Retningslinjer for registrering af lægemidler i Nigeria

Retningslinjer for registrering af farmaceutiske produkter i Nigeria

Retningslinjer for kvalitet til registrering af lægemidler i Nigeria

Lex Artifex LLP, en virksomhed og kommerciel advokatfirma i Nigeria, har indført Food & medicin (F&D) Helpdesk at hjælpe enkeltpersoner og virksomheder, der er involveret i fremstillingen, fordeling, eksport og import af regulerede mad og medicin til at opfylde de krav, som Nigerias nationale agentur for Food and Drug Administration og Kontrol ("NAFDAC"). Denne publikation giver retningslinjer for kvalitet for registrering af farmaceutiske produkter i Nigeria.

 

COST REGISTRERINGSNATIONALITET MED NAFDAC

For oplysninger om de gældende takster og omkostningerne til mad og registrering lægemiddel i Nigeria, kontakte os med beskrivelsen eller billede af det specifikke produkt(s) søges registreret, og vi vil sende de omkostningsoverslag for dig. E-mail på lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

RETNINGSLINJERNE

Denne publikation giver vejledning for udarbejdelse af regulatoriske indsendelse til registrering af humanmedicinske lægemidler i Nigeria i overensstemmelse med det bredt accepteret format og fælles krav, der er opnået gennem de processer af International Council for Harmonisering (jeg) af lovgivningsmæssige krav om registrering af lægemidler til human brug.

I særdeleshed, dokumentet søger at tilpasse agenturets behov for det lovpligtige indsendelse for registrering af humanmedicinske lægemidler med harmoniseringen drev i ECOWAS forankret af Health Organization vestafrikanske (OUT).

Derfor, indførelsen af ​​dette dokument vil i sidste ende hjælpe med følgende;

• Fremstilling af regulerende fremlæggelse til farmaceutiske produkter ved at vejlede om organisation og formateringen af ​​produkt sagsmappe.

• Vedtagelsen af ​​den fælles tekniske dokument (CTD) as developed through the ICH processes and adopted by the World Health Organization in the WHO prequalification programme and the West African Health Organization in the promotion of the harmonization of regulatory requirement for the registration medicinal products for human use·

• Fremme af harmoniseringen af ​​lovgivningen i Ecowas-medlemsstater;

• Samarbejde og informationsdeling mellem medicin reguleringsorganer Levering af vejledning om andre tekniske og generelle krav

• Uddybe krav til aktive farmaceutiske ingredienser (API) og de farmaceutiske færdigvarer;

• Letter nem indgivelse og vurdering;

• Forbedret adgang til kvalitet afgørende medicin;

• Fremme af et mere gennemsigtigt regelsæt

LISTE OVER FORKORTELSER

aIDS	Erhvervet immundefekt syndrom
API	Aktiv farmaceutisk bestanddel
APIMF	Aktive farmaceutiske ingrediens Master File
.ATC	Anatomisk Terapeutisk og kemisk klassifikation
MOBILE	Certificate of Suitability udstedt af Europa Direktorat for af Medicin og Sundhed (EDQM)
CPP	Certificate of Pharmaceutical Product
CTD	Common Technical Document
DMF	Drug Master File
Ecowas	Økonomiske Fællesskab for Vestafrikanske Stater
FPP	Farmaceutiske færdigvarer
GMP	Good Manufacturing Practices
HIV	Human Immunodeficiency Virus
jeg	Internationale Råd for harmonisering af tekniske krav til Registrering af lægemidler til human brug
KRO	Internationalt fællesnavn
MA	Autorisation marked
IOU	NCE
NMRA	National Medicines Regulatory Authority
OTC	Håndkøbsmedicin
PIL	Indlægssedlen
POM	Receptpligtig medicin
produktresumé	Produktresumé
OUT	Vestafrikanske Health Organization
HVEM	Verdens Sundhedsorganisation

 

Almindelige principper for præsentation af REGISTRERINGSANSØGNING LÆGEMIDLERS i Nigeria

Sprog

• Ansøgninger om produkter, der søger om markedsføringstilladelse indgives på engelsk.

• I tilfælde, hvor der er behov for at oversætte et dokument fra originalsproget til engelsk, nøjagtigheden af ​​oversættelser påhviler ansøgeren og oversættelserne skal være bekræftet af en certificeret ekspert i oprindelseslandet.

datapræsentation

• Dossierer skal indsendes i elektronisk form og skal følge CTD-format. bør oprettes separate mapper til de forskellige moduler og undermapper for de forskellige dele af CTD inden hvert modul. Dokumenterne skal indsendes i søgbar PDF-format med undtagelse af QIS som bør være i MS Word.

Referencer og tekster

· International standards for citing references in any parts of the dossier must be followed. Den seneste udgave af enhver referencekilde, specificere skal bruges året for offentliggørelsen.

· Literature references should be cited in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Internationale Komité for medicinske tidsskrifter Redaktion (ICMJE).

· Acronyms and abbreviations should be defined the first time they are used in each module. Hvis det er nødvendigt, især for analysemetoder, specifikationer og procedurer, kopier af de relevante dele af referencekilde(s) skal være inkluderer.

· All in-house processes quoted in the documentation must have been validated and appropriate references cited.

For at lette udarbejdelsen af ​​PD, disse retningslinjer er organiseret i overensstemmelse med strukturen i ICH fælles tekniske dokument - kvalitet (M4Q) retningslinje.

Teksten til M4Q (CTD-Q) retningslinje er blevet tilrettet ordret i disse retningslinjer i fed tekst, med mindre modifikationer til at rumme NAFDAC terminologi og for at optage visse tekst, der ville være passende for farmaceutiske produkter, især:

-en) ”Drug stof” er erstattet med ”aktive farmaceutiske bestanddel” eller ”API”

b) ”Drug produkt” erstattes med ”færdigt farmaceutisk produkt” eller ”FPP”.

c) ”Application” er erstattet med ”produkt sagsmappe” eller ”PD”.

d) ”Kombinationspræparat” erstattes med ”fastdosiskombination” eller ”FDC”.

Yderligere vejledning af NAFDAC som er afledt af WHO retningslinjer for indsendelse af dokumentation for en flere kilder (generisk) færdigt produkt, efter dristig tekst gengivet fra M4Q (CTD-Q) retningslinje (2), er trykt i normal tekst for at gøre det let at skelne fra ICH tekst og er medtaget for at give yderligere klarhed om NAFDAC forventninger til indholdet af PD. Denne tilgang har til formål at lette identifikationen og oprindelsen af ​​teksten i disse retningslinjer (dvs.. fra ICH eller fra WHO).

Indholdet af disse retningslinjer bør læses i sammenhæng med de relevante oplysninger, der er beskrevet i andre eksisterende WHO eller ICH referencedokumenter og retningslinjer. Kvaliteten af ​​de eksisterende API'er og tilsvarende Multisource produkter bør ikke være ringere end nye API'er og innovator (komparator) FPPs. Derfor, principperne i ICH guidelines, der refereres til i dette dokument og i andre WHO-retningslinjerne kan også gælde for eksisterende API'er og Multisource produkter.

Videnskabelig litteratur kan være hensigtsmæssigt at opfylde kravene for nogle af de oplysninger eller parametre skitseret i disse retningslinjer (fx. kvalificering af bestemte identificerede urenheder). desuden, de krav, der er skitseret i visse sektioner kan ikke finde anvendelse på den foreslåede API eller FPP. I disse situationer, et resumé af eller den fulde henvisning til den videnskabelige litteratur bør gives, eller den ikke-anvendeligheden af ​​de ønskede oplysninger bør være klart angivet med en ledsagende forklarende note.

Vejledning om format

Anbefalingerne er skitseret i retningslinjerne for WHO generel arkivering retningslinje om indsendelse af dokumentation for en flere kilder (generisk) færdigt produkt: generelle format: forberedelse af produktets sager i fælles tekniske dokument format bør følges for formatet og præsentation af PD.

Der kan være en række tilfælde, hvor gentagelse af sektioner kan anses for passende. Når en sektion gentages, Det bør gøres klart, hvad det afsnit refererer til ved at skabe en karakteristisk titel i parentes efter M4Q (CTD-Q) overskrift retningslinje, fx. 3.2.S Drug stof (eller API) (navn, producent A).

Følgende er anbefalinger til præsentationen af ​​oplysningerne i Kvalitet modul til forskellige scenarier, der kan opstå:

• Den åbne del (fællesnavn oplysninger) af hver APIMF bør altid indgå i sin helhed i PD, som et bilag til 3.2.S.

• For en FPP indeholder mere end en API, en komplet sektion ”3.2.S” bør gives for en API, efterfulgt af en anden komplet sektion ”3.2.S” for hver af de andre API'er.

• For en API fra flere producenter, en komplet sektion ”3.2.S” bør være mulighed for API fra én producent, efterfulgt af en anden komplet sektion ”3.2.S” for API fra hver af de andre API-fremstillere.

• For en FPP med flere styrker (fx. 10, 50, 100 mg) en komplet sektion ”3.2.P” bør forsynes med de oplysninger om de forskellige styrker, der er fastsat i underafsnittene. bør gives én komplet kopi af PD for hver FPP styrke.

• For en FPP med flere container-lukkesystemer (fx. flasker og enkeltdosisblister) en komplet sektion ”3.2.P” bør forsynes med de oplysninger for de forskellige præsentationer, der er fastsat inden for de undersektioner.

• For flere FPPs (fx. tabletter og et parenteralt produkt) en separat sagsmappe er påkrævet for hver FPP.

• For en FPP leveres med rekonstitutionsdiluenda(s) en komplet sektion ”3.2.P” bør fastsættes FPP, efterfulgt af oplysninger om fortynderen(s) i en særskilt del ”3.2.P”, som passende.

• For en co-blæret en komplet sektion FPP ”3.2.P” bør tilvejebringes for hvert produkt.

STRUKTUR CTD FORMAT

Oplysninger i CTD er organiseret i en række strukturerede dokumenter, som igen organiseret i moduler. M4 vejledning Organisationen af ​​det fælles tekniske dokument og ICH Generelle spørgsmål og svar giver definitionen af ​​et dokument og vejledning om Indholdsfortegnelse (ToC) formatering, krydsreferencer inden for CTD og for dokument paginering, adskillelse og sektionsnummerering.

BORD 1: VIGTIGSTE Afsnitsoverskrifterne i det fælles tekniske dokument (CTD) FORMAT

Nummer	Titel og vigtigste afsnitsoverskrifterne
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.EN	Modul 1: Administrativ og produktoplysninger Cover Letter Indholdsfortegnelse (moduler 1 til 5) ansøgning Information produkt information regionale Resuméer Elektroniske anmeldelse Dokumenter Produkt Sample(s) (hvis de er tilgængelige på tidspunktet for indgivelsen) bilag
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Modul 2: Common Technical Document (CTD) Resuméer CTD Indholdsfortegnelse (moduler 2 til 5) CTD Introduktion Kvalitet Samlet resumé ikke-kliniske Oversigt Klinisk Overblik Ikke-kliniske tekst- og tabelform Resuméer Klinisk resumé
3.1 3.2 3.3	Modul 3: Kvalitet Indholdsfortegnelse i modul 3 Krop af data litteraturhenvisninger
4.1 4.2 4.3	Modul 4: Ikke-kliniske Rapporter Ikke påkrævet for Indholdsfortegnelse i modul 4 generiske produkter Rapporter litteraturhenvisninger
5.1 5.2 5.3 5.4	Modul 5: Kliniske Rapporter bioækvivalens eller Indholdsfortegnelse i modul 5 Dispensation for bioækvivalensundersøgelse kræves for generiske er relevant Tabelliste over samtlige kliniske undersøgelser Kliniske Rapporter litteraturhenvisninger

MODUL 1 (Administrative oplysninger og produktinformation)

1.0 følgebrev:

· A cover letter should accompany any data being submitted to the regulatory authority. Dækslet skal det klart fremgå, hvad der bliver indsendt, herunder henvisning til anmodningen brev (hvis relevant) og en kort beskrivelse af pakken.

· The cover letter should not contain any scientific information.

· Any cross-referenced regulatory document should be clearly stated in the cover letter, og følgende oplysninger skal medtages:

• Applikationstype, angive, om ny, fornyelse eller variation;

• NMRA ansøgning nummer (udstedt af NMRA);

• Dato for regulatorisk godkendelse, hvis relevant.

• Mærke navn, DCI, dosis, præsentation, doseringsform;

• Producentens navn

• Ansøgers navn

• Antal prøver indsendt

En prøve følgebrev findes i bilag B: FORMER

1.1 Tabel over indholdet af ansøgningen, herunder modul 1 (modul 1-5)

Den Indholdsfortegnelse (ToC) for hele regulatoriske dossier skal placeres i denne sektion. Det bør opregne alle dokumenter, der indgår i moduler 1-5. Et modul-specifikke ToC følger med hvert modul.

1.2 ansøgning oplysninger

1.2.1 Ansøgningsbrev

1.2.2 Tilmeldingsblanket

1.2.3 Certificate of Incorporation

1.2.4 Fuldmagt

1.2.5 Notarized erklæring fra ansøgeren. (Ansøgeren skal erklære, at de afgivne oplysninger er sande og korrekte. Oplysninger om navnet, stilling og underskrift for ansøgeren, produkt oplysninger skal gives i notarized erklæring og bør være dateret, underskrevet og stemplet af en notar)

1.2.6 / Aftale Contract Manufacturing Fuldmagt

1.2.7 Certificate of Pharmaceutical Product

1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice

1.2.9 fremstillingstilladelse

1.2.10 Bevis for varemærkeregistrering

1.2.11 Superintendent Farmaceut ordinære licens til at praktisere

1.2.12 Registreringsbevis og Tilbageholdelse af lokaler

1.2.13 Bevis for Forrige markedsføringstilladelsen (Hvis relevant)

1.2.14 Invitation Brev til GMP-inspektion

1.2.15 Kopi af Certificate of Suitability for Den Europæiske Farmakopé (hvor det er relevant)

1.2.16 Dataadgangstilladelse for APIMF(s) (hvor det er relevant)

1.2.17 Dispensation for bioækvivalensundersøgelse Anmodning i relation til udførelse af BCS-baserede biotilgængelighed undersøgelse

1.2.18 Dispensation for bioækvivalensundersøgelse anmodning i forhold til at gennemføre yderligere styrke biotilgængelighed undersøgelse

1.3. produkt information

1.3.1. Produktresumé (produktresumé)

En kopi af produktresuméet (produktresumé) er at blive placeret i denne sektion. Når revisioner bedes i løbet af en evaluering, en kommenteret udgave af den reviderede produktresumé er nødvendig. De anmærkninger bør identificere alle ændringer foretaget, enten i forhold til det senest godkendt produktresumé eller som svar på en anmodning fra den regulerende myndighed.

1.3.2. Mærkning (ydre & indre etiketter)

· All container labels, herunder de indre og ydre etiketter, bør være tilvejebragt i denne sektion.

· This should include the labels for all strengths, doseringsformer og rekonstituering fortyndingsmidler.

· When additional revisions are requested during the course of the review, en kommenteret udgave af den reviderede etiket måske anmodet, og bør placeres i dette afsnit.

1.3.3. Indlægsseddel (også kendt som patientinformation PIL)

· A copy of the Patient Information Leaflet (PIL) er at blive placeret i denne sektion.

1.4. regionale Resuméer

1.4.1. Bioækvivalens Trial oplysninger Form (TIF)

1.4.2. Kvalitet Information Oversigt (QIS)

1.5. Elektroniske anmeldelse Dokumenter

• Elektroniske udgaver af programmer opfordres enten i søgbare Portable Document Format (PDF). Denne elektroniske dokument skal gemmes på en cd-rom. Alle elektroniske medier indsendt til støtte de lovgivningsmæssige dokument narkotika bør placeres i denne sektion

1.6. Prøver

· A sample of the product in the same packaging intended for commercial purposes should be submitted along with the application. Bemærk venligst, at mock-up emballage kan anvendes, når det endelige produkt emballage er ikke tilgængelig.

Modul 2: Common Technical Document (CTD) Resuméer

Modul 2 inkluderer følgende 7 sektioner. For flere kilder (generisk) farmaceutiske produkter, moduler 2.4-2.7 er normalt ikke nødvendigt.

2.1 CTD Indholdsfortegnelse (moduler 2-5)

2.2 CTD Introduktion

2.3 Kvalitet Samlet resumé

2.4 ikke-kliniske Oversigt

2.5 Klinisk Overblik

2.6 Ikke-kliniske tekst- og tabelform Resuméer

2.7 Klinisk resumé

 

2.1 CTD Indholdsfortegnelse (Modul 2-5)

Indholdsfortegnelsen for modul 2 til 5 bør gives.

2.2 CTD Introduktion

Introduktionen bør indeholde navnebeskyttede navne, fællesnavn eller almindelige navn af lægemiddelstoffet, firmanavn, doseringsform(s), styrke(s), indgivelsesvej, og foreslåede indikation(s). Det skal kort beskrive indholdet af de moduler 2 til 5 med passende krydshenvisninger til dem.

2.3 Kvalitet Samlet resumé

Quality Samlet Resumé (QOS) er et sammendrag, der følger omfanget og omridset af

Mængde data i modul 3. QOS består af en API sektion (2.3.S), en FPP sektion (2.3.P), Bilag (2.3.EN) og Regional Information (2.3.R). QoS bør ikke indeholde oplysninger, data eller begrundelse, der ikke allerede var medtaget i modul 3 eller i andre dele af CTD.

Den QOS-PD Skabelon skal være afsluttet efter vejledningen i dette afsnit.

Der henvises til ICH M4Q (R1).

2.3. På den anden Stof

For et lægemiddel, der indeholder mere end ét lægemiddelstof, skal informationerne fremlægges på modulet 2.3.S.1 til 2.3.S.7 for hvert lægemiddelstoffet, klart identificerer navnet stof og producent i titlen på hvert modul.

2.3. S.1 Generelle oplysninger (navn, fabrikant)

Medtag oplysninger fra modul 3.2.S.1

2.3. S.2 Fremstilling (navn, fysisk adresse, dvs., websted)

Medtag oplysninger fra modul 3.2.S.2

Oplysninger om producenten,

• Give navnet, adresse og ansvar for hver fabrikant, herunder entreprenører, og hvert påtænkt produktionssted eller er involveret i fremstilling og afprøvning.

• En kort beskrivelse af fremstillingsprocessen (inklusive, for eksempel, henvisning til udgangsmaterialer, kritiske trin, og oparbejdning) og den kontrol, der er beregnet til at resultere i rutine og ensartet produktion af materiale(s) af passende kvalitet; dette kunne præsenteres som et rutediagram.

• En rutediagram, som tilvejebragt i 3.2.S.2.2;

• En beskrivelse af kilden og udgangsmateriale og råvarer af biologisk oprindelse, der anvendes til fremstilling af API, som beskrevet i 3.2.S.2.3;

• Fremhæv kritisk proces mellemprodukter, som beskrevet i 3.2.S.2.4;

• En beskrivelse af proces validering og / eller evaluering, som beskrevet i 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Karakterisering (navn, fabrikant)

Et resumé af fortolkningen af ​​beviser for struktur og isomeri, som beskrevet i

3.2.S.3.1, bør medtages.

En tabuleret sammenfatning af oplysningerne tilvejebragt i 3.2.S.3.2, med grafisk repræsentation, hvor det er hensigtsmæssigt bør medtages.

2.3. S.4 Kontrol af lægemiddelsubstans (navn, fabrikant)

Et kort resumé af begrundelsen af ​​beskrivelsen(s), de analytiske procedurer, og validering bør medtages.

Specifikation fra 3.2.S.4.1 bør gives.

En tabuleret resumé af batchanalyser fra 3.2.S.4.4, med grafisk gengivelse eventuelt, bør gives.

2.3. S.5 Referencestandarder eller -materialer (navn, fabrikant)

Oplysninger fra 3.2.S.5 (tabelform præsentation, Hvor det er passende) bør medtages.

2.3. S.6 Beholderens lukkemekanisme (navn, fabrikant)

En kort beskrivelse og diskussion af de oplysninger, fra 3.2.S.6 bør medtages.

2.3. S.7 Stabilitet (navn, fabrikant)

Dette afsnit skal indeholde en oversigt over de undersøgelser, (betingelser, batches, analytiske procedurer) og en kort diskussion af resultater og konklusioner, de foreslåede opbevaringsforhold, retest dato eller holdbarhed, hvor det er relevant, som beskrevet i 3.2. S.7.1.

Post-godkendelse stabilitetsprotokol, som beskrevet i 3.2.S.7.2, bør medtages.

En tabuleret resumé af stabiliteten skyldes 3.2.S.7.3, med grafisk gengivelse eventuelt, bør gives.

2.3. P Færdig farmaceutiske produkt

2.3. P.1 Beskrivelse og sammensætning Drug Product (navn, doseringsform) Oplysninger fra 3.2.P.1 bør gives.

Komposition fra 3.2.P.1 bør gives.

2.3. P.2 Farmaceutisk udvikling (navn, doseringsform)

skal præsenteres En diskussion af de oplysninger og data fra 3.2.P.2.

En tabuleret resumé af sammensætningen af ​​formuleringerne anvendes i kliniske forsøg, og en præsentation af opløsningsprofiler bør gives, hvor det er relevant.

2.3. P.3 Fremstilling (navn, doseringsform) Oplysninger fra 3.2.P.3 bør omfatte:

• Oplysning om producenten.

• En kort beskrivelse af fremstillingsprocessen, og den kontrol, der er beregnet til at resultere i rutine og ensartet produktion af produktet af passende kvalitet.

• En rutediagram, i ovenfor under 3.2. P.3.3.

• En kort beskrivelse af processen validering og / eller evaluering, som beskrevet i 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Kontrol af hjælpestoffer (navn, doseringsform)

Et kort resumé af kvaliteten af ​​excipienser, som beskrevet i 3.2.P.4, bør medtages.

2.3. P.5 Kontrol af Drug Product (navn, doseringsform)

Et kort resumé af begrundelsen af ​​beskrivelsen(s), en sammenfatning af de analytiske procedurer og validering, og karakterisering af urenheder bør gives.

Specifikation(s) fra 3.2.P.5.1 bør gives.

En tabuleret resumé af portionen analyser, under 3.2.P.5.4, med grafisk repræsentation eventuelt bør medtages.

2.3. P.6 Referencestandarder eller -materialer (navn, doseringsform)

Oplysninger fra 3.2.P.6 (tabelform præsentation, Hvor det er passende) bør medtages.

2.3. P.7 Beholderens lukkemekanisme (navn, doseringsform)

En kort beskrivelse og diskussion af oplysningerne i 3.2.P.7 bør medtages.

2.3. P.8 Stabilitet (navn, doseringsform)

Et resumé af de gennemførte undersøgelser (betingelser, batches, analytiske procedurer) og bør indgå en kort diskussion af resultaterne og konklusionerne af stabilitets- undersøgelser og analyse af data. Konklusioner med hensyn til opbevaring og holdbarhed og, hvis relevant, i brug bør gives opbevaringsbetingelser og holdbarhed.

En tabuleret resumé af stabiliteten skyldes 3.2.P.8.3, med grafisk gengivelse eventuelt, bør medtages.

Post-godkendelse stabilitetsprotokol, som beskrevet i 3.2.P.8.2, bør gives.

2.3. Bilag

2.3. Regional Information

2.4. Ikke-klinisk oversigt

Den ikke-kliniske overblik bør give en integreret overordnet analyse af oplysningerne i modul 4. Generelt, Den ikke-kliniske overblik bør ikke overstige om 30 sider.

Den ikke-kliniske oversigt skal præsenteres i følgende rækkefølge:

• Oversigt over ikke-kliniske teststrategi

• Farmakologi

• Farmakokinetik

• Toksikologi

• Integreret overblik og konklusioner

• Liste over litteraturhenvisninger

Det integrerede Oversigt og konklusioner bør klart definere egenskaberne ved den human farmaceutisk hvilket fremgår af de ikke-kliniske undersøgelser og ankommer til logisk, velargumenterede konklusioner understøtter sikkerheden af ​​produktet til den påtænkte kliniske anvendelse. Idet farmakologien, farmakokinetik, og toksikologi resulterer i betragtning, konsekvenserne af de ikke-kliniske resultater til sikker human anvendelse af det farmaceutiske bør diskuteres (dvs., som gælder for mærkning).

jeg M4S (R2) Modul 2.4 giver vejledning for indholdet af de ikke-kliniske Oversigt. Den ikke-kliniske oplysninger i modul 2.4 og modul 4 er normalt ikke nødvendig til flere kilder (generisk) lægemidler. Men i nogle tilfælde, såsom ændringer i sikkerheden urenhedsprofil, bør gennemføres undersøgelser vurderings- sikkerhed.

2.5 Klinisk Overblik

Den kliniske oversigt skal give en kritisk analyse af de kliniske data i den fælles tekniske dokument. Den kliniske oversigt vil nødvendigvis referere til programdata leveres i den omfattende kliniske resumé, de enkelte rapporter kliniske studier (jeg e3), og andre relevante rapporter; men det skal først og fremmest præsentere konklusioner og konsekvenser af disse data, og bør ikke rekapitulere dem.

Konkret, Klinisk resumé skal give en detaljeret faktuel sammendrag af de kliniske oplysninger i CTD, og Klinisk Overblik skal give en kortfattet diskussion og fortolkning af disse resultater sammen med alle andre relevante oplysninger (fx, relevante data fra dyr eller produktkvalitet problemer, der kan have kliniske implikationer).

Den kliniske oversigt skal præsenteres i følgende rækkefølge:

Indholdsfortegnelse

2.5.1 Produktudvikling Grundlag

2.5.2 Oversigt over Biopharmaceutics

2.5.3 Overblik for Klinisk Farmakologi

2.5.4 Oversigt over effektdata

2.5.5 Oversigt over sikkerhed

2.5.6 Fordele og risici Konklusioner

2.5.7 litteraturhenvisninger

jeg M4E (R1) Modul 2.5 giver vejledning for indholdet af de kliniske overblik.

Modul 3: Kvalitet

Quality-modul følger strukturen og illustrative forklaringer, der er beskrevet i ICH M4Q (R1). Tekst er kun duplikeres fra dokument i tilfælde, hvor der ønskes vægt.

3.1 Indholdsfortegnelse (Modul 3)

Indholdsfortegnelsen skal give placeringen af ​​hver undersøgelse rapport i modul 3

3.2. S mængde data – Drug Substance

Følgende oplysninger kan forelægges som information til API relevant:

• Mulighed 1 – Bekræftelse af API prækvalifikation dokument

• Mulighed 2- Et certifikat af egnethed Europæiske Farmakopé (MOBILE)

• Mulighed 3 – Aktive farmaceutiske ingrediens Master File (APIMF) procedure

• Mulighed 4 - Fuld Detaljer i Product Dossier

For et lægemiddel, der indeholder mere end ét lægemiddelstof, skal indsendes af oplysningerne for hver lægemiddelstoffet.

Når der henvises til en CEP, ansøgeren skal give en dataadgangstilladelse fra indehaveren af ​​CEP. Skrivelsen af ​​adgang bør gives i modul 1.2.16. Bevis for WHO Prækvalifikation bør også gives i henhold til dette afsnit, hvis relevant.

Ansøgeren skal klart angive i begyndelsen af ​​API sektion (i PD og i QOS-PD) hvordan oplysningerne om API til hver API-fremstiller bliver indsendt. API oplysninger fra ansøgeren eller FPP producent bør indeholde følgende i henhold til de muligheder, der anvendes.

Mulighed 1: Bekræftelse af API prækvalifikation dokument.

Der bør fastsættes en komplet kopi af Bekræftelse af API prækvalifikation dokument i modul 1, sammen med den behørigt udfyldt tilladelse boks i navnet på FPP producenten eller ansøgeren.

Ansøgeren skal oplyse følgende i dossieret, med data opsummeret i QOS-PD.

– 3.2. S.1.3 Generelle egenskaber - drøftelser om yderligere gældende fysisk-kemiske og andre relevante API egenskaber, der ikke er reguleret af API fabrikantens specifikationer, fx. opløseligheder og polymorfer ifølge vejledningen i dette afsnit.

– 3.2. S.2 - hvis sterilitet FPP er baseret på den sterile fremstilling af API derefter data om steriliseringsprocessen sammen med fuld valideringsdata bør gives.

– 3.2. S.3.1 Forklaring af struktur og andre kendetegn - undersøgelser for at identificere polymorfe og partikelstørrelsesfordeling, hvor det er relevant, ifølge vejledningen i dette afsnit.

– 3.2.S.4.1 Specification - specifikationerne for FPP producenten, herunder alle prøver og grænser for API fabrikantens specifikationer og andre prøvninger og godkendelseskriterier, der ikke er reguleret af API fabrikantens specifikationer såsom polymorfe og / eller partikelstørrelsesfordeling.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analytiske procedurer og validering - eventuelle metoder, som FPP producenten ud over dem i API fabrikantens specifikationer.

– 3.2. S.4.4 Batchanalyse - resultater fra to batches af mindst pilotskala, der viser, FPP producentens API specifikationer.

– 3.2. S.5 Referencestandarder eller -materialer - information om FPP producentens referencestandarder.

– 3.2.S.7 Stabilitet - data til at understøtte omprøvningsperiode hvis enten den foreslåede omprøvningsperiode er længere eller de foreslåede opbevaringsforholdene er ved en højere temperatur eller fugtighed med den for prækvalificeret API.

■ Mulighed 2: Certificate of Suitability for Den Europæiske Farmakopé (MOBILE)

En komplet kopi af CEP (herunder eventuelle bilag) bør gives i modul 1. Erklæringen om adgang til CEP bør tages behørigt udfyldes af CEP indehaveren på vegne af FPP producenten eller ansøgeren til WHO Prækvalifikation af Medicines Programmeret der refererer til CEP.

Desuden, en skriftlig forpligtelse bør indgå, at ansøgeren vil informere NAFDAC i tilfælde af, at CEP trækkes tilbage. Det bør også anerkendes af ansøgeren, at tilbagetrækningen af ​​CEP vil kræve yderligere overvejelser om kravene API data til at understøtte PD. Den skriftlige forpligtelse bør ledsage kopi af CEP i modul 1.

Sammen med CEP, ansøgeren skal levere følgende oplysninger i dossieret, med data opsummeret i QOS-PD.

• 3.2. S.1.3 Generelle egenskaber - diskussioner om yderligere gældende fysisk-kemiske og andre relevante egenskaber af API, der ikke er reguleret af CEP og Ph.Eur. monografi, fx. opløseligheder og polymorfer ifølge vejledningen i dette afsnit.

• 3.2. S.3.1 Forklaring af struktur og andre kendetegn - undersøgelser for at identificere polymorfe (medmindre CEP specificerer en polymorf form) og partikelstørrelsesfordeling, hvor det er relevant, ifølge vejledningen i dette afsnit.

• 3.2. S.4.1 Specification - specifikationerne for FPP producenten, herunder alle tests og grænserne for CEP og Ph.Eur. Monografi og eventuelle yderligere test og godkendelseskriterier, der ikke er kontrolleret i CEP og Ph.Eur. monografi, såsom polymorfer og / eller partikelstørrelsesfordeling.

• 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Analytiske procedurer og validering - for eventuelle metoder, som FPP fabrikanten ud over dem i CEP og Ph.Eur. monografi.

• 3.2. S.4.4 Batchanalyse - resultater fra to batches af mindst pilotskala, der viser, FPP producentens API specifikationer.

• 3.2. S.5 Referencestandarder eller -materialer - information om FPP producentens referencestandarder.

• 3.2.S.6 Container lukkemekanismen - specifikationer, herunder beskrivelser og identifikation af primær emballagedele medmindre CEP angiver en beholder lukkemekanismen og ansøgeren erklærer den hensigt at bruge den samme beholder lukkemekanismen.

• 3.2.S.7 Stabilitet - medmindre CEP angiver en retest periode, er den samme som eller længere end foreslået af ansøgeren, og opbevaringsbetingelser er ens eller ved en højere temperatur og fugtighed end dem, der foreslås af ansøgeren.

I tilfælde af sterile API'er, data om fremgangsmåden til sterilisation af API herunder valideringsdata bør medtages i PD.

Mulighed 3: Aktiv farmaceutiske ingrediens master file (APIMF) procedure

Nærmere oplysninger om kemien, fremstillingsproces, kvalitetskontrol under fremstilling og procesvalidering for API kan indgives som en APIMF af API fabrikanten

I sådanne tilfælde, Open del (fællesnavn oplysninger) skal indgå i sin helhed i PD som et bilag til 3.2.S. Desuden, ansøgeren eller FPP fabrikanten skal udfylde følgende afsnit i PD og QOS-PD i fuld overensstemmelse med de retningslinjer, medmindre andet er angivet i de respektive sektioner:

Generel information S.1.1-S.1.3

Fremstilling S.2

Fabrikant(s) S.2.1

Beskrivelse af fremstillingsprocessen og proceskontrollen S.2.2

Kontrol med kritiske stadier og mellemprodukter S.2.4 Forklaring af struktur og andre kendetegn S.3.1

Urenheder S.3.2

Kontrol af API S.4.1-S.4.5

Henvisning eller -materialer S.5

Lukkemekanismen på beholdere S.6

Stabilitet S.7.1-S.7.3

Det påhviler ansøgeren at sikre, at den fuldstændige APIMF (dvs.. både ansøgerens Åbn del og API producentens begrænset del) leveres til NAFDAC direkte af API-producenten, og at ansøgeren har adgang til de relevante oplysninger i APIMF om den aktuelle fremstilling af API.

Der bør fastsættes en kopi af skrivelsen af ​​adgang i PD-modul 1. APIMF indehavere kan bruge vejledningen til indstillingen ”Alle detaljer i PD” for udarbejdelse af de relevante dele af den offentlige og begrænsede dele af deres APIMFs.

Der bør også henvises til de APIMF retningslinjerne i WHO Technical Report Series, Ingen. 948, bilag 4 (4).

Mulighed 4: Alle detaljer i PD

Oplysninger om 3.2.S aktive farmaceutiske ingrediens sektioner, herunder fuldstændige oplysninger om kemi, fremstillingsproces, kvalitetskontrol under fremstilling og procesvalidering for API, skal indsendes i PD som skitseret i de efterfølgende afsnit i disse retningslinjer. Den QOS-PD skal være afsluttet efter § 3.1 i disse retningslinjer.

3.2. S.1 Generelle oplysninger (navn, fabrikant)

3.2. S.1.1 nomenklatur (navn, fabrikant)

bør gives oplysninger om den statistiske lægemiddelstoffet. For eksempel:

• Anbefalet Internationalt fællesnavn (KRO);

• Compendial navn, hvis relevant;

• Kemisk navn(s);

• Selskabet eller laboratorium kode;

• Andre fællesnavn(s), fx, nationalt navn, USA Vedtaget navn (USAN), Japanske Accepteret Navn (JAN); British Godkendt navn (BAN), og Chemical Abstracts Service (CAS) registreringsnummer.

De kemiske navne er anført, bør være i overensstemmelse med dem, der optræder i den videnskabelige litteratur og dem, der fremgår af de oplysninger, produktmærkning (fx. i resuméet af produktets egenskaber (produktresumé) og indlægssedlen, også kendt som indlægssedlen (PIL)).

Når der findes flere navne det foretrukne navn skal angives.

3.2. S.1.2 struktur (navn, fabrikant)

Strukturformlen, herunder relativ og absolut stereokemi, molekylformlen, og den relative molekylmasse bør gives.

Disse oplysninger skal være i overensstemmelse med oplysningerne i afsnit 3.2. S.1.1. for APIs eksisterende som salte molekylmassen af ​​den frie base eller syre bør også tilvejebringes.

3.2. S.1.3 Generelle egenskaber (navn, fabrikant)

Strukturen, molekylformel, molekylvægt og strukturformel er angivet. De chirale centre, hvis nogen er identificeret.

Denne information kan bruges i udviklingen af ​​de specifikationer,, Ved formulering FPP og i afprøvningen for frigivelsesformål og stabilitet.

De fysiske og kemiske egenskaber af API bør diskuteres, herunder den fysiske beskrivelse, opløseligheder i almindelige opløsningsmidler (fx. vand, alkoholer, dichlormethan og acetone), kvantitativ vandig pH opløselighedsprofil (fx. pH 1,2-6,8, dosis / opløselighed volumen), polymorfi, pH og pKa-værdier, ultraviolet (UV) absorptionsmaksima og molære absorptivitet, smeltepunkt, brydningsindeks (til et flydende), hygroskopicitet og fordelingskoefficienten (se tabel i QOS-PD). Denne liste er ikke udtømmende, men giver et fingerpeg om, hvilken type oplysninger, der kan indgå.

Nogle af de mest relevante egenskaber for at komme i betragtning til API'er diskuteres nedenfor i detaljer.

Fysisk beskrivelse

Den fysiske beskrivelse bør omfatte udseende, farve og fysiske tilstand. Faste former skal identificeres som værende krystallinsk eller amorft (se 3.2.S.3.1 for yderligere oplysninger om API faste former).

Opløseligheder og kvantitativ vandig pH opløselighedsprofil

Følgende bør gives til alle muligheder for indsendelse af API-data.

Opløselighederne i en række almindelige opløsningsmidler bør gives (fx. i vand, alkoholer, dichlormethan og acetone).

Opløselighederne over fysiologiske pH-område (pH 1,2-6,8) i flere bør gives pufrede medier i mg / ml. Hvis denne information ikke er let tilgængelige (fx. fra litteraturreferencer), Det skal genereres internt.

Til faste orale doseringsformer, bør gives den dosis / opløseligheden volumen som bestemt ifølge formlen:

Største doseringsstyrke (mg)

Dosis / opløselighed volumen =

Den minimale koncentration af lægemidlet (mg / ml) *

* svarer til den laveste opløselighed bestemt over den fysiologiske pH-område (pH 1,2-6,8) og temperatur (37 ± 0.5 ° C).

Ifølge Biopharmaceutics Classification System (BCS), letopløselige (eller yderst vandopløseligt) APIs er dem med en dosis / opløselighed volumen ≤ 250 ml.

For eksempel, Forbindelse A har som sit laveste opløselighed ved 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml ved pH 6.8 og fås i 100 mg, 200 mg og 400 mg styrkerne. Denne API ville ikke blive betragtet som en BCS stærkt opløseligt API som sin dosis / opløselighed volumen er større end 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

polymorfi

Som anbefalet i ICH s CTD-Q Spørgsmål og svar / placering spørgsmål dokument (5) følgende liste forklarer, hvor specifikke data skal placeres i PD:

■ Den polymorfe form(s) stede i den foreslåede API bør anføres i afsnit 3.2. S.1.3.

■ Beskrivelsen af ​​fremstillingsprocessen og proceskontrollen (3.2.S.2.2) skal angive hvilken polymorf form fremstilles, hvor det er relevant.

■ De litteraturreferencer eller undersøgelser udført for at identificere de potentielle polymorfe former af API, herunder undersøgelsens resultater, bør gives i afsnit 3.2. S.3.1.

■ Hvis en polymorf form skal defineres eller begrænses (fx. for API, der ikke BCS højt opløselig og / eller hvor polymorfi er blevet identificeret som et problem), detaljer bør indgå i

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Yderligere oplysninger indgår i de omtalte afsnit af disse retningslinjer.

Partikelstørrelsesfordeling

Som anbefalet i ICH s CTD-Q Spørgsmål og svar / placering spørgsmål dokument (5), de gennemførte undersøgelser til bestemmelse af partikelstørrelsesfordelingen af ​​API bør gives i afsnit 3.2.S.3.1 (henvise til denne del af disse retningslinjer for yderligere information).

Oplysninger fra litteraturen

Understøttende data og resultater fra særlige undersøgelser eller publiceret litteratur kan være inkluderet i eller knyttet til denne sektion.

Der henvises til ICH Guidelines: Q6A og Q6B

3.2. S.2 Fremstilling (navn, fabrikant)

3.2. S.2.1 Producent(s) (navn, fabrikant)

Navnet, adresse, og ansvar for hver fabrikant, herunder entreprenører, og hvert påtænkt produktionssted eller er involveret i fremstilling og afprøvning bør gives.

Faciliteterne er involveret i fremstillingen, emballage, mærkning, afprøvning og opbevaring af API skal angives. Hvis visse selskaber står kun for specifikke skridt (fx. formaling af API) dette bør være klart angivet.

Listen over producenter eller virksomhederne bør angive den faktiske adresser på produktionen eller produktionssted(s) involveret (herunder blok(s) og enheder(s)), snarere end de administrative kontorer. Telefon nummer(s), fax nummer(s) og e-mail-adresse (dette er) bør gives.

En gyldig tilladelse til fremstilling bør gives til produktion af API'er. Hvis muligt, en attest for overholdelse af GMP bør gives i PD i modul 1.

3.2. S.2.2 Beskrivelse af fremstillingsprocessen og proceskontrollen (navn, Fabrikant)

Beskrivelsen af ​​processen API fremstillingsprocessen repræsenterer ansøgeren en forpligtelse vedrørende fremstillingen af ​​API. Oplysninger bør gives til tilstrækkeligt beskrive fremstillingsprocessen og proceskontrollen. For eksempel:

En rutediagram af den syntetiske proces(dette er) bør, der indbefatter molekylære formler, vægte, udbytteintervaller, kemiske strukturer af udgangsmaterialer, mellemprodukter, reagenser og API reflekterende stereokemi, og identificerer driftsbetingelser og opløsningsmidler.

Der indgives en sekventiel proceduremæssig fortælling af fremstillingsprocessen. Fortællingen bør indeholde, for eksempel, mængder råvarer, opløsningsmidler, katalysatorer og reagenser afspejler den repræsentative batch skala til kommerciel fremstilling, identifikation af kritiske trin, proceskontrollen, udstyr og driftsbetingelser (fx. temperatur, tryk, pH, og tid).

Alternative processer bør forklares og beskrives med det samme så detaljeret som den primære proces. Oparbejdningsanlæg skridt bør identificeres og begrundes. Eventuelle data til at støtte denne begrundelse skal enten refereres eller arkiveres i 3.2.S.2.5.

Når der anvendes proceduren APIMF, en krydshenvisning til den Begrænset del af APIMF kan være indiceret for fortrolige oplysninger. I dette tilfælde, hvis detaljerede oplysninger præsenteres i Begrænset del, de oplysninger der skal tilvejebringes til dette afsnit af PD omfatter et rutediagram (herunder molekylære strukturer og alle reagenser og opløsningsmidler) og en kort beskrivelse af fremstillingsprocessen, med særlig vægt på de sidste trin, herunder oprensningsprocedurer. Imidlertid, til sterile APIs, bør gives fuld validering af data på steriliseringsprocessen i den åbne del (i tilfælde, hvor der ikke er yderligere sterilisering af det endelige produkt).

Følgende krav gælder for fjerde mulighed for afgivelse af API-oplysninger, hvor alle detaljer er givet i dossieret.

Som omtalt i ICH Q7 og WHO Technical Report Series, Ingen. 957, bilag 2, det punkt, hvor API udgangsmateriale indføres i fremstillingsprocessen er udgangspunktet for anvendelse af GMP-krav. API udgangsmateriale selv skal foreslås og sit valg begrundes af fabrikanten og accepteret som sådan af bedømmere. bør foreslås API udgangsmateriale under hensyntagen til kompleksiteten af ​​molekylet, nærhed af API-udgangsmateriale til den endelige API, tilgængeligheden af ​​API udgangsmateriale som en kommerciel kemisk og kvalitetskontrollerne placeret på API udgangsmaterialet. Denne begrundelse skal dokumenteres i dossieret og være til rådighed for gennemgang af NAFDAC GMP-inspektører.

I situationer hvor API udgangsmaterialet er et komplekst molekyle og kun et minimalt antal syntesetrin fra den endelige API, en yderligere molekyle kaldet bør foreslås udgangsmaterialet til syntese og dens valg begrundet af ansøgeren. Udgangsmaterialet til syntese definerer startpunktet i fremstillingsprocessen for en API skal beskrives i en applikation. Ansøgeren bør foreslå og begrunde hvilke stoffer bør betragtes som udgangsmaterialer til syntese (se afsnit 3.2.S.2.3 for yderligere vejledning). I det tilfælde hvor forstadiet til API opnås ved fermentering, eller er af vegetabilsk eller animalsk oprindelse, sådant molekyle kan betragtes API udgangsmateriale uanset kompleksitet.

Et-trins syntese kan accepteres i undtagelsestilfælde, for eksempel, hvor API udgangsmaterialet er dækket af et CEP, eller hvor API udgangsmaterialet er en API accepteret gennem prækvalifikationen APIMF eller API i WHO Prækvalifikation af Medicines Programmeret, eller når strukturen af ​​API er så enkelt, at en et-trins-syntese kan begrundes, fx. ethambutol eller ethionamid.

Ud over den detaljerede beskrivelse af fremstillingsprocessen som pr ICH M4Q, genindvinding af materialer, hvis nogen, skal beskrives i detaljer med det trin, hvor de indføres i processen. Nyttiggørelsesoperationer bør være tilstrækkeligt styres således, at urenheder ikke stige over tid. Til genvinding af opløsningsmidler, enhver behandling til forbedring bør beskrives kvaliteten af ​​den udvundne opløsningsmiddel. Med hensyn til genbrug af filtrater (moderlud) til opnåelse af efterafgrøder, information bør være tilgængelig på maksimale holdetider af moderlud og maksimale antal gange materialet kan genbruges. Data om urenhedsniveauer bør gives som begrundelse for genbrug af filtrater.

Hvor der er flere produktionsanlæg bliver brugt af en API-fremstiller, en omfattende liste i tabelform bør gives sammenligne processerne på hvert af de steder og fremhæve eventuelle forskelle.

Alle opløsningsmidler, der anvendes til fremstilling (herunder oprensning og / eller krystallisationstrin(s)) bør være klart identificeret. Opløsningsmidler anvendt i de sidste trin bør være af høj renhed. Brug af genvundne opløsningsmidler under de afsluttende trin med oprensning og / eller krystallisation frarådes; imidlertid, deres anvendelse kan begrundes mod forevisning af tilstrækkelig data, der viser, at genvundet opløsningsmidler opfylder passende standarder som skitseret i ICH Q7.

Hvor der er identificeret polymorfe eller amorfe former, formularen stammer fra syntesen bør anføres.

Hvor partikelstørrelse anses som en væsentlig egenskab (se 3.2.S.3.1 for detaljer) fremgangsmåden partikelstørrelsesreduktion(s) (fx. formaling eller mikronisering) skal beskrives.

Begrundelse bør være tilvejebragt til anvendelse af alternative fremstillingsprocesser. Alternative processer bør forklares med samme detaljeringsgrad som for den primære proces. Det skal påvises, at partier opnået ved de alternative fremgangsmåder har den samme urenhedsprofil som opnået ved den primære proces. Hvis urenhedsprofilen opnåede forskellige det skal påvises at være acceptabel i henhold til kravene beskrevet under S.3.2.

Det er acceptabelt at give oplysninger om pilotskala fremstilling, forudsat at det er repræsentativt for produktion omfang og opskalering rapporteres straks til NAFDAC i henhold til kravene i retningslinjerne for NAFDAC variation.

3.2. S.2.3 Kontrol af materialer (navn, fabrikant)

Materialer, der anvendes til fremstilling af API (fx. råmateriale, udgangsmaterialer, opløsningsmidler, reagenser, katalysatorer) bør opføres identificerer hvor hvert materiale anvendes i fremgangsmåden. bør gives oplysninger om kvaliteten og kontrollen af ​​disse materialer. bør gives oplysninger, der viser, at materialerne opfylder standarder egnede til den tilsigtede anvendelse, som passende (detaljer i

3.2.A.2). Når der anvendes proceduren APIMF, en krydshenvisning til den Begrænset del af APIMF anses for tilstrækkelig til dette afsnit.

Følgende krav gælder for fjerde mulighed for afgivelse af API-oplysninger, hvor alle detaljer er givet i dossieret.

API udgangsmaterialet bør fuldt karakteriseret, og egnede specifikationer foreslået og begrundet, inklusive, på et minimum, kontrol for identitet, assay, urenheder og enhver anden kritisk egenskab af materialet. For hver API udgangsmateriale, navn og adresse på produktionsstedet(s) fabrikantens(s) skal angives. En kort beskrivelse af fremstillingen af ​​API udgangsmaterialet bør være tilvejebragt for hver fabrikant, herunder opløsningsmidler, katalysatorer og anvendte reagenser. bør foreslås Et enkelt sæt specifikationer for udgangsmaterialet, der gælder for materiale fra alle kilder. Eventuelle fremtidige ændringer af API fremstiller råvarer, tilstand af forberedelse eller specifikationer skal anmeldes.

Som anført i afsnit 3.2.S.2 der er tilfælde, hvor et udgangsmateriale til syntese kan også skal defineres. Generelt, udgangsmaterialet til syntese beskrevet i PD bør:

-en) være en syntetisk precursor for et eller flere syntesetrin inden den endelige API mellemprodukt. syrer, baser, salte, estere og lignende derivater af API, samt race mate af en enkelt enantiomer API, anses ikke for endelige mellemprodukter;

b) være et velkarakteriseret, isoleret og oprenset stof med sin struktur fuldstændigt belyst herunder dets stereokemi (når det er relevant);

c) har veldefinerede specifikationer, der omfatter blandt andre et eller flere specifikke identitet test og test og grænser for assay og specificerede, uspecificerede og totale urenheder;

d) inkorporeres som en væsentlig strukturelt fragment i strukturen af ​​API.

Kopier af specifikationerne for de materialer, der anvendes ved syntesen, udvinding, bør gives isolerings- og oprensningstrin i PD, herunder udgangsmaterialer, reagenser, opløsningsmidler, katalysatorer og genvundne materialer. Bekræftelse bør fastsættes, at de specifikationer gælder for brugte ved enhver fremstillingsvirksomhed materialer. Der bør tilvejebringes en attest for analyse af udgangsmaterialet til syntese. Et resumé af de oplysninger om udgangsmateriale bør gives i QOS-PD.

bør overvejes om fremførsel af urenheder af udgangsmaterialerne til syntese i den endelige API og drøftet.

Der bør gives en skrivelse for bevis bekræfter, at API og udgangsmaterialerne og reagenser anvendes til at fremstille API er uden risiko for overførsel af midler af animalsk spongiforme encephalopatier.

Når tilgængelig et CEP, der viser, anbefalinger om overførbar spongiform encephalopati (TSE) bør gives. En komplet kopi af CEP (herunder eventuelle bilag) bør gives i modul 1.

referencedokumenter: jeg Q6A.

3.2. S.2.4 Kontrol med kritiske stadier og mellemprodukter (navn, fabrikant)

Kritiske trin: Tests og godkendelseskriterier (med begrundelse herunder eksperimentelle data) udført på kritiske trin identificeret i 3.2.S.2.2 af fremstillingsprocessen for at sikre, at processen styres bør gives.

Mellemprodukter: bør gives oplysninger om kvaliteten af ​​og kontrollen med mellemprodukter isolerede under processen.

Når der anvendes proceduren APIMF, en krydshenvisning til den Begrænset del af APIMF anses for tilstrækkelig for denne del af PD, med undtagelse af oplysninger, der er også relevant for ansøgeren.

Følgende krav gælder for fjerde mulighed for afgivelse af API-oplysninger, hvis detaljer findes i det dossier.

skal identificeres De kritiske trin. Disse kan omfatte: trin, hvor væsentlige urenheder udtages eller; trin indfører en væsentlig molekylær strukturelement såsom en chiralt center eller resulterer i en større kemisk omdannelse; trin, der har indvirkning på SSD-egenskaber og homogeniteten af ​​API, der kan være relevant for anvendelse i faste dosisformer.

Specifikationer for isolerede mellemprodukter bør gives og bør omfatte prøvninger og godkendelseskriterier for identitet, renhed og assay, hvor det er relevant.

referencedokumenter: jeg Q6A.

3.2. S.2.5 Procesvalidering og / eller evaluering (navn, fabrikant)

Proces validering og / eller evalueringsundersøgelser for aseptisk behandling og sterilisation bør medtages.

Når der anvendes proceduren APIMF, en krydshenvisning til den Begrænset del af APIMF anses for tilstrækkelig for denne del af PD.

Følgende krav gælder for fjerde mulighed for afgivelse af API-oplysninger, hvis detaljer findes i det dossier.

Det forventes, at fremstillingsprocesserne for alle API'er kontrolleres korrekt. Hvis API fremstilles som sterile, skal tilvejebringes en fuldstændig beskrivelse af det aseptiske forarbejdning og / eller sterilisationsmetoder. En beskrivelse af de anvendte kontroller for at opretholde steriliteten af ​​API under opbevaring og transport bør også være tilvejebragt. Alternative processer bør begrundes og beskrives (se vejledning i 3.2.S.2.2 for den detaljeringsgrad forventede).

3.2. procesudvikling S.2.6 Manufacturing (navn, fabrikant)

En beskrivelse og diskussion bør gives af de væsentlige ændringer i fremstillingsprocessen og / eller fremstillingssted af API anvendes ved fremstilling sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse, opskalere, pilot, og, hvis muligt, produktion batcher.

Der skal henvises til API data i afsnit 3.2. S.4.4.

Når der anvendes proceduren APIMF, en krydshenvisning til den Begrænset del af APIMF anses for tilstrækkelig for denne del af PD.

3.2. S.3 Karakterisering (navn, fabrikant)

3.2. S.3.1 Forklaring af struktur og andre kendetegn (navn, fabrikant) Bekræftelse af struktur baseret på, fx. syntetiske rute og spektralanalyser bør gives. Oplysninger såsom potentialet for isomeri, identificering af stereokemi, eller muligheden for danner polymorfer bør også indgå.

Belysning af struktur

PD bør omfatte kvalitetssikring (QA) bekræftede kopier af spektrene, peak opgaver og en nærmere fortolkning af data fra undersøgelser udført for at belyse og / eller bekræfter strukturen af ​​API. Den QOS-PD bør indeholde en liste over de gennemførte undersøgelser og en konklusion fra studierne (fx. om resultaterne understøtter den foreslåede struktur).

For API'er, der ikke er beskrevet i en officielt anerkendt farmakopé, de gennemførte undersøgelser for at belyse og / eller bekræfte den kemiske struktur normalt omfatte elementæranalyse, infrarød (OG), ultraviolet (UV), kernemagnetisk resonans (NMR) og massespektre (FRK) undersøgelser. Andre tests kan omfatte X pulverrøntgendiffraktionsmønster (XRPD) og differentialscanningskalorimetri (DSC).

For API, der beskrives i et officielt anerkendt farmakopé er det i almindelighed tilstrækkelig til at tilvejebringe kopier af IR-spektret af API fra hver af de foreslåede fabrikanten(s) køre samtidigt med en officielt anerkendt farmakopé referencestandard. Se afsnit 3.2.S.5 for detaljer om acceptable referencestandarder eller materialer.

Isomeri / stereokemi

Når en API er chiralt, det bør præciseres, hvorvidt specifikke stereoisomerer eller en blanding af stereoisomerer er blevet anvendt i de sammenlignende biostudies, og oplysninger bør gives som til stereoisomeren af ​​API, der skal anvendes i FPP.

Hvor potentialet for stereoisomeri eksisterer, en diskussion bør medtages af de mulige isomerer, der kan resultere fra fremstillingsprocessen og de skridt, hvor chiralitet blev indført. bør den identisk af isomersammensætningen af ​​API til den for API i komparatoren produkt. bør gives oplysninger om de fysiske og kemiske egenskaber af den isomere blanding eller en enkelt enantiomer, som passende. API specifikation bør omfatte en test for at sikre isomere identitet og renhed.

Potentialet for omsætning af de isomere i den isomere blanding, eller racemisering af den enkelte enantiomer bør diskuteres.

Når en enkelt enantiomer af API påberåbes for ikke-farmakopé-APIs, utvetydigt bevis for absolutte konfiguration af asymmetriske centre bør gives, sådan som bestemt ved røntgen af ​​et enkelt krystal.

Hvis, baseret på strukturen af ​​API, der er ikke et potentiale for stereoisomeri, det er tilstrækkeligt til at omfatte en erklæring herom.

polymorfi

Mange API'er kan eksistere i forskellige fysiske former i fast tilstand. Polymorfi karakteriseres som evnen af ​​en API til at eksistere som to eller flere krystallinske faser med forskellige og / eller konformationer af molekylerne i krystalgitteret. Amorfe faststoffer består af uordnede arrangementer af molekyler og ikke har en skelneligt krystalgitter. Solvater er krystalformer indeholdende enten støkiometriske eller støkiometriske mængder af et opløsningsmiddel. Hvis det inkorporerede opløsningsmidlet er vand solvaterne er også almindeligt kendt som hydrater.

Polymorfe former af den samme kemiske forbindelse afviger i intern solid-state struktur og, derfor, kan besidde forskellige kemiske og fysiske egenskaber, herunder emballage, termodynamisk, spektroskopiske, kinetisk, grænsefladeegenskaber og mekaniske egenskaber. Disse egenskaber kan have en direkte indvirkning på API bearbejdelighed, farmaceutisk produkt forarbejdningsevnen og produktets kvalitet og resultater, herunder stabilitet, opløsning og biotilgængelighed. Den uventede udseende eller forsvinden af ​​en polymorf form kan føre til alvorlige konsekvenser farmaceutiske.

Ansøgere, der ønsker at registrere produkter med NAFDAC og API-fremstillere forventes at have tilstrækkelig viden om polymorfi af API'erne anvendes og / eller produceres. Oplysninger om polymorfi kan komme fra den videnskabelige litteratur, patenter, kompendier eller andre referencer at afgøre, om polymorfi er en bekymring, fx. for API, der ikke BCS letopløseligt. I mangel af offentliggjorte data for API, der ikke BSC meget opløselige, polymorfe screening vil blive nødvendigt at afgøre, om API kan eksistere i mere end en krystallinsk form. Polymorfe screening opnås generelt via krystallisations- undersøgelser under anvendelse af forskellige opløsningsmidler og betingelser.

En række fremgangsmåder kan anvendes til at karakterisere de polymorfe former af en API. Demonstration af en ikke-tilsvarende struktur ved enkelt krystal røntgendiffraktion øjeblikket betragtes som den endegyldige bevis for polymorfi. XRPD kan også bruges til at give entydig dokumentation for polymorfi. Andre metoder, herunder mikroskopi, termisk analyse (fx. DSC, termisk gravimetrisk analyse og hot-stage mikroskopi) og spektroskopi (fx. OG, Raman, og solid-state kernemagnetisk resonans (ssNMR)) er nyttige til yderligere karakterisering af polymorfe former. Hvor polymorfi er en bekymring, ansøgerne eller producenter af API bør vise, at en egnet fremgangsmåde, i stand til at skelne mellem forskellige polymorfe, er til rådighed for dem.

afgørelse træ 4 af ICH kan anvendes Q6A hvor screening er nødvendig og 4(2) kan anvendes til at undersøge, om forskellige polymorfe former har forskellige egenskaber, der kan påvirke ydeevnen, biotilgængelighed og stabilitet i FPP og beslutte, om der skal overvåges en foretrukken polymorf ved frigivelsen og ved opbevaring af API'en. Hvor der er en foretrukken polymorf, godtagelseskriterier skal indarbejdes i API specifikation for at sikre polymorf ækvivalens af det kommercielle materiale, og at de API anvendte batches i de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. Den polymorfe karakterisering af API batches anvendes i sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser af de ovennævnte fremgangsmåder bør gives. Den anvendte metode til at styre polymorf form bør påvises at være specifik for den foretrukne form.

Polymorfi kan også omfatte solvatiseringsprodukter eller hydratiseringsprodukter (også kendt som pseudo polymorfer). Hvis API anvendes i en solvatiseret form,, følgende oplysninger bør gives:

■ Specifikationer for opløsningsmiddelfri API i 3.2.S.2.4, hvis denne forbindelse er et syntetisk precursor; ■ Specifikationer for den solvatiserede API herunder passende grænser for vægtforholdet mellem API og opløsningsmiddel (med data til at understøtte de foreslåede grænser); ■ en beskrivelse af fremgangsmåden anvendt til fremstilling af solvatet i 3.2. S.2.2.

Partikelstørrelsesfordeling

For API, der ikke BCS letopløselige indeholdt i faste FPPs, eller flydende FPP indeholdende uopløst API, partikelstørrelsesfordelingen af ​​materialet kan have en virkning på in vitro og / eller in vivo opførsel af FPP. Partikelstørrelsesfordeling kan også være vigtig i dosisform ydeevne (fx. levering af inhalationsprodukter), opnå ensartethed af indhold i lavdosis tabletter (fx. 2 mg eller mindre), ønskede glathed i ophthalmiske præparater og stabilitet af suspensioner.

Hvis partikelstørrelsesfordeling er en vigtig parameter (fx. som i ovennævnte tilfælde), resultater fra en undersøgelse af flere partier af API bør gives, herunder karakterisering af batchen (dette er) anvendes i de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. API specifikationer bør omfatte kontrol af partikelstørrelsesfordelingen at sikre overensstemmelse med materialet i batchen (dette er) anvendes i de sammenlignende biotilgængelighed og dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser (fx. grænser for d10, d50 og d90). Kriterierne bør etableres statistisk, baseret på standardafvigelsen af ​​testresultaterne fra de tidligere nævnte undersøgelser. Det følgende eksempel er tilvejebragt til illustrative formål som mulige kriterier for partikelstørrelsesfordeling grænser accept:

▪ d10 ikke mere end (NMT) 10% af den samlede volumen mindre end X um;

▪ d50 XX um-XXX um;

▪ D90 ikke mindre end (NLT) 90% af den samlede volumen mindre end XXXX um.

Andre kontroller om partikelstørrelse kan betragtes som acceptabelt, hvis videnskabeligt begrundet.

referencedokumenter: jeg Q6A.

3.2. S.3.2 Urenheder (navn, fabrikant)

bør gives oplysninger om urenheder.

Nærmere oplysninger om de principper for kontrol af urenheder (fx. rapportering, identifikation og kvalificering) er skitseret i ICH Q3A, Q3B og Q3C retningslinjer urenhed (10-12). Yderligere oplysninger uddybe nogle af de elementer, der diskuteres i ICH guidelines er skitseret nedenfor.

Uanset om en farmakopé standard hævdes, bør der gives en diskussion af de potentielle og faktiske urenheder skyldes syntesen, fremstille eller nedbrydning af API. Dette bør omfatte udgangsmaterialer, biprodukter, mellemprodukter, chirale urenheder og nedbrydningsprodukter og bør omfatte de kemiske navne, strukturer og oprindelsen af ​​urenhederne. Diskussionen af ​​farmakopé API'er bør ikke begrænses til urenheder som omhandlet i API monografi.

Tabellerne i QOS-PD skabelon skal bruges til at sammenfatte oplysninger om APIrelated og procesrelaterede urenheder. I QOSPD, udtrykket ”oprindelse” refererer til, hvordan og hvor urenheden blev indført (fx. ”Syntetisk mellemprodukt fra trin 4 af syntesen”eller”Potentielt biprodukt grund omlejring fra trin 6 af syntesen”). Det bør også være indiceret, hvis urenheden er en metabolit af API.

De ICH tærskler for indberetning, identifikation (bruges til at indstille grænsen for individuelle ukendte urenheder) og kvalificering bestemmes på grundlag af potentielle eksponering for urenheden, fx. af den maksimale daglige dosis (MDD) af API. For API tilgængelige i multiple doseringsformer og styrker, der har forskellige MDD værdier, Det er bydende nødvendigt, at de tærskler, og de tilsvarende kontroller for hver af de præsentationer anses for at sikre, at de risici, som urenheder er blevet behandlet. Dette opnås normalt ved anvendelse af den højeste potentiale daglige MDD, snarere end vedligeholdelsesdosis. Til parenterale produkter bør også medtages den maksimale time dosis af API.

Det anerkendes, at API'er af semi-syntetisk oprindelse ikke falder inden for anvendelsesområdet for ICH urenheder retningslinjerne for. Imidlertid, afhængig af beskaffenheden af ​​API og omfanget af de kemiske modifikationstrin, principperne om kontrol med urenheder (fx. rapportering, identifikation og kvalificering) kunne udvides til at gælde for API'er af semi-syntetisk oprindelse. Som et illustrativt eksempel, en API hvis precursor molekyle blev afledt fra en fermenteringsproces eller et naturprodukt af vegetabilsk eller animalsk oprindelse, som efterfølgende har gennemgået flere kemiske modifikationsreaktioner, vil generelt falde inden for omfanget af ICH urenheder retningslinjerne, henviser en API hvis eneste kemiske trin var dannelsen af ​​et salt fra et fermenteringsprodukt generelt ville ikke. Det er underforstået, at der er et vist spillerum for disse typer af API'er.

Identifikation af urenheder

Det anerkendes af de farmakopéer, der kan opnås APIs fra forskellige kilder og kan således indeholde urenheder ikke anses under udviklingen af ​​monografien. desuden, en ændring i produktionen eller kilde kan give anledning til yderligere urenheder, der var utilstrækkeligt kontrolleret med den officielle kompendier monografi. Som resultat, hver PD vurderes uafhængigt at overveje de potentielle urenheder, der kan opstå fra den foreslåede rute(s) af syntese. Af disse grunde ICH grænser for uspecificerede urenheder (fx. NMT 0.10% eller 1.0 mg per dag indtag (hvis denne er lavere) for API har en MDD ≤ 2 g / dag) anbefales generelt, snarere end de generelle grænser for uspecificerede urenheder, der kan vises i den officielle kompendier monografi, som potentielt kunne være højere end den ICH grænse.

Kvalificering af urenheder

De ICH guidelines urenheder bør konsulteres for optioner på kvalificering af urenheder. Den fastsatte grænse for en identificeret urenhed i en officielt anerkendt farmakopé anses generelt for at være kvalificeret. Det følgende er en ekstra mulighed for kvalifikation af urenheder i eksisterende API'er:

Grænsen for en urenhed til stede i en eksisterende API kan accepteres ved at sammenligne resultaterne af tests for urenheder, der findes i den eksisterende API med dem, der observeres i en fornyer produkt under anvendelse af samme validerede, stabilitet-indikerende analyseprocedure (fx. sammenlignende (HØJTRYKSVÆSKEKROMATOGRAFI (HPLC) undersøgelser). Hvis prøver af det innovative produkt er ikke tilgængelige, urenhedsprofilen kan også sammenlignes med en anden prækvalificeret FPP med den samme indgivelsesvej og lignende karakteristika (fx. tablet versus kapsel). Det anbefales, at undersøgelserne gennemføres på sammenlignelige prøver (fx. prøver af en tilsvarende alder) til opnåelse af en meningsfuld sammenligning af de urenhedsprofiler.

Niveauer af urenheder genereret fra undersøgelser under accelereret eller stresset opbevaringsforhold for det innovator eller prækvalificeret FPP anses ikke acceptabel / kvalificeret.

En angivet urenhed til stede i den eksisterende API kvalificeret, hvis mængden af ​​urenheden i den eksisterende API afspejler niveauet i innovatoren eller prækvalificeret FPP.

Grundlag for fastsættelse af acceptkriterier

bør gives Grundlaget for fastsættelse af kriterierne for urenheder accept. Dette er etableret ved at betragte de identifikations- og kvalifikationer tærskler for API urenheder (fx. udgangsmaterialer, biprodukter, mellemprodukter, chirale urenheder eller nedbrydningsprodukter) og koncentrationsgrænserne for procesrelaterede urenheder (fx. resterende opløsningsmidler) i henhold til de gældende ICH guidelines (fx. Q3A, Q3C).

Den kvalificeret niveau bør betragtes som den maksimalt tilladte grænse. Imidlertid, grænser, der er væsentligt bredere end den faktiske fremstillingsproces kapacitet generelt frarådes. Af denne grund, godkendelseskriterierne er også fastsat under hensyntagen til de faktiske niveauer af urenheder, der findes i flere partier af API fra hver fabrikant, herunder de niveauer, der findes i de anvendte batcher af de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. Når rapportering af resultaterne af kvantitative test, de faktiske numeriske resultater bør gives snarere end vage udsagn såsom ”inden for grænser” eller ”overensstemmelse”. I tilfælde, hvor et stort antal batcher er blevet testet, er det acceptabelt at opsummere resultaterne af alle de testede med en række analyseresultater batches.

Hvis der er identificeret urenheder som omhandlet i en officiel kompendier monografi, der ikke kontrolleres af den foreslåede rutine in-house analysemetode, bør gives en begrundelse for deres udelukkelse fra rutineanalyser (fx. ”Urenheder D, E og F er opført i The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monografi er ikke potentielle urenheder fra den foreslåede syntesevej, der anvendes af producenten X”). Hvis acceptabel begrundelse ikke kan tilvejebringes skal det påvises, at rutinen interne metode er stand til at separere og detektere urenheder som omhandlet i den officielle kompendier monografi på et acceptabelt niveau (fx. 0.10%). Hvis en sådan demonstration ikke kan udføres, bør gennemføres en engangs-undersøgelse anvende farmakopéen metode til flere nylige batcher at påvise fraværet af urenhederne, der er anført i farmakopéen.

I klasse II opløsningsmiddel(s) anvendes før det sidste trin i fremstillingsprocessen kan undtages fra rutinemæssig kontrol i API specifikationer hvis passende begrundelse herfor. Indsendelse af resultater demonstrerer mindre end 10% af ICH Q3C grænse (option I) af opløsningsmidlet(s) i tre på hinanden følgende produktion og store serier eller seks på hinanden følgende pilot-skala batcher af API eller en egnet mellemprodukt ville blive betragtet som acceptabel begrundelse. Det sidste trin anvendt ved processen bør altid rutinemæssigt kontrolleret i den endelige API.

For vejledning om acceptable restgrænser opløsningsmiddel refererer til ICH Q3C. Grænsen for restkoncentrationer af trimethylamin (TE) er enten 320 ppm på grundlag af ICH Q3C indstilling jeg eller 3.2 mg / dag på basis af tilladte daglige eksponering (PDE).

Fraværet af kendt, etableret meget giftige urenheder (genotoksisk) anvendes i fremgangsmåden eller dannes som et biprodukt bør drøftes og bør foreslås passende grænser. Grænserne skal være begrundet i passende henvisning til rådighed vejledning (fx. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) eller USFDA Guidance for Industry. Genotoksiske og kræftfremkaldende urenheder i lægemiddelsubstanser og produkter, anbefalede tilgange) eller ved at give eksperimentelle sikkerhedsdata eller publicerede data i peer-reviewed tidsskrifter.

Rester af metalkatalysatorer, der anvendes i fremstillingsprocessen og bestemt til at være til stede i portioner på API skal styres i specifikationerne. Dette krav gælder ikke for metaller, som er bevidste komponenter i den farmaceutiske stof (såsom en modion af et salt) eller metaller, der anvendes som en farmaceutisk excipiens i FPP (fx. en jernoxidpigment). Vejledningen om specifikationsgrænserne for rester af metalkatalysatorer eller metalreagenser (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) eller eventuelle tilsvarende tiltag kan bruges til at løse dette problem. Kravet normalt gælder ikke for uvedkommende metal forurenende stoffer, der er mere hensigtsmæssigt behandles i GMP, god distributionspraksis (BNP) eller enhver anden relevant kvalitet bestemmelse som heavy metal-test i monografier i anerkendte farmakopéer, der dækker forurening metal stammer fra produktionsudstyr og miljø.

referencedokumenter: jeg Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Kontrol af API (navn, fabrikant)

3.2. S.4.1 specifikation (navn, fabrikant)

bør fastsættes specifikationen for API.

Som defineret i ICH s Q6A retningslinje (6), specifikationstekst:

’’En liste over test, henvisninger til analytiske procedurer og passende godkendelseskriterier, der er numeriske grænser, intervaller, eller andre kriterier for testene beskrevet. Den fastlægger det sæt af kriterier, som en API eller FPP skal overholde betragtes som acceptabelt til den påtænkte anvendelse. ’Overholdelse af specifikationer’ betyder, at API og / eller FPP, når de afprøves efter de anførte analytiske procedurer, vil opfylde de anførte acceptkriterier. Specifikationer er kritiske kvalitetsstandarder, der er foreslået og begrundet af producenten og er godkendt af myndighederne.’’

Kopier af API specifikationer, dateret og underskrevet af autoriseret personale (fx. den person, der har ansvaret for kvalitetskontrol eller kvalitetssikring afdeling) bør gives i PD, herunder specifikationer fra hver API-fremstiller, samt de af FPP producent.

Den FPP producentens API specifikationen skal opsummeres i henhold til tabellen i QOS-PD skabelon under overskrifterne: test, godkendelseskriterier og analytiske procedurer (herunder typer, kilder og versioner til metoderne).

▪ Standarden erklæret af ansøgeren kunne en officielt anerkendt kompendier standard (fx. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) eller en intern (producentens) standard.

▪ Specifikationen referencenummer og version (fx. revision nummer og / eller dato) bør gives for version kontrolformål.

▪ For de analytiske procedurer, typen bør angive den slags analytiske procedure, der anvendes (fx. visuel, OG, UV, HPLC eller laserdiffraktion), kilden refererer til oprindelsen af ​​den analytiske procedure (fx. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP eller in-house) og den version (fx. kodenummer / udgave / dato) bør gives for version kontrolformål.

I tilfælde, hvor der er mere end én API-fremstiller, FPP producentens API specifikationer bør være et enkelt kompileret sæt specifikationer, der er ens for hver fabrikant. Det er acceptabelt at fastsætte i beskrivelsen mere end én godkendelsestal og / eller analytisk fremgangsmåde til et enkelt parameter med udsagnet ”for API producent A” (fx. i tilfælde af resterende opløsningsmidler).

Enhver ikke-rutinemæssig test bør være tydeligt identificeret som sådan og begrundes sammen med forslaget om hyppigheden af ​​ikke-rutinemæssig test.

Den ICH Q6A retningslinje (6) skitserer anbefalinger for en række universelle og specifikke tests og kriterier for API'er.

referencedokumenter: jeg Q6A, Q3A, Q3C og officielt anerkendte farmakopéer.

3.2. S.4.2 Analytiske handlinger (navn, fabrikant)

De analytiske procedurer anvendt til afprøvning af API bør gives.

Kopier af de interne analytiske procedurer anvendes til at generere testresultater tilvejebragt i PD, samt dem, der foreslås til rutinemæssig afprøvning af API ved FPP producenten, bør gives. Med mindre modificeret er det ikke nødvendigt at fremlægge kopier af officielt anerkendte kompendier analytiske procedurer.

Tabeller til opsummerer en række af de forskellige analytiske procedurer og validering oplysninger (fx. HPLC-assay / urenheder metoder, gaskromatografi (GC) metoder) kan findes i 2.3.R Regionale oplysninger sektion af QOS-PD (dvs.. 2.3.R.2). Disse tabeller bør anvendes til at sammenfatte de in-house analytiske procedurer FPP fabrikanten til bestemmelse af de resterende opløsningsmidler, assay og renhed af API, i afsnit 2.3.S.4.2 af QOS-PD. Andre metoder, der anvendes til at generere indhold og renhed data i PD kan sammenfattes i 2.3.S.4.4 (c) eller 2.3.S.7.3 (b) af QOS-PD. Officielt anerkendte kompendier metoder behøver ikke opsummeres medmindre ændringer er foretaget.

Selvom HPLC normalt betragtes som den foretrukne metode til bestemmelse af API urenheder, andre kromatografiske metoder, såsom GC og tyndtlagskromatografi (TLC) kan også anvendes, hvis korrekt valideret. Til bestemmelse af beslægtede stoffer, referencestandarder bør normalt være til rådighed for hver af de identificerede urenheder, navnlig de, der vides at være toksiske og koncentrationen af ​​urenhederne bør kvantificeres mod deres egne referencestandarder. kan opnås urenheder standarder fra farmakopéer (individuelle urenheder eller opløsning blandinger), fra kommercielle kilder eller fremstilles in-house. Det anses acceptabelt at bruge API'en som en ekstern standard til at estimere niveauet af urenheder, leveret de responsfaktorer for de urenheder, er tilstrækkeligt tæt på den for API, dvs.. mellem 80 og 120%. I tilfælde, hvor responsfaktoren er uden for dette område kan det stadig være acceptabelt at bruge API'en, billede en korrektionsfaktor anvendes. Data til at understøtte beregning af korrektionsfaktoren bør fastsættes en intern metode. Uspecificerede urenheder kan kvantificeres ved anvendelse af en opløsning af API som referencestandard i en koncentration svarende til loft for individuelle uspecificerede urenheder (fx.

0.10%). Testen for beslægtede stoffer i Ph.Int. Monografien om lamivudin tjener som et typisk eksempel.

Systemets egnethedsprøvningerne (SSTs) udgør en integreret del af fremgangsmåden og anvendes til at sikre en tilfredsstillende ydeevne af det valgte kromatografiske system. Som minimum, HPLC og GC renhed metoder bør omfatte SSTs for opløsning og repeterbarhed. For HPLC-metoder til at styre API urenheder, dette gøres typisk ved anvendelse af en opløsning af API med en koncentration svarende til grænsen til uspecificerede urenheder. Opløsning af de to nærmeste eluerende toppe anbefales generelt. Imidlertid, kan bruges valg af alternative toppe hvis det er begrundet (fx. valg af en toksisk urenhed). I overensstemmelse med den Ph.Int. Afsnit om analysemetoder repeterbarheden test skal omfatte et acceptabelt antal replikater injektioner. HPLC assaymetoder bør omfatte SSTs for repeterbarhed og desuden enten peak asymmetri, teoretiske plader eller opløsning. For TLC metoder, de SSTs bør kontrollere systemets evne til at separere og detektere analytten(s) (fx. ved at påføre en plet svarende til API ved en koncentration svarende til grænsen for uspecificerede urenheder).

referencedokumenter: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Ingen. 943, bilag 3.

3.2. S.4.3 Validering af analyseprocedurer (navn, fabrikant)

Analytisk validering oplysninger, herunder forsøgsdata for de analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning API, bør gives.

Kopierne skal tilvejebringes validerings- rapporter for de analyseprocedurer anvendt til at generere testresultater tilvejebragt i PD, samt dem, der foreslås til rutinemæssig afprøvning af API ved FPP producenten.

Tabeller til opsummerer en række af de forskellige analytiske procedurer og validering oplysninger (fx. HPLC assay og urenheder metoder, GC metoder) kan findes i 2.3.R Regionale oplysninger sektion af QOS-PD (dvs.. 2.3.R.2). Disse tabeller bør anvendes til at opsummere valideringen informationer om de analytiske procedurer FPP fabrikanten til bestemmelse af resterende opløsningsmidler, assay og renhed af API, i afsnit 2.3.S.4.3 af QOSPD. Valideringsdataene for andre metoder, der anvendes til at generere indhold og renhed data i PD kan sammenfattes i 2.3.S.4.4 (c) eller 2.3.S.7.3 (b) af QOS-PD.

Som anerkendt af regulerende myndigheder og farmakopéer selv, verifikation af kompendier metoder kan være nødvendigt. De kompendier metoder som offentliggjort typisk valideret baseret på en API eller en FPP hidrørende fra en bestemt producent. Forskellige kilder til den samme API eller FPP kan indeholde urenheder og / eller nedbrydningsprodukter, som ikke blev undersøgt i forbindelse med udvikling af monografien. Derfor, monografien og kompendier metode skal påvises som egnet til at styre urenhedsprofil API fra den tilsigtede kilde(s).

Generelt verifikation ikke er nødvendig for kompendier API assaymetoder. Imidlertid, specificitet af en specifik kompendier assayfremgangsmåde bør påvist, hvis der er potentielle urenheder, der ikke er specificeret i kompendier monografi. Hvis der anvendes et officielt anerkendt kompendier metode til bekæmpelse API-relaterede urenheder, der ikke er specificeret i monografien, fuld validere metoden forventes med hensyn til de urenheder.

Hvis hævdes en officielt anerkendt kompendier standard og en in-house metode anvendes i stedet for den kompendier metoden (fx. til analyse eller til bestemte urenheder), ækvivalensen af ​​interne og kompendier metoder skal påvises. Dette kunne udføres ved at udføre to analyser af en prøve ved begge metoder, og tilvejebringelse af resultaterne fra undersøgelsen. For urenheder metoder den analyserede prøve bør være API tilsat urenheder i koncentrationer svarende til deres specifikationsgrænseværdierne.

referencedokumenter: ICH Q2.

3.2. S.4.4 batchanalyser (navn, fabrikant)

Beskrivelse af partier og resultater af batch analyser skal tilvejebringes.

Oplysningerne bør omfatte batchnummer, batchstørrelse, dato og produktionssted af relevante API partier anvendes i sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser, prækliniske og kliniske data (hvis det er relevant), stabilitet, pilot, skalere op og, hvis muligt, produktion og store serier.

Disse data anvendes til at fastsætte de specifikationer og vurdere sammenhængen i API-kvalitet.

Analyseresultater bør komme fra mindst to portioner på mindst pilotskala fra hvert foreslået fremstillingssted af API og bør omfatte portionen(dette er) anvendes i de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. En pilot-skala batch bør fremstilles ved en fremgangsmåde fuldt repræsentative for og simulerer den skal anvendes på en fuld produktion skala batch.

Kopier af certifikater for analyse, både fra API-fremstiller(s) og FPP producent, bør gives for de profilerede partier og enhver virksomhed, der har ansvaret for generering testresultaterne skal identificeres. Den FPP producentens testresultater skal opsummeres i QOS-PD.

Diskussionen af ​​resultaterne bør fokusere på observationer noteret for de forskellige tests, snarere end at rapportere kommentarer som ”alle test mødes specifikationer”. For kvantitative test (fx. individuelle og samlede urenheder test og assaytests), det bør sikres, at de faktiske numeriske resultater leveres i stedet for vage udsagn som ”inden for grænser” eller ”Er i overensstemmelse”. Der bør fastsættes en diskussion og begrundelse for eventuelle ufuldstændige analyser (fx. resultater ikke testet i henhold til den foreslåede specifikation).

referencedokumenter: jeg Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Begrundelse for specifikation (navn, fabrikant)

Begrundelse for API-specifikationen bør gives.

Der bør fastsættes en diskussion om optagelse af visse test, udviklingen af ​​test, analytiske procedurer og acceptkriterier, og forskelle fra den officielt anerkendte kompendier standard(s). Hvis de officielt anerkendte kompendier metoder er blevet modificeret eller udskiftet en diskussion af ændringer eller udskiftning metode(s) bør medtages.

Begrundelsen for visse test, analytiske procedurer og acceptkriterier kan have været drøftet i andre afsnit af PD (fx. for urenheder eller partikelstørrelsesfordeling) og behøver ikke at blive gentaget her, selv om der bør tilvejebringes en krydshenvisning.

referencedokumenter: jeg Q6A, Q3A, Q3C, og officielt anerkendte farmakopéer.

3.2. S.5 Referencestandarder eller -materialer (navn, fabrikant)

bør gives oplysninger om de referencestandarder eller referencematerialer, der anvendes til afprøvning af API.

Oplysningerne bør gives på referencestandard(s) anvendes til at generere data i PD, såvel som dem, der skal anvendes af FPP producent i rutinemæssig API og FPP test.

Kilden(s) af de referencestandarder eller materialer, der anvendes i afprøvningen af ​​API bør gives (fx. dem, der anvendes til identifikation, renhed og assaytests). Disse kunne klassificeres som primære eller sekundære referencestandarder.

En egnet primær referencestandard bør indhentes fra en officielt anerkendt farmakopé kilde (fx. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP) hvis et sådant findes, og partiets nummer bør gives. Når en farmakopé standard hævdes for API og / eller FPP, den primære referencestandard bør opnås fra denne farmakopé når den foreligger. Primære referencestandarder fra officielt anerkendte farmakopé kilder behøver ikke yderligere strukturel belysning.

Ellers kan en primær standard være en batch af API, der er blevet fuldt karakteriseret (fx. ved IR, UV, NMR og massespektrometri (FRK) analyser). Yderligere oprensningsteknikker kan være nødvendige for at gøre materialet acceptable til anvendelse som en kemisk referencestandard. Renhedskravene for en kemisk referencestof afhænge af den påtænkte anvendelse. En kemisk referencestof foreslås for en identifikation test kræver ikke omhyggelig rensning eftersom tilstedeværelsen af ​​en lille procentdel af urenheder i stoffet ofte ikke har nogen mærkbar effekt på testen. På den anden side, kemiske referencestoffer, der skal anvendes i assays skal have en høj grad af renhed (såsom 99.5% på den tørrede eller vand / opløsningsmiddel basis). Absolut indhold af den primære referencestandard skal deklareres og bør følge ordningen: 100% minus organiske urenheder (kvantificeret ved en assayprocedure, fx. HPLC eller DSC) minus uorganiske urenheder minus flygtige urenheder ved tørringstab (eller vandindhold minus resterende opløsningsmidler).

En sekundær (eller in-house) referencestandard kan anvendes ved at etablere den mod en egnet primær referencestandard, fx. ved tilvejebringelse læselige kopier af IR af den primære og sekundære henvisning standarder køre samtidigt og ved at give sit certifikat af analyse, herunder assay bestemt mod den primære referencestandard. En sekundær referencestandard er ofte karakteriseret og vurderet for dens tilsigtede formål med andre end dem, der anvendes i rutineafprøvning yderligere procedurer (fx. hvis der anvendes yderligere opløsningsmidler i den yderligere rensning proces, der ikke anvendes til rutinemæssig formål).

bør normalt fastlægges referencestandarder til bestemte urenheder. Der henvises til 3.2.S.4.2 for yderligere vejledning.

referencedokumenter: jeg Q6A, WHO Technical Report Series, Ingen. 943, bilag 3.

3.2. S.6 Container lukkemekanismen (navn, fabrikant)

En beskrivelse af beholderen lukkemekanismen(s) bør gives, herunder identiteten af ​​konstruktionsmaterialer af hver primær emballage komponent, og deres specifikationer. Specifikationerne bør omfatte beskrivelse og identifikation (og kritiske dimensioner med tegninger, Hvor det er passende). Ikke-kompendier metoder (med validering) bør medtages, Hvor det er passende.

For ikke-funktionelle sekundære emballagedele (fx. dem, der ikke giver yderligere beskyttelse), kun en kort beskrivelse bør gives. For funktionelle sekundære emballagedele, yderligere oplysninger bør gives.

Egnetheden skal diskuteres med hensyn til, for eksempel, valg af materialer, beskyttelse mod fugt og lys, forenelighed konstruktionsmaterialerne med API, herunder sorption til beholderen og udvaskning, og / eller sikkerhed konstruktionsmaterialer.

Det WHO retningslinjer for emballage til farmaceutiske produkter og den officielt anerkendte farmakopéer bør konsulteres for anbefalinger på de oplysninger, emballage til API'er.

Primære emballagedele er dem, der er i direkte kontakt med API eller FPP. Specifikationerne for de primære emballagedele bør gives og bør omfatte en særlig prøve til identifikation (fx. OG).

Kopier af etiketterne på det sekundære emballage af API bør gives og omfatte de opbevaringsbetingelser. Desuden, navn og adresse på fabrikanten af ​​API bør anføres på beholderen, uanset om ommærkning udføres på noget tidspunkt under API distributionsprocessen.

2. S.7 Stabilitet (navn, fabrikant)

3.2. S.7.1 Stabilitet sammenfatning og konklusioner (navn, fabrikant)

De typer af undersøgelser, anvendte protokoller, og resultaterne af undersøgelserne skal opsummeres. Resuméet skal indeholde resultater, for eksempel, fra tvungen nedbrydningsundersøgelser og stresstilstande, samt konklusioner med hensyn til opbevaringsbetingelser og retest dato eller holdbarhed, som passende.

WHO retningslinjer Stabilitetsprøvning af aktive farmaceutiske ingredienser og færdige farmaceutiske produkter bør konsulteres for anbefalinger om core stabilitet datapakken er nødvendige for prækvalifikation af API'er og FPPs.

Som beskrevet i WHO stabilitet retningslinjerne for, formålet med stabilitet test er at: ”Dokumentere hvordan kvaliteten af ​​en API eller FPP varierer med tiden under påvirkning af en række miljømæssige faktorer, såsom temperatur, fugtighed og lys.”

Tabellerne i QOS-PD skabelon skal bruges til at opsummere resultaterne fra stabilitets- undersøgelser og relaterede oplysninger (fx. betingelser, parametre prøvning, konklusioner og forpligtelser).

stresstest

Som skitseret i ICH Q1a vejledning, stresstest af API kan hjælpe med at identificere de sandsynlige nedbrydningsprodukter, som, på tur, kan bidrage til at etablere nedbrydningsvejene og den iboende stabilitet af molekylet og validere stabiliteten-visende magt de anvendte analyseprocedurer.

Arten af ​​stresstest vil afhænge af den enkelte API og typen af ​​FPP involveret.

Stresstest kan udføres på en enkelt batch af API. For eksempler på typiske stress betingelser se afsnit 2.1.2 af WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2, såvel som, ”Et typisk sæt af undersøgelser af nedbrydningsprodukterne stier af en aktiv farmaceutisk ingrediens”, i: WHO Technical Report Serie, Ingen. 929, bilag 5, tabel A1.

Formålet med stresstest er ikke helt at nedbryde API men at medføre nedbrydning at forekomme i mindre omfang, typisk 10-30% tab af API ved analyse sammenlignet med ikke-nedbrudt API. Dette mål er valgt således, at en vis nedbrydning forekommer, men ikke nok til at generere sekundære produkter. Af denne grund kan være nødvendigt at variere de betingelser og varighed, når API er særligt modtagelige for en bestemt stressfaktor. I det totale fravær af nedbrydningsprodukter efter 10 dage API betragtes som stabilt i den særlige spændingstilstand.

Tabellerne i QOS-PD skabelon bør anvendes til at sammenfatte resultaterne af stresstest, og bør omfatte behandlingsbetingelserne (fx. temperaturer, relativ luftfugtighed, koncentrationer af opløsninger og varigheder) og observationerne for de forskellige testparametre (fx. assay, nedbrydningsprodukter). Diskussionen af ​​resultaterne bør fremhæve, om massebalance blev observeret.

Foto stabilitet test bør være en integreret del af stresstest. Standardbetingelserne er beskrevet i ICH Q1b (22). Hvis ”beskytte mod lys” er angivet i en af ​​de officielt anerkendte farmakopéer for API, er det tilstrækkeligt at anføre ”beskytte mod lys” om mærkning, i stedet for foto stabilitetsundersøgelser når beholderen lukkemekanismen er vist at være let beskyttende.

Når tilgængelig, er det acceptabelt at give de relevante data offentliggjort i den videnskabelige litteratur (inklusive, men ikke begrænset til, WHO offentlige evalueringsrapporter (WHOPARs), European Public Assessment Reports (EPAR)) at støtte de identificerede nedbrydningsprodukter og veje.

Fremskyndet og langtidstest

Foreliggende oplysninger om stabiliteten af ​​API under accelereret og langsigtede opbevaringsbetingelser bør gives, herunder oplysninger i det offentlige rum eller indhentet fra den videnskabelige litteratur.

Kilden til oplysningerne skal identificeres.

De nødvendige langsigtede opbevaringsbetingelser for API er 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Undersøgelser, der dækker foreslåede omprøvningsperiode under de ovennævnte langsigtede opbevaringsbetingelser vil give en bedre sikkerhed for stabiliteten af ​​API ved betingelserne for forsyningskæde svarende til de nigerianske miljøforhold (dvs.. Zone IVB). Alternative betingelser bør støttes med passende bevis, som kan omfatte litteraturhenvisninger eller interne undersøgelser, hvilket viser, at opbevaring ved 30 ºC er upassende for API. For API beregnet til opbevaring i køleskab og bestemt til opbevaring i en fryser, henvise til WHO stabilitet retningslinjer i WHO Technical Report Series, Ingen.

953, bilag 2. API er beregnet til opbevaring under -20 ° C skal behandles fra sag til sag.

At etablere den omprøvningsperiode, data skal leveres på ikke mindre end tre partier af mindst pilotskala. Bundterne bør fremstillet af samme syntesevej som produktionspartier og under anvendelse af en fremgangsmåde til fremstilling og en fremgangsmåde, der simulerer den endelige proces der skal anvendes til produktionsbatches. Stabiliteten testprogram skal opsummeres og resultaterne af stabilitet test skal opsummeres i dossieret og i tabellerne i QOS-PD.

Oplysningerne om stabilitetsundersøgelserne bør omfatte detaljer såsom opbevaringsbetingelser, batchnummer, batchstørrelse, lukkemekanismen på beholdere og afsluttet (og foreslog) test intervaller. Diskussionen af ​​resultaterne bør fokusere på observationer noteret for de forskellige tests, snarere end at rapportere kommentarer som ”alle test mødes specifikationer”. Intervaller af analyseresultater hvor det er relevant, og eventuelle tendenser, der blev observeret bør medtages. For kvantitative test (fx. individuel og total nedbrydning prøvninger og assaytests), det bør sikres, at de faktiske numeriske resultater leveres i stedet for vage udsagn som ”inden for grænser” eller ”Er i overensstemmelse”. Hvis metoder er forskellige fra de beskrevet i S.4.2, beskrivelser og validering af den metode, der anvendes i stabilitetsundersøgelser bør gives.

De minimale data, der kræves på tidspunktet for forelæggelse af dossieret (i det generelle tilfælde) er vist i tabel 1.

Bord 1 Minimum data, der kræves på tidspunktet for forelæggelse af dossieret

Opbevaring (ºC)

temperatur Relativ fugtighed (%) Mindste tid periode (måneder)

Accelereret 40 ± 2 75 ± 5 6

Intermediate -a -a

Langsigtet 30 ± 2 65 ± 5 eller 75 ± 5 6

^-enHvor langsigtede betingelser er 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH eller 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, der er ingen mellemliggende tilstand.

Henvise til WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2 for yderligere oplysninger om opbevaringsbetingelser, lukkemekanismen på beholdere, testspecifikationer og test frekvens.

Foreslået opbevaring opgørelse og retest periode

Der bør etableres en opbevaring redegørelse til visning på etiketten, baseret på stabiliteten evaluering af API. WHO stabilitet retningslinjer omfatter en række anbefalede opbevaringsforhold udsagn, som skal bruges, når støttet af stabilitetsundersøgelser.

En retest periode skal afledes fra stabilitetsoplysningerne og skal vises på beholderen etiket.

Efter denne omprøvningsperiode en batch af API bestemt til anvendelse ved fremstillingen af ​​et FPP kunne testes igen og derefter, hvis i overensstemmelse med specifikationen, kunne anvendes straks (fx. inden for 30 dage). Hvis gentestet og fundet i overensstemmelse, batchen ikke modtager en yderligere periode svarende til den tid fastlagt for omprøvningsperiode. Imidlertid, en API batch kan testes igen flere gange og en forskellig del af batchen anvendes efter hver retest, så længe det fortsat opfylder specifikationen. For API vides at være labil (fx. visse antibiotika) det er mere hensigtsmæssigt at etablere en holdbarhed end en omprøvningsperiode.

Begrænset ekstrapolation af real-time data fra langtidsopbevaring tilstand ud over det observerede interval at forlænge omprøvningsperiode kan ske på tidspunktet for vurderingen af ​​PD, hvis det er berettiget. Ansøgere bør konsultere ICH Q1E retningslinje (23) for yderligere oplysninger om evalueringen og ekstrapolering af resultaterne fra stabilitet data (fx. hvis signifikant ændring ikke blev observeret inden for 6 måneder ved accelererede betingelser og data viser ringe eller ingen variabilitet, den foreslåede omprøvningsperiode kunne være op til det dobbelte af den periode, som den langsigtede data, men bør ikke overstige de langsigtede data med mere end 12 måneder).

referencedokumenter: jeg Q1a, Q1b, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2.

3.2. S.7.2 Post-godkendelse stabilitet protokol og stabilitet engagement (navn, Fabrikant)

Den post-godkendelse stabilitet protokol og stabilitet engagement bør gives.

undersøgelse engagement Primær stabilitet

Når de tilgængelige langtidsstabilitet data om primære partier ikke dækker den foreslåede omprøvningsperiode givet på tidspunktet for vurderingen af ​​PD, en forpligtelse bør gøres for at fortsætte stabilitets- studier for at forankre den omprøvningsperiode. En skriftlig forpligtelse (underskrevet og dateret) at fortsætte langtidstest over omprøvningsperiode bør indgå i dossieret når det er relevant.

Engagement stabilitetsundersøgelser

De langsigtede stabilitetsundersøgelser for det engagement partier bør udføres gennem den foreslåede omprøvningsperiode på mindst tre batcher. Hvor blev ikke givet stabilitetsdata tre batcher, en skriftlig forpligtelse (underskrevet og dateret) bør indgå i dossieret.

Stabiliteten protokol for de forpligtelsesbevillinger partier bør gives og bør omfatte, men ikke begrænset til, følgende parametre:

• Antal parti(dette er) og forskellige batchstørrelser, hvis relevant;

• relevant fysisk, kemisk, mikrobiologiske og biologiske testmetoder;

• Godkendelseskriterier;

• Henvisning til prøvningsmetoder;

• Beskrivelse af beholderen lukkemekanismen(s);

• Test frekvens;

• Beskrivelse af de opbevaringsbetingelser (standardiserede betingelser for langsigtet test som beskrevet i disse retningslinjer, og i overensstemmelse med API mærkning, bør anvendes);  Andre relevante parametre specifikke til API.

Igangværende stabilitetsundersøgelser

bør overvåges Stabiliteten af ​​API i henhold til en kontinuerlig og passende program, der vil gøre det muligt at opdage enhver stabilitet problem (fx. ændringer i niveauet for nedbrydningsprodukter). Formålet med det igangværende stabilitetsprogram er at overvåge API og for at fastslå, at API forbliver stabil og kan forventes at forblive stabile inden for den omprøvningsperiode i alle fremtidige batches.

Mindst én produktionsbatch årligt af API (medmindre ingen er produceret i løbet af året) bør føjes til den stabilitet overvågningsprogram og testes minimum en gang om året for at bekræfte stabilitet. I visse situationer, yderligere partier bør medtages. En skriftlig forpligtelse (underskrevet og dateret) til igangværende stabilitetsundersøgelser bør indgå i dossieret.

Se afsnit 2.1.11 af WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2, for yderligere oplysninger om igangværende stabilitetsundersøgelser.

Eventuelle forskelle mellem stabilitet protokoller for de primære partier og dem, der foreslås for de forpligtelsesbevillinger partier eller igangværende partier skal begrundes sagligt.

referencedokumenter: jeg Q1a, Q1b, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2.

3.2. S.7.3 Stabilitet data (navn, fabrikant)

Resultaterne af stabilitetsundersøgelser (fx. tvunget nedbrydningsundersøgelser og stresstilstande) bør præsenteres i et passende format såsom tabelform, grafisk, eller fortælling. Oplysninger om de analysemetoder, der anvendes til at generere data og validering af disse procedurer bør medtages.

De faktiske stabilitet resultater anvendes til at støtte den foreslåede omprøvningsperiode bør indgå i dossieret. For kvantitative test (fx. individuel og total nedbrydning prøvninger og assaytests) det bør sikres, at de faktiske numeriske resultater leveres i stedet for vage udsagn som ”inden for grænser” eller ”Er i overensstemmelse”.

referencedokumenter: jeg Q1a, Q1b, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2.

3.2. P Drug produkt (eller færdige farmaceutiske produkt (FPP))

3.2. P.1 Beskrivelse og sammensætning FPP (navn, doseringsform)

En beskrivelse af FPP og dets sammensætning skal være tilvejebragt. Den angivne information bør omfatte, for eksempel:

Beskrivelse af doseringsformen

• Beskrivelsen af ​​FPP bør omfatte fysisk beskrivelse, tilgængelige styrker, frigørelsesmekanismen (fx. øjeblikkelig eller modificeret (forsinket eller forlænget)), samt eventuelle andre skelnelige karakteristika, fx.

• ”De foreslåede XYZ 50-mg tabletter findes som hvidt, oval, filmovertrukne tabletter, præget ’50’ på den ene side og en delekærv på den anden side.

• De foreslåede XYZ 100-mg tabletter findes som gul, rund, filmovertrukne tabletter, præget ’100’ på den ene side og glat på den anden side.”

• Sammensætning, dvs.. liste over alle komponenter af doseringsformen, og deres beløb på en per enhed basis (herunder hvad der overstiger, hvis nogen), funktionen af ​​komponenterne, og en henvisning til deres kvalitetsstandarder (fx. kompendier monografier eller fabrikantens specifikationer).

• Tabellerne i QOS-PD skabelon skal bruges til at opsummere sammensætningen af ​​FPP og udtrykker mængden af ​​hver komponent på en pr grundlag (fx. mg per tablet, mg per ml, mg per hætteglas) og procentdelsbasis, herunder angivelse af den samlede vægt eller foranstaltning af doseringsenheden. De enkelte komponenter til blandinger fremstillet in-house (fx. belægninger) bør indgå i tabellerne i givet fald.

• Alle anvendte bestanddele i fremstillingsprocessen bør anføres, herunder dem, der ikke kan lægges til hvert parti (fx. syre og base), dem, der kan fjernes under forarbejdningen (fx. opløsningsmidler) og eventuelle andre (fx. nitrogen eller silicium til propper). Hvis FPP formuleres under anvendelse af en aktiv del, derefter præparatet for den aktive bestanddel bør være klart angivet (fx. ”1 mg aktiv bestanddel bundplade 1.075 mg aktiv bestanddel hydrochlorid”). Alle Overskud bør være klart angivet (fx. "indeholder 2% overskud af API at kompensere for tab fremstillingsvirksomhed”).

• Komponenterne bør erklæres ved deres rette eller almindelige navne, kvalitetsstandarder (fx. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) og, hvis relevant, deres kvaliteter (fx. ”Mikrokrystallinsk cellulose NF (PH 102)”) og særlige tekniske karakteristika (fx. lyofiliseret, mikroniseret, solubiliseret eller emulgeret).

• Funktionen af ​​hver komponent (fx. fortyndingsmiddel eller fyldstof, bindemiddel, smuldre, smøremiddel, glidemiddel, granuleringsopløsningsmidlet, coatingmiddel eller antimikrobielt konserveringsmiddel) skal angives. Hvis en excipiens udfører flere funktioner den fremherskende funktion, anføres.

• Den kvalitative sammensætning, herunder opløsningsmidler, bør gives til alle proprietære komponenter eller blandinger (fx. kapselskaller, farvestoffer, blandinger eller prægning trykfarver). Denne information (eksklusive opløsningsmidlerne) er at blive opført i produktinformationen (fx. produktresumé, etikettering og indlægsseddel).

Beskrivelse af ledsagende rekonstitutionsdiluenda(s)

• For FPPs leveres med rekonstitutionsdiluenda(s) der er kommercielt tilgængelige eller som er blevet evalueret og anses for acceptabel i forbindelse med et andet produkt sagsmappe med NAFDAC, en kort beskrivelse af rekonstitutionsopløsningsmidlet fortyndingsmidler(s) bør gives.

• For FPPs leveres med rekonstitutionsdiluenda(s) der ikke er kommercielt tilgængelige eller ikke er blevet vurderet og anses for acceptabel i forbindelse med et andet produkt sagsmappe med NAFDAC, oplysninger om fortynderen(s) bør tilvejebringes i en separat FPP portion (”3.2.P”), som passende.

• Type beholder og lukke anvendes til doseringsformen og ledsagende rekonstitutionsdiluenda, hvis relevant

• Lukkemekanismen på beholdere, der anvendes til FPP (og ledsagende rekonstitutionsdiluenda, hvis relevant) bør kort beskrives, med yderligere detaljer leveret under 3.2.P.7

• Beholder lukkemekanismen, fx. ”Produktet fås i HDPE-flasker med polypropylenlåg (i størrelser af 100s, 500s og 1000'erne) og i PVC / aluminium folie enkeltdosisblistere (i pakninger af 100'erne) (kort af 5 × 2, 10 kort pr pakke).”Referencedokumenter: jeg Q6A (6).

3.2. P.2 Farmaceutisk udvikling (navn, doseringsform)

Den farmaceutiske udvikling anføres oplysninger om udvikling gennemført for at påvise, at doseringsformen, formuleringen, fremstillingsproces, lukkemekanismen på beholdere, mikrobiologisk attributter og brugervejledningen af ​​egnet til det angivne i produktet dossieret formål. De her beskrevne undersøgelser adskiller sig fra rutinemæssige kontrolundersøgelser, der gennemføres i henhold til specifikationerne. Derudover, dette afsnit bør identificere og beskrive de formulerings- og proces attributter (kritiske parametre) der kan påvirke batchreproducerbarheden, produktets ydeevne og FPP kvalitet. Understøttende data og resultater fra særlige undersøgelser eller publiceret litteratur kan inkluderes i eller forbundet til udvikling afsnittet Pharmaceutical. Yderligere understøttende data kan refereres til de relevante ikke-kliniske eller kliniske sektioner af produktet dossieret.

Farmaceutisk oplysninger udvikling bør omfatte, på et minimum:

• definitionen af ​​kvalitetsmål produktprofil (QTPP) som det vedrører kvalitet, sikkerhed og effekt, Overvejer, for eksempel, indgivelsesvejen, doseringsform, biotilgængelighed, styrke og stabilitet;

• identifikation af de potentielle kritiske kvalitetsegenskaber (Jo før) af FPP, så de reelt kontrollere produktets egenskaber, der kunne have en indvirkning på kvaliteten;

• diskussion af de mulige CQAs af API(s), excipienser og lukkemekanismen på beholdere(s) herunder udvælgelsen af ​​typen, klasse og mængde til at afgive lægemiddel produkt af den ønskede kvalitet;

• diskussion af udvælgelseskriterierne for fremstillingsprocessen og styringsstrategien nødvendige til fremstilling kommercielle partier opfylder QTPP konsekvent. Disse funktioner bør drøftes som led i produktudviklingen ved hjælp af de principper for risikostyring i hele livscyklus af produktet (ICH Q8).

For en diskussion af yderligere farmaceutiske udviklingsspørgsmål specifikke for udviklingen af ​​FDCs bør henvises til afsnittet 6.3.2 WHO Technical Report Series, Ingen. 929, bilag 5 (21).

referencedokumenter: jeg Q6A, Q8, Q9, Q10.

3.2. P.2.1 Komponenter af FPP (navn, doseringsform)

3.2. P.2.1.1 Aktiv farmaceutisk bestanddel (navn, doseringsform)

Foreneligheden af ​​API med hjælpestofferne anført i 3.2.P.1 bør diskuteres. Derudover, vigtigste fysisk-kemiske egenskaber (fx. vandindhold, opløselighed, partikelstørrelsesfordeling, polymorf eller fast form) af API, der kan påvirke ydeevnen af ​​FPP bør drøftes.

For FDCs, forenelighed API med hinanden bør diskuteres.

Fysisk-kemiske egenskaber API kan påvirke både evnen fremstillingen og udførelsen af ​​FPP.

Vejledning om undersøgelser kompatibilitet findes i appendiks 3 af WHO Retningslinjer for registrering af fastdosiskombination lægemidler (WHO Technical Report Series, Ingen. 929, bilag 5, 2005). Ud over visuel undersøgelse, kromatografiske resultater (assay, renhed) er forpligtet til at påvise API-API og API-excipiens kompatibilitet. Generelt, API-excipiens kompatibilitet kræves ikke skal etableres for specifikke excipienser når tilvejebringes bevis (fx. i produktresumeet eller produkt indlægsseddel) at hjælpestofferne er til stede i komparatoren produkt.

3.2. P.2.1.2 Hjælpestoffer (navn, doseringsform)

Valget af hjælpestofferne anført i 3.2.P.1, deres koncentration og deres egenskaber, der kan påvirke FPP ydeevne bør diskuteres i forhold til deres respektive funktioner.

Ved valg excipienser dem med et kompendier monografi er generelt foretrukket og kan være påkrævet i visse jurisdiktioner. Andre ressourcer er til rådighed for information om acceptable hjælpestoffer og deres koncentrationer, såsom US Food and Drug Administration (FDA) inaktiv ingrediens guide (IIG) liste og Handbook of farmaceutiske excipienser. Anvendelse af excipienser i koncentrationer uden for etablerede intervaller frarådes og kræver generelt begrundelse. Desuden, tilgængelige retningslinjer skal refereres der diskuterer særlige hjælpestoffer skal undgås, for eksempel azofarvestoffer som er anført i EMA Guideline CPMP / 463/00. Andre vejledning som WHO retningslinjer for udvikling af lægemidler til børn: punkter at overveje at formuleringen (32) kan give nyttige generel vejledning i denne henseende.

Intervaller i koncentrationer eller alternativer for excipienser normalt ikke accepteres, medmindre understøttet af relevante proces datavalidering. hvor det er relevant, resultater kompatibilitet undersøgelse (fx. på foreneligheden af ​​en primær eller sekundær amin API med lactose) bør medtages for at begrunde valget af hjælpestoffer. Specifikke detaljer bør gives om nødvendigt (fx. på anvendelse af kartoffel- eller majsstivelse).

Hvor antioxidanter er inkluderet i formuleringen, effektiviteten af ​​den planlagte fusion af antioxidanten skal begrundes og verificeret af relevante undersøgelser.

Antimikrobielle konserveringsmidler er diskuteret i 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 Færdig farmaceutisk produkt (navn, doseringsform)

3.2. P.2.2.1 Formulering udvikling (navn, doseringsform)

En kort beskrivelse af udviklingen af ​​FPP bør gives, under hensyntagen til den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse. Forskellene mellem de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse formuleringer og formuleringen (dvs.. sammensætning) beskrevet i 3.2.P.1 bør diskuteres. Resultater fra sammenlignende in vitro-forsøg (fx. opløsning) eller sammenlignende in vivo studier (fx. bioækvivalens) bør diskuteres, når det er relevant.

En etableret flere kilder produkt er en, der er blevet markedsført af ansøgeren eller producenten i forbindelse med dossieret i mindst fem år, og for hvilke mindst 10 produktionsserier blev produceret i det forløbne år eller, hvis mindre end 10 batches blev fremstillet i det foregående år, ikke mindre end 25 portioner blev produceret i de foregående tre år. For produkter, der opfylder kriterierne for en etableret flere kilder produkt, alle dele af P.2.2.1 af dossieret og QOS-PD skal være afsluttet med undtagelse af P.2.2.1 (-en). Desuden, en produktkvalitet gennemgang bør gives som skitseret i appendiks 2.

bør tages Kravene til bioækvivalensstudier i betragtning, for eksempel, ved formuleringen af ​​flere styrker og / eller når produktet(s) kan være berettiget til en dispensation for bioækvivalensundersøgelse. WHO referencedokumenter (fx. WHO Technical Report Series, Ingen. 937, bilag 7) bør høres.

Produkt scoring kan anbefales eller kræves, for eksempel, når scoring er angivet i listen over anbefalede sammenligningslægemidlerne produkter, eller når opdeling i brøkdele doser kan være nødvendige i henhold til godkendte dosering.

Hvis den foreslåede FPP er et funktionelt scoret tablet bør foretages en undersøgelse for at sikre ensartetheden af ​​dosen i tabletkernerne fragmenter. Dataene i PD bør indeholde en beskrivelse af testmetoden, individuelle værdier, middelværdi og relativ standardafvigelse (RSD) af resultaterne. ensartethed test (dvs.. indholdsensartethed for opdelte portioner, der indeholder mindre end 5 mg eller mindre end 5% af vægten af ​​doseringsenheden del, eller masse ensartethed til andre situationer) skal udføres på hver split portion fra et minimum på 10 tilfældigt udvalgte hele tabletter. Som et illustrativt eksempel, antallet af enheder (dvs.. splits) ville være 10 halvdele for halverede tabletter (den ene halvdel af hver tablet fastholdes til testen) eller 10 kvartaler for quadrisect tabletter (en fjerdedel af hver tablet fastholdes til testen). Det mindste et parti af hver styrke bør testes. Ideelt undersøgelsen bør omfatte en række af de hårdhedsværdier. Opsplitningen af ​​tabletterne skal udføres på en måde, der ville være repræsentativt for det anvendes af forbrugeren (fx. manuelt opdelt i hånden). Ensartethed test på opdelte portioner kan påvises på en engangs-basis og behøver ikke at blive tilføjet til FPP specifikationen(s). Tabletten beskrivelse i FPP specifikation og i produktinformationen (fx. produktresumé, etikettering og indlægsseddel) bør afspejle tilstedeværelsen af ​​en score.

Hvis spaltning af en tablet er beregnet til fremstilling af en pædiatrisk dosis kan være nødvendig en demonstration af indholdets ensartethed af tablet-fragmenter.

hvor det er relevant, mærkning bør fremgå, at ridselinien er kun at lette delingen lette at synke og ikke at dele tabletten i lige store doser.

In vitro-opløsning eller lægemiddelfrigivelse

En diskussion bør medtages som til hvordan udviklingen af ​​formuleringen angår udviklingen af ​​udløsningsmetoden(s) og frembringelsen af ​​opløsningsprofilen.

Resultaterne af undersøgelser for valget af in vitro-opløsning eller betingelser lægemiddelfrigivelsesegenskaber (fx. apparat, rotationshastighed og medium) bør gives. Data bør også forelægges for at demonstrere, om metoden er følsom overfor ændringer i fremstillingsprocesser og / eller ændringer i karakterer og / eller mængder af kritiske excipienser og partikelstørrelse hvor det er relevant. Udløsningsmetoden bør være følsomme over for ændringer i produktet, der ville resultere i en ændring i en eller flere af de farmakokinetiske parametre. Anvendelse af et enkelt punkt test eller en opløsning interval skal begrundes på grundlag af opløselighed og / eller biofarmaceutisk klassifikation af API.

For langsommere opløsende produkter med øjeblikkelig frigivelse (fx. Q = 80% i 90 minutter), et andet tidspunkt kan være berettiget (fx. Q = 60% i 45 minutter).

Modificeret udløsning FPP bør have en meningsfuld in vitro frigivelseshastighed (opløsning) test, som bruges til rutinemæssig kvalitetskontrol. Fortrinsvis bør denne test besidder in vitro-in vivo korrelation. Resultater, som viser virkningen af ​​pH på opløsningsprofilen skal indsendes hvis passende for typen af ​​doseringsform.

For udvidet frigivelse FPPs, betingelserne testning bør indstilles til at dække hele tidsperioden for forventede frigivelse (fx. mindst tre testintervaller valgt til en 12-timers frigivelse og yderligere testintervaller længere varighed frigivelse). Et af de test-punkter skal være på den tidlige fase af medikamentfrigivelse (fx. inden for den første time) at påvise fravær af dosisdumping. Ved hvert målepunkt, øvre og nedre grænser bør fastsættes for individuelle enheder. Generelt, accept rækkevidde ved hvert mellemliggende testpunkt bør ikke overstige 25% eller ± 12.5% af det målrettede værdi. skal indsendes Opløsningsresultater for flere partier, herunder disse partier anvendes til farmakokinetiske og biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. Anbefalinger til udførelse og vurdering komparative opløsningsprofiler kan findes i Appendix 1.

3.2. P.2.2.2 Overskud (navn, doseringsform)

Eventuelle overskud i formuleringerne(s) beskrevet i 3.2.P.1 skal begrundes.

Begrundelse for en overdosering til udligning under fremstilling bør gives, herunder oplysninger om skridt(s) hvor tabet opstår, årsagerne til frigivelse af data tab og batchanalyse (assayresultater).

Overskud alene med det formål at udvide holdbarheden af ​​FPP er generelt ikke acceptabelt.

3.2. P.2.2.3 Fysisk-kemiske og biologiske egenskaber (navn, doseringsform)

Parametre der er relevante for udførelsen af ​​FPP, såsom pH, ionstyrke, opløsning, redispergering, rekonstitution, partikelstørrelsesfordeling, aggregering, polymorfi, rheologiske egenskaber, biologisk aktivitet eller potensering, og / eller immunologisk aktivitet, bør behandles.

3.2. udvikling P.2.3 Fremstillingsproces (navn, doseringsform)

Udvælgelse og optimering af fremstillingsprocessen beskrevet i 3.2.P.3.3, især dens kritiske aspekter, bør forklares. hvor det er relevant, metoden til sterilisation bør forklares og begrundes.

hvor det er relevant, begrundelse for udvælgelse af aseptisk bearbejdning eller andre steriliseringsmetoder end terminal sterilisation bør gives.

Forskelle mellem fremstillingsprocesserne (dette er) anvendes til fremstilling af sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse batch, og den proces, der er beskrevet i

3.2.P.3.3 der kan have indflydelse på produktets ydeevne bør drøftes.

For produkter, der opfylder kriterierne for en etableret flere kilder produkt, med henblik på at opfylde kravene i § P.2.3, sektion P.2.3 (b) af dossieret og QOS-PD skal være afsluttet og en produktkvalitet gennemgang skal indsendes som skitseret i appendiks 2. Den vejledning, som følger gælder for alle andre produkter, for hvilke afsnit P.2.3 skal udfyldes i sin helhed.

Begrundelsen for at vælge det særlige farmaceutiske produkt (fx.

Dosering formular, leveringssystem) bør gives. Det videnskabelige rationale for valget af fremstillings-, fyldning og emballering processer, der kan påvirke FPP kvalitet og ydelse bør forklares (fx. vådgranulering under anvendelse granulator med høj forskydning). API stress undersøgelsens resultater kan indgå i begrundelsen. Enhver udviklingsarbejde forpligtet sig til at beskytte FPP fra nedbrydning bør også indgå (fx. beskyttelse mod lys eller fugt).

Det videnskabelige rationale for valg, optimering og opskalering af fremstillingsprocessen beskrevet i 3.2.P.3.3 bør forklares, især de kritiske aspekter (fx. Hastigheden for tilsætning af granuleringsvæske, massing tid og granulering endepunkt). En diskussion af de kritiske procesparametre (CPP), kontroller og robusthed med hensyn til QTPP og CQA af produktet bør medtages (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container lukkemekanismen (navn, doseringsform)

Egnetheden af ​​beholderen lukkemekanismen (beskrevet i 3.2.P.7) anvendes til opbevaring, transportmidler (Forsendelse) og anvendelse af FPP bør drøftes. Denne diskussion bør overveje, fx. valg af materialer, beskyttelse mod fugt og lys, forenelighed konstruktionsmaterialerne med doseringsformen (herunder sorption til beholderen og udvaskning) sikkerhed af konstruktionsmaterialer, og ydeevne (såsom reproducerbarhed af dosisafgivelse fra indretningen, når de præsenteres som en del af FPP).

Kravene til undersøgelsen kontrollere egnetheden af ​​lukkemekanismen på beholdere kontaktmateriale(s) afhænge af dosisformen og indgivelsesvejen. De farmakopéer giver standarder, der kræves for emballagematerialer, inklusive, for eksempel, det følgende: – glasbeholdere:

– plastbeholdere:

– gummi / elastomere lukninger:

Bord 2 skitserer de generelle anbefalinger for de forskellige doseringsformer til engangs-undersøgelser for at fastslå egnetheden af ​​lukkemekanismen på beholdere materialesystem kontakt.

Bord 2: Engangs-undersøgelser for at fastslå egnetheden af ​​lukkemekanismen på beholdere materialesystem kontakt

solid Produkter			Oral Flydende og aktuelle produkter		sterile produkter (herunder oftalmiske)
	Beskrivelse af eventuelle yderligere × behandlinger-en	×		× (sterilisation dehydrogenering komponenter)		og
						af	det
	Ekstraktion undersøgelser -	×		×
	Interaktionsundersøgelser - (migration / sorption)	×		×
	Fugt permeabilitet × (optagelse)	× (normalt tab)		× (normalt tab)
	Lys transmission × b	×		×

× oplysninger skal indsendes. - Information behøver ikke at blive forelagt. ^-enf.eks. coating af rør, siliconisering af gummipropper, svovl behandling af ampuller eller hætteglas. ^bIkke påkrævet, hvis produktet har vist sig at være fotostabile.

Til faste orale doseringsformer og faste APIs, overholdelsen af ​​reglerne om plastmaterialer kommer i kontakt med fødevarer (for eksempel (USA) Ingen. 10/2011 (40)) kan betragtes som acceptabelt.

Egnetheden af ​​lukkemekanismen på beholdere, der anvendes til opbevaring, transportmidler (Forsendelse) og anvendelse af alle mellemliggende eller i-proces produkter (fx. forblandinger eller masse FPP) bør også drøftes.

En enhed skal være inkluderet med lukkemekanismen på beholdere til indgivelse af orale væsker eller faste stoffer (fx. løsninger, emulsioner, suspensioner og pulvere eller granulater), når emballagen tilvejebringer flere doser.

I overensstemmelse med den Ph.Int. Generelle forberedelser kapitel Flydende til oral anvendelse:

’’Hver dosis fra en multidosisbeholder administreres ved hjælp af en indretning der er egnet til måling af den foreskrevne volumen. Indretningen er sædvanligvis en ske eller en kop til volumener 5 ml eller multipla heraf, eller en oral sprøjte til andre bind eller, til orale dråber, en egnet dråbetæller.’’

For en anordning, der ledsager en multidosisbeholder, resultaterne af en undersøgelse skal være tilvejebragt demonstrerer reproducerbarheden af ​​indretningen (fx. konsekvent levering af det tilsigtede volumen), generelt ved den laveste tilsigtede dosis.

En prøve af indretningen skal være forsynet med modul 1.

3.2. P.2.5 Mikrobiologiske attributter (navn, doseringsform)

Hvor det er passende, de mikrobiologiske egenskaber af doseringsformen bør diskuteres, inklusive, for eksempel, rationalet for ikke udfører mikrobielle grænser testning for ikke-sterile produkter og udvælgelse og effektiviteten af ​​konserverende systemer i produkter, der indeholder antimikrobielle konserveringsmidler. For sterile produkter, integriteten af ​​beholderen lukkemekanismen for at forhindre mikrobiel kontaminering bør behandles.

Hvor et antimikrobielt konserveringsmiddel er indbefattet i formuleringen, den anvendte mængde bør begrundes ved indsendelse af resultater af undersøgelser på produktet formuleret med forskellige koncentrationer af konserveringsmidlet(s) at påvise mindst nødvendige, men stadig effektiv koncentration. Effektiviteten af ​​midlet skal begrundes og verificeret af relevante undersøgelser (fx. USP eller Ph.Eur. generelle kapitler om antimikrobielle konserveringsmidler) ved anvendelse af en batch af FPP. Hvis den nedre grænse for den foreslåede kriterium for analysen af ​​konserveringsmidlet accept er mindre end 90.0%, effektiviteten af ​​midlet bør etableres med en batch af FPP indeholder en koncentration af det antimikrobielle konserveringsmiddel, der svarer til de nedre foreslåede acceptkriterier.

Som beskrevet i WHO stabilitet retningslinjerne for (WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2, 2009), en enkelt primær stabilitet batch af FPP bør undersøges for effektivitet af det antimikrobielle konserveringsmiddel (foruden indhold af konserveringsmiddel) ved den foreslåede holdbarhed til kontrolformål, uanset om der er en forskel mellem de godkendelseskriterier release og holdbarhed for konserveringsmiddel indhold.

3.2. P.2.6 Kompatibilitet (navn, doseringsform)

Foreneligheden af ​​FPP med rekonstitutionsdiluenda(s) eller doseringsanordninger (fx. udfældning af API i opløsning, sorption på injektion fartøjer, stabilitet) skal rettes til give egnede og understøttende oplysninger til etiketteringen.

Når der kræves en indretning til orale væsker eller faste stoffer (fx. løsninger, emulsioner, suspensioner og pulvere eller granulater til sådan rekonstitution) der er beregnet til at blive administreret umiddelbart efter tilsætning til indretningen, de kompatibilitetsproblemer undersøgelser, der er nævnt i de følgende afsnit er ikke nødvendige.

hvor steril, rekonstituerede produkter skal fortyndes yderligere, kompatibilitet bør påvises med alle fortyndingsmidler over vifte af fortynding foreslået i mærkningen. Disse undersøgelser bør fortrinsvis udføres på ældede prøver. Hvis mærkningen ikke angiver, hvilken type af containere, kompatibilitet (med hensyn til parametre som udseende, pH, assay, niveauer af individuelle og samlede nedbrydningsprodukter, sub synlige partikler og ekstraherbare fra emballagekomponenterne) bør påvises i glas, PVC og polyolefinbeholdere. Imidlertid, hvis en eller flere beholdere er identificeret i mærkningen, foreneligheden af ​​tilsætningsstoffer skal demonstreres kun i de angivne beholdere.

Testene bør omfatte varigheden af ​​opbevaring rapporteret i mærkningen (fx. 24 timer under kontrolleret stuetemperatur og 72 timer under køling). Hvor mærkningen angiver samtidig administration med andre FPPs, kompatibilitet bør påvises i forhold til den primære FPP samt co-administreret FPP (dvs.. foruden andre førnævnte parametre for blandingen, assay og nedbrydningsprodukter niveauer af hver co-administreret FPP skal rapporteres).

3.2. P.3 Fremstilling (navn, doseringsform)

3.2. P.3.1 Producent(s) (navn, doseringsform)

Navnet, adresse, og ansvar for hver fabrikant, herunder entreprenører, og hvert påtænkt produktionssted eller er involveret i fremstilling og afprøvning bør gives.

Faciliteterne er involveret i fremstillingen, emballage, mærkning og test bør opføres. Hvis visse selskaber står kun for specifikke skridt (fx. fremstilling af et mellemprodukt), dette bør være klart angivet (WHO god distributionspraksis for farmaceutiske produkter).

Listen over producenter eller virksomhederne bør angive den faktiske adresser på produktionen eller produktionssted(s) involveret (herunder blok(s) og enhed(s)), snarere end de administrative kontorer.

For en blanding af en API med en excipiens, blandingen af ​​API med excipiensen anses for at være det første trin i fremstillingen af ​​slutproduktet og, derfor, blandingen ikke falder under definitionen af ​​en API. De eneste undtagelser er i de tilfælde, hvor API ikke kan eksistere i sig selv. Tilsvarende, for en blanding af APIs, blandingen af ​​API anses for at være det første trin i fremstillingen af ​​slutproduktet. Steder for sådanne fremstillingstrin bør anføres i dette afsnit.

En gyldig tilladelse til farmaceutisk produktion fremstilling, samt en markedsføringstilladelse, skal indsendes til at demonstrere, at produktet er registreret eller godkendt i overensstemmelse med nationale krav (Modul 1, 1.2.2).

For hvert sted, hvor størstedelen produktionstrin(s) udføres, når det er relevant, vedhæfte et WHO-typecertifikat for GMP udstedt af den kompetente myndighed med hensyn til WHO-certificeringsordning vedrørende kvaliteten af ​​lægemidler, der cirkulerer i international handel (Modul 1, 1.2.2).

Begrundelse for eventuelle forskelle i forhold til det produkt, i det eller de lande, der udsteder WHOtype certifikat(s)

Når der er forskel på det produkt, som denne ansøgning er indsendt, og at der markedsføres i det eller de lande, som forudsat WHO-typecertifikat(s), det er nødvendigt at levere data til støtte for anvendeligheden af ​​certifikatet(s) på trods af forskellene. Afhængigt af sagen, kan det være nødvendigt at tilvejebringe valideringsdata for eksempel for forskelle i fremstillingssted, specifikationer og formulering. Bemærk, at kun mindre forskelle vil sandsynligvis være acceptabelt. Forskelle i etikettering beholder behøver normalt ikke begrundes.

Regulatory situationen i andre lande

En liste bør gives af de lande, hvor dette produkt er blevet tildelt en markedsføringstilladelse, dette produkt er blevet trukket tilbage fra markedet og / eller denne ansøgning om markedsføringstilladelse er blevet afvist, udskudt eller trukket tilbage (Modul 1, 1.2.2).

referencedokumenter: WHO Technical Report Series, Ingen. 961, bilag 3 og nej. 957, bilag 5

3.2. P.3.2 Batch formel (navn, doseringsform)

Et parti bør der fastlægges som indbefatter en liste over alle bestanddele af doseringsformen, der skal anvendes i fremstillingsprocessen, deres beløb på en per batch basis, herunder hvad der overstiger, og en henvisning til deres kvalitetsstandarder.

Tabellerne i QOS-PD skabelon skal bruges til at opsummere chargen af ​​FPP for hver foreslåede kommerciel batchstørrelse og udtrykke mængden af ​​hver komponent på en per batch basis, herunder angivelse af den samlede vægt eller foranstaltning af batchen.

Alle anvendte bestanddele i fremstillingsprocessen bør medtages, herunder dem, der ikke kan lægges til hvert parti (fx. syre og base), dem, der kan fjernes under forarbejdningen (fx. opløsningsmidler) og eventuelle andre (fx. nitrogen eller silicium til propper). Hvis FPP formuleres under anvendelse af en aktiv del, derefter præparatet for den aktive bestanddel bør være klart angivet (fx. ”1 kg aktiv bestanddel bundplade 1.075 kg aktivt stof hydrochlorid”). Alle Overskud bør være klart angivet (fx. "Indeholder 5 kg (svarende til 2%) overskud af API at kompensere for tab fremstillingsvirksomhed”).

Komponenterne bør erklæres ved deres rette eller almindelige navne, kvalitetsstandarder (fx. BP, JP, og Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) og, hvis relevant, deres kvaliteter (fx. ”Mikrokrystallinsk cellulose NF (PH 102)”) og særlige tekniske karakteristika (fx. lyofiliseret, mikroniseret, solubiliseret eller emulgeret).

3.2. P.3.3 Beskrivelse af fremstillingsprocessen og proceskontrollen (navn, doseringsform) Et rutediagram skal præsenteres give trin i processen og viser, hvor materialer ind i processen. De kritiske trin og punkter, hvor proces kontrol, mellemliggende kontroller eller endelige produktkontrol er udført være identificeret.

En forklarende beskrivelse af fremstillingsprocessen, herunder emballage, der repræsenterer sekvensen af ​​trin, der gennemføres og omfanget af produktionen bør også tilvejebringes. Nye processer eller teknologier og emballering, der direkte påvirker produktets kvalitet bør beskrives med en større detaljeringsgrad. Udstyr bør, i det mindste, identificeres efter type (fx. tumble blender, in-line homogenisator) og arbejdsevne, hvor det er relevant.

Trin i processen bør have de relevante procesparametre identificeret, såsom tid, temperatur, eller ph. associerede numeriske værdier kan præsenteres som et forventet interval. Numeriske intervaller for kritiske trin skal begrundes i afsnit 3.2.P.3.4. I visse tilfælde, miljøbetingelser (fx. lav fugtighed i en brusende produkt) skal angives.

Den maksimale opholdstid for bulk FPP inden endelig emballage skal angives. Beholdningen tid bør støttes af fremlæggelse af stabilitets- data, hvis længere end 30 dage. For en aseptisk FPP, sterilfiltrering af bulk og påfyldning i slutbeholdere bør fortrinsvis være kontinuerlig; en bedrift tid skal begrundes.

Forslag til oparbejdning af materialer skal begrundes. Eventuelle data til at støtte denne begrundelse skal enten refereres eller arkiveret i denne sektion (3.2.P.3.3).

Ovenstående oplysninger skal opsummeres i QOS-PD skabelon og bør afspejle produktionen af ​​de foreslåede kommercielle batches. Se ordliste (afsnit 2) for definitioner af pilotskala og produktion og store serier.

Til fremstilling af sterile produkter, klassen (fx. EN, B eller C) af de områder, skal angives for hver aktivitet (fx. blanding, fyldning og forsegling), samt steriliseringsparametre, herunder til udstyr, lukkemekanismen på beholdere og afsluttende sterilisering.

referencedokumenter: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Kontrol med kritiske stadier og mellemprodukter (navn, doseringsform)

Kritiske trin: Tests og acceptkriterier bør gives (med begrundelse, herunder eksperimentelle data) udføres på de kritiske trin identificeret i 3.2.P.3.3 af fremstillingsprocessen, at sikre, at processen styres.

Mellemprodukter: bør gives oplysninger om kvaliteten af ​​og kontrollen med mellemprodukter isolerede under processen.

Eksempler på anvendelse proceskontrol indbefatter:

• granulationer: fugtighed (grænser udtrykkes som et interval), blend ensartethed (fx. lavdosis tabletter), bulk- og tappet tætheder og partikelstørrelsesfordeling;

• Faste orale produkter: gennemsnitsvægt, variation vægt, hårdhed, tykkelse, skørhed, og opløsning kontrolleres regelmæssigt gennem hele kompression, vægtøgning under overtræk;

• Halvfaste stoffer: viskositet, homogenitet, pH;

• Transdermale doseringsformer: assay af API-klæbende blanding, vægt pr af overtrukket plaster uden opbakning;

• Dosisinhalatorer: fylde vægt eller volumen, lækageprøvning, ventilafgivelsen;

• Tørpulverinhalatorer: assay af API-excipiensblanding, fugtighed, vægt variation af individuelt indeholdt doser, såsom kapsler eller blærer;

• Væsker: pH, vægtfylde, klarhed af opløsninger;

• parenteral: udseende, klarhed, fyldvolumen eller vægt, pH, foretage integritetsundersøgelser, svævestøv, tæthedsprøvning af ampuller, forfiltrering og / eller præ-sterilisering biobelastning test.

referencedokumenter: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Ingen. 929, bilag 5.

3.2. P.3.5 Procesvalidering og / eller evaluering (navn, doseringsform)

Beskrivelse, dokumentation, og resultaterne af validerings- og / eller evalueringsundersøgelser bør gives til kritiske faser eller kritiske assay, der anvendes i fremstillingsprocessen (fx. validering af sterilisering eller aseptisk bearbejdning eller påfyldning).

Viral sikkerhedsvurdering bør gives i 3.2A.2, Hvis det er nødvendigt.

For produkter, der opfylder kriterierne for en etableret flere kilder produkt, et produkt kvalitetskontrol som skitseret i appendiks 2 kan indsendes i stedet for nedenstående oplysninger.

Følgende oplysninger skal gives for alle andre produkter:

1. en kopi af processen valideringsprotokollen, specifikke for denne FPP, beskrevet nedenfor;

2. tilsagn om, at tre på hinanden følgende, produktion og store serier af denne FPP vil blive udsat for potentielle validering i overensstemmelse med den ovennævnte protokol. Ansøgeren skal indsende en skriftlig forpligtelse, at oplysninger fra disse undersøgelser vil være tilgængelige for verifikation efter prækvalifikation af NAFDAC inspektionshold;

3. hvis der allerede er foretaget de proces valideringsundersøgelser (fx. for sterile produkter), bør der indføres en kopi af procesvalideringen rapport i PD i stedet for 1. og 2. over.

Et af de mest praktiske former for procesvalidering, hovedsagelig for sterile produkter, er den endelige afprøvning af produktet på en måde, der er større end den, der kræves i rutinemæssige kvalitetskontrol. Det kan indebære omfattende prøvetagning, langt ud over det krævede i rutinemæssig kvalitetskontrol og afprøvning til normale kvalitetskontrol specifikationer og ofte for visse parametre kun. Dermed, for eksempel, flere hundrede tabletter pr partiet kan vejet for at bestemme enhed dosisensartethed. Resultaterne analyseres derefter statistisk at kontrollere ”normaltilstand” af fordelingen og at bestemme standardafvigelsen fra gennemsnittet vægt. Konfidensgrænser for enkelte resultater og til gruppetransport homogenitet vurderes ligeledes. Stærk sikkerhed er forudsat, at der udtages tilfældigt mødes lovgivningsmæssige krav, hvis konfidensgrænserne er godt inden kompendier specifikationer.

Tilsvarende, omfattende prøvetagning og prøvning kan udføres med hensyn til eventuelle kvalitetskrav. Desuden, mellemtrin kan valideres på samme måde, fx. snesevis af prøver kan analyseres individuelt at validere blandings- eller granulerings stadier af tabletproduktion lavdosis ved hjælp af homogeniteten i indholdet test. Visse produktegenskaber kan lejlighedsvis springe-testes. Dermed, subvisual partikulært stof i parenterale præparater kan bestemmes ved hjælp af elektroniske anordninger, eller tabletter eller kapsler testet for deres opløsningsprofil hvis sådanne prøver ikke udføres på hver batch.

Hvor der foreslås intervaller af batchstørrelser, den skal vises, at variationer i batchstørrelse ikke vil blive negativt ændrer egenskaberne ved det færdige produkt. Det forudses, at de parametre, der er anført i det følgende validering skema ville skulle fornyes en gang yderligere opskalering foreslås efter prækvalifikation.

Processen valideringsprotokollen bør omfatte, men ikke begrænset til, det følgende:

• En henvisning til den aktuelle masterenhed produktion dokument;

• En diskussion af kritisk udstyr;

• De procesparametre der kan påvirke kvaliteten af ​​FPP (kritiske procesparametre (CPP)) herunder udfordringseksperimenter og svigt mode operation;

• Nærmere oplysninger om prøveudtagning: prøveudtagningssteder, stadier af prøveudtagning, prøveudtagnings- og planerne prøveudtagning (herunder Skema af blender eller lagerbeholdere for ensartethed afprøvning af den endelige blanding);

• Parametrene forsøg og acceptkriterier herunder i processen og specifikationer frigivelse og sammenlignende opløsningsprofilerne for valideringsbatcher mod partiet(dette er) anvendes i biotilgængeligheden eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser;

• De analytiske procedurer eller en henvisning til relevante afsnit(s) af dossieret;

• Fremgangsmåderne til registrering og evaluering af resultaterne; - den foreslåede tidsramme for færdiggørelse af protokollen.

Fremstilling af sterile FPP skal foregå i en velkontrolleret produktion område (fx. en strengt kontrolleret miljø ved hjælp meget pålidelige procedurer og med passende inprocess kontrol). En detaljeret beskrivelse af disse betingelser, procedurer og kontroller bør gives, sammen med de faktiske kopier af standardprocedurer for følgende:

• Vask, behandling, sterilisering og dehydrogenering af beholdere, lukninger og udstyr;

• Filtrering af opløsninger;

• frysetørring proces;

• Leaker test af fyldte og forseglede ampuller; - endelig kontrol af produktet; - steriliseringscyklus.

Sterilisationsprocessen bruges til at ødelægge eller fjerne mikroorganismer er sandsynligvis den vigtigste proces til fremstilling af parenterale FPP. Fremgangsmåden kan gøre brug af fugtig varme (fx. damp), tør varme, filtrering, gassterilisationen (fx. ethylenoxid) eller stråling. Det skal bemærkes, at slutdampsterilisering, når praktisk, anses for at være den foretrukne metode for at sikre sterilitet af det endelige FPP. Derfor, bør gives videnskabelig begrundelse for at vælge en anden steriliseringsmetode.

Sterilisationsprocessen skal beskrives detaljeret og skal være tilvejebragt beviser for at bekræfte, at det vil producere et sterilt produkt med en høj grad af pålidelighed og at de fysiske og kemiske egenskaber såvel som sikkerheden for FPP ikke vil blive påvirket. Detaljer såsom Fo rækkevidde, temperaturområde og top opholdstiden for en FPP og bør gives beholderen lukkemekanismen. Selvom almindelige autoklavering cykler af 121 ° C i 15 minutter eller mere ville ikke brug for en detaljeret begrundelse, sådanne begrundelser bør være tilvejebragt til reducerede temperaturcykler eller forhøjet temperatur cyklusser med forkortede eksponeringstider. Hvis der anvendes ethylenoxid, undersøgelser og acceptkriterier skal kontrollere niveauer af resterende ethylenoxid og beslægtede forbindelser.

Eventuelle filtre, der anvendes skal valideres i forhold til porestørrelse, kompatibilitet med produktet, fravær af ekstraherbare og manglende adsorption af API eller nogen af ​​bestanddelene.

Til validering af aseptisk behandling af parenterale produkter, som ikke kan steriliseres terminalt, bør gennemføres simulation proces forsøg. Dette indebærer fyldning af beholdere med dyrkningsmedie under normale betingelser, efterfulgt af inkubation. Der henvises til gældende NAFDAC eller WHO GMP retningslinjer for detaljer.

referencedokumenter: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Ingen. 961, bilag 3.

3.2. P.4 Kontrol af hjælpestoffer (navn, doseringsform)

3.2. P.4.1 Specifikationer (navn, doseringsform)

Specifikationerne for hjælpestoffer bør gives.

Specifikationerne fra ansøgeren eller FPP producenten bør gives til alle hjælpestoffer, herunder dem, der ikke kan lægges til hvert parti (fx. syre og base), dem, der ikke vises i den endelige FPP (fx. opløsningsmidler) og eventuelle andre bruges i fremstillingsprocessen (fx. nitrogen eller silicium til propper).

Hvis standarden hævdede for et hjælpestof er en officielt anerkendt kompendier standard, er det tilstrækkeligt at fastslå, at excipiensen er testet i overensstemmelse med kravene i denne standard, snarere end at gengive de specifikationer, der findes i den officielt anerkendte kompendier monografi.

Hvis standarden ifølge for et hjælpestof er en ikke-kompendier standard (fx. in-house standard) eller omfatter forsøg, der er et supplement til dem, der fremgår i den officielt anerkendte kompendier monografi, bør være tilvejebragt en kopi af specifikationen for excipiensen.

For produkter indsendt til NAFDAC til registrering, kun hjælpestoffer med en officielt anerkendt farmakopé monografi bør anvendes. Undtagelser kan være berettiget.

Hjælpestoffer af naturlig oprindelse, mikrobielle grænse test bør indgå i specifikationerne. Skiptesting er acceptabelt, hvis berettiget (forelægges acceptable resultater af fem produktionsserier).

For olier af vegetabilsk oprindelse (fx. sojabønneolie eller jordnøddeolie) fravær af aflatoksiner eller biocider bør påvises.

Farverne er tilladt at anvende er begrænset til dem anført i ”japanske farmaceutiske excipienser”, Den Europæiske Union (USA) ”Liste over tilladte farvestoffer i fødevarer”, og FDA ”Inaktiv ingrediens vejledning”. For kommercielle blandinger, skal indsendes leverandørens produkt ark med den kvalitative formulering, i tillæg til FPP producentens originale specifikationer for produktet, herunder testning identifikation.

For varianter, skal indsendes den kvalitative sammensætning, samt en erklæring om, at hjælpestofferne opfylder levnedsmiddel regler (fx. USA eller EU-regler).

Oplysninger, der betragtes som fortrolige kan indsendes direkte til NAFDAC af leverandøren, der skal henvise i følgebrevet til den specifikke tilsvarende produkt.

Anden certificering af udsatte komponenter kan være påkrævet fra sag til sag.

Hvis yderligere oprensning foretages på kommercielt tilgængelige excipienser, detaljerne i processen med rensning og modificerede specifikationer skal indsendes.

referencedokumenter: jeg Q6A.

3.2. P.4.2 Analytiske handlinger (navn, doseringsform)

De analytiske anvendt til afprøvning excipienserne bør gives, Hvor det er passende.

Kopier af analytiske procedurer fra officielt anerkendte kompendier monografier behøver ikke at blive forelagt.

Basisdokument: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Validering af analyseprocedurer (navn, doseringsform)

Analytisk validering oplysninger, herunder eksperimentelle data, for de analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning excipienserne bør gives, Hvor det er passende.

Kopier af analytiske validering information generelt ikke indgives til afprøvning af excipienser, med undtagelse af valideringen af ​​in-house metoder eventuelt.

Basisdokument: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Begrundelse for specifikationer (navn, doseringsform)

Begrundelsen for de foreslåede hjælpestof specifikationer bør gives, Hvor det er passende.

Der bør fastsættes en diskussion af de tests, der er et supplement til dem, der fremgår i den officielt anerkendte kompendier monografi.

3.2. P.4.5 Hjælpestoffer af human eller animalsk oprindelse (navn, doseringsform)

Hjælpestoffer af human eller animalsk oprindelse, bør gives oplysninger om agens (fx. kilder, specifikationer, beskrivelse af testning udføres, og virale sikkerhedsdata) (detaljer i 3.2.A.2).

Følgende hjælpestoffer bør behandles i denne sektion: gelatine, fosfater, stearinsyre, magnesiumstearat og andre stearater. Hvis hjælpestofferne er af vegetabilsk oprindelse en erklæring herom vil være tilstrækkeligt.

Hjælpestoffer animalske, bør tilvejebringes en brev af attest bekræfter, at hjælpestofferne anvendes til fremstilling af FPP er uden risiko for overførsel af midler af animalsk spongiforme encephalopatier.

Materialer af animalsk oprindelse bør så vidt muligt undgås.

Når tilgængelig bør gives en CEP demonstrerer TSE-overholdelse. En komplet kopi af CEP (herunder eventuelle bilag) bør gives i modul 1.

referencedokumenter: jeg Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, Ingen. 908, bilag 1.

3.2. P.4.6 Nye hjælpestoffer (navn, doseringsform)

for excipiens(s) anvendt for første gang i en FPP eller af en ny indgiftsmåde, fuldstændige oplysninger om fremstillingen, karakterisering, og kontroller, med krydshenvisninger til supplerende sikkerhedsdata (ikke-kliniske og / eller kliniske) bør gives ifølge API og / eller FPP format (detaljer i 3.2.A.3).

Nye hjælpestoffer accepteres ikke af NAFDAC. Ved anvendelsen af ​​disse retningslinjer, et hidtil ukendt excipiens er en, der ikke er blevet anvendt (på et lignende niveau og ved den samme indgivelsesvej) i et produkt, der er godkendt af en SRA eller af WHO.

3.2. P.5 Kontrol af FPP (navn, doseringsform)

3.2. P.5.1 specifikation(s) (navn, doseringsform)

specifikationen(s) for FPP bør gives.

Som defineret i ICH s Q6A retningslinje, specifikationstekst:

’’En liste over test, henvisninger til analytiske procedurer og passende godkendelseskriterier, der er numeriske grænser, intervaller, eller andre kriterier for testene beskrevet. Den fastlægger det sæt af kriterier, som en API eller FPP skal overholde betragtes som acceptabelt til den påtænkte anvendelse. ”Overholdelse af specifikationer” betyder, at API og / eller FPP, når de afprøves efter de anførte analytiske procedurer, vil opfylde de anførte acceptkriterier. Specifikationer er kritiske kvalitetsstandarder, der er foreslået og begrundet af producenten og er godkendt af myndighederne.’’

En kopi af FPP specifikation(s) fra ansøgeren (samt virksomheden er ansvarlig for batchfrigivelse af FPP, hvis forskellig fra ansøgeren), dateret og underskrevet af autoriseret personale (dvs.. den person, der har ansvaret for kvalitetskontrol eller kvalitetssikring afdeling) bør gives i PD. To separate sæt af specifikationer kan fastsættes: efter emballering af FPP (frigøre) og i slutningen af ​​holdbarhedstiden.

Specifikationerne skal opsummeres i overensstemmelse med tabellerne i QOS-PD skabelon herunder testene, godkendelseskriterier og analytiske procedurer (notering typer, kilder og versioner til metoderne).

• Standarden erklæret af ansøgeren kunne være en officielt anerkendt kompendier standard (fx. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP) eller en intern (producentens) standard.

• Specifikationen referencenummer og version (fx. revision nummer og / eller dato) bør gives for version kontrolformål.

• For de analytiske procedurer, typen bør angive den slags analytiske procedure, der anvendes (fx. visuel, OG, UV eller HPLC); kilden refererer til oprindelsen af ​​den analytiske procedure (fx. BP, JP, stearat. Ph.Int., USP, in-house) og den version (fx. kodenummer / udgave / dato) bør gives for version kontrolformål.

ICH s Q6A retningslinje skitserer anbefalinger for en række universelle og specifikke tests og kriterier for FPPs. Specifikationer bør omfatte, på et minimum, test for udseende, identifikation, assay, renhed, præstationstest (fx. opløsning), fysiske tests (fx. tørringstab, hårdhed, sprødhed og partikelstørrelse), ensartethed af doseringsenheder, og, hvad der er relevant, identifikation og analyse af antimikrobielle eller kemiske konserveringsmidler (fx. antioxidanter) og mikrobielle limit tests.

Følgende oplysninger indeholder vejledning om særlige prøvninger, som ikke er behandlet ICH s Q6A retningslinje:

▪ fast dosiskombination FPPs (FDC-FPP):

• Analytiske metoder, der kan skelne hver API i nærvær af den anden API(s) bør udvikles og valideres,

• Godkendelseskriterier for nedbrydningsprodukter bør etableres med henvisning til API de er afledt fra. Hvis en urenhed skyldes en kemisk reaktion mellem to eller flere APIs, dens acceptgrænser bør generelt beregnes i forhold til det værst tænkelige (API med mindre areal under kurven). Alternativt indholdet af sådanne urenheder kunne beregnes i forhold til deres referencestandarder,

• En test og grænse for indhold ensartethed er påkrævet for hver API stede i FPP på mindre end 5 mg eller mindre end 5% af vægten af ​​doseringsenheden,

• For API(s) stede ved ≥ 5 mg og ≥ 5% af vægten af ​​doseringsenheden, en test og grænse for vægten variation kan etableres i stedet for indholdsensartethed test;

• produkter modificeret udløsning: en fremgangsmåde meningsfuld API frigivelse;

• Indånding og nasale produkter: konsistens af leveret dosis (hele brugen af ​​produktet), partikel eller dråbestørrelsesfordeling profiler (sammenlignes med det anvendte produkt i in vivo-undersøgelser i givet fald) og i givet fald for dosisformen, vandindhold, udsivningshastighed, mikrobielle grænser, konserveringsmiddel assay, sterilitet og vægttab;

• stikpiller: ensartethed af doseringsenheder, smeltepunkt;

• Transdermale doseringsformer: skræl eller forskydningskraft, middelvægt per arealenhed og opløsning. Undtagen i behørigt begrundelse, den acceptable grænse for API indholdet af FPP i specifikationerne for frigivelse er ± 5% af mærkningsangivelsen (dvs.. 95.0-105,0%).

For produkter, såsom tabletter, kapsler og suppositorier, hvor en test for ensartethed af præparater enkeltdosis kræves, en test og grænse for indhold ensartethed er påkrævet, når API er til stede i FPP på mindre end 5 mg eller mindre end 5% af vægten af ​​doseringsenheden. Ellers, testen for massen ensartethed kan påføres.

Spring-test er acceptabelt for parametre såsom identificering af farvestoffer og mikrobielle grænser, når begrundet i fremlæggelse af acceptable støttende resultater i fem produktionsserier. Når begrundelse for skip-test er blevet accepteret specifikationer bør omfatte en fodnote, angivelse, på et minimum, følgende krav skip-prøvning: mindst hver tiende batch og mindst en portion årligt testes. Desuden, for stabilitets- indikerer parametre såsom mikrobielle grænser, testning vil blive udført ved frigivelsen og i slutningen af ​​holdbarhedsperioden under stabilitetsundersøgelser.

Eventuelle forskelle mellem test release og holdbarhed og acceptkriterier skal være klart angivet og begrundet. Bemærk, at sådanne forskelle for parametre såsom opløsning normalt ikke har accepteret.

referencedokumenter: jeg Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.2 Analytiske handlinger (navn, doseringsform)

De analytiske procedurer anvendt til afprøvning af FPP bør gives.

Kopier af de interne analytiske procedurer anvendes under farmaceutisk udvikling (hvis de anvendes til at generere testresultater tilvejebragt i PD) samt dem, der foreslås til rutinemæssig test bør gives. Med mindre modificeret er det ikke nødvendigt at fremlægge kopier af analytiske handlinger, der er beskrevet i officielt anerkendte kompendier.

Tabeller til opsummerer en række af de forskellige analytiske procedurer og validering oplysninger (fx. HPLC assay og urenheder metoder) kan findes i 2.3.R Regionale oplysninger sektion af QOS-PD (dvs.. 2.3.R.2). Disse tabeller bør anvendes til at sammenfatte de anvendte analyseprocedurer til bestemmelse af assayet, beslægtede stoffer og opløsning af FPP.

Se afsnit 3.2.S.4.2 af disse retningslinjer for yderligere vejledning om analytiske handlinger.

Basisdokument: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Validering af analyseprocedurer (navn, doseringsform)

Analytisk validering oplysninger, herunder eksperimentelle data, for de analytiske procedurer anvendt til afprøvning af FPP, bør gives.

Kopier af validerings- rapporter for de interne analytiske procedurer anvendes under farmaceutisk udvikling (hvis de anvendes til at støtte testresultater tilvejebragt i PD) samt dem, der foreslås til rutinemæssig test bør gives.

Tabeller til opsummerer en række af de forskellige analytiske procedurer og validering oplysninger (fx. HPLC assay og urenheder metoder, og GC metoder) kan findes i afsnittet for 2.3.R Regional af QOSPD (dvs.. 2.3.R.2). Disse tabeller bør anvendes til at opsummere valideringen informationer om de analyseprocedurer, der anvendes til bestemmelse af assayet, beslægtede stoffer og opløsning af FPP.

Som anerkendt af regulerende myndigheder og farmakopéer selv, verifikation af kompendier metoder kan være nødvendigt. De kompendier metoder som offentliggjort typisk valideret baseret på en API eller en FPP hidrørende fra en bestemt producent. Samme API eller FPP opnået fra forskellige kilder kan indeholde urenheder og / eller nedbrydningsprodukter eller hjælpestoffer, som ikke blev undersøgt i forbindelse med udvikling af monografien. Derfor, monografien og kompendier metode(s) skal påvises egnede til kontrol af den foreslåede FPP.

For officielt anerkendte kompendier FPP-assaymetoder, verifikation bør omfatte en demonstration af specificitet, nøjagtighed og repeterbarhed (metode præcision). Hvis der anvendes et officielt anerkendt kompendier metode til at kontrollere relaterede stoffer, som ikke er specificeret i monografien, fuld validere metoden forventes med hensyn til de beslægtede stoffer.

Hvis hævdes en officielt anerkendt kompendier standard og en in-house metode anvendes i stedet for den kompendier metoden (fx. til analyse eller til beslægtede forbindelser), ækvivalensen af ​​interne og kompendier metoder skal påvises. Dette kunne udføres ved at udføre to analyser af en prøve ved begge metoder, og tilvejebringelse af resultaterne fra undersøgelsen. For metoder til bestemmelse af beslægtede forbindelser, det analyserede bør være placebo prøven spiked med beslægtede forbindelser i koncentrationer svarende til deres specifikationsgrænseværdierne.

Basisdokument: ICH Q2.

3.2. P.5.4 batchanalyser (navn, doseringsform)

En beskrivelse af partier og resultater af batch analyser skal tilvejebringes.

Oplysninger om relevante FPP batches anvendes til at fastsætte de specifikationer, og vurdere sammenhængen i fremstilling bør gives, og bør omfatte styrke og batchnummer, batchstørrelse, dato og sted for produktion og anvendelse (fx. anvendt i sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser, prækliniske og kliniske undersøgelser (hvis det er relevant), stabilitet, pilot, opskalering og, hvis muligt, produktion og store serier).

Analyseresultater genereret af virksomheden er ansvarlig for batchfrigivelse af FPP (generelt ansøgeren eller FPP producenten, hvis forskellig fra ansøgeren) Der bør tilvejebringes i mindst to partier af mindst pilotskala, eller i tilfælde af en ukompliceret^[1] FPP (fx. øjeblikkelig frigivelse faste FPP (med bemærkede undtagelser), eller ikke-sterile opløsninger), mindst en portion af mindst pilotskala og en anden batch, der kan være mindre (fx. til faste orale doseringsformer, 25 000 eller 50 000 tabletter eller kapsler) af hvert foreslået styrke af FPP. Disse batches bør fremstilles ved en fremgangsmåde fuldt repræsentative for og simulerer den skal anvendes på en fuld produktion skala batch.

Resultaterne skal indbefatter dem af forsøg med batchen (dette er) anvendes i de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. Kopier af certifikater for analyse for disse partier bør gives i PD og virksomheden er ansvarlig for at generere testresultaterne skal identificeres.

Diskussionen af ​​resultaterne bør fokusere på observationer noteret for de forskellige tests, snarere end at rapportere kommentarer som ”alle test mødes specifikationer”. Diskussionen bør omfatte områder af analyseresultater, hvor det er relevant. For kvantitative test (fx. individuelle og samlede urenheder test og assaytests), det bør sikres, at de faktiske numeriske resultater leveres i stedet for vage udsagn som ”inden for grænser” eller ”Er i overensstemmelse” (fx. ”Niveauer af nedbrydningsprodukt A varierede fra 0.2 til 0.4 %”). Opløsningsresultater skal udtrykkes, på et minimum, som både den gennemsnitlige og den række af individuelle resultater. Anbefalinger til udførelse og vurdering komparative opløsningsprofiler kan findes i Appendix 1.

Der bør fastsættes en diskussion og begrundelse for eventuelle ufuldstændige analyser (fx. for nogen parametre ikke testet i henhold til den foreslåede specifikation).

referencedokumenter: jeg Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Karakterisering af urenheder (navn, doseringsform)

bør gives oplysninger om karakteriseringen af ​​urenheder, hvis ikke tidligere i ”3.2.S.3.2 Urenheder”.

Der bør gives en diskussion af alle urenheder, som er potentielle nedbrydningsprodukter (herunder blandt urenhederne identificeret i 3.2.S.3.2 samt mulige nedbrydelige produkter fremstillet interaktion af API med andre API'er (FDCs), excipienser eller beholderen lukkemekanismen) og FPP procesrelaterede urenheder (fx. resterende opløsningsmidler i fremgangsmåden til FPP fremstilling).

referencedokumenter: jeg Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Begrundelse for specifikation(s) (navn, doseringsform)

Begrundelsen for den foreslåede FPP specifikation(s) bør gives.

Der skal fastsættes en diskussion om udeladelse eller optagelse af visse tests, udviklingen af ​​test, analytiske procedurer og acceptkriterier, og forskelle fra den officielt anerkendte kompendier standard(s). Hvis de officielt anerkendte kompendier metoder er blevet modificeret eller udskiftet, bør indgå en diskussion.

Begrundelsen for visse test, analytiske procedurer og acceptkriterier (fx. nedbrydningsprodukter eller udvikling udløsningsmetode) kan have været drøftet i andre afsnit af PD og ikke behøver at blive gentaget her, selv om der bør tilvejebringes en krydshenvisning.

ICH Q6A bør høres for udvikling af specifikationer for FPPs.

3.2. P.6 Referencestandarder eller -materialer (navn, doseringsform)

bør gives oplysninger om de referencestandarder eller referencematerialer, der anvendes til afprøvning af FPP, hvis ikke tidligere i ”3.2.S.5 Referencestandarder eller materialer”.

Se afsnit 3.2.S.5 for oplysninger, der skal leveres på referencestandarder eller materialer. Oplysningerne bør gives på referencematerialer af FPP nedbrydningsprodukter, hvor der ikke er medtaget i 3.2.S.5.

referencedokumenter: jeg Q6A (6), WHO Technical Report Series, Ingen. 943, bilag 3.

3.2. P.7 Beholder lukkemekanismen (navn, doseringsform)

En beskrivelse af de beholder-lukkesystemer bør gives, herunder identiteten af ​​konstruktionsmaterialer af hver primær emballage komponent og dens specifikationer. Specifikationerne bør omfatte beskrivelse og identifikation (og kritiske dimensioner, med tegninger eventuelt). Ikke-kompendier metoder (med validering) bør medtages, Hvor det er passende.

For ikke-funktionelle sekundære emballagedele (fx. dem, der hverken give ekstra beskyttelse eller tjene til at levere varen), kun en kort beskrivelse bør gives. For funktionelle sekundære emballagedele, yderligere oplysninger bør gives.

Egnethed oplysninger skal placeres i 3.2.P.2.

WHO retningslinjer for emballage til farmaceutiske produkter (18) og de officielt anerkendte farmakopéer bør konsulteres for anbefalinger om de oplysninger emballage til FPPs.

Beskrivelser, konstruktionsmaterialer og specifikationer (af virksomheden er ansvarlig for pakning af FPP, generelt FPP fabrikanten) bør fastsættes emballagekomponenterne, der er:

• I direkte kontakt med doseringsformen (fx. beholder, lukning, liner, tørremiddel og fyldstof);

• Bruges til drug delivery (herunder indretningen(s) for flerdosis løsninger, emulsioner, suspensioner og pulvere eller granulater til rekonstitution i opløsning, emulsion eller suspension;

• Anvendes som en beskyttende barriere for at sikre stabilitet eller sterilitet; ▪ nødvendigt for at sikre FPP kvalitet under opbevaring og forsendelse.

Primære emballagedele er dem, der er i direkte kontakt med API eller FPP.

Specifikationerne for de primære emballagedele bør omfatte en særlig prøve til identifikation (fx. OG). Specifikationer for film- og foliematerialer bør omfatte grænser for tykkelse eller fladevægt.

Information til at etablere egnethed (fx. kvalifikation) af beholderen lukkesystem bør diskuteres i afsnit 3.2.P.2. Sammenlignende undersøgelser kan være berettiget for visse ændringer i emballagedele (fx. en sammenlignende undersøgelse levering (dråbestørrelse) for en ændring i producent af pipettespidser).

3.2. P.8 Stabilitet (navn, doseringsform)

3.2. P.8.1 Stabilitet sammenfatning og konklusioner (navn, doseringsform)

De typer af undersøgelser, anvendte protokoller, og resultaterne af undersøgelserne skal opsummeres. Resuméet skal omfatte, for eksempel, konklusioner med hensyn til opbevaring og holdbarhed, og, hvis relevant, i-brug opbevaringsbetingelser og holdbarhed.

WHO stabilitet retningslinjer Stabilitetsprøvning af aktive farmaceutiske ingredienser og færdige farmaceutiske produkter (19) bør konsulteres for anbefalinger om core stabilitet

datapakke der kræves til prækvalifikation af API'er og FPPs.

Som beskrevet i WHO stabilitet retningslinjerne for, formålet med stabilitetsafprøvning er at tilvejebringe bevis for, hvordan kvaliteten af ​​en API eller FPP varierer med tiden under påvirkning af en række miljømæssige faktorer, såsom temperatur, fugtighed og lys. Stabiliteten Programmet omfatter også studiet af produktrelaterede faktorer, der påvirker kvaliteten af ​​API eller FPP, for eksempel, interaktion af API med excipienser, beholder-lukkesystemer og emballage.

stresstest

Som beskrevet i WHO stabilitet retningslinjerne for, foto stabilitetsafprøvning skal udføres på mindst en primær batch af FPP eventuelt. Hvis ”beskytte mod lys” er angivet i en af ​​de officielt anerkendte farmakopéer for API eller FPP er det tilstrækkeligt at staten ”beskytte mod lys” om mærkning, i stedet for foto stabilitetsundersøgelser, når beholderen lukkemekanismen er vist at være let beskyttende. Yderligere stress test af specifikke typer doseringsformer kan være passende (fx. cykliske undersøgelser for halvfaste produkter eller fryse-tø undersøgelser til flydende produkter).

Accelereret, mellemprodukt (Hvis det er nødvendigt) og langtidstest

Stabilitetsdata skal demonstrere stabiliteten af ​​lægemidlet i hele dets tilsigtede holdbarhed under klimaforholdene fremherskende i mållandene. Blot at anvende de samme krav gælder for andre markeder kan potentielt føre til deklasserede produkter hvis stabilitetsundersøgelser udføres ved opbevaringsforholdene for lande i klimazone I / II, når produkterne leveres i lande i klimazonerne III og IV. Der henvises til WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2, bilag 1 (7) for oplysninger om klimazoner. Med virkning fra september 2011, de krævede langsigtede betingelser for WHO Prækvalifikation af Medicines Programmeret storage er 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, og efter denne dato de langsigtede forelagte oplysninger i PD (se tabel 3) bør være ved disse betingelser. Anvendelse af alternative langsigtede betingelser skal være begrundet og bør støttes med passende bevis.

Andre opbevaringsbetingelser er skitseret i WHO stabilitet retningslinjerne for FPP emballeret i impermeable og semipermeable beholdere og bestemt til opbevaring i køleskab og i en fryser. FPP beregnet til opbevaring under -20 ° C skal behandles fra sag til sag.

Bord 3: Minimum data, der kræves på tidspunktet for forelæggelse af dossieret (i det generelle tilfælde)

Stuetemperatur (ºC)	Relativ luftfugtighed (%)	Minimumsperiode (måneder)
Accelereret 40 ± 2	75 ± 5	6
Intermediate	N / A	N / A
Langsigtet 30 ± 2	75 ± 5	6

^-enHvor langsigtede betingelser er 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, der er ingen mellemliggende tilstand. Der henvises til WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2 (19) for yderligere oplysninger om opbevaringsbetingelser.

At etablere holdbarhed, data skal leveres på ikke mindre end to partier på mindst pilotskala, eller i tilfælde af en ukompliceret FPP (fx. øjeblikkelig frigivelse faste FPP (med bemærkede undtagelser) eller ikke-sterile opløsninger), mindst en portion af mindst pilotskala og en anden batch, der kan være mindre (fx. til faste orale doseringsformer, 25 000 eller 50 000 tabletter eller kapsler) af hvert foreslået styrke af FPP. Disse batches bør fremstilles ved en fremgangsmåde fuldt repræsentative for og simulerer den skal anvendes på en fuld produktion skala batch.

Stabiliteten testprogram skal opsummeres og resultaterne af stabilitet test skal rapporteres i dossieret og sammenfattet i tabellerne i QOS-PD. Bracketing og matriciering af proportionale styrker kan anvendes, hvis det er videnskabeligt begrundet.

For sterile produkter, sterilitet skal rapporteres i begyndelsen og slutningen af ​​holdbarhed. Til parenterale produkter, sub synlige partikler bør rapporteres hyppigt, men ikke nødvendigvis ved hver test interval. Bakterielle endotoksiner skal kun indberettes på det indledende test punkt. Vægttab fra plastbeholdere skal indberettes over holdbarheden.

Enhver i brug periode og tilhørende opbevaringsbetingelser skal begrundes med eksperimentelle data, for eksempel, efter åbning, rekonstitution og / eller fortynding af eventuelle sterile og / eller flerdosis produkter eller efter første åbning af FPP pakket i løs multidosisbeholdere (fx. flasker af 1000'erne). Hvis relevant, de inuse periode og opbevaringsbetingelser skal angives i produktinformationen.

Oplysningerne om stabilitets- undersøgelser bør omfatte detaljer såsom

• opbevaringsbetingelser;

• styrke;

• batchnummer, herunder API batchnummer(s) og producent(s);

• batchstørrelse;

• en beholder lukkemekanismen herunder orientering (fx. opføre, inverteret, på side) hvor det er relevant;

• afsluttet (og foreslog) test intervaller.

Diskussionen af ​​resultaterne bør fokusere på observationer noteret for de forskellige tests, snarere end at rapportere kommentarer som ”alle test mødes specifikationer”. Diskussionen bør omfatte områder af analyseresultater og nogen tendenser, der blev observeret. For kvantitative test (fx. individuel og total nedbrydning prøvninger og assaytests) faktiske numeriske resultater bør gives snarere end vage udsagn såsom ”inden for grænser” eller ”overensstemmelse”. Opløsningsresultater skal udtrykkes, på et minimum, som både den gennemsnitlige og vifte af individuelle resultater.

Ansøgere bør konsultere ICH s Q1E retningslinje (23) for detaljer om evaluering og ekstrapolation af resultater fra stabilitet data (fx. hvis signifikant ændring ikke blev observeret inden for 6 måneder ved accelereret tilstand og viser dataene lidt eller ingen variabilitet, den foreslåede holdbarhed kunne være op til det dobbelte af den periode, som den langsigtede data, men bør ikke overstige de langsigtede data med mere end 12 måneder).

Foreslået opbevaring redegørelse og holdbarhed

Den foreslåede opbevaring redegørelse og holdbarhed (og under brug opbevaringsforhold og i-brug periode, hvis relevant) for FPP bør gives.

De anbefalede erklæringer til brug for mærkning baseret på stabilitetsundersøgelser, findes i WHO stabilitet retningslinjerne for.

referencedokumenter: WHO Technical Report Series, Ingen. 953, bilag 2, jeg Q1a, Q1b, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. P.8.2 Post-godkendelse stabilitet protokol og stabilitet engagement (navn, doseringsform)

Den post-godkendelse stabilitet protokol og stabilitet engagement bør gives.

undersøgelse engagement Primær stabilitet

Når de tilgængelige data om langsigtet stabilitet af primære partier ikke dækker den foreslåede holdbarhed givet på tidspunktet for vurderingen af ​​PD, en forpligtelse bør gøres for at fortsætte stabilitets- studier for at forankre holdbarheden. En skriftlig forpligtelse (underskrevet og dateret) at fortsætte langtidstest over holdbarhed periode bør indgå i dossieret.

Engagement stabilitetsundersøgelser

De langsigtede stabilitetsundersøgelser for det engagement partier bør gennemføres i hele den foreslåede holdbarhed på mindst tre batcher af hver styrke i hver beholder lukkemekanismen. Hvor ikke fastsat stabilitetsdata for tre batcher af hver styrke, en skriftlig forpligtelse (underskrevet og dateret) bør indgå i dossieret.

Igangværende stabilitetsundersøgelser

Som beskrevet i WHO stabilitet retningslinjerne, et igangværende stabilitetsprogram er etableret for at overvåge produktet over dens holdbarhed og for at fastslå, at produktet forbliver og kan forventes at forblive inden for specifikationerne under opbevaringsbetingelser på etiketten. Med mindre andet er berettiget, mindst et parti hvert års fremstillede produkt i hver styrke og hver beholder lukkemekanismen, hvis det er relevant, bør indgå i stabilitetsprogrammet (medmindre ingen er produceret i løbet af året). Bracketing og matriksbehandling kan være gældende. En skriftlig forpligtelse (underskrevet og dateret) herom bør indgå i dossieret.

Eventuelle forskelle mellem stabilitet protokoller for de primære partier og dem, der foreslås for de forpligtelsesbevillinger partier eller igangværende partier skal begrundes sagligt.

Basisdokument: jeg Q1a.

3.2. P.8.3 Stabilitet data (navn, doseringsform)

Resultaterne af stabilitetsundersøgelser bør præsenteres i et passende format (fx. tabelform, grafisk, og fortælling). Oplysninger om de analysemetoder, der anvendes til at generere data og validering af disse procedurer bør medtages.

Oplysninger om karakterisering af urenheder er beliggende i 3.2. P.5.5.

De faktiske stabilitet resultater og rapporter, som bruges til at støtte den foreslåede holdbarhed bør gives i PD. For kvantitative test (fx. individuel og total nedbrydning prøvninger og assaytests), faktiske numeriske resultater bør gives snarere end vage udsagn såsom ”inden for grænser” eller ”overensstemmelse”.

Opløsningsresultater skal udtrykkes, på et minimum, som både den gennemsnitlige og vifte af individuelle resultater.

referencedokumenter: jeg Q1a, Q1b, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A tillæggene

3.2. A.1 Faciliteter og udstyr

Ikke anvendelig (dvs.. ikke en bioteknologisk produkt).

3.2. A.2 Utilsigtet agents sikkerhedsvurderinger

3.2. A.3 Nye hjælpestoffer

Nye hjælpestoffer accepteres ikke.

3.2. R Regional information

3.2. Produktion dokumentation R.1

3.2. R.1.1 Udført produktionsdokumenter

Et minimum af to portioner på mindst pilotskala, eller i tilfælde af en ukompliceret FPP (fx. øjeblikkelig frigivelse faste FPP (med bemærkede undtagelser) eller ikke-sterile opløsninger), mindst en portion af mindst pilotskala (portionen anvendt i sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser) og en anden batch, der kan være mindre (fx. til faste orale doseringsformer, 25 000 eller 50 000 tabletter eller kapsler), bør fremstilles for hver styrke. Disse batches bør fremstilles ved en fremgangsmåde fuldt repræsentative for og simulerer den skal anvendes på en fuld produktion skala batch.

Til faste orale doseringsformer, pilotskala er generelt, på et minimum, en tiendedel af fuld skala produktion eller 100 000 tabletter eller kapsler, idet den større.

Kopier af de henrettede produktionsdokumenter bør fastsættes de partier, der anvendes i de sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser. Eventuelle anmærkninger fra operatørerne på de gennemførte produktions dokumenter skal være let læselige.

Hvis ikke medtaget i de udførte batch records gennem tilstrækkelig i processen test, data skal tilvejebringes for batchen anvendes i sammenlignende biotilgængelighed eller dispensation for bioækvivalensundersøgelse undersøgelser, der viser ensartetheden af ​​denne batch. De data, til at etablere ensartethed bio parti bør inddrage test i et omfang, der er større end det, der kræves i rutinemæssige kvalitetskontrol.

Engelske oversættelser af henrettede optegnelser bør gives når det er relevant.

3.2.R.1.2 Master produktionsdokumenter

Kopier af FPP mester produktionsdokumenter skal gives for hver foreslået styrke, kommerciel batchstørrelse og fremstillingssted.

Detaljerne i mester produktionsdokumenter bør omfatte, men ikke begrænset til, det følgende:

■ mester formel;

■ dispensering, forarbejdning og emballering sektioner med relevant materiale og operationelle detaljer;

■ relevante beregninger (fx. hvis mængden af ​​API justeres på baggrund assayresultaterne eller på vandfri basis);

■ identifikation af alt udstyr ved, på et minimum, type og arbejdsevne (herunder gøre, model og udstyr nummer, hvor det er muligt);

■ procesparametre (fx. blandetid, blandingshastighed, fræsning skærmstørrelse, forarbejdning temperaturområde, granulering endepunkt og tabletmaskine hastighed ( udtrykt som mål og rækkevidde));

■ liste over i-proces test (fx. udseende, pH, assay, blend ensartethed, viskositet, partikelstørrelsesfordeling, tørringstab, variation vægt, hårdhed, desintegreringstid, vægtøgning under overtræk, leaker test, minimale tilladelige fyldning, klarhed og filter integritetskontroller) og specifikationer;

■ prøveudtagning plan med hensyn til den:

- trin, hvor der udtages bør gøres (fx. tørring, smøring og kompression),

- antal prøver, der skal testes (fx. for blandingsensartethed afprøvning af lavdosis FPPs, blend tegnet med en sampling tyv fra x positioner i blenderen),

- testhyppigheden (fx. vægt variation hver x minutter under kompression eller kapselfyldning);

■ forholdsregler, der er nødvendige for at sikre produktets kvalitet (fx. temperatur og fugtighed kontrol og maksimale holdetider);

■ for sterile produkter, henvisning til standardprocedurer ( SOP'er) i passende sektioner og en liste over alle relevante standardforskrifter i slutningen af ​​dokumentet;

■ teoretiske og faktiske udbytte;

■ overholdelse af GMP-krav.

Basisdokument: WHO Technical Report Series, Ingen. 961.

3.2. R.2 Analytiske procedurer og validering oplysninger

Tabellerne præsenteres i afsnit 2.3.R.2 i QOS-PD skabelon bør anvendes til at sammenfatte de analytiske procedurer og validering information fra sektioner 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 og 3.2.P.5.3 hvor det er relevant.

4.3 litteraturhenvisninger

Henvisninger til den videnskabelige litteratur vedrørende både API og FPP bør indgå i dette afsnit af PD når det er hensigtsmæssigt.

Modul 4: Ikke-kliniske Summaries

Dette modul er normalt ikke behov for flere kilder (generisk) farmaceutiske produkter. Det beskæftiger sig med toksicitetstest til formål at retfærdiggøre stabilitet og sikkerheden af ​​produktet. Modulet er inkluderet for fuldstændighedens at angive et passende format og placering af ikke-kliniske data.

Der henvises til ICH M4S (R2) for yderligere detaljer om tilrettelæggelse af modul 4 og til ICH-referencer på studiedesign og dataindhold.

4.1 Indholdsfortegnelse (Modul 4)

4.2 Rapporter

Undersøgelsen rapporter bør vist i følgende rækkefølge:

4.2.1 Farmakologi

4.2.1.1 primær Farmakodynamik

4.2.1.2 Sekundær Farmakodynamik

4.2.1.3 Sikkerhed Farmakologi

4.2.1.4 Farmakodynamiske lægemiddelinteraktioner

4.2.2 Farmakokinetik

4.2.2.1 Analysemetoder og valideringsrapporter (hvis særskilte rapporter er tilgængelige)

4.2.2.2 absorption

4.2.2.3 Fordeling 4.2.2.4 Metabolisme

4 2.2.5 udskillelse

4.2.2.6 Farmakokinetiske interaktioner (ikke-kliniske)

4.2.2.7 Andre farmakokinetiske studier

4.2.3 Toksikologi

4.2.3.1 Single-dosis toksicitet (For hver art, via rute)

4.2.3.2 Gentagen indgift (For hver art, via rute, af varighed; herunder støttende Toksikokinetiske evalueringer)

4.2.3.3 genotoksicitet

4.2.3.3.1 in vitro

4.2.3.3.2 in vivo (støttende Toksikokinetiske evalueringer)

4.2.3.4 Kræftfremkaldende (herunder støttende Toksikokinetiske evalueringer)

4.2.3.4.1 Langsigtede undersøgelser (For hver art; herunder range finding studier, der ikke hensigtsmæssigt inkluderes under toksicitet efter gentagne doser eller farmakokinetik)

4.2.3.4.2 Kort- eller lidt længere varighed (herunder range finding studier, der ikke hensigtsmæssigt inkluderes under toksicitet efter gentagne doser eller farmakokinetik)

4.2.3.4.3 Andre undersøgelser

4.2.3.5 Reproduktiv og udviklingstoksicitet

4.2.3.5.1 Fertilitet og tidlig fosterudvikling

4.2.3.5.2 Embryo-føtale udvikling

4.2.3.5.3 Prænatal og postnatal udvikling, herunder maternal funktion

4.2.3.5.4 Undersøgelser, hvor afkommet (unge dyr) doser og / eller evalueres yderligere.

4.2.3.6 Lokal tolerance

4.2.3.7 Andre toksicitetsundersøgelser (hvis muligt)

4.2.3.7.1 antigenicitet

4.2.3.7.2 immunotoksicitet

4.2.3.7.3 mekanistiske undersøgelser (hvis ikke er medtaget andetsteds)

4.2.3.7.4 Afhængighed

4.2.3.7.5 metabolitter

4.2.3.7.6 Urenheder

4.2.3.7.7 Andet

4.3 litteraturhenvisninger

Modul 5: Kliniske sammendrag

For flere kilder (generisk) farmaceutiske produkter, kun Modul 5.3.1 Rapporter af biofarmaceutiske undersøgelser vil normalt være behov for. Imidlertid, alle dele af modulet er medtaget for fuldstændighedens at angive et passende format og placering af ikke-kliniske data.

ICH E3 giver vejledning om tilrettelæggelse af kliniske undersøgelsesrapporter, andre kliniske data, og referencer inden for et fælles teknisk dokument (CTD).

Modul 5 giver den anbefalede organisation for placering af rapporter kliniske studier og relaterede oplysninger for at forenkle forberedelse og gennemgang af sager og at sikre fuldstændighed. Placeringen af ​​en rapport bør bestemmes af det primære formål med undersøgelsen. Hver undersøgelsesrapport skal vises i kun én sektion. Hvor der er flere mål, undersøgelsen bør være krydsrefereret i de forskellige afsnit. En forklaring som ”ikke relevant” eller ”ingen undersøgelse foretaget” bør gives, når ingen rapport eller oplysninger er til rådighed for et afsnit eller underafsnit.

Der henvises til ICH M4E (R2) for yderligere detaljer om tilrettelæggelse af modul 5 og for yderligere ICH referencer på studiedesign og dataindhold.

5.1 Indholdsfortegnelse (Modul 5)

En indholdsfortegnelse for undersøgelsesrapporter bør gives.

5.2 Tabelliste af kliniske studier

5.3 Kliniske Rapporter

5.3.1 Rapporter om Bio-farmaceutiske Studies

Biotilgængelighed (BA) undersøgelser vurdere hastigheden og graden af ​​frigivelse af det aktive stof fra lægemidlet. Sammenlignende BA eller bioækvivalens (VÆRE) undersøgelser kan anvende Farmakokinetisk (PK), Farmakodynamiske (PD), klinisk eller in vitro opløsningshastigheder endpoints, og kan være enten enkelt dosis eller flere doser. Når det primære formål med en undersøgelse er at vurdere PK af et lægemiddel, men indeholder også BA oplysninger, den undersøgelsesrapport skal indsendes i afsnit 5.3.1, og refereret i afsnit 5.3.1.1 og / eller 5.3.1.2.

5.3.1.1 Biotilgængelighed (BA) Rapporter

BA studier i dette afsnit bør indeholde

• undersøgelser, der sammenligner frigivelsen og systemiske tilgængelighed af et lægemiddelstof fra en fast oral doseringsform til den systemiske tilgængelighed af lægemiddelstoffet gives intravenøst ​​eller som en oral flydende dosisform

• dosering danner proportionalitet studier, og

• mad-effektstudier.

5.3.1.2 sammenlignende biotilgængelighed (BA) og bioækvivalens (VÆRE) Rapporter

Undersøgelser i dette afsnit sammenligne hastigheden og graden af ​​frigivelse af lægemiddelstoffet fra lignende lægemidler (fx, tablet til tablet, tablet til kapsel). Sammenlignende BA eller BE undersøgelser kan indbefatte sammenligninger mellem

• stoffet produkt, der anvendes i kliniske forsøg, der understøtter effektivitet og til-være-markedsførte lægemiddel produkt,

• stoffet produkt, der anvendes i kliniske forsøg, der understøtter effektivitet og lægemidlet anvendes i stabilitet partier, og

• lignende lægemidler fra forskellige producenter.

5.3.1.3 In vitro-In vivo Correlation Rapporter

In vitro opløsningsundersøgelser der giver BA information, herunder undersøgelser anvendt i bestræbelserne på at korrelere in vitro-data med in vivo-korrelationer, bør placeres i dette afsnit. Rapporter om in vitro-opløsningstests anvendes til batch kvalitetskontrol og / eller batchfrigivelse bør placeres i afsnittet Kvalitet (modul 3) af CTD.

5.3.1.4 Rapporter om Bioanalytiske og Analysemetoder for humane studier

bør almindeligvis tilvejebragt bioanalytiske og / eller analytiske metoder til Biopharmaceutics undersøgelser eller in vitro opløsningsundersøgelser i individuelle undersøgelsesrapporter. Hvor der anvendes en fremgangsmåde i flere undersøgelser, fremgangsmåden og validering bør indgå én gang i afsnit 5.3.1.4 og der henvises til i de relevante individuelle undersøgelsesrapporter.

5.3.2 Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anvendelse af humane Biomaterialer

5.3.2.1 Undersøgelser af plasmaproteinbinding Reports

5.3.2.2 Rapporter af hepatisk metabolisme og Narkotikamisbrug interaktionsstudier

5.3.2.3 Rapporter vedrørende undersøgelser under anvendelse af andet humant Biomaterialer

5.3.3 Rapporter om humane farmakokinetiske undersøgelser

5.3.3.1 Sund Emne PK og begyndelsestolerans hos undersøgelsesrapporter

5.3.3.2 Patient PK og begyndelsestolerans hos undersøgelsesrapporter

5.3.3.3 Intrinsic Factor PK Study Rapporter

5.3.3.4 Med ydre faktorer PK Study Rapporter

5.3.3.5 Befolkning PK undersøgelsesrapporter

5.3.4 Rapporter om Menneskelige Farmakodynamiske undersøgelser

5.3.4.1 Sund Emne PD og PK / PD undersøgelsesrapporter

5.3.4.2 Patient PD og PK / PD undersøgelsesrapporter

5.3.5 Rapporter om effekt og sikkerhed Studies

5.3.5.1 Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser af den angivne indikation

5.3.5.2 Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser og Referencer

5.3.5.3 Rapporter vedrørende analyser af data fra mere end én undersøgelse, herunder eventuelle formelle integrerede analyser, metaanalyser, og brodannende analyser

5.3.5.4 Andre kliniske Rapporter

5.3.6 Rapporter om erfaringer efter markedsføring

For produkter, der i øjeblikket markedsføres, rapporter, der opsummerer marketing erfaring (herunder alle betydelige sikkerhedsmæssige observationer) bør medtages.

5.3.7 Case Report Forms og enkelte patient boliger (når de forelægges)

Case Report Forms og individuelle patientdata lister, der er beskrevet som bilag i ICH eller WHO kliniske forsøgsrapport retningslinje bør placeres i dette afsnit, når de forelægges i samme rækkefølge som de kliniske undersøgelsesrapporter og indekseret af undersøgelsen.

5.4 litteraturhenvisninger

Kopier af refererede dokumenter, herunder vigtige publicerede artikler, officielle mødereferater, eller bør gives andre regulerende vejledning eller råd her. Dette inkluderer kopier af alle referencer citeret i den kliniske Overblik, og kopier af vigtige referencer citeret i det kliniske resumé eller i de enkelte tekniske rapporter, som blev leveret i modul 5, Kun én kopi af hver henvisning skal han forudsat. Kopier af referencer, der ikke indgår her skal være umiddelbart tilgængelige på anmodning.

bilag 1

Anbefalinger til udførelse og vurdering komparative opløsningsprofiler

Opløsningsmålingerne af de to FPPs (fx. test og reference (komparator) eller to forskellige styrker) bør foretages under de samme testbetingelser. Mindst tre tidspunkter (nul udelukket) bør medtages, de tidspunkter for både henvisningen (komparator) og testprodukt er den samme. Intervallerne prøveudtagning bør være kort for et solidt videnskabeligt sammenligning af profilerne (fx. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutter). Den 15-minutters periode-punkt er afgørende for bestemmelse af, om et produkt meget hurtigt opløsende og at bestemme, om f₂ skal beregnes. For FPPs forlænget frigørelse, de tidspunkter skal indstilles til at dække hele varigheden af ​​forventede frigivelse, fx. 1, 2, 3, 5 og 8 timer for en 12-timers frigivelse og yderligere testintervaller for længere varighed af frigivelse.

Undersøgelser bør gennemføres i mindst tre medier, der dækker det fysiologiske område, herunder pH 1.2 saltsyre, pH 4.5 puffer og pH 6.8 puffer. International farmakopé buffere anbefales; andre farmakopé puffere med samme pH og pufferkapacitet accepteres også. Vand kan betragtes som en yderligere medium, især når API er ustabilt i de pufrede medier i det omfang, at dataene er ubrugelige.

Hvis både test og reference (komparator) produkter viser mere end 85% opløsning i 15 minutter, profilerne anses lignende (ingen beregninger kræves). Ellers:

▪ Ligheden af ​​de resulterende sammenlignende opløsningsprofiler skal beregnes ved hjælp af følgende ligning, der definerer en lighed faktor (f₂):

f₂ = 50 LOG {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0,5 × 100}

hvor R_t og T_t er middelværdien procent API opløst i henvisning (komparator) og testproduktet, henholdsvis, ved hvert tidspunkt. et F₂ værdi mellem 50 og 100 foreslår, at de to opløsningsprofiler er ens.

▪ Højst én gang-punkt bør overvejes efter 85% opløsning af referencen (komparator) produkt er nået. I det tilfælde, hvor 85% opløsning kan ikke nås på grund af dårlig opløselighed af API, opløsningen bør gennemføres indtil en asymptote (plateau) er nået.

▪ Mindst 12 enheder skal anvendes til bestemmelse af hver profil. Middelværdier opløsningshastigheder værdier kan anvendes til at estimere ligheden faktor, f2. For at bruge: data, den procentvise variationskoefficient på første gang-punkt bør ikke udgøre mere end 20% og på andre tidspunkter, bør ikke være mere end 10%.

▪ produkter Når forsinket frigivelse (fx. enterisk coatet) bliver sammenlignet, de anbefalede betingelser er surt medium (pH 1.2) til 2 timer og pH 6.8 medium.

▪ Når ​​man sammenligner med forlænget frigivelse beaded kapsler, hvor forskellige styrker udelukkende er blevet opnået ved hjælp af indstilling af antallet af perler indeholdende API, én betingelse (normalt frigivelse tilstand) vil være tilstrækkeligt.

▪ Overfladeaktive bør undgås i sammenlignende opløsningstest. En erklæring om, at API er ikke opløselig i nogen af ​​medierne ikke tilstrækkelig, og profiler i fravær af overfladeaktivt middel bør være tilvejebragt. Der bør tilvejebringes rationalet for valg og koncentration af overfladeaktivt middel. Koncentrationen af ​​det overfladeaktive middel bør være sådan, at diskriminerende kraft af testen ikke vil blive kompromitteret.

REFERENCER:

ICH Common Technical Document Referencer (http://www.ich.org)

1. I M4 – Organisering af fælles tekniske dokument til registrering af lægemidler til human brug (2016)

2. jeg M4E(R2) – Fælles tekniske dokument til registrering af lægemidler til human brug: Effekt (2016)

3. jeg M4Q(R1) – Fælles tekniske dokument til registrering af lægemidler til human brug: Kvalitet (2002)

4. jeg M4S(R2) – Fælles tekniske dokument til registrering af lægemidler til mennesker

Brug: Sikkerhed (2002)

ICH retningslinjer for kvalitet

1. jeg Q1a(R2) – Stabilitet Test af New Drug stoffer og produkter (2003)

2. ICH Q1b Stabilitetsafprøvning: Foto stabilitet Test af New Drug stoffer og produkter (1996)

3. jeg Q1D – Bracketing og Matrixdannelse Designs for Stabilitet Test af New lægemiddelstoffer og

Produkter (2002)

4. jeg Q1E – Vurdering for Stabilitetsdata (2003)

5. ICH Q2(R1) – Validering af analyseprocedurer: Tekst og metode (2005) [kombinerer de tidligere Q2A og Q2B Retningslinjer]

6. jeg Q3A(R2) – Urenheder i New Drug Stoffer (2006)

7. jeg Q3B(R2) – Urenheder i New Drug Products (2206)

8. jeg Q3C(R6) – Urenheder: Guideline For Residual Opløsningsmidler Q3C(2016)

9. jeg Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Kvaliteten af ​​biologiske produkter [ikke nødvendig for flere kilder (generisk) farmaceutiske produkter]

10. jeg Q6A – specifikationer: Testprocedurer og kriterier for godkendelse af nye lægemiddelstoffer og nye lægemidler: kemiske stoffer (1999)

11. ICH Q6B Specifikationer: Testprocedurer og kriterier for godkendelse af bioteknologiske / biologisk

Produkter (1999) [ikke nødvendig for flere kilder (generisk) farmaceutiske produkter]

Retningslinjer Verdenssundhedsorganisationen

1. Retningslinjer for emballage til farmaceutiske produkter i: WHO-ekspertudvalg for specifikationer til farmaceutiske præparater. Fyrre-tredje rapport. Geneve, Verdens Sundhedsorganisation, 2002

( WHO Technical Report Series, Ingen. 902), bilag 9

2. Stabilitetsprøvning af aktive farmaceutiske ingredienser og farmaceutiske færdigvarer I: WHO-ekspertudvalg for specifikationer til farmaceutiske præparater. Fyrre-tredje rapport. Geneve,

Verdens Sundhedsorganisation, 2009 (WHO Technical Report Series, Ingen. 953), bilag 2. [Sammen med

2015 opdatering bord Stabilitet Betingelser for WHO medlemsstater efter region]

3. Vejledning om forelæggelse af dokumentation for en flere kilder (generisk) færdige farmaceutiske produkt (FPP): kvalitet del, I WHO-ekspertudvalg for specifikationer til farmaceutiske præparater. Fyrre-tredje rapport. Geneve, Verdens Sundhedsorganisation, 2012 (WHO Technical Report Series, Ingen. 970), bilag 4

4. Multisource (generisk) farmaceutiske produkter: retningslinjer om registreringskrav at etablere udskiftelighed, I WHO-ekspertudvalg for specifikationer til farmaceutiske præparater: Fyrre-niende rapport. . Verdens Sundhedsorganisation, 2015 (WHO Technical Report Series, Ingen. 992), bilag 7.

5. Vejledning om udvælgelse af komparator farmaceutiske produkter med henblik ækvivalens vurdering af udskifteligt flere kilder (generisk) produkter I WHO-ekspertudvalg for Specifikationer for

farmaceutiske præparater: Fyrre-niende rapport. Verdens Sundhedsorganisation, (WHO Technical

Report Series, Ingen. 992), bilag 8 2015

6. Vejledning for organisationer, der udfører in vivo bioækvivalensundersøgelserne (revision), I WHO-ekspertudvalg for specifikationer til farmaceutiske præparater: halvtredsindstyvende rapport.

7. WHO Technical Report Series, Ingen. 996, bilag 9, 2016

WHO Skabeloner

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Kvalitet Skabeloner

1. Kvalitet samlet oversigt – specifikation (QOS-PD)

2. Kvalitet kortfattede oplysninger (QIS)

bioækvivalens Skabelon

1. Bioækvivalens spor oplysningsskema (TIF)

2. Dispensation for bioækvivalensundersøgelse Ansøgningsskema (BAF)

3. At henvise til WHO retningslinje for biotilgængelighed og bioækvivalens og WHO

Skabelon på Bio afkald]

Mærkning Skabeloner

1. Patientinformation - Skabelon

2. Resumé produktresuméet (produktresumé) Skabelon

3. Mærkning Skabelon

BILAG A: PRODUCT MÆRKNING VEJLEDNING

Den Udviklings- og skabeloner til mærkning af produkterne skal være baseret på den NAFDAC Mærkning Skabelon vejledning til indlægssedlen,

Produktresumé og mærkning, der er tilgængelig fra NAFDAC hjemmeside på https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Modul 1.3.1 Produktresumé (produktresumé)

Formatet af produktresuméet dokument er at være i overensstemmelse med NAFDAC produktresumé Skabelon. Oplysningerne bør gives i engelsk sprog.

Der henvises til NAFDAC produktresumé Vejledning

Brug NAFDAC produktresumé Skabelon

Modul 1.3.2 Indlægssedlen

Formatet af PIL er at være i overensstemmelse med NAFDAC PIL skabelon. Oplysningerne bør gives i det engelske sprog

Der henvises til NAFDAC PIL Vejledning

Brug NAFDAC PIL Skabelon

Modul 1.3.3 Container Mærkning (Indre og Ydre etiketter)

Den primære og sekundære emballage skal indeholde følgende oplysninger i en læselig, forståelig og uudsletteligt. Oplysningerne bør gives på engelsk.

Den Container Mærkning er at være i overensstemmelse med WHO-skabelon.

Der henvises til NAFDAC Label Vejledning

BILAG B: skabeloner

Der henvises til NAFDAC Skabeloner findes på

Kvalitet Samlet Resumé - produkt dossier (QOS-PD)

Kvalitet oplysninger Oversigt (QIS)

BILAG C: Forvaltning af ansøgninger og standardforskrifter

For lægemidler, der er blevet prækvalificeret af World Health Organization, registrering vil være via Collaborative Procedure for Accelerated Registrering af WHO prækvalificeret medicin og vacciner.

Som for andre produkter, herunder for specifikke eller forsømte tropesygdomme, en komplet ansøgning vil blive krævet.

1.4 Overordnede politikker om ansøgninger

En separat ansøgning er påkrævet for hvert produkt. For klarhedens, én ansøgning kunne fremsættes for produkter, der indeholder de samme aktive bestanddele og den samme styrke fremstillet af samme fabrikant på samme fremstillingssted, til de samme specifikationer og dosisform, men kun afviger i emballage eller pakningsstørrelser. På den anden side, forelægges særskilte ansøgninger om produkter, der indeholder det samme aktive stof(s) men af ​​forskellige salte, forskellig styrke, doseringsform og proprietær eller varemærke.

1.4.1 Klasser af applikationer

Ansøgninger skal inddeles i tre (3)

• Nye ansøgninger

• Fornyelse af applikationer (dvs., registrering)

• Variation af applikationer ( dvs., af et registreret produkt )

1.4.2 Nye ansøgninger

Ansøgninger om registrering af et lægemiddel, enten forelægges generaldirektøren NAFDAC og kopiere direktør Registrering og Regulatory Affairs Direktoratet for udstedelse af tilladelse marked. Ud over det indsendte dossier, Ansøgeren skal fremlægge:

jeg. Et websted master file af anlægget, hvor produktet blev fremstillet. (indsendt i modul 3)

ii. For NCE'er og innovator produkter skal indgives pharmacovigilanceplanen. (Indsendt i modul 1.2.8 (PSUR).

1.4.3 Ansøgninger om Fornyelse af registrering

Ansøgninger om fornyelse af registreringen skal foretages mindst 3 måneder før udløbet af den eksisterende registrering og skal følge ”Retningslinjer for Fornyelse af markedsføringstilladelsen licens til et

Farmaceutisk produkt”

1.4.4 Ansøgning om ændring af et registreret produkt

Ansøgninger om ændring af en registreret produkt, skal ske i henhold til kravene ”NAFDAC

Variation retningslinjerne”

1.5 INDGIVELSE AF ANSØGNING

Ansøgninger om registrering af produkter til markedsføringstilladelse skal ske til NAFDAC. For produkter beregnet til markedsføringstilladelse i et bestemt land, ansøgningen sendes til chefen for NMRA i landet.

1.6 ansøgningsgebyr

Ansøgning gebyrer skal betales for hver ansøgning. -Dette skal være i henhold til den godkendte NAFDAC takst.

Andre kan blive opkrævet af forskellige landes MRA som deres lovgivning kræver.

1.8 tidslinjer

Komplette ansøgninger om fremskyndet registrering (Lokalt fremstillet og eneste prioritet Medicin), Indlæg Godkendelse Variation og Fornyelse af registreringen vil blive behandlet inden 90 arbejdsdage fra modtagelsen ansøgningerne. Komplet nye ansøgninger vil blive behandlet inden for 12 måneder efter modtagelsen af ​​ansøgningen. Ansøgeren vil blive forpligtet til at give eventuelle ønskede supplerende oplysninger inden for 6 måneder.

I tilfælde kræves ekstra tid, en formel anmodning skal indgives.

1.9 Tilbagetrækning af en ansøgning

Når ansøgeren ikke at indsende skriftlige svar på forespørgsler inden 6 måneder fra datoen for deres udstedelse, Det anses, at ansøgeren har trukket sin ansøgning, eller hvis forespørgslerne er blevet genudgivet for anden gang, og ansøgeren giver utilfredsstillende svar, produktet vil blive diskvalificeret og ansøgningen vil blive afvist. Ansøgeren vil blive forpligtet til at anvende ny.

1.10 VALIDITET REGISTRERING

Registreringen af ​​et lægemiddel, er gyldige i fem (5) år, medmindre andet er suspenderes eller tilbagekaldes af NAFDAC, eller trukket tilbage af ansøgeren.

1.11 APPEL

Enhver person krænket ved en afgørelse i forhold til enhver ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel kan inden to (2) måneder fra datoen for meddelelsen af ​​afgørelsen, rette henvendelse skriftligt til NAFDAC og indsende yderligere data for at støtte appellen.

Dokumentation til støtte for fabrikantens begæring at appellere en regulatorisk beslutning er placeret i modul 1.1.5 af CTD.

1.1.5 af CTD.

NAFDAC Skabeloner

Kvalitet Skabeloner

1. Kvalitet samlet oversigt – specifikation (QOS-PD)

2. Kvalitet kortfattede oplysninger (QIS)

bioækvivalens Skabelon

1. Bioækvivalens Trial oplysninger Form (TIF)

2. Dispensation for bioækvivalensundersøgelse Ansøgningsskema ( BAF )

-en. NAFDAC BCS dispensation for bioækvivalensundersøgelse Skabelon

b. NAFDAC Yderligere Strength dispensation for bioækvivalensundersøgelse Skabelon.

Mærkning Skabeloner

1. Patientinformation (PIL)- Skabelon

2. Resumé produktresuméet (produktresumé) Skabelon

3. NAFDAC labelskabelonen

Administrative skabeloner

1. Dataadgangstilladelse for CEP

2. Dataadgangstilladelse for APIMF

[1] Udtrykket ”kompliceret FPP” indbefatter sterile produkter, inhalator med afmålt dosis produkter, tørpulverinhalatorindretninger produkter og transdermale afgivelsessystemer. Andre specifikke produkter under ”kompliceret FPP” indbefatter ritonavir / lopinavir FDC tabletter og FDC'er indeholder rifampicin eller artemisinin.

NÆSTE SKRIDT?

Ovenstående giver kun en oversigt og ikke på nogen måde udgør juridisk rådgivning. Læsere rådes til at opnå specifik professionel vejledning.

OM LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, en virksomhed og kommerciel advokatfirma i Nigeria, er vinduet til producenter, eksportører, og distributører af regulerede fødevarer og lægemidler, der søger licens i Nigeria og søger adgang til det nigerianske marked. Vi er one-stop-shop for juridiske compliance og due diligence-tjenester i Nigeria. Vi giver kunderne med juridisk vejledning gennem hvert trin i fremstillingsmetode og videre.

Hvis du vil vide mere om Lex Artifex LLP Fødevare- & medicin (F&D) Helpdesk og hvordan vi kan tilbyde repræsentation til dig i Nigeria, venligst e-mail: lexartifexllp@lexartifexllp.com; opkald +234.803.979.5959.