Đăng ký sản phẩm dược phẩm tại Nigeria Hướng dẫn đăng ký sản phẩm dược phẩm tại Nigeria HƯỚNG DẪN CHẤT LƯỢNG ĐỂ ĐĂNG KÝ SẢN PHẨM DƯỢC PHẨM TẠI NIGERIA Lex Artifex LLP, công ty luật ở Nigeria, đã giới thiệu F&D Helpdesk để hỗ trợ các cá nhân và các công ty tham gia vào sản xuất, phân phát, xuất khẩu và nhập khẩu thực phẩm quy định và các loại thuốc trong việc đáp ứng các yêu cầu quy định của Cơ quan Quốc gia về Quản lý và kiểm soát thực phẩm và dược Nigeria ("NAFDAC"). Ấn phẩm này cung cấp các hướng dẫn chất lượng để đăng ký các sản phẩm dược phẩm ở Nigeria. Lời cảm ơn Cơ quan thừa nhận sự hỗ trợ kỹ thuật của Tổ chức Y tế Thế giới (NGƯỜI NÀO), Tổ chức Y tế Tây Phi (WAHO) và Hội nghị quốc tế về hài hòa hóa (ICH) trong sự phát triển của hướng dẫn này. Mục tiêu Bài viết này cung cấp hướng dẫn cho việc chuẩn bị đệ trình quy định về Đăng ký thuốc sử dụng cho con người ở Nigeria theo định dạng được chấp nhận rộng rãi và các yêu cầu chung đạt được thông qTôicác quy trình của Hội đồng quốc tế về hài hòa hóa (ICH) yêu cầu quy định đối với việc đăng ký sản phẩm thuốc dùng cho người. In particular, tài liệu tìm cách điều chỉnh yêu cầu của Agency Agency để nộp quy định về việc đăng ký thuốc sử dụng cho con người với sự điWAHOòa trong Cộng đồng kinh tế của các quốc gia Tây Phi neo đậu bởi Tổ chức Y tế Tây Phi (WAHO). Therefore, phần giới thiệu của tài liệu này cuối cùng sẽ hỗ trợ; Chuẩn bị đệ trình quy định cho các sản phẩm dược phẩm bằng cách cung cấp hướng dẫn về tổ chức và định dạng hồ sơ sản phẩm. Việc áp dụng Tài liệu kỹ thuật chung (CTD) như được phát triển thông qua các quy trình ICH và được Tổ chức Y tế Thế giới thông qua trong chương trình sơ tuyển của WHO và Tổ chức Y tế Tây Phi nhằm thúc đẩy việc hài hòa hóa yêu cầu quy định đối với việc đăng ký các sản phẩm thuốc dùng cho người · Thúc đẩy hài hòa quy định ở các Quốc gia thành viên ECOWAS; Hợp tác và chia sẻ thông tin giữa các cơ quan quản lý thuốc Cung cấp hướng dẫn về các yêu cầu kỹ thuật và chung khác Xây dựng theo yêu cầu đối với Thành phần Dược phẩm Hoạt động (API) và các sản phẩm dược phẩm thành phẩm; Tạo điều kiện dễ dàng nộp và đánh giá; Tăng cường tiếp cận với thuốc thiết yếu chất lượng; Thúc đẩy hệ thống điều tiết minh bạch hơn DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải API Thành phần dược phẩm hoạt chất APIMF Hoạt chất dược phẩm Thành phần chính. (EDQM) CPP Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm Tài liệu kỹ thuật chung DMF Dược phẩm Master File ECOWAS Cộng đồng kinh tế cho các quốc gia Tây Phi FPP Dược phẩm thành phẩm Thực hành tốt sản xuất thuốc HIV Vi rút suy giảm miễn dịch ở người ICH Hội đồng quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật đối với việc đăng ký thuốc dùng cho người INN International Tên không độc quyền MA Ủy quyền thị trường NCE Thực thể hóa học mới NMRA Cơ quan quản lý thuốc quốc gia OTC Thuốc bán theo đơn Thuốc thông tin bệnh nhân PIL Tờ rơi POM Thuốc chỉ kê đơn SmPC Tóm tắt đặc điểm sản phẩm Tổ chức Y tế Tây Phi WAHO Tổ chức Y tế Thế giới WHO CÁC NGUYÊN TẮC CHUNG ĐỂ TRÌNH BÀY ĐƠN XIN ĐĂNG KÝ SẢN PHẨM DƯỢC PHẨM TẠI NIGERIA Ngôn ngữ Đơn xin cấp phép lưu hành sản phẩm phải được nộp bằng tiếng Anh. Trong trường hợp có nhu cầu dịch tài liệu từ ngôn ngữ gốc sang tiếng Anh, tính chính xác của bản dịch là trách nhiệm của người nộp đơn và bản dịch sẽ được chứng thực bởi một chuyên gia được chứng nhận tại nước xuất xứ. Hồ sơ trình bày dữ liệu phải được gửi dưới dạng điện tử và phải theo định dạng CTD. Các thư mục riêng biệt phải được tạo cho các mô-đun và thư mục con khác nhau cho các phần khác nhau của CTD trong mỗi mô-đun. Các tài liệu phải được gửi ở định dạng PDF có thể tìm kiếm được ngoại trừ QIS phải có trong MS Word. Tài liệu tham khảo và nội dung · Các tiêu chuẩn quốc tế về trích dẫn tài liệu tham khảo trong bất kỳ phần nào của hồ sơ phải được tuân thủ. Phiên bản mới nhất của bất kỳ nguồn tham khảo nào, Chỉ định năm xuất bản phải được sử dụng. · Các tài liệu tham khảo nên được trích dẫn theo ấn bản hiện hành của Yêu cầu thống nhất đối với bản thảo được nộp cho các Tạp chí Y sinh, Ủy ban biên tập tạp chí y tế quốc tế (ICMJE). · Các từ viết tắt và chữ viết tắt phải được xác định lần đầu tiên chúng được sử dụng trong mỗi mô-đun. Trong trường hợp cần thiết, đặc biệt là cho các phương pháp phân tích, thông số kỹ thuật và thủ tục, bản sao của các phần có liên quan của nguồn tham khảo(s) phải bao gồm. · Tất cả các quy trình nội bộ được trích dẫn trong tài liệu phải được xác nhận và trích dẫn các tài liệu tham khảo thích hợp. Để tạo điều kiện cho việc chuẩn bị PD, các hướng dẫn này được tổ chức theo cấu trúc của tài liệu kỹ thuật chung ICH - chất lượng (M4Q) guideline. Văn bản của M4Q (CTD-Q) hướng dẫn đã được trình bày lại nguyên văn trong các hướng dẫn này trong văn bản in đậm, với những sửa đổi nhỏ để phù hợp với thuật ngữ NAFDAC và bao gồm một số văn bản nhất định phù hợp với các sản phẩm dược phẩm, đáng chú ý: a) Chất gây nghiện của Ma-rốc được thay thế bằng thành phần hoạt chất dược phẩm) Sản phẩm thuốc của Ma-ri được thay thế bằng sản phẩm dược phẩm đã hoàn thành. c) Ứng dụng này được thay thế bằng hồ sơ sản phẩm. d) Sản phẩm kết hợp với nhau. Hướng dẫn bổ sung của NAFDAC, được lấy từ Hướng dẫn của WHO về việc nộp tài liệu cho đa nguồnhướng dẫn) finished product, theo văn bản in đậm được sao chép từ M4Q (CTD-Q) guideline (2), được in bằng văn bản bình thường để dễ phân biệt với văn bản ICH và được đưa vào để cung cấp rõ ràng hơn về các kỳ vọng của NAFDAC cho nội dung của các PD. Cách tiếp cận này nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định và nguồn gốc của văn bản trong các hướng dẫn này (i.e. từ ICH hoặc từ WHO). Nội dung của các hướng dẫn này phải được đọc cùng với thông tin liên quan được mô tả trong các tài liệu và hướng dẫn tham khảo khác của WHO hoặc ICH hiện có. Chất lượng của các API hiện có và các sản phẩm đa nguồn tương ứng không được thua kém các API và công cụ đổi mới mới (comparator) FPPs. Therefore, các nguyên tắc của hướng dẫn ICH được tham chiếu trong toàn bộ tài liệu này và trong các hướng dẫn khác của WHO có thể áp dụng như nhau cho các API hiện có và các sản phẩm đa nguồn. Tài liệu khoa học có thể phù hợp để đáp ứng các yêu cầu đối với một số thông tin hoặc thông số được nêu trong các hướng dẫn này (e.g. chất lượng của tạp chất được xác định). Furthermore, các yêu cầu được nêu trong các phần nhất định có thể không áp dụng được cho API hoặc FPP được đề xuất. Trong những tình huống này, Sản phẩm hoàn thiện bản tóm tắt hoặc tài liệu tham khảo đầy đủ cho các tài liệu khoa học nên được cung cấp, hoặc không thể áp dụng các thông tin được yêu cầu phải được ghi rõ bằng một ghi chú giải thích kèm theo. Hướng dẫn về định dạng Các khuCTD-Q nghị được nêu trong Hướng dẫn nộp đơn chung của WHO Hướng dẫn về việc nộp tài liệu cho đa nguồn (generic) finished product: định dạng chung: chuẩn bị hồ sơ sản phẩm ở định dạng tài liệu kỹ thuật chung nên được tuân theo định dạng và trình bày của PD. Có thể có một số trường hợp trong đó việc lặp lại các phần có thể được coi là phù hợp. Bất cứ khi nào một phần được lặp lại, cần làm rõ phần này đề cập đến điều gì bằng cách tạo tiêu đề phân biệt trong ngoặc đơn theo M4Q (CTD-Q) hướng dẫn tiêu đề, e.g. 3.2.Chất ma túy (hoặc API) (name, Nhà sản xuất A). Sau đây là các đề xuất cho việc trình bày thông tin trong mô-đun Chất lượng cho các tình huống khác nhau có thể gặp phải: Phần mở (non-proprietary information) của mỗi APIMF phải luôn được bao gồm toàn bộ trong PD, như một phụ lục của 3.2.S. Đối với một FPP chứa nhiều API, một phần hoàn chỉnh của 3.2. Phần mềm nên được cung cấp cho một API, theo sau là một phần hoàn chỉnh khác của 3.2. Phần mềm dành cho mỗi API khác. Đối với API từ nhiều nhà sản xuất, một phần hoàn chỉnh của 3.2. Phần mềm nên được cung cấp cho API từ một nhà sản xuất, tiếp theo là một phần hoàn chỉnh khác của 3.2. Phần mềm dành cho API từ mỗi nhà sản xuất API khác. Đối với một FPP có nhiều điểm mạnh (e.g. 10, 50, 100 mg) một phần hoàn chỉnh của 3.2 .P nên được cung cấp thông tin cho các thế mạnh khác nhau được cung cấp trong các phần phụ. Một bản sao hoàn chỉnh của PD phải được cung cấp cho mỗi cường độ FPP. Đối với một FPP có nhiều hệ thống đóng container (e.g. chai và vỉ đơn vị liều) một phần hoàn chỉnh của 3.2 .P nên được cung cấp thông tin cho các bản trình bày khác nhau được cung cấp trong các phần phụ. Đối với nhiều FPP (e.g. máy tính bảng và một sản phẩm tiêm) một hồ sơ riêng biệt được yêu cầu cho mỗi FPP. Đối với một FPP được cung cấp với chất pha loãng phục hồi(s) một phần hoàn chỉnh của 3.2 .P nên được cung cấp cho FPP, tiếp theo là thông tin về chất pha loãng(s) trong một phần riêng biệt 3.2.P, as appropriate. Đối với một FPP được đồng phát, nên cung cấp một phần hoàn chỉnh 3.2.Pv cho mỗi sản phẩm. CẤU TRÚC CỦA ĐỊNH DẠNG CTD Thông tin trong CTD được tổ chức thành một chuỗi các tài liệu có cấu trúc lần lượt được tổ chức thành các mô-đun. Tổ chức hướng dẫn M4 của Tài liệu kỹ thuật chung và Câu hỏi và trả lời chung của ICH cung cấp định nghĩa của tài liệu và hướng dẫn về Mục lục (ToC) định dạng, tham chiếu chéo trong CTD và phân trang tài liệu, cách ly và đánh số phần. BÀN 1: CÁC PHẦN ĐẦU TIÊN CHÍNH TRONG TÀI LIỆU KỸ THUẬT THÔNG TIN (CTD) Tiêu đề số FORMAT và tiêu đề mục chính 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.Một mô-đun 1: Thông tin quản trị và sản phẩm Thư xin việc (Modules 1 to 5) Thông tin ứng dụng Thông tin sản phẩm Tóm tắt khu vực Tài liệu đánh giá điện tử Mẫu sản phẩm(s) (nếu có tại thời điểm nộp) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Tóm tắt Mục lục CTD (Modules 2 to 5) Giới thiệu CTD Chất lượng Tóm tắt Tổng quan Không theo nguyên tắc Tổng quan lâm sàng Tổng quan về lâm sàng Viết và tổng hợp không tóm tắt Tóm tắt lâm sàng 3.1 3.2 3.3 Module 3: Mục lục chất lượng của mô-đun 3 Tài liệu tham khảo tài liệu 4.1 4.2 4.3 Module 4: Báo cáo nghiên cứu phi khoa học Không bắt buộc đối với Mục lục của Mô-đun 4 sản phẩm chung Báo cáo nghiên cứu Tài liệu tham khảo 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Báo cáo nghiên cứu lâm sàng Tương đương sinh học hoặc Mục lục của mô-đun 5 Biowaiver cần thiết cho thuốc generic như Bảng liệt kê tất cả các nghiên cứu lâm sàng Báo cáo nghiên cứu lâm sàng Báo cáo tài liệu tham khảo MODULE 1 (THÔNG TIN SẢN PHẨM VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM) 1.0 Cover letter: · Thư xin việc phải kèm theo bất kỳ dữ liệu nào được nộp cho cơ quan quản lý. Thư xin việc cần ghi rõ những gì đang được nộp, bao gồm cả tham chiếu đến thư yêu cầu (if applicable) và một mô tả ngắn gọn về gói. · Thư xin việc không được chứa bất kỳ thông tin khoa học nào. · Bất kỳ tài liệu quy định nào được tham chiếu chéo phải được nêu rõ ràng trong thư xin việc, và các thông tin sau nên được bao gồm: • Loại ứng dụng, chỉ định xem có mới không, đổi mới hoặc thay đổi; • Số ứng dụng NMRA (do NMRA ban hành); • Ngày ủy quyền theo quy định nếu có. • Thương hiệu, DCI, liều lượng, thuyết trToC, dosage form; • Tên nhà sản xuất • Tên người đăng ký • Số lượng mẫu được gửi Một thư xin việc mẫu được cung cấp trong Phụ lục B: CÁC HÌNH THỨC 1.1 Mục lục của ứng dụng bao gồm Mô-đun 1 (module 1-5) The Table of Contents (ToC) cho toàn bộ hồ sơ quy định nên được đặt trong phần này. Nó nên liệt kê tất cả các tài liệu có trong MôThư xin việcToC dành riêng cho mô-đun được bao gồm trong mỗi Mô-đun. 1.2 Thông tin ứng dụng 1.2.1 Application Letter 1.2.2 Mẫu đăng ký 1.2.3 Giấy chứng nhận Thành lập 1.2.4 Người có quyền lực 1.2.5 Tuyên bố công chứng của người nộp đơn. (Người nộp đơn phải tuyên bố rằng thông tin được gửi là đúng và chính xác. Thông tin về tên, vị trí và chữ ký của người nộp đơn, thông tin cụ thể về sản phẩm cần được cung cấp trong tờ khai có công chứng và phải được ghi ngày, được ký và đóng dấu bởi một công chứng viên) 1.2.6 Giấy ủy quyền / Hợp đồng sản xuất hợp đồng 1.2.7 Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm 1.2.8 Chứng chỉ hành nghề sản xuất tốt 1.2.9 Ủy quyền sản xuất 1.2.10 Bằng chứng đăng ký nhãn hiệu 1.2.11 Giấy phép hành nghề dược sĩ giám sát hàng năm 1.2.12 Giấy chứng nhận đăng ký và giữ mặt bằng 1.2.13 Bằng chứng về ủy quyền tiếp thị trước đó (If applicable) 1.2.14 Thư mời kiểm tra GMP 1.2.15 Bản sao Giấy chứng nhận phù hợp của Dược điển Châu Âu (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 Yêu cầu sinh học liên quan đến việc tiến hành nghiên cứu sinh khả dụng dựa trên BCS 1.2.18 Yêu cầu sinh học liên quan đến việc tiến hành nghiên cứu sinh khả dụng bổ sung 1.3. Thông tin sản phẩm 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Một bản sao của Tóm tắt các đặc tính của sản phẩm (SmPC) is to be placed in this section. Khi sửa đổi được yêu cầu trong quá trình đánh giá, cần có phiên bản chú thích của SmPC sửa đổi. Các chú thích nên xác định tất cả các thay đổi được thực hiện, liên quan đến SmPC được phê duyệt gần đây nhất hoặc đáp ứng yêu cầu của cơ quan quản lý. 1.3.2. Labelling (bên ngoài & nhãn bên trong) · Tất cả các nhãn container, bao gồm các nhãn bên trong và bên ngoài, nên được cung cấp trong phần này. · Điều này nên bao gồm các nhãn cho tất cả các điểm mạnh, dạng bào chế và dung môi pha chế. · Khi các bản sửa đổi bổ sung được yêu cầu trong quá trình đánh giá, một phiên bản chú thích của nhãn sửa đổi có thể được yêu cầu, và nên được sẽ được đặt trong phần này. Gói chèn (còn được gọi là PIL thông tin bệnh nhân) · Một bản sao của Tờ rơi Thông tin Bệnh nhTài liệu kỹ thuật chungin this section. 1.4. Tóm tắt khu vực 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Quality Information Summary (QIS) 1.5. Tài liệu đánh giá điện tử Phiên bản điện tử của ứng dụng được khuyến khích ở Định dạng tài liệu di động có thể tìm kiếm (PDF). Tài liệu điện tử này nên được lưu vào đĩa CD-ROM. Tất cả các phương tiện điện tử được đệ trình để hỗ trợ tài liệu quy định về thuốc nên được đặt trong phần này 1.6. Các mẫu · Một mẫu sản phẩm trong cùng một bao bì dành cho mục đích thương mại phải được nộp cùng với đơn đăng ký. Xin lưu ý rằng bao bì giả có thể được sử dụng khi bao bì sản phẩm cuối cùng không có sẵn. Module 2: Common Technical Document (CTD) Mô-đun tóm tắt 2 bao gồm những điều sau đây 7 sections. Đối với đa nguồn (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 thường không cần thiết. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 Giới thiệu CTD 2.3 Tóm tắt chất lượng 2.4 Tổng quan phi khoa học 2.5 Tổng quan lâm sàng 2.6 Tóm tắt bằng văn bản và bảng tổng hợp 2.7 Tóm Mục lục CTD CTD Table of Contents (Module 2-5) Mục lục cho Module 2 to 5 should be provided. 2.2 Giới thiệu CTD Phần giới thiệu phải bao gồm tên độc quyền, tên không độc quyền hoặc tên chung của chất ma túy, Tên công ty, dosage form(s), strength(s), con đường lãnh đạo, và đề xuất chỉ định(s). Nó sẽ mô tả ngắn gọn nội dung của các Mô-đun 2 to 5 với các tham chiếu chéo thích hợp cho họ. 2.3 Tóm tắt chất lượng Tổng thể Tóm tắt chất lượng (QOS) là một bản tóm tắt tuân theo phạm vi và phác thảo của Cơ thể dữ liệu trong Mô-đun 3. QOS bao gồm một phần API (2.3.S), một phần FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) và thông tin khu vực (2.3.R). QOS không nên bao gồm thông tin, dữ liệu hoặc biện minh chưa được đưa vào Mô-đun 3 hoặc trong các phần khác của CTD. Mẫu QOS-PD phải được hoàn thành theo hướng dẫn trong phần này. Tham khảo ICH M4Q (R1). 2.3. Chất ma túy Đối với một sản phẩm thuốc có chứa nhiều hơn một chất ma túy, thông tin trong mô-đun 2.3.S.1 đến 2.3.S.7 phải được gửi cho mỗi chất ma túy, xác định rõ tên chất và nhà sản xuất trong tiêu đề của từng mô-đun. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) Bao gồm thông tin từ Module 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, địa chỉ vật lý, i.e., Địa điểm) Bao gồm thông tin từ Module 3.2.S.2 Thông tin về nhà sản xuất, • Cung cấp tên, địa chỉ và trách nhiệm của từng nhà sản xuất, including contractors, và mỗi cơ sở sản xuất hoặc cơ sở sản xuất được đề xuất liên quan đến sản xuất và thử nghiệm. • Mô tả ngắn gọn về quy trình sản xuất (including, for example, tham khảo tài liệu bắt đầu, các bước quan trọng, và tái xử lý) và các biện pháp kiểm soát nhằm mục đích dẫn đến việc sản xuất vật liệu thường xuyên và nhất quán(s) có chất lượng phù hợp; điều này có thể được trình bày dưới dạng sơ đồ dòng chảy. • A flow diagram, như được cung cấp trong 3.2.S.2.2; • Mô tả về Nguồn và Nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu thô có nguồn gốc sinh học được sử dụng trong sản xuất API, như được mô tả trong 3.2.S.2.3; • Làm nổi bật các trung gian quá trình quan trọng, như được mô tả trong 3.2.S.2.4; • Mô tả về xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình, như được mô tả trong 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Một bản tóm tắt về việc giải thích bằng chứng về cấu trúc và đồng phân, như được mô tả trong 3.2.S.3.1, should be included. Một bản tóm tắt được lập bảng của dữ liệu được cung cấp trong 3.2.S.3.2, với biểu diễn đồ họa, nơi thích hợp nên được bao gồm. 2.3. S.4 Kiểm soát chất ma túy (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), các thủ tục phân tích, và xác nhận nên được bao gồm. Đặc điểm kỹ thuật từ 3.2.S.4.1 nên được cung cấp. Một bản tóm tắt được lập bảng của các phân tích lô từ 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer) Thông tin từ 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. Hệ thống đóng cửa container S.6 (name, manufacturer) Mô tả ngắn gọn và thảo luận về thông tin, từ 3.2.S.6 nên được bao gồm. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Phần này nên bao gồm một bản tóm tắt các nghiên cứu được thực hiện (conditions, batches, analytical procedures) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về kết quả và kết luận, các điều kiện lưu trữ được đề xuất, ngày thi lại hoặc thời hạn sử dụng, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, như được mô tả trong 3.2.S.7.2, should be included. Một bản tóm tắt được lập bảng về các kết quả ổn định từ 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P Thành phẩm dược phẩm 2.3. P.1 Mô tả và Thành phần của Sản phẩm Thuốc (name, dosage form) Thông tin từ 3.2.P.1 cần được cung cấp. Thành phần từ 3.2.P.1 nên được cung cấp. 2.3. P.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) Một cuộc thảo luận về thông tin và dữ liệu từ 3.2.P.2 nên được trình bày. Một bản tóm tắt được lập bảng về thành ph• Sơ đồ dòng chảyược sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng và cần trình bày các hồ sơ giải thể, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Thông tin từ 3.2.P.3 nên bao gồm: • Thông tin về nhà sản xuất. • Mô tả ngắn gọn về quy trình sản xuất và các biện pháp kiểm soát nhằm tạo ra sản phẩm thường xuyên và nhất quán có chất lượng phù hợp. • A fnhĐặc biệtmô tả trongư được cung cấp theo Một bản tóm tắt ngắn gọn về sự biện minh của đặc điểm kỹ thuật / hoặc đánh giá quá trình, as described in 3.2. P.3.5. 2.3. P.4 Control of Excipients (name, dosage form) Một bản tóm tắt ngắn gọn về chất lượng của tá dược, như được mô tả trong 3.2.P.4, should be included. 2.3. P.5 Kiểm soát sản phẩm thuốc (name, dosage form) A brief summary of the justification of the specification(s), tóm tắt các quy trình phân tích và xác nhận, và đặc tínhtrình bày theo bảngn được cung cấp. Đặc điểm kỹ thuật(s) từ 3.2.P.5.1 nên được cung cấp. Một bản tóm tắt được lập bảng của các phân tích lô được cung cấp theo 3.2.P.5.4, với biểu diễn đồ họa khi thích hợp nên được đưa vào. 2.3. P.6 Reference Standards or Materialôe,thủ tục phân tích tin từ 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. Hệ thống đóng container P.7 (name, dosage form) Một mô tả ngắn gọn và thảo luận về thông tin trong 3.2.P.7 nên được đưa vào. 2.3. P.8 Stability (name, dosage với biểu diễn đồ họa khi thích hợpu được thực hiện (conditions, batches, analytical procedures) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về kết quả và kết luậGiao thức ổn định sau phê duyệtn định và phân tích dữ liệu nên được đưa vào. Kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng và, if applicable, điều kiện lưu trữ sử dụng và thời hạn sử dụng nên được đưa ra. Một bản tóm tắt được lập bảng về các kết quả ổn định từ 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, như được mô tả trong 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3. Thông tin khu vực 2.4. Tổng quan phi lâm sàng Tổng quan phi lâm sàng cần cung cấp phân tích tổng thể về thông tin trong Mô-đun 4. In general, Tổng quan phi ngôn ngữ không được vượt quá về 30 trang. Tổng quan về phi ngôn ngữ nên được trình bày theo trình tự sau: • Tổng quan về chiến lược thử nghiệm không theo nguyên tắc • Dược lý • Dược động học • Độc tính • Tổng quan và kết luận tổng hợp • Danh sách tài liệu tham khảo Các tổng quan và kết luận cần xác định rõ các đặc tính của dược phẩm người được chứng minh bằng các nghiên cứu phi khoa học và đi đến logic, kết luận tốt được ủng hộ ủng hộ sự an toàn của sản phẩm cho mục đích sử dụng lâm sàng. Dùng dược lý, dược động học, và kết quả độc tính vào tài khoản, nên thảo luận về ý nghĩa của những phát hiện phi nguyên tắc đối với việc sử dụng dược phẩm an toàn cho con người (i.e., như áp dụng cho ghi nhãn). ICH M4S (R2) Module 2.4 cung cấp hướng dẫn cho các nội dung của Tổng quan phi lâm sàng. Thông tin phi lâm sàng trong Module. 2.4 và mô-đun 4 thường không được yêu cầu cho đa nguồn (generic) sản phẩm thuốc. Tuy nhiên, trong một số trường hợp như thay đổi trong hồ sơ tạp chất an toàn, các nghiên cứu đánh giá an toàn nên được thực hiện. 2.5 Tổng quan lâm sàng Tổng quan lâm sàng nhằm cung cấp một phân tích quan trọng về dữ liệu lâm sàng trong Tài liệu kỹ thuật chung. Tổng quan lâm sàng sẽ nhất thiết phải đề cập đến dữ liệu ứng dụng được cung cấp trong Tóm tắt lâm sàng toàn diện, các báo cáo nghiên cứu lâm sàng cá nhân (Tôi E3), và các báo cáo liên quan khác; nhưng nó chủ yếu nên trình bày kết luận và ý nghĩa của những dữ liệu đó, và không nên tóm tắt lại chúng. Specifically, Tóm tắt lâm sàng cần cung cấp một bản tóm tắt thực tế chi tiết về thông tin lâm sàng trong CTD, và Tổng quan lâm sàng sẽ cung cấp một cuộc thảo luận và diễn giải ngắn gọn về những phát hiện này cùng với bất kỳ thông tin liên quan nào khác (e.g., dữ liệu động vật thích hợp hoặc các vấn đề chất lượng sản phẩm có thể có ý nghĩa lâm sàng). Tổng quan lâm sàng nên được trình bày theo thứ tự sau: Table of Contents 2.5.1 Cơ sở phát triển sản phẩm 2.5.2 Tổng quan về Biopharmaceutics 2.5.3 Tổng quan về dược lâm sàng 2.5.4 Tổng quan về hiệu quả 2.5.5 Tổng quan về an toàn 2.5.6 Lợi ích và rủi ro Kết luận 2.5.7 Tài liệu tham khảo ICH M4E (R1) Module 2.5 cung cấp hướng dẫn cho các nội dung của Tổng quan lâm sàng. Module 3: Chất lượng Mô-đun Chất lượng tuân theo các giải thích về cấu trúc và minh họa được nêu trong ICH M4Q (R1). Văn bản chỉ được sao chép từ tài liệu trong trường hợp muốn nhấn mạnh. 3.1 Table of Contents (Module 3) Mục lục sẽ cung cấp vị trí của từng báo cáo nghiên cứu trong Mô-đun 3 3.2. Phần thân dữ liệu - Chất ma túy Các thông tin sau có thể được gửi dưới dạng thông tin cho API nếu có: Option 1 - Confirmation of API prequalification document Option 2- A Certificate of Suitability of European Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Active Pharmaceutical Ingredient Master File (APIMF) Tùy chọn thủ tục 4 - Chi tiết đầy đủ trong Hồ sơ sản phẩm Đối với một sản phẩm thuốc có chứa nhiều hơn một chất ma túy, thông tin phải được nộp cho mỗi chất ma túy. Trường hợp tham chiếu được thực hiện cho CEP, người nộp đơn phải cung cấp thư truy cập từ chủ sở hữu CEP. Thư truy cập phải được cung cấp trong Mô-đun 1.2.16. Bằng chứng về sơ tuyển của WHO cũng nên được cung cấp trong phần này khi áp dụng. Người nộp đơn phải ghi rõ ở đầu phần API (trong PD và trong QOS-PD) làm thế nào thông tin về API cho mỗi nhà sản xuất API đang được gửi. Thông tin API được gửi bXác nhận tài liệu sơ tuyển APIt FPP phải bao gồm các thông tin sau theo các tùy chọn được sử dụng. Option 1: Confirmation of API prequalification document. Một bản sao hoàn chỉnh của tài liệu xác nhận sơ tuyển API phải được cung cấp trong Mô-đun 1, cùng với hộp ủy quyền được điền đầy đủ vào tên của nhà sản xuất hoặc người nộp đơn FPP. Người nộp đơn cần cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3 Thuộc tính chung - thảo luận về bất kỳ thuộc tính hóa lý bổ sung và các thuộc tính API có liên quan khác không được kiểm soát bởi thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2 - nếu tính vô trùng của FPP dựa trên việc sản xuất API vô trùng thì phải cung cấp dữ liệu về quy trình khử trùng cùng với dữ liệu xác nhận đầy đủ. - 3.2. S.3.1 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - nghiên cứu để xác định đa hình và phân bố kích thước hạt, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.Đặc tả S.4.1 - thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP bao gồm tất cả các thử nghiệm và giới hạn của thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API và mọi thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận bổ sung không được kiểm soát bởi các thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API như đa hình và / hoặc phân bố kích thước hạt. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Các quy trình và xác nhận phân tích - bất kỳ phương pháp nào được sử dụng bởi nhà sản xuất FPP ngoài các phương pháp trong thông số kỹ thuật của nhà sthông tin không độc quyền S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at Giấy chứng nhận sự phù hợp của Dược điển Châu Âu mKHÓAfacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S.7 Tính ổn định - dữ liệu hỗ trợ thời gian thử lại nếu thời gian thử lại được đề xuất dài hơn hoặc các điều kiện lưu trữ được đề xuất ở nhiệt độ hoặc độ ẩm cao hơn so với API được sơ tuyển. ■ Tùy chọn 2: Certificate of Suitability of the European Pharmacopoeia (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Việc tuyên bố quyền truy cập vào CEP phải được điền đầy đủ bởi chủ sở hữu CEP thay mặt cho nhà sản xuất FPP hoặc người nộp đơn tham gia Chương trình sơ tuyển về thuốc của WHO được đề cập đến CEP. In addition, cần bao gồm một cam kết bằng văn bản rằng ngvới dữ liệu được tóm tắt trong QOS-PD cho NAFDAC trong trường hợp CEP bị rút. Người nộp đơn cũng phải thừa nhận rằng việc rút CEP sẽ yêu cầu xem xét bổ sung các yêu cầu dữ liệu API để hỗ trợ PD. Cam kết bằng văn bản phđộ hòa tan và đa hình theo hướng dẫn trong phần này người nộp đơn cần cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, with data summarized in the QOS-PD. 3.2. S.1.3 Thuộc tính chung - thảo luận về bất kỳ tính chất hóa lý áp dụng bổ sung và các thuộc tính có ltheo hướng dẫn trong phần này kiểm soát bởi CEP và Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. 3.2. S.3.1 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - nghiên cứu để xác định đa hình (ngoại trừ trường hợp CEP chỉ định dạng đa hình) và phân bố kích thước hạt, where applicable, according to the guidance in this section. 3.2. Đặc điểm kỹ thuật S.4.1 - thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP bao gồm tất cả các thử nghiệm và giới hạn của CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo và mọi thử nghiệm bổ sung và S.4.4 Phân tích hàng loạt - kết quả từ hai lô ít nhất là quy mô thí điểmr.thể hiện sự tuân thủ với các thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPPước S.5 Các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo - thông tin về các tiêu chuẩn tham khảo của nhà sản xuất FPPơng pháp nào được sử dụng bởi nhà sản xuất FPP ngoài các phương pháp trong CEP và Ph.Eur. Monograph. 3.2. S.4Hoạt chất tập tin thành phần dược phẩmesAPIMFt least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. 3.2.S.6 Hệ thống đóng container - thông số kỹ thuật bao gồm mô tả và nhận dạng các thành phần đóng gói chính trừ trường hợp CEP chỉ định hệ thống đóng container và người nộp đơn tuyên S.1 Thông tin chungcùng hệ thống đóng container. 3.2.S.7 Tính ổn định - ngoại trừ trường hợp CEP chỉ định khoảng thời gian thử lại giống hoặc dài hơn thời gian mà người nộp đơn đề xuất, và điều kiện bảo quản giống nhau hoặc ở nhiệt độ và độ ẩm cao hơn so với đề xuất của người nộp đơn. Trong trường hợp API vô trùng, dữ liệu về quy trình khử trùng API bao gồm dữ liệu xác nhận phải được đưa vào PD. Option 3: Active pharmaceutical ingredient master file (APIMF) thủ tục Chi tiết đầy đủ về hóa học, manufacturing process, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác thực quy trình cho API có thể được nhà sản xuất API gửi dưới dạng APIMF trong các trường hợp như vậy, phần mở (non-proprietary information) cần được đưa vào toàn bộ trong PD như một phụ lục của 3.2.S. In addition, người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP phải hoàn thành đầy đủ các phần sau trong PD và QOS-PD theo hướng dẫn được cung cấp tTùy chọnhi có quy định khác trong các phần tương ứng: Thông tin chung S.1.1, S.1.3 Sản xuất S.2 Nhà sản xuất(s) S.2.1 Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình S.2.2 Kiểm soát các bước quan trọng và trung gian S.2.4 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác S.3.1 Tạp chất S.3.2 Kiểm soát API S.4.1. S.4.5 Tiêu chuẩn hoặc vật liệu tham khảo S.5 Hệ thống đóng container S.6 Ổn định S.7.1. S.7.3 Trách nhiệm của người nộp đơn là đảm bảo rằng APIMF hoàn chỉnh (i.e. cả người nộp đơn Phần mở rộng và phần giới hạn của nhà sản xuất API) được cung cấp trực tiếp cho NAFDAC bởi nhà sản xuất API và người nộp đơn có quyền truy cập vào thông tin liên quan trong APIMF liên quan đến việc sản xuất API hiện tại. Một bản sao của thư truy cập phải được cung cấp trong Mô-đun PD 1. Chủ sở hữu APIMF có thể sử dụng hướng dẫn được cung cấp cho tùy chọn đầy đủ chi tiết trong PDR để chuẩn bị các phần có liên quan của các phần Mở và bị hạn chế tronmgcác APIMF của họ. Tài liệu tham khảo cũng nên được thực hiện theo hướng dẫn của APIMF trong Sê-ri Báo cáo kỹ thuật của WHO, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Chi tiết đầy đủ trong Thông tin PD trên 3.2.S phần hoạt chất dược phẩm, bao gồm đầy đủ chi tiết hóa học, manufacturing process, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác thực quy trình cho API, nên được gửi trong PD như được nêu trong các phần tiếp theo của các hướng dẫn này. QOS-PD phải được hoàn thành theo phần 3.1 của những Nguyên tắc này. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1 Danh pháp (name, manufacturer) Thông tin về danh pháp của chất ma túy cần được cung cấp. For example: • Tên quốc tế không độc quyền được đề xuất (QUÁN TRỌ); • Tên bổ sung nếu có liên quan; • Tên hóa học(s); • Mã công ty hoặc phòng thí nghiệm; • Tên không độc quyền khác(s), e.g., tên quốc gia, Tên thông qua Hoa Kỳ (Hoa Kỳ), Tên được chấp nhận của Nhật Bản (THÁNG MỘT); Tên được chấp thuận của Anh (LỆNH CẤM), và dịch vụ tóm tắt hóa học (TRƯỜNG HỢP) Số đăng ký. Tên hóa học được liệt kê phải phù hợp với tên xuất hiện trong tài liệu khoa học và tên xuất hiện trên thông tin ghi nhãn sản phẩm (e.g. trong bản tóm tắt các đặc tính của sản phẩm (SmPC) và tờ rơi gói, còn được gọi là tờ rơi thông tin bệnh nhân (PIL)). Trường hợp một số tên tồn tại tên ưu tiên nên được chỉ định. 3.2. Cấu trúc S.1.2 (name, manufacturer) Công thức cấu tạo, bao gồm hóa học lập thể tương đối và tuyệt đối, the molecular formula, và khối lượng phân tử tương đối nên được cung cấp. Thông tin này phải phù hợp với thông tin được cung cấp trong phần 3.2. S.1.1. đối với các API tồn tại dưới dạng muối, khối lượng phân tử của bazơ hoặc axit tự do cũng cầcông thức phân tửấp. 3.2. S.1.3 Thuộc tính chung (name, manufacturer) Cấu trúc, molecular formula, trọng lượng phân tử và công thức cấu trúc được chỉ định. Các trung tâm trị liệu nếu có được xác định. Thông tin này có thể được sử dụng trong việc phát triển các thông số kỹ thuật, trong việc xây dựng các FPP và trong thử nghiệm cho mục đích phát hành và ổn định. Các đặc tính vật lý và hóa học của API nên được thảo luận, bao gồm các mô tả vật lý, khả năng hòa tan trong dung môi thôghi nhãnng (e.g. Nước, alcohols, dichloromethane and acetone), hồ sơ độ hòa tan pH nước (S.2 Sản xuấtliều lượng / khối lượng hòa tan), polymorphism, Giá trị pH và pKa, ultraviolet (UV) hấp thụ cực đại và độ hấp thụ mol, melting point, Chỉ số khúc xạ (cho một chất lỏng), hút ẩm và hệ số phân vùng (xem bảng trong QOS-PD). Danh sách này không nhằm mục đích toàn diện nhưng cung cấp một chỉ dẫn về loại thông tin có thể được bao gồm. Một số thuộc tính phù hợp nhất được xem xét cho API sẽ được thảo luận chi tiết hơn dưới đây. Mô tả vật lý Mô tả vật lý phải bao gồm ngoại hình, màu sắc và trạng thái vật lý. Các dạng rắn phải được xác định là dạng tinh thể hoặc vô định hình (xem 3.2.S.3.1 để biết thêm thông tin về các mẫu rắn API). Độ hòa tan và hồ sơ độ hòa tan pH nước định lượng Sau đây cần đrượungdiclometan và acetonetùy chọn để gửi dữ liệu API. Các chất hòa tan trong một số dung môi chung nên được cung cấp (e.g. trong nước, alcohols, dichloromethane and acetone). Độ hòa tan trong phạm vi pH sinh lý (pH 1.2–6.8) trong một số phương tiện đệm nên được cung cấp theo mg / ml. Nếu thông tin này không có sẵn (e.g. từ tài liệu tham khảo), nó nên được tạo ra trong nhà. For solid oral dosage forms, khối lượng liều / độ hòa tan phải được cung cấp theo xác định theo công thức: Liều lpH 1,2 2866.8 nhất (mg) Liều lượng / thể tích hòa tan = Nồng độ tối thiểu của thuốc (mg / ml) * * tương ứng với độ hòa tan thấp nhất được xác định trong khoảng pH sinh lý (pH 1.2–6.8) và nhiệt độ (37 ± 0.5 ° C). Theo hệ thống phân loại sinh học (BCS), hòa tan cao (hoặc hòa tan trong nước cao) API là những API có thể tích liều / độ hòa tan là 250 ml. For example, hợp chất A có độ hòa tan thấp nhất tại 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml ở pH 6.8 và có sẵn trong 100 mg, 200 mg and 400 điểm mạnh mg. API này sẽ không được coi là API hòa tan cao BCS vì khối lượng liều / độ hòa tan của nó lmln hơn 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml). Tính đa hình Như được đề xuất trong tài liệu Câu hỏi và câu trả lời / vấn đề về địa điểm của ICH (5) danh sách sau đây giải thích nơi dữ liệu cụ thể sẽ được đặt trong PD: ■ Dạng đa hình(s) có mặt trong API đề xuất nên được liệt kê trong phần 3.2. S.1.3. ■ Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình (3.2.S.2.2) nên chỉ ra dạng đa hình nào được sản xuất, where relevant. ■ Các tài liệu tham khảo hoặc nghiên cứu được thực hiện để xác định các dạng đa hình tiềm năng của API, bao gồm cả kết quả học tập, nên được cung cấp trong phần 3.2. S.3.1. ■ Nếu một hình thức đa hình được xác định hoặc giới hạn (e.g. đối với các API không có tính hòa tan cao BCS và / hoặc nơi đa hình đã được xác định là một vấn đề), chi tiết nên được bao gồm trong 3.2.S.4.1 3.2. S.4.5. Thông tin bổ sung được bao gồm trong các phần được tham chiếu của các hướng dẫn này. Phân bố kích thước hạt Theo khuyến nghị trong tài liệu Câu hỏi và câu trả lời / vị trí của ICH (5), các nghiên cứu được thực hiện để xác định phân bố kích thước hạt của API phải được cung cấp trong phần 3.2.S.3.1 (tham khảo phần này của những hướng dẫn này để biết thêm thông tin). Thông tin từ tài liệu Dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu đã xuất bản có thể được bao gồm trong hoặc đính kèm với phần này. Tham khảo Hướng dẫn của ICH: Q6A và Q6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. Nhà sản xuất S.2.1(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing aVí dụshould be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, kiểm tra và lưu trữ API nên được liệt kê. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. phay API) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing site(s) involved (including block(s) và các đơn vị(s)), rather than the administrative offices. Số điện thoại(s), số fax(s) và địa chỉ email (es) should be provided. Một ủy quyền sản xuất hợp lệ phải được cung cấp để sản xuất API. Nếu có, Giấy chứng nhận tuân thủ với GMP phải được cung cấp trong PD in Module 1. 3.2. S.2.2 Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình (name, Manufacturer) Mô tả về quy trình sản xuất API thể hiện cam kết của người nộp đơn về việc sản xuất API. Thông tin cần được cung cấp để mô tả đầy đủ quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình. For example: Sơ đồ quy trình tổng hợp(es) cần được cung cấp bao gồm các công thức phân tử, trọng lượng, phạm vi năng suất, cấu trúc hóa học của vật liệu bắt đầu, intermediates, thuốc thử và API phản ánh hóa học lập thể, và xác định các điều kiện hoạt động và dung môi. Một bản tường thuật thủ tục tuần tự của quy trình sản xuất nên được đệ trình. Tường thuật nên bao gồm, for example, số lượng nguyên liệu, solvents, chất xúc tác và thuốc thử phản ánh quy mô lô đại diện cho sản xuất thương mại, xác định các bước quan trọng, kiểm soát quá trình, thiết bị và điều kiện hoạt động (e.g. temperature, sức ép, pH, và thời gian). Các quy trình thay thế cần được giải thích và mô tả với cùng mức độ chi tiết như quy trình chính. Các bước xử lý lại cần được xác định và chứng minh. Bất kỳ dữ liệu nào hỗ trợ biện minh này nên được tham chiếu hoặc nộp trong 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF có thể được chỉ định cho thông tin bí mật. Trong trường hợp này, nếu thông tin chi tiết được trình bày trong phần Hạn chế, thông tin được cung cấp cho phần này của PD bao gồm biểu đồ dòng chảy (bao gồm các cấu trúc phân tử và tất cả các thuốc thử và dung môi) và một phác thảo ngắn gọn về quá trình sản xuất, với sự nhấn mạnh đặc biệt vào các bước cuối cùng, bao gồm các thủ tục thanh lọc. However, cho API vô trùng, dữ liệu xác nhận đầy đủ về quy trình khử trùng phải được cung cấp trong phần Mở (trong trường hợp không có khử trùng thêm sản phẩm cuối cùng). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossidr. Như đã thảo luận trong loạt báo cáo kỹ thuật của ICH Q7 và WHO, No. 957, Annex 2, điểm tại đó vật liệu bắt đầu API được đưa vào quy trình sản xuất là điểm khởi đầu cho việc áp dụng các yêu cầu của GMP. Bản thân vật liệu bắt đầu API cần được đề xuất và sự lựa chọn của nó được nhà sản xuất biện minh và chấp nhận như vậy bởi những người đánh giá. Vật liệu bắt đầu API nên được đề xuất có tính đến độ phức tạp của phân tử, sự gần gũi của vật liệu bắt đầu API với API cuối cùng, tính khả dụng của vật liệu bắt đầu API dưới dạng hóa chất thương mại và các kiểm soát chất lượng được đặt trên vật liệu bắt đầu API. Sự biện minh này cần được ghi lại trong hồ sơ và có sẵn để xem xét bởi các thanh tra viên NAFDAC GMP. Trong các tình huống trong đó vật liệu bắt đầu API là một phân tử phức tạp và chỉ có một số bước tổng hợp tối thiểu từ API cuối cùng, một phân tử tiếp theo được gọi là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nên được đề xuất và sự lựa chọn hợp lý của người nộp đơn. Nguyên liệu ban đầu để tổng hợp xác định điểm bắt đầu trong quy trình sản xuất để API được mô tả trong ứng dụng. Người nộp đơn nên đề xuất và chứng minh những chất nào nên được coi là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp (xem phần 3.2.S.2.3 để được hướng dẫn thêm). Trong trường hợp tiền chất của API thu được bằng cách lên men, hoặc có nguồn gốc thực vật hoặc động vật, một phân tử như vậy có thể được coi là vật liệu bắt đầu API bất kể độ phức tạp. Tổng hợp một bước có thể được chấp nhận trong trường hợp ngoại lệ, for example, nơi tài liệu bắt đầu API được bao phủ bởi CEP, hoặc trong đó tài liệu bắt đầu API là một API được chấp nhận thông qua quy trình sơ tuyển APIMF hoặc API trong Quy trình sơ tuyển về thuốc của WHO được lập trình, hoặc khi cấu trúc của API đơn giản đến mức tổng hợp một bước có thể được biện minh, e.g. ethambutol hoặc ethionamide. Ngoài mô tả chi tiết về quy trình sản xuất theo ICH M4Q, sự phục hồi của vật liệu, if any, cần được mô tả chi tiết với bước mà chúng được đưa vào quy trình. Hoạt động khôi phục phải được kiểm soát đầy đủ sao cho mức độ tạp chất không tăng theo thời gian. Để thu hồi dung môi, bất kỳ quá trình xử lý để cải thiện chất lượng của dung môi thu hồi nên được mô tả. Về việc tái chế các bộ lọc (rượu mẹ) để có được vụ mùa thứ hai, thông tin nên có sẵn về thời gian giữ tối đa của rượu mẹ và số lần tối đa vật liệu có thể được tái chế. Dữ liệu về mức độ tạp chất cần được cung cấp để chứng minh việc tái chế các bộ lọc. Nơi có nhiều trang sản xuất đang được sử dụng bởi một nhà sản xuất API, một danh sách toàn diện ở dạng bảng nên được cung cấp so sánh các quy trình tại mỗi trang web và nêu bật bất kỳ sự khác biệt nào. Tất cả các dung môi được sử dụng trong sản xuất (bao gồm bước tinh chế và / hoặc kết tinh(s)) cần được xác định rõ ràng. Dung môi được sử dụng trong các bước cuối cùng phải có độ tinh khiết cao. Không nên sử dụng dung môi thu hồi trong các bước cuối cùng của quá trình tinh chế và / hoặc kết tinh; however, việc sử dụng chúng có thể được chứng minh bằng cách trình bày đủ dữ liệu chứng minh rằng dung môi thu hồi đáp ứng các tiêu chuẩn thích hợp như được nêu trong ICH Q7. Trường hợp các dạng đa hình hoặc vô định hình đã được xác định, hình thức kết quả từ tổng hợp nên được nêu. Trong đó kích thước hạt được coi là một thuộc tính quan trọng (xem 3.2.S.3.1 để biết chi tiết) phương pháp giảm kích thước hạt(s) (e.g. phay hoặc micronization) nên được mô tả. Cần cung cấp biện minh cho việc sử dụng các quy trình sản xuất thay thế. Các quy trình thay thế cần được giải thích với cùng mức độ chi tiết như đối với quy trình chính. Cần chứng minh rằng các lô thu được tCác yêu cầu sau áp dụng cho tùy chọn thứ tư để gửi thông tin APIh nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơđược là khác nhau, nó phải được chứng minh là có thể chấp nhận được theo các yêu cầu được mô tả trong S.3.2. Có thể chấp nhận cung cấp thông tin về sản xuất quy mô thí điểm, miễn là nó là đại diện cho quy mô sản xuất và mở rộng quy mô được báo cáo ngay cho NAFDAC theo các yêu cầu của hướng dẫn biến thể NAFDAC. 3.2. S.2.3 Kiểm soát vật liệu (name, manufacturer) Vật liệu được sử dụng trong sản xuất API (e.g. nguyên liệu, starting materials, solvents, reagents, chất xúc tác) nên được liệt kê xác định nơi mỗi vật liệu được sử dụng trong quy trình. Thông tin về chất lượng và kiểm soát các tài liệu này cần được cung cấp. Thông tin chứng minh rằng vật liệu đáp ứng các tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng của họ nên được cung cấp, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF được coi là đủ cho phần này. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dS.3 Đặc tínhbắt đầu API phải được mô tả đầy đủ và các thông số kỹ thuật phù hợp được đề xuất và chứng minh, including, at a minimum, kiểm soát danh tính, assay, nội dung tạp chất và bất kỳ thuộc tính quan trọng nào khác của vật liệu. Đối với mỗi tài liệu bắt đầu API, Tên và địa chỉ của trang web sản xuất(s) của nhà sản xuất(s) nên được chỉ định. Một mô tả ngắn gọn về việc chuẩn bị vật liệu bắt đầu API nên được cung cấp cho mỗi nhà sản xuất, including the solvents, chất xúc tác và thuốc thử được sử dụng. Một bộ thông số kỹ thuật nên được đề xuất cho vật liệu ban đầu áp dụng cho vật liệu từ tất cả các nguồn. Mọi thay đổi trong tương lai đối với các nhà sản xuất vật liệu bắt đầu API, chế độ chuẩn bị hoặc thông số kỹ thuật nên được thông báo. Như đã nêu trong mục 3.2.S.2, có những trường hợp nguyên liệu ban đầu để tổng hợp cũng có thể cần được xác định. In general, nguyên liệu ban đầu để tổng hợp được mô tả trong PD nên: a) là tiền thân tổng hợp của một hoặc nhiều bước tổng hợp trước khi trung gian API cuối cùng. Axit, căn cứ, muối, este và các dẫn xuất tương tự của API, cũng như người bạn đời của một API đơn vị, không được coi là trung gian cuối cùng; b) là một đặc điểm tốt, chất cô lập và tinh khiết với cấu trúc của nó được làm rõ hoàn toàn bao gthuốc thửhóa học lập thể của nó (when applicable); c) có các thông số kỹ thuật được xác định rõ bao gồm một trong số các thử nghiệm nhận dạng cụ thể khác và các thử nghiệm và giới hạn đối với xét nghiệm và được chỉ định, không xác định và tổng tạp chất; d) được kết hợp như một đoạn cấu trúc quan trọng vào cấu trúc của API. Bản sao các thông số kỹ thuật cho các vật liệu được sử dụng trong tổng hợp, khai thác, Các bước cách ly và thanh lọc phải được cung cấp trong PD, bao gồm cả nguyên liệu ban đầu, reagents, solvents, chất xúc tác và vật liệu thu hồi. Cần xác nhận rằng các thông số kỹ thuật áp dụng cho các vật liệu được sử dụng tại mỗi nơi sản xuất. Cần cung cấp giấy chứng nhận phân tích nguyên liệu ban đầu để tổng hợp. Một bản tóm tắt các thông tin về vật liệu bắt đầu phải được cung cấp trong QOS-PD. Việc cân nhắc các tạp chất của các nguyên liệu ban đầu để tổng hợp thành API cuối cùng cần được xem xét và thảo luận. Một thư xác nhận phải được cung cấp xác nhận rằng API và các nguyên liệu ban đầu và thuốc thử được sử dụng để sản xuất API không có nguy cơ truyền các tác nhân gây bệnh não xốp dạng động vật. Khi có sẵn CEP thể hiện sự tuân thủ với các khuyến nghị về bệnh não xốp dạng lây truyền (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 Kiểm soát các bước quan trọng và trung gian (name, manufacturer) Critical steps: Các tiêu chí kiểm tra và chấp nhận (với sự biện minh bao gồm dữ liệu thử nghiệm) được thực hiện ở các bước quan trọng được xác định trong 3.2.S.2.2 của quy trình sản xuất để đảm bảo rằng quy trình được kiểm soát phải được cung cấp. Intermediates: Information on the quality andTrường hợp thủ tục APIMF được sử dụngd during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PDtia cực tímrừ thông tin cũng có liên quan đến người nộp đơn. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Các bước quan trọng cần được xác định. Chúng có thể bao gồm: các bước mà tạp chất quan trọng được loại bỏ hoặc giới thiệu; các bước giới thiệu một yếu tố cấu trúc phân tử thiết yếu như trung tâm trị liệu hoặc dẫn đến sự biến đổi hóa học chính; các bước có tác động đến các đặc tính trạng thái rắn và tính đồng nhất của API có thể phù hợp để sử dụng ở dạng bào chế rắn. Thông số kỹ thuật cho các sản phẩm trung gian cách ly cần được cung cấp và nên bao gồm các thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận để nhận dạng, độ tinh khiết và xét nghiệm, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 Xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (name, manufacturer) Cần bao gồm các nghCác yêu cầu sau áp dụng cho tùy chọn thứ tư để gửi thông tin API trong đó chi tiết đầy đủ được cung cấp trong hồ sơ cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Dự kiến ​​các quy trình sản xuất cho tất cả các API được kiểm soát hợp lý. Nếu API được chuẩn bị vô trùng, cần cung cấp mô tả đầy đủ về phương pháp xử lý vô trùng và / hoặc phương pháp khử trùng. Một mô tả về các điều khiển được sử dụng để duy trì tính vô trùng của API trong quá trình lưu trữ và vận chuyển cũng cần được cung cấp. Các quy trình thay thế cần được chứng minh và mô tả (xem hướng dẫn trong 3.2.S.2.2 để biết mức độ chi tiết dự kiến). 3.2. S.2.6 Phát triển quy trình sản xmột tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF được coi là đủ cho phần này của PDổi quan trọng được thực hiện cho quy trình sản xuất và / hoặc trang web sản xuất của API được sử dụng trong sản xuất sinh khả dụng so sánh hoặc biowaiver, mở rộng, pilot, and, if available, quy mô sản xuất. Cần tham chiếu đến dữ liệu API được cung cấp trong Phần 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác (name, manufacturer) Xác nhận cấu trúc dựa trên, e.g. đường tổng hợp và phân tích quang phổ nên được cung cấp. Thông tin như tiềm năng của đồng phân, việc xác định hóa học lập thể, hoặc tiềm năng hình thành đa hình cũng nên được đưa vào. Làm sáng tỏ cấu trúc PD phải bao gồm đảm bảo chất lượng (QA) bản sao công chứng, bài tập cao điểm và giải thích chi tiết dữ liệu từ các nghiên cứu được thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc của API. QOS-PD nên bao gồm một danh sách các nghiên cứu được thực hiện và kết luận từ các nghiên cứu (e.g. liệu các kết quả hỗ trợ cấu trúc đề xuất). Đối với các API không được mô tả trong dược điển được công nhận chính thức, các nghiên cứu được thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc hóa học thường bao gồm phân tích nguyên tố, hồng ngoại (IR), ultraviolet (UV), hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối (MS) studies. Các xét nghiệm khác có thể bao gồm nhiễu xạ tia X (XRPD) và đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC). Đối với các API được mô tả trong dược điển được công nhận chính thức, nói chung là đủ để cung cấp các bản sao phổ IR của API từ mỗi nhà sản xuất được đề xuất(s) chạy đồng thời với một tiêu chuẩn tham khảo dược điển được công nhận chính thức. Xem phần 3.2.S.5 để biết chi tiết về các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo được chấp nhận. Đồng phân / hóa học lập thể Khi API là chirus, cần xác định liệu các đồng phân lập thể cụ thể hoặc hỗn hợp các đồng phân lập thể đã được sử dụng trong các cấu trúc sinh học so sánh, và thông tin phải được cung cấp cho đồng phân lập thể của API sẽ được sử dụng trong FPP. Trường hợp tiềm năng cho đồng phân lập thể tồn tại, một cuộc thảo luận nên được bao gồm các đồng phân có thể có thể xảy ra từ quá trình sản xuất và các bước mà hơn nữality được giới thiệu. Cần thiết lập chính xác thành phần đồng phân của API với thành phần của API trong sản phẩm so sánh. Thông tin về các tính chất vật lý và hóa học của hỗn hợp đồng phân hoặc đơn phân tử phải được cung cấp, as appropriate. Đặc tả API phải bao gồm một thử nghiệm để đảm bảo nhận dạng và độ tinh khiết đồng phân. Khả năng xen kẽ của các đồng phân trong hỗn hợp đồng phân, hoặc phân biệt chủng tộc của đơn phân tử. Khi một đơn vị đo lường của API được yêu cầu cho các API không phải dược điển, cần cung cấp bằng chứng rõ ràng về cấu hình tuyệt đối của các trung tâm bất đối xứng, chẳng hạn như được xác định bởi tia X của một tinh thể. Nếu, dS.2.2trên cấu trúc của API, không có tiềm năng cho đồng phân lập thể, Nó là đủ để bao gồm một tuyên bố cho hiệu ứng này. Đa hình Nhiều API có thể tồn tại ở các dạng vật lý khác nhau ở trạng thái rắn. Tính đa hình được đặc trưng là khả năng của API tồn tại dưới dạng hai hoặc nhiều pha tinh thể có sự sắp xếp và / hoặc sự phù hợp khác nhau của các phân tử trong mạng tinh thể. Các chất rắn vô định hình bao gồm sự sắp xếp các phân tử bị rối loạn và không có mạng tinh thể phân biệt. Dung môi là các dạng tinh thể chứa một lượng dung môi cân bằng hóa học hoặc không hóa trị của dung môi. Nếu dung môi kết hợp là nước, dung môi cũng thường được gọi là hydrat. Các dạng đa hình của cùng một hợp chất hóa học khác nhau về cấu trúc trạng thái rắn bên trong và, therefore, có thể sở hữu các tính chất hóa học khác nhau, bao gồm cả đóng gói, nhiệt động, quang phổ, động học, tính chất cơ học và giao thoa. Các thuộc tính này có thể có tác động trực tiếp đến khả năng xử lý API, sản xuất dược phẩm và chất lượng sản phẩm và hiệu suất, bao gồm sự ổn định, giải thể và sinh khả dụng. Sự xuất hiện bất ngờ hoặc biến mất của một dạng đa hình có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng về dược phẩm. Các ứng viên dự định đăng ký sản phẩm với NAFDAC và các nhà sản xuất API dự kiến ​​sẽ có kiến ​​thức đầy đủ về tính đa hình của các API được sử dụng và / hoặc sản xuất. Thông tin về đa hình có thể đến từ các tài DSCu khoa học, bằng sáng chế, tóm tắt hoặc tài liệu tham khảo khác để xác định xem đa hình là một mối quan tâm, e.g. cho các API không hòa tan cao. Trong trường hợp không có dữ liệu được công bố cho các API không có khả năng hòa tan cao, Việc sàng lọc đa hình sẽ là cần thiết để xác định xem API có thể tồn tại ở nhiều dạng tinh thể không. Sàng lọc đa hình thường được thực hiện thông qua các nghiên cứu kết tinh sử dụng các dung môi và điều kiện khác nhau. Một số phương thức có thể được sử dụng để mô tả các dạng đa hình của API. Trình diễn cấu trúc không tương đương bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể hiện được coi là bằng chứng rõ ràng của đa hình. XRPD cũng có thể được sử dụng để cung cấp bằng chứng đa hình rõ ràng. Các phương pháp khác, bao gồm kính hiển vi, phân tích nhiệt (e.g. DSC, phân tích trọng lượng nhiệt và kính hiển vi giai đoạn nóng) và quang phổ (e.g. IR, Raman, và cộng hưởng từ hạt nhân ở trạng thái rắn (ssNR)) là hữu ích cho đặc tính hơn nữa của các hình thức đa hình. Trong đó đa hình là một mối quan tâm, người nộp đơn hoặc nhà sản xuất API phải chứng minh rằng một phương pháp phù hợp, có khả năng phân biệt các dạng đa hình khác nhau, có sẵn cho họ. Cây quyết định 4 ICH Q6A có thể được sử dụng khi cần sàng lọc và 4(2) có thể được sử dụng để điều tra nếu các dạng đa hình khác nhau có các thuộc tính khác nhau có thể ảnh hưởng đến hiệu suất, tính khả dụng sinh học và tính ổn định của FPP và để quyết định xem có nên theo dõi đa hình ưa thích khi phát hành và lưu trữ API không. Trường hợp có một đa hình ưa thích, các tiêu chí chấp nhận nên được đưa vào đặc tả API để đảm bảo tính tương đương đa hình của vật liệu thương mại và của các lô API được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Cần cung cấp đặc tính đa hình của các lô API được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh bằng các phương pháp nêu trên. Phương pháp được sử dụng để kiểm soát dạng đa hình phải được chứng minh là cụ thể cho dạng ưa thích. Đa hình cũng có thể bao gồm các sản phẩm hòa tan hoặc hydrat hóa (còn được gọi là đa hình giả). Nếu API được sử dụng ở dạng hòa tan, những thông tin sau cần được cung cấp: ■ Thông số kỹ thuật cho API không dung môi trong 3.2.S.2.4, nếu hợp chất đó là tiền chất tổng hợp; ■ Thông số kỹ thuật cho API hòa tan bao gồm các giới hạn phù hợp về tỷ lệ trọng lượng của API với dung môi (với dữ liệu để hỗ trợ các giới hạn đề xuất); ■ mô tả phương pháp được sử dụng để điều chế dung môi 3.2. S.2.2. Phân bố kích thước hạt Đối với các API không có BCS có độ hòa tan cao có trong các FPP rắn, hoặc các FPP lỏng chứa API chưa được hòa tan, sự phân bố kích thước hạt của vật liệu có thể có ảnh hưởng đến hoạt động in vitro và / hoặc in vivo của FPP. Phân bố kích thước hạt cũng có thể quan trọng trong việc thực hiện dạng bào chế (e.g. giao sản phẩm hít), đạt được sự đồng nhất của nội dung trong viên nén liều thấp (e.g. 2 mg or less), độ mịn mong muốn trong các chế phẩm nhãn khoa và sự ổn định của huyền phù. Nếu phân bố kích thước hạt là một tham số quan trọng (e.g. như trong các trường hợp trên), nên cung cấp kết quả điều tra một số lô API, bao gồm đặc tính của lô (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Thông số kỹ thuật API phải bao gồm các kiểm soát về phân bố kích thước hạt để đảm bảo tính nhất quán với vật liệu trong lô (es) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng và sinh học so sánh (e.g. giới hạn cho d10, d50 và d90). Các tiêu chí cần được thiết lập thống kê, dựa trên độ lệch chuẩn của kết quả xét nghiệm từ các nghiên cứu đã đề cập trước đó. Ví dụ sau được cung cấp cho mục đích minh họa là tiêu chí chấp nhận có thể có đối với giới hạn phân bố kích thước hạt: ▪ d10 không quá (NMT) 10% tổng khối lượng nhỏ hơn X; ▪ d50 XX; ▪ D90 không ít hơn (NLT) 90% trong tổng khối lượng nhỏ hơn XXXX. Các điều khiển khác về phân bố kích thước hạt có thể được coi là chấp nhận được, nếu hợp lý về mặt khoa học. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 tạp chất (name, manufacturer) Thông tin về tạp chất cần được cung cấp. Chi tiết về các nguyên tắc kiểm soát tạp chất (e.g. reporting, identification and qualification) được nêu trong ICH Q3A, Hướng dẫn tạp chất Q3B và Q3C (10Cẩu12). Thông tin bổ sungtrung gianvề một số yếu tố được thảo luận trong hướng dẫn của ICH được nêu dưới đây. Bất kể tiêu chuẩn dược điển có được yêu cầu hay không, một cuộc thảo luận nên được cung cấp về các tạp chất tiềm năng và thực tế phát sinh từ quá trình tổng hợp, sản xuất hoặc xuống cấp API. Điều này sẽ bao gồm các tài liệu bắt đầu, by-products, intermediates, tạp chất chirus và các sản phẩm thoái hóa và nên bao gồm tên hóa học, cấu trúc và nguồn gốc của tạp chất. Không nên giới hạn thảo luận về API dược điển trong các tạp chất được chỉ định trong chuyên khảo API. Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt thông tin về các tạp chất liên quan đến API và liên quan đến quá trình. Trong QOSPD, thuật ngữ nguồn gốc của Nhật Bản đề cập đến cách thức và nơi mà tạp chất được giới thiệu (e.g. Trung cấp tổng hợp từ Bước 4 của sản phẩm phụ Tổng hợp hoặc tiềm năng do sắp xếp lại từ Bước 6 của tổng hợp). Nó cũng nên được chỉ định nếu tạp chất là chất chuyển hóa của API. Ngưỡng ICH để báo cáo, identification (được sử dụng để đặt giới hạn cho các tạp chất riêng lẻ) và trình độ được xác định trên cơ sở tiếp xúc với tnguyên liệu ban đầuheo liều tối đa hàng ngày (MDD) của API. Đối với các API có sẵn ở nhiều dạng liều lượng và độ mạnh có các giá trị MDD khác nhau, điều bắt buộc là các ngưỡng và các điều khiển tương ứng cho mỗi bài thuyết trình được xem xét để đảm bảo rằng các rủi ro gây ra bởi tạp chất đã được giải quyết. Điều này thường đạt được Báo cáocxác định và trình độ chuyên mônềm năng cao nhất, thay vì liều duy trì. Đối với các sản phẩm tiêm ngoài da, nên sử dụng liều tối đa hàng giờ của API. Chúng tôi thừa họcrằng các API có nguồn gốc bán tổng hợp không nằm trong phạm vi của các nguyên tắc tạp chất ICH. However, tùy thuộc vào bản chất của API và mức độ của các bước sửa đổi hóa học, các nguyên tắc liên quan đến việc kiểm soát tạp chất (e.g. reporting, identification and qualification) có thể được mở rộng để áp dụng cho các API có nguồn gốc bán tổng hợp. As an illustrative example, một API có phân tử tiền thân được lấy từ quá trình lên men hoặc sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc thực vật hoặc động vật, mà sau đó đã trải qua một số phản ứng sửa đổi hóa học, nói chung sẽ nằm trong phạm vi của các nguyên tắc tạp chất ICH, trong khi đó một API có bước hóa học duy nhất là NMT hình thành muối từ sản phẩm lên men thường thì không. Điều này được hiểu rằng có một số vĩ độ cho các loại API này. Xác định tạp chất Được dược sĩ công nhận rằng API có thể được lấy từ nhiều nguồn khác nhau và do đó có thể chứa tạp chất không được xem xét trong quá trình phát triển chuyên khảo. Furthermore, một sự thay đổi trong sản xuất hoặc nguồn có thể làm phát sinh thêm các tạp chất không được kiểm soát đầy đủ bởi chuyên khảo tóm tắt chính thức. Kết quả là, mỗi PD được đánh giá độc lập để xem xét các tạp chất tiềm tàng có thể phát sinh từ tuyến đường được đề xuất(s) of synthesis. Vì những lý do này, giới hạn ICH đối với tạp chất không xác định (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg mỗi ngày (cái nào thấp hơn) cho các API có MDD 2 g / ngày) thường được đề nghị, thay vì các giới hạn chung cho các tạp chất không xác định có thể xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt chính thức, có khả năng cao hơn giới hạn ICH áp dụng. Định tính tạp chất Các hướng dẫn tạp chất ICH nên được tư vấn cho các lựa chọn về chất lượng tạp chất. Giới hạn được chỉ định cho tạp chất được xác định trong dược điển được công nhận chính thức thường được coi là đủ điều kiện. Sau đây là một tùy chọn bổ sung để xác định chất lượng tạp chất trong các API hiện có: Giới hạn cho tạp chất có trong API hiện tại có thể được chấp nhận bằng cách so sánh kết quả kiểm tra các tạp chất được tìm thấy trong API hiện tại với các kết quả được quan sát thấy trong một sản phẩm của nhà đổi mới sử dụng cùng một xác nhận, quy trình phân tích ổn định (e.g. so sánh (sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) studies). Nếu mẫu của sản phẩm sáng tạo không có sẵn, hồ sơ tạpsản phẩm phụng có thể được so sánh với một FPP sơ tuyển khác nhau với cùng một lộ trình quản trị và các đặc điểm tương tự (e.g. máy tính bảng so với viên nang). Các nghiên cứu được tiến hành trên các mẫu tương đương (e.g. mẫu tuổi tương tự) để có được một so sánh có ý nghĩa của các hồ sơ tạp chất. Mức độ tạp chất được tạo ra từ các nghiên cứu trong điều kiện lưu trữ được tăng tốc hoặc nhấn mạnh của nhà đổi mới hoặc FPP sơ tuyển không được coi là chấp nhận / đủ điều kiện. Một tạp chất được chỉ định có trong API hiện tại được coi là đủ điều kiện nếu lượng tạp chất trong API hiện tại phản ánh các mức được quan sát trong trình đổi mới hoặc FPP được sơ tuyển. Cơ sở để thiết lập các tiêu chí chấp nhận Cần cung cấp cơ sở để thiết lập các tiêu chí chấp nhận cho các tạp chất. Điều này được thiết lập bằng cách xem xét các ngưỡng nhận dạng và tiêu chuẩn cho các tạp chất liên quan đến API (e.g. starting materials, by-products, intermediates, tạp chất chirus hoặc sản phẩm xuống cấp) và giới hạn nồng độ cho các tạp chất liên quan đến quá trình (e.g. dung môi còn lại) theo hướng dẫn của ICH (e.g. Q3A, Q3C). Mức độ đủ điều kiện nên được coi là giới hạn tối đa cho phép. However, Các giới hạn rộng hơn đáng kể so với khả năng của quy trình sản xuất thực tế thường không được khuyến khích. Vì lý do này, các tiêu chí chấp nhận cũng được đặt ra khi xem xét mức độ tạp chất thực tế được tìm thấy trong một số lô API từ mỗi nhà sản xuất, bao gồm các mức được tìm thấy trong các lô được sử dụng cho các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Khi báo cáo kết quả kiểm tra định lượng, các kết quả số thực tế phải được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn. Trong trường hợp một số lượng lớn các lô đã được thử nghiệm, có thể chấp nhận tóm tắt kết quả của tất cả các lô được thử nghiệm với một loạt các kết quả phân tích. Nếu có tạp chất được xác định quy định trong một chuyên khảo tóm tắt chính thức mà không được kiểm soát bởi quy trình phân tích trong nhà được đề xuất, một lời biện minh cho việc loại trừ họ khỏi các phân tích thông thường nên được cung cấp (e.g. Tạp chất D, E và F được liệt kê trong Dược điển quốc tế (Ph.Int.) Chuyên khảo không phải là tạp chất tiềm tàng từ lộ trình tổng hợp được đề xuất bởi nhà sản xuất X.). Nếu không thể cung cấp biện minh có thể chấp nhận được thì cần chứng minh rằng phương pháp nội bộ thông thường có khả năng tách và phát hiện các tạp chất được chỉ định trong chuyên khảo tóm tắt chính thức ở mức chấp nhận được (e.g. 0.10%). Nếu một cuộc biểu tình như vậy không thể được thực hiện, một nghiên cứu một lần nên được tiến hành áp dụng phương pháp dược điển cho một số đợt gần đây để chứng minh sự vắng mặt của các tạp chất được liệt kê trong dược điển. Dung môi loại II(s) được sử dụng trước bước cuối cùng của quy trình sản xuất có thể được miễn kiểm soát thường xuyên trong thông số kỹ thuật API nếu được cung cấp biện minh phù hợp. Đệ trình kết quả chứng minh ít hơn 10% giới hạn ICH Q3C (tùy chọn tôi) của dung môi(s) trong ba lô quy mô sản xuất liên tiếp hoặc sáu lô API quy mô thử nghiệm liên tiếp hoặc một trung gian phù hợp sẽ được coi là biện minh chấp nhận được. Các dung môi bước cuối cùng được sử dụng trong quy trình phải luôn được kiểm soát thường xuyên trong API cuối cùng. Để được hướng dẫn về giới hạn dung môi còn lại được chấp nhận, hãy tham khảo ICH Q3C. Giới hạn dư lượng của trimethylamine (TRÀ) là một trong hai 320 ppm trên cơ sở tùy chọn ICH Q3C I hoặc 3.2 mg / ngày trên cơ sở tiếp xúc hàng ngày được phép (PDE). Sự vắng mặt của được biết đến, thành lập tạp chất độc hại cao (nhiễm độc gen) được sử dụng trong quá trình hoặc hình thành như một sản phẩm phụ nên được thảo luận và nên đưa ra các giới hạn phù hợp. Các giới hạn nên được chứng minh bằng tham chiếu thích hợp cho hướng dẫn có sẵn (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) hoặc Hướng dẫn của USFDA cho ngành công nghiệp. Các tạp chất gây độc và gây ung thư trong các chất và sản phẩm thuốc, phương pháp đề xuất) hoặc bằng cách cung cấp dữ liệu an toàn thử nghiệm hoặc dữ liệu được công bố trên các tạp chí đánh giá ngang hàng. Dư lượng chất xúc tác kim loại được sử dụng trong quy trình sản xuất và được xác định là có mặt trong các lô API sẽ được kiểm soát trong thông số kỹ thuật. Yêu cầu này không áp dụng cho các kim loại là thành phần có chủ ý của dược phẩm (chẳng hạn như ion phản ứng của muối) hoặc kim loại được sử dụng làm tá dược dược phẩm trong FPP (e.g. một sắc tố oxit sắt). Hướng dẫn về giới hạn đặc điểm kỹ thuật đối với dư lượng chất xúc tác kim loại hoặc thuốc thử kim loại (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) hoặc bất kỳ phương pháp tương đương có thể được sử dụng để giải quyết vấn đề này. Yêu cầu thông thường không áp dụng đối với các chất gây ô nhiễm kim loại bên ngoài được giải quyết phù hợp hơn bởi GMP, thực hành phân phối tốt (GDP) hoặc bất kỳ quy định chất lượng liên quan nào khác, chẳng hạn như thử nghiệm kim loại nặng trong chuyên khảo về dược điển được công nhận bao gồm ô nhiễm kim loại có nguồn gốc từ thiết bị sản xuất và môi trường. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.S.5 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảoacturer) 3.2. Đặc điểm kỹ thuật S.4.1 (name, manufacturer) Thông số kỹ thuật cho API cần được cung cấp. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: Danh sách các bài kiểm tra, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. Phù hợp với thông số kỹ thuật, có nghĩa là API và / hoặc FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ Copies of the API specifications, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, bao gồm các thông số kỹ thuật từ mỗi nhà sản xuất API cũng như của các nhà sản xuất FPP. Thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPP phải được tóm tắt theo bảng trong mẫu QOS-PD dưới tiêu đề: kiểm tra, acceptance criteria and analytical procedures (bao gồm các loại, sources and versions for the methods). ▪ Tiêu chuẩn được tuyên bố bởi người nộp đơn có thể là một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪ Số tham chiếu đặc điểm kỹ thuật và phiên bản (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Đối với các thủ tục phân tích, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC hoặc nhiễu xạ laser), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP hoặc trong nhà) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. Trong trường hợp có nhiều hơn một nhà sản xuất API, thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPP phải là một bộ thông số kỹ thuật được biên dịch duy nhất giống hệt nhau cho mỗi nhà sản xuất. Có thể chấp nhận nằm trong đặc tả kỹ thuật nhiều hơn một tiêu chí chấp nhận và / hoặc phương pháp phân tích cho một tham số duy nhất với câu lệnh cho API từ nhà sản xuất A tựa (e.g. trong trường hợp dung môi còn lại). Bất kỳ thử nghiệm không thường xuyên nào cũng cần được xác định rõ ràng như vậy và được chứng minh cùng với đề xuất về tần suất thử nghiệm không thường xuyên. Hướng dẫn của ICH Q6A (6) phác thảo các đề xuất cho một số thử nghiệm và tiêu chí chung và cụ thể cho API. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C và dược điển được công nhận chính thức. 3.2. S.4.2 Quy trình phân tích (name, manufacturer) Cần cung cấp các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra API. Bản sao các quy trình phân tích nội bộ được sử dụng để tạo kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Trừ khi được sửa đổi, không cần thiết phải cung cấp các bản sao của các thủ tục phân tích tóm tắt được công nhận chính thức. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. Phương pháp xét nghiệm / tạp chất HPLC, sắc ký khí (GC) phương pháp) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các quy trình phân tích nội bộ của nhà sản xuất FPP để xác định các dung môi còn lại, assay and purity of the API, trong phần 2.3.S.4.2 cUV QOS-PD. Các phương pháp khác được sử dụng để tạo dữ liệu xét nghiệm và độ tinh khiết trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Các phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức không cần phải được tóm tắt trừ khi sửa đổi đã được thực hiện. Mặc dù HPLC thường được coi là phương pháp được lỔn định S.7 xác định tạp chất liên quan đến API, phương pháp sắc ký khác như sắc ký GC và sắc ký lớp mỏng (TLC) cũng có thể được sử dụng nếu xác nhận hợp lệ. Để xác định các chất liên quan, tiêu chuẩn tham chiếu thường phải có sẵn cho từng tạp chất được xác định, đặc biệt là những chất được biết là độc hại và nồng độ của tạp chất phải được định lượng theo tiêu chuẩn tham chiếu của riêng chúng. Tiêu chuẩn tạp chất có thể được lấy từ dược điển (tạp chất riêng lẻ hoặc hỗn hợp phân giải), từ các nguồn thương mại hoặc chuẩn bị trong nhà. Việc sử dụng API làm tiêu chuẩn bên ngoài để ước tính mức độ tạp chất được coi là chấp nhận được, miễn là các yếu tố phản ứng của các tạp chất đó đủ gần với API, i.e. giữa 80 and 120%. Trong trường hợp hệ số phản hồi nằm ngoài phạm vi điều kiệnn có thể chấp nhận sử dụng API, cung cấp một hệ số hiệu chỉnh được áp dụng. Dữ liệu để hỗ trợ tính toán hệ số hiệu chỉnh phải được cung cấp cho phương pháp nội bộ. Các tạp chất không xác định có thể được định lượng bằng cách sử dụng dung dịch API làm tiêu chuẩn tham chiếu ở nồng độ tương ứng với giới hạn được thiết lập cho các tạp chất không xác định riêng lẻ (e.g. 0.10%). Thử nghiệm cho các chất liên quan trong Ph.Int. Chuyên khảo cho lamivudine là một ví dụ điển hình. Các thử nghiệm phù hợp hệ thống (SST) đại diện cho một phần không thể thiếu của phương pháp và được sử dụng để đảm bảo hiệu suất thỏa đáng của hệ thống sắc ký đã chọn. Là mức tối thiểu, Các phương pháp độ tinh khiết của HPLC và GC phải bao gồm các SST cho độ phân giải và độ lặp lại. Đối với phương pháp HPLC để kiểm soát tạp chất liên quan đến API, điều này thường được thực hiện bằng cách sử dụng giải pháp API có nồng độ tương ứng với giới hạn đối với tạp chất không xác định. Độ phân giải của hai đỉnh rửa giải gần nhất thường được đề nghị. However, sự lựa chọn của các đỉnh thay thế có thể được sử dụng nếu hợp lý (e.g. sự lựa chọn của một tạp chấcũng như những đề xuất để kiểm tra thường xuyên API của nhà sản xuất FPP tích kiểm tra độ lặp lại phải bao gồm số lần tiêm lặp lại được chấp nhận. Các phương pháp xét nghiệm HPLC phải bao gồm các SST cho độ lặp lại và ngoài ra là bất đối xứng cực đại, tấm lý thuyết hoặc độ phân giải. Đối với phương pháp TLC, các SST nên xác minh khả năng phân tách và phát hiện chất phân tích của hệ thống(s) (e.g. bằng cách áp dụng một điểm tương ứng với API ở nồng đkhảo nghiệm và độ tinh khiết của APIi hạn của tạp chất không xác định). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Xác nhận các thủ tục phân tích (name, manufacturer) Analytical validation informathoặc 2.3.S.7.3m dcủa bệnh đa xơ cứngS-PD nghiệm cho các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra API, should be provided. Các bản sao phải được cung cấp các báo cáo xác nhận cho các quy trình phân tích được sử dụng để tạo kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, Phương pháp GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận các quy trình phân tích của nhà sản xuất FPP để xác định dung môi còn lại, assay and purity of the API, trong phần 2.3.S.4.3 của QOSPD. Dữ liệu xác nhận cho các phương pháp khác được sử dụng để tạo dữ liệu thử nghiệm và độ tinh khiết trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Các nguồn khác nhau của cùng một API hoặc FPP có thể chứa tạp chất và / hoặc các sản phẩm xuống cấp không được xem xét trong quá trình phát triển chuyên khảo. Therefore, phương pháp chuyên khảo và tóm tắt phải được thể hiện là phù hợp để kiểm soát hồ sơ tạp chất của API từ nguồn dự định(s). Nói chung, việc xác minh là không cần thiết đối với các phương pháp xét nghiệm API tóm tắt. However, tính đặc hiệu của một phương pháp xét nghiệm tóm tắt cụ thể cần được chứng minh nếu có bất kỳ tạp chất tiềm tàng nào không được chỉ định trong chuyên khảo tóm tắt. Nếu một phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức được sử dụng để kiểm soát các tạp chất liên quan đến API không được chỉ định trong chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp được mong đợi đối với những tạp chất đó. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. cho xét nghiệm hoặc cho các tạp chất được chỉ định), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Đối với các phương pháp tạp chất, mẫu được phân tích phải là API tăng vọt với tạp chất ở nồng độ tương đương với giới hạn thông số kỹ thuật của chúng. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 Phân tích hàng loạt (name, manufacturer) Mô tả các lô và kết quả phân tích lô phải được cung cấp. Thông tin được cung cấp phải bao gồm số lô, batch size, ngày và địa điểm sản xuất của các lô API có liên quan được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh, dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng (if relevant), stability, pilot, tăng quy mô và, if available, production-scale batches. Những dữ liệu này được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong chất lượng API. Kết quả phân tích phải được cung cấp từ ít nhất hai lô có quy mô thử nghiệm ít nhất từ ​​mỗi địa điểm sản xuất được đề xuất của API và phải bao gồm lô(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Một lô quy mô thí điểm phải được sản xuất theo quy trình đại diện đầy đủ và mô phỏng để áp dụng cho lô quy mô sản xuất đầy đủ. Bản sao giấy chứng nhận phân tích, cả hai từ nhà sản xuất API(s) và nhà sản xuất FPP, cần được cung cấp cho các lô được định hình và bất kỳ công ty nào chịu trách nhiệm tạo kết quả kiểm tra phải được xác định. Các kết quả thử nghiệm của nhà sản xuất FPP nên được tóm tắt trong QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. kết quả không được kiểm tra theo đặc điểm kỹ thuật đề xuất). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật (name, manufacturer) Cần cung cấp chứng minh cho đặc tả API. Một cuộc thảo luận nên được cung cấp khi đưa vào một số thử nghiệm nhất định, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Nếu các phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức đã được sửa đổi hoặc thay thế một cuộc thảo luận về các sửa đổi hoặc phương pháp thay thế(s) should be included. The justification for certain tests, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD (e.g. cho tạp chất hoặc phân phối kích thước hạt) và không cần phải nhắc lại ở đây, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, và dược phẩm được công nhận chính thức. 3.2. S.5 Reference standards or materials (name, manufacturer) Cần cung cấp thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo được sử dụng để thử nghiệm API. Thông tin cần được cung cấp trên tiêu chuẩn tham khảo(s) được sử dụng để tạo dữ liệu trong PD, cũng như những thứ được nhà sản xuất FPP sử dụng trong thử nghiệm API và FPP thông thường. Nguồn(s) phải cung cấp các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo được sử dụng trong quá trình thử nghiệm API (e.g. những người được sử dụng để nhận dạng, xét nghiệm độ tinh khiết và xét nghiệm). Đây có thể được phân loại là tiêu chuẩn tham khảo chính hoặc phụ. Một tiêu chuẩn tham khảo chính phù hợp nên được lấy từ một nguồn dược điển được công nhận chính thức (e.g. BP, JP, and Ph.Eunhà chế tạoUSP) nơi một người tồn tại, và số lô phải được cung cấp. Trường hợp tiêu chuẩn dược điển được yêu cầu cho API và / hoặc FPP, tiêu chuẩn tham khảo chính nên được lấy từ dược điển đó khi có sẵn. Các tiêu chuẩn tham khảo chính từ các nguồn dược điển được công nhận chính thức không cần làm sáng tỏ thêm về cấu trúc. Mặt khác, tiêu chuẩn chính có thể là một lô API đã được mô tả đầy đủ (e.g. bởi IR, UV, NMR và khối phổ (MS) phân tích). Các kỹ thuật tinh chế hơn nữa có thể cần thiết để làm cho vật liệu được chấp nhận sử dụng làm tiêu chuẩn tham chiếu hóa học. Các yêu cầu về độ tinh khiết đối với một chất tham chiếu hóa học phụ thuộc vào mục đích sử dụng của nó. Một chất tham chiếu hóa học được đề xuất cho xét nghiệm nhận dạng không yêu cầu tinh chế tỉ mỉ vì sự hiện diện của một tỷ lệ nhỏ tạp chất trong chất thường không có tác dụng đáng chú ý trong xét nghiệm. On the other hand, các chất tham chiếu hóa học được sử dụng trong xét nghiệm phải có độ tinh khiết cao (nhu la 99.5% trên cơ sở khô hoặc nước / dung môi). Nội dung tuyệt đối của tiêu chuẩn tham chiếu chính phải được khai báo và phải tuân theo sơ đồ: 100% trừ tạp chất hữu cơ (định lượng bằng quy trình xét nghiệm, e.g. HPLC hoặc DSC) trừ tạp chất vô cơ trừ tạp chất dễ bay hơi do mất khi sấy (hoặc hàm lượng nước trừ đi dung môi còn lại). Trung học (or in-house) tiêu chuẩn tham chiếu có thể được sử dụng bằng cách thiết lập nó theo tiêu chuẩn tham chiếu chính phù hợp, e.g. bằng cách cung cấp các bản sao rõ ràng của IR của các tiêu chuẩn tham chiếu chính và phụ chạy đồng thời và bằng cách cung cấp chứng nhận phân tích của nó, bao gồm cả xét nghiệm được xác định theo tiêu chuẩn tham chiếu chính. Một tiêu chuẩn tham chiếu thứ cấp thường được đặc trưng và đánh giá cho mục đích dự định của nó với các quy trình bổ sung khác với các quy trình được sử dụng trong thử nghiệm thông thường (e.g. nếu dung môi bổ sung được sử dụng trong quá trình tinh chế bổ sung không được sử dụng cho mục đích thông thường). Các tiêu chuẩn tham chiếu thường được thiết lập cho các tạp chất được chỉ định. Tham khảo 3.2.S.4.2 để được hướng dẫn thêm. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Hệ thống đóng container (name, manufacturer) Mô tả về hệ thống đóng container(s) should be provided, bao gồm cả bản sắc của vật liệu xây dựng của từng thành phần bao bì chính, và thông số kỹ thuật của họ. The specifications should include description and identification (và kích thước quan trọng với bản vẽ, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. những người không cung cấp bảo vệ bổ sung), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Sự phù hợp nên được thảo luận liên quan đến, for example, choice of materials, protection from moisture and light, tính tương thích của vật liệu xây dựng với API, including sorption to container and leaching, và / hoặc an toàn vật liệu xây dựng. Hướng dẫn của WHO về bao bì cho các sản phẩm dược phẩm và dược điển được công nhận chính thức nên được tư vấn cho các khuyến nghị về thông tin đóng gói cho API. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì chính phải được cung cấp và nên bao gồm một thử nghiệm cụ thể để nhận dạng (e.g. IR). Các bản sao của các nhãn được áp dụng trên bao bì thứ cấp của API phải được cung cấp và phải bao gồm các điều kiện lưu trữ. In addition, Tên và địa chỉ của nhà sản xuất API phải được ghi rõ trên vùng chứa, bất kể việc dán nhãn lại được tiến hành ở bất kỳ giai đoạn nào trong quá trình phân phối API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Tóm tắt và kết luận ổn định (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Tóm tắt phải bao gồm kết quả, for example, từ các nghiên cứu suy thoái cưỡng bức và điều kiện căng thẳng, cũng như kết luận về các điều kiện lưu trữ và ngày thi lại hoặc thời hạn sử dụng, as appropriate. Hướng dẫn của WHO Thử nghiệm tính ổn định của các thành phần dược phẩm đang hoạt động và các sản phẩm dược phẩm thành phẩm cần được tư vấn cho các khuyến nghị về gói dữ liệu ổn định cốt lõi cần thiết cho sơ tuyển AP.2 Phát triển dược phẩme WHO stability guidelines, mục đích của kiểm tra độ ổn định là để: Các nhà cung cấp bằng chứng về cách chất lượng của API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới tác động của nhiều yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các kết quả từ các nghiên cứu độ ổn định và thông tin liên quan (e.g. conditions, thông số kiểm tra, kết luận và cam kết). Kiểm tra căng thẳng Như được nêu trong tài liệu hướng dẫn của ICH Q1A, kiểm tra căng thẳng của API có thể giúp xác định các sản phẩm có khả năng xuống cấp, lần lượt, có thể giúp thiết lập các con đường suy thoái và sự ổn định nội tại của phân tử và xác nhận sức mạnh biểu thị sự ổn định của các quy trình phân tích được sử dụng. Bản chất của kiểm tra căng thẳng sẽ phụ thuộc vào API cá nhân và loại FPP liên quan. Thử nghiệm ứng suất có thể được thực hiện trên một lô API. Ví dụ về các điều kiện căng thẳng điển hình tham khảo phần 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, cũng như, Một bộ nghiên cứu điển hình về các con đường thoái hóa của một thành phần dược phẩm đang hoạt động, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Bảng A1. Mục tiêu của kiểm tra căng thẳng không phải là làm suy giảm hoàn toàn API mà là làm cho sự xuống cấp xảy ra ở một mức độ nhỏ, thường mất 103030% API bằng cách thử nghiệm khi so sánh với API không xuống cấp. Mục tiêu này được chọn để xảy ra một số suy thoái, nhưng không đủ để tạo ra các sản phẩm thứ cấp. Vì lý do này, các điều kiện và thời lượng có thể cần phải được thay đổi khi API đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi một yếu tố căng thẳng cụ thể. Trong hoàn toàn không có sản phẩm xuống cấp sau 10 ngày API được coi là ổn định trong điều quá trình sản xuấtcụ thể. Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt kết quả kiểm tra căng thẳng và nên bao gồm các điều kiện điều trị (e.g. temperatures, độ ẩm tương đối, nồng độ dung dịch và thời lượng) và các quan sát cho các thông số thử nghiệm khác nhau (e.g. assay, sản phẩm xuống cấp). Các cuộc thảo luận về kết quả sẽ làm nổi bật liệu cân bằng khối lượng đã được quan sát. Kiểm tra độ ổn định ảnh phải là một phần không thể thiếu trong kiểm tra căng thẳng. Các điều kiện tiêu chuẩn được mô tả trong ICH Q1B (22). Nếu Dịch vụ bảo vệ khỏi ánh sáng thì được nêu trong một trong những dược điển được công nhận chính thức cho API, Nó là đủ để nhà nước bảo vệ khỏi ánh sáng trên nhãn dán, thay cho các nghiên cứu về độ ổn định của ảnh khi hệ thống đóng kín container được hiển thị là bảo vệ ánh sáng. Khi có sẵn, có thể chấp nhận cung cấp dữ liệu liên quan được công bố trong tài liệu khoa học (including, nhưng không giới hạn, Báo cáo đánh giáNói chungi của WHO (WHOPAR), Báo cáo đánh giá công cộng châu Âu (EPAR)) để hỗ trợ các sản phẩm và con đường xuống cấp được xác định. Kiểm tra nhanh và dài hạn Thông tin có sẵn về tính ổn định của APIkhi thích hợpu kiện lưu trữ được tăng tốc và dài hạn cần được cubao gồm các dung môim thông tin trong phạm vi công cộng hoặc thu được từ tài liệu khoa học. Nguồn thông tin cần được xác định. Các điều kiện lưu trữ dài hạn cần thiết cho API là 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Các nghiên cứu bao gồm thời gian thử lại được đề xuất theo các điều kiện lưu trữ dài hạn nêu trên sẽ đảm bảo tốt hơn cho tính ổn định của API ở các điều kiện của chuỗi cung ứng tương ứng với các điều kiện môi trường của Nigeria (i.e. Khu IVB). Điều kiện thay thế cần được hỗ trợ với bằng chứng thích hợp, trong đó có thể bao gồm tài liệu tham khảo hoặc nghiên cứu trong nhà, chứng minh rằng lưu trữ tại 30 ºC không phù hợp với API. Đối với các API dành cho việc lưu trữ trong tủ lạnh và các API dành cho việc lưu trữ trong tủ đông, tham khảo hướng dẫn ổn định của WHO trong Sê-ri Báo cáo kỹ thuật của WHO, No. 953, Annex 2. API dành cho việc lưu trữ dưới −20 ° C nên được xử lý theo từng trường hợp cụ thể. Để thiết lập thời gian thi lại, dữ liệu phải được cung cấp trên không ít hơn ba lô với quy mô ít nhất là thí điểm. Các lô phải được sản xuất theo cùng một lộ trình tổng hợp như các lô sản xuất và sử dụng phương pháp sản xuất và quy trình mô phỏng quy trình cuối cùng được sử dụng cho các lô sản xuất. Chương trình kiểm tra độ ổn định cần được tóm tắt và kết quả kiểm tra độ ổn định phải được tóm tắt trong hồ sơ và trong các bảng trong QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, hệ thống đóng container và hoàn thành (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Phạm vi kết quả phân tích khi có liên quan và bất kỳ xu hướng nào được quan sát nên được đưa vào. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Trong đó các phương thức khác với các phương pháp được mô tả trong S.4.2, mô tả và xác nhận phương pháp được sử dụng trong các nghiên cứu độ ổn định nên được cung cấp. The minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) được hiển thị trong Bảng 1. Table 1 Dữ liệu tối thiểu được yêu cầu tại thời điểm gửi Hồ sơ lưu trữ (ºC) nhiệt độ Độ ẩm tương đối (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Trung cấp dữ liệu dài hạn 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% Rh hoặc 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, thông số kỹ thuật kiểm tra và tần suất kiểm tra. Tuyên bố lưu trữ được đề xuất và thời gian thử lại Một tuyên bố lưu trữ nên được thiết lập để hiển thị trên nhãn, dựa trên đánh giá tính ổn định của API. Các hướng dẫn về độ ổn định của WHO bao gồm một số báo cáo lưu trữ được khuyến nghị nên được sử dụng khi được hỗ trợ bởi các nghiên cứu về độ ổn định. Thời gian thử lại phải được lấy từ thông tin ổn định và phải được hiển thị trên nhãn container. Sau giai đoạn thử lại này, một loạt API được sử dụng để sản xuất một FPP có thể được kiểm tra lại và sau đó, nếu tuân thủ các đặc điểm kỹ thuật, có thể được sử dụng ngay lập tức (e.g. ở trong 30 days). Nếu kiểm tra lại và tìm thấy tuân thủ, lô không nhận được một khoảng thời gian bổ sung tương ứng với thời gian được thiết lập cho giai đoạn thử lại. However, một lô API có thể được kiểm tra lại nhiều lần và một phần khác nhau của lô được sử dụng sau mỗi lần kiểm tra lại, miễn là nó tiếp tục tuân thủ các đặc điểm kỹ thuật. Đối với các API được biết là không bền (e.g. một số loại kháng sinh) nó là thích hợp để thiết lập một thời hạn sử dụng hơn là một khoảng thời gian thử lại. Phép ngoại suy giới hạn của dữ liệu thời gian thực từ điều kiện lưu trữ dài hạn ngoài phạm vi quan sát được để kéo dài thời gian thử lại có thể được thực hiện tại thời điểm đánh giá PD, nếu được biện minh. Ứng viên nên tham khảo hướng dẫn của ICH Q1E (23) để biết thêm chi tiết về đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated conditions and the data show little or no variability, thời gian thử lại được đề xuất có thể lên tới gấp đôi thời gian được bao phủ bởi dữ liệu dài hạn, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Giao thức ổn định sau phê duyệt và cam kết ổn định (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Cam kết nghiên cứu độ ổn định chính Khi dữ liệu ổn định dài hạn có sẵn trên các lô chính không bao gồm thời gian thử lại đề xuất được cấp tại thời điểm đánh giá PD, một cam kết nên được thực hiện để tiếp tục các nghiên cứu về tính ổn định để thiết lập vững chắc thời gian thử lại. A written commitment (signed and dated) để tiếp tục thử nghiệm dài hạn trong thời gian thử lại nên được đưa vào hồ sơ khi có liên quan. Nghiên cứu độ ổn định cam kết Các nghiên cứu độ ổn định dài hạn cho các lô cam kết nên được thực hiện trong suốt thời gian thử lại được đề xuất trên ít nhất ba lô sản xuất. Trường hợp dữ liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Giao thức ổn định cho các lô cam kết nên được cung cấp và nên bao gồm, but not be limited to, các tham số sau: Số lượng đợt(es) và kích cỡ lô khác nhau, if applicable; Vật lý có liên quan, hóa chất, phương pháp xét nghiệm vi sinh và sinh học; Tiêu chí chấp nhận; Tham khảo các phương pháp kiểm tra; Mô tả hệ thống đóng container(s); Tần suất kiểm tra; Mô tả các điều kiện lưu trữ (các điều kiện được tiêu chuẩn hóa để thử nghiệm dài hạn như được mô tả trong các hướng dẫn này và phù hợp với ghi nhãn API, nên được sử dụng); Các tham số áp dụng khác cụ thể cho API. Các nghiên cứu về tính ổn định đang diễn ra Độ ổn định của API cần được theo dõi theo một chương trình phù hợp và liên tục sẽ cho phép phát hiện bất kỳ vấn đề ổn định nào (e.g. thay đổi mức độ suy thoái của sản phẩm). Mục đích của chương trình ổn định đang diễn ra là giám sát API và xác định rằng API vẫn ổn định và có thể được dự kiến ​​sẽ ổn định trong thời gian thử lại trong tất cả các đợt trong tương lai. Ít nhất một lô sản xuất mỗi năm API (unless none is produced during that year) nên được thêm vào chương trình giám sát độ ổn định và được kiểm tra ít nhất hàng năm để xác nhận sự ổn định. Trong những tình huống nhất định, các đợt bổ sung nên được đưa vào. A written commitment (signed and dated) các nghiên cứu ổn định đang diễn ra nên được đưa vào hồ sơ. Tham khảo phần 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, để biết thêm thông tin về các nghiên cứu ổn định đang diễn ra. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3 Dữ liệu ổn định (name, manufacturer) Kết quả nghiên cứu độ ổn định (e.g. nghiên cứu suy thoái cưỡng bức và điều kiện căng thẳng) nên được trình bày trong một định dạng thích hợp như bảng, graphical, hoặc tường thuật. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Các kết quả ổn định thực tế được sử dụng để hỗ trợ thời gian thử lại được đề xuất nên được đưa vào hồ sơ. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Sê-ri Báo cáo kỹ thuật quý 2 của WHO, No. 953, Annex 2. 3.2. P sản phẩm thuốc (hoặc thành phẩm dược phẩm (FPP)) 3.2. P.1 Mô tả và thành phần của FPP (name, dosage form) Một mô tả về FPP và thành phần củđa hìnhược cung cấp. Thông tin được cung cấp phải bao gồm, for example: Mô tả về dạng bào chế Mô tả của FPP phải bao gồm mô tả vật lý, điểm mạnh sẵn có, cơ chế phát hành (e.g. ngay lập tức hoặc sửa đổi (trì hoãn hoặc gia hạn)), cũng như bất kỳ đặc điểm phân biệt nào khác, e.g. Các máy tính bảng XYZ 50 mg được đề xuất có sẵn màu trắng, hình trái xoan, film-coated tablets, gỡ lỗi với ‘50 ở một bên và một điểm dừng ở phía bên kia. Các viên nén XYZ 100 mg được đề xuất cóviên nén bao phimtròn, film-coated tablets, gỡ lỗi với ‘100 ở một bên và đơn giản ở phía bên kia. Thành phần, i.e. danh sách tất cả các thành phần của dạng bào chế, và số tiền của họ trên cơ sở mỗi đơn vị (including overages, if any), chức năng của các thành phần, and a reference to their quality standards (e.g. chuyên khảo compendia hoặc thông số kỹ thuật của nhà sản xuất). Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt thành phần của FPP và thể hiện số lượng của từng thành phần trên cơ sở mỗi đơn vị (e.g. mg mỗi viên, mg mỗi ml, mg mỗi lọ) và cơ sở tỷ lệ phần trăm, bao gồm một tuyên bố về tổng trọng lượng hoặc số đo của đơn vị liều lượng. Các thành phần riêng biệt cho hỗn hợp chuẩn bị trong nhà (e.g. lớp phủ) nên được bao gồm trong các bảng áp dụng. Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất nên được liệt kê, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, thenkể cảosition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. 1 mg cơ sở hoạt chất = 1.075 hoạt chất mg hydrochloride). All overages should be clearly indicated (e.g. "chứa đựng 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. Nồng độ xenlulo vNhư một ví dụ minh họaand special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Chức năng của từng thành phần (e.g. chất pha loãng hoặc chất độn, chất kết dính, tan rã, chất bôi trơn, keo kiệt, dung môi tạo hạt, chất phủ hoặc chất bảo quản kháng khuẩn) should be stated. Nếu một tá dược thực hiện nhiều Hệ thống đóng containerng chiếm ưu thế sẽ được chỉ định. Thành phần định tính, including solvents, nên được cung cấp cho tất cả các thành phần độc quyền hoặc pha trộn (e.g. vỏ nang, tô màu, pha trộn hoặc in dấu mực). Thông tin này (không bao gồm các dung môi) sẽ được liệt kê trong thông tin sản phẩm (e.g. tóm tắt đặc tính sản phẩm, labelling and package leaflet). Mô tả về pha loãng phục hồi đi kèm(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) có sẵn trên thị trường hoặc đã được đánh giá và xem là chấp nhận được liên quan đến hồ sơ sản phẩm khác với Ncủa loạt báo cáo kỹ thuật của WHOọn về các chất pha loãngĐối với các FPP được cung cấp với chất pha loãng phục hồi supplied with reconstitution diluent(s) không có sẵn trên thị trường hoặc chưa được đánh giá và xem là chấp nhận được liên quan đến hồ sơ sản phẩm khác với NAFDAC, thông tin về chất pha loãng(s) nên được cung cấp trong một phần FPP riêng (Cấm 3.2.), as appropriate. Loại vật chứa và đóng cửa được sử dụng cho dạng bào chế và dung môi pha chế đi kèm, nếu có thể Việc đóng container được sử dụng cho FPP (và kèm theo pha loãng pha loãng, if applicable) nên được mô tả ngắn gọn, với các chi tiết khác được cung cấp theo 3.2.P.7 Hệ thống đóng container, e.g. Sản phẩm có sẵn trong chai nhựa HDPE có nắp bằng polypropylen (trong các kích cỡ của 100, 500s và 1000) và trong vỉ đơn vị PVC / nhôm (trong gói 100) (thẻ của 5 × 2, 10 thẻ mỗi gói)." Tài liệu tham khảo: ICH Q6A (6). 3.2. P.2 Pharmaceutical development (name, dosage form) Phần phát triển dược phẩm nên chứa thông tin về các nghiên cứu phát triển được thực hiện để xác định rằng dạng bào chế, công thức, manufacturing process, container-closure system, thuộc tính vi sinh và hướng dẫn sử dụng phù hợp với mục đích quy định trong hồ sơ sản phẩm. Các nghiên cứu được mô tả ở đây được phân biệt với các thử nghiệm kiểm soát thường xuyên được thực hiện theo thông số kỹ thuật. Additionally, phần này sẽ xác định và mô tả các thuộc tính công thức và quy trình (thông số quan trọng) Điều bao gồm cả nhà thầuưởng đến khả năng tái sản xuất hàng loạt, hiệu suất sản phẩm và chất lượng FPP. Dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu được xuất bản có thể được bao gồm trong hoặc đính kèm với phần phát triển Dược phẩm. Dữ liệu hỗ trợ bổ sung có thể được tham chiếu đến các phần không liên quan hoặc lâm sàng của hồ sơ sản phẩm. Thông tin phát triển dược phẩm P.3 Sản xuất at a minimum: định nghĩa của hồ sơ sản phẩm mục tiêu chất lượng (QTPP) vì nó liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả, xem xét, for example, con đường hành chính, dosage form, sinh khả dụng, sức mạnh và sự ổn định; xác định các thuộc tính chất lượng quan trọng tiềm năng (CQA) của FPP để kiểm soát đầy đủ các đặc tính của sản phẩm có thể ảnh hưởng đến chất lượng; thảo luận về các CQAs tiềm năng của API(s), tá dược và hệ thống đóng container(s) bao gồm cả việc lựa chọn loại, cấp và số lượng để cung cấp sản phẩmtổng hợpất lượng mong muốn; thảo luận về các tiêu chí lựa chọn cho quy trình sản xuất và chiến lược kiểm soát cần thiết để sản xuất các lô thương mại đáp ứng QTPP một cách nhất quán. Các tính năng này phải được thảo luận như là một phần của quá trình phát triển sản phẩm bằng cách sử dụng các nguyên tắc quản lý rủi ro trong toàn bộ vòng đời của sản phẩm (ICH Q8). Để thảo luận về các vấn đề phát triển dược phẩm bổ sung cụ thể cho việc phát triển tài liệu tham khảo FDC nên được thực hiện cho phần 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Các thành phần của FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 Hoạt chất dược phẩm (name, dosage form) Cần thảo luận về tính tương thích của API với tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1. Additionally, đặc điểm hóa lý chính (e.g. hàm lượng nước, độ hòa tan, particle size distribution, dạng đa hình hoặc trạng thái rắn) nên thảo luận về API có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của FPP. Đối với FDC, Cần thảo luận về tính tương thích của các API với nhau. Các đặc tính hóa lý của API có thể ảnh hưởng đến cả khả năng sản xuất và hiệu suất của FPP. Hướng dẫn về nghiên cứu tương thích được cung cấp trong Phụ lục 3 Hướng dẫn của WHO về đăng ký các sản phẩm thuốc kết hợp liều cố định (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Ngoài kiểm tra trực quan, kết quả sắc ký (assay, purity) được yêu cầu để chứng minh khả năng tương thích API API API và API. In general, Không cần phải thiết lập tính tương thích với tá dược API API cho các tá dược cụ thể khi có bằng chứng (e.g. trong tờ rơi SmPC hoặc sản phẩm) các tá dược có mặt trong sản phẩm so sánh. 3.2. P.2.1.2 Tá dược (name, dosage form) Sự lựa chọn tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1, nồng độ của chúng và đặc điểm của chúng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của FPP nên được thảo luận liên quan đến các chức năng tương ứng của chúng. Khi chọn tá dược, những người có chuyên khảo tóm tắt thường được ưu tiên và có thể được yêu cầu trong một số khu vực pháp lý nhất định. Các tài nguyên khác có sẵn để biết thông tin về tá dược chấp nhận được và nồng độ của chúng, chẳng hạn như Cục quản lý thực phđịa chỉ nhà và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuấtdẫn thành phần khônvà mỗi nơi sản xuất hoặc cơ sở sản xuất được đề xuất liên quan đến sản xuất và thử nghiệm nên được cung cấp Các cơ sở tham gia sản xuấtưbao bìt lập không được khuyến khích và thNếu một số công ty chỉ chịu trách nhiệm cho các bước cụ thển có sẵn nên được thamđiều này cần được chỉ định rõ ràngá dược cụ thể cần tránh, ví dụ như azropourant nhDanh sách các nhà sản xuất hoặc công ty nên chỉ định địa chỉ thực tế của nơi sản xuất hoặc sản xuấtủabị liên lụy bao gồm cả khốihuốc cho trẻ em: nhữngthay vì các cơ quan hành chínhức (32) có thể cung cấp hướng dẫn chung hữu ích trong vấn đề này. Phạm vi nồng độ hoặc chất thay thế cho tá dược thường không được chấp nhận trừ khi được hỗ trợ bởi dữ liệu xác nhận quy trình phù hợp. Where relevant, kết quả nghiên cứu tương thích (e.g. về khả năng tương thích của API amin chính hoặc phụ với đường sữa) nên được đưa vào để biện minh cho sự lựa chọn của tá dược. Chi tiết cụ thể cần được cung cấp khi cần thiết (e.g. sử dụng tinh bột khoai tây hoặc ngô). Trường hợp chất chống oxy hóa được bao gồm trong công thức, Hiệu quả của nồng độ đề xuất của chất chống oxy hóa cần được chứng minh và xác minh bằng các nghiên cứu thích hợp. Chất bảo quản chống vi trùng được ttrongo luận trong 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Thành phẩm dược phẩm (name, dosaphần) 3.2. P.2.2.1 Phát triển công thức (name, dosage form) Một bản tóm tắt ngắn gọn mô tả sự phát triển của FPP nên được cung cấp, cân nhắc lộ trình đề xuất quản trị và sử dụng. Sự khácMộtbiệt giữa công thức sinh học so sánh hoặc công thức biowaiver và công thức (i.e. thành phần) được mô tả trong 3.2.P.1 nên được thảo luận. Kết quả từ nghiên cứu in vitro so sánh (e.g. dissolution) hoặc so sánh trong nghiên cứu vivo (e.g. tương đương sinh học) nên được thảo luận, when appropriate. Một sản phẩm đa nguồn được thiết lập là một sản phẩm đã được bP.3.3i người nộp đơn hoặc nhà sản xuất liên quan đến hồ sơ trong ít nhất năm năm và ít nhất là trong đó 10 lô sản xuất được sản xuất trong năm trước hoặc, nếu ít hơn 10 lô đã được sản xuất trong năm trước, không ít hơn 25 lô được sản xuất trong ba năm trước. For products that meet the criteria of an established multisource product, tất cả các phần của P.2.2.1 của hồ sơ và QOS-PD phải được hoàn thành ngoại trừ P.2.2.1 (a). In addition, đánh giá chất lượng sản phẩm phải được cung cấp như được nêu trong Phụ lục 2. Các yêu cầu cho nghiên cứu tương đương sinh học nên được xem xét, for example, khi hình thành ndán nhãn và tờ rơi góioặc khi sản phẩm(s) có thể đủ điều kiện cho một sinh viên. Tài liệu tham khảo của WHO (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) nên được tư vấn. Điểm sản phẩm có thể được đề nghị hoặc yêu cầu, for example, khi tính điểm được chỉ định trong danh sách các sản phẩm so sánh được đề xuất, hoặc khi chia thành các liều phân đoạn có thể cần thiết theo vị trí đượckhi áp dụngNếu FPP được đề xuất là một máy tính bảng được ghi chức năng, một nghiên cứu nên được thực hiện để đảm bảo tính đồng nhất của liều trong các mảnh của máy tính bảng. Dữ liệu được cung cấp trong PD phải bao gồm mô tả về phương pháp thử nghiệm, giá trị cá nhân, độ lệch chuẩn trung bình và tương đối (RSD) kết quả. Kiểm tra tính đồng nhất (i.e. tính đồng nhất nội dung cho các phần tách có chứa ít hơn 5 mg or less than 5% trọng lượng của phần đơn vị liều lượng, hoặc thống nhất khối lượng cho các tình huống khác) nên được thực hiện trên mỗi phần tách từ tối thiểu 10 chọn ngẫu nhiên toàn bộ máy tính bảng. As an illustrative example, số lượng đơn vị (i.e. sự chia tách) sẽ là 10 một nửa cho máy tính bảng bisected (một nửa của mỗi máy tính bảng được giữ lại để thử nghiệm) or 10 khu vực cho máy tính bảng quadrisect (một phần tư của mỗi máy tính bảng được giữ lại để thử nghiệm). Ít nhất một lô của mỗi sức mạnh nên được kiểm tra. Lý tưởng nhất là nghiên cứu nên bao gồm một loạt các giá trị độ cứng. Việc chia tách các máy tính bảng nên được thực hiện theo cách đại diện cho việc sử dụng của người tiêu dùng (e.g. tự chia bằng tay). lựa chọn vật liệuPhù hợp với Ph.Intm và ánh sángách có thể được thể hiện trên cơ sở một lần và khônbao gồm cả snhiệt độhụ vào thùng chứa và nước rỉ Mô tả máy tính bảng trong thông số kỹ thuật của FPP và trong thông tin sản phẩm (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) nên phản ánh sự hiện diện của một điểm số. Nếu việc tách một viên thuốc được dự định để chuẩn bị cho một liều dùng cho trẻ em, có thể cần phải chứng minh tính đồng nhất về nội dung của các mảnh thuốc. Where relevant, ghi nhãn phải ghi rõ rằng điểm số chỉ để tạo điều kiện phá vỡ để dễ nuốt và không chia viên thuốc thành các liều bằng nhau. Hòa tan trong ống nghiệm hoặc giải phóng thuốc Một cuộc thảo luận nên được đưa vào về sự phát triển của công thức liên quan đến sự phát triển của phương pháp hòa tan(s) và thế hệ của hồ sơ giải thể. Kết quả nghiên cứu chứng minh sự lựa chọn giải thể in vitro hoặc điều kiện giải phóng thuốc (e.g. bộ máy, tốc độ quay và trung bình) should be provided. Dữ liệu cũng phải được gửi để chứng minh liệu phương pháp có nhạy cảm với những thay đổi trong quy trình sản xuất và / hoặc thay đổi về cấp và / hoặc số lượng tá dược quan trọng và kích thước hạt khi có liên quan. Phương pháp hòa tan phải nhạy cảm với mọi thay đổi trong sản phẩm dẫn đến thay đổi một hoặc nhiều thông số dược động học. Việc sử dụng thử nghiệm một điểm hoặc phạm vi hòa tan phải được chứng minh dựa trên phân loại độ hòa tan và / hoặc dược phẩm sinh học của API. Đối với các sản phẩm phát hành ngay lập tức hòa tan chậm (e.g. Q = 80% in 90 minutes), thời điểm thứ hai có thể đượcQ =o hành (e.g. Q = 60% in 45 minutes). Các FPP phát hành được sửa đổi phải có tỷ lệ phát hành in vitro có ý nghĩa (dissolution) kiểm tra được sử dụng để kiểm soát chất lượng thường xuyên. Tốt nhất là thử nghiệm này nên có tương quan in vitro, in vivo. Kết quả chứng minh ảnh hưởng của pH đến hồ sơ hòa tan phải được gửi nếu thích hợp với loại dạng bào chế. For extended-release FPPs, các điều kiện thử nghiệm phải được đặt để bao gồm toàn bộ khoảng thời gian phát hành dự kiến (e.g. ít nhất ba khoảng thời gian thử nghiệm được chọn cho bản phát hành 12 giờ và khoảng thời gian thử nghiệm bổ sung cho thời gian phát hành dài hơn). Một trong những điểm kiểm tra nên ở giai đoạn đầu phát hành thuốc (e.g. trong vònChỗ nào liên quanđầu tiên) để chứng minh sự vắng mặt của việc bán phá giá. Tại mỗi điểm kiểm tra, giới hạn trên và dưới nên được đặt cho từng đơn vị. Nói chung là, phạm vi chấp nhận tại mỗi điểm kiểm tra trung gian không được vượt quá 25% hoặc ± 12.5% của giá trị mục tiêu. Kết quả giải thể phải được nộp cho nhiều lô, bao gồm cả những lô được sử dụng cho dược động học và sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 Quá tải (name, dosage form) Bất kỳ sự dư thừa trong công thức(s) được mô tả trong 3.2.P.1 nên được chứng minh. Cần cung cấp biện minh cho sự dư thừa để bù đắp tổn thCác bước quan trọng trình sản xuất, bao gồm thông tin trên bước(s) mất mát xảy ra ở đâu, các lý do cho việc mất và phân tích dữ liệu phát hành hàng loạt (kết quả xét nghiệm). Việc quá hạn cho mục đích duy nhất là kéo dài thời hạn sử dụng của FPP thường không được chấp nhận. 3Thông tin về chất lượng và kiểm soát các chất trung gian được phân lập trong quá trình nên được cung cấpn hiệu suất của FPP, chẳng hạn như pH, cường độ ion, dissolution, làm lại, phục hồi, particle size distribution, aggregation, polymorphism, tính chất lưu biến, hoạt động sinh học hoặc tiềm năng, và / hoặc hoạt động miễn dịch, nên được giải quyết. 3.2. P.2.3 Phát triển quy trình sản xuất (name, dosage form) Việc lựa chọn và tối ưu hóa quy trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3, đặc biệt là các khía cạnh quan trọng của nó, nên được giải thích. Where relevant, phương pháp khử trùng nên được giải thích và biện minh. Where relevant, cần biện minh cho việc lựa chọn xử lý vô trùng hoặc các phương pháp khử trù× khác qua khử trùng đầu cuối. Sự khác biệt giữa các quy trình sản xuất (es) Được sử dụng để sản xuất các lô sinh học so sánh hoặc lô sinh học so sánh và quy trình được mô tả trong 3.2.P.3.3 có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của sản phẩm nên được thảo luận. For products that meet the criteria of an established multisource product, để đáp ứng các yêu cầu của phần P.2.3, mục P.2.3 (b) hồ sơ và QOS-PD phải được hoàn thành và phải nộp bản đánh giá chất lượng sản phẩm như được nêu trong Phụ lục 2. Hướng dẫn P.4 Kiểm soát tá dượccả các sản phẩm khác mà phần P.2.3 phải được hoàn thành toàn bộ. Lý do chọn sản phẩm dược phẩm cụ thể (e.g. Dosage form, hệ thống giao hàng) should be provided. Cơ sở khoa học cho sự lựa chọn của sản xuất, quy trình làm đầy và đóng gói có thể ảnh hưởng đến chất lượng và hiệu suất của FPP (e.g. tạo hạt ướt bằng máy tạo hạt cắt cao). Kết quả nghiên cứu căng thẳng API có thể được bao gồm trong lý do. Bất kỳ công việc phát triển nào được thực hiện để bảo vệ FPP khỏi sự suy giảm cũng nên được đưa vào (e.g. bảo vệ khỏi ánh sáng hoặc độ ẩm). Cơ sở khoa học cho việc lựa chọn, tối ưu hóa và mở rộng quy trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3 cần được giải thích, đặc biệt là các khía cạnh quan trọng (e.g. tỷ lệ bổ sung chất lỏng tạo hạt, thời gian tạo khối và điểm cuối tạo hạt). Một cuộc thảo luận về các tham số quá trình quan trọng (CPP), phải bao gồm các kiểm soát và độ mạnh đối với QTPP và CQA của sản phẩm (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Hệ thốngvà Ph.Eurntainer (name, dosage form) Sự phù hợp của hệ thống đóng container (được mô tả trong 3.2.P.7) được sử dụng để lưu trữ, transportation (shipping) và việc sử dụng FPP nên được thảo luận. Thảo luận này nên xem xét, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, sự tương thích của vật liệu xây dựng với dạng bào chế (including sorption to container and leaching) an toàn vật liệu xây dựng, và trình diễn (chẳng hạn như độ tái lập của việc phân phối liều từ thiết bị khi được trình bày như một phần của FPP). Yêu cầu kiểm tra để xác minh sự phù hợp của vật liệu tiếp xúc hệ thống đóng container(s) phụ thuộc vào dạng bào chế và đường dùng. Dược điển cung cấp các tiêu chuẩn cần thiết cho vật liệu đóng gói, including, for example, the following: - hộp thủy tinh: - hộp đựng bằng nhựa: - đóng cửa cao su / đàn hồi: Table 2 phác thảo các khuyến nghị chung cho các dạng bào chế khác nhau cho các nghiên cứu một lần để thiết lập sự phù hợp của các vật liệu tiếp xúc hệ thống đóng container. Table 2: Các nghiên cứu một lần để thiết lập sự phù hợp của các vật liệu tiếp xúc với hệ thống đóng kín container Các sản phẩm rắn Sản phẩm uống và các sản phẩm tại chỗ Sản phẩm vô trùng (bao gồm nhãn khoa) Mô tả về bất kỳ phương pháp điều trị × bổ sung × × (khử trùng thành phần khử nước) và của các nghiên cứu khai thác - × × nghiên cứu tương tác - (di cư / hấp thụ) × × Độ thấm ẩm × (hấp thu) × (usually loss) × (thường mất) Truyền ánh sáng × b × × × Thông tin nên được gửi. - Thông tin không cần phải nộp. aE.g. lớp phủ của ống, silicon hóa nút cao su, xử lý lưu huỳnh của ống hoặc lọ. Không yêu cầu nếu sản phẩm đã đưvận chuyểnĐang chuyển hàngotostable. Đối với dạng bào chế uống dạng rắn và API rắn, tuân thủ các quy định về vật liệu nhựa tiếp xúc với thực phẩm (for example (EU) No. 10/2011 (40)) có thể được coi là chấp nhận được. Sự phù hợp của hệ thống đóng container được sử dụng cho việc lưu trữ, transportation (shipping) và sử dụng bất kỳ sản phẩm trung gian hoặc trong quá trình (e.g. trộn sẵn hoặc số lượng lớn FPP) cũng nên được thảo luận. Một thiết bị được yêu cầu phải đi kèm với hệ thống đóng kín container để dung môiý chất lỏng hoặc chất rắn uống (e.g. solutions, emulsions, huyền phù và bột hoặc hạt), Bất cứ khi nào gói cung cấp cho nhiều liều. In accordance with the Ph.Int. Chương chung Chuẩn bị chất lỏng để sử dụng bằng miệng: Mỗi liều từ hộp đựng nhiều liều được quản lý bằng thiết bị phù hợp để đo thể tích quy định. Thiết bị thường là một cái muỗng hoặc cốc cho khối lượng 5 ml hoặc bội số của chúng, hoặc một ống tiêm cho khối lượng khác hoặc, cho thuốc uống, một ống nhỏ giọt phù hợp. xông hơi Cho một thiết bị đi kèm với hộp đựng nhiều liều, kết quả của một nghiên cứu cần được cung cấp để chứng minh khả năng tái tạo của thiết bị (e.g. phân phối nhất quán khối lượng dự định), nói chung ở liều dự định thấp nhất. Một mẫu của thiết bị nên được cung cấp với Mô-đun 1. 3.2. P.2.5 Thuộc tính vi sinh (name, dosage form) Nơi thích hợp, các thuộc tính vi sinh của dạng bào chế nên được thảo luận, including, for example, lý do không thực hiện kiểm tra giới hạn vi khuẩn đối với các sản phẩm không vô trùng và lựa chọn và hiệu quả của các hệ thống bảo quản trong các sản phẩm có chứa chất bảo quản chống vi khuẩn. For sterile products, tính toàn vẹn của hệ thống đóng container để ngăn ngừa ô nhiễm vi khuẩn. Trường hợp chất bảo quản chống vi trùng được bao gồm trong công thức, lượng sử dụng phải được chứng minh bằng cách nộp kết quả nghiên cứu về sản phẩm có công thức với nồng độ khác nhau của chất bảo quản(s) để chứng minh sự tập trung ít Một bản sao hoàn chỉnh của CEPg bao gồm bất kỳ phụ lục nàoinên được cung cấp trong Moduleân nên được chứng minh và xác minh bằng các nghiên cứu thích hợp (e.g. USP hoặc Ph.Eur. các chương chung về chất bảo quản chống vi trùng) sử dụng một loạt FPP. Nếu giới hạn dưới đối với tiêu chí chấp nhận đề xuất đối với xét nghiệm chất bảo quản nhỏ hơn 90.0%, Hiệu quả của tác nhân nên được thiết lập với một lô FPP có chứa nồng độ chất bảo quản chống vi trùng tương ứng với các tiêu chí chấp nhận được đề xuất thấp hơn. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), Một lô ổn định chính duy nhất của FPP cần được kiểm tra tính hiệu quả của chất bảo quản chống vi trùng (ngoài hàm lượng chất bảo quản) tại thời hạn sử dụng đưcác giải pháp xuất cho mục đícbao gồm cả thức ăn thừa kể cóvà tham chiếu đến các tiêu chuẩn chất lượng của họchấp nhận phát hành và hạn sử dụng đối với nội dung bảo quản. 3.2. Khả năng tương thích P.2.6 (name, dosage form) Khả năng tương thích của FPP với chất pha loãng phục hồi(s) hoặc thiết bị liều lượng (e.g. kết tủa API trong giải pháp, sự hấp phụ trên tàu tiêm, stability) cần được giải quyết để cung cấp thông tin phù hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn. Trường hợp cần thiết bị cho chất lỏng hoặc chất rắn uống (e.g. solutions, emulsions, huyền phù và bột hoặc hnhững cái có thể được loại bỏ trong quá trình xử lýự định sẽ và bất kỳ ai khácn lý ngay sau khi được thêm vào thiNếu FPP được xây dựng bằng cách sử dụng một nửa hoạt độngưsau đó thành phần cho các thành phần hoạt động nên được chỉ định rõ ràngg ở đâu, sản phẩm hoàn nguyên sẽ được pha loãng thêm, tínTất cả các phần thừa nên được chỉ định rõ ràngiện với tất cả các chất pha loãng trong phdư thừa API để bù đắp cho tổn thất sản xuấtnCác thành phngày nên được khai báo bằng tên riêng hoặc tên chung của chúngn tiêu chuẩn chất lượng. Trường hợp ghi nhãn không chỉ định loại container, khđiểm số của họng thích (đối với các thông số nPH ngoại và đặc tính kỹ thuật đặc biệtác sđông khôuyvi mô hòa tan hoặc nhũ hóat chất hạt có thể nhìn thấy và chiết xuất từ ​​các thành phần bao bì) nên được chứng minh trong kính, Thùng nhựa PVC và polyolefin. However, nếu một hoặc nhiều container được xác định trong ghi nhãn, tính tương thích của các phụ gia chỉ cần được thể hiện trong các thùng chứa được chỉ định. Các nghiên cứu nên bao gồm thời gian lưu trữ được báo cáo trong ghi nhãn (e.g. 24 giờ dưới nhiệt độ chi tiết trong 3.2.A.2ểm soát và 72 giờ trong tủ lạnh). Trường hợp ghi nhãn chỉ định đồng quản trị với các FPP khác, tính tương thích phải được thể hiện đối với FPP chính cũng như FPP đồng quản lý (i.e. Ngoài các thông số đã nói ở trên cho hỗn hợp, cần báo cáo mvì thế suy thoái và suy thoái của từng FPP đồng quản lý). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. Nhà sản xuất P.3.1(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. Thnên được nêuolved in the manufacturing, packaging, ghi nhãn và thử nghiệm nên được liệt kê. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. sản xuất trung gian), this should be clearly indicated (Thực hành phân phối tốt của WHO cho các sản phẩm dược phẩm). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved (including block(s) và đơn vị(s)), rather than the administrative offices. Đối với hỗn hợp API với tá dược, sự pha trộn API với tá dược được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng và, therefore, hỗn hợp không thuộc định nghĩa của API. Các ngoại lệ duy nhất là trong trường hợp API không thể tự tồn tại. Similarly, cho một hỗn hợp các API, sự pha trộn các API được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng. Các trang web cho các bước sản xuất như vậy nên được liệt kê trong phần này. Giấy phép sản xuất hợp lệ cho sản xuất dược phẩm, cũng như ủy quyền tiếp thị, phải được đệ trình để chứng minh rằng sản phẩm được đăng ký hoặc cấp phép theo yêu cầu quốc gia (Module 1, 1.2.2). Đối với mỗi trang web nơi bước sản xuất chính(s) được thực hiện, when applicable, đính kèm chứng nhận GMP theo tiêu chuẩn WHO do cơ quan có thẩm quyền cấp về các Chương trình chứng nhận của WHO về chất lượng sản phẩm dược phẩm di chuyển trong thương mại quốc tế (Module 1, 1.2.2). Biện minh cho bất kỳ sự khác biệt nào đối với sản phẩm ở qumg vàoặc quốc gia cấp giấy chứng nhận WHOtype(s) Khi có sự khác biệt giữa sản phẩm mà ứng dụng này được gửi và được bán trên thị trường ở quốc gia hoặc quốc gia cung cấp chNgoài raoại WHO(s), cần cung cấp dữ liệu để hỗ trợ khả năng áp dụng chứng chỉ(s) bất chấp sự khác biệt. Tùy trđộ nóng chảy, có thể cần phải cung cấp dữ liệu xác nhận, ví dụ về sự khác biệt trong trang web sản xuất, thông số kỹ thuật và công thức. Lưu ý rằng chỉ những khác biệt nhỏ có khả năng được chấp nhận. Sự khác biệt trong ghi nhãn container thường không cần phải được chứng minh. Tình hình pháp lý ở các quốc gia khác Một danh sách nên được cung cấp cho các quốc gia mà sản phẩm này đã được cấp giấy phép tiếp thị, sản phẩm này đã bị rút khỏi thị trường và / hoặc ứng dụng này để tiếp thị đã bị từ chối, hoãn hoặc rút (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 và không. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Công thức hàng loạt (name, dosage form) Một công thức hàng loạt phải được cung cấp bao gồm danh sách tất cả các thành phần của dạng bào chế được sử dụng trong quy trình sản xuất, số tiền của họ trên cơ sở mỗi đợt, including overages, and a reference to their quality standardQ8 Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt công thức lô của FPP cho từng kích thước lô thương mại được đề xuất và để thể hiện số lượng của từng thành phần trên cơ sở từng lô, bao gồm một tuyên bố về tổng trọng lượng hoặc số đo của lô. Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất nên được bao gồm, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. 1 kg cơ sở hoạt chất = 1.075 kg hoạt chất hydrochloride). All overages should be clearly indicated (e.g. "Chứa đựng 5 Kilôgam (tương ứng với 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper ođếncommon names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. Nồng độ cellulose vi tinh thể (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Mô tả quy trình sản xuất vĐối với các sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn đã được thiết lập được trình bày đưa ra các bước của quy trình và chỉ ra nơi nguyên liệu đi vào quy trình. Các bước quan trọng và điểm tại đó kiểm soát quá trình, kiểm tra trung gian hoặc kiểm soát sản phẩm cuối cùng được tiến hành nên được xác định. Một mô tả tường thuật của quá trình sản xuất, bao gồm cả bao bì đại diện cho chuỗi các bước được thực hiện và quy mô sản xuất cũng cần được cung cấp. Các quy trình hoặc công nghệ mới và các hoạt động đóng gói ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sản phẩm nên được mô tả với mức độ chi tiết cao hơn. Thiết bị nên, ít nhất, được xác định theo loại (e.g. máy xay sinh tố, đồng nhất nội dòng) và năng lực làm việc, where relevant. Các bchỗ nào liên quany trình nên có các tham số quy trình phù hợp được xác định, chẳng hạn như thời gian, temperature, hoặc ph. các giá trị số liên quan có thể được trình bày dưới dạng phạm vi dự kiến. Phạm vi số cho các bước quan trọng cần được chứng minh trong Mục 3.2.P.3.4. Trong tình huống nhất định, điều kiện môi trường (e.g. độ ẩm thấp cho sản phẩm sủi bọt) should be stated. Thời gian giữ tối đa cho FPP số lượng lớn trước khi đóng gói cuối cùng phải được nêu rõ. Thời gian giữ phải được hỗ trợ bằng cách gửi dữ liệu ổn định nếu lâu hơn 30 days. Đối với một FPP vô trùng được xử lý, vô trùng lọcần được cung cấpn và điền vào các thùng chứa cuối cùng tốt nhất nên được liên tục; bất kỳ thời gian nắm giữ nên được biện minh. Đề xuất cho việc tái xử lý vnhận biết được biện minh. Bất kỳ dữ liệu nào hỗ trợ biện minh này nên được tham chiếu hoặc nộp trong phần này (3.2.P.3.3). Thông tin ở trên cần được tóm tắt trong mẫu QOS-PD và sẽ phản ánh việc sản xuất các lô thương mại được đề xuất. Xem chú giải (section 2) cho các định nghĩa về các Như được định nghĩa trong hướng dẫn ICH từ Q6A một đặc điểm kỹ thuật là sản xuất các sản phẩm vtham chiếu đến các thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận phù hợp nđó là giới hạn sốncác dãy. hoặc các tiêu chí khác cho các bài kiểm tra được mô tảnNó thiết lập bộ tiêu chí mà API hoặc FPP phải tuân thủ để được coi là chấp nhận được cho mục đích sử dụng của nó đầu cuối. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. P.3.4 Kiểm soát cákhi được kiểm tra theo quy trình phân tích được liệt kê Csẽ đáp ứng các tiêu chí chấp nhận được liệt kêiThông số kỹPh.Int.t là các tiêu chuẩn chất lượng quan trọng được đề xuất và chứng minh bởi nhà sản xuất và được các cơ quan quản lý phê duyệt.3.2.P.3.3 của quy trình sản xuất, để đảm bảo rằng quy trình được kiểm soát. Intermediates: Informationgày và ký bởi nhân viên có thẩm quyềniates ingP.6 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảom soát chất lượng hoặc đảm bảo chất lượnghinên được cung cấp trong PDụng bao gồm: Hạt: moisture (giới hạn thể hiện dưới dạng một phạm vi), blend uniformity (e.g. viên nén liều thấp), mật độ khối lượng mg hoặc ít hơnthác và phân bố kích thước hạt; Sản phẩm uống rắn: Trọng lượngtiêu chí chấp nhận và thủ tục phân tích dày, tính dễ vnguồn và phiên bản cho các phương thứcnơi thích hợp quá trình nén, weight gain during coating; Bán rắn: viscosity, đồng nhất, pH; Transdermal dosage forms: xét nghiệm hỗn hợp keo API API, trọng lhoặc trong nhàNhà sản xuất củacTiêu chuẩnng vá phủ mà không cần ủng hộ; Thuốc hít đồng số đây làa đổi và / hoặc ngàyọng lượng hoặc khối lượng, kiểm tra rò rỉ, giao van; Thuốc hít bột khô:loại nên chỉ ra loại thủ tục phân tích được sử dụngay đtrực quanng lượng của cácnHAJP Ph.Eurập đếnUSPuồn gốc của thủ tục phân tíchớc; Chất lỏng: pH, trọng lượng riêng, scần được cung cấp cho mục đích kiểm soát phiên bản/ ngàyng thứ không được thêm vào mỗi đợtối laxit và kiềmrọng lượng, pH, kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc, vật chất hạt, kiểm tra rò rỉ của ống, tiền xử lý và / hoặc xnitơ hoặc silicon cho núthử trùng. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 Xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (name, dosage form) Sự miêu tả, tài liệu, và kết quả của các nghiên cứu xác nhận và / hoặc đánh giá nên được cung cCPP cho các bước quan trọng hoặc các thử nghiệm quan trọng được sử dụng trong quy trình sản xuất (e.g. xTôi Q8n quá trình khử trùng hoặc xử lý vô Q9ùQ10hoặc làm đầy). Đánh giá an toàn virus cần được cung cấp trong 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of atương tự như vậyshed multisource product, đánh giá chất lượng sản phẩm như được nêu trong Phụ lục 2 có thể được gửi thay cho thông tin dưới đây. Các thông tin sau cần được cung cấp cho tất cả các sản phẩm khác: 1. một bản sao của giao thức xác nhận quá trình, cụ thể cho FPP này, được mô tả dưới đây; 2. một cam kết mà ba liên tiếp, Các lô quy mô sản xuất của FPP này sẽ được xác nhận trong tương lai theo giao thức trên. NgỔn định P.8đơn phải nộp một cam kết bằng văn bản rằng thông tin từ các nghiên cứu này sẽ có sẵn để xác minh sau khi sơ tuyển của nhóm kiểm tra NAFDAC; 3. nếu các nghiên cứu xác nhận quá trình đã được tiến hành (e.g. cho các sản phẩm vô trùng), một bản sao của báo cáo xác nhận quá trình nên được cung cấp trong PD thay cho 1Phi công 2. ở trên. Một trong những hình thức xác thực quy trình thực tế nhất, chủ yếu cho các sản phẩm nonsterile, là thử nghiệm cuối cùng của sản phẩm ở một mức độ lớn hơn mức yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên. Nó có thể liên quan đến lấy mẫu rộng rãi, vượt xa yêu cầu kiểm soát chất lượng thường xuyên và kiểm tra các thông số kỹ thuật kiểm soát chất lượng thông thường và thường chỉ cho một số tham số nhất định. Thus, for instance, Hàng trăm viên mỗi mẻ có thể được cân để xác định tính đồng nhất liều đơn vị. Sau đó, các kết quả được phân tích thống kê để xác minh tính quy phạm của phân phối và phân tích độ lệch chuẩn so với trọng số trung bình. Giới hạn tin cậy cho kết quả cá nhân và tính đồng nhất hàng loạt cũng được ước tính. Đảm bảo mạnh mẽ được cung cấp rằng các mẫu được lấy ngẫu nhiên sẽ đáp ứng các yêu cầu quy định nếu các giới hạn độ tin cậy nằm trong các thông số kỹ thuật của bản tóm tắt. Similarly, lấy mẫu và thử nghiệm rộng rãi có thể được thực hiện liên quan đến bất kỳ yêu cầu chất lượng. In addition, giai đoạn trung gian có thể được xác nhận theo cùng mDo vậyách, e.g. hàng chục mẫu có thể được phân tích riêng lẻ để xác nhận các giai đoạn trộn hoặc tạo hạt của sản xuất máy tính bảng liều thấp bằng cách sử dụng thử nghiệm tính đồng nhất nội dung. Một số đặc điểm sản phẩm đôi khi có thể bị bỏ qua. Thus, vật chất hạt dưới da trong chế phẩm tiêm có thể được xác định bằng các thiết bị điện tử, hoặc máy tính bảng hoặc viên nang được kiểm tra hồ sơ giải thể nếu các xét nghiệm đó không được thực hiện trên mỗi lô. Trường hợp phạm vi kích thước lô được đề xuất, cần chỉ ra rằng các biến thể trong kích thước lô sẽ không làm thay đổi bất lợi các đặc tính của thành phẩm. Người ta dự tính rằng các tham số được liệt kê trong sơ đồ xác nhận sau sẽ cần phải được xác nhận lại sau khi đề xuất mở rộng thêm sau khi sơ tuyển. Giao thức xác nhận quá trình nên bao gồm, but not be limited to, the folcó thể được tìm thấy trong phần 2.3.R thông tin khu vực của QOS-PDại; Một cuộc thảo luận về các thiết bị quan trọng; Các tham số qđược sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánhủa FPP (tham số quá trình quan trọng (CPPs)) bao gồm thử nghiệm thử thách và vận hành chế độ thất bại; Chi tiết lấy mẫu: điểm lấy mẫu, giai đoNếu áp dụngu, phương pháp lấy mẫu và kế hoạch lấy mẫu (bao gồm sơ đồ của máy xay hoặc thùng lưu trữ để kiểm tra tính đồng nhất của hỗn hợp cuối cùng); Các tham số thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận bao gồm trong quy trình và thông số kỹ thuật phát hành và hồ sơ giải thể so snơi áp dụngóm tắt một số quy trình phân tích và thông tin xác nhận khác nhaudụng hoặc sinh học; Các thủ tục phân tích hoặc tham chiếu đến phần thích hợp(s) cCác bảng tóm tắt một số quy trình phân tích khác nhaR.2à thông tin xác nhậnsức mạnhn thành giao thức. Việc sản xuất các FPP vô trùng cần phải diễn ra trong một khu vực sản xuất được kiểm soát tốt (e.g. một môi trường được kiểm soát chặt chẽ bằng cách sử dTÔIng các quy trình có độ tin cậy cao và với các điều khiển trong quá trình thích hợp). Mô tả chi tiết về các điều kiện nThông tin xác nhận phân tích nên được cung cấp, cùng với các bản sao thực tế của quy trình vận hành tiêu chuẩn cho các mục sau: Rửa, điều trị, khử trùng và khử nếu áp dụng container, đóng cửa và thiết bị; Lọc các giải pháp; Quá trình đông khô; Thử nghiệm leaker của ống đầy và kín; - kiểm tra lần cuối sản phẩm; - chu kỳ tiệt trùng. Quá trình khử trùng được sử dụng để tiêu diệt hoặc loại bỏ vi sinh vật có lẽ là quá trình qPhương pháp xét nghiệm và tạp chất HPLCxuất các FPP tiêm ngoài da. Quá trình có thể sử dụng nhiệt ẩm (e.g. hơi nước), nhiệt khô, lọc, khử trùng khí (e.g. oxit etylen) hoặc bức xạ. Cần lưu ý rằng khử trùng hơi nước thiết bị đầu cuối, khi thực tế, được coi là phương pháp được lựa chọn để đảm bảo tính vô trùng của FPP cuối cùng. Theo công nhận của các cơ quan quản lý và dược điểnhxác minh các phương pháp tóm tắt có thể cần thiếtáCác phương pháp tóm tắt như đã xuất bản thường được xác thực dựa trên API hoặc FPP có nguồn gốc từ một nhà sản xuất cụ thểg nó sẽ tạo ra một sản phẩm vô trùng với độ tin cậy cao và các tính chất vật lý và hóa học cũng như sự an toàn của FPP sẽ không bị ảnh hưởng. Thông tin chi tiết như phạm vi fo, phạm vi nhiệt độ và thời gian dừng cao ±ểm cho một FPP và hệ thống đóng container phải được cung cấp. Mặc dù chu trình hấp tiệt trùng Tênu chuẩn của 121 ° C cho 15 ít phút trở lên sẽ không cần một lý do chi tiết, những biện minh như vậy cần được cung cấp cho các chu kỳ nhiIRt độ giảm hoặc chu kỳ nhiệt độ cao với thời gian phơi sáng được rút ngắn. Nếu ethylene oxide được sử dụng, nghiên cứu và tiêu chí chấp nhận nên kiểm soát mức độ ethylene oxide và các hợp chất liên quan. Bất kỳ bộ lọc được sử dụng phải được xác nhận liên quan đến kích thước lỗ cNếu một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức được yêu cầu và một phương pháp nội bộ được sử dụng thay cho phưdạng bào chếóm tắtành phần nào. Để xác nhận xử lý vô trùng các sản phẩm tisự tương đương của các phương pháp đường phố và compendia nên được chứng minh Điều này có thể được thực hiện bằng cách thực hiện các phân tích trùng lặp của một mẫu bằng cả hai phương pháp và cung cấp kết quả từ nghiên cứui môi trường nuôi cấy trong điều kiện bình thường, tiếp theo là ủ bệnh. Tham khảo hướng dẫn hiện hành của NAFDAC hoặc WHO GMP để biết chi tiết. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. P.4 Control of excipients (name, dosage form) 3.2. Thông số kỹ thuật P.4.1 (name, dosage form) Các thông số kỹ thuật cho tá dược nên được cTrung gianác thông số kỹ thuật từ người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP cần được cung cấp cho tất cả tá dược, including those that may not be added to every batch (e.g. acigiải táni), những thứ không xuất hiện trong FPP cuối cùng (e.g. solvents) và bất kỳ cái nào khác được sử dụng trong quá trình sản xuất (e.g. nitrogen or silổn địnhstoppers). Nếu tiêu chuẩn được ylô quy mô sản xuấtược là một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức, Nó đủ để nói rằng tá dược được kiểm tra theo các yêu cầu của tiêu chuẩn đó, thay vì sao chép các thông số kỹ thuật được tìm thấy trong chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức. Nếu tiêu chuẩn được yêu cầu cho một tá dược là một tiêu chuẩn không liên kết (e.g. tiêu chuẩn trong nhà) hoặc bao gồm các bài kiểm tra bổ sung cho những bài kiểm tra xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức, một bản sao của đặc điểm kỹ thuật cho tá dược nên được cung cấp. Đối với các sản phẩm nộp cho NAFDAC để đăng ký, chỉ nên sử dụng tá dược với chuyên khảo dược điển được công nhận chính thức. Các ngoại lệ có thể được biện minh. Đối với tá dược có nguồn gốc tự nhiên, kiểm tra giới hạn vi sinh vật nên được bao gồm trong các thông số kỹ thuật. Skiptesting được chấp nhận nếu hợp lý (nộp kết quả chấp nhận được của năm lô sản xuất). Đối với dầu có nguồn gốc thực vật (e.g. dầu đậu nành hoặc dầu đậu phộng) sự vắng mặt của aflatoxin hoặc chất diệt khuẩn nên được chứng minh. Các màu được phép sử dụng được giới hạn ở các màu được liệtxét nghiệm tạp chất cá nhân và tổng số và xét nghiệm Licần đảm bảo rằng các kết quả số thực tế được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn.A. Đối với hỗn hợp độc quyền, nên nộp tờ sản phẩm của nhà cung cấp với công thức định tính, Ngoài các thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP cho sản phẩm, bao gồm kiểm tra nhận dạng. Cho hương vị, các thành phần địMột cuộc thảo luận và biện minh nên được cung cấp cho bất kỳ phân tích không đầy đủ thủ các quy định về thực phẩm (e.g. Quy định của Hoa Kỳ hoặc Ec). Thông tin được coi là bí mật có thể được gửi trực tiếp đến NAFDAC bởi nhà cung cấp, người sẽ tham chiếu trong thư xin việc đến sản phẩm liên quan cụ thể. Các chứng nhận khác về các thành phần có nguy cơ có thể được yêu cầu trong từng trường hợp cụ thể. Nếu việc thanh lọc bổ sung được thực hiện trên các tá dược có sẵn trên thị trường, phải nộp chi tiết về quy trình thanh lọc và sửa đổi thông số kỹ thuật. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Quy trình phân tích (name, dosage form) Các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra tá dược nên được cung cấp, where appropriate. Các bản sao của các thủ tục phân tích từ các chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức không cần phải nộp. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Xác nhtiến hóa của các bài kiểm trac phân tích (name, dosage form) Analytical vavà sự khác biệt từ tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thứcác quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra tá dược nên được cung cấp, where appropriate. Các bảnthủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhậnng khSự biện minh cho các thử nghiệm nhất địnha tá dược, ngoại trừ việc xác nhận các phương pháp nội bộ khi thích hợp. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Biện minh cho thông số kỹ thuật (name, dosage form) Cần cung cấp biện minh cho các thông số kmặc dù tham chiếu chéo nên được cung cấpwhere appropriate. Một cuộc thảo luận về các bài kiểm tra bổ sung cho những bài kiểm tra xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức. 3.2. P.4.5 Tá dược có nguồn gốc người hoặc động vật (name, dosage form) Đối với tá dược có nguồn gốc người hoặc động vật, thông tin cần được cung cấp liên quan đến các đại lý mạo hiểm (e.g. nguồn, thông số kỹ thuật, mô tả thử nghiệm được thực hiện, và dữ liệu an toàn virus) (details in 3.2.A.2). Các tá dược sau nên được giải quyết trong phần này: gelatin, phốt pCTDt, axit stearic, magiê stearate và stearate khác. Nếu tá dược có nguồn gốc thực vật, một tuyên bố cho hiệu ứng này sẽ đủ. Đối với tá dược có nguồn gốc động vật, một lá thư chứng thực cần được cung cấp xác nhận rằng các tá dược được sử dụng để sản xuất FPP không có nguy cơ truyền các tác nhân gây bệnh não xốp dạĐối với dạng thuốc uống rắniệu có nguồn gốc động vật nên tránh bất cứ khi nào có thể. Khi có sẵn CEP thể hiện sự tuân thủ TSE. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. P.4.6 tá dược tiểu thuyết (name, dosage form) Cho tá dược(s) được sử dụng lần đầu tiên trong một FPP hoặc bởi một tuyến hành chính mới, chi tiết đầy đủ của sản xuất, đặc tính, và kiểm soát, với các tham chiếu chéo để hỗ trợ dữ liệu an toàn (phi lâm sàng và Các thông số kỹ thuật nên bao gồm mô tả và nhận dạngng API và / hoặc FPP (chi tiết trong 3.2.A.3). Tá dược tiểu Phương pháp không compendiacó xác nhận nhận. Đối với mục đích của Đối với các thành phần bao bì thứ cấp không chức năngu thuyết là một thứ chưa được sử dụng (ở cấp độ tương tự và theo cùng chỉ nên mô tả ngắn gọn sĐối với các thành phần bao bì thứ cấp chức năngothông tin bổ sung cần được cung cấp(name, dosage form) 3.2. Đặc điểm kỹ thuật P.5.1(s) (name, dosage form) Các đặc điểm kỹ thuật(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘Một danh sách các bài kiểm tra, references to analytical proceduđộ ẩmate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. Sự phDạng bào chế qua dang số kỹ thuật của Viking có nghĩa ” API và / hoặc FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’ A copy of the FPP specification(s) từ người nộp đơn (cũng như công ty Các thành phần đóng gói chính là những thành phần tMục lục tiếp với API hoặc FPPm the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Hai bộ thông số kỹ thuật riêng biệt có thể được đặt ra: sau khi đóng gói của FPP (giải phóng) và vào cuối thời hạn sử dụng. Các thông số kỹ thuật cần được tóm tắt theo các bảng trong mẫu QOS-PD bao gồm các thử nghiệm, acceptance criteria and analytical procedures (danh sách các loại, sources and versions for the methods). Tiêu chuẩn được tuyên bố bởi người nộp đơn có thể là một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USCác loại nghiên cứu được thực hiệnrgiao thức được sử dụng Svà kết quả của các nghiên cứu nên được tóm tắtiên bản (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Đối với các thủ tục phân tích, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV hoặc HPLC); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. Hướng dẫn của ICH từ Q6A phác thảo các khuyến nghị choQuý 3t số bài kiểm tra và tiêu chNhư đã nêu trong hướng dẫn ổn định của WHOThông sở mức nhỏ nhấtật nên bao gồm, at a minimum, kiểm tra ngoại hình, identification, assay, purity, Kiểm tra hiệu năng (e.g. dissolution), kiểm tra thể chất (e.g. loss on drying, hardness, độ mịn và kích thước hạt), uniformity of dosage units, and, có thể áp dụng, xác định và xét nghiệm chất bảo qukhảo nghiệmhống vi trùng hoặc hóa chất (e.g. chất chống oxy bao gồm dữ liệu thực nghiệmi hạn vi sinh vật. Thông tin mô-đunây cung cấp hướng dẫn về các bài kiểm tra cụ thể không được giải quyết theo hướng dẫn của ICH VỢ Q6A: ▪ FPPs kết hợp liều cố định (FDC-FPP): Các phương pháp phân tích có thể phân biệt từng API với sự hiện diện của các API khác(s) nên được phát triển và xác nhận, Các tiêu chí chấp nhận cho các sản phẩm xuống cấp phải được thiết lập với tham chiếu đến API mà chúng có nguồn gốc từ. Nếu tạp chất là kết quả của phản ứng hóa học giữa hai hoặc nhiều API, Nói chung, giới hạn chấp nhận của nó phải được tính toán với trường hợp xấu nhất (API với diện tích nhỏ hơn dưới đường cong). Ngoài ra, nội dung của các tạp chất đó có thể được tính toán liên quan đến các tiêu chuẩn tham chiếu của họ, Kiểm tra và giới hạn về tính đồng nhất nội dung là bắt buộc đối với mỗi API có trong FPP ítCác khuyến nghị để tiến hành và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh có thể được tìm thấy trong Phụ lụcand ≥ 5% of the weight of the dosage unit, một thử nghiệm và giới hạn cho sự thay đổi trọng lượng có thể được thiết lập thay cho thử nghiệm tính đồng nhất nội dung; Sản phẩm phát hành stính đồng nhất của đơn vị liều lượngg thức phát hành API cóví dụ.nghĩa; Hít và sản phẩm mũi: thống nhất của liều gTài liệu tham khảoquá trình sử dụng sản phẩm), hồ sơ phân phối kích thước hạt hoặc giọt (có thể so sánh với sản phẩm được sử dụng trong các nghiên cứu in vivo khi áp dụng) và nếu áp dụng cho dạng bào chế, moisture content, tỉ lệ rò rỉ, giới hạn vi sinh vật, xét nghiệm bảo quản, vô trùng và giảm cân; Thuốc đạn: uniformity of dosage uncỡ lông point; Transdermal dosage forms: lực bóc hoặc cắt, trọng lượng trung bình trên một đơn vị diện tích và giải thể. Trừ khi có sự biện minh thích hợp, giới hạn chấp nhận được đối với nội dung API choặc lruột thừatrong thông số kỹ thuật phát hành là ± 5trọng lượng của đơn vị liều lượng5.0Cẩu105.0%). Đối với các sản phẩm như máy tính bảng, viên nang và thuốViệcTuy nhiên luận về kết quả nên tập S.4.4 vào các quan sát được ghi nhận cho các thử nghiệm khác nhauthay vì báo cáo các bình luận như trên tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ nếu có nội dung là bắt buộc khi API có mặt trong FPP ở mức thấp hơn 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, kiểm tra tính đồng nhất khối lượng có thể được áp dụng. Kiểm tra bỏ qua được chấp nhận cho các tham số như xác định vật liệu tạo màu và giới hạn vi sinh vật, khi được chứng minh bằng cách nộp kết quả hỗ trợ chấpºC ±n ºC / 75% ±o nRL lô sản xuất. Khi biện minh cho kiểm tra bỏ qua đã được chấp nhận, các thông số kỹ thuật nên bao gồm chú thíchDữ liệu tối thiểu được yêu cầu tại thời điểm nộp hồ sơa trong trường hợp chungt mỗi đợt thứ mườibộ so sánhhất một đợt hàngºCm được kiểm tra. In additioKhoảng thời gian tối thiểuịnh chTăng tốcham số như giới hạn vi sinh vật, thử nghiệĐiều kiện dài hạn làhi phát hành và khi hết hạn skhông có điều kiện trung gian Tham khảo loạt báo cáo kỹ thuật của WHOhác biệt nào giữa để biết thêm thông tin về các điều kiện lưu trững và các tiêu nên được bao gồm cần được chỉ định rõ ràng và biện minh. Lưu ý rằng sự khác biệt như vậy đối với các tham số như giải thể thường không được chấp nhận. Rví dụrence documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 Quy trình phân tích (name, dosage form) Cần cung cấp các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra FPP. Bản sao các quy trình phân tích nội bộ được sử dụng trong quá trình phát triển dược phẩm (nếu được sử dụng để tạo kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Trừ khi được sửa đổi, không cần thiết phải cung cấp các bản sao của các quy trình phân tích được mô tả trong bản tóm tắt được công nhận chính thức. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắnếu có liên quantrình phân tích được sử dụng để xác định xét nghiệm, related substances and dissolution of the FPP. Tham khảo mục 3.2.S.4.2 của các hướng dẫn này đThông tin về các nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm các chi tiết như điều kiện lưu trữ16). 3.2. P.số lôn các thủ tục phân tích (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, cho các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra và đề xuấtbekhoảng thời gian kiểm tracũng như những đề xuất cho thử nghiệm thông thường nên được cung cấpi bộ được sử dụng trong quá trình phát triển dược phẩm (nếu được sử dụng để hỗ trợ các kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of tnhũ tươngent analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, và phương pháp GC) có thể được tìm thấy trong phần 2.3.R thông tin khu vực của các chất liên quan và giải thể của FPPược sử dụng để tóm tắt thôĐối với các bài kiểm tra định lượnga các quy trình phân tích được sử dụng để xác định xét nghiệm, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Cùng một API hoặc FPP thu được từ các nguồn khác nhau có thể chứa tạp chất và / hoặc các sản phẩm hoặc tá dược xuống cấp không được xem xét trong quá tnếu khác với người nộp đơno. Therefore, phương pháp chuyên khảo và tóm tắt(s) cần được chứng minh phù hợp với sự kiểm soát của FPP được đề xuất. Đối với phương pháp xét nghiệm tnếu thay đổi đáng kể đã không đChi cục Kiểm lâmc quan sát trongctháng ở điều kiện tăng tốc và dữ liệu cho thấy ít hoặc không có biến thiênộ chính xác và độ lặp lại (phương pháp chính xác). Nếu một phương pháp tóm tắt được công nhận chính thnhưng không được vượt quá dữ liệu dài hạn nhiều hơnt liên quan không được chỉ định tR 1ng chuyên khảo, xác nhậnchung đủ của phương pháp được dự kiến ​​đối với các chất liên quan. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. cho xét nghiệm hoặc cho các hợp chất liên quan), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and Cần cung cấp giao thức ổn định sau phê duyệt và cam kết ổn địnhác hợp chất liên quan, mẫu được phân tích pbao gồm cả thiết bịc tăng vọt với các hợp chất liên quan ở nồng độ tương đương với giTôi M4Sn đặc điểm kỹ thuật của chúng. Reference document: ICH Q2. 3.2. Phân tích hàng loạt P.5.4 (name, dosage form) Cần cung cấp mô tả về các đợt và kết quả phân tích lô. Thông tin về các lô FPP có liên quan được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong sản xuất nên được cung cấp và nên bao gồm cường độ và số lô, batch size, ngày và địa điểm sản xuất và sử dụng (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng (if relevant), stability, pilot, mở rộng và, if aR2ilable, production-scale batches). Kết quả phân tích được tạo bởi công tmột cam kết bằng văn bảnm cho việc phátnên được đưa vào hồ sơdược phẩmộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP, if different from the applicant) phải được cung cấp cho không ít hơn hai lô có quy mô thí điểm ít nhất, hoặc trong trường hợp không biến chứng[1] FPP (e.g. imxét nghiệm sản phẩm cá nhân và tổng suy thoái và xét nghiệmrile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 Một cam kết bằng văn bản cký và ngày proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Các kết quả phải bao gồm các thử nghiệm trên lô (es) used trừ khi không có sản phẩm nào trong năm đóowaiver studies. Các bản saMô-đuny chứng nhận phân tích cho các lô này phải được cung cấp trongPhụ lụcà công ty chịu trách nhiệm tạo kết quả thử nghiệm phải được xác định. The discussion of results should focus on obsBất kỳ sự khác biệt nào giữa các giao thức ổn định được sử dụng cho các lô chính và các giao thức được đề xuất cho các lô cam kết hoặc các lô đang diễn ra đều phải được chứng minh một cách khoa hpHc phân tích, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and tTóm tắt đặc tính sản phẩms), it shouldQ1B ensureQ1DhaQ1EStual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limitsđồ họaonforms” (e.g. Các cấp Thông tin về các quy trình phân tích được sử dụng để tạo dữ liệu và xác nhận các quy trình này nên được đưa vào minimum, as both the average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. cho bất kỳ tham số không đượví dụ:ểm tra theo đặc điểm kỹ thuật đề xuất). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Đặc tính của tạp chất (name, dosage form) Thông tin về đặc tính của tạp chất cần được cung cấp, nếu không được cung cấp trước đây trong phiên bản 3.2.S.3.2.. Một cuộc thảo luận nên Nếu cần cấp về tất cả các tạp chất là các sản phẩm suy tĐối với sản phẩm vô trùngbao gồm cả những tạp chất được xác định trong 3.2.S.3.2 cũng như các sản phẩm xuống cấp tiềm năng do sự tương tác của API với các API khác (FDC), tá dược hoặc hệ thống đóng container) và tạp chất liên quan đến quá trình FPP (e.g. dung môi còn lại trong quá trình sản xuất cho FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật(s) (name, dosage form) Biện minh cho đặc tả kỹ thuật đề xuất của FPP(s) should be provided. Một cuộc thảo luận nên được cung cấp về thiếu sót hoặc bao gồm các thử nghiệm nhất định, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Nếu các phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức đã được sửa đổi hoặc thay thế, một cuộc thảo luận nên được đưa vào. The justificatiovàor certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. suy thoái sản phẩm hoặc phát triển phương pháp giải thể) có thể đã được thảo luận trong các phần khác cnhưng không giới hạn ởng cần phải nhắc lại ở đây, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A nên được tư vấn để phát triển các thông số kỹ thuật cho các FPP. 3.2. P.6 Reference standards or materials (name, dosage form) Cần cung cấp thông tin Không các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo được sử dụng để thử nghiệm FPP, nếu trước đây không được cung cấp trong phiên bản 3.2.S.5 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo. Xem phần 3.2.S.5 để biết thông tin cần được cung cấp trên các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo. Thông tin cần được cung cấp trên các tài liệu tham khảo của các sản phẩm suy thoái của FPP, nơi không bao gồm trong 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. P.7 Hệ thống đóng container (name, dosage form) Một mô tả của các hệ thống đóng container nên được cung cấp, bao gồm bản sắc của vật liệu xây dựng của từng thành phần bao bì chính và đặc điểm kỹ thuật của nó. The specifications should include description and identification (và kích thước quan trọng, với bản vẽ khi thích hợp). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. những sản phẩm không cung cấp bảo vệ bổ sung cũng không phục vụ để cung cấp sản phẩm), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be promộtided. Thông tin phù hợp nên được đặt trong 3.2.P.2. Hướng dẫn của WHO về bao bì cho các sản phẩm dược phẩm (18) và dược điển được công nhận chính thức nên được tư vấn cho các khuyến nghị về thông tin đóng gói cho các FPP. Mô tả, vTôi Q6Au xây dựng và thông số kỹ thuật (của công ty chịu trách nhiệm đóng gói FPP, nói chung là nhà sản xuất FPP) nên được cung cấp cho các thành phần bao bì: Tiếp xúc trực tiếp với dạng bào chế (e.g. thùng đựng hàng, Khép kín, lót, chất hút ẩm và chất độn); Dùng để vận chuyển thuốc (including the device(s) cho các giải pháp đa liều, emulsions, huyền phù và bột hoặc hạt để phục hồi thành giải pháp, nhũ tương hoặc huyền phù; Được sử dụng như một hàng rào bảo vệ để giúp đảm bảo sự ổn định hoặc vô trùng; ▪ cần thiết để đảm bảo chất lượng FPP trong quá trình lưu trữ và vận chuyển. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Các thông sphân bố kích thước hạtành phần bao bì chính phải bao gồm một thử nghiệm cụ thể để nhận dạng (e.g. IR). Thông số kỹ thuật cho vật liệu màng và lá nên bao gồm các giới hạn về độ dày hoặc trọng lượng khu vực. Thông tin để thiết lập sự phù hợp (e.g. trình độ chuyên môn) của hệ thống đóng container nên được thảo luận trong phần 3.2.P.2. Các nghiên cTóm tắt thông tin chất lượngQISảo đảm cho những thay đMẫu thông tin thử nghiệm tương đương sinh họcphBTIF đóng gói (e.g. một nghiên cứu so sánh giao hàng (kích thưSmPC giọt) cho một sự thay đổi trong nhà sản xuất các mẹo nhỏ Thư truy cập cho APIMFyQ6Aame, dosage form) 3PIL P.8.1 Tóm tắt và kết luận ổn định (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Tóm tắt nên bao gồm, for example, kết luận về điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng, and, if applicable, điều kiện bảo quản sử dụng và thời hạn sử dụng. Hướng dẫn về tính ổn định của WHO Thử nghiệm tính ổn định của các thành phần dược phẩm đang hoạt động và các sản phẩm dược phẩm thành phẩm (19) nên được tư vấn cho các khuyến nghị về gói dữ liệu ổn định cốt lõi cần thiết cho sơ tuyển API và FPP. As outlined in the WHO stability guidelines, Mục đích của kiểm tra độ ổn định là cung cấp bằng chứng về chất lượng của API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới tác động của nhiều yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Chương trình ổn định cũng bao gồm nghiên cứu các yếu tố liên quan đến sản phẩm ảnh hưởng đến chất lượng của API hoặc FPP, for example, tương tác của API với tá dược, hệ thống đóng container và vật liệu đóng gói. Thử nghiệm ứng suất Như đã nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO, kiểm tra độ ổn định ảnh phải được tiến hành trên ít nhất một lô chính của FPP nếu thích hợp. Nếu bảo vệ khỏi ánh sáng, thì được bảo vệ trong một trong những dược điển được công nhận chính thức cho API hoặc FPP, điều sau để tuyên bố bảo vệ khỏi ánh sáng khi dán nhãn, thay cho các nghiên cứu ổn định hình ảnh, khi hệ thống đóng container được bảo vệ là nhẹ. Thử nghiệm căng thẳng bổ sung của các loại hình thức liều lượng cụ thể có thể phù hợp (e.g. nghiên cứu theo chu kỳ cho các sản phẩm bán rắn hoặc đóng băng các nghiên cứu tan băng cho các sản phẩm lỏng). Accelerated, intermediate (if necessary) và thử nghiệm dài hạn Dữ liệu ổn định phải chứng minh tính ổn định của sản phẩm thuốc trong suốt thời hạn sử dụng dự định trong điều kiện khí hậu phổ biến ở các quốc gia mục tiêu. Chỉ áp dụng các yêu cầu tương tự áp dụng cho các thị trường khác có thể có khả năng dẫn đến cácít nhất một lô có quy mô ít nhất là thí điểm và một đợt thứ hai có thể nhỏ hơn định được thực hiện ở điều kiện bảo quản cho các qcủa từng sức mạnh được đề xuất của FPP I / II khi các sản phẩm được cung cấp ở các quốc gia trong Climatic Zones III và IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) để biết thông tin về các vùng khí hậcho FPP nên được cung cấpg 9 2011, các điều kiện lưu trữ dài hạn cần thiết cho Sơ tuyển Thuốc của WHO được lập trình là 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, và sau ngày này, dữ liệu dài hạn được gửi trong PD (xem bảng 3) nên ở những điều kiện này. Việc sử dụng các điều kiện dài hạn thay thế sẽ cần phải được chứng minh và cần được hỗ trợ bằng chứng thích hợp. Các điều kiện bảo quản khác được nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO đối với các FPP được đóng gói trong các thùng chứa không thấm nước và bán thấm và những thứ được dự định để lưu trữ trong tủ lạnh và trong tủ đông. Các FPP dự định lưu trữ dưới −20 ° C nên được xử lý theo từng trường hợp cụ thể. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) Nhiệt độ bảo quản (ºC) Độ ẩm tương đối (%) Minimum Time Period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 N / A N / A trung hạn dài hạn 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. Thiết lập thời hạn sử dụng, dữ liệu phải được cung cấp trên không ít hơn hai lô với quy mô ít nhất là thí điểm, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Chương trình kiểm tra độ ổn đpha trộn đồng nhấtợc tóm tắt và kết quả kiểm tra độ ổn định phảđộ nhớtc báo cáo trong hồ sơ và đsự thay đổi trọng lượngt độ cứngc bảng trong QOS-PD. Dấu ngotăng cân trong quá trình phủuất hiệnộ tỷ lệ có thể được áp dụng nếu hợp lý về mặt khoa học. For sterile products, vô trùng nên được báo cTôi quý 2 đầu và cuối thời hạn sử dụng. Đối với sản phẩm tiêm, vật chất hạt nhìn thấy được nên được báo cáo thường xuyên, nhưng không nhất thiết ở mỗi khoảng thời gian thử nghiệm. Nội độc tố vi khuẩn chỉ cần được báo cáo tại điểm kiểm tra ban đầu. Giảm cân từ hộp nhựa nên được báo cáo trong thời hạn sử dụng. Bất kỳ thời gian sử dụng và các điều kiện lưu trữ liên quan nên được chứng minh bằng dữ liệu thử nghiệm, for example, sau khi mở, Hoàn nguyên và / hoặc pha loãng bất kỳ sản phẩm vô trùng và / hoặc đa liều hoặc sau lần mở đầu tiên của FPP được đóng gói trong các thùng chứa nhiều liều (e.g. chai 1000). If applicable, thời gian sử dụng và điều kiện lưu trữ phải được nêu trong thông tin sản phẩm. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, bao gồm số lô API(s) và nhà sản xuất(s); batch size; một hệ thống đóng container bao gồm cả định hướng (e.g. cương cứng, đảo ngược, về phía) where applicable; hoàn thành (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Cuộc thảo luận nên bao gồm các phạm vi kết quả phân tích và bất kỳ xu hướng nào được quan sát. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Ứng viên nên tham khảo hướng dẫn của ICH từ Q1E (23) để biết chi tiết về đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (e.g. if significant change was not observed within 6 months at accelerated condition and the data show little or no variability, thời hạn sử dụng được đề xuất có thể lên tới gấp đôi thời gian được bao phủ bởi dữ liệu dài hạn, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Đề xuất lưu trữ và thời hạn sử dụng Đề xuất lưu trữ đề xuất và thời hạn sử dụng (và điLoạt báo cáo kỹ thuật của WHOụng và thời gian sử dụng, if applicable) for the FPP should be provided. Các báo cáo ghi nhãn được đề nghị sử dụng dựa trên các nghiên cứu độ ổn định, được cung cấp trong hướng dẫn ổn định của WHO. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1EKết quả giải thể nên được thể hiện định sau phlà cả trung bình và phạm vi kết quả cá nhânform) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Cam kết nghiên cứu độ ổn định chính Khi dữ liệu có sẵn về độ ổn định lâu dài của các lô sơ cấp không bao gồm thời hạn sử dụng đề xuất được cấp tại thời điểm đánh giá PD, một caPhát hành ngay lập tức hvới các ngoại lệ được ghi nhậnhoặc dung dịch không vô trùng tính ổn định để thiết lập vững chắc thời hạn sử dụng. A written commitment (signed and dated) để tiếp tụcmất khi sấym dài hạn trong thời hạn scho dạng thuốc uống rắna vào hồ sơ. Nghiên cứu độ ổn định cam kết Các nghiên cứu độ ổn định dàiCác lô này phải được sản xuất theo quy trình đại diện đầy đủ và mô phỏng để áp dụng cho lô quy mô sản xuất đầy đủsản xuất của mỗi cường độ trong mỗi hệ thống đóng container. viên nén hoặc viên nang liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất của mỗi cường độ, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Các nghiên cứu về độ ổn định đang diễn ra Như được mô tả trong hướng dẫn về độ ổn định của WHO, một chương trình ổn định liên tục được thiết lập để giám sát sản phẩm trong thời hạn sử dụng và để xác định rằng sản phẩm vẫn còn và có thể được duy trì trong các thông số kỹ thuật theo các điều kiện lưu trữ trên nhãn. Trừ khi có lý do khác, ít nhất một lô mỗi năm sản phẩm được sản xuất ở mọi cường độ và mọi hệ thống đóng container, if relevant, nên được đưa vào chương trình ổn định Tôi Q1A none is produced during that year). Dấu ngoặc và ma trận có thể được áp dụng. A written commitment (signed and dated) để có hiệu lực này nên được đưa vào hồ sơ. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitmenkết quả số thực tế phải được cung cấp thay vì những tuyên bố mơ hồ như trong giới hạnn định (name, dosage form) Kết quả của các nghiên cứu độ ổn định nên được trình bày trong một định dạng thích hợp (hoặc trong trường hợp của một FPP không biến chứnghuật). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Thông tin vQ1Cặc tính của tạp chất nằm ở 3.2. P.5.5. Các kết quả và báo cáo ổn định thực tế được sử dụng để hỗ trợ thời hạn sử dụng được đề xuất nên được cung cấp trong PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results shoulĐối với các FPP phát hành mở rộngmum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Quý 2. 3.2. Một phụ lục 3.2. A.1 Cơ sở vật chất và thiết bị Không áp dụng (i.e. không phải là một sản phẩm công nghệ sinh học). 3.2. A.2 Đánh giá an toàn của đại lý Adventitious 3.2. A.3 tá dược tiểu thuyết Các tá dược tiểu thuyết không được chấp nhận. 3.2. R Thông tin khu vực 3.2. R.1 Tài liệu sản xuất 3.2. R.1.1 Tài liệu sản xuất đã thực hiện Tối thiểu hai lô có quy mô thtừ phútm ít nhất, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), ít nhất một lô có quy mô thí điểm ít nhất (lô được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh) và lô thứ hai có thể nhỏ hơn (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), nên được sản xuất cho từng sức mạnh. These batches should be manufactured by a procedure fully representativMặt khácng that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, quy mô thí điểm nói chung, at a minimum, một phần mười của quy mô sản xuất đầy đủ hoặc 100 000 tablets or capsules, cái nào lớn hơn. Các bản sao của các tài liệu sản xuất được thực hiện phải được cung cấp cho các lô được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Bất kỳ ký hiệu nào được thực hiện bởi các nhà khai thác trên các tài liệu sản xuất được thực hiện phải rõ ràng dễ đọc. Nếu không được bao gồm trong các bản ghi lô thực hiện thông qua đủ trong quá trình thử nghiệm, dữ liệu cần được cung cấp cho lô được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh chứng minh tính đồng nhất của lô này. Dữ liệu để thiết lập tính đồng nhất của lô sinh học phải bao gồm thử nghiệm ở mức độ lớn hơn yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên. Bản dịch tiếng Anh của hồ sơ thực hiện nên được cung cấp khi có liên quan. 3.2.R.1.2 Tài liệu sản xuất chính Bản sao của tài liệu sản xuất chính của FPP phải được cung cấp cho mỗi cường độ đề xuất, quy mô lô thương mại và nơi sản xuất. Các chi tiết trong tài liệu sản xuất chính nên bao gồm, but not be limited to, the following: ■ công thức tổng thể; ■ pha chế, phần chế biến và đóng gói với các chi tiết vật liệu và hoạt động có liên quan; ■ tính toán liên quan (e.g. nếu lượng API được điều chỉnh dựa trên kết quả xét nghiệm hoặc trên cơ sở khan); ■ nhận dạng tất cả các thiết bị bằng, at a minimum, loại và năng lực làm việc (bao gồm cả, mô hình và số thiết bị, có thể ở đâu); ■ tham số quá trình (e.g. thời gian trộn, tốc độ trộn, kích thước màn hình phay, phạm vi nhiệt độ xử lý, tốc độ tạo hạt điểm cuối và máy tính bảng ( thể hiện dưới dạng mục tiêu và phạm vi)); ■ danh sách các bài kiểm tra trong quá trình (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, thời gian tan rã, weight gain during coating, kiểm tra leaker, điền tối thiểu, kiểm tra tính rõ ràng và toàn vẹn của bộ lọc) và thông số kỹ thuật; ■ kế hoạch lấy mẫu liên quan đến: - các bước mà việc lấy mẫu nên được thực hiện (e.g. sấy khô, bôi trơn và nén), - số lượng mẫu cần được kiểm tra (e.g. để thử nghiệm tính đồng nhất pha trộn của các FPP liều thấp, pha trộn được sử dụng một tên trộm lấy mẫu từ các vị trí x trong máy xay), - tần suất kiểm tra (e.g. thay đổi trọng lượng mỗi x phút trong khi nén hoặc làm đầy viên nang); ■ biện pháp phòng ngừa cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm (e.g. kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm và thời gian giữ tối đa); ■ cho các sản phẩm vô trùng, tham khảo quy trình vận hành tiêu chuẩn ( SOP) trong các phần thích hợp và một danh sách tất cả các SOP có liên quan ở cuối tài liệu; ■ năng suất lý thuyết và thực tế; ■ tuân thủ các yêu cầu của GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Các quy trình phân tích và thông tin xác nhận Các bảng được trình bày trong phần 2.3.R.2 trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các quy trình phân tích và thông tin xác nhận từ các phần 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 và 3.2.P.5.3 khi có liên quan. 4.3 Tài liệu tham khảo tài liệu Tài liệu tham khảo tài liệu khoa học liên quan đến cả API và FPP nên được đưa vào phần này của PD khi thích hợp. Module 4: Tóm tắt phi lâm sàng Mô-đun này thường không cần thiết cho đa nguồn (generic) pharmaceutical products. Nó liên quan đến thử nghiệm độc tính nhằm mục đích biện minh cho sự ổn định và an toàn của sản phẩm. Các mô-đun được bao gồm để hoàn thiện để chỉ định dạng và vị trí thích hợp của dữ liệu không theo nguyên tắc. Tham khảo ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 và cho các tài liệu tham khảo của ICH về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Báo cáo nghiên cứu Các thángáo nghiên cứu nên được trình bày theo thứ tự sau đây: 4.2.1 Dược lý 4.2.1.1 Dược động học chính 4.2.1.2 Dược lực học thứ cấp 4.2.1.3 Dược lý an toàn 4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions 4.2.2 Dược động học 4.2.2.1 Phương pháp phân tích và báo cáo xác nhận (nếu có báo cáo riêng) 4.2.2.2 Hấp thụ 4.2.2.3 Phân phối 4.2.2.4 Sự trao đổi chất 4 2Tương tác thuốc dược động họckinetic Drug Interactions (không nguyên tắc) 4.2.2.7 Các nghiên cứu dược động học khác 4.2.3 Chất độc 4.2.3.1 Độc tính liều đơn (in order by species, by route) 4.2.3.2 Lặp lại độc tính liều (in order btheo tuyến đườngs, by route, theo thời lượng; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 Nhiễm độc gen 4.2.3.3.1 Trong ống nghiệm 4.2.3.3.2 In vivo (đánh giá độc tính hỗ trợ) 4.2.3.4 Gbao gồm các đánh giá độc tính hỗtheo thứ tự loàis) 4.2.3.4.1 Nghiên cứu dài hạn (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Ngắn- hoặc nghiên cứu trbao gồm các nghiên cứu tìm phạm vi không thể được đưa vào một cách thích hợp dưới độc tính liều lặp lại hoặc dược động họcacokinetics) 4.2.3.4.3 Môn học khác 4.2.3.5 Độc tính sinh sản và phát triển 4.2.3.5.1 Khả năng sinh sản và phát triển phôi sớm 4.2.3.5.2 Sự phát triển của phôi thai 4.2.3.5.3 Phát triển trước khi sinh và sau khi sinh, bao gồm cả chức năng của mẹ 4.2.3.5.4 Những nghiên cứu trong đó con cái (động vật chưa thành niên) được định lượng và / hoặc đánh giá thêm. 4.2.3.6 Dung sai cục bộ 4.2.3.7 Các nghiên cứu độc tính khác (if available) 4.2.3.7.1 Kháng nguyên 4.2.3.7.2 Độc tính miễn dịch 4.2.3.7.3 Nghiên cứu cơ học (nếu không bao gồm ở nơi khác) 4.2.3.7.4 Sự phụ thuộc 4.2.3.7.5 Chuyển hóa 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 khác 4.3 Module tài liệu tham khảo 5: Tóm tắt lâm sàng cho đa nguồn (generic) pharmaceutical products, Mô-đun duy nhất 5.3.1 Báo cáo về nghiên cứu dược phẩm sinh học thường sẽ cần thiết. However, tất cả các phần của mô-đun được bao gồm để hoàn thiện để chỉ ra định dạng và vị trí thích hợp của dữ liệu không theo nguyên tắc. ICH E3 cung cấp hướng dẫn về việc tổ chức các báo cáo nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu lâm sàng khác, và tài liệu tham khảo trong Tài liệu kỹ thuật chung (CTD). Module 5 cung cấp cho tổ chứcđể biết thêm chi tiết về tổ chức Mô-đunnghiên cứu lâm sàng và thông tin liên quan để đơn giản hóa việc chuẩn bị và xem xét hồ sơ và để đảm bảo tính đầy đủ. Vị trí của một báo cáo nên được xác định bởi mục tiêu chính của nghiên cứu. Mỗi báo cáo nghiên cứu chỉ xuất hiện trong một phầNếu không thìó nhiều mục tiêu, nghiên cứu nên được tham khảo chéo trong các phần khác nhau. Một lời giải thích như không được áp dụng, hay không có nghiên cứu nào được thực hiện, nên được cung cấp khi không có báo cáo hoặc thông tin nào cho một phần hoặc tiểu mục. Tham khảo ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 và để tham khảo thêm ICH về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu. 5.1 Table of Contents (Module 5) Một mục lục cho các báo cáo nghiên cứu nên được cung cấp. 5.2 Bảng liệt kê các nghiên cứu lâm sàng 5.3 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng 5.3.1 Báo cáo về nghiên cứu sinh học dược phẩm (BA) Các nghiên cứu đánh giá tốc độ và mức độ giải phóng hoạt chất từ ​​dược phẩm. BA so sánh hoặc tương đương sinh học (BE) nghiên cứu có thể sử dụng Pharmacokinetic (PK), Dược lực học (PD), lâm sàng hoặc điểm cuối giải thể in vitro, và có thể là liều đơn hoặc nhiều liều. Khi mục đích chính của nghiên cứu là đánh giá PK của thuốc, nhưng cũng bao gồm thông tin BA, báo cáo nghiên cứu nên được nộp trong Phần 5.3.1, và được tham chiếu trong Phần 5.3.1.1 và / hoặc 5.3.1.2. 5.3.1.1 Sinh khả dụng (BA) Báo cáo nghiên cứu Các nghiên cứu BA trong phần này nên bao gồm • các nghiên cứu so sánh sự phóng thích và tính sẵn có toàn thân của một loại thuốc từ dạng thuốc uống dạng rắn với sự sẵn có toàn thân của chất ma tbay được tiêm tĩnh mạch hoặc dưới dạnLÀliều lượng uTôi 5ACâu 5hiên cứu tỷ lệ dạng thuốc, và • nghiên cứu hiệu quả thực phẩm. 5.3.1.2 Sinh khả dụng so sánh (BA) và tương đương sinh học (BE) Báo cáo nghiên cứu Các nghiên cứu trong phần này so sánh tốc độ và mức độ giải phóng chất ma túy từ các sản phẩm thuốc tương tự (e.g., máy tính bảng để máy tính bảng, máy tính bảng để viên nang). Các nghiên cứu so sánh BA hoặc BE có thể bao gồm các so sánh giữa • sản phẩm thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ hiệu quả và sản phẩm thuốc được bán trên thị trường, • sản phẩm thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ hiệu quả và sản phẩm thuốc được sử dụng trong các đợt ổn định, và • các sản phẩm thuốc tương tự từ các nhà sản xuất khác nhau. 5.3.1.3 Báo cáo nghiên cứu tương quan in vitro-in vivo Nghiên cứu giải thể in vitro cung cấp thông tin BA, bao gồm các nghiên cứu được sử dụng để tìm kiếm tương quan dữ liệu in vitro với tương quan in vivo, nên được đặt trong phần này. Báo cáo về các thử nghiệm hòa tan trong ống nghiệm được sử dụng để kiểm soát chất lượng lô và / hoặc phát hành lô phải được đặt trong phần Chất lượng (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Báo cáo về phương pháp phân tích sinh học và phân tích cho nghiên cứu con ngTôi quý 3Phương pháp sinh học và / hoặc phân tích cho nghiên cứu sinh lý học hoặc nghiên cứu giải thể in vitro thường được cung cấp trong các báo cáo nghiên cứu riêng lẻ. Trường hợp một phương pháp được sử dụng trong nhiều nghiên cứu, phương pháp và xác nhận của nó nên được đưa vào một lần trong Phần 5.3.1.4 và được tham khảo trong các báo cáo nghiên cứu cá nhân phù hợp. 5.3.2 Báo cáo về các nghiên cứu liên quan đến dược động học sử dụng vật liệu sinh học của con người 5.3.2.1 Báo cáo nghiên cứu liên kết với protein huyết tương 5.3.2.2 Báo cáo về chuyển hóa gan và nghiên cứu tương tác thuốc 5.3.2.3 Báo cáo nghiên cứu sử dụng vật liệu sinh học khác của con người 5.3.3 Báo cáo về nghiên cứu dược động học của con người 5.3.3.1 Báo cáo nghiên cứu về khả năng dung nạp PK và đối tượng khỏe mạnh 5.3.3.2 PK bệnh nhân và báo cáo nghiên cứu dung nạp ban đầu 5.3.3.3 Báo cáo nghiên cứu PK yếu tố nội tại 5.3.3.4 Báo cáo nghiên cứu PK yếu tố bên ngoài 5.3.3.5 Báo cáo nghiên cứu PK dân số 5.3.4 Báo cáo về nghiên cứu dược lực học của con người 5.3.4.1 Báo cáo nghiên cứu PD và PK / PD lành mạnh 5.3.4.2 Báo cáo nghiên cứu PD và PK / PD của bệnh nhân 5.3.5 Báo cáo về hiệu quả và nghiên cứu an toàn 5.3.5.1 Báo cáo nghiên cứu về các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát liên quan đến chỉ định được tuyên bố 5.3.5.2 Báo cáo nghiên cứu của tài liệu nghiên cứu lâm sàng không được kiểm soát 5.3.5.3 Báo cáo phân tích dữ liệu từ nhiều nghiên cứu, bao gồm bất kỳ phân tích tích hợp chính thức, phân tích tổng hợp, và phân tích bắc cầu 5.3.5.4 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng khác 5.3.6 Báo cáo kinh nghiệm sau tiếp thị Đối với các sản phẩm hiện đang bán trên thị trường, báo cáo tóm tắt kinh nghiệm tiếp thị (bao gồm tất cả các quan sát an toàn quan trọng) should be included. 5.3.7 Mẫu báo cáo trường hợp và danh sách bệnh nhân cá nhân (khi nộp) Các mẫu báo cáo trường hợp và danh sách dữ liệu bệnh nhân riêng lẻ được mô tả như các phụ lục trong hướng dẫn báo cáo nghiên cứu lâm sàng của ICH hoặc WHO nên được đặt trong phần này khi được gửi theo thứ tự như các báo cáo nghiên cứu lâm sàng và được lập chỉ mục bởi nghiên cứu. 5.4 Tài liệu tham khảo Tài liệu Bản sao tài liệu tham khảo, bao gồm các bài báo được xuất bản quan trọng, biên bản họp chính thức, hoặc hướng dẫn hoặc lời khuyên quy định khác nên được cung cấp ở đây. Điều này bao gồm các bản sao của tất cả các tài liệu tham khảo được trích dẫn trong Tổng quan lâm sàng, và các bản sao của các tài liệu tham khảo quan trọng được trích dẫn trong Tóm tắt lâm sàng hoặc trong các báo cáo kỹ thuật riêng lẻ được cung cấp trong Mô-đun 5, Anh ta chỉ cung cấp một bản sao của mỗi tài liệu tham khảo. Các bản sao tài liệu tham khảo không được bao gồm ở đây sẽ được cung cấp ngay lập tức theo yêu cầu. Appendix 1 Các khuyến nghị để tiến hành và đánh giá các hồ sơ giải thể so sánh Các phép đo hòa tan của hai FPP (e.g. kiểm tra và tham khảo (comparator) hoặc hai điểm mạnh khác nhau) nên được thực hiện trong cùng điều kiện thử nghiệm. Tối thiểu ba điểm (không loại trừ) should be included, thời điểm cho cả hai tham chiếu (comparator) và sản phẩm thử nghiệm giống nhau. Khoảng thời gian lấy mẫu phải ngắn gọn để so sánh một cách khoa học về cấu hình (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). Thời gian 15 phút là rất quan trọng để xác định xem một sản phẩm có hòa tan rất nhanh hay không và để xác định xem f2 có phải được tính không. For extended release FPPs, các điểm thời gian nên được đặt để bao gồm toàn bộ thời lượng phát hành dự kiến, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 giờ cho bản phát hành 12 giờ và khoảng thời gian thử nghiệm bổ sung cho thời gian phát hành dài hơn. Các nghiên cứu nên được thực hiện trong ít nhất ba phương tiện bao gồm phạm vi sinh lý, bao gồm pH 1.2 axit hydrochloric, pH 4.5 đệm và pH 6.8 đệm. Nên sử dụng bộ đệm dược điển quốc tế; bộ đệm dược điển khác có cùng độ pH và khả năng đệm cũng được chấp nhận. Nước có thể được coi là một phương tiện bổ sung, đặc biệt là khi API không ổn định trong phương tiện được đệm đến mức dữ liệu không thể sử dụng được. Nếu cả kiểm tra và tham khảo (comparator) sản phẩm hiển thị nhiều hơn 85% giải thể trong 15 minutes, các hồ sơ được coi là tương tự (không cần tính toán). Otherwise: ▪ Tính tương tự của các hồ sơ giải thể so sánh kết quả nên được tính bằng phương trình sau xác định hệ số tương tự (f2): f2 = 50 ĐĂNG NHẬP {[1+1/n ∑nt = 1 (Rt − Tt) 2] .5 0,5 × 100} Trong đó Rt và Tt là trung bình API phần trăm hòa tan trong tham chiếu (comparator) và thử nghiệm sản phẩm, tương ứng, tại mỗi thời điểm. Giá trị f2 giữa 50 and 100 gợi ý rằng hai hồ sơ giải thể là tương tự nhau. ▪ Tối đa một điểm thời gian nên được xem xét sau 85% giải thể tài liệu thTạp chất(comparator) sản phẩm đã đạt được. Trong trường hợp 85% không thể đạt được sự hòa tan do khả năng hòa tan kém của API, việc giải thể nên được tiến hành cho đến khi có tiệm cận (cao nguyên) đã đạt được.f2t nhất là 12 đơn vị nên được sử dụng để xác định từng hồ sơ. Giá trị hòa tan trung bình có thể được sử dụng để ước tính hệ số tương tự, f2. Sử dụng dữ liệu trung bình, hệ số phần trăm biến đổi tại thời điểm đầu tiên không được nhiều hơn 20% và tại các thời điểm khác không được nhiều hơn 10%. ▪ Khi sản phẩm phát hành bị trì hoãn (e.g. bọc ruột) đang được so sánh, các điều kiện được đề nghị là môi trường axit (pH 1.2) vì 2 giờ và pH đệm 6.8 Trung bình. ▪ Khi so sánh viên nang giải phóng kéo dài, trong đó các cường độ khác nhau đã đạt được chỉ bằng cách điều chỉnh số lượng hạt chứa API, một điều kiện (thông thường điều kiện phát hành) sẽ đủ. ▪ Chất hoạt động bề mặt nên tránh trong thử nghiệm hòa tan so sánh. Một tuyên bố rằng API không thể hòa tan trong bất kỳ phương tiện truyền thông nào là không đủ và nên cung cấp các cấu hình trong trường hợp không có chất hoạt động bề mặt. Cần đưa ra lý do cho sự lựa chọn và nồng độ chất hoạt động bề mặt. Nồng độ của chất hoạt động bề mặt phải sao cho khả năng phân biệt đối xử của xét nghiệm sẽ không bị tổn hại. NGƯỜI GIỚI THIỆU: Tài liệu kỹ thuật chung của ICH (http://www.ich.org) 1. Tôi M4 - Tổ chức Tài liệu kỹ thuật chung về đăng ký dược phẩm cho người sử dụng (2016) 2. Tôi M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Hiệu quả (2016) 3. Tôi M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Chất lượng (2002) 4. ITài liệu kỹ thuật chung để đăng ký dược phẩm cho con ngườifor Human Use: Sự an toàn (2002) Tôi hướng dẫn chất lượng 1. ICH Q1A(R2) - Kiểm tra độ ổn định của các chất và sản phẩm thuốc mới (2003) 2. Kiểm tra độ ổn định của ICH Q1B: Kiểm tra độ ổn định của ảnh về các chất và sản phẩm thuốc mới (1996) 3. Tôi Q1D - Thiết kế khung và ma trận để kiểm tra tính ổn định của các chất và sản phẩm thuốc mới (2002) 4. Tôi Q1E - Đánh giá dữ liệu ổn định (2003) 5. ICH Q2(R1) - Xác nhận các thủ tục phân tích: Văn bản và phương pháp luận (2005) [kết hợp Nguyên tắc Q2A và Q2B trước đó] 6. ICH Q3A(R2) - Các tạp chất trong các chất ma túy mới (2006) 7. ICH Q3B(R2) - Tạp chất trong sản phẩm thuốc mới (2206) 8. ICH Q3C(R6) - Impurities: Hướng dẫn về dung môi tồn dư Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Chất lượng sản phẩm sinh học của Q5D [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Thông số kỹ thuật: Quy trình thử nghiệm và Tiêu chí chấp nhận các chất ma túy mới và các sản phẩm thuốc mới: Chất hóa học (1999) 11. Thông số kỹ thuật I Q6B: Quy trình thử nghiệm và Tiêu chí ckhông cần thiết cho đa nguồnn phẩm công nghệ sinh học / sinh học (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] Hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới 1. Hướng dẫn về bao bì cho dược phẩm: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. Kiểm tra độ ổn định của các thành phần dược phẩm hoạt động và thành Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩmr Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Cùng với 2015 bảng cập nhật Điều kiện ổn định cho các quốc gia thành viên của WHO theo khu vực] 3. Hướng dẫn nộp tài liệu cho đa nguồn (generic) thành phẩm dược phẩm (FPP): phần chất lượng, In WHO ExpeBáo cáo bốn mươi baecGenèveions for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. Nhiều nguồn (generic) pharmaceutical products: hướng dẫn về yêu cầu đăng ký để thiết lập khả năng thay thế cho nhau, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. Hướng dẫn lựa chọn các sản phẩm dược phẩm so sánh để đánh giá tương đương của đa nguồn có thể hoán đổi Tổ chức Y tế Thế giớiphẩm trong Ủy ban chuyên gia của WHO vBáo cáo thứ bốn mươi chín thuật cho các chế phẩm dược phẩm: Forty-ninth report. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, NTrong Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩmện nghiên cứu tương đương sinh học in vivo (sửa đổi), In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Báo cáo thứ năm mươi. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Mẫu tổ chức y tế thế giới [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Mẫu chất lượng 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Mẫu thông tin đường mòn tương đương sinh học (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. Tham khảo hướng dẫn của WHO về nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học và Mẫu WHO về miễn trừ sinh học] Labelling Templates 1. Tờ rơi thông tin bệnh nhân - Mẫu 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Mẫu nhãn ANNEX A: HƯỚNG DẪN KIỂM SOÁT SẢN PHẨM Hướng dẫn và mẫu cho ghi nhãn sản phẩm phải dựa trên hướng dẫn Mẫu ghi nhãn NAFDAC cho Tờ rơi gói, Tóm tắt về Đặc tính sản phẩm và ghi nhãn có sẵn từ trang web của NAFDAC tại https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Định dạng của tài liệu SmPC phải phù hợp với Mẫu SmPC NAFDAC. The information should be provided in English language. Tham khảo Hướng dẫn sử dụng NAFDAC SmPC Sử dụng Mô-đun mẫu NPCDAC SmPC 1.3.2 Tờ rơi thông tin bệnh nhân Định dạng của PIL phải phù hợp với mẫu PAF NAFDAC. Thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh Tham khảo Hướng dẫn sử dụng NAFDAC PIL Sử dụng Mô-đun mẫu NAFDAC PIL 1.3.3 Dán nhãn container (Nhãn trong và ngoài) Bao bì sơ cấp và thứ cấp phải bao gồm các thông tin sau Thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh hiểu và không thể xóa nhòa. The information should be provided in English. Ghi nhãn Container phải phù hợp với mẫu của WHO. Tham khảo Hướng dẫn về nhãn NAFDAC ANNEX B: NHIỆM VỤ Tham khảo Mẫu NAFDAC được tìm thấy tại Tóm tắt chất lượng tổng thể - hồ sơ sản phẩm (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) PHỤ LỤC C: QUẢN LÝ ỨNG DỤNG VÀ THỦ TỤC HOẠT ĐỘNG TIÊU CHUẨN Đối với các sản phẩm dược phẩm đã được Tổ chức Y tế Thế giới sơ tuyển, đăng ký sẽ thông qua Thủ tục hợp tác để đăng ký nhanh các loại thuốc và vắc-xin sơ tuyển của WHO. Đối với các sản phẩm khác, bao gồm cả những bệnh cho các bệnh nhiệt đới cụ thể hoặc bị bỏ quên, một ứng dụng hoàn chỉnh sẽ được yêu cầu. 1.4 CHÍNH SÁCH CHUNG VỀ ỨNG DỤNG Một ứng dụng riêng biệt được yêu cầu cho mỗi sản phẩm. Đối với mục đích làm rõ, một ứng dụng có thể được gửi cho các sản phẩm có cùng thành phần hoạt chất và cùng độ bền được thực hiện bởi cùng một nhà sản xuất tại cùng một địa điểm sản xuất, cùng thông số kỹ thuật và dạng bào chế, nhưng chỉ khác nhau về kích cỡ đóng gói hoặc gói. On the other hand, các ứng dụng riêng biệt phải được nộp cho các sản phẩm có cùng hoạt chất(s) nhưng muối khác nhau, sức mạnh khác nhau, dạng bào chế và độc quyền hoặc thương hiệu. 1.4.1 Các lớp ứng dụng Các ứng dụng sẽ được phân thành ba (3) • Ứng dụng mới • Gia hạn ứng dụng (i.e., đăng ký) • Biến thể của ứng dụng ( i.e., của một sản phẩm đã đăng ký ) 1.4.2 Ứng dụng mới Đơn đăng ký sản phẩm dược phẩm được nộp cho Tổng giám đốc NAFDAC và sao chép Ban giám đcủa CTDg ký và điều tiết giám đốc để cấp phép thị trường. Ngoài hồ sơ đã nộp, người nộp đơn sẽ cung cấp: tôi. Một tập tin tổng thể trang web của nhà máy trong đó sản phẩm được sản xuất. (nộp trong Module 3) ii. Đối với NCE và các sản phẩm đổi mới, kế hoạch cảnh giác dược sẽ được đệ trình. (Gửi trong Mô-đun 1.2.8 (PSUR). 1.4.3 Đơn xin gia hạn đăng ký Đơn xin gia hạn đăng ký ít nhất phải được thực hiện 3 vài tháng trước khi hết hạn đăng ký hiện tại và sẽ tuân theo Hướng dẫn cấp giấy phép đổi mới giấy phép tiếp thị cho sản phẩm dược phẩm 1.4.4 Đơn xin biến thể sản phẩm đã đăng ký Ứng dụng biến thể cho sản phẩm đã đăng ký phải được thực hiện theo yêu cầu Hướng dẫn biến đổi NAFDAC 1.5 ĐĂNG KÝ ỨNG DỤNG Đơn đăng ký sản phẩm ủy quyền thị trường phải được gửi cho Tổng Giám đốc NAFDAC và sao chép Đăng ký và Điều tiết của Giám đốc NAFDAC theo định dạng được phê duyệt. Đối với các sản phẩm dành cho ủy quyền tiếp thị ở một quốc gia cụ thể, đơn sẽ được gửi đến người đứng đầu NMRA tại quốc gia đó. 1.6 PHÍ ÁP DỤNG Phí nộp đơn phải được trả cho mỗi đơn đăng ký. -Điều này sẽ được theo biểu thuế NAFDAC được phê duyệt. Những người khác có thể bị các quốc gia khác nhau buộc tội vì luật pháp của họ yêu cầu. 1.8 TIMELINES Hoàn thành các ứng dụng cho đăng ký nhanh (Sản xuất tại địa phương và chỉ ưu tiên thuốc), Đăng biến thể phê duyệt và gia hạn đăng ký sẽ được xử lý trong 90 ngày làm việc nhận đơn. Hoàn thành các ứng dụng mới sẽ được xử lý trong 12 tháng nhận đơn. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu cung cấp bất kỳ dữ liệu bổ sung được yêu cầu nào trong 6 months. Trong trường hợp cần thêm thời gian, một yêu cầu chính thức phải được gửi. 1.9 RÚT TIỀN CỦA ỨNG DỤNG Khi người nộp đơn không gửi phản hồi bằng văn bản cho các truy vấn trong 6 tháng kể từ ngày phát hành, nó sẽ được coi là người nộp đơn đã rút đơn hoặc nếu các truy vấn đã được cấp lại lần thứ hai và người nộp đơn cung cấp các phản hồi không thỏa đáng, sản Tóm tắt chất lượng tổng thể vtập tin sản phẩmsQOS-PD từ chối. Người nộp đơn sẽ được Mẫu tương đương sinh họcmột lần nữa. 1.10 GIÁ TRỊ ĐĂNG KÝ Việc đăng ký một sản phẩm dược phẩm cĐơn đăng ký Biowaiver) nBAF trừ khi NAFDAC bị đình chỉ hoặc thu hồi, hoặc rút tiền bởi người nộp đơn. 1.11 KHIẾU NẠI Bất kỳ ai bực tMẫu nhãnuyết định liên quan đến bất kỳ đơn xin cấp phép tiếp thị sTóm tắt Đặc tính sản phẩmđều cBản mẫu trong vòng hai (2) tháng kể từ ngày thông báo quyết định, làm đại diện bằng văn bản cho NAFDAC và gửi dữ liệu bổ sung để hỗ trợ kháng cáo. Tài liệu hỗ trợ cho nhà sản xuất Yêu cầu từ chối để đưa ra quyết định quy định được đặt trong Mô-đun 1.1.5 of the CTD. 1.1.5 of the CTD. Mẫu chất lượng mẫu NAFDAC 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. Mẫu Biowaiver NAFDAC BCS b. Mẫu Biowaiver Sức mạnh Bổ sung của NAFDAC. Labelling Templates 1. Tờ rơi thông tin bệnh nhân (PIL)- Bản mẫu 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Mẫu nhãn hành chính NAFDAC 1. Thư truy cập cho CEP 2. Letter of Access for APIMF [1] Thuật ngữ phức tạp của FPP 'bao gồm các sản phẩm vô trùng, sản phẩm hít liều, sản phẩm ống hít bột khô và hệ thống phân phối qua da. Các sản phẩm cụ thể khác thuộc nhóm FPP phức tạp, bao gồm ritonavir / lopinavir FDC và FDC chứa rifampicin hoặc artemisinin. GIỚI THIỆU LEX ARTIFEX LLP Lex ARTIFEX LLP là cửa sổ cho các nhà sản xuất, xuất khẩu, và các nhà phân phối thực phẩm và thuốc sản phẩm quy định cấp phép tìm kiếm ở Nigeria và tìm cách tiếp cận thị trường Nigeria. Chúng tôi là một một cửa cho tuân thủ pháp luật và các dịch vụ thẩm định ở Nigeria. Chúng tôi cung cấp cho khách hàng với sự hướng dẫn pháp lý thông qua tất cả các bước của quá trình thương mại và hơn thế nữa. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk và cách chúng tôi có thể giúp bạn kiểm tra kho thực phẩm và dược phẩm của bạn bởi NAFDAC của Nigeria, xin vui lòng gửi email: lexartifexllp@lexartifexllp.com; gọi điện +234.803.979.5959.

Hướng dẫn đăng ký sản phẩm dược phẩm tại Nigeria

HƯỚNG DẪN CHẤT LƯỢNG ĐỂ ĐĂNG KÝ SẢN PHẨM DƯỢC PHẨM TẠI NIGERIA

Lex ARTIFEX LLP, một doanh nghiệp và thương mại công ty luật ở Nigeria, đã giới thiệu thực phẩm & Thuốc uống (F&D) Helpdesk để hỗ trợ các cá nhân và các công ty tham gia vào sản xuất, phân phát, xuất khẩu và nhập khẩu thực phẩm quy định và các loại thuốc trong việc đáp ứng các yêu cầu quy định của Cơ quan Quốc gia về Quản lý và kiểm soát thực phẩm và dược Nigeria ("NAFDAC"). Ấn phẩm này cung cấp các hướng dẫn chất lượng để đăng ký các sản phẩm dược phẩm ở Nigeria.

 

CHI PHÍ ĐĂNG KÝ VỚI NAFDAC

Để biết thông tin về các mức thuế áp dụng và chi phí cho thực phẩm và đăng ký thuốc tại Nigeria, liên hệ với chúng tôi với mô tả hoặc hình ảnh của sản phẩm cụ thể(S) tìm cách được đăng ký, và chúng tôi sẽ gửi dự toán chi phí cho bạn. Email tại lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

CAC HƯƠNG DÂN

Ấn phẩm này cung cấp hướng dẫn cho việc chuẩn bị đệ trình quy định về Đăng ký thuốc sử dụng cho con người ở Nigeria theo định dạng được chấp nhận rộng rãi và các yêu cầu chung đạt được thông qua các quy trình của Hội đồng quốc tế về hài hòa hóa (Tôi) yêu cầu quy định đối với việc đăng ký sản phẩm thuốc dùng cho người.
Đặc biệt, tài liệu tìm cách điều chỉnh yêu cầu của Agency Agency để nộp quy định về việc đăng ký thuốc sử dụng cho con người với sự điều hòa trong Cộng đồng kinh tế của các quốc gia Tây Phi neo đậu bởi Tổ chức Y tế Tây Phi (WAHO).
vì thế, phần giới thiệu của tài liệu này cuối cùng sẽ hỗ trợ;
  • Chuẩn bị đệ trình quy định cho các sản phẩm dược phẩm bằng cách cung cấp hướng dẫn về tổ chức và định dạng hồ sơ sản phẩm.
  • Việc áp dụng Tài liệu kỹ thuật chung (CTD) như được phát triển thông qua các quy trình ICH và được Tổ chức Y tế Thế giới thông qua trong chương trình sơ tuyển của WHO và Tổ chức Y tế Tây Phi nhằm thúc đẩy sự hài hòa của yêu cầu quy định đối với việc đăng ký các sản phẩm thuốc dùng cho người ·
  • Thúc đẩy hài hòa hóa quy định tại các quốc gia thành viên ECOWAS;
  • Hợp tác và chia sẻ thông tin giữa các cơ quan quản lý thuốc Cung cấp hướng dẫn về các yêu cầu kỹ thuật và chung khác
  • Xây dựng theo yêu cầu cho các thành phần dược phẩm hoạt động (API) và các sản phẩm dược phẩm thành phẩm;
  • Tạo điều kiện dễ dàng nộp và đánh giá;
  • Tăng cường tiếp cận với thuốc thiết yếu chất lượng;
  • Thúc đẩy một hệ thống quy định minh bạch hơn

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AIDS
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
API
Hoạt chất dược phẩm
APIMF
Hoạt chất tập tin thành phần dược phẩm
.ATC
Phân loại hóa trị liệu và hóa học
KHÓA
Giấy chứng nhận phù hợp do Tổng cục Châu Âu cấp về Chất lượng
Thuốc và chăm sóc sức khỏe (EDQM)
CPP
Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm
CTD
Tài liệu kỹ thuật chung
DMF
Tập tin thuốc ma túy
ECOWAS
Cộng đồng kinh tế cho các quốc gia Tây Phi
Chi cục Kiểm lâm
Thành phẩm dược phẩm
GMP
Thực hành sản xuất tốt
HIV
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
Tôi
Hội đồng quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật cho
Đăng ký thuốc cho người sử dụng
QUÁN TRỌ
Tên quốc tế không độc quyền
Thạc sĩ
Ủy quyền thị trường
NCE
Thực thể hóa học mới
NMRA
Cơ quan quản lý thuốc quốc gia
OTC
Thuốc không kê toa
PIL
Tờ rơi thông tin bệnh nhân
POM
Thuốc chỉ theo toa
SmPC
Tóm tắt đặc tính sản phẩm
WAHO
Tổ chức Y tế Tây Phi
NGƯỜI NÀO
Tổ chức Y tế Thế giới

 

NGUYÊN TẮC CHUNG ĐỂ TRÌNH BÀY ỨNG DỤNG ĐỂ ĐĂNG KÝ SẢN PHẨM DƯỢC PHẨM TẠI NIGERIA

Ngôn ngữ

  • Các ứng dụng cho các sản phẩm tìm kiếm ủy quyền tiếp thị phải được gửi bằng tiếng Anh.
  • Trong trường hợp có nhu cầu dịch tài liệu từ ngôn ngữ gốc sang tiếng Anh, tính chính xác của bản dịch là trách nhiệm của người nộp đơn và bản dịch sẽ được chứng thực bởi một chuyên gia được chứng nhận tại nước xuất xứ.

Trình bày dữ liệu

  • Hồ sơ phải được gửi dưới dạng điện tử và phải theo định dạng CTD. Các thư mục riêng biệt phải được tạo cho các mô-đun và thư mục con khác nhau cho các phần khác nhau của CTD trong mỗi mô-đun. Các tài liệu phải được gửi ở định dạng PDF có thể tìm kiếm được ngoại trừ QIS phải có trong MS Word.

Tài liệu tham khảo và văn bản

· Các tiêu chuẩn quốc tế về trích dẫn tài liệu tham khảo trong bất kỳ phần nào của hồ sơ phải được tuân thủ. Phiên bản mới nhất của bất kỳ nguồn tham khảo nào, Chỉ định năm xuất bản phải được sử dụng.
· Các tài liệu tham khảo nên được trích dẫn theo ấn bản hiện hành của Yêu cầu thống nhất đối với bản thảo được nộp cho các Tạp chí Y sinh, Ủy ban biên tập tạp chí y tế quốc tế (ICMJE).
· Các từ viết tắt và chữ viết tắt phải được xác định lần đầu tiên chúng được sử dụng trong mỗi mô-đun. Trong trường hợp cần thiết, đặc biệt là cho các phương pháp phân tích, thông số kỹ thuật và thủ tục, bản sao của các phần có liên quan của nguồn tham khảo(S) phải bao gồm.
· Tất cả các quy trình nội bộ được trích dẫn trong tài liệu phải được xác nhận và trích dẫn các tài liệu tham khảo thích hợp.
Để tạo điều kiện cho việc chuẩn bị PD, các hướng dẫn này được tổ chức theo cấu trúc của tài liệu kỹ thuật chung ICH - chất lượng (M4Q) hướng dẫn.
Văn bản của M4Q (CTD-Q) hướng dẫn đã được trình bày lại nguyên văn trong các hướng dẫn này trong chữ in đậm, với những sửa đổi nhỏ để phù hợp với thuật ngữ NAFDAC và bao gồm một số văn bản nhất định phù hợp với các sản phẩm dược phẩm, đáng chú ý:
một) Chất gây nghiện của Ma-rốc được thay thế bằng thành phần hoạt chất dược phẩm
b) Sản phẩm thuốc của Ma-ri được thay thế bằng sản phẩm dược phẩm đã hoàn thành.
c) Ứng dụng này được thay thế bằng hồ sơ sản phẩm.
d) Sản phẩm kết hợp với nhau.
Hướng dẫn bổ sung của NAFDAC, được lấy từ Hướng dẫn của WHO về việc nộp tài liệu cho đa nguồn (chung) Sản phẩm hoàn thiện, theo Dũng cảm văn bản được sao chép từ M4Q (CTD-Q) hướng dẫn (2), được in bằng văn bản bình thường để dễ phân biệt với văn bản ICH và được đưa vào để cung cấp rõ ràng hơn về các kỳ vọng của NAFDAC cho nội dung của các PD. Cách tiếp cận này nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định và nguồn gốc của văn bản trong các hướng dẫn này (ví dụ:. từ ICH hoặc từ WHO).
Nội dung của các hướng dẫn này phải được đọc cùng với thông tin liên quan được mô tả trong các tài liệu và hướng dẫn tham khảo khác của WHO hoặc ICH hiện có. Chất lượng của các API hiện có và các sản phẩm đa nguồn tương ứng không được thua kém các API và công cụ đổi mới mới (bộ so sánh) Chi cục Kiểm lâm. vì thế, các nguyên tắc của hướng dẫn ICH được tham chiếu trong toàn bộ tài liệu này và trong các hướng dẫn khác của WHO có thể áp dụng như nhau cho các API hiện có và các sản phẩm đa nguồn.
Tài liệu khoa học có thể phù hợp để đáp ứng các yêu cầu đối với một số thông tin hoặc thông số được nêu trong các hướng dẫn này (ví dụ. chất lượng của tạp chất được xác định). hơn nữa, các yêu cầu được nêu trong các phần nhất định có thể không áp dụng được cho API hoặc FPP được đề xuất. Trong những tình huống này, hoặc là một bản tóm tắt hoặc tài liệu tham khảo đầy đủ cho các tài liệu khoa học nên được cung cấp, hoặc không thể áp dụng các thông tin được yêu cầu phải được ghi rõ bằng một ghi chú giải thích kèm theo.

Hướng dẫn về định dạng

Các khuyến nghị được nêu trong Hướng dẫn hướng dẫn nộp đơn chung của WHO về việc nộp tài liệu cho đa nguồn (chung) Sản phẩm hoàn thiện: định dạng chung: chuẩn bị hồ sơ sản phẩm ở định dạng tài liệu kỹ thuật chung nên được tuân theo định dạng và trình bày của PD.
Có thể có một số trường hợp trong đó việc lặp lại các phần có thể được coi là phù hợp. Bất cứ khi nào một phần được lặp lại, cần làm rõ phần này đề cập đến điều gì bằng cách tạo tiêu đề phân biệt trong ngoặc đơn theo M4Q (CTD-Q) hướng dẫn tiêu đề, ví dụ. 3.2.Chất ma túy (hoặc API) (Tên, Nhà sản xuất A).
Sau đây là các đề xuất cho việc trình bày thông tin trong mô-đun Chất lượng cho các tình huống khác nhau có thể gặp phải:
  • Phần mở (thông tin không độc quyền) của mỗi APIMF phải luôn được bao gồm toàn bộ trong PD, như một phụ lục của 3.2.S.
  • Đối với một FPP chứa nhiều API, một phần hoàn chỉnh của 3.2. Phần mềm nên được cung cấp cho một API, theo sau là một phần hoàn chỉnh khác của 3.2. Phần mềm dành cho mỗi API khác.
  • Đối với API từ nhiều nhà sản xuất, một phần hoàn chỉnh của 3.2. Phần mềm nên được cung cấp cho API từ một nhà sản xuất, tiếp theo là một phần hoàn chỉnh khác của 3.2. Phần mềm dành cho API từ mỗi nhà sản xuất API khác.
  • Đối với một FPP có nhiều điểm mạnh (ví dụ. 10, 50, 100 mg) một phần hoàn chỉnh của 3.2 .P nên được cung cấp thông tin cho các thế mạnh khác nhau được cung cấp trong các phần phụ. Một bản sao hoàn chỉnh của PD phải được cung cấp cho mỗi cường độ FPP.
  • Đối với một FPP có nhiều hệ thống đóng container (ví dụ. chai và vỉ đơn vị liều) một phần hoàn chỉnh của 3.2 .P nên được cung cấp thông tin cho các bản trình bày khác nhau được cung cấp trong các phần phụ.
  • Đối với nhiều FPP (ví dụ. máy tính bảng và một sản phẩm tiêm) một hồ sơ riêng biệt được yêu cầu cho mỗi FPP.
  • Đối với một FPP được cung cấp với chất pha loãng phục hồi(S) một phần hoàn chỉnh của 3.2 .P nên được cung cấp cho FPP, tiếp theo là thông tin về chất pha loãng(S) trong một phần riêng biệt 3.2.P, khi thích hợp.
  • Đối với một FPP được đồng phát, nên cung cấp một phần hoàn chỉnh 3.2.Pv cho mỗi sản phẩm.

CẤU TRÚC CỦA HÌNH THỨC CTD

Thông tin trong CTD được tổ chức thành một chuỗi các tài liệu có cấu trúc lần lượt được tổ chức thành các mô-đun. Tổ chức hướng dẫn M4 của Tài liệu kỹ thuật chung và Câu hỏi và trả lời chung của ICH cung cấp định nghĩa của tài liệu và hướng dẫn về Mục lục (ToC) định dạng, tham chiếu chéo trong CTD và phân trang tài liệu, cách ly và đánh số phần.

BÀN 1: CÁC PHẦN ĐẦU TIÊN CHÍNH TRONG TÀI LIỆU KỸ THUẬT THÔNG TIN (CTD) ĐỊNH DẠNG

Con số

Tiêu đề và tiêu đề chính
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.Một
Mô-đun 1: Thông tin hành chính và sản phẩm
Thư xin việc
Mục lục (Mô-đun 1 đến 5)
thông tin ứng dụng
Thông tin sản phẩm
Tóm tắt khu vực
Tài liệu đánh giá điện tử
Mẫu sản phẩm(S) (nếu có tại thời điểm nộp)
ruột thừa
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
Mô-đun 2: Tài liệu kỹ thuật chung (CTD) Tóm tắt
Mục lục CTD (Mô-đun 2 đến 5)
Giới thiệu CTD
Tóm tắt chất lượng
Tổng quan phi khoa học
Tổng quan lâm sàng
Tóm tắt bằng văn bản và bảng tổng hợp
Tóm tắt lâm sàng
3.1
3.2
3.3
Mô-đun 3: Chất lượng
Mục lục của mô-đun 3
Phần thân dữ liệu
Tài liệu tham khảo
4.1
4.2
4.3
Mô-đun 4: Báo cáo nghiên cứu phi khoa học
Không bắt buộc
Mục lục của mô-đun 4 sản phẩm chung
Báo cáo nghiên cứu
Tài liệu tham khảo
5.1
5.2
5.3
5.4
Mô-đun 5: Báo cáo nghiên cứu lâm sàng
Tương đương sinh học hoặc
Mục lục của mô-đun 5 Biowaiver cần thiết cho
thuốc generic như áp dụng
Danh sách bảng của tất cả các nghiên cứu lâm sàng
Báo cáo nghiên cứu lâm sàng
Tài liệu tham khảo

MODULE 1 (THÔNG TIN SẢN PHẨM VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM)

1.0 Thư xin việc:

· Thư xin việc phải kèm theo bất kỳ dữ liệu nào được nộp cho cơ quan quản lý. Thư xin việc cần ghi rõ những gì đang được nộp, bao gồm cả tham chiếu đến thư yêu cầu (nếu áp dụng) và một mô tả ngắn gọn về gói.
· Thư xin việc không được chứa bất kỳ thông tin khoa học nào.
· Bất kỳ tài liệu quy định nào được tham chiếu chéo phải được nêu rõ ràng trong thư xin việc, và các thông tin sau nên được bao gồm:
• Loại ứng dụng, chỉ định xem có mới không, đổi mới hoặc thay đổi;
• Số ứng dụng NMRA (do NMRA ban hành);
• Ngày ủy quyền theo quy định nếu có.
• Thương hiệu, DCI, liều lượng, thuyết trình, dạng bào chế;
• Tên của nhà sản xuất
• Tên người nộp đơn
• Số lượng mẫu được gửi
Một thư xin việc mẫu được cung cấp trong Phụ lục B: CÁC HÌNH THỨC

1.1 Mục lục của ứng dụng bao gồm Mô-đun 1 (mô-đun 1-5)

Mục lục (ToC) cho toàn bộ hồ sơ quy định nên được đặt trong phần này. Nó nên liệt kê tất cả các tài liệu có trong Mô-đun 1-5. Một ToC dành riêng cho mô-đun được bao gồm trong mỗi Mô-đun.
1.2 Thông tin ứng dụng
1.2.1 Thư xin việc
1.2.2 Mẫu đăng ký
1.2.3 Giấy chứng nhận Thành lập
1.2.4 Người có quyền lực
1.2.5 Tuyên bố công chứng của người nộp đơn. (Người nộp đơn phải tuyên bố rằng thông tin được gửi là đúng và chính xác. Thông tin về tên, vị trí và chữ ký của người nộp đơn, thông tin cụ thể về sản phẩm cần được cung cấp trong tờ khai có công chứng và phải được ghi ngày, được ký và đóng dấu bởi một công chứng viên)
1.2.6 Giấy ủy quyền / Hợp đồng sản xuất hợp đồng
1.2.7 Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm
1.2.8 Chứng chỉ hành nghề sản xuất tốt
1.2.9 Ủy quyền sản xuất
1.2.10 Bằng chứng đăng ký nhãn hiệu
1.2.11 Giấy phép hành nghề dược sĩ giám sát hàng năm
1.2.12 Giấy chứng nhận đăng ký và giữ mặt bằng
1.2.13 Bằng chứng về ủy quyền tiếp thị trước đó (Nếu áp dụng)
1.2.14 Thư mời kiểm tra GMP
1.2.15 Bản sao Giấy chứng nhận phù hợp của Dược điển Châu Âu (nơi áp dụng)
1.2.16 Thư truy cập cho APIMF(S) (nơi áp dụng)
1.2.17 Yêu cầu sinh học liên quan đến việc tiến hành nghiên cứu sinh khả dụng dựa trên BCS
1.2.18 Yêu cầu sinh học liên quan đến việc tiến hành nghiên cứu sinh khả dụng bổ sung

1.3. Thông tin sản phẩm

1.3.1. Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC)
Một bản sao của Tóm tắt các đặc tính của sản phẩm (SmPC) sẽ được đặt trong phần này. Khi sửa đổi được yêu cầu trong quá trình đánh giá, cần có phiên bản chú thích của SmPC sửa đổi. Các chú thích nên xác định tất cả các thay đổi được thực hiện, liên quan đến SmPC được phê duyệt gần đây nhất hoặc đáp ứng yêu cầu của cơ quan quản lý.

1.3.2. ghi nhãn (bên ngoài & nhãn bên trong)

· Tất cả các nhãn container, bao gồm các nhãn bên trong và bên ngoài, nên được cung cấp trong phần này.
· Điều này nên bao gồm các nhãn cho tất cả các điểm mạnh, dạng bào chế và dung môi pha chế.
· Khi các bản sửa đổi bổ sung được yêu cầu trong quá trình đánh giá, một phiên bản chú thích của nhãn sửa đổi có thể được yêu cầu, và nên được đặt trong phần này.

1.3.3. Gói chèn (còn được gọi là PIL thông tin bệnh nhân)

· Một bản sao của Tờ rơi Thông tin Bệnh nhân (PIL) sẽ được đặt trong phần này.
1.4. Tóm tắt khu vực
1.4.1. Mẫu thông tin thử nghiệm tương đương sinh học (BTIF)
1.4.2. Tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)
1.5. Tài liệu đánh giá điện tử
  • Các phiên bản điện tử của ứng dụng được khuyến khích ở Định dạng Tài liệu Di động có thể tìm kiếm (PDF). Tài liệu điện tử này nên được lưu vào đĩa CD-ROM. Tất cả các phương tiện điện tử được đệ trình để hỗ trợ tài liệu quy định về thuốc nên được đặt trong phần này
1.6. Mẫu
· Một mẫu sản phẩm trong cùng một bao bì dành cho mục đích thương mại phải được nộp cùng với đơn đăng ký. Xin lưu ý rằng bao bì giả có thể được sử dụng khi bao bì sản phẩm cuối cùng không có sẵn.

Mô-đun 2: Tài liệu kỹ thuật chung (CTD) Tóm tắt

Mô-đun 2 bao gồm những điều sau đây 7 phần. Đối với đa nguồn (chung) dược phẩm, Mô-đun 2.4-2.7 thường không cần thiết.
2.1 Mục lục CTD (Mô-đun 2-5)
2.2 Giới thiệu CTD
2.3 Tóm tắt chất lượng
2.4 Tổng quan phi khoa học
2.5 Tổng quan lâm sàng
2.6 Tóm tắt bằng văn bản và bảng tổng hợp
2.7 Tóm tắt lâm sàng

 

2.1 CMục lục TD (Mô-đun 2-5)

Mục lục cho Module 2 đến 5 cần được cung cấp.

2.2 Giới thiệu CTD

Phần giới thiệu phải bao gồm tên độc quyền, tên không độc quyền hoặc tên chung của chất ma túy, Tên công ty, dạng bào chế(S), sức mạnh(S), con đường lãnh đạo, và đề xuất chỉ định(S). Nó sẽ mô tả ngắn gọn nội dung của các Mô-đun 2 đến 5 với các tham chiếu chéo thích hợp cho họ.

2.3 Tóm tắt chất lượng

Tóm tắt chất lượng tổng thể (QOS) là một bản tóm tắt theo phạm vi và phác thảo của
Phần thân dữ liệu trong mô-đun 3. QOS bao gồm một phần API (2.3.S), một phần FPP (2.3.P), Phụ lục (2.3.Một) và thông tin khu vực (2.3.R). QOS không nên bao gồm thông tin, dữ liệu hoặc biện minh chưa được đưa vào Mô-đun 3 hoặc trong các phần khác của CTD.
Mẫu QOS-PD phải được hoàn thành theo hướng dẫn trong phần này.
Tham khảo ICH M4Q (R 1).

2.3. Bạn bè Vật chất

Đối với một sản phẩm thuốc có chứa nhiều hơn một chất ma túy, thông tin trong mô-đun 2.3.S.1 đến 2.3.S.7 phải được gửi cho mỗi chất ma túy, xác định rõ tên chất và nhà sản xuất trong tiêu đề của từng mô-đun.
2.3. S.1 Thông tin chung (Tên, nhà chế tạo)
Bao gồm thông tin từ Module 3.2.S.1
2.3. S.2 Sản xuất (Tên, địa chỉ vật lý, ví dụ:, Địa điểm)
Bao gồm thông tin từ Mô-đun 3.2.S.2
Thông tin về nhà sản xuất,
• Cung cấp tên, địa chỉ và trách nhiệm của từng nhà sản xuất, bao gồm cả nhà thầu, và mỗi cơ sở sản xuất hoặc cơ sở sản xuất được đề xuất liên quan đến sản xuất và thử nghiệm.
• Mô tả ngắn gọn về quy trình sản xuất (kể cả, ví dụ, tham khảo tài liệu bắt đầu, các bước quan trọng, và tái xử lý) và các biện pháp kiểm soát nhằm mục đích dẫn đến việc sản xuất vật liệu thường xuyên và nhất quán(S) có chất lượng phù hợp; điều này có thể được trình bày dưới dạng sơ đồ dòng chảy.
• Sơ đồ dòng chảy, như được cung cấp trong 3.2.S.2.2;
• Mô tả về Nguồn và Nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu thô có nguồn gốc sinh học được sử dụng trong sản xuất API, như được mô tả trong 3.2.S.2.3;
• Làm nổi bật các trung gian quá trình quan trọng, như được mô tả trong 3.2.S.2.4;
• Mô tả về xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình, như được mô tả trong 3.2.S.2.5.
2.3. S.3 Đặc tính (Tên, nhà chế tạo)
Một bản tóm tắt về việc giải thích bằng chứng về cấu trúc và đồng phân, như được mô tả trong
3.2.S.3.1, nên được bao gồm.
Một bản tóm tắt được lập bảng của dữ liệu được cung cấp trong 3.2.S.3.2, với biểu diễn đồ họa, nơi thích hợp nên được bao gồm.
2.3. S.4 Kiểm soát chất ma túy (Tên, nhà chế tạo)
Một bản tóm tắt ngắn gọn về sự biện minh của đặc điểm kỹ thuật(S), các thủ tục phân tích, và xác nhận nên được bao gồm.
Đặc điểm kỹ thuật từ 3.2.S.4.1 nên được cung cấp.
Một bản tóm tắt được lập bảng của các phân tích lô từ 3.2.S.4.4, với biểu diễn đồ họa khi thích hợp, cần được cung cấp.
2.3. S.5 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo (Tên, nhà chế tạo)
Thông tin từ 3.2.S.5 (trình bày theo bảng, nơi thích hợp) nên được bao gồm.
2.3. Hệ thống đóng cửa container S.6 (Tên, nhà chế tạo)
Mô tả ngắn gọn và thảo luận về thông tin, từ 3.2.S.6 nên được bao gồm.
2.3. Ổn định S.7 (Tên, nhà chế tạo)
Phần này nên bao gồm một bản tóm tắt các nghiên cứu được thực hiện (điều kiện, lô, thủ tục phân tích) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về kết quả và kết luận, các điều kiện lưu trữ được đề xuất, ngày thi lại hoặc thời hạn sử dụng, chỗ nào liên quan, như được mô tả trong 3.2. S.7.1.
Giao thức ổn định sau phê duyệt, như được mô tả trong 3.2.S.7.2, nên được bao gồm.
Một bản tóm tắt được lập bảng về các kết quả ổn định từ 3.2.S.7.3, với biểu diễn đồ họa khi thích hợp, cần được cung cấp.

2.3. P Thành phẩm dược phẩm

2.3. P.1 Mô tả và Thành phần của Sản phẩm Thuốc (Tên, dạng bào chế) Thông tin từ 3.2.P.1 cần được cung cấp.
Thành phần từ 3.2.P.1 nên được cung cấp.
2.3. P.2 Phát triển dược phẩm (Tên, dạng bào chế)
Một cuộc thảo luận về thông tin và dữ liệu từ 3.2.P.2 nên được trình bày.
Một bản tóm tắt được lập bảng về thành phần của các công thức được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng và cần trình bày các hồ sơ giải thể, chỗ nào liên quan.
2.3. P.3 Sản xuất (Tên, dạng bào chế) Thông tin từ 3.2.P.3 nên bao gồm:
• Thông tin về nhà sản xuất.
• Mô tả ngắn gọn về quy trình sản xuất và các biện pháp kiểm soát nhằm tạo ra sản phẩm thường xuyên và nhất quán có chất lượng phù hợp.
• Sơ đồ dòng chảy, như được cung cấp theo 3.2. P.3.3.
• Mô tả ngắn gọn về xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình, như được mô tả trong 3.2. P.3.5.
2.3. P.4 Kiểm soát tá dược (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt ngắn gọn về chất lượng của tá dược, như được mô tả trong 3.2.P.4, nên được bao gồm.
2.3. P.5 Kiểm soát sản phẩm thuốc (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt ngắn gọn về sự biện minh của đặc điểm kỹ thuật(S), tóm tắt các quy trình phân tích và xác nhận, và đặc tính của tạp chất nên được cung cấp.
Đặc điểm kỹ thuật(S) từ 3.2.P.5.1 nên được cung cấp.
Một bản tóm tắt được lập bảng của các phân tích lô được cung cấp theo 3.2.P.5.4, với biểu diễn đồ họa khi thích hợp nên được đưa vào.
2.3. P.6 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo (Tên, dạng bào chế)
Thông tin từ 3.2.P.6 (trình bày theo bảng, nơi thích hợp) nên được bao gồm.
2.3. Hệ thống đóng container P.7 (Tên, dạng bào chế)
Một mô tả ngắn gọn và thảo luận về thông tin trong 3.2.P.7 nên được đưa vào.
2.3. Ổn định P.8 (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt các nghiên cứu được thực hiện (điều kiện, lô, thủ tục phân tích) và một cuộc thảo luận ngắn gọn về kết quả và kết luận của các nghiên cứu độ ổn định và phân tích dữ liệu nên được đưa vào. Kết luận liên quan đến điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng và, nếu áp dụng, điều kiện lưu trữ sử dụng và thời hạn sử dụng nên được đưa ra.
Một bản tóm tắt được lập bảng về các kết quả ổn định từ 3.2.P.8.3, với biểu diễn đồ họa khi thích hợp, nên được bao gồm.
Giao thức ổn định sau phê duyệt, như được mô tả trong 3.2.P.8.2, cần được cung cấp.
2.3. Phụ lục
2.3. Thông tin khu vực

2.4. Tổng quan phi lâm sàng

Tổng quan về phi ngôn ngữ sẽ cung cấp một phân tích tổng thể về thông tin trong Mô-đun 4. Nói chung, Tổng quan phi ngôn ngữ không được vượt quá về 30 trang.
Tổng quan về phi ngôn ngữ nên được trình bày theo trình tự sau:
• Tổng quan về chiến lược thử nghiệm phi nguyên tắc
• Dược lý
• Dược động học
• Độc tính
• Tổng quan và kết luận tích hợp
• Danh sách tài liệu tham khảo
Tổng quan và Kết luận tích hợp cần xác định rõ ràng các đặc tính của dược phẩm người được thể hiện bằng các nghiên cứu phi nguyên tắc và đi đến logic, kết luận tốt được ủng hộ ủng hộ sự an toàn của sản phẩm cho mục đích sử dụng lâm sàng. Dùng dược lý, dược động học, và kết quả độc tính vào tài khoản, nên thảo luận về ý nghĩa của những phát hiện phi nguyên tắc đối với việc sử dụng dược phẩm an toàn cho con người (ví dụ:, như áp dụng cho ghi nhãn).
Tôi M4S (R2) Mô-đun 2.4 cung cấp hướng dẫn cho các nội dung của Tổng quan phi lâm sàng. Thông tin phi lâm sàng trong Module. 2.4 và mô-đun 4 thường không được yêu cầu cho đa nguồn (chung) sản phẩm thuốc. Tuy nhiên, trong một số trường hợp như thay đổi trong hồ sơ tạp chất an toàn, các nghiên cứu đánh giá an toàn nên được thực hiện.

2.5 Tổng quan lâm sàng

Tổng quan lâm sàng nhằm cung cấp một phân tích quan trọng về dữ liệu lâm sàng trong Tài liệu kỹ thuật chung. Tổng quan lâm sàng sẽ nhất thiết phải đề cập đến dữ liệu ứng dụng được cung cấp trong Tóm tắt lâm sàng toàn diện, các báo cáo nghiên cứu lâm sàng cá nhân (Tôi E3), và các báo cáo liên quan khác; nhưng nó chủ yếu nên trình bày kết luận và ý nghĩa của những dữ liệu đó, và không nên tóm tắt lại chúng.
Đặc biệt, Tóm tắt lâm sàng cần cung cấp một bản tóm tắt thực tế chi tiết về thông tin lâm sàng trong CTD, và Tổng quan lâm sàng sẽ cung cấp một cuộc thảo luận và diễn giải ngắn gọn về những phát hiện này cùng với bất kỳ thông tin liên quan nào khác (ví dụ., dữ liệu động vật thích hợp hoặc các vấn đề chất lượng sản phẩm có thể có ý nghĩa lâm sàng).
Tổng quan lâm sàng nên được trình bày theo thứ tự sau:
Mục lục
2.5.1 Cơ sở phát triển sản phẩm
2.5.2 Tổng quan về Biopharmaceutics
2.5.3 Tổng quan về dược lâm sàng
2.5.4 Tổng quan về hiệu quả
2.5.5 Tổng quan về an toàn
2.5.6 Lợi ích và rủi ro Kết luận
2.5.7 Tài liệu tham khảo
Tôi M4E (R 1) Mô-đun 2.5 cung cấp hướng dẫn cho các nội dung của Tổng quan lâm sàng.

Mmùi 3: Chất lượng

Mô-đun Chất lượng tuân theo cấu trúc và giải thích minh họa được nêu trong ICH M4Q (R 1). Văn bản chỉ được sao chép từ tài liệu trong trường hợp muốn nhấn mạnh.

3.1 Mục lục (Mô-đun 3)

Mục lục sẽ cung cấp vị trí của từng báo cáo nghiên cứu trong Mô-đun 3

3.2. Phần thân dữ liệu – Chất ma túy

Thông tin sau đây có thể được gửi dưới dạng thông tin cho API khi áp dụng:
  • Tùy chọn 1 – Xác nhận tài liệu sơ tuyển API
  • Tùy chọn 2- Giấy chứng nhận sự phù hợp của Dược điển Châu Âu (KHÓA)
  • Tùy chọn 3 – Hoạt chất tập tin thành phần dược phẩm (APIMF) thủ tục
  • Tùy chọn 4 - Chi tiết đầy đủ trong Hồ sơ sản phẩm
Đối với một sản phẩm thuốc có chứa nhiều hơn một chất ma túy, thông tin phải được nộp cho mỗi chất ma túy.
Trường hợp tham chiếu được thực hiện cho CEP, người nộp đơn phải cung cấp thư truy cập từ chủ sở hữu CEP. Thư truy cập phải được cung cấp trong Mô-đun 1.2.16. Bằng chứng về sơ tuyển của WHO cũng nên được cung cấp trong phần này khi áp dụng.
Người nộp đơn phải ghi rõ ở đầu phần API (trong PD và trong QOS-PD) làm thế nào thông tin về API cho mỗi nhà sản xuất API đang được gửi. Thông tin API được gửi bởi người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP phải bao gồm các thông tin sau theo các tùy chọn được sử dụng.

Tùy chọn 1: Xác nhận tài liệu sơ tuyển API.

Một bản sao hoàn chỉnh của tài liệu xác nhận sơ tuyển API phải được cung cấp trong Mô-đun 1, cùng với hộp ủy quyền được điền đầy đủ vào tên của nhà sản xuất hoặc người nộp đơn FPP.
Người nộp đơn cần cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, với dữ liệu được tóm tắt trong QOS-PD.
– 3.2. S.1.3 Thuộc tính chung - thảo luận về bất kỳ thuộc tính hóa lý bổ sung và các thuộc tính API có liên quan khác không được kiểm soát bởi thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API, ví dụ. độ hòa tan và đa hình theo hướng dẫn trong phần này.
– 3.2. S.2 - nếu tính vô trùng của FPP dựa trên việc sản xuất API vô trùng thì phải cung cấp dữ liệu về quy trình khử trùng cùng với dữ liệu xác nhận đầy đủ.
– 3.2. S.3.1 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - nghiên cứu để xác định đa hình và phân bố kích thước hạt, nơi áp dụng, theo hướng dẫn trong phần này.
– 3.2.Đặc tả S.4.1 - thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP bao gồm tất cả các thử nghiệm và giới hạn của thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API và mọi thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận bổ sung không được kiểm soát bởi các thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API như đa hình và / hoặc phân bố kích thước hạt.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Các quy trình và xác nhận phân tích - bất kỳ phương pháp nào được sử dụng bởi nhà sản xuất FPP ngoài các phương pháp trong thông số kỹ thuật của nhà sản xuất API.
– 3.2. S.4.4 Phân tích hàng loạt - kết quả từ hai lô ít nhất là quy mô thí điểm, thể hiện sự tuân thủ với các thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPP.
– 3.2. S.5 Các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo - thông tin về các tiêu chuẩn tham khảo của nhà sản xuất FPP.
– 3.2.S.7 Tính ổn định - dữ liệu hỗ trợ thời gian thử lại nếu thời gian thử lại được đề xuất dài hơn hoặc các điều kiện lưu trữ được đề xuất ở nhiệt độ hoặc độ ẩm cao hơn so với API được sơ tuyển.

■ Tùy chọn 2: Giấy chứng nhận sự phù hợp của Dược điển Châu Âu (KHÓA)

Một bản sao hoàn chỉnh của CEP (bao gồm bất kỳ phụ lục nào) nên được cung cấp trong Module 1. Việc tuyên bố quyền truy cập vào CEP phải được điền đầy đủ bởi chủ sở hữu CEP thay mặt cho nhà sản xuất FPP hoặc người nộp đơn tham gia Chương trình sơ tuyển về thuốc của WHO được đề cập đến CEP.
Ngoài ra, cần bao gồm một cam kết bằng văn bản rằng người nộp đơn sẽ thông báo cho NAFDAC trong trường hợp CEP bị rút. Người nộp đơn cũng phải thừa nhận rằng việc rút CEP sẽ yêu cầu xem xét bổ sung các yêu cầu dữ liệu API để hỗ trợ PD. Cam kết bằng văn bản phải kèm theo bản sao của CEP trong Mô-đun 1.
Cùng với CEP, người nộp đơn cần cung cấp các thông tin sau trong hồ sơ, với dữ liệu được tóm tắt trong QOS-PD.
  • 3.2. S.1.3 Thuộc tính chung - thảo luận về bất kỳ tính chất hóa lý áp dụng bổ sung và các thuộc tính có liên quan khác của API không được kiểm soát bởi CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo, ví dụ. độ hòa tan và đa hình theo hướng dẫn trong phần này.
  • 3.2. S.3.1 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác - nghiên cứu để xác định đa hình (ngoại trừ trường hợp CEP chỉ định dạng đa hình) và phân bố kích thước hạt, nơi áp dụng, theo hướng dẫn trong phần này.
  • 3.2. Đặc điểm kỹ thuật S.4.1 - thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP bao gồm tất cả các thử nghiệm và giới hạn của CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo và mọi thử nghiệm bổ sung và tiêu chí chấp nhận không được kiểm soát trong CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo, chẳng hạn như đa hình và / hoặc phân bố kích thước hạt.
  • 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Các quy trình phân tích và xác nhận - cho bất kỳ phương pháp nào được sử dụng bởi nhà sản xuất FPP ngoài các phương pháp trong CEP và Ph.Eur. Chuyên khảo.
  • 3.2. S.4.4 Phân tích hàng loạt - kết quả từ hai lô ít nhất là quy mô thí điểm, thể hiện sự tuân thủ với các thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPP.
  • 3.2. S.5 Các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo - thông tin về các tiêu chuẩn tham khảo của nhà sản xuất FPP.
  • 3.2.S.6 Hệ thống đóng container - thông số kỹ thuật bao gồm mô tả và nhận dạng các thành phần đóng gói chính trừ trường hợp CEP chỉ định hệ thống đóng container và người nộp đơn tuyên bố ý định sử dụng cùng hệ thống đóng container.
  • 3.2.S.7 Tính ổn định - ngoại trừ trường hợp CEP chỉ định khoảng thời gian thử lại giống hoặc dài hơn thời gian mà người nộp đơn đề xuất, và điều kiện bảo quản giống nhau hoặc ở nhiệt độ và độ ẩm cao hơn so với đề xuất của người nộp đơn.
Trong trường hợp API vô trùng, dữ liệu về quy trình khử trùng API bao gồm dữ liệu xác nhận phải được đưa vào PD.

Tùy chọn 3: Hoạt chất tập tin thành phần dược phẩm (APIMF) thủ tục

Chi tiết đầy đủ về hóa học, quá trình sản xuất, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác thực quy trình cho API có thể được gửi bởi APIMF bởi nhà sản xuất API
Trong trường hợp này, phần mở (thông tin không độc quyền) cần được đưa vào toàn bộ trong PD như một phụ lục của 3.2.S. Ngoài ra, người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP phải hoàn thành đầy đủ các phần sau trong PD và QOS-PD theo hướng dẫn được cung cấp trừ khi có quy định khác trong các phần tương ứng:
Thông tin chung S.1.1, S.1.3
Sản xuất S.2
nhà chế tạo(S) S.2.1
Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình S.2.2
Kiểm soát các bước quan trọng và trung gian S.2.4 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác S.3.1
Tạp chất S.3.2
Kiểm soát API S.4.1. S.4.5
Tiêu chuẩn tham khảo hoặc vật liệu S.5
Hệ thống đóng container S.6
Ổn định S.7.1, S.7.3
Người nộp đơn có trách nhiệm đảm bảo rằng APIMF hoàn chỉnh (ví dụ:. cả người nộp đơn Phần mở rộng và phần giới hạn của nhà sản xuất API) được cung cấp trực tiếp cho NAFDAC bởi nhà sản xuất API và người nộp đơn có quyền truy cập vào thông tin liên quan trong APIMF liên quan đến việc sản xuất API hiện tại.
Một bản sao của thư truy cập phải được cung cấp trong Mô-đun PD 1. Chủ sở hữu APIMF có thể sử dụng hướng dẫn được cung cấp cho tùy chọn đầy đủ chi tiết trong PDR để chuẩn bị các phần có liên quan của các phần Mở và bị hạn chế trong các APIMF của họ.
Tài liệu tham khảo cũng nên được thực hiện theo hướng dẫn của APIMF trong Sê-ri Báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 948, Phụ lục 4 (4).

Tùy chọn 4: Chi tiết đầy đủ trong PD

Thông tin về các thành phần hoạt chất dược phẩm 3.2.S, bao gồm đầy đủ chi tiết hóa học, quá trình sản xuất, kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và xác thực quy trình cho API, nên được gửi trong PD như được nêu trong các phần tiếp theo của các hướng dẫn này. QOS-PD phải được hoàn thành theo phần 3.1 của những Nguyên tắc này.
3.2. S.1 Thông tin chung (Tên, nhà chế tạo)
3.2. S.1.1 Danh pháp (Tên, nhà chế tạo)
Thông tin về danh pháp của chất ma túy cần được cung cấp. Ví dụ:
• Tên quốc tế không độc quyền được đề xuất (QUÁN TRỌ);
• Tên bổ sung nếu có liên quan;
• Tên hóa học(S);
• Mã công ty hoặc phòng thí nghiệm;
• Tên không độc quyền khác(S), ví dụ., tên quốc gia, Tên thông qua Hoa Kỳ (Hoa Kỳ), Tên được chấp nhận của Nhật Bản (THÁNG MỘT); Tên được chấp thuận của Anh (LỆNH CẤM), và dịch vụ tóm tắt hóa học (TRƯỜNG HỢP) Số đăng ký.
Tên hóa học được liệt kê phải phù hợp với tên xuất hiện trong tài liệu khoa học và tên xuất hiện trên thông tin ghi nhãn sản phẩm (ví dụ. trong bản tóm tắt các đặc tính của sản phẩm (SmPC) và tờ rơi gói, còn được gọi là tờ rơi thông tin bệnh nhân (PIL)).
Trường hợp một số tên tồn tại tên ưu tiên nên được chỉ định.
3.2. Cấu trúc S.1.2 (Tên, nhà chế tạo)
Công thức cấu tạo, bao gồm hóa học lập thể tương đối và tuyệt đối, công thức phân tử, và khối lượng phân tử tương đối nên được cung cấp.
Thông tin này phải phù hợp với thông tin được cung cấp trong phần 3.2. S.1.1. đối với các API tồn tại dưới dạng muối, khối lượng phân tử của bazơ hoặc axit tự do cũng cần được cung cấp.
3.2. S.1.3 Thuộc tính chung (Tên, nhà chế tạo)
Cấu trúc, công thức phân tử, trọng lượng phân tử và công thức cấu trúc được chỉ định. Các trung tâm trị liệu nếu có được xác định.
Thông tin này có thể được sử dụng trong việc phát triển các thông số kỹ thuật, trong việc xây dựng các FPP và trong thử nghiệm cho mục đích phát hành và ổn định.
Các đặc tính vật lý và hóa học của API nên được thảo luận, bao gồm các mô tả vật lý, khả năng hòa tan trong dung môi thông thường (ví dụ. Nước, rượu, diclometan và acetone), hồ sơ độ hòa tan pH nước (ví dụ. pH 1,2 2866.8, liều lượng / khối lượng hòa tan), đa hình, Giá trị pH và pKa, tia cực tím (UV) hấp thụ cực đại và độ hấp thụ mol, độ nóng chảy, Chỉ số khúc xạ (cho một chất lỏng), hút ẩm và hệ số phân vùng (xem bảng trong QOS-PD). Danh sách này không nhằm mục đích toàn diện nhưng cung cấp một chỉ dẫn về loại thông tin có thể được bao gồm.
Một số thuộc tính phù hợp nhất được xem xét cho API sẽ được thảo luận chi tiết hơn dưới đây.

Mô tả vật lý

Mô tả vật lý nên bao gồm sự xuất hiện, màu sắc và trạng thái vật lý. Các dạng rắn phải được xác định là dạng tinh thể hoặc vô định hình (xem 3.2.S.3.1 để biết thêm thông tin về các mẫu rắn API).
Độ hòa tan và định lượng pH hòa tan định lượng
Những điều sau đây cần được cung cấp cho tất cả các tùy chọn để gửi dữ liệu API.
Các chất hòa tan trong một số dung môi chung nên được cung cấp (ví dụ. trong nước, rượu, diclometan và acetone).
Độ hòa tan trong phạm vi pH sinh lý (pH 1,2 2866.8) trong một số phương tiện đệm nên được cung cấp theo mg / ml. Nếu thông tin này không có sẵn (ví dụ. từ tài liệu tham khảo), nó nên được tạo ra trong nhà.
Đối với dạng thuốc uống rắn, khối lượng liều / độ hòa tan phải được cung cấp theo xác định theo công thức:
Liều lượng lớn nhất (mg)
Liều lượng / độ hòa tan =
Nồng độ tối thiểu của thuốc (mg / ml) *
* tương ứng với độ hòa tan thấp nhất được xác định trong khoảng pH sinh lý (pH 1,2 2866.8) và nhiệt độ (37 ± 0.5 ° C).
Theo hệ thống phân loại sinh học (BCS), hòa tan cao (hoặc hòa tan trong nước cao) API là những API có thể tích liều / độ hòa tan là 250 ml.
Ví dụ, hợp chất A có độ hòa tan thấp nhất tại 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml ở pH 6.8 và có sẵn trong 100 mg, 200 mg và 400 điểm mạnh mg. API này sẽ không được coi là API hòa tan cao BCS vì khối lượng liều / độ hòa tan của nó lớn hơn 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
Đa hình
Như được đề xuất trong tài liệu Câu hỏi và câu trả lời / vấn đề về địa điểm (5) danh sách sau đây giải thích nơi dữ liệu cụ thể sẽ được đặt trong PD:
■ Dạng đa hình(S) có mặt trong API đề xuất nên được liệt kê trong phần 3.2. S.1.3.
■ Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình (3.2.S.2.2) nên chỉ ra dạng đa hình nào được sản xuất, chỗ nào liên quan.
■ Các tài liệu tham khảo hoặc nghiên cứu được thực hiện để xác định các dạng đa hình tiềm năng của API, bao gồm cả kết quả học tập, nên được cung cấp trong phần 3.2. S.3.1.
■ Nếu một hình thức đa hình được xác định hoặc giới hạn (ví dụ. đối với các API không có tính hòa tan cao BCS và / hoặc nơi đa hình đã được xác định là một vấn đề), chi tiết nên được bao gồm trong
3.2.S.4.1 3.2. S.4.5.
Thông tin bổ sung được bao gồm trong các phần được tham chiếu của các hướng dẫn này.
Phân bố kích thước hạt
Như được đề xuất trong tài liệu Câu hỏi và câu trả lời / vấn đề về địa điểm (5), các nghiên cứu được thực hiện để xác định phân bố kích thước hạt của API phải được cung cấp trong phần 3.2.S.3.1 (tham khảo phần này của những hướng dẫn này để biết thêm thông tin).
Thông tin từ tài liệu
Dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu được xuất bản có thể được bao gồm trong hoặc đính kèm với phần này.
Tham khảo Hướng dẫn của ICH: Q6A và Q6B
3.2. S.2 Sản xuất (Tên, nhà chế tạo)
3.2. Nhà sản xuất S.2.1(S) (Tên, nhà chế tạo)
Tên, địa chỉ nhà, và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuất, bao gồm cả nhà thầu, và mỗi nơi sản xuất hoặc cơ sở sản xuất được đề xuất liên quan đến sản xuất và thử nghiệm nên được cung cấp.
Các cơ sở tham gia sản xuất, bao bì, ghi nhãn, kiểm tra và lưu trữ API nên được liệt kê. Nếu một số công ty chỉ chịu trách nhiệm cho các bước cụ thể (ví dụ. phay API) điều này cần được chỉ định rõ ràng.
Danh sách các nhà sản xuất hoặc công ty nên chỉ định địa chỉ thực tế của nơi sản xuất hoặc sản xuất(S) bị liên lụy (bao gồm cả khối(S) và các đơn vị(S)), thay vì các cơ quan hành chính. Số điện thoại(S), số fax(S) và địa chỉ email (đây là) cần được cung cấp.
Một ủy quyền sản xuất hợp lệ phải được cung cấp để sản xuất API. Nếu có, Giấy chứng nhận tuân thủ với GMP phải được cung cấp trong PD in Module 1.
3.2. S.2.2 Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình (Tên, nhà chế tạo)
Mô tả về quy trình sản xuất API thể hiện cam kết của người nộp đơn về việc sản xuất API. Thông tin cần được cung cấp để mô tả đầy đủ quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình. Ví dụ:
Sơ đồ quy trình tổng hợp(đây là) cần được cung cấp bao gồm các công thức phân tử, trọng lượng, phạm vi năng suất, cấu trúc hóa học của vật liệu bắt đầu, trung gian, thuốc thử và API phản ánh hóa học lập thể, và xác định các điều kiện hoạt động và dung môi.
Một bản tường thuật thủ tục tuần tự của quy trình sản xuất nên được đệ trình. Tường thuật nên bao gồm, ví dụ, số lượng nguyên liệu, dung môi, chất xúc tác và thuốc thử phản ánh quy mô lô đại diện cho sản xuất thương mại, xác định các bước quan trọng, kiểm soát quá trình, thiết bị và điều kiện hoạt động (ví dụ. nhiệt độ, sức ép, pH, và thời gian).
Các quy trình thay thế cần được giải thích và mô tả với cùng mức độ chi tiết như quy trình chính. Các bước xử lý lại cần được xác định và chứng minh. Bất kỳ dữ liệu nào hỗ trợ biện minh này nên được tham chiếu hoặc nộp trong 3.2.S.2.5.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF có thể được chỉ định cho thông tin bí mật. Trong trường hợp này, nếu thông tin chi tiết được trình bày trong phần Hạn chế, thông tin được cung cấp cho phần này của PD bao gồm biểu đồ dòng chảy (bao gồm các cấu trúc phân tử và tất cả các thuốc thử và dung môi) và một phác thảo ngắn gọn về quá trình sản xuất, với sự nhấn mạnh đặc biệt vào các bước cuối cùng, bao gồm các thủ tục thanh lọc. Tuy nhiên, cho API vô trùng, dữ liệu xác nhận đầy đủ về quy trình khử trùng phải được cung cấp trong phần Mở (trong trường hợp không có khử trùng thêm sản phẩm cuối cùng).
Các yêu cầu sau áp dụng cho tùy chọn thứ tư để gửi thông tin API, nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơ.
Như đã thảo luận trong loạt báo cáo kỹ thuật của ICH Q7 và WHO, Không. 957, Phụ lục 2, điểm tại đó vật liệu bắt đầu API được đưa vào quy trình sản xuất là điểm khởi đầu cho việc áp dụng các yêu cầu của GMP. Bản thân vật liệu bắt đầu API cần được đề xuất và sự lựa chọn của nó được nhà sản xuất biện minh và chấp nhận như vậy bởi những người đánh giá. Vật liệu bắt đầu API nên được đề xuất có tính đến độ phức tạp của phân tử, sự gần gũi của vật liệu bắt đầu API với API cuối cùng, tính khả dụng của vật liệu bắt đầu API dưới dạng hóa chất thương mại và các kiểm soát chất lượng được đặt trên vật liệu bắt đầu API. Sự biện minh này cần được ghi lại trong hồ sơ và có sẵn để xem xét bởi các thanh tra viên NAFDAC GMP.
Trong các tình huống trong đó vật liệu bắt đầu API là một phân tử phức tạp và chỉ có một số bước tổng hợp tối thiểu từ API cuối cùng, một phân tử tiếp theo được gọi là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nên được đề xuất và sự lựa chọn hợp lý của người nộp đơn. Nguyên liệu ban đầu để tổng hợp xác định điểm bắt đầu trong quy trình sản xuất để API được mô tả trong ứng dụng. Người nộp đơn nên đề xuất và chứng minh những chất nào nên được coi là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp (xem phần 3.2.S.2.3 để được hướng dẫn thêm). Trong trường hợp tiền chất của API thu được bằng cách lên men, hoặc có nguồn gốc thực vật hoặc động vật, một phân tử như vậy có thể được coi là vật liệu bắt đầu API bất kể độ phức tạp.
Tổng hợp một bước có thể được chấp nhận trong trường hợp ngoại lệ, ví dụ, nơi tài liệu bắt đầu API được bao phủ bởi CEP, hoặc trong đó tài liệu bắt đầu API là một API được chấp nhận thông qua quy trình sơ tuyển APIMF hoặc API trong Quy trình sơ tuyển về thuốc của WHO được lập trình, hoặc khi cấu trúc của API đơn giản đến mức tổng hợp một bước có thể được biện minh, ví dụ. ethambutol hoặc ethionamide.
Ngoài mô tả chi tiết về quy trình sản xuất theo ICH M4Q, sự phục hồi của vật liệu, nếu có, cần được mô tả chi tiết với bước mà chúng được đưa vào quy trình. Hoạt động khôi phục phải được kiểm soát đầy đủ sao cho mức độ tạp chất không tăng theo thời gian. Để thu hồi dung môi, bất kỳ quá trình xử lý để cải thiện chất lượng của dung môi thu hồi nên được mô tả. Về việc tái chế các bộ lọc (rượu mẹ) để có được vụ mùa thứ hai, thông tin nên có sẵn về thời gian giữ tối đa của rượu mẹ và số lần tối đa vật liệu có thể được tái chế. Dữ liệu về mức độ tạp chất cần được cung cấp để chứng minh việc tái chế các bộ lọc.
Nơi có nhiều trang sản xuất đang được sử dụng bởi một nhà sản xuất API, một danh sách toàn diện ở dạng bảng nên được cung cấp so sánh các quy trình tại mỗi trang web và nêu bật bất kỳ sự khác biệt nào.
Tất cả các dung môi được sử dụng trong sản xuất (bao gồm bước tinh chế và / hoặc kết tinh(S)) cần được xác định rõ ràng. Dung môi được sử dụng trong các bước cuối cùng phải có độ tinh khiết cao. Không nên sử dụng dung môi thu hồi trong các bước cuối cùng của quá trình tinh chế và / hoặc kết tinh; Tuy nhiên, việc sử dụng chúng có thể được chứng minh bằng cách trình bày đủ dữ liệu chứng minh rằng dung môi thu hồi đáp ứng các tiêu chuẩn thích hợp như được nêu trong ICH Q7.
Trường hợp các dạng đa hình hoặc vô định hình đã được xác định, hình thức kết quả từ tổng hợp nên được nêu.
Trong đó kích thước hạt được coi là một thuộc tính quan trọng (xem 3.2.S.3.1 để biết chi tiết) phương pháp giảm kích thước hạt(S) (ví dụ. phay hoặc micronization) nên được mô tả.
Cần cung cấp biện minh cho việc sử dụng các quy trình sản xuất thay thế. Các quy trình thay thế cần được giải thích với cùng mức độ chi tiết như đối với quy trình chính. Cần chứng minh rằng các lô thu được từ các quy trình thay thế có cùng cấu hình tạp chất như quy trình chính thu được. Nếu hồ sơ tạp chất thu được là khác nhau, nó phải được chứng minh là có thể chấp nhận được theo các yêu cầu được mô tả trong S.3.2.
Có thể chấp nhận cung cấp thông tin về sản xuất quy mô thí điểm, miễn là nó là đại diện cho quy mô sản xuất và mở rộng quy mô được báo cáo ngay cho NAFDAC theo các yêu cầu của hướng dẫn biến thể NAFDAC.

3.2. S.2.3 Kiểm soát vật liệu (Tên, nhà chế tạo)

Vật liệu được sử dụng trong sản xuất API (ví dụ. nguyên liệu, nguyên liệu ban đầu, dung môi, thuốc thử, chất xúc tác) nên được liệt kê xác định nơi mỗi vật liệu được sử dụng trong quy trình. Thông tin về chất lượng và kiểm soát các tài liệu này cần được cung cấp. Thông tin chứng minh rằng vật liệu đáp ứng các tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng của họ nên được cung cấp, khi thích hợp (chi tiết trong
3.2.A.2). Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF được coi là đủ cho phần này.
Các yêu cầu sau áp dụng cho tùy chọn thứ tư để gửi thông tin API, nơi đầy đủ chi tiết được cung cấp trong hồ sơ.
Tài liệu bắt đầu API phải được mô tả đầy đủ và các thông số kỹ thuật phù hợp được đề xuất và chứng minh, kể cả, ở mức nhỏ nhất, kiểm soát danh tính, khảo nghiệm, nội dung tạp chất và bất kỳ thuộc tính quan trọng nào khác của vật liệu. Đối với mỗi tài liệu bắt đầu API, Tên và địa chỉ của trang web sản xuất(S) của nhà sản xuất(S) nên được chỉ định. Một mô tả ngắn gọn về việc chuẩn bị vật liệu bắt đầu API nên được cung cấp cho mỗi nhà sản xuất, bao gồm các dung môi, chất xúc tác và thuốc thử được sử dụng. Một bộ thông số kỹ thuật nên được đề xuất cho vật liệu ban đầu áp dụng cho vật liệu từ tất cả các nguồn. Mọi thay đổi trong tương lai đối với các nhà sản xuất vật liệu bắt đầu API, chế độ chuẩn bị hoặc thông số kỹ thuật nên được thông báo.
Như đã nêu trong mục 3.2.S.2, có những trường hợp nguyên liệu ban đầu để tổng hợp cũng có thể cần được xác định. Nói chung, nguyên liệu ban đầu để tổng hợp được mô tả trong PD nên:
một) là tiền thân tổng hợp của một hoặc nhiều bước tổng hợp trước khi trung gian API cuối cùng. Axit, căn cứ, muối, este và các dẫn xuất tương tự của API, cũng như người bạn đời của một API đơn vị, không được coi là trung gian cuối cùng;
b) là một đặc điểm tốt, chất cô lập và tinh khiết với cấu trúc của nó được làm rõ hoàn toàn bao gồm cả hóa học lập thể của nó (khi áp dụng);
c) có các thông số kỹ thuật được xác định rõ bao gồm một trong số các thử nghiệm nhận dạng cụ thể khác và các thử nghiệm và giới hạn đối với xét nghiệm và được chỉ định, không xác định và tổng tạp chất;
d) được kết hợp như một đoạn cấu trúc quan trọng vào cấu trúc của API.
Bản sao các thông số kỹ thuật cho các vật liệu được sử dụng trong tổng hợp, khai thác, Các bước cách ly và thanh lọc phải được cung cấp trong PD, bao gồm cả nguyên liệu ban đầu, thuốc thử, dung môi, chất xúc tác và vật liệu thu hồi. Cần xác nhận rằng các thông số kỹ thuật áp dụng cho các vật liệu được sử dụng tại mỗi nơi sản xuất. Cần cung cấp giấy chứng nhận phân tích nguyên liệu ban đầu để tổng hợp. Một bản tóm tắt các thông tin về vật liệu bắt đầu phải được cung cấp trong QOS-PD.
Việc cân nhắc các tạp chất của các nguyên liệu ban đầu để tổng hợp thành API cuối cùng cần được xem xét và thảo luận.
Một thư xác nhận phải được cung cấp xác nhận rằng API và các nguyên liệu ban đầu và thuốc thử được sử dụng để sản xuất API không có nguy cơ truyền các tác nhân gây bệnh não xốp dạng động vật.
Khi có sẵn CEP thể hiện sự tuân thủ với các khuyến nghị về bệnh não xốp dạng lây truyền (TSE) cần được cung cấp. Một bản sao hoàn chỉnh của CEP (bao gồm bất kỳ phụ lục nào) nên được cung cấp trong Module 1.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A.

3.2. S.2.4 Kiểm soát các bước quan trọng và trung gian (Tên, nhà chế tạo)

Các bước quan trọng: Các tiêu chí kiểm tra và chấp nhận (với sự biện minh bao gồm dữ liệu thử nghiệm) được thực hiện ở các bước quan trọng được xác định trong 3.2.S.2.2 của quy trình sản xuất để đảm bảo rằng quy trình được kiểm soát phải được cung cấp.
Trung gian: Thông tin về chất lượng và kiểm soát các chất trung gian được phân lập trong quá trình nên được cung cấp.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF được coi là đủ cho phần này của PD, ngoại trừ thông tin cũng có liên quan đến người nộp đơn.
Các yêu cầu sau áp dụng cho tùy chọn thứ tư để gửi thông tin API trong đó chi tiết đầy đủ được cung cấp trong hồ sơ.
Các bước quan trọng cần được xác định. Chúng có thể bao gồm: các bước mà tạp chất quan trọng được loại bỏ hoặc giới thiệu; các bước giới thiệu một yếu tố cấu trúc phân tử thiết yếu như trung tâm trị liệu hoặc dẫn đến sự biến đổi hóa học chính; các bước có tác động đến các đặc tính trạng thái rắn và tính đồng nhất của API có thể phù hợp để sử dụng ở dạng bào chế rắn.
Thông số kỹ thuật cho các sản phẩm trung gian cách ly cần được cung cấp và nên bao gồm các thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận để nhận dạng, độ tinh khiết và xét nghiệm, nơi áp dụng.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A.

3.2. S.2.5 Xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (Tên, nhà chế tạo)

Cần bao gồm các nghiên cứu xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình xử lý vô trùng và khử trùng.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF được coi là đủ cho phần này của PD.
Các yêu cầu sau áp dụng cho tùy chọn thứ tư để gửi thông tin API trong đó chi tiết đầy đủ được cung cấp trong hồ sơ.
Dự kiến ​​các quy trình sản xuất cho tất cả các API được kiểm soát hợp lý. Nếu API được chuẩn bị vô trùng, cần cung cấp mô tả đầy đủ về phương pháp xử lý vô trùng và / hoặc phương pháp khử trùng. Một mô tả về các điều khiển được sử dụng để duy trì tính vô trùng của API trong quá trình lưu trữ và vận chuyển cũng cần được cung cấp. Các quy trình thay thế cần được chứng minh và mô tả (xem hướng dẫn trong 3.2.S.2.2 để biết mức độ chi tiết dự kiến).

3.2. S.2.6 Phát triển quy trình sản xuất (Tên, nhà chế tạo)

Một mô tả và thảo luận cần được cung cấp về những thay đổi quan trọng được thực hiện cho quy trình sản xuất và / hoặc trang web sản xuất của API được sử dụng trong sản xuất sinh khả dụng so sánh hoặc biowaiver, mở rộng, Phi công, và, nếu có, quy mô sản xuất.
Cần tham chiếu đến dữ liệu API được cung cấp trong Phần 3.2. S.4.4.
Trường hợp thủ tục APIMF được sử dụng, một tham chiếu chéo đến phần bị hạn chế của APIMF được coi là đủ cho phần này của PD.

3.2. S.3 Đặc tính (Tên, nhà chế tạo)

3.2. S.3.1 Làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc điểm khác (Tên, nhà chế tạo) Xác nhận cấu trúc dựa trên, ví dụ. đường tổng hợp và phân tích quang phổ nên được cung cấp. Thông tin như tiềm năng của đồng phân, việc xác định hóa học lập thể, hoặc tiềm năng hình thành đa hình cũng nên được đưa vào.

Làm sáng tỏ cấu trúc

PD phải bao gồm đảm bảo chất lượng (QA) bản sao công chứng, bài tập cao điểm và giải thích chi tiết dữ liệu từ các nghiên cứu được thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc của API. QOS-PD nên bao gồm một danh sách các nghiên cứu được thực hiện và kết luận từ các nghiên cứu (ví dụ. liệu các kết quả hỗ trợ cấu trúc đề xuất).
Đối với các API không được mô tả trong dược điển được công nhận chính thức, các nghiên cứu được thực hiện để làm sáng tỏ và / hoặc xác nhận cấu trúc hóa học thường bao gồm phân tích nguyên tố, hồng ngoại (IR), tia cực tím (UV), hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối (bệnh đa xơ cứng) học. Các xét nghiệm khác có thể bao gồm nhiễu xạ tia X (XRPD) và đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC).
Đối với các API được mô tả trong dược điển được công nhận chính thức, nói chung là đủ để cung cấp các bản sao phổ IR của API từ mỗi nhà sản xuất được đề xuất(S) chạy đồng thời với một tiêu chuẩn tham khảo dược điển được công nhận chính thức. Xem phần 3.2.S.5 để biết chi tiết về các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo được chấp nhận.

Đồng phân / hóa học lập thể

Khi một API là chirus, cần xác định liệu các đồng phân lập thể cụ thể hoặc hỗn hợp các đồng phân lập thể đã được sử dụng trong các cấu trúc sinh học so sánh, và thông tin phải được cung cấp cho đồng phân lập thể của API sẽ được sử dụng trong FPP.
Trường hợp tiềm năng cho đồng phân lập thể tồn tại, một cuộc thảo luận nên được bao gồm các đồng phân có thể có thể xảy ra từ quá trình sản xuất và các bước mà tính chirality được giới thiệu. Cần thiết lập chính xác thành phần đồng phân của API với thành phần của API trong sản phẩm so sánh. Thông tin về các tính chất vật lý và hóa học của hỗn hợp đồng phân hoặc đơn phân tử phải được cung cấp, khi thích hợp. Đặc tả API phải bao gồm một thử nghiệm để đảm bảo nhận dạng và độ tinh khiết đồng phân.
Khả năng xen kẽ của các đồng phân trong hỗn hợp đồng phân, hoặc phân biệt chủng tộc của đơn phân tử.
Khi một đơn vị đo lường của API được yêu cầu cho các API không phải dược điển, cần cung cấp bằng chứng rõ ràng về cấu hình tuyệt đối của các trung tâm bất đối xứng, chẳng hạn như được xác định bởi tia X của một tinh thể.
Nếu, dựa trên cấu trúc của API, không có tiềm năng cho đồng phân lập thể, Nó là đủ để bao gồm một tuyên bố cho hiệu ứng này.

Đa hình

Nhiều API có thể tồn tại ở các dạng vật lý khác nhau ở trạng thái rắn. Tính đa hình được đặc trưng là khả năng của API tồn tại dưới dạng hai hoặc nhiều pha tinh thể có sự sắp xếp và / hoặc sự phù hợp khác nhau của các phân tử trong mạng tinh thể. Các chất rắn vô định hình bao gồm sự sắp xếp các phân tử bị rối loạn và không có mạng tinh thể phân biệt. Dung môi là các dạng tinh thể chứa một lượng dung môi cân bằng hóa học hoặc không hóa trị của dung môi. Nếu dung môi kết hợp là nước, dung môi cũng thường được gọi là hydrat.
Các dạng đa hình của cùng một hợp chất hóa học khác nhau về cấu trúc trạng thái rắn bên trong và, vì thế, có thể sở hữu các tính chất hóa học khác nhau, bao gồm cả đóng gói, nhiệt động, quang phổ, động học, tính chất cơ học và giao thoa. Các thuộc tính này có thể có tác động trực tiếp đến khả năng xử lý API, sản xuất dược phẩm và chất lượng sản phẩm và hiệu suất, bao gồm sự ổn định, giải thể và sinh khả dụng. Sự xuất hiện bất ngờ hoặc biến mất của một dạng đa hình có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng về dược phẩm.
Các ứng viên dự định đăng ký sản phẩm với NAFDAC và các nhà sản xuất API dự kiến ​​sẽ có kiến ​​thức đầy đủ về tính đa hình của các API được sử dụng và / hoặc sản xuất. Thông tin về đa hình có thể đến từ các tài liệu khoa học, bằng sáng chế, tóm tắt hoặc tài liệu tham khảo khác để xác định xem đa hình là một mối quan tâm, ví dụ. cho các API không hòa tan cao. Trong trường hợp không có dữ liệu được công bố cho các API không có khả năng hòa tan cao, Việc sàng lọc đa hình sẽ là cần thiết để xác định xem API có thể tồn tại ở nhiều dạng tinh thể không. Sàng lọc đa hình thường được thực hiện thông qua các nghiên cứu kết tinh sử dụng các dung môi và điều kiện khác nhau.
Một số phương thức có thể được sử dụng để mô tả các dạng đa hình của API. Trình diễn cấu trúc không tương đương bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể hiện được coi là bằng chứng rõ ràng của đa hình. XRPD cũng có thể được sử dụng để cung cấp bằng chứng đa hình rõ ràng. Các phương pháp khác, bao gồm kính hiển vi, phân tích nhiệt (ví dụ. DSC, phân tích trọng lượng nhiệt và kính hiển vi giai đoạn nóng) và quang phổ (ví dụ. IR, Raman, và cộng hưởng từ hạt nhân ở trạng thái rắn (ssNR)) là hữu ích cho đặc tính hơn nữa của các hình thức đa hình. Trong đó đa hình là một mối quan tâm, người nộp đơn hoặc nhà sản xuất API phải chứng minh rằng một phương pháp phù hợp, có khả năng phân biệt các dạng đa hình khác nhau, có sẵn cho họ.
Cây quyết định 4 ICH Q6A có thể được sử dụng khi cần sàng lọc và 4(2) có thể được sử dụng để điều tra nếu các dạng đa hình khác nhau có các thuộc tính khác nhau có thể ảnh hưởng đến hiệu suất, tính khả dụng sinh học và tính ổn định của FPP và để quyết định xem có nên theo dõi đa hình ưa thích khi phát hành và lưu trữ API không. Trường hợp có một đa hình ưa thích, các tiêu chí chấp nhận nên được đưa vào đặc tả API để đảm bảo tính tương đương đa hình của vật liệu thương mại và của các lô API được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Cần cung cấp đặc tính đa hình của các lô API được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh bằng các phương pháp nêu trên. Phương pháp được sử dụng để kiểm soát dạng đa hình phải được chứng minh là cụ thể cho dạng ưa thích.
Đa hình cũng có thể bao gồm các sản phẩm hòa tan hoặc hydrat hóa (còn được gọi là đa hình giả). Nếu API được sử dụng ở dạng hòa tan, những thông tin sau cần được cung cấp:
■ Thông số kỹ thuật cho API không dung môi trong 3.2.S.2.4, nếu hợp chất đó là tiền chất tổng hợp; ■ Thông số kỹ thuật cho API hòa tan bao gồm các giới hạn phù hợp về tỷ lệ trọng lượng của API với dung môi (với dữ liệu để hỗ trợ các giới hạn đề xuất); ■ mô tả phương pháp được sử dụng để điều chế dung môi 3.2. S.2.2.
Phân bố kích thước hạt
Đối với các API không có khả năng hòa tan cao BCS có trong các FPP rắn, hoặc các FPP lỏng chứa API chưa được hòa tan, sự phân bố kích thước hạt của vật liệu có thể có ảnh hưởng đến hoạt động in vitro và / hoặc in vivo của FPP. Phân bố kích thước hạt cũng có thể quan trọng trong việc thực hiện dạng bào chế (ví dụ. giao sản phẩm hít), đạt được sự đồng nhất của nội dung trong viên nén liều thấp (ví dụ. 2 mg hoặc ít hơn), độ mịn mong muốn trong các chế phẩm nhãn khoa và sự ổn định của huyền phù.
Nếu phân bố kích thước hạt là một tham số quan trọng (ví dụ. như trong các trường hợp trên), nên cung cấp kết quả điều tra một số lô API, bao gồm đặc tính của lô (đây là) được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Thông số kỹ thuật API phải bao gồm các kiểm soát về phân bố kích thước hạt để đảm bảo tính nhất quán với vật liệu trong lô (đây là) được sử dụng trong các nghiên cứu sinh khả dụng và sinh học so sánh (ví dụ. giới hạn cho d10, d50 và d90). Các tiêu chí cần được thiết lập thống kê, dựa trên độ lệch chuẩn của kết quả xét nghiệm từ các nghiên cứu đã đề cập trước đó. Ví dụ sau được cung cấp cho mục đích minh họa là tiêu chí chấp nhận có thể có đối với giới hạn phân bố kích thước hạt:
▪ d10 không quá (NMT) 10% tổng khối lượng nhỏ hơn X;
▪ d50 XX;
▪ D90 không ít hơn (NLT) 90% trong tổng khối lượng nhỏ hơn XXXX.
Các điều khiển khác về phân bố kích thước hạt có thể được coi là chấp nhận được, nếu hợp lý về mặt khoa học.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A.

3.2. S.3.2 tạp chất (Tên, nhà chế tạo)

Thông tin về tạp chất cần được cung cấp.
Chi tiết về các nguyên tắc kiểm soát tạp chất (ví dụ. Báo cáo, xác định và trình độ chuyên môn) được nêu trong ICH Q3A, Hướng dẫn tạp chất Q3B và Q3C (10Cẩu12). Thông tin bổ sung xây dựng về một số yếu tố được thảo luận trong hướng dẫn của ICH được nêu dưới đây.
Bất kể tiêu chuẩn dược điển có được yêu cầu hay không, một cuộc thảo luận nên được cung cấp về các tạp chất tiềm năng và thực tế phát sinh từ quá trình tổng hợp, sản xuất hoặc xuống cấp API. Điều này sẽ bao gồm các tài liệu bắt đầu, sản phẩm phụ, trung gian, tạp chất chirus và các sản phẩm thoái hóa và nên bao gồm tên hóa học, cấu trúc và nguồn gốc của tạp chất. Không nên giới hạn thảo luận về API dược điển trong các tạp chất được chỉ định trong chuyên khảo API.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt thông tin về các tạp chất liên quan đến API và liên quan đến quá trình. Trong QOSPD, thuật ngữ nguồn gốc của Nhật Bản đề cập đến cách thức và nơi mà tạp chất được giới thiệu (ví dụ. Trung cấp tổng hợp từ Bước 4 của sản phẩm phụ Tổng hợp hoặc tiềm năng do sắp xếp lại từ Bước 6 của tổng hợp). Nó cũng nên được chỉ định nếu tạp chất là chất chuyển hóa của API.
Ngưỡng ICH để báo cáo, nhận biết (được sử dụng để đặt giới hạn cho các tạp chất riêng lẻ) và trình độ được xác định trên cơ sở tiếp xúc với tạp chất, ví dụ. theo liều tối đa hàng ngày (MDD) của API. Đối với các API có sẵn ở nhiều dạng liều lượng và độ mạnh có các giá trị MDD khác nhau, điều bắt buộc là các ngưỡng và các điều khiển tương ứng cho mỗi bài thuyết trình được xem xét để đảm bảo rằng các rủi ro gây ra bởi tạp chất đã được giải quyết. Điều này thường đạt được bằng cách sử dụng MDD hàng ngày tiềm năng cao nhất, thay vì liều duy trì. Đối với các sản phẩm tiêm ngoài da, nên sử dụng liều tối đa hàng giờ của API.
Chúng tôi thừa nhận rằng các API có nguồn gốc bán tổng hợp không nằm trong phạm vi của các nguyên tắc tạp chất ICH. Tuy nhiên, tùy thuộc vào bản chất của API và mức độ của các bước sửa đổi hóa học, các nguyên tắc liên quan đến việc kiểm soát tạp chất (ví dụ. Báo cáo, xác định và trình độ chuyên môn) có thể được mở rộng để áp dụng cho các API có nguồn gốc bán tổng hợp. Như một ví dụ minh họa, một API có phân tử tiền thân được lấy từ quá trình lên men hoặc sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc thực vật hoặc động vật, mà sau đó đã trải qua một số phản ứng sửa đổi hóa học, nói chung sẽ nằm trong phạm vi của các nguyên tắc tạp chất ICH, trong khi đó một API có bước hóa học duy nhất là sự hình thành muối từ sản phẩm lên men thường thì không. Điều này được hiểu rằng có một số vĩ độ cho các loại API này.

Xác định tạp chất

Các dược điển đã nhận ra rằng các API có thể được lấy từ nhiều nguồn khác nhau và do đó có thể chứa các tạp chất không được xem xét trong quá trình phát triển chuyên khảo. hơn nữa, một sự thay đổi trong sản xuất hoặc nguồn có thể làm phát sinh thêm các tạp chất không được kiểm soát đầy đủ bởi chuyên khảo tóm tắt chính thức. Kết quả là, mỗi PD được đánh giá độc lập để xem xét các tạp chất tiềm tàng có thể phát sinh từ tuyến đường được đề xuất(S) tổng hợp. Vì những lý do này, giới hạn ICH đối với tạp chất không xác định (ví dụ. NMT 0.10% hoặc là 1.0 mg mỗi ngày (cái nào thấp hơn) cho các API có MDD 2 g / ngày) thường được đề nghị, thay vì các giới hạn chung cho các tạp chất không xác định có thể xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt chính thức, có khả năng cao hơn giới hạn ICH áp dụng.

Trình độ tạp chất

Hướng dẫn về tạp chất ICH nên được tư vấn cho các lựa chọn về chất lượng của tạp chất. Giới hạn được chỉ định cho tạp chất được xác định trong dược điển được công nhận chính thức thường được coi là đủ điều kiện. Sau đây là một tùy chọn bổ sung để xác định chất lượng tạp chất trong các API hiện có:
Giới hạn cho tạp chất có trong API hiện tại có thể được chấp nhận bằng cách so sánh kết quả kiểm tra các tạp chất được tìm thấy trong API hiện tại với các kết quả được quan sát thấy trong một sản phẩm của nhà đổi mới sử dụng cùng một xác nhận, quy trình phân tích ổn định (ví dụ. so sánh (sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) học). Nếu mẫu của sản phẩm sáng tạo không có sẵn, hồ sơ tạp chất cũng có thể được so sánh với một FPP sơ tuyển khác nhau với cùng một lộ trình quản trị và các đặc điểm tương tự (ví dụ. máy tính bảng so với viên nang). Các nghiên cứu được tiến hành trên các mẫu tương đương (ví dụ. mẫu tuổi tương tự) để có được một so sánh có ý nghĩa của các hồ sơ tạp chất.
Mức độ tạp chất được tạo ra từ các nghiên cứu trong điều kiện lưu trữ được tăng tốc hoặc nhấn mạnh của nhà đổi mới hoặc FPP sơ tuyển không được coi là chấp nhận / đủ điều kiện.
Một tạp chất được chỉ định có trong API hiện tại được coi là đủ điều kiện nếu lượng tạp chất trong API hiện tại phản ánh các mức được quan sát trong trình đổi mới hoặc FPP được sơ tuyển.

Cơ sở để thiết lập các tiêu chí chấp nhận

Cần cung cấp cơ sở để thiết lập các tiêu chí chấp nhận cho các tạp chất. Điều này được thiết lập bằng cách xem xét các ngưỡng nhận dạng và tiêu chuẩn cho các tạp chất liên quan đến API (ví dụ. nguyên liệu ban đầu, sản phẩm phụ, trung gian, tạp chất chirus hoặc sản phẩm xuống cấp) và giới hạn nồng độ cho các tạp chất liên quan đến quá trình (ví dụ. dung môi còn lại) theo hướng dẫn của ICH (ví dụ. Quý 3, Quý 3).
Mức độ đủ điều kiện nên được coi là giới hạn tối đa cho phép. Tuy nhiên, Các giới hạn rộng hơn đáng kể so với khả năng của quy trình sản xuất thực tế thường không được khuyến khích. Vì lý do này, các tiêu chí chấp nhận cũng được đặt ra khi xem xét mức độ tạp chất thực tế được tìm thấy trong một số lô API từ mỗi nhà sản xuất, bao gồm các mức được tìm thấy trong các lô được sử dụng cho các nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Khi báo cáo kết quả kiểm tra định lượng, các kết quả số thực tế phải được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn. Trong trường hợp một số lượng lớn các lô đã được thử nghiệm, có thể chấp nhận tóm tắt kết quả của tất cả các lô được thử nghiệm với một loạt các kết quả phân tích.
Nếu có tạp chất được xác định quy định trong một chuyên khảo tóm tắt chính thức mà không được kiểm soát bởi quy trình phân tích trong nhà được đề xuất, một lời biện minh cho việc loại trừ họ khỏi các phân tích thông thường nên được cung cấp (ví dụ. Tạp chất D, E và F được liệt kê trong Dược điển quốc tế (Ph.Int.) Chuyên khảo không phải là tạp chất tiềm tàng từ lộ trình tổng hợp được đề xuất bởi nhà sản xuất X.). Nếu không thể cung cấp biện minh có thể chấp nhận được thì cần chứng minh rằng phương pháp nội bộ thông thường có khả năng tách và phát hiện các tạp chất được chỉ định trong chuyên khảo tóm tắt chính thức ở mức chấp nhận được (ví dụ. 0.10%). Nếu một cuộc biểu tình như vậy không thể được thực hiện, một nghiên cứu một lần nên được tiến hành áp dụng phương pháp dược điển cho một số đợt gần đây để chứng minh sự vắng mặt của các tạp chất được liệt kê trong dược điển.
Dung môi loại II(S) được sử dụng trước bước cuối cùng của quy trình sản xuất có thể được miễn kiểm soát thường xuyên trong thông số kỹ thuật API nếu được cung cấp biện minh phù hợp. Đệ trình kết quả chứng minh ít hơn 10% giới hạn ICH Q3C (tùy chọn tôi) của dung môi(S) trong ba lô quy mô sản xuất liên tiếp hoặc sáu lô API quy mô thử nghiệm liên tiếp hoặc một trung gian phù hợp sẽ được coi là biện minh chấp nhận được. Các dung môi bước cuối cùng được sử dụng trong quy trình phải luôn được kiểm soát thường xuyên trong API cuối cùng.
Để được hướng dẫn về giới hạn dung môi còn lại được chấp nhận, hãy tham khảo ICH Q3C. Giới hạn dư lượng của trimethylamine (TRÀ) là một trong hai 320 ppm trên cơ sở tùy chọn ICH Q3C I hoặc 3.2 mg / ngày trên cơ sở tiếp xúc hàng ngày được phép (PDE).
Sự vắng mặt của được biết đến, thành lập tạp chất độc hại cao (nhiễm độc gen) được sử dụng trong quá trình hoặc hình thành như một sản phẩm phụ nên được thảo luận và nên đưa ra các giới hạn phù hợp. Các giới hạn nên được chứng minh bằng tham chiếu thích hợp cho hướng dẫn có sẵn (ví dụ. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) hoặc Hướng dẫn của USFDA cho ngành công nghiệp. Các tạp chất gây độc và gây ung thư trong các chất và sản phẩm thuốc, phương pháp đề xuất) hoặc bằng cách cung cấp dữ liệu an toàn thử nghiệm hoặc dữ liệu được công bố trên các tạp chí đánh giá ngang hàng.
Dư lượng chất xúc tác kim loại được sử dụng trong quy trình sản xuất và được xác định là có mặt trong các lô API sẽ được kiểm soát trong thông số kỹ thuật. Yêu cầu này không áp dụng cho các kim loại là thành phần có chủ ý của dược phẩm (chẳng hạn như ion phản ứng của muối) hoặc kim loại được sử dụng làm tá dược dược phẩm trong FPP (ví dụ. một sắc tố oxit sắt). Hướng dẫn về giới hạn đặc điểm kỹ thuật đối với dư lượng chất xúc tác kim loại hoặc thuốc thử kim loại (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000) hoặc bất kỳ phương pháp tương đương có thể được sử dụng để giải quyết vấn đề này. Yêu cầu thông thường không áp dụng đối với các chất gây ô nhiễm kim loại bên ngoài được giải quyết phù hợp hơn bởi GMP, thực hành phân phối tốt (GDP) hoặc bất kỳ quy định chất lượng liên quan nào khác, chẳng hạn như thử nghiệm kim loại nặng trong chuyên khảo về dược điển được công nhận bao gồm ô nhiễm kim loại có nguồn gốc từ thiết bị sản xuất và môi trường.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A, Quý 3, Quý 3.

3.2. S.4 Kiểm soát API (Tên, nhà chế tạo)

3.2. Đặc điểm kỹ thuật S.4.1 (Tên, nhà chế tạo)
Thông số kỹ thuật cho API cần được cung cấp.
Như được định nghĩa trong hướng dẫn ICH từ Q6A (6), một đặc điểm kỹ thuật là:
Danh sách các bài kiểm tra, tham chiếu đến các thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận phù hợp, đó là giới hạn số, các dãy, hoặc các tiêu chí khác cho các bài kiểm tra được mô tả. Nó thiết lập bộ tiêu chí mà API hoặc FPP phải tuân thủ để được coi là chấp nhận được cho mục đích sử dụng của nó. Phù hợp với thông số kỹ thuật, có nghĩa là API và / hoặc FPP, khi được kiểm tra theo quy trình phân tích được liệt kê, sẽ đáp ứng các tiêu chí chấp nhận được liệt kê. Thông số kỹ thuật là các tiêu chuẩn chất lượng quan trọng được đề xuất và chứng minh bởi nhà sản xuất và được các cơ quan quản lý phê duyệt.
Bản sao thông số kỹ thuật API, ngày và ký bởi nhân viên có thẩm quyền (ví dụ. người phụ trách bộ phận kiểm soát chất lượng hoặc đảm bảo chất lượng) nên được cung cấp trong PD, bao gồm các thông số kỹ thuật từ mỗi nhà sản xuất API cũng như của các nhà sản xuất FPP.
Thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPP phải được tóm tắt theo bảng trong mẫu QOS-PD dưới tiêu đề: kiểm tra, tiêu chí chấp nhận và thủ tục phân tích (bao gồm các loại, nguồn và phiên bản cho các phương thức).
▪ Tiêu chuẩn được tuyên bố bởi người nộp đơn có thể là một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức (ví dụ. HA, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) hoặc trong nhà (Nhà sản xuất của) Tiêu chuẩn.
▪ Số tham chiếu đặc điểm kỹ thuật và phiên bản (ví dụ. số sửa đổi và / hoặc ngày) cần được cung cấp cho mục đích kiểm soát phiên bản.
▪ Đối với các thủ tục phân tích, loại nên chỉ ra loại thủ tục phân tích được sử dụng (ví dụ. trực quan, IR, UV, HPLC hoặc nhiễu xạ laser), nguồn đề cập đến nguồn gốc của thủ tục phân tích (ví dụ. HA, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP hoặc trong nhà) và phiên bản (ví dụ. mã số / phiên bản / ngày) cần được cung cấp cho mục đích kiểm soát phiên bản.
Trong trường hợp có nhiều hơn một nhà sản xuất API, thông số kỹ thuật API API của nhà sản xuất FPP phải là một bộ thông số kỹ thuật được biên dịch duy nhất giống hệt nhau cho mỗi nhà sản xuất. Có thể chấp nhận nằm trong đặc tả kỹ thuật nhiều hơn một tiêu chí chấp nhận và / hoặc phương pháp phân tích cho một tham số duy nhất với câu lệnh cho API từ nhà sản xuất A tựa (ví dụ. trong trường hợp dung môi còn lại).
Bất kỳ thử nghiệm không thường xuyên nào cũng cần được xác định rõ ràng như vậy và được chứng minh cùng với đề xuất về tần suất thử nghiệm không thường xuyên.
Hướng dẫn của ICH Q6A (6) phác thảo các đề xuất cho một số thử nghiệm và tiêu chí chung và cụ thể cho API.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A, Quý 3, Q3C và dược điển được công nhận chính thức.

3.2. S.4.2 Quy trình phân tích (Tên, nhà chế tạo)

Cần cung cấp các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra API.
Bản sao các quy trình phân tích nội bộ được sử dụng để tạo kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, cũng như những đề xuất để kiểm tra thường xuyên API của nhà sản xuất FPP, cần được cung cấp. Trừ khi được sửa đổi, không cần thiết phải cung cấp các bản sao của các thủ tục phân tích tóm tắt được công nhận chính thức.
Các bảng tóm tắt một số quy trình phân tích và thông tin xác nhận khác nhau (ví dụ. Phương pháp xét nghiệm / tạp chất HPLC, sắc ký khí (GC) phương pháp) có thể được tìm thấy trong phần 2.3.R thông tin khu vực của QOS-PD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các quy trình phân tích nội bộ của nhà sản xuất FPP để xác định các dung môi còn lại, khảo nghiệm và độ tinh khiết của API, trong phần 2.3.S.4.2 của QOS-PD. Các phương pháp khác được sử dụng để tạo dữ liệu xét nghiệm và độ tinh khiết trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) hoặc 2.3.S.7.3 (b) của QOS-PD. Các phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức không cần phải được tóm tắt trừ khi sửa đổi đã được thực hiện.
Mặc dù HPLC thường được coi là phương pháp được lựa chọn để xác định tạp chất liên quan đến API, phương pháp sắc ký khác như sắc ký GC và sắc ký lớp mỏng (TLC) cũng có thể được sử dụng nếu xác nhận hợp lệ. Để xác định các chất liên quan, tiêu chuẩn tham chiếu thường phải có sẵn cho từng tạp chất được xác định, đặc biệt là những chất được biết là độc hại và nồng độ của tạp chất phải được định lượng theo tiêu chuẩn tham chiếu của riêng chúng. Tiêu chuẩn tạp chất có thể được lấy từ dược điển (tạp chất riêng lẻ hoặc hỗn hợp phân giải), từ các nguồn thương mại hoặc chuẩn bị trong nhà. Việc sử dụng API làm tiêu chuẩn bên ngoài để ước tính mức độ tạp chất được coi là chấp nhận được, miễn là các yếu tố phản ứng của các tạp chất đó đủ gần với API, ví dụ:. giữa 80 và 120%. Trong trường hợp hệ số phản hồi nằm ngoài phạm vi này, vẫn có thể chấp nhận sử dụng API, cung cấp một hệ số hiệu chỉnh được áp dụng. Dữ liệu để hỗ trợ tính toán hệ số hiệu chỉnh phải được cung cấp cho phương pháp nội bộ. Các tạp chất không xác định có thể được định lượng bằng cách sử dụng dung dịch API làm tiêu chuẩn tham chiếu ở nồng độ tương ứng với giới hạn được thiết lập cho các tạp chất không xác định riêng lẻ (ví dụ.
0.10%). Thử nghiệm cho các chất liên quan trong Ph.Int. Chuyên khảo cho lamivudine là một ví dụ điển hình.
Các thử nghiệm phù hợp hệ thống (SST) đại diện cho một phần không thể thiếu của phương pháp và được sử dụng để đảm bảo hiệu suất thỏa đáng của hệ thống sắc ký đã chọn. Là mức tối thiểu, Các phương pháp độ tinh khiết của HPLC và GC phải bao gồm các SST cho độ phân giải và độ lặp lại. Đối với phương pháp HPLC để kiểm soát tạp chất liên quan đến API, điều này thường được thực hiện bằng cách sử dụng giải pháp API có nồng độ tương ứng với giới hạn đối với tạp chất không xác định. Độ phân giải của hai đỉnh rửa giải gần nhất thường được đề nghị. Tuy nhiên, sự lựa chọn của các đỉnh thay thế có thể được sử dụng nếu hợp lý (ví dụ. sự lựa chọn của một tạp chất độc hại). Phù hợp với Ph.Int. Phần về Phương pháp phân tích kiểm tra độ lặp lại phải bao gồm số lần tiêm lặp lại được chấp nhận. Các phương pháp xét nghiệm HPLC phải bao gồm các SST cho độ lặp lại và ngoài ra là bất đối xứng cực đại, tấm lý thuyết hoặc độ phân giải. Đối với phương pháp TLC, các SST nên xác minh khả năng phân tách và phát hiện chất phân tích của hệ thống(S) (ví dụ. bằng cách áp dụng một điểm tương ứng với API ở nồng độ tương ứng với giới hạn của tạp chất không xác định).
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 943, Phụ lục 3.

3.2. S.4.3 Xác nhận các thủ tục phân tích (Tên, nhà chế tạo)

Thông tin xác nhận phân tích, bao gồm dữ liệu thử nghiệm cho các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra API, cần được cung cấp.
Các bản sao phải được cung cấp các báo cáo xác nhận cho các quy trình phân tích được sử dụng để tạo kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD, cũng như những đề xuất để kiểm tra thường xuyên API của nhà sản xuất FPP.
Các bảng tóm tắt một số quy trình phân tích khác nhau và thông tin xác nhận (ví dụ. Phương pháp xét nghiệm và tạp chất HPLC, Phương pháp GC) có thể được tìm thấy trong phần 2.3.R thông tin khu vực của QOS-PD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận các quy trình phân tích của nhà sản xuất FPP để xác định dung môi còn lại, khảo nghiệm và độ tinh khiết của API, trong phần 2.3.S.4.3 của QOSPD. Dữ liệu xác nhận cho các phương pháp khác được sử dụng để tạo dữ liệu thử nghiệm và độ tinh khiết trong PD có thể được tóm tắt trong 2.3.S.4.4 (c) hoặc 2.3.S.7.3 (b) của QOS-PD.
Theo công nhận của các cơ quan quản lý và dược điển, xác minh các phương pháp tóm tắt có thể cần thiết. Các phương pháp tóm tắt như đã xuất bản thường được xác thực dựa trên API hoặc FPP có nguồn gốc từ một nhà sản xuất cụ thể. Các nguồn khác nhau của cùng một API hoặc FPP có thể chứa tạp chất và / hoặc các sản phẩm xuống cấp không được xem xét trong quá trình phát triển chuyên khảo. vì thế, phương pháp chuyên khảo và tóm tắt phải được thể hiện là phù hợp để kiểm soát hồ sơ tạp chất của API từ nguồn dự định(S).
Nói chung, việc xác minh là không cần thiết đối với các phương pháp xét nghiệm API tóm tắt. Tuy nhiên, tính đặc hiệu của một phương pháp xét nghiệm tóm tắt cụ thể cần được chứng minh nếu có bất kỳ tạp chất tiềm tàng nào không được chỉ định trong chuyên khảo tóm tắt. Nếu một phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức được sử dụng để kiểm soát các tạp chất liên quan đến API không được chỉ định trong chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp được mong đợi đối với những tạp chất đó.
Nếu một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức được yêu cầu và một phương pháp nội bộ được sử dụng thay cho phương pháp tóm tắt (ví dụ. cho xét nghiệm hoặc cho các tạp chất được chỉ định), sự tương đương của các phương pháp đường phố và compendia nên được chứng minh. Điều này có thể được thực hiện bằng cách thực hiện các phân tích trùng lặp của một mẫu bằng cả hai phương pháp và cung cấp kết quả từ nghiên cứu. Đối với các phương pháp tạp chất, mẫu được phân tích phải là API tăng vọt với tạp chất ở nồng độ tương đương với giới hạn thông số kỹ thuật của chúng.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2.

3.2. S.4.4 Phân tích hàng loạt (Tên, nhà chế tạo)

Mô tả các lô và kết quả phân tích lô phải được cung cấp.
Thông tin được cung cấp phải bao gồm số lô, cỡ lô, ngày và địa điểm sản xuất của các lô API có liên quan được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh, dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng (nếu có liên quan), ổn định, Phi công, tăng quy mô và, nếu có, lô quy mô sản xuất.
Những dữ liệu này được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong chất lượng API.
Kết quả phân tích phải được cung cấp từ ít nhất hai lô có quy mô thử nghiệm ít nhất từ ​​mỗi địa điểm sản xuất được đề xuất của API và phải bao gồm lô(đây là) được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Một lô quy mô thí điểm phải được sản xuất theo quy trình đại diện đầy đủ và mô phỏng để áp dụng cho lô quy mô sản xuất đầy đủ.
Bản sao giấy chứng nhận phân tích, cả hai từ nhà sản xuất API(S) và nhà sản xuất FPP, cần được cung cấp cho các lô được định hình và bất kỳ công ty nào chịu trách nhiệm tạo kết quả kiểm tra phải được xác định. Các kết quả thử nghiệm của nhà sản xuất FPP nên được tóm tắt trong QOS-PD.
Việc thảo luận về kết quả nên tập trung vào các quan sát được ghi nhận cho các thử nghiệm khác nhau, thay vì báo cáo các bình luận như trên tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật. Đối với các bài kiểm tra định lượng (ví dụ. xét nghiệm tạp chất cá nhân và tổng số và xét nghiệm), cần đảm bảo rằng các kết quả số thực tế được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn.. Một cuộc thảo luận và biện minh nên được cung cấp cho bất kỳ phân tích không đầy đủ (ví dụ. kết quả không được kiểm tra theo đặc điểm kỹ thuật đề xuất).
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A, Quý 3, Quý 3).

3.2. S.4.5 Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật (Tên, nhà chế tạo)

Cần cung cấp chứng minh cho đặc tả API.
Một cuộc thảo luận nên được cung cấp khi đưa vào một số thử nghiệm nhất định, tiến hóa của các bài kiểm tra, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận, và sự khác biệt từ tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức(S). Nếu các phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức đã được sửa đổi hoặc thay thế một cuộc thảo luận về các sửa đổi hoặc phương pháp thay thế(S) nên được bao gồm.
Sự biện minh cho các thử nghiệm nhất định, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD (ví dụ. cho tạp chất hoặc phân phối kích thước hạt) và không cần phải nhắc lại ở đây, mặc dù tham chiếu chéo nên được cung cấp.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A, Quý 3, Quý 3, và dược phẩm được công nhận chính thức.

3.2. S.5 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo (Tên, nhà chế tạo)

Cần cung cấp thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo được sử dụng để thử nghiệm API.
Thông tin cần được cung cấp trên tiêu chuẩn tham khảo(S) được sử dụng để tạo dữ liệu trong PD, cũng như những thứ được nhà sản xuất FPP sử dụng trong thử nghiệm API và FPP thông thường.
Nguồn(S) phải cung cấp các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo được sử dụng trong quá trình thử nghiệm API (ví dụ. những người được sử dụng để nhận dạng, xét nghiệm độ tinh khiết và xét nghiệm). Đây có thể được phân loại là tiêu chuẩn tham khảo chính hoặc phụ.
Một tiêu chuẩn tham khảo chính phù hợp nên được lấy từ một nguồn dược điển được công nhận chính thức (ví dụ. HA, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP) nơi một người tồn tại, và số lô phải được cung cấp. Trường hợp tiêu chuẩn dược điển được yêu cầu cho API và / hoặc FPP, tiêu chuẩn tham khảo chính nên được lấy từ dược điển đó khi có sẵn. Các tiêu chuẩn tham khảo chính từ các nguồn dược điển được công nhận chính thức không cần làm sáng tỏ thêm về cấu trúc.
Mặt khác, tiêu chuẩn chính có thể là một lô API đã được mô tả đầy đủ (ví dụ. bởi IR, UV, NMR và khối phổ (bệnh đa xơ cứng) phân tích). Các kỹ thuật tinh chế hơn nữa có thể cần thiết để làm cho vật liệu được chấp nhận sử dụng làm tiêu chuẩn tham chiếu hóa học. Các yêu cầu về độ tinh khiết đối với một chất tham chiếu hóa học phụ thuộc vào mục đích sử dụng của nó. Một chất tham chiếu hóa học được đề xuất cho xét nghiệm nhận dạng không yêu cầu tinh chế tỉ mỉ vì sự hiện diện của một tỷ lệ nhỏ tạp chất trong chất thường không có tác dụng đáng chú ý trong xét nghiệm. Mặt khác, các chất tham chiếu hóa học được sử dụng trong xét nghiệm phải có độ tinh khiết cao (nhu la 99.5% trên cơ sở khô hoặc nước / dung môi). Nội dung tuyệt đối của tiêu chuẩn tham chiếu chính phải được khai báo và phải tuân theo sơ đồ: 100% trừ tạp chất hữu cơ (định lượng bằng quy trình xét nghiệm, ví dụ. HPLC hoặc DSC) trừ tạp chất vô cơ trừ tạp chất dễ bay hơi do mất khi sấy (hoặc hàm lượng nước trừ đi dung môi còn lại).
Trung học (hoặc trong nhà) tiêu chuẩn tham chiếu có thể được sử dụng bằng cách thiết lập nó theo tiêu chuẩn tham chiếu chính phù hợp, ví dụ. bằng cách cung cấp các bản sao rõ ràng của IR của các tiêu chuẩn tham chiếu chính và phụ chạy đồng thời và bằng cách cung cấp chứng nhận phân tích của nó, bao gồm cả xét nghiệm được xác định theo tiêu chuẩn tham chiếu chính. Một tiêu chuẩn tham chiếu thứ cấp thường được đặc trưng và đánh giá cho mục đích dự định của nó với các quy trình bổ sung khác với các quy trình được sử dụng trong thử nghiệm thông thường (ví dụ. nếu dung môi bổ sung được sử dụng trong quá trình tinh chế bổ sung không được sử dụng cho mục đích thông thường).
Các tiêu chuẩn tham chiếu thường được thiết lập cho các tạp chất được chỉ định. Tham khảo 3.2.S.4.2 để được hướng dẫn thêm.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 943, Phụ lục 3.

3.2. S.6 Hệ thống đóng container (Tên, nhà chế tạo)

Mô tả về hệ thống đóng container(S) cần được cung cấp, bao gồm cả bản sắc của vật liệu xây dựng của từng thành phần bao bì chính, và thông số kỹ thuật của họ. Các thông số kỹ thuật nên bao gồm mô tả và nhận dạng (và kích thước quan trọng với bản vẽ, nơi thích hợp). Phương pháp không compendia (có xác nhận) nên được bao gồm, nơi thích hợp.
Đối với các thành phần bao bì thứ cấp không chức năng (ví dụ. những người không cung cấp bảo vệ bổ sung), chỉ nên mô tả ngắn gọn. Đối với các thành phần bao bì thứ cấp chức năng, thông tin bổ sung cần được cung cấp.
Sự phù hợp nên được thảo luận liên quan đến, ví dụ, lựa chọn vật liệu, bảo vệ khỏi độ ẩm và ánh sáng, tính tương thích của vật liệu xây dựng với API, bao gồm cả sự hấp thụ vào thùng chứa và nước rỉ, và / hoặc an toàn vật liệu xây dựng.
Các Hướng dẫn của WHO về bao bì cho các sản phẩm dược phẩm và được công nhận chính thức dược điển nên được tư vấn cho các khuyến nghị về thông tin đóng gói cho API.
Các thành phần đóng gói chính là những thành phần tiếp xúc trực tiếp với API hoặc FPP. Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì chính phải được cung cấp và nên bao gồm một thử nghiệm cụ thể để nhận dạng (ví dụ. IR).
Các bản sao của các nhãn được áp dụng trên bao bì thứ cấp của API phải được cung cấp và phải bao gồm các điều kiện lưu trữ. Ngoài ra, Tên và địa chỉ của nhà sản xuất API phải được ghi rõ trên vùng chứa, bất kể việc dán nhãn lại được tiến hành ở bất kỳ giai đoạn nào trong quá trình phân phối API.

2. Ổn định S.7 (Tên, nhà chế tạo)

3.2. S.7.1 Tóm tắt và kết luận ổn định (Tên, nhà chế tạo)
Các loại nghiên cứu được thực hiện, giao thức được sử dụng, và kết quả của các nghiên cứu nên được tóm tắt. Tóm tắt phải bao gồm kết quả, ví dụ, từ các nghiên cứu suy thoái cưỡng bức và điều kiện căng thẳng, cũng như kết luận về các điều kiện lưu trữ và ngày thi lại hoặc thời hạn sử dụng, khi thích hợp.
Hướng dẫn của WHO Kiểm tra độ ổn định của các thành phần dược phẩm đang hoạt động và đã hoàn thành dược phẩm nên được tư vấn cho các khuyến nghị về gói dữ liệu ổn định cốt lõi cần thiết cho sơ tuyển API và FPP.
Như đã nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO, mục đích của kiểm tra độ ổn định là để: Các nhà cung cấp bằng chứng về cách chất lượng của API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới tác động của nhiều yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các kết quả từ các nghiên cứu độ ổn định và thông tin liên quan (ví dụ. điều kiện, thông số kiểm tra, kết luận và cam kết).

Bài kiểm tra về áp lực

Như đã nêu trong tài liệu hướng dẫn của ICH Q1A, kiểm tra căng thẳng của API có thể giúp xác định các sản phẩm có khả năng xuống cấp, lần lượt, có thể giúp thiết lập các con đường suy thoái và sự ổn định nội tại của phân tử và xác nhận sức mạnh biểu thị sự ổn định của các quy trình phân tích được sử dụng.
Bản chất của kiểm tra căng thẳng sẽ phụ thuộc vào API cá nhân và loại FPP liên quan.
Thử nghiệm ứng suất có thể được thực hiện trên một lô API. Ví dụ về các điều kiện căng thẳng điển hình tham khảo phần 2.1.2 của Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2, cũng như, Một bộ nghiên cứu điển hình về các con đường thoái hóa của một thành phần dược phẩm đang hoạt động, trong: Báo cáo kỹ thuật của WHO Loạt, Không. 929, Phụ lục 5, Bảng A1.
Mục tiêu của kiểm tra căng thẳng không phải là làm suy giảm hoàn toàn API mà là làm cho sự xuống cấp xảy ra ở một mức độ nhỏ, thường mất 103030% API bằng cách thử nghiệm khi so sánh với API không xuống cấp. Mục tiêu này được chọn để xảy ra một số suy thoái, nhưng không đủ để tạo ra các sản phẩm thứ cấp. Vì lý do này, các điều kiện và thời lượng có thể cần phải được thay đổi khi API đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi một yếu tố căng thẳng cụ thể. Trong hoàn toàn không có sản phẩm xuống cấp sau 10 ngày API được coi là ổn định trong điều kiện căng thẳng cụ thể.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt kết quả kiểm tra căng thẳng và nên bao gồm các điều kiện điều trị (ví dụ. nhiệt độ, độ ẩm tương đối, nồng độ dung dịch và thời lượng) và các quan sát cho các thông số thử nghiệm khác nhau (ví dụ. khảo nghiệm, sản phẩm xuống cấp). Các cuộc thảo luận về kết quả sẽ làm nổi bật liệu cân bằng khối lượng đã được quan sát.
Kiểm tra độ ổn định ảnh phải là một phần không thể thiếu trong kiểm tra căng thẳng. Các điều kiện tiêu chuẩn được mô tả trong ICH Q1B (22). Nếu Dịch vụ bảo vệ khỏi ánh sáng thì được nêu trong một trong những dược điển được công nhận chính thức cho API, Nó là đủ để nhà nước bảo vệ khỏi ánh sáng trên nhãn dán, thay cho các nghiên cứu về độ ổn định của ảnh khi hệ thống đóng kín container được hiển thị là bảo vệ ánh sáng.
Khi có sẵn, có thể chấp nhận cung cấp dữ liệu liên quan được công bố trong tài liệu khoa học (kể cả, nhưng không giới hạn, Báo cáo đánh giá công khai của WHO (WHOPAR), Báo cáo đánh giá công cộng châu Âu (EPAR)) để hỗ trợ các sản phẩm và con đường xuống cấp được xác định.

Kiểm tra nhanh và dài hạn

Cần cung cấp thông tin về tính ổn định của API trong các điều kiện lưu trữ được tăng tốc và dài hạn, bao gồm thông tin trong phạm vi công cộng hoặc thu được từ tài liệu khoa học.
Nguồn thông tin cần được xác định.
Các điều kiện lưu trữ dài hạn cần thiết cho API là 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RL. Các nghiên cứu bao gồm thời gian thử lại được đề xuất theo các điều kiện lưu trữ dài hạn nêu trên sẽ đảm bảo tốt hơn cho tính ổn định của API ở các điều kiện của chuỗi cung ứng tương ứng với các điều kiện môi trường của Nigeria (ví dụ:. Khu IVB). Điều kiện thay thế cần được hỗ trợ với bằng chứng thích hợp, trong đó có thể bao gồm tài liệu tham khảo hoặc nghiên cứu trong nhà, chứng minh rằng lưu trữ tại 30 ºC không phù hợp với API. Đối với các API dành cho việc lưu trữ trong tủ lạnh và các API dành cho việc lưu trữ trong tủ đông, tham khảo hướng dẫn ổn định của WHO trong Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không.
953, Phụ lục 2. API dành cho việc lưu trữ dưới −20 ° C nên được xử lý theo từng trường hợp cụ thể.
Để thiết lập thời gian thi lại, dữ liệu phải được cung cấp trên không ít hơn ba lô với quy mô ít nhất là thí điểm. Các lô phải được sản xuất theo cùng một lộ trình tổng hợp như các lô sản xuất và sử dụng phương pháp sản xuất và quy trình mô phỏng quy trình cuối cùng được sử dụng cho các lô sản xuất. Chương trình kiểm tra độ ổn định cần được tóm tắt và kết quả kiểm tra độ ổn định phải được tóm tắt trong hồ sơ và trong các bảng trong QOS-PD.
Thông tin về các nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm các chi tiết như điều kiện lưu trữ, số lô, cỡ lô, hệ thống đóng container và hoàn thành (và đề xuất) khoảng thời gian kiểm tra. Việc thảo luận về kết quả nên tập trung vào các quan sát được ghi nhận cho các thử nghiệm khác nhau, thay vì báo cáo các bình luận như trên tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật. Phạm vi kết quả phân tích khi có liên quan và bất kỳ xu hướng nào được quan sát nên được đưa vào. Đối với các bài kiểm tra định lượng (ví dụ. xét nghiệm sản phẩm cá nhân và tổng suy thoái và xét nghiệm), cần đảm bảo rằng các kết quả số thực tế được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn.. Trong đó các phương thức khác với các phương pháp được mô tả trong S.4.2, mô tả và xác nhận phương pháp được sử dụng trong các nghiên cứu độ ổn định nên được cung cấp.

Dữ liệu tối thiểu được yêu cầu tại thời điểm nộp hồ sơ (trong trường hợp chung) được hiển thị trong Bảng 1.

Bàn 1 Dữ liệu tối thiểu được yêu cầu tại thời điểm nộp hồ sơ
Lưu trữ
(ºC)
nhiệt độ Độ ẩm tương đối (%) Thời gian tối thiểu
giai đoạn = Stage
(tháng)
Tăng tốc 40 ± 2 75 ± 5 6
Trung cấp
Lâu dài 30 ± 2 65 ± 5 hoặc là 75 ± 5 6
mộtĐiều kiện lâu dài là 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% Rh hoặc 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RL, không có điều kiện trung gian.
Tham khảo Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2 để biết thêm thông tin về các điều kiện lưu trữ, Hệ thống đóng container, thông số kỹ thuật kiểm tra và tần suất kiểm tra.
Đề xuất lưu trữ và thời gian thử lại
Một tuyên bố lưu trữ nên được thiết lập để hiển thị trên nhãn, dựa trên đánh giá tính ổn định của API. Các hướng dẫn về độ ổn định của WHO bao gồm một số báo cáo lưu trữ được khuyến nghị nên được sử dụng khi được hỗ trợ bởi các nghiên cứu về độ ổn định.
Thời gian thử lại phải được lấy từ thông tin ổn định và phải được hiển thị trên nhãn container.
Sau giai đoạn thử lại này, một loạt API được sử dụng để sản xuất một FPP có thể được kiểm tra lại và sau đó, nếu tuân thủ các đặc điểm kỹ thuật, có thể được sử dụng ngay lập tức (ví dụ. ở trong 30 ngày). Nếu kiểm tra lại và tìm thấy tuân thủ, lô không nhận được một khoảng thời gian bổ sung tương ứng với thời gian được thiết lập cho giai đoạn thử lại. Tuy nhiên, một lô API có thể được kiểm tra lại nhiều lần và một phần khác nhau của lô được sử dụng sau mỗi lần kiểm tra lại, miễn là nó tiếp tục tuân thủ các đặc điểm kỹ thuật. Đối với các API được biết là không bền (ví dụ. một số loại kháng sinh) nó là thích hợp để thiết lập một thời hạn sử dụng hơn là một khoảng thời gian thử lại.
Phép ngoại suy giới hạn của dữ liệu thời gian thực từ điều kiện lưu trữ dài hạn ngoài phạm vi quan sát được để kéo dài thời gian thử lại có thể được thực hiện tại thời điểm đánh giá PD, nếu được biện minh. Ứng viên nên tham khảo hướng dẫn của ICH Q1E (23) để biết thêm chi tiết về đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (ví dụ. nếu thay đổi đáng kể đã không được quan sát trong 6 tháng ở điều kiện tăng tốc và dữ liệu cho thấy ít hoặc không có biến thiên, thời gian thử lại được đề xuất có thể lên tới gấp đôi thời gian được bao phủ bởi dữ liệu dài hạn, nhưng không được vượt quá dữ liệu dài hạn nhiều hơn 12 tháng).
Tài liệu tham khảo: Tôi Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2.

3.2. S.7.2 Giao thức ổn định sau phê duyệt và cam kết ổn định (Tên, nhà chế tạo)

Cần cung cấp giao thức ổn định sau phê duyệt và cam kết ổn định.

Cam kết nghiên cứu ổn định chính

Khi dữ liệu ổn định dài hạn có sẵn trên các lô chính không bao gồm thời gian thử lại được đề xuất được cấp tại thời điểm đánh giá PD, một cam kết nên được thực hiện để tiếp tục các nghiên cứu về tính ổn định để thiết lập vững chắc thời gian thử lại. Một cam kết bằng văn bản (ký và ngày) để tiếp tục thử nghiệm dài hạn trong thời gian thử lại nên được đưa vào hồ sơ khi có liên quan.

Cam kết nghiên cứu ổn định

Các nghiên cứu độ ổn định dài hạn cho các lô cam kết nên được thực hiện trong suốt thời gian thử lại được đề xuất trên ít nhất ba lô sản xuất. Trường hợp dữ liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất, một cam kết bằng văn bản (ký và ngày) nên được đưa vào hồ sơ.
Giao thức ổn định cho các lô cam kết nên được cung cấp và nên bao gồm, nhưng không giới hạn ở, các tham số sau:
  • Số lượng đợt(đây là) và kích cỡ lô khác nhau, nếu áp dụng;
  • Vật lý có liên quan, hóa chất, phương pháp xét nghiệm vi sinh và sinh học;
  • Tiêu chí chấp nhận;
  • Tham khảo các phương pháp kiểm tra;
  • Mô tả hệ thống đóng container(S);
  • Tần suất kiểm tra;
  • Mô tả các điều kiện lưu trữ (các điều kiện được tiêu chuẩn hóa để thử nghiệm dài hạn như được mô tả trong các hướng dẫn này và phù hợp với ghi nhãn API, nên được sử dụng); Các tham số áp dụng khác cụ thể cho API.

Nghiên cứu ổn định đang thực hiện

Tính ổn định của API phải được theo dõi theo một chương trình phù hợp và liên tục sẽ cho phép phát hiện bất kỳ vấn đề ổn định nào (ví dụ. thay đổi mức độ suy thoái của sản phẩm). Mục đích của chương trình ổn định đang diễn ra là giám sát API và xác định rằng API vẫn ổn định và có thể được dự kiến ​​sẽ ổn định trong thời gian thử lại trong tất cả các đợt trong tương lai.
Ít nhất một lô sản xuất mỗi năm API (trừ khi không có sản phẩm nào trong năm đó) nên được thêm vào chương trình giám sát độ ổn định và được kiểm tra ít nhất hàng năm để xác nhận sự ổn định. Trong những tình huống nhất định, các đợt bổ sung nên được đưa vào. Một cam kết bằng văn bản (ký và ngày) các nghiên cứu ổn định đang diễn ra nên được đưa vào hồ sơ.
Tham khảo phần 2.1.11 của Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2, để biết thêm thông tin về các nghiên cứu ổn định đang diễn ra.
Bất kỳ sự khác biệt nào giữa các giao thức ổn định được sử dụng cho các lô chính và các giao thức được đề xuất cho các lô cam kết hoặc các lô đang diễn ra đều phải được chứng minh một cách khoa học.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2.

3.2. S.7.3 Dữ liệu ổn định (Tên, nhà chế tạo)

Kết quả nghiên cứu độ ổn định (ví dụ. nghiên cứu suy thoái cưỡng bức và điều kiện căng thẳng) nên được trình bày trong một định dạng thích hợp như bảng, đồ họa, hoặc tường thuật. Thông tin về các quy trình phân tích được sử dụng để tạo dữ liệu và xác nhận các quy trình này nên được đưa vào.
Các kết quả ổn định thực tế được sử dụng để hỗ trợ thời gian thử lại được đề xuất nên được đưa vào hồ sơ. Đối với các bài kiểm tra định lượng (ví dụ. xét nghiệm sản phẩm cá nhân và tổng suy thoái và xét nghiệm) cần đảm bảo rằng các kết quả số thực tế được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn..
Tài liệu tham khảo: Tôi Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Sê-ri Báo cáo kỹ thuật quý 2 của WHO, Không. 953, Phụ lục 2.

3.2. P sản phẩm thuốc (hoặc thành phẩm dược phẩm (Chi cục Kiểm lâm))

3.2. P.1 Mô tả và thành phần của FPP (Tên, dạng bào chế)
Một mô tả về FPP và thành phần của nó nên được cung cấp. Thông tin được cung cấp phải bao gồm, ví dụ:
Mô tả dạng bào chế
  • Mô tả của FPP nên bao gồm mô tả vật lý, điểm mạnh sẵn có, cơ chế phát hành (ví dụ. ngay lập tức hoặc sửa đổi (trì hoãn hoặc gia hạn)), cũng như bất kỳ đặc điểm phân biệt nào khác, ví dụ.
  • Các máy tính bảng XYZ 50 mg được đề xuất có sẵn màu trắng, hình trái xoan, viên nén bao phim, gỡ lỗi với ‘50 ở một bên và một điểm dừng ở phía bên kia.
  • Các viên nén XYZ 100 mg được đề xuất có sẵn màu vàng, tròn, viên nén bao phim, gỡ lỗi với ‘100 ở một bên và đơn giản ở phía bên kia.
  • Thành phần, ví dụ:. danh sách tất cả các thành phần của dạng bào chế, và số tiền của họ trên cơ sở mỗi đơn vị (bao gồm cả thức ăn thừa, nếu có), chức năng của các thành phần, và tham chiếu đến các tiêu chuẩn chất lượng của họ (ví dụ. chuyên khảo compendia hoặc thông số kỹ thuật của nhà sản xuất).
  • Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt thành phần của FPP và thể hiện số lượng của từng thành phần trên cơ sở mỗi đơn vị (ví dụ. mg mỗi viên, mg mỗi ml, mg mỗi lọ) và cơ sở tỷ lệ phần trăm, bao gồm một tuyên bố về tổng trọng lượng hoặc số đo của đơn vị liều lượng. Các thành phần riêng biệt cho hỗn hợp chuẩn bị trong nhà (ví dụ. lớp phủ) nên được bao gồm trong các bảng áp dụng.
  • Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất nên được liệt kê, bao gồm cả những thứ không được thêm vào mỗi đợt (ví dụ. axit và kiềm), những cái có thể được loại bỏ trong quá trình xử lý (ví dụ. dung môi) và bất kỳ ai khác (ví dụ. nitơ hoặc silicon cho nút). Nếu FPP được xây dựng bằng cách sử dụng một nửa hoạt động, sau đó thành phần cho các thành phần hoạt động nên được chỉ định rõ ràng (ví dụ. 1 mg cơ sở hoạt chất = 1.075 hoạt chất mg hydrochloride). Tất cả các phần thừa nên được chỉ định rõ ràng (ví dụ. "chứa đựng 2% dư thừa API để bù đắp cho tổn thất sản xuất).
  • Các thành phần nên được khai báo bằng tên riêng hoặc tên chung của chúng, tiêu chuẩn chất lượng (ví dụ. HA, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP, trong nhà) và, nếu áp dụng, điểm số của họ (ví dụ. Nồng độ xenlulo vi tinh thể (PH 102)”) và đặc tính kỹ thuật đặc biệt (ví dụ. đông khô, vi mô, hòa tan hoặc nhũ hóa).
  • Chức năng của từng thành phần (ví dụ. chất pha loãng hoặc chất độn, chất kết dính, tan rã, chất bôi trơn, keo kiệt, dung môi tạo hạt, chất phủ hoặc chất bảo quản kháng khuẩn) nên được nêu. Nếu một tá dược thực hiện nhiều chức năng, chức năng chiếm ưu thế sẽ được chỉ định.
  • Thành phần định tính, bao gồm các dung môi, nên được cung cấp cho tất cả các thành phần độc quyền hoặc pha trộn (ví dụ. vỏ nang, tô màu, pha trộn hoặc in dấu mực). Thông tin này (không bao gồm các dung môi) sẽ được liệt kê trong thông tin sản phẩm (ví dụ. tóm tắt đặc tính sản phẩm, dán nhãn và tờ rơi gói).

Mô tả về pha loãng phục hồi đi kèm(S)

  • Đối với các FPP được cung cấp với chất pha loãng phục hồi(S) có sẵn trên thị trường hoặc đã được đánh giá và xem là chấp nhận được liên quan đến hồ sơ sản phẩm khác với NAFDAC, một mô tả ngắn gọn về các chất pha loãng phục hồi(S) cần được cung cấp.
  • Đối với các FPP được cung cấp với chất pha loãng phục hồi(S) không có sẵn trên thị trường hoặc chưa được đánh giá và xem là chấp nhận được liên quan đến hồ sơ sản phẩm khác với NAFDAC, thông tin về chất pha loãng(S) nên được cung cấp trong một phần FPP riêng (Cấm 3.2.), khi thích hợp.
  • Loại vật chứa và đóng cửa được sử dụng cho dạng bào chế và dung môi pha chế đi kèm, nếu áp dụng
  • Việc đóng container được sử dụng cho FPP (và kèm theo pha loãng pha loãng, nếu áp dụng) nên được mô tả ngắn gọn, với các chi tiết khác được cung cấp theo 3.2.P.7
  • Hệ thống đóng container, ví dụ. Sản phẩm có sẵn trong chai nhựa HDPE có nắp bằng polypropylen (trong các kích cỡ của 100, 500s và 1000) và trong vỉ đơn vị PVC / nhôm (trong gói 100) (thẻ của 5 × 2, 10 thẻ mỗi gói)." Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A (6).

3.2. P.2 Phát triển dược phẩm (Tên, dạng bào chế)

Phần phát triển dược phẩm nên chứa thông tin về các nghiên cứu phát triển được thực hiện để xác định rằng dạng bào chế, công thức, quá trình sản xuất, Hệ thống đóng container, thuộc tính vi sinh và hướng dẫn sử dụng phù hợp với mục đích quy định trong hồ sơ sản phẩm. Các nghiên cứu được mô tả ở đây được phân biệt với các thử nghiệm kiểm soát thường xuyên được thực hiện theo thông số kỹ thuật. Ngoài ra, phần này sẽ xác định và mô tả các thuộc tính công thức và quy trình (thông số quan trọng) Điều đó có thể ảnh hưởng đến khả năng tái sản xuất hàng loạt, hiệu suất sản phẩm và chất lượng FPP. Dữ liệu hỗ trợ và kết quả từ các nghiên cứu cụ thể hoặc tài liệu được xuất bản có thể được bao gồm trong hoặc đính kèm với phần phát triển Dược phẩm. Dữ liệu hỗ trợ bổ sung có thể được tham chiếu đến các phần không liên quan hoặc lâm sàng của hồ sơ sản phẩm.
Thông tin phát triển dược phẩm nên bao gồm, ở mức nhỏ nhất:
  • định nghĩa của hồ sơ sản phẩm mục tiêu chất lượng (QTPP) vì nó liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả, xem xét, ví dụ, con đường hành chính, dạng bào chế, sinh khả dụng, sức mạnh và sự ổn định;
  • xác định các thuộc tính chất lượng quan trọng tiềm năng (CQA) của FPP để kiểm soát đầy đủ các đặc tính của sản phẩm có thể ảnh hưởng đến chất lượng;
  • thảo luận về các CQAs tiềm năng của API(S), tá dược và hệ thống đóng container(S) bao gồm cả việc lựa chọn loại, cấp và số lượng để cung cấp sản phẩm thuốc chất lượng mong muốn;
  • thảo luận về các tiêu chí lựa chọn cho quy trình sản xuất và chiến lược kiểm soát cần thiết để sản xuất các lô thương mại đáp ứng QTPP một cách nhất quán. Các tính năng này phải được thảo luận như là một phần của quá trình phát triển sản phẩm bằng cách sử dụng các nguyên tắc quản lý rủi ro trong toàn bộ vòng đời của sản phẩm (Tôi Q8).
Để thảo luận về các vấn đề phát triển dược phẩm bổ sung cụ thể cho việc phát triển tài liệu tham khảo FDC nên được thực hiện cho phần 6.3.2 của loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 929, Phụ lục 5 (21).
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Các thành phần của FPP (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.2.1.1 Hoạt chất dược phẩm (Tên, dạng bào chế)
Cần thảo luận về tính tương thích của API với tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1. Ngoài ra, đặc điểm hóa lý chính (ví dụ. hàm lượng nước, độ hòa tan, phân bố kích thước hạt, dạng đa hình hoặc trạng thái rắn) nên thảo luận về API có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của FPP.
Đối với FDC, Cần thảo luận về tính tương thích của các API với nhau.
Các đặc tính hóa lý của API có thể ảnh hưởng đến cả khả năng sản xuất và hiệu suất của FPP.
Hướng dẫn về nghiên cứu tương thích được cung cấp trong Phụ lục 3 sau đó Hướng dẫn của WHO về đăng ký sản phẩm thuốc kết hợp liều cố định (Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 929, Phụ lục 5, 2005). Ngoài kiểm tra trực quan, kết quả sắc ký (khảo nghiệm, độ tinh khiết) được yêu cầu để chứng minh khả năng tương thích API API API và API. Nói chung, Không cần phải thiết lập tính tương thích với tá dược API API cho các tá dược cụ thể khi có bằng chứng (ví dụ. trong tờ rơi SmPC hoặc sản phẩm) các tá dược có mặt trong sản phẩm so sánh.
3.2. P.2.1.2 Tá dược (Tên, dạng bào chế)
Sự lựa chọn tá dược được liệt kê trong 3.2.P.1, nồng độ của chúng và đặc điểm của chúng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của FPP nên được thảo luận liên quan đến các chức năng tương ứng của chúng.
Khi chọn tá dược, những người có chuyên khảo tóm tắt thường được ưu tiên và có thể được yêu cầu trong một số khu vực pháp lý nhất định. Các tài nguyên khác có sẵn để biết thông tin về tá dược chấp nhận được và nồng độ của chúng, chẳng hạn như Thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ Quản trị (FDA) hướng dẫn thành phần không hoạt động (IIG) danh sách và Cẩm nang của tá dược. Việc sử dụng tá dược ở nồng độ ngoài phạm vi được thiết lập không được khuyến khích và thường yêu cầu sự biện minh. Ngoài ra, hướng dẫn có sẵn nên được tham khảo mà thảo luận về tá dược cụ thể cần tránh, ví dụ như azropourant như được liệt kê trong Hướng dẫn EMA CPMP / 463/00. Các hướng dẫn khác như Hướng dẫn của WHO về phát triển thuốc cho trẻ em: những điểm cần xem xét trong công thức (32) có thể cung cấp hướng dẫn chung hữu ích trong vấn đề này.
Phạm vi nồng độ hoặc chất thay thế cho tá dược thường không được chấp nhận trừ khi được hỗ trợ bởi dữ liệu xác nhận quy trình phù hợp. Chỗ nào liên quan, kết quả nghiên cứu tương thích (ví dụ. về khả năng tương thích của API amin chính hoặc phụ với đường sữa) nên được đưa vào để biện minh cho sự lựa chọn của tá dược. Chi tiết cụ thể cần được cung cấp khi cần thiết (ví dụ. sử dụng tinh bột khoai tây hoặc ngô).
Trường hợp chất chống oxy hóa được bao gồm trong công thức, Hiệu quả của nồng độ đề xuất của chất chống oxy hóa cần được chứng minh và xác minh bằng các nghiên cứu thích hợp.
Chất bảo quản chống vi trùng được thảo luận trong 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Thành phẩm dược phẩm (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.2.2.1 Phát triển công thức (Tên, dạng bào chế)
Một bản tóm tắt ngắn gọn mô tả sự phát triển của FPP nên được cung cấp, cân nhắc lộ trình đề xuất quản trị và sử dụng. Sự khác biệt giữa công thức sinh học so sánh hoặc công thức biowaiver và công thức (ví dụ:. thành phần) được mô tả trong 3.2.P.1 nên được thảo luận. Kết quả từ nghiên cứu in vitro so sánh (ví dụ. giải tán) hoặc so sánh trong nghiên cứu vivo (ví dụ. tương đương sinh học) nên được thảo luận, khi thích hợp.
Một sản phẩm đa nguồn được thiết lập là một sản phẩm đã được bán bởi người nộp đơn hoặc nhà sản xuất liên quan đến hồ sơ trong ít nhất năm năm và ít nhất là trong đó 10 lô sản xuất được sản xuất trong năm trước hoặc, nếu ít hơn 10 lô đã được sản xuất trong năm trước, không ít hơn 25 lô được sản xuất trong ba năm trước. Đối với các sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn đã được thiết lập, tất cả các phần của P.2.2.1 của hồ sơ và QOS-PD phải được hoàn thành ngoại trừ P.2.2.1 (một). Ngoài ra, đánh giá chất lượng sản phẩm phải được cung cấp như được nêu trong Phụ lục 2.
Các yêu cầu cho nghiên cứu tương đương sinh học nên được xem xét, ví dụ, khi hình thành nhiều điểm mạnh và / hoặc khi sản phẩm(S) có thể đủ điều kiện cho một sinh viên. Tài liệu tham khảo của WHO (ví dụ. Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 937, Phụ lục 7) nên được tư vấn.
Điểm sản phẩm có thể được đề nghị hoặc yêu cầu, ví dụ, khi tính điểm được chỉ định trong danh sách các sản phẩm so sánh được đề xuất, hoặc khi chia thành các liều phân đoạn có thể cần thiết theo vị trí được phê duyệt.
Nếu FPP được đề xuất là một máy tính bảng được ghi chức năng, một nghiên cứu nên được thực hiện để đảm bảo tính đồng nhất của liều trong các mảnh của máy tính bảng. Dữ liệu được cung cấp trong PD phải bao gồm mô tả về phương pháp thử nghiệm, giá trị cá nhân, độ lệch chuẩn trung bình và tương đối (RSD) kết quả. Kiểm tra tính đồng nhất (ví dụ:. tính đồng nhất nội dung cho các phần tách có chứa ít hơn 5 mg hoặc ít hơn 5% trọng lượng của phần đơn vị liều lượng, hoặc thống nhất khối lượng cho các tình huống khác) nên được thực hiện trên mỗi phần tách từ tối thiểu 10 chọn ngẫu nhiên toàn bộ máy tính bảng. Như một ví dụ minh họa, số lượng đơn vị (ví dụ:. sự chia tách) sẽ là 10 một nửa cho máy tính bảng bisected (một nửa của mỗi máy tính bảng được giữ lại để thử nghiệm) hoặc là 10 khu vực cho máy tính bảng quadrisect (một phần tư của mỗi máy tính bảng được giữ lại để thử nghiệm). Ít nhất một lô của mỗi sức mạnh nên được kiểm tra. Lý tưởng nhất là nghiên cứu nên bao gồm một loạt các giá trị độ cứng. Việc chia tách các máy tính bảng nên được thực hiện theo cách đại diện cho việc sử dụng của người tiêu dùng (ví dụ. tự chia bằng tay). Thử nghiệm tính đồng nhất trên các phần tách có thể được thể hiện trên cơ sở một lần và không cần thêm vào đặc tả của FPP(S). Mô tả máy tính bảng trong thông số kỹ thuật của FPP và trong thông tin sản phẩm (ví dụ. SmPC, dán nhãn và tờ rơi gói) nên phản ánh sự hiện diện của một điểm số.
Nếu việc tách một viên thuốc được dự định để chuẩn bị cho một liều dùng cho trẻ em, có thể cần phải chứng minh tính đồng nhất về nội dung của các mảnh thuốc.
Chỗ nào liên quan, ghi nhãn phải ghi rõ rằng điểm số chỉ để tạo điều kiện phá vỡ để dễ nuốt và không chia viên thuốc thành các liều bằng nhau.
Hòa tan trong ống nghiệm hoặc giải phóng thuốc
Một cuộc thảo luận nên được đưa vào như sự phát triển của công thức liên quan đến sự phát triển của phương pháp hòa tan(S) và thế hệ của hồ sơ giải thể.
Kết quả nghiên cứu chứng minh sự lựa chọn giải thể in vitro hoặc điều kiện giải phóng thuốc (ví dụ. bộ máy, tốc độ quay và trung bình) cần được cung cấp. Dữ liệu cũng phải được gửi để chứng minh liệu phương pháp có nhạy cảm với những thay đổi trong quy trình sản xuất và / hoặc thay đổi về cấp và / hoặc số lượng tá dược quan trọng và kích thước hạt khi có liên quan. Phương pháp hòa tan phải nhạy cảm với mọi thay đổi trong sản phẩm dẫn đến thay đổi một hoặc nhiều thông số dược động học. Việc sử dụng thử nghiệm một điểm hoặc phạm vi hòa tan phải được chứng minh dựa trên phân loại độ hòa tan và / hoặc dược phẩm sinh học của API.
Đối với các sản phẩm phát hành ngay lập tức hòa tan chậm (ví dụ. Q = 80% trong 90 từ phút), thời điểm thứ hai có thể được bảo hành (ví dụ. Q = 60% trong 45 từ phút).
Các FPP phát hành được sửa đổi phải có tỷ lệ phát hành in vitro có ý nghĩa (giải tán) kiểm tra được sử dụng để kiểm soát chất lượng thường xuyên. Tốt nhất là thử nghiệm này nên có tương quan in vitro, in vivo. Kết quả chứng minh ảnh hưởng của pH đến hồ sơ hòa tan phải được gửi nếu thích hợp với loại dạng bào chế.
Đối với các FPP phát hành mở rộng, các điều kiện thử nghiệm phải được đặt để bao gồm toàn bộ khoảng thời gian phát hành dự kiến (ví dụ. ít nhất ba khoảng thời gian thử nghiệm được chọn cho bản phát hành 12 giờ và khoảng thời gian thử nghiệm bổ sung cho thời gian phát hành dài hơn). Một trong những điểm kiểm tra nên ở giai đoạn đầu phát hành thuốc (ví dụ. trong vòng một giờ đầu tiên) để chứng minh sự vắng mặt của việc bán phá giá. Tại mỗi điểm kiểm tra, giới hạn trên và dưới nên được đặt cho từng đơn vị. Nói chung là, phạm vi chấp nhận tại mỗi điểm kiểm tra trung gian không được vượt quá 25% hoặc ± 12.5% của giá trị mục tiêu. Kết quả giải thể phải được nộp cho nhiều lô, bao gồm cả những lô được sử dụng cho dược động học và sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học. Các khuyến nghị để tiến hành và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh có thể được tìm thấy trong Phụ lục 1.
3.2. P.2.2.2 Quá tải (Tên, dạng bào chế)
Bất kỳ sự dư thừa trong công thức(S) được mô tả trong 3.2.P.1 nên được chứng minh.
Cần cung cấp biện minh cho sự dư thừa để bù đắp tổn thất trong quá trình sản xuất, bao gồm thông tin trên bước(S) mất mát xảy ra ở đâu, các lý do cho việc mất và phân tích dữ liệu phát hành hàng loạt (kết quả xét nghiệm).
Việc quá hạn cho mục đích duy nhất là kéo dài thời hạn sử dụng của FPP thường không được chấp nhận.
3.2. P.2.2.3 Tính chất hóa lý và sinh học (Tên, dạng bào chế)
Các thông số liên quan đến hiệu suất của FPP, chẳng hạn như pH, cường độ ion, giải tán, làm lại, phục hồi, phân bố kích thước hạt, tổng hợp, đa hình, tính chất lưu biến, hoạt động sinh học hoặc tiềm năng, và / hoặc hoạt động miễn dịch, nên được giải quyết.
3.2. P.2.3 Phát triển quy trình sản xuất (Tên, dạng bào chế)
Việc lựa chọn và tối ưu hóa quy trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3, đặc biệt là các khía cạnh quan trọng của nó, nên được giải thích. Chỗ nào liên quan, phương pháp khử trùng nên được giải thích và biện minh.
Chỗ nào liên quan, cần biện minh cho việc lựa chọn xử lý vô trùng hoặc các phương pháp khử trùng khác qua khử trùng đầu cuối.
Sự khác biệt giữa các quy trình sản xuất (đây là) được sử dụng để sản xuất các lô sinh học so sánh hoặc các lô biowaiver và quy trình được mô tả trong
3.2.P.3.3 có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của sản phẩm nên được thảo luận.
Đối với các sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn đã được thiết lập, để đáp ứng các yêu cầu của phần P.2.3, mục P.2.3 (b) hồ sơ và QOS-PD phải được hoàn thành và phải nộp bản đánh giá chất lượng sản phẩm như được nêu trong Phụ lục 2. Hướng dẫn sau áp dụng cho tất cả các sản phẩm khác mà phần P.2.3 phải được hoàn thành toàn bộ.
Lý do chọn sản phẩm dược phẩm cụ thể (ví dụ.
dạng bào chế, hệ thống giao hàng) cần được cung cấp. Cơ sở khoa học cho sự lựa chọn của sản xuất, quy trình làm đầy và đóng gói có thể ảnh hưởng đến chất lượng và hiệu suất của FPP (ví dụ. tạo hạt ướt bằng máy tạo hạt cắt cao). Kết quả nghiên cứu căng thẳng API có thể được bao gồm trong lý do. Bất kỳ công việc phát triển nào được thực hiện để bảo vệ FPP khỏi sự suy giảm cũng nên được đưa vào (ví dụ. bảo vệ khỏi ánh sáng hoặc độ ẩm).
Cơ sở khoa học cho việc lựa chọn, tối ưu hóa và mở rộng quy trình sản xuất được mô tả trong 3.2.P.3.3 cần được giải thích, đặc biệt là các khía cạnh quan trọng (ví dụ. tỷ lệ bổ sung chất lỏng tạo hạt, thời gian tạo khối và điểm cuối tạo hạt). Một cuộc thảo luận về các tham số quá trình quan trọng (CPP), phải bao gồm các kiểm soát và độ mạnh đối với QTPP và CQA của sản phẩm (Tôi Q8).

3.2. P.2.4 Hệ thống đóng container (Tên, dạng bào chế)

Sự phù hợp của hệ thống đóng container (được mô tả trong 3.2.P.7) được sử dụng để lưu trữ, vận chuyển (Đang chuyển hàng) và việc sử dụng FPP nên được thảo luận. Thảo luận này nên xem xét, ví dụ. lựa chọn vật liệu, bảo vệ khỏi độ ẩm và ánh sáng, sự tương thích của vật liệu xây dựng với dạng bào chế (bao gồm cả sự hấp thụ vào thùng chứa và nước rỉ) an toàn vật liệu xây dựng, và trình diễn (chẳng hạn như độ tái lập của việc phân phối liều từ thiết bị khi được trình bày như một phần của FPP).
Yêu cầu kiểm tra để xác minh sự phù hợp của vật liệu tiếp xúc hệ thống đóng container(S) phụ thuộc vào dạng bào chế và đường dùng. Dược điển cung cấp các tiêu chuẩn cần thiết cho vật liệu đóng gói, kể cả, ví dụ, sau: – hộp thủy tinh:
– hộp đựng bằng nhựa:
– đóng cửa cao su / đàn hồi:
Bàn 2 phác thảo các khuyến nghị chung cho các dạng bào chế khác nhau cho các nghiên cứu một lần để thiết lập sự phù hợp của các vật liệu tiếp xúc hệ thống đóng container.

Bàn 2: Các nghiên cứu một lần để thiết lập sự phù hợp của các vật liệu tiếp xúc hệ thống đóng container

P rắnđộng vật

Sản phẩm dạng lỏng và thuốc bôi

Sản phẩm vô trùng

(bao gồm nhãn khoa)
Mô tả về bất kỳ phương pháp điều trị × bổ sungmột
×
× (khử trùng thành phần khử nước)
và
của
các
Nghiên cứu khai thác -
×
×
Nghiên cứu tương tác -
(di cư / hấp thụ)
×
×
Độ ẩm thấm ×
(hấp thu)
× (thường mất)
×
(thường mất)
Truyền ánh sáng × b
×
×
× Thông tin nên được gửi. - Thông tin không cần phải nộp. mộtví dụ. lớp phủ của ống, silicon hóa nút cao su, xử lý lưu huỳnh của ống hoặc lọ. bKhông bắt buộc nếu sản phẩm đã được hiển thị là photostable.
Đối với dạng bào chế uống dạng rắn và API rắn, tuân thủ các quy định về vật liệu nhựa tiếp xúc với thực phẩm (ví dụ (TÔI) Không. 10/2011 (40)) có thể được coi là chấp nhận được.
Sự phù hợp của hệ thống đóng container được sử dụng cho việc lưu trữ, vận chuyển (Đang chuyển hàng) và sử dụng bất kỳ sản phẩm trung gian hoặc trong quá trình (ví dụ. trộn sẵn hoặc số lượng lớn FPP) cũng nên được thảo luận.
Một thiết bị được yêu cầu phải đi kèm với hệ thống đóng kín container để quản lý chất lỏng hoặc chất rắn uống (ví dụ. các giải pháp, nhũ tương, huyền phù và bột hoặc hạt), Bất cứ khi nào gói cung cấp cho nhiều liều.
Phù hợp với Ph.Int. Chương chung Chuẩn bị chất lỏng để sử dụng bằng miệng:
Mỗi liều từ hộp đựng nhiều liều được quản lý bằng thiết bị phù hợp để đo thể tích quy định. Thiết bị thường là một cái muỗng hoặc cốc cho khối lượng 5 ml hoặc bội số của chúng, hoặc một ống tiêm cho khối lượng khác hoặc, cho thuốc uống, một dropper phù hợp.
Đối với một thiết bị đi kèm với một hộp đựng nhiều liều, kết quả của một nghiên cứu cần được cung cấp để chứng minh khả năng tái tạo của thiết bị (ví dụ. phân phối nhất quán khối lượng dự định), nói chung ở liều dự định thấp nhất.
Một mẫu của thiết bị nên được cung cấp với Mô-đun 1.

3.2. P.2.5 Thuộc tính vi sinh (Tên, dạng bào chế)

Nơi thích hợp, các thuộc tính vi sinh của dạng bào chế nên được thảo luận, kể cả, ví dụ, lý do không thực hiện kiểm tra giới hạn vi khuẩn đối với các sản phẩm không vô trùng và lựa chọn và hiệu quả của các hệ thống bảo quản trong các sản phẩm có chứa chất bảo quản chống vi khuẩn. Đối với sản phẩm vô trùng, tính toàn vẹn của hệ thống đóng container để ngăn ngừa ô nhiễm vi khuẩn.
Trường hợp chất bảo quản chống vi trùng được bao gồm trong công thức, lượng sử dụng phải được chứng minh bằng cách nộp kết quả nghiên cứu về sản phẩm có công thức với nồng độ khác nhau của chất bảo quản(S) để chứng minh sự tập trung ít nhất cần thiết nhưng vẫn hiệu quả. Hiệu quả của các tác nhân nên được chứng minh và xác minh bằng các nghiên cứu thích hợp (ví dụ. USP hoặc Ph.Eur. các chương chung về chất bảo quản chống vi trùng) sử dụng một loạt FPP. Nếu giới hạn dưới đối với tiêu chí chấp nhận đề xuất đối với xét nghiệm chất bảo quản nhỏ hơn 90.0%, Hiệu quả của tác nhân nên được thiết lập với một lô FPP có chứa nồng độ chất bảo quản chống vi trùng tương ứng với các tiêu chí chấp nhận được đề xuất thấp hơn.
Như đã nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO (Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2, 2009), Một lô ổn định chính duy nhất của FPP cần được kiểm tra tính hiệu quả của chất bảo quản chống vi trùng (ngoài hàm lượng chất bảo quản) tại thời hạn sử dụng được đề xuất cho mục đích xác minh, bất kể có sự khác biệt giữa các tiêu chí chấp nhận phát hành và hạn sử dụng đối với nội dung bảo quản.

3.2. Khả năng tương thích P.2.6 (Tên, dạng bào chế)

Khả năng tương thích của FPP với chất pha loãng phục hồi(S) hoặc thiết bị liều lượng (ví dụ. kết tủa API trong giải pháp, sự hấp phụ trên tàu tiêm, ổn định) cần được giải quyết để cung cấp thông tin phù hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn.
Trường hợp cần thiết bị cho chất lỏng hoặc chất rắn uống (ví dụ. các giải pháp, nhũ tương, huyền phù và bột hoặc hạt cho sự phục hồi đó) được dự định sẽ được quản lý ngay sau khi được thêm vào thiết bị, các nghiên cứu tương thích được đề cập trong các đoạn sau là không bắt buộc.
Vô trùng ở đâu, sản phẩm hoàn nguyên sẽ được pha loãng thêm, tính tương thích phải được thể hiện với tất cả các chất pha loãng trong phạm vi pha loãng được đề xuất trong ghi nhãn. Những nghiên cứu này tốt nhất nên được tiến hành trên các mẫu tuổi. Trường hợp ghi nhãn không chỉ định loại container, khả năng tương thích (đối với các thông số như ngoại hình, pH, khảo nghiệm, mức độ của các sản phẩm suy thoái cá nhân và tổng số, vật chất hạt có thể nhìn thấy và chiết xuất từ ​​các thành phần bao bì) nên được chứng minh trong kính, Thùng nhựa PVC và polyolefin. Tuy nhiên, nếu một hoặc nhiều container được xác định trong ghi nhãn, tính tương thích của các phụ gia chỉ cần được thể hiện trong các thùng chứa được chỉ định.
Các nghiên cứu nên bao gồm thời gian lưu trữ được báo cáo trong ghi nhãn (ví dụ. 24 giờ dưới nhiệt độ phòng được kiểm soát và 72 giờ trong tủ lạnh). Trường hợp ghi nhãn chỉ định đồng quản trị với các FPP khác, tính tương thích phải được thể hiện đối với FPP chính cũng như FPP đồng quản lý (ví dụ:. Ngoài các thông số đã nói ở trên cho hỗn hợp, cần báo cáo mức độ suy thoái và suy thoái của từng FPP đồng quản lý).

3.2. P.3 Sản xuất (Tên, dạng bào chế)

3.2. Nhà sản xuất P.3.1(S) (Tên, dạng bào chế)
Tên, địa chỉ nhà, và trách nhiệm của mỗi nhà sản xuất, bao gồm cả nhà thầu, và mỗi nơi sản xuất hoặc cơ sở sản xuất được đề xuất liên quan đến sản xuất và thử nghiệm nên được cung cấp.
Các cơ sở tham gia sản xuất, bao bì, ghi nhãn và thử nghiệm nên được liệt kê. Nếu một số công ty chỉ chịu trách nhiệm cho các bước cụ thể (ví dụ. sản xuất trung gian), điều này cần được chỉ định rõ ràng (Thực hành phân phối tốt của WHO cho dược phẩm).
Danh sách các nhà sản xuất hoặc công ty nên chỉ định địa chỉ thực tế của nơi sản xuất hoặc sản xuất(S) bị liên lụy (bao gồm cả khối(S) và đơn vị(S)), thay vì các cơ quan hành chính.
Đối với hỗn hợp API với tá dược, sự pha trộn API với tá dược được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng và, vì thế, hỗn hợp không thuộc định nghĩa của API. Các ngoại lệ duy nhất là trong trường hợp API không thể tự tồn tại. tương tự như vậy, cho một hỗn hợp các API, sự pha trộn các API được coi là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất sản phẩm cuối cùng. Các trang web cho các bước sản xuất như vậy nên được liệt kê trong phần này.
Giấy phép sản xuất hợp lệ cho sản xuất dược phẩm, cũng như ủy quyền tiếp thị, phải được đệ trình để chứng minh rằng sản phẩm được đăng ký hoặc cấp phép theo yêu cầu quốc gia (Mô-đun 1, 1.2.2).
Đối với mỗi trang web nơi bước sản xuất chính(S) được thực hiện, khi áp dụng, đính kèm chứng nhận GMP theo tiêu chuẩn WHO do cơ quan có thẩm quyền cấp về các Chương trình chứng nhận của WHO về chất lượng sản phẩm dược phẩm di chuyển trong thương mại quốc tế (Mô-đun 1, 1.2.2).
Biện minh cho bất kỳ sự khác biệt nào đối với sản phẩm ở quốc gia hoặc quốc gia cấp giấy chứng nhận WHOtype(S)
Khi có sự khác biệt giữa sản phẩm mà ứng dụng này được gửi và được bán trên thị trường ở quốc gia hoặc quốc gia cung cấp chứng chỉ loại WHO(S), cần cung cấp dữ liệu để hỗ trợ khả năng áp dụng chứng chỉ(S) bất chấp sự khác biệt. Tùy trường hợp, có thể cần phải cung cấp dữ liệu xác nhận, ví dụ về sự khác biệt trong trang web sản xuất, thông số kỹ thuật và công thức. Lưu ý rằng chỉ những khác biệt nhỏ có khả năng được chấp nhận. Sự khác biệt trong ghi nhãn container thường không cần phải được chứng minh.

Tình hình pháp lý ở các nước khác

Một danh sách nên được cung cấp cho các quốc gia mà sản phẩm này đã được cấp giấy phép tiếp thị, sản phẩm này đã bị rút khỏi thị trường và / hoặc ứng dụng này để tiếp thị đã bị từ chối, hoãn hoặc rút (Mô-đun 1, 1.2.2).
Tài liệu tham khảo: Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 961, Phụ lục 3 và không. 957, Phụ lục 5

3.2. P.3.2 Công thức hàng loạt (Tên, dạng bào chế)

Một công thức hàng loạt phải được cung cấp bao gồm danh sách tất cả các thành phần của dạng bào chế được sử dụng trong quy trình sản xuất, số tiền của họ trên cơ sở mỗi đợt, bao gồm cả thức ăn thừa, và tham chiếu đến các tiêu chuẩn chất lượng của họ.
Các bảng trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt công thức lô của FPP cho từng kích thước lô thương mại được đề xuất và để thể hiện số lượng của từng thành phần trên cơ sở từng lô, bao gồm một tuyên bố về tổng trọng lượng hoặc số đo của lô.
Tất cả các thành phần được sử dụng trong quá trình sản xuất nên được bao gồm, bao gồm cả những thứ không được thêm vào mỗi đợt (ví dụ. axit và kiềm), những cái có thể được loại bỏ trong quá trình xử lý (ví dụ. dung môi) và bất kỳ ai khác (ví dụ. nitơ hoặc silicon cho nút). Nếu FPP được xây dựng bằng cách sử dụng một nửa hoạt động, sau đó thành phần cho các thành phần hoạt động nên được chỉ định rõ ràng (ví dụ. 1 kg cơ sở hoạt chất = 1.075 kg hoạt chất hydrochloride). Tất cả các phần thừa nên được chỉ định rõ ràng (ví dụ. "Chứa đựng 5 Kilôgam (tương ứng với 2%) dư thừa API để bù đắp cho tổn thất sản xuất).
Các thành phần nên được khai báo bằng tên riêng hoặc tên chung của chúng, tiêu chuẩn chất lượng (ví dụ. HA, JP, và Ph.Eur. Ph.Int., USP, trong nhà) và, nếu áp dụng, điểm số của họ (ví dụ. Nồng độ cellulose vi tinh thể (PH 102)”) và đặc tính kỹ thuật đặc biệt (ví dụ. đông khô, vi mô, hòa tan hoặc nhũ hóa).
3.2. P.3.3 Mô tả quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình (Tên, dạng bào chế) Một sơ đồ dòng nên được trình bày đưa ra các bước của quy trình và chỉ ra nơi nguyên liệu đi vào quy trình. Các bước quan trọng và điểm tại đó kiểm soát quá trình, kiểm tra trung gian hoặc kiểm soát sản phẩm cuối cùng được tiến hành nên được xác định.
Một mô tả tường thuật của quá trình sản xuất, bao gồm cả bao bì đại diện cho chuỗi các bước được thực hiện và quy mô sản xuất cũng cần được cung cấp. Các quy trình hoặc công nghệ mới và các hoạt động đóng gói ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sản phẩm nên được mô tả với mức độ chi tiết cao hơn. Thiết bị nên, ít nhất, được xác định theo loại (ví dụ. máy xay sinh tố, đồng nhất nội dòng) và năng lực làm việc, chỗ nào liên quan.
Các bước trong quy trình nên có các tham số quy trình phù hợp được xác định, chẳng hạn như thời gian, nhiệt độ, hoặc ph. các giá trị số liên quan có thể được trình bày dưới dạng phạm vi dự kiến. Phạm vi số cho các bước quan trọng cần được chứng minh trong Mục 3.2.P.3.4. Trong tình huống nhất định, điều kiện môi trường (ví dụ. độ ẩm thấp cho sản phẩm sủi bọt) nên được nêu.
Thời gian giữ tối đa cho FPP số lượng lớn trước khi đóng gói cuối cùng phải được nêu rõ. Thời gian giữ phải được hỗ trợ bằng cách gửi dữ liệu ổn định nếu lâu hơn 30 ngày. Đối với một FPP vô trùng được xử lý, vô trùng lọc số lượng lớn và điền vào các thùng chứa cuối cùng tốt nhất nên được liên tục; bất kỳ thời gian nắm giữ nên được biện minh.
Đề xuất cho việc tái xử lý vật liệu nên được biện minh. Bất kỳ dữ liệu nào hỗ trợ biện minh này nên được tham chiếu hoặc nộp trong phần này (3.2.P.3.3).
Thông tin ở trên cần được tóm tắt trong mẫu QOS-PD và sẽ phản ánh việc sản xuất các lô thương mại được đề xuất. Xem chú giải (phần 2) cho các định nghĩa về các lô quy mô thí điểm và quy mô sản xuất.
Để sản xuất các sản phẩm vô trùng, lớp (ví dụ. Một, B hoặc C) của các khu vực nên được nêu cho từng hoạt động (ví dụ. hỗn hợp, điền và niêm phong), cũng như các thông số khử trùng, bao gồm cả thiết bị, hệ thống đóng container và khử trùng thiết bị đầu cuối.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Kiểm soát các bước quan trọng và trung gian (Tên, dạng bào chế)

Các bước quan trọng: Các thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận nên được cung cấp (với sự biện minh, bao gồm dữ liệu thực nghiệm) thực hiện tại các bước quan trọng được xác định trong 3.2.P.3.3 của quy trình sản xuất, để đảm bảo rằng quy trình được kiểm soát.
Trung gian: Thông tin về chất lượng và kiểm soát các chất trung gian được phân lập trong quá trình nên được cung cấp.
Ví dụ về các điều khiển trong quá trình áp dụng bao gồm:
  • Hạt: độ ẩm (giới hạn thể hiện dưới dạng một phạm vi), pha trộn đồng nhất (ví dụ. viên nén liều thấp), mật độ khối lượng lớn và khai thác và phân bố kích thước hạt;
  • Sản phẩm uống rắn: Trọng lượng trung bình, sự thay đổi trọng lượng, độ cứng, độ dày, tính dễ vỡ, và phân rã kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình nén, tăng cân trong quá trình phủ;
  • Bán rắn: độ nhớt, đồng nhất, pH;
  • Dạng bào chế qua da: xét nghiệm hỗn hợp keo API API, trọng lượng trên một diện tích của miếng vá phủ mà không cần ủng hộ;
  • Thuốc hít đồng hồ đo liều: điền trọng lượng hoặc khối lượng, kiểm tra rò rỉ, giao van;
  • Thuốc hít bột khô: xét nghiệm hỗn hợp tá dược API., độ ẩm, sự thay đổi trọng lượng của các liều chứa riêng lẻ như viên nang hoặc mụn nước;
  • Chất lỏng: pH, trọng lượng riêng, sự rõ ràng của các giải pháp;
  • Tiêm: xuất hiện, trong trẻo, điền khối lượng hoặc trọng lượng, pH, kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc, vật chất hạt, kiểm tra rò rỉ của ống, tiền xử lý và / hoặc xét nghiệm bioburden trước khử trùng.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2, Q6A, Q8, Q9, Q10, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 929, Phụ lục 5.

3.2. P.3.5 Xác nhận và / hoặc đánh giá quá trình (Tên, dạng bào chế)

Sự miêu tả, tài liệu, và kết quả của các nghiên cứu xác nhận và / hoặc đánh giá nên được cung cấp cho các bước quan trọng hoặc các thử nghiệm quan trọng được sử dụng trong quy trình sản xuất (ví dụ. xác nhận quá trình khử trùng hoặc xử lý vô trùng hoặc làm đầy).
Đánh giá an toàn virus cần được cung cấp trong 3.2A.2, Nếu cần.
Đối với các sản phẩm đáp ứng các tiêu chí của một sản phẩm đa nguồn đã được thiết lập, đánh giá chất lượng sản phẩm như được nêu trong Phụ lục 2 có thể được gửi thay cho thông tin dưới đây.
Các thông tin sau cần được cung cấp cho tất cả các sản phẩm khác:
1. một bản sao của giao thức xác nhận quá trình, cụ thể cho FPP này, được mô tả dưới đây;
2. một cam kết mà ba liên tiếp, Các lô quy mô sản xuất của FPP này sẽ được xác nhận trong tương lai theo giao thức trên. Người nộp đơn phải nộp một cam kết bằng văn bản rằng thông tin từ các nghiên cứu này sẽ có sẵn để xác minh sau khi sơ tuyển của nhóm kiểm tra NAFDAC;
3. nếu các nghiên cứu xác nhận quá trình đã được tiến hành (ví dụ. cho các sản phẩm vô trùng), một bản sao của báo cáo xác nhận quá trình nên được cung cấp trong PD thay cho 1. và 2. ở trên.
Một trong những hình thức xác thực quy trình thực tế nhất, chủ yếu cho các sản phẩm nonsterile, là thử nghiệm cuối cùng của sản phẩm ở một mức độ lớn hơn mức yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên. Nó có thể liên quan đến lấy mẫu rộng rãi, vượt xa yêu cầu kiểm soát chất lượng thường xuyên và kiểm tra các thông số kỹ thuật kiểm soát chất lượng thông thường và thường chỉ cho một số tham số nhất định. Do vậy, ví dụ, Hàng trăm viên mỗi mẻ có thể được cân để xác định tính đồng nhất liều đơn vị. Sau đó, các kết quả được phân tích thống kê để xác minh tính quy phạm của phân phối và phân tích độ lệch chuẩn so với trọng số trung bình. Giới hạn tin cậy cho kết quả cá nhân và tính đồng nhất hàng loạt cũng được ước tính. Đảm bảo mạnh mẽ được cung cấp rằng các mẫu được lấy ngẫu nhiên sẽ đáp ứng các yêu cầu quy định nếu các giới hạn độ tin cậy nằm trong các thông số kỹ thuật của bản tóm tắt.
tương tự như vậy, lấy mẫu và thử nghiệm rộng rãi có thể được thực hiện liên quan đến bất kỳ yêu cầu chất lượng. Ngoài ra, giai đoạn trung gian có thể được xác nhận theo cùng một cách, ví dụ. hàng chục mẫu có thể được phân tích riêng lẻ để xác nhận các giai đoạn trộn hoặc tạo hạt của sản xuất máy tính bảng liều thấp bằng cách sử dụng thử nghiệm tính đồng nhất nội dung. Một số đặc điểm sản phẩm đôi khi có thể bị bỏ qua. Do vậy, vật chất hạt dưới da trong chế phẩm tiêm có thể được xác định bằng các thiết bị điện tử, hoặc máy tính bảng hoặc viên nang được kiểm tra hồ sơ giải thể nếu các xét nghiệm đó không được thực hiện trên mỗi lô.
Trường hợp phạm vi kích thước lô được đề xuất, cần chỉ ra rằng các biến thể trong kích thước lô sẽ không làm thay đổi bất lợi các đặc tính của thành phẩm. Người ta dự tính rằng các tham số được liệt kê trong sơ đồ xác nhận sau sẽ cần phải được xác nhận lại sau khi đề xuất mở rộng thêm sau khi sơ tuyển.
Giao thức xác nhận quá trình nên bao gồm, nhưng không giới hạn ở, sau:
  • Tham chiếu đến tài liệu sản xuất chính hiện tại;
  • Một cuộc thảo luận về các thiết bị quan trọng;
  • Các tham số quá trình có thể ảnh hưởng đến chất lượng của FPP (tham số quá trình quan trọng (CPP)) bao gồm thử nghiệm thử thách và vận hành chế độ thất bại;
  • Chi tiết lấy mẫu: điểm lấy mẫu, giai đoạn lấy mẫu, phương pháp lấy mẫu và kế hoạch lấy mẫu (bao gồm sơ đồ của máy xay hoặc thùng lưu trữ để kiểm tra tính đồng nhất của hỗn hợp cuối cùng);
  • Các tham số thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận bao gồm trong quy trình và thông số kỹ thuật phát hành và hồ sơ giải thể so sánh của các lô xác nhận so với lô(đây là) được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc sinh học;
  • Các thủ tục phân tích hoặc tham chiếu đến phần thích hợp(S) của hồ sơ;
  • Các phương pháp ghi và đánh giá kết quả; - khung thời gian đề xuất để hoàn thành giao thức.
Việc sản xuất các FPP vô trùng cần phải diễn ra trong một khu vực sản xuất được kiểm soát tốt (ví dụ. một môi trường được kiểm soát chặt chẽ bằng cách sử dụng các quy trình có độ tin cậy cao và với các điều khiển trong quá trình thích hợp). Mô tả chi tiết về các điều kiện này, thủ tục và kiểm soát nên được cung cấp, cùng với các bản sao thực tế của quy trình vận hành tiêu chuẩn cho các mục sau:
  • Rửa, điều trị, khử trùng và khử nước của container, đóng cửa và thiết bị;
  • Lọc các giải pháp;
  • Quá trình đông khô;
  • Thử nghiệm leaker của ống đầy và kín; - kiểm tra lần cuối sản phẩm; - chu kỳ tiệt trùng.
Quá trình khử trùng được sử dụng để tiêu diệt hoặc loại bỏ vi sinh vật có lẽ là quá trình quan trọng nhất trong sản xuất các FPP tiêm ngoài da. Quá trình có thể sử dụng nhiệt ẩm (ví dụ. hơi nước), nhiệt khô, lọc, khử trùng khí (ví dụ. oxit etylen) hoặc bức xạ. Cần lưu ý rằng khử trùng hơi nước thiết bị đầu cuối, khi thực tế, được coi là phương pháp được lựa chọn để đảm bảo tính vô trùng của FPP cuối cùng. vì thế, cần cung cấp biện minh khoa học cho việc lựa chọn bất kỳ phương pháp khử trùng nào khác.
Quá trình khử trùng phải được mô tả chi tiết và cần cung cấp bằng chứng để xác nhận rằng nó sẽ tạo ra một sản phẩm vô trùng với độ tin cậy cao và các tính chất vật lý và hóa học cũng như sự an toàn của FPP sẽ không bị ảnh hưởng. Thông tin chi tiết như phạm vi fo, phạm vi nhiệt độ và thời gian dừng cao điểm cho một FPP và hệ thống đóng container phải được cung cấp. Mặc dù chu trình hấp tiệt trùng tiêu chuẩn của 121 ° C cho 15 ít phút trở lên sẽ không cần một lý do chi tiết, những biện minh như vậy cần được cung cấp cho các chu kỳ nhiệt độ giảm hoặc chu kỳ nhiệt độ cao với thời gian phơi sáng được rút ngắn. Nếu ethylene oxide được sử dụng, nghiên cứu và tiêu chí chấp nhận nên kiểm soát mức độ ethylene oxide và các hợp chất liên quan.
Bất kỳ bộ lọc được sử dụng phải được xác nhận liên quan đến kích thước lỗ chân lông, tương thích với sản phẩm, không có trích xuất và thiếu hấp phụ API hoặc bất kỳ thành phần nào.
Để xác nhận xử lý vô trùng các sản phẩm tiêm không thể được khử trùng định kỳ, thử nghiệm quá trình mô phỏng nên được tiến hành. Điều này liên quan đến việc làm đầy các thùng chứa với môi trường nuôi cấy trong điều kiện bình thường, tiếp theo là ủ bệnh. Tham khảo hướng dẫn hiện hành của NAFDAC hoặc WHO GMP để biết chi tiết.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q8, Q9, Q10, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 961, Phụ lục 3.

3.2. P.4 Kiểm soát tá dược (Tên, dạng bào chế)

3.2. Thông số kỹ thuật P.4.1 (Tên, dạng bào chế)

Các thông số kỹ thuật cho tá dược nên được cung cấp.
Các thông số kỹ thuật từ người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP cần được cung cấp cho tất cả tá dược, bao gồm cả những thứ không được thêm vào mỗi đợt (ví dụ. axit và kiềm), những thứ không xuất hiện trong FPP cuối cùng (ví dụ. dung môi) và bất kỳ cái nào khác được sử dụng trong quá trình sản xuất (ví dụ. nitơ hoặc silicon cho nút).
Nếu tiêu chuẩn được yêu cầu cho một tá dược là một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức, Nó đủ để nói rằng tá dược được kiểm tra theo các yêu cầu của tiêu chuẩn đó, thay vì sao chép các thông số kỹ thuật được tìm thấy trong chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức.
Nếu tiêu chuẩn được yêu cầu cho một tá dược là một tiêu chuẩn không liên kết (ví dụ. tiêu chuẩn trong nhà) hoặc bao gồm các bài kiểm tra bổ sung cho những bài kiểm tra xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức, một bản sao của đặc điểm kỹ thuật cho tá dược nên được cung cấp.
Đối với các sản phẩm nộp cho NAFDAC để đăng ký, chỉ nên sử dụng tá dược với chuyên khảo dược điển được công nhận chính thức. Các ngoại lệ có thể được biện minh.
Đối với tá dược có nguồn gốc tự nhiên, kiểm tra giới hạn vi sinh vật nên được bao gồm trong các thông số kỹ thuật. Skiptesting được chấp nhận nếu hợp lý (nộp kết quả chấp nhận được của năm lô sản xuất).
Đối với dầu có nguồn gốc thực vật (ví dụ. dầu đậu nành hoặc dầu đậu phộng) sự vắng mặt của aflatoxin hoặc chất diệt khuẩn nên được chứng minh.
Các màu được phép sử dụng được giới hạn ở các màu được liệt kê trong tá dược dược phẩm Nhật Bản, Liên minh châu âu (TÔI) Danh sách các màu thực phẩm được phép, và hướng dẫn thành phần không hoạt động của FDA. Đối với hỗn hợp độc quyền, nên nộp tờ sản phẩm của nhà cung cấp với công thức định tính, Ngoài các thông số kỹ thuật của nhà sản xuất FPP cho sản phẩm, bao gồm kiểm tra nhận dạng.
Cho hương vị, các thành phần định tính nên được nộp, cũng như tuyên bố rằng tá dược tuân thủ các quy định về thực phẩm (ví dụ. Quy định của Hoa Kỳ hoặc EU).
Thông tin được coi là bí mật có thể được gửi trực tiếp đến NAFDAC bởi nhà cung cấp, người sẽ tham chiếu trong thư xin việc đến sản phẩm liên quan cụ thể.
Các chứng nhận khác về các thành phần có nguy cơ có thể được yêu cầu trong từng trường hợp cụ thể.
Nếu việc thanh lọc bổ sung được thực hiện trên các tá dược có sẵn trên thị trường, phải nộp chi tiết về quy trình thanh lọc và sửa đổi thông số kỹ thuật.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A.

3.2. P.4.2 Quy trình phân tích (Tên, dạng bào chế)

Các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra tá dược nên được cung cấp, nơi thích hợp.
Các bản sao của các thủ tục phân tích từ các chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức không cần phải nộp.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2.

3.2. P.4.3 Xác nhận các thủ tục phân tích (Tên, dạng bào chế)

Thông tin xác nhận phân tích, bao gồm dữ liệu thực nghiệm, đối với các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra tá dược nên được cung cấp, nơi thích hợp.
Các bản sao thông tin xác nhận phân tích thường không được gửi để kiểm tra tá dược, ngoại trừ việc xác nhận các phương pháp nội bộ khi thích hợp.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2.

3.2. P.4.4 Biện minh cho thông số kỹ thuật (Tên, dạng bào chế)

Cần cung cấp biện minh cho các thông số kỹ thuật tá dược được đề xuất, nơi thích hợp.
Một cuộc thảo luận về các bài kiểm tra bổ sung cho những bài kiểm tra xuất hiện trong chuyên khảo tóm tắt được công nhận chính thức.

3.2. P.4.5 Tá dược có nguồn gốc người hoặc động vật (Tên, dạng bào chế)

Đối với tá dược có nguồn gốc người hoặc động vật, thông tin cần được cung cấp liên quan đến các đại lý mạo hiểm (ví dụ. nguồn, thông số kỹ thuật, mô tả thử nghiệm được thực hiện, và dữ liệu an toàn virus) (chi tiết trong 3.2.A.2).
Các tá dược sau nên được giải quyết trong phần này: gelatin, phốt phát, axit stearic, magiê stearate và stearate khác. Nếu tá dược có nguồn gốc thực vật, một tuyên bố cho hiệu ứng này sẽ đủ.
Đối với tá dược có nguồn gốc động vật, một lá thư chứng thực cần được cung cấp xác nhận rằng các tá dược được sử dụng để sản xuất FPP không có nguy cơ truyền các tác nhân gây bệnh não xốp dạng động vật.
Nguyên liệu có nguồn gốc động vật nên tránh bất cứ khi nào có thể.
Khi có sẵn CEP thể hiện sự tuân thủ TSE. Một bản sao hoàn chỉnh của CEP (bao gồm bất kỳ phụ lục nào) nên được cung cấp trong Module 1.
Tài liệu tham khảo: Tôi 5A, Câu 5, Q6B, Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 908, Phụ lục 1.

3.2. P.4.6 tá dược tiểu thuyết (Tên, dạng bào chế)

Cho tá dược(S) được sử dụng lần đầu tiên trong một FPP hoặc bởi một tuyến hành chính mới, chi tiết đầy đủ của sản xuất, đặc tính, và kiểm soát, với các tham chiếu chéo để hỗ trợ dữ liệu an toàn (phi lâm sàng và / hoặc lâm sàng) phải được cung cấp theo định dạng API và / hoặc FPP (chi tiết trong 3.2.A.3).
Tá dược tiểu thuyết không được NAFDAC chấp nhận. Đối với mục đích của các hướng dẫn này, một tá dược tiểu thuyết là một thứ chưa được sử dụng (ở cấp độ tương tự và theo cùng một lộ trình quản trị) trong một sản phẩm được phê duyệt bởi SRA hoặc bởi WHO.

3.2. P.5 Kiểm soát FPP (Tên, dạng bào chế)

3.2. Đặc điểm kỹ thuật P.5.1(S) (Tên, dạng bào chế)
Các đặc điểm kỹ thuật(S) cho FPP nên được cung cấp.
Như được định nghĩa trong hướng dẫn ICH từ Q6A, một đặc điểm kỹ thuật là:
‘Một danh sách các bài kiểm tra, tham chiếu đến các thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận phù hợp, đó là giới hạn số, các dãy, hoặc các tiêu chí khác cho các bài kiểm tra được mô tả. Nó thiết lập bộ tiêu chí mà API hoặc FPP phải tuân thủ để được coi là chấp nhận được cho mục đích sử dụng của nó. Sự phù hợp với các thông số kỹ thuật của Viking có nghĩa là API và / hoặc FPP, khi được kiểm tra theo quy trình phân tích được liệt kê, sẽ đáp ứng các tiêu chí chấp nhận được liệt kê. Thông số kỹ thuật là các tiêu chuẩn chất lượng quan trọng được đề xuất và chứng minh bởi nhà sản xuất và được các cơ quan quản lý phê duyệt.
Một bản sao của đặc tả FPP(S) từ người nộp đơn (cũng như công ty chịu trách nhiệm cho việc phát hành hàng loạt của FPP, nếu khác với người nộp đơn), ngày và ký bởi nhân viên có thẩm quyền (ví dụ:. người phụ trách bộ phận kiểm soát chất lượng hoặc đảm bảo chất lượng) nên được cung cấp trong PD. Hai bộ thông số kỹ thuật riêng biệt có thể được đặt ra: sau khi đóng gói của FPP (giải phóng) và vào cuối thời hạn sử dụng.
Các thông số kỹ thuật cần được tóm tắt theo các bảng trong mẫu QOS-PD bao gồm các thử nghiệm, tiêu chí chấp nhận và thủ tục phân tích (danh sách các loại, nguồn và phiên bản cho các phương thức).
  • Tiêu chuẩn được tuyên bố bởi người nộp đơn có thể là một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức (ví dụ. HA, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) hoặc trong nhà (Nhà sản xuất của) Tiêu chuẩn.
  • Số tham chiếu đặc điểm kỹ thuật và phiên bản (ví dụ. số sửa đổi và / hoặc ngày) cần được cung cấp cho mục đích kiểm soát phiên bản.
  • Đối với các thủ tục phân tích, loại nên chỉ ra loại thủ tục phân tích được sử dụng (ví dụ. trực quan, IR, UV hoặc HPLC); nguồn đề cập đến nguồn gốc của thủ tục phân tích (ví dụ. HA, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, trong nhà) và phiên bản (ví dụ. mã số / phiên bản / ngày) cần được cung cấp cho mục đích kiểm soát phiên bản.
Hướng dẫn của ICH từ Q6A phác thảo các khuyến nghị cho một số bài kiểm tra và tiêu chí phổ quát và cụ thể cho các FPP. Thông số kỹ thuật nên bao gồm, ở mức nhỏ nhất, kiểm tra ngoại hình, nhận biết, khảo nghiệm, độ tinh khiết, Kiểm tra hiệu năng (ví dụ. giải tán), kiểm tra thể chất (ví dụ. mất khi sấy, độ cứng, độ mịn và kích thước hạt), tính đồng nhất của đơn vị liều lượng, và, có thể áp dụng, xác định và xét nghiệm chất bảo quản chống vi trùng hoặc hóa chất (ví dụ. chất chống oxy hóa) và xét nghiệm giới hạn vi sinh vật.

Thông tin sau đây cung cấp hướng dẫn về các bài kiểm tra cụ thể không được giải quyết theo hướng dẫn của ICH VỢ Q6A:

▪ FPPs kết hợp liều cố định (FDC-FPP):

  • Các phương pháp phân tích có thể phân biệt từng API với sự hiện diện của các API khác(S) nên được phát triển và xác nhận,
  • Các tiêu chí chấp nhận cho các sản phẩm xuống cấp phải được thiết lập với tham chiếu đến API mà chúng có nguồn gốc từ. Nếu tạp chất là kết quả của phản ứng hóa học giữa hai hoặc nhiều API, Nói chung, giới hạn chấp nhận của nó phải được tính toán với trường hợp xấu nhất (API với diện tích nhỏ hơn dưới đường cong). Ngoài ra, nội dung của các tạp chất đó có thể được tính toán liên quan đến các tiêu chuẩn tham chiếu của họ,
  • Kiểm tra và giới hạn về tính đồng nhất nội dung là bắt buộc đối với mỗi API có trong FPP ít hơn 5 mg hoặc ít hơn 5% trọng lượng của đơn vị liều lượng,
  • Đối với API(S) có mặt tại 5 mg và 5% trọng lượng của đơn vị liều lượng, một thử nghiệm và giới hạn cho sự thay đổi trọng lượng có thể được thiết lập thay cho thử nghiệm tính đồng nhất nội dung;
  • Sản phẩm phát hành sửa đổi: một phương thức phát hành API có ý nghĩa;
  • Hít và sản phẩm mũi: thống nhất của liều giao (trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm), hồ sơ phân phối kích thước hạt hoặc giọt (có thể so sánh với sản phẩm được sử dụng trong các nghiên cứu in vivo khi áp dụng) và nếu áp dụng cho dạng bào chế, độ ẩm, tỉ lệ rò rỉ, giới hạn vi sinh vật, xét nghiệm bảo quản, vô trùng và giảm cân;
  • Thuốc đạn: tính đồng nhất của đơn vị liều lượng, độ nóng chảy;
  • Dạng bào chế qua da: lực bóc hoặc cắt, trọng lượng trung bình trên một đơn vị diện tích và giải thể. Trừ khi có sự biện minh thích hợp, giới hạn chấp nhận được đối với nội dung API của FPP trong thông số kỹ thuật phát hành là ± 5% của yêu cầu nhãn (ví dụ:. 95.0Cẩu105.0%).
Đối với các sản phẩm như máy tính bảng, viên nang và thuốc đạn trong đó yêu cầu kiểm tra tính đồng nhất của các chế phẩm đơn liều, một thử nghiệm và giới hạn cho tính đồng nhất nội dung là bắt buộc khi API có mặt trong FPP ở mức thấp hơn 5 mg hoặc ít hơn 5% trọng lượng của đơn vị liều lượng. Nếu không thì, kiểm tra tính đồng nhất khối lượng có thể được áp dụng.
Kiểm tra bỏ qua được chấp nhận cho các tham số như xác định vật liệu tạo màu và giới hạn vi sinh vật, khi được chứng minh bằng cách nộp kết quả hỗ trợ chấp nhận được cho năm lô sản xuất. Khi biện minh cho kiểm tra bỏ qua đã được chấp nhận, các thông số kỹ thuật nên bao gồm chú thích, nói rõ, ở mức nhỏ nhất, các yêu cầu kiểm tra bỏ qua sau đây: ít nhất mỗi đợt thứ mười và ít nhất một đợt hàng năm được kiểm tra. Ngoài ra, cho sự ổn định chỉ ra các tham số như giới hạn vi sinh vật, thử nghiệm sẽ được thực hiện khi phát hành và khi hết hạn sử dụng trong các nghiên cứu độ ổn định.
Bất kỳ sự khác biệt nào giữa các thử nghiệm phát hành và thời hạn sử dụng và các tiêu chí chấp nhận cần được chỉ định rõ ràng và biện minh. Lưu ý rằng sự khác biệt như vậy đối với các tham số như giải thể thường không được chấp nhận.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 3, Quý 3, Q6A.

3.2. P.5.2 Quy trình phân tích (Tên, dạng bào chế)

Cần cung cấp các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra FPP.
Bản sao các quy trình phân tích nội bộ được sử dụng trong quá trình phát triển dược phẩm (nếu được sử dụng để tạo kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) cũng như những đề xuất cho thử nghiệm thông thường nên được cung cấp. Trừ khi được sửa đổi, không cần thiết phải cung cấp các bản sao của các quy trình phân tích được mô tả trong bản tóm tắt được công nhận chính thức.
Các bảng tóm tắt một số quy trình phân tích khác nhau và thông tin xác nhận (ví dụ. Phương pháp xét nghiệm và tạp chất HPLC) có thể được tìm thấy trong phần 2.3.R thông tin khu vực của QOS-PD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt các quy trình phân tích được sử dụng để xác định xét nghiệm, các chất liên quan và giải thể của FPP.
Tham khảo mục 3.2.S.4.2 của các hướng dẫn này để được hướng dẫn thêm về quy trình phân tích.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2 (16).

3.2. P.5.3 Xác nhận các thủ tục phân tích (Tên, dạng bào chế)

Thông tin xác nhận phân tích, bao gồm dữ liệu thực nghiệm, cho các quy trình phân tích được sử dụng để kiểm tra FPP, cần được cung cấp.
Bản sao báo cáo xác nhận cho các quy trình phân tích nội bộ được sử dụng trong quá trình phát triển dược phẩm (nếu được sử dụng để hỗ trợ các kết quả thử nghiệm được cung cấp trong PD) cũng như những đề xuất cho thử nghiệm thông thường nên được cung cấp.
Các bảng tóm tắt một số quy trình phân tích và thông tin xác nhận khác nhau (ví dụ. Phương pháp xét nghiệm và tạp chất HPLC, và phương pháp GC) có thể được tìm thấy trong phần 2.3.R thông tin khu vực của QOSPD (ví dụ:. 2.3.R.2). Các bảng này nên được sử dụng để tóm tắt thông tin xác nhận của các quy trình phân tích được sử dụng để xác định xét nghiệm, các chất liên quan và giải thể của FPP.
Theo công nhận của các cơ quan quản lý và dược điển, xác minh các phương pháp tóm tắt có thể cần thiết. Các phương pháp tóm tắt như đã xuất bản thường được xác thực dựa trên API hoặc FPP có nguồn gốc từ một nhà sản xuất cụ thể. Cùng một API hoặc FPP thu được từ các nguồn khác nhau có thể chứa tạp chất và / hoặc các sản phẩm hoặc tá dược xuống cấp không được xem xét trong quá trình phát triển chuyên khảo. vì thế, phương pháp chuyên khảo và tóm tắt(S) cần được chứng minh phù hợp với sự kiểm soát của FPP được đề xuất.
Đối với phương pháp xét nghiệm tóm tắt FPP được công nhận chính thức, xác minh nên bao gồm một minh chứng về tính đặc hiệu, độ chính xác và độ lặp lại (phương pháp chính xác). Nếu một phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức được sử dụng để kiểm soát các chất liên quan không được chỉ định trong chuyên khảo, xác nhận đầy đủ của phương pháp được dự kiến ​​đối với các chất liên quan.
Nếu một tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức được yêu cầu và một phương pháp nội bộ được sử dụng thay cho phương pháp tóm tắt (ví dụ. cho xét nghiệm hoặc cho các hợp chất liên quan), sự tương đương của các phương pháp đường phố và compendia nên được chứng minh. Điều này có thể được thực hiện bằng cách thực hiện các phân tích trùng lặp của một mẫu bằng cả hai phương pháp và cung cấp kết quả từ nghiên cứu. Đối với phương pháp xác định các hợp chất liên quan, mẫu được phân tích phải là giả dược tăng vọt với các hợp chất liên quan ở nồng độ tương đương với giới hạn đặc điểm kỹ thuật của chúng.
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 2.

3.2. Phân tích hàng loạt P.5.4 (Tên, dạng bào chế)

Cần cung cấp mô tả về các đợt và kết quả phân tích lô.
Thông tin về các lô FPP có liên quan được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật và đánh giá tính nhất quán trong sản xuất nên được cung cấp và nên bao gồm cường độ và số lô, cỡ lô, ngày và địa điểm sản xuất và sử dụng (ví dụ. được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh, nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng (nếu có liên quan), ổn định, Phi công, mở rộng và, nếu có, lô quy mô sản xuất).
Kết quả phân tích được tạo bởi công ty chịu trách nhiệm cho việc phát hành hàng loạt của FPP (nói chung là người nộp đơn hoặc nhà sản xuất FPP, nếu khác với người nộp đơn) phải được cung cấp cho không ít hơn hai lô có quy mô thí điểm ít nhất, hoặc trong trường hợp không biến chứng[1] Chi cục Kiểm lâm (ví dụ. Phát hành ngay lập tức (với các ngoại lệ được ghi nhận), hoặc dung dịch không vô trùng), ít nhất một lô có quy mô ít nhất là thí điểm và một đợt thứ hai có thể nhỏ hơn (ví dụ. cho dạng thuốc uống rắn, 25 000 hoặc là 50 000 viên nén hoặc viên nang) của từng sức mạnh được đề xuất của FPP. Các lô này phải được sản xuất theo quy trình đại diện đầy đủ và mô phỏng để áp dụng cho lô quy mô sản xuất đầy đủ.
Các kết quả phải bao gồm các thử nghiệm trên lô (đây là) được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Các bản sao giấy chứng nhận phân tích cho các lô này phải được cung cấp trong PD và công ty chịu trách nhiệm tạo kết quả thử nghiệm phải được xác định.
Việc thảo luận về kết quả nên tập trung vào các quan sát được ghi nhận cho các thử nghiệm khác nhau, thay vì báo cáo các bình luận như trên tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật. Các cuộc thảo luận nên bao gồm phạm vi kết quả phân tích, chỗ nào liên quan. Đối với các bài kiểm tra định lượng (ví dụ. xét nghiệm tạp chất cá nhân và tổng số và xét nghiệm), cần đảm bảo rằng các kết quả số thực tế được cung cấp thay vì các tuyên bố mơ hồ như trong phạm vi giới hạn. (ví dụ. Các cấp độ của sản phẩm xuống cấp A dao động từ 0.2 đến 0.4 %”). Kết quả giải thể nên được thể hiện, ở mức nhỏ nhất, là cả trung bình và phạm vi kết quả cá nhân. Các khuyến nghị để tiến hành và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh có thể được tìm thấy trong Phụ lục 1.
Một cuộc thảo luận và biện minh nên được cung cấp cho bất kỳ phân tích không đầy đủ (ví dụ. cho bất kỳ tham số không được kiểm tra theo đặc điểm kỹ thuật đề xuất).
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 3, Quý 3, Q6A.

3.2. P.5.5 Đặc tính của tạp chất (Tên, dạng bào chế)

Thông tin về đặc tính của tạp chất cần được cung cấp, nếu không được cung cấp trước đây trong phiên bản 3.2.S.3.2..
Một cuộc thảo luận nên được cung cấp về tất cả các tạp chất là các sản phẩm suy thoái tiềm năng (bao gồm cả những tạp chất được xác định trong 3.2.S.3.2 cũng như các sản phẩm xuống cấp tiềm năng do sự tương tác của API với các API khác (FDC), tá dược hoặc hệ thống đóng container) và tạp chất liên quan đến quá trình FPP (ví dụ. dung môi còn lại trong quá trình sản xuất cho FPP).
Tài liệu tham khảo: Tôi quý 3, Quý 3, Q6A.

3.2. P.5.6 Biện minh cho đặc điểm kỹ thuật(S) (Tên, dạng bào chế)

Biện minh cho đặc tả kỹ thuật đề xuất của FPP(S) cần được cung cấp.
Một cuộc thảo luận nên được cung cấp về thiếu sót hoặc bao gồm các thử nghiệm nhất định, tiến hóa của các bài kiểm tra, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận, và sự khác biệt từ tiêu chuẩn tóm tắt được công nhận chính thức(S). Nếu các phương pháp tóm tắt được công nhận chính thức đã được sửa đổi hoặc thay thế, một cuộc thảo luận nên được đưa vào.
Sự biện minh cho các thử nghiệm nhất định, thủ tục phân tích và tiêu chí chấp nhận (ví dụ. suy thoái sản phẩm hoặc phát triển phương pháp giải thể) có thể đã được thảo luận trong các phần khác của PD và sẽ không cần phải nhắc lại ở đây, mặc dù tham chiếu chéo nên được cung cấp.
ICH Q6A nên được tư vấn để phát triển các thông số kỹ thuật cho các FPP.

3.2. P.6 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo (Tên, dạng bào chế)

Cần cung cấp thông tin về các tiêu chuẩn tham chiếu hoặc tài liệu tham khảo được sử dụng để thử nghiệm FPP, nếu trước đây không được cung cấp trong phiên bản 3.2.S.5 Tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo.
Xem phần 3.2.S.5 để biết thông tin cần được cung cấp trên các tiêu chuẩn hoặc tài liệu tham khảo. Thông tin cần được cung cấp trên các tài liệu tham khảo của các sản phẩm suy thoái của FPP, nơi không bao gồm trong 3.2.S.5.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q6A (6), Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 943, Phụ lục 3.

3.2. P.7 Hệ thống đóng container (Tên, dạng bào chế)

Một mô tả của các hệ thống đóng container nên được cung cấp, bao gồm bản sắc của vật liệu xây dựng của từng thành phần bao bì chính và đặc điểm kỹ thuật của nó. Các thông số kỹ thuật nên bao gồm mô tả và nhận dạng (và kích thước quan trọng, với bản vẽ khi thích hợp). Phương pháp không compendia (có xác nhận) nên được bao gồm, nơi thích hợp.
Đối với các thành phần bao bì thứ cấp không chức năng (ví dụ. những sản phẩm không cung cấp bảo vệ bổ sung cũng không phục vụ để cung cấp sản phẩm), chỉ nên mô tả ngắn gọn. Đối với các thành phần bao bì thứ cấp chức năng, thông tin bổ sung cần được cung cấp.
Thông tin phù hợp nên được đặt trong 3.2.P.2.
Hướng dẫn của WHO về bao bì cho các sản phẩm dược phẩm (18) và dược điển được công nhận chính thức nên được tư vấn cho các khuyến nghị về thông tin đóng gói cho các FPP.
Mô tả, vật liệu xây dựng và thông số kỹ thuật (của công ty chịu trách nhiệm đóng gói FPP, nói chung là nhà sản xuất FPP) nên được cung cấp cho các thành phần bao bì:
  • Tiếp xúc trực tiếp với dạng bào chế (ví dụ. thùng đựng hàng, Khép kín, lót, chất hút ẩm và chất độn);
  • Dùng để vận chuyển thuốc (bao gồm cả thiết bị(S) cho các giải pháp đa liều, nhũ tương, huyền phù và bột hoặc hạt để phục hồi thành giải pháp, nhũ tương hoặc huyền phù;
  • Được sử dụng như một hàng rào bảo vệ để giúp đảm bảo sự ổn định hoặc vô trùng; ▪ cần thiết để đảm bảo chất lượng FPP trong quá trình lưu trữ và vận chuyển.
Các thành phần đóng gói chính là những thành phần tiếp xúc trực tiếp với API hoặc FPP.
Các thông số kỹ thuật cho các thành phần bao bì chính phải bao gồm một thử nghiệm cụ thể để nhận dạng (ví dụ. IR). Thông số kỹ thuật cho vật liệu màng và lá nên bao gồm các giới hạn về độ dày hoặc trọng lượng khu vực.
Thông tin để thiết lập sự phù hợp (ví dụ. trình độ chuyên môn) của hệ thống đóng container nên được thảo luận trong phần 3.2.P.2. Các nghiên cứu so sánh có thể được bảo đảm cho những thay đổi nhất định trong các thành phần đóng gói (ví dụ. một nghiên cứu so sánh giao hàng (kích thước giọt) cho một sự thay đổi trong nhà sản xuất các mẹo nhỏ giọt).

3.2. Ổn định P.8 (Tên, dạng bào chế)

3.2. P.8.1 Tóm tắt và kết luận ổn định (Tên, dạng bào chế)
Các loại nghiên cứu được thực hiện, giao thức được sử dụng, và kết quả của các nghiên cứu nên được tóm tắt. Tóm tắt nên bao gồm, ví dụ, kết luận về điều kiện bảo quản và thời hạn sử dụng, và, nếu áp dụng, điều kiện bảo quản sử dụng và thời hạn sử dụng.
Hướng dẫn về tính ổn định của WHO Thử nghiệm tính ổn định của các thành phần dược phẩm đang hoạt động và các sản phẩm dược phẩm thành phẩm (19) nên được tư vấn cho các khuyến nghị về sự ổn định cốt lõi
gói dữ liệu cần thiết cho sơ tuyển API và FPP.
Như đã nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO, Mục đích của kiểm tra độ ổn định là cung cấp bằng chứng về chất lượng của API hoặc FPP thay đổi theo thời gian dưới tác động của nhiều yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Chương trình ổn định cũng bao gồm nghiên cứu các yếu tố liên quan đến sản phẩm ảnh hưởng đến chất lượng của API hoặc FPP, ví dụ, tương tác của API với tá dược, hệ thống đóng container và vật liệu đóng gói.

Bài kiểm tra về áp lực

Như đã nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO, kiểm tra độ ổn định ảnh phải được tiến hành trên ít nhất một lô chính của FPP nếu thích hợp. Nếu bảo vệ khỏi ánh sáng, thì được bảo vệ trong một trong những dược điển được công nhận chính thức cho API hoặc FPP, điều đó là đủ để tuyên bố bảo vệ khỏi ánh sáng khi dán nhãn, thay cho các nghiên cứu ổn định hình ảnh, khi hệ thống đóng container được bảo vệ là nhẹ. Thử nghiệm căng thẳng bổ sung của các loại hình thức liều lượng cụ thể có thể phù hợp (ví dụ. nghiên cứu theo chu kỳ cho các sản phẩm bán rắn hoặc đóng băng các nghiên cứu tan băng cho các sản phẩm lỏng).

Tăng tốc, Trung gian (Nếu cần) và thử nghiệm dài hạn

Dữ liệu ổn định phải chứng minh tính ổn định của sản phẩm thuốc trong suốt thời hạn sử dụng dự định trong điều kiện khí hậu phổ biến ở các quốc gia mục tiêu. Chỉ áp dụng các yêu cầu tương tự áp dụng cho các thị trường khác có thể có khả năng dẫn đến các sản phẩm không đạt tiêu chuẩn nếu các nghiên cứu về độ ổn định được thực hiện ở điều kiện bảo quản cho các quốc gia trong Khu vực khí hậu I / II khi các sản phẩm được cung cấp ở các quốc gia trong Climatic Zones III và IV. Tham khảo loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2, ruột thừa 1 (7) để biết thông tin về các vùng khí hậu. Có hiệu lực từ tháng 9 2011, các điều kiện lưu trữ dài hạn cần thiết cho Sơ tuyển Thuốc của WHO được lập trình là 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RL, và sau ngày này, dữ liệu dài hạn được gửi trong PD (xem bảng 3) nên ở những điều kiện này. Việc sử dụng các điều kiện dài hạn thay thế sẽ cần phải được chứng minh và cần được hỗ trợ bằng chứng thích hợp.
Các điều kiện bảo quản khác được nêu trong hướng dẫn ổn định của WHO đối với các FPP được đóng gói trong các thùng chứa không thấm nước và bán thấm và những thứ được dự định để lưu trữ trong tủ lạnh và trong tủ đông. Các FPP dự định lưu trữ dưới −20 ° C nên được xử lý theo từng trường hợp cụ thể.

Bàn 3: Dữ liệu tối thiểu được yêu cầu tại thời điểm nộp hồ sơ (trong trường hợp chung)

Nhiệt độ bảo quản

(ºC)

Độ ẩm tương đối

(%)

Khoảng thời gian tối thiểu

(tháng)

Tăng tốc 40 ± 2
75 ± 5
6
Trung gian
Không có
Không có
Lâu dài 30 ± 2
75 ± 5
6
mộtĐiều kiện lâu dài là 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RL, không có điều kiện trung gian. Tham khảo loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2 (19) để biết thêm thông tin về các điều kiện lưu trữ.
Thiết lập thời hạn sử dụng, dữ liệu phải được cung cấp trên không ít hơn hai lô với quy mô ít nhất là thí điểm, hoặc trong trường hợp của một FPP không biến chứng (ví dụ. Phát hành ngay lập tức (với các ngoại lệ được ghi nhận) hoặc dung dịch không vô trùng), ít nhất một lô có quy mô ít nhất là thí điểm và một đợt thứ hai có thể nhỏ hơn (ví dụ. cho dạng thuốc uống rắn, 25 000 hoặc là 50 000 viên nén hoặc viên nang) của từng sức mạnh được đề xuất của FPP. Các lô này phải được sản xuất theo quy trình đại diện đầy đủ và mô phỏng để áp dụng cho lô quy mô sản xuất đầy đủ.
Chương trình kiểm tra độ ổn định phải được tóm tắt và kết quả kiểm tra độ ổn định phải được báo cáo trong hồ sơ và được tóm tắt trong các bảng trong QOS-PD. Dấu ngoặc và ma trận của cường độ tỷ lệ có thể được áp dụng nếu hợp lý về mặt khoa học.
Đối với sản phẩm vô trùng, vô trùng nên được báo cáo ở đầu và cuối thời hạn sử dụng. Đối với sản phẩm tiêm, vật chất hạt nhìn thấy được nên được báo cáo thường xuyên, nhưng không nhất thiết ở mỗi khoảng thời gian thử nghiệm. Nội độc tố vi khuẩn chỉ cần được báo cáo tại điểm kiểm tra ban đầu. Giảm cân từ hộp nhựa nên được báo cáo trong thời hạn sử dụng.
Bất kỳ thời gian sử dụng và các điều kiện lưu trữ liên quan nên được chứng minh bằng dữ liệu thử nghiệm, ví dụ, sau khi mở, Hoàn nguyên và / hoặc pha loãng bất kỳ sản phẩm vô trùng và / hoặc đa liều hoặc sau lần mở đầu tiên của FPP được đóng gói trong các thùng chứa nhiều liều (ví dụ. chai 1000). Nếu áp dụng, thời gian sử dụng và điều kiện lưu trữ phải được nêu trong thông tin sản phẩm.
Thông tin về các nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm các chi tiết như
  • điều kiện bảo quản;
  • sức mạnh;
  • số lô, bao gồm số lô API(S) và nhà sản xuất(S);
  • cỡ lô;
  • một hệ thống đóng container bao gồm cả định hướng (ví dụ. cương cứng, đảo ngược, về phía) nơi áp dụng;
  • hoàn thành (và đề xuất) khoảng thời gian kiểm tra.
Việc thảo luận về kết quả nên tập trung vào các quan sát được ghi nhận cho các thử nghiệm khác nhau, thay vì báo cáo các bình luận như trên tất cả các bài kiểm tra đáp ứng thông số kỹ thuật. Cuộc thảo luận nên bao gồm các phạm vi kết quả phân tích và bất kỳ xu hướng nào được quan sát. Đối với các bài kiểm tra định lượng (ví dụ. xét nghiệm sản phẩm cá nhân và tổng suy thoái và xét nghiệm) kết quả số thực tế phải được cung cấp thay vì những tuyên bố mơ hồ như trong giới hạn. Kết quả giải thể nên được thể hiện, ở mức nhỏ nhất, là cả trung bình và phạm vi kết quả cá nhân.
Ứng viên nên tham khảo hướng dẫn của ICH từ Q1E (23) để biết chi tiết về đánh giá và ngoại suy kết quả từ dữ liệu ổn định (ví dụ. nếu thay đổi đáng kể đã không được quan sát trong 6 tháng ở điều kiện tăng tốc và dữ liệu cho thấy ít hoặc không có biến thiên, thời hạn sử dụng được đề xuất có thể lên tới gấp đôi thời gian được bao phủ bởi dữ liệu dài hạn, nhưng không được vượt quá dữ liệu dài hạn nhiều hơn 12 tháng).
Đề xuất lưu trữ và thời hạn sử dụng
Tuyên bố lưu trữ đề xuất và thời hạn sử dụng (và điều kiện lưu trữ sử dụng và thời gian sử dụng, nếu áp dụng) cho FPP nên được cung cấp.
Các báo cáo ghi nhãn được đề nghị sử dụng dựa trên các nghiên cứu độ ổn định, được cung cấp trong hướng dẫn ổn định của WHO.
Tài liệu tham khảo: Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953, Phụ lục 2, Tôi Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Quý 3, Q6A.

3.2. P.8.2 Giao thức ổn định sau phê duyệt và cam kết ổn định (Tên, dạng bào chế)

Cần cung cấp giao thức ổn định sau phê duyệt và cam kết ổn định.

Cam kết nghiên cứu ổn định chính

Khi dữ liệu có sẵn về tính ổn định lâu dài của các lô chính không bao gồm thời hạn sử dụng đề xuất được cấp tại thời điểm đánh giá PD, một cam kết nên được thực hiện để tiếp tục các nghiên cứu về tính ổn định để thiết lập vững chắc thời hạn sử dụng. Một cam kết bằng văn bản (ký và ngày) để tiếp tục thử nghiệm dài hạn trong thời hạn sử dụng nên được đưa vào hồ sơ.

Cam kết nghiên cứu ổn định

Các nghiên cứu độ ổn định dài hạn cho các lô cam kết nên được tiến hành trong suốt thời hạn sử dụng được đề xuất trên ít nhất ba lô sản xuất của mỗi cường độ trong mỗi hệ thống đóng container. Trường hợp dữ liệu ổn định không được cung cấp cho ba lô sản xuất của mỗi cường độ, một cam kết bằng văn bản (ký và ngày) nên được đưa vào hồ sơ.

Nghiên cứu ổn định đang thực hiện

Như được mô tả trong hướng dẫn ổn định của WHO, một chương trình ổn định liên tục được thiết lập để giám sát sản phẩm trong thời hạn sử dụng và để xác định rằng sản phẩm vẫn còn và có thể được duy trì trong các thông số kỹ thuật theo các điều kiện lưu trữ trên nhãn. Trừ khi có lý do khác, ít nhất một lô mỗi năm sản phẩm được sản xuất ở mọi cường độ và mọi hệ thống đóng container, nếu có liên quan, nên được đưa vào chương trình ổn định (trừ khi không có sản phẩm nào trong năm đó). Dấu ngoặc và ma trận có thể được áp dụng. Một cam kết bằng văn bản (ký và ngày) để có hiệu lực này nên được đưa vào hồ sơ.
Bất kỳ sự khác biệt nào giữa các giao thức ổn định được sử dụng cho các lô chính và các giao thức được đề xuất cho các lô cam kết hoặc các lô đang diễn ra đều phải được chứng minh một cách khoa học.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q1A.

3.2. P.8.3 Dữ liệu ổn định (Tên, dạng bào chế)

Kết quả của các nghiên cứu độ ổn định nên được trình bày trong một định dạng thích hợp (ví dụ. bảng, đồ họa, và tường thuật). Thông tin về các quy trình phân tích được sử dụng để tạo dữ liệu và xác nhận các quy trình này nên được đưa vào.
Thông tin về đặc tính của tạp chất nằm ở 3.2. P.5.5.
Các kết quả và báo cáo ổn định thực tế được sử dụng để hỗ trợ thời hạn sử dụng được đề xuất nên được cung cấp trong PD. Đối với các bài kiểm tra định lượng (ví dụ. xét nghiệm sản phẩm cá nhân và tổng suy thoái và xét nghiệm), kết quả số thực tế phải được cung cấp thay vì những tuyên bố mơ hồ như trong giới hạn.
Kết quả giải thể nên được thể hiện, ở mức nhỏ nhất, là cả trung bình và phạm vi kết quả cá nhân.
Tài liệu tham khảo: Tôi Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Quý 2.

3.2. Một phụ lục

3.2. A.1 Cơ sở vật chất và thiết bị
Không áp dụng (ví dụ:. không phải là một sản phẩm công nghệ sinh học).
3.2. A.2 Đánh giá an toàn của đại lý Adventitious
3.2. A.3 tá dược tiểu thuyết
Tá dược tiểu thuyết không được chấp nhận.
3.2. R Thông tin khu vực
3.2. R.1 Tài liệu sản xuất
3.2. R.1.1 Tài liệu sản xuất đã thực hiện
Tối thiểu hai lô ít nhất là quy mô thí điểm, hoặc trong trường hợp của một FPP không biến chứng (ví dụ. Phát hành ngay lập tức (với các ngoại lệ được ghi nhận) hoặc dung dịch không vô trùng), ít nhất một lô có quy mô thí điểm ít nhất (lô được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh) và lô thứ hai có thể nhỏ hơn (ví dụ. cho dạng thuốc uống rắn, 25 000 hoặc là 50 000 viên nén hoặc viên nang), nên được sản xuất cho từng sức mạnh. Các lô này phải được sản xuất theo quy trình đại diện đầy đủ và mô phỏng để áp dụng cho lô quy mô sản xuất đầy đủ.
Đối với dạng thuốc uống rắn, quy mô thí điểm nói chung, ở mức nhỏ nhất, một phần mười của quy mô sản xuất đầy đủ hoặc 100 000 viên nén hoặc viên nang, cái nào lớn hơn.
Các bản sao của các tài liệu sản xuất được thực hiện phải được cung cấp cho các lô được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh. Bất kỳ ký hiệu nào được thực hiện bởi các nhà khai thác trên các tài liệu sản xuất được thực hiện phải rõ ràng dễ đọc.
Nếu không được bao gồm trong các bản ghi lô thực hiện thông qua đủ trong quá trình thử nghiệm, dữ liệu cần được cung cấp cho lô được sử dụng trong nghiên cứu sinh khả dụng hoặc nghiên cứu sinh học so sánh chứng minh tính đồng nhất của lô này. Dữ liệu để thiết lập tính đồng nhất của lô sinh học phải bao gồm thử nghiệm ở mức độ lớn hơn yêu cầu trong kiểm soát chất lượng thường xuyên.
Bản dịch tiếng Anh của hồ sơ thực hiện nên được cung cấp khi có liên quan.

3.2.R.1.2 Tài liệu sản xuất chính

Các bản sao của tài liệu sản xuất chính của FPP cần được cung cấp cho mỗi cường độ được đề xuất, quy mô lô thương mại và nơi sản xuất.
Các chi tiết trong tài liệu sản xuất chính nên bao gồm, nhưng không giới hạn ở, sau:
■ công thức tổng thể;
■ pha chế, phần chế biến và đóng gói với các chi tiết vật liệu và hoạt động có liên quan;
■ tính toán liên quan (ví dụ. nếu lượng API được điều chỉnh dựa trên kết quả xét nghiệm hoặc trên cơ sở khan);
■ nhận dạng tất cả các thiết bị bằng, ở mức nhỏ nhất, loại và năng lực làm việc (bao gồm cả, mô hình và số thiết bị, có thể ở đâu);
■ tham số quá trình (ví dụ. thời gian trộn, tốc độ trộn, kích thước màn hình phay, phạm vi nhiệt độ xử lý, tốc độ tạo hạt điểm cuối và máy tính bảng ( thể hiện dưới dạng mục tiêu và phạm vi));
■ danh sách các bài kiểm tra trong quá trình (ví dụ. xuất hiện, pH, khảo nghiệm, pha trộn đồng nhất, độ nhớt, phân bố kích thước hạt, mất khi sấy, sự thay đổi trọng lượng, độ cứng, thời gian tan rã, tăng cân trong quá trình phủ, kiểm tra leaker, điền tối thiểu, kiểm tra tính rõ ràng và toàn vẹn của bộ lọc) và thông số kỹ thuật;
■ kế hoạch lấy mẫu liên quan đến:
- các bước mà việc lấy mẫu nên được thực hiện (ví dụ. sấy khô, bôi trơn và nén),
- số lượng mẫu cần được kiểm tra (ví dụ. để thử nghiệm tính đồng nhất pha trộn của các FPP liều thấp, pha trộn được sử dụng một tên trộm lấy mẫu từ các vị trí x trong máy xay),
- tần suất kiểm tra (ví dụ. thay đổi trọng lượng mỗi x phút trong khi nén hoặc làm đầy viên nang);
■ biện pháp phòng ngừa cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm (ví dụ. kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm và thời gian giữ tối đa);
■ cho các sản phẩm vô trùng, tham khảo quy trình vận hành tiêu chuẩn ( SOP) trong các phần thích hợp và một danh sách tất cả các SOP có liên quan ở cuối tài liệu;
■ năng suất lý thuyết và thực tế;
■ tuân thủ các yêu cầu của GMP.
Tài liệu tham khảo: Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 961.

3.2. R.2 Quy trình phân tích và thông tin xác nhận

Các bảng được trình bày trong phần 2.3.R.2 trong mẫu QOS-PD nên được sử dụng để tóm tắt các quy trình phân tích và thông tin xác nhận từ các phần 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 và 3.2.P.5.3 khi có liên quan.
4.3 Tài liệu tham khảo
Các tài liệu tham khảo về tài liệu khoa học liên quan đến cả API và FPP nên được đưa vào phần này của PD khi thích hợp.

Mô-đun 4: Tóm tắt phi lâm sàng

Mô-đun này thường không cần thiết cho đa nguồn (chung) dược phẩm. Nó liên quan đến thử nghiệm độc tính nhằm mục đích biện minh cho sự ổn định và an toàn của sản phẩm. Các mô-đun được bao gồm để hoàn thiện để chỉ định dạng và vị trí thích hợp của dữ liệu không theo nguyên tắc.
Tham khảo ICH M4S (R2) để biết thêm chi tiết về tổ chức Mô-đun 4 và cho các tài liệu tham khảo của ICH về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu.
4.1 Mục lục (Mô-đun 4)
4.2 Báo cáo nghiên cứu
Các báo cáo nghiên cứu nên được trình bày theo thứ tự sau đây:
4.2.1 Dược lý
4.2.1.1 Dược động học chính
4.2.1.2 Dược lực học thứ cấp
4.2.1.3 Dược lý an toàn
4.2.1.4 Tương tác thuốc dược động học
4.2.2 Dược động học
4.2.2.1 Phương pháp phân tích và báo cáo xác nhận (nếu có báo cáo riêng)
4.2.2.2 Hấp thụ
4.2.2.3 Phân phối 4.2.2.4 Sự trao đổi chất
4 2.2.5 Bài tiết
4.2.2.6 Tương tác thuốc dược động học (không nguyên tắc)
4.2.2.7 Các nghiên cứu dược động học khác
4.2.3 Chất độc
4.2.3.1 Độc tính liều đơn (theo thứ tự loài, theo tuyến đường)
4.2.3.2 Lặp lại độc tính liều (theo thứ tự loài, theo tuyến đường, theo thời lượng; bao gồm các đánh giá độc tính hỗ trợ)
4.2.3.3 Nhiễm độc gen
4.2.3.3.1 Trong ống nghiệm
4.2.3.3.2 In vivo (đánh giá độc tính hỗ trợ)
4.2.3.4 Gây ung thư (bao gồm các đánh giá độc tính hỗ trợ)
4.2.3.4.1 Nghiên cứu dài hạn (theo thứ tự loài; bao gồm các nghiên cứu tìm phạm vi không thể được đưa vào một cách thích hợp dưới độc tính liều lặp lại hoặc dược động học)
4.2.3.4.2 Ngắn- hoặc nghiên cứu trung hạn (bao gồm các nghiên cứu tìm phạm vi không thể được đưa vào một cách thích hợp dưới độc tính liều lặp lại hoặc dược động học)
4.2.3.4.3 Môn học khác
4.2.3.5 Độc tính sinh sản và phát triển
4.2.3.5.1 Khả năng sinh sản và phát triển phôi sớm
4.2.3.5.2 Sự phát triển của phôi thai
4.2.3.5.3 Phát triển trước khi sinh và sau khi sinh, bao gồm cả chức năng của mẹ
4.2.3.5.4 Những nghiên cứu trong đó con cái (động vật chưa thành niên) được định lượng và / hoặc đánh giá thêm.
4.2.3.6 Dung sai cục bộ
4.2.3.7 Các nghiên cứu độc tính khác (nếu có)
4.2.3.7.1 Kháng nguyên
4.2.3.7.2 Độc tính miễn dịch
4.2.3.7.3 Nghiên cứu cơ học (nếu không bao gồm ở nơi khác)
4.2.3.7.4 Sự phụ thuộc
4.2.3.7.5 Chuyển hóa
4.2.3.7.6 Tạp chất
4.2.3.7.7 khác
4.3 Tài liệu tham khảo

Mô-đun 5: Tóm tắt lâm sàng

Đối với đa nguồn (chung) dược phẩm, Mô-đun duy nhất 5.3.1 Báo cáo về nghiên cứu dược phẩm sinh học thường sẽ cần thiết. Tuy nhiên, tất cả các phần của mô-đun được bao gồm để hoàn thiện để chỉ ra định dạng và vị trí thích hợp của dữ liệu không theo nguyên tắc.
ICH E3 cung cấp hướng dẫn về việc tổ chức các báo cáo nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu lâm sàng khác, và tài liệu tham khảo trong Tài liệu kỹ thuật chung (CTD).
Mô-đun 5 cung cấp cho tổ chức được đề xuất để đặt các báo cáo nghiên cứu lâm sàng và thông tin liên quan để đơn giản hóa việc chuẩn bị và xem xét hồ sơ và để đảm bảo tính đầy đủ. Vị trí của một báo cáo nên được xác định bởi mục tiêu chính của nghiên cứu. Mỗi báo cáo nghiên cứu chỉ xuất hiện trong một phần. Nơi có nhiều mục tiêu, nghiên cứu nên được tham khảo chéo trong các phần khác nhau. Một lời giải thích như không được áp dụng, hay không có nghiên cứu nào được thực hiện, nên được cung cấp khi không có báo cáo hoặc thông tin nào cho một phần hoặc tiểu mục.
Tham khảo ICH M4E (R2) để biết thêm chi tiết về tổ chức Mô-đun 5 và để tham khảo thêm ICH về thiết kế nghiên cứu và nội dung dữ liệu.
5.1 Mục lục (Mô-đun 5)
Một mục lục cho các báo cáo nghiên cứu nên được cung cấp.
5.2 Bảng liệt kê các nghiên cứu lâm sàng
5.3 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng
5.3.1 Báo cáo của nghiên cứu sinh học dược phẩm
Sinh khả dụng (ba) Các nghiên cứu đánh giá tốc độ và mức độ giải phóng hoạt chất từ ​​dược phẩm. BA so sánh hoặc tương đương sinh học (LÀ) nghiên cứu có thể sử dụng Pharmacokinetic (PK), Dược lực học (PD), lâm sàng hoặc điểm cuối giải thể in vitro, và có thể là liều đơn hoặc nhiều liều. Khi mục đích chính của nghiên cứu là đánh giá PK của thuốc, nhưng cũng bao gồm thông tin BA, báo cáo nghiên cứu nên được nộp trong Phần 5.3.1, và được tham chiếu trong Phần 5.3.1.1 và / hoặc 5.3.1.2.
5.3.1.1 Sinh khả dụng (ba) Báo cáo nghiên cứu
Nghiên cứu BA trong phần này nên bao gồm
• các nghiên cứu so sánh sự phóng thích và tính sẵn có toàn thân của một chất ma túy từ dạng thuốc uống dạng rắn với tính khả dụng toàn thân của thuốc được tiêm tĩnh mạch hoặc dưới dạng liều lỏng dạng uống
• nghiên cứu tỷ lệ hình thức liều, và
• nghiên cứu hiệu quả thực phẩm.
5.3.1.2 Sinh khả dụng so sánh (ba) và tương đương sinh học (LÀ) Báo cáo nghiên cứu
Các nghiên cứu trong phần này so sánh tốc độ và mức độ giải phóng chất ma túy từ các sản phẩm thuốc tương tự (ví dụ., máy tính bảng để máy tính bảng, máy tính bảng để viên nang). Các nghiên cứu so sánh BA hoặc BE có thể bao gồm các so sánh giữa
• sản phẩm thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ hiệu quả và sản phẩm thuốc được bán trên thị trường,
• sản phẩm thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ hiệu quả và sản phẩm thuốc được sử dụng trong các đợt ổn định, và
• các sản phẩm thuốc tương tự từ các nhà sản xuất khác nhau.
5.3.1.3 Báo cáo nghiên cứu tương quan in vitro-in vivo
Nghiên cứu giải thể in vitro cung cấp thông tin BA, bao gồm các nghiên cứu được sử dụng để tìm kiếm tương quan dữ liệu in vitro với tương quan in vivo, nên được đặt trong phần này. Báo cáo về các thử nghiệm hòa tan trong ống nghiệm được sử dụng để kiểm soát chất lượng lô và / hoặc phát hành lô phải được đặt trong phần Chất lượng (mô-đun 3) của CTD.
5.3.1.4 Báo cáo về phương pháp sinh học và phân tích cho nghiên cứu con người
Phương pháp phân tích sinh học và / hoặc phân tích cho các nghiên cứu sinh lý học hoặc nghiên cứu giải thể in vitro thường được cung cấp trong các báo cáo nghiên cứu cá nhân. Trường hợp một phương pháp được sử dụng trong nhiều nghiên cứu, phương pháp và xác nhận của nó nên được đưa vào một lần trong Phần 5.3.1.4 và được tham khảo trong các báo cáo nghiên cứu cá nhân phù hợp.
5.3.2 Báo cáo về các nghiên cứu liên quan đến dược động học sử dụng vật liệu sinh học của con người
5.3.2.1 Báo cáo nghiên cứu liên kết với protein huyết tương
5.3.2.2 Báo cáo về chuyển hóa gan và nghiên cứu tương tác thuốc
5.3.2.3 Báo cáo nghiên cứu sử dụng vật liệu sinh học khác của con người
5.3.3 Báo cáo về nghiên cứu dược động học của con người
5.3.3.1 Báo cáo nghiên cứu về khả năng dung nạp PK và đối tượng khỏe mạnh
5.3.3.2 PK bệnh nhân và báo cáo nghiên cứu dung nạp ban đầu
5.3.3.3 Báo cáo nghiên cứu PK yếu tố nội tại
5.3.3.4 Báo cáo nghiên cứu PK yếu tố bên ngoài
5.3.3.5 Báo cáo nghiên cứu PK dân số
5.3.4 Báo cáo về nghiên cứu dược lực học của con người
5.3.4.1 Báo cáo nghiên cứu PD và PK / PD lành mạnh
5.3.4.2 Báo cáo nghiên cứu PD và PK / PD của bệnh nhân
5.3.5 Báo cáo về hiệu quả và nghiên cứu an toàn
5.3.5.1 Báo cáo nghiên cứu về các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát liên quan đến chỉ định được tuyên bố
5.3.5.2 Báo cáo nghiên cứu của tài liệu nghiên cứu lâm sàng không được kiểm soát
5.3.5.3 Báo cáo phân tích dữ liệu từ nhiều nghiên cứu, bao gồm bất kỳ phân tích tích hợp chính thức, phân tích tổng hợp, và phân tích bắc cầu
5.3.5.4 Báo cáo nghiên cứu lâm sàng khác
5.3.6 Báo cáo kinh nghiệm sau tiếp thị
Đối với các sản phẩm hiện đang bán trên thị trường, báo cáo tóm tắt kinh nghiệm tiếp thị (bao gồm tất cả các quan sát an toàn quan trọng) nên được bao gồm.
5.3.7 Mẫu báo cáo trường hợp và danh sách bệnh nhân cá nhân (khi nộp)
Các mẫu báo cáo trường hợp và danh sách dữ liệu bệnh nhân riêng lẻ được mô tả như các phụ lục trong hướng dẫn báo cáo nghiên cứu lâm sàng của ICH hoặc WHO nên được đặt trong phần này khi được gửi theo thứ tự như các báo cáo nghiên cứu lâm sàng và được lập chỉ mục bởi nghiên cứu.
5.4 Tài liệu tham khảo
Bản sao tài liệu tham khảo, bao gồm các bài báo được xuất bản quan trọng, biên bản họp chính thức, hoặc hướng dẫn hoặc lời khuyên quy định khác nên được cung cấp ở đây. Điều này bao gồm các bản sao của tất cả các tài liệu tham khảo được trích dẫn trong Tổng quan lâm sàng, và các bản sao của các tài liệu tham khảo quan trọng được trích dẫn trong Tóm tắt lâm sàng hoặc trong các báo cáo kỹ thuật riêng lẻ được cung cấp trong Mô-đun 5, Anh ta chỉ cung cấp một bản sao của mỗi tài liệu tham khảo. Các bản sao tài liệu tham khảo không được bao gồm ở đây sẽ được cung cấp ngay lập tức theo yêu cầu.

ruột thừa 1

Các khuyến nghị để tiến hành và đánh giá hồ sơ giải thể so sánh
Các phép đo hòa tan của hai FPP (ví dụ. kiểm tra và tham khảo (bộ so sánh) hoặc hai điểm mạnh khác nhau) nên được thực hiện trong cùng điều kiện thử nghiệm. Tối thiểu ba điểm (không loại trừ) nên được bao gồm, thời điểm cho cả hai tham chiếu (bộ so sánh) và sản phẩm thử nghiệm giống nhau. Khoảng thời gian lấy mẫu phải ngắn gọn để so sánh một cách khoa học về cấu hình (ví dụ. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) từ phút). Thời gian 15 phút là rất quan trọng để xác định xem một sản phẩm có hòa tan rất nhanh hay không và để xác định xem f2 phải được tính toán. Đối với các FPP phát hành mở rộng, các điểm thời gian nên được đặt để bao gồm toàn bộ thời lượng phát hành dự kiến, ví dụ. 1, 2, 3, 5 và 8 giờ cho bản phát hành 12 giờ và khoảng thời gian thử nghiệm bổ sung cho thời gian phát hành dài hơn.
Các nghiên cứu nên được thực hiện trong ít nhất ba phương tiện bao gồm phạm vi sinh lý, bao gồm pH 1.2 axit hydrochloric, pH 4.5 đệm và pH 6.8 đệm. Nên sử dụng bộ đệm dược điển quốc tế; bộ đệm dược điển khác có cùng độ pH và khả năng đệm cũng được chấp nhận. Nước có thể được coi là một phương tiện bổ sung, đặc biệt là khi API không ổn định trong phương tiện được đệm đến mức dữ liệu không thể sử dụng được.
Nếu cả kiểm tra và tham khảo (bộ so sánh) sản phẩm hiển thị nhiều hơn 85% giải thể trong 15 từ phút, các hồ sơ được coi là tương tự (không cần tính toán). Nếu không thì:
▪ Tính tương tự của các hồ sơ giải thể so sánh kết quả nên được tính bằng phương trình sau xác định hệ số tương tự (f2):
f2 = = 50 ĐĂNG NHẬP {[1+1/nnt = 1 (RtTt) 2] .50,5 × 100}
nơi Rt và Tt là trung bình API phần trăm hòa tan trong tham chiếu (bộ so sánh) và thử nghiệm sản phẩm, tương ứng, tại mỗi thời điểm. Một f2 giá trị giữa 50 và 100 gợi ý rằng hai hồ sơ giải thể là tương tự nhau.
▪ Tối đa một điểm thời gian nên được xem xét sau 85% giải thể tài liệu tham khảo (bộ so sánh) sản phẩm đã đạt được. Trong trường hợp 85% không thể đạt được sự hòa tan do khả năng hòa tan kém của API, việc giải thể nên được tiến hành cho đến khi có tiệm cận (cao nguyên) đã đạt được.
Ít nhất là 12 đơn vị nên được sử dụng để xác định từng hồ sơ. Giá trị hòa tan trung bình có thể được sử dụng để ước tính hệ số tương tự, f2. Sử dụng dữ liệu trung bình, hệ số phần trăm biến đổi tại thời điểm đầu tiên không được nhiều hơn 20% và tại các thời điểm khác không được nhiều hơn 10%.
▪ Khi sản phẩm phát hành bị trì hoãn (ví dụ. bọc ruột) đang được so sánh, các điều kiện được đề nghị là môi trường axit (pH 1.2) vì 2 giờ và pH đệm 6.8 Trung bình.
▪ Khi so sánh viên nang giải phóng kéo dài, trong đó các cường độ khác nhau đã đạt được chỉ bằng cách điều chỉnh số lượng hạt chứa API, một điều kiện (thông thường điều kiện phát hành) sẽ đủ.
▪ Chất hoạt động bề mặt nên tránh trong thử nghiệm hòa tan so sánh. Một tuyên bố rằng API không thể hòa tan trong bất kỳ phương tiện truyền thông nào là không đủ và nên cung cấp các cấu hình trong trường hợp không có chất hoạt động bề mặt. Cần đưa ra lý do cho sự lựa chọn và nồng độ chất hoạt động bề mặt. Nồng độ của chất hoạt động bề mặt phải sao cho khả năng phân biệt đối xử của xét nghiệm sẽ không bị tổn hại.
NGƯỜI GIỚI THIỆU:
Tài liệu kỹ thuật chung của ICH (http://www.ich.org)
1. Tôi M4 – Tổ chức Tài liệu kỹ thuật chung về đăng ký dược phẩm cho người sử dụng (2016)
2. Tôi M4E(R2) – Tài liệu kỹ thuật chung để đăng ký dược phẩm cho con người: Hiệu quả (2016)
3. Tôi M4Q(R 1) – Tài liệu kỹ thuật chung để đăng ký dược phẩm cho con người: Chất lượng (2002)
4. Tôi M4S(R2) – Tài liệu kỹ thuật chung để đăng ký dược phẩm cho con người
Sử dụng: Sự an toàn (2002)
Tôi hướng dẫn chất lượng
1. Tôi Q1A(R2) – Kiểm tra độ ổn định của các chất và sản phẩm thuốc mới (2003)
2. Kiểm tra độ ổn định của ICH Q1B: Kiểm tra độ ổn định của ảnh về các chất và sản phẩm thuốc mới (1996)
3. Tôi Q1D – Thiết kế khung và ma trận để kiểm tra tính ổn định của các chất ma túy mới và
Các sản phẩm (2002)
4. Tôi Q1E – Đánh giá dữ liệu ổn định (2003)
5. Tôi quý 2(R 1) – Xác nhận các thủ tục phân tích: Văn bản và phương pháp luận (2005) [kết hợp Nguyên tắc Q2A và Q2B trước đó]
6. Tôi quý 3(R2) – Các tạp chất trong các chất ma túy mới (2006)
7. Tôi quý 3(R2) – Tạp chất trong sản phẩm thuốc mới (2206)
8. Tôi quý 3(R6) – Tạp chất: Hướng dẫn về dung môi tồn dư Q3C(2016)
9. Tôi 5A, Câu 5, Q5C, Chất lượng sản phẩm sinh học của Q5D [không cần thiết cho đa nguồn (chung) dược phẩm]
10. Tôi Q6A – Thông số kỹ thuật: Quy trình thử nghiệm và Tiêu chí chấp nhận các chất ma túy mới và các sản phẩm thuốc mới: Chất hóa học (1999)
11. Thông số kỹ thuật I Q6B: Quy trình thử nghiệm và Tiêu chí chấp nhận cho Công nghệ sinh học / Sinh học
Các sản phẩm (1999) [không cần thiết cho đa nguồn (chung) dược phẩm]
Hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới
1. Hướng dẫn về bao bì cho dược phẩm: Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Báo cáo bốn mươi ba. Genève, Tổ chức Y tế Thế giới, 2002
( Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 902), Phụ lục 9
2. Kiểm tra độ ổn định của các thành phần dược phẩm hoạt động và thành phẩm dược phẩm Trong: Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Báo cáo bốn mươi ba. Genève,
Tổ chức Y tế Thế giới, 2009 (Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 953), Phụ lục 2. [Cùng với
2015 bảng cập nhật Điều kiện ổn định cho các quốc gia thành viên của WHO theo khu vực]
3. Hướng dẫn nộp tài liệu cho đa nguồn (chung) thành phẩm dược phẩm (Chi cục Kiểm lâm): phần chất lượng, Trong Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm. Báo cáo bốn mươi ba. Genève, Tổ chức Y tế Thế giới, 2012 (Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 970), Phụ lục 4
4. Nhiều nguồn (chung) dược phẩm: hướng dẫn về yêu cầu đăng ký để thiết lập khả năng thay thế cho nhau, Trong Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm: Báo cáo thứ bốn mươi chín. . Tổ chức Y tế Thế giới, 2015 (Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 992), Phụ lục 7.
5. Hướng dẫn lựa chọn các sản phẩm dược phẩm so sánh để đánh giá tương đương của đa nguồn có thể hoán đổi cho nhau (chung) sản phẩm trong Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho
Chế phẩm dược phẩm: Báo cáo thứ bốn mươi chín. Tổ chức Y tế Thế giới, (Kỹ thuật của WHO
Loạt báo cáo, Không. 992), Phụ lục 8 2015
6. Hướng dẫn cho các tổ chức thực hiện nghiên cứu tương đương sinh học in vivo (sửa đổi), Trong Ủy ban chuyên gia của WHO về thông số kỹ thuật cho các chế phẩm dược phẩm: Báo cáo thứ năm mươi.
7. Loạt báo cáo kỹ thuật của WHO, Không. 996, Phụ lục 9, 2016
Mẫu tổ chức y tế thế giới
[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]
Mẫu chất lượng
1. Tóm tắt chất lượng tổng thể – tập tin sản phẩm (QOS-PD)
2. Tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)
Mẫu tương đương sinh học
1. Mẫu thông tin đường mòn tương đương sinh học (BTIF)
2. Đơn đăng ký Biowaiver (BAF)
3. Tham khảo hướng dẫn của WHO về nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học và WHO
Mẫu trên từ bỏ Bio]
Mẫu nhãn
1. Tờ rơi thông tin bệnh nhân - Mẫu
2. Tóm tắt Đặc tính sản phẩm (SmPC) Bản mẫu
3. Mẫu nhãn

PHỤ LỤC A: HƯỚNG DẪN KIỂM SOÁT SẢN PHẨM

Hướng dẫn và mẫu cho ghi nhãn sản phẩm phải dựa trên hướng dẫn Mẫu ghi nhãn NAFDAC cho Tờ rơi gói,
Tóm tắt về Đặc tính sản phẩm và ghi nhãn có sẵn từ trang web của NAFDAC tại https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Mô-đun 1.3.1 Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC)

Định dạng của tài liệu SmPC phải phù hợp với Mẫu SmPC NAFDAC. Thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh.
Tham khảo Hướng dẫn SmPC của NAFDAC
Sử dụng mẫu NPCDAC SmPC
Mô-đun 1.3.2 Tờ rơi thông tin bệnh nhân
Định dạng của PIL phải phù hợp với mẫu PAF NAFDAC. Thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh
Tham khảo Hướng dẫn PIL của NAFDAC
Sử dụng mẫu NAFDAC PIL
Mô-đun 1.3.3 Dán nhãn container (Nhãn trong và ngoài)
Bao bì sơ cấp và thứ cấp phải bao gồm các thông tin sau đây trong một bản dễ đọc, cách dễ hiểu và không thể xóa nhòa. Thông tin cần được cung cấp bằng tiếng Anh.
Ghi nhãn Container phải phù hợp với mẫu của WHO.
Tham khảo Hướng dẫn về nhãn của NAFDAC

PHỤ LỤC B: TẠM THỜI

Tham khảo Mẫu NAFDAC được tìm thấy tại
Tóm tắt chất lượng - hồ sơ sản phẩm (QOS-PD)
Tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)

PHỤ LỤC C: QUẢN LÝ ỨNG DỤNG VÀ THỦ TỤC HOẠT ĐỘNG TIÊU CHUẨN

Đối với các sản phẩm dược phẩm đã được Tổ chức Y tế Thế giới sơ tuyển, đăng ký sẽ thông qua Thủ tục hợp tác để đăng ký nhanh các loại thuốc và vắc-xin sơ tuyển của WHO.
Đối với các sản phẩm khác, bao gồm cả những bệnh cho các bệnh nhiệt đới cụ thể hoặc bị bỏ quên, một ứng dụng hoàn chỉnh sẽ được yêu cầu.

1.4 CHÍNH SÁCH CHUNG VỀ ỨNG DỤNG

Một ứng dụng riêng biệt được yêu cầu cho mỗi sản phẩm. Đối với mục đích làm rõ, một ứng dụng có thể được gửi cho các sản phẩm có cùng thành phần hoạt chất và cùng độ bền được thực hiện bởi cùng một nhà sản xuất tại cùng một địa điểm sản xuất, cùng thông số kỹ thuật và dạng bào chế, nhưng chỉ khác nhau về kích cỡ đóng gói hoặc gói. Mặt khác, các ứng dụng riêng biệt phải được nộp cho các sản phẩm có cùng hoạt chất(S) nhưng muối khác nhau, sức mạnh khác nhau, dạng bào chế và độc quyền hoặc thương hiệu.

1.4.1 Các lớp ứng dụng

Các ứng dụng sẽ được phân thành ba (3)
• Ứng dụng mới
• Gia hạn các ứng dụng (ví dụ:, đăng ký)
• Biến thể của ứng dụng ( ví dụ:, của một sản phẩm đã đăng ký )
1.4.2 Ứng dụng mới
Đơn đăng ký sản phẩm dược phẩm được nộp cho Tổng giám đốc NAFDAC và sao chép Tổng cục đăng ký và điều tiết giám đốc để cấp giấy phép thị trường. Ngoài hồ sơ đã nộp, người nộp đơn sẽ cung cấp:
tôi. Một tập tin tổng thể trang web của nhà máy trong đó sản phẩm được sản xuất. (nộp trong Module 3)
ii. Đối với NCE và các sản phẩm đổi mới, kế hoạch cảnh giác dược sẽ được đệ trình. (Gửi trong Mô-đun 1.2.8 (PSUR).
1.4.3 Đơn xin gia hạn đăng ký
Đơn xin gia hạn đăng ký phải được thực hiện ít nhất 3 vài tháng trước khi hết hạn đăng ký hiện tại và sẽ tuân theo Nguyên tắc của Gia hạn Giấy phép Cấp phép Tiếp thị cho một
Dược phẩm"
1.4.4 Đơn xin thay đổi sản phẩm đã đăng ký
Các ứng dụng biến thể cho một sản phẩm đã đăng ký phải được thực hiện theo yêu cầu NAFDAC
Hướng dẫn thay đổi

1.5 ĐĂNG KÝ ỨNG DỤNG

Đơn xin đăng ký sản phẩm ủy quyền thị trường phải được nộp cho NAFDAC. Đối với các sản phẩm dành cho ủy quyền tiếp thị ở một quốc gia cụ thể, đơn sẽ được gửi đến người đứng đầu NMRA tại quốc gia đó.

1.6 PHÍ ÁP DỤNG

Lệ phí nộp đơn sẽ được trả cho mỗi ứng dụng nộp. -Điều này sẽ được theo biểu thuế NAFDAC được phê duyệt.
Những người khác có thể bị các quốc gia khác nhau buộc tội vì luật pháp của họ yêu cầu.

1.8 DÒNG THỜI GIAN

Hoàn thành đơn đăng ký nhanh (Sản xuất tại địa phương và chỉ ưu tiên thuốc), Đăng biến thể phê duyệt và gia hạn đăng ký sẽ được xử lý trong 90 ngày làm việc nhận đơn. Hoàn thành các ứng dụng mới sẽ được xử lý trong 12 tháng nhận đơn. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu cung cấp bất kỳ dữ liệu bổ sung được yêu cầu nào trong 6 tháng.
Trong trường hợp cần thêm thời gian, một yêu cầu chính thức phải được gửi.

1.9 RÚT TIỀN CỦA ỨNG DỤNG

Khi người nộp đơn không gửi phản hồi bằng văn bản cho các truy vấn trong 6 tháng kể từ ngày phát hành, nó sẽ được coi là người nộp đơn đã rút đơn hoặc nếu các truy vấn đã được cấp lại lần thứ hai và người nộp đơn cung cấp các phản hồi không thỏa đáng, sản phẩm sẽ bị loại và ứng dụng sẽ bị từ chối. Người nộp đơn sẽ được yêu cầu nộp đơn một lần nữa.

1.10 GIÁ TRỊ ĐĂNG KÝ

Việc đăng ký một sản phẩm dược phẩm có giá trị trong năm (5) năm trừ khi NAFDAC bị đình chỉ hoặc thu hồi, hoặc rút tiền bởi người nộp đơn.

1.11 KHIẾU NẠI

Bất kỳ người nào phẫn nộ trước một quyết định liên quan đến bất kỳ đơn xin cấp phép tiếp thị sản phẩm dược phẩm nào đều có thể trong vòng hai (2) tháng kể từ ngày thông báo quyết định, làm đại diện bằng văn bản cho NAFDAC và gửi dữ liệu bổ sung để hỗ trợ kháng cáo.
Tài liệu hỗ trợ cho nhà sản xuất Yêu cầu từ chối để đưa ra quyết định quy định được đặt trong Mô-đun 1.1.5 của CTD.
1.1.5 của CTD.
Mẫu NAFDAC
Mẫu chất lượng
1. Tóm tắt chất lượng tổng thể – tập tin sản phẩm (QOS-PD)
2. Tóm tắt thông tin chất lượng (QIS)
Mẫu tương đương sinh học
1. Mẫu thông tin thử nghiệm tương đương sinh học (BTIF)
2. Đơn đăng ký Biowaiver ( BAF )
một. Mẫu Biowaiver của NAFDAC BCS
b. Mẫu Biowaiver Sức mạnh Bổ sung của NAFDAC.
Mẫu nhãn
1. Tờ rơi thông tin bệnh nhân (PIL)- Bản mẫu
2. Tóm tắt Đặc tính sản phẩm (SmPC) Bản mẫu
3. Mẫu nhãn NAFDAC
mẫu hành chính
1. Thư truy cập cho CEP
2. Thư truy cập cho APIMF
[1] Thuật ngữ phức tạp của FPP 'bao gồm các sản phẩm vô trùng, sản phẩm hít liều, sản phẩm ống hít bột khô và hệ thống phân phối qua da. Các sản phẩm cụ thể khác thuộc nhóm FPP phức tạp, bao gồm ritonavir / lopinavir FDC và FDC chứa rifampicin hoặc artemisinin.

BƯỚC TIẾP THEO?

Trên đây chỉ cung cấp một cái nhìn tổng quan và không dưới mọi hình thức tư vấn pháp lý. Độc giả nên để có được hướng dẫn nghiệp vụ cụ thể.

GIỚI THIỆU LEX ARTIFEX LLP

Lex ARTIFEX LLP, một doanh nghiệp và công ty luật thương mại tại Nigeria, là cửa sổ cho các nhà sản xuất, xuất khẩu, và các nhà phân phối thực phẩm và thuốc sản phẩm quy định cấp phép tìm kiếm ở Nigeria và tìm cách tiếp cận thị trường Nigeria. Chúng tôi là một cửa cho dịch vụ phù hợp và thẩm định quy phạm pháp luật ở Nigeria. Chúng tôi cung cấp cho khách hàng với sự hướng dẫn pháp lý thông qua tất cả các bước của quá trình thương mại và hơn thế nữa.
Để tìm hiểu thêm về Thực phẩm các Lex ARTIFEX LLP & Thuốc uống (F&D) Helpdesk và làm thế nào chúng tôi có thể cung cấp đại diện cho bạn trong Nigeria, xin vui lòng gửi email: lexartifexllp@lexartifexllp.com; gọi điện +234.803.979.5959.