ2):
ฉ2 = 50 เข้าสู่ระบบ {[1+1/n ∑nเสื้อ = 1 (Rt−Tt) 2] −0.5 × 100}
โดยที่ Rt และ Tt API ค่าเฉลี่ยที่ละลายในข้อมูลอ้างอิงคืออะไร (ผู้เปรียบเทียบ) และทดสอบผลิตภัณฑ์, ตามลำดับ, ในแต่ละจุดเวลา. ฉ2 ค่าระหว่าง 50 และ 100 แสดงให้เห็นว่าโปรไฟล์การละลายทั้งสองนั้นคล้ายคลึงกัน.
▪หลังจากนั้นควรพิจารณาจุดเวลาสูงสุดหนึ่งจุด 85% การสลายตัวของการอ้างอิง (ผู้เปรียบเทียบ) ถึงสินค้าแล้ว. ในกรณีที่ 85% ไม่สามารถเข้าถึงการละลายได้เนื่องจากการละลายของ API ไม่ดี, การละลายควรดำเนินการจนกว่าจะมีเส้นกำกับ (ที่ราบสูง) ถึงแล้ว.
▪อย่างน้อย 12 ควรใช้หน่วยในการกำหนดโปรไฟล์แต่ละรายการ. ค่าการละลายเฉลี่ยสามารถใช้เพื่อประมาณค่าปัจจัยความคล้ายคลึงกัน, f2. เพื่อใช้ข้อมูลค่าเฉลี่ย, ค่าสัมประสิทธิ์เปอร์เซ็นต์ของการแปรผัน ณ จุดเวลาแรกไม่ควรเกิน 20% และในช่วงเวลาอื่น ๆ ไม่ควรเกิน 10%.
▪เมื่อสินค้าวางจำหน่ายล่าช้า (เช่น. เคลือบลำไส้) กำลังถูกเปรียบเทียบ, เงื่อนไขที่แนะนำคือกรดปานกลาง (pH 1.2) สำหรับ 2 ชั่วโมงและบัฟเฟอร์ pH 6.8 ปานกลาง.
▪เมื่อเปรียบเทียบแคปซูลลูกปัดแบบขยาย, ในกรณีที่จุดแข็งที่แตกต่างกันเกิดขึ้นได้โดยการปรับจำนวนเม็ดบีดที่มี API เท่านั้น, เงื่อนไขเดียว (โดยปกติสภาพการปลดปล่อย) จะพอเพียง.
▪ควรหลีกเลี่ยงสารลดแรงตึงผิวในการทดสอบการละลายเปรียบเทียบ. คำแถลงว่า API ไม่ละลายในสื่อใด ๆ นั้นไม่เพียงพอและควรจัดเตรียมโปรไฟล์ในกรณีที่ไม่มีสารลดแรงตึงผิว. ควรระบุเหตุผลในการเลือกและความเข้มข้นของสารลดแรงตึงผิว. ความเข้มข้นของสารลดแรงตึงผิวควรอยู่ในระดับที่อำนาจในการแยกแยะของการทดสอบจะไม่ถูกทำลาย.
ข้อมูลอ้างอิง:
เอกสารอ้างอิงทางเทคนิคทั่วไปของ ICH (http://www.ich.org)
1. ฉัน M4 – การจัดทำเอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการขึ้นทะเบียนเภสัชกรรมสำหรับการใช้งานของมนุษย์ (2016)
2. ฉัน M4E(R2) – เอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์: ประสิทธิภาพ (2016)
3. ฉัน M4Q(R1) – เอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับการใช้งานของมนุษย์: คุณภาพ (2002)
4. ฉัน M4S(R2) – เอกสารทางเทคนิคทั่วไปสำหรับการขึ้นทะเบียนยาสำหรับมนุษย์
ใช้: ความปลอดภัย (2002)
หลักเกณฑ์คุณภาพของ ME
1. ฉัน Q1A(R2) – การทดสอบความคงตัวของสารและผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (2003)
2. การทดสอบความเสถียรของ ICH Q1B: การทดสอบความคงตัวของภาพถ่ายของสารและผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (1996)
3. ฉัน Q1D – การออกแบบคร่อมและเมทริกซ์สำหรับการทดสอบความคงตัวของสารเสพติดใหม่และ
ผลิตภัณฑ์ (2002)
4. ฉัน Q1E – การประเมินความเสถียรของข้อมูล (2003)
5. ฉัน Q2(R1) – การตรวจสอบขั้นตอนการวิเคราะห์: ข้อความและระเบียบวิธี (2005) [รวมแนวทาง Q2A และ Q2B ก่อนหน้านี้]
6. ฉัน Q3A(R2) – สิ่งสกปรกในสารเสพติดใหม่ (2006)
7. ฉัน Q3B(R2) – สิ่งสกปรกในผลิตภัณฑ์ยาใหม่ (2206)
8. ฉัน Q3C(R6) – สิ่งสกปรก: แนวทางสำหรับตัวทำละลายตกค้าง Q3C(2016)
9. ฉัน Q5A, Q5B, Q5C, Q5D คุณภาพของผลิตภัณฑ์ชีวภาพ [ไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา]
10. ฉัน Q6A – ข้อมูลจำเพาะ: ขั้นตอนการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับสำหรับสารเสพติดใหม่และผลิตภัณฑ์ยาใหม่: สารเคมี (1999)
11. I Q6B ข้อมูลจำเพาะ: ขั้นตอนการทดสอบและเกณฑ์การยอมรับเทคโนโลยีชีวภาพ / ชีวภาพ
ผลิตภัณฑ์ (1999) [ไม่จำเป็นสำหรับหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา]
แนวทางขององค์การอนามัยโลก
1. แนวปฏิบัติเกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์สำหรับผลิตภัณฑ์ยาใน: คณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลก. รายงานสี่สิบสาม. เจนีวา, องค์การอนามัยโลก, 2002
( ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 902), ภาคผนวก 9
2. การทดสอบความคงตัวของส่วนผสมทางเภสัชกรรมและผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป In: คณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลก. รายงานสี่สิบสาม. เจนีวา,
องค์การอนามัยโลก, 2009 (ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 953), ภาคผนวก 2. [ร่วมกับ
2015 ปรับปรุงตารางเงื่อนไขความเสถียรสำหรับประเทศสมาชิก WHO ตามภูมิภาค]
3. แนวทางในการส่งเอกสารสำหรับแหล่งข้อมูลหลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยาสำเร็จรูป (FPP): ส่วนคุณภาพ, ในคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลก. รายงานสี่สิบสาม. เจนีวา, องค์การอนามัยโลก, 2012 (ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 970), ภาคผนวก 4
4. หลายแหล่ง (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ยา: แนวปฏิบัติเกี่ยวกับข้อกำหนดการลงทะเบียนเพื่อสร้างความสามารถในการใช้แทนกันได้, ในคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลก: รายงานที่สี่สิบเก้า. . องค์การอนามัยโลก, 2015 (ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 992), ภาคผนวก 7.
5. คำแนะนำในการเลือกใช้ผลิตภัณฑ์ยาเปรียบเทียบสำหรับการประเมินความเท่าเทียมกันของแหล่งที่มาหลายแหล่งที่ใช้แทนกันได้ (ทั่วไป) ผลิตภัณฑ์ใน WHO Expert Committee on Specifications for
การเตรียมยา: รายงานที่สี่สิบเก้า. องค์การอนามัยโลก, (เทคนิคของใคร
ชุดรายงาน, ไม่. 992), ภาคผนวก 8 2015
6. คำแนะนำสำหรับองค์กรที่ทำการศึกษาเกี่ยวกับชีวสมมูลของร่างกาย (การแก้ไข), ในคณะกรรมการผู้เชี่ยวชาญด้านข้อกำหนดสำหรับการเตรียมยาขององค์การอนามัยโลก: รายงานห้าสิบ.
7. ชุดรายงานทางเทคนิคของ WHO, ไม่. 996, ภาคผนวก 9, 2016
แม่แบบองค์การอนามัยโลก
เทมเพลตคุณภาพ
1. สรุปคุณภาพโดยรวม – ไฟล์ผลิตภัณฑ์ (QOS-PD)
2. สรุปข้อมูลคุณภาพ (QIS)
แม่แบบชีวสมมูล
1. แบบฟอร์มข้อมูลเส้นทางชีวสมมูล (BTIF)
2. แบบฟอร์มใบสมัคร Biowaiver (BAF)
3. อ้างอิงถึงแนวทางของ WHO สำหรับการศึกษาความสามารถในการดูดซึมและความเท่าเทียมกันทางชีวภาพและ WHO
เทมเพลตบนการสละสิทธิ์ทางชีวภาพ]
เทมเพลตการติดฉลาก
1. ใบปลิวข้อมูลผู้ป่วย - แม่แบบ
2. สรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC) เทมเพลต
3. เทมเพลตการติดฉลาก
ภาคผนวกก: คำแนะนำในการติดฉลากผลิตภัณฑ์
คำแนะนำและแม่แบบสำหรับการติดฉลากผลิตภัณฑ์จะเป็นไปตามคำแนะนำของแม่แบบการติดฉลาก NAFDAC สำหรับแผ่นพับบรรจุภัณฑ์,
โมดูล 1.3.1 สรุปลักษณะผลิตภัณฑ์ (SmPC)
รูปแบบของเอกสาร SmPC จะต้องสอดคล้องกับ NAFDAC SmPC Template. ข้อมูลควรให้เป็นภาษาอังกฤษ.
อ้างถึงคำแนะนำ NAFDAC SmPC
ใช้ NAFDAC SmPC Template
โมดูล 1.3.2 เอกสารข้อมูลผู้ป่วย
รูปแบบของ PIL จะต้องสอดคล้องกับเทมเพลต NAFDAC PIL. ข้อมูลควรระบุเป็นภาษาอังกฤษ
อ้างถึงคำแนะนำ NAFDAC PIL
ใช้เทมเพลต NAFDAC PIL
โมดูล 1.3.3 การติดฉลากคอนเทนเนอร์ (ป้ายด้านในและด้านนอก)
บรรจุภัณฑ์หลักและรองต้องมีข้อมูลต่อไปนี้อย่างชัดเจน, ลักษณะที่เข้าใจและลบไม่ออก. ข้อมูลควรให้เป็นภาษาอังกฤษ.
การติดฉลากคอนเทนเนอร์จะต้องสอดคล้องกับเทมเพลต WHO.
อ้างถึงคำแนะนำเกี่ยวกับฉลาก NAFDAC
ภาคผนวกข: เทมเพลต
อ้างถึงแม่แบบ NAFDAC ที่
สรุปคุณภาพโดยรวม - เอกสารผลิตภัณฑ์ (QOS-PD)
สรุปข้อมูลคุณภาพ (QIS)
ภาคผนวกค: การจัดการแอปพลิเคชันและขั้นตอนการปฏิบัติงานมาตรฐาน
สำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่ได้รับการรับรองจากองค์การอนามัยโลก, การลงทะเบียนจะดำเนินการผ่านขั้นตอนความร่วมมือสำหรับการขึ้นทะเบียนยาและวัคซีนที่ผ่านการรับรองมาตรฐานขององค์การอนามัยโลกโดยเร็ว.
ส่วนสินค้าอื่น ๆ, รวมถึงผู้ที่เป็นโรคเขตร้อนที่เฉพาะเจาะจงหรือถูกทอดทิ้ง, จะต้องมีใบสมัครที่สมบูรณ์.
1.4 นโยบายทั่วไปเกี่ยวกับการใช้งาน
ต้องใช้แอปพลิเคชันแยกต่างหากสำหรับแต่ละผลิตภัณฑ์. เพื่อวัตถุประสงค์ในการชี้แจง, สามารถยื่นใบสมัครได้หนึ่งใบสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนผสมที่ใช้งานเหมือนกันและมีความแข็งแรงเท่ากันที่ผลิตโดยผู้ผลิตรายเดียวกันในสถานที่ผลิตเดียวกัน, ตามข้อกำหนดและรูปแบบยาเดียวกัน, แต่แตกต่างกันที่ขนาดบรรจุหรือแพ็คเท่านั้น. ในทางกลับกัน, จะต้องส่งใบสมัครแยกต่างหากสำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีสารออกฤทธิ์เดียวกัน(s) แต่เป็นเกลือที่แตกต่างกัน, ความแข็งแรงที่แตกต่างกัน, รูปแบบยาและชื่อที่เป็นกรรมสิทธิ์หรือตราสินค้า.
1.4.1 คลาสของการใช้งาน
การใช้งานจะแบ่งออกเป็นสามประเภท (3)
•แอปพลิเคชั่นใหม่
•การต่ออายุแอปพลิเคชัน (นั่นคือ, การลงทะเบียน)
•รูปแบบของการใช้งาน ( นั่นคือ, ของผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียน )
1.4.2 แอปพลิเคชั่นใหม่
แอปพลิเคชั่นสำหรับการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาที่ส่งไปยังผู้อำนวยการ NAFDAC และสำเนาผู้อำนวยการฝ่ายทะเบียนและกำกับดูแลกิจการเพื่อการอนุญาตการอนุญาตทางการตลาด. นอกเหนือจากเอกสารที่ส่งมา, ผู้สมัครจะต้องให้:
ผม. ไฟล์ต้นแบบไซต์ของโรงงานที่ผลิตผลิตภัณฑ์. (ส่งในโมดูล 3)
ii. สำหรับ NCEs และผลิตภัณฑ์ผู้ริเริ่มจะต้องส่งแผนเภสัชกรรม. (ส่งในโมดูล 1.2.8 (PSUR).
1.4.3 การขอต่ออายุการจดทะเบียน
การขอต่ออายุการลงทะเบียนจะต้องทำอย่างน้อย 3 หลายเดือนก่อนที่การจดทะเบียนที่มีอยู่จะหมดอายุลงและจะต้องปฏิบัติตาม“ แนวทางในการต่ออายุใบอนุญาตการอนุญาตทางการตลาดสำหรับก
ผลิตภัณฑ์ยา”
1.4.4 ใบสมัครสำหรับการเปลี่ยนแปลงของผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียน
การใช้งานสำหรับรูปแบบผลิตภัณฑ์ที่ลงทะเบียนจะต้องดำเนินการตามข้อกำหนด“ NAFDAC
แนวทางการเปลี่ยนแปลง”
1.5 การส่งใบสมัคร
การยื่นขอจดทะเบียนผลิตภัณฑ์สำหรับการอนุญาตทางการตลาดจะต้องดำเนินการกับ NAFDAC. สำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีไว้สำหรับการอนุญาตทางการตลาดในประเทศใดประเทศหนึ่ง, ใบสมัครจะถูกส่งไปยังหัวหน้า NMRA ในประเทศนั้น ๆ.
1.6 ค่าธรรมเนียมการสมัคร
จะต้องชำระค่าธรรมเนียมการสมัครสำหรับแต่ละใบสมัครที่ส่ง. -ทั้งนี้จะเป็นไปตามอัตราภาษี NAFDAC ที่ได้รับอนุมัติ.
คนอื่น ๆ อาจถูกเรียกเก็บเงินจาก MRA ของประเทศต่างๆตามที่กฎหมายกำหนด.
1.8 ระยะเวลา
กรอกใบสมัครสำหรับการลงทะเบียนแบบเร่งด่วน (ผลิตในประเทศและยาที่มีลำดับความสำคัญเท่านั้น), การเปลี่ยนแปลงภายหลังการอนุมัติและการต่ออายุการลงทะเบียนจะดำเนินการภายใน 90 วันทำการในการรับใบสมัคร. แอปพลิเคชันใหม่ที่สมบูรณ์จะได้รับการดำเนินการภายใน 12 เดือนที่ได้รับใบสมัคร. ผู้สมัครจะต้องให้ข้อมูลเพิ่มเติมที่ร้องขอภายใน 6 เดือน.
ในกรณีที่ต้องการเวลาเพิ่มเติม, ต้องส่งคำขออย่างเป็นทางการ.
1.9 การถอนใบสมัคร
เมื่อผู้สมัครไม่สามารถส่งคำตอบเป็นลายลักษณ์อักษรไปยังแบบสอบถามภายใน 6 เดือนนับจากวันที่ออก, จะถือว่าผู้สมัครถอนใบสมัครหรือหากมีการออกคำถามใหม่เป็นครั้งที่สองและผู้สมัครให้คำตอบที่ไม่น่าพอใจ, สินค้าจะถูกตัดสิทธิ์และใบสมัครจะถูกปฏิเสธ. ผู้สมัครจะต้องสมัครใหม่.
1.10 ความถูกต้องของการลงทะเบียน
การขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาให้ใช้ได้ห้า (5) ปีเว้นแต่จะระงับหรือเพิกถอนโดย NAFDAC, หรือถอนโดยผู้สมัคร.
1.11 อุทธรณ์
บุคคลใดได้รับความทุกข์ทรมานจากการตัดสินใจที่เกี่ยวข้องกับการขออนุญาตทางการตลาดของผลิตภัณฑ์ยาใด ๆ ภายในสอง (2) เดือนนับจากวันที่แจ้งการตัดสินใจ, เป็นตัวแทนเป็นลายลักษณ์อักษรถึง NAFDAC และส่งข้อมูลเพิ่มเติมเพื่อสนับสนุนการอุทธรณ์.
เอกสารสนับสนุนคำขอของผู้ผลิตในการอุทธรณ์คำตัดสินด้านกฎระเบียบอยู่ในโมดูล 1.1.5 ของ CTD.
1.1.5 ของ CTD.
เทมเพลตคุณภาพ
แม่แบบชีวสมมูล
2. แบบฟอร์มใบสมัคร Biowaiver ( BAF )
เทมเพลตการติดฉลาก
3. เทมเพลตฉลาก NAFDAC
เทมเพลตการดูแลระบบ
[1] คำว่า“ FPP ที่ซับซ้อน” รวมถึงผลิตภัณฑ์ที่ปราศจากเชื้อ, ผลิตภัณฑ์เครื่องพ่นยาแบบมิเตอร์, ผลิตภัณฑ์สูดพ่นผงแห้งและระบบจัดส่งทางผิวหนัง. ผลิตภัณฑ์เฉพาะอื่น ๆ ภายใต้“ FPP ที่ซับซ้อน” ได้แก่ ritonavir / lopinavir FDC tablets และ FDCs ที่มี rifampicin หรือ artemisinin.
ขั้นตอนต่อไป?
ดังกล่าวข้างต้นให้เพียงภาพรวมและไม่ได้ในทางใดทางหนึ่งเป็นการคำแนะนำด้านกฎหมาย. ผู้อ่านจึงควรที่จะได้รับการแนะแนวอาชีพที่เฉพาะเจาะจง.
เกี่ยวกับ LEX ARTIFEX LLP
ไฟแนนเชี่ Artifex LLP, ธุรกิจและ บริษัท กฎหมายในเชิงพาณิชย์ในประเทศไนจีเรีย, เป็นหน้าต่างสำหรับผู้ผลิต, ผู้ส่งออก, และผู้จัดจำหน่ายอาหารและยาเสพติดที่มีการควบคุมผลิตภัณฑ์ที่กำลังมองหาการออกใบอนุญาตในไนจีเรียและกำลังมองหาการเข้าถึงตลาดไนจีเรีย. เราเป็นร้านค้าแบบครบวงจรสำหรับ การปฏิบัติตามและความขยันเนื่องจากตามกฎหมายในประเทศไนจีเรีย. เราให้บริการลูกค้าด้วยคำแนะนำทางกฎหมายผ่านทุกขั้นตอนของกระบวนการการค้าและอื่น ๆ.
ต้องการเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับอาหารไฟแนนเชี่ Artifex LLP ของ & ยา (F&D) Helpdesk และวิธีที่เราสามารถนำเสนอเป็นตัวแทนให้กับคุณในประเทศไนจีเรีย, โปรดส่งอีเมล: lexartifexllp@lexartifexllp.com; โทร +234.803.979.5959.
