المبادئ التوجيهية للتسجيل المنتجات الدوائية في نيجيريا

المبادئ التوجيهية للتسجيل المنتجات الصيدلانية في نيجيريا

إرشادات الجودة لتسجيل المنتجات الصيدلانية في نيجيريا

ليكس ARTIFEX LLP, والأعمال والتجارة مكتب محاماة في نيجيريا, وقد أدخلت للأغذية & المخدرات (F&د) مكتب المساعدة لمساعدة الأفراد والشركات العاملة في مجال تصنيع, توزيع, تصدير واستيراد الغذاء والدواء تنظم في تلبية الشروط التي وضعتها الوكالة الوطنية لإدارة الغذاء والدواء والرقابة نيجيريا ("NAFDAC"). يوفر هذا المنشور على إرشادات الجودة لتسجيل المنتجات الصيدلانية في نيجيريا.

 

تكلفة التسجيل مع NAFDAC

للحصول على معلومات حول التعريفات المطبقة وتكلفة الغذاء وتسجيل الأدوية في نيجيريا, الاتصال بنا مع وصف أو صورة منتج معين(الصورة) سعت إلى أن تكون مسجلة, وسوف نقوم بإرسال تقديرات تكلفة عليك. البريد الإلكتروني في lexartifexllp@lexartifexllp.com, ال WhatsApp +234 803 979 5959.

المبادئ التوجيهية

ويقدم هذا المنشور توجيهات لإعداد تقديم التنظيمي لتسجيل الأدوية للاستخدام البشري في نيجيريا بما يتماشى مع الصيغة المقبولة على نطاق واسع والمتطلبات المشتركة التي تحققت من خلال عمليات المجلس الدولي لتنسيق (أنا) من المتطلبات التنظيمية لتسجيل المنتجات الطبية للاستخدام البشري.

خاصه, وتسعى الوثيقة لمواءمة متطلبات الوكالة لتقديم التنظيمي لتسجيل الأدوية للاستخدام البشري مع محرك التنسيق في الجماعة الاقتصادية لدول غرب أفريقيا راسية من قبل منظمة الصحة غرب أفريقيا (OUT).

وبالتالي, فإن إدخال هذه الوثيقة تساعد في نهاية المطاف في ما يلي;

• إعداد تقديم التنظيمي للمنتجات الصيدلانية من خلال توفير التوجيه بشأن تنظيم وتنسيق ملف المنتج.

• اعتماد الوثيقة الفنية المشتركة (CTD) كما تم تطويره من خلال عمليات ICH واعتمدته منظمة الصحة العالمية في برنامج التأهيل المسبق لمنظمة الصحة العالمية ومنظمة الصحة لغرب إفريقيا في تعزيز تنسيق المتطلبات التنظيمية لتسجيل المنتجات الطبية للاستخدام البشري ·

• تعزيز المواءمة التنظيمية في الدول الأعضاء في الجماعة;

• التعاون وتبادل المعلومات بين الأدوية وكالات تنظيمية توفير التوجيه بشأن المتطلبات الفنية والعامة الأخرى

• توضيح متطلبات المكونات الصيدلانية الفعالة (API) والمنتجات الصيدلانية الجاهزة;

• يسهل سهولة التقديم والتقييم;

• تعزيز فرص الحصول على الأدوية الأساسية جودة;

• تعزيز نظام تنظيمي أكثر شفافية

قائمة المختصرات

الإيدز	متلازمة نقص المناعة المكتسب
API	المكونات الصيدلانية الفعالة
APIMF	الملف الرئيسي الدوائية العنصر النشط
.ATC	التشريحية العلاجية وتصنيف المواد الكيميائية
موبايل	شهادة صلاحية الصادرة عن مديرية الأوروبية للجودة الأدوية والرعاية الصحية (EDQM)
CPP	شهادة المنتج الصيدلاني
CTD	الوثيقة الفنية المشتركة
DMF	الملف الأم للدواء
الجماعة	الجماعة الاقتصادية لدول غرب أفريقيا
FPP	الانتهاء من المنتجات الدوائية
GMP	ممارسات التصنيع الجيدة
فيروس نقص المناعة البشرية	فيروس نقص المناعة البشرية
أنا	المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات التقنية ل تسجيل الأدوية للاستخدام البشري
خمارة	الدولية غير الاحتكارية اسم
MA	إذن سوق
NCE	كيانات جديدة الكيميائية
NMRA	الجهاز القومي لتنظيم الأدوية
OTC	أكثر من الأدوية المضادة
PIL	معلومات للمريض المنشور
POM	الأدوية وصفة طبية فقط
SmPC	ملخص خصائص المنتج
OUT	منظمة الصحة غرب أفريقيا
من الذى	منظمة الصحة العالمية

 

مبادئ عامة لتقديم طلب تسجيل المنتجات الصيدلانية في نيجيريا

لغة

• يجب تقديم طلبات الحصول على المنتجات التي تسعى ترخيص التسويق في اللغة الإنجليزية.

• في الحالات التي يكون فيها هناك حاجة لترجمة وثيقة من لغته الأصلية إلى اللغة الإنجليزية, دقة الترجمة هي مسؤولية مقدم الطلب، ويكون موثقا الترجمة من قبل خبير معتمد في بلد المنشأ.

عرض بيانات

• يجب تقديم ملفات في شكل إلكتروني، وينبغي أن تتبع شكل CTD. يجب إنشاء مجلدات منفصلة لمختلف وحدات والمجلدات الفرعية لأقسام مختلفة من CTD داخل كل وحدة. وينبغي تقديم الوثائق في شكل PDF بحث مع استثناء من QIS التي ينبغي أن تكون في مايكروسوفت وورد.

المراجع والنصوص

كما تم تطويره من خلال عمليات ICH واعتمدته منظمة الصحة العالمية في برنامج التأهيل المسبق لمنظمة الصحة العالمية ومنظمة الصحة لغرب إفريقيا في تعزيز تنسيق المتطلبات التنظيمية لتسجيل المنتجات الطبية للاستخدام البشري ·. الطبعة الأخيرة من أي مصدر مرجعي, تحديد سنة النشر يجب أن تستخدم.

· يجب الاستشهاد بمراجع الأدب وفقًا للإصدار الحالي من المتطلبات الموحدة للمخطوطات المقدمة إلى المجلات الطبية الحيوية, اللجنة الدولية لمحرري المجلات الطبية (ICMJE).

· يجب تحديد الاختصارات والاختصارات في المرة الأولى التي يتم استخدامها فيها في كل وحدة. عند الضرورة, خاصة بالنسبة للأساليب التحليلية, المواصفات والإجراءات, نسخة من الأجزاء ذات الصلة من مصدر مرجعي(الصورة) يجب أن يكون يتضمن.

· يجب التحقق من صحة جميع العمليات الداخلية المذكورة في الوثائق والاستشهاد بالمراجع المناسبة.

لتسهيل إعداد PD, ويتم تنظيم هذه المبادئ التوجيهية وفقا للهيكل الوثيقة الفنية المشتركة ICH - جودة (M4Q) التوجيهي.

نص M4Q (CTD-Q) وقد كرر التوجيهي الحرفي في هذه المبادئ التوجيهية في نص عريض, مع تعديلات طفيفة لاستيعاب المصطلحات NAFDAC وإدراج نص معين من شأنه أن يكون مناسبا للمنتجات الصيدلانية, لا سيما:

ا) يتم استبدال "مادة المخدرات" مع "عنصر نشط الصيدلانية" أو "API"

ب) يتم استبدال "منتج المخدرات" مع "المنتج النهائي الصيدلانية" أو "FPP".

ج) يتم استبدال "التطبيق" مع "ملف المنتج" أو "PD".

د) يتم استبدال "المنتج مجمعة" ب "تركيبة جرعة ثابتة" أو "FDC".

توجيهات إضافية NAFDAC التي هي مستمدة من المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية على تقديم الوثائق لالمتعددة المصادر (عام) منتج منتهي, بعد بالخط العريض إعادة إنتاج النص من M4Q (CTD-Q) التوجيهي (2), تطبع في نص عادي لجعلها تمييزها بسهولة من النص ICH ويتم تضمين لتوفير مزيد من الوضوح بشأن التوقعات NAFDAC لمحتوى حصل الحزب. ويهدف هذا النهج لتسهيل تحديد وأصل النص في هذه المبادئ التوجيهية (أي. من التراث الثقافي غير المادي أو من منظمة الصحة العالمية).

محتوى هذه المبادئ التوجيهية ينبغي أن يقرأ بالتزامن مع المعلومات ذات الصلة هو موضح في القائمة البعض منظمة الصحة العالمية أو وثائق مرجعية التراث الثقافي غير المادي والمبادئ التوجيهية. جودة المنتجات المتعددة المصادر واجهات برمجة التطبيقات الحالية والمقابلة لا ينبغي أن يكون أقل شأنا من واجهات برمجة التطبيقات الجديدة والمبتكرة (المقارنة) FPPs. وبالتالي, قد يتم تطبيق مبادئ توجيهية ICH التي يتم الرجوع إليها في هذه الوثيقة والمبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية الأخرى على قدم المساواة إلى واجهات برمجة التطبيقات الحالية والمنتجات المتعددة المصادر.

قد يكون الأدب العلمي المناسب لتلبية الاحتياجات لبعض المعلومات أو المعلمات الواردة في هذه المبادئ التوجيهية (منها مثلا. تأهيل الشوائب التي تم تحديدها محدد). علاوة على ذلك, المتطلبات الواردة في بعض الأقسام قد لا تكون قابلة للتطبيق على API أو FPP المقترحة. في هذه الحالات, وينبغي توفير إما ملخص أو مرجع كامل إلى الأدبيات العلمية, أو عدم انطباق المعلومات المطلوبة ينبغي الإشارة بوضوح مع المذكرة التفسيرية المرفقة.

توجيهات بشأن شكل

التوصيات الواردة في المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية العام تقديم المبادئ التوجيهية بشأن تقديم الوثائق لالمتعددة المصادر (عام) منتج منتهي: الشكل العام: وينبغي أن يتبع إعداد ملفات المنتج في شكل وثيقة الفني المشترك لتنسيق وعرض PD.

قد يكون هناك عدد من الحالات حيث تكرار المقاطع يمكن اعتبار المناسب. كلما كرر القسم, يجب أن يكون واضحا ما يشير إلى القسم عن طريق إنشاء عنوان مميزا بين قوسين بعد M4Q (CTD-Q) التوجيهي عنوان, منها مثلا. 3.2.مادة S المخدرات (أو API) (اسم, الشركة المصنعة).

التوصيات التالية لعرض المعلومات في وحدة الجودة لمختلف السيناريوهات التي يمكن مواجهتها:

• الجزء المفتوح (المعلومات غير التجارية) كل APIMF ينبغي دائما أن يدرج في مجملها في PD, كمرفق ل3.2.S.

• للحصول على عبوات كاملة تحتوي على API أكثر من واحد, وينبغي توفير مقطع واحد كامل "3.2.S" لAPI واحد, يليه قسم آخر الكامل "3.2.S" لكل من واجهات برمجة التطبيقات الأخرى.

• لAPI من الشركات المصنعة متعددة, وينبغي توفير مقطع واحد كامل "3.2.S" لAPI من مصنع واحد, يليه قسم آخر الكامل "3.2.S" لAPI من كل من الشركات المصنعة API أخرى.

• للحصول على عبوات كاملة مع القوة متعددة (منها مثلا. 10, 50, 100 ملغ) وينبغي توفير مقطع واحد كامل "3.2.P" مع المعلومات لمختلف جوانب القوة التي تقدم في الأقسام الفرعية. وينبغي توفير واحد نسخة كاملة من PD لكل قوة FPP.

• لFPP مع أنظمة الحاويات الإغلاق متعددة (منها مثلا. زجاجات وبثور الجراية) وينبغي توفير مقطع واحد كامل "3.2.P" مع المعلومات لمختلف العروض التي تقدم في الأقسام الفرعية.

• لFPPs متعددة (منها مثلا. أقراص ومنتجات الحقن) مطلوب ملف منفصل لكل FPP.

• لFPP المتوفرة مع مخفف إعادة(الصورة) وينبغي توفير مقطع واحد كامل "3.2.P" لFPP, تليها المعلومات المتعلقة مخفف(الصورة) في جزء منفصل "3.2.P", حسب الاقتضاء.

• للقسم على بعد تقرح شارك FPP احدة كاملة "3.2.P" ينبغي أن تقدم لكل منتج.

هيكل THE شكل CTD

يتم تنظيم المعلومات داخل CTD إلى سلسلة من وثائق منظمة التي هي بدورها تنظيمها في وحدات. منظمة التوجيه M4 وثيقة الفنية المشتركة وICH عامة أسئلة وأجوبة توفر تعريف وثيقة والتوجيه بشأن جدول المحتويات (الجريمة المنظمة العابرة لل) التنسيق, الإحالة المرجعية داخل CTD وثيقة ترقيم الصفحات, العزل وترقيم القسم.

الطاولة 1: عناوين القسم الرئيسى IN THE ثيقة فنية مشتركة (CTD) شكل

رقم	العنوان والقسم الرئيسي العناوين
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.ا	وحدة 1: معلومات الإدارية والمنتج غطاء الرسالة جدول المحتويات (وحدات 1 إلى 5) معلومات التطبيق معلومات المنتج ملخصات الإقليمية استعراض الوثائق الإلكترونية عينة المنتج(الصورة) (إذا كان متوفرا في ذلك الوقت من تقديم) الملحق
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	وحدة 2: الوثيقة الفنية المشتركة (CTD) ملخصات الجدول CTD المحتويات (وحدات 2 إلى 5) CTD مقدمة ملخص شامل للجودة نظرة عامة Nonclinical نظرة عامة السريرية Nonclinical المكتوبة والمجدولة ملخصات ملخص السريري
3.1 3.2 3.3	وحدة 3: جودة جدول المحتويات من الوحدة 3 الجسم من البيانات مراجع الادب
4.1 4.2 4.3	وحدة 4: تقارير دراسة Nonclinical ليس مطلوبا ل جدول المحتويات من الوحدة 4 المنتجات الجنيسة تقارير الدراسة مراجع الادب
5.1 5.2 5.3 5.4	وحدة 5: تقارير دراسة سريرية التكافؤ الحيوي أو جدول المحتويات من الوحدة 5 Biowaiver اللازمة ل الأدوية حسب الاقتضاء قائمة جداول من جميع الدراسات السريرية تقارير دراسة سريرية مراجع الادب

وحدة 1 (معلومات الإدارية والمنتجات)

1.0 غطاء الرسالة:

· يجب أن يرفق خطاب الغلاف بأي بيانات يتم تقديمها إلى السلطة التنظيمية. تغطية الرسالة يجب أن تنص بوضوح ما يجري المقدمة, بما في ذلك الإشارة إلى بريد إلكتروني طلب (إذا كان قابل للتطبيق) ووصفا موجزا لمجموعة.

· يجب ألا يحتوي خطاب الغلاف على أي معلومات علمية.

· يجب ذكر أي وثيقة تنظيمية مرجعية بوضوح في خطاب الغلاف, وينبغي إدراج المعلومات التالية:

• نوع التطبيق, تحديد سواء كانت جديدة, تجديد أو تباين;

• رقم الطلب NMRA (صادر عن NMRA);

• تاريخ التفويض التنظيمي إن وجدت.

• اسم العلامة التجارية, DCI, جرعة, عرض, شكل جرعات;

• اسم الشركة الصانعة

• اسم المتقدم

• عدد العينات قدم

يتم توفير تغطية الرسالة عينة في الملحق B: إستمارات

1.1 جدول محتويات وحدة التطبيق بما في ذلك 1 (وحدة 1-5)

جدول المحتويات (الجريمة المنظمة العابرة لل) للملف التنظيمي كله ينبغي أن توضع في هذا القسم. وينبغي أن تدرج جميع الوثائق المدرجة في وحدات 1-5. يتم تضمين جدول المحتويات وحدة محددة مع كل وحدة.

1.2 معلومات التطبيق

1.2.1 تطبيق إلكتروني

1.2.2 إستمارة تسجيل

1.2.3 شهادة في التعاون

1.2.4 تفويض

1.2.5 إعلان موثق من مقدم الطلب. (مقدم الطلب أن تعلن أن المعلومات المقدمة حقيقية وصحيحة. معلومات عن اسم, موقف وتوقيع مقدم الطلب, وينبغي توفير تفاصيل المنتج في الإعلان موثق، وينبغي مؤرخة, موقعة ومختومة من قبل كاتب العدل)

1.2.6 التوكيل / اتفاق عقد التصنيع

1.2.7 شهادة المنتج الصيدلاني

1.2.8 شهادة ممارسات التصنيع الجيدة

1.2.9 التصنيع التفويض

1.2.10 أدلة على تسجيل العلامات التجارية

1.2.11 الترخيص السنوي مفتش صيدلي في ممارسة

1.2.12 شهادة التسجيل والاحتفاظ المباني

1.2.13 دليل التسويق التصريح السابق (إذا كان قابل للتطبيق)

1.2.14 رسالة دعوة لفحص GMP

1.2.15 نسخة من شهادة صلاحية للدستور الأدوية الأوروبي (عند الاقتضاء)

1.2.16 رسالة من الوصول لAPIMF(الصورة) (عند الاقتضاء)

1.2.17 Biowaiver طلب فيما يتعلق بإجراء دراسة التوافر الحيوي القائم BCS-

1.2.18 Biowaiver طلب فيما يتعلق بإجراء دراسة التوافر الحيوي قوة إضافية

1.3. معلومات المنتج

1.3.1. ملخص خصائص المنتج (SmPC)

نسخة من ملخص خصائص المنتج (SmPC) هو وضعها في هذا القسم. عندما يطلب من التنقيحات خلال تقييم, مطلوب نسخة مشروحة من SmPC المنقحة. يجب شروح تحديد جميع التغييرات التي أدخلت, أما فيما يتعلق SmPC افق الماضي أو استجابة لطلب تقدمت به السلطة التنظيمية.

1.3.2. وضع العلامات (خارجي & العلامات الداخلية)

· يجب ذكر أي وثيقة تنظيمية مرجعية بوضوح في خطاب الغلاف, بما في ذلك العلامات الداخلية والخارجية, وينبغي توفير في هذا القسم.

· يجب ذكر أي وثيقة تنظيمية مرجعية بوضوح في خطاب الغلاف, أشكال الدواء ومنظفة إعادة.

· يجب ذكر أي وثيقة تنظيمية مرجعية بوضوح في خطاب الغلاف, نسخة مشروحة التسمية المنقحة ربما طلب, ويجب أن توضع في هذا القسم.

1.3.3. حزمة إدراج (المعروف أيضا باسم معلومات المريض PIL)

· يجب ذكر أي وثيقة تنظيمية مرجعية بوضوح في خطاب الغلاف (PIL) هو وضعها في هذا القسم.

1.4. ملخصات الإقليمية

1.4.1. نموذج معلومات محاكمة التكافؤ الحيوي (TIF)

1.4.2. ملخص معلومات نوعية (QIS)

1.5. استعراض الوثائق الإلكترونية

• ويتم تشجيع النسخ الإلكترونية من التطبيقات سواء في شكل وثيقة محمولة للبحث (PDF). يجب حفظ هذه الوثائق إلكترونيا إلى CD-ROM. يجب وضع جميع وسائل الإعلام الإلكترونية المقدمة لدعم الوثيقة التنظيمية المخدرات في هذا القسم

1.6. عينات

كما تم تطويره من خلال عمليات ICH واعتمدته منظمة الصحة العالمية في برنامج التأهيل المسبق لمنظمة الصحة العالمية ومنظمة الصحة لغرب إفريقيا في تعزيز تنسيق المتطلبات التنظيمية لتسجيل المنتجات الطبية للاستخدام البشري ·. يرجى ملاحظة أن التعبئة والتغليف وهمية المتابعة قد يتم استخدامها عند التعبئة والتغليف المنتج النهائي هو غير متوفر.

وحدة 2: الوثيقة الفنية المشتركة (CTD) ملخصات

وحدة 2 يتضمن ما يلي 7 الأقسام. لالمتعددة المصادر (عام) منتجات صيدلانية, وحدات 2.4-2.7 ليست هناك حاجة عادة.

2.1 الجدول CTD المحتويات (وحدات 2-5)

2.2 CTD مقدمة

2.3 ملخص شامل للجودة

2.4 نظرة عامة Nonclinical

2.5 نظرة عامة السريرية

2.6 Nonclinical المكتوبة والمجدولة ملخصات

2.7 ملخص السريري

 

2.1 Cالجدول TD المحتويات (وحدة 2-5)

جدول المحتويات للوحدة 2 إلى 5 يجب أن يكون متوفر.

2.2 CTD مقدمة

وينبغي أن تتضمن إدخال اسم الملكية, اسم غير مملوكة أو الاسم الشائع لمادة المخدرات, اسم الشركة, شكل جرعات(الصورة), قوة(الصورة), مسار الإدارة, ويشير المقترح(الصورة). وينبغي أن وصف موجز للمحتويات وحدات 2 إلى 5 مع إحالات مرجعية مناسبة لهم.

2.3 ملخص شامل للجودة

ملخص الجودة الشاملة (QOS) ملخص يتبع نطاق والخطوط العريضة لل

الجسم من البيانات في وحدة 3. تضم QOS من قسم API (2.3.S), قسم FPP (2.3.P), الملاحق (2.3.ا) والمعلومات الإقليمية (2.3.R). يجب على QOS لا تشمل المعلومات, البيانات أو التبرير الذي لم يكن بالفعل في وحدة 3 أو في أجزاء أخرى من CTD.

يجب أن يتم الانتهاء من قالب QOS-PD التالية الإرشادات الواردة في هذا القسم.

الرجوع إلى التراث الثقافي غير المادي M4Q (R1).

2.3. من جهة أخرى مستوى

للحصول على منتج المخدرات التي تحتوي على مادة دوائية أكثر من واحد, وينبغي تقديم المعلومات في وحدة 2.3.S.1 إلى 2.3.S.7 لكل مادة المخدرات, تحديد بوضوح اسم المادة والشركة المصنعة في عنوان كل وحدة.

2.3. S.1 معلومات عامة (اسم, الصانع)

وتشمل المعلومات من وحدة 3.2.S.1

2.3. S.2 صناعة (اسم, العنوان الفعلي, أي, موقع)

وتشمل المعلومات من وحدة 3.2.S.2

معلومات عن الشركة المصنعة,

• توفير اسم, عنوان ومسؤولية كل مصنع, بما في ذلك المتعاقدين, وكل موقع الإنتاج المقترحة أو مرفق تشارك في تصنيع واختبار.

• وصف موجز لعملية التصنيع (بما فيها, فمثلا, إشارة إلى المواد الأولية, الخطوات الحاسمة, وإعادة المعالجة) والضوابط التي تهدف إلى يؤدي إلى إنتاج الروتيني وثابت من المواد(الصورة) الجودة المناسبة; يمكن تقديم هذا على أنه مخطط تدفق.

• رسم تخطيطي تدفق, ما هو منصوص عليه في 3.2.S.2.2;

• وصف المصدر وبدء المواد والمواد الخام من الأصل البيولوجية المستخدمة في تصنيع API, كما هو موضح في 3.2.S.2.3;

• تسليط الضوء على حاسما سيطة عملية, كما هو موضح في 3.2.S.2.4;

• وصف التحقق من صحة عملية و / أو تقييم, كما هو موضح في 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 توصيف (اسم, الصانع)

ملخص لتفسير الأدلة من هيكل وتزامر, كما هو موضح في

3.2.S.3.1, ينبغي أن تدرج.

ملخص جداول البيانات المقدمة في 3.2.S.3.2, مع تمثيل رسومي, عند الاقتضاء ينبغي أن تدرج.

2.3. تحكم S.4 من مادة عقار (اسم, الصانع)

ملخص موجز لتبرير مواصفات(الصورة), الإجراءات التحليلية, وينبغي أن تدرج التحقق من صحة.

وينبغي توفير مواصفات من 3.2.S.4.1.

ملخص جداول الدفعة يحلل من 3.2.S.4.4, مع تمثيل رسومي عند الاقتضاء, يجب أن يكون متوفر.

2.3. مرجع معايير S.5 أو المواد (اسم, الصانع)

معلومات من 3.2.S.5 (عرض جداول, حيثما كان ذلك مناسبا) ينبغي أن تدرج.

2.3. نظام S.6 الحاويات إغلاق (اسم, الصانع)

وصف موجز ومناقشة المعلومات, من 3.2.S.6 ينبغي أن تدرج.

2.3. S.7 الاستقرار (اسم, الصانع)

وينبغي أن يتضمن هذا القسم ملخصا للالدراسات التي أجريت (الظروف, دفعات, أجراءات تحليلية) ومناقشة موجزة عن النتائج والاستنتاجات, شروط التخزين المقترحة, تاريخ إعادة الاختبار أو الجرف الحياة, حيثما كان ذلك مناسبا, كما هو موضح في 3.2. S.7.1.

بروتوكول الاستقرار بعد الموافقة على, كما هو موضح في 3.2.S.7.2, ينبغي أن تدرج.

ملخص جدولتها لاستقرار النتائج من 3.2.S.7.3, مع تمثيل رسومي عند الاقتضاء, يجب أن يكون متوفر.

2.3. P المنتج الصيدلانية تشطيب

2.3. P.1 الوصف وتكوين المنتج المخدرات (اسم, شكل جرعات) وينبغي توفير المعلومات من 3.2.P.1.

وينبغي توفير تكوين من 3.2.P.1.

2.3. التنمية الدوائية P.2 (اسم, شكل جرعات)

يجب عرض مناقشة المعلومات والبيانات من 3.2.P.2.

وينبغي تقديم ملخص جدولتها من تكوين الصيغ المستخدمة في التجارب السريرية وعرضا لملامح حل, حيثما كان ذلك مناسبا.

2.3. P.3 صناعة (اسم, شكل جرعات) وينبغي أن تتضمن معلومات من 3.2.P.3:

• معلومات عن الشركة المصنعة.

• وصف موجز لعملية التصنيع والضوابط التي تهدف إلى نتيجة في إنتاج الروتيني وثابت من المنتجات ذات النوعية الملائمة.

• رسم تخطيطي تدفق, كما هو منصوص عليه 3.2. P.3.3.

• وصف موجز من التحقق من صحة عملية و / أو تقييم, كما هو موضح في 3.2. P.3.5.

2.3. تحكم P.4 من سواغ (اسم, شكل جرعات)

ملخص موجز عن نوعية سواغ, كما هو موضح في 3.2.P.4, ينبغي أن تدرج.

2.3. تحكم P.5 من المنتج المخدرات (اسم, شكل جرعات)

ملخص موجز لتبرير مواصفات(الصورة), ملخص للإجراءات التحليلية والتحقق من صحة, وينبغي تقديم توصيف الشوائب.

تخصيص(الصورة) من 3.2.P.5.1 ينبغي توفير.

ملخص جداول الدفعة تحليلات المنصوص عليها في 3.2.P.5.4, مع تمثيل رسومي عند الاقتضاء ينبغي أن تدرج.

2.3. مرجع معايير P.6 أو المواد (اسم, شكل جرعات)

معلومات من 3.2.P.6 (عرض جداول, حيثما كان ذلك مناسبا) ينبغي أن تدرج.

2.3. P.7 نظام الحاويات إغلاق (اسم, شكل جرعات)

ينبغي أن تدرج وصفا موجزا ومناقشة المعلومات في 3.2.P.7.

2.3. الاستقرار P.8 (اسم, شكل جرعات)

ملخص من الدراسات التي أجريت (الظروف, دفعات, أجراءات تحليلية) ومناقشة موجزة للنتائج واستنتاجات الدراسات الاستقرار وتحليل البيانات ينبغي أن تدرج. الاستنتاجات فيما يتعلق ظروف التخزين وفترة الصلاحية و, إذا كان قابل للتطبيق, في استخدام وينبغي إيلاء ظروف التخزين وفترة الصلاحية.

ملخص جدولتها لاستقرار النتائج من 3.2.P.8.3, مع تمثيل رسومي عند الاقتضاء, ينبغي أن تدرج.

بروتوكول الاستقرار بعد الموافقة على, كما هو موضح في 3.2.P.8.2, يجب أن يكون متوفر.

2.3. الملاحق

2.3. معلومات الإقليمية

2.4. نظرة عامة غير السريرية

نظرة عامة على Nonclinical يجب توفير تحليل شامل متكامل للمعلومات في وحدة 4. بشكل عام, يجب أن لا يتجاوز نظرة عامة حول Nonclinical 30 صفحات.

وينبغي تقديم لمحة عامة Nonclinical في التسلسل التالي:

• نظرة عامة على استراتيجية اختبار nonclinical

• علم العقاقير

• الدوائية

• علم السموم

• نظرة عامة المتكاملة والاستنتاجات

• قائمة المراجع الأدب

نظرة عامة المتكاملة والاستنتاجات يجب أن تحدد بوضوح خصائص الأدوية البشرية كما يتبين من الدراسات nonclinical والتوصل إلى منطقية, استنتاجات قال أيضا الداعمة للسلامة المنتج للاستخدام السريري المقصود. أخذ علم الصيدلة, الدوائية, وعلم السموم النتائج في الاعتبار, وينبغي مناقشة الآثار المترتبة على النتائج nonclinical للاستخدام البشري الآمن للالأدوية (أي, حسب الاقتضاء لوضع العلامات).

I M4S (R2) وحدة 2.4 يقدم إرشادات لمحتويات نظرة عامة غير السريرية. المعلومات غير السريرية في وحدة 2.4 وحدة 4 لا يشترط عادة لالمتعددة المصادر (عام) المنتجات الدوائية. ولكن في بعض الحالات مثل التغييرات في التشكيل النجاسة السلامة, وينبغي إجراء دراسات تقييم السلامة.

2.5 نظرة عامة السريرية

والقصد من نظرة عامة السريرية لتوفير تحليل نقدي للبيانات السريرية في الوثيقة الفنية المشتركة. نظرة عامة على السريرية وتشير بالضرورة إلى بيانات التطبيق الواردة في ملخص السريري الشامل, تقارير دراسة سريرية الفردية (I E3), وغيرها من التقارير ذات الصلة; ولكن يجب أن تقدم في المقام الأول الاستنتاجات والآثار المترتبة على تلك البيانات, ويجب أن لا ألخص لهم.

على وجه التحديد, موجز السريرية ينبغي أن توفر تلخيص واقعي مفصل للمعلومات السريرية في CTD, ونظرة عامة السريرية ينبغي أن توفر مناقشة موجزة وتفسير هذه النتائج مع أي معلومات أخرى ذات صلة (مثلا, بيانات حيوانية أو جودة المنتج القضايا ذات الصلة التي قد تكون لها آثار السريرية).

يجب تقديم نظرة عامة السريرية وفقا للترتيب التالي:

جدول المحتويات

2.5.1 تطوير المنتج الأساس المنطقي

2.5.2 لمحة عامة عن الصيدلة الحيوية

2.5.3 لمحة عامة عن الصيدلة السريرية

2.5.4 نظرة عامة على فعالية

2.5.5 نظرة عامة على السلامة

2.5.6 فوائد ومخاطر الاستنتاجات

2.5.7 مراجع الادب

I M4E (R1) وحدة 2.5 يقدم إرشادات لمحتويات نظرة عامة السريرية.

Module 3: جودة

وحدة الجودة يتبع هيكل وتوضيحية التفسيرات الموضحة في ICH M4Q (R1). تم تكرار النص فقط من وثيقة في الحالات التي يكون فيها هو المطلوب التركيز.

3.1 جدول المحتويات (وحدة 3)

جدول المحتويات يجب أن تعطي موقع كل تقرير الدراسة في وحدة 3

3.2. S الجسم من البيانات – مادة المخدرات

ويمكن تقديم المعلومات التالية قدر من المعلومات لAPI حسب الاقتضاء:

• اختيار 1 – تأكيد وثيقة التأهيل API

• اختيار 2- شهادة من ملاءمة دستور الأدوية الأوروبي (موبايل)

• اختيار 3 – الملف الرئيسي الدوائية العنصر النشط (APIMF) إجراء

• اختيار 4 - تفاصيل الكاملة في المنتج ملف العدد

للحصول على منتج المخدرات التي تحتوي على مادة دوائية أكثر من واحد, وينبغي تقديم المعلومات عن كل مادة المخدرات.

حيث يشار إلى CEP, يجب على مقدم الطلب تقديم خطاب من الوصول من صاحب CEP. وينبغي تقديم خطاب الوصول في وحدة 1.2.16. وينبغي أيضا تقديم دليل على WHO التأهيل المسبق بموجب هذا القسم عند الاقتضاء.

مقدم الطلب ينبغي أن تبين بوضوح في بداية القسم API (في PD وفي QOS-PD) الكيفية التي يتم بها تقديم المعلومات عن API لكل مصنع API. وينبغي أن تتضمن المعلومات API المقدمة من قبل الشركة المصنعة المودع أو FPP التالية وفقا للخيارات المستخدمة.

اختيار 1: تأكيد وثيقة التأهيل API.

يجب تقديم نسخة كاملة من تأكيد الوثيقة التأهيل API في الوحدة 1, جنبا إلى جنب مع معبأة خارج المربع ترخيص في اسم الشركة المصنعة FPP أو الطلب.

مقدم الطلب يجب توفير المعلومات التالية في الملف, مع تلخيص البيانات في QOS-PD.

– 3.2. خصائص S.1.3 عامة - مناقشة أي الفيزيائية تنطبق إضافية وغيرها من الخصائص API ذات الصلة التي لا تسيطر عليها مواصفات الشركة المصنعة API ل, منها مثلا. الذوبان والكريات البيضاء وفقا لتوجيهات في هذا القسم.

– 3.2. S.2 - إذا كان قائما على عقم FPP على تصنيع معقم للAPI ثم البيانات الخاصة بعملية التعقيم جنبا إلى جنب مع التحقق من صحة البيانات الكاملة وينبغي توفير.

– 3.2. S.3.1 توضيح الهيكل وغيرها من الخصائص - دراسات لتحديد الكريات البيضاء وتوزيع حجم الجسيمات, عند الاقتضاء, وفقا لتوجيهات في هذا القسم.

– 3.2.S.4.1 المواصفات - مواصفات الشركة المصنعة FPP بما في ذلك جميع الاختبارات وحدود مواصفات الشركة المصنعة API وأية اختبارات إضافية ومعايير القبول التي لا تسيطر عليها مواصفات الشركة المصنعة API مثل الكريات البيضاء و / أو توزيع حجم الجسيمات.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 الإجراءات والتحقق من صحة تحليلية - أي الأساليب المستخدمة من قبل الشركة المصنعة FPP بالإضافة إلى تلك التي في مواصفات الشركة المصنعة API ل.

– 3.2. تحليل دفعة S.4.4 - نتائج دفعتين من نطاق تجريبي على الأقل, مما يدل على الامتثال للمواصفات API الصانع FPP ل.

– 3.2. S.5 المعايير المرجعية أو المواد - معلومات عن المعايير المرجعية الصانع FPP ل.

– 3.2.S.7 الاستقرار - البيانات لدعم فترة الاختبار إذا كان أي فترة الاختبار المقترح أطول أو ظروف التخزين المقترحة هي في ارتفاع درجة الحرارة أو الرطوبة إلى أن من API اختبرت صلاحيته مسبقا.

■ الخيار 2: شهادة صلاحية للدستور الأدوية الأوروبي (موبايل)

نسخة كاملة من CEP (بما في ذلك أي مرفقات) وينبغي توفير في الوحدة 1. إعلان الوصول للCEP ينبغي أن تملأ حسب الأصول من قبل صاحب CEP نيابة عن الشركة المصنعة FPP أو مقدم الطلب إلى التأهيل المسبق لمنظمة الصحة العالمية للأدوية المبرمج الذي يشير إلى CEP.

بالاضافة, وينبغي أن تدرج تعهد خطي بأن الطلب سوف تبلغ NAFDAC في حال تم سحب CEP. كما ينبغي الاعتراف به من قبل مقدم الطلب أن انسحاب CEP سيتطلب مزيدا من الاعتبار لمتطلبات البيانات API لدعم PD. يجب مرافقة تعهد خطي نسخة من CEP في الوحدة 1.

جنبا إلى جنب مع CEP, مقدم الطلب يجب توفير المعلومات التالية في الملف, مع تلخيص البيانات في QOS-PD.

• 3.2. خصائص S.1.3 عامة - مناقشة أي الفيزيائية إضافية قابلة للتطبيق وغيرها من الممتلكات ذات الصلة من API التي لا تسيطر عليها CEP وPh.Eur. كتاب, منها مثلا. الذوبان والكريات البيضاء وفقا لتوجيهات في هذا القسم.

• 3.2. S.3.1 توضيح الهيكل وغيرها من الخصائص - دراسات لتحديد الكريات البيضاء (إلا إذا تحدد CEP شكلا متعدد الأشكال) وتوزيع حجم الجسيمات, عند الاقتضاء, وفقا لتوجيهات في هذا القسم.

• 3.2. S.4.1 المواصفات - مواصفات الشركة المصنعة FPP بما في ذلك جميع الاختبارات وحدود CEP وPh.Eur. كتاب وأي اختبارات إضافية ومعايير القبول التي لم يتم التحكم في CEP وPh.Eur. كتاب, مثل الكريات البيضاء و / أو توزيع حجم الجسيمات.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. الإجراءات التحليلية S.4.3 والتحقق من صحة - لأي الأساليب المستخدمة من قبل الشركة المصنعة FPP بالإضافة إلى تلك الموجودة في CEP وPh.Eur. كتاب.

• 3.2. تحليل دفعة S.4.4 - نتائج دفعتين من نطاق تجريبي على الأقل, مما يدل على الامتثال للمواصفات API الصانع FPP ل.

• 3.2. S.5 المعايير المرجعية أو المواد - معلومات عن المعايير المرجعية الصانع FPP ل.

• 3.2.S.6 نظام الحاويات الإغلاق - المواصفات بما في ذلك وصف وتحديد مكونات التغليف الأساسي إلا إذا تحدد CEP نظام الحاويات الإغلاق وطالب يعلن نية لاستخدام نفس نظام الحاويات الإغلاق.

• 3.2.S.7 الاستقرار - إلا إذا تحدد CEP فترة الاختبار وهذا هو نفس أو أطول من ذلك المقترح من قبل مقدم الطلب, وظروف التخزين هي نفسها أو عند درجة حرارة أعلى والرطوبة من تلك المقترحة من قبل مقدم الطلب.

في حالة واجهات برمجة التطبيقات العقيمة, ينبغي أن تدرج بيانات بشأن عملية تعقيم API بما في ذلك التحقق من صحة البيانات في PD.

اختيار 3: الملف الرئيسي المكون الصيدلانية الفعالة (APIMF) إجراء

التفاصيل الكاملة للكيمياء, عملية التصنيع, ويمكن تقديم مراقبة الجودة أثناء التصنيع والتحقق من صحة عملية لAPI باعتبارها APIMF من قبل الشركة المصنعة API

في حالات كهذه, الجزء المفتوح (المعلومات غير التجارية) يحتاج ليتم تضمينها في مجملها في PD كمرفق ل3.2.S. بالاضافة, مقدم الطلب أو FPP المصنعة يجب إكمال الأقسام التالية في PD وQOS-PD بالكامل وفقا للإرشادات المقدمة ما لم يرد خلاف ذلك في كل باب من الأبواب:

معلومات عامة S.1.1-S.1.3

تصنيع S.2

الصانع(الصورة) S.2.1

وصف عملية التصنيع وعملية يتحكم S.2.2

ضوابط الخطوات الحاسمة وسيطة S.2.4 توضيح الهيكل وغيرها من الخصائص S.3.1

الشوائب S.3.2

السيطرة على API S.4.1-S.4.5

إشارة معايير أو المواد S.5

نظام الحاويات الإغلاق S.6

الاستقرار S.7.1-S.7.3

وتقع على عاتق مقدم الطلب للتأكد من أن APIMF كاملة (أي. كل من مقدم الطلب جزءا فتح وجزء المقيد الصانع API ل) يتم توفيره لNAFDAC مباشرة من قبل الشركة المصنعة API وأن مقدم الطلب لديه حق الوصول إلى المعلومات ذات الصلة في APIMF تتعلق بتصنيع الحالي للAPI.

يجب تقديم نسخة من الرسالة من الوصول في وحدة PD 1. ويمكن لحاملي APIMF استخدام التوجيهات المقدمة للخيار "التفاصيل الكاملة في PD" لإعداد الأجزاء ذات الصلة من فتح والمقيدة أجزاء من APIMFs بهم.

كما ينبغي الإشارة إلى المبادئ التوجيهية APIMF في سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 948, المرفق 4 (4).

اختيار 4: التفاصيل الكاملة في PD

معلومات عن 3.2.S أقسام العنصر الصيدلانية الفعالة, بما في ذلك التفاصيل الكاملة للكيمياء, عملية التصنيع, مراقبة الجودة أثناء التصنيع والتحقق من صحة عملية لAPI, وينبغي أن تقدم في PD على النحو المبين في الأقسام اللاحقة من هذه المبادئ التوجيهية. يجب أن تكتمل-PD QOS وفقا للمادة 3.1 من هذه المبادئ التوجيهية.

3.2. S.1 معلومات عامة (اسم, الصانع)

3.2. S.1.1 التسمية (اسم, الصانع)

وينبغي توفير المعلومات عن تسمية المواد الدوائية. فمثلا:

• ينصح الدولية غير المسجلة الملكية اسم (خمارة);

• اسم Compendial إذا كان ذلك مناسبا;

• الاسم الكيميائي(الصورة);

• شركة أو معمل كود;

• باقي الاسم غير مملوكة(الصورة), مثلا, اسم وطني, الولايات المتحدة الأمريكية اسم اعتمد (أوسان), الاسم المقبول اليابانية (JAN); اسم معتمد بريطاني (BAN), ودائرة المستخلصات الكيميائية (CAS) رقم التسجيل.

أسماء كيميائية مدرجة ينبغي أن تكون متسقة مع تلك التي تظهر في الكتابات العلمية، وتلك التي تظهر على المعلومات وسم المنتجات (منها مثلا. في ملخص خصائص المنتج (SmPC) وحزمة النشرة, المعروف أيضا باسم نشرة معلومات المريض (PIL)).

حيث توجد العديد من الأسماء ينبغي الإشارة إلى الاسم المفضل.

3.2. هيكل S.1.2 (اسم, الصانع)

والصيغة البنائية, بما في ذلك الكيمياء الفراغية النسبي والمطلق, الصيغة الجزيئية, وينبغي أن تقدم هذه الكتلة الجزيئية النسبية.

وينبغي أن تكون هذه المعلومات متسقة مع تلك التي في القسم 3.2. S.1.1. لواجهات برمجة التطبيقات القائمة والأملاح الكتلة الجزيئية للقاعدة مجانية أو حامض وينبغي أيضا توفير.

3.2. خصائص S.1.3 عامة (اسم, الصانع)

الهيكل, الصيغة الجزيئية, يتم تحديد الوزن الجزيئي والصيغة البنائية. مراكز مراوان إن وجدت يتم تحديدها.

ويمكن استخدام هذه المعلومات في تطوير المواصفات, في FPPs صياغة وفي اختبار لأغراض الإفراج والاستقرار.

وينبغي مناقشة الخواص الفيزيائية والكيميائية للAPI, بما في ذلك الوصف المادي, الذوبان في المذيبات المشتركة (منها مثلا. ماء, الكحول, ثنائي كلورو ميثان والأسيتون), الكمي مائي الشخصي الحموضة الذوبان (منها مثلا. درجة الحموضة 1،2-6،8, الجرعة / حجم الذوبان), تعدد الأشكال, درجة الحموضة والقيم الباكاف الحمضية, فوق بنفسجي (الأشعة فوق البنفسجية) ماكسيما الاستيعاب والامتصاصية المولية, نقطة الانصهار, معامل الانكسار (لسائل), استرطابية والتقسيم معامل (انظر الجدول في QOS-PD). وليس المقصود لهذه القائمة أن تكون شاملة ولكنها توفر مؤشرا لنوع المعلومات التي يمكن إدراجها.

بعض الخصائص الأكثر أهمية للنظر في واجهات برمجة التطبيقات وتناقش أدناه بمزيد من التفصيل.

وصف مادي

وينبغي أن يتضمن الوصف المادي مظهر, اللون والحالة المادية. وينبغي تحديد الأشكال الصلبة باعتبارها البلورية أو غير متبلور (رؤية 3.2.S.3.1 للحصول على مزيد من المعلومات حول أشكال API الصلبة).

الذوبان والكمي مائي الشخصي الحموضة الذوبان

وينبغي توفير ما يلي لكافة الخيارات لتقديم البيانات API.

وينبغي تقديم الذوبان في عدد من المحاليل المشتركة (منها مثلا. في الماء, الكحول, ثنائي كلورو ميثان والأسيتون).

والذوبان على نطاق الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي (درجة الحموضة 1،2-6،8) في العديد ينبغي توفير وسائل الاعلام مخزنة في ملغ / مل. إذا كانت هذه المعلومات ليست متوفرة بسهولة (منها مثلا. من مراجع الأدب), يجب أن تكون ولدت في المنزل.

لأشكال الدواء عن طريق الفم الصلبة, ينبغي توفير حجم الجرعة / الذوبان كما هو محدد وفقا للمعادلة:

أكبر قوة الجرعة (ملغ)

جرعة حجم / الذوبان =

الحد الأدنى للتركيز الدواء (ملغ / مل) *

* المقابلة إلى أدنى الذوبان تحدد على نطاق الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي (درجة الحموضة 1،2-6،8) ودرجة الحرارة (37 ± 0.5 ° C).

وفقا لنظام تصنيف الصيدلة الحيوية (BCS), قابل للذوبان عالية (أو عالية للذوبان في الماء) واجهات برمجة التطبيقات هي تلك مع حجم الجرعة / ذوبان ≤ 250 مل.

فمثلا, مركب A ديه أدنى كما ذوبانه في 37 ± 0.5 ° C, 1.0 ملغم / لتر في درجة الحموضة 6.8 ويتوفر في 100 ملغ, 200 ملغ و 400 نقاط القوة ملغ. لن يعتبر هذا API لBCS API للذوبان للغاية لحجم الجرعة / ذوبانه أكبر من 250 مل (400 ملغ / 1.0 ملغ / مل = 400 مل).

تعدد الأشكال

على النحو الموصى به في CTD-Q أسئلة ICH وأجوبة / قضايا موقع المستند (5) توضح القائمة التالية حيث يجب أن يكون موجودا بيانات محددة في PD:

■ النموذج متعدد الأشكال(الصورة) موجودة في API المقترحة يجب أن يتم سرد في القسم 3.2. S.1.3.

■ وصف عملية التصنيع ومراقبة عملية (3.2.S.2.2) يجب الإشارة إلى النموذج متعدد الأشكال يتم تصنيعها, حيثما كان ذلك مناسبا.

■ المراجع الأدب أو الدراسات التي أجريت للتعرف على أشكال متعددة الأشكال المحتملة للAPI, بما في ذلك نتائج الدراسة, وينبغي توفير في القسم 3.2. S.3.1.

■ إذا كان شكل متعدد الأشكال هو أن تكون محددة أو محدودة (منها مثلا. لواجهات برمجة التطبيقات التي لا BCS قابل للذوبان عالية و / أو التي تم تحديدها التعدد كقضية), ينبغي أن تدرج التفاصيل في

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

يتم تضمين معلومات إضافية في الأقسام المشار إليها من هذه المبادئ التوجيهية.

توزيع حجم الجسيمات

على النحو الموصى به في CTD-Q أسئلة ICH وأجوبة / قضايا موقع المستند (5), ينبغي توفير الدراسات التي أجريت لتحديد توزيع حجم الجسيمات من API في القسم 3.2.S.3.1 (الرجوع إلى هذا القسم من هذه المبادئ التوجيهية للحصول على معلومات إضافية).

معلومات عن الأدب

يمكن تضمين بيانات داعمة والنتائج من دراسات محددة أو الكتابات المنشورة داخل أو تعلق على هذا القسم.

الرجوع إلى المبادئ التوجيهية ICH: Q6A وQ6B

3.2. S.2 صناعة (اسم, الصانع)

3.2. S.2.1 الصانع(الصورة) (اسم, الصانع)

الاسم, عنوان, ومسؤولية كل مصنع, بما في ذلك المتعاقدين, وينبغي توفير كل موقع الإنتاج المقترحة أو منشأة تعمل في تصنيع واختبار.

المرافق المستخدمة في تصنيع, التعبئة والتغليف, وضع العلامات, يجب أن يتم سرد التجارب وتخزين API. إذا كانت بعض الشركات هي مسؤولة فقط عن خطوات محددة (منها مثلا. طحن للAPI) ينبغي الإشارة إلى ذلك بوضوح.

قائمة من الشركات المصنعة أو الشركات ينبغي أن يحدد عناوين الفعلية من موقع الإنتاج أو التصنيع(الصورة) متورط (بما في ذلك كتلة(الصورة) وحدات(الصورة)), بدلا من المكاتب الإدارية. رقم هاتف(الصورة), رقم الفاكس(الصورة) وعنوان البريد الإلكتروني (هذا هو) يجب أن يكون متوفر.

يجب تقديم تفويض التصنيع صالحة لإنتاج واجهات برمجة التطبيقات. إذا كان متوفرا, يجب تقديم شهادة الامتثال GMP في PD في الوحدة 1.

3.2. S.2.2 وصف عملية التصنيع ومراقبة عملية (اسم, الصانع)

وصف عملية التصنيع API يمثل التزام مقدم الطلب لتصنيع API. وينبغي توفير المعلومات لتصف بدقة عملية التصنيع ومراقبة عملية. فمثلا:

رسم تخطيطي تدفق عملية الاصطناعية(هذا هو) وينبغي توفير تتضمن صيغا الجزيئية, الأوزان, يتراوح العائد, هياكل الكيميائية من المواد الأولية, وسيطة, الكواشف وAPI يعكس الكيمياء الفراغية, ويحدد ظروف التشغيل والمذيبات.

وينبغي تقديم السرد الإجرائي متتابعة من عملية التصنيع. وينبغي أن يشمل السرد, فمثلا, كميات من المواد الخام, المذيبات, المحفزات والكواشف التي تعكس حجم دفعة التمثيلي لإنتاج التجاري, تحديد الخطوات الحاسمة, ضوابط عملية, المعدات وظروف التشغيل (منها مثلا. درجة الحرارة, الضغط, الرقم الهيدروجيني, و الوقت).

وينبغي شرح عمليات بديلة وصفها مع نفس المستوى من التفصيل على النحو العملية الأولية. وينبغي تحديد خطوات إعادة المعالجة وبرر. أي بيانات لدعم هذا التبرير يجب إما الرجوع أو يودع في 3.2.S.2.5.

حيث يتم استخدام الإجراء APIMF, قد أشارت إلى إحالة إلى الجزء المقيد للAPIMF للحصول على معلومات سرية. في هذه الحالة, إذا قدم معلومات مفصلة في الجزء مقيد, تتضمن المعلومات الواجب تقديمها لهذا القسم من PD على الرسم البياني (بما في ذلك الهياكل الجزيئية وجميع الكواشف والمذيبات) ولمحة موجزة عن عملية التصنيع, مع التركيز بشكل خاص على الخطوات النهائية, بما في ذلك إجراءات تنقية. ومع ذلك, لابيس معقمة, وينبغي تقديم بيانات التحقق الكامل على عملية التعقيم في الجزء المفتوح (في الحالات التي لا يوجد فيها التعقيم آخر للمنتج النهائي).

تنطبق الشروط التالية على الخيار الرابع لتقديم المعلومات API, حيث يتم توفير التفاصيل الكاملة في ملف.

كما نوقش في ICH Q7 وسلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 957, المرفق 2, النقطة التي يتم إدخال المواد بدءا API في عملية التصنيع هي نقطة البداية لتطبيق متطلبات GMP. المواد انطلاق API نفسه يحتاج إلى أن اقترح وخيارها تبرير من قبل الشركة المصنعة وقبول هذا النحو من قبل المقيمين. ينبغي اقتراح المواد API البداية مع الأخذ بعين الاعتبار تعقيد جزيء, القرب من المواد API البداية إلى API النهائي, توافر المواد بدءا API كمادة كيميائية التجارية ومراقبة الجودة المفروضة على المواد بدءا API. يجب توثيق هذا التبرير في ملف وتكون متاحة للمراجعة من قبل مفتشي NAFDAC GMP.

في الحالات التي يكون فيها المواد API ابتداء هو جزيء معقد وسوى عدد ضئيل من الخطوات الاصطناعية من API النهائي, ودعا جزيء آخر يجب اقترح مادة أولية لتخليق وخيارها مبررة من قبل مقدم الطلب. مادة البداية لتخليق تحدد نقطة الانطلاق في عملية التصنيع لAPI إلى وصفها في تطبيق. مقدم الطلب يجب أن تقترح ويبرر الذي المواد ينبغي اعتبار المواد الأولية لتخليق (انظر القسم 3.2.S.2.3 لمزيد من الإرشادات). في حالة حيث يتم الحصول على السلائف إلى API عن طريق التخمير, أو هو من أصل نباتي أو حيواني, مثل هذا الجزيء يمكن اعتبار المواد API انطلاق بغض النظر عن التعقيد.

توليف خطوة واحدة قد يكون مقبولا في حالات استثنائية, فمثلا, حيث يتم تغطية المواد بدءا API من قبل CEP, أو حيث API بدءا المواد هو API المقبولة من خلال APIMF أو API إجراءات التأهيل داخل التأهيل المسبق لمنظمة الصحة العالمية للأدوية المبرمج, أو عندما هيكل API بسيط بحيث توليفة من خطوة واحدة يمكن تبريره, منها مثلا. الإيثامبوتول أو إيثيوناميد.

بالإضافة إلى وصف مفصل لعملية التصنيع وفقا ICH M4Q, استرجاع المواد, لو اي, ينبغي أن توصف بالتفصيل مع الخطوة التي يتم إدخالها في عملية. عمليات الاستعادة يجب السيطرة على نحو كاف بحيث مستويات النجاسة لا تزيد بمرور الوقت. لاستخلاص المذيبات, أية معالجة لتحسين ينبغي وصف نوعية المذيب تعافى. وفيما يتعلق إعادة تدوير الرواشح (المشروبات الكحولية الأم) للحصول على المحاصيل الثانية, يجب أن تكون المعلومات المتاحة في الأوقات عقد القصوى من المشروبات الكحولية الأم والحد الأقصى لعدد المرات التي يمكن إعادة تدويرها المواد. وينبغي توفير بيانات عن مستويات النجاسة لتبرير إعادة تدوير الرواشح.

حيث توجد مواقع التصنيع متعددة تستخدم من قبل الشركة المصنعة API واحد, وينبغي توفير قائمة شاملة في شكل جداول مقارنة العمليات في كل موقع من المواقع وتسليط الضوء على أي اختلافات.

جميع المذيبات المستخدمة في صناعة (بما في ذلك تنقية و / أو خطوة تبلور(الصورة)) ينبغي أن تحدد بوضوح. يجب المذيبات المستخدمة في الخطوات النهائية ستكون عالية النقاء. لا ينصح استخدام المذيبات المستردة في الخطوات النهائية لتنقية و / أو تبلور; ومع ذلك, استخدامها يمكن تبريره على عرض التظاهر بيانات كافية على أن تعافى المذيبات تفي بالمعايير المناسبة على النحو المبين في ICH Q7.

حيث تم التعرف على أشكال متعددة الأشكال أو غير متبلور, ينبغي ذكر النموذج الناتج من التوليف.

حيث يعتبر حجم الجسيمات سمة حاسمة (رؤية 3.2.S.3.1 لمزيد من التفاصيل) طريقة الجسيمات خفض حجم(الصورة) (منها مثلا. الطحن أو micronization) ينبغي أن توصف.

وينبغي توفير مبرر لاستخدام عمليات التصنيع بديلة. يجب أن يفسر عمليات بديلة مع نفس المستوى من التفصيل على النحو للعملية الأساسية. يجب أن تبين أن دفعات التي حصل عليها عمليات بديلة لها نفس الشخصية النجاسة كما تم الحصول عليها عن طريق عملية الرئيسية. إذا كان الوضع النجاسة التي تم الحصول عليها مختلفة يجب أن ثبت أن تكون مقبولة وفقا لمتطلبات وصفها تحت S.3.2.

فمن المقبول أن تقدم معلومات عن تصنيع على نطاق تجريبي, بشرط أن يقال ممثل حجم الإنتاج وحجم ما يصل فورا إلى NAFDAC وفقا لمتطلبات المبادئ التوجيهية الاختلاف NAFDAC.

3.2. تحكم S.2.3 المواد (اسم, الصانع)

المواد المستخدمة في تصنيع API (منها مثلا. مواد أولية, المواد الأولية, المذيبات, الكواشف, المحفزات) يجب أن يتم سرد تحديد حيث يتم استخدام كل المواد في عملية. وينبغي توفير معلومات عن الجودة ومراقبة هذه المواد. ينبغي تقديم معلومات تبين أن المواد مطابقة للمعايير المناسبة للاستخدام المقصود منها, حسب الاقتضاء (التفاصيل في

3.2.A.2). حيث يتم استخدام الإجراء APIMF, يعتبر إشارة مرجعية إلى الجزء المقيد للAPIMF كافية لهذا القسم.

تنطبق الشروط التالية على الخيار الرابع لتقديم المعلومات API, حيث يتم توفير التفاصيل الكاملة في ملف.

المواد API ابتداء ينبغي أن تتسم بشكل كامل والمواصفات المناسبة اقترح وبرر, بما فيها, كحد أدنى, تحكم عن الهوية, فحص, محتوى الشوائب وأي سمة هامة أخرى من المواد. لكل مادة انطلاق API, اسم وعنوان موقع التصنيع(الصورة) من الشركة المصنعة(الصورة) ينبغي الإشارة. وينبغي تقديم وصف موجز لإعداد المواد API البداية لكل مصنع, بما في ذلك المذيبات, المحفزات والكواشف المستخدمة. ينبغي اقتراح مجموعة واحدة من المواصفات للمواد البداية أن ينطبق على المواد من جميع المصادر. أي تغييرات مستقبلية لAPI بدءا مصنعي مواد, يجب أن يتم إخطار طريقة إعداد أو المواصفات.

كما هو مبين في القسم 3.2.S.2 هناك مناسبات حيث قد تحتاج أيضا مادة أولية لتخليق إلى تعريف. بشكل عام, مادة البداية لتخليق موضح في PD ينبغي:

ا) تكون مقدمة الاصطناعية من واحد أو أكثر من الخطوات تركيب مسبق للAPI النهائي وسيطة. الأحماض, قواعد, أملاح, استرات والمشتقات مماثلة من API, وكذلك زميله سباق من API جزيئي واحد, لا تعتبر وسيطة النهائية;

ب) كن جيدا اتسم, مادة معزولة والنقاء مع هيكلها توضح تماما بما في ذلك الكيمياء الفراغية لها (عند الاقتضاء);

ج) لدينا مواصفات محددة جيدا والتي تشمل من بين أمور أخرى واحدة أو أكثر تحديدا اختبارات الهوية والاختبارات وحدود لفحص وتحديد, شوائب غير محددة ومجموع;

د) أن تدرج بوصفها جزء كبير الهيكلي في بنية API.

نسخ من مواصفات المواد المستخدمة في تركيب, استخلاص, وينبغي توفير العزلة وتنقية الخطوات في PD, بما في ذلك المواد الأولية, الكواشف, المذيبات, المحفزات والمواد المستردة. ينبغي تقديم تأكيدات بأن تطبيق المواصفات على المواد المستخدمة في كل موقع التصنيع. يجب تقديم شهادة تحليل للمادة أولية لتخليق. وينبغي تقديم ملخص للمعلومات عن المواد الأولية في QOS-PD.

ينبغي النظر في ترحيل الشوائب من المواد الأولية لتخليق إلى API النهائي وناقش.

يجب تقديم خطاب شهادة تؤكد أن API والمواد الأولية والكواشف المستخدمة لتصنيع API لا تخلو من المخاطر وكلاء نقل من الاعتلال الدماغي الإسفنجي الحيوان.

عندما تكون متاحة على الامتثال التظاهر CEP مع توصيات بشأن الاعتلال الدماغي الإسفنجي للانتقال (بورصة طوكيو) يجب أن يكون متوفر. نسخة كاملة من CEP (بما في ذلك أي مرفقات) وينبغي توفير في الوحدة 1.

ملفات مرجعية: I Q6A.

3.2. ضوابط S.2.4 من الخطوات الحاسمة وسيطة (اسم, الصانع)

الخطوات الحاسمة: اختبارات ومعايير القبول (مع التبرير بما في ذلك البيانات التجريبية) أجريت في المراحل الحرجة المحددة في 3.2.S.2.2 من عملية التصنيع لضمان أن يتم التحكم في عملية ينبغي أن تقدم.

وسيطة: وينبغي توفير معلومات عن الجودة ومراقبة وسيطة معزولة أثناء عملية.

حيث يتم استخدام الإجراء APIMF, يعتبر إشارة مرجعية إلى الجزء المقيد للAPIMF كافية لهذا القسم من PD, باستثناء المعلومات التي هي أيضا ذات الصلة لمقدم الطلب.

تنطبق الشروط التالية على الخيار الرابع لتقديم المعلومات API التي ترد فيها تفاصيل كاملة في ملف.

ينبغي تحديد الخطوات الحاسمة. ويمكن أن تشمل هذه: الخطوات حيث تتم إزالة الشوائب كبيرة أو قدم; خطوات إدخال عنصر هيكلي الجزيئية الأساسية مثل مركز انطباقي أو مما أدى إلى التحول الكيميائي الرئيسي; الخطوات التي لها تأثير على خصائص الحالة الصلبة وتجانس API التي قد تكون ذات صلة لاستخدامها في أشكال الجرعات الصلبة.

وينبغي توفير مواصفات وسيطة منعزلة ويجب أن تتضمن الاختبارات ومعايير القبول للهوية, النقاء وفحص, عند الاقتضاء.

ملفات مرجعية: I Q6A.

3.2. S.2.5 التحقق من صحة عملية و / أو تقييم (اسم, الصانع)

وينبغي أن تدرج التحقق من صحة عملية و / أو تقييم دراسات لمعالجة العقيم والتعقيم.

حيث يتم استخدام الإجراء APIMF, يعتبر إشارة مرجعية إلى الجزء المقيد للAPIMF كافية لهذا القسم من PD.

تنطبق الشروط التالية على الخيار الرابع لتقديم المعلومات API التي ترد فيها تفاصيل كاملة في ملف.

ومن المتوقع أن عمليات التصنيع لجميع واجهات برمجة التطبيقات يتم التحكم بشكل صحيح. إذا تم إعداد API كما عقيمة ينبغي أن تقدم وصفا كاملا لمعالجة العقيم و / أو أساليب التعقيم. وينبغي أيضا تقديم وصف للضوابط المستخدمة للحفاظ على عقم API أثناء التخزين والنقل. عمليات بديلة ويجب تبرير وصفها (نرى التوجيه في 3.2.S.2.2 لمستوى التفصيل المتوقع).

3.2. تطوير عملية التصنيع S.2.6 (اسم, الصانع)

وينبغي تقديم وصف ومناقشة التغييرات الهامة التي أدخلت على عملية التصنيع و / أو موقع التصنيع من API المستخدمة في إنتاج التوافر البيولوجي النسبي أو biowaiver, زيادة, طيار, و, إذا كان متوفرا, دفعات حجم الانتاج.

ينبغي الإشارة إلى البيانات API المنصوص عليها في القسم 3.2. S.4.4.

حيث يتم استخدام الإجراء APIMF, يعتبر إشارة مرجعية إلى الجزء المقيد للAPIMF كافية لهذا القسم من PD.

3.2. S.3 توصيف (اسم, الصانع)

3.2. S.3.1 توضيح الهيكل وغيرها من الخصائص (اسم, الصانع) تأكيد هيكل على أساس, منها مثلا. وينبغي توفير الاصطناعية الطريق والطيفية تحليلات. معلومات مثل إمكانية تزامر, تحديد الفراغية, أو احتمال الكريات البيضاء التي تشكل ينبغي أيضا أن تدرج.

توضيح هيكل

وينبغي أن تشمل PD ضمان الجودة (QA) صور مصدقة من أطياف, أداء الواجبات الذروة وتفسير مفصل من البيانات من الدراسات لتوضيح و / أو تأكيد هيكل API. وينبغي أن يشمل-PD QOS قائمة من الدراسات التي أجريت وخاتمة من الدراسات (منها مثلا. إذا كانت النتائج دعم الهيكل المقترح).

لواجهات برمجة التطبيقات التي لم يتم وصفها في الأدوية المعترف بها رسميا, الدراسات التي أجريت لتوضيح و / أو تأكيد التركيبة الكيميائية تشمل عادة تحليل العناصر, الأشعة تحت الحمراء (و), فوق بنفسجي (الأشعة فوق البنفسجية), الرنين المغناطيسي النووي (NMR) والأطياف الشامل (الآنسة) دراسات. اختبارات أخرى يمكن أن تشمل الأشعة السينية مسحوق الحيود (XRPD) والتفاضلية مسح قياس الكالوري (DSC).

لواجهات برمجة التطبيقات التي تم وصفها في الأدوية المعترف بها رسميا ويكفي عادة لتقديم نسخ من الطيف IR من API من كل من الشركة المصنعة المقترحة(الصورة) تشغيل بالتزامن مع المعيار المرجعي الأدوية المعترف بها رسميا. انظر القسم 3.2.S.5 حصول على تفاصيل حول معايير مرجعية مقبولة أو مواد.

تزامر / الفراغية

عندما يكون API هو مراوان, فإنه ينبغي تحديد ما إذا كانت الفراغية محددة أو تم استخدام خليط من الفراغية في biostudies المقارنة, وينبغي إيلاء المعلومات فيما يتعلق stereoisomer من API التي سيتم استخدامها في FPP.

حيث إمكانية وجود تصاوغ فراغي, وينبغي إدراج مناقشة أيزومرات المحتملة التي يمكن أن تنجم عن عملية التصنيع والخطوات التي تم تقديمها شرليتي. وينبغي وضع مماثل للتكوين ايزوميريا من API إلى أن من API في المنتج مقارنة. وينبغي توفير معلومات عن الخواص الفيزيائية والكيميائية للخليط ايزوميريا أو جزيئي واحد, حسب الاقتضاء. وينبغي أن تشمل مواصفات API اختبار للتأكد من هوية ايزوميريا والنقاء.

إمكانية interconversion من أيزومرات في خليط ايزوميريا, أو تروسم من جزيئي واحد يجب أن تناقش.

عندما ادعى جزيئي واحد من API ل API غير الأدوية, وينبغي تقديم دليل قاطع على التكوين المطلق للمراكز غير المتماثلة, مثل يحددها أشعة X من الكريستال واحد.

إذا, على أساس هيكل API, ليس هناك إمكانية لتصاوغ فراغي, يكفي أن يتضمن بيانا في هذا الشأن.

تعدد الأشكال

يمكن أن توجد العديد من واجهات برمجة التطبيقات في أشكال مادية مختلفة في الحالة الصلبة. يتميز تعدد الأشكال مثل قدرة API في الوجود كما اثنين أو أكثر من مراحل البلورية التي لديها ترتيبات مختلفة و / أو التشكل من الجزيئات في شعرية الكريستال. وتتكون المواد الصلبة غير متبلور ترتيبات المختلين من الجزيئات ولا تمتلك شعرية الكريستال مميزة. Solvates هي أشكال الكريستال التي تحتوي على كميات إما متكافئة أو nonstoichiometric من مذيب. إذا المذيب أدرجت هو الماء وsolvates هي أيضا المعروف باسم هيدرات.

أشكال متعددة الأشكال من نفس مركب كيميائي تختلف في بنية الحالة الصلبة الداخلية و, وبالتالي, قد تمتلك خصائص كيميائية وفيزيائية مختلفة, بما في ذلك التعبئة, دينامي حراري, الطيفية, حركي, خصائص بينية والميكانيكية. هذه الخصائص يمكن أن يكون لها تأثير مباشر على بروسسبيليتي API, الصيدلانية manufacturability المنتج وجودة المنتج والأداء, بما في ذلك الاستقرار, حل والتوافر البيولوجي. ظهور غير متوقع أو اختفاء شكل متعدد الأشكال قد يؤدي إلى عواقب خطيرة الأدوية.

ومن المتوقع أن يكون معرفة كافية حول تعدد الأشكال من واجهات برمجة التطبيقات المستخدمة و / أو المنتجة المتقدمين الراغبين في تسجيل المنتجات مع NAFDAC وAPI المصنعين. معلومات عن تعدد الأشكال يمكن أن تأتي من المؤلفات العلمية, براءات الاختراع, الخلاصات أو مراجع أخرى لتحديد ما إذا كان التعدد هو مصدر قلق, منها مثلا. لواجهات برمجة التطبيقات التي لم يتم BCS قابل للذوبان عالية. في ظل غياب البيانات المنشورة عن واجهات برمجة التطبيقات التي لا BSC للذوبان عالية, لن يتم فحص متعدد الأشكال تكون ضرورية لتحديد ما إذا كان API يمكن أن توجد في شكل بلوري أكثر من واحد. ويتم إنجاز فحص متعدد الأشكال عموما عبر دراسات بلورة باستخدام المذيبات وظروف مختلفة.

ويمكن استخدام عدد من الأساليب لتوصيف أشكال متعددة الأشكال من API. يعتبر دليلا على هيكل غير يعادل من الكريستال واحد حيود الأشعة السينية حاليا منصب دليل قاطع من تعدد الأشكال. ويمكن أيضا أن تستخدم XRPD أن يقدم دليلا لا لبس فيه من تعدد الأشكال. أساليب أخرى, بما في ذلك الفحص المجهري, التحليل الحراري (منها مثلا. DSC, التحليل الوزني الحراري والساخنة مرحلة المجهر) والطيفي (منها مثلا. و, رامان, والحالة الصلبة الرنين المغناطيسي النووي (ssNMR)) هي مفيدة لمزيد من توصيف أشكال متعددة الأشكال. حيث تعدد الأشكال هو مصدر قلق, يجب على المتقدمين أو الشركات المصنعة للواجهات برمجة التطبيقات تثبت أن طريقة مناسبة, قادرة على الكريات البيضاء مختلفة المميزة, هو متاح لهم.

شجرة القرارات 4 التراث الثقافي غير المادي Q6A يمكن استخدامها حيث هو فحص ضروري و 4(2) يمكن استخدامها لتحقيق في حالة وجود أشكال متعددة الأشكال المختلفة الخصائص المختلفة التي قد تؤثر على الأداء, التوافر البيولوجي والاستقرار في FPP وأن تقرر ما إذا كان ينبغي رصدها والمفصصة المفضل في إطلاق وعلى تخزين API. حيث هناك المفصصة المفضل, وينبغي إدراج معايير القبول في مواصفات API لضمان التكافؤ متعدد الأشكال من المواد التجارية وذلك من دفعات API المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة. وينبغي تقديم توصيف متعدد الأشكال من دفعات API المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة بالطرق المذكورة أعلاه. يجب أن يظهر الطريقة المستخدمة للسيطرة على شكل متعدد الأشكال أن تكون محددة لشكل المفضل.

تعدد الأشكال يمكن أن تشمل أيضا اذابة أو الماء المنتجات (المعروف أيضا باسم الكريات البيضاء الزائفة). إذا تم استخدام API في شكل الإذابة بالإكترونات, وينبغي توفير المعلومات التالية:

■ المواصفات لAPI الخالية من المذيبات في 3.2.S.2.4, إذا كان هذا المركب هو مقدمة الاصطناعية; ■ المواصفات لAPI الإذابة بالإكترونات بما في ذلك الحدود المناسبة على نسبة وزن API لالمذيبات (مع البيانات لدعم الحدود المقترحة); ■ وصفا للطريقة المستخدمة في إعداد منذاب في 3.2. S.2.2.

توزيع حجم الجسيمات

لواجهات برمجة التطبيقات التي ليست قابلة للذوبان BCS غاية الواردة في FPPs الصلبة, أو FPPs السائلة التي تحتوي على API غير منحل, توزيع حجم الجسيمات من المواد يمكن أن يكون لها تأثير على في المختبر و / أو في السلوك المجراة من FPP. توزيع حجم الجسيمات يمكن أيضا أن تكون مهمة في جرعة أداء النموذج (منها مثلا. تسليم المنتجات استنشاق), تحقيق التوحيد المحتوى في أقراص جرعة منخفضة (منها مثلا. 2 ملغ أو أقل), نعومة المطلوب في الاستعدادات واستقرار تعليق العيون.

إذا توزيع حجم الجسيمات هو معيار مهم (منها مثلا. كما في الحالات المذكورة أعلاه), ينبغي تقديم نتائج التحقيق في عدة دفعات من API, بما في ذلك توصيف الدفعة (هذا هو) المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة. وينبغي أن تتضمن مواصفات API الرقابة على توزيع حجم الجسيمات لضمان الاتساق مع المواد في الدفعة (هذا هو) المستخدمة في التوافر البيولوجي وbiowaiver الدراسات المقارنة (منها مثلا. حدود D10, D50 و D90). وينبغي وضع معايير إحصائية, على أساس الانحراف المعياري للنتائج الاختبار من الدراسات المذكورة سابقا. يتم توفير المثال التالي لأغراض التوضيح كمعايير قبول الممكنة لحدود توزيع حجم الجسيمات:

▪ D10 ليس أكثر من (NMT) 10% من إجمالي حجم أقل من ميكرون X;

▪ D50 XX ميكرون-XXX ميكرون;

▪ D90 لا يقل عن (NLT) 90% من إجمالي حجم أقل من ميكرون XXXX.

عناصر التحكم الأخرى في توزيع حجم الجسيمات يمكن اعتبار مقبول, إذا مبررا علميا.

ملفات مرجعية: I Q6A.

3.2. S.3.2 الشوائب (اسم, الصانع)

وينبغي توفير المعلومات عن الشوائب.

تفاصيل عن المبادئ من أجل السيطرة على شوائب (منها مثلا. التقارير, تحديد والتأهيل) وترد في ICH Q3A, المبادئ التوجيهية النجاسة Q3B وQ3C (10-12). وقد وردت معلومات إضافية وضع على بعض العناصر التي نوقشت في المبادئ التوجيهية ICH أدناه.

بغض النظر عما إذا ادعى مستوى الأدوية, وينبغي توفير مناقشة الشوائب المحتملة والفعلية الناشئة عن التوليف, تصنيع أو تدهور API. وينبغي أن يشمل المواد الأولية, كل المنتجات, وسيطة, الشوائب والمنتجات تدهور مراوان وينبغي أن تشمل أسماء الكيميائية, هياكل وأصول من الشوائب. مناقشة واجهات برمجة التطبيقات الأدوية لا ينبغي أن يقتصر على الشوائب المحددة في دراسة API.

يجب استخدام الجداول في قالب QOS-PD لتلخيص المعلومات عن APIrelated والشوائب المتعلقة العملية. في QOSPD, مصطلح "الأصل" يشير إلى كيف وأين تم إدخال النجاسة (منها مثلا. "الاصطناعية وسيطة من الخطوة 4 من التوليف "أو" محتمل من قبل المنتج المناسب لإعادة ترتيب من الخطوة 6 من التوليف "). وينبغي أيضا أن يبين ما إذا كان النجاسة هو المستقلب من API.

العتبات ICH للإبلاغ, هوية (تستخدم لتعيين الحد الأقصى للشوائب الفردية غير معروفة) ويتم تحديد المؤهلات على أساس احتمال التعرض إلى النجاسة, منها مثلا. من الجرعة اليومية القصوى (MDD) من API. لواجهات برمجة التطبيقات المتاحة في أشكال الدواء متعددة ونقاط القوة وجود قيم مختلفة MDD, فمن الضروري أن يتم النظر في عتبات والضوابط المقابلة لكل من العروض للتأكد من أن المخاطر الناجمة عن شوائب قد عولجت. ويتحقق ذلك عادة باستخدام أعلى MDD اليومي المحتملين, بدلا من جرعة الصيانة. بالنسبة للمنتجات الحقن أقصى جرعة كل ساعة من API ينبغي أيضا أن تدرج.

ومن المسلم به أن واجهات برمجة التطبيقات من أصل شبه الاصطناعية لا تقع في نطاق المبادئ التوجيهية النجاسة ICH. ومع ذلك, اعتمادا على طبيعة API ومدى الخطوات التعديل الكيميائي, المبادئ المتعلقة سيطرة الشوائب (منها مثلا. التقارير, تحديد والتأهيل) يمكن تمديدها لتطبيق واجهات برمجة التطبيقات من أصل شبه الاصطناعية. كمثال توضيحي, وAPI التي كانت مستمدة من عملية التخمير أو منتج طبيعي من أصل نباتي أو حيواني جزيء السلائف, التي مرت بعد ذلك ردود فعل تعديل العديد من المواد الكيميائية, تندرج عموما في نطاق المبادئ التوجيهية النجاسة ICH, في حين أن API التي خطوة الكيميائية الوحيد هو تشكيل الملح من منتج التخمير عموما لن. ومن المعلوم أن هناك بعض الحرية لهذه الأنواع من واجهات برمجة التطبيقات.

تحديد الشوائب

ومن المعترف به من قبل دساتير الأدوية التي واجهات برمجة التطبيقات يمكن الحصول عليها من مصادر مختلفة، وبالتالي يمكن أن تحتوي على شوائب لا يعتبر خلال تطوير الدراسة. علاوة على ذلك, تغيير في الإنتاج أو مصدر قد يؤدي إلى الشوائب الإضافية التي لا تسيطر بشكل كاف عن طريق دراسة الخلاصات الرسمية. كنتيجة ل, ويتم تقييم كل PD مستقل للنظر في الشوائب المحتملة التي قد تنشأ عن الطريق المقترح(الصورة) توليف. لهذه الأسباب وICH يحد عن شوائب غير محددة (منها مثلا. NMT 0.10% أو 1.0 ملغ في السعرات اليوم (أيهما أقل) لابيس تترتب عليها MDD ≤ 2 غ / يوم) ينصح عموما, بدلا من الحدود العامة للشوائب غير محددة التي قد تظهر في الدراسة الخلاصات الرسمية, والتي من المحتمل أن تكون أعلى من الحد ICH ينطبق.

تأهيل الشوائب

ينبغي الرجوع إلى المبادئ التوجيهية النجاسة ICH للخيارات على تأهيل الشوائب. ويعتبر عموما الحد المعين لالنجاسة التي تم تحديدها في دستور الأدوية المعترف بها رسميا لتكون مؤهلة. ما يلي هو خيار إضافي للتأهيل من الشوائب في واجهات برمجة التطبيقات القائمة:

الحد الأقصى لالنجاسة موجودا في API الحالية يمكن ان تكون مقبولة من خلال مقارنة نتائج الاختبارات للشوائب وجدت في API الحالية مع تلك التي لوحظت في المنتج المبتكر باستخدام نفس التحقق من صحة, الاستقرار مشيرا إلى الإجراء التحليلي (منها مثلا. مقارنة (سائل فاصل للون عالي الكفائه (HPLC) دراسات). إذا عينات من المنتج المبتكر غير متوفرة, يمكن أيضا مقارنة الشخصي النجاسة إلى FPP اختبرت صلاحيته مسبقا ومختلفة مع نفس الطريق من خصائص الإدارة وما شابهها (منها مثلا. قرص مقابل كبسولة). فمن المستحسن أن يتم إجراء دراسات على عينات مماثلة (منها مثلا. عينات من نفس العمر) للحصول على مقارنة ذات مغزى لمحات النجاسة.

مستويات الشوائب الناتجة عن الدراسات تحت تسارع أو وشدد ظروف التخزين للابتكار أو تأهيله FPP لا تعتبر مقبولة / تأهل.

ويعتبر النجاسة محددة موجودة في API الموجودة مؤهل إذا كانت كمية النجاسة في API الموجودة يعكس المستويات التي سجلت في ابتكار أو اختبرت صلاحيته مسبقا FPP.

أساسا لوضع معايير القبول

وينبغي توفير أساس لوضع معايير القبول للشوائب. إذا ثبت هذا من خلال النظر في تحديد وتأهيل عتبات الشوائب المتعلقة API (منها مثلا. المواد الأولية, كل المنتجات, وسيطة, الشوائب أو منتجات التحلل مراوان) وحدود التركيز على الشوائب المتعلقة العملية (منها مثلا. المذيبات المتبقية) وفقا للمبادئ التوجيهية ICH المعمول بها (منها مثلا. Q3A, Q3C).

ينبغي النظر في مستوى المؤهلين الحد الأقصى المسموح به. ومع ذلك, الحدود التي هي أوسع بكثير من قدرة عملية التصنيع الفعلية ويثبط بشكل عام. لهذا السبب, معايير القبول هي أيضا تعيين مع الأخذ بعين الاعتبار المستويات الفعلية من الشوائب الموجودة في عدة دفعات من API من كل مصنع, بما في ذلك المستويات التي وجدت في دفعات المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة. عند الإبلاغ عن نتائج الاختبارات الكمية, ينبغي أن تقدم هذه النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق". في الحالات التي تم اختبار عدد كبير من دفعات كان مقبولا لتلخيص نتائج جميع دفعات اختبار مع مجموعة من النتائج التحليلية.

إذا كان هناك يتم تحديد الشوائب المحدد في دراسة الخلاصات الرسمية التي لا تخضع لسيطرة الروتين المقترحة في المنزل الإجراء التحليلي, يجب تقديم مبرر لاستبعادهم من التحليلات الروتينية (منها مثلا. "الشوائب D, E و F الواردة في دستور الأدوية الدولي (Ph.Int.) كتاب ليسوا الشوائب المحتملة من الطريق المقترح من التوليف المستخدمة من قبل الشركة المصنعة X "). وإذا لم يمكن توفير مبرر مقبول وينبغي أثبتت أن الروتين في المنزل طريقة قادر على فصل والكشف عن الشوائب المحددة في دراسة الخلاصات الرسمية عند مستوى مقبول (منها مثلا. 0.10%). إذا كانت هذه المظاهرة لا يمكن أن يؤديها, وينبغي إجراء دراسة لمرة واحدة تطبيق طريقة الأدوية لعدة دفعات الأخيرة لإثبات عدم وجود الشوائب مدرجة في دستور الأدوية.

I الدرجة الثانية مذيب(الصورة) استخدمت قبل الخطوة الأخيرة من عملية التصنيع قد تكون معفاة من الرقابة الروتينية في مواصفات API إذا تم توفير مبرر مناسب. تقديم النتائج يتظاهرون أقل من 10% الحد Q3C ICH (الخيار I) من المذيب(الصورة) في سيعتبر ثلاث دفعات الإنتاج على نطاق متتالية أو ست دفعات على نطاق تجريبي متتالية من API أو وسيطة مناسبة مبرر مقبول. المذيبات الخطوة الأخيرة التي استخدمت في العملية يجب دائما أن يسيطر بشكل روتيني في API النهائي.

للحصول على إرشادات حول حدود المذيبات المتبقية مقبولة الرجوع إلى التراث الثقافي غير المادي Q3C. الحد الأقصى لبقايا ثلاثي ميثيل أمين (شاي) اما 320 جزء في المليون على أساس الخيار Q3C ICH من أنا أو 3.2 ملغ / يوم على أساس التعرض اليومي المسموح به (PDE).

غياب معروفة, أنشئت الشوائب شديدة السمية (سمية جينية) المستخدمة في عملية أو كما شكلت من قبل المنتج يجب أن تناقش ويجب اقترح حدود مناسبة. يجب أن يكون مبررا حدود بالرجوع المناسبة لتوجيه متاح (منها مثلا. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) أو USFDA الإرشاد للصناعة. الشوائب السامة للجينات ومسرطنة في المواد الدوائية والمنتجات, النهج الموصى بها) أو من خلال توفير بيانات السلامة التجريبية أو البيانات المنشورة في المجلات لاستعراض الأقران.

بقايا من المواد الحفازة المعدنية المستخدمة في عملية التصنيع ومصممة على أن تكون موجودة في دفعات من API هي التي تخضع للرقابة في المواصفات. لا ينطبق هذا الشرط على المعادن التي مكونات متعمدة من مادة صيدلانية (مثل أيون مضادة من الملح) أو المعادن التي تستخدم سواغ الصيدلانية في FPP (منها مثلا. الصباغ أكسيد الحديد). المبادئ التوجيهية بشأن حدود مواصفات بقايا المواد الحفازة معدنية أو الكواشف المعدنية (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) أو أي نهج تعادل يمكن استخدامها لمعالجة هذه المسألة. الشرط عادة لا ينطبق على الملوثات المعدنية الغريبة التي تتم معالجتها على نحو أنسب GMP, ممارسات التوزيع الجيدة (الناتج المحلي الإجمالي) أو أي حكم نوعية أخرى ذات صلة مثل اختبار المعادن الثقيلة في الدراسات من دساتير الأدوية المعترف بها التي تغطي التلوث بالمعادن القادمة من معدات التصنيع والبيئة.

ملفات مرجعية: I Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. تحكم S.4 من API (اسم, الصانع)

3.2. S.4.1 مواصفات (اسم, الصانع)

وينبغي توفير مواصفات لAPI.

كما هو محدد في المبدأ التوجيهي Q6A ICH ل (6), مواصفات هي:

'' قائمة الاختبارات, ما يشير إلى الإجراءات التحليلية ومعايير القبول المناسبة, والتي هي حدود العددية, نطاقات, أو معايير أخرى للاختبارات وصفت. ويضع مجموعة من المعايير التي على API أو FPP يجب أن يتطابق مع أن يعتبر مقبولا للاستخدام المقصود منها. "المطابقة للمواصفات" يعني أن API و / أو FPP, عند اختبارها وفقا للإجراءات التحليلية المدرجة, وتلبية معايير القبول المدرجة. المواصفات هي معايير الجودة الحرجة التي يتم المقترحة وتبرير من قبل الشركة المصنعة والتي وافقت عليها السلطات التنظيمية. ''

نسخ من مواصفات API, مؤرخة وموقعة من قبل الموظفين المخولين (منها مثلا. الشخص المسؤول عن قسم مراقبة الجودة أو ضمان الجودة) وينبغي توفير في PD, بما في ذلك المواصفات من كل مصنع API وكذلك من الشركة المصنعة FPP.

يجب تلخيص مواصفات API الصانع FPP وفقا لجدول في قالب QOS-PD تحت العناوين: اختبارات, معايير القبول والإجراءات التحليلية (بما في ذلك أنواع, مصادر والإصدارات للطرق).

معيار الخلاصات ▪ المعيار أعلن من قبل مقدم الطلب يمكن أن يكون معترف بها رسميا (منها مثلا. BP, JP, ستيرات. Ph.Int., USP) أو في المنزل (الشركة المصنعة) اساسي.

▪ عدد المواصفات المرجعية والإصدار (منها مثلا. رقم المراجعة و / أو التاريخ) يجب توفيرها لأغراض التحكم في الإصدار.

▪ للإجراءات التحليلية, وينبغي أن تبين نوع هذا النوع من الإجراء التحليلي المستخدمة (منها مثلا. بصري, و, الأشعة فوق البنفسجية, HPLC أو الليزر الحيود), ويشير المصدر إلى أصل الإجراء التحليلي (منها مثلا. BP, JP, وPh.Eur. Ph.Int., USP أو في المنزل) والنسخة (منها مثلا. قانون رقم / نسخة / تاريخ) يجب توفيرها لأغراض التحكم في الإصدار.

في الحالات التي يوجد فيها مصنع API أكثر من واحد, يجب أن تكون مواصفات API الصانع FPP في مجموعة واحدة جمعت واحدة من المواصفات مطابق لكل مصنع. من المقبول وضع في مواصفات معيار قبول أكثر من واحد و / أو المنهج التحليلي للمعلمة واحدة مع بيان "لAPI من الشركة المصنعة A" (منها مثلا. في حالة المذيبات المتبقية).

وينبغي تحديد أي اختبار غير الروتيني بشكل واضح على هذا النحو وبرر جنبا إلى جنب مع اقتراح بشأن وتيرة الاختبارات غير الروتينية.

المبدأ التوجيهي ICH Q6A (6) تحدد التوصيات لعدد من الاختبارات والمعايير العالمية ومحددة لواجهات برمجة التطبيقات.

ملفات مرجعية: I Q6A, Q3A, Q3C ومواد صيدلانية معترف بها رسميا.

3.2. الإجراءات التحليلية S.4.2 (اسم, الصانع)

وينبغي توفير الإجراءات التحليلية المستخدمة لاختبار API.

نسخ من الإجراءات التحليلية في المنزل تستخدم لتوليد نتائج الاختبارات المنصوص عليها في PD, فضلا عن تلك المقترحة لاختبار روتيني للAPI من قبل الشركة المصنعة FPP, يجب أن يكون متوفر. ما لم تعدل أنه ليس من الضروري تقديم نسخ من الإجراءات التحليلية الخلاصات معترف بها رسميا.

الجداول لتلخيص عدد من الإجراءات التحليلية المختلفة، والتحقق من صحة المعلومات (منها مثلا. HPLC طرق الفحص / النجاسة, اللوني للغاز (GC) أساليب) يمكن العثور عليها في قسم المعلومات الإقليمية 2.3.R من QOS-PD (أي. 2.3.R.2). وينبغي أن تستخدم هذه الجداول لتلخيص الإجراءات التحليلية في المنزل من الشركة المصنعة FPP لتحديد المذيبات المتبقية, فحص ونقاء API, في قسم 2.3.S.4.2 من QOS-PD. الأساليب الأخرى المستخدمة لتوليد بيانات الاختبار والنقاء في PD يمكن تلخيص في 2.3.S.4.4 (ج) أو 2.3.S.7.3 (ب) من QOS-PD. ليس من الضروري أن تلخيص طرق الخلاصات معترف بها رسميا إلا إذا تم إجراء تعديلات.

وعلى الرغم من HPLC يعتبر عادة الأسلوب المفضل لتحديد الشوائب المتعلقة API, طرق الكروماتوغرافي أخرى مثل GC وطبقة رقيقة اللوني (TLC) ويمكن أيضا أن تستخدم إذا التحقق بشكل مناسب. لتحديد المواد ذات الصلة, وينبغي أن تكون المعايير المرجعية عادة المتاحة لكل من الشوائب التي تم تحديدها, خاصة تلك المعروفة لتكون سامة، وينبغي أن يكون كميا تركيز الشوائب ضد المعايير المرجعية الخاصة بها. ويمكن الحصول على المعايير النجاسة من مواد صيدلانية (الشوائب أو مخاليط قرار الفرد), من مصادر تجارية أو في المنزل استعداد. يعتبر مقبولا لاستخدام API باعتباره معيار خارجي لتقدير مستويات من الشوائب, وفرت عوامل استجابة من تلك الشوائب هي قريبة بما فيه الكفاية لذلك من API, أي. ما بين 80 و 120%. في الحالات التي يكون فيها عامل استجابة خارج هذا النطاق قد يكون لا يزال مقبولا لاستخدام API, شريطة أن يتم تطبيق معامل التصحيح. وينبغي توفير البيانات لدعم حساب معامل التصحيح لطريقة في المنزل. قد يكون كميا الشوائب غير محدد باستخدام محلول من API كمعيار مرجعي بتركيز الموافق الحد المقرر للشوائب غير محددة الفردية (منها مثلا.

0.10%). اختبار للمواد ذات الصلة في Ph.Int. كتاب لاميفودين بمثابة مثال نموذجي.

اختبارات نظام ملاءمة (درجات حرارة سطح البحر) تمثل جزءا لا يتجزأ من الطريقة وتستخدم لضمان الأداء المرضي للنظام الكروماتوغرافي المختار. كحد ادنى, وينبغي أن تتضمن HPLC وGC طرق نقاء درجات حرارة سطح البحر لقرار والتكرار. للحصول على طرق HPLC للسيطرة على الشوائب المتعلقة API, هذا عادة ما يتم ذلك باستخدام حل للAPI مع تركيز الموافق الحد الأقصى لشوائب غير محددة. ويوصى قرار من اثنين من أقرب القمم يبلغ حجمه عموما. ومع ذلك, يمكن استخدام خيار قمم بديلة إذا ما يبرره (منها مثلا. اختيار الشوائب السامة). وفقا لPh.Int. القسم على طرق التحليل ينبغي أن يشمل الاختبار التكرار عدد مقبول من الحقن تكرار. وينبغي أن تتضمن أساليب فحص HPLC درجات حرارة سطح البحر عن التكرار وبالإضافة إلى ذلك إما ذروة التماثل, لوحات النظرية أو قرار. للحصول على طرق TLC, ينبغي أن درجات حرارة سطح البحر التحقق من قدرة النظام على فصل وكشف حليلة(الصورة) (منها مثلا. من خلال تطبيق بقعة المقابلة لAPI بتركيز الموافق الحد من الشوائب غير محددة).

ملفات مرجعية: ICH Q2, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 943, المرفق 3.

3.2. S.4.3 التحقق من صحة الإجراءات التحليلية (اسم, الصانع)

التحقق من صحة المعلومات التحليلية, بما في ذلك البيانات التجريبية للإجراءات التحليلية المستخدمة لاختبار API, يجب أن يكون متوفر.

وينبغي توفير نسخ من تقارير التحقق من صحة الإجراءات التحليلية المستخدمة لتوليد نتائج الاختبارات المنصوص عليها في PD, فضلا عن تلك المقترحة لاختبار روتيني للAPI من قبل الشركة المصنعة FPP.

الجداول لتلخيص عدد من الإجراءات التحليلية المختلفة، والتحقق من صحة المعلومات (منها مثلا. طرق فحص HPLC والنجاسة, أساليب GC) يمكن العثور عليها في قسم المعلومات الإقليمية 2.3.R من QOS-PD (أي. 2.3.R.2). وينبغي أن تستخدم هذه الجداول لتلخيص المعلومات المصادقة على الإجراءات التحليلية من الشركة المصنعة FPP لتحديد المذيبات المتبقية, فحص ونقاء API, في قسم 2.3.S.4.3 من QOSPD. والتحقق من صحة البيانات لأساليب أخرى تستخدم لتوليد بيانات الاختبار والنقاء في PD يمكن تلخيصها في 2.3.S.4.4 (ج) أو 2.3.S.7.3 (ب) من QOS-PD.

كما معترف بها من قبل السلطات الرقابية ومواد صيدلانية أنفسهم, التحقق من أساليب الخلاصات يمكن أن يكون ضروريا. وعادة ما يتم التحقق من صحة الطرق الخلاصات كما نشرت على أساس API أو منشؤها FPP من شركة تصنيع محددة. مصادر مختلفة من نفس API أو FPP يمكن أن تحتوي على الشوائب و / أو منتجات التحلل التي لم تعتبر خلال تطوير الدراسة. وبالتالي, يجب أن يظهر طريقة دراسة وافية ومناسبة لمراقبة الشخصي دنس API من مصدر المقصود(الصورة).

في التحقق العام ليست ضرورية لطرق فحص الخلاصات API. ومع ذلك, يجب أن يظهر خصوصية طريقة محددة الخلاصات فحص ما إذا كان هناك أي شوائب المحتملة التي لم يتم تحديدها في دراسة الخلاصات. إذا تم استخدام أسلوب الخلاصات معترف بها رسميا للسيطرة على الشوائب المتعلقة API التي لم يتم تحديدها في الدراسة, ومن المتوقع المصادقة الكامل لطريقة فيما يتعلق بتلك الشوائب.

إذا ادعى معيار الخلاصات المعترف بها رسميا، ويستخدم طريقة في المنزل بدلا من طريقة الخلاصات (منها مثلا. لفحص أو الشوائب محدد), يجب أن يظهر التكافؤ الطرق محاسبين والخلاصات. ويمكن تحقيق ذلك عن طريق إجراء مكررة تحاليل عينة واحدة من قبل كل من الأساليب وتقديم نتائج الدراسة. للحصول على طرق النجاسة تحليل العينة يجب أن يكون API ارتفعت مع الشوائب بتركيزات يعادل حدود مواصفاتها.

ملفات مرجعية: ICH Q2.

3.2. التحليلات S.4.4 دفعة (اسم, الصانع)

وينبغي توفير وصف دفعات، ونتائج التحليلات دفعة.

المعلومات المقدمة ينبغي أن تشمل رقم الدفعة, حجم الدفعة, تاريخ والإنتاج موقع دفعات API ذات الصلة المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة, البيانات قبل السريرية والسريرية (اذا كان ذو صلة), المزيد, طيار, ورفع مستواها, إذا كان متوفرا, دفعات الإنتاج على نطاق.

وتستخدم هذه البيانات لتحديد المواصفات وتقييم الاتساق في جودة API.

وينبغي توفير النتائج التحليلية من اثنين على الأقل من دفعات على الأقل نطاق تجريبي من كل موقع التصنيع المقترح للAPI، وينبغي أن تشمل الدفعة(هذا هو) المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة. يجب أن تصنع دفعة على نطاق تجريبي قبل إجراء ممثل تماما ومحاكاة ذلك لتطبيقها على دفعة كاملة الانتاج على نطاق.

نسخ من شهادات التحليل, كلا من الشركة المصنعة API(الصورة) والصانع FPP, يجب أن ينص على دفعات لمحة وأي الشركة المسؤولة عن توليد نتائج الاختبار ينبغي تحديد. يجب تلخيص نتائج الاختبار الصانع FPP في QOS-PD.

مناقشة النتائج ينبغي أن تركز على الملاحظات وأشارت لمختلف الاختبارات, بدلا من تعليقات مثل التقارير "جميع الاختبارات تلبية مواصفات". للاختبارات الكمية (منها مثلا. الفرد والمجموع الاختبارات الشوائب واختبارات فحص), ينبغي التأكد من أن يتم توفير النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق". وينبغي توفير مناقشة ومبررات أي تحليلات غير مكتملة (منها مثلا. النتائج لم اختبارها طبقا للمواصفات المقترحة).

ملفات مرجعية: I Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. التبرير S.4.5 من المواصفات (اسم, الصانع)

وينبغي توفير مبرر للمواصفات API.

وينبغي توفير مناقشة بشأن إدراج بعض الاختبارات, تطور الاختبارات, إجراءات ومعايير القبول التحليلية, والاختلافات من مستوى الخلاصات معترف بها رسميا(الصورة). إذا تم تعديل أساليب الخلاصات المعترف بها رسميا أو استبدال مناقشة التعديلات أو طريقة الاستبدال(الصورة) ينبغي أن تدرج.

مبررات بعض الاختبارات, قد نوقشت الإجراءات التحليلية ومعايير القبول في أقسام أخرى من PD (منها مثلا. لشوائب أو توزيع حجم الجسيمات) ولا حاجة لتكرارها هنا, على الرغم من أن إحالة مرجعية ينبغي توفير.

ملفات مرجعية: I Q6A, Q3A, Q3C, والمعترف بها رسميا دساتير الأدوية.

3.2. S.5 المعايير المرجعية أو المواد (اسم, الصانع)

وينبغي توفير معلومات عن المعايير المرجعية أو المواد المرجعية المستخدمة لاختبار API.

وينبغي توفير المعلومات عن المعيار المرجعي(الصورة) يستخدم لتوليد البيانات في PD, وكذلك لاستخدامها من قبل الشركة المصنعة FPP في API روتيني والاختبارات FPP.

المصدر(الصورة) المعايير المرجعية أو المواد المستخدمة في اختبار API ينبغي توفير (منها مثلا. تلك المستخدمة لتحديد, النقاء وفحص الاختبارات). ويمكن تصنيف هذه كمعايير مرجعية أولية أو ثانوية.

وينبغي الحصول على معيار المرجع الأساسي مناسب من مصدر الأدوية المعترف بها رسميا (منها مثلا. BP, JP, وPh.Eur. Ph.Int., USP) حيث يوجد واحد, وينبغي توفير عدد الكثير. حيث ادعى مستوى الأدوية لAPI و / أو FPP, يجب الحصول على المعيار المرجعي الأساسي من تلك الأدوية عندما تكون متاحة. المعايير المرجعية الأولية من مصادر الأدوية المعترف بها رسميا لا تحتاج إلى المزيد من التوضيح الهيكلي.

إلا معيار أساسي قد يكون دفعة من API التي تميزت بشكل كامل (منها مثلا. بواسطة الأشعة تحت الحمراء, الأشعة فوق البنفسجية, مطياف الرنين المغناطيسي والشامل (الآنسة) تحليل). قد تكون هناك حاجة إلى تقنيات تنقية أخرى لجعل المواد مقبولة للاستخدام كمعيار مرجعي الكيميائية. متطلبات النقاء لمضمون إشارة كيميائية تعتمد على استخدام المقصود منها. مادة المرجعية الكيميائية المقترحة لإجراء اختبار تحديد لا يتطلب تنقية دقيقة منذ وجود نسبة ضئيلة من الشوائب في مادة في كثير من الأحيان ليس له تأثير ملحوظ على اختبار. من ناحية أخرى, يجب أن المواد المرجعية الكيميائية التي تستخدم في فحوصات تمتلك درجة عالية من النقاء (مثل 99.5% على الماء / أساس حر المذيبات المجففة أو). يجب إعلان محتوى المطلق للالمعيار المرجعي الأساسي ويجب أن يتبعوا نظام: 100% ناقص الشوائب العضوية (كميا عن طريق إجراء فحص, منها مثلا. HPLC أو DSC) ناقص الشوائب غير العضوية ناقص الشوائب المتطايرة من خسارة على تجفيف (أو محتوى الماء ناقص المذيبات المتبقية).

A الثانوية (أو في منزل) المعيار المرجعي يمكن استخدامها من قبل تأسيسه ضد المعيار المرجعي الأساسي مناسب, منها مثلا. من خلال توفير نسخ واضحة من الأشعة تحت الحمراء للإشارة الابتدائية والثانوية معايير تشغيل متزامنة وتقديم شهادة في التحليل, بما في ذلك فحص تحديد مستوى ضد المرجع الأساسي. وغالبا ما يتميز معيار إشارة الثانوي وتقييمها لغرض المقصود مع إجراءات إضافية أخرى غير تلك المستخدمة في الفحوصات الروتينية (منها مثلا. إذا تم استخدام المذيبات إضافية خلال عملية تنقية إضافية لم يتم استخدامها لأغراض الروتينية).

ينبغي عادة وضع معايير مرجعية لشوائب معينة. الرجوع إلى 3.2.S.4.2 لإرشادات إضافية.

ملفات مرجعية: I Q6A, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 943, المرفق 3.

3.2. S.6 الحاويات الإغلاق النظام (اسم, الصانع)

وصف للنظام الحاويات الإغلاق(الصورة) يجب أن يكون متوفر, بما في ذلك هوية مواد البناء من كل عنصر التعبئة والتغليف الأساسي, ومواصفاتها. وينبغي أن تتضمن المواصفات وصف وتحديد (وأبعاد حاسمة مع الرسومات, حيثما كان ذلك مناسبا). أساليب غير الخلاصات- (مع التحقق من صحة) ينبغي أن تدرج, حيثما كان ذلك مناسبا.

لمكونات التغليف الثانوية غير وظيفية (منها مثلا. تلك التي لا توفر حماية إضافية), فقط يجب أن تقدم وصفا موجزا. لمكونات التغليف الثانوية الفنية, ينبغي تقديم معلومات إضافية.

وينبغي مناقشة مدى ملاءمة فيما يتعلق, فمثلا, اختيار المواد, حماية من الرطوبة والضوء, التوافق من مواد البناء مع API, بما في ذلك الامتصاص إلى حاوية والرشح, و / أو سلامة مواد البناء.

ال إرشادات منظمة الصحة العالمية حول التعبئة والتغليف للمنتجات الصيدلانية ومعترف بها رسميا مواد صيدلانية وينبغي استشارة لتوصيات بشأن المعلومات التعبئة والتغليف للواجهات برمجة التطبيقات.

مكونات التغليف الأولية هي تلك التي هي على تماس مباشر مع API أو FPP. وينبغي توفير المواصفات للعناصر التعبئة والتغليف الأولية ويجب أن تتضمن اختبار محدد لتحديد (منها مثلا. و).

وينبغي توفير نسخ من التسميات تطبيقها على العبوة الثانوية للAPI ويجب أن تتضمن شروط التخزين. بالاضافة, يجب ذكر اسم وعنوان الشركة المصنعة للAPI على الحاوية, بغض النظر عن ما إذا كانت إعادة التصنيف تتم في أي مرحلة من مراحل عملية التوزيع API.

2. S.7 الاستقرار (اسم, الصانع)

3.2. S.7.1 ملخص الاستقرار والاستنتاجات (اسم, الصانع)

أنواع الدراسات التي أجريت, البروتوكولات المستخدمة, ونتائج الدراسات ينبغي أن تلخيصها. وينبغي أن تتضمن ملخص النتائج, فمثلا, من الدراسات تدهور القسري وظروف الإجهاد, فضلا عن الاستنتاجات فيما يتعلق ظروف التخزين وتاريخ إعادة الاختبار أو الجرف الحياة, حسب الاقتضاء.

المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية اختبار الاستقرار من المكونات الصيدلانية الفعالة والانتهاء منتجات صيدلانية وينبغي استشارة لتوصيات بشأن حزمة البيانات الاستقرار الأساسية اللازمة لتأهيل واجهات برمجة التطبيقات وFPPs.

كما هو مبين في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية, الغرض من الاختبار هو الاستقرار: "تقدم دليلا على مدى جودة من API أو FPP يختلف مع الوقت تحت تأثير مجموعة من العوامل البيئية مثل درجة الحرارة, الرطوبة والضوء ".

يجب استخدام الجداول في قالب QOS-PD لتلخيص نتائج الدراسات الاستقرار والمعلومات ذات الصلة (منها مثلا. الظروف, يختبر معلمات, الاستنتاجات والالتزامات).

اختبار الإجهاد

كما هو مبين في الوثيقة التوجيهية ICH Q1A, الإجهاد اختبار API يمكن أن تساعد في تحديد المنتجات التدهور المحتمل الذي, بالمقابل, يمكن أن تساعد على تحديد مسارات التحلل والاستقرار لا يتجزأ من جزيء والتحقق من صحة السلطة مشيرا إلى استقرار الإجراءات التحليلية المستخدمة.

فإن طبيعة اختبار التحمل تعتمد على API الفردية ونوع FPP المشاركة.

ويمكن إجراء اختبار الضغط من على دفعة واحدة من API. للحصول على أمثلة من ظروف الإجهاد نموذجية الرجوع إلى القسم 2.1.2 من سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2, طالما, "مجموعة نموذجية من الدراسات مسارات تدهور عنصر نشط الصيدلانية", في: التقرير الفني لمنظمة الصحة العالمية سلسلة, لا. 929, المرفق 5, الجدول A1.

والهدف من اختبار الإجهاد ليس لتتحلل تماما API ولكن لسبب تدهور تحدث إلى حد صغير, عادة فقدان 10-30٪ من API عن طريق فحص بالمقارنة مع API غير المتدهورة. يتم اختيار هذا الهدف بحيث يحدث بعض التدهور, ولكن ليس بما يكفي لتوليد المنتجات الثانوية. لهذا السبب قد تحتاج للشروط ومدة إلى أن تختلف عندما API عرضة بشكل خاص لعامل الإجهاد معين. في الغياب التام للنواتج تحلل بعد 10 أيام يعتبر API مستقرة في ظل حالة التوتر معينة.

يجب استخدام الجداول في قالب QOS-PD لتلخيص نتائج اختبار التحمل ويجب أن تتضمن شروط العلاج (منها مثلا. درجات الحرارة, الرطوبة النسبية, تركيزات حلول والمدد) وهذه الملاحظات للمعلمات اختبار مختلف (منها مثلا. فحص, نواتج تحلل). مناقشة النتائج يجب تسليط الضوء على ما إذا لوحظ توازن كتلة.

يجب أن يكون اختبار استقرار الصورة جزءا لا يتجزأ من اختبار التحمل. ووصف الظروف القياسية في ICH Q1B (22). إذا كان "بعيدا عن الضوء" هو وارد في واحدة من دساتير الأدوية المعترف بها رسميا لAPI, ويكفي أن نقول "بعيدا عن الضوء" على وضع العلامات, بدلا من الدراسات استقرار الصورة عند ظهور نظام الحاويات الإغلاق أن تكون خفيفة واقية.

عندما تكون متاحة من المقبول لتوفير البيانات ذات الصلة المنشورة في الأدبيات العلمية (بما فيها, ولكن ليس على سبيل الحصر, تقارير التقييم العام لمنظمة الصحة العالمية (WHOPARs), تقارير التقييم العام الأوروبي (EPARs)) لدعم المنتجات تدهور تحديدها ومسارات.

تسارع والاختبار على المدى الطويل

المعلومات المتاحة على استقرار API تحت تسارع وينبغي توفير ظروف التخزين على المدى الطويل, بما في ذلك المعلومات في المجال العام أو التي تم الحصول عليها من المؤلفات العلمية.

ينبغي تحديد مصدر المعلومات.

ظروف التخزين على المدى الطويل اللازمة لواجهات برمجة التطبيقات ل 30 درجة مئوية ± 2 درجة مئوية / 75٪ ± 5% RH. والدراسات التي تغطي فترة الاختبار المقترحة في إطار ظروف التخزين على المدى الطويل المذكورة أعلاه تقديم ضمانات أفضل للاستقرار واجهات برمجة التطبيقات في ظروف سلسلة التوريد المقابلة للظروف البيئية النيجيرية (أي. منطقة IVB). يجب أن تكون معتمدة من الظروف البديلة مع الأدلة المناسبة, والتي قد تشمل مراجع الأدب أو الدراسات في المنزل, مما يدل على أن التخزين في 30 ºC غير مناسب لAPI. لواجهات برمجة التطبيقات المعدة للتخزين في الثلاجة وتلك المخصصة للتخزين في الثلاجة, الرجوع إلى المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية في سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا.

953, المرفق 2. ينبغي أن يعامل واجهات برمجة التطبيقات المعدة للتخزين أقل من -20 ° C على أساس كل حالة على حدة.

لتحديد فترة الاختبار, وينبغي توفير بيانات عن ما لا يقل عن ثلاث دفعات من نطاق تجريبي على الأقل. يجب أن تصنع دفعات بالطريق التوليف نفس دفعات الإنتاج واستخدام طريقة صنعها والإجراء الذي يحاكي العملية النهائية لاستخدامها في دفعات الإنتاج. يجب لخص برنامج اختبار الاستقرار وينبغي أن تلخص نتائج الاختبار الاستقرار في ملف وفي الجداول في QOS-PD.

وينبغي أن تتضمن معلومات عن الدراسات الاستقرار التفاصيل مثل ظروف التخزين, رقم الدفعة, حجم الدفعة, نظام الحاويات الإغلاق والانتهاء (واقترح) فترات الاختبار. مناقشة النتائج ينبغي أن تركز على الملاحظات وأشارت لمختلف الاختبارات, بدلا من تعليقات مثل التقارير "جميع الاختبارات تلبية مواصفات". نطاقات النتائج التحليلية حيثما كان ذلك مناسبا وينبغي أن تدرج أي الاتجاهات التي لوحظت. للاختبارات الكمية (منها مثلا. الفرد والمجموع التجارب المنتج تدهور واختبارات فحص), ينبغي التأكد من أن يتم توفير النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق". حيث أساليب تختلف عن تلك المذكورة في S.4.2, وينبغي توفير الأوصاف والمصادقة على المنهجية المستخدمة في الدراسات الاستقرار.

الحد الأدنى من البيانات المطلوبة عند تقديم الملف (في الحالة العامة) وترد في الجدول 1.

الطاولة 1 الحد الأدنى من البيانات المطلوبة عند تقديم الملف

تخزين (ºC)

درجة الحرارة الرطوبة النسبية (%) الحد الأدنى من الوقت فترة (الشهور)

معجل 40 ± 2 75 ± 5 6

متوسط ​​-a -a

طويل الأمد 30 ± 2 65 ± 5 أو 75 ± 5 6

^احيث الظروف طويلة الأجل 30 درجة مئوية ± 2 درجة مئوية / 65٪ ± 5% RH أو 30 درجة مئوية ± 2 درجة مئوية / 75٪ ± 5% RH, لا توجد حالة وسيطة.

تشير إلى سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2 لمزيد من المعلومات بشأن شروط التخزين, نظام إغلاق الحاويات, مواصفات الاختبار وتردد الاختبار.

بيان التخزين المقترحة وفترة إعادة الاختبار

وينبغي وضع بيان التخزين للعرض على الملصق, استنادا إلى تقييم استقرار API. وتشمل المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية عددا من البيانات التخزين الموصى بها التي يجب استخدامها عند بدعم من الدراسات الاستقرار.

يجب أن تستمد فترة الاختبار من المعلومات الاستقرار ويجب عرضها على التسمية الحاويات.

بعد هذه الفترة إعادة اختبار مجموعة من API معدة للاستخدام في تصنيع وFPP يمكن اختبارها ومن ثم, إذا وفقا للمواصفات, يمكن استخدامها على الفور (منها مثلا. في غضون 30 أيام). إذا اختبارها وجدت متوافقة, لا يتلقى دفعة فترة إضافية المقابلة لالزمني المحدد للفترة الاختبار. ومع ذلك, دفعة API يمكن اختبارها عدة مرات وجزء مختلف من الدفعة تستخدم بعد كل إعادة الاختبار, طالما أنها لا تزال على الامتثال للمواصفات. لواجهات برمجة التطبيقات المعروفة لتكون قابل للتغيير (منها مثلا. بعض المضادات الحيوية) فمن أكثر ملاءمة لإقامة العمر الافتراضي من فترة الاختبار.

ويمكن أن يتم استقراء محدود من البيانات في الوقت الحقيقي من حالة التخزين على المدى الطويل خارج نطاق الملحوظ لتمديد فترة إعادة الاختبار في وقت تقييم PD, إذا برر. ينبغي على مقدمي الطلبات أن تتشاور مع Q1E التوجيهي ICH (23) لمزيد من التفاصيل حول تقييم واستقراء النتائج من البيانات الاستقرار (منها مثلا. إذا لم يكن لوحظ تغير كبير في 6 أشهر في ظروف تسارع وتشير البيانات إلى تقلب ضئيلة أو معدومة, يمكن أن تكون فترة الاختبار المقترحة تصل إلى ضعف الفترة التي البيانات على المدى الطويل المغطاة, ولكن لا ينبغي أن تتجاوز البيانات على المدى الطويل بأكثر من 12 الشهور).

ملفات مرجعية: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2.

3.2. بروتوكول الاستقرار S.7.2 بعد موافقة والالتزام الاستقرار (اسم, الصانع)

وينبغي توفير بروتوكول الاستقرار بعد موافقة والتزام الاستقرار.

التزام الدراسة الاستقرار الأساسي

عندما لا تغطي البيانات المتاحة الاستقرار على المدى الطويل على دفعات الأولية للفترة إعادة الاختبار المقترح منحها في وقت تقييم PD, يجب أن يكون هناك التزام لمواصلة الدراسات الاستقرار من أجل ترسيخ فترة الاختبار. تعهد خطي (موقعة ومؤرخة) إلى مواصلة التجارب على المدى الطويل على مدى فترة الاختبار ينبغي أن تدرج في الملف عند الاقتضاء.

الدراسات الاستقرار التزام

وينبغي إجراء الدراسات الاستقرار طويل الأجل للدفعات التزام خلال فترة الاختبار المقترحة على الأقل في ثلاث دفعات الإنتاج. حيث لم تقدم بيانات الاستقرار لمدة ثلاث دفعات الإنتاج, التزام مكتوب (موقعة ومؤرخة) ينبغي أن تدرج في الملف.

وينبغي توفير بروتوكول الاستقرار للدفعات الالتزام وينبغي أن تشمل, ولكن لا تقتصر على, المعلمات التالية:

• عدد من دفعة(هذا هو) وأحجام دفعة مختلفة, إذا كان قابل للتطبيق;

• المادية ذات الصلة, المواد الكيميائية, الميكروبيولوجية وطرق الاختبار البيولوجية;

• معايير القبول;

• إشارة إلى طرق الاختبار;

• وصف نظام الحاويات الإغلاق(الصورة);

• تردد الاختبار;

• وصف ظروف التخزين (شروط موحدة للاختبار على المدى الطويل كما هو موضح في هذه المبادئ التوجيهية ومتسقة مع العلامات API, وينبغي أن تستخدم);  المعلمات المعمول أخرى محددة إلى API.

الدراسات الاستقرار الجارية

يجب مراقبة استقرار API وفقا لبرنامج المستمر والمناسب من شأنها أن تسمح للكشف عن أي قضية الاستقرار (منها مثلا. التغييرات في مستويات نواتج تحلل). والغرض من هذا البرنامج الاستقرار المستمر هو مراقبة API ولتحديد أن API لا تزال مستقرة ويمكن توقع أن تبقى مستقرة خلال الفترة إعادة الاختبار في جميع دفعات المستقبلية.

واحد على الأقل دفعة الإنتاج سنويا من API (ما لم يتم إنتاج أي خلال تلك السنة) وينبغي أن يضاف إلى برنامج الرصد الاستقرار واختبارها سنويا على الأقل لتأكيد الاستقرار. في بعض الحالات, ينبغي أن تدرج دفعات إضافية. تعهد خطي (موقعة ومؤرخة) الدراسات الاستقرار الجارية ينبغي أن تدرج في الملف.

الرجوع إلى القسم 2.1.11 من سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2, لمزيد من المعلومات عن الدراسات الجارية الاستقرار.

أي اختلافات بين البروتوكولات الاستقرار تستخدم لدفعات الابتدائية والأنشطة المقترحة لدفعات التزام أو دفعات مستمرة ويجب تبرير علميا.

ملفات مرجعية: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2.

3.2. البيانات S.7.3 الاستقرار (اسم, الصانع)

نتائج الدراسات الاستقرار (منها مثلا. دراسات تدهور القسري وظروف الإجهاد) يجب أن تقدم في شكل مناسب مثل جدولي, بياني, أو السرد. وينبغي أن تدرج معلومات عن الإجراءات التحليلية المستخدمة لتوليد البيانات والتحقق من صحة هذه الإجراءات.

نتائج الاستقرار الفعلية المستخدمة لدعم فترة الاختبار المقترح ينبغي أن تدرج في الملف. للاختبارات الكمية (منها مثلا. الفرد والمجموع التجارب المنتج تدهور واختبارات فحص) ينبغي التأكد من أن يتم توفير النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق".

ملفات مرجعية: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2.

3.2. P المنتج المخدرات (أو المنتجات الصيدلانية الانتهاء (FPP))

3.2. P.1 الوصف وتكوين FPP (اسم, شكل جرعات)

وينبغي تقديم وصف للFPP وتكوينها. وينبغي أن تتضمن المعلومات المقدمة, فمثلا:

وصف شكل جرعات

• وينبغي أن تتضمن وصفا للFPP الوصف المادي, نقاط القوة المتاحة, آلية إطلاق (منها مثلا. فوري أو تعديلها (تأخر أو تمديدها)), وكذلك أي خصائص مميزة أخرى, منها مثلا.

• "هي وXYZ أقراص المقترحة 50 ملغ المتاحة بيضاء, بيضوي, أقراص مغلفة فيلم, debossed مع '50' على جانب واحد وعلى خط فاصل على الجانب الآخر.

• هي XYZ أقراص المقترحة 100 ملغ المتاحة والأصفر, مستدير - كروي, أقراص مغلفة فيلم, debossed مع '100' على جانب واحد وسهل على الجانب الآخر. "

• تكوين, أي. قائمة بجميع مكونات الشكل الجرعي, وأن قيمتها على أساس لكل وحدة (بما في ذلك الفائض, لو اي), وظيفة المكونات, وإشارة إلى معايير جودتها (منها مثلا. الدراسات الخلاصات أو مواصفات الشركة المصنعة).

• يجب استخدام الجداول في قالب QOS-PD لتلخيص تكوين FPP والتعبير عن كمية كل عنصر على أساس لكل وحدة (منها مثلا. ملغ للقرص الواحد, ملغم لكل لتر, ملغ لكل قنينة) وأساس النسبة المئوية, بما في ذلك بيان من الوزن الكلي أو قياس الجرعات. المكونات الفردية لمخاليط أعد في المنزل (منها مثلا. الطلاء) ينبغي أن تدرج في الجداول عند الاقتضاء.

• جميع المكونات المستخدمة في عملية التصنيع يجب أن يتم سرد, بما في ذلك تلك التي قد لا تضاف إلى كل دفعة (منها مثلا. الأحماض والقلويات), تلك التي يمكن إزالتها أثناء معالجة (منها مثلا. المذيبات) وأي أشخاص آخرين (منها مثلا. النيتروجين أو السيليكون لسدادات). إذا وضعت في عبوات كاملة باستخدام شاردة النشطة, ثم تكوين لالعنصر النشط ينبغي الإشارة بوضوح (منها مثلا. "1 ملغ من قاعدة العنصر النشط = 1.075 ملغ هيدروكلوريد المادة الفعالة "). ينبغي الإشارة إلى جميع الفائض بشكل واضح (منها مثلا. "يحتوي على 2% الفائض من API للتعويض عن خسائر التصنيع ").

• يجب أن تعلن المكونات بأسمائها الصحيحة أو المشتركة, معايير الجودة (منها مثلا. BP, JP, وPh.Eur. Ph.Int., USP, في بيت) و, إذا كان قابل للتطبيق, درجاتهم (منها مثلا. "NF السليلوز الجريزوفولفين (PH 102)") والخصائص التقنية الخاصة (منها مثلا. مجفف بالتجميد, ميكرونيزيد, بالفاعلات أو مستحلب).

• وظيفة كل عنصر (منها مثلا. مخفف أو حشو, غلاف, تفتت, المزلق, glidant, التحبيب مذيب, عامل طلاء أو حافظة مضادة للميكروبات) ينبغي أن يذكر. إذا كان سواغ يؤدي وظائف متعددة ويجب توضيح وظيفة السائدة.

• تكوين نوعي, بما في ذلك المذيبات, وينبغي توفير لجميع مكونات أو يمزج الملكية (منها مثلا. قذائف كبسولة, تلوين, يمزج أو الأحبار يطبع). هذه المعلومة (باستثناء المذيبات) وإلى أن يتم سرد في معلومات المنتج (منها مثلا. ملخص خصائص المنتج, وضع العلامات وحزمة النشرة).

وصف المرافق مخفف إعادة(الصورة)

• لFPPs المتوفرة مع مخفف إعادة(الصورة) المتوفرة تجاريا أو التي تم تقييمها ويعتبر مقبولا في اتصال مع ملف منتج آخر مع NAFDAC, وصفا موجزا للمنظفة إعادة(الصورة) يجب أن يكون متوفر.

• لFPPs المتوفرة مع مخفف إعادة(الصورة) التي لا تتوفر تجاريا أو لم يتم تقييمها ويعتبر مقبولا في اتصال مع ملف منتج آخر مع NAFDAC, معلومات عن مخفف(الصورة) وينبغي توفير في جزء منفصل FPP ("3.2.P"), حسب الاقتضاء.

• نوع من الحاويات وإغلاق المستخدمة في شكل جرعات والمرافق مخفف إعادة, إذا كان قابل للتطبيق

• الحاوية الإغلاق المستخدمة في FPP (ويرافق مخفف إعادة, إذا كان قابل للتطبيق) ينبغي أن توصف لفترة وجيزة, مع مزيد من التفاصيل المنصوص عليها في 3.2.P.7

• نظام إغلاق الحاويات, منها مثلا. "والمنتج هو متاح في زجاجات HDPE مع قبعات البولي بروبلين (في أحجام 100S, 500الصورة و1000S) وفي PVC / الألومنيوم احباط وحدة بثور جرعة (في عبوات 100S) (بطاقات 5 × 2, 10 بطاقات لكل مجموعة)." ملفات مرجعية: I Q6A (6).

3.2. P.2 تطوير الدوائية (اسم, شكل جرعات)

وينبغي أن يتضمن قسم تطوير الأدوية من المعلومات حول الدراسات التنموية التي أجريت لإثبات أن شكل جرعات, صياغة, عملية التصنيع, نظام إغلاق الحاويات, الصفات الميكروبيولوجية وتعليمات الاستخدام مناسبة للغرض المحدد في ملف المنتج. وتتميز الدراسات الموصوفة هنا من اختبارات مراقبة روتينية تجرى وفقا للمواصفات. بالإضافة إلى, هذا القسم يجب أن يحدد ويصف صياغة وعملية سمات (المعلمات الحرجة) التي يمكن أن تؤثر دفعة استنساخ, أداء المنتج وجودة FPP. يمكن تضمين بيانات داعمة والنتائج من دراسات محددة أو الكتابات المنشورة داخل أو تعلق على قسم تطوير الأدوية. يمكن الرجوع إليها بيانات إضافية داعمة للأقسام nonclinical أو السريرية ذات الصلة من ملف المنتج.

وينبغي أن تتضمن معلومات التنمية الدوائية, كحد أدنى:

• تعريف الشخصية المنتج المستهدف جودة (QTPP) من حيث صلته جودة, سلامة وفعالية, مع مراعاة, فمثلا, مسار الإدارة, شكل جرعات, التوافر البيولوجي, القوة والاستقرار;

• تحديد سمات الجودة الحرجة المحتملة (وكلما) من FPP ذلك للسيطرة على نحو كاف خصائص المنتجات التي يمكن أن يكون لها تأثير على جودة;

• مناقشة CQAs المحتملة للAPI(الصورة), سواغ ونظام الحاويات الإغلاق(الصورة) بما في ذلك اختيار نوع, الصف وكمية لتقديم منتج دوائي من الجودة المطلوبة;

• مناقشة معايير اختيار عملية التصنيع واستراتيجية المكافحة اللازمة لتصنيع الكثير التجارية تلبية QTPP بطريقة متسقة. ينبغي أن تناقش هذه الميزات كجزء من تطوير المنتجات باستخدام مبادئ إدارة المخاطر خلال كامل دورة حياة المنتج (التراث الثقافي غير المادي Q8).

لمناقشة قضايا التنمية الدوائية إضافية محددة لتطوير المرجعية FDCs ينبغي إدخالها على القسم 6.3.2 من سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 929, المرفق 5 (21).

ملفات مرجعية: I Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. مكونات P.2.1 من FPP (اسم, شكل جرعات)

3.2. P.2.1.1 العنصر الصيدلانية الفعالة (اسم, شكل جرعات)

وينبغي مناقشة مدى توافق API مع سواغ المدرجة في 3.2.P.1. بالإضافة إلى, الخصائص الفيزيائية الأساسية (منها مثلا. محتوى الماء, الذوبانية, توزيع حجم الجسيمات, شكل دولة متعددة الأشكال أو الصلبة) من API التي يمكن أن تؤثر على أداء FPP ينبغي أن تناقش.

لFDCs, يجب أن تناقش التوافق واجهات برمجة التطبيقات مع بعضها البعض.

الخصائص الفيزيائية للAPI قد تؤثر على كل من القدرة على تصنيع وأداء FPP.

يتم تقديم إرشادات بشأن دراسات التوافق في الملحق 3 ل منظمة الصحة العالمية مبادئ توجيهية ل تسجيل جرعة ثابتة تركيبة المنتجات الطبية (سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 929, المرفق 5, 2005). بالإضافة إلى الفحص البصري, النتائج الكروماتوغرافي (فحص, نقاء) هناك حاجة لإثبات التوافق API-API وAPI-سواغ. بشكل عام, ليس مطلوبا التوافق API-سواغ التي ستنشأ عن سواغ محددة عند تقديم الأدلة (منها مثلا. في SmPC أو منتج النشرة) أن سواغ موجودة في المنتج مقارنة.

3.2. سواغ P.2.1.2 (اسم, شكل جرعات)

اختيار سواغ المدرجة في 3.2.P.1, وينبغي مناقشة تركيزهم وخصائصها التي يمكن أن تؤثر على أداء FPP النسبي لمهامهم.

عند اختيار سواغ تلك التي لديها دراسة الخلاصات ويفضل عموما وقد تكون مطلوبة في بعض الولايات القضائية. هي الموارد الأخرى المتاحة للحصول على معلومات حول سواغ مقبولة وتركيزاتها, مثل ال الغذاء والدواء الأمريكية الادارة (FDA) دليل العنصر غير نشط (IIG) قائمة و ال كتيب سواغ الأدوية. تم تخيف استخدام سواغ في تركيزات أنشئت خارج نطاقات وعموما يتطلب مبرر. بالاضافة, يجب أن يكون مرجعا المبادئ التوجيهية المتاحة التي تناقش سواغ خاصة لتجنبها, على سبيل المثال azocolourants على النحو الوارد في EMA التوجيهي خطة إدارة البرامج القطرية / 463/00. إرشادات أخرى مثل المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية على تطوير أدوية الأطفال: يشير إلى النظر في صياغة (32) قد توفر إرشادات عامة مفيدة في هذا الصدد.

وعادة لا تقبل نطاقات بتركيزات أو بدائل للسواغ ما لم تدعمها التحقق من صحة البيانات العملية المناسبة. حيثما كان ذلك مناسبا, نتائج الدراسة التوافق (منها مثلا. على التوافق بين API أمين الابتدائي أو الثانوي مع اللاكتوز) ينبغي أن تدرج لتبرير اختيار سواغ. ينبغي تقديم تفاصيل محددة عند الضرورة (منها مثلا. على استخدام البطاطس أو نشا الذرة).

حيث شملت المواد المضادة للاكسدة في صياغة, فعالية تركيز المقترحة من مضادات الأكسدة ويجب تبرير والتحقق منها بواسطة الدراسات المناسبة.

وتناقش المواد الحافظة المضادة للجراثيم في 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 المنتجات الصيدلانية الجاهزة (اسم, شكل جرعات)

3.2. تطوير صياغة P.2.2.1 (اسم, شكل جرعات)

ينبغي تقديم ملخص موجز يصف تطور FPP, مع الأخذ بعين الاعتبار الطريق المقترحة من الإدارة والاستخدام. الاختلافات بين النسبية التوافر البيولوجي أو biowaiver التركيبات وصياغة (أي. تكوين) وصفها في 3.2.P.1 ينبغي أن تناقش. نتائج المقارنة في الدراسات المختبرية (منها مثلا. تحلل) أو في الجسم الحي الدراسات المقارنة (منها مثلا. التكافؤ الحيوي) ينبغي أن تناقش, عند الاقتضاء.

منتج المتعددة المصادر أنشأ هو واحد الذي تم تسويقه من قبل مقدم الطلب أو الشركة المصنعة المرتبطة بالملف لمدة خمس سنوات على الأقل، والتي على الأقل 10 تم إنتاج دفعات الإنتاج مقارنة بالعام السابق أو, إذا كانت أقل من 10 تم إنتاج دفعات في العام السابق, ليس أقل من 25 تم إنتاج دفعات في السنوات الثلاث الماضية. بالنسبة للمنتجات التي تلبي معايير منتج المتعددة المصادر أنشأت, يجب الانتهاء من جميع أقسام P.2.2.1 من ملف وQOS-PD باستثناء P.2.2.1 (ا). بالاضافة, وينبغي توفير مراجعة جودة المنتج على النحو المبين في الملحق 2.

ينبغي أن تؤخذ الاحتياجات اللازمة لدراسات التكافؤ الحيوي في الاعتبار, فمثلا, عند وضع القوة متعددة و / أو عندما يكون المنتج(الصورة) قد يكون مؤهلا للحصول على biowaiver. منظمة الصحة العالمية تشير الوثائق (منها مثلا. سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 937, المرفق 7) وينبغي استشارة.

قد يوصى المنتج التهديف أو مطلوبا, فمثلا, عندما يتم تعيين التسجيل في قائمة المنتجات مقارنة أوصى, أو عندما التقسيم إلى جرعات كسور قد تكون ضرورية وفقا لعلم الجرعات وافق.

إذا كان FPP المقترح هو قرص سجل ظيفيا ينبغي إجراء دراسة لضمان توحيد الجرعة في شظايا اللوحية. يجب أن تتضمن البيانات المنصوص عليها في PD وصفا للطريقة الاختبار, القيم الفردية, يعني والانحراف المعياري النسبي (RSD) النتائج. اختبار التوحيد (أي. تجانس المضمون لأجزاء انقسام تحتوي على أقل من 5 ملغ أو أقل من 5% من وزن الجرعة وحدة جزء, أو التوحيد الشامل لحالات أخرى) ينبغي أن يقوم على كل جزء تقسيم من حد أدنى من 10 تم اختيارها عشوائيا أقراص كاملة. كمثال توضيحي, عدد الوحدات (أي. الانشقاقات) سيكون 10 نصفين لأقراص شطر (يتم الاحتفاظ نصف واحد من كل قرص للاختبار) أو 10 أرباع لأقراص quadrisect (يتم الاحتفاظ ربع كل قرص للاختبار). وينبغي اختبار دفعة واحدة على الأقل من كل قوة. ومن الناحية المثالية ينبغي أن تشمل الدراسة مجموعة من القيم صلابة. يجب أن يتم تنفيذ تقسيم الأقراص بطريقة من شأنها أن تكون ممثلة لتلك المستخدمة من قبل المستهلك (منها مثلا. تقسيم يدويا باليد). يمكن أن يكون أظهر اختبار التوحيد على أجزاء تقسيم على أساس مرة واحدة وليس في حاجة إلى أن تضاف إلى مواصفات FPP(الصورة). وصف قرص في مواصفات FPP ومعلومات عن المنتجات (منها مثلا. SmPC, وضع العلامات وحزمة النشرة) يجب أن تعكس وجود درجة.

إذا كان المقصود من تقسيم قرص لإعداد جرعة الأطفال قد تكون هناك حاجة إلى دليل على تجانس المضمون من شظايا اللوحية.

حيثما كان ذلك مناسبا, وضع العلامات يجب أن أذكر أن خط النتيجة هي فقط لتسهيل كسر لسهولة البلع وليس لتقسيم قرص في جرعات متساوية.

في حل المختبر أو الإفراج المخدرات

وينبغي أن يدرج مناقشة عن كيفية تطوير صياغة تتعلق بتطوير طريقة حل(الصورة) وتوليد ملف حل.

نتائج الدراسات التي تبرر اختيار في المختبر حل أو شروط الإفراج المخدرات (منها مثلا. جهاز, سرعة دوران والمتوسطة) يجب أن يكون متوفر. وينبغي أيضا تقديم البيانات لإثبات ما إذا كان الأسلوب هو حساسية للتغيرات في عمليات التصنيع و / أو تغييرات في الصفوف و / أو مبالغ سواغ الحرجة وحجم الجسيمات عند الاقتضاء. وينبغي أن تكون طريقة حل حساسية لأية تغييرات في المنتج الذي من شأنه أن يؤدي إلى تغيير في واحد أو أكثر من المعلمات الدوائية. استخدام اختبار نقطة واحدة أو مجموعة حل يجب أن يكون مبررا على أساس الذوبان و / أو تصنيف الصيدلانية البيولوجية من API.

لأبطأ حل المنتجات فوري الإفراج (منها مثلا. Q = 80% في 90 الدقائق), قد يكون له ما يبرره نقطة زمنية ثانية (منها مثلا. Q = 60% في 45 الدقائق).

يجب أن يكون FPPs تعديل الإفراج ذات مغزى في معدل إطلاق المختبر (تحلل) الاختبار الذي يستخدم لمراقبة الجودة الروتينية. ويفضل أن يكون هذا الاختبار يجب أن تمتلك في المختبر في الجسم الحي الارتباط. ينبغي أن تقدم نتائج يدل على تأثير درجة الحموضة على البيانات الشخصية حل إذا كان ذلك مناسبا لنوع من شكل جرعات.

لFPPs الموسعة الإفراج, يجب تهيئة الظروف اختبار لتغطية الفترة الزمنية بأكملها الإفراج المتوقع (منها مثلا. لا يقل عن ثلاث فترات اختبار اختار لاطلاق سراح 12 ساعة وفترات اختبار إضافية لمدة أطول من الإفراج). يجب أن تكون واحدة من نقاط الاختبار في المرحلة الأولى من إطلاق سراح المخدرات (منها مثلا. خلال الساعة الأولى) لإثبات عدم وجود جرعة الإغراق. في كل نقطة الاختبار, يجب تعيين العليا والحدود الدنيا للوحدات الفردية. عموما, لا ينبغي أن يتجاوز نطاق القبول في كل نقطة اختبار المتوسطة 25% أو ± 12.5% من القيمة المستهدفة. وينبغي أن تقدم نتائج حل لعدة الكثير, بما في ذلك تلك المستخدمة في الكثير الدوائية والتوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات. توصيات لإجراء وتقييم ملامح حل المقارنة يمكن العثور عليها في الملحق 1.

3.2. الفائض P.2.2.2 (اسم, شكل جرعات)

أي الفائض في صياغة(الصورة) وصفها في 3.2.P.1 يجب أن يكون مبررا.

وينبغي توفير مبرر من الفائض للتعويض عن فقدان أثناء عملية التصنيع, بما في ذلك معلومات حول الخطوة(الصورة) حيث فقدان يحدث, أسباب الخسارة وتحليل البيانات دفعة الإفراج (نتائج الفحص).

الفائض لغرض وحيد هو تمديد العمر الافتراضي للFPP هي عموما ليست مقبولة.

3.2. P.2.2.3 فيزيائية والخصائص البيولوجية (اسم, شكل جرعات)

المعلمات ذات الصلة لأداء FPP, مثل الرقم الهيدروجيني, القوة الأيونية, تحلل, redispersion, إعادة, توزيع حجم الجسيمات, تجميع, تعدد الأشكال, خصائص الانسيابية, النشاط البيولوجي أو فعالية, و / أو النشاط المناعي, ينبغي أن تعالج.

3.2. تطوير P.2.3 عملية التصنيع (اسم, شكل جرعات)

اختيار وتعظيم الاستفادة من عملية التصنيع وصفها في 3.2.P.3.3, على وجه الخصوص الجوانب الحرجة, ينبغي توضيحه. حيثما كان ذلك مناسبا, وينبغي شرح طريقة التعقيم وبرر.

حيثما كان ذلك مناسبا, وينبغي توفير مبرر لاختيار معالجة العقيم أو طرق التعقيم الأخرى خلال التعقيم محطة.

الاختلافات بين عمليات التصنيع (هذا هو) تستخدم لإنتاج المقارنة التوافر البيولوجي أو biowaiver دفعات، وعملية وصفها في

3.2.وينبغي مناقشة P.3.3 التي يمكن أن تؤثر على أداء المنتج.

بالنسبة للمنتجات التي تلبي معايير منتج المتعددة المصادر أنشأت, من أجل الوفاء بمتطلبات القسم P.2.3, قسم P.2.3 (ب) من ملف وQOS-PD ينبغي أن يكتمل وينبغي تقديم مراجعة جودة المنتج على النحو المبين في الملحق 2. التوجيه الذي يلي ينطبق على جميع المنتجات الأخرى التي ينبغي أن يستكمل القسم P.2.3 في مجملها.

الأساس المنطقي لاختيار منتج صيدلاني معين (منها مثلا.

شكل جرعات, نظام التوصيل) يجب أن يكون متوفر. الأساس المنطقي العلمي لاختيار تصنيع, وينبغي شرح التعبئة والتغليف العمليات التي يمكن أن تؤثر FPP الجودة والأداء (منها مثلا. تحبيب الرطب باستخدام عالية المحبب القص). قد يتم تضمين نتائج الدراسة API التوتر في المنطق. وينبغي أيضا إدراج أي عمل التنموي المتخذة لحماية FPP من التدهور (منها مثلا. الحماية من ضوء أو الرطوبة).

الأساس المنطقي العلمي لاختيار, يجب أن تكون وتحسين وتوسيع النطاق من عملية التصنيع وصفها في 3.2.P.3.3, ولا سيما الجوانب الحاسمة (منها مثلا. معدل إضافة السائل تحبيب, تحشد الوقت وتحبيب نقطة النهاية). مناقشة المعلمات عملية حاسمة (CPP), وينبغي أن تدرج الضوابط ومتانة فيما يتعلق QTPP وCQA المنتج (التراث الثقافي غير المادي Q8).

3.2. P.2.4 الحاويات الإغلاق النظام (اسم, شكل جرعات)

مدى ملاءمة النظام حاوية الإغلاق (وصفها في 3.2.P.7) تستخدم لتخزين, وسائل النقل (الشحن) واستخدام FPP ينبغي مناقشة. هذا النقاش ينبغي أن تنظر, منها مثلا. اختيار المواد, حماية من الرطوبة والضوء, التوافق من مواد البناء مع شكل جرعات (بما في ذلك الامتصاص إلى حاوية والرشح) سلامة مواد البناء, والأداء (مثل استنساخ تقديم جرعة من الجهاز عندما قدم كجزء من FPP).

اختبار متطلبات للتحقق من صلاحيتها للحاوية إغلاق المواد نظام الاتصال(الصورة) تعتمد على شكل جرعات وطريقة التعاطي. توفر مواد صيدلانية المعايير المطلوبة لمواد التعبئة والتغليف, بما فيها, فمثلا, ما يلي: – العبوات الزجاجية:

– حاويات من البلاستيك:

– المطاط / إغلاق اللدائن المرنة:

الطاولة 2 يحدد التوصيات العامة لمختلف أشكال الدواء للدراسات لمرة واحدة لتحديد مدى ملاءمة مواد نظام الاتصال الحاويات الإغلاق.

الطاولة 2: لمرة واحدة من الدراسات لإثبات صلاحية المواد نظام الاتصال الحاويات الإغلاق

الصلبة PRODUCTS			السائل عن طريق الفم والمنتجات الموضعية		المنتجات المعقمة (بما في ذلك ophthalmics)
	وصف أي علاج × إضافيةا	×		× (مكونات التعقيم الهيدروجين)		و
						من	ال
	دراسات استخراج -	×		×
	دراسات التفاعل - (الهجرة / الامتصاص)	×		×
	× نفاذية الرطوبة (امتصاص)	× (عادة فقدان)		× (عادة فقدان)
	نقل الضوء × ب	×		×

وينبغي تقديم المعلومات ×. - لا يحتاج معلومات لتقديمها. ^امنها مثلا. طلاء الأنابيب, السيليكون على سدادات المطاط, معالجة الكبريت من أمبولات أو قارورة. ^بليس مطلوبا إذا تم أظهرت المنتج لتكون صامد.

لأشكال الدواء عن طريق الفم الصلبة واجهات برمجة التطبيقات الصلبة, الامتثال للوائح على المواد البلاستيكية القادمة في اتصال مع الغذاء (فمثلا (الولايات المتحدة) لا. 10/2011 (40)) يمكن اعتبار مقبول.

مدى ملاءمة نظام إقفال العبوة المستخدمة لتخزين, وسائل النقل (الشحن) واستخدام أي من منتجات وسيطة أو في عملية (منها مثلا. المركزات أو الجزء الأكبر FPP) وينبغي أيضا أن تناقش.

مطلوب جهاز ليتم تضمينها مع نظام إقفال العبوة لإدارة السوائل عن طريق الفم أو المواد الصلبة (منها مثلا. محاليل, المستحلبات, تعليق ومساحيق أو حبيبات), كلما تقدم حزمة لجرعات متعددة.

وفقا لPh.Int. العامة الاستعدادات الفصل السائلة للاستخدام عن طريق الفم:

'' كل جرعة من حاوية متعددة الجرعات وتدار عن طريق جهاز مناسبة لقياس حجم وصفه. الجهاز عادة ما يكون ملعقة أو كوب لحجم 5 مل أو مضاعفاتها, أو حقنة عن طريق الفم لمجلدات أخرى أو, لقطرات عن طريق الفم, قطارة مناسبة. '

لجهاز المرافق وعاء متعددة الجرعات, ينبغي تقديم نتائج دراسة يدل على استنساخ الجهاز (منها مثلا. تسليم ثابت من حجم المقصود), عموما بأقل جرعة المقصودة.

وينبغي توفير عينة من الجهاز مع وحدة 1.

3.2. سمات P.2.5 الميكروبيولوجية (اسم, شكل جرعات)

حيثما كان ذلك مناسبا, وينبغي مناقشة سمات الميكروبيولوجية للشكل جرعات, بما فيها, فمثلا, الأساس المنطقي لعدم أداء الميكروبي حدود الاختبار للمنتجات غير معقمة، واختيار وفعالية نظم المواد الحافظة في المنتجات التي تحتوي على مواد حافظة مضادة للميكروبات. بالنسبة للمنتجات معقمة, ينبغي أن تعالج على سلامة نظام الحاويات الإغلاق لمنع التلوث الميكروبي.

حيث تضمنت حافظة مضادة للميكروبات في صياغة, الكمية المستخدمة يجب أن تبرره تقديم نتائج الدراسات على المنتج وضعت مع تركيزات مختلفة من المواد الحافظة(الصورة) للتدليل على تركيز الأقل ضروريا ولكنه ما زال فعالا. فعالية وكيل ويجب تبرير والتحقق منها بواسطة الدراسات المناسبة (منها مثلا. USP أو Ph.Eur. فصول العام على مواد حافظة مضادة للميكروبات) باستخدام دفعة من FPP. إذا كان الحد الأدنى لمعيار القبول المقترحة لفحص المواد الحافظة أقل من 90.0%, وينبغي وضع فعالية عامل مع مجموعة من FPP التي تحتوي على تركيز المواد الحافظة المضادة للميكروبات المقابلة لمعايير القبول المقترحة أقل.

كما هو مبين في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية (سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2, 2009), وينبغي اختبار واحد دفعة الاستقرار الأساسية للFPP لفعالية حافظة مضادة للميكروبات (بالإضافة إلى محتوى الحافظة) في العمر الافتراضي المقترحة لأغراض التحقق, بغض النظر عن ما إذا كان هناك فرق بين الإفراج وshelflife معايير القبول للمحتوى الحافظة.

3.2. P.2.6 التوافق (اسم, شكل جرعات)

توافق FPP مع مخفف إعادة(الصورة) أو الأجهزة جرعة (منها مثلا. ترسيب API في حل, الامتصاص على السفن حقن, المزيد) ينبغي معالجتها لتوفير المعلومات المناسبة والداعمة لوضع العلامات.

حيث مطلوب جهاز للسوائل عن طريق الفم أو المواد الصلبة (منها مثلا. محاليل, المستحلبات, تعليق ومساحيق أو حبيبات لمثل هذه إعادة) والتي تهدف إلى أن تدار مباشرة بعد إضافتها إلى الجهاز, دراسات التوافق المشار إليها في الفقرات التالية ليس مطلوبا.

حيث عقيمة, وإلى مزيد من المخفف المنتجات المعاد, يجب أن يظهر التوافق مع جميع منظفة على مجموعة من التخفيف المقترحة في وسم. ويفضل أن تجرى هذه الدراسات على عينات من الذين تتراوح أعمارهم بين. حيث وصفها لا يحدد نوع الحاويات, التوافق (فيما يتعلق المعلمات مثل ظهور, الرقم الهيدروجيني, فحص, مستويات نواتج تحلل الفردية والكلية, جنوب الجسيمات مرئية وextractables من عناصر التعبئة والتغليف) يجب أن يظهر في الزجاج, PVC والبولي حاويات. ومع ذلك, إذا تم تحديد واحد أو أكثر من الحاويات في وسم, التوافق من الخلطات يحتاج إلى أن يثبت فقط في حاويات المحدد.

وينبغي أن تشمل الدراسات مدة التخزين التي أعلن عنها في وصفها (منها مثلا. 24 ساعة تحت درجة حرارة الغرفة للرقابة و 72 ساعة تحت التبريد). حيث يحدد وضع العلامات شارك في إدارة مع FPPs أخرى, يجب أن يظهر التوافق فيما يتعلق FPP الرئيسي وكذلك التي تديرها شارك FPP (أي. بالإضافة إلى المعلمات المذكورة آنفا أخرى للخليط, ينبغي الإبلاغ عن مستويات الفحص وتدهور كل FPP التي تديرها التعاون).

3.2. P.3 صناعة (اسم, شكل جرعات)

3.2. P.3.1 الصانع(الصورة) (اسم, شكل جرعات)

الاسم, عنوان, ومسؤولية كل مصنع, بما في ذلك المتعاقدين, وينبغي توفير كل موقع الإنتاج المقترحة أو منشأة تعمل في تصنيع واختبار.

المرافق المستخدمة في تصنيع, التعبئة والتغليف, يجب أن يتم سرد وضع العلامات والاختبار. إذا كانت بعض الشركات هي مسؤولة فقط عن خطوات محددة (منها مثلا. تصنيع وسيطة), ينبغي الإشارة إلى ذلك بوضوح (منظمة الصحة العالمية ممارسات التوزيع الجيدة ل منتجات صيدلانية).

قائمة من الشركات المصنعة أو الشركات ينبغي أن يحدد عناوين الفعلية من موقع الإنتاج أو التصنيع(الصورة) متورط (بما في ذلك كتلة(الصورة) وحدة(الصورة)), بدلا من المكاتب الإدارية.

لخليط من API مع سواغ, يعتبر المزج بين API مع سواغ أن تكون الخطوة الأولى في تصنيع المنتج النهائي و, وبالتالي, خليط لا تندرج تحت تعريف API. والاستثناءات الوحيدة هي في الحالات التي تكون فيها API لا يمكن أن توجد من تلقاء نفسها. وبالمثل, لخليط من واجهات برمجة التطبيقات, يعتبر المزج بين واجهات برمجة التطبيقات لتكون الخطوة الأولى في تصنيع المنتج النهائي. يجب أن يتم سرد المواقع لمثل هذه الخطوات التصنيع في هذا القسم.

تفويض التصنيع صالحة لإنتاج الأدوية, فضلا عن ترخيص التسويق, وينبغي أن تقدم لإثبات أن المنتج مسجلة أو مرخصة وفقا لمتطلبات وطنية (وحدة 1, 1.2.2).

لكل موقع حيث الخطوة الإنتاج الرئيسية(الصورة) تم تنفيذه, عند الاقتضاء, إرفاق شهادة WHO-نوع من GMP الصادرة عن السلطة المختصة في شروط برنامج شهادة منظمة الصحة العالمية بشأن جودة المنتجات الصيدلانية المتداولة في التجارة الدولية (وحدة 1, 1.2.2).

مبرر لأية اختلافات لهذا المنتج في البلد أو البلدان المصدرة للشهادة WHOtype(الصورة)

عندما تكون هناك خلافات بين المنتج الذي يقدم هذا التطبيق والتي يتم تسويقها في البلد أو البلدان التي قدمت شهادة منظمة الصحة العالمية من نوع(الصورة), فمن الضروري توفير البيانات لدعم تطبيق شهادة(الصورة) على الرغم من الاختلافات. تبعا للحالة, قد يكون من الضروري لتوفير التحقق من صحة البيانات على سبيل المثال الاختلافات في موقع صناعة, المواصفات وصياغة. لاحظ أن فقط اختلافات بسيطة من المحتمل أن تكون مقبولة. الاختلافات في وصفها الحاويات لا يلزم أن يكون هناك عادة مبرر.

الوضع التنظيمي في بلدان أخرى

يجب تقديم قائمة البلدان التي منحت هذا المنتج على ترخيص التسويق, وقد تم سحب هذا المنتج من السوق و / أو تم رفض هذا الطلب للتسويق, تأجيل أو سحب (وحدة 1, 1.2.2).

ملفات مرجعية: سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 961, المرفق 3 و لا. 957, المرفق 5

3.2. صيغة دفعة P.3.2 (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير صيغة دفعة يتضمن قائمة من جميع مكونات شكل جرعات لاستخدامها في عملية التصنيع, مبالغها على أساس لكل دفعة, بما في ذلك الفائض, وإشارة إلى معايير جودتها.

يجب استخدام الجداول في قالب QOS-PD لتلخيص الصيغة دفعة من FPP لحجم كل دفعة التجارية المقترحة وللتعبير عن كمية كل عنصر على أساس لكل دفعة, بما في ذلك بيان من الوزن الكلي أو تدبير الدفعة.

ينبغي أن تدرج جميع المكونات المستخدمة في عملية التصنيع, بما في ذلك تلك التي قد لا تضاف إلى كل دفعة (منها مثلا. الأحماض والقلويات), تلك التي يمكن إزالتها أثناء معالجة (منها مثلا. المذيبات) وأي أشخاص آخرين (منها مثلا. النيتروجين أو السيليكون لسدادات). إذا وضعت في عبوات كاملة باستخدام شاردة النشطة, ثم تكوين لالعنصر النشط ينبغي الإشارة بوضوح (منها مثلا. "1 كغم من قاعدة العنصر النشط = 1.075 كغ العنصر النشط هيدروكلوريد "). ينبغي الإشارة إلى جميع الفائض بشكل واضح (منها مثلا. "يحتوي على 5 كلغ (المقابلة ل 2%) الفائض من API للتعويض عن خسائر التصنيع ").

يجب أن تعلن المكونات بأسمائها الصحيحة أو المشتركة, معايير الجودة (منها مثلا. BP, JP, وPh.Eur. Ph.Int., USP, في بيت) و, إذا كان قابل للتطبيق, درجاتهم (منها مثلا. "NF السليلوز الجريزوفولفين (PH 102)") والخصائص التقنية الخاصة (منها مثلا. مجفف بالتجميد, ميكرونيزيد, بالفاعلات أو مستحلب).

3.2. P.3.3 وصف عملية التصنيع ومراقبة عملية (اسم, شكل جرعات) يجب تقديم رسم تخطيطي تدفق إعطاء خطوات عملية وتظهر حيث تدخل المواد العملية. الخطوات الحاسمة والنقاط التي معالجة الضوابط, اختبارات المتوسطة أو ضوابط المنتج النهائي ينبغي تحديد تجري.

وصف سردي للعملية التصنيع, وينبغي أيضا تقديم بما في ذلك التعبئة التي تمثل سلسلة من الخطوات التي اتخذتها وحجم الإنتاج. وينبغي أن توصف عمليات جديدة أو تقنيات وعمليات التعبئة والتغليف التي تؤثر بشكل مباشر على جودة المنتج مع مستوى أعلى من التفاصيل. ينبغي معدات, على الأقل, الكشف عن هويته عن طريق نوع (منها مثلا. تعثر خلاط, في خط الخالط) والقدرة على العمل, حيثما كان ذلك مناسبا.

يجب أن يكون الخطوات في عملية المعلمات العملية المناسبة التي تم تحديدها, مثل الوقت, درجة الحرارة, أو الرقم الهيدروجيني. ويمكن عرض القيم الرقمية المرتبطة بها باعتبارها النطاق المتوقع. النطاقات الرقمية لاتخاذ خطوات حاسمة ويجب تبرير في القسم 3.2.P.3.4. في بعض الحالات, الظروف البيئية (منها مثلا. انخفاض نسبة الرطوبة لمنتج فوارة) ينبغي أن يذكر.

ينبغي ذكر الحد الأقصى عقد الوقت لمعظم FPP قبل التعبئة النهائية. يجب أن تكون معتمدة من الوقت عقد لتقديم البيانات الاستقرار إذا أطول من 30 أيام. لFPP المصنعة جو معقم و مطهر, الترشيح العقيمة الجزء الأكبر ويجب تعبئة في حاويات النهائية يفضل أن تكون مستمرة; يجب أن تكون مبررة أي وقت عقد.

مقترحات لإعادة معالجة المواد ويجب تبرير. أي بيانات لدعم هذا التبرير يجب إما الرجوع أو رفعها في هذا القسم (3.2.P.3.3).

المعلومات الواردة أعلاه ينبغي تلخيص في قالب QOS-PD وينبغي أن تعكس إنتاج دفعات التجارية المقترحة. انظر معجم (الجزء 2) لتعريفات على نطاق تجريبي ودفعات الإنتاج على نطاق.

لتصنيع المنتجات المعقمة, الطبقة (منها مثلا. ا, B أو C) من ينبغي أن يذكر المناطق لكل نشاط (منها مثلا. يضاعف, ملء وختم), وكذلك المعلمات التعقيم, بما في ذلك المعدات, نظام الحاويات الإغلاق والتعقيم محطة.

ملفات مرجعية: التراث الثقافي غير المادي Q8, Q9, Q10.

3.2. ضوابط P.3.4 من الخطوات الحاسمة وسيطة (اسم, شكل جرعات)

الخطوات الحاسمة: وينبغي توفير اختبارات ومعايير القبول (مع التبرير, بما في ذلك البيانات التجريبية) أجريت في الخطوات الحاسمة التي تم تحديدها في 3.2.P.3.3 من عملية التصنيع, لضمان أن يتم التحكم في عملية.

وسيطة: وينبغي توفير معلومات عن الجودة ومراقبة وسيطة معزولة أثناء عملية.

ومن الأمثلة على ذلك الضوابط المطبقة في عملية:

• التحبيب: رطوبة (أعربت الحدود المسموح بها ومجموعة), مزيج التوحيد (منها مثلا. أقراص جرعة منخفضة), الكثافة السائبة واستغلالها وتوزيع حجم الجسيمات;

• منتجات عن طريق الفم الصلبة: معدل الوزن, الوزن الاختلاف, صلابة, سماكة, تفتيت, والتفكك فحص دوري خلال ضغط, زيادة الوزن أثناء الطلاء;

• المواد الصلبة نصف: لزوجة, تجانس, الرقم الهيدروجيني;

• أشكال عبر الجلد الجرعة: فحص من خليط API اللصق, الوزن في مجال التصحيح المغلفة دون دعم;

• أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة: ملء الوزن أو الحجم, اختبار تسرب, تسليم صمام;

• الاستنشاق مسحوق جاف: فحص من مزيج API-سواغ, رطوبة, الوزن تباين فردي يتضمن جرعات مثل كبسولات أو بثور;

• السوائل: الرقم الهيدروجيني, جاذبية معينة, وضوح الحلول;

• الحقن: مظهر خارجي, وضوح, ملء حجم أو وزن, الرقم الهيدروجيني, تصفية اختبارات السلامة, الجسيمات, تسرب اختبار أمبولات, prefiltration و / أو قبل التعقيم اختبار bioburden.

ملفات مرجعية: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 929, المرفق 5.

3.2. P.3.5 التحقق من صحة عملية و / أو تقييم (اسم, شكل جرعات)

وصف, كابل بيانات, وينبغي أن تقدم نتائج الدراسات التحقق من صحة و / أو تقييم للخطوات حاسمة أو المقايسات الحيوية المستخدمة في عملية التصنيع (منها مثلا. المصادقة على عملية التعقيم أو معالجة العقيم أو ملء).

وينبغي توفير تقييم السلامة الفيروسي في 3.2A.2, اذا كان ضروري.

بالنسبة للمنتجات التي تلبي معايير منتج المتعددة المصادر أنشأت, مراجعة جودة المنتج على النحو المبين في الملحق 2 ويمكن تقديم بدلا من المعلومات الواردة أدناه.

وينبغي توفير المعلومات التالية لجميع المنتجات الأخرى:

1. نسخة من بروتوكول التحقق من صحة عملية, محددة لهذا FPP, هو موضح أدناه;

2. وهو التزام ثلاث مرات متتالية, سيتعرض دفعات الإنتاج على نطاق ومن هذا FPP إلى التحقق من صحة المحتملين وفقا للبروتوكول أعلاه. يجب على مقدم الطلب تقديم تعهد خطي تلك المعلومات من هذه الدراسات ستكون متاحة للتحقق بعد التأهيل من قبل فريق التفتيش NAFDAC;

3. إذا تم بالفعل إجراء دراسات التحقق من صحة عملية (منها مثلا. للمنتجات معقمة), ينبغي تقديم نسخة من تقرير التحقق من صحة العملية في PD بدلا من 1. و 2. في الاعلى.

واحدة من أكثر أشكال عملية التحقق من صحة عملية, أساسا للمنتجات غير معقمة, هو الاختبار النهائي للمنتج إلى حد أكبر مما هو مطلوب في مراقبة الجودة الروتينية. قد تنطوي على أخذ عينات واسعة, أبعد من ذلك دعا في مراقبة الجودة الروتينية واختبار لمواصفات مراقبة الجودة العادية وغالبا لمعايير معينة فقط. وهكذا, على سبيل المثال, قد يكون وزنه عدة مئات من حبة لكل دفعة لتحديد الجرعة وحدة التوحيد. ثم يتم تحليل النتائج إحصائيا للتحقق من "الطبيعي" للتوزيع وتحديد الانحراف المعياري عن متوسط ​​الوزن. وتقدر أيضا حدود الثقة عن النتائج الفردية والتجانس دفعة. يتم توفير ضمان قوي بأن عينات أخذت عشوائيا سوف تلبية متطلبات التنظيمية إذا كانت حدود الثقة بشكل جيد ضمن المواصفات الخلاصات.

وبالمثل, يمكن إجراء أخذ العينات والاختبار واسعة فيما يتعلق بأي متطلبات الجودة. بالاضافة, يمكن التحقق من صحة المراحل المتوسطة في نفس الطريق, منها مثلا. يمكن يعاير العشرات من عينات بشكل فردي للتحقق من صحة خلط أو تحبيب مراحل الإنتاج قرص جرعة منخفضة باستخدام اختبار محتوى التوحيد. خصائص المنتج معينة أحيانا قد تكون تخطي اختبار. وهكذا, subvisual الجسيمات في مستحضرات الحقن يمكن تحديد عن طريق الأجهزة الإلكترونية, أو أقراص أو كبسولات اختبار الشخصية انحلالها إذا لم يتم إجراء مثل هذه الاختبارات في كل دفعة.

حيث يقترح نطاقات أحجام دفعة, يجب أن يبين أن الاختلافات في حجم الدفعة لن يغير سلبا على خصائص المنتج النهائي. ومن المتوقع أن تلك المعايير المدرجة في خطة التحقق من الصحة التالية سيتعين أعادت الشرعية مرة واحدة يقترح زيادة نطاق المتابعة بعد التأهيل.

وينبغي أن يتضمن بروتوكول التحقق من صحة عملية, ولكن لا تقتصر على, ما يلي:

• إشارة إلى وثيقة الإنتاج الرئيسية الحالية;

• مناقشة المعدات الحساسة;

• المعلمات العملية التي يمكن أن تؤثر على نوعية FPP (المعلمات عملية حاسمة (جان سلطة الشعب)) بما في ذلك التجارب التحدي وعملية وضع الفشل;

• تفاصيل أخذ العينات: نقاط أخذ العينات, مراحل أخذ العينات, طرق أخذ العينات وخطط أخذ العينات (بما في ذلك الخطط من خلاط أو تخزين صناديق لاختبار التوحيد من مزيج النهائي);

• المعلمات الاختبار ومعايير القبول بما في ذلك في عملية والمواصفات الإفراج وملامح حل النسبية للدفعات المصادقة على الدفعة(هذا هو) المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات;

• الإجراءات التحليلية أو إشارة إلى القسم المناسب(الصورة) من الملف;

• طرق لتسجيل وتقييم النتائج; - الإطار الزمني المقترح للانتهاء من البروتوكول.

صناعة FPPs معقمة يحتاج إلى اتخاذ مكان في منطقة الصناعات التحويلية التي تسيطر بشكل جيد (منها مثلا. بيئة تسيطر عليها بدقة باستخدام إجراءات موثوق بها للغاية ومع الضوابط المناسبة inprocess). وصف مفصل لهذه الشروط, وينبغي توفير الإجراءات والضوابط, جنبا إلى جنب مع نسخ الفعلية للإجراءات التشغيل القياسية ليلي:

• غسل, علاج او معاملة, التعقيم ونزع الهيدروجين من الحاويات, الإغلاق والمعدات;

• ترشيح حلول;

• عملية تجفيد;

• الاختبار المسرب من أمبولات شغل ومختومة; - التفتيش النهائي للمنتج; - دورة التعقيم.

عملية التعقيم المستخدمة لتدمير أو إزالة الكائنات الدقيقة وربما كان عملية واحدة الأكثر أهمية في صناعة FPPs الوريدية. عملية يمكن الاستفادة من الحرارة الرطبة (منها مثلا. بخار), حرارة جافة, تصفية, التعقيم الغازي (منها مثلا. أكسيد الإثيلين) أو الإشعاع. وتجدر الإشارة إلى أن محطة التعقيم بالبخار, عندما عملي, يعتبر الأسلوب المفضل لضمان العقم من FPP النهائي. وبالتالي, وينبغي توفير مبرر علمي لاختيار أي طريقة أخرى للتعقيم.

ينبغي أن توصف عملية التعقيم في التفاصيل، وينبغي أن تقدم أدلة للتأكد من أنه سوف تنتج منتجات معقمة بدرجة عالية من الموثوقية وأن الخصائص الفيزيائية والكيميائية وكذلك سلامة FPP لن تتأثر. تفاصيل مثل مجموعة فو, تتراوح درجة الحرارة وذروة يسكن الوقت لFPP وينبغي توفير نظام الحاويات الإغلاق. وعلى الرغم من دورات التعقيم القياسية 121 ° C ل 15 سوف دقيقة أو أكثر لا تحتاج إلى مبررات مفصل, وينبغي توفير مثل هذه التبريرات لانخفاض درجة الحرارة أو دورات دورات درجة حرارة مرتفعة مع أوقات التعرض تقصير. إذا تم استخدام أكسيد الإيثيلين, يجب الدراسات ومعايير القبول السيطرة على مستويات أكسيد الإثيلين المتبقية والمركبات ذات الصلة.

أي الفلاتر المستخدمة يجب أن تصدق فيما يتعلق المسام حجم, التوافق مع المنتج, غياب extractables وعدم الامتصاص من API أو أي من المكونات.

للتحقق من صحة معالجة العقيم من المنتجات الوريدية التي لا يمكن تعقيمها عضال, وينبغي إجراء تجارب عملية المحاكاة. وهذا ينطوي على حاويات التعبئة مع وسائل الإعلام والثقافة في ظل ظروف طبيعية, تليها الحضانة. الرجوع إلى المبادئ التوجيهية الحالية NAFDAC أو GMP منظمة الصحة العالمية للاطلاع على التفاصيل.

ملفات مرجعية: التراث الثقافي غير المادي Q8, Q9, Q10, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 961, المرفق 3.

3.2. تحكم P.4 من سواغ (اسم, شكل جرعات)

3.2. P.4.1 المواصفات (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير مواصفات سواغ.

وينبغي توفير المواصفات من مقدم الطلب أو الشركة المصنعة للعبوات كاملة لجميع سواغ, بما في ذلك تلك التي قد لا تضاف إلى كل دفعة (منها مثلا. الأحماض والقلويات), تلك التي لا تظهر في FPP النهائي (منها مثلا. المذيبات) وتستخدم أي أشخاص آخرين في عملية التصنيع (منها مثلا. النيتروجين أو السيليكون لسدادات).

إذا كان معيار ادعى لسواغ هو معيار الخلاصات معترف بها رسميا, ويكفي أن أذكر أن يتم اختبار سواغ وفقا لمتطلبات هذا المعيار, بدلا من استنساخ مواصفات وجدت في دراسة الخلاصات معترف بها رسميا.

إذا كان معيار ادعى لسواغ هو معيار غير الخلاصات- (منها مثلا. في المنزل القياسية) أو تتضمن الاختبارات التي هي مكملة لتلك التي تظهر في الدراسة الخلاصات معترف بها رسميا, وينبغي توفير نسخة من مواصفات لسواغ.

بالنسبة للمنتجات المقدمة إلى NAFDAC للتسجيل, الوحيدة سواغ مع دراسة الأدوية المعترف بها رسميا يجب استخدام. يمكن تبرير الاستثناءات.

لسواغ ذات المنشأ الطبيعي, وينبغي إدراج اختبار الحد الميكروبي في المواصفات. Skiptesting هو مقبول إذا ما يبرره (تقديم نتائج مقبولة من خمس دفعات الإنتاج).

للزيوت من أصل نباتي (منها مثلا. النفط فول الصويا أو زيت الفول السوداني) يجب أن يثبت عدم وجود الأفلاتوكسين أو مبيدات الحشرات.

الألوان المسموح باستخدامها تقتصر على تلك المذكورة في "سواغ الأدوية اليابانية", الاتحاد الأوروبي (الولايات المتحدة) "قائمة ألوان الطعام المسموح بها", وFDA "خاص لدليل العنصر". لالخلطات الملكية, وينبغي أن تقدم ورقة المنتج المورد في صياغة النوعية, بالإضافة إلى مواصفات الشركة المصنعة FPP لهذا المنتج, بما في ذلك اختبار تحديد.

لالنكهات, وينبغي تقديم تكوين نوعي, فضلا عن الإعلان أن سواغ الامتثال للوائح المواد الغذائية (منها مثلا. لوائح الولايات المتحدة الأمريكية أو الاتحاد الأوروبي).

ويجوز تقديم المعلومات التي تعتبر سرية مباشرة إلى NAFDAC من قبل المورد الذي يجب أن أشير في الرسالة غطاء لمنتج معين ذي صلة.

قد تكون هناك حاجة شهادات أخرى من مكونات المعرضين للخطر على أساس كل حالة على حدة.

إذا تم القيام تنقية إضافية على سواغ المتاحة تجاريا, ينبغي أن تقدم تفاصيل عن عملية تنقية والمواصفات المعدلة.

ملفات مرجعية: I Q6A.

3.2. الإجراءات التحليلية P.4.2 (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير الإجراءات التحليلية المستخدمة لاختبار سواغ, حيثما كان ذلك مناسبا.

نسخ من الإجراءات التحليلية من الدراسات الخلاصات معترف بها رسميا لا تحتاج إلى تقديمها.

وثيقة مرجعية: ICH Q2.

3.2. التحقق من صحة P.4.3 الإجراءات التحليلية (اسم, شكل جرعات)

التحقق من صحة المعلومات التحليلية, بما في ذلك البيانات التجريبية, للإجراءات التحليلية المستخدمة لاختبار سواغ ينبغي توفير, حيثما كان ذلك مناسبا.

وعموما لم تقدم نسخ من التحقق من صحة المعلومات التحليلية لاختبار سواغ, باستثناء التحقق من صحة طرق في المنزل عند الاقتضاء.

وثيقة مرجعية: ICH Q2.

3.2. التبرير P.4.4 من المواصفات (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير مبرر للمواصفات سواغ المقترحة, حيثما كان ذلك مناسبا.

ينبغي توفير مناقشة الاختبارات التي هي مكملة لتلك التي تظهر في الدراسة الخلاصات معترف بها رسميا.

3.2. سواغ P.4.5 من أصل إنساني أو حيواني (اسم, شكل جرعات)

لسواغ من أصل إنساني أو حيواني, وينبغي توفير المعلومات المتعلقة كلاء العارض (منها مثلا. مصادر, مواصفات, وصف لاختبار أداء, وبيانات السلامة الفيروسية) (التفاصيل في 3.2.A.2).

ينبغي معالجة سواغ التالية في هذا القسم: الجيلاتين, الفوسفات, حامض دهني, ستيرات المغنيسيوم وستيرات أخرى. إذا كان سواغ هي من أصل نباتي إعلانا بهذا الشأن لن يكون كافيا.

لسواغ من أصل حيواني, وينبغي توفير بريد إلكتروني من شهادة تؤكد أن سواغ تستخدم لتصنيع عبوات كاملة ودون التعرض لخطر وكلاء نقل من الاعتلال الدماغي الإسفنجي الحيوان.

وينبغي تجنب المواد ذات المنشأ الحيواني كلما كان ذلك ممكنا.

عندما تكون متاحة ينبغي تقديم CEP يدل TSE الامتثال. نسخة كاملة من CEP (بما في ذلك أي مرفقات) وينبغي توفير في الوحدة 1.

ملفات مرجعية: I Q5A, Q5D, Q6B, سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 908, المرفق 1.

3.2. سواغ P.4.6 رواية (اسم, شكل جرعات)

لسواغ(الصورة) تستخدم لأول مرة في FPP أو طريقا جديدا من الإدارة, التفاصيل الكاملة لتصنيع, وصف, والضوابط, مع إحالات مرجعية لدعم بيانات السلامة (غير السريرية و / أو السريرية) يجب أن تقدم وفقا لAPI و / أو شكل FPP (التفاصيل في 3.2.A.3).

لا تقبل سواغ رواية كتبها NAFDAC. لغرض هذه المبادئ التوجيهية, سواغ الرواية هو الذي لم يستخدم (على مستوى مماثل وبنفس طريقة التعاطي) في منتج وافق من قبل SRA أو منظمة الصحة العالمية.

3.2. تحكم P.5 من FPP (اسم, شكل جرعات)

3.2. P.5.1 مواصفات(الصورة) (اسم, شكل جرعات)

المواصفات(الصورة) لFPP ينبغي توفير.

كما هو محدد في المبدأ التوجيهي Q6A ICH ل, مواصفات هي:

'' قائمة الاختبارات, ما يشير إلى الإجراءات التحليلية ومعايير القبول المناسبة, والتي هي حدود العددية, نطاقات, أو معايير أخرى للاختبارات وصفت. ويضع مجموعة من المعايير التي على API أو FPP يجب أن يتطابق مع أن يعتبر مقبولا للاستخدام المقصود منها. "المطابقة للمواصفات" يعني أن API و / أو FPP, عند اختبارها وفقا للإجراءات التحليلية المدرجة, وتلبية معايير القبول المدرجة. المواصفات هي معايير الجودة الحرجة التي يتم المقترحة وتبرير من قبل الشركة المصنعة والتي وافقت عليها السلطات التنظيمية. ''

نسخة من مواصفات FPP(الصورة) من مقدم الطلب (وكذلك الشركة المسؤولة عن إطلاق سراح دفعة من FPP, إذا كان مختلفا عن مقدم الطلب), مؤرخة وموقعة من قبل الموظفين المخولين (أي. الشخص المسؤول عن قسم مراقبة الجودة أو ضمان الجودة) وينبغي توفير في PD. قد يتم تعيين مجموعتين منفصلتين من المواصفات خارج: بعد التعبئة والتغليف من عبوات كاملة (إطلاق سراح) وفي نهاية العمر الافتراضي.

يجب لخص المواصفات وفقا للجداول في قالب QOS-PD بما في ذلك اختبارات, معايير القبول والإجراءات التحليلية (أنواع الإدراج, مصادر والإصدارات للطرق).

• المعيار أعلن من قبل مقدم الطلب يمكن أن يكون معيارا الخلاصات معترف بها رسميا (منها مثلا. BP, JP, ستيرات. Ph.Int., USP) أو في المنزل (الشركة المصنعة) اساسي.

• عدد المواصفات المرجعية والإصدار (منها مثلا. رقم المراجعة و / أو التاريخ) يجب توفيرها لأغراض التحكم في الإصدار.

• للإجراءات التحليلية, وينبغي أن تبين نوع هذا النوع من الإجراء التحليلي المستخدمة (منها مثلا. بصري, و, الأشعة فوق البنفسجية أو HPLC); ويشير المصدر إلى أصل الإجراء التحليلي (منها مثلا. BP, JP, ستيرات. Ph.Int., USP, في بيت) والنسخة (منها مثلا. قانون رقم / نسخة / تاريخ) يجب توفيرها لأغراض التحكم في الإصدار.

يحدد المبدأ التوجيهي Q6A ICH والتوصيات لعدد من الاختبارات والمعايير العالمية ومحددة لFPPs. وينبغي أن تتضمن المواصفات, كحد أدنى, اختبارات للظهور, هوية, فحص, نقاء, اختبارات الأداء (منها مثلا. تحلل), اختبارات اللياقة البدنية (منها مثلا. خسارة على تجفيف, صلابة, تفتيت وحجم الجسيمات), التوحيد وحدات جرعة, و, حسب الاقتضاء, تحديد وفحص المواد الحافظة المضادة للميكروبات أو الكيميائية (منها مثلا. مضادات الأكسدة) والاختبارات الحد الميكروبية.

توفر المعلومات التالية توجيهات بشأن الاختبارات الخاصة التي لا تتناولها التوجيهي Q6A ICH ل:

▪ FPPs مزيج جرعة ثابتة (FDC-FPPs):

• الأساليب التحليلية التي يمكن تمييز كل API في وجود الآخرين API(الصورة) ينبغي وضع والتحقق من صحتها,

• وينبغي وضع معايير القبول للمنتجات التدهور مع الإشارة إلى API أنها مشتقة من. إذا كانت النتائج على النجاسة من تفاعل كيميائي بين اثنين أو أكثر من واجهات برمجة التطبيقات, يجب بشكل عام أن تحسب حدود قبولها مع الإشارة إلى أسوأ حالة (وAPI مع منطقة صغيرة تحت المنحنى). بدلا من ذلك يمكن حساب محتوى تلك الشوائب فيما يتعلق بالمعايير مرجعهم,

• مطلوب الاختبار والحد الأقصى للتجانس المضمون لكل الحاضر API في عبوات كاملة في أقل من 5 ملغ أو أقل من 5% من وزن وحدة الجرعة,

• لAPI(الصورة) حاضرا في ≥ 5 ملغ و ≥ 5% من وزن وحدة الجرعة, قد تنشأ اختبار والحد الأقصى لوزن الاختلاف بدلا من اختبار تجانس المضمون;

• المنتجات المعدلة والإفراج: طريقة الإفراج API ذات مغزى;

• استنشاق الأنف والمنتجات: اتساق جرعة تسليمها (في جميع أنحاء استخدام المنتج), الجسيمات أو قطرة الشخصية حجم التوزيع (يضاهي المنتجات المستخدمة في الدراسات المجراة عند الاقتضاء) وجدت للحصول على شكل جرعات, محتوى الرطوبة, معدل تسرب, حدود الميكروبية, فحص المواد الحافظة, العقم وفقدان الوزن;

• اللبوس: التوحيد وحدات جرعة, نقطة الانصهار;

• أشكال عبر الجلد الجرعة: قشر أو قوة القص, يعني الوزن في وحدة المساحة وحل. ما لم يكن هناك مبرر مناسب, الحد المقبول عن محتوى API من FPP في المواصفات الإفراج ± 5% المطالبة التسمية (أي. 95.0-105.0٪).

بالنسبة للمنتجات مثل أقراص, الكبسولات والتحاميل التي تتطلب اختبار لتوحيد التحضيرات جرعة واحدة, لا بد من الاختبار والحد الأقصى للتجانس المضمون عندما API موجود في عبوات كاملة في أقل من 5 ملغ أو أقل من 5% من وزن وحدة الجرعة. غير ذلك, اختبار للالتوحيد الشامل يمكن تطبيقها.

تخطي اختبار مقبول لمعلمات مثل تحديد المواد الملونة وحدود الميكروبية, عندما تبرره تقديم النتائج داعمة مقبولة لمدة خمس دفعات الإنتاج. عندما تم قبول مبرر لتخطي الاختبار يجب أن تتضمن المواصفات حاشية, تفيد, كحد أدنى, متطلبات تخطي الاختبار التالية: على الأقل كل دفعة العاشرة ودفعة واحدة على الأقل سنويا يتم اختبار. بالاضافة, لمعلمات الاستقرار مشيرا مثل حدود الميكروبية, وسيتم إجراء الاختبار في إطلاق وفي نهاية العمر الافتراضي خلال الدراسات الاستقرار.

أي اختلافات بين الإفراج وفترة الصلاحية الاختبارات ومعايير القبول يجب أن يبين بشكل واضح وبرر. لاحظ أن هذه الاختلافات لمعلمات مثل حل وعادة لا تقبل.

ملفات مرجعية: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. الإجراءات التحليلية P.5.2 (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير الإجراءات التحليلية المستخدمة لاختبار FPP.

نسخ من الإجراءات التحليلية في منزل يستخدم خلال تطوير الأدوية (إذا ما استخدمت لتوليد نتائج الاختبارات المنصوص عليها في PD) فضلا عن تلك المقترحة لاختبار روتيني وينبغي توفير. ما لم تعدل أنه ليس من الضروري تقديم نسخ من الإجراءات التحليلية وصفها في الخلاصات معترف بها رسميا.

الجداول لتلخيص عدد من الإجراءات التحليلية المختلفة، والتحقق من صحة المعلومات (منها مثلا. طرق فحص HPLC والنجاسة) يمكن العثور عليها في قسم المعلومات الإقليمية 2.3.R من QOS-PD (أي. 2.3.R.2). وينبغي أن تستخدم هذه الجداول لتلخيص الإجراءات التحليلية المستخدمة لتحديد الفحص, مواد ذات صلة وحل FPP.

راجع قسم 3.2.S.4.2 من هذه المبادئ التوجيهية لإرشادات إضافية بشأن الإجراءات التحليلية.

وثيقة مرجعية: ICH Q2 (16).

3.2. التحقق من صحة P.5.3 الإجراءات التحليلية (اسم, شكل جرعات)

التحقق من صحة المعلومات التحليلية, بما في ذلك البيانات التجريبية, للإجراءات التحليلية المستخدمة لاختبار FPP, يجب أن يكون متوفر.

نسخ من تقارير التحقق من صحة الإجراءات التحليلية في منزل يستخدم خلال تطوير الأدوية (إذا ما استخدمت لدعم نتائج الاختبارات المنصوص عليها في PD) فضلا عن تلك المقترحة لاختبار روتيني وينبغي توفير.

الجداول لتلخيص عدد من الإجراءات التحليلية المختلفة، والتحقق من صحة المعلومات (منها مثلا. طرق فحص HPLC والنجاسة, وأساليب GC) يمكن العثور عليها في قسم المعلومات 2.3.R الإقليمي لQOSPD (أي. 2.3.R.2). وينبغي أن تستخدم هذه الجداول لتلخيص المعلومات التحقق من صحة الإجراءات التحليلية المستخدمة لتحديد الفحص, مواد ذات صلة وحل FPP.

كما معترف بها من قبل السلطات الرقابية ومواد صيدلانية أنفسهم, التحقق من أساليب الخلاصات يمكن أن يكون ضروريا. وعادة ما يتم التحقق من صحة الطرق الخلاصات كما نشرت على أساس API أو منشؤها FPP من شركة تصنيع محددة. نفس API أو FPP تم الحصول عليها من مصادر مختلفة يمكن أن تحتوي على الشوائب و / أو منتجات التحلل أو سواغ التي لم تعتبر خلال تطوير الدراسة. وبالتالي, في دراسة وافية طريقة(الصورة) يجب أن يكون أظهر مناسبة للسيطرة FPP المقترحة.

لالخلاصات طرق فحص FPP معترف بها رسميا, وينبغي أن يشمل التحقق مظاهرة للخصوصية, دقة والتكرار (طريقة الدقة). إذا تم استخدام أسلوب الخلاصات معترف بها رسميا للسيطرة على المواد ذات الصلة التي لم يتم تحديدها في الدراسة, ومن المتوقع المصادقة الكامل لطريقة فيما يتعلق بتلك المواد ذات الصلة.

إذا ادعى معيار الخلاصات المعترف بها رسميا، ويستخدم طريقة في المنزل بدلا من طريقة الخلاصات (منها مثلا. لفحص أو المركبات ذات الصلة), يجب أن يظهر التكافؤ الطرق محاسبين والخلاصات. ويمكن تحقيق ذلك عن طريق إجراء مكررة تحاليل عينة واحدة من قبل كل من الأساليب وتقديم نتائج الدراسة. للحصول على طرق لتحديد المركبات ذات الصلة, عينة تم تحليلها ينبغي أن يكون وهمي ارتفعت مع المركبات ذات الصلة بتركيزات يعادل حدود مواصفاتها.

وثيقة مرجعية: ICH Q2.

3.2. التحليلات P.5.4 دفعة (اسم, شكل جرعات)

وينبغي تقديم وصف للدفعات، ونتائج التحليلات دفعة.

وينبغي توفير المعلومات على دفعات FPP ذات الصلة المستخدمة لتحديد المواصفات وتقييم الاتساق في تصنيع ويجب أن تتضمن القوة ورقم الدفعة, حجم الدفعة, تاريخ وموقع إنتاج واستخدام (منها مثلا. المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة, الدراسات قبل السريرية والسريرية (اذا كان ذو صلة), المزيد, طيار, على نطاق والمتابعة و, إذا كان متوفرا, دفعات الإنتاج على نطاق).

النتائج التحليلية التي تولدها الشركة المسؤولة عن إطلاق سراح دفعة من FPP (عموما مقدم الطلب أو الشركة المصنعة FPP, إذا كان مختلفا عن مقدم الطلب) وينبغي توفير مدة لا تقل عن دفعتين من نطاق تجريبي على الأقل, أو في حالة غير معقدة^[1] FPP (منها مثلا. FPPs فوري الإفراج الصلبة (مع وجود استثناءات لاحظت), أو حلول غير معقمة), دفعة واحدة على الأقل من ما لا يقل عن نطاق تجريبي والدفعة الثانية والتي قد تكون أصغر (منها مثلا. لأشكال الدواء عن طريق الفم الصلبة, 25 000 أو 50 000 أقراص أو كبسولات) كل القوة المقترحة للFPP. يجب أن تصنع هذه دفعات عن طريق إجراء ممثل تماما ومحاكاة ذلك لتطبيقها على دفعة كاملة الانتاج على نطاق.

وينبغي أن تتضمن نتائج تلك الاختبارات على الدفعة (هذا هو) المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة. وينبغي توفير نسخ من شهادات تحليل لهذه دفعات في PD والشركة المسؤولة عن توليد نتائج الاختبار ينبغي تحديد.

مناقشة النتائج ينبغي أن تركز على الملاحظات وأشارت لمختلف الاختبارات, بدلا من تعليقات مثل التقارير "جميع الاختبارات تلبية مواصفات". وينبغي أن تتضمن مناقشة نطاقات النتائج التحليلية, حيثما كان ذلك مناسبا. للاختبارات الكمية (منها مثلا. الفرد والمجموع الاختبارات الشوائب واختبارات فحص), ينبغي التأكد من أن يتم توفير النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق" (منها مثلا. "تراوحت مستويات من الناتج تدهور A من 0.2 إلى 0.4 %"). ينبغي التعبير عن النتائج حل, كحد أدنى, لأن كلا من المتوسط ​​ومجموعة من النتائج الفردية. توصيات لإجراء وتقييم ملامح حل المقارنة يمكن العثور عليها في الملحق 1.

وينبغي توفير مناقشة ومبررات أي تحليلات غير مكتملة (منها مثلا. لأية معلمات لم تختبر وفقا لمواصفات المقترحة).

ملفات مرجعية: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. توصيف P.5.5 من الشوائب (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير المعلومات عن توصيف الشوائب, إذا لم تقدم سابقا في "3.2.S.3.2 الشوائب".

ينبغي توفير مناقشة كل الشوائب التي هي نواتج تحلل المحتملة (بما في ذلك بين الشوائب التي تم تحديدها في 3.2.S.3.2 فضلا عن المنتجات تدهور المحتملة الناتجة عن تفاعل API مع واجهات برمجة التطبيقات الأخرى (FDCs), سواغ أو نظام الحاويات الإغلاق) وFPP الشوائب المتعلقة العملية (منها مثلا. المذيبات المتبقية في عملية التصنيع لFPP).

ملفات مرجعية: I Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. التبرير P.5.6 من المواصفات(الصورة) (اسم, شكل جرعات)

مبرر للمواصفات FPP المقترحة(الصورة) يجب أن يكون متوفر.

ينبغي توفير النقاش حول هذا الإغفال أو إدراج بعض الاختبارات, تطور الاختبارات, إجراءات ومعايير القبول التحليلية, والاختلافات من مستوى الخلاصات معترف بها رسميا(الصورة). إذا تم تعديل أساليب الخلاصات المعترف بها رسميا أو استبداله, وينبغي إدراج مناقشة.

مبررات بعض الاختبارات, إجراءات ومعايير القبول التحليلية (منها مثلا. نواتج تحلل أو تطوير طريقة حل) قد تم مناقشتها في أقسام أخرى من PD ولن تحتاج لتكرارها هنا, على الرغم من أن إحالة مرجعية ينبغي توفير.

وينبغي استشارة ICH Q6A لتطوير المواصفات لFPPs.

3.2. معايير P.6 المرجعي أو المواد (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير معلومات عن المعايير المرجعية أو المواد المرجعية المستخدمة لاختبار FPP, إذا لم تقدم سابقا في "3.2.S.5 المعايير المرجعية أو المواد".

انظر القسم 3.2.S.5 عن المعلومات التي ينبغي أن تقدم على المعايير المرجعية أو المواد. وينبغي توفير المعلومات عن المواد المرجعية من المنتجات تدهور FPP, عندما لا تكون متضمنة في 3.2.S.5.

ملفات مرجعية: I Q6A (6), سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 943, المرفق 3.

3.2. P.7 نظام الحاويات الإغلاق (اسم, شكل جرعات)

وينبغي تقديم وصف للأنظمة الحاويات الإغلاق, بما في ذلك هوية مواد البناء من كل عنصر التعبئة والتغليف الابتدائي ومواصفاتها. وينبغي أن تتضمن المواصفات وصف وتحديد (وأبعاد حرجة, مع الرسومات عند الاقتضاء). أساليب غير الخلاصات- (مع التحقق من صحة) ينبغي أن تدرج, حيثما كان ذلك مناسبا.

لمكونات التغليف الثانوية غير وظيفية (منها مثلا. تلك التي لا توفر حماية إضافية ولا تعمل على تسليم المنتج), فقط يجب أن تقدم وصفا موجزا. لمكونات التغليف الثانوية الفنية, ينبغي تقديم معلومات إضافية.

يجب أن يكون موجودا المعلومات ملاءمة في 3.2.P.2.

المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية على التعبئة والتغليف للمنتجات الصيدلانية (18) وينبغي استشارة صيدلانية المعترف بها رسميا لتوصيات بشأن المعلومات التعبئة والتغليف للFPPs.

الوصف, مواد البناء والمواصفات (من الشركة المسؤولة عن حزم FPP, عموما الصانع FPP) يجب أن ينص على مكونات العبوة التي:

• في اتصال مباشر مع شكل جرعات (منها مثلا. حاوية, إغلاق, بطانة, المجففة وحشو);

• تستخدم لتسليم المخدرات (بما في ذلك الجهاز(الصورة) عن حلول متعددة الجرعات, المستحلبات, تعليق ومساحيق أو حبيبات لإعادة إلى حل, مستحلب أو تعليق;

• يستخدم كحاجز وقائي للمساعدة في ضمان الاستقرار أو العقم; ▪ ضروري لضمان جودة FPP أثناء التخزين والشحن.

مكونات التغليف الأولية هي تلك التي هي على تماس مباشر مع API أو FPP.

وينبغي أن تتضمن المواصفات للعناصر التعبئة والتغليف الأولية لاختبار محدد لتحديد (منها مثلا. و). وينبغي أن تتضمن مواصفات للسينما واحباط المواد حدود سمك أو منطقة الوزن.

المعلومات لإنشاء ملاءمة (منها مثلا. المؤهل) من نظام إغلاق الحاوية ينبغي أن تناقش في القسم 3.2.P.2. قد يكون له ما يبرره الدراسات المقارنة لبعض التغييرات في مكونات التعبئة والتغليف (منها مثلا. دراسة تسليم المقارنة (حجم القطيرات) لتغيير الشركة المصنعة لنصائح قطارة).

3.2. الاستقرار P.8 (اسم, شكل جرعات)

3.2. P.8.1 ملخص الاستقرار والاستنتاجات (اسم, شكل جرعات)

أنواع الدراسات التي أجريت, البروتوكولات المستخدمة, ونتائج الدراسات ينبغي أن تلخيصها. وينبغي أن يتضمن الملخص, فمثلا, الاستنتاجات فيما يتعلق ظروف التخزين وفترة الصلاحية, و, إذا كان قابل للتطبيق, في استخدام شروط التخزين وفترة الصلاحية.

المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية الاستقرار الاستقرار اختبار المكونات الصيدلانية الفعالة والمنتجات الصيدلانية الانتهاء (19) وينبغي استشارة للتوصيات على استقرار الأساسية

حزمة البيانات المطلوبة لتأهيل واجهات برمجة التطبيقات وFPPs.

كما هو مبين في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية, الغرض من الاختبار الاستقرار هو توفير دليل على مدى جودة من API أو FPP يختلف مع الوقت تحت تأثير مجموعة من العوامل البيئية مثل درجة الحرارة, الرطوبة والضوء. ويتضمن برنامج الاستقرار أيضا دراسة العوامل ذات الصلة بالمنتجات التي تؤثر على نوعية API أو FPP, فمثلا, تفاعل API مع سواغ, نظم حاوية الإغلاق ومواد التعبئة والتغليف.

اختبار التحمل

كما هو مبين في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية, وينبغي إجراء اختبار استقرار الصورة على دفعة أولية واحدة على الأقل من FPP إذا كان ذلك مناسبا. إذا كان "بعيدا عن الضوء" هو وارد في واحدة من دساتير الأدوية المعترف بها رسميا لAPI أو FPP يكفي أن الدولة "حماية من الضوء" على وضع العلامات, بدلا من الدراسات استقرار الصورة, عند ظهور نظام الحاويات الإغلاق أن تكون خفيفة واقية. اختبار ضغط إضافي من أنواع معينة من أشكال الدواء قد يكون مناسبا (منها مثلا. دراسات دورية لمنتجات شبه صلبة أو دراسات تجميد أذاب عن المنتجات السائلة).

معجل, متوسط (اذا كان ضروري) والاختبار على المدى الطويل

يجب أن تثبت البيانات الاستقرار الاستقرار من المنتجات الطبية في جميع أنحاء المقصود الجرف الحياة في ظل الظروف المناخية السائدة في البلدان المستهدفة. تطبيق مجرد نفس الشروط المطبقة على أسواق أخرى يمكن ان تؤدي الى منتجات دون المستوى المطلوب إذا تم إجراء دراسات الاستقرار على ظروف التخزين للبلدان في المنطقة المناخية I / II عندما يتم توفير هذه المنتجات في دول المناخية المناطق الثالث والرابع. الرجوع إلى سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2, الملحق 1 (7) للحصول على معلومات عن المناطق المناخية. اعتبارا من سبتمبر 2011, ظروف التخزين على المدى البعيد المطلوبة للتأهيل منظمة الصحة العالمية للأدوية المبرمج هي 30 درجة مئوية ± 2 درجة مئوية / 75٪ ± 5% RH, وبعد هذا التاريخ قدمت بيانات طويل الأجل في PD (انظر الجدول 3) يجب أن يكون في هذه الظروف. وسيتعين على استخدام شروط بديلة على المدى الطويل لتبريره وينبغي دعم مع الأدلة المناسبة.

وترد ظروف التخزين الأخرى في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية لFPPs تعبئتها في عبوات غير منفذة وشبه منفذة وتلك المخصصة للتخزين في الثلاجة وفي الفريزر. FPPs المعدة للتخزين أقل من -20 ° C ينبغي أن يعامل على أساس كل حالة على حدة.

الطاولة 3: الحد الأدنى من البيانات المطلوبة عند تقديم الملف (في الحالة العامة)

درجة حرارة التخزين (ºC)	الرطوبة النسبية (%)	الحد الأدنى الفترة الزمنية (الشهور)
معجل 40 ± 2	75 ± 5	6
متوسط	N / A	N / A
طويل الأمد 30 ± 2	75 ± 5	6

^احيث الظروف طويلة الأجل 30 درجة مئوية ± 2 درجة مئوية / 75٪ ± 5% RH, لا توجد حالة وسيطة. الرجوع إلى سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2 (19) لمزيد من المعلومات بشأن شروط التخزين.

لتحديد العمر الافتراضي, وينبغي توفير بيانات عن ما لا يقل عن دفعتين من نطاق تجريبي على الأقل, أو في حالة وجود عبوات كاملة غير معقدة (منها مثلا. FPPs فوري الإفراج الصلبة (مع وجود استثناءات لاحظت) أو حلول غير معقمة), دفعة واحدة على الأقل من ما لا يقل عن نطاق تجريبي والدفعة الثانية والتي قد تكون أصغر (منها مثلا. لأشكال الدواء عن طريق الفم الصلبة, 25 000 أو 50 000 أقراص أو كبسولات) كل القوة المقترحة للFPP. يجب أن تصنع هذه دفعات عن طريق إجراء ممثل تماما ومحاكاة ذلك لتطبيقها على دفعة كاملة الانتاج على نطاق.

يجب لخص برنامج اختبار الاستقرار وينبغي الإبلاغ عن نتائج اختبار الاستقرار في ملف وتلخيصها في الجداول في QOS-PD. أقواس وmatrixing من القوة تتناسب يمكن تطبيقها إذا ما يبررها علميا.

بالنسبة للمنتجات معقمة, وينبغي الإبلاغ عن العقم في بداية ونهاية العمر الافتراضي. بالنسبة للمنتجات الحقن, وينبغي الإبلاغ عن الواقعة الجسيمات واضحة في كثير من الأحيان, ولكن ليس بالضرورة في كل فترة الاختبار. يتم الإفصاح عنها السموم الداخلية البكتيرية فقط في نقطة الاختبار الأولية. وينبغي الإبلاغ عن فقدان الوزن من الحاويات البلاستيكية على الجرف الحياة.

أي في استخدام يجب أن يكون مبررا فترة وظروف التخزين المرتبطة البيانات التجريبية, فمثلا, بعد الافتتاح, إعادة و / أو التخفيف من أي منتجات معقمة و / أو متعددة الجرعات أو بعد افتتاح أول من FPPs معبأة في حاويات متعددة الجرعات السائبة (منها مثلا. زجاجات 1000S). إذا كان قابل للتطبيق, ينبغي ذكر شروط فترة وتخزين inuse في معلومات المنتج.

وينبغي أن تتضمن معلومات عن الدراسات الاستقرار تفاصيل مثل

• شروط التخزين;

• قوة;

• رقم الدفعة, بما في ذلك رقم الدفعة API(الصورة) والشركة المصنعة(الصورة);

• حجم الدفعة;

• توجه نظام الحاويات الإغلاق بما في ذلك (منها مثلا. منتصب, مقتبس, على جنب) عند الاقتضاء;

• منجز (واقترح) فترات الاختبار.

مناقشة النتائج ينبغي أن تركز على الملاحظات وأشارت لمختلف الاختبارات, بدلا من تعليقات مثل التقارير "جميع الاختبارات تلبية مواصفات". وينبغي أن تتضمن مناقشة نطاقات النتائج التحليلية وأي الاتجاهات التي لوحظت. للاختبارات الكمية (منها مثلا. الفرد والمجموع التجارب المنتج تدهور واختبارات فحص) وينبغي تقديم النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق". ينبغي التعبير عن النتائج حل, كحد أدنى, لأن كلا من المتوسط، ومجموعة من النتائج الفردية.

ينبغي على مقدمي الطلبات أن تتشاور التوجيهي Q1E ICH ل (23) للحصول على تفاصيل بشأن تقييم واستقراء النتائج من البيانات الاستقرار (منها مثلا. إذا لم يكن لوحظ تغير كبير في 6 أشهر في حالة تسارع وتشير البيانات إلى تقلب ضئيلة أو معدومة, يمكن أن يكون المقترح العمر الافتراضي تصل إلى ضعف الفترة التي البيانات على المدى الطويل المغطاة, ولكن لا ينبغي أن تتجاوز البيانات على المدى الطويل بأكثر من 12 الشهور).

بيان التخزين المقترحة وفترة الصلاحية

البيان تخزين المقترحة وفترة الصلاحية (وفي الاستخدام ظروف التخزين وفي استخدام فترة, إذا كان قابل للتطبيق) لFPP ينبغي توفير.

البيانات وضع العلامات الموصى بها لاستخدام استنادا إلى الدراسات الاستقرار, وتقدم في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية.

ملفات مرجعية: سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953, المرفق 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. بروتوكول الاستقرار P.8.2 بعد موافقة والالتزام الاستقرار (اسم, شكل جرعات)

وينبغي توفير بروتوكول الاستقرار بعد موافقة والتزام الاستقرار.

التزام الدراسة الاستقرار الأساسي

عندما تكون البيانات المتاحة على الاستقرار على المدى الطويل من دفعات أولية لا تغطي المقترحة العمر الافتراضي منحت في وقت تقييم PD, يجب أن يكون هناك التزام لمواصلة الدراسات الاستقرار من أجل ترسيخ العمر الافتراضي. تعهد خطي (موقعة ومؤرخة) إلى مواصلة التجارب على المدى الطويل على مدى فترة العمر الافتراضي ينبغي أن تدرج في الملف.

الدراسات الاستقرار التزام

وينبغي إجراء الدراسات الاستقرار طويل الأجل للدفعات التزام جميع أنحاء المقترحة الجرف الحياة على الأقل في ثلاث دفعات الإنتاج من كل قوة في كل نظام الحاويات الإغلاق. حيث لم تقدم بيانات الاستقرار لمدة ثلاث دفعات الإنتاج من كل قوة, التزام مكتوب (موقعة ومؤرخة) ينبغي أن تدرج في الملف.

الدراسات الاستقرار الجارية

كما هو موضح في المبادئ التوجيهية الاستقرار منظمة الصحة العالمية, تم تأسيس برنامج الاستقرار مستمر لمراقبة المنتج على عمرها التخزيني وتحديد أن المنتج لا يزال ويمكن توقع أن تبقى ضمن المواصفات تحت ظروف التخزين على الملصق. ما لم يكن مبررا على خلاف ذلك, دفعة واحدة على الأقل سنويا من المنتجات المصنعة في كل قوة، ونظام كل حاوية الإغلاق, اذا كان ذو صلة, ينبغي أن تدرج في برنامج الاستقرار (ما لم يتم إنتاج أي خلال تلك السنة). وضع بين أقواس وmatrixing قد تكون قابلة للتطبيق. تعهد خطي (موقعة ومؤرخة) في هذا الصدد ينبغي أن تدرج في الملف.

أي اختلافات بين البروتوكولات الاستقرار تستخدم لدفعات الابتدائية والأنشطة المقترحة لدفعات التزام أو دفعات مستمرة ويجب تبرير علميا.

وثيقة مرجعية: I Q1A.

3.2. بيانات الاستقرار P.8.3 (اسم, شكل جرعات)

ينبغي أن تقدم نتائج الدراسات الاستقرار في شكل مناسب (منها مثلا. مجدول, بياني, والسرد). وينبغي أن تدرج معلومات عن الإجراءات التحليلية المستخدمة لتوليد البيانات والتحقق من صحة هذه الإجراءات.

يقع معلومات عن توصيف الشوائب في 3.2. P.5.5.

وينبغي توفير نتائج الاستقرار الفعلية والتقارير المستخدمة لدعم المقترح الجرف الحياة في PD. للاختبارات الكمية (منها مثلا. الفرد والمجموع التجارب المنتج تدهور واختبارات فحص), وينبغي تقديم النتائج العددية الفعلية بدلا من التصريحات الغامضة مثل "ضمن حدود" أو "يتفق".

ينبغي التعبير عن النتائج حل, كحد أدنى, لأن كلا من المتوسط، ومجموعة من النتائج الفردية.

ملفات مرجعية: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A الملاحق

3.2. المرافق والمعدات A.1

لايمكن تطبيقه (أي. ليس المنتج التكنولوجيا الحيوية).

3.2. تقييم سلامة وكيل العارض A.2 ل

3.2. سواغ رواية A.3

لا تقبل سواغ جديدة.

3.2. المعلومات الإقليمية R

3.2. وثائق الإنتاج R.1

3.2. R.1.1 المنفذة الوثائق الانتاج

ما لا يقل عن دفعتين من نطاق تجريبي على الأقل, أو في حالة وجود عبوات كاملة غير معقدة (منها مثلا. FPPs فوري الإفراج الصلبة (مع وجود استثناءات لاحظت) أو حلول غير معقمة), دفعة واحدة على الأقل من ما لا يقل عن نطاق تجريبي (الدفعة المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة) والدفعة الثانية والتي قد يكون أصغر (منها مثلا. لأشكال الدواء عن طريق الفم الصلبة, 25 000 أو 50 000 أقراص أو كبسولات), يجب أن تصنع لكل قوة. يجب أن تصنع هذه دفعات عن طريق إجراء ممثل تماما ومحاكاة ذلك لتطبيقها على دفعة كاملة الانتاج على نطاق.

لأشكال الدواء عن طريق الفم الصلبة, نطاق تجريبي عموما, كحد أدنى, واحد على عشرة من أن حجم الانتاج الكامل أو 100 000 أقراص أو كبسولات, أيهما أكبر.

وينبغي توفير نسخ من الوثائق الانتاج المنفذة لدفعات المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة. وينبغي لأي الرموز التي المشغلين على الوثائق إنتاج أعدم يكون مقروءا بشكل واضح.

اذا لم تدرج في سجلات دفعة نفذت من خلال كافية في عملية الاختبار, وينبغي توفير البيانات للدفعة المستخدمة في التوافر البيولوجي أو biowaiver الدراسات المقارنة التي تدل على التوحيد من هذه الدفعة. البيانات لإنشاء التوحيد الدفعة الحيوية ينبغي أن يشمل الاختبار إلى حد أكبر مما هو مطلوب في مراقبة الجودة الروتينية.

وينبغي توفير ترجمة باللغة الانجليزية السجلات تنفيذها حيثما كان ذلك مناسبا.

3.2.وثائق إنتاج ماستر R.1.2

وينبغي توفير نسخ من الوثائق الإنتاج الرئيسية FPP لكل قوة المقترحة, حجم دفعة التجاري وموقع التصنيع.

وينبغي أن تتضمن تفاصيل في وثائق الإنتاج الرئيسية, ولكن لا تقتصر على, ما يلي:

■ صيغة الماجستير;

■ الاستغناء, تجهيز والتعبئة والتغليف المقاطع مع المواد ذات الصلة والتفاصيل التنفيذية;

■ الحسابات ذات الصلة (منها مثلا. إذا كان مقدار API يتم ضبط استنادا إلى نتائج فحص أو على أساس مائي);

■ تحديد جميع المعدات من قبل, كحد أدنى, نوع والقدرة على العمل (بما في ذلك تقديم, نموذج والمعدات عدد, حيثما كان ذلك ممكنا);

■ عملية المعلمات (منها مثلا. خلط الوقت, يمزج سرعة, حجم الشاشة طحن, نطاق درجة حرارة المعالجة, تحبيب نقطة النهاية وقرص سرعة الجهاز ( كما أعرب عن هدف ونطاق));

■ قائمة من الاختبارات في عملية (منها مثلا. مظهر خارجي, الرقم الهيدروجيني, فحص, مزيج التوحيد, لزوجة, توزيع حجم الجسيمات, خسارة على تجفيف, الوزن الاختلاف, صلابة, الوقت التفكك, زيادة الوزن أثناء الطلاء, الاختبار المسرب, الحد الأدنى ملء, الوضوح وتصفية الشيكات سلامة) والمواصفات;

■ خطة أخذ العينات فيما يتعلق:

- الخطوات التي ينبغي أن يتم أخذ العينات (منها مثلا. تجفيف, تزييت وضغط),

- عدد العينات التي ينبغي اختبار (منها مثلا. لمزيج التوحيد اختبار FPPs جرعة منخفضة, مزيج رسمها باستخدام اللص أخذ العينات من مواقع x في الخلاط),

- تكرار الاختبار (منها مثلا. الوزن الاختلاف كل س دقيقة أثناء ضغط أو ملء كبسولة);

■ الاحتياطات اللازمة لضمان جودة المنتج (منها مثلا. درجة الحرارة والرطوبة مراقبة والحد الأقصى لمرات القابضة);

■ للمنتجات معقمة, إشارة إلى إجراءات التشغيل القياسية ( إجراءات التشغيل القياسية) في الأقسام المناسبة وقائمة بجميع إجراءات التشغيل القياسية ذات الصلة في نهاية المستند;

■ العائد النظري والفعلي;

■ الامتثال لمتطلبات GMP.

وثيقة مرجعية: سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 961.

3.2. الإجراءات التحليلية R.2 والتحقق من صحة المعلومات

الجداول المعروضة في قسم 2.3.R.2 في قالب QOS-PD ينبغي أن تستخدم لتلخيص الإجراءات التحليلية والتحقق من صحة المعلومات من أقسام 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (ج),

2.3. S.7.3 (ب), 3.2.P.5.2 و3.2.P.5.3 حيثما كان ذلك مناسبا.

4.3 مراجع الادب

وينبغي إدراج إشارات إلى الأدبيات العلمية المتعلقة بكل من API وFPP في هذا القسم من PD عند الاقتضاء.

وحدة 4: ملخصات غير السريرية

ليست هناك حاجة لهذه الوحدة عادة المتعددة المصادر (عام) منتجات صيدلانية. انها تتعامل مع اختبار السمية تهدف إلى تبرير الاستقرار وسلامة المنتج. يتم تضمين وحدة للتأكد من اكتمالها للدلالة على الشكل والموضع المناسب من البيانات nonclinical.

الرجوع إلى التراث الثقافي غير المادي M4S (R2) لمزيد من التفاصيل إضافية على تنظيم وحدة 4 ويشير التراث الثقافي غير المادي في تصميم الدراسة ومحتوى البيانات.

4.1 جدول المحتويات (وحدة 4)

4.2 تقارير الدراسة

ينبغي أن تقدم التقارير الدراسة في الترتيب التالي:

4.2.1 علم العقاقير

4.2.1.1 الابتدائية الدوائية

4.2.1.2 الدوائية الثانوي

4.2.1.3 الصيدلة السلامة

4.2.1.4 الدوائية تفاعلات الدواء

4.2.2 الدوائية

4.2.2.1 الطرق التحليلية والتقارير التحقق من صحة (إذا كانت تقارير منفصلة المتاحة)

4.2.2.2 استيعاب

4.2.2.3 توزيع 4.2.2.4 التمثيل الغذائي

4 2.2.5 إفراز

4.2.2.6 المخدرات التفاعلات الدوائية (nonclinical)

4.2.2.7 دراسات حركية الدواء أخرى

4.2.3 علم السموم

4.2.3.1 وحيدة الجرعة السمية (في النظام عن طريق الأنواع, من طريق)

4.2.3.2 كرر-الجرعة السمية (في النظام عن طريق الأنواع, من طريق, حسب المدة; بما في ذلك تقييم الحركية السمية داعمة)

4.2.3.3 السمية الوراثية

4.2.3.3.1 في المختبر

4.2.3.3.2 في الجسم الحي (تقييم الحركية السمية داعمة)

4.2.3.4 السرطنة (بما في ذلك تقييم الحركية السمية داعمة)

4.2.3.4.1 دراسات على المدى الطويل (في النظام عن طريق الأنواع; بما في ذلك دراسات لتقصي النطاق الذي لا يمكن أن يكون من المناسب إدراجها تحت سمية جرعة تكرار أو الدوائية)

4.2.3.4.2 قصيرة- أو الدراسات المتوسطة الأجل (بما في ذلك دراسات لتقصي النطاق الذي لا يمكن أن يكون من المناسب إدراجها تحت سمية جرعة تكرار أو الدوائية)

4.2.3.4.3 دراسات اخرى

4.2.3.5 سمية الإنجابية والتنموية

4.2.3.5.1 الخصوبة والتطور الجنيني المبكر

4.2.3.5.2 التنمية الجنين الجنين

4.2.3.5.3 قبل الولادة والتنمية ما بعد الولادة, بما في ذلك وظيفة الأمومة

4.2.3.5.4 الدراسات التي النسل (الحيوانات الأحداث) ومداوي و / أو مواصلة تقييم.

4.2.3.6 التسامح المحلي

4.2.3.7 دراسات سمية أخرى (إذا كان متوفرا)

4.2.3.7.1 استضداد

4.2.3.7.2 المناعية

4.2.3.7.3 دراسات الميكانيكية (اذا لم تدرج في أي مكان آخر)

4.2.3.7.4 اعتماد

4.2.3.7.5 الأيض

4.2.3.7.6 الشوائب

4.2.3.7.7 آخر

4.3 مراجع الادب

وحدة 5: ملخصات السريرية

لالمتعددة المصادر (عام) منتجات صيدلانية, وحدة فقط 5.3.1 عادة تكون هناك حاجة إلى تقارير الدراسات الصيدلانية البيولوجية. ومع ذلك, يتم تضمين كافة أجزاء من وحدة للتأكد من اكتمالها للدلالة على الشكل والموضع المناسب من البيانات nonclinical.

يوفر ICH E3 إرشادات بشأن تنظيم التقارير دراسة سريرية, البيانات السريرية الأخرى, والمراجع ضمن الوثيقة الفنية المشتركة (CTD).

وحدة 5 تقدم المنظمة الموصى بها لوضع تقارير دراسة سريرية والمعلومات ذات الصلة لتسهيل إعداد واستعراض الملفات والتأكد من اكتمال. وينبغي تحديد وضع تقرير صادر عن الهدف الرئيسي للدراسة. يجب أن تظهر كل تقرير دراسة في مقطع واحد فقط. حيث هناك أهداف متعددة, الدراسة يجب أن تكون عبر المشار إليها في مختلف الأقسام. تفسير مثل "لا ينطبق" أو ينبغي توفير "لا دراسة أجرتها" عند أي تقرير أو معلومات غير متاحة للقسم أو الفرعي.

الرجوع إلى التراث الثقافي غير المادي M4E (R2) لمزيد من التفاصيل إضافية على تنظيم وحدة 5 ويشير التراث الثقافي غير المادي إضافية على تصميم الدراسة ومحتوى البيانات.

5.1 جدول المحتويات (وحدة 5)

يجب تقديم جدول المحتويات للتقارير الدراسة.

5.2 قائمة جداول من الدراسات السريرية

5.3 تقارير دراسة سريرية

5.3.1 تقارير الدراسات الحيوية الصيدلية

التوافر البيولوجي (BA) دراسات تقييم معدل ومدى الافراج عن المادة الفعالة من المنتج الدوائي. BA المقارن أو التكافؤ الحيوي (BE) قد تستخدم دراسات حركية الدواء (PK), الدوائية (PD), السريرية أو في النهاية حل المختبر, ويمكن أن تكون إما جرعة واحدة أو جرعات متعددة. عندما يكون الغرض الأساسي من الدراسة هو تقييم PK من المخدرات, ولكنه يشمل أيضا معلومات BA, وينبغي تقديم تقرير الدراسة في القسم 5.3.1, والمشار إليها في المادتين 5.3.1.1 و / أو 5.3.1.2.

5.3.1.1 التوافر البيولوجي (BA) تقارير الدراسة

وينبغي أن تتضمن دراسات BA في هذا القسم

• دراسات مقارنة إطلاق سراح وتوافر النظامية من مادة المخدرات من شكل جرعات عن طريق الفم الصلبة بتوافر المنهجي للمادة دوائية تعطى عن طريق الوريد أو كشكل من أشكال الدواء السائل عن طريق الفم

• الدراسات التناسب شكل جرعات, و

• دراسات تأثير الغذاء.

5.3.1.2 التوافر الحيوي المقارن (BA) والتكافؤ الحيوي (BE) تقارير الدراسة

دراسات في هذا القسم مقارنة معدل ومدى الإفراج عن المواد الدوائية من المنتجات الدوائية مماثلة (مثلا, قرص إلى قرص, قرص إلى كبسولة). ويمكن أن تشمل BA المقارن أو تكون الدراسات المقارنة بين

• المنتج المخدرات تستخدم في الدراسات السريرية فعالية دعم والمنتج المخدرات ليكون المسوقة,

• المنتج دواء يستخدم في الدراسات السريرية فعالية دعم والمنتج المخدرات تستخدم على دفعات الاستقرار, و

• المنتجات الدوائية مماثلة من مختلف الصانعين.

5.3.1.3 في وفي المختبر الحي تقارير الارتباط دراسة

في دراسات حل المختبر التي توفر معلومات BA, بما في ذلك دراسات المستخدمة في السعي لربط البيانات في المختبر مع المجراة الارتباطات, ينبغي أن توضع في هذا القسم. يجب وضع تقارير في المختبر الاختبارات حل تستخدم لمراقبة الجودة دفعة و / أو إطلاق دفعة في قسم الجودة (وحدة 3) لجنة التجارة والتنمية.

5.3.1.4 تقارير Bioanalytical والتحليلية طرق للدراسات الإنسانية

يجب عادة يتم توفير وسائل Bioanalytical و / أو التحليلية للدراسات الصيدلة الحيوية أو في الدراسات حل المختبر في تقارير الدراسة الفردية. حيث يتم استخدام الأسلوب في دراسات متعددة, ينبغي أن تدرج في الأسلوب والتحقق مرة واحدة في القسم 5.3.1.4 والمشار إليها في تقارير الدراسة الفردية المناسبة.

5.3.2 تقارير الدراسات ذات الصلة الدوائية باستخدام المواد الحيوية الإنسان

5.3.2.1 بروتين البلازما ملزم تقارير دراسة

5.3.2.2 تقارير الكبدي الأيض والدراسات تفاعل الدواء

5.3.2.3 تقارير الدراسات عن طريق الحيوية البشرية الأخرى

5.3.3 تقارير دراسات حركية الدواء الإنسان

5.3.3.1 صحي PK موضوع والأولي تقارير دراسة إمكانية الاحتمال

5.3.3.2 PK المريض والأولي تقارير دراسة إمكانية الاحتمال

5.3.3.3 تقارير جوهري عامل PK دراسة

5.3.3.4 تقارير خارجي عامل PK دراسة

5.3.3.5 السكان PK تقارير دراسة

5.3.4 تقارير الدراسات الدوائية الإنسان

5.3.4.1 صحي PD موضوع وPK / PD تقارير دراسة

5.3.4.2 PD المريض وPK / PD تقارير دراسة

5.3.5 تقارير الدراسات فعالية وسلامة

5.3.5.1 تقارير دراسة الدراسات السريرية التي تسيطر عليها وثيقة الصلة إلى بيان ادعى

5.3.5.2 تقارير دراسة الدراسات لا يمكن السيطرة عليها المراجع السريرية

5.3.5.3 تقارير تحليلات بيانات من دراسة أكثر من واحد, بما في ذلك أي تحليلات متكاملة رسمية, الفوقية تحليلات, وسد تحليلات

5.3.5.4 تقارير دراسة سريرية أخرى

5.3.6 تقارير الخبرة في مرحلة ما بعد التسويق

بالنسبة للمنتجات التي يتم تسويقها حاليا, التقارير التي تلخص الخبرة التسويقية (بما في ذلك جميع الملاحظات سلامة كبيرة) ينبغي أن تدرج.

5.3.7 أشكال حالة تقرير والقوائم المريض الفردية (عندما قدم)

أشكال تقرير حالة وقوائم بيانات المرضى الفردية التي وصفت بأنها الملاحق في التراث الثقافي غير المادي أو ينبغي أن توضع دراسة سريرية تقرير التوجيهي في هذا القسم عندما قدمت في نفس الترتيب كما تقارير دراسة سريرية وفهرستها من قبل دراسة منظمة الصحة العالمية.

5.4 مراجع الادب

نسخ من الوثائق المشار إليها, بما في ذلك المقالات المنشورة الهامة, محضر اجتماع الرسمية, أو توجيهات تنظيمية أخرى أو المشورة ينبغي توفير هنا. وهذا يشمل نسخ من جميع المراجع المشار إليها في الاستعراض السريرية, ونسخا من المراجع المهمة التي وردت في ملخص السريرية أو في التقارير الفنية الفردية التي تم توفيرها في وحدة 5, نسخة واحدة فقط من كل مرجع ينبغي قدم. وينبغي أن تكون نسخا من المراجع التي لم يتم تضمينها هنا يتسن على الفور على طلب.

الملحق 1

توصيات لإجراء وتقييم ملامح حل المقارنة

القياسات حل FPPs اثنين (منها مثلا. اختبار والمرجعية (المقارنة) أو اثنين من نقاط قوة مختلفة) ينبغي أن يكون تحت نفس ظروف الاختبار. ما لا يقل عن ثلاث نقاط مرة (الصفر استبعاد) ينبغي أن تدرج, الوقت نقاط لكل من الإشارة (المقارنة) ومنتج اختبار يجري على نفسه. وينبغي أن تكون فترات قصيرة أخذ العينات للمقارنة سليمة علميا لمحات (منها مثلا. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) الدقائق). الساعة نقطة بعد 15 دقيقة أمر بالغ الأهمية لتحديد ما إذا كان المنتج هو حل سريع جدا ولتحديد ما إذا و₂ يجب أن تحسب. لFPPs التحرير ممددة, يجب تعيين نقاط الوقت لتغطية كامل مدة الإفراج المتوقع, منها مثلا. 1, 2, 3, 5 و 8 ساعات لاطلاق سراح 12 ساعة وفترات اختبار إضافية لمدة أطول من الإفراج.

يجب أن يتم تنفيذ الدراسات في ثلاثة على الأقل من وسائل الإعلام التي تغطي مجموعة والفسيولوجية, بما في ذلك درجة الحموضة 1.2 حامض الهيدروكلوريك, الرقم الهيدروجيني 4.5 العازلة ودرجة الحموضة 6.8 متعادل. ينصح مخازن الأدوية الدولي; وتقبل مخازن الأدوية الأخرى بنفس درجة الحموضة والقدرة العازلة أيضا. ويمكن اعتبار الماء كوسيط إضافي, وخصوصا عندما API غير مستقر في وسائل الإعلام مخزنة لدرجة أن البيانات هي غير صالحة للاستعمال.

إذا كان كل من اختبار والمرجعية (المقارنة) عرض المنتجات أكثر من 85% حل في 15 الدقائق, تعتبر لمحات مماثلة (لا حسابات المطلوبة). غير ذلك:

▪ ينبغي أن تحسب تشابه مما أدى لمحات حل المقارنة باستخدام المعادلة التالية التي تعرف عامل التشابه (F₂):

F₂ = 50 سجل {[1+1/ن Σ^ن_{ر = 1} (R_تي-T_تي) ²] ^-0.5 × 100}

حيث R_تي و ت_تي ويعني API في المائة يذوب في إشارة (المقارنة) واختبار المنتج, على التوالي, في كل نقطة مرة. وو₂ قيمة بين 50 و 100 يشير إلى أن ملامح حل متشابهان.

▪ وينبغي النظر في أقصى نقطة مرة واحدة بعد 85% حل المرجع (المقارنة) وقد تم التوصل إلى المنتج. في الحالة التي يكون فيها 85% لا يمكن التوصل إلى حل بسبب الذوبان الضعيف للAPI, وينبغي إجراء حل حتى على الخط المقارب (هضبة) تم التوصل إليه.

▪ ما لا يقل عن 12 وينبغي أن تستخدم وحدات لتحديد كل ملف. قيم حل يعني يمكن استخدامها لتقدير عامل التشابه, F2. لاستخدام بيانات متوسط, يجب أن يكون معامل نسبة التباين في أول الوقت نقطة لا أكثر من 20% وعلى غيرها من نقاط الوقت يجب أن لا يكون أكثر من 10%.

▪ المنتجات عندما تأخر الإفراج (منها مثلا. المعوية المغلفة) ويجري مقارنة, شروط الموصى بها هي حمض المتوسطة (الرقم الهيدروجيني 1.2) إلى عن على 2 ساعات ودرجة الحموضة عازلة 6.8 متوسط.

▪ وعند مقارنة كبسولات مطرز موسعة الإفراج, التي تحققت فيها نقاط قوة مختلفة فقط عن طريق ضبط عدد من الخرز التي تحتوي على API, شرط واحد (عادة حالة سراح) لن يكون كافيا.

▪ يجب تجنبها السطحي في اختبار حل المقارن. وجاء في بيان أن API ليست قابلة للذوبان في أي من وسائل الإعلام ليست كافية وينبغي تقديم لمحات في غياب السطحي. وينبغي تقديم مبررات اختيار وتركيز بالسطح. يجب أن يكون تركيز بالسطح هذا أن القوة التمييزية لاختبار لن تتعرض للخطر.

المراجع:

المراجع وثيقة ICH الفنية المشتركة (http://www.ich.org)

1. I M4 – تنظيم المستندات الفنية المشتركة لتسجيل الأدوية للاستخدام البشري (2016)

2. I M4E(R2) – الوثيقة الفنية المشتركة لتسجيل الأدوية للاستخدام البشري: فعالية (2016)

3. I M4Q(R1) – الوثيقة الفنية المشتركة لتسجيل الأدوية للاستخدام البشري: جودة (2002)

4. I M4S(R2) – الوثيقة الفنية المشتركة لتسجيل الأدوية عن الإنسان

استعمال: سلامة (2002)

إرشادات جودة ICH

1. I Q1A(R2) – الاستقرار اختبار المواد الدوائية الجديدة والمنتجات (2003)

2. ICH Q1B الاستقرار اختبار: صور اختبار استقرار المواد الجديدة المخدرات والمنتجات (1996)

3. I Q1D – وضع بين أقواس وMatrixing تصاميم من أجل الاستقرار اختبار المواد الجديدة المخدرات و

منتجات (2002)

4. I Q1E – تقييم للبيانات الاستقرار (2003)

5. ICH Q2(R1) – التحقق من صحة الإجراءات التحليلية: النص والمنهجية (2005) [يجمع في Q2a وفي Q2b المبادئ التوجيهية السابقة]

6. I Q3A(R2) – الشوائب في المواد دواء جديد (2006)

7. I Q3B(R2) – الشوائب في المنتجات دواء جديد (2206)

8. I Q3C(R6) – الشوائب: المبدأ التوجيهي لالمتبقية المذيبات Q3C(2016)

9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D جودة المنتجات البيولوجية [لا حاجة لالمتعددة المصادر (عام) منتجات صيدلانية]

10. I Q6A – مواصفات: إجراءات الاختبار ومعايير القبول للمواد الجديدة المخدرات ومنتجات جديدة المخدرات: المواد الكيميائية (1999)

11. ICH Q6B المواصفات: إجراءات الاختبار ومعايير القبول لالبيوتكنولوجية / البيولوجية

منتجات (1999) [لا حاجة لالمتعددة المصادر (عام) منتجات صيدلانية]

المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية

1. مبادئ توجيهية بشأن التعبئة والتغليف للمنتجات الصيدلانية في: لجنة الخبراء التابعة لمنظمة الصحة العالمية على مواصفات المستحضرات الصيدلانية. تقرير الثالثة والأربعين. جنيف, منظمة الصحة العالمية, 2002

( سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 902), المرفق 9

2. اختبار الاستقرار من المكونات الصيدلانية الفعالة والمنتجات الصيدلانية المصنعة في: لجنة الخبراء التابعة لمنظمة الصحة العالمية على مواصفات المستحضرات الصيدلانية. تقرير الثالثة والأربعين. جنيف,

منظمة الصحة العالمية, 2009 (سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 953), المرفق 2. [معا مع

2015 الجدول تحديث الاستقرار شروط الدول الأعضاء في المنظمة حسب المنطقة]

3. التوجيهي على تقديم الوثائق لالمتعددة المصادر (عام) المنتج الصيدلاني النهائي (FPP): جزء الجودة, في لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية على مواصفات المستحضرات الصيدلانية. تقرير الثالثة والأربعين. جنيف, منظمة الصحة العالمية, 2012 (سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 970), المرفق 4

4. المتعددة المصادر (عام) منتجات صيدلانية: مبادئ توجيهية بشأن متطلبات التسجيل لإنشاء تبادلية, في لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية على مواصفات المستحضرات الصيدلانية: تقرير التاسعة والأربعون. . منظمة الصحة العالمية, 2015 (سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 992), المرفق 7.

5. التوجيه على اختيار المنتجات الصيدلانية مقارنة لتقييم معادلة متعددة المصادر للتبادل (عام) المنتجات في لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية على مواصفات

المستحضرات الصيدلانية: تقرير التاسعة والأربعون. منظمة الصحة العالمية, (التقنية لمنظمة الصحة العالمية

سلسلة التقارير, لا. 992), المرفق 8 2015

6. توجيهات للمنظمات أداء في دراسات التكافؤ الحيوي فيفو (مراجعة), في لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية على مواصفات المستحضرات الصيدلانية: تقرير الخمسين.

7. سلسلة التقارير التقنية لمنظمة الصحة العالمية, لا. 996, المرفق 9, 2016

قوالب منظمة الصحة العالمية

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

قوالب الجودة

1. ملخص شامل للجودة – مواصفة (QOS-PD)

2. ملخص المعلومات الجودة (QIS)

قالب التكافؤ الحيوي

1. التكافؤ الحيوي شكل درب معلومات (TIF)

2. نموذج طلب Biowaiver (BAF)

3. الإشارة إلى دلائل منظمة الصحة العالمية للدراسات التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي ومنظمة الصحة العالمية

القالب على الحيوية تنازل]

قوالب الوسم

1. النشرة الطبية للمريض - قالب

2. خصائص ملخص المنتج (SmPC) قالب

3. قالب الوسم

المرفق ألف: المنتجات وضع العلامات GUIDANCE

ويجب أن يقوم على التوجيه ونماذج لوسم المنتجات على توجيهات NAFDAC وسم قالب لحزمة المنشور,

ملخص خصائص المنتج ووضع العلامات والذي يتوفر من موقع NAFDAC في https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

وحدة 1.3.1 ملخص خصائص المنتج (SmPC)

شكل وثيقة SmPC هو أن تكون متسقة مع قالب NAFDAC SmPC. وينبغي توفير المعلومات في اللغة الإنجليزية.

الرجوع إلى NAFDAC SmPC الإرشاد

استخدام قالب NAFDAC SmPC

وحدة 1.3.2 معلومات للمريض المنشور

شكل PIL هو أن تكون متسقة مع القالب NAFDAC PIL. وينبغي توفير المعلومات في اللغة الإنجليزية

الرجوع إلى NAFDAC PIL الإرشاد

استخدام NAFDAC PIL قالب

وحدة 1.3.3 وسم حاوية (تسميات الداخلية والخارجية)

ويجب أن تشمل التعبئة والتغليف الابتدائي والثانوي المعلومات التالية في مقروءا, بطريقة مفهومة ولا تمحى. وينبغي توفير المعلومات باللغة الإنجليزية.

ووسمها الحاويات هو أن تكون متسقة مع القالب منظمة الصحة العالمية.

الرجوع إلى NAFDAC تسمية الإرشاد

الملحق B: TEMPLATES

الرجوع إلى NAFDAC قوالب وجدت في

جودة موجز عام - ملف المنتج (QOS-PD)

جودة موجز المعلومات (QIS)

الملحق C: إدارة التطبيقات وإجراءات التشغيل الموحدة

للمنتجات الصيدلانية التي تم تأهيله من قبل منظمة الصحة العالمية, وسيكون التسجيل عن طريق إجراء التعاوني للتسجيل المعجل للأدوية واللقاحات WHO التأهيل المسبق.

أما بالنسبة لغيرها من المنتجات, بما في ذلك تلك الأمراض الاستوائية المهملة المحددة أو, سوف تكون هناك حاجة إلى التطبيق الكامل.

1.4 السياسات العامة للتطبيقات

مطلوب طلب منفصل لكل منتج. لأغراض التوضيح, يمكن تقديم طلب واحد للمنتجات التي تحتوي على نفس المكونات النشطة وبنفس القوة التي أدلى بها نفس الشركة المصنعة في نفس موقع التصنيع, لنفس المواصفات وشكل جرعات, ولكن تختلف فقط في التعبئة أو حزمة الأحجام. من ناحية أخرى, يجب تقديم طلبات منفصلة عن المنتجات التي تحتوي على نفس العنصر النشط(الصورة) ولكن من أملاح مختلفة, قوة مختلفة, شكل جرعات واسم الملكية أو العلامة التجارية.

1.4.1 فئات من التطبيقات

يتم تصنيف التطبيقات إلى ثلاثة (3)

• تطبيقات جديدة

• تجديد التطبيقات (أي, التسجيل)

• تباين التطبيقات ( أي, منتج المسجلين )

1.4.2 تطبيقات جديدة

طلبات تسجيل المنتجات الصيدلانية إما المقدمة إلى NAFDAC المدير العام ونسخ مدير التسجيل والشؤون التنظيمية مديرية لمنح ترخيص السوق. وبالإضافة إلى الملف المقدم, يجب تقديم الطلب:

أنا. ملف الموقع الرئيسي للمحطة التي تم تصنيعها المنتج. (المقدمة في الوحدة 3)

ثانيا. لالامتحانات التنافسية الوطنية والمنتجات المبتكرة ويقدم خطة الدوائية. (المقدمة في الوحدة 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 طلبات تجديد التسجيل

تقدم طلبات لتجديد تسجيل ما لا يقل عن 3 قبل أشهر من انتهاء التسجيل الحالي ويتبع "المبادئ التوجيهية لتجديد ترخيص التسويق ترخيص ل

المنتج الصيدلاني "

1.4.4 طلب التغيير من منتج المسجلين

يتم تقديم طلبات الحصول على الاختلاف إلى منتج مسجلة وفقا لمتطلبات "NAFDAC

إرشادات الاختلاف "

1.5 تقديم الطلب

يجب أن تكون طلبات تسجيل المنتجات للحصول على إذن لسوق NAFDAC. بالنسبة للمنتجات المخصصة للترخيص التسويق في بلد معين, ويرسل الطلب إلى رئيس NMRA في ذلك البلد.

1.6 رسوم التقديم

يجب أن تدفع رسوم الطلب لكل الطلب المقدم. -هذا يكون حسب التعرفة المعتمدة NAFDAC.

قد يكون اتهم الآخرين من خلال اتفاقات الاعتراف المتبادل البلاد المختلفة ويتطلب تشريعاتها.

1.8 الجداول الزمنية

تطبيقات كاملة للتسجيل المعجل (المصنعة محليا والأدوية الأولوية فقط), وسيتم تجهيز آخر التباين الموافقة وتجديد التسجيل خلال 90 أيام عمل من تاريخ استلام الطلبات. وسيتم تجهيز تطبيقات جديدة كاملة داخل 12 أشهر من استلام الطلب. سوف يطلب من مقدم الطلب تقديم أي بيانات إضافية المطلوبة خلال 6 الشهور.

في حال لزم وقت إضافي, يجب تقديم طلب رسمي.

1.9 الانسحاب من تطبيق

عندما يفشل مقدم الطلب لتقديم ردود مكتوبة على الاستفسارات داخل 6 أشهر من تاريخ صدورها, ويعتبر أن مقدم الطلب قد سحب الطلب أو إذا تم إعادة إصدارها الاستعلامات للمرة الثانية ومقدم الطلب يوفر الردود غير مرضية, وسيتم استبعاد المنتج وسيتم رفض الطلب. سوف يطلب من مقدم الطلب تقديم طلب من جديد.

1.10 صلاحية التسجيل

يجب تسجيل منتج صيدلاني تكون صالحة لمدة خمس (5) سنوات ما لم علقت أو إلغائها من قبل NAFDAC, أو سحبها من قبل مقدم الطلب.

1.11 المناشدات

أي شخص يتضرر من قرار فيما يتعلق بأي طلب للحصول على إذن تسويق منتج صيدلاني يجوز في غضون سنتين (2) أشهر من تاريخ الإخطار بالقرار, جعل بيانات خطية إلى NAFDAC وتقديم بيانات إضافية لدعم نداء.

يتم وضع الوثائق لدعم طلب الشركة المصنعة لاستئناف القرار التنظيمي في وحدة 1.1.5 لجنة التجارة والتنمية.

1.1.5 لجنة التجارة والتنمية.

قوالب NAFDAC

قوالب الجودة

1. ملخص شامل للجودة – مواصفة (QOS-PD)

2. ملخص المعلومات الجودة (QIS)

قالب التكافؤ الحيوي

1. نموذج معلومات محاكمة التكافؤ الحيوي (TIF)

2. نموذج طلب Biowaiver ( BAF )

ا. NAFDAC BCS Biowaiver قالب

ب. NAFDAC قوة إضافية Biowaiver قالب.

قوالب الوسم

1. النشرة الطبية للمريض (PIL)- قالب

2. خصائص ملخص المنتج (SmPC) قالب

3. قالب تسمية NAFDAC

قوالب الإدارة

1. رسالة من الوصول لCEP

2. رسالة من الوصول لAPIMF

[1] ويشمل مصطلح "معقد FPP" المنتجات المعقمة, منتجات أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة, الجافة منتجات مسحوق الاستنشاق ووسائل إيصالها عبر الجلد. منتجات محددة أخرى تحت عنوان "FPP معقدة" وتشمل أقراص ريتونافير / وبينافير FDC وFDCs تحتوي على الريفامبيسين أو مادة الأرتيميسينين.

الخطوة التالية?

يوفر ما سبق فقط لمحة عامة ولا بأي شكل من الأشكال تشكل المشورة القانونية. وينصح القراء للحصول على التوجيه المهني محددة.

حول LEX ARTIFEX LLP

ليكس ARTIFEX LLP, الأعمال التجارية ومكتب محاماة التجارية في نيجيريا, هو نافذة للمصنعين, مصدرون, وموزعي المنتجات الغذائية والأدوية المنظمة تسعى الترخيص في نيجيريا وتسعى إلى الوصول إلى السوق النيجيرية. ونحن على محطة واحدة ل خدمات الامتثال والعناية الواجبة القانونية في نيجيريا. ونحن نقدم للعملاء الإرشاد القانوني من خلال كل خطوة من عملية التجارة وخارجها.

لمعرفة المزيد حول الغذاء ويكس ARTIFEX LLP ل & المخدرات (F&د) مكتب المساعدة وكيف يمكننا أن نقدم تمثيل لكم في نيجيريا, يرجى البريد الالكتروني: lexartifexllp@lexartifexllp.com; مكالمة +234.803.979.5959.