![Registrierung von pharmazeutischen Produkten in Nigeria Richtlinien für die Registrierung von pharmazeutischen Produkten in Nigeria QUALITY RICHTLINIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG VON ARZNEIMITTELN IN NIGERIA Lex Artifex LLP, Anwaltskanzlei in Nigeria, hat das F eingeführt&D Helpdesk zu unterstützen Einzelpersonen und an der Produktion beteiligten Unternehmen, distribution, Ausfuhr und Einfuhr von geregelten Lebensmittel und Medikamente in die Anforderungen von Nigerias Nationalagentur für Food and Drug Administration und Kontrolle gesetzt Treffen ("NAFDAC"). Diese Veröffentlichung stellt die Qualitätsrichtlinien für die Registrierung von pharmazeutischen Produkten in Nigeria. Anerkennung Die Agentur erkennt die technische Unterstützung der Weltgesundheitsorganisation (WER), Westafrika Gesundheitsorganisation (WAHO) und die International Conference on Harmonisation (ICH) in der Entwicklung dieser Leitlinie. Ziel Dieser Artikel enthält Anleitungen für die Herstellung von Zulassungsantrag für die Registrierung von Humanarzneimitteln in Nigeria im Einklang mit dem weithin akzeptierten Format und gemeinsam durch die Prozesse des Internationalen Rates erreicht Anforderungen für die HarmonisieICHg (ICH) von regulatorischen Anforderungen für die Zulassung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch. Im Speziellen, das Dokument sucht die Agentur Voraussetzung für Zulassungsantrag für die Registrierung von Arzneimitteln für die menschlichen Gebrauch mit Harmonisierung Antrieb in der Wirtschaftsgemeinschaft der westafrikanischen Staaten vOUTkert von der westafrikanischen Gesundheitsorganisation ausrichten (WAHO). Therefore, die Einführung dieses Dokuments unterstützen wird letztlich in den folgenden; Vorbereitung der Zulassungsantrag für Arzneimittel durch die Hinweise über die Organisation und die Formatierung von Produktunterlagen. Die Annahme des Common Technical Document (CTD) wie durch die ICH-Prozesse entwickelt und von der Weltgesundheitsorganisation im Präqualifikationsprogramm der WHO und der Westafrikanischen Gesundheitsorganisation zur Förderung der Harmonisierung der regulatorischen Anforderungen für die Registrierung von Humanarzneimitteln übernommen · Förderung der regulatorischen Harmonisierung in den ECOWAS-Mitgliedstaaten; Zusammenarbeit und Informationen zwischen Arzneimittel-Regulierungsbehörden Bereitstellung von Leitlinien für andere technische und allgemeine Anforderungen Elaborate über die Anforderungen für Active Pharmaceutical Ingredients teilen (API) und die fertigen pharmazeutischen Produkte; Erleichtert einfache Übermittlung und Bewertung; Erweiterter Zugriff auf Qualität wesentlich Medizin; Förderung eines transparenteren Regelungssystem Abkürzungsverzeichnis AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome API Wirkstoff Pharmaceutical APIMF Active Pharmaceutical Ingredient Master File .ATC Anatomische Therapeutisches und chemische Klassifikation CEP Eignungszertifikat der Europäischen Direktion für die Qualität von Arzneimitteln und Healthcare ausgestellt (EDQM) CPP Certificate of Pharmaceutical Product CTD Common Technical Document DMF Drug Master File ECOWAS Economic Community for West African States FPP Fertigarzneimittel GMP Good Manufacturing Practices HIV Human Immunodeficiency Virus ICH International Council for Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Medicines for Human Use INN International Freier Name MA Marktzulassung NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC Over the Counter Medicines PIL Packungsbeilage POM Verschreibungspflichtige Arzneimittel SmPC Zusammenfassung der Produkteigenschaften WAHO Westafrikanische Gesundheitsorganisation WHO Weltgesundheitsorganisation ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE FÜR DIE PRÄSENTATION VON ANTRAG AUF REGISTRIERUNG VON PHARMAZEUTISCHEN PRODUKTEN IN NIGERIA Sprache Anträge auf Zulassung von Produkten sind in englischer Sprache einzureichen. In den Fällen, in denen es die Notwendigkeit, ein Dokument aus der Originalsprache Englisch zu übersetzen, die Genauigkeit der Übersetzungen ist die Verantwortung des Antragstellers und die Übersetzungen werden von einem zertifizierten Fachmann im Ursprungsland beglaubigt werden. Datenpräsentation Dossiers sollte in elektronischer Form eingereicht werden und sollte das CTD-Format folgen. Separate Ordner sollten für die verschiedenen Module und Unterordnern für die verschiedenen Abschnitte des CTD innerhalb jedes Moduls erstellt werden. Die Dokumente sollten mit Ausnahme der QIS in durchsuchbare PDF-Format eingereicht werden, die in MS Word sein sollten. Referenzen und Texte · Internationale Standards für das Zitieren von Referenzen in allen Teilen des Dossiers müssen befolgt werden. Die neueste Ausgabe von jeder Referenzquelle, das Erscheinungsjahr Angabe muss verwendet werden,. · Literaturhinweise sind entsprechend der aktuellen Ausgabe der Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals . zu zitieren, Internationales Komitee Medical Journals Redakteure (ICMJE). · Akronyme und Abkürzungen sollten bei der erstmaligen Verwendung in jedem Modul definiert werden. Wo nötig, insbesondere für analytische Methoden, Spezifikationen und Verfahren, Kopien der entsprechenden Abschnitte der Referenzquelle(s) muss enthält. · Alle in der Dokumentation zitierten internen Prozesse müssen validiert und entsprechende Referenzen genannt sein. Um die Herstellung des PD zu erleichtern, Diese Richtlinien werden in Übereinstimmung mit der Struktur des ICH Gemeinsamen technischen Dokuments organisiert - Qualität (M4Q) guideline. Der Text des M4Q (CTD-Q) Leitlinie wurde in diesen Richtlinien in fettgedruckten Text wörtlich angepasst, mit geringen Modifikationen NAFDAC Terminologie aufzunehmen und bestimmten Text aufzunehmen, der für pharmazeutische Produkte geeignet wäre, vor allem: a) „Drug Substanz“ ist mit „pharmazeutischer Wirkstoff“ oder „API“ b ersetzt) „Drug Produkt“ wird mit „fertigen Arzneimittel“ oder „FPP“ ersetzt. c) „Anwendung“ wird mit „Produkt Dossier“ oder „PD“ ersetzt. d) „Kombinationsprodukt“ wird mit „fixe Kombination“ oder „FDC“ ersetzt. Zusätzliche Führung durch NAFDAC, die von den WHO-Richtlinien für die Einreichung der Unterlagen für einen mit mehreren Quellen abgeleitet ist, (generic) finished product, nach dem fett gedruckten Text aus dRichtlinieproduziert (CTD-Q) guideline (2), es leicht zu unterscheiden von dem ICH Text wird in normalen Text gedruckt zu machen und ist für den Inhalt der PDs weitere Klarheit über NAFDAC Erwartungen zu sorgen,. Dieser Ansatz sollte die Identifizierung und den Ursprung des Textes in diesen Leitlinien erleichtern (i.e. von ICH oder von der WHO). Der Inhalt dieser Leitlinien sollte bestehende in anderen beschrieben in Verbindung mit relevanten Informationen gelesen werden, oder ICH Referenzdokumente und Richtlinien. Die Qualität der vorhandenen APIs und entsprechenden Multisource-Produkte sollten nicht für neue APIs und Innovator nachstehen (comparator) FPPs. Therefore, die Grundsätze der ICH-Richtlinien, die in gleicher Weise können bestehende APIs und Multisource-Produkte in diesem Dokument und in anderen WHO-Richtlinien verwiesen wird, gelten. Die wissenschaftliche Literatur kann angebracht sein, die Anforderungen für einige der Informationen oder Parameter in diesen Leitlinien aufgeführten zu erfüllen (e.g. Qualifizierung von identifizierten Verunreinigungen angegebenen). Furthermore, die in bestimmten Abschnitten umrissenen Anforderungen können nicht auf die vorgeschlagene API oder FPP anwendbar. In diesen Situationen, entweder eine Zusammenfassung oder der vollständige Verweis auf die wissenschaftliche Literatur sollte zur Verfügung gestellt werden, oder die Nichtanwendbarkeit der angeforderten Informationen sollte eindeutig mit einer begleitenden Erläuterungen angegefertiges Produktitung für Format Der in dem WHO-Empfehlungen skizzierten allgemeine Einreichung Richtlinie Leitlinien für die Einreichung der Unterlagen für eine Multisource (generic) finished product: allgemeines Format: Vorbereitung von Produktdossiers in Common Technical Document Format sollte für das Format und die Präsentation des PD folgen. Es kann eine Reihe von Fällen, iCTD-Qen die Wiederholung von Abschnitten angemessen betrachtet werden kann. Jedes Mal, wenn ein Abschnitt wird wiederholt, es sollte klargestellt werden, was der Abschnitt bezieht sich auf durch einen Unterscheidungs Titel in Klammern hinter dem M4Q Erstellen (CTD-Q) Leitlinie Überschrift, e.g. 3.2.S Drug Substanz (oder API) (name, Hersteller A). Im Folgenden werden Empfehlungen für die Darstellung der Informationen in dem Qualitätsmodul für verschiedene Szenarien, die auftreten können: The Open part (non-proprietary information) jedes APIMF sollte immer in seiner Gesamtheit in der PD enthalten sein, als Anhang zu 3.2.S. Für eine FPP mehr als eine API enthält, ein vollständiger „3.2.S“ Abschnitt sollte für eine API zur Verfügung gestellt werden, durch eine andere vollständig „3.2.S“ Abschnitt für jede der anderen APIs gefolgt. Für eine API von mehreren Herstellern, ein kompletter „3.2.S“ Abschnitt sollte für die API von einem Hersteller zur Verfügung gestellt werden, durch einen anderen kompletten „3.2.S“ Abschnitt für die API von jedem der anderen API-Hersteller folgten. Für eine FPP mit mehreren Stärken (e.g. 10, 50, 100 mg) ein vollständiger „3.2.P“ Abschnitt sollte in den Unterabschnitten für die verschiedenen Stärken mit den Informationen zur Verfügung gestellt werden. Eine vollständige Kopie der PD sollte für jede FPP Stärke zur Verfügung gestellt werden. Für einen FPP mit mehreren Container-Verschlusssysteme (e.g. Flaschen und Einzeldosis-Blisterpackung) ein vollständiger „3.2.P“ Abschnitt sollte mit der Information für die verschiedenen Darstellungen in den Unterabschnitten bereitgestellt werden,. Für mehrere FPPs (e.g. Tabletten und ein parenterales Produkt) eine separate Unterlage für jeden FPP erforderlichen. Für eine FPP mit Rekonstitution Verdünnungsmittel geliefert(s) ein kompletter „3.2.P“ Abschnitt sollte für die FPP zur Verfügung gestellt werden, durch die Informationen über die Verdünnungsmittel, gefolgt(s) in einem separaten Teil „3.2.P“, as appropriate. Für eine Zusammenarbeit mit Blistern FPP einem kompletten „3.2.P“ Abschnitt sollte für jedes Produkt zur Verfügung gestellt werden. Struktur des Informations CTD-Format innerhalb der CTD ist in eine Reihe von strukturierten Dokumenten organisiert, die wiederum in Modulen organisiert. Die M4 Führung Organisation der Common Technical Document und ICH Allgemeine Fragen und Antworten stellt die Definition eines Dokuments und Leitlinien für die Inhaltsverzeichnis (ToC) Formatierung, Querverweise innerhalb der CTD und für Dokument Paginierung, Segregation und Abschnittsnummerierung. TABELLE 1: MAIN einzelnen Abschnitte der gemeinsamen technischen DOCUMENT (CTD) FORMAT Nummer Titel und Hauptabschnittsüberschriften 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.Ein Modul 1: Verwaltungs- und Produktinformationen Anschreiben Inhaltsverzeichnis (Modules 1 to 5) Anwendungsinformationen Produktinformation Regional Zusammenfassungen Elektronische Bewertungs Dokumentieren Produkt Probe(s) (wenn zum Zeitpunkt der Einreichung verfügbar) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Zusammenfassungen CTD Inhaltsverzeichnis (Modules 2 to 5) CTD Einführung Quality Overall Summary Präklinische Übersicht Klinische Übersicht Nonclinical Schriftlich und Tabellarische Zusammenfassungen Klinische Zusammenfassung 3.1 3.2 3.3 Module 3: Qualität Inhaltsverzeichnis des Moduls 3 Körper von Daten Literaturverweise 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical Studienberichte nicht für Inhaltsverzeichnis des Moduls erforderlich 4 Generika Berichte über Studien zur Literatur Referenzen 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Berichte über klinische Studien Bioäquivalenz oder Inhaltsverzeichnis des Moduls 5 Biowaiver für Generika erforderlich als anwendbar tabellarische Auflistung aller klinischen Studien in der klinischen Studie Modul Berichte Literaturverweise 1 (VERWALTUNG UND PRODUKTINFORMATION) 1.0 Motivationsschreiben: · Ein Anschreiben sollte allen Daten, die an die Regulierungsbehörde übermittelt werden, beigefügt werden. Das Anschreiben sollte klar sagen, was vorgelegt wird, mit Hinweis auf die Anfrage Brief (if applicable) und eine kurze Beschreibung des Pakets. · Das Anschreiben sollte keine wissenschaftlichen Informationen enthalten. · Jedes regulatorische Dokument mit Querverweisen sollte im Anschreiben klar angegeben werden, und die folgenden Informationen sollten enthalten sein: • Anwendungstyp, angeben, ob neue, Verlängerung oder Veränderung; • NMRA Anwendungsnummer (von der NMRA ausgegeben); • Datum der Zulassung bedürfen ggf.. • Markenname, DCI, Dosierung, Präsentation, dosage form; • Name des Herstellers • Name des Antragstellers • Anzahl der eingereichten Proben Eine Probe Anschreiben in Anhang B vorgesehToCist,: FORMEN 1.1 Inhaltsverzeichnis der Anwendung inklusive des Moduls 1 (module 1-5) Das Inhaltsverzeichnis (ToC) für den gesamten Regulierungs Dossier sollte in diesem Abschnitt platziert wurde. Es sollten alle Dokumente in Module enthalten Liste 1-5. Ein modulspezifische TOC wird mit jedem Modul enthalten. 1.2 Bewerbungs informationen 1.2.1 Bewerbungsschreiben 1.2.2 Anmeldeformular 1.2.3 Certificate of Incorporation 1.2.4 Vollmacht 1.2.5 Beglaubigte Erklärung des Antragstellers. (Der Antragsteller sollte erklären, dass die übermittelten Informationen wahr und korrekt. Informationen über den Namen, Position und Unterschrift des Antragstellers, Produkt Angaben sollen in der notariellen Erklärung zur Verfügung gestellt werden und datiert werden, von einem Notar unterzeichnet und abgestempelt) 1.2.6 Vollmacht / Contract Manufacturing Agreement 1.2.7 Certificate of Pharmaceutical Product 1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice 1.2.9 Die Herstellungserlaubnis 1.2.10 Der Nachweis der Markenanmeldung 1.2.11 Superintendent Apothekerjahreslizenz zur Praxis 1.2.12 Registrierungsurkunde und Eigentum Räumlichkeiten 1.2.13 Der Nachweis der vorherigen Genehmigung für das Inverkehrbringen (If applicable) 1.2.14 Einladungsschreiben für die GMP-Inspektion 1.2.15 Kopie des Certificate of Suitability des Europäischen Arzneibuch (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 Biowaiver Antrag in Bezug auf die Durchführung BCS-basierte Bioverfügbarkeit Studie 1.2.18 Biowaiver Anfrage in Bezug auf die Durchführung zusätzliche Festigkeit Bioverfügbarkeit Studie 1.3. Produktinformation 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) is to be placed in this section. Bei Revisionen werden im Zuge einer Evaluierung angefordert, eine kommentierte Version des überarbeiteten SmPC erforderlich. Die Anmerkungen sollten alle Änderungen identifizieren gemacht, entweder in Bezug auf den letzten SmPC oder als Reaktion auf einen von der Regulierungsbehörde gestellten Antrag. 1.3.2. Labelling (äußere & Innenetiketten) · Alle Behälteretiketten, einschließlich der inneren und äußeren Etiketten, sollte in diesem Abschnitt zur Verfügung gestellt werden. · Dies sollte die Labels für alle Stärken enthalten, Dosierungsformen und Rekonstitution Verdünnungsmittel. · Wenn im Laufe der Überprüfung zusätzliche Überarbeitungen angefordert werden, eine kommentierte Version des vielleicht überarbeitet Etikett angefordert, und sollte in diesem Abschnitt platziert werden. 1.3.3. Packungswird in diesem Abschnitt angeordnet werdenrmation PIL bekannt) · Eine Kopie der Packungsbeilage (PIL) is to be placed in this section. 1.4. Regional Zusammenfassungen 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Quality Information Zusammenfassung (QIS) 1.5. Elektronische Schau Dokumente Elektronische Versionen von Anwendungen gefördert werden entweder in durchsuchbare Portable Document Format (PDF). Dieses elektronische Dokument sollte auf ein CD-ROM gespeichert werden. Alle elektronischen Medien vorgelegt, die DCommon Technical Documentt zu unterstützen, sollten in diesem Abschnitt platziert werden 1.6. Muster · Mit dem Antrag ist ein Muster des Produkts in derselben Verpackung für gewModulee Zwecke einzureichen. Bitte beachten Sie, dass Mock-up-Verpackung verwendet werden kann, wenn das Endprodukt Verpackung nicht erhältlich ist. Module 2: Common Technical Document (CTD) Zusammenfassungen Modul 2 enthält die folgenden 7 Abschnitte. für Multisource (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 in der Regel nicht erforderlich. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 CTD Einführung 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Nonclinical Übersicht 2.5 klinische Übersicht 2.6 Nonclinical Schriftlich und Tabellarische Zusammenfassungen 2.7 klinische CTD Inhaltsverzeichnis CTD Table of Contents (Module 2-5) Das Inhaltsverzeichnis für Module 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD Einführung Die Einführung sollte proprietäre Namen enthalten, Freinamen oder gemeinsame Namen des Wirkstoffs, Name der Firma, dosage form(s), strength(s), Verabreichungsweg, und vorgeschlagene Indikation(s). Es sollte kurz den Inhalt der Module beschreiben 2 to 5 mit entsprechenden Querverweisen auf sie. 2.3 Quality Overall Summary Der Quality Overall Summary (QOS) ist eine Zusammenfassung, die den Umfang und die Umrisse des Körpers von Daten in Modul folgt 3. Die QOS besteht aus einem API-Abschnitt (2.3.S), ein Abschnitt FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) und regionale Informationen (2.3.R). Die QOS sollten keine Informationen, Daten oder Rechtfertigung, die nicht bereits in Modul enthalten war 3 oder in anderen Teilen der CTD. Die QOS-PD-Vorlage soll nach der Anleitung in diesem Abschnitt abgeschlossen sein. Siehe ICH M4Q (R1). 2.3. S Drug Substance Für ein Medikament mehr als einen Wirkstoff enthält,, die Informationen in Modul 2.3.S.1 zu 2.3.S.7 sollten für jeden Wirkstoff vorgelegt werden, eindeutig identifiziert den Namen der Substanz und Hersteller im Titel jedes Moduls. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) Fügen Sie Informationen aus Modul 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, physikalische Adresse, i.e., Seite? ˅) Fügen Sie Informationen aus Modul 3.2.S.2 Angaben zum Hersteller, • die Namen Geben, Adresse und Verantwortung des jeweiligen Herstellers, including contractors, und jeder vorgeschlagene Produktionsstandort oder beteiligt Anlage in der Herstellung und Prüfung. • Eine kurze Beschreibung des Herstellungsprozesses (including, for example, Bezugnahme auf die Ausgangsmaterialien, critical steps, und Wiederaufbereitung) und die Steuerelemente, die in der Routine und konsistente Herstellung von Material zur Folge haben soll(s) von angemessener Qualität; Dies könnte als ein Flussdiagramm dargestellt werden. • A flow diagram, wie in 3.2.S.2.2 vorgesehen; Eine Beschreibung der Quelle • und Ausgangsmaterial und Rohstoffen biologischen Ursprungs bei der Herstellung der API verwendet, wie in 3.2.S.2.3 beschrieben; • Markieren kritische Prozess Intermediate, wie in 3.2.S.2.4 beschrieben; • eine Beschreibung der Prozessvalidierung und / oder Auswertung, wie in 3.2.S.2.5 beschrieben. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Eine Zusammenfassung der Interpretation des Nachweises der Struktur und Isomerie, wie in 3.2.S.3.1 beschrieben, should be included. Eine tabellarische Zusammenfassung der in 3.2.S.3.2 bereitgestellten Daten, mit grafischer Darstellung, gegebenenfalls sollte einbezogen werden. 2.3. S.4 Kontrolle der Drug Substance (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), die analytischen Verfahren, und Validierung sollte enthalten sein. Spezifikation von 3.2.S.4.1 sollte vorgesehen sein,. Eine tabellarische Zusammenfassung der Chargenanalysen von 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. S.5 Referenzstandards oder Materialien (name, manufacturer) Informationen vom 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. S.6 Behältnis und Verschlusssystem (name, manufacturer) Eine kurze Beschreibung und Diskussion der Informationen, von 3.2.S.6 sollten einbezogen werden. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Dieser Abschnitt soll eine Zusammenfassung der Studien umfasst unternommen (conditions, batches, analytical procedures) und eine kurze Diskussion der Ergebnisse und Schlussfolgerungen, die vorgeschlagenen Lagerbedingungen, Retest Datum oder Haltbarkeit, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, wie in 3.2.S.7.2 beschrieben, should be included. Eine tabellarischen Zusammenfassung der Stabilität ergibt sich aus 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P Fertigarzneimittel 2.3. P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels (name, dosage form) Informationen vom 3.2.P.1 sollte vorgesehen sein,. Zusammensetzung von 3.2.P.1 sollte vorgesehen sein,. 2.3. S.2 Pharmaceutical Development (name, dosage form) Eine Diskussion über die Informationen und Daten aus 3.2.P.2 sollte vorgestellt. Eine tabellarische Zusammenfassung der Zusammensetzung der Formulierungen in klinischen Studien und eine Präsentation von Lösungsprofilen verwendet werden, sollte zur Verfügung gestellt werden, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) Informationen vom 3.2.P.3 sollten enthalten: • Angaben über den Hersteller. • Eine kurze Beschreibu• Ein Flussdiagrammd die Kontrollen, die in der Routine und einheitliche Produktion von Produkt von angemessener Qualität führen sollen. • A flow diagram, wie vorgesehen unter 3.2. P.3.3. • Eine kurze Bescwie beschrieben inozessvalidierung und / oder Auswertung, as described in 3.2. P.3.5. 2.3. S.4 Steuerung der sonstigen Bestandteile (name, dosage form) EinEine kurze Zusammenfassung der Begründung der Spezifikation Bestandteile, wie in 3.2.P.4 beschrieben, should be included. 2.3. S.5 Steuerung des Arzneimittelproduktes (name, dosage form) A brief summary of the justification of the specification(s), eine Zusammenfassung der analytischen Verfahren und Validierung, und Charakterisierung von Verunreinigungen sollte vorgesehen sein,. Specification(s) von 3.2.P.5.1 sollte zur Verfügung gestellt werden. Eine tabellarische Zutabellarische Darstellungh-Analysen unter 3.2.P.5.4 bereitgestellt, mit grafischer Darstellung gegebenenfalls enthalten sein sollten. 2.3. S.6 Referenzstandards oder Materialien (name, dosage form) Informationen vom 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. S.7 Behältnis und VerschlussChargen(nanalytische Verfahrenne kurze Beschreibung und Diskussion der Informationen in 3.2.P.7 sollten einbezogen werden. 2.3. P.8 Stability (name, dosage form) Eine Zusammenfassung der durchgeführten Studien (conditions, batches, analytical procedures) und eine kurze Diskussion über die Ergebnisse und Schlussfolgmit grafischer Darstellung gegebenenfalls Daten sollte enthalten sein. SchlussfolgAnhänge Bezug auf den LagerbedingDas nach der Zulassung Stabilität Protokollable, in den Aufbewahrungsbedingungen und Haltbarkeit gegeben werden sollen. Eine tabellarischen Zusammenfassung der Stabilität ergibt sich aus 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, wie in 3.2.P.8.2 beschrieben, should be provided. 2.3. Appendices 2.3. regionale Informationen 2.4. Präklinische Übersicht Der Präklinische Übersicht sollte eine integrierte Gesamtanalyse der Informationen im Modul zur Verfügung stellen 4. In general, die Präklinische Übersicht sollte nicht mehr als etwa 30 Seiten. Die Präklinische Übersicht sollte in der folgenden Reihenfolge präsentiert werden: • Überblick über die nicht-klinischen Teststrategie • Pharmakologie • Pharmakokinetik • Toxikologie • Integrierte Überblick und Schlussfolgerungen • Liste der Literaturangaben Die Integrierte Überblick und Schlussfolgerungen sollten deutlich die Eigenschaften des menschlichen pharmazeutischen, wie durch die nicht-klinischen Studien gezeigt, und kommen zu logisch definieren, gut begründete Schlussfolgerungen über die Sicherheit des Produkts für den vorgesehenen klinischen Einsatz unterstützt. Unter der Pharmakologie, pharmacokinetics, und Toxikologie Ergebnisse berücksichtigen, die Auswirkungen der nicht-klinischen Ergebnisse für die sichere Anwendung beim Menschen der pharmazeutischen sollen diskutiert werden (i.e., wie für die Kennzeichnung). ICH M4S (R2) Module 2.4 enthält Leitlinien für den Inhalt der Präklinische Übersicht. Die nicht-klinischen Informationen in Modul 2.4 und Module 4 ist normalerweise nicht für Multisource erforderlich (generic) Arzneimittel. In einigen Fällen jedoch, wie Veränderungen in der Sicherheitsverunreinigungsprofil, die Beurteilung Sicherheitsstudien sollten durchgeführt werden. 2.5 Klinische Übersicht Die klinische Übersicht soll eine kritische Analyse der klinischen Daten im Common Technical Document bereitzustellen. Die klinische Übersicht beziehen sich notwendigerweise auf Anwendungsdaten in der umfassenden klinischen Zusammenfassung bereitgestellt, die einzelnen Berichte über klinische Studien (ICH E3), und andere relevante Berichte; aber es sollte in erster Linie die Schlussfolgerungen und Auswirkungen dieser Daten darstellen, und sollte sie nicht rekapitulieren. Speziell, Die klinische Zusammenfassung sollte eine detaillierte sachliche Zusammenfassung der klinischen Informationen in der CTD liefern, und die klinische Übersicht soll eine knappe Diskussion und Interpretation dieser Ergebnisse zusammen mit anderen relevanten Informationen (e.g., einschlägige Tierdaten oder Produktqualität Probleme, die klinischen Auswirkungen haben kann). Die klinische Übersicht soll in der folgenden Reihenfolge dargestellt werden: Table of Contents 2.5.1 Produktentwicklung Rationale 2.5.2 Übersicht über Biopharmazie 2.5.3 Übersicht für Klinische Pharmakologie 2.5.4 Übersicht der Wirksamkeit 2.5.5 Übersicht über die Sicherheit 2.5.6 Nutzen und Risiken Schlussfolgerungen 2.5.7 Literaturhinweise ICH M4E (R1) Module 2.5 enthält Leitlinien für die Inhalte der Klinischen Übersicht. Module 3: Die Qualität Qualitätsmodul folgt der Struktur und veranschaulichenden Ausführungen, die in ICH M4Q skizziert (R1). Der Text wird nur aus dem Dokument in Fällen dupliziert, wobei der Schwerpunkt erwünscht ist. 3.1 Table of Contents (Module 3) Das Inhaltsverzeichnis sollte die Lage der einzelnen Studienbericht in Modul geben 3 3.2. S Körper von Daten - Drug Substance Die folgenden Informationen können als Informationen für den API als anwendbar eingereicht werden: Option 1 - Bestätigung der API Präqualifikation Dokument Option 2- Ein Eignungszertifikat der europäischen Pharmacopeia (CEP) Option 3 - Active Pharmaceutical Ingredient Master File (APIMF) Verfahren Option 4 - Nähere Infos im Produkt Dossier Für ein Medikament mehr als einen Wirkstoff enthält,, sollten die Informationen für jeden Wirkstoff vorgelegt werden. Wird auf eine CEP gemacht, muss der Antragsteller ein Zugangsschreiben vom CEP Inhaber bieten. Der Brief des Zugangs sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1.2.16. Der Nachweis der WHO Qualifizierungsverfahren sollte auch nach diesem Abschnitt zur Verfügung gestellt werden, wenn anwendbar. Der Antragsteller sollte sich eindeutig am Anfang des API-Abschnitt (in der PD und in dem QOS-PD) wie die Informationen über die API für jeden API-Hersteller werden vorgelegt. Die API-Informationen vom Antragsteller oder FPP Hersteller eingereicht werden, sollten die folgenden nach den Optionen, die verwendet. Option 1: Bestätigung der API Präqualifikation Dokument. Eine vollständige Kopie der Bestätigung des API Präqualifikation Dokuments sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1, zusammen mit dem ordnungsgemäß ausgefüllten Berechtigungsfeld im Namen des FPP Herstellers oder Antragsteller. Der Antragsteller sollte die folgenden Informationen in dem Dossier liefern, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3 Allgemeine Eigenschaften - Diskussionen über eine zusätzliche geltenden physikalisch-chemische und andere relevante API Eigenschaften, die von dem API-Spezifikationen des Herstellers gesteuert werden nicht, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. S.2 - wenn die Sterilität des FPP auf der sterilen Herstellung der API dann Daten auf dem Sterilisationsprozess zusammen mit dem vollständigen Validierungsdaten basieren sollte bereitgestellt werden. - 3.2. S.3.1 Elucidation der Struktur und anderer Eigenschaften - Studien zur Identifizierung Polymorphe und Partikelgrößenverteilung, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S 4.1 Spezifikation - die Spezifikationen des FPP Hersteller einschließlich aller Prüfungen und Grenzen der Anforderungen des API Hersteller und zusätzliche Prüfungen und Annahmekriterien, die nicht durch die Anforderungen des API Hersteller gesteuert werden, wie Polymorphe und / oder Partikelgrößenverteilung. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analyseverfahren und Validierung - alle vom FPP Hersteller verwendeten Methoden zusätzlich zu den in den Spezifikationen des Herstellers API. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S.7 Stabilität - Daten, die den Retest Zeitraum zu unterstützen, wenn entweder die vorgeschlagene Retest Zeit länger iMOBILEoder die vorgeschlagene Lagerungsbedingungen bei einer höheren Temperatur oder Feuchtigkeit zu dem dem prequalified API. ■ Option 2: Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Die Erklärung des Zugangs für die CEP ordnungsgemäß sollte von dem CEP Inhaber im Namen des FPP Herstellers oder Antragsteller die WHO Präqualifikation von Arzneimitteln Programmed, die in die CEP bezieht sich ausgefüllte. In addition, eine schriftliche Verpflichtung sollte einbezogen werden, dass der Antragsteller NAFDAC im Fall informiert, dass der CEP zurückgezogen wird. Es sollte auch vom Antragsteller anerkannt wird, dass der Rückzug der CEP zusätzliche Berücksichtigung der API-Daten Anforderungen erfordert die PD zu unterstützen. Die schriftliche mit Daten in dem QOS-PD zusammengefasstEP in Modul begleiten 1. Zusammen mit der CEP, sollte der Antragsteller die folgenden Informationen in dem Dossier liefern, with data summarized in the QOS-PD. 3.2. S.1.3 Allgemeine Eigenschaften - Diskussionen über eine zuLöslichkeiten und Polymorphe entsprechend der Anleitung in diesem Abschnittigenschaften der API, die gesteuert werden, nicht von der CEP und Ph.Eur. Monograph, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. 3.2. S.3.1 Aufklärung der Struktur und anderer Merkmale - Studien Poentsprechend der Anleitung inDer offene TeilniNicht-proprietäre Informationenorphe Form) und Partikelgrößenverteilung, where applicable, according to the guidance in this section. 3.2. S 4.1 Spezifikation - die Spezifikationen des FPP Hersteller einschließlich aller Prüfungen und Grenzen der CEP und Ph.Eur. Monographie und zusätzliche Tests und Akzeptanzkriterien, die nicht in den CEP und Ph.Eur gesteuert werden. Monograph, wie Polymorphe und / oder Partikelgrößenverteilung. 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 AnalyseverfahS.4.4 Chargenanalyse - Ergebnisse aus zwei Chargen von mindestens PilotmaßstabtNachweis der Einhaltung der API-Spezifikationen des FPP Herstellerch analS.5 Referenzstandards oder -materialien - Informationen über die Referenzstandards des FPP Herstellerufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. 3.2.S.6 Container-Verschlusssystem - Spezifikationen einschließlich Beschreibungen und Identifizierung von Primärverpackungskomponenten außer wenn die CEP legt ein Behälter-Verschlusssystem und der Anmelder erklärt, die Absicht, die dasselbe Behälter-Verschlusssystem zu verwenden,. 3.2.S.7 Stabilität - es sei denn, der CEP legt eine Retest Periode, die gleich oder länger als die vAPIMFtragsteller vorgeschlagene, und Lagerungsbedingungen sind gleich oder bei einer höheren Temperatur und Feuchtigkeit als die von der Anmelderin vorgeschlagene. Im Fall von sterilen APIs, Daten über das Verfahren zur Sterilisation des API einschließlich Validierungsdaten sollten in der PD enthalten sein,. Option 3: Wirkstoff-Stammdatei (APIMF) Verfahren Alle Einzelheiten der Chemie, manufacturing process, Qualitätskontrollen während der Herstellung und Prozessvalidierung für die API können als APIMF von den API-Herstellern in solchen Fällen eingereicht werden, the Open part (non-proprietary information) muss in seiner Gesamtheit in der PD als Anhang zu 3.2.S aufgenommen werden. In addition, der Antragsteller oder FPP Hersteller sollten die folgenden Abschnitte in den PD und QOS-PD in vollem Umfang gemäß der Anleitung vorgesehen abzuschließen, sofern nicht anders in den jeweiligen Abschnitten angegeben: Allgemeine Informationen S.1.1-S.1.3 Herstellung S.2 Hersteller(s) S.2.1 Beschreibung des Herstellungsprozesses und Prozesssteuerungen S.2.2 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte S.2.4 Elucidation der Struktur und andere Eigenschaften S.3.1 Verunreinigungen S.3.2 Steuerung der API-S 4.1 S.4.5 Referenzstandards oder Materialien S.5 Container-VerschlusS.1 Allgemeine Informationen1-S.7.3 Es liegt in der Verantwortung des Antragstellers, um sicherzustellen, dass die vollständige APIMF (i.e. sowohl der offene Teil des Antragstellers und die eingeschränkte Teil des API-Hersteller) wird NAFDAC direkt von der API-Hersteller geliefert und dass der Antragsteller den Zugang zu den relevanMöglichkeitformationen in der APIMF hat die aktuelle Herstellung des API über. Eine Kopie des Schreibens des Zugangs soll in der PD-Modul zur Verfügung gestellt werden 1. APIMF Halter können die Führung für die Option „Alle Details in der PD“ für die Herstellung der betreffenden Abschnitte des offenen und nichtoffenen Teile ihrer APIMFs vorgesehen verwenden. Es sollte auch auf die APIMF Richtlinien der WHO Technical Report Series gemacht werden, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Alle Einzelheiten in den PD-Informationen zu den 3.2.S pharmazeutischen Wirkstoffe Abschnitten, einschließlich der vollständigen Details der Chemie, manufacturing process, Qualitätskontrollen während der Herstellung und Prozessvalidierung für die API, sollte in der PD eingereicht werden, wie in den folgenden Abschnitten dieser Leitlinien skizziert. Der QOS-PD soll nach Abschnitt abgeschlossen 3.1 dieser Richtlinien. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1 Nomenklatur (name, manufacturer) Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs sollten zur Verfügung gestellt werden. For example: • empfohlene internationaler Freiname (GASTHAUS); • Compendial Namen, falls relevant; • Chemischer Name(s); • Unternehmen oder Labor-Code; • Andere Freiname(s), e.g., nationale Namen, United States Adopted Name des (USAN), Japanisch Angenommen Name (JAN); British Approved Name (BAN), und Chemical Abstracts Service (CAS) Registrierungsnummer. Die chemischen Namen aufgeführt ist, sollen in der wissenschaftlichen Literatur mit denen erscheinen, konsistent sein und den auf der Produktkennzeichnung Informationen erscheinen (e.g. in der Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) und die Packungsbeilage, auch als Beipackzettel bekannt (PIL)). Sind mehrere Namen existieren sollte der bevorzugte Name angegeben werden. 3.2. S.1.2 Struktur (name, manufacturer) Die Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie, Die Molekülformel, und die relative Molekülmasse soll bereitgestellt werden,. Diese Informationen sollten im Einklang mit dem in Abschnitt 3.2. S.1.1. für APIs als Salz der molekulare Masse der freien Base oder Säure bestehenden soll auch vorgesehen sein,. 3.2. S.1.3 Allgemeine Eigenschaften (name, manufacturer) Die Struktur, Molekularformel, Molekulargewicht und die Strukturformel angegeben. Die chiralen Zentren falls vorhanden identifiziert werden. Diese Informationen können bei der Entwicklung der Spezifikationen verwendet werden, bei der Formulierung von FPP und bei der Prüfung für die Freigabe und Stabilitätsgründen. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der API sollte diskutiert, einschließlich der physikalischen Beschreibung, Löslichkeitmg in üblichen Lösungsmitteln (e.g. Wasser, alcohols, dichloromethane and acetone), quantitative wässrigen pH Löslichkeitsprofil (e.g. pH 1.2–6.8, Dosis / Volumen Löslichkeit), polymorphism, pH und pKa-Werte, ultraviolet (UV) Absorptionsmaxima und molare Absorptions, melting point, Brechungsindex (für eine Flüssigkeit,), hygroskopisch und Verteilungskoeffizienten (siehe Tabelle im QOS-PD). Diese Liste ist nicht erschöpfend sein, sondern liefert einen Hinweis auf die Art der Informationen, die aufgenommen werden könnten. Einige der wichtigsten Eigenschaften werden für APIs in Betracht gezogen werden diskutiert unten näher. Physikalische Beschreibung Die physikalische Beschreibung sollte Aussehen schließen, Farbe und physikalischer Zustand. Feste Formen sollten als kristallin oder amorph identifiziert werden (siehe 3.2.S.3.1 Weitere Informationen zu API fester Form). Löslichkeiten und quantitative wässrige pH Löslichkeit folgendes Profil sollten für alle Optionen für die Abgabe der API-Daten zur Verfügung gestellt werden. DieAlkoholehkDichlormethan und AcetonLösungsmitteln sollte vorgesehen sein, (e.g. im Wasser, alcohols, dichloromethane and acetone). Die Löslichkeiten über den physiologischen pH-Bereich (pH 1.2–6.8) in gepufferte mehrere Medien sollten in mg / ml zur Verfügung gestellt werden. Wenn diese Informationen nicht ohne weiteres verfügbar (e.g. von Literaturreferenzen), es sollte im Hause erzeugt wird. For solid oral dosage forms, die Dosis / Volumen wie Löslichkeit bestimmt werden soll gemäß der Formel: Größte Dosierstärke (mg) Dosis / Lösungsvolumen = die Mindestkonzentration des Arzneimittels (mg / ml) * * pH-Wert 1,2-6,8 die niedrigsten Löslichkeit über den physiologischen pH-Bereich bestimmt (pH 1.2–6.8) und Temperatur (37 ± 0.5 ° C). Nach Angaben der Biopharmazie Classification System (BCS), hochlöslich (oder stark wasserlösliche) APIs sind solche mit einer Dosis / Lösungsvolumen ≤ 250 ml. For example, Verbindung A hat als ihre geringste Löslichkeit an 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml bei pH-Wert 6.8 und ist in 100 mg, 200 mg und 400 mg Stärken. Diese API wäre keine BCS hochlöslich API als Dosis / Volumen Löslichkeit in Betracht geS.2 Herstellung als 250 ml (400 ml / 1,0 mg / ml = 400 ml). Polymorphismus Wie in DIR die CTD-Q Fragen und Antworten / Standortfragen empfoBeschriftungument (5) die folgende Liste erläutert, wo bestimmte Daten sollen in der PD angeordnet sein: ■ Die polymorphe Form(s) in der vorgeschlagenen API sollte in Abschnitt aufgelistet 3.2. S.1.3. ■ Die Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen (3.2.S.2.2) sollten angeben, welche polymorphe Form hergestellt wird, where relevant. ■ Die Literaturhinweise oder Studien durchgeführt, die möglichen polymorphen Formen der API zu identifizieren, einschließlich der Studienergebnisse, sollte im Abschnitt zur Verfügung gestellt werden 3.2. S.3.1. ■ Wenn eine polymorphe Form definiert werden soll oder beschränkt (e.g. für Wirkstoffe, die nicht BCS hochlöslichen und / oder in dem Polymorphismus ist als Problem identifiziert worden,), Details sollten in 3.2.S.4.1- enthalten sein 3.2. S.4.5. Weitere Informationen sind in den in Bezug genommenen Abschnitte dieser Leitlinien enthalten. Partikelgrößenverteilung wie in DIR die CTD-Q Fragen und Antworten / Standortfragen empfohlene Dokument (5), Die Studien durchgeführt, um die Partikelgrößenverteilung des API zu bestimmen, sollen in Abschnitt 3.2.S.3.1 bereitgestellt werden (beziehen sich auf diesem Abschnitt dieser Leitlinien für weitere Informationen). Informationen aus der Literatur Supportive Daten und Ergebnisse aus spezifischen Studien oder der veröffentlichten Literatur kann innerhalb oder an diesem Abschnitt veranschlagt sind. Siehe ICH-Richtlinien: Q6A und Q6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 Hersteller(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, labelling, Prüfung und Lagerung der API sollte aufgeführt werden,. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. Fräsen des API) this should be clearly indicated. Die Liste der Hersteller oder Unternehmen sollten die tatsächlichen Adressen der Produktions- oder Fertigungsstätte angeben(s) involved (including block(s) und Einheiten(s)), rather than the administrative offices. Telefonnummer(s), Faxnummer(s) und E-Mail-Adresse (es) should be provided. Eine gültige Herstellungserlaubnis sollte für die Herstellung von APIs zur Verfügung gestellt werden. Wenn verfügbar, eine BescheZum Beispieler die Einhaltung der GMP sollte bei der PD-Modul zur Verfügung gestellt werden 1. 3.2. S.2.2 Beschreibung des Herstellungsprozesses und Prozesssteuerungen (name, Manufacturer) Die Beschreibung der API-Herstellungsverfahren stellt die Verpflichtung der Antragsteller für die Herstellung der API. Informationen sollten in angemessener Weise zur Verfügung gestellt werden, um den Herstellungsprozess und Prozesssteuerungen zu beschreiben. For example: Ein Flussdiagramm des Syntheseverfahren(es) sollte vorgesehen, dass molekulare Formeln enthält, Gewichte, Ertragsspannen, chemische Strukturen der Ausgangsmaterialien, intermediates, Reagenzien und API reflektierende -Stereochemie, und identifiziert den Betriebsbedingungen und Lösungsmittel. Eine sequentielle Verfahren Erzählung des Herstellungsprozesses soll vorgelegt werden. Die Erzählung sollte umfassen, for example, Mengen von Rohstoffen, solvents, Katalysatoren und Reagenzien, die den repräsentativen Chargen Maßstab für die kommerzielle Herstellung reflektierende, Identifizierung von kritischen Schritte, Prozesssteuerungen, Ausrüstung und Betriebsbedingungen (e.g. temperature, Druck, pH, und Zeit). Alternatives Verfahren sollte mit derselben Detailebene als Primärprozess erläutert und beschrieben werden,. Wiederaufarbeitungsschritte sollten identifiziert und belegt werden. Alle Daten, diese Begründung zu unterstützen, sollten entweder in 3.2.S.2.5 verwiesen oder eingereicht werden. Where the APIMF procedure is used, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF kann für vertrauliche Informationen angezeigt werden,. In diesem Fall, wenn detaillierte Informationen sind in dem Restricted Teil präsentiert, die Informationen für diesen Abschnitt des PD vorgesehen wird, umfasst ein Flussdiagramm (einschließlich der molekularen Strukturen und alle Reagenzien und Lösungsmittel) und ein kurzer Abriss des Herstellungsprozesses, mit besonderem Schwerpunkt auf den letzten Schritten, einschließlich Reinigungsverfahren. However, für sterile APIs, vollständige Validierungsdaten auf dem Sterilisationsprozess sollten im offenen Teil zur Verfügung gestellt werden (in Fällen, wo es keine weitere Sterilisation des Endprodukts). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Wie in ICH Q7 und WHO Technical Report Series diskutiert, No. 957, Annex 2, der Punkt, an dem das API-Ausgangsmaterial in den Herstellungsprozess eingeführt wird, ist der Ausgangspunkt für die Anwendung von GMP-Anforderungen. Das API-Ausgangsmaterial selbst muss vorgeschlagen werden und seine Wahl von Gutachtern vom Hersteller und als solche akzeptiert gerechtfertigt. Das API-Ausgangsmaterial sollte die Komplexität des Moleküls unter Berücksichtigung vorgeschlagen werden, Die Nähe des API-Ausgangsmaterials zu der endgültigen API, die Verfügbarkeit des API-Ausgangsmaterial als eine kommerzielle chemische und die Qualitätskontrollen auf dem API Ausgangsmaterial platziert. Diese Begründung sollte in dem Dossier dokumentiert werden und für die Überprüfung durch NAFDAC GMP-Inspektoren zur Verfügung. In Situationen, in denen das API Ausgangsmaterial ist ein komplexes Molekül, und nur eine minimale Anzahl von Syntheseschritten aus der endgültigen API, ein weiteres Molekül namens das Ausgangsmaterial für die Synthese vorgeschlagen und seine Wahl vom Antragsteller begründet werden soll. Das Ausgangsmaterial für die Synthese bestimmt den Startpunkt in dem Herstellungsprozess für eine API in einer Anwendung beschrieben werden,. Der Antragsteller sollte vorschlagen und begründen, welche Stoffe sollte als Ausgangsmaterialien für die Synthese in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 3.2.S.2.3 für weitere Hinweise). In dem Fall, in dem der Vorläufer die API durch Fermentation erhalten wird,, oder pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Ein solches Molekül kann die API-Ausgangsmaterial in Betracht gezogen werden, unabhängig von der Komplexität. Eine Ein-Schritt-Synthese kann in Ausnahmefällen akzeptiert werden,, for example, wobei das API-Ausgangsmaterial wird durch eine CEP bedeckt, oder wenn die API-Ausgangsmaterial ist eine API durch den APIMF oder API Präqualifikationsverfahrens innerhalb der WHO Prequalification of Medicines Programmed akzeptiert, oder, wenn die Struktur der API so einfach ist, dass eine Ein-Schritt-Synthese kann gerechtfertigt sein,, e.g. Ethambutol oder ethionamide. Neben der detaillierten Beschreibung des Herstellungsverfahrens gemäß ICH M4Q, die Rückgewinnung von Materialien, if any, sollte mit dem Schritt, in dem sie eingeführt werden in das Verfahren im Detail beschrieben werden. Verwertungsverfahren angemessen so sollten gesteuert werden, dass Störstellenniveaus im Laufe der Zeit nicht erhöhen. Für Lösungsmittel Rückgewinnung von, Eine Verarbeitung die Qualität des zurückgewonnenen Lösungsmittels zu verbessern, soll beschrieben werden. Im Hinblick auf das Recycling von Filtrate (Mutterlaugen) zweite Kulturen zu erhalten, Informationen sollten auf maximale Haltezeiten von Mutterlaugen und maximale Anzahl der zur Verfügung das Material recycelt werden kann. Daten auf Störstellenniveaus sollten rechtfertigen Recycling von Filtraten zur Verfügung gestellt werden. Wo es mehrere Produktionsstandorte werden von einem API-Hersteller verwendet, eine umfassende Liste in Tabellenform sollten die Prozesse an jedem der Standorte und markieren alle Unterschiede zur Verfügung gestellt werden Vergleich. Alle Lösungsmittel bei der Herstellung verwendet (einschließlich der Reinigung und / oder Kristallisationsschritt(s)) sollte klar identifiziert. Lösungsmittel, die in den letzten Schritten verwendet werden, sollten von hoher Reinheit sein. Verwendung von rückgewonnenem Lösungsmittel in den letzten Schritten der Reinigung und / oder Kristallisation wird nicht empfohlen; however, ihre Verwendung kann auf Vorlage ausreichender Daten, die zeigen gerechtfertigt werden, die als Lösungsmittel umrissenen entsprechenden Standards erfüllen gewonnen in ICH Q7. Wo polymorphen oder amorphen Formen identifiziert wurden,, die Form aus der Synthese resultierenden soll festgestellt werden,. Wo Partikelgröße wird ein kritisches Merkmal angesehen (siehe 3.2.S.3.1 für Details) die Reduktion Teilchengrösse Verfahren(s) (e.g. Mahlen oder Mikronisierung) sollte beschrieben. Begründung sollte für die Verwendung von alternativen Herstellungsverfahren zur Verfügung gestellt werden. Alternatives Verfahren sollte mit derselben Detailebene wie für den Primärprozess erklärt werden. Es sollte gezeigt werden, dass durch die alternativen Verfahren erhaltenen Chargen das gleiche Verunreinigungsprofil, wie durch das Hauptverfahren erhalten. Wenn die Verunreinigungsprofil erhalten unterschiedlich ist, sollte gezeigt werden, akzeptabel sein entsprechend den Anforderungen unter S.3.2 beschrieben. Es ist akzeptabel, Informationen über den Pilotmaßstab Herstellung zur Verfügung zu stellen, entsprechend den Anforderungen der Richtlinien NAFDAC Variation vorausgesetzt, er ist repräsentativ für Produktionsmaßstab und Scale-up wird sofort gemeldet NAFDAC. 3.2. S.2.3 KDie folgenden Anforderungen gelten für die vierte Option für die Einreichung von API Informationenerwo alle Einzelheiten sind in den Unterlagens, solvents, reagents, Katalysatoren) soll identifiziert werden aufgelistet, wobei jedes Material in dem Verfahren verwendet wird,. Informationen über die Qualität und die Kontrolle dieser Materialien sollten zur Verfügung gestellt werden. Informationen zeigen, dass Materialien Norm, die für ihre beabsichtigte Verwendung erfüllen sollten zur Verfügung gestellt werden, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF wird für diesen Abschnitt ausreichend erachtet. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Das API-Ausgangsmaterial sollte vollständig charakterisiert und geeignete Spezifikationen vorgeschlagen und gerechtfertigt, including, at a minimum, Steuerung für Identität, assay, Gehalt an Verunreinigungen und andere kritische Eigenschaft des Materials. Für jedes API Ausgangsmaterial, Name und Anschrift der Fertigungsstätte(s) des Herstellers(s) sollte werden angezeigt. Eine kurze Beschreibung der Herstellung des Ausgangsmaterials API sollte für jeden Hersteller zur Verfügung gestellt werden,, einschließlich der Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien. Ein einzelner Satz von Spezifikationen für das Ausgangsmaterial vorgeschlagen werden, die von allen Quellen Material gilt. Alle künftigen Änderungen an den API-Ausgangsmaterial-Hersteller, Art der Herstellung oder Spezifikationen benachrichtigt. Wie in Abschnitt 3.2.S.2 gibt es Gelegenheiten, bei denen ein Ausgangsmaterial für die Synthese kann auch festgelegt werden müssen,. In general, das Ausgangsmaterial für die Synthese in der PD beschrieben werden, sollte: a) werden, um eine synthetische Vorstufe von einem oder mehreren Syntheseschritten vor dem abschließenden API Zwischen. Acids, Basen, Salze, Ester und ähnliches Derivate der API, sowie das Rennen paaren eines einzelnen Enantiomers API, sind nicht endgültig Intermediate betrachtet; b) werden ein gut charakterisiertes, isolierte und gereinigte Substanz mit seiner Struktur aufgeklärt vollständig ihre Stereochemie, einschließlich (when applicable); c) gut definierte Spezifikationen, die unter anderem eine oder mehrere spezifische Identitätstests und Prüfungen und Grenzwerte für den Assay umfassen und angegeben, unspezifiziert und Gesamtverunreinigungen; dReagenzien als signifikantes Strukturfragment in die Struktur des API eingebaut werden. Kopien der Daten für die Materialien in der Synthese verwendet, Extraktion, Isolierungs- und Reinigungsschritte sollten in der PD bereitgestellt werden, einschließlich Ausgangsmaterialien, reagents, solvents, Katalysatoren und wiedergewonnener Materialien. Bestätigung sollte zur Verfügung gestellt werden, dass die Spezifikationen für Materialien gelten bei jeder Fertigungsstätte verwendet. Ein Analysezertifikat des Ausgangsmaterials für die Synthese sollte vorgesehen sein,. Eine Zusammenfassung der Informationsmaterial zu beginnen, sollte in dem QOS-PD zur Verfügung gestellt werden. Der Übertrag von Verunreinigungen der Ausgangsstoffe für die Synthese in die endgültige API sollte in Betracht gezogen und diskutiert. Ein Schreiben Bescheinigungs sollte Bestätigung vorgesehen sein, dass die API und die Ausgangsmaterialien und Reagenzien verwendet, um die API zu fertigen, ohne Risiko der Übertragung von Tiermittel spongiformen Enzephalopathien sind. Wenn vorhanden eine CEP Nachweis der Übereinstimmung mit Empfehlungen bezüglich der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE) should be provided. A completS.3 Charakterisierungncluding any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte (name, manufacturer) Critical steps: Tests und Akzeptanzkriterien (mit Begründung einschließlich experimentellen Daten) an kritischen Schritte in 3.2.S.2.2 des Herstellungsprozesses, dass der Prozess, um sicherzustellen, durchgeführt wird identifiziert sollte vorgesehen gesteuert werden. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, mit Ausnahme von Informationen, die relevant für den Antragsteller. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Die kritischen Schritte sollten identifiziert werden. Diese können: Schritte, bei denen signifikante Verunreinigungen entfernt oder eingeführt; Schritte ein wesentliches molekulares Strukturelementes wie beispielsweise ein chirales Zentrum oder was zu einer großen chemischen Umwandlung Einführung; Schritte, um einen Einfluss auf Festkörpereigenschaften und die Homogenität der API aufweisen, die zur Verwendung in festen Dosierungsformen von Bedeutung sein können. Spezifikationen für isolierte Zwischenprodukte sollten zur Verfügung gestellt werden und sollen Tests und Akzeptanzkriterien für Identität umfassen, Reinheit und Assay, where applicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 Prozessvalidierung und / oder Wo die APIMF Verfahren wird verwendet,rozessvalidierung und / oder Bewertungsstudien für die aseptische Verarbeitung und Sterilisation sollen einbezogen werdeDie folgenden Anforderungen gelten für die vierte Option für die Einreichung von API Informationen, wo alle Einzelheiten in den Unterlagen sindof the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Es wird erwartet, dass die Herstellungsprozesse für alle APIs korrekt gesteuert werden. Wenn die API als steriles eine vollständige Beschreibung hergestellt wird, soll der aseptischen Verarbeitunultraviolettr Sterilisationsverfahren zur Verfügung gestellt werden. Eine Beschreibung der Steuerung verwendet, um die Sterilität der API während der Lagerung und des Transports zu halten, sollte auch vorgesehen sein,. Alternative Verfahren zu begründen und zu beschreiben (siehe Anleitung in 3.2.S.2.2 für den Detaillierungsgrad erwartet). 3.2. S.2.6 Fertigungsprozessentwicklung (name, manufacturer) Eine Beschreibung und Diskussion sollte das Herstellungsverfahren und / oder Fertigungsstätte in der Herstellung vergleichende Bioverfügbarkeit oder Biowaiein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF wird für diesen Abschnitt des PD ausreichend erachtetilable, Produktionsmaßstab Chargen. Hierbei sollte in Abschnitt zu den API-Daten vorgenommen werden 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. S.3.1 Aufklärung von Struktur und andere Merkmale (name, manufacturer) Bestätigung der Struktur basierend auf, e.g. Syntheseweg und Spektralanalysen sollen bereitgestellt werden. Informationen wie das Potenzial für Isomerie, die Identifizierung von -Stereochemie, oder das Potential zur Bildung Polymorphe sollte ebenfalls einbezogen werden. Die Aufklärung der Struktur sollte die PD die Qualitätssicherung (QA) beglaubigte Kopien der Spektren, Spitzen Zuweisungen und eine detaillierte Interpretation der Daten aus den Studien durchgeführt, um aufzuklären und / oder die Struktur des API bestätigen. Der QOS-PD sollte eine Liste der durchgeführten Studien umfassen und eine Schlussfolgerung aus den Studien (e.g. ob die Ergebnisse unterstützen die vorgeschlagene Struktur). Für APIs, die in einem amtlich anerkannten Arzneibuch nicht beschrieben werden, die Studien durchgeführt, um aufzuklären und / oder die chemische Struktur bestätigen umfassen in der Regel Elementaranalyse, infrarot (IR), ultraviolet (UV), Kernspinresonanz (NMR) und Massenspektren (MS) studies. Andere Tests könnten Röntgenpulverbeugung umfassen (XRPD) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC). Für APIs, die in einem amtlich anerkannten Arzneibuch beschrieben sind, ist es im allgemeinen ausreichend Kopien des IR-Spektrum der API von jedem der vorgeschlagenen Hersteller zur Verfügung zu stellen(s) gleichzeitig mit einem amtlich anerkannten Pharmakopöe Referenzstandard läuft. Siehe Abschnitt 3.2.S.5 Einzelheiten zu akzeptablen Referenzstandards oder -materialien. Isomerie / -Stereochemie Wenn ein API chiral ist, es sollte, ob spezifische Stereoisomere oder ein Gemisch von Stereoisomeren verwendet wurde, die in dem Vergleich biostudies angegeben werden,, und Informationen sollten in Bezug auf die Stereoisomers des API gegeben werden, die verwendet wird, in der FPP ist. Wo das Potenzial für Stereoisomerie existiert, eine Diskussion sollte der möglichen Isomeren enthalten sein, die aus dem Herstellungsprozess und die Schritte zur Folge haben können, wo Chiralität eingeführt wurde. Die identisch der isomeren Zusammensetzung der API an, dass der API in dem Vergleichsprodukt festgelegt werden. Informationen über die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Isomerengemischs oder einzelnes Enantiomer sollte zur Verfügung gestellt werden, as appropriate. Die API-Spezifikation sollte einen Test umfasst isomere Identität und Reinheit, um sicherzustellen,. Das Potenzial für die Umwandlung der Isomere in dem Isomerengemisch, oder Racemisierung des einzelnen Enantiomers sollte diskutiert. Wenn ein einzelnes Enantiomer der API ist für nicht-Pharmacopoeia APIs beansprucht, unzweideutige Nachweis der absoluten Konfiguration des asymmetrischen Zentren sollten bereitgestellt werden, wie durch Röntgen eines Einkristalls bestimmt. Ob, basierend auf der Struktur der API, gibt es kein Potential für Stereoisomerie, es reicht aus, um eine Erklärung zu diesem Effekt zu erzielen. Polymorphismus Viele APIs können in verschiedenen physikalischen Formen im festen Zustand vorliegen. Polymorphismus wird als die Fähigkeit eines API gekennzeichnet als zwei oder mehr kristalline Phasen vorhanden ist, die verschiedenen Anordnungen und / oder Konformationen der Moleküle im Kristallgitter. Amorphe Feststoffe bestehen aus ungeordneten Anordnungen von Molekülen und keine unterscheidbare Kristallgitter besitzen. Solvate sind Kristallformen entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthält,. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist eingearbeitet sind, die Solvate auch als Hydrate allgemein bekannt. Polymorphe Formen der gleichen chemischen Verbindung, unterscheiden sich in der internen Festkörperstruktur und, therefore, kann besitzen unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften, einschließlich Verpackung, thermodynamisch, spektroskopischen, kinetisch, Grenzflächen- und mechanische Eigenschaften. Diese Eigenschaften können einen direkten Einfluss auf API Verarbeitbarkeit, pharmazeutisches Produkt Herstellbarkeit und Produktqualität und Leistung, einschließlich Stabilität, Auflösung und Bioverfügbarkeit. Das unerwartete Auftauchen oder Verschwinden einer polymorphen Form kann zu schweren Folgen führen pharmazeutischen. Die Antragsteller beabsichtigen, registrieren Produkte mit NAFDAC und API-Hersteller erwartet, dass ausreichende Kenntnisse über den Polymorphismus der APIs haben und / oder hergestellt. Informationen über den Polymorphismus kann aus der wissenschaftlichen Literatur kommen, Patente, Kompendien oder andere Referenzen, um zu bestimmen, ob Polymorphismus ist ein Anliegen, e.g. für Wirkstoffe, die nicht sehr gut löslich BCS. In Abwesenheit von veröffentlichten Daten für Wirkstoffe, die nicht BSC sind hochlöslich, polymorphe Screening notwendig sein wird, um zu bestimmen, ob die API in mehr S.2.2iner kristallinen Form existieren kann,. Polymorphe Screening wird durch Kristallisation Studien unDSC Verwendung verschiedene Lösungsmittel und Bedingungen allgemein erreicht. Eine Anzahl von Verfahren kann verwendet werden, um die polymorphen Formen eines API zu charakterisieren. Demonstration einer nicht-äquivalenten Struktur durch Einkristall-Röntgenbeugung wird derzeit als der definitive Beweis für Polymorphismus angesehen. XRPD kann auch verwendet, um eindeutigen Nachweis von Polymorphismus verwendet werden. Andere Methoden, einschließlich Mikroskopie, Thermoanalyse (e.g. DSC, thermogravimetrische Analyse und Heiztischmikroskopie) und Spektroskopie (e.g. IR, Raman, und Festkörper-NMR (ssNMR)) sind für die weitere Charakterisierung von polymorphen Formen hilfreich. Wo Polymorphismus ist ein Anliegen, die Antragsteller oder Hersteller von APIs, dass ein geeignetes Verfahren nachweisen sollten, unterscheiden kann, unterschiedliche Polymorphe, steht ihnen zur Verfügung. Entscheidungsbaum 4 von MIR kann Q6A Screening verwendet werden, wo notwendig und 4(2) kann verwendet werden, zu untersuchen, ob verschiedene polymorphe Formen unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, die die Leistung beeinträchtigen können, Bioverfügbarkeit und Stabilität des FPP und zu entscheiden, ob ein bevorzugtes Polymorph bei der Freigabe überwacht werden soll und bei der Lagerung der API. Wo gibt es eine bevorzugte Polymorph, Akzeptanzkriterien sollten in die API-Spezifikation aufgenommen werden polymorphe Äquivalenz des kommerziellen Materials zu gewährleisten, und dass die API-Chargen in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien. Die polymorphe Charakterisierung der API Chargen in Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Untersuchungen durch die oben erwähnten Verfahren verwendet werden, sollte zur Verfügung gestellt werden. Das verwendete Verfahren polymorphe Form zu steuern, sollte die bevorzugte Form als spezifisch nachgewiesen werden,. Polymorphismus kann auch Solvatation oder Hydratationsprodukte umfassen (auch als pseudo-Polymorphe bekannt). Wenn der API in einer solvatisierten Form verwendet, sollten folgende Informationen zur Verfügung gestellt werden: ■ Spezifikationen für die lösemittelfreie API in 3.Außerdemnn diese Verbindung eine synthetische Vorstufe; ■ Spezifikationen für API solvatisierten einschließlich geeigneten Grenzen für das Gewichtsverhältnis von API zu Lösungsmitteln (mit Daten, die vorgeschlagenen Grenzen zu unterstützen,); eine Beschreibung des Verfahrens ■ verwendet, um das Solvat in vorzubereiten 3.2. S.2.2. Teilchengrößenverteilung für APIs, die in fester FPP enthalten sind, nicht sehr gut löslich BCS, oder flüssige FPP enthaltend ungelöste API, Die Partikelgrößenverteilung des Materials kann eine Wirkung auf das in vitro und / oder in-vivo-Verhalten des FPP hat. Die Partikelgrößenverteilung kann auch in Dosierungsform Leistung wichtig sein (e.g. Lieferung von Inhalationsprodukten), Erreichen Gleichförmigkeit des Gehalts in niedrig dosierten Tabletten (e.g. 2 mg oder weniger), gewünschte Glätte in ophthalmischen Zubereitungen und Stabilität von Suspensionen. Wenn Partikelgrößenverteilung ist ein wichtiger Parameter (e.g. wie in den obigen Fällen), Ergebnisse aus einer Untersuchung von mehreren Chargen des API sollten zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Charakterisierung des Charge (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. API-Spezifikationen sollen Kontrollen auf der Partikelgrößenverteilung umfassen Konsistenz mit dem Material in der Charge, um sicherzustellen, (es) in der Vergleich Bioverfügbarkeit und Biowaiver Studien verwendet (e.g. Grenzwerte für d10, d50 und d90). Die Kriterien sollten statistisch festgelegt werden, basierend auf der Standardabweichung der Testergebnisse aus den zuvor genannten Studien. Das folgende Beispiel wird zu illustrativen Zwecken wie möglich Akzeptanzkriterien für die Partikelgrößenverteilung festgelegten Begrenzungen: ▪ d10 nicht mehr als (NMT) 10% des Gesamtvolumens weniger als X & mgr; m; ▪ D50-XXX XX & mgr; m & mgr; m; ▪ D90 nicht weniger als (NLT) 90% des Gesamtvolumens weniger als XXXX um. Andere Steuerelemente auf Teilchengrößenverteilung kann akzeptabel betrachtet werden, wenn wissenschaftlich gerechtfertigt. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S. 3.2 Verunreinigungen (name, manufacturer) Informationen über Verunreinigungen sollte vorgesehen sein,. Details über die Grundsätze für die Kontrolle von Verunreinigungen (e.g. reporting, identification and qualification) in dem ICH Q3A skizziert, Q3B und Q3C Verunreinigung Richtlinien (10-12). Weitere Informationen über einige der in den ICH-Richtlinien diskutierten Elemente auszuarbeiten, sind nachfolgend aufgeführt. Unabhängig davon, ob ein Pharmacopoeia Standard beansprucht, eine Diskussion soll aus der Synthese entstehenden der potenziellen und tatsächlichen Verunreinigungen zur Verfügung gestellt werden, Herstellung oder Abbau des API. Dies sollte Ausgangsmaterialien abdecken, by-products, intermediates, chiralen Verunreinigungen und Abbauprodukte und sollten die chemischen Bezeichnungen umfassen, Strukturen und Ursprünge der Verunreinigungen. Die Diskussion der Pharmacopoeia APIs sollte nicht auf die in der API-Monographie angegeben Verunreinigungen beschränkt sein. Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Information über die APIrelated und prozessbedingten Verunreinigungen zusammenzufassen verwendet werden. Im QOSPD, der Begriff „Ursprung“ bezieht sich auf, wie und wo die Verunreinigung eingeführt wurde (e.g. „Synthetisches Intermediat aus Schritt 4 der Synthese“oder„Potentielle Nebenprodukt aufgrund von Schritt Umordnung 6 der Synthese“). Es sollte auch angegeben werden, wenn die Verunreinigung ein Metabolit des API ist. Die ICH Schwellenwerte für die Berichterstattung, identification (verwendet, um die Grenze für einzelne unbekannte Verunreinigungen zu setzen) und Qualifikation wird auf der Grundlage der möglichen Exposition gegenüber der Verunreinigung bestimmt, e.g. durch die maximale Tagesdosis (MDD) der API. Für verfügbare APIs in mehreren Dosierungsformen und Stärken mit unterschiedlichen MDD Werten, es ist zwingend notwendig, dass die Schwellenwerte und entsprechende Kontrollen für jeden der Präsentationen gewährleisten berücksichtigt werden, dass die von Verunreinigungen Risiken behandelt wurden. Dies wird normalerweise durch Verwendung des höchsten Potential täglich MDD erreicht, eher als die Erhaltungsdosis. Für die parenterale Produkte die maximale stündliche Dosis des API sollten ebenfaBerichterstattungzoIdentifizierung und Qualifizierungass APIs von semi-synthetischem Ursprung nicht im Rahmen der ICH-Verunreinigung Richtlinien fallen. However, abhängig von der Natur der API und das Ausmaß der chemischen Modifizierung Schritte, die Grundsätze in Bezug auf die Kontrolle von Verunreinigungen (e.g. reporting, identification and qualification) könnte erweitert werden, um APIs von semi-synthetischen Ursprungs anzuwenden. As an illustrative example, eine API, deren Vorläufer-Molekül aus einem Fermentationsprozess oder einem Naturprodukt pflanzlichen oder tierisZwischenproduktes abgeleitet wurde, welches anschließend mehrere chemische Modifizierungsreaktionen unterzogen, im Allgemeinen fallen in den Anwendungsbereich der ICH-Richtlinien Verunreinigung würde, wohingegen eine API die Bildung eines Salzes aus einem Fermentationsprodukt, dessen alleinige Schritt Chemikalie wurde im Allgemeinen nicht. Es versteht sich, dass es einen gewissen Spielraum für diese Arten von APIs. Identifizierung von Verunreinigungen Es wird von den ArzneibüchernNMTkannt wird, die APIs aus verschiedenen Quellen erhalten werden kann und somitStudieneinigungen nicht berücksichtigt bei der Entwicklung der Monographie enthalten. Furthermore, eine Änderung in der Produktion oder Quelle kann zusätzliche Verunreinigungen geben, die nicht ausAusgangsmaterialienffiziellen Kompendien Monographie gesteuert werden. Als Ergebnis, jeweils unabhängig PD die möglichen Verunreinigungen zu betrachten beurteilt, die von der vorgeschlagenen Route entstehen kann,(s) Synthese. Aus diesen Gründen für nicht spezifizierte Verunreinigungen der ICH begrenzt (e.g. NMT 0.10% or 1.0 mg pro Tag Aufnahme (je nachdem, welche niedriger ist) für APIs eine MDD ≤ mit 2 Tag auch) allgemein empfohlen, eher als die allgemeinen Grenzen für nicht spezifizierte Verunreinigungen, die in der offiziellen Kompendien Monographie erscheinen, was könnte möglicherweise höher sein als die geltenden ICH Grenze. Qualifizierung von Verunreinigungen Die Verunreinigung ICH-Richtlinien sollte für Optionen auf die Qualifizierung von Verunreinigungen zu Rate gezogen werden. Die Grenze für identifizierte Verunreinigung in einem amtlich anerkannten Arzneibuch wird in der Regel zu qualifizieren betrachtet. Im Folgenden ist eine zusätzliche Option für die Qualifizierung von Verunreinigungen in bestehenden APIs: Die Grenze für eine Verunreinigung in einer existierenden API kann in der bestehenden API mit denen in Innovations Produkt validiert Verwendung dieselbe beobachtet gefunden durch Vergleichen der Ergebnisse von Tests für Verunreinigungen akzeptiert, die Stabilität anzeigende Analyseverfahren (e.g. vergleichend (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) studies). Wenn Proben des innovativen Produkts sind nicht verfügbar, Das Verunreinigungsprofil kann auch auf eine andere prequalified FPP mit der gleichen Art der Verabreichung und ähnlichen Eigenschaften verglichen werden (e.g. Tablette gegen Kapsel). Es wird empfohlen, dass die Studien zu vergleichbaren Proben durchgeführt werden, (e.g. Proben eines ähnlichen Alters) einen aussagekräftigen Vergleich der Verunreinigungsprofile zNebenprodukte Niveaus von Verunreinigungen aus Studien erzeugt unter beschleunigten oder gestresst Lagerungsbedingungen des Innovations oder FPP prequalified sind nicht akzeptabel angesehen / qualifizierte. Eine spezifizierte Verunreinigung, die in der bestehenden API wird qualifiziert angesehen, wenn die Menge der Verunreinigung in dem bestehenden API der Ebene in den Erfindern oder prequalified FPP beobachtet spiegelt. Grundlage für die Festlegung der Annahmekriterien Die Grundlage für die Festlegung der Akzeptanzkriterien für die Verunreinigungen sollte zur Verfügung gestellt werden. Dies wird unter Berücksichtigung der Identifizierung und Qualifizierung Schwellen für API bedingte Verunreinigungen etabliert (e.g. starting materials, by-products, intermediates, chiralen Verunreinigungen oder Abbauprodukte) und die Konzentrationsgrenzen für prozessbedingte Verunreinigungen (e.g. Restlösemittel) nach den geltenden ICH-Richtlinien (e.g. Q3A, Q3C). Das qualifizierte Niveau sollte als die maximal zulässige Grenze in Betracht gezogen werden. However, Grenzen, die sind in der Regel wesentlich breiter als die tatsächliche Herstellungsprozessfähigkeit sind entmutigt. Aus diesem Grund, die Akzeptanzkriterien sind auch in mehreren Chargen des API von jedem Hersteller gefunden Berücksichtigung der tatsächlichen Mengen an Verunreinigungen Satz Einnahme, einschließlich der in den Ansätzen für die vergleichende Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien Ebenen verwendet. Wenn die Berichterstattung über die Ergebnisse der quantitativen Tests, die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sollten eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ zur Verfügung gestellt werden. In Fällen, in denen eine große Anzahl von Chargen getestet wurden, ist es akzeptabel, die Ergebnisse aller Chargen mit einer Reihe von analytischen Ergebnissen getestet zusammenfassen. Wenn es identifiziert Verunreinigungen in einer offiziellen Kompendien Monographie angegeben, der nicht durch die vorgeschlagene Routine in-house Analyseverfahren gesteuert werden, eine Rechtfertigung für ihren Ausschluß von Routineanalysen sollte zur Verfügung gestellt werden (e.g. „Verunreinigungen D, gelistet E und F in The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monographie keine potentiellen Verunreinigungen aus dem vorgeschlagene Syntheseweg durch Hersteller X verwendet“). Wenn akzeptable Begründung nicht bereitgestellt werden kann, sollte gezeigt werden, dass die Routine in Hausmethode ist in der Lage zur Trennung und den Nachweis der in der offiziellen Kompendien Monographie angegeben Verunreinigungen auf einem akzeptablen Niveau (e.g. 0.10%). Wenn eine solche Demonstration nicht ausgeführt werden kann, eine einmalige Studie sollte die Pharmakopöe Methode mehrere neueren Chargen durchgeführt werden, die Anwendung die Abwesenheit der Verunreinigungen in der Pharmakopöe aufgeführt zu demonstrieren. ICH class II solvent(s) vor dem letzten Schritt des Herstellungsverfahrens verwendet wird, kann von der Routinekontrolle in API-Spezifikationen befreit werden, wenn geeignete Berechtigung vorgesehen ist. Vorlage der Ergebnisse demonstriert weniger als 10% der ICH Q3C Grenze (Option I) des Lösungsmittels,(s) in drei aufeinanderfolgenden Produktionsmaßstab Chargen oder sechs aufeinander folgenden Pilotmaßstab Chargen des API oder eine geeignete Zwischen wäre akzeptabel angesehen werden Begründung. Der letzte Schritt Lösungsmittel im Verfahren verwendet wird, sollte immer die routinemäßig in der endgültigen API gesteuert werden. Zur Führung auf akzeptable Restlösungsmittel Grenzwerte beziehen sich auf ICH Q3C. Die Grenze für die Reste von Trimethylamin (TEE) entweder 320 ppm auf der Basis von Q3C Option ICH I oder 3.2 mg / Tag auf der Grundlage der zulässigen täglichen Exposition (PDE). Das Fehlen von bekannten, etablierte hochgiftige Verunreinigungen (genotoxisch) verwendet werden sollte vorgeschlagen diskutiert und geeignete Grenzen in dem Prozess oder gebildet als Nebenprodukt werden sollen. Die Grenzen sollten durch eine entsprechenden Hinweis auf verfügbare Führung gerechtfertigt werden (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) oder USFDA Guidance for Industry. Genotoxisch und karzinogen Verunreinigungen in Arzneistoffen und Produkten, empfohlene Ansätze) oder durch experimentelle Sicherheitsdaten oder veröffentlichte Daten in Peer-Review-Zeitschriften bieten. Rückstände von Metallkatalysatoren in dem Herstellungsprozess verwendet, und bestimmt, die in Chargen von API sind, sind in Spezifikationen zu kontrollierenden. Diese Anforderung gilt nicht für Metalle, die absichtlichen Komponenten der pharmazeutischen Substanz (wie beispielsweise ein Gegenion eines Salzes) oder Metalle, die als pharmazeutische Exzipienten in der FPP verwendet werden (e.g. ein Eisenoxidpigment). Die Richtlinie für die Spezifikationsgrenzen für Rückstände von Metallkatalysatoren oder Metallreagenzien (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) oder beliebige äquivalente Ansätze können verwendet werden, um dieses Problem zu beheben. Die Forderung der Regel gilt nicht für Fremdmetallverunreinigungen, die durch GMP mehr angemessen behandelt werden, die gute Vertriebspraxis (BIP) oder jede andere relevante Qualitäts Bestimmung wie Schwermetalltest in Monographien von anerkannten Pharmakopöen, die Metallverunreinigungen stammen aus Fertigungstechnik und die Umgebung abzudecken. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Steuerung des API (name, manufacturer) 3.2. S 4.1 Spezifikation (name, manufacturer) Die Spezifikation der API sollte zur Verfügung gestellt werden. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‚Conformance bestimmungs‘ bedeutet, dass die API und / oder FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Technische Daten sind entscheidend für Qualitätsstandards, die von den Regulierungsbehörden durch den Hersteller und genehmigt werden vorgeschlagen und begründet.‘‘ Kopien der API-Spezifikationen, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, mit Spezifikationen von jedem API-Hersteller sowie diejenigen des FPP Herstellers. Der API-Spezifikation des FPP Herstellers sollte in der QOS-PD-Vorlage unter den Überschriften nach der Tabelle zusammengefasst werden: Tests, acceptance criteria and analytical procedures (einschließlich Typen, sources and versions for the methods). ▪ Der Standard vom Antragsteller erklärt könnte eine offiziell anerkannte Kompendien Standard werden (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪ Die Spezifikation Referenznummer und Version (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Für die Analyseverfahren, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, HPLC oder Laserbeugungs), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP oder in-house) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. In den Fällen, in denen es mehr als eine API-Hersteller, Der API-Spezifikationen des FPP Herstellers sollten ein einziger kompilierten Satz von Spezifikationen sein, die für jeden Hersteller identisch ist. Es ist akzeptabel, die in der Beschreibung Kriterium mehr als eine Annahme festgelegt werden und / oder Analyseverfahren für einen einzelnen Parameter, der mit der Aussage „für die API von Hersteller A“ (e.g. im Fall von Restlösemitteln). Alle Nicht-Routinetests sollten klar als solche gekennzeichnet werden und begründet zusammen mit dem Vorschlag über die Häufigkeit von Nicht-Routine-Test. Der ICH Q6A Richtlinie (6) umreißt Empfehlungen für eine Reihe von universellen und spezifischen Tests und Kriterien für die APIs. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C und offiziell anerkannten Arzneibüchern. 3.2. S.4.2 Analytische Verfahren (name, manufacturer) Die Analyseverfahren für die Prüfung der API verwendet werden, sollten zur Verfügung gestellt werden. Kopien der Inhouse-Analyseverfahren verwendeten Testergebnisse in der PD vorgesehen zu erzeugen, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Es sei denn, modifiziert ist es nicht erforderlich, analytische Verfahren Kopien von amtlich anerkannten Kompendien zu schaffen. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC-Test / Verunreinigungs Methoden, Gaschromatographie (GC) Methoden) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten die internen Analyseverfahren des FPP Herstellers zusammenfassen zur Bestimmung der Restlösemittel verwendet werden,, assay and purity of the API, in Abschnitt 2.3.S.4.2 des QOS-PD. Andere Methoden zur Assay und Reinheitsdaten in dem PD erzeugen können in 2.3.S.4.4 zusammenfassen (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Offiziell anerkannten Kompendien Methoden zusammengefasst werden müssen, es sei denn, Änderungen vorgenommen wurden. Obwohl HPLC wird üblicherweise das Verfahren der Wahl angesehen Verunreinigungen zur Bestimmung API bezogenen, andere chromatographische Methoden wie GC und dünnschichtchromatographisch (TLC) wenn in geeigneter Weise kann auch validiert werden. Zur Bestimmung der verwandten Substanzen, Referenzstandards sollten in der Regel für jeden der identifizierten Verunreinigungen vorhanden sein, besonders bekannt jene toxischen und die Konzentration der Verunreinigungen sollte gegen ihre eigenen Referenzstandards zu quantifizieren. Störstellen Standards können von Pharmakopöen erhalten werden (Einzel Verunreinigungen oder Auflösung Mischungen), aus kommerziellen Quellen oder vorbereitet in-house. Es wird als annehmbar angesehen, die API als externen Standard zu verwenden, um die Mengen an Verunreinigungen zu schätzen, vorausgesetzt, dass die Reaktionsfaktoren dieser Verunreinigungen sind ausreichend nahe an dem dem API, i.e. zwischen 80 and 120%. In Fällen, in denen der Reaktionsfaktor außerhalb dieses Bereichs ist, kann es immer noch akzeptabel sein, um die API zu verwenden,, ein Korrekturfaktor versehen ist, angewendet. Daten Berechnung des Korrekturfaktors zu unterstützen, sollten für ein hauseigenes Verfahren zur Verfügung gestellt werden. Unspecified Verunreinigungen kann unter Verwendung einer Lösung des API quantifiziert werden als Referenzstandard bei einer Konzentration bis an die Grenze entspricht, für einzelne unspezifiziert Verunreinigungen etabliert (e.g. 0.10%). Der Test für die verwandten Substanzen in der Ph.Int. Monographie für Lamivudin dient als typisches Beispiel. Die Systemeignungstests (SSTs) einen integralen Teil des Verfahrens darstellen und verwendet werden, die eine zufriedenstellende Leistung des gewählten chromatographischen Systems, um sicherzustellen,. Als minimum, HPLC und GC-Reinheit Methoden sollten für SSTs Auflösung und Wiederholbarkeit umfassen. Für die HPLC-Methoden API bedingten Verunreinigungen zu steuern,, Dies wird typischerweise unter Verwendung einer Lösung des API mit einer Konzentration für nicht spezifizierte Verunreinigungen an die Grenze entsprechenden getan. Auflösung der beiden am nächsten eluierenden Peaks wird in der Regel empfohlen. However, die Wahl alternativer Spitzen können, wenn sie gerechtfertigt werden (e.g. Wahl einer toxischen Verunreinigung). In accordance with the Ph.Int. Abschnitt über Methoden zur Analyse des Wiederholbarkeit Test eine akzeptable Anzahl von wiederholten Injektionen umfassen sollte. HPLC-Assay-Verfahren sollten SSTs für die Wiederholbarkeit und zusätzlich entweder Peak Asymmetrie enthalten, theoretische Platten oder Auflösung. Für TLC Methoden, die SSTs sollten die Fähigkeit des Systems zu trennen und zu erfassen, die Analyten überprüfen(s) (e.g. Durch Anlegen einer Stelle in einer Konzentration auf die API entspricht der Grenze vosowie diejenigen für die Routineprüfung der API durch die FPP Hersteller vorgeschlagenenO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Validierung analytischer Verfahren (name, manufacturer) Analytical validation information, einschließlich der experimentellen Daten für die Analyseverfahren für die Prüfung der API verwendet, should be provided. Kopien sollten der Validierungsberichte für die Analyseverfahren zur Verfügung gestellt werden verwendet, um die Testergebnisse, die in der PD zu erzeugAssay und Reinheit des APIed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.oder 2.3.S.7.3y andder QOS-PDhods, GC-Methoden) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten verwendet werden, um die Validierungsinformationen der analytischen Verfahren des FPP Hersteller zur Bestimmung von Restlösemittel zusammenfassen, assay and purity of the API, in Abschnitt 2.3.S.4.3 des QOSPD. Die Validierungsdaten für andere Verfahren verwendet, um Testdaten und die Reinheit in der PD zu erzeugen können in 2.3.S.4.4 zusammenfassen (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Verschiedene Quellen der gleichUV API oder FPP können Verunreinigungen enthalten, und / oder Abbauprodukte, die nicht während der Entwicklung der Monographie berücksichtigt wurden. Therefore, Die Monographie Kompendien und Verfahren sollten als geeignet nachgewiesen werden, um das Verunreinigungsprofil des API von der beabsichtigten Quelle zu steuern(s). Im allgemeinen ist für die Verifikation Kompendien API-Assay-Verfahren nicht erforderlich,. However, Spezifität eines bestimmten Kompendien Assay-Verfahren sollte, wenn es irgendwelche potentiellen Verunreinigungen nachgewiesen werden, die in der Monografie Kompendien nicht angegeben sind. Wenn eine amtlich anerkannten Kompendien Methode wird verwendet API bedingten Verunreinigungen zu steuern, der in der Monographie nicht angegeben sind, vollständige Validierung des Verfahrens ist in Bezug auf diese Verunreinigungen zu erwarten. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. für einen Assay oder für bestimmte Verunreinigungen), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Für Verunreinigungs Verfahren analysiert die Probe die API mit Verunreinigungen bei Konzentrationen, äquivalent zu ihren Spezifikationsgrenzen versetzt sein sollte,. Reference documents: ICH Q2. 3.2. S.4.4 Batch Analysen (name, manufacturer) Beschreibung der Chargen und die Ergebnisse der Batch-Analysen sollten zur Verfügung gestellt werden. Die Informationen sollten Chargennummer enthalten, batch size, Datum und die Produktionsstätte des relevanten API Chargen in Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet, präklinische und klinische Daten (if relevant), stability, pilot, scale up and, if available, production-scale batches. Diese Daten werden verwendet, um die Spezifikationen herzustellen und zu bewerten Konsistenz in API QualitFRAUt. Analytische Ergebnisse sollten aus mindestens zwei Chargen von mindestens Pilotmaßstab von jedem vorgeschlagenen Herstellungsort der API und sollen auch die Charge bereitgestellt werdeS.7 Stabilitätn the comparative bioavailability or biowaiver studies. Eine Technikumscharge sollte ein Verfahren vollständig repräsentativ und Simulieren, dass angewandt werden, um einen vollständigen Produktionsmaßstab hergestellt werden batch. Kopien der Analysezertifikate, sowohl von den API-Herstellern(s) und die FPP HerstQ3Aer, sollte für das Profil Chargen und jedes Unternehmen verantwortlich für die Erzeugung der Testergebnisse zur Verfügung gestellt werden soll, werden identifiziert. Die Testergebnisse des FPP Hersteller sollte in der QOS-PD zusammengefasst werden. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.gBedingungense nicht nach der vorgeschlagenen Spezifikation getestet). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Begründung der Spezifikation (name, manufacturer) Begründung für die API-Spezifikation sollte vorgesehen sein,. Eine Diskussion sollte sich auf die Aufnahme bestimmter Tests zur Verfügung gestellt werden, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Wenn die offiziell anerkannten Kompendien Methoden modifiziert wurden, oder eine Erörterung der Änderungen oder Austauschverfahren ersetzt(s) should be included. The justification for certain tests, Analyseverfahren und Annahmekriterien haben in anderen Abschnitten des PD diskutiert (e.g. für Verunreinigungen oder Partikelgrößenverteilung) und braucht hier nicht wiederholt werden, although a cross-reference should be provided. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, und offiziell anerkannten Arzneibüchern. 3.2. S.5 Referenzstandards oder -materialien (name, manufacturer) Informationen zu den Referenzstandards oder Referenzmaterialien für die Prüfung der API verwendet wird, sollte vorgesehen sein,. Die Informationen sollten auf dem Referenzstandard zur Verfügung gestellt werden(s) zu erzeugen, Daten in der PD verwendet, sowie diejenigen, die von dem Hersteller in FPP Routine API und FPP Tests verwendet werden,. Die Quelle(s) der Referenzstandards oder Materialien in der Prüfung der API verwendet werden, sollte zur Verfügung gestellt werden (e.g. die für die Identifizierung verwendet, Tests Reinheit und Assay). Diese könnte als primäre oder sekundäre Referenzstandards klassifiziert werden. Eineine geeigneten primären Referenzstandards sollten aus einer amtlich anerkannten Pharmakopöe Quelle erhalten werden (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) wo ein solches vorhanden ist, und die Chargennummer sollte vorgesehen sein,. Wo ein Pharmacopoeia Standard für die API und / oder der FPP beanspruchten, die primären Referenzstandards sollten aus diesem Pharmacopoeia erhalten werden, wenn verfügbar. Die primären Referenzstandards von offiziell anerkannten Arzneibuch Quellen brauchen keine weitere Strukturaufklärung. Andernfalls wird ein Primärstandard kann eine Charge der API, die vollständig charakterisiert wurde (e.g. IR, UV, NMR und Massenspektrometrie (MS) Analysen). Eine weitere Reinigung Techniken können das Material akzeptabel für die Verwendung als chemische Referenz-Standard zu machen, benötigt werden. Die Reinheitsanforderungen für eine chemische Referenzsubstanz hängt von dem Verwendungszweck. Eine chemische Referenzsubstanz für einen Identifizierungstest erfordert keine sorgfältige Reinigung vorgeschlagen, da die Anwesenheit von einem geringen Anteil an Verunreinigungen in der Substanz hat oft keine merkliche Wirkung auf dem Test. On the other hand, Referenz chemische Substanzen, die in Assays verwendet werden sollen, sollen einen hohen Reinheitsgrad besitzen, (sowie 99.5% auf die getrocknete oder Wasser / Lösungsmittel-freien Basis). Absolute Inhalt des primären Referenzstandards müssen deklariert werden und sollte das Schema folgen: 100% minus organischen Verunreinigungen (durch ein Testverfahren quantifiziert, e.g. HPLC oder DSC) minus anorganische Verunreinigungen minus flüchtige Verunreinigungen durch Trocknungsverlust (oder Wassergehalt minus Restlösemittel). Ein Sekundär (oder in-house) Referenz-Standard läßt mich durch sie gegen einen geeigneten primären Referenzstandard verwendet werden,, e.g. durch lesbare Kopien des IR der primären und sekundären bezugsbildenden Standards gleichzeitig laufen und durch sein Analysezertifikat bereitstellt, einschließlich Assay gegen den primären Bezugsstandard bestimmt. Ein sekundärer Referenzstandard wird oft charakterisiert und für den vorgesehenen Zweck mit zusätzlichen Verfahren, die nicht in der Routineprüfung verwendet wird, bewertet (e.g. Wenn zusätzliche Lösungsmittel während der zusätzlichen Reinigungsverfahren verwendet werden, die nicht für Routinezwecke verwendet). Referenzstandards sollten in der Regel für bestimmte Verunreinigungen festgestellt werden. Siehe 3.2.S.4.2 für zusätzliche Hinweise. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container-Verschlusssystem (name, manufacturer) Eine Beschreibung des Behälter-Verschlusssystem(s) should be provided, einschließlich der Identität der Materialien der Konstruktion jeder Primärverpackungskomponente, und die Spezifikationen. The specifications should include description and identification (und kritische Abmessungen mit Zeichnungen, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. diejenigen, die keinen zusätzlichen Schutz bieten), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Die Eignung sollte mit Bezug auf diskutiert, for example, choice of materials, protection from moisture and light, Verträglichkeit der Materialien der Konstruktion mit dem API, including sorption to container and leaching, und / oder die Sicherheit von Konstruktionsmaterialien. Die WHO-Richtlinien für Verpackungen für pharmazeutische Produkte und die staatlich anerkannten Pharmakopöen sollten Empfehlungen auf der Verpackung Informationen für APIs zu Rate gezogen werden. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Die Spezifikationen für die Primärverpackungskomponenten sollten vorgesehen werden und sollten einen spezifischen Test zur Identifikation umfassen (e.g. IR). Kopien der auf die Sekundärverpackung der API aufgebrachten Etiketten sollten vorgesehen werden und sollten die Bedingungen der Lagerung umfassen. In addition, Name und Anschrift des Herstellers, des API sollte auf dem Behälter festgestellt werden,, unabhängig davon, ob umzuetikettieren auf irgendeiner Stufe während des Verteilungsprozesses durchgeführt API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Stabilität Zusammenfassung und Schlussfolgerungen (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Die Zusammenfassung soll Ergebnisse enthalten, for example, von Zwangsabbaustudien und Stressbedingungen, sowie Schlussfolgerungen in Bezug auf den Lagerbedingungen und Retest Datum oder Haltbarkeit, as appropriate. Die WHO-Richtlinien Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und fertige pharmazeutische Produkte sollten Empfehlungen für die Kernstabilität Datenpaket für die Präqualifikation von APIs und FPP erforderlich zu Rate gezogen werden. As outlined in the WHO stability guidelines, Der Zweck der Stabilitätsprüfung ist: „Liefert den Beweis dafür, wie die Qualität eines API oder FPP variiert mit der Zeit unter dem Einfluss einer Vielzahl von Umweltfaktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht.“Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Ergebnisse der Stabilitätsstudien und verwandte Informationen zusammenzufassen verwendet werden (e.g. conditions, Prüfparameter, Schlussfolgerungen und Verpflichtungen). Stress Testing Wie in der ICH Q1A Leitliniendokument skizziert, Stresstests der API kann die wahrscheinlich Abbauprodukte identifizieren die, im Gegenzug, kann helfen, die Abbauwege und die intrinsische Stabilität des Moleküls, und bestätigen die Stabilität anzeigende Kraft der analytischen Verfahren verwendet, um festzustellen. Die Art der Stresstests wird auf der einzelnen API abhängen und die Art der FPP beteiligt. Belastungstests können auf einer einzigen Charge des API durchgeführt werden,. Beispiele für typische Stressbedingungen siehe Abschnitt 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ebenso gut wie, „Ein typischer Satz von Studien der Abbauweg von einem pharmazeutischen Wirkstoffe“, in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Tabelle A1. Das Ziel des Stresstests ist nicht vollständig die API zu verschlechtern, sondern Abbau verursachen in einem geringen Ausmaß auftreten, typischerweise 10-30% Verlust von API durch einen Assay, verglichen mit nicht-degradierten API. Dieses Ziel ist so gewählt, dass ein gewisser Abbau stattfindet, aber nicht genug, um Nebenprodukte zu erzeugen,. Aus diesem Grunde können die Bedingungen und die Dauer müssen verändert werden, wenn die API auf einen bestimmten Stressfaktor besonders anfällig ist. In der völligen Abwesenheit von Abbauprodukten nach 10 Tage der API wird als stabil unter dem besonderen Spannungszustand. Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Ergebnisse der Stresstests zusammenzufassen verwendet werden und sollen die Behandlungsbedingungen umfassen (e.g. Temperaturen, relative Luftfeuchtigkeit, Konzentrationen von Lösungen und Dauern) und die Beobachtungen für die verschiedenen Testparameter (e.g. assay, Abbauprodukte). Die Diskussion der Ergebnisse sollte darauf eingegangen werden, ob Massenbilanz beobachtet. Foto Stabilitätstests sollten ein integraler Bestandteil von Stresstests sein. Die Standardbedingungen sind in ICH Q1B beschrieben (22). Wenn „vor Licht schützen“ wird in einem der offiziell anerkannten Arzneibüchern für die API angegeben, es genügt, auf die Kennzeichnung den Zustand „vor Licht schützen“, anstelle von Stabilitätsstudien Foto, wenn das Behälter-Verschlusssystem Schutz erwiesen Licht. Wenn verfügbar ist es akzeptabel, die relevanten Daten in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht bereitzustellen (including, but not limited to, WHO Public Assessment Report (WHOPARs), European Public Assessment Report (EPARs)) die identifizierten Abbauprodukte und Wege zu unterstützen. Beschleunigte und Langzeittests Die verfügbaren Informationen über die Stabilität der API unter beschleunigten und Langzeitlagerbedingungen sollte zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Informationen im öffentlichen Bereich oder aus der wissenschaftlichen Literatur erhalten. Die Quelle der Informationen sollten identifiziert werden. Die erforderlichen Langzeitlagerbedingungen für APIs 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Studien, die die vorgeschlagene Retest Periode unter den oben erwähnten langfristigen Lagerbedingungen abdecken eine bessere Sicherung der Stabilität von APIs bei den Bedingungen der Lieferkette zu den Umgebungsbedingungen entsprechen, Nigerian (i.e. Zone IVB). Alternative Bedingungen sollten mit den entsprechenden Nachweis zu erbringen,, was können Literaturhinweise oder in-house Studien umfassen, zeigt, dass die Lagerung an 30 ºC ist ungeeignet für die API. Für APIs für die Lagerung im Kühlschrank bestimmt und die für die Lagerung in einem Gefrierschrank bestimmt, beziehen sich auf die WHO-Richtlinien Stabilität in dem WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. bestimmt APIs für die Lagerung unter -20 ° C sollte auf einer Fall-zu-Fall-Basis behandelt werden,. Um den Retest Zeitraum zu etablieren, Daten sollten auf nicht weniger als drei Chargen von mindestens Pilotmaßstab zur Verfügung gestellt werden. Die Chargen sollten von dem gleichen Syntheseweg wie Produktionschargen hergestellt werden und unter Verwendung ein Verfahren zur Herstellung und ein Verfahren, das den abschließenden Prozess simuliert für Produktionschargen verwendet werden. Das Stabilität Testprogramm soll und die Ergebnisse der Stabilitätsprüfung zusammengefasst werden sollen, in den Unterlagen und in den Tabellen in dem QOS-PD zusammengefasst werden. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, Behälter-Verschlusssystem und abgeschlossen (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Bereiche der analytischen Ergebnisse, wo relevant und alle Trends, die beobachtet wurden, sollten einbezogen werden. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Wo Methoden unterscheiden sich von denen in S.4.2 beschrieben, Beschreibungen und Validierung der Methodik in Stabilitätsstudien verwendet werden, sollten zur Verfügung gestellt werden. Die folgenden Mindestangaben zu der Zeit benötigt, um die Unterlagen vorzulegen, (in the general case) sind in der Tabelle gezeigt, 1. Table 1 Mindestdaten zu der Zeit benötigt, um die Unterlagen Lagerung der Einreichung (ºC) Temperatur Relative Feuchtigkeit (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Intermediate -a -a Langzeit 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH oder 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarding the storage conditions, container-closure system, Prüfvorschriften und Prüffrequenz. Vorgeschlagene Speicherrechnung und Retest Periode eine Speicher Anweisung sollte für die Anzeige auf dem Etikett festgelegt werden, auf der Grundlage der Stabilitätsbewertung der API. Die WHO Stabilität Richtlinien beinhalten eine Reihe von empfohlenen Lagern Anweisungen, die verwendet werden sollen, wenn sie durch die Stabilitätsstudien unterstützt. Ein Retest Zeitraum sollte von den Stabilitätsinformationen abgeleitet wird, sollte auf dem Behälteretikett angezeigt werden. Nach diesem erneuten Test Zeitraum eine Charge von API für die Verwendung bei der Herstellung eines FPP bewie angemessenauptrden könnte erneut getestet und dann, wenn in Übereinstimmung mit der Spezifikation, verwendet werden könnte sofort (e.g. innerhalb 30 days). Wenn erneut getestet und konform gefunden, ist der Ansatz nicht über einen zusätzlichen Zeitraum entsprechend der Zeit erhalten für die Retest Zeit gegründet. However, ein API-Charge kann mehrfach und ein anderer Teil des Charge verwendet wird erneut getestet nach jedem Retest, solange es mit der Spezifikation erfüllen weiter. Für APIs bekannt sein labile (e.g. bestimmte Antibiotika) es ist besser geeignet, eine Haltbarkeit als ein Retest Zeitraum zu etablieren. Begrenzte Extrapolation der Daten in Echtzeit aus der langfristigen Lagerbedingung über den beobachteten Bereich die Retest-Periode verlängern kann zum Zeitpunkt der Beurteilung der PD erfolgen, falls dies gerechtfertigt ist. Antragsteller sollten die ICH Q1E Richtlinie konsultieren (23) Weitere Einzelheiten zur Bewertung und Extrapolation der Ergebnisse von Stabilitätsdaten (e.g. if significant change was not observed within 6 Monate bei beschleunigten Bedingungen und die Daten zeigen keine oder nur geringe Variabilität, der vorgeschlagene Überprüfungszeitraum konnte durch die langfristigen Daten bedeckt bis zu zweimal dem Zeitraum, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.2 Post-Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Die Primärstabilität Studie Engagement Wenn die verfügbaren Langzeitstabilität Daten auf Primär Chargen nicht decken die vorgeschlagene Überprüfungszeitraum zum Zeitpunkt der Beurteilung der PD gewährt, eine Verpflichtung soll die Stabilitätsstudien, um fest zu etablieren den Retest Zeitraum fortzusetzen gemacht werden. A written commitment (signed and dated) Langzeittests über den Retest Zeitraum fortgesetzt wird, soll in dem Dossier aufzunehmen, wenn relevant. Commitment Stabilität Studien Die Langzeitstabilität Studien für die Verpflichtung Chargen sollten durch die vorgeschlagene Überprüfungszeitraums auf mindestens drei Produktionschargen durchgeführt werden. Wo Stabilitätsdaten wurden nicht für drei Produktionschargen vorgesehen, a written commitHerstellungsverfahrend) should be included in the dossier. Die Stabilität Protokoll für die Verpflichtung Chargen sollten zur Verfügung gestellt werden und sollte beinhalten, but not be limited to, die folgenden Parameter: Anzahl der Batch(es) und unterschiedliche Losgrößen, if applicable; relevante physikalische, chemisch, mikrobiologischen und biologische Testverfahren; Akzeptanzkriterium; Bezug auf Prüfverfahren; Beschreibung des Behälter-Verschlusssystem(s); Prüffrequenz; Beschreibung der Bedingungen der Lagerung (standardisierte Bedingungen für Langzeittests, wie in diesen Leitlinien und im Einklang mit der API-Kennzeichnung beschrieben, sollte benutzt werden); Andere anwendbare Parameter spezifisch für die API. Laufende Stabilitätsstudien Die Stabilität der API nach einem kontinuierlichen und entsprechenden Programm überwacht werden soll, das die Erfassung irgendStabilitätsProblem erlauben (e.g. Änderungen in der Höhe der Abbauprodukte). Der Zweck des laufenden Stabilitätsprogramms ist es, die API zu überwachen und zu bestimmen, dass die API stabil bleibt und in allen zukünftigen Chargen innerhalb des Prüfungszeitraums erwartet werden stabil bleiben. Mindestens eine Produktionscharge pro Jahr von API (unless none is produced during that year) sollte auf die Stabilität Überwachungsprogramm und mindestens einmal jährlich bestätigen die Stabilität getestet hinzugefügt werden. In bestimmten Situationen, zusätzliche Chargen sollten enthalten sein. A written commitment (signed and dated) zu laufenden Stabilitätsstudien sollten in dem Dossier aufzunehmen. Siehe Abschnitt 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Für weitere Informationen über die laufenden Stabilitätsstudien. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. S.7.3 Stabilitätsdaten (name, manufacturer) Die Ergebnisse der Stabilitätsstudien (e.g. Zwangsabbaustudien und Stressbedingungen) sollte in einem geeigneten Format wie tabellarisch dargestellt werden, graphical, oderIm Algemeineng. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Die tatsächlichen Ergebnisse Stabilität verwendet, um die vorgeschlagene Überprüfungszeitraums zu unterstützen, sollten in das Dossier aufzunehmen. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. P Drug Produkt (oder fertiges pharmazeutisches Produkt (FPP)) 3.2. P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des FPP (name, dosage form) Eine Beschreibung der FPP und seine Zusammensetzung sollte vorgesehen sein,. Die Informationen sollten enthalten, for example: Beschreibung der Dosierungsform Die Beschreibung des FPP sollte die physikalische Beschreibung schließen, verfügbar Stärken, Freigabemechanismus (e.g. sofortige oder modifizierte (verzögert oder verlängert)), sowie jede andere unterscheidbare Merkmale, e.g. „Die vorgeschlagenen XYZ 50-mg-Tabletten sind als weiße, Oval, film-coated tablets, mit ‚50‘ der Prägung auf einer Seite und eine Bruchlinie auf der anderen Seite. Die vorgeschlagenen XYZ 100-mg-Tabletten sind als Filmtabletten-coated tablets, mit der Prägung ‚100‘ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.“Composition, i.e. Liste aller Komponenten der Darreichungsform, und ihre Menge auf einer pro-Einheit-Basis (including overages, if any), die Funktion der Komponenten, and a reference to their quality standards (e.g. Kompendien Monographien oder Herstellerangaben). Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Zusammensetzung des FPP und drücken die Menge jeder Komponente auf einer pro-Einheit-Basis zusammenzufassen verwendet werden, (e.g. mg pro Tablette, mg pro ml, mg pro Fläschchen) und prozentual, eine Aussage über das Gesamtgewicht oder Maß für die Dosierungseinheit einschließlich. Die einzelne Komponenten für Mischungen in-house hergestellt (e.g. Beschichtungen) sollte in den Tabellen enthalten, soweit zutreffend,. Alle Komponenten im Herstellungsprozess verwendet wird, sollte aufgeführt werden, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. „1 mg Wirkstoff base = 1.075 mg Wirkstoff Hydrochlorid“). All overages should be clearly indicated (e.g. „enthält 2% overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Die Funktion jeder Komponente (e.g. Verdünnungsmittel oder Füllstoff, Bindemittel, zerfallen, Schmiermittel, Gleitmittel, Granulieren Lösungsmittel, Beschichtungsmittel oder antimikrobielles Konservierungsmittel) should be stated. Wenn ein Exzipient sollte mehrere Funktionen die vorherrschende Funktion ausführt angezeigt werden. Die qualitative Zusammensetzung, einschließlich Lösungsmittel, sollte für alle proprietären Komponenten oder Mischungen zur Verfügung gestellt werden (e.g. Kapselhüllen, Färbung, Mischungen oder Aufdrucken Tinten). Diese Information (mit Ausnahme der Lösungsmittel) wird in den Produktinformationen aufgeführt werden (e.g. summary of product characteristics, labelling and package leaflet). Beschreibung der begleitenden Rekonstitution Verdünnungsmittel(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) das ist im Handel erhältlich oder die bewertet und akzeptabel wurde in Verbindung mit einem anderen Produkt dossier mit NAFDAC angesehen, eine kurze Beschreibung der Rekonstitution Verdünnungsmittel(s) should be pFür mit Rekonstitution Verdünnungsmittel geliefert FPPsn diluent(s) , die nicht im Handel erhältlich oder werden nicht mit einem anderen Produkt dossier mit NAFDAC im Zusammenhang bewertet und als akzeptabel angesehen worden, Informationen über die Verdünnungsmittel(s) sollte in einem sepaBehälterverschlusssystem sein FPP („3.2.P“), as appropriate. Art des Behälters und des Verschlusses für die Dosierungsform verwendet und begleitende Rekonstitution Verdünnungsmittel, ggf. Der Behälter-Verschluss für die FPP verwendet (und begleitende Rekonstitution Verdünnungsmittel, if applicable) sollte kurz beschrieben, mit weiteren Details unter 3.2.P.7 Container-Verschlusssystem, e.g. „Das Produkt ist in HDPE-Flaschen mit Polypropylenkappen vorhanden (in den Größen von 100 s, 500s und 1000s) und in PVC / Aluminiumfolie Einzeldosis-Blisterpackung (in Paketen von 100 s) (Karten von 5 × 2, 10 Karten pro Packung)." Referenzdokumente: ICH Q6A (6). 3.2. S.2 Pharmazeutische Entwicklung (name, dosage form) Der Entwicklungsabschnitt Pharmaceutical sollte, dass die Darreichungsform enthalten Informationen über die durchgeführten Studien die Entwicklung zu etablieren, die Formulierung, manufacturing process, container-closure system, mikrobiologische Eigenschaften und Gebrauchsanweisungen sind für den Zweck der Produktunterlagen aufgeführt. Die hier beschriebenen Studien sind von Routineprüfungen unterscheiden nach Vorgaben durchgeführt. Additionally, In diesem Abschnitt soll die Formulierung und Prozess Attribut identifizieren und beschreiben, (kritische Parameter) das kann Chargenreproduzierbarkeit beeinflussen, Produktleistung und Qualität FPP. Supder WHO Technical Report Seriesus spezifischen Studien oder der veröffentlichten Literatur kann innerhalb oder an der pharmazeutischen Entwicklung Abschnitt veranschlagt sind. Weitere unterstützende Daten können an die jeweiligen präklinische oder klinische Abschnitte des Produkts Dossier verwiesen werden. Pharmazeutische Entwicklung Informationen sollten enthalten, at a minimum: die Definition des Qualitätsziel Produktprofil (QTPP) wie sie sich auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit, in Anbetracht, for example, die Art der Verabreichung, dosage form, bioavailability, Festigkeit und Stabilität; Identifizierung der potentiellen kritischen Qualitätsattribute (Je früher) des FPP, um angemessen auf die Produkteigenschaften zu steuern, die einen Einfluss auf die Qualität haben könnten; Diskussion der möglichen CQAs der API(s), Exzipienten und Behälter-Verschlusssystem(s) einschließlich der Auswahl des Typs, Grad und Menge Arzneimittelprodukt in der gewünschten Qualität zu liefern; Diskussion der Auswahlkriterien für den Herstellungsprozess und die Steuerstrategie kommerzielle viel erforderlich, welche den QTPP in einer konsistenten Art und Weise herzustellen. Diese Merkmale sollen als Teil der Produktentwicklung diskutiert werden unter Anwendung der Prinzipien des Risikomanagements über den gesamten Lebenszyklus des Produkts (ICH Q8). Für eine Diskussion der zusätzlichen pharmazeutischen Entwicklungsfragen speziell für die Entwicklung von FDCs sollte auf Abschnitt gemacht werden 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. P.2.1 Komponenten des FPP (name, dosage form) 3zusätzlichpharmazeutischer Wirkstoff (name, dosage form) Die Kompatibilität der API mit Hilfsstoffen in 3.2.P.1 aufgeführt sollte diskutiert. Additionally, Schlüssel physikalisch-chemische Eigenschaften (e.g. Wassergehalt, Löslichkeit, particle size distribution, polymorphe oder Festkörperform) der API, die die Leistung des FPP beeinflussen sollte diskutiert. für FDCs, die Kompatibilität der APIs miteinander sollte diskutiert. Die physikalisch-chemische Eigenschaften der API beeinflussen können sowohl die Herstellungsfähigkeit und die Leistungsfähigkeit des FPP. Anleitung zur Kompatibilitätsstudien ist in der Anlage zur Verfügung gestellt 3 der WHO-Richtlinien für die Registrierung der Fixkombination Arzneimitteln (WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, 2005). Neben der visuellen Prüfung, chromatographischer Ergebnisse (assay, purity) API-API und die API-Excipiens deAls erläuterndes Beispielompatibilität. In general, API-Excipiens Kompatibilität ist nicht für den spezifischen Exzipienten eingerichtet werden erforderlich, wenn nachgewiesen wird, (e.g. in der SmPC oder Produktbroschüre) daß die Hilfsstoffe sind in dem Vergleichsprodukt. 3.2. P.2.1.2 Excipients (name, dosage form) Die Auswahl der Hilfsstoffe in 3.2.P.1 aufgeführt, ihre Konzentration und ihre Eigenschaften, die die Leistung beeinflussen können FPP sollten auf ihre jeweiligen Funktionen in Bezug diskutiert. Als Hilfsstoffe solche mit Kompendien Monographie Wahl sind im Allgemeinen bevorzugt und können in bestimmten Ländern erforderlich. Andere Mittel sind, um Informationen zu akzePolymorphismussstoffen und den Konzentrationen verfügbar, wie die US Food and Drug Administration (FDA) inaktiver Bestandteil Führungs (IIG) Liste und das Handbuch der pharmazeutischen Hilfsstoffen. Die Verwendung von Hilfsstoffen in Konzentrationen im Bereich außerhalb hergestellt wird abgeraten und erfordert in der Regel Rechtfertigung. In addition, verfügbare Leitlinien sollten referenziert werden, die bestimmte Hilfsstoffe diskutieren zu vermeiden, beispielsweise Azofarbstoffe wie in der EMA CPMP-Richtlinie aufgeführt / 463/00. Andere Führung wie die WHO-Richtlinien für die Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder: Punkte in der Formulierung zu berücksichtigen (32) können nützliche allgemeine Leitlinien in dieser Hinsicht. Bereiche in Konzentrationen oder Alternativen für Hilfsstoffe sind in der Regel nicht, es sei denn durch geeignete Prozessvalidierungsdaten unterstützt akzeptiert. Where relevant, Verträglichkeitsstudie Ergebnisse (e.g. auf Kompatibilität einer primären oder sekundären Amins mit Lactose API) sollte enthalten sein, die Wahl der sonstigen Bestandteile zu rechtfertigen. Konkrete Angaben bereitgestellt werden sollen, wo notwendig (e.g. bei der Verwendung von Kartoffelstärke oder Mais). Wo Antioxidantien sind in der Formulierung enthalten, die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Konzentration des Antioxidans soll durch entsprechende Studien gerechtfertigt und überprüft werden. Antimikrobielle Konservierungsmittel werden diskutiert in 3.2. P.2.5. 3.2. P.2.2 Fertige Arzneimittel (name, dosage form) 3.2. P.2.2.1 Formulierungsentwicklung (name, dosage form) Eine kurze Zusammenfassung der Entwicklung des FPP beschreiben sollte zur Verfügung gestellt werden, unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen Art der Verabreichung und Verwendung. Die Unterschiede zwischen der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Formulierungen und der Formulierung (i.e. Zusammensetzung) beschrieben, soll in 3.2.P.1 diskutierte. Ergebnisse aus dem Vergleich in-vitro-Studien (e.g. dissolution) oder vergleichende in-vivo-Studien (e.g. Bioäquivalenz) sollte erörtert werden, wenn angemessen. Ein etabliertes Multisource Produkt ist eine, die mit dem Dossier für mindestens fünf Jahre verbunden sind vom Antragsteller oder Herstellern in Verkehr gebracht wurde und für die mindestens 10 Produktionschargen wurden gegenüber dem Vorjahr produziert oder, wenn weniger als 10 Chargen wurden im Vorjahr produziert, nicht weniger als 25 Chargen wurden in den letzten drei Jahren produziert. For products that meet the criteria of an established multisource product, alle Teile der P.2.2.1 des Dossiers und QOS-PD sollte mit Ausnahme von P.2.2.1 abgeschlossen sein (a). In addition, eine Produktqualität Überprüfung soll, wie in Anhang dargelegt zur Verfügung gestellt werden 2. Die Anforderungen für die Bioäquivalenz Studien sollten in Betracht gezogen werden, for example, bei der Formulierung mehr Stärke und / oder wenn das Produkt(s) kann für eine Biowaiver in Betracht. WHO Referenzdokumente (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) sollte konsultiert werden. Produkt Scoring kann empfohlen oder erforderlich sein, for example, wenn Scoring wird in der Liste der empfohlenen Komparator Produkte angegeben, oder wenn Aufteilung in fraktionierten Dosen können nach anerkannten Dosierung notwendig sein,. Wenn die vorgeschlagene FPP eine funktionell erzielte Tablette ist, sollte eine Studie durchgeführt werden, um die Gleichförmigkeit der Dosis in den Tablettenbruchstücke, um sicherzustellen,. Die Daten in der PD vorgesehen sollte eine Beschreibung des Testverfahrens sind:, Einzelwerte, bedeuten und die relative Standardabweichung (RSD) der Ergebnisse. Uniformity Test (i.e. Content Uniformity auf getrennte Abschnitte, die weniger als 5 mg or less than 5% des Gewichts der Dosierungseinheit Abschnitt, oder Massen Einheitlichkeit für andere Situationen) sollte auf jedem Teilglied von minimal durchgeführt werden 1Etikettierung und Packungsbeilagee Tabletten. einschließlichustrative example, die Anzahl der Einheiten (i.e. Die Aufteilungen) wäre 10 Hälften für halbiertenimabletten (eine Hälfte jeder Tablette wird für den Test beibehalten) or 10 Viertel für quadrisect Tabletten (ein Viertel jeder Tablette wird für den Test beibehalten). Mindestens eine Charge jeder Stärke sollte getestet werden. Im Idealfall sollte die Studie eine Reihe der Härtewerte abdecken. Die Aufspaltung der Tabletten sollte in einer Art und Weise durchgeführt werden, der die vom Verbraucher verwendet repräsentative wäre (e.g. manuell von Hand aufgespalten). Die Gleichförmigkeit Test auf Teilabschnitten kann auf einer Eins-Zeitbasis gezeigt werden, und muss nicht auf die FPP-Spezifikation hinzugefügt werden,(s). Die Tablette Beschreibung in der FPP-Spezifikation und in den Produktinformationen (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) sollte das Vorhandensein einer Punktzahl reflektieren. Wenn Aufspaltung einer Tablette zur Herstellung einer pädiatrischen Dosis einer Demonstration der Gehalt Gleichförmigkeit der Tablettenbruchstücke bestimmt wird, kann erforderlich sein,. Where relevant, Kennzeichnung sollte feststellen, dass die Kerblinie nur für einfache Schlucken brechen zu erleichtern und die Tablette nicht in gleiche Dosen aufzuteilen. In-vitro-Auflösung oder Arzneimittelfreisetzung sollte A diskutiert, enthalten sein, wie die Entwicklung der Formulierung bezieht sich auf die Entwicklung des Auflösungsverfahren(s) und die Erzeugung des Auflösungsprofils. Die Ergebnisse von Studien, die die Wahl von in-vitro-Auflösung oder Arzneimittelfreisetzungsbedingungen rechtfertigen (e.g. Gerät, Drehzahl und mittlere) should be provided. Die Daten sollten auch vorgelegt werden, um zu zeigen, ob das Verfahren auf Änderungen in den Herstellungsverfahren empfindlich ist und / oder Änderungen in den Klassen und / oder Mengen kritischer Hilfsstoffe und Partikelgröße in der betreffenden. Das Auflösungsverfahren sollte auf Veränderungen im Produkt empfindlich sein, die in einer Änderung in einer oder mehreren der pharmakokinetischen Parameter führen würden. Verwendung eines Einpunkt-Tests oder ein Auflösungsbereich gerechtfertigt sein sollte auf der Basis der Löslichkeit und / oder biopharmazeutischen Klassifikation der API. Für langsamere Auflösung mit sofortiger Freisetzung Produkte (e.g. Q = 80% in 90 minutes), ein zweiter Zeitpunkt gerechtfertigt sein (Q =. Q = 60% in 45 minutes). Modified-Release FPPs sollte eine sinnvolle in-vitro-Freisetzungsrate (dissolution) Test, der für die Routinequalitätskontrolle verwendet wird,. Vorzugsweise sollte dieser Test besitzen in vitro in vivo-Korrelation. Ergebnisse, die Wirkung des pH auf dem Auflösungsprofil zeigen sollten gegebenenfalls für die Art der Dosierungsform eingereicht werden. Für extended-release FPPs, Die Testbedingungen sollten die gesamte Zeitdauer der erwarteten Freisetzung eingestellt werden abzudecken (e.g. mindestens drei Testintervalle für eine 12-Stunden-Freisetzung und zusätzliche Testintervalle für längere Dauer der Freisetzung gewählt). Einer der Testpunkte sollte in einem frühen Stadium der Wirkstofffreisetzung sein (e.g. innerhalb der ersten Stunde) zu zeigen, ohne Dosis Dumping. An jedem Prüfpunkt, Ober- und Untergrenzen für einzelne Einheiten eingestellt werden. Allgemein, der Akzeptanzbereich an jedem Zwischentestpunkt sollte nicht mehr als 25% oder ± 12.5% der Zielwert. Auflösungsergebnisse sollten für einschließlich der Auftragnehmercht werden, dieser Lose einschließlich für PharmakokinetikS.3 Herstellungbarkeit oder Biowaiver Studien. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 Überschüsse (name, dosage form) Etwaige Zuschläge in der Formulierung(s) beschrieben werden, sollten in 3.2.P.1 gerechtfertigt sein. Begründung eines overage für den Verlust während der Herstellung zu kompensieren sollte zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Informationen über den Schritt(s) wo der Verlust auftritt, die Gründe fürSofern relevantnd Chargenanalyse Freisetzungsdaten (Untersuchungsergebnisse)Materialwahl aSchutz vor Feuchtigkeit und Lichtt der FPP erstrecken, ist im Allgemeinen nicht akzeptabel. 3.2. P.2.2.3 Deinschließlich Sorption Behälter und AuslaugenEigenschaften (name, dosage form) Parameter, die für die Leistung des FPP, wie pH-Wert, Ionenstärke, dissolution, Redispersion, Rekonstitution, particle size distribution, Anhäufung, polymorphism, rheologischen Eigenschaften, biologische Aktivität oder Wirksamkeit, und / oder immunologische Aktivität, sollte angesprochen werden. 3.2. P.2.3 Fertigungsprozessentwicklung (name, dosage form) Die Auswahl und Optimierung des Herstellungsprozesses in 3.2.P.3.3 beschrieben, in particular its critical aspects, sollte erklärt werden,. Where relevant, Sterilisationsverfahren zu erläutern und zu begründen. Where relevant, Begründung für die Auswahl der aseptischen Verarbeitung oder anderen Sterilisationsverfahren über EndsterilisaDer NameltAdresseseund Verantwortung des jeweiligen Herstellersn Fertigungsprozessen (esund jeder vorgeschlagene Produktionsstandort oder beteiligt Anlage in der Herstellung und Prüfung sollte vorgesehen sein,neDie Einrichtungen in der Produktion beteiligtenhVerpackungs Produktes soll diskutiert beeinflussen können. FWenn bestimmte Unternehmen verantwortlich sind nur für bestimmte Schritteurce product, um die Anforderungen von dies sollte deutlich angegeben.3 (b) des Dossiers und QOS-PD sollte in Anhang abgeschlossen und eine Produktqualitätsprüfung werden sollte, wie skizziert eingereicht werden 2. Die Führung, die gilt für alle anderen beteiligt feinschließlich Blockhen Bereich P.2.3 sollanstatt die Verwaltungsbürossein. Die Gründe für die Wahl des speziellen pharmazeutischen Produkt (e.g. Dosage form, Liefersystem) should be provided. Die wissenschaftliche Begründung für die Wahl des Herstellungs, Abfüll- und Verpackungsprozesse, die FPP Qualität und Leistung beeinflussen können, sollte erklärt werden, (e.g. Naßgranulierung Granulator mit hohen Scherung unter Verwendung von). API Stress Studienergebnisse können in der Begründung enthalten sein. Alle Entwicklungsarbeiten durchgeführt, um die FPP vor Verschlechterung zu schützen sollten ebenfalls einbezogen werden (e.g. Schutz vor Licht oder Finsbesondere die kritischen Aspektee Begründung für die Wahl, Optimierung und Scale-up des Herstellungsprozesses in 3.2.P.3.3 beschrieben sollte erläutert werden,, in particular the critical aspects (e.g. Geschwindigkeit der Zugabe von Granulierflüssigkeit, Massierung Zeit und Granulation Endpunktes). Eine Diskussion der kritischen Prozessparameter (CPP), Kontrollen und Robustheit in Bezug auf die QTPP und CQA des Produkts sollen einbezogen werden (ICH Q8). 3.2. P.2.4 Container-Verschlusssystem (name, dosage form) Die Eignung des Behälterverschlusssystem (in 3.2.P.7 beschrieben) für die Lagerung verwendet, transportation (s×pping) und die Verwendung des FPP soll erörtert werden. Diese Diskussion sollte prüfen, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, Verträglichkeit der Materialien der Konstruktion mit der Dosierungsform, (including sorption to container and leaching) Sicherheit von Konstruktionsmaterialien, und Leistung (wie Reproduzierbarkeit der Dosisabgabe von dem Gerät, wenn es als Teil des FPP präsentiert). Prüfvorschriften die Eignung des Behälterverschlusssystem Kontaktmaterial zu überprüfen,(s) hängt von der Darreichungsform und Art der Verabreichung. Die Arzneibücher liefern Standards, die für Verpackungsmaterialien erforderlich sind,, including, for example, the following: - Glasbehälter: - Plassofern anwendbar Gummi / elastomeren Verschlüssen: Table 2 ein Überblick über die allgemeinen Empfehlungen für die verschiedenen Dosierungsformen für die deshalbinmal die Eignung der Behälter-Verschlusssystem Kontaktmaterialien zu etablieren. Table 2: Einmalige Studien, die die Eignung des Behälterverschlusssystem Kontaktmaterialien feste Produkte orale Flüssigkeit und Topical Produkte Sterile Produkte zu etablieren (einschließlich Ophthalmik) Beschreibung der zusätzlichen × treatmentsa × × (Sterilisations Dehydrierungs-Komponenten) und die Extraktion Studien - × × Wechselwirkungsstudien - (Migration / Sorption) × × × Feuchtigkeitspermeabilität (Aufnahme) × (usually loss) × (in der Regel Verlust) Lichttransmission × b × × × Informationen sollten eingereicht werden. - Informationen müssen nicht vorgelegt werden. aE.g. Beschichtung von Rohren, Silikonisierung von Gummistopfen, Schwefel Behandlung von Ampullen oder Fläschchen. BNOT erforderlich, wenn das Produkt wurde photostabil erwiesen. Für feste orale Dosierungsformen und feste APIs, die Einhaltung der Vorschriften über die Kunststoffmaterialien mit Lebensmitteln in Berührung kommen (for examplTransport20Versand kann als akzeptabel angesehen werden. Die Eignung des Behälterverschlusssystem für die Lagerung verwendet, transportation (shipping) und die Verwendung von Zwischenstufe oder in-process-Produkten (e.g. Vormischungen oder Bulk-FPP) sollte auch diskutiert werden. Eine Vorrichtung ist erforderlich, um mit dem Behälter-Verschlusssystem für die Verabreichung von oralen Flüssigkeiten oder Feststoffen enthalten sein (e.g. solutions, emulsions, Suspensionen und Pulver oder Granulate), wann immer bietet das Paket für mehrere Dosen. In accordance with the Ph.Int. AllgP.3.3e Kapitel Flüssige Präparate zur oralen Anwendung: ‚‚Jede DosEINs aus einem Behälter Multidosis mittels einer geeigneten Vorrichtung zum Messen des vorgeschriebenen Volumens verabreicht wird. Das Gerät ist in der Regel ein Löffel oder eine Tasse für Volumina von 5 ml oder Vielfachen davon, oder eine orale Spritze für andere Mengen oder, für die orale Tropfen, eine geeignete dropper.‘‘ für eine Vorrichtung mitkritische Schrittehdosisbehälter begleitenden, die Ergebnisse einer Studie sollte die Reproduzierbarkeit der Vorrichtung vorgesehen demonstrieren (e.g. konsistente Lieferung des beabsichtigten Volumens), im allgemeinen bei der niedrigsten beabsichtigten Dosis. Eine Probe der Vorrichtung sollte mit dem Modul zur Verfügung gestellt werden 1. 3.2. P.2.5 mikrobiologischen Eigenschaften (name, dosage form) Gegebenenfalls, sollten die mikrobiolTemperaturgenschaften der Dosierungsform diskutierten, including, for example, Die Gründe für nicht mikrobielle Grenzen Tests für nicht sterile Produkte und die Auswahl und die Wirksamkeit der Konservierungssysteme in Produkte mit antimikrobiellen Konservierungsmitteln durchführt. For sterile products, die Integrität des Behälters-Verschlusssystem mikrobielle Kontamination zu verhindern, sollten abgedeckt werden. Wo ein antimikrobielles Konservierungsmittel in der Formulierung enthalten, sollte die verwendete Menge mit unterschiedlichen Konzentrationen des Konservierungsmittels formuliert durch Vorlage der Ergebnisse von Studien über das Produkt gerechtfertigt werden(s) die am wenigsten notwendig, aber immer noch wirksame Konzentration zu demonstrieren. Die Wirksamkeit des Mittels soll durch entsprechende Studien gerechtfertigt und überprüft werden (e.g. USP oder Ph.Eur. allgemeine Kapitel über antimikrobielle Konservierungsmittel) mit einer Charge des FPP. Wenn die untere Grenze für das vorgeschlagene Akzeptanzkriterium für den Test des Konservierungsmittels weniger als 90.0%, die Wirksamkeit des Mittels soll eine Konzentration des antimikrobiellen Konservierungsmittels enthält, die die unteren vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien mit einer Charge des FPP hergestellt werden. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), eine einzige Primärstabilität Charge des FPP sollte für die Wirksamkeit des antimikrobiellen Konservierungsmittels getestet werden (zusätzlich zu Konservierungsgehalt) an der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer zu Prüfzwecken, unabhängig davon, ob es einen Unterschied zwischen den Freigabe- und Lagerbarkeit Akzeptanzkriterien für Inhalt Konservierungs. 3.2. P.2.6 Kompatibilität (name, Lösungenrm) Die Kompatibilität des FPP mit Rekonstitution Verdünnungsmittel(s) oder Dosiervorrichtungen (e.g. Ausfällung von API in Lösung, Sorption an Injektionsgefäße, stability) sollte angemessene und unterstützende Informationen für die Kennzeichnung zu schaffen richten. Wo eine Vorrichtung zum oralen Flüssigkeiten oder Feststoffen erforderlichen (e.g. solutions, emulsions, Suspensionen und Pulver oder Granulate für solche Rekonstitution) , die dazu bestimmt ist sofort verabreicht werden, nachdem zu der Vorrichtung hinzugefügt wird,, die Verträglichkeitsstudien in den folgenden Absätzen erwähnt sind nicht erforderlich. wo steril, rekonstituierte Produkte werden weiter verdünnt werden, Kompatibilität mit allen Verdünnungsmitteln sollte über den Bereich der vorgeschlagene Verdünnung in der Kennzeichnung gezeigt werden,. Diese Studien sollten vorzugsweise auf gealterten Proben durchgeführt werden,. Enthalten die Kennzeichnung gibt nicht die Art des Behälters, Kompatibilität (mit Bezug auf Parameter wie Aussehen, und Ph.Eur EIntermediateszeInformationen über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte während des Verfahrens isoliert sollten zur Verfügung gestellt werdenskomponenten) sollte in Glas nachgewiesen werden, PVC und Polyolefin-Behälter. However, Wenn ein oder mehrere Behälter in der Kennzeichnung identifizierten, Kompatibilität von Beimengungen muss nur in den angegebenen Behälter nachgewiesen werden. Studien sollten die Dauer der Lagerung in der Etikettierung berichtet decken (e.g. 24 Stunden unter kontrollierten Raumtemperatur und 72 Stunden im Kühlschrank). Enthält die Kennzeichnung gibt die gleichzeitige Verabreichung mit anderen FPP, Kompatibilität sollte mit Bezug auf die Haupt FPP sowie die gleichzeitig verabreicht FPP nachgewiesen werden (i.e. Zusätzlich zu den anderen oben genannten Parameter für die Mischung, Die Analyse und die Abbauniveaus jeder gemeinsam verabreicht FPP sollen gemeldet werden). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. P.3.1 Hersteller(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, Kennzeichnung und Prüfung aufgeführt sein. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. Herstellung eines Zwischen), this should be clearly indicated (WHO gute Vertriebspraxis für pharmazeutische Produkte). Die Liste der Hersteller oder Unternehmen sollten die tatsächlichen Adressen der Produktion oder Herstellungsort angeben(s) involved (einschließlich overagesund ein Hinweis auf ihre Qualitätsstandardsrative offices. Für eine Mischung aus einem API mit einem Exzipienten, das Vermischen des API mit dem Exzipienten wird als der erste Schritt bei der Herstellung des Endproduktes sein, und, therefore, wird das Gemisch nicht unter die Definition einer API fallen. Die einzigen Ausnahmen sind in den Fällen, in denen die API nicht allein existieren können. Similarly, für eine Mischung von APIs, Die Abmischung der APIs wird als der erste Schritt bei der Herstellung des Endpdiejenigen, die während der Verarbeitung entfernt werden kann,llungsschritte sound alle anderenm Abschnitt aufgeführt werden. Eine gültWenn der FPP wird unter Verwendung einer aktive Gruppierung formuliertchdann sollte die Zusammensetzung für den Wirkstoff wird deutlich angezeigthweisen vorgelegt werden, dass das Produkt registriert ist oder in ÜAlle overages sollte klar angegebenerungen lizenziert (Module 1, 1.2.2). Für jedoverage des API für Fertigungsverluste zu kompensieren“hrDie Komponenten sollten von ihren richtigen oder gemeinsamen Namen deklariert werden zQualitätsstandardrde in Bezug auf dem WHO-Zertifizierungssystem auf der Qualität von phihre Notenen Prod„Mikrokristalline Cellulose NFlePHHandel ausund spezielle technische Merkmaleng fürgefriergetrocknetentemicronizedu solubilisiert oder emulgierten Ländern die Ausstellung des Zertifikats WHOtype(s) Wenn es Unterschiede zwischen dem Produkt, für die dieser Antrag gestellt wird und dass in dem Land oder Ländern vertrieben, die den WHO-Typ Bescheinigung(s), ist es notwendig, Daten zu liefern, um die Anwendbarkeit des Zertifikats zu unterstützen,(s) trotz der Unterschiede. Je nach Fall, kann es erforderlich sein Validierungsdaten zum Beispiel für Unterschiede in der Ort der Herstellung zu schaffen,, Spezifikationen und Formulierung. Beachten Sie, dass nur geringe Unterschiede akzeptabel sein dürften. Unterschiede in der Behälterkennzeichnung brauchen normalerweise nicht gerechtfertigt werden. Regulatorische Situation in anderen Ländern Eine Liste soll von den LänTage zur Verfügung gestellt werden, in dem dieses Produkt eine Zulassung erteilt wurde,, Dieses Produkt wurde aus dem Markt und / oder diese Anwendung für die Vermarktung zurückgezogen wurde abgelehnt, latent oder zurückgezogen (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 und nein. 957, Annex 5 3.2. P.3.2 Batch Formel (name, dosage form) Eine Charge Formel sollte vorgesehen sein, die eine Liste von allen Komponsollte festgestellt werden,ungsform umfasst in dem Herstellungsprozess verwendet werden,, ihre Mengen auf einer pro Chargenbasis, including overages, and a reference to their quality standards. Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Chargenformel des FPP für jede vorgeschlagene kommerzielle Chargengröße zusammenzufassen verwendet werden und die Menge der einzelnen Komponenten auf einer pro Chargenbasis auszudrücken, eine Erklärung des Gesamtgewichts oder Maß für die Partie einschließlich. Alle Komponenten im Herstellungsprozess verwendet werden, sollten einbezogen werden, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. „1 kg Wirkstoff base = 1.075 kg Wirkstoff Hydrochlorid“). All overages should be clearly indicated (e.g. „Enthält 5 kg (korrespondierend zu 2%) overage of the API to compensate for manufacturing losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und Prozesssteuerungen (name, dosage form) Ein Flussdiagramm, sollte die Schritte des Verfahrens dargestellt werden und geben zeigt, bei dem Materialien in das Verfahren eintreten. Die kritischen Schritte und Punkte, an denen Inprozesskontrollen, Zwischentests oder Endprodukt Kontrollen durchgeführt werden, sollten identifiziert werden. Eine ausführliche Beschreibung des Herstellungsverfahrens, einschließlich Verpackung, die die Folge von Schritten unternommen und den Umfang der Produktion sollte auch vorgesehen darstellt. Neuartige Verfahren oder Technologien und Verpackungsvorgänge, die direkt die Produktqualität auswirken sollten mit einem höheren Grad an detaillierten beschrieben. Die Ausrüstung sollte, wenigstens, werden nach Typ identifizierten (e.g. Taumelmischer, in-line-Homogenisator) und Arbeitsfähigkeit, where relevant. Schritte in dem Verfahren sollten die entsprechenden Prozessparameter haben identifiziert, wie Zeit, temperature, oder ph. zugehörige numerische Werte können als erwarteten Bereich präsentiert werden. Numerische Bereiche für kritische Schritte sollten in Abschnitt 3.2.P.3.4 gerechtfertigt sein. In bestimmten Fällen, UmweltbLösungsmittelen (e.g. niedrige Luftfeuchtigkeit für eine Brause Produkt) should be stated. Die maximale Zeit für Bulk-FPP vor der endgültigen Verpackung hält, soll festgestellt werden,. Die Haltezeit sollte durch die Vorlage von Stabilitätsdaten Q8terstützt werden, wenn mehr als 30 days. Für eine aseptisch verarbeitet FPP, Sterilfiltration der Masse und vorzugsweise in Endbehälter Füllung sollte kontinuierlich sein; jede Haltezeit zu begründen. Vorschläge für die Aufbereitung von Materialien zu begründen. Alle Daten, diese Begründung zu unterstützen, sollten entweder in diesem Abschnitt verwiesen oder eingereicht werden (3.2.P.3.3). Die oben aufgeführten Informationen sollten in der QOS-PD-Vorlage zusammengefasst werden und die Produktion der vorgeschlagenen kommerziellen Chargen widerspiegeln. siehe Glossar (Sektion 2) für Definitionen von Pilotmaßstab und im Produktionsmaßstab Chargen. Für die Herstellung steriler Produkte, die Klasse (e.g. A, B oder C) die Flächen, für jede Aktivität festgestellt werden, (e.g. ComFür Produkte, die die Kriterien eines etablierten Multisource-Produkt treffenrameter, einschließlich für die Ausrüstung, Behälter-Verschlusssystem und Endsterilisation. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. P.3.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte (name, dosage form) Critical steps: Tests und Akzeptanzkriterien sollten zur Verfügung gestellt werden (mit Begründung, including experimental data) an den kritischen Schritten in 3.2.P.3.3 des Herstellungsprozesses identifiziert ausgeführt, um sicherzustellen, dass der Prozess gesteuert wird. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Beispiele anwendbarer in Inprozesskontrollen umfassen: Körnungen: moisture (Grenzen, ausgedrückt als Bereich), blend uniformity (e.g. niedrig dosierten Tabletten), Masse und Dichte und Partikelgrößenverteilung angezapft; Feste orale Produkte: Durchschnittsgewicht, weight variation, hardness, Dicke, Brüchigkeit, und Zerfall überprüft in regelmäßigen Abständen während Kompression, weight gain during coating; Semi-Solid: viscosity, Homogenität, pH; Transdermal dosage forms: Assay von API-Klebstoffmischung, Gewicht pro Fläche des beschichteten Pflaster ohne Träger; Dosieraerosolen: Füllgewicht oder Volumen, Dichtigkeitsprüfung, Ventil Lieferung;Feuchtigkeitnhalatoren: Assay von API-Excipiens Mischung, moisture, Variationsgewicht von einzeln enthaltenen Dosen wie Kapseln oder Blistern; Flüssigkeiten: pH, spezifisches Gewicht, Klarheit der Lösungen; Parenteralia: appearance, Klarheit, Füllvolumen oder Gewicht, pH, Filterintegritätstests, Feinstaub, Dichtheitsprüfung von Ampullen, Vorfiltration und / oder Vorsterilisation Bioburden Test. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 Prozessvalidierung und / oder Auswertung (name, dosage form) Beschreibung, Dokumentation, und die Ergebnisse der Prüfung und / oder Auswertung Studien sollten in dem Herstellungsprozess verwendet, um wichtige Verfahrensschritte oder Assays zur Verfügung gestellt werden (e.g. Validierung des SterilisationsprEine vollständige Kopie der CEPraeinschließlich Anhängenensollte in Modul zur Verfügung gestellt werdeng sollte in 3.2A.2 zur Verfügung gestellt werden, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, ein Produkt Qualitätsprüfung, wie in Anhang skizzierte 2 kann unter anstelle der Informationen vorgelegt werden. Die folgenden Informationen sollten für alle anderen Produkte zur Verfügung gestellt werden: 1. eine Kopie des Prozesses Validierungsprotokoll, speziell für diese FPP, nachstehend beschrieben; 2. eine Verpflichtung, dass drei aufeinanderfolgende, Produktionsmaßstab Chargen dieses FPP wird prospektive Validierung nach dem obigen Protokoll unterzogen werden,. Der Antragsteller soll eine schriftliche Zusage vor, dass Informationen aus diesen Studien werden zur Überprüfung nach Präqualifikation durch das NAFDAC Inspektionsteam zur Verfügung stehen; 3. wenn die Prozessvalidierungsstudien wurden bereits durchgeführt (e.g. für sterile Produkte), eine Kopie des Prozesses Validierungsbericht sollte in der PD anstelle von zur Verfügung gestellt werden 1. and 2. über. Eine der Details in 3.2.A.2 der Prozessvalidierung, vorÄhnlichr nicht sterile Produkte, ist die letzte Prüfung des Produkts in einem Umfang größer als die in der Routine der Qualitätskontrolle erforderliche. Es kannHerstellerobenahme beinhalten, weit darüber hinaus forderte in der Routinequalitätskontrolle und Prüfung zur normalen Qualitätskontrolle Spezifikationen und oft für bestimmte Parameter nur. Thus, for instance, mehrere hundert Tabletten pro Charge kann abgewogen werden Einheit DosisgleichmßigkeCPPu bestimmen,. Die Ergebnisse werden dann statistisch analysiert, um die „Normalität“ der Verteilung zu überprüfen und die Standardabweichung von dem Durchschnittsgewicht zu bestimmen,. Vertrauensgrenzen für die einzelnen Ergebnisse und für die Batch-Homogenität werden auch geschätzt. Starke Sicherheit ist vorgesehen, dass wahllos entnommenen Proben regulatorischen Anforderungen gerecht werden, wenn das Konfidenzintervall gut innerhalb Kompendien Spezifikationen sind. Similarly, umfangreiche Probenahme und Prüfung kann im Hinblick auf etwaige Qualitätsanforderungen durchgeführt werden. In addition, Zwischenstufen können in der gleichen Art und Weise zu validieren, e.g. Dutzende von Proben können einzeln zu validieren Mischen oder Granulieren Stufen von niedrig dosierSomitTablettenherstellung unter Verwendung des Content Uniformity Test getestet. Bestimmte Produkteigenschaften gelegentlich werden skip-getestet. Thus, subvisuellen Feststoffteilchen in parenteralen Zubereitungen können mit Hilfe von elektronischen Vorrichtungen bestimmt werden,, oder Tabletten oder Kapseln für ihr Auflösungsprofil getestet, wenn solche Tests nicht an jedem Charge durchgeführt. Wo Bereiche Losgrößen vorgeschlagen, sollte es würden zeigen, dass Variationen in Losgröße nicht negativ auf die Eigenschaften des fertigen Produkts nicht verändern. Es ist vorgesehen, dass diese Parameter in dem folgende Validierungsschema aufgeführt müßten einmal weiter Scale-up erneut validiert werden nach Präqualifikation vorgeschlagen. Der Prozess Validierungsprotokoll sollte enthalten, but not be limited to, the following: Ein Verweis auf den aktuellen Master-Herstellungs Dokument; Eine Diskussion der kritischen Ausrüseinschließlich derer, die zu jeder Charge kann nicht hinzugefügt werdenP beeinsäure- und laugen (kritische Prozessparameter (CPPs)) einschließlich Herausforderung ExperimenICH Q8 Fehlermodus BeQ9ieQ10Einzelheiten der Probenahme: AbtStickstoff oder Silizium für Stoppern Probenahmeverfahren und die Stichprobenpläne (einschließlich schematische Darstellungen von Mixern oder Lagerplätzen für Gleichmäßigkeit Testen der Endmischung); Die Testparameter und Akzeptanzkriterien einschließlich in der Prozess- und Freisetzungsspezifikationen und vergleichende Auflösungsprofile von Validierungs Chargen gegen den Charge(es) in der Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet; Die analytischen Verfahren oder ein Verweis auf entsprechenden Abschnitt(s) des Dossiers; Die Verfahren zur Aufzeichnung und Bewertung der Ergebnisse; - der vorgeschlagene Zeitplan für die Fertigstellung des Protokolls. Die Herstellung von sterilen FPPs zu in einem gut kontrollierten Fertigungsbereich (e.g. eine streng kontrollierte Umgebung sehr zuverlässige Verfahren und mit entsprechenden inprocess Kontrollen unter Verwendung von). Eine detaillierte Beschreibung dieser Bedingungen, Verfahren und Kontrollen bereitgestellt werden sollen, zusammen mit tatsächlichen Kopien der Standard-Betriebsverfahren für den folgenden: Waschen, Behandlung, Sterilisations- und Dehydrierung von Containern, Schließungen und Geräte; Filtration von Lösungen; Lyophilisationsvorgang; Leaker Test der gefüllten und verschlossenen Ampullen; - Endkontrolle des Produkts; - Sterilisationszyklus. Das Sterilisationsverfahren zu zerstören oder entfernen Mikroorganismen verwendet wird, ist wahrscheinlich der wichtigste Prozess bei der Herstellung von parenteralen FPPs. Das Verfahren kann die Verwendung von feuchter Hitze machen (e.g. Dampf), trockene Schmelzpunkttion, gasförmige Sterilisierungs (e.g. Ethylenoxid) oder Strahlung. Es soll, dass der Anschluss der Dampfsterilisation zu beachten,, wenn praktisch, gilt als die Methode der Wahl, um die Sterilität des endgültigen FPP, um sicherzustellen,. Therefore, wissenschaftliche Begründung für andere Sterilisationsverfahren soll die Auswahl zur Verfügung gestellt werden. Der Sterilisationsprozess sollte im Detail beschrieben und Beweismittel werden sollen, um zu bestätigen, dass es vorgesehen sein, ein steriles Produkt mitWie in ICH die Q6A Richtlinie definiertiteine Spezifikation istnd‚‚Eine Liste von TestsheVerweise auf analytische Verfahren und entsprechendIn Ergänzungiterienetsind die numerischen GrenzeneiBereichempoder andere Kriterien für die Tests beschriebenr Es wird den Satz von Kriterien, an denen ein API oder FPP entsprechen sollte akzeptabel für den beabsichtigten Gebrauch in Betracht gezogen werden von 121 ° C für 15 Minuten oder mehr wäre nicht eine detaillierte Bwenn sie gemäß der genannten analytischen Verfahren getestet rdie aufgelisteten Akzeptanzkriterien erfüllenr Temperaturzyklen mit verkürzten Belichtungszeiten zur Deshalbg gestellt werden. Wenn Ethylenoxid verwendet wird,, Studien und Annahmekriterien sollten die Mengen an restlichem Ethylenoxid und verwandte Verbindungen steuern. Alle Filter, verwendet werden, sollten in Bezug validiert werden die PoreIdentifizierungatibilität mitdatiert und durch autorisiertes Personal unterzeichnetareUSStdie Person, die für die Qualitätskontrolle oder Qualitätssicherung dsollte in der PD zur Verfügung gestellt werdener Verarbeitung von parenteralen Produkten, die nicht abschließend sterilisiert werden können,, Simulationsprozess Studien sollten durchgeführt werden,. Dies beinhaltet das Befüllen von Behältern mit Kulturmedien unter normaAkzeptanzkriterien und Analyseverfahren. Siehe aktuelle NAFDACQuellen und VersionenPh.Int.ie Verfahrenls. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. S.4 Kontrolle der sonstigen Bestandteile (nameoder ein haus 3.2. P.4.1 SpezifikStandard(name, dosage form) Die Spezifikationen für Revisionsnummer und / oder Datumen sein,. Die Spezifikationen des Antragstellers oder der FPP Hersteller solltdie Art soll die Art von analytischen Verfahren zeigen, verwendetding thvisuellat may not be adddie Quelle bezieht sich auf den Ursprung des analytischen Verfahrensicht BPscJPinPh.Eurder letztenUSPP (e.g. solventsund die Versionren in Codenummer / Versisollte für die Versionskontrolle zur Verfügung gestellt werdenor stoppers). Wenn der Standard für einen Exzipienten ist eine staatlich anerkannte Kompendien Standard, es ist ausreichend, anzugeben, daß das Excipiens gemäß den Anforderungen dieser Norm getestet, anstatt die Angaben in der offiziell anerkannten Kompendien Monographie Reproduktion. Wenn der Standard für einen Exzipienten ist eine nicht-Standard-Kompendien (e.g. in Hausstandard) oder gehören Tests, die die ergänzende sind in der amtlich anerkannten Kompendien Monographie erscheinen, eine Kopie der Spezifikation für den Hilfsstoff sollte zur Verfügung gestellt werden. für die Registrierung für Produkte NAFDAC eingereicht, nur Hilfsstoffe mit einer amtlich anerkannten Arzneibuch Monographie sollen verwendet werden,. Ausnahmen können gerechtfertigt sein. Sonstige Bestandteile natürlichen Ursprungs, mikrobiellen Grenzwertprüfung sollte in den Spezifikationen enthalten sein. Skiptesting ist akzeptabel, wenn gerechtfertigt (Vorlage akzeptabler Ergebnisse von fünf Produktionschargen). Für Öle pflanzlichen Ursprungs (e.g. Sojabohnenöl oder Erdnußöl) das Fehlen von Aflatoxinen oder Bioziden soll gezeigt werden,. Die Farben für die Verwendung zugelassen sind die in den „japanischen pharmazeutischen Hilfsstoffen“ aufgeführt begrenzt, die Europäische Union (EU) „Liste der zugelassenen Lebensmittelfarben“, und die FDA „Inaktive Bestandteil guide“. Für proprietäre Mischungen, Das Produktblatt des Lieferanten mit der qualitativen Formulierung soll vorgelegt werden, zusätzlich zu den Spezifikationen des FPP Hersteller für das Produkt, einschließlich Identifizierungstests. für Aromen, die qualitative Zusammensetzung sollte eingereicht werden, sowie eine Erklärung, dass die Hilfsstoffe mit Lebensmitteln Vorschriften (e.g. USA oder EU-Verordnungen). Informationen, die vertraulich betrachtet können vom Lieferanten direkt an den NAFDAC eingereicht werden, den Bezug im Anschreiben an das spezifischen verwandte Produkt machen sollte. Weitere Zertifizierungen von at-Risk-Komponenten können auf einer Fall-zu-Fall-Basis erforderlich sind,. Wenn zusätzliche Reinigung wird auf handelsüblichen Hilfsstoffen vorgenommen, Einzelheiten des Verfahrens der Reinigung und modifizierte Spezifikationen eingereicht werden. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. P.4.2 Analytische Verfahren (name, dosage form) Die Analyseverfahren zur Prüfung der verwzudeten Hilfsstoffe sollten zur Verfügung gestellt werden, where appropriate. Kopien der Analyseverfahren von amtlich anerkannten Kompendien Monographien müssen nicht vorgelegt werden. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.3 Validierung analytischer Verfahren (name, dosasofern relevanttical vaim Hause information, including experimental data, für die Analyseverfahren zur Prüfung der verwendeten Hilfsstoffe sollten zur Verfügung gestellt werden, where appropriate. Kopien der analytischen Validierungsinformationen werden in der Regel nicht für die Prüfung der sonstigen Bestandteile vorgelegt, mit Ausnahme der Validierung von internen Methoden gegebenenfalls. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Begründung der Spezifikationen (name, dosage form) Begründung für die vorgeschlagenen Hilfsstoff Spezifikationen zur Verfügung gestellt werden, where appropriate. Eine Diskussion über die Tests, die in der offiziell anerkannten Kompendien Monographie erscheinend Ergänzungs sind, sollten zur Verfügung gestellt werden. 3.2. P.4.5 Sonstige Bestandteile des menschlReinheitoder tierischen Ursprungs (name, dosage form) Sonstige Bestandteile des menschlichen oder tierischen Ursprungs, Informationen sollten in Bezug auf Fremdstoffe zur Verfügung gestellt werden (e.g. Quellen, specifications, Beschreibung der Testumgebung durchgeführt,, und Virussicherheit Daten) (details in 3.2.AAuflösunglgedies isten Hilfsstoffe sollten in diesem Abschnitt behandelt werden: Gelatine, Phosphate, Stearinsäure, Magnesiumstearat und andere Stearate. Wenn die sonstigen Bestandteile pflanzlichensolte gegeben seinird eine diesbezügliche Erklärung ausreichen. Sonstige Bestandteile tierischen Ursprungs, ein Schreiben der Bescheinigung sollte bestätigt vorgesehen sein, dass die Hilfsstoffe, die FPP kann im 2.3.R Information über die Region Abschnitt des QOS-PD findenischen spongiformen Enzephalopathien verwendet. Materialien tierischen Ursprungs sollten, wann immer möglich vermieden. Wenn vorhanden ein CEP TSE-Compliance-Nachweis sollte zur Verfügung gestellt werden. A complete copy of the CEP (including any annexes) shoTabellen für die Zusammenfassung einer Reihe von verschiedenen analytischen Verfahren und die Validierungsinformationen 908, APilot1. 3.2. P.4.6 Neuartige Hilfsstoffe (name, dosage form) für Trägerstoff(s) zum ersten Mal in einem FPP oder durch einen neuen Weg der Verabreichung verwendet, Einzelheiten der Herstellung, Charakterisierung, und Kontrollen, mit Querverweisen auf die Unterstützung Sicherheitsdaten (Nicht-klinisch und / oder klinische) sollte entsTabellen für die Zusammenfassung einer Reihe von verschiedenen analytischen Verfahren und Validierungsinformationenionenige Hilfsstoffe werden nicht von NAFDAC akzeptiert. Für die Zwecke dieser Leitlinien, a novel Exzipiens ist eine, die nicht verwendet wurde R.2f einem ähnlichen Niveau und auf dem gleichen Weg der Verabreichung) in einem durch eine SRA oder von der WHO genehmigt. 3.2. S.5 Steuerung von FPP (name, dosage form) 3.2. P.5.1 Spezifikation(s) (name, dosage form) die Spezifikation(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references tHPLC-Assay und Verunreinigungs Methodenropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tgegebenenfallst establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. „Conformance bestimmungs“ bedeutet, dass die API und / oder FPP, when tested accorWie von den Regulierungsbehörden und Pharmakopöen anerkannt selbstanÜberprüfung der Kompendien Methoden kann erforderlich sein,rDie Kompendien Methoden wie veröffentlicht werden validiert typischerweise basierend auf einer API oder einer FPP Ursprung eines bestimmten Herstellerst.‘‘ Eine Kopie der FPP-Spezifikamg oder weniger alsragstellers (sowie das Unternehmen verantwortlich für die Chargenfreigabe des FPP, if differenin der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendetnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Zwei getrennte Sätze von Spezifikationen können zu entnehmen: nach dem Verpacken des FPP (Veröffentlichung) und am Ende der Haltbarkeitsdauer. Die Angaben sollten nach den Tabellen in der QOS-PD-Vorlage einschließlich der Tests zusammengefasst werden, acceptance criteria and analytical procedures (Auflistung Typen, sources and versions for the methods). Der Standard vom Antragsteller erklärt könnte ein offiziell anerkannte Kompendien Standard sein (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.InWenn ein offiziell anerkannte Kompendien Standard beansprucht wird und ein hauseigenes Verfahren wird anstelle der Kompendien Methodeand/or date) should be provided for version control purposesÄquivalenz der Inhouse und Kompendien Methoden nachgewiesen werden solltiDies könnte durch eine von beiden Methoden Doppelanalysen einer Probe durchführen durchgeführt werden und die Bereitstellung der Ergebnisse aus der Studieur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. ICH die Q6A Richtlinie beschreibt Empfehlungen für eine Reihe von universellen und spezifischen Tests und Kriterien für FPPs. SpezifikationS.8 Stabilitätat a minimum, Tests für die Optik, identification, assay, purity, Leistungstests (e.g. dissolution), physikalische Prüfungen (e.g. loss on drying, hardness, BrüchigDie transdermale Darreichungsformen uniformity of dosage units, and, soweit zutreffend, Identifizierung und Bestimmung von antimikrobiellen Konservierungsmitteln oder chemischen (e.g. Antioxidantien) und mikrobielle Limit-Tests. Die folgenden Informationen enthalten Leitlinien für spezifische Tests, die vStabilitätH Q6A RicScale-up undt behandelt werdProduktion GroßserienPPs (FDC-FPPs): Analyseverfahren, die jede API in der Gegenwart der anderen unterscheiden API(s) sollten entwickelt und validiert, Akzeptanzkriterien für die Abbauprodukte sollten sie abgeleitet sind mit Bezug auf die API eingerichtet werden. Wenn eine Verunreinigung ergibt sich aus einer chemischen Reaktion zwischen zwei oder mehreren APIs, seine Akzeptanzgrenzen sollten im allgemeinen mit Bezug auf den ungünstigsten Fall berechnet werden (das API mit der kleineren Fläche unter der Kurve). Alternativ kann der Gehalt solcher Verunreinigungen könnten in Bezug auf ihre Referenzstandards berechnet werden, Ein Test und Grenze für Content Uniformity bei weniger für jede API in der FPP erforderlich als 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, Für die API(s) vorhanden bei ≥ 5 mg und ≥ 5% of the weightQ3C the dosage unit, ein Test- und Grenze für die Gewichtsvariation kann anstelle von Content Uniformity Test festgestellt werden; Modified-Release-Produkte: eine sinnvolle API-Freisetzungsmethode; Einatmen und nasal Produkte: Konsistenz der abgegebenen Dosis (in der gesamten Verwendung des Produkts), Teilchen- bzw. Tröpfchengrößenverteilung Profile (das Produkt vergleichbar in vivo Studien verwendete in gegebenenfalls) und gegebenenfalls füEinheitlichkeit der Dosierungseinheitenuchtigkeitsgehalt, Leckrate, mikrobielle Grenzen, KonservierunEinzel- und Gesamtverunreinigungsversuche und Assay-Testsn: es sollte, dass die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sichergestellt werden, vorgesehen sind, eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ und Auflösung. Es sei denn, es gibt eine angemessene Begründung, die zulässige Grenze für das API-Gehalt des FPP in den Release-Spezifikationen beträgt ± 5% des Etiketts Anspruch (i.e. 95.0-105,0%). Bei Produkten wie Tabletten, Kapseln und Zäpfchen, wo ein Test für die HomogenitäEine Diskussion und Rechtfertigung sollte für alle unvollständigen Analysen zur Verfügung gestellt werdenichts der Dosierungseinheitch ist, wenn die API in der FPP bei weniger vorhanden ist, als 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Oteinschließlich experimentellen DatenMassen EinUNDitlichkeit angewendet werden. Skip-Tests sind akzeptabel für Parameter wie Identifizierung von Färbematerialien und mikrobieller Grenzen, wenn sie durch die Vorlage von akzeptablen stütz Ergebnisse für fünf Produktionschargen gerechtfertigt. Wenn Rechtfertigung für Skip-Tests haben die Spezifikationen angenommen sollte eine Fußnote enthalten, Angabe, at a minimum, die folgenden skip-Prüfanforderungen: mindestens einmal jährlich jede zehnte Partie und mindestens eine Charge wird getestet. In addition, für die Stabilität anzeigt Parameter wie mikrobielle Grenzen, Tests werden bei der Freigabe und am Ende der Haltbarkeitsdauer während der Stabilitätsstudien werden durchgeführt. Etwaige Unterschiede zwischen Freigabe- und Haltbarkeitstests und Abnahmekriterien sollten klar angegeben undEntwicklung von Testseachten Sie, dass diese Unterschiede für Parametund Differenzen aus der offiziell anerkannten Kompendien Standard documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.2 Analytische Verfahren (name, dosage form) Die analytischen Verfahren verwendet, umDie Rechtfertigung für bestimAnalyseverfahren und Annahmekriterienseverfahren bei der pharmazeutischen Entwicklung verwendet (falls verwendet in der PD vorgesehen Testergebnisse zu erzeugen,) as well as those proposed for routine tObwohl ein Querverweis sollte vorgesehen sein,iziert ist es nicht notwendig, Kopien von Analyseverfahren in offiziell anerkannten Kompendien beschriebenen Art bereitzustellen,. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation informationWenn anwendbarssay and impurity methods) can be found in the ±3.R Regional information section ozum BeispielD (i.e. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten die analytischen Verfahren verwendet werden zur Bestimmung des Assays verwendet zusammenzufassen, related substances and dissolution of the FPP. Siehe Abschnitt 3.2.S.4.2 diese Leitlinien für zusätzliche Hinweise zum analwo anwendbaren. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. P.5.3 Validierung analyStärkeVerfahren (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, für die Analyseverfahren zur Prüfung der FPP verwendet, should be provided. Kopien der Validierungsberichte für die hauseigenen Analyseverfahren bei der pharmazeutischen Entwicklung verwendet (falls sowie diejenigen für die Routineprüfung vorgeschlagen sollten zur Verfügung gestellt werdenas well as those proposed for routine testing should be provided. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation informatDie Spezifikationen umfassen Beschreibung und Identifizierung im 2.3.R Information über die Region Abschnitt des QOSPD findenNicht-Kompendien Methodene mit Validierungn verwendet werden, um die ValidEmpfehlunFür nicht-funktionelle sekundäre Verpackungskomponentenösungsprofile der Beurteilung finden Sie im Anhang zu finden, related substances and dissolutnur eine kurze Beschreibung sollte zur Verfügung gestellt werden aFür funktionelle sekundäre Verpackungskomponentenifweitere Informationen solltwenn anwendbargung gestellt werdensary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Das gleiche API oder FPP aus verschiedenen Quellen erhalten werden, kann Verunreinigungen enthalten, und / oder Abbauprodukte oder Hilfsstoffen, die nicht während der Entwicklung der Monographie berücksichtigt wurden. Therefore, Die Monographie Kompendien und Verfahren(s) sollte für die Steuerung des vorgeschlagenen FPP geeignet nachgewiesen werden. Für staatlich anerkannten Kompendien FPP-Assay-Verfahren, Überprüfung sollte eine Demonstration der Spezifität umfassen, Genauigkeit und Wiederholbarkeit (Verfahren Präzisions). Wenn eine offiziell anerkannte Kompendien Methode wird verwendet, verwandte Substanzen zu steuern, die in der Monographie nicht angegeben werden, vollständige Validierung des Verfahrens ist in Bezug auf diesPrimärverpackungskomponenten sind diejenigen, die in direktem Kontakt mit der API oder FPP sindlaimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. für einen Assay oder für verwandte Verbindungen), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Für Verfahren zur Bestimmung von verwandten Verbindungen, bei Konzentrationen mit verwandten Verbindungen, versetzte die Probe entsprechend ihre Spezifikationsgrenzen analysiert soll das Placebo sein. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.5.4 Batch Analysen (falls abweichend vom Antragstelleribung der Chargen und die Ergebnisse der Batch-Analysen sollten zur Verfügung geDie Arten von SNameen durchgeführt,u Protokolle Cund die Ergebnisse der Untersuchungen sollten zusammengefasst werdenren und Konsistenz in der Fertigung bewerten sollen Stärke und Chargennummer versehen und sollten umfassen, batch size, Datum und Ort der Produktion und Verwendung (e.g. in vergleichenden Bioverfügbarkeits oder Biowaiver Studien verwendet, präklinische und klinische Studien (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if aDarreichungsformroduction-scale batches). Die analytischen Ergebnisse, die durch die Firma, die für die ChargenfreWie in den WHO-Richtlinien Stabilität skizzierteller oder der FPP Hersteller, if different from the applicant) sollte für nicht weniger als zwei Reihen von mindestens Pilotmaßstab zur Verfügung gestellt werden, oder im Fall eines unkomplizierten[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Die Ergebnisse sollten diejenigen von Tests an der Charge enthalten (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Kopien der Analysezertifikate für diese Chargen sollten zur Erzeugung der Testergebnisse verantwortlich in der PD und der Gesellschaft zur Verfügung gestellt werden sollten identifiziert werden. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Die Diskussion sollte Bereiche der analytischen Ergebnisse enthalten, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. „Abbauwert Produkt A lag im Bereich von 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, sowohl als der Durchschnitt und der Bereich der Einzelergebnisse. RecommEmulsionen for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. für alle Parameter entsprechend nicht auf die vorgeschlagene Spezifikation getestet). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Charakterisierung von Verunreinigungen (name, dosage form) Informationen zur Charakterisierung von Verunreinigungen sollten vorgesehen sein,, wenn nicht zuvor in „3.2.S.3.2 Verunreinigungen“ vorgesehen. Eine Diskussion sollte von allen Verunreinigungen versehen sein, die potentiellen Abbauprodukte sind (einschließlich denjenigen unter den in 3.2.S.3.2 identifizierten Verunreinigungen sowie mögliche Abbauprodukte aus der Wechselwirkung der API mit anderen APIs resultierenden (FDCs), Exzipienten oder der Behälter-Verschlusssystem) und FPP prozessbedingte Verunreinigungen (e.g. Restlösemittel in dem Herstellungsprozess für das FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Begründung der Spezifikation(s) (name, dosage form) Begründung für die vorgeschlagene FPP-Spezifikation(s) should be provided. Eine Diskussion sollte sich auf den Wegfall bzw. der Aufnahme beTabelleter Tests zur Verfügung gºC ±t wºC / 75% ±lutiRH oim allgemeinen Fall procedures and acceptance criteria, and diffeºCces from the officially recMindestzeitraumtandard(s)beschleunigteoffiziell anerkannten Kompendien Verfahren modifaWhere langfristigen Bedingungen sinde Diskussion einbezogen werden sollgibt es keinen Zwischenzustand tSiehe WHO Technical Report Seriesptance criteria (e.g. Abfür weitere Informationen über die Lagerbedingungenin anderen Abschnitten des PD diskutiert wurde und brauchen würde hier nicht wiederholt werden, although a cross-reference should be pFür feste orale Darreichungsformenr die Entwicklung von Spezifikationen für FPPs zu Rate gezogen werden. 3.2. S.6 Referenzstandards oder -materialien (name, dosage form) Informationen zu den Referenzstandards oder Referenzmaterialien für die Prüfung der FPP verwendet wird, sollte vorgesehen seLosgrößenicht zuvor in „3.2.S.5 Referenzstandards oder -materialien“ vorgesehen. Siehe Abschnitt 3.2.S.5 für Informationen, die auf Referenzstandards oder Materialien zur Verfügung gesteclt werden sollen,. Die Informationen sollten auf Referenzmaterialien von FPP AbbReferenzdokumenten der Ergebnisse sollten für die verschiedenen Tests auf Beobachtungen konzentrieren bemerktumanstatt Kommentare wie Reporting „alle Tests erfüllen Spezifikationen“ Container-Verschlusssystem (name, dosage form) Eine Beschreibung der Behälter-Verschlusssysteme sollte vorgesehen sein,, einschließlich der Identität der Materialien der Konstruktion jeder Primärverpackungskomponente und seine Spezifikation. The specifications should include description and identification (und critical dimensions, mit Zeichnungen gegebenenfalls). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. diejenigen, die weder einen zusätzlichen Schutz bieten, noch dazu dienen, das Produkt zu liefern), only a brief descrVerteilungd be proDie Informationen über die Stabilitätsstudien sollten Details wie die Lagerbedingungen umfassenvided. EignChargennummerionen sollten in 3.2.P.2 befinden. Die WHO-Richtlinien für Verpackungen für pharmazeutische Produkte (18) und die staatlich anerkannten Pharmakopöen sollte für FPPs für Empfehlungeund vorgeschlagenrpPrüfintervalletionen zu Rate gezogen werden. Beschreibungen, Konstruktionsmaterialien und Spezifikationen (des Unternehmens verantwortlich für die Verpackung der FPP, im Allgemeinen der FPP Hersteller) sollte für die Verpackungskomponenten vorgesehen werden, die: In direktem Kontakt mit der Darreichungsform (e.g. Container, Schließung, Buchse, Trockenmittel und Füllswenn erforderlichfür die Arzneimittelabgabe (einschließlich der Vorrichtung(s) für Mehrfachdosierungslösungen, emulsions, Suspensionen und Pulver oder Granulate zur Rekonstitution in Lösung, Emulsion oder Suspension; Eingesetzt als Schutzbarriere um sicherzustellen, Stabilität oder Sterilität; ▪ notwendig FPP Qualität während der Lagerung und Versand zu gewährleisten,. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Die Spezifikationen für die Primärverpackungskomponenten sollten auf ein Minimumischen Test zur Identifikation umfassen (e.g. IR). Spezifikationen für Film- und Folwenn wesentliche Änderung wurde nicht beobachtet innerhalbr Flächengewicht umfassen. Informationen einzurichten, um die Eignung (e.g. Qualifikation) des Behälterverschlusssystem sollte in Abschnitt 3.2.P.2 diskutiert. Vergleichende UntersuchungePharmakokinetikestimmtaber sollte nicht mehr als die langfristigen Daten von mehr alst werden (e.g. eine vergleichende Studie Liefer (Tröpfchengröße) für eine Änderung der Hersteller von Tropfspitzen). 3.2. P.8 Stability (name, dosage foderm) 3.2. P.8.1 Stabilität Zusammenfassung und Schlussfolgerungenwenn es relevant istage form) The types of studies conducted, protocols used, and CTD results of the studies should be summarized. Die Zusammenfassung sollte enthalten, for example, Schlussfolgerungen in Bezug auf den Lagerbedingungen und Haltbarkeit, and, if applicable, in den AufbewahrungsbedFür sterile ProDas nach der Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement sollten zur Verfügung gestellt werdenchen Wirkstoffen und fertige pharmazeutische Produkte (19) sollte für die Präqualifikation von APIs und FPP erforderlich für Empfehlungen zum Kernstabilität Datenpaket zu Rate gezogen werden. As outlined in the WHO stability guidelines, Der Zweck der Stabilitätsprüfung ist ein Beweis dafür, wie die Qualität eines API oder FPP variiert mit der Zeit unter dem Einfluss einer Vielzahl von Umweltfaktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht. Das Stabilitätsprogramm enthält auch die Studie von produktbezogenen Faktoren, die die Qualität der API oder FPP beeinflussen, for example, Wechselwirkung von API mit Excipienten, CoFür die quantitative Testseme und Verpackungsmaterialien. btresstests Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität skizzierte, Fotostabilitätsprüfung sollte auf mindestens eine Primärcharge deine schriftliche Verpflichtungs durchgeführt werdsollte in dem Dossier aufzunehmen wird in einem der offiziell anerkannten Arzneibüchern für die API oder FPP angegeben ist es ausreichend, den Zustand „vor Licht schützen“ zur Kennzeichnung, anstelle von Fotostabilitätsstudien, wenn das Behälter-Verschlusssystem gezeigt Schutz sein Licht. Zusätzliche Stresstests bestimmter Arten vS.4.4sierungsformen geeignet sein (e.g. zyklische Studien für halbfeste Produkte oder Gefrier-Auftau-Studien für flüssige Produkte). Accelerated, mittlere (if necessary) und Langzeittests Stabilitätsdaten müssen StEine schriftliche Verpflichtungmisigniert und datierthrer gesamten Haltbarkeitsdes sei denn keiner wird in diesem Jahr produziertvorherrschend in den Zielländern demonstrieren. Lediglich die Anwendung der gleichen Anforderungen, die für andere Märkte möglicherweise zu minderwertigen Produkten führen könnte, wenn StabUnterschiede zwischen den Stabilitätsprotokolle für die primären ChEinzel- und Gesamttests Abbauprodukt und Assay-Testsufenden Partien vorgeschlagen sollten wissenschaftlich gerechtfertigt to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) Informationen zur Klimazone. Mit Wirkung zum September 2011, die erforderlichen Langzeitlagerbedingungen für die grafischeualifikation von ArznInformationen zu den Analyseverfahren verwendet, um die Daten undInhaltsverzeichnisdieser Verfahren sollen zu erzeugen, enthalten (siehe Tabelle 3) sollte unter diesen Bedingungen sein. Der Einsatz alternativer langfristigen Bedingungen muß gerechtfertigt sein und soll mit entsprechendem Nachweis zu erbringen,.Q1Bdere LaQ1DbeQ1Egungen sind in den WHO-Richtlinien für Stabilitjedochs verpackt in undurchlässigen und halbdurchlässigen Behältern skizzieren und diejenigen, für die Lagerung im Kühlschrank und in einem Gefrierschrank bestimmt. FPP bestimmt für die Lagerung unter -20 ° C auf einemindestens eine Charge von mindestens Pilotmaßstab und eine zweite Charge, die kleiner sein kann,tigt, um die Unterlagen vorzulegen, (in the general case) Lagertemperaturjeder vorgeschlagenen Stärke des FPP Minimum Time Period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Zwischen N / A N / A Langzeit 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. Um die Haltbarkeit zu etablieren, Daten sollten auf nicht weniger als zwei Reihen von mindestens Pilotmaßstab zur Verfügung gestellt werden, or in the case of an uncomplicated FPQ6Ae.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solwenn verfügbarleast one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Das Stabilität Testproaber nicht beschränkt aufgebnisse der Stabilitätsprüfung zusammengefasst werden sollen, in dem Dossier und zusammengefasst in den Tabellen in dem QOS-PD gemeldet werden. Bracketing und Matrixing proportionaler Stärken können, wenn wissenschaftlich begründet angewendet werden. For sterile products, Sterilität sollte am Anfang und am Ende der Haltbarkeitsdauer zu melden. Für die parenterale Produkte, Unter sichtbare Partikel sollten häufig gemeldet werden, aber nicht unbedingt bei jedem Testintervall. Bakterielle Endotoxine, nur auf der ersten Teststelle gemeldet werden. Gewichtsverlust von Kunststoffbehältern sollte über die Haltbarkeit zu melden. All in-Nutzungsdauer und die damit verbundene Lagerbedingungen sollten mit experimentellen Daten zu begründen, for example, nach dem Öffnen, Rekonstitution und / oder Verdünnung einer sterilen und / oder Mehrffür die FPP sollte zur Verfügung gestellt werdenm ersten Öffnen des FPP in Mehrfachdosierungsbehältern verpackt bulk (e.g. Flaschen 1000s). If applicable, die inuse Zeit und Lagerbedingungen sollten in der Produktinformation angegeben werden. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, einschließlich der API Chargennummer(s) und Hersteller(s); batch size; ein Behälter-Verschlusssystem mit Orientierungs (e.g. aufrecht, invertiert, on-Seite) where applicable; abgeschlossen (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Die Diskussion sollte Bereiche der Analyseergebnisse umfassen und alle Trends, die beobachtet wurden,. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual Blinddarml results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Bewerber sollten ICH die Q1E Richtlinie konsultieren (23) Einzelheiten zur Bewertung und Extrapolation der Ergebnisse von Stabilitätsdaten (e.g. if significant change was not observed within 6 Monate bei beschleunigtem Zustand und die Daten zeigen keine oder nur geringe VariabiPartikelgrößenverteilung Haltbarkeitsdauer konnte durch die langfristigen Daten bedeckt bis zu zweimal dem Zeitraum, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Vorgeschlagene Speicherrechnung und Haltbarkeit Die vorgesollten enthalten seinrechnung und Haltbarkeit (und in den Aufbewahrungsbedingungen und in-Nutzungsdauer, if applicable) for the FPP should be provided. Die empfohlenen Kennzeichnungs Aussagen für den Einsatz auf den Stabilitätsstudien, sind in den WHO-Richtlinien Stabilität bereitgestellt. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex folgende1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. P.8.2 Post-Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Die Primärstabilität Studie Engagement Wenn die verfügbaren Daten über die Langzeitstabilität von primären Chargen nicht decken die vorgeschlagenen HaltKomparatoruer zum Zeitpunkt der Beurteilung der PD gewährt, eine Verpflichtung soll die Stabilitätsstudien, um fest zu etablieren die Haltbarkeit weitergeführt werden. A written commitment (signed and dated) Langzeittests über die Lagerzeit fortgesetzt wird, sollte in das Dossier aufzunehmen. Commitment Stabilität Studien Die Langzeitstabilität Studien für die Verpflichtung Chargen sollte während der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer auf mindestens drei Produktionschargen jeder Stärke in jedem Behälter-Verschluss-System durchgeführt werden,. Wo Stabilitätsdaten wurden nicz.B.für drei Produktionschargen jeder Stärke bereitgestellt, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Laufende Stabilitätsstudien Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität beschrieben, ein laufendes Stabilitätsprogramm etabliert das Produkt über seine Haltbarkeit zu überwachen und zu bestimmen, dass das Produkt bleibt und innerhalb der Spezifikationen bleiben unter den Lagerbedingungen auf dem Etikett zu erwarten. Soweit nicht anders gerechtfertigt, mindestens eine Charge pro Jahr Produkt in jeder Stärke hergestellt und jedes Container-Verschlusssystem, if relevant, sollte im Stabilitätsprogramm aufgenommen werden (unleAuflösungsergebnisse sollten exprimierendenBelichtungsreihen und Matrixing anwendbar sein. A written commitment (signed and dated) zu diesem Zweck sollte in dem Dossier aufzunehmen. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or onMischung Gleichförmigkeitould be scientifically justifViskositätnce document: ICH Q1A. 3.2. P.8.3 StGewichtsveränderung(nHärteage form) Die Ergebnisse der StaGewichtszunahme während der Beschichtungn einem geeigneten Format vorgelegt wmit sofortiger Freisetzung fester FPPsapmit dem bekannten Ausnahmen).oder nicht-sterile Lösungenytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Informationen zur Charakterisierung von Verunreinigutatsächlichen numerischefür feste orale Darreichungsformenls vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ zur Verfügung gestellt werDiese Chargen sollten ein Verfahren vollständig repräsentativ hergestellt werden und Simulieren, dass zu einem vollständigen Produktionsmaßstab Charge angewandt werdend total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be proviTabletten oder Kapselnue statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and ranoder im Fall eines unkomplizierten FPPcuments: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A Anhänge 3.2. A.1 Einrichtungen und Anlagen Nicht anwendbar (i.e. kein Biotech-Produkt). 3.2. A.2 Zufälliges Sicherheitsberater Bewertung 3.2. A.3 Neuartige Hilfsstoffe Neuartige Hilfsstoffe werden nicht akzeptiert. 3.2. R Information über die Region 3.2. R.1 Fertigungsdokumentation 3.2. R.1.1 Ausgeführt Fertigungsunterlagen mindestens zwei Chargen von mindestens Pilotmaßstab, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), mR1destens eine Charge von mindestens PICH M4Sstab (die Charge in Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien) und eine zweite Charge, die kleiner sein (e.g. for solid oraTrocknungsverlust, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), sollte für jede Stärke hergestellt werden. These batchespH-Werthould be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, Pilotmaßstab ist im Allgemeinen, at a minimum, ein Zehntel der vollen Produktionsmaßstab oder 100 000 tablets or capsules, je nachdem, welcher der größere. Kopien der ausgefReferenzdokumentnterlagen sollten für die in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder BiowR2ver Studien verwendeten Chargen zur Verfügung gestellt werden. Etwaige Notationen von den Betreibern auf den ausgeführten Fertigungsunterlagen werden sollte gut lesbar sein. Wenn nicht in den ausgeführten Chargenprotokollen durch ausreichend in der Prozessprüfung einbezogen, Daten solltenund Vergleichs Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet für die Charge bereitgestellt werden, die die Einheitlichkeitgenerisch Charge demonstrieren. Die Daten, die Gleichförmigkeit der bio Charge etablieren sollte in Routinequalitätskontrolle erforderlichen Tests in einem Ausmaß größer als die beinhalten. Englisch Übersetzungen der ausgeführten Aufzeichnungen sollten gegebenenfalls zur Verfügung gestellt werden. 3.2.R.1.2 MastBioverfügbarkeitterlagen Kopien der Master-Fertigungsunterlagen FPP sollten für jede vorgeschlagene Stärke zur Verfügung gestellt werden, kommerzielle Chargengröße und Produktionsstandort. Die Angaben in den Master-Fertigungspharmazeutische Produktealten, but not be limited to, the following: ■ Master-Formel; ■ Abgabe, Verarbeitungs- und Verpackungsabschnitte mit entsprechenden Material- und Betriebsdetails; ■ relevante Berechnungen (e.g. Wenn die Menge des API eingestellt wird auf der Grundlage der Testergebnisse oder auf die Trockenmasse); ■ Identifizierung aller Geräte durch, at a minimum, Typ und Arbeitsfähigkeit (einschließlich machen, Modell und Gerätenummer, wo möglich); ■ Prozessparameter (e.g. Mischzeit, Mischgeschwindigkeit, Fräsen Bildschirmgröße, Verarbeitungstemperaturbereich, Granulation Endpunktes und tablet Maschinengeschwindigkeit ( ausgedrückt als Zielbereich und)); ■ Liste der In-Prozess-Prüfungen (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, Zerfallszeit, weight gain during coating, leaker Test, Mindestfüllung, Kontrollen Klarheit und Filterintegrität) und Spezifikationen; ■ Stichprobenplan im Hinblick auf die: - Schritte, bei denen Proben durchgeführt werden sollten (e.g. Trocknen, Schmierung und Kompression), - Anzahl der Proben, die getestet werden sollen (e.g. Mischung für Gleichförmigkeit Testen von niedrig dosiertem FPP, Verwendung eines Probenahme Dieb von x-Positionen in den Mischer gezogen blend), - Häufigkeit der Tests (e.g. alle x Minuten Gewichtsvariation während der KompressioModul Kapselfüllmaschine); ■ Vorsichtsmaßnahmen erforderlich Produktqualität zu gewährleisten (e.g. Temperatur und Luftfeuchtigkeit und maximale Haltezeiten); ■ für Zusammenfassung der Produkteigenschaftentandard-Betriebsverfahren ( SOPs) in den entsprechenden Abschnitten und eine Liste aller relevanten SOPs am Ende des Dokuments; ■ theoretische und tatsächliche Ausbeute; ■ Einhaltung der GMP-ICH Q6Arungen. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. R.2 Analyseverfahren und Validierungsinformationen Die vorgestellten Tabellen in Abschnitt 2.3.R.2 in der QOS-PD-Vorlage sollten die Analyseverfahren und Validierungsinformationen von Abschnitten 3.2.S.4.2 zusammenzufassen verwendet werdNein, 3.2.SAnnektieren 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 und 3.2.P.5.3 wo relevant. 4.3 Literaturhinweise Verweise auf die wissenschaftliche Literatur zu beziehen, sowohl für die API und FPP sollte in diesem Abschnitt des PD aufgenommen werden, wenn entsprechende. Module 4: Nicht-klinische Zusammenfassungen Dieses Modul ist normalerweise nicht für Multisource benötigt (generic) pharmaceutical products. Es befasst sich mit der Toxizitätstests soll die Stabilität und Sicherheit dessProduktes rechtfertigen. Das Modul ist für Vollständigkeit enthält das entsprechende Format und Platzierung der nicht-klinischen Daten, um anzuzeigen,. Siehe ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 und für MICH Referenzen auf Studiendesign und Dateninhalt. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Studienberichte über dd.h.tudienberichte sollen in der folgenden Reihenfolge präsentiert werden: 4.2.1 Pharmakologie 4.2.1.1 primäre Pharmakodynamik 4.2.1.2 sekundäre Pharmakodynamik 4.2.1.3 Sicherheitspharmakologie 4.2.1.4 Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 Analyseverfahren und Validierungsberichte (wenn separate Berichte sind verfügbar) 4.2.2.2 Absorption 4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Stoffwechsel 4 2.2.5 Ausscheidung 4.2.2.6 Pharmakokinetische Wechselwirkungen (präklinische) 4.2.2.7 Andere Studien zur Pharmakokinetik 4.2.3 Toxikologie 4.2.3.1 Toxizität bei einmaliger Verabreichung (in order by species, by route) 4.2.3.2 Toxizität bei wiederholter Gabe (in order nach Streckees, by route, Zubereitungszeit; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 Genotoxizität 4.2.3.3.1 in vitro 4.2.3.3.2 in vivo (stützend Toxikokinetik Evaluationen) 4.2.3.4 Kanzerogenität einschließlich stütz Toxikokinetik Evaluationens) 4.2.3um nach Artenn (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 Kurz- oder mittelfristige Studieinschließlich Entfernungsmess-Studien, die nicht in geeigneter Weise unter Toxizität bei wiederholter Verabreichung oder Pharmakokinetik eingeschlossen werden können,tics) 4.2.3.4.3 Andere Studien 4.2.3.5 Reproduktions- und Entwicklungstoxizität 4.2.3.5.1 Fertilität und frühe embryonale Entwicklung 4.2.3.5.2 Embryofetalen Entwicklung 4.2.3.5.3 Pränatale und postnatale Entwicklung, einschließlich mütterliche Funktion 4.2.3.5.4 Studien, in denen die Nachkommen (Jungtiere) dosiert und / oder weiter ausgewertet. 4.2.3.6 lokale Verträglichkeit 4.2.3.7 Andere Toxizitätsstudien (if available) 4.2.3.7.1 Antigenität 4.2.3.7.2 Immunotoxizität 4.2.3.7.3 mechanistische Studien (wenn anderweitig nicht genannt) 4.2.3.7.4 Abhängigkeit 4.2ICH Q2 Metabolite 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 Andere 4.3 Literaturverweise Modul 5: Klinische Zusammenfassungen für Multisource (generic) pharmaceutical products, nur Modul 5.3.1 Berichte über biopharmazeutische Studien normalerweise benötigt werden,. However, alle Teile des Moduls sind der Vollständigkeit halber aufgeführt das entsprechende Format und Platzierung der nicht-klinischen Daten, um anzuzeigen,. ICH E3 bietet eine Anleitung für die Gestaltung der Berichte über klinische Studien, andere klinische Daten, und Verweise innerhalb eines Common Technical Document (CTD). Module 5 bietet die empfohlene Organisation für die Platzierung von klinischen Studienberichte und dazugehörigen Informationen Vorbereitung und Überprüfung der Dossiers zu vereinfachen und Vollständigkeit zu gewährleisten,. Die Platzierung eines Berichts sollte durch das primäre Ziel der Studie bestimmt werden. Jede Studie Berifür weitere Einzelheiten über die Organisation der Modulebt es mehrere Ziele, Die Studie sollte in den verschiedenen AbschnitteProtokolluerverweisen. Eine Erklärung, wie „nicht anwendbar“ oder „keine Studie“ zur Verfügung gestellt werden soll, wenn kein Bericht oder Informationen für einen Abschnitt oder Unterabschnitt verfügbar. Siehe ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 und für zusätzliche ICH Referenzen auf Studiendesign und Dateninhalt. 5.1 Table of Contents (Module 5) Ein Inhaltsverzeichnis für Studienberichte sollte vorgesehen sein,. 5.2 Taeinellarische Auflistung Klinische Studien 5.3 Berichte über klinische Studien 5.3.1 Berichte von Bio-pharmaceutic Studien Bioverfügbarkeits (BA) Studien bewerten die GeschwindiICH Q1And das Ausmaß der Freisetzung des Wirkstoffs aus den Arzneimittel. Vergleich BA oder Bioäquivalenz (BE) Studien können pharmakokinetische verwenden (PK), pharmakodynamischen (PD), klinisch oder in-vitro-Auflösungs Endpunkte, und kann entweder Einzeldosis oder in mehreren Dosen sein. Wenn der primäre Zweck einer Studie ist es, die PK eines Arzneimittels zu beurteilen, sondern auch BA Informationen, die Studie Bericht sollte in Abschnitt vorgelegt werden 5.3.1, und in den Abschnitten verwiesen 5.3.1.1 und / oder 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Berichte über Studien zuQISA-Studium in diesem Abschnitt sollBioäquivalenz-Studie Angaben FormisTIFng und die systemische Verfügbarkeit einer Arzneistoffsubstanz aus einer festen oralen Darreichungsform auf die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs intravenöWHSmPCchnical Report SeriesDosierungsform • DarreiBAuPILform VerhältnismäßigkSEINtSpezifikationn sind, unLetter of Zugang für APIMFsstudien. 5.3.1.2 vergleichende Bioverfügbarkeits (BA) und Bioäquivalenz (BE) Studienberichte Studien in diesem Bereich vergleichen, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Freisetzung des Wirkstoffs aus ähnlichen Arzneimitteln (e.g., Tablette zu Tablette, Tablette Kapsel). Vergleichs BA oder BE Studien können Vergleiche zwischen • das Medikament in klinischen Studien unterstützen die Wirksamkeit und die zu-vermarkteten Medikament, • das Medikament in klinischen Studien unterstützen die Wirksamkeit und das Arzneimittelprodukt in Stabilitätschargen verwendet, und • ähnliche Arzneimittelprodukte von verschiedenen Herstellern. 5.3.1.3 In-vitro-in vivo Korrelation Berichte über Studien in vitro Lösungsstudien, die BA Informationen liefern, einschließlich der verwendeten Studien bei der Suche nach mit in vivo Korrelationen in-vitro-Daten zu korrelieren,, sollte in diesem Abschnitt platziert werden. Berichte von in-vitro-Auflösungstests für die Chargenqualitätskontrolle und / oder Chargenfreigabe sollten im Qualitäts Abschnitt platziert werden (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Berichte über bioanalytische und analytische Methoden für Human Studies bioanalytische und / oder analytische Methoden für Biopharmazeutika Studien oder in-vitro-Auflösungsstudien sollten normaleFPPise in einzelnen Studienberichte zur Verfügung gestellt werden. Ist ein Verfahren in mehreren Studien, das Verfahren und seine Validierung sollten einmal in Abschnitt aufgenommen werden 5.3.1.4 und in den entsprechenden einzelnen Studienberichte verwiesen. 5.3.2 Berichte über Studien zur Pharmakokinetik Mensch Biomaterials mit 5.3.2.1 Die Plasmaproteinbindung Studienberichte 5.3.2.2 Berichte von hepatischer Metabolisierung und Interaktionsstudien 5.3.2.3 Berichte über Studien unter Verwendung anderer Menschen Biomaterials 5.3.3 Berichte über Menschen pharmakokinetischen Studien 5.3.3.1 Gesunde Thema PK und anfängliche Verträglichkeit Studienberichte 5.3.3.2 Patient PK und anfängliche Verträglichkeit Studienberichte 5.3.3.3 Intrinsic Factor PK-Studie Berichte 5.3.3.4 Extrinsischer Faktor PK-Studie Berichte 5.3.3.5 Bevölkerung PK Studienberichte 5.3.4 Berichte über Menschen PharmakodynamischAndernfalls 5.3.4.1 Bei gesunden Probanden PD und PK / PD-Studienberichte 5.3.4.2 Patienten PD und PK / PD-Studienberichte 5.3.5 Berichte über Wirksamkeit und Sicherheit Studien 5.3.5.1 Studie Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebenen Indikation 5.3.5.2 Studie Berichte über unkontrollierte klinische Studien Referenzen 5.3.5.3 Berichte über die Analyse der Daten von mehr als einer Studie, einschließlich förmliche integrierte Analysen, Meta-Analysen, und Überbrückungs Analysen 5.3.5.4 Andere Berichte über klinische Studien 5.3.6 Berichte von Post-Marketing-Erfahrung Für Produkte, die derzeit auf dem Markt sind,, Berichte, die Marketing-Erfahrung zusammenfassen (einschließlich aller wesentlichen Sicherheitsbeobachtungen) should be included. 5.3.7 Prüfbögen und einzelne Patienten Anzeigen (wenn eingereicht) Prüfbögen und individuelle Patientendaten Inserate, die als Anhänge in dem ICH beschrieben sind oder die klinische Studie Bericht Leitlinie sollte in diesem Abschnitt platziert werden, wenn sie in der gleichen Reihenfolge wie die Berichte über klinische Studien und indizierte durch Studie vorgelegt. 5.4 Literaturverweise Kopien der zitierten Dokumente, einschließlich wichtiger veröffentlichten Artikel, offizielle TreffAuf der anderen Seiteandere regulatorische Beratung oder Beratung sollte hier zur Verfügung gestellt werden. Dazu gehören Kopien aller Referenzen in der Klinischen Übersicht zitiert, und Kopien wichtiger Referenzen in der klinischen Zusammenfassung oder in den einzelnen technischen Berichten zitiert, die in Modul zur Verfügung gestellt wurden 5, Nur eine Kopie jeder Referenz sollte er zur Verfügung gestellt. Kopien von Referenzen, die hier nicht enthalten sind, sollten sofort auf Anfrage erhältlich. Appendix 1 Empfehlungen für die Durchführung und vergleichende Auflösungsprofile Die Auflösungs Beurteilung Messungen der beiden FPP (e.g. Test- und Referenz (comparator) oder zwei verschiedene Stärken) sollte unter den gleichen Testbedingungen durchgeführt werden. Ein Minimum von drei Zeitpunkten (Null ausgeschlossen) should be included, die Zeitpunkte für beide Referenz (comparator) und Testprodukt das gleiche ist. Die Abtastintervalle sollte für einen wissenschaftlich fundierten Vergleich der Profile kurz sein (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). Der 15-Minuten-Zeitpunkt ist entscheidend, um zu bestimmen, ob ein Produkt sehr schnell auflöst und zu bestimmen, ob f2 berechnet werden muss. Für extended release FPPs, die Zeitpunkte sollte die gesamte Dauer der erwarteten Freigabe eingestellt werden zur Deckung, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 Stunden für eine 1ICH Q5Aen-ReleaSpezifikationenliche Testintervalle für längere Dauer der Freisetzung. Die Untersuchungen sollten in mindestens drei Medien, die über den physiologischen Bereich durchgeführt werden,, einschließlich pH-Wert 1.2 Salzsäure, pH 4.5 pH-Puffer und 6.8 Puffer. Internationaler Arzneipuffer empfohlen; andere Pharmacopoeia Puffer mit dem gleichen pH-Wert und Pufferkapazität werden aucICH Q3Btiert. Wasser kann als zusätzliches Medium in Betracht gezogen werden, insbesondere, wenn die API in den gepufferten Medien zu dem Ausmaß stabil ist, dass die Daten unbrauchbar. Wenn sowohl die Test- und Referenz (comparator) Produkte zeigen mehr als 85% Auflösung in 15 minutes, Die Profile werden als ähnlich (keine Berechnungen erforderlich). Otherwise: ▪ Ähnlichkeit der resultierenden vergleichenden Auflösungsprofile sollte die folgende Gleichung berechnet werden, die einen Ähnlichkeitsfaktor definiert (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/n = 1 Σnt (Rt-Tt) 2] -0,5 × 100} wobei Rt und Tt sind der Mittelwert Prozent API in Bezug gelöst (comparator) und Testprodukt, beziehungsweise, in jedem Zeitpunkt. Ein Wert zwischen f2 50 and 100 schlägt vor, dass die beiden Auflösungsprofile ähnlich. ▪ Maximal einen Zeitpunkt sollte nach in Betracht gezogen werden 85% Auflösung der Referenz (comparator) Produkt wurde erreicht. Für den Fall, 85% Auflösung kann nicht aufgrund der schlechten Löslichkeit des API zu erreichen, die Auflösung sollte, bis eine Asymptote durchgeführt werden (Plateau) wurde erreicht. ▪ Mindestens 12 Einheiten sollten zur Bestimmung der einzelnen Profile verwendet werden. Mittlere Auflösung Werte köf2en verwendet werden, um den Ähnlichkeitsfaktor zu schätzen, f2. So verwenden mittlere Daten, der prozentuale Variationskoeffizient in der ersten Zeit-Punkt sollte nicht mehr als 20% und zu anderen Zeitpunkten sollten nicht mehr als 10%. ▪ Bei verzögerter Freisetzung Produkte (e.g. magensaftresistent beschichtete) werden verglichen, Die eMonateenen Bedingungen sind sauren Medium (pH 1.2) zum 2 Stunden und pH-Puffer 6.8 Mittel. ▪ Beim Vergleich Extended-Release-Perlen Kapseln, wo unterschiedliche Stärken wurden allein durch Einstellen der Anzahl der Perlen, welche die API erreicht, Eine Bedingung (normalerweise die Freisetzungsbedingung) wird genügen. ▪ Tenside sollten in vergleichenden Auflösungsprüfung vermieden werden. Eine Anweisung, die die API nicht löslich in einem der Medien ist nicht ausreichend, und Profile in Abwesenheit von Tensid sollte bereitgestellt werden,. Die Gründe für die Wahl und Konzentration der oberflächenaktiven Mittel sollten bereitgestellt werden. Die Konzentration des Tensids sollte so sein, dass die Unterscheidungskraft des Tests nicht beeinträchtigt wird. VERWEISE: ICH Common Technical Document Referenzen (http://www.ich.org) 1. ICH M4 - Organisation des CommVerunreinigungenal Document für die Registrierung von Humanarzneimitteln (2016) 2. ICH M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Wirksamkeit (2016) 3. ICH M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Qualität (2002) 4. ICH M4S(RCommon Technical Document für die Registrierung von Humanarzneimittelnn Use: Sicherheit (2002) ICH Qualitätsrichtlinien 1. ICH Q1A(R2) - Stabilitätsprüfung neuer Wirkstoffe und Produkte (2003) 2. ICH Q1B Stability Testing: Foto Stabilität Prüfung neuer Wirkstoffe und Produkte (1996) 3. ICH Q1D - Belichtungsreihen und Matrixing Designs für Stabilitätsprüfung neuer Wirkstoffe und Produkte (2002) 4. ICH Q1E - Bewertung für Stabilitätsdaten (2003) 5. ICH Q2(R1) - Validierung der analytischen Verfahren: Text und Methodik (2005) [kombiniert die bisherigen Q2A und Q2B Richtlinien] 6. ICH Q3A(R2) - Verunreinigungen in New Drug Substances (2006) 7. ICH Q3B(R2) - Verunreinigungen in New Drug Products (2206) 8. ICH Q3C(R6) - Impurities: Richtlinie für Lösungsmittelrückstände Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Specifications: Prüfverfahren und Annahmekriterien für New Drug Substances und New Drug Products: Chemikalien (1999) 11. ICH Q6B Spezifikationen: Prüfverfahren und Annahmekriterien für Biotechnologische / Biologische Produkte (1999) [not needenicht für Multisource benötigt) pharmaceutical products] World Health Organization Richtlinien 1. Richtlinien für Verpackungen für pharmazeutische Produkte in: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertig pharmazeutische Produkte in: WHWHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische PräparateForty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Zusammen mit 2015 Aktualisierungstabelle Stability Bedingungen für die WHO-Mitgliedstaaten durch Region] 3. Leitlinie für die Einreichung der Unterlagen für eine Multisource (generic) Fertigarzneimittel (FPP): Qualität Teil, In WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticaDreiundvierzigste BerichtrtGenfd report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. Multisource (generic) pharmaceutical products: Leitlinien für die Registrierungsanforderungen Austauschbarkeit zu etablieren, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 7. 5. Leitlinien für die Auswahl des Vergleich pharmazeutischer Produkte einer Beurteilung der Gleichwertigkeit von austauschbaren Multisource (generic) Produkte In der WHO-Sachverständigenausschuss für SpezifikationWeltgesundheitsorganisationchthe Präparate: Forty-ninth report. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6. Anleitung für Organisationen in vIn der WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische Präparateee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: fünfzigsten Bericht. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Weltgesundheitsorganisation Vorlagen [https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] Qualitätsvorlagen 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Bioäquivalenz-Trail-Informationen Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. Beziehen Sie sich auf die WHO-Richtlinie für die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz-Studien und der WHO-Vorlage auf Bio Verzicht] Labelling Templates 1. Beipackzettel - Template 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Kennzeichnung Vorlage ANHANG A: Produktkennzeichnung FÜHRUNG Die Anleitung und Vorlagen für die Produktkennzeichnung ist für die Packungsbeilage auf der NAFDAC Kennzeichnung Vorlage Führung basieren, Zusammenfassung der Produkteigenschaften und die Kennzeichnung, die aus der NAFDAC Website unter https verfügbar://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Das Format des SmPC Dokuments ist mit der NAFDAC SmPC Vorlage in Einklang steht. Die Informationen sollten in englischer Sprache zur Verfügung gestellt werden. Siehe NAFDAC SmPC Anleitung Verwenden NAFDAC SmPC Template-Modul 1.3.2 Patienteninformationsbroschüre Das Format des PIL ist mit der NAFDAC PIL Vorlage konsistent zu sein. Die Informationen sollten in englischer Sprache finden Sie in NAFDAC PIL Anleitung Verwenden NAFDAC PIL Template-Modul zur Verfügung gestellt werden 1.3.3 Container Kennzeichnung (Innere und äußere Labels) Die Primär- und Sekundärverpackung müssen die folgenden Informationen in lesbarer umfassen, verständlich und unzerstörbar. Die Informationen sind in englischer Sprache zur Verfügung gestellt werden. Der Container Kennzeichnung ist mit der WHO-Vorlage in Einklang stehen. Siehe NAFDAC Label-Guidance ANHANG B: VORLAGEN siehe NAFDAC Vorlagen bei Quality Overall Summary gefunden - Produktunterlagen (QOS-PD) Quality information Summary (QIS) ANHANG C: MANAGEMENT VON ANMELDUNGEN UND Arbeitsanweisungen für pharmazeutische Produkte, die von der Weltgesundheitsorganisation präqualifiziert wurden, Registrierung wird für die beschleunigte Registrierung der WHO präqualifiziert Medikamente und Impfstoffe über die Collaborative Verfahren sein. Wie für andere Produkte, einschließlich der für spezifische oder vernachlässigten Tropenkrankheiten, eine komplette Anwendung wird benötigt,. 1.4 ALLGEMEINE POLICIES ON APPLICATIONS Eine separate Anwendung ist für jedes Produkt erforderliche. Zum Zwecke der Klarstellung, eine Anwendung könnte für Produkte eingereicht die gleichen Wirkstoffe und die gleiche Stärke hergestellt vom gleichen Hersteller in der gleichen Fertigungsstätte enthalten, die gleichen Spezifikationen und Dosierungsform,, aber sie unterscheiden sich nur in der Verpackung oder Verpackungsgrößen. On the other hand, separate Anwendungen werden für die Erzeugnisse vorgelegt werden, die den gleichen Wirkstoff enthalten(s) aber von verschiedenen Salzen, unterschiedliche Stärke, Darreichungsform und proprietäre oder Markennamen. 1.4.1 Klassen von Anwendungen Anwendungen werden in drei eingestuft werden (3) • Neue Anwendungen • Erneuerung von Anwendungen (i.e., Anmeldung) • Variation von Anwendungen ( i.e., eines registrierten Produkts ) 1.4.2 Anwendungen Neue Anwendungen für die Registrierung eines Arzneimittels entweder an den Generaldirektor NAFDAC vorgelegt und kopieren Sie den Direktor Registrierung und Regulatory Affairs Direktion für die Gewährung von Marktzulassung. Neben den eingereichten Unterlagen, Der Antragsteller hat: ich. Eine Site-Master-Datei der Anlage, in der das Produkt hergestellt wurde. (submitted in Module 3) ii. Für NCEs und Innovator Produkte der Pharmakovigilanz Plan muss vorgelegt werdenin Modul eingereichtule 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Anträge auf Verlängerung der Eintragung Anträge auf Verlängerung der Eintragung muss mindestens gemacht werden 3 Monate vor Ablauf der bestehenden Registrierung und legt die „Richtlinien für die Erneuerung der Zulassung Lizenz für ein pharmazeutisches Produkt“ folgen 1.4.4 Antrag auf Änderung einer registrierten Produkt Anwendungen für Veränderung zu einem registrierten Produkt wird entsprechend den Anforderungen „NAFDAC Variation Richtlinien“ gemacht werden 1.5 ANTRAGSTELLUNG Anträge auf die Registrierung von Produkten für die Marktzulassung wird den Generaldirektor des NAFDAC gemacht werden und kopiert Director Anmeldung und Regulatory Affairs NAFDAC in Übereinstimmung mit dem genehmigten Format. Für die Zulassung in einem bestimmten Land gemeint Produkte für, der Antrag wird in diesem Land in den Leiter der NMRA gesendet werden. 1.6 Anmeldegebühren Anmeldegebühren werden für jede Anwendung zu zahlen eingereicht. -Dies gilt gemäß dem genehmigten NAFDAC Tarif sein. Andere können von verschiedenen Ländern MRAs geladen werden, da ihre Gesetzgebung verlangt. 1.8 ZEITPLAN Vollständige Anträge für eine beschleunigte Registrierung (Vor Ort hergestellt und nur Priority Medicines), Post Approval Variation und Verlängerung der Eintragung innerhalb verarbeitet werden 90 Arbeitstage, die Anwendungen des Empfangens. Komplett neue Anwendungen verarbeitet werden innerhalb 12 Monate nach Eingang des Antrags. Der Antragsteller wird auf Antrag der zusätzlichen Daten bereitzustellen erforderlich innerhalb 6 months. Falls zusätzliche Zeider CTDlich, ein formeller Antrag einzureichen. 1.9 Rücknahme des Antrags Wenn der Antragsteller auf Anfragen schriftliche Antworten vorzulegen nicht innerhalb von 6 Monate ab dem Zeitpunkt ihrer Ausgabe, es wird davon ausgegangen, dass der Anmelder die Anmeldung zurückgenommen hat oder wenn die Abfragen zum zweiten Mal und der Antragsteller unbefriedigende Antworten neu aufgelegt wurden,, das Produkt wird disqualifiziert und der Antrag wird abgelehnt. Der Antragsteller wird benötigt, neu zu beantragen. 1.10 GÜLTIGKEIT DER REGISTRIERUNG Die Registrierung eines Arzneimittels wird für fünf gültig (5) Jahre, sofern nicht anders von NAFDAC ausgesetzt oder widerrufen, oder vom Anmelder zurückgenommen. 1.11 BERUFUNGEN Jeden durch eine Entscheidung in Bezug auf einen Antrag Geschädigten Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels kQualität Gesamtübersicht(2) Monate ab dem TaQOS-PDBekanntmachung dQualitätsinformationen Zusammenfassung schrifBioäquivalenz Vorlageusätzliche Daten, um die Anziehungskraft zu unterstützen. Dokumentation zur UnBiowaiver BewerbungsformularrstBAFers eine regulatorische Entscheidung Berufung einlegen wird in Modul platziert 1.1.5 of the CTD. 1.1.5 of the CTD. NAFDAC VorLabeling Vorlagenlagen 1. Quality overall summary - product dossier (QZusammenfassung der Merkmale des ArzneimittelsformatioVorlagey (QIS) Bioequivalence Template 1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. NAFDAC BCS Biowaiver Vorlage b. NAFDAC Zusätzliche Stärke Biowaiver Vorlage. Labelling Templates 1. Beipackzettel (PIL)- Vorlage 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. NAFDAC Etikettenvorlage Administrative Vorlagen 1. Letter of Zugang für CEP 2. Letter of Access for APIMF [1] Der Begriff „komplizierte FPP“ schließt sterile Produkte, Dosieraerosol Produkte, Trockenpulverinhalator Produkte und transdermalen Abgabesystemen. Andere spezifische Produkte, die unter „komplizierten FPP“ umfassen Ritonavir / Lopinavir FDC Tabletten und FDCs enthaltend Rifampicin oder ein Artemisinin. LEX ARTIFEX LLP Lex Artifex LLP ÜBER ist das Fenster für die Hersteller, Exporteure, und Vertreiber von geregelten Lebensmittel- und Arzneimittelprodukten suchen Lizenzierung in Nigeria und der Suche nach Zugang zu dem nigerianischen Markt. Wir sind ein One-Stop-Shop für die Einhaltung und Due-Diligence-Dienstleistungen in Nigeria. Wir liefern unseren Kunden Rechtsberatung durch jeden Schritt des Handelsprozesses und darüber hinaus. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk und wie wir Sie mit dem Essen und Drogenlager Inspektion durch Nigerian der NAFDAC helfen, bitte mailen: lexartifexllp@lexartifexllp.com; Anruf +234.803.979.5959.](https://www.lexartifexllp.com/wp-content/uploads/2018/11/medra_translation.png)
Richtlinien für die Registrierung von pharmazeutischen Produkten in Nigeria
QUALITÄT RICHTLINIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG VON ARZNEIMITTELN IN NIGERIA
Lex Artifex LLP, ein Geschäfts- und Handel Anwaltskanzlei in Nigeria, hat die Lebensmittel eingeführt & Droge (F&D) Helpdesk Einzelpersonen und Unternehmen an der Produktion beteiligten zu helfen, Verteilung, Ausfuhr und Einfuhr von geregelten Lebensmittel und Medikamente in die Anforderungen von Nigerias Nationalagentur für Food and Drug Administration und Kontrolle gesetzt Treffen ("NAFDAC"). Diese Veröffentlichung stellt die Qualitätsrichtlinien für die Registrierung von pharmazeutischen Produkten in Nigeria.
KOSTEN DER REGISTRIERUNG MIT NAFDAC
Für Informationen über die geltenden Tarife und die Kosten für Lebensmittel und Arzneimittelzulassung in Nigeria, kontaktieren Sie uns mit der Beschreibung oder Bild des spezifischen Produkts(s) gesucht registriert werden, und wir werden die Kostenschätzungen zu Ihnen. E-Mail an lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.
DIE RICHTLINIEN
Diese Veröffentlichung enthält Leitlinien für die Herstellung von Zulassungsantrag für die Registrierung von Humanarzneimitteln in Nigeria im Einklang mit dem weithin akzeptierten Format und gemeinsam durch die Prozesse des Internationalen Rates zur Angleichung erreicht Anforderungen (ICH) von regulatorischen Anforderungen für die Zulassung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch.
Im Speziellen, das Dokument sucht die Agentur Voraussetzung für Zulassungsantrag für die Registrierung von Arzneimitteln für die menschlichen Gebrauch mit Harmonisierung Antrieb in der Wirtschaftsgemeinschaft der westafrikanischen Staaten verankert von der westafrikanischen Gesundheitsorganisation ausrichten (OUT).
Deshalb, die Einführung dieses Dokuments unterstützen wird letztlich in den folgenden;
-
Vorbereitung der Zulassungsantrag für Arzneimittel durch die Hinweise über die Organisation und die Formatierung von Produktunterlagen.
-
Die Annahme des Common Technical Document (CTD) wie durch die ICH-Prozesse entwickelt und von der Weltgesundheitsorganisation im Präqualifikationsprogramm der WHO und der Westafrikanischen Gesundheitsorganisation zur Förderung der Harmonisierung der regulatorischen Anforderungen für die Registrierung von Humanarzneimitteln übernommen.
-
Förderung der Harmonisierung der Vorschriften in der ECOWAS-Mitgliedstaaten;
-
Zusammenarbeit und Informationen zwischen Arzneimittel-Regulierungsbehörde Bereitstellung von Leitlinien für andere technische und allgemeine Anforderungen teilen
-
Elaborate über die Anforderungen für Active Pharmaceutical Ingredients (API) und die fertigen pharmazeutischen Produkte;
-
Erleichtert einfache Übermittlung und Bewertung;
-
Erweiterter Zugriff auf Qualität wesentlich Medizin;
-
Förderung eines transparenteren Regulierungssystem
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
AIDS
|
Acquired Immune Deficiency Syndrome
|
API
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Wirkstoff
|
APIMF
|
Active Pharmaceutical Ingredient Master File
|
.ATC
|
Anatomische Therapeutisches und chemische Klassifikation
|
MOBILE
|
Eignungszertifikat der Europäischen Direktion für die Qualität ausgestellt von
Medicines and Healthcare (EDQM)
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CPP
|
Certificate of Pharmaceutical Product
|
CTD
|
Common Technical Document
|
DMF
|
Drug Master File
|
ECOWAS
|
Wirtschaftsgemeinschaft für westafrikanischen Staaten
|
FPP
|
Fertige Pharmazeutische Erzeugnisse
|
GMP
|
Good Manufacturing Practices
|
HIV
|
Human Immunodeficiency Virus
|
ICH
|
Internationaler Rat für Harmonisierung der technischen Anforderungen für die
Registrierung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch
|
GASTHAUS
|
Internationaler Freiname
|
MA
|
Marktzulassung
|
NCE
|
Entities New Chemical
|
NMRA
|
Nationale Arzneimittel-Regulierungsbehörde
|
OTC
|
Over the Counter Medicines
|
PIL
|
Patienteninformationsbroschüre
|
POM
|
Verschreibungspflichtige Arzneimittel
|
SmPC
|
Zusammenfassung der Produkteigenschaften
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OUT
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Westafrika Gesundheitsorganisation
|
WER
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Weltgesundheitsorganisation
|
Allgemeine Grundsätze für die Darstellung der Anmeldung von pharmazeutischen Erzeugnissen IN NIGERIA
Sprache
-
Anwendungen für Produkte der Zulassung beantragt, muss in englischer Sprache eingereicht werden.
-
In den Fällen, in denen es die Notwendigkeit, ein Dokument aus der Originalsprache Englisch zu übersetzen, die Genauigkeit der Übersetzungen ist die Verantwortung des Antragstellers und die Übersetzungen werden von einem zertifizierten Fachmann im Ursprungsland beglaubigt werden.
Datenpräsentation
-
Die Unterlagen sollten in elektronischer Form eingereicht werden und sollen das CTD-Format folgen. Separate Ordner sollten für die verschiedenen Module und Unterordnern für die verschiedenen Abschnitte des CTD innerhalb jedes Moduls erstellt werden. Die Dokumente sollten mit Ausnahme der QIS in durchsuchbare PDF-Format eingereicht werden, die in MS Word sein sollten.
Verweise und Texte
· Internationale Standards für das Zitieren von Referenzen in allen Teilen des Dossiers müssen befolgt werden. Die neueste Ausgabe von jeder Referenzquelle, das Erscheinungsjahr Angabe muss verwendet werden,.
· Literaturhinweise sind entsprechend der aktuellen Ausgabe der Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals . zu zitieren, Internationales Komitee Medical Journals Redakteure (ICMJE).
· Akronyme und Abkürzungen sollten bei der erstmaligen Verwendung in jedem Modul definiert werden. Wo nötig, insbesondere für analytische Methoden, Spezifikationen und Verfahren, Kopien der entsprechenden Abschnitte der Referenzquelle(s) muss enthält.
· Alle in der Dokumentation zitierten internen Prozesse müssen validiert und entsprechende Referenzen genannt sein.
Um die Herstellung des PD zu erleichtern, Diese Richtlinien werden in Übereinstimmung mit der Struktur des ICH Gemeinsamen technischen Dokuments organisiert - Qualität (M4Q) Richtlinie.
Der Text des M4Q (CTD-Q) Leitlinie wurde in diesen Richtlinien angepasst wörtlich in fettgedruckter Text, mit geringen Modifikationen NAFDAC Terminologie aufzunehmen und bestimmten Text aufzunehmen, der für pharmazeutische Produkte geeignet wäre, vor allem:
ein) „Drug Substanz“ ist mit „pharmazeutischer Wirkstoff“ oder „API“ ersetzt
b) „Drug Produkt“ wird mit „fertigen Arzneimittel“ oder „FPP“ ersetzt.
c) „Anwendung“ wird mit „Produkt Dossier“ oder „PD“ ersetzt.
d) „Kombinationsprodukt“ wird mit „fixe Kombination“ oder „FDC“ ersetzt.
Zusätzliche Führung durch NAFDAC, die von den WHO-Richtlinien für die Einreichung der Unterlagen für einen mit mehreren Quellen abgeleitet ist, (generisch) fertiges Produkt, im Anschluss an die Fett gedruckt Text wiedergegeben von der M4Q (CTD-Q) Richtlinie (2), es leicht zu unterscheiden von dem ICH Text wird in normalen Text gedruckt zu machen und ist für den Inhalt der PDs weitere Klarheit über NAFDAC Erwartungen zu sorgen,. Dieser Ansatz sollte die Identifizierung und den Ursprung des Textes in diesen Leitlinien erleichtern (d.h.. von ICH oder von der WHO).
Der Inhalt dieser Leitlinien sollte bestehende in anderen beschrieben in Verbindung mit relevanten Informationen gelesen werden, oder ICH Referenzdokumente und Richtlinien. Die Qualität der vorhandenen APIs und entsprechenden Multisource-Produkte sollten nicht für neue APIs und Innovator nachstehen (Komparator) FPPs. Deshalb, die Grundsätze der ICH-Richtlinien, die in gleicher Weise können bestehende APIs und Multisource-Produkte in diesem Dokument und in anderen WHO-Richtlinien verwiesen wird, gelten.
Die wissenschaftliche Literatur kann angebracht sein, die Anforderungen für einige der Informationen oder Parameter in diesen Leitlinien aufgeführten zu erfüllen (z.B.. Qualifizierung von identifizierten Verunreinigungen angegebenen). Außerdem, die in bestimmten Abschnitten umrissenen Anforderungen können nicht auf die vorgeschlagene API oder FPP anwendbar. In diesen Situationen, entweder eine Zusammenfassung oder der vollständige Verweis auf die wissenschaftliche Literatur sollte zur Verfügung gestellt werden, oder die Nichtanwendbarkeit der angeforderten Informationen sollte eindeutig mit einer begleitenden Erläuterungen angegeben werden.
Anleitung für Format
Die Empfehlungen in den allgemeinen Einreichung Richtlinie Richtlinien WHO skizzierte auf die Einreichung der Unterlagen für eine Multisource (generisch) fertiges Produkt: allgemeines Format: Vorbereitung von Produktdossiers in Common Technical Document Format sollte für das Format und die Präsentation des PD folgen.
Es kann eine Reihe von Fällen, in denen die Wiederholung von Abschnitten angemessen betrachtet werden kann. Jedes Mal, wenn ein Abschnitt wird wiederholt, es sollte klargestellt werden, was der Abschnitt bezieht sich auf durch einen Unterscheidungs Titel in Klammern hinter dem M4Q Erstellen (CTD-Q) Leitlinie Überschrift, z.B.. 3.2.S Drug Substanz (oder API) (Name, Hersteller A).
Im Folgenden werden Empfehlungen für die Darstellung der Informationen in dem Qualitätsmodul für verschiedene Szenarien, die auftreten können:
-
Der offene Teil (Nicht-proprietäre Informationen) jedes APIMF sollte immer in seiner Gesamtheit in der PD enthalten sein, als Anhang zu 3.2.S.
-
Für eine FPP mehr als eine API enthält, ein vollständiger „3.2.S“ Abschnitt sollte für eine API zur Verfügung gestellt werden, durch eine andere vollständig „3.2.S“ Abschnitt für jede der anderen APIs gefolgt.
-
Für eine API von mehreren Herstellern, ein kompletter „3.2.S“ Abschnitt sollte für die API von einem Hersteller zur Verfügung gestellt werden, durch einen anderen kompletten „3.2.S“ Abschnitt für die API von jedem der anderen API-Hersteller folgten.
-
Für eine FPP mit mehreren Stärken (z.B.. 10, 50, 100 mg) ein vollständiger „3.2.P“ Abschnitt sollte in den Unterabschnitten für die verschiedenen Stärken mit den Informationen zur Verfügung gestellt werden. Eine vollständige Kopie der PD sollte für jede FPP Stärke zur Verfügung gestellt werden.
-
Für einen FPP mit mehreren Container-Verschlusssysteme (z.B.. Flaschen und Einzeldosis-Blisterpackung) ein vollständiger „3.2.P“ Abschnitt sollte mit der Information für die verschiedenen Darstellungen in den Unterabschnitten bereitgestellt werden,.
-
Für mehrere FPPs (z.B.. Tabletten und ein parenterales Produkt) eine separate Unterlage für jeden FPP erforderlichen.
-
Für eine FPP mit Rekonstitution Verdünnungsmittel geliefert(s) ein kompletter „3.2.P“ Abschnitt sollte für die FPP zur Verfügung gestellt werden, durch die Informationen über die Verdünnungsmittel, gefolgt(s) in einem separaten Teil „3.2.P“, wie angemessen.
-
Für eine Zusammenarbeit mit Blistern FPP einem kompletten „3.2.P“ Abschnitt sollte für jedes Produkt zur Verfügung gestellt werden.
STRUKTUR DES CTD-Format
Informationen innerhalb der CTD ist in eine Reihe von strukturierten Dokumenten organisiert, die in Modulen organisiert wiederum. Die M4 Führung Organisation der Common Technical Document und ICH Allgemeine Fragen und Antworten stellt die Definition eines Dokuments und Leitlinien für die Inhaltsverzeichnis (ToC) Formatierung, Querverweise innerhalb der CTD und für Dokument Paginierung, Segregation und Abschnittsnummerierung.
TABELLE 1: MAIN einzelnen Abschnitte der gemeinsamen technischen DOCUMENT (CTD) FORMAT
Nummer
|
Titel und Hauptabschnittsüberschriften
|
|
|
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.EIN
|
Modul 1: Administrative und Produktinformation
Motivationsschreiben
Inhaltsverzeichnis (Module 1 zu 5)
Bewerbungs informationen
Produktinformation
Regional Zusammenfassungen
Elektronische Dokumente Bewertung
Produktprobe(s) (wenn zum Zeitpunkt der Einreichung verfügbar)
Blinddarm
|
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
|
Modul 2: Common Technical Document (CTD) Zusammenfassungen
CTD Inhaltsverzeichnis (Module 2 zu 5)
CTD Einführung
Quality Overall Summary
Nonclinical Übersicht
klinische Übersicht
Nonclinical Schriftlich und Tabellarische Zusammenfassungen
klinische Zusammenfassung
|
3.1
3.2
3.3
|
Modul 3: Qualität
Inhaltsverzeichnis des Moduls 3
Körper von Daten
Literatur Referenzen
|
4.1
4.2
4.3
|
Modul 4: Nonclinical Studienberichte
Nicht erforderlich für
Inhaltsverzeichnis des Moduls 4 Generika
Studienberichte
Literatur Referenzen
|
5.1
5.2
5.3
5.4
|
Modul 5: Berichte über klinische Studien
Bioäquivalenz oder
Inhaltsverzeichnis des Moduls 5 Biowaiver erforderlich für
Generika als anwendbar
Tabellarische Auflistung aller klinischen Studien
Berichte über klinische Studien
Literatur Referenzen
|
MODUL 1 (VERWALTUNG UND PRODUKTINFORMATION)
1.0 Motivationsschreiben:
· Ein Anschreiben sollte allen Daten, die an die Regulierungsbehörde übermittelt werden, beigefügt werden. Das Anschreiben sollte klar sagen, was vorgelegt wird, mit Hinweis auf die Anfrage Brief (wenn anwendbar) und eine kurze Beschreibung des Pakets.
· Das Anschreiben sollte keine wissenschaftlichen Informationen enthalten.
· Jedes regulatorische Dokument mit Querverweisen sollte im Anschreiben klar angegeben werden, und die folgenden Informationen sollten enthalten sein:
• Anwendungstyp, angeben, ob neue, Verlängerung oder Veränderung;
• NMRA Anwendungsnummer (von der NMRA ausgegeben);
• Datum der Zulassung bedürfen ggf..
• Markenname, DCI, Dosierung, Präsentation, Darreichungsform;
• Herstellername
• Name des Bewerbers
• Anzahl der eingereichten Proben
Eine Probe Anschreiben ist in Anhang B: FORMEN
1.1 Inhaltsverzeichnis der Anwendung inklusive des Moduls 1 (Modul 1-5)
Das Inhaltsverzeichnis (ToC) für den gesamten Regulierungs Dossier sollte in diesem Abschnitt platziert wurde. Es sollten alle Dokumente in Module enthalten Liste 1-5. Ein modulspezifische TOC wird mit jedem Modul enthalten.
1.2 Bewerbungs informationen
1.2.1 Bewerbungsschreiben
1.2.2 Anmeldeformular
1.2.3 Certificate of Incorporation
1.2.4 Vollmacht
1.2.5 Beglaubigte Erklärung des Antragstellers. (Der Antragsteller sollte erklären, dass die übermittelten Informationen wahr und korrekt. Informationen über den Namen, Position und Unterschrift des Antragstellers, Produkt Angaben sollen in der notariellen Erklärung zur Verfügung gestellt werden und datiert werden, von einem Notar unterzeichnet und abgestempelt)
1.2.6 Vollmacht / Contract Manufacturing Agreement
1.2.7 Certificate of Pharmaceutical Product
1.2.8 Certificate of Good Manufacturing Practice
1.2.9 Die Herstellungserlaubnis
1.2.10 Der Nachweis der Markenanmeldung
1.2.11 Superintendent Apothekerjahreslizenz zur Praxis
1.2.12 Registrierungsurkunde und Eigentum Räumlichkeiten
1.2.13 Der Nachweis der vorherigen Genehmigung für das Inverkehrbringen (Wenn anwendbar)
1.2.14 Einladungsschreiben für die GMP-Inspektion
1.2.15 Kopie des Certificate of Suitability des Europäischen Arzneibuch (wo anwendbar)
1.2.16 Letter of Zugang für APIMF(s) (wo anwendbar)
1.2.17 Biowaiver Antrag in Bezug auf die Durchführung BCS-basierte Bioverfügbarkeit Studie
1.2.18 Biowaiver Anfrage in Bezug auf die Durchführung zusätzliche Festigkeit Bioverfügbarkeit Studie
1.3. Produktinformation
1.3.1. Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC)
Eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) wird in diesem Abschnitt angeordnet werden. Bei Revisionen werden im Zuge einer Evaluierung angefordert, eine kommentierte Version des überarbeiteten SmPC erforderlich. Die Anmerkungen sollten alle Änderungen identifizieren gemacht, entweder in Bezug auf den letzten SmPC oder als Reaktion auf einen von der Regulierungsbehörde gestellten Antrag.
1.3.2. Beschriftung (äußere & Innenetiketten)
· Alle Behälteretiketten, einschließlich der inneren und äußeren Etiketten, sollte in diesem Abschnitt zur Verfügung gestellt werden.
· Dies sollte die Labels für alle Stärken enthalten, Dosierungsformen und Rekonstitution Verdünnungsmittel.
· Wenn im Laufe der Überprüfung zusätzliche Überarbeitungen angefordert werden, eine kommentierte Version des vielleicht überarbeitet Etikett angefordert, und sollte in diesem Abschnitt platziert werden.
1.3.3. Packungsbeilage (auch als Patienteninformation PIL bekannt)
· Eine Kopie der Packungsbeilage (PIL) wird in diesem Abschnitt angeordnet werden.
1.4. Regional Zusammenfassungen
1.4.1. Bioäquivalenz-Studie Angaben Form (TIF)
1.4.2. Quality Information Zusammenfassung (QIS)
1.5. Elektronische Dokumente Bewertung
-
Elektronische Versionen von Anwendungen werden ermutigt, entweder in durchsuchbare Portable Document Format (PDF). Dieses elektronische Dokument sollte auf ein CD-ROM gespeichert werden. Alle elektronischen Medien vorgelegt, die Droge Regulierungs Dokument zu unterstützen, sollten in diesem Abschnitt platziert werden
1.6. Proben
· Ein Muster des Produkts in derselben Verpackung, das für kommerzielle Zwecke bestimmt ist, sollte zusammen mit dem Antrag eingereicht werden. Bitte beachten Sie, dass Mock-up-Verpackung verwendet werden kann, wenn das Endprodukt Verpackung nicht erhältlich ist.
Modul 2: Common Technical Document (CTD) Zusammenfassungen
Modul 2 enthält die folgenden 7 Abschnitte. für Multisource (generisch) pharmazeutische Produkte, Module 2.4-2.7 in der Regel nicht erforderlich.
2.1 CTD Inhaltsverzeichnis (Module 2-5)
2.2 CTD Einführung
2.3 Quality Overall Summary
2.4 Nonclinical Übersicht
2.5 klinische Übersicht
2.6 Nonclinical Schriftlich und Tabellarische Zusammenfassungen
2.7 klinische Zusammenfassung
2.1 CTD Inhaltsverzeichnis (Modul 2-5)
Das Inhaltsverzeichnis für Module 2 zu 5 solte gegeben sein.
2.2 CTD Einführung
Die Einführung sollte proprietäre Namen enthalten, Freinamen oder gemeinsame Namen des Wirkstoffs, Name der Firma, Darreichungsform(s), Stärke(s), Verabreichungsweg, und vorgeschlagene Indikation(s). Es sollte kurz den Inhalt der Module beschreiben 2 zu 5 mit entsprechenden Querverweisen auf sie.
2.3 Quality Overall Summary
Der Quality Overall Summary (QOS) ist eine Zusammenfassung, die den Umfang und die Umrisse der folgt
Körper von Daten in Modul 3. Die QOS besteht aus einem API-Abschnitt (2.3.S), ein Abschnitt FPP (2.3.P), Anhänge (2.3.EIN) und regionale Informationen (2.3.R). Die QOS sollten keine Informationen, Daten oder Rechtfertigung, die nicht bereits in Modul enthalten war 3 oder in anderen Teilen der CTD.
Die QOS-PD-Vorlage soll nach der Anleitung in diesem Abschnitt abgeschlossen sein.
Siehe ICH M4Q (R1).
2.3. Auf der anderen Substanz
Für ein Medikament mehr als einen Wirkstoff enthält,, die Informationen in Modul 2.3.S.1 zu 2.3.S.7 sollten für jeden Wirkstoff vorgelegt werden, eindeutig identifiziert den Namen der Substanz und Hersteller im Titel jedes Moduls.
2.3. S.1 Allgemeine Informationen (Name, Hersteller)
Fügen Sie Informationen aus Modul 3.2.S.1
2.3. S.2 Herstellung (Name, physikalische Adresse, d.h., Seite? ˅)
Fügen Sie Informationen aus Modul 3.2.S.2
Angaben zum Hersteller,
• die Namen Geben, Adresse und Verantwortung des jeweiligen Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, und jeder vorgeschlagene Produktionsstandort oder beteiligt Anlage in der Herstellung und Prüfung.
• Eine kurze Beschreibung des Herstellungsprozesses (einschließlich, zum Beispiel, Bezugnahme auf die Ausgangsmaterialien, kritische Schritte, und Wiederaufbereitung) und die Steuerelemente, die in der Routine und konsistente Herstellung von Material zur Folge haben soll(s) von angemessener Qualität; Dies könnte als ein Flussdiagramm dargestellt werden.
• Ein Flussdiagramm, wie in 3.2.S.2.2 vorgesehen;
Eine Beschreibung der Quelle • und Ausgangsmaterial und Rohstoffen biologischen Ursprungs bei der Herstellung der API verwendet, wie in 3.2.S.2.3 beschrieben;
• Markieren kritische Prozess Intermediate, wie in 3.2.S.2.4 beschrieben;
• eine Beschreibung der Prozessvalidierung und / oder Auswertung, wie in 3.2.S.2.5 beschrieben.
2.3. S.3 Charakterisierung (Name, Hersteller)
Eine Zusammenfassung der Interpretation des Nachweises der Struktur und Isomerie, wie beschrieben in
3.2.S.3.1, sollten enthalten sein.
Eine tabellarische Zusammenfassung der in 3.2.S.3.2 bereitgestellten Daten, mit grafischer Darstellung, gegebenenfalls sollte einbezogen werden.
2.3. S.4 Kontrolle der Drug Substance (Name, Hersteller)
Eine kurze Zusammenfassung der Begründung der Spezifikation(s), die analytischen Verfahren, und Validierung sollte enthalten sein.
Spezifikation von 3.2.S.4.1 sollte vorgesehen sein,.
Eine tabellarische Zusammenfassung der Chargenanalysen von 3.2.S.4.4, mit grafischer Darstellung gegebenenfalls, solte gegeben sein.
2.3. S.5 Referenzstandards oder Materialien (Name, Hersteller)
Informationen vom 3.2.S.5 (tabellarische Darstellung, gegebenenfalls) sollten enthalten sein.
2.3. S.6 Behältnis und Verschlusssystem (Name, Hersteller)
Eine kurze Beschreibung und Diskussion der Informationen, von 3.2.S.6 sollten einbezogen werden.
2.3. S.7 Stabilität (Name, Hersteller)
Dieser Abschnitt soll eine Zusammenfassung der Studien umfasst unternommen (Bedingungen, Chargen, analytische Verfahren) und eine kurze Diskussion der Ergebnisse und Schlussfolgerungen, die vorgeschlagenen Lagerbedingungen, Retest Datum oder Haltbarkeit, sofern relevant, wie beschrieben in 3.2. S.7.1.
Das nach der Zulassung Stabilität Protokoll, wie in 3.2.S.7.2 beschrieben, sollten enthalten sein.
Eine tabellarischen Zusammenfassung der Stabilität ergibt sich aus 3.2.S.7.3, mit grafischer Darstellung gegebenenfalls, solte gegeben sein.
2.3. P Fertigarzneimittel
2.3. P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels (Name, Darreichungsform) Informationen vom 3.2.P.1 sollte vorgesehen sein,.
Zusammensetzung von 3.2.P.1 sollte vorgesehen sein,.
2.3. S.2 Pharmaceutical Development (Name, Darreichungsform)
Eine Diskussion über die Informationen und Daten aus 3.2.P.2 sollte vorgestellt.
Eine tabellarische Zusammenfassung der Zusammensetzung der Formulierungen in klinischen Studien und eine Präsentation von Lösungsprofilen verwendet werden, sollte zur Verfügung gestellt werden, sofern relevant.
2.3. S.3 Herstellung (Name, Darreichungsform) Informationen vom 3.2.P.3 sollten enthalten:
• Angaben über den Hersteller.
• Eine kurze Beschreibung des Herstellungsprozesses und die Kontrollen, die in der Routine und einheitliche Produktion von Produkt von angemessener Qualität führen sollen.
• Ein Flussdiagramm, wie vorgesehen unter 3.2. P.3.3.
• Eine kurze Beschreibung der Prozessvalidierung und / oder Auswertung, wie beschrieben in 3.2. P.3.5.
2.3. S.4 Steuerung der sonstigen Bestandteile (Name, Darreichungsform)
Eine kurze Zusammenfassung über die Qualität der sonstigen Bestandteile, wie in 3.2.P.4 beschrieben, sollten enthalten sein.
2.3. S.5 Steuerung des Arzneimittelproduktes (Name, Darreichungsform)
Eine kurze Zusammenfassung der Begründung der Spezifikation(s), eine Zusammenfassung der analytischen Verfahren und Validierung, und Charakterisierung von Verunreinigungen sollte vorgesehen sein,.
Spezifikation(s) von 3.2.P.5.1 sollte zur Verfügung gestellt werden.
Eine tabellarische Zusammenfassung der Batch-Analysen unter 3.2.P.5.4 bereitgestellt, mit grafischer Darstellung gegebenenfalls enthalten sein sollten.
2.3. S.6 Referenzstandards oder Materialien (Name, Darreichungsform)
Informationen vom 3.2.P.6 (tabellarische Darstellung, gegebenenfalls) sollten enthalten sein.
2.3. S.7 Behältnis und Verschlusssystem (Name, Darreichungsform)
Eine kurze Beschreibung und Diskussion der Informationen in 3.2.P.7 sollten einbezogen werden.
2.3. S.8 Stabilität (Name, Darreichungsform)
Eine Zusammenfassung der durchgeführten Studien (Bedingungen, Chargen, analytische Verfahren) und eine kurze Diskussion über die Ergebnisse und Schlussfolgerungen der Stabilitätsstudien und Analyse von Daten sollte enthalten sein. Schlussfolgerungen in Bezug auf den Lagerbedingungen und Haltbarkeit und, wenn anwendbar, in den Aufbewahrungsbedingungen und Haltbarkeit gegeben werden sollen.
Eine tabellarischen Zusammenfassung der Stabilität ergibt sich aus 3.2.P.8.3, mit grafischer Darstellung gegebenenfalls, sollten enthalten sein.
Das nach der Zulassung Stabilität Protokoll, wie in 3.2.P.8.2 beschrieben, solte gegeben sein.
2.3. Anhänge
2.3. regionale Informationen
2.4. Präklinische Übersicht
Die Präklinische Übersicht sollte eine integrierte Gesamtanalyse der Informationen im Modul zur Verfügung stellen 4. Im Algemeinen, die Präklinische Übersicht sollte nicht mehr als etwa 30 Seiten.
Die Präklinische Übersicht sollte in der folgenden Reihenfolge präsentiert werden:
• Überblick über die nicht-klinische Teststrategie
• Pharmakologie
• Pharmakokinetik
• Toxikologie
• Integrierte Überblick und Schlussfolgerungen
• Liste der Literaturhinweise
Die integrierte Übersicht und Schlussfolgerungen sollten deutlich die Eigenschaften der menschlichen pharmazeutischen definieren, wie durch die nicht-klinischen Studien gezeigt, und kommen zu logisch, gut begründete Schlussfolgerungen über die Sicherheit des Produkts für den vorgesehenen klinischen Einsatz unterstützt. Unter der Pharmakologie, Pharmakokinetik, und Toxikologie Ergebnisse berücksichtigen, die Auswirkungen der nicht-klinischen Ergebnisse für die sichere Anwendung beim Menschen der pharmazeutischen sollen diskutiert werden (d.h., wie für die Kennzeichnung).
ICH M4S (R2) Modul 2.4 enthält Leitlinien für den Inhalt der Präklinische Übersicht. Die nicht-klinischen Informationen in Modul 2.4 und Module 4 ist normalerweise nicht für Multisource erforderlich (generisch) Arzneimittel. In einigen Fällen jedoch, wie Veränderungen in der Sicherheitsverunreinigungsprofil, die Beurteilung Sicherheitsstudien sollten durchgeführt werden.
2.5 klinische Übersicht
Die klinische Übersicht soll eine kritische Analyse der klinischen Daten im Common Technical Document bereitzustellen. Die klinische Übersicht beziehen sich notwendigerweise auf Anwendungsdaten in der umfassenden klinischen Zusammenfassung bereitgestellt, die einzelnen Berichte über klinische Studien (ICH E3), und andere relevante Berichte; aber es sollte in erster Linie die Schlussfolgerungen und Auswirkungen dieser Daten darstellen, und sollte sie nicht rekapitulieren.
Speziell, Die klinische Zusammenfassung sollte eine detaillierte sachliche Zusammenfassung der klinischen Informationen in der CTD liefern, und die klinische Übersicht soll eine knappe Diskussion und Interpretation dieser Ergebnisse zusammen mit anderen relevanten Informationen (z.B., einschlägige Tierdaten oder Produktqualität Probleme, die klinischen Auswirkungen haben kann).
Die klinische Übersicht soll in der folgenden Reihenfolge dargestellt werden:
Inhaltsverzeichnis
2.5.1 Produktentwicklung Rationale
2.5.2 Übersicht über Biopharmazie
2.5.3 Übersicht für Klinische Pharmakologie
2.5.4 Übersicht der Wirksamkeit
2.5.5 Übersicht über die Sicherheit
2.5.6 Nutzen und Risiken Schlussfolgerungen
2.5.7 Literatur Referenzen
ICH M4E (R1) Modul 2.5 enthält Leitlinien für die Inhalte der Klinischen Übersicht.
Module 3: Qualität
Das Qualitätsmodul folgt der Struktur und veranschaulichenden Ausführungen, die in ICH M4Q skizziert (R1). Der Text wird nur aus dem Dokument in Fällen dupliziert, wobei der Schwerpunkt erwünscht ist.
3.1 Inhaltsverzeichnis (Modul 3)
Das Inhaltsverzeichnis sollte die Lage der einzelnen Studienbericht in Modul geben 3
3.2. S Körper von Daten – Drug Substance
Die folgenden Informationen können als Informationen für den API als anwendbar eingereicht werden:
-
Möglichkeit 1 – Bestätigung der API Präqualifikation Dokument
-
Möglichkeit 2- Ein Eignungszertifikat der europäischen Pharmacopeia (MOBILE)
-
Möglichkeit 3 – Active Pharmaceutical Ingredient Master File (APIMF) Verfahren
-
Möglichkeit 4 - Nähere Infos im Produkt Dossier
Für ein Medikament mehr als einen Wirkstoff enthält,, sollten die Informationen für jeden Wirkstoff vorgelegt werden.
Wird auf eine CEP gemacht, muss der Antragsteller ein Zugangsschreiben vom CEP Inhaber bieten. Der Brief des Zugangs sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1.2.16. Der Nachweis der WHO Qualifizierungsverfahren sollte auch nach diesem Abschnitt zur Verfügung gestellt werden, wenn anwendbar.
Der Antragsteller sollte sich eindeutig am Anfang des API-Abschnitt (in der PD und in dem QOS-PD) wie die Informationen über die API für jeden API-Hersteller werden vorgelegt. Die API-Informationen vom Antragsteller oder FPP Hersteller eingereicht werden, sollten die folgenden nach den Optionen, die verwendet.
Möglichkeit 1: Bestätigung der API Präqualifikation Dokument.
Eine vollständige Kopie der Bestätigung des API Präqualifikation Dokuments sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1, zusammen mit dem ordnungsgemäß ausgefüllten Berechtigungsfeld im Namen des FPP Herstellers oder Antragsteller.
Der Antragsteller sollte die folgenden Informationen in dem Dossier liefern, mit Daten in dem QOS-PD zusammengefasst.
– 3.2. S.1.3 Allgemeine Eigenschaften - Diskussionen über eine zusätzliche geltenden physikalisch-chemische und andere relevante API Eigenschaften, die von dem API-Spezifikationen des Herstellers gesteuert werden nicht, z.B.. Löslichkeiten und Polymorphe entsprechend der Anleitung in diesem Abschnitt.
– 3.2. S.2 - wenn die Sterilität des FPP auf der sterilen Herstellung der API dann Daten auf dem Sterilisationsprozess zusammen mit dem vollständigen Validierungsdaten basieren sollte bereitgestellt werden.
– 3.2. S.3.1 Elucidation der Struktur und anderer Eigenschaften - Studien zur Identifizierung Polymorphe und Partikelgrößenverteilung, wo anwendbar, entsprechend der Anleitung in diesem Abschnitt.
– 3.2.S 4.1 Spezifikation - die Spezifikationen des FPP Hersteller einschließlich aller Prüfungen und Grenzen der Anforderungen des API Hersteller und zusätzliche Prüfungen und Annahmekriterien, die nicht durch die Anforderungen des API Hersteller gesteuert werden, wie Polymorphe und / oder Partikelgrößenverteilung.
– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Analyseverfahren und Validierung - alle vom FPP Hersteller verwendeten Methoden zusätzlich zu den in den Spezifikationen des Herstellers API.
– 3.2. S.4.4 Chargenanalyse - Ergebnisse aus zwei Chargen von mindestens Pilotmaßstab, Nachweis der Einhaltung der API-Spezifikationen des FPP Hersteller.
– 3.2. S.5 Referenzstandards oder -materialien - Informationen über die Referenzstandards des FPP Hersteller.
– 3.2.S.7 Stabilität - Daten, die den Retest Zeitraum zu unterstützen, wenn entweder die vorgeschlagene Retest Zeit länger ist oder die vorgeschlagene Lagerungsbedingungen bei einer höheren Temperatur oder Feuchtigkeit zu dem dem prequalified API.
■ Option 2: Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs (MOBILE)
Eine vollständige Kopie der CEP (einschließlich Anhängen) sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1. Die Erklärung des Zugangs für die CEP ordnungsgemäß sollte von dem CEP Inhaber im Namen des FPP Herstellers oder Antragsteller die WHO Präqualifikation von Arzneimitteln Programmed, die in die CEP bezieht sich ausgefüllte.
In Ergänzung, eine schriftliche Verpflichtung sollte einbezogen werden, dass der Antragsteller NAFDAC im Fall informiert, dass der CEP zurückgezogen wird. Es sollte auch vom Antragsteller anerkannt wird, dass der Rückzug der CEP zusätzliche Berücksichtigung der API-Daten Anforderungen erfordert die PD zu unterstützen. Die schriftliche Verpflichtung soll die Kopie der CEP in Modul begleiten 1.
Zusammen mit der CEP, sollte der Antragsteller die folgenden Informationen in dem Dossier liefern, mit Daten in dem QOS-PD zusammengefasst.
-
3.2. S.1.3 Allgemeine Eigenschaften - Diskussionen über eine zusätzliche geltenden physikalisch-chemischen und anderen relevanten Eigenschaften der API, die gesteuert werden, nicht von der CEP und Ph.Eur. Monographie, z.B.. Löslichkeiten und Polymorphe entsprechend der Anleitung in diesem Abschnitt.
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3.2. S.3.1 Aufklärung der Struktur und anderer Merkmale - Studien Polymorphe zu identifizieren (sofern spezifiziert die CEP eine polymorphe Form) und Partikelgrößenverteilung, wo anwendbar, entsprechend der Anleitung in diesem Abschnitt.
-
3.2. S 4.1 Spezifikation - die Spezifikationen des FPP Hersteller einschließlich aller Prüfungen und Grenzen der CEP und Ph.Eur. Monographie und zusätzliche Tests und Akzeptanzkriterien, die nicht in den CEP und Ph.Eur gesteuert werden. Monographie, wie Polymorphe und / oder Partikelgrößenverteilung.
-
3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 Analyseverfahren und Validierung - für alle Methoden, die von der FPP Hersteller zusätzlich zu den in der CEP und Ph.Eur verwendet. Monographie.
-
3.2. S.4.4 Chargenanalyse - Ergebnisse aus zwei Chargen von mindestens Pilotmaßstab, Nachweis der Einhaltung der API-Spezifikationen des FPP Hersteller.
-
3.2. S.5 Referenzstandards oder -materialien - Informationen über die Referenzstandards des FPP Hersteller.
-
3.2.S.6 Container-Verschlusssystem - Spezifikationen einschließlich Beschreibungen und Identifizierung von Primärverpackungskomponenten außer wenn die CEP legt ein Behälter-Verschlusssystem und der Anmelder erklärt, die Absicht, die dasselbe Behälter-Verschlusssystem zu verwenden,.
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3.2.S.7 Stabilität - es sei denn, der CEP legt eine Retest Periode, die gleich oder länger als die vom Antragsteller vorgeschlagene, und Lagerungsbedingungen sind gleich oder bei einer höheren Temperatur und Feuchtigkeit als die von der Anmelderin vorgeschlagene.
Im Fall von sterilen APIs, Daten über das Verfahren zur Sterilisation des API einschließlich Validierungsdaten sollten in der PD enthalten sein,.
Möglichkeit 3: Wirkstoff-Stammdatei (APIMF) Verfahren
Alle Einzelheiten der Chemie, Herstellungsverfahren, Qualitätskontrollen während der Herstellung und Prozessvalidierung für die API können als APIMF von den API Herstellern zu stellen
In solchen Fällen, Der offene Teil (Nicht-proprietäre Informationen) muss in seiner Gesamtheit in der PD als Anhang zu 3.2.S aufgenommen werden. In Ergänzung, der Antragsteller oder FPP Hersteller sollten die folgenden Abschnitte in den PD und QOS-PD in vollem Umfang gemäß der Anleitung vorgesehen abzuschließen, sofern nicht anders in den jeweiligen Abschnitten angegeben:
Allgemeine Informationen S.1.1-S.1.3
Herstellen, S.2
Hersteller(s) S.2.1
Beschreibung des Herstellungsprozesses und Prozesssteuerungen S.2.2
Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte S.2.4 Aufklärung von Struktur und andere Merkmale S.3.1
Verunreinigungen S. 3.2
Die Steuerung des API-S 4.1 S.4.5
Referenzstandards oder -materialien S.5
Container-Verschlusssystem S.6
Stabilität S.7.1-S.7.3
Es liegt in der Verantwortung des Antragstellers, um sicherzustellen, dass die vollständige APIMF (d.h.. sowohl der offene Teil des Antragstellers und die eingeschränkte Teil des API-Hersteller) wird NAFDAC direkt von der API-Hersteller geliefert und dass der Antragsteller den Zugang zu den relevanten Informationen in der APIMF hat die aktuelle Herstellung des API über.
Eine Kopie des Schreibens des Zugangs soll in der PD-Modul zur Verfügung gestellt werden 1. APIMF Halter können die Führung für die Option „Alle Details in der PD“ für die Herstellung der betreffenden Abschnitte des offenen und nichtoffenen Teile ihrer APIMFs vorgesehen verwenden.
Es sollte auch auf die APIMF Richtlinien der WHO Technical Report Series gemacht werden, Nein. 948, Annektieren 4 (4).
Möglichkeit 4: Alle Einzelheiten in der PD
Informationen zu den 3.2.S pharmazeutischen Wirkstoff Abschnitte, einschließlich der vollständigen Details der Chemie, Herstellungsverfahren, Qualitätskontrollen während der Herstellung und Prozessvalidierung für die API, sollte in der PD eingereicht werden, wie in den folgenden Abschnitten dieser Leitlinien skizziert. Der QOS-PD soll nach Abschnitt abgeschlossen 3.1 dieser Richtlinien.
3.2. S.1 Allgemeine Informationen (Name, Hersteller)
3.2. S.1.1 Nomenklatur (Name, Hersteller)
Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs sollten zur Verfügung gestellt werden. Zum Beispiel:
• empfohlene internationaler Freiname (GASTHAUS);
• Compendial Namen, falls relevant;
• Chemischer Name(s);
• Unternehmen oder Labor-Code;
• Andere Freiname(s), z.B., nationale Namen, United States Adopted Name des (USAN), Japanisch Angenommen Name (JAN); British Approved Name (BAN), und Chemical Abstracts Service (CAS) Registrierungsnummer.
Die chemischen Namen aufgeführt ist, sollen in der wissenschaftlichen Literatur mit denen erscheinen, konsistent sein und den auf der Produktkennzeichnung Informationen erscheinen (z.B.. in der Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) und die Packungsbeilage, auch als Beipackzettel bekannt (PIL)).
Sind mehrere Namen existieren sollte der bevorzugte Name angegeben werden.
3.2. S.1.2 Struktur (Name, Hersteller)
Die Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie, Die Molekülformel, und die relative Molekülmasse soll bereitgestellt werden,.
Diese Informationen sollten im Einklang mit dem in Abschnitt 3.2. S.1.1. für APIs als Salz der molekulare Masse der freien Base oder Säure bestehenden soll auch vorgesehen sein,.
3.2. S.1.3 Allgemeine Eigenschaften (Name, Hersteller)
Die Struktur, Molekularformel, Molekulargewicht und die Strukturformel angegeben. Die chiralen Zentren falls vorhanden identifiziert werden.
Diese Informationen können bei der Entwicklung der Spezifikationen verwendet werden, bei der Formulierung von FPP und bei der Prüfung für die Freigabe und Stabilitätsgründen.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der API sollte diskutiert, einschließlich der physikalischen Beschreibung, Löslichkeiten in üblichen Lösungsmitteln (z.B.. Wasser, Alkohole, Dichlormethan und Aceton), quantitative wässrigen pH Löslichkeitsprofil (z.B.. pH-Wert 1,2-6,8, Dosis / Volumen Löslichkeit), Polymorphismus, pH und pKa-Werte, ultraviolett (UV) Absorptionsmaxima und molare Absorptions, Schmelzpunkt, Brechungsindex (für eine Flüssigkeit,), hygroskopisch und Verteilungskoeffizienten (siehe Tabelle im QOS-PD). Diese Liste ist nicht erschöpfend sein, sondern liefert einen Hinweis auf die Art der Informationen, die aufgenommen werden könnten.
Einige der wichtigsten Eigenschaften werden für APIs in Betracht gezogen werden diskutiert unten näher.
Physische Beschreibung
Die physikalische Beschreibung sollte Aussehen schließen, Farbe und physikalischer Zustand. Feste Formen sollten als kristallin oder amorph identifiziert werden (siehe 3.2.S.3.1 Weitere Informationen zu API fester Form).
Löslichkeiten und quantitative wässrigen pH Löslichkeitsprofil
Folgendes sollte für alle Optionen für die Einreichung der API-Daten zur Verfügung gestellt werden.
Die Löslichkeiten in einigen üblichen Lösungsmitteln sollte vorgesehen sein, (z.B.. im Wasser, Alkohole, Dichlormethan und Aceton).
Die Löslichkeiten über den physiologischen pH-Bereich (pH-Wert 1,2-6,8) in gepufferte mehrere Medien sollten in mg / ml zur Verfügung gestellt werden. Wenn diese Informationen nicht ohne weiteres verfügbar (z.B.. von Literaturreferenzen), es sollte im Hause erzeugt wird.
Für feste orale Darreichungsformen, die Dosis / Volumen wie Löslichkeit bestimmt werden soll gemäß der Formel:
Größte Dosierstärke (mg)
Dosis / Lösungsvolumen =
Die minimale Konzentration des Arzneimittels (mg / ml) *
* entsprechend die niedrigsten Löslichkeit über den physiologischen pH-Bereich bestimmt (pH-Wert 1,2-6,8) und Temperatur (37 ± 0.5 ° C).
Nach Angaben der Biopharmazie Classification System (BCS), hochlöslich (oder stark wasserlösliche) APIs sind solche mit einer Dosis / Lösungsvolumen ≤ 250 ml.
Zum Beispiel, Verbindung A hat als ihre geringste Löslichkeit an 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml bei pH-Wert 6.8 und ist in 100 mg, 200 mg und 400 mg Stärken. Diese API wäre keine BCS hochlöslich API als Dosis / Volumen Löslichkeit in Betracht gezogen wird größer als 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
Polymorphismus
Als empfohlene Dokument in DIR die CTD-Q Fragen und Antworten / Standortfragen (5) die folgende Liste erläutert, wo bestimmte Daten sollen in der PD angeordnet sein:
■ Die polymorphe Form(s) in der vorgeschlagenen API sollte in Abschnitt aufgelistet 3.2. S.1.3.
■ Die Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen (3.2.S.2.2) sollten angeben, welche polymorphe Form hergestellt wird, sofern relevant.
■ Die Literaturhinweise oder Studien durchgeführt, die möglichen polymorphen Formen der API zu identifizieren, einschließlich der Studienergebnisse, sollte im Abschnitt zur Verfügung gestellt werden 3.2. S.3.1.
■ Wenn eine polymorphe Form definiert werden soll oder beschränkt (z.B.. für Wirkstoffe, die nicht BCS hochlöslichen und / oder in dem Polymorphismus ist als Problem identifiziert worden,), Details sollten in einbezogen werden
3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.
Weitere Informationen sind in den in Bezug genommenen Abschnitte dieser Leitlinien enthalten.
Partikelgrößenverteilung
Als empfohlene Dokument in DIR die CTD-Q Fragen und Antworten / Standortfragen (5), Die Studien durchgeführt, um die Partikelgrößenverteilung des API zu bestimmen, sollen in Abschnitt 3.2.S.3.1 bereitgestellt werden (beziehen sich auf diesem Abschnitt dieser Leitlinien für weitere Informationen).
Informationen aus der Literatur
Supportive Daten und Ergebnisse aus spezifischen Studien oder die veröffentlichten Literatur können innerhalb oder an diesen Abschnitt veranschlagt sind.
Siehe ICH-Richtlinien: Q6A und Q6B
3.2. S.2 Herstellung (Name, Hersteller)
3.2. S.2.1 Hersteller(s) (Name, Hersteller)
Der Name, Adresse, und Verantwortung des jeweiligen Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, und jeder vorgeschlagene Produktionsstandort oder beteiligt Anlage in der Herstellung und Prüfung sollte vorgesehen sein,.
Die Einrichtungen in der Produktion beteiligten, Verpackung, Beschriftung, Prüfung und Lagerung der API sollte aufgeführt werden,. Wenn bestimmte Unternehmen verantwortlich sind nur für bestimmte Schritte (z.B.. Fräsen des API) dies sollte deutlich angegeben.
Die Liste der Hersteller oder Unternehmen sollten die tatsächlichen Adressen der Produktions- oder Fertigungsstätte angeben(s) beteiligt (einschließlich Block(s) und Einheiten(s)), anstatt die Verwaltungsbüros. Telefonnummer(s), Faxnummer(s) und E-Mail-Adresse (dies ist) solte gegeben sein.
Eine gültige Herstellungserlaubnis sollte für die Herstellung von APIs zur Verfügung gestellt werden. Wenn verfügbar, eine Bescheinigung über die Einhaltung der GMP sollte bei der PD-Modul zur Verfügung gestellt werden 1.
3.2. S.2.2 Beschreibung des Herstellungsprozesses und Prozesssteuerungen (Name, Hersteller)
Die Beschreibung der API-Herstellungsverfahren stellt die Verpflichtung der Antragsteller für die Herstellung der API. Informationen sollten in angemessener Weise zur Verfügung gestellt werden, um den Herstellungsprozess und Prozesssteuerungen zu beschreiben. Zum Beispiel:
Ein Flussdiagramm des Syntheseverfahren(dies ist) sollte vorgesehen, dass molekulare Formeln enthält, Gewichte, Ertragsspannen, chemische Strukturen der Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte, Reagenzien und API reflektierende -Stereochemie, und identifiziert den Betriebsbedingungen und Lösungsmittel.
Eine sequentielle Verfahren Erzählung des Herstellungsprozesses soll vorgelegt werden. Die Erzählung sollte umfassen, zum Beispiel, Mengen von Rohstoffen, Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien, die den repräsentativen Chargen Maßstab für die kommerzielle Herstellung reflektierende, Identifizierung von kritischen Schritte, Prozesssteuerungen, Ausrüstung und Betriebsbedingungen (z.B.. Temperatur, Druck, pH-Wert, und Zeit).
Alternatives Verfahren sollte mit derselben Detailebene als Primärprozess erläutert und beschrieben werden,. Wiederaufarbeitungsschritte sollten identifiziert und belegt werden. Alle Daten, diese Begründung zu unterstützen, sollten entweder in 3.2.S.2.5 verwiesen oder eingereicht werden.
Wo die APIMF Verfahren wird verwendet,, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF kann für vertrauliche Informationen angezeigt werden,. In diesem Fall, wenn detaillierte Informationen sind in dem Restricted Teil präsentiert, die Informationen für diesen Abschnitt des PD vorgesehen wird, umfasst ein Flussdiagramm (einschließlich der molekularen Strukturen und alle Reagenzien und Lösungsmittel) und ein kurzer Abriss des Herstellungsprozesses, mit besonderem Schwerpunkt auf den letzten Schritten, einschließlich Reinigungsverfahren. jedoch, für sterile APIs, vollständige Validierungsdaten auf dem Sterilisationsprozess sollten im offenen Teil zur Verfügung gestellt werden (in Fällen, wo es keine weitere Sterilisation des Endprodukts).
Die folgenden Anforderungen gelten für die vierte Option für die Einreichung von API Informationen, wo alle Einzelheiten sind in den Unterlagen.
Wie in ICH Q7 und WHO Technical Report Series diskutiert, Nein. 957, Annektieren 2, der Punkt, an dem das API-Ausgangsmaterial in den Herstellungsprozess eingeführt wird, ist der Ausgangspunkt für die Anwendung von GMP-Anforderungen. Das API-Ausgangsmaterial selbst muss vorgeschlagen werden und seine Wahl von Gutachtern vom Hersteller und als solche akzeptiert gerechtfertigt. Das API-Ausgangsmaterial sollte die Komplexität des Moleküls unter Berücksichtigung vorgeschlagen werden, Die Nähe des API-Ausgangsmaterials zu der endgültigen API, die Verfügbarkeit des API-Ausgangsmaterial als eine kommerzielle chemische und die Qualitätskontrollen auf dem API Ausgangsmaterial platziert. Diese Begründung sollte in dem Dossier dokumentiert werden und für die Überprüfung durch NAFDAC GMP-Inspektoren zur Verfügung.
In Situationen, in denen das API Ausgangsmaterial ist ein komplexes Molekül, und nur eine minimale Anzahl von Syntheseschritten aus der endgültigen API, ein weiteres Molekül namens das Ausgangsmaterial für die Synthese vorgeschlagen und seine Wahl vom Antragsteller begründet werden soll. Das Ausgangsmaterial für die Synthese bestimmt den Startpunkt in dem Herstellungsprozess für eine API in einer Anwendung beschrieben werden,. Der Antragsteller sollte vorschlagen und begründen, welche Stoffe sollte als Ausgangsmaterialien für die Synthese in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 3.2.S.2.3 für weitere Hinweise). In dem Fall, in dem der Vorläufer die API durch Fermentation erhalten wird,, oder pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Ein solches Molekül kann die API-Ausgangsmaterial in Betracht gezogen werden, unabhängig von der Komplexität.
Eine Ein-Schritt-Synthese kann in Ausnahmefällen akzeptiert werden,, zum Beispiel, wobei das API-Ausgangsmaterial wird durch eine CEP bedeckt, oder wenn die API-Ausgangsmaterial ist eine API durch den APIMF oder API Präqualifikationsverfahrens innerhalb der WHO Prequalification of Medicines Programmed akzeptiert, oder, wenn die Struktur der API so einfach ist, dass eine Ein-Schritt-Synthese kann gerechtfertigt sein,, z.B.. Ethambutol oder ethionamide.
Neben der detaillierten Beschreibung des Herstellungsverfahrens gemäß ICH M4Q, die Rückgewinnung von Materialien, wenn überhaupt, sollte mit dem Schritt, in dem sie eingeführt werden in das Verfahren im Detail beschrieben werden. Verwertungsverfahren angemessen so sollten gesteuert werden, dass Störstellenniveaus im Laufe der Zeit nicht erhöhen. Für Lösungsmittel Rückgewinnung von, Eine Verarbeitung die Qualität des zurückgewonnenen Lösungsmittels zu verbessern, soll beschrieben werden. Im Hinblick auf das Recycling von Filtrate (Mutterlaugen) zweite Kulturen zu erhalten, Informationen sollten auf maximale Haltezeiten von Mutterlaugen und maximale Anzahl der zur Verfügung das Material recycelt werden kann. Daten auf Störstellenniveaus sollten rechtfertigen Recycling von Filtraten zur Verfügung gestellt werden.
Wo es mehrere Produktionsstandorte werden von einem API-Hersteller verwendet, eine umfassende Liste in Tabellenform sollten die Prozesse an jedem der Standorte und markieren alle Unterschiede zur Verfügung gestellt werden Vergleich.
Alle Lösungsmittel bei der Herstellung verwendet (einschließlich der Reinigung und / oder Kristallisationsschritt(s)) sollte klar identifiziert. Lösungsmittel, die in den letzten Schritten verwendet werden, sollten von hoher Reinheit sein. Verwendung von rückgewonnenem Lösungsmittel in den letzten Schritten der Reinigung und / oder Kristallisation wird nicht empfohlen; jedoch, ihre Verwendung kann auf Vorlage ausreichender Daten, die zeigen gerechtfertigt werden, die als Lösungsmittel umrissenen entsprechenden Standards erfüllen gewonnen in ICH Q7.
Wo polymorphen oder amorphen Formen identifiziert wurden,, die Form aus der Synthese resultierenden soll festgestellt werden,.
Wo Partikelgröße wird ein kritisches Merkmal angesehen (siehe 3.2.S.3.1 für Details) die Reduktion Teilchengrösse Verfahren(s) (z.B.. Mahlen oder Mikronisierung) sollte beschrieben.
Begründung sollte für die Verwendung von alternativen Herstellungsverfahren zur Verfügung gestellt werden. Alternatives Verfahren sollte mit derselben Detailebene wie für den Primärprozess erklärt werden. Es sollte gezeigt werden, dass durch die alternativen Verfahren erhaltenen Chargen das gleiche Verunreinigungsprofil, wie durch das Hauptverfahren erhalten. Wenn die Verunreinigungsprofil erhalten unterschiedlich ist, sollte gezeigt werden, akzeptabel sein entsprechend den Anforderungen unter S.3.2 beschrieben.
Es ist akzeptabel, Informationen über den Pilotmaßstab Herstellung zur Verfügung zu stellen, entsprechend den Anforderungen der Richtlinien NAFDAC Variation vorausgesetzt, er ist repräsentativ für Produktionsmaßstab und Scale-up wird sofort gemeldet NAFDAC.
3.2. S.2.3 Kontrolle der Materialien (Name, Hersteller)
Materialien bei der Herstellung der API verwendet (z.B.. rohes Material, Ausgangsmaterialien, Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren) soll identifiziert werden aufgelistet, wobei jedes Material in dem Verfahren verwendet wird,. Informationen über die Qualität und die Kontrolle dieser Materialien sollten zur Verfügung gestellt werden. Informationen zeigen, dass Materialien Norm, die für ihre beabsichtigte Verwendung erfüllen sollten zur Verfügung gestellt werden, wie angemessen (Details in
3.2.A.2). Wo die APIMF Verfahren wird verwendet,, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF wird für diesen Abschnitt ausreichend erachtet.
Die folgenden Anforderungen gelten für die vierte Option für die Einreichung von API Informationen, wo alle Einzelheiten sind in den Unterlagen.
Das API-Ausgangsmaterial sollte vollständig charakterisiert und geeignete Spezifikationen vorgeschlagen und gerechtfertigt, einschließlich, auf ein Minimum, Steuerung für Identität, Probe, Gehalt an Verunreinigungen und andere kritische Eigenschaft des Materials. Für jedes API Ausgangsmaterial, Name und Anschrift der Fertigungsstätte(s) des Herstellers(s) sollte werden angezeigt. Eine kurze Beschreibung der Herstellung des Ausgangsmaterials API sollte für jeden Hersteller zur Verfügung gestellt werden,, einschließlich der Lösungsmittel, Katalysatoren und Reagenzien. Ein einzelner Satz von Spezifikationen für das Ausgangsmaterial vorgeschlagen werden, die von allen Quellen Material gilt. Alle künftigen Änderungen an den API-Ausgangsmaterial-Hersteller, Art der Herstellung oder Spezifikationen benachrichtigt.
Wie in Abschnitt 3.2.S.2 gibt es Gelegenheiten, bei denen ein Ausgangsmaterial für die Synthese kann auch festgelegt werden müssen,. Im Algemeinen, das Ausgangsmaterial für die Synthese in der PD beschrieben werden, sollte:
ein) werden, um eine synthetische Vorstufe von einem oder mehreren Syntheseschritten vor dem abschließenden API Zwischen. Acids, Basen, Salze, Ester und ähnliches Derivate der API, sowie das Rennen paaren eines einzelnen Enantiomers API, sind nicht endgültig Intermediate betrachtet;
b) werden ein gut charakterisiertes, isolierte und gereinigte Substanz mit seiner Struktur aufgeklärt vollständig ihre Stereochemie, einschließlich (sofern anwendbar);
c) gut definierte Spezifikationen, die unter anderem eine oder mehrere spezifische Identitätstests und Prüfungen und Grenzwerte für den Assay umfassen und angegeben, unspezifiziert und Gesamtverunreinigungen;
d) als signifikantes Strukturfragment in die Struktur des API eingebaut werden.
Kopien der Daten für die Materialien in der Synthese verwendet, Extraktion, Isolierungs- und Reinigungsschritte sollten in der PD bereitgestellt werden, einschließlich Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Lösungsmittel, Katalysatoren und wiedergewonnener Materialien. Bestätigung sollte zur Verfügung gestellt werden, dass die Spezifikationen für Materialien gelten bei jeder Fertigungsstätte verwendet. Ein Analysezertifikat des Ausgangsmaterials für die Synthese sollte vorgesehen sein,. Eine Zusammenfassung der Informationsmaterial zu beginnen, sollte in dem QOS-PD zur Verfügung gestellt werden.
Der Übertrag von Verunreinigungen der Ausgangsstoffe für die Synthese in die endgültige API sollte in Betracht gezogen und diskutiert.
Ein Schreiben Bescheinigungs sollte Bestätigung vorgesehen sein, dass die API und die Ausgangsmaterialien und Reagenzien verwendet, um die API zu fertigen, ohne Risiko der Übertragung von Tiermittel spongiformen Enzephalopathien sind.
Wenn vorhanden eine CEP Nachweis der Übereinstimmung mit Empfehlungen bezüglich der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE) solte gegeben sein. Eine vollständige Kopie der CEP (einschließlich Anhängen) sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1.
Referenzdokumente: ICH Q6A.
3.2. S.2.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte (Name, Hersteller)
kritische Schritte: Tests und Akzeptanzkriterien (mit Begründung einschließlich experimentellen Daten) an kritischen Schritte in 3.2.S.2.2 des Herstellungsprozesses, dass der Prozess, um sicherzustellen, durchgeführt wird identifiziert sollte vorgesehen gesteuert werden.
Intermediates: Informationen über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte während des Verfahrens isoliert sollten zur Verfügung gestellt werden.
Wo die APIMF Verfahren wird verwendet,, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF wird für diesen Abschnitt des PD ausreichend erachtet, mit Ausnahme von Informationen, die relevant für den Antragsteller.
Die folgenden Anforderungen gelten für die vierte Option für die Einreichung von API Informationen, wo alle Einzelheiten in den Unterlagen sind.
Die kritischen Schritte sollten identifiziert werden. Diese können: Schritte, bei denen signifikante Verunreinigungen entfernt oder eingeführt; Schritte ein wesentliches molekulares Strukturelementes wie beispielsweise ein chirales Zentrum oder was zu einer großen chemischen Umwandlung Einführung; Schritte, um einen Einfluss auf Festkörpereigenschaften und die Homogenität der API aufweisen, die zur Verwendung in festen Dosierungsformen von Bedeutung sein können.
Spezifikationen für isolierte Zwischenprodukte sollten zur Verfügung gestellt werden und sollen Tests und Akzeptanzkriterien für Identität umfassen, Reinheit und Assay, wo anwendbar.
Referenzdokumente: ICH Q6A.
3.2. S.2.5 Prozessvalidierung und / oder Auswertung (Name, Hersteller)
Prozessvalidierung und / oder Bewertungsstudien für die aseptische Verarbeitung und Sterilisation sollen einbezogen werden.
Wo die APIMF Verfahren wird verwendet,, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF wird für diesen Abschnitt des PD ausreichend erachtet.
Die folgenden Anforderungen gelten für die vierte Option für die Einreichung von API Informationen, wo alle Einzelheiten in den Unterlagen sind.
Es wird erwartet, dass die Herstellungsprozesse für alle APIs korrekt gesteuert werden. Wenn die API als steriles eine vollständige Beschreibung hergestellt wird, soll der aseptischen Verarbeitung und / oder Sterilisationsverfahren zur Verfügung gestellt werden. Eine Beschreibung der Steuerung verwendet, um die Sterilität der API während der Lagerung und des Transports zu halten, sollte auch vorgesehen sein,. Alternative Verfahren zu begründen und zu beschreiben (siehe Anleitung in 3.2.S.2.2 für den Detaillierungsgrad erwartet).
3.2. S.2.6 Fertigungsprozessentwicklung (Name, Hersteller)
Eine Beschreibung und Diskussion sollte das Herstellungsverfahren und / oder Fertigungsstätte in der Herstellung vergleichende Bioverfügbarkeit oder Biowaiver verwendeten API aus den signifikanten Änderungen vorgesehen werden, vergrößern, Pilot, und, wenn verfügbar, Produktionsmaßstab Chargen.
Hierbei sollte in Abschnitt zu den API-Daten vorgenommen werden 3.2. S.4.4.
Wo die APIMF Verfahren wird verwendet,, ein Querverweis auf den eingeschränkten Teil der APIMF wird für diesen Abschnitt des PD ausreichend erachtet.
3.2. S.3 Charakterisierung (Name, Hersteller)
3.2. S.3.1 Aufklärung von Struktur und andere Merkmale (Name, Hersteller) Bestätigung der Struktur basierend auf, z.B.. Syntheseweg und Spektralanalysen sollen bereitgestellt werden. Informationen wie das Potenzial für Isomerie, die Identifizierung von -Stereochemie, oder das Potential zur Bildung Polymorphe sollte ebenfalls einbezogen werden.
Die Aufklärung der Struktur
Die PD soll Qualitätssicherung umfassen (QA) beglaubigte Kopien der Spektren, Spitzen Zuweisungen und eine detaillierte Interpretation der Daten aus den Studien durchgeführt, um aufzuklären und / oder die Struktur des API bestätigen. Der QOS-PD sollte eine Liste der durchgeführten Studien umfassen und eine Schlussfolgerung aus den Studien (z.B.. ob die Ergebnisse unterstützen die vorgeschlagene Struktur).
Für APIs, die in einem amtlich anerkannten Arzneibuch nicht beschrieben werden, die Studien durchgeführt, um aufzuklären und / oder die chemische Struktur bestätigen umfassen in der Regel Elementaranalyse, infrarot (UND), ultraviolett (UV), Kernspinresonanz (NMR) und Massenspektren (FRAU) Studien. Andere Tests könnten Röntgenpulverbeugung umfassen (XRPD) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC).
Für APIs, die in einem amtlich anerkannten Arzneibuch beschrieben sind, ist es im allgemeinen ausreichend Kopien des IR-Spektrum der API von jedem der vorgeschlagenen Hersteller zur Verfügung zu stellen(s) gleichzeitig mit einem amtlich anerkannten Pharmakopöe Referenzstandard läuft. Siehe Abschnitt 3.2.S.5 Einzelheiten zu akzeptablen Referenzstandards oder -materialien.
Isomerie / Konfiguration
Wenn ein API chiral, es sollte, ob spezifische Stereoisomere oder ein Gemisch von Stereoisomeren verwendet wurde, die in dem Vergleich biostudies angegeben werden,, und Informationen sollten in Bezug auf die Stereoisomers des API gegeben werden, die verwendet wird, in der FPP ist.
Wo das Potenzial für Stereoisomerie existiert, eine Diskussion sollte der möglichen Isomeren enthalten sein, die aus dem Herstellungsprozess und die Schritte zur Folge haben können, wo Chiralität eingeführt wurde. Die identisch der isomeren Zusammensetzung der API an, dass der API in dem Vergleichsprodukt festgelegt werden. Informationen über die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Isomerengemischs oder einzelnes Enantiomer sollte zur Verfügung gestellt werden, wie angemessen. Die API-Spezifikation sollte einen Test umfasst isomere Identität und Reinheit, um sicherzustellen,.
Das Potenzial für die Umwandlung der Isomere in dem Isomerengemisch, oder Racemisierung des einzelnen Enantiomers sollte diskutiert.
Wenn ein einzelnes Enantiomer der API ist für nicht-Pharmacopoeia APIs beansprucht, unzweideutige Nachweis der absoluten Konfiguration des asymmetrischen Zentren sollten bereitgestellt werden, wie durch Röntgen eines Einkristalls bestimmt.
Ob, basierend auf der Struktur der API, gibt es kein Potential für Stereoisomerie, es reicht aus, um eine Erklärung zu diesem Effekt zu erzielen.
Polymorphismus
Viele APIs können in verschiedenen physikalischen Formen im festen Zustand vorliegen. Polymorphismus wird als die Fähigkeit eines API gekennzeichnet als zwei oder mehr kristalline Phasen vorhanden ist, die verschiedenen Anordnungen und / oder Konformationen der Moleküle im Kristallgitter. Amorphe Feststoffe bestehen aus ungeordneten Anordnungen von Molekülen und keine unterscheidbare Kristallgitter besitzen. Solvate sind Kristallformen entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthält,. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist eingearbeitet sind, die Solvate auch als Hydrate allgemein bekannt.
Polymorphe Formen der gleichen chemischen Verbindung, unterscheiden sich in der internen Festkörperstruktur und, deshalb, kann besitzen unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften, einschließlich Verpackung, thermodynamisch, spektroskopischen, kinetisch, Grenzflächen- und mechanische Eigenschaften. Diese Eigenschaften können einen direkten Einfluss auf API Verarbeitbarkeit, pharmazeutisches Produkt Herstellbarkeit und Produktqualität und Leistung, einschließlich Stabilität, Auflösung und Bioverfügbarkeit. Das unerwartete Auftauchen oder Verschwinden einer polymorphen Form kann zu schweren Folgen führen pharmazeutischen.
Die Antragsteller beabsichtigen, registrieren Produkte mit NAFDAC und API-Hersteller erwartet, dass ausreichende Kenntnisse über den Polymorphismus der APIs haben und / oder hergestellt. Informationen über den Polymorphismus kann aus der wissenschaftlichen Literatur kommen, Patente, Kompendien oder andere Referenzen, um zu bestimmen, ob Polymorphismus ist ein Anliegen, z.B.. für Wirkstoffe, die nicht sehr gut löslich BCS. In Abwesenheit von veröffentlichten Daten für Wirkstoffe, die nicht BSC sind hochlöslich, polymorphe Screening notwendig sein wird, um zu bestimmen, ob die API in mehr als einer kristallinen Form existieren kann,. Polymorphe Screening wird durch Kristallisation Studien unter Verwendung verschiedene Lösungsmittel und Bedingungen allgemein erreicht.
Eine Anzahl von Verfahren kann verwendet werden, um die polymorphen Formen eines API zu charakterisieren. Demonstration einer nicht-äquivalenten Struktur durch Einkristall-Röntgenbeugung wird derzeit als der definitive Beweis für Polymorphismus angesehen. XRPD kann auch verwendet, um eindeutigen Nachweis von Polymorphismus verwendet werden. Andere Methoden, einschließlich Mikroskopie, Thermoanalyse (z.B.. DSC, thermogravimetrische Analyse und Heiztischmikroskopie) und Spektroskopie (z.B.. UND, Raman, und Festkörper-NMR (ssNMR)) sind für die weitere Charakterisierung von polymorphen Formen hilfreich. Wo Polymorphismus ist ein Anliegen, die Antragsteller oder Hersteller von APIs, dass ein geeignetes Verfahren nachweisen sollten, unterscheiden kann, unterschiedliche Polymorphe, steht ihnen zur Verfügung.
Entscheidungsbaum 4 von MIR kann Q6A Screening verwendet werden, wo notwendig und 4(2) kann verwendet werden, zu untersuchen, ob verschiedene polymorphe Formen unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, die die Leistung beeinträchtigen können, Bioverfügbarkeit und Stabilität des FPP und zu entscheiden, ob ein bevorzugtes Polymorph bei der Freigabe überwacht werden soll und bei der Lagerung der API. Wo gibt es eine bevorzugte Polymorph, Akzeptanzkriterien sollten in die API-Spezifikation aufgenommen werden polymorphe Äquivalenz des kommerziellen Materials zu gewährleisten, und dass die API-Chargen in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien. Die polymorphe Charakterisierung der API Chargen in Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Untersuchungen durch die oben erwähnten Verfahren verwendet werden, sollte zur Verfügung gestellt werden. Das verwendete Verfahren polymorphe Form zu steuern, sollte die bevorzugte Form als spezifisch nachgewiesen werden,.
Polymorphismus kann auch Solvatation oder Hydratationsprodukte umfassen (auch als pseudo-Polymorphe bekannt). Wenn der API in einer solvatisierten Form verwendet, sollten folgende Informationen zur Verfügung gestellt werden:
■ Spezifikationen für die lösemittelfreie API in 3.2.S.2.4, wenn diese Verbindung eine synthetische Vorstufe; ■ Spezifikationen für API solvatisierten einschließlich geeigneten Grenzen für das Gewichtsverhältnis von API zu Lösungsmitteln (mit Daten, die vorgeschlagenen Grenzen zu unterstützen,); eine Beschreibung des Verfahrens ■ verwendet, um das Solvat in vorzubereiten 3.2. S.2.2.
Partikelgrößenverteilung
Für APIs, die sehr gut löslich in festen FPP enthaltenen nicht BCS sind, oder flüssige FPP enthaltend ungelöste API, Die Partikelgrößenverteilung des Materials kann eine Wirkung auf das in vitro und / oder in-vivo-Verhalten des FPP hat. Die Partikelgrößenverteilung kann auch in Dosierungsform Leistung wichtig sein (z.B.. Lieferung von Inhalationsprodukten), Erreichen Gleichförmigkeit des Gehalts in niedrig dosierten Tabletten (z.B.. 2 mg oder weniger), gewünschte Glätte in ophthalmischen Zubereitungen und Stabilität von Suspensionen.
Wenn Partikelgrößenverteilung ist ein wichtiger Parameter (z.B.. wie in den obigen Fällen), Ergebnisse aus einer Untersuchung von mehreren Chargen des API sollten zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Charakterisierung des Charge (dies ist) in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet. API-Spezifikationen sollen Kontrollen auf der Partikelgrößenverteilung umfassen Konsistenz mit dem Material in der Charge, um sicherzustellen, (dies ist) in der Vergleich Bioverfügbarkeit und Biowaiver Studien verwendet (z.B.. Grenzwerte für d10, d50 und d90). Die Kriterien sollten statistisch festgelegt werden, basierend auf der Standardabweichung der Testergebnisse aus den zuvor genannten Studien. Das folgende Beispiel wird zu illustrativen Zwecken wie möglich Akzeptanzkriterien für die Partikelgrößenverteilung festgelegten Begrenzungen:
▪ d10 nicht mehr als (NMT) 10% des Gesamtvolumens weniger als X & mgr; m;
▪ D50-XXX XX & mgr; m & mgr; m;
▪ D90 nicht weniger als (NLT) 90% des Gesamtvolumens weniger als XXXX um.
Andere Steuerelemente auf Teilchengrößenverteilung kann akzeptabel betrachtet werden, wenn wissenschaftlich gerechtfertigt.
Referenzdokumente: ICH Q6A.
3.2. S. 3.2 Verunreinigungen (Name, Hersteller)
Informationen über Verunreinigungen sollte vorgesehen sein,.
Details über die Grundsätze für die Kontrolle von Verunreinigungen (z.B.. Berichterstattung, Identifizierung und Qualifizierung) in dem ICH Q3A skizziert, Q3B und Q3C Verunreinigung Richtlinien (10-12). Weitere Informationen über einige der in den ICH-Richtlinien diskutierten Elemente auszuarbeiten, sind nachfolgend aufgeführt.
Unabhängig davon, ob ein Pharmacopoeia Standard beansprucht, eine Diskussion soll aus der Synthese entstehenden der potenziellen und tatsächlichen Verunreinigungen zur Verfügung gestellt werden, Herstellung oder Abbau des API. Dies sollte Ausgangsmaterialien abdecken, Nebenprodukte, Zwischenprodukte, chiralen Verunreinigungen und Abbauprodukte und sollten die chemischen Bezeichnungen umfassen, Strukturen und Ursprünge der Verunreinigungen. Die Diskussion der Pharmacopoeia APIs sollte nicht auf die in der API-Monographie angegeben Verunreinigungen beschränkt sein.
Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Information über die APIrelated und prozessbedingten Verunreinigungen zusammenzufassen verwendet werden. Im QOSPD, der Begriff „Ursprung“ bezieht sich auf, wie und wo die Verunreinigung eingeführt wurde (z.B.. „Synthetisches Intermediat aus Schritt 4 der Synthese“oder„Potentielle Nebenprodukt aufgrund von Schritt Umordnung 6 der Synthese“). Es sollte auch angegeben werden, wenn die Verunreinigung ein Metabolit des API ist.
Die ICH Schwellenwerte für die Berichterstattung, Identifizierung (verwendet, um die Grenze für einzelne unbekannte Verunreinigungen zu setzen) und Qualifikation wird auf der Grundlage der möglichen Exposition gegenüber der Verunreinigung bestimmt, z.B.. durch die maximale Tagesdosis (MDD) der API. Für verfügbare APIs in mehreren Dosierungsformen und Stärken mit unterschiedlichen MDD Werten, es ist zwingend notwendig, dass die Schwellenwerte und entsprechende Kontrollen für jeden der Präsentationen gewährleisten berücksichtigt werden, dass die von Verunreinigungen Risiken behandelt wurden. Dies wird normalerweise durch Verwendung des höchsten Potential täglich MDD erreicht, eher als die Erhaltungsdosis. Für die parenterale Produkte die maximale stündliche Dosis des API sollten ebenfalls einbezogen werden.
Es wird anerkannt, dass APIs von semi-synthetischem Ursprung nicht im Rahmen der ICH-Verunreinigung Richtlinien fallen. jedoch, abhängig von der Natur der API und das Ausmaß der chemischen Modifizierung Schritte, die Grundsätze in Bezug auf die Kontrolle von Verunreinigungen (z.B.. Berichterstattung, Identifizierung und Qualifizierung) könnte erweitert werden, um APIs von semi-synthetischen Ursprungs anzuwenden. Als erläuterndes Beispiel, eine API, deren Vorläufer-Molekül aus einem Fermentationsprozess oder einem Naturprodukt pflanzlichen oder tierischen Ursprungs abgeleitet wurde, welches anschließend mehrere chemische Modifizierungsreaktionen unterzogen, im Allgemeinen fallen in den Anwendungsbereich der ICH-Richtlinien Verunreinigung würde, wohingegen eine API die Bildung eines Salzes aus einem Fermentationsprodukt, dessen alleinige Schritt Chemikalie wurde im Allgemeinen nicht. Es versteht sich, dass es einen gewissen Spielraum für diese Arten von APIs.
Identifizierung von Verunreinigungen
Es wird von den Pharmakopöen erkannt, dass APIs aus verschiedenen Quellen erhalten werden kann und somit Verunreinigungen enthält, kann nicht während der Entwicklung der Monographie betrachtet. Außerdem, eine Änderung in der Produktion oder Quelle kann zusätzliche Verunreinigungen geben, die nicht ausreichend von der offiziellen Kompendien Monographie gesteuert werden. Als Ergebnis, jeweils unabhängig PD die möglichen Verunreinigungen zu betrachten beurteilt, die von der vorgeschlagenen Route entstehen kann,(s) Synthese. Aus diesen Gründen für nicht spezifizierte Verunreinigungen der ICH begrenzt (z.B.. NMT 0.10% oder 1.0 mg pro Tag Aufnahme (je nachdem, welche niedriger ist) für APIs eine MDD ≤ mit 2 Tag auch) allgemein empfohlen, eher als die allgemeinen Grenzen für nicht spezifizierte Verunreinigungen, die in der offiziellen Kompendien Monographie erscheinen, was könnte möglicherweise höher sein als die geltenden ICH Grenze.
Qualifizierung von Verunreinigungen
Die Verunreinigung ICH-Richtlinien sollte für Optionen auf die Qualifizierung von Verunreinigungen konsultiert werden. Die Grenze für identifizierte Verunreinigung in einem amtlich anerkannten Arzneibuch wird in der Regel zu qualifizieren betrachtet. Im Folgenden ist eine zusätzliche Option für die Qualifizierung von Verunreinigungen in bestehenden APIs:
Die Grenze für eine Verunreinigung in einer existierenden API kann in der bestehenden API mit denen in Innovations Produkt validiert Verwendung dieselbe beobachtet gefunden durch Vergleichen der Ergebnisse von Tests für Verunreinigungen akzeptiert, die Stabilität anzeigende Analyseverfahren (z.B.. vergleichend (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) Studien). Wenn Proben des innovativen Produkts sind nicht verfügbar, Das Verunreinigungsprofil kann auch auf eine andere prequalified FPP mit der gleichen Art der Verabreichung und ähnlichen Eigenschaften verglichen werden (z.B.. Tablette gegen Kapsel). Es wird empfohlen, dass die Studien zu vergleichbaren Proben durchgeführt werden, (z.B.. Proben eines ähnlichen Alters) einen aussagekräftigen Vergleich der Verunreinigungsprofile zu erhalten.
Niveaus von Verunreinigungen aus Studien erzeugt unter beschleunigten oder gestresst Lagerungsbedingungen des Innovations oder FPP prequalified sind nicht akzeptabel angesehen / qualifizierte.
Eine spezifizierte Verunreinigung, die in der bestehenden API wird qualifiziert angesehen, wenn die Menge der Verunreinigung in dem bestehenden API der Ebene in den Erfindern oder prequalified FPP beobachtet spiegelt.
Grundlage für die Festlegung der Akzeptanzkriterien
Die Grundlage für die Festlegung der Akzeptanzkriterien für die Verunreinigungen sollte zur Verfügung gestellt werden. Dies wird unter Berücksichtigung der Identifizierung und Qualifizierung Schwellen für API bedingte Verunreinigungen etabliert (z.B.. Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte, Zwischenprodukte, chiralen Verunreinigungen oder Abbauprodukte) und die Konzentrationsgrenzen für prozessbedingte Verunreinigungen (z.B.. Restlösemittel) nach den geltenden ICH-Richtlinien (z.B.. Q3A, Q3C).
Das qualifizierte Niveau sollte als die maximal zulässige Grenze in Betracht gezogen werden. jedoch, Grenzen, die sind in der Regel wesentlich breiter als die tatsächliche Herstellungsprozessfähigkeit sind entmutigt. Aus diesem Grund, die Akzeptanzkriterien sind auch in mehreren Chargen des API von jedem Hersteller gefunden Berücksichtigung der tatsächlichen Mengen an Verunreinigungen Satz Einnahme, einschließlich der in den Ansätzen für die vergleichende Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien Ebenen verwendet. Wenn die Berichterstattung über die Ergebnisse der quantitativen Tests, die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sollten eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ zur Verfügung gestellt werden. In Fällen, in denen eine große Anzahl von Chargen getestet wurden, ist es akzeptabel, die Ergebnisse aller Chargen mit einer Reihe von analytischen Ergebnissen getestet zusammenfassen.
Wenn es identifiziert Verunreinigungen in einer offiziellen Kompendien Monographie angegeben, der nicht durch die vorgeschlagene Routine in-house Analyseverfahren gesteuert werden, eine Rechtfertigung für ihren Ausschluß von Routineanalysen sollte zur Verfügung gestellt werden (z.B.. „Verunreinigungen D, gelistet E und F in The International Pharmacopoeia (Ph.Int.) Monographie keine potentiellen Verunreinigungen aus dem vorgeschlagene Syntheseweg durch Hersteller X verwendet“). Wenn akzeptable Begründung nicht bereitgestellt werden kann, sollte gezeigt werden, dass die Routine in Hausmethode ist in der Lage zur Trennung und den Nachweis der in der offiziellen Kompendien Monographie angegeben Verunreinigungen auf einem akzeptablen Niveau (z.B.. 0.10%). Wenn eine solche Demonstration nicht ausgeführt werden kann, eine einmalige Studie sollte die Pharmakopöe Methode mehrere neueren Chargen durchgeführt werden, die Anwendung die Abwesenheit der Verunreinigungen in der Pharmakopöe aufgeführt zu demonstrieren.
ICH class II solvent(s) vor dem letzten Schritt des Herstellungsverfahrens verwendet wird, kann von der Routinekontrolle in API-Spezifikationen befreit werden, wenn geeignete Berechtigung vorgesehen ist. Vorlage der Ergebnisse demonstriert weniger als 10% der ICH Q3C Grenze (Option I) des Lösungsmittels,(s) in drei aufeinanderfolgenden Produktionsmaßstab Chargen oder sechs aufeinander folgenden Pilotmaßstab Chargen des API oder eine geeignete Zwischen wäre akzeptabel angesehen werden Begründung. Der letzte Schritt Lösungsmittel im Verfahren verwendet wird, sollte immer die routinemäßig in der endgültigen API gesteuert werden.
Zur Führung auf akzeptable Restlösungsmittel Grenzwerte beziehen sich auf ICH Q3C. Die Grenze für die Reste von Trimethylamin (TEE) entweder 320 ppm auf der Basis von Q3C Option ICH I oder 3.2 mg / Tag auf der Grundlage der zulässigen täglichen Exposition (PDE).
Das Fehlen von bekannten, etablierte hochgiftige Verunreinigungen (genotoxisch) verwendet werden sollte vorgeschlagen diskutiert und geeignete Grenzen in dem Prozess oder gebildet als Nebenprodukt werden sollen. Die Grenzen sollten durch eine entsprechenden Hinweis auf verfügbare Führung gerechtfertigt werden (z.B.. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) oder USFDA Guidance for Industry. Genotoxisch und karzinogen Verunreinigungen in Arzneistoffen und Produkten, empfohlene Ansätze) oder durch experimentelle Sicherheitsdaten oder veröffentlichte Daten in Peer-Review-Zeitschriften bieten.
Rückstände von Metallkatalysatoren in dem Herstellungsprozess verwendet, und bestimmt, die in Chargen von API sind, sind in Spezifikationen zu kontrollierenden. Diese Anforderung gilt nicht für Metalle, die absichtlichen Komponenten der pharmazeutischen Substanz (wie beispielsweise ein Gegenion eines Salzes) oder Metalle, die als pharmazeutische Exzipienten in der FPP verwendet werden (z.B.. ein Eisenoxidpigment). Die Richtlinie für die Spezifikationsgrenzen für Rückstände von Metallkatalysatoren oder Metallreagenzien (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) oder beliebige äquivalente Ansätze können verwendet werden, um dieses Problem zu beheben. Die Forderung der Regel gilt nicht für Fremdmetallverunreinigungen, die durch GMP mehr angemessen behandelt werden, die gute Vertriebspraxis (BIP) oder jede andere relevante Qualitäts Bestimmung wie Schwermetalltest in Monographien von anerkannten Pharmakopöen, die Metallverunreinigungen stammen aus Fertigungstechnik und die Umgebung abzudecken.
Referenzdokumente: ICH Q6A, Q3A, Q3C.
3.2. S.4 Steuerung des API (Name, Hersteller)
3.2. S 4.1 Spezifikation (Name, Hersteller)
Die Spezifikation der API sollte zur Verfügung gestellt werden.
Wie in ICH die Q6A Richtlinie definiert (6), eine Spezifikation ist:
‚‚Eine Liste von Tests, Verweise auf analytische Verfahren und entsprechende Annahmekriterien, sind die numerischen Grenzen, Bereiche, oder andere Kriterien für die Tests beschrieben. Es wird den Satz von Kriterien, an denen ein API oder FPP entsprechen sollte akzeptabel für den beabsichtigten Gebrauch in Betracht gezogen werden. ‚Conformance bestimmungs‘ bedeutet, dass die API und / oder FPP, wenn sie gemäß der genannten analytischen Verfahren getestet, die aufgelisteten Akzeptanzkriterien erfüllen. Technische Daten sind entscheidend für Qualitätsstandards, die von den Regulierungsbehörden durch den Hersteller und genehmigt werden vorgeschlagen und gerechtfertigt ist.‘‘
Kopien der API-Spezifikationen, datiert und durch autorisiertes Personal unterzeichnet (z.B.. die Person, die für die Qualitätskontrolle oder Qualitätssicherung) sollte in der PD zur Verfügung gestellt werden, mit Spezifikationen von jedem API-Hersteller sowie diejenigen des FPP Herstellers.
Der API-Spezifikation des FPP Herstellers sollte in der QOS-PD-Vorlage unter den Überschriften nach der Tabelle zusammengefasst werden: Tests, Akzeptanzkriterien und Analyseverfahren (einschließlich Typen, Quellen und Versionen für die Verfahren).
▪ Der Standard vom Antragsteller erklärt könnte eine offiziell anerkannte Kompendien Standard werden (z.B.. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) oder ein haus (Hersteller) Standard.
▪ Die Spezifikation Referenznummer und Version (z.B.. Revisionsnummer und / oder Datum) sollte für die Versionskontrolle zur Verfügung gestellt werden.
▪ Für die Analyseverfahren, die Art soll die Art von analytischen Verfahren zeigen, verwendet (z.B.. visuell, UND, UV, HPLC oder Laserbeugungs), die Quelle bezieht sich auf den Ursprung des analytischen Verfahrens (z.B.. BP, JP, und Ph.Eur. Ph.Int., USP oder in-house) und die Version (z.B.. Codenummer / Version / Datum) sollte für die Versionskontrolle zur Verfügung gestellt werden.
In den Fällen, in denen es mehr als eine API-Hersteller, Der API-Spezifikationen des FPP Herstellers sollten ein einziger kompilierten Satz von Spezifikationen sein, die für jeden Hersteller identisch ist. Es ist akzeptabel, die in der Beschreibung Kriterium mehr als eine Annahme festgelegt werden und / oder Analyseverfahren für einen einzelnen Parameter, der mit der Aussage „für die API von Hersteller A“ (z.B.. im Fall von Restlösemitteln).
Alle Nicht-Routinetests sollten klar als solche gekennzeichnet werden und begründet zusammen mit dem Vorschlag über die Häufigkeit von Nicht-Routine-Test.
Der ICH Q6A Richtlinie (6) umreißt Empfehlungen für eine Reihe von universellen und spezifischen Tests und Kriterien für die APIs.
Referenzdokumente: ICH Q6A, Q3A, Q3C und offiziell anerkannten Arzneibüchern.
3.2. S.4.2 Analytische Verfahren (Name, Hersteller)
Die Analyseverfahren für die Prüfung der API verwendet werden, sollten zur Verfügung gestellt werden.
Kopien der Inhouse-Analyseverfahren verwendeten Testergebnisse in der PD vorgesehen zu erzeugen, sowie diejenigen für die Routineprüfung der API durch die FPP Hersteller vorgeschlagenen, solte gegeben sein. Es sei denn, modifiziert ist es nicht erforderlich, analytische Verfahren Kopien von amtlich anerkannten Kompendien zu schaffen.
Tabellen für die Zusammenfassung einer Reihe von verschiedenen analytischen Verfahren und Validierungsinformationen (z.B.. HPLC-Test / Verunreinigungs Methoden, Gaschromatographie (GC) Methoden) kann im 2.3.R Information über die Region Abschnitt des QOS-PD finden (d.h.. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten die internen Analyseverfahren des FPP Herstellers zusammenfassen zur Bestimmung der Restlösemittel verwendet werden,, Assay und Reinheit des API, in Abschnitt 2.3.S.4.2 des QOS-PD. Andere Methoden zur Assay und Reinheitsdaten in dem PD erzeugen können in 2.3.S.4.4 zusammenfassen (c) oder 2.3.S.7.3 (b) der QOS-PD. Offiziell anerkannten Kompendien Methoden zusammengefasst werden müssen, es sei denn, Änderungen vorgenommen wurden.
Obwohl HPLC wird üblicherweise das Verfahren der Wahl angesehen Verunreinigungen zur Bestimmung API bezogenen, andere chromatographische Methoden wie GC und dünnschichtchromatographisch (TLC) wenn in geeigneter Weise kann auch validiert werden. Zur Bestimmung der verwandten Substanzen, Referenzstandards sollten in der Regel für jeden der identifizierten Verunreinigungen vorhanden sein, besonders bekannt jene toxischen und die Konzentration der Verunreinigungen sollte gegen ihre eigenen Referenzstandards zu quantifizieren. Störstellen Standards können von Pharmakopöen erhalten werden (Einzel Verunreinigungen oder Auflösung Mischungen), aus kommerziellen Quellen oder vorbereitet in-house. Es wird als annehmbar angesehen, die API als externen Standard zu verwenden, um die Mengen an Verunreinigungen zu schätzen, vorausgesetzt, dass die Reaktionsfaktoren dieser Verunreinigungen sind ausreichend nahe an dem dem API, d.h.. zwischen 80 und 120%. In Fällen, in denen der Reaktionsfaktor außerhalb dieses Bereichs ist, kann es immer noch akzeptabel sein, um die API zu verwenden,, ein Korrekturfaktor versehen ist, angewendet. Daten Berechnung des Korrekturfaktors zu unterstützen, sollten für ein hauseigenes Verfahren zur Verfügung gestellt werden. Unspecified Verunreinigungen kann unter Verwendung einer Lösung des API quantifiziert werden als Referenzstandard bei einer Konzentration bis an die Grenze entspricht, für einzelne unspezifiziert Verunreinigungen etabliert (z.B..
0.10%). Der Test für die verwandten Substanzen in der Ph.Int. Monographie für Lamivudin dient als typisches Beispiel.
Die Systemeignungstests (SSTs) einen integralen Teil des Verfahrens darstellen und verwendet werden, die eine zufriedenstellende Leistung des gewählten chromatographischen Systems, um sicherzustellen,. Als minimum, HPLC und GC-Reinheit Methoden sollten für SSTs Auflösung und Wiederholbarkeit umfassen. Für die HPLC-Methoden API bedingten Verunreinigungen zu steuern,, Dies wird typischerweise unter Verwendung einer Lösung des API mit einer Konzentration für nicht spezifizierte Verunreinigungen an die Grenze entsprechenden getan. Auflösung der beiden am nächsten eluierenden Peaks wird in der Regel empfohlen. jedoch, die Wahl alternativer Spitzen können, wenn sie gerechtfertigt werden (z.B.. Wahl einer toxischen Verunreinigung). Gemäß der Ph.Int. Abschnitt über Methoden zur Analyse des Wiederholbarkeit Test eine akzeptable Anzahl von wiederholten Injektionen umfassen sollte. HPLC-Assay-Verfahren sollten SSTs für die Wiederholbarkeit und zusätzlich entweder Peak Asymmetrie enthalten, theoretische Platten oder Auflösung. Für TLC Methoden, die SSTs sollten die Fähigkeit des Systems zu trennen und zu erfassen, die Analyten überprüfen(s) (z.B.. Durch Anlegen einer Stelle in einer Konzentration auf die API entspricht der Grenze von nicht spezifizierten Unreinheiten entspricht).
Referenzdokumente: ICH Q2, WHO Technical Report Series, Nein. 943, Annektieren 3.
3.2. S.4.3 Validierung analytischer Verfahren (Name, Hersteller)
Analytische Validierungsinformationen, einschließlich der experimentellen Daten für die Analyseverfahren für die Prüfung der API verwendet, solte gegeben sein.
Kopien sollten der Validierungsberichte für die Analyseverfahren zur Verfügung gestellt werden verwendet, um die Testergebnisse, die in der PD zu erzeugen, sowie diejenigen für die Routineprüfung der API durch die FPP Hersteller vorgeschlagenen.
Tabellen für die Zusammenfassung einer Reihe von verschiedenen analytischen Verfahren und die Validierungsinformationen (z.B.. HPLC-Assay und Verunreinigungs Methoden, GC-Methoden) kann im 2.3.R Information über die Region Abschnitt des QOS-PD finden (d.h.. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten verwendet werden, um die Validierungsinformationen der analytischen Verfahren des FPP Hersteller zur Bestimmung von Restlösemittel zusammenfassen, Assay und Reinheit des API, in Abschnitt 2.3.S.4.3 des QOSPD. Die Validierungsdaten für andere Verfahren verwendet, um Testdaten und die Reinheit in der PD zu erzeugen können in 2.3.S.4.4 zusammenfassen (c) oder 2.3.S.7.3 (b) der QOS-PD.
Wie von den Regulierungsbehörden und Pharmakopöen anerkannt selbst, Überprüfung der Kompendien Methoden kann erforderlich sein,. Die Kompendien Methoden wie veröffentlicht werden validiert typischerweise basierend auf einer API oder einer FPP Ursprung eines bestimmten Herstellers. Verschiedene Quellen der gleichen API oder FPP können Verunreinigungen enthalten, und / oder Abbauprodukte, die nicht während der Entwicklung der Monographie berücksichtigt wurden. Deshalb, Die Monographie Kompendien und Verfahren sollten als geeignet nachgewiesen werden, um das Verunreinigungsprofil des API von der beabsichtigten Quelle zu steuern(s).
Im allgemeinen ist für die Verifikation Kompendien API-Assay-Verfahren nicht erforderlich,. jedoch, Spezifität eines bestimmten Kompendien Assay-Verfahren sollte, wenn es irgendwelche potentiellen Verunreinigungen nachgewiesen werden, die in der Monografie Kompendien nicht angegeben sind. Wenn eine amtlich anerkannten Kompendien Methode wird verwendet API bedingten Verunreinigungen zu steuern, der in der Monographie nicht angegeben sind, vollständige Validierung des Verfahrens ist in Bezug auf diese Verunreinigungen zu erwarten.
Wenn ein offiziell anerkannte Kompendien Standard beansprucht wird und ein hauseigenes Verfahren wird anstelle der Kompendien Methode (z.B.. für einen Assay oder für bestimmte Verunreinigungen), Äquivalenz der Inhouse und Kompendien Methoden nachgewiesen werden soll. Dies könnte durch eine von beiden Methoden Doppelanalysen einer Probe durchführen durchgeführt werden und die Bereitstellung der Ergebnisse aus der Studie. Für Verunreinigungs Verfahren analysiert die Probe die API mit Verunreinigungen bei Konzentrationen, äquivalent zu ihren Spezifikationsgrenzen versetzt sein sollte,.
Referenzdokumente: ICH Q2.
3.2. S.4.4 Batch Analysen (Name, Hersteller)
Beschreibung der Chargen und die Ergebnisse der Batch-Analysen sollten zur Verfügung gestellt werden.
Die Informationen sollten Chargennummer enthalten, Losgröße, Datum und die Produktionsstätte des relevanten API Chargen in Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet, präklinische und klinische Daten (wenn es relevant ist), Stabilität, Pilot, Scale-up und, wenn verfügbar, Produktion Großserien.
Diese Daten werden verwendet, um die Spezifikationen herzustellen und zu bewerten Konsistenz in API Qualität.
Analytische Ergebnisse sollten aus mindestens zwei Chargen von mindestens Pilotmaßstab von jedem vorgeschlagenen Herstellungsort der API und sollen auch die Charge bereitgestellt werden,(dies ist) in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet. Eine Technikumscharge sollte ein Verfahren vollständig repräsentativ und Simulieren, dass angewandt werden, um einen vollständigen Produktionsmaßstab hergestellt werden batch.
Kopien der Analysezertifikate, sowohl von den API-Herstellern(s) und die FPP Hersteller, sollte für das Profil Chargen und jedes Unternehmen verantwortlich für die Erzeugung der Testergebnisse zur Verfügung gestellt werden soll, werden identifiziert. Die Testergebnisse des FPP Hersteller sollte in der QOS-PD zusammengefasst werden.
Die Diskussion der Ergebnisse sollten für die verschiedenen Tests auf Beobachtungen konzentrieren bemerkt, anstatt Kommentare wie Reporting „alle Tests erfüllen Spezifikationen“. Für die quantitative Tests (z.B.. Einzel- und Gesamtverunreinigungsversuche und Assay-Tests), es sollte, dass die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sichergestellt werden, vorgesehen sind, eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“. Eine Diskussion und Rechtfertigung sollte für alle unvollständigen Analysen zur Verfügung gestellt werden (z.B.. Ergebnisse nicht nach der vorgeschlagenen Spezifikation getestet).
Referenzdokumente: ICH Q6A, Q3A, Q3C).
3.2. S.4.5 Begründung der Spezifikation (Name, Hersteller)
Begründung für die API-Spezifikation sollte vorgesehen sein,.
Eine Diskussion sollte sich auf die Aufnahme bestimmter Tests zur Verfügung gestellt werden, Entwicklung von Tests, Analyseverfahren und Annahmekriterien, und Differenzen aus der offiziell anerkannten Kompendien Standard(s). Wenn die offiziell anerkannten Kompendien Methoden modifiziert wurden, oder eine Erörterung der Änderungen oder Austauschverfahren ersetzt(s) sollten enthalten sein.
Die Rechtfertigung für bestimmte Tests, Analyseverfahren und Annahmekriterien haben in anderen Abschnitten des PD diskutiert (z.B.. für Verunreinigungen oder Partikelgrößenverteilung) und braucht hier nicht wiederholt werden, Obwohl ein Querverweis sollte vorgesehen sein,.
Referenzdokumente: ICH Q6A, Q3A, Q3C, und offiziell anerkannten Arzneibüchern.
3.2. S.5 Referenzstandards oder -materialien (Name, Hersteller)
Informationen zu den Referenzstandards oder Referenzmaterialien für die Prüfung der API verwendet wird, sollte vorgesehen sein,.
Die Informationen sollten auf dem Referenzstandard zur Verfügung gestellt werden(s) zu erzeugen, Daten in der PD verwendet, sowie diejenigen, die von dem Hersteller in FPP Routine API und FPP Tests verwendet werden,.
Die Quelle(s) der Referenzstandards oder Materialien in der Prüfung der API verwendet werden, sollte zur Verfügung gestellt werden (z.B.. die für die Identifizierung verwendet, Tests Reinheit und Assay). Diese könnte als primäre oder sekundäre Referenzstandards klassifiziert werden.
Eineine geeigneten primären Referenzstandards sollten aus einer amtlich anerkannten Pharmakopöe Quelle erhalten werden (z.B.. BP, JP, und Ph.Eur. Ph.Int., USP) wo ein solches vorhanden ist, und die Chargennummer sollte vorgesehen sein,. Wo ein Pharmacopoeia Standard für die API und / oder der FPP beanspruchten, die primären Referenzstandards sollten aus diesem Pharmacopoeia erhalten werden, wenn verfügbar. Die primären Referenzstandards von offiziell anerkannten Arzneibuch Quellen brauchen keine weitere Strukturaufklärung.
Andernfalls wird ein Primärstandard kann eine Charge der API, die vollständig charakterisiert wurde (z.B.. IR, UV, NMR und Massenspektrometrie (FRAU) Analysen). Eine weitere Reinigung Techniken können das Material akzeptabel für die Verwendung als chemische Referenz-Standard zu machen, benötigt werden. Die Reinheitsanforderungen für eine chemische Referenzsubstanz hängt von dem Verwendungszweck. Eine chemische Referenzsubstanz für einen Identifizierungstest erfordert keine sorgfältige Reinigung vorgeschlagen, da die Anwesenheit von einem geringen Anteil an Verunreinigungen in der Substanz hat oft keine merkliche Wirkung auf dem Test. Auf der anderen Seite, Referenz chemische Substanzen, die in Assays verwendet werden sollen, sollen einen hohen Reinheitsgrad besitzen, (sowie 99.5% auf die getrocknete oder Wasser / Lösungsmittel-freien Basis). Absolute Inhalt des primären Referenzstandards müssen deklariert werden und sollte das Schema folgen: 100% minus organischen Verunreinigungen (durch ein Testverfahren quantifiziert, z.B.. HPLC oder DSC) minus anorganische Verunreinigungen minus flüchtige Verunreinigungen durch Trocknungsverlust (oder Wassergehalt minus Restlösemittel).
Ein Sekundär (oder in-house) Referenz-Standard läßt mich durch sie gegen einen geeigneten primären Referenzstandard verwendet werden,, z.B.. durch lesbare Kopien des IR der primären und sekundären bezugsbildenden Standards gleichzeitig laufen und durch sein Analysezertifikat bereitstellt, einschließlich Assay gegen den primären Bezugsstandard bestimmt. Ein sekundärer Referenzstandard wird oft charakterisiert und für den vorgesehenen Zweck mit zusätzlichen Verfahren, die nicht in der Routineprüfung verwendet wird, bewertet (z.B.. Wenn zusätzliche Lösungsmittel während der zusätzlichen Reinigungsverfahren verwendet werden, die nicht für Routinezwecke verwendet).
Referenzstandards sollten in der Regel für bestimmte Verunreinigungen festgestellt werden. Siehe 3.2.S.4.2 für zusätzliche Hinweise.
Referenzdokumente: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, Nein. 943, Annektieren 3.
3.2. S.6 Container-Verschlusssystem (Name, Hersteller)
Eine Beschreibung des Behälter-Verschlusssystem(s) solte gegeben sein, einschließlich der Identität der Materialien der Konstruktion jeder Primärverpackungskomponente, und die Spezifikationen. Die Spezifikationen umfassen Beschreibung und Identifizierung (und kritische Abmessungen mit Zeichnungen, gegebenenfalls). Nicht-Kompendien Methoden (mit Validierung) sollten enthalten sein, gegebenenfalls.
Für nicht-funktionelle sekundäre Verpackungskomponenten (z.B.. diejenigen, die keinen zusätzlichen Schutz bieten), nur eine kurze Beschreibung sollte zur Verfügung gestellt werden. Für funktionelle sekundäre Verpackungskomponenten, weitere Informationen sollten zur Verfügung gestellt werden.
Die Eignung sollte mit Bezug auf diskutiert, zum Beispiel, Materialwahl, Schutz vor Feuchtigkeit und Licht, Verträglichkeit der Materialien der Konstruktion mit dem API, einschließlich Sorption Behälter und Auslaugen, und / oder die Sicherheit von Konstruktionsmaterialien.
Das WHO-Richtlinien auf Verpackungen für pharmazeutische Produkte und die offiziell anerkannt Pharmakopöen sollte für Empfehlungen auf der Verpackung Informationen für APIs zu Rate gezogen werden.
Primärverpackungskomponenten sind diejenigen, die in direktem Kontakt mit der API oder FPP sind. Die Spezifikationen für die Primärverpackungskomponenten sollten vorgesehen werden und sollten einen spezifischen Test zur Identifikation umfassen (z.B.. UND).
Kopien der auf die Sekundärverpackung der API aufgebrachten Etiketten sollten vorgesehen werden und sollten die Bedingungen der Lagerung umfassen. In Ergänzung, Name und Anschrift des Herstellers, des API sollte auf dem Behälter festgestellt werden,, unabhängig davon, ob umzuetikettieren auf irgendeiner Stufe während des Verteilungsprozesses durchgeführt API.
2. S.7 Stabilität (Name, Hersteller)
3.2. S.7.1 Stabilität Zusammenfassung und Schlussfolgerungen (Name, Hersteller)
Die Arten von Studien durchgeführt,, Protokolle, und die Ergebnisse der Untersuchungen sollten zusammengefasst werden. Die Zusammenfassung soll Ergebnisse enthalten, zum Beispiel, von Zwangsabbaustudien und Stressbedingungen, sowie Schlussfolgerungen in Bezug auf den Lagerbedingungen und Retest Datum oder Haltbarkeit, wie angemessen.
Die WHO-Richtlinien Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertig pharmazeutische Produkte sollte für die Präqualifikation von APIs und FPP erforderlich für Empfehlungen zum Kernstabilität Datenpaket zu Rate gezogen werden.
Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität skizzierte, Der Zweck der Stabilitätsprüfung ist: „Liefert den Beweis dafür, wie die Qualität eines API oder FPP variiert mit der Zeit unter dem Einfluss einer Vielzahl von Umweltfaktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht.“
Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Ergebnisse der Stabilitätsstudien und verwandte Informationen zusammenzufassen verwendet werden (z.B.. Bedingungen, Prüfparameter, Schlussfolgerungen und Verpflichtungen).
Belastbarkeitstest
Wie in der ICH Q1A Leitliniendokument skizziert, Stresstests der API kann die wahrscheinlich Abbauprodukte identifizieren die, im Gegenzug, kann helfen, die Abbauwege und die intrinsische Stabilität des Moleküls, und bestätigen die Stabilität anzeigende Kraft der analytischen Verfahren verwendet, um festzustellen.
Die Art der Stresstests wird auf der einzelnen API abhängen und die Art der FPP beteiligt.
Belastungstests können auf einer einzigen Charge des API durchgeführt werden,. Beispiele für typische Stressbedingungen siehe Abschnitt 2.1.2 von WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2, ebenso gut wie, „Ein typischer Satz von Studien der Abbauweg von einem pharmazeutischen Wirkstoffe“, im: WHO Technical Report Serie, Nein. 929, Annektieren 5, Tabelle A1.
Das Ziel des Stresstests ist nicht vollständig die API zu verschlechtern, sondern Abbau verursachen in einem geringen Ausmaß auftreten, typischerweise 10-30% Verlust von API durch einen Assay, verglichen mit nicht-degradierten API. Dieses Ziel ist so gewählt, dass ein gewisser Abbau stattfindet, aber nicht genug, um Nebenprodukte zu erzeugen,. Aus diesem Grunde können die Bedingungen und die Dauer müssen verändert werden, wenn die API auf einen bestimmten Stressfaktor besonders anfällig ist. In der völligen Abwesenheit von Abbauprodukten nach 10 Tage der API wird als stabil unter dem besonderen Spannungszustand.
Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Ergebnisse der Stresstests zusammenzufassen verwendet werden und sollen die Behandlungsbedingungen umfassen (z.B.. Temperaturen, relative Luftfeuchtigkeit, Konzentrationen von Lösungen und Dauern) und die Beobachtungen für die verschiedenen Testparameter (z.B.. Probe, Abbauprodukte). Die Diskussion der Ergebnisse sollte darauf eingegangen werden, ob Massenbilanz beobachtet.
Foto Stabilitätstests sollten ein integraler Bestandteil von Stresstests sein. Die Standardbedingungen sind in ICH Q1B beschrieben (22). Wenn „vor Licht schützen“ wird in einem der offiziell anerkannten Arzneibüchern für die API angegeben, es genügt, auf die Kennzeichnung den Zustand „vor Licht schützen“, anstelle von Stabilitätsstudien Foto, wenn das Behälter-Verschlusssystem Schutz erwiesen Licht.
Wenn verfügbar ist es akzeptabel, die relevanten Daten in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht bereitzustellen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, WHO Public Assessment Report (WHOPARs), European Public Assessment Report (EPARs)) die identifizierten Abbauprodukte und Wege zu unterstützen.
Beschleunigte und Langzeittests
Die verfügbaren Informationen über die Stabilität der API unter beschleunigten und Langzeitlagerbedingungen sollte zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Informationen im öffentlichen Bereich oder aus der wissenschaftlichen Literatur erhalten.
Die Quelle der Informationen sollten identifiziert werden.
Die erforderlichen Langzeitlagerbedingungen für APIs 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Studien, die die vorgeschlagene Retest Periode unter den oben erwähnten langfristigen Lagerbedingungen abdecken eine bessere Sicherung der Stabilität von APIs bei den Bedingungen der Lieferkette zu den Umgebungsbedingungen entsprechen, Nigerian (d.h.. Zone IVB). Alternative Bedingungen sollten mit den entsprechenden Nachweis zu erbringen,, was können Literaturhinweise oder in-house Studien umfassen, zeigt, dass die Lagerung an 30 ºC ist ungeeignet für die API. Für APIs für die Lagerung im Kühlschrank bestimmt und die für die Lagerung in einem Gefrierschrank bestimmt, beziehen sich auf die WHO-Richtlinien Stabilität in der WHO Technical Report Series, Nein.
953, Annektieren 2. bestimmt APIs für die Lagerung unter -20 ° C sollte auf einer Fall-zu-Fall-Basis behandelt werden,.
Um den Retest Zeitraum zu etablieren, Daten sollten auf nicht weniger als drei Chargen von mindestens Pilotmaßstab zur Verfügung gestellt werden. Die Chargen sollten von dem gleichen Syntheseweg wie Produktionschargen hergestellt werden und unter Verwendung ein Verfahren zur Herstellung und ein Verfahren, das den abschließenden Prozess simuliert für Produktionschargen verwendet werden. Das Stabilität Testprogramm soll und die Ergebnisse der Stabilitätsprüfung zusammengefasst werden sollen, in den Unterlagen und in den Tabellen in dem QOS-PD zusammengefasst werden.
Die Informationen über die Stabilitätsstudien sollten Details wie die Lagerbedingungen umfassen, Chargennummer, Losgröße, Behälter-Verschlusssystem und abgeschlossen (und vorgeschlagen) Prüfintervalle. Die Diskussion der Ergebnisse sollten für die verschiedenen Tests auf Beobachtungen konzentrieren bemerkt, anstatt Kommentare wie Reporting „alle Tests erfüllen Spezifikationen“. Bereiche der analytischen Ergebnisse, wo relevant und alle Trends, die beobachtet wurden, sollten einbezogen werden. Für die quantitative Tests (z.B.. Einzel- und Gesamttests Abbauprodukt und Assay-Tests), es sollte, dass die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sichergestellt werden, vorgesehen sind, eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“. Wo Methoden unterscheiden sich von denen in S.4.2 beschrieben, Beschreibungen und Validierung der Methodik in Stabilitätsstudien verwendet werden, sollten zur Verfügung gestellt werden.
Die folgenden Mindestangaben zu der Zeit benötigt, um die Unterlagen vorzulegen, (im allgemeinen Fall) sind in der Tabelle gezeigt, 1.
Tabelle 1 Mindestdaten zu der Zeit benötigt, um die Unterlagen vorzulegen,
Lager
(ºC)
|
Temperatur Relative Feuchtigkeit (%) Mindestzeit
Zeitraum
(Monate)
|
beschleunigte 40 ± 2 75 ± 5 6
Zwischen -a -a
Langfristig 30 ± 2 65 ± 5 oder 75 ± 5 6
einWenn die langfristigen Bedingungen 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH oder 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, gibt es keinen Zwischenzustand.
Beziehen auf WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2 für weitere Informationen über die Lagerbedingungen, Behälterverschlusssystem, Prüfvorschriften und Prüffrequenz.
Vorgeschlagene Speicherrechnung und Retest Periode
Eine Speicher Anweisung sollte für die Anzeige auf dem Etikett festgelegt werden, auf der Grundlage der Stabilitätsbewertung der API. Die WHO Stabilität Richtlinien beinhalten eine Reihe von empfohlenen Lagern Anweisungen, die verwendet werden sollen, wenn sie durch die Stabilitätsstudien unterstützt.
Ein Retest Zeitraum sollte von den Stabilitätsinformationen abgeleitet wird, sollte auf dem Behälteretikett angezeigt werden.
Nach diesem erneuten Test Zeitraum eine Charge von API für die Verwendung bei der Herstellung eines FPP bestimmt werden könnte erneut getestet und dann, wenn in Übereinstimmung mit der Spezifikation, verwendet werden könnte sofort (z.B.. innerhalb 30 Tage). Wenn erneut getestet und konform gefunden, ist der Ansatz nicht über einen zusätzlichen Zeitraum entsprechend der Zeit erhalten für die Retest Zeit gegründet. jedoch, ein API-Charge kann mehrfach und ein anderer Teil des Charge verwendet wird erneut getestet nach jedem Retest, solange es mit der Spezifikation erfüllen weiter. Für APIs bekannt sein labile (z.B.. bestimmte Antibiotika) es ist besser geeignet, eine Haltbarkeit als ein Retest Zeitraum zu etablieren.
Begrenzte Extrapolation der Daten in Echtzeit aus der langfristigen Lagerbedingung über den beobachteten Bereich die Retest-Periode verlängern kann zum Zeitpunkt der Beurteilung der PD erfolgen, falls dies gerechtfertigt ist. Antragsteller sollten die ICH Q1E Richtlinie konsultieren (23) Weitere Einzelheiten zur Bewertung und Extrapolation der Ergebnisse von Stabilitätsdaten (z.B.. wenn wesentliche Änderung wurde nicht beobachtet innerhalb 6 Monate bei beschleunigten Bedingungen und die Daten zeigen keine oder nur geringe Variabilität, der vorgeschlagene Überprüfungszeitraum konnte durch die langfristigen Daten bedeckt bis zu zweimal dem Zeitraum, aber sollte nicht mehr als die langfristigen Daten von mehr als 12 Monate).
Referenzdokumente: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2.
3.2. S.7.2 Post-Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement (Name, Hersteller)
Das nach der Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement sollten zur Verfügung gestellt werden.
Die Primärstabilität Studie Engagement
Wenn die verfügbare Langzeitstabilität Daten auf Primär Chargen decken nicht den vorgeschlagene Überprüfungszeitraum zum Zeitpunkt der Beurteilung der PD gewährt, eine Verpflichtung soll die Stabilitätsstudien, um fest zu etablieren den Retest Zeitraum fortzusetzen gemacht werden. Eine schriftliche Verpflichtung (signiert und datiert) Langzeittests über den Retest Zeitraum fortgesetzt wird, soll in dem Dossier aufzunehmen, wenn relevant.
Commitment Stabilitätsstudien
Die langfristigen Stabilitätsstudien für die Verpflichtung Chargen sollten durch die vorgeschlagene Überprüfungszeitraums auf mindestens drei Produktionschargen durchgeführt werden. Wo Stabilitätsdaten wurden nicht für drei Produktionschargen vorgesehen, eine schriftliche Verpflichtung (signiert und datiert) sollte in dem Dossier aufzunehmen.
Die Stabilität Protokoll für die Verpflichtung Chargen sollten zur Verfügung gestellt werden und sollte beinhalten, aber nicht beschränkt auf, die folgenden Parameter:
-
Anzahl der Batch(dies ist) und unterschiedliche Losgrößen, wenn anwendbar;
-
relevante physikalische, chemisch, mikrobiologischen und biologische Testverfahren;
-
Akzeptanzkriterium;
-
Bezug auf Prüfverfahren;
-
Beschreibung des Behälter-Verschlusssystem(s);
-
Prüffrequenz;
-
Beschreibung der Bedingungen der Lagerung (standardisierte Bedingungen für Langzeittests, wie in diesen Leitlinien und im Einklang mit der API-Kennzeichnung beschrieben, sollte benutzt werden); Andere anwendbare Parameter spezifisch für die API.
Laufende Stabilitätsstudien
Die Stabilität der API sollte gemäß einem kontinuierliches und entsprechendes Programm überwacht werden, die die Erfassung irgendStabilitätsProblem erlauben (z.B.. Änderungen in der Höhe der Abbauprodukte). Der Zweck des laufenden Stabilitätsprogramms ist es, die API zu überwachen und zu bestimmen, dass die API stabil bleibt und in allen zukünftigen Chargen innerhalb des Prüfungszeitraums erwartet werden stabil bleiben.
Mindestens eine Produktionscharge pro Jahr von API (es sei denn keiner wird in diesem Jahr produziert) sollte auf die Stabilität Überwachungsprogramm und mindestens einmal jährlich bestätigen die Stabilität getestet hinzugefügt werden. In bestimmten Situationen, zusätzliche Chargen sollten enthalten sein. Eine schriftliche Verpflichtung (signiert und datiert) zu laufenden Stabilitätsstudien sollten in dem Dossier aufzunehmen.
Siehe Abschnitt 2.1.11 von WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2, Für weitere Informationen über die laufenden Stabilitätsstudien.
Unterschiede zwischen den Stabilitätsprotokolle für die primären Chargen verwendet und die für die Verpflichtung Chargen oder laufenden Partien vorgeschlagen sollten wissenschaftlich gerechtfertigt.
Referenzdokumente: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2.
3.2. S.7.3 Stabilitätsdaten (Name, Hersteller)
Die Ergebnisse der Stabilitätsstudien (z.B.. Zwangsabbaustudien und Stressbedingungen) sollte in einem geeigneten Format wie tabellarisch dargestellt werden, grafische, oder Erzählung. Informationen zu den Analyseverfahren verwendet, um die Daten und die Validierung dieser Verfahren sollen zu erzeugen, enthalten.
Die tatsächlichen Ergebnisse Stabilität verwendet, um die vorgeschlagene Überprüfungszeitraums zu unterstützen, sollten in das Dossier aufzunehmen. Für die quantitative Tests (z.B.. Einzel- und Gesamttests Abbauprodukt und Assay-Tests) es sollte, dass die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sichergestellt werden, vorgesehen sind, eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“.
Referenzdokumente: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2.
3.2. P Drug Produkt (oder fertiges pharmazeutisches Produkt (FPP))
3.2. P.1 Beschreibung und Zusammensetzung des FPP (Name, Darreichungsform)
Eine Beschreibung der FPP und seine Zusammensetzung sollte vorgesehen sein,. Die Informationen sollten enthalten, zum Beispiel:
Beschreibung der Darreichungsform
-
Die Beschreibung des FPP sollte die physikalische Beschreibung schließen, verfügbar Stärken, Freigabemechanismus (z.B.. sofortige oder modifizierte (verzögert oder verlängert)), sowie jede andere unterscheidbare Merkmale, z.B..
-
„Die vorgeschlagenen XYZ 50-mg-Tabletten sind als weiße, Oval, Filmtabletten, mit ‚50‘ der Prägung auf einer Seite und eine Bruchlinie auf der anderen Seite.
-
Die vorgeschlagenen XYZ 100-mg-Tabletten sind als gelbe, runden, Filmtabletten, die mit ‚100‘ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite der Prägung.“
-
Zusammensetzung, d.h.. Liste aller Komponenten der Darreichungsform, und ihre Menge auf einer pro-Einheit-Basis (einschließlich overages, wenn überhaupt), die Funktion der Komponenten, und ein Hinweis auf ihre Qualitätsstandards (z.B.. Kompendien Monographien oder Herstellerangaben).
-
Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Zusammensetzung des FPP und drücken die Menge jeder Komponente auf einer pro-Einheit-Basis zusammenzufassen verwendet werden, (z.B.. mg pro Tablette, mg pro ml, mg pro Fläschchen) und prozentual, eine Aussage über das Gesamtgewicht oder Maß für die Dosierungseinheit einschließlich. Die einzelne Komponenten für Mischungen in-house hergestellt (z.B.. Beschichtungen) sollte in den Tabellen enthalten, soweit zutreffend,.
-
Alle Komponenten im Herstellungsprozess verwendet wird, sollte aufgeführt werden, einschließlich derer, die zu jeder Charge kann nicht hinzugefügt werden (z.B.. säure- und laugen), diejenigen, die während der Verarbeitung entfernt werden kann, (z.B.. Lösungsmittel) und alle anderen (z.B.. Stickstoff oder Silizium für Stoppern). Wenn der FPP wird unter Verwendung einer aktive Gruppierung formuliert, dann sollte die Zusammensetzung für den Wirkstoff wird deutlich angezeigt (z.B.. „1 mg Wirkstoff base = 1.075 mg Wirkstoff Hydrochlorid“). Alle overages sollte klar angegeben (z.B.. „enthält 2% overage des API für Fertigungsverluste zu kompensieren“).
-
Die Komponenten sollten von ihren richtigen oder gemeinsamen Namen deklariert werden, Qualitätsstandard (z.B.. BP, JP, und Ph.Eur. Ph.Int., USP, im Hause) und, wenn anwendbar, ihre Noten (z.B.. „Mikrokristalline Cellulose NF (PH 102)“) und spezielle technische Merkmale (z.B.. gefriergetrockneten, micronized, solubilisiert oder emulgiert).
-
Die Funktion jeder Komponente (z.B.. Verdünnungsmittel oder Füllstoff, Bindemittel, zerfallen, Schmiermittel, Gleitmittel, Granulieren Lösungsmittel, Beschichtungsmittel oder antimikrobielles Konservierungsmittel) sollte festgestellt werden,. Wenn ein Exzipient sollte mehrere Funktionen die vorherrschende Funktion ausführt angezeigt werden.
-
Die qualitative Zusammensetzung, einschließlich Lösungsmittel, sollte für alle proprietären Komponenten oder Mischungen zur Verfügung gestellt werden (z.B.. Kapselhüllen, Färbung, Mischungen oder Aufdrucken Tinten). Diese Information (mit Ausnahme der Lösungsmittel) wird in den Produktinformationen aufgeführt werden (z.B.. Zusammenfassung der Produkteigenschaften, Etikettierung und Packungsbeilage).
Beschreibung der begleitenden Rekonstitution Verdünnungsmittel(s)
-
Für mit Rekonstitution Verdünnungsmittel geliefert FPPs(s) das ist im Handel erhältlich oder die bewertet und akzeptabel wurde in Verbindung mit einem anderen Produkt dossier mit NAFDAC angesehen, eine kurze Beschreibung der Rekonstitution Verdünnungsmittel(s) solte gegeben sein.
-
Für mit Rekonstitution Verdünnungsmittel geliefert FPPs(s) , die nicht im Handel erhältlich oder werden nicht mit einem anderen Produkt dossier mit NAFDAC im Zusammenhang bewertet und als akzeptabel angesehen worden, Informationen über die Verdünnungsmittel(s) sollte in einem separaten Abschnitt versehen sein FPP („3.2.P“), wie angemessen.
-
Art des Behälters und des Verschlusses für die Dosierungsform verwendet und begleitende Rekonstitution Verdünnungsmittel, wenn anwendbar
-
Der Behälter-Verschluss für die FPP verwendet (und begleitende Rekonstitution Verdünnungsmittel, wenn anwendbar) sollte kurz beschrieben, mit weiteren Details unter 3.2.P.7 bereitgestellt
-
Behälterverschlusssystem, z.B.. „Das Produkt ist in HDPE-Flaschen mit Polypropylenkappen vorhanden (in den Größen von 100 s, 500s und 1000s) und in PVC / Aluminiumfolie Einzeldosis-Blisterpackung (in Paketen von 100 s) (Karten von 5 × 2, 10 Karten pro Packung)." Referenzdokumente: ICH Q6A (6).
3.2. S.2 Pharmazeutische Entwicklung (Name, Darreichungsform)
Der Entwicklungsabschnitt Pharmaceutical sollte, dass die Darreichungsform enthalten Informationen über die durchgeführten Studien die Entwicklung zu etablieren, die Formulierung, Herstellungsverfahren, Behälterverschlusssystem, mikrobiologische Eigenschaften und Gebrauchsanweisungen sind für den Zweck der Produktunterlagen aufgeführt. Die hier beschriebenen Studien sind von Routineprüfungen unterscheiden nach Vorgaben durchgeführt. zusätzlich, In diesem Abschnitt soll die Formulierung und Prozess Attribut identifizieren und beschreiben, (kritische Parameter) das kann Chargenreproduzierbarkeit beeinflussen, Produktleistung und Qualität FPP. Supportive Daten und Ergebnisse aus spezifischen Studien oder der veröffentlichten Literatur kann innerhalb oder an der pharmazeutischen Entwicklung Abschnitt veranschlagt sind. Weitere unterstützende Daten können an die jeweiligen präklinische oder klinische Abschnitte des Produkts Dossier verwiesen werden.
Pharmazeutische Entwicklung Informationen sollten enthalten, auf ein Minimum:
-
die Definition des Qualitätsziel Produktprofil (QTPP) wie sie sich auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit, in Anbetracht, zum Beispiel, die Art der Verabreichung, Darreichungsform, Bioverfügbarkeit, Festigkeit und Stabilität;
-
Identifizierung der potentiellen kritischen Qualitätsattribute (Je früher) des FPP, um angemessen auf die Produkteigenschaften zu steuern, die einen Einfluss auf die Qualität haben könnten;
-
Diskussion der möglichen CQAs der API(s), Exzipienten und Behälter-Verschlusssystem(s) einschließlich der Auswahl des Typs, Grad und Menge Arzneimittelprodukt in der gewünschten Qualität zu liefern;
-
Diskussion der Auswahlkriterien für den Herstellungsprozess und die Steuerstrategie kommerzielle viel erforderlich, welche den QTPP in einer konsistenten Art und Weise herzustellen. Diese Merkmale sollen als Teil der Produktentwicklung diskutiert werden unter Anwendung der Prinzipien des Risikomanagements über den gesamten Lebenszyklus des Produkts (ICH Q8).
Für eine Diskussion der zusätzlichen pharmazeutischen Entwicklungsfragen speziell für die Entwicklung von FDCs sollte auf Abschnitt gemacht werden 6.3.2 der WHO Technical Report Series, Nein. 929, Annektieren 5 (21).
Referenzdokumente: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10.
3.2. P.2.1 Komponenten des FPP (Name, Darreichungsform)
3.2. P.2.1.1 pharmazeutischer Wirkstoff (Name, Darreichungsform)
Die Kompatibilität der API mit Hilfsstoffen in 3.2.P.1 aufgeführt sollte diskutiert. zusätzlich, Schlüssel physikalisch-chemische Eigenschaften (z.B.. Wassergehalt, Löslichkeit, Partikelgrößenverteilung, polymorphe oder Festkörperform) der API, die die Leistung des FPP beeinflussen sollte diskutiert.
für FDCs, die Kompatibilität der APIs miteinander sollte diskutiert.
Die physikalisch-chemische Eigenschaften der API beeinflussen können sowohl die Herstellungsfähigkeit und die Leistungsfähigkeit des FPP.
Anleitung zur Kompatibilitätsstudien ist in der Anlage zur Verfügung gestellt 3 des WHO-Richtlinien für Registrierung der Fixkombination Arzneimitteln (WHO Technical Report Series, Nein. 929, Annektieren 5, 2005). Neben der visuellen Prüfung, chromatographischer Ergebnisse (Probe, Reinheit) API-API und die API-Excipiens demonstrieren erforderlich Kompatibilität. Im Algemeinen, API-Excipiens Kompatibilität ist nicht für den spezifischen Exzipienten eingerichtet werden erforderlich, wenn nachgewiesen wird, (z.B.. in der SmPC oder Produktbroschüre) daß die Hilfsstoffe sind in dem Vergleichsprodukt.
3.2. P.2.1.2 Excipients (Name, Darreichungsform)
Die Auswahl der Hilfsstoffe in 3.2.P.1 aufgeführt, ihre Konzentration und ihre Eigenschaften, die die Leistung beeinflussen können FPP sollten auf ihre jeweiligen Funktionen in Bezug diskutiert.
Als Hilfsstoffe solche mit Kompendien Monographie Wahl sind im Allgemeinen bevorzugt und können in bestimmten Ländern erforderlich. Andere Mittel sind, um Informationen zu akzeptablen Hilfsstoffen und den Konzentrationen verfügbar, so wie die US Food and Drug Verwaltung (FDA) inaktiver Bestandteil Führungs (IIG) Liste und das Handbook of pharmazeutische Hilfsstoffe. Die Verwendung von Hilfsstoffen in Konzentrationen im Bereich außerhalb hergestellt wird abgeraten und erfordert in der Regel Rechtfertigung. In Ergänzung, verfügbare Leitlinien sollten referenziert werden, die bestimmte Hilfsstoffe diskutieren zu vermeiden, beispielsweise Azofarbstoffe wie in der EMA CPMP-Richtlinie aufgeführt / 463/00. Andere Führung wie die WHO-Richtlinien für die Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder: Punkte in der Formulierung zu berücksichtigen (32) können nützliche allgemeine Leitlinien in dieser Hinsicht.
Bereiche in Konzentrationen oder Alternativen für Hilfsstoffe sind in der Regel nicht, es sei denn durch geeignete Prozessvalidierungsdaten unterstützt akzeptiert. Sofern relevant, Verträglichkeitsstudie Ergebnisse (z.B.. auf Kompatibilität einer primären oder sekundären Amins mit Lactose API) sollte enthalten sein, die Wahl der sonstigen Bestandteile zu rechtfertigen. Konkrete Angaben bereitgestellt werden sollen, wo notwendig (z.B.. bei der Verwendung von Kartoffelstärke oder Mais).
Wo Antioxidantien sind in der Formulierung enthalten, die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Konzentration des Antioxidans soll durch entsprechende Studien gerechtfertigt und überprüft werden.
Antimikrobielle Konservierungsmittel werden diskutiert in 3.2. P.2.5.
3.2. P.2.2 Fertige Arzneimittel (Name, Darreichungsform)
3.2. P.2.2.1 Formulierungsentwicklung (Name, Darreichungsform)
Eine kurze Zusammenfassung der Entwicklung des FPP beschreiben sollte zur Verfügung gestellt werden, unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen Art der Verabreichung und Verwendung. Die Unterschiede zwischen der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Formulierungen und der Formulierung (d.h.. Zusammensetzung) beschrieben, soll in 3.2.P.1 diskutierte. Ergebnisse aus dem Vergleich in-vitro-Studien (z.B.. Auflösung) oder vergleichende in-vivo-Studien (z.B.. Bioäquivalenz) sollte erörtert werden, wenn angemessen.
Ein etabliertes Multisource Produkt ist eine, die mit dem Dossier für mindestens fünf Jahre verbunden sind vom Antragsteller oder Herstellern in Verkehr gebracht wurde und für die mindestens 10 Produktionschargen wurden gegenüber dem Vorjahr produziert oder, wenn weniger als 10 Chargen wurden im Vorjahr produziert, nicht weniger als 25 Chargen wurden in den letzten drei Jahren produziert. Für Produkte, die die Kriterien eines etablierten Multisource-Produkt treffen, alle Teile der P.2.2.1 des Dossiers und QOS-PD sollte mit Ausnahme von P.2.2.1 abgeschlossen sein (ein). In Ergänzung, eine Produktqualität Überprüfung soll, wie in Anhang dargelegt zur Verfügung gestellt werden 2.
Die Anforderungen für die Bioäquivalenz Studien sollten in Betracht gezogen werden, zum Beispiel, bei der Formulierung mehr Stärke und / oder wenn das Produkt(s) kann für eine Biowaiver in Betracht. WHO Referenzdokumente (z.B.. WHO Technical Report Series, Nein. 937, Annektieren 7) sollte konsultiert werden.
Produkt Scoring kann empfohlen oder erforderlich sein, zum Beispiel, wenn Scoring wird in der Liste der empfohlenen Komparator Produkte angegeben, oder wenn Aufteilung in fraktionierten Dosen können nach anerkannten Dosierung notwendig sein,.
Wenn die vorgeschlagene FPP eine funktionell erzielte Tablette ist, sollte eine Studie durchgeführt werden, um die Gleichförmigkeit der Dosis in den Tablettenbruchstücke, um sicherzustellen,. Die Daten in der PD vorgesehen sollte eine Beschreibung des Testverfahrens sind:, Einzelwerte, bedeuten und die relative Standardabweichung (RSD) der Ergebnisse. Uniformity Test (d.h.. Content Uniformity auf getrennte Abschnitte, die weniger als 5 mg oder weniger als 5% des Gewichts der Dosierungseinheit Abschnitt, oder Massen Einheitlichkeit für andere Situationen) sollte auf jedem Teilglied von minimal durchgeführt werden 10 zufällig ausgewählte ganze Tabletten. Als erläuterndes Beispiel, die Anzahl der Einheiten (d.h.. Die Aufteilungen) wäre 10 Hälften für halbierten Tabletten (eine Hälfte jeder Tablette wird für den Test beibehalten) oder 10 Viertel für quadrisect Tabletten (ein Viertel jeder Tablette wird für den Test beibehalten). Mindestens eine Charge jeder Stärke sollte getestet werden. Im Idealfall sollte die Studie eine Reihe der Härtewerte abdecken. Die Aufspaltung der Tabletten sollte in einer Art und Weise durchgeführt werden, der die vom Verbraucher verwendet repräsentative wäre (z.B.. manuell von Hand aufgespalten). Die Gleichförmigkeit Test auf Teilabschnitten kann auf einer Eins-Zeitbasis gezeigt werden, und muss nicht auf die FPP-Spezifikation hinzugefügt werden,(s). Die Tablette Beschreibung in der FPP-Spezifikation und in den Produktinformationen (z.B.. SmPC, Etikettierung und Packungsbeilage) sollte das Vorhandensein einer Punktzahl reflektieren.
Wenn Aufspaltung einer Tablette zur Herstellung einer pädiatrischen Dosis einer Demonstration der Gehalt Gleichförmigkeit der Tablettenbruchstücke bestimmt wird, kann erforderlich sein,.
Sofern relevant, Kennzeichnung sollte feststellen, dass die Kerblinie nur für einfache Schlucken brechen zu erleichtern und die Tablette nicht in gleiche Dosen aufzuteilen.
In-vitro-Auflösung oder die Arzneimittelfreisetzung
Eine Diskussion soll als zu enthalten sein, wie die Entwicklung der Formulierung zur Entwicklung des Auflösungsverfahrens bezieht(s) und die Erzeugung des Auflösungsprofils.
Die Ergebnisse von Studien, die die Wahl von in-vitro-Auflösung oder Arzneimittelfreisetzungsbedingungen rechtfertigen (z.B.. Gerät, Drehzahl und mittlere) solte gegeben sein. Die Daten sollten auch vorgelegt werden, um zu zeigen, ob das Verfahren auf Änderungen in den Herstellungsverfahren empfindlich ist und / oder Änderungen in den Klassen und / oder Mengen kritischer Hilfsstoffe und Partikelgröße in der betreffenden. Das Auflösungsverfahren sollte auf Veränderungen im Produkt empfindlich sein, die in einer Änderung in einer oder mehreren der pharmakokinetischen Parameter führen würden. Verwendung eines Einpunkt-Tests oder ein Auflösungsbereich gerechtfertigt sein sollte auf der Basis der Löslichkeit und / oder biopharmazeutischen Klassifikation der API.
Für langsamere Auflösung mit sofortiger Freisetzung Produkte (z.B.. Q = 80% im 90 Protokoll), ein zweiter Zeitpunkt gerechtfertigt sein (z.B.. Q = 60% im 45 Protokoll).
Modified-Release FPPs sollte eine sinnvolle in-vitro-Freisetzungsrate (Auflösung) Test, der für die Routinequalitätskontrolle verwendet wird,. Vorzugsweise sollte dieser Test besitzen in vitro in vivo-Korrelation. Ergebnisse, die Wirkung des pH auf dem Auflösungsprofil zeigen sollten gegebenenfalls für die Art der Dosierungsform eingereicht werden.
Für extended-release FPPs, Die Testbedingungen sollten die gesamte Zeitdauer der erwarteten Freisetzung eingestellt werden abzudecken (z.B.. mindestens drei Testintervalle für eine 12-Stunden-Freisetzung und zusätzliche Testintervalle für längere Dauer der Freisetzung gewählt). Einer der Testpunkte sollte in einem frühen Stadium der Wirkstofffreisetzung sein (z.B.. innerhalb der ersten Stunde) zu zeigen, ohne Dosis Dumping. An jedem Prüfpunkt, Ober- und Untergrenzen für einzelne Einheiten eingestellt werden. Allgemein, der Akzeptanzbereich an jedem Zwischentestpunkt sollte nicht mehr als 25% oder ± 12.5% der Zielwert. Auflösungsergebnisse sollten für mehrere Lose eingereicht werden, dieser Lose einschließlich für Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien. Empfehlungen für die Durchführung und vergleichende Auflösungsprofile der Beurteilung finden Sie im Anhang zu finden 1.
3.2. P.2.2.2 Überschüsse (Name, Darreichungsform)
Etwaige Zuschläge in der Formulierung(s) beschrieben werden, sollten in 3.2.P.1 gerechtfertigt sein.
Begründung eines overage für den Verlust während der Herstellung zu kompensieren sollte zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Informationen über den Schritt(s) wo der Verlust auftritt, die Gründe für den Verlust und Chargenanalyse Freisetzungsdaten (Untersuchungsergebnisse).
Overages für den alleinigen Zweck der die Haltbarkeit der FPP erstrecken, ist im Allgemeinen nicht akzeptabel.
3.2. P.2.2.3 Die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften (Name, Darreichungsform)
Parameter, die für die Leistung des FPP, wie pH-Wert, Ionenstärke, Auflösung, Redispersion, Rekonstitution, Partikelgrößenverteilung, Anhäufung, Polymorphismus, rheologischen Eigenschaften, biologische Aktivität oder Wirksamkeit, und / oder immunologische Aktivität, sollte angesprochen werden.
3.2. P.2.3 Fertigungsprozessentwicklung (Name, Darreichungsform)
Die Auswahl und Optimierung des Herstellungsprozesses in 3.2.P.3.3 beschrieben, insbesondere die kritischen Aspekte, sollte erklärt werden,. Sofern relevant, Sterilisationsverfahren zu erläutern und zu begründen.
Sofern relevant, Begründung für die Auswahl der aseptischen Verarbeitung oder anderen Sterilisationsverfahren über Endsterilisation sollte vorgesehen sein,.
Die Unterschiede zwischen den Fertigungsprozessen (dies ist) verwendet, beschrieben herzustellen vergleichende Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Chargen und den Prozess in
3.2.P.3.3, das die Leistung des Produkts beeinflussen kann, soll diskutiert werden.
Für Produkte, die die Kriterien eines etablierten Multisource-Produkt treffen, um die Anforderungen von Abschnitt P.2.3 zu erfüllen, Abschnitt P.2.3 (b) des Dossiers und QOS-PD sollte in Anhang abgeschlossen und eine Produktqualitätsprüfung werden sollte, wie skizziert eingereicht werden 2. Die Führung, die gilt für alle anderen Produkte folgt, für welchen Bereich P.2.3 sollte in seiner Gesamtheit abgeschlossen sein.
Die Gründe für die Wahl des speziellen pharmazeutischen Produkt (z.B..
Darreichungsform, Liefersystem) solte gegeben sein. Die wissenschaftliche Begründung für die Wahl des Herstellungs, Abfüll- und Verpackungsprozesse, die FPP Qualität und Leistung beeinflussen können, sollte erklärt werden, (z.B.. Naßgranulierung Granulator mit hohen Scherung unter Verwendung von). API Stress Studienergebnisse können in der Begründung enthalten sein. Alle Entwicklungsarbeiten durchgeführt, um die FPP vor Verschlechterung zu schützen sollten ebenfalls einbezogen werden (z.B.. Schutz vor Licht oder Feuchtigkeit).
Die wissenschaftliche Begründung für die Wahl, Optimierung und Scale-up des Herstellungsprozesses in 3.2.P.3.3 beschrieben sollte erläutert werden,, insbesondere die kritischen Aspekte (z.B.. Geschwindigkeit der Zugabe von Granulierflüssigkeit, Massierung Zeit und Granulation Endpunktes). Eine Diskussion der kritischen Prozessparameter (CPP), Kontrollen und Robustheit in Bezug auf die QTPP und CQA des Produkts sollen einbezogen werden (ICH Q8).
3.2. P.2.4 Container-Verschlusssystem (Name, Darreichungsform)
Die Eignung des Behälterverschlusssystem (in 3.2.P.7 beschrieben) für die Lagerung verwendet, Transport (Versand) und die Verwendung des FPP soll erörtert werden. Diese Diskussion sollte prüfen, z.B.. Materialwahl, Schutz vor Feuchtigkeit und Licht, Verträglichkeit der Materialien der Konstruktion mit der Dosierungsform, (einschließlich Sorption Behälter und Auslaugen) Sicherheit von Konstruktionsmaterialien, und Leistung (wie Reproduzierbarkeit der Dosisabgabe von dem Gerät, wenn es als Teil des FPP präsentiert).
Prüfvorschriften die Eignung des Behälterverschlusssystem Kontaktmaterial zu überprüfen,(s) hängt von der Darreichungsform und Art der Verabreichung. Die Arzneibücher liefern Standards, die für Verpackungsmaterialien erforderlich sind,, einschließlich, zum Beispiel, folgende: – Glasbehälter:
– Plastikbehälter:
– Gummi / elastomeren Verschlüssen:
Tabelle 2 ein Überblick über die allgemeinen Empfehlungen für die verschiedenen Dosierungsformen für die Studien Einmal die Eignung der Behälter-Verschlusssystem Kontaktmaterialien zu etablieren.
Tabelle 2: Einmalige Studien, die die Eignung der Container-Verschlusssystem Kontaktmaterialien zu etablieren
solide Products
|
Orale Flüssigkeit und Topical Produkte
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sterile Produkte
(einschließlich Ophthalmik)
|
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Beschreibung der zusätzlichen × Behandlungenein
|
×
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× (Sterilisations Dehydrierungs-Komponenten)
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und
|
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|
von
|
das
|
|
|
Entnahmen Studien -
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Interaktionsstudien -
(Migration / Sorption)
|
×
|
×
|
|
|
|
|
Feuchtigkeitspermeabilität ×
(Aufnahme)
|
× (in der Regel Verlust)
|
×
(in der Regel Verlust)
|
|
|
|
|
Lichtdurchlässigkeits xb
|
×
|
×
|
|
|
|
|
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|
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|
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× Die Informationen sollten eingereicht werden. - Informationen müssen nicht vorgelegt werden. einz. Beschichtung von Rohren, Silikonisierung von Gummistopfen, Schwefel Behandlung von Ampullen oder Fläschchen. bNicht erforderlich, wenn das Produkt photostabil erwiesen wurde.
Für feste orale Dosierungsformen und feste APIs, die Einhaltung der Vorschriften über die Kunststoffmaterialien mit Lebensmitteln in Berührung kommen (zum Beispiel (US) Nein. 10/2011 (40)) kann als akzeptabel angesehen werden.
Die Eignung des Behälterverschlusssystem für die Lagerung verwendet, Transport (Versand) und die Verwendung von Zwischenstufe oder in-process-Produkten (z.B.. Vormischungen oder Bulk-FPP) sollte auch diskutiert werden.
Eine Vorrichtung ist erforderlich, um mit dem Behälter-Verschlusssystem für die Verabreichung von oralen Flüssigkeiten oder Feststoffen enthalten sein (z.B.. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Pulver oder Granulate), wann immer bietet das Paket für mehrere Dosen.
Gemäß der Ph.Int. Allgemeine Kapitel Flüssige Präparate zur oralen Anwendung:
‚‚Jede Dosis aus einem Behälter Multidosis mittels einer geeigneten Vorrichtung zum Messen des vorgeschriebenen Volumens verabreicht wird. Das Gerät ist in der Regel ein Löffel oder eine Tasse für Volumina von 5 ml oder Vielfachen davon, oder eine orale Spritze für andere Mengen oder, für die orale Tropfen, eine geeignete Dropper.‘‘
Für eine Vorrichtung mit einem Mehrfachdosisbehälter begleitenden, die Ergebnisse einer Studie sollte die Reproduzierbarkeit der Vorrichtung vorgesehen demonstrieren (z.B.. konsistente Lieferung des beabsichtigten Volumens), im allgemeinen bei der niedrigsten beabsichtigten Dosis.
Eine Probe der Vorrichtung sollte mit dem Modul zur Verfügung gestellt werden 1.
3.2. P.2.5 mikrobiologischen Eigenschaften (Name, Darreichungsform)
Gegebenenfalls, sollten die mikrobiologischen Eigenschaften der Dosierungsform diskutierten, einschließlich, zum Beispiel, Die Gründe für nicht mikrobielle Grenzen Tests für nicht sterile Produkte und die Auswahl und die Wirksamkeit der Konservierungssysteme in Produkte mit antimikrobiellen Konservierungsmitteln durchführt. Für sterile Produkte, die Integrität des Behälters-Verschlusssystem mikrobielle Kontamination zu verhindern, sollten abgedeckt werden.
Wo ein antimikrobielles Konservierungsmittel in der Formulierung enthalten, sollte die verwendete Menge mit unterschiedlichen Konzentrationen des Konservierungsmittels formuliert durch Vorlage der Ergebnisse von Studien über das Produkt gerechtfertigt werden(s) die am wenigsten notwendig, aber immer noch wirksame Konzentration zu demonstrieren. Die Wirksamkeit des Mittels soll durch entsprechende Studien gerechtfertigt und überprüft werden (z.B.. USP oder Ph.Eur. allgemeine Kapitel über antimikrobielle Konservierungsmittel) mit einer Charge des FPP. Wenn die untere Grenze für das vorgeschlagene Akzeptanzkriterium für den Test des Konservierungsmittels weniger als 90.0%, die Wirksamkeit des Mittels soll eine Konzentration des antimikrobiellen Konservierungsmittels enthält, die die unteren vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien mit einer Charge des FPP hergestellt werden.
Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität skizzierte (WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2, 2009), eine einzige Primärstabilität Charge des FPP sollte für die Wirksamkeit des antimikrobiellen Konservierungsmittels getestet werden (zusätzlich zu Konservierungsgehalt) an der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer zu Prüfzwecken, unabhängig davon, ob es einen Unterschied zwischen den Freigabe- und Lagerbarkeit Akzeptanzkriterien für Inhalt Konservierungs.
3.2. P.2.6 Kompatibilität (Name, Darreichungsform)
Die Kompatibilität des FPP mit Rekonstitution Verdünnungsmittel(s) oder Dosiervorrichtungen (z.B.. Ausfällung von API in Lösung, Sorption an Injektionsgefäße, Stabilität) sollte angemessene und unterstützende Informationen für die Kennzeichnung zu schaffen richten.
Wo eine Vorrichtung zum oralen Flüssigkeiten oder Feststoffen erforderlichen (z.B.. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Pulver oder Granulate für solche Rekonstitution) , die dazu bestimmt ist sofort verabreicht werden, nachdem zu der Vorrichtung hinzugefügt wird,, die Verträglichkeitsstudien in den folgenden Absätzen erwähnt sind nicht erforderlich.
wo steril, rekonstituierte Produkte werden weiter verdünnt werden, Kompatibilität mit allen Verdünnungsmitteln sollte über den Bereich der vorgeschlagene Verdünnung in der Kennzeichnung gezeigt werden,. Diese Studien sollten vorzugsweise auf gealterten Proben durchgeführt werden,. Enthalten die Kennzeichnung gibt nicht die Art des Behälters, Kompatibilität (mit Bezug auf Parameter wie Aussehen, pH-Wert, Probe, Ebenen der Einzel- und Gesamtabbauprodukte, Unter sichtbaren Partikel und extrahierbaren Substanzen aus den Verpackungskomponenten) sollte in Glas nachgewiesen werden, PVC und Polyolefin-Behälter. jedoch, Wenn ein oder mehrere Behälter in der Kennzeichnung identifizierten, Kompatibilität von Beimengungen muss nur in den angegebenen Behälter nachgewiesen werden.
Studien sollten die Dauer der Lagerung in der Etikettierung berichtet decken (z.B.. 24 Stunden unter kontrollierten Raumtemperatur und 72 Stunden im Kühlschrank). Enthält die Kennzeichnung gibt die gleichzeitige Verabreichung mit anderen FPP, Kompatibilität sollte mit Bezug auf die Haupt FPP sowie die gleichzeitig verabreicht FPP nachgewiesen werden (d.h.. Zusätzlich zu den anderen oben genannten Parameter für die Mischung, Die Analyse und die Abbauniveaus jeder gemeinsam verabreicht FPP sollen gemeldet werden).
3.2. S.3 Herstellung (Name, Darreichungsform)
3.2. P.3.1 Hersteller(s) (Name, Darreichungsform)
Der Name, Adresse, und Verantwortung des jeweiligen Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, und jeder vorgeschlagene Produktionsstandort oder beteiligt Anlage in der Herstellung und Prüfung sollte vorgesehen sein,.
Die Einrichtungen in der Produktion beteiligten, Verpackung, Kennzeichnung und Prüfung aufgeführt sein. Wenn bestimmte Unternehmen verantwortlich sind nur für bestimmte Schritte (z.B.. Herstellung eines Zwischen), dies sollte deutlich angegeben (WHO gute Vertriebspraxis für pharmazeutische Produkte).
Die Liste der Hersteller oder Unternehmen sollten die tatsächlichen Adressen der Produktion oder Herstellungsort angeben(s) beteiligt (einschließlich Block(s) und Einheit(s)), anstatt die Verwaltungsbüros.
Für eine Mischung aus einem API mit einem Exzipienten, das Vermischen des API mit dem Exzipienten wird als der erste Schritt bei der Herstellung des Endproduktes sein, und, deshalb, wird das Gemisch nicht unter die Definition einer API fallen. Die einzigen Ausnahmen sind in den Fällen, in denen die API nicht allein existieren können. Ähnlich, für eine Mischung von APIs, Die Abmischung der APIs wird als der erste Schritt bei der Herstellung des Endproduktes sein. Standorte für solche Herstellungsschritte sollten in diesem Abschnitt aufgeführt werden.
Eine gültige Herstellungserlaubnis für die pharmazeutische Produktion, sowie eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, sollte nachweisen vorgelegt werden, dass das Produkt registriert ist oder in Übereinstimmung mit dem nationalen Anforderungen lizenziert (Modul 1, 1.2.2).
Für jeden Ort, an dem der Hauptproduktionsschritt(s) werden ausgeführt, sofern anwendbar, ein WHO-Typ Zertifikat GMP befestigen von der zuständigen Behörde in Bezug auf dem WHO-Zertifizierungssystem auf der Qualität von pharmazeutischen Produkten zu bewegen im internationalen Handel ausgestellt (Modul 1, 1.2.2).
Begründung für etwaige Unterschiede zu dem Produkt in dem oder den Ländern die Ausstellung des Zertifikats WHOtype(s)
Wenn es Unterschiede zwischen dem Produkt, für die dieser Antrag gestellt wird und dass in dem Land oder Ländern vertrieben, die den WHO-Typ Bescheinigung(s), ist es notwendig, Daten zu liefern, um die Anwendbarkeit des Zertifikats zu unterstützen,(s) trotz der Unterschiede. Je nach Fall, kann es erforderlich sein Validierungsdaten zum Beispiel für Unterschiede in der Ort der Herstellung zu schaffen,, Spezifikationen und Formulierung. Beachten Sie, dass nur geringe Unterschiede akzeptabel sein dürften. Unterschiede in der Behälterkennzeichnung brauchen normalerweise nicht gerechtfertigt werden.
Regulatorische Situation in anderen Ländern
Eine Auflistung soll von den Ländern zur Verfügung gestellt werden, in dem dieses Produkt eine Zulassung erteilt wurde,, Dieses Produkt wurde aus dem Markt und / oder diese Anwendung für die Vermarktung zurückgezogen wurde abgelehnt, latent oder zurückgezogen (Modul 1, 1.2.2).
Referenzdokumente: WHO Technical Report Series, Nein. 961, Annektieren 3 und nein. 957, Annektieren 5
3.2. P.3.2 Batch Formel (Name, Darreichungsform)
Eine Charge Formel sollte vorgesehen sein, die eine Liste von allen Komponenten der Dosierungsform umfasst in dem Herstellungsprozess verwendet werden,, ihre Mengen auf einer pro Chargenbasis, einschließlich overages, und ein Hinweis auf ihre Qualitätsstandards.
Die Tabellen in der QOS-PD Vorlage sollten die Chargenformel des FPP für jede vorgeschlagene kommerzielle Chargengröße zusammenzufassen verwendet werden und die Menge der einzelnen Komponenten auf einer pro Chargenbasis auszudrücken, eine Erklärung des Gesamtgewichts oder Maß für die Partie einschließlich.
Alle Komponenten im Herstellungsprozess verwendet werden, sollten einbezogen werden, einschließlich derer, die zu jeder Charge kann nicht hinzugefügt werden (z.B.. säure- und laugen), diejenigen, die während der Verarbeitung entfernt werden kann, (z.B.. Lösungsmittel) und alle anderen (z.B.. Stickstoff oder Silizium für Stoppern). Wenn der FPP wird unter Verwendung einer aktive Gruppierung formuliert, dann sollte die Zusammensetzung für den Wirkstoff wird deutlich angezeigt (z.B.. „1 kg Wirkstoff base = 1.075 kg Wirkstoff Hydrochlorid“). Alle overages sollte klar angegeben (z.B.. „Enthält 5 kg (korrespondierend zu 2%) overage des API für Fertigungsverluste zu kompensieren“).
Die Komponenten sollten von ihren richtigen oder gemeinsamen Namen deklariert werden, Qualitätsstandard (z.B.. BP, JP, und Ph.Eur. Ph.Int., USP, im Hause) und, wenn anwendbar, ihre Noten (z.B.. „Mikrokristalline Cellulose NF (PH 102)“) und spezielle technische Merkmale (z.B.. gefriergetrockneten, micronized, solubilisiert oder emulgiert).
3.2. P.3.3 Beschreibung des Herstellungsprozesses und Prozesssteuerungen (Name, Darreichungsform) Ein Flussdiagramm, sollte die Schritte des Verfahrens dargestellt werden und geben zeigt, bei dem Materialien in das Verfahren eintreten. Die kritischen Schritte und Punkte, an denen Inprozesskontrollen, Zwischentests oder Endprodukt Kontrollen durchgeführt werden, sollten identifiziert werden.
Eine ausführliche Beschreibung des Herstellungsverfahrens, einschließlich Verpackung, die die Folge von Schritten unternommen und den Umfang der Produktion sollte auch vorgesehen darstellt. Neuartige Verfahren oder Technologien und Verpackungsvorgänge, die direkt die Produktqualität auswirken sollten mit einem höheren Grad an detaillierten beschrieben. Die Ausrüstung sollte, wenigstens, werden nach Typ identifizierten (z.B.. Taumelmischer, in-line-Homogenisator) und Arbeitsfähigkeit, sofern relevant.
Schritte in dem Verfahren sollten die entsprechenden Prozessparameter haben identifiziert, wie Zeit, Temperatur, oder ph. zugehörige numerische Werte können als erwarteten Bereich präsentiert werden. Numerische Bereiche für kritische Schritte sollten in Abschnitt 3.2.P.3.4 gerechtfertigt sein. In bestimmten Fällen, Umweltbedingungen (z.B.. niedrige Luftfeuchtigkeit für eine Brause Produkt) sollte festgestellt werden,.
Die maximale Zeit für Bulk-FPP vor der endgültigen Verpackung hält, soll festgestellt werden,. Die Haltezeit sollte durch die Vorlage von Stabilitätsdaten unterstützt werden, wenn mehr als 30 Tage. Für eine aseptisch verarbeitet FPP, Sterilfiltration der Masse und vorzugsweise in Endbehälter Füllung sollte kontinuierlich sein; jede Haltezeit zu begründen.
Vorschläge für die Aufbereitung von Materialien zu begründen. Alle Daten, diese Begründung zu unterstützen, sollten entweder in diesem Abschnitt verwiesen oder eingereicht werden (3.2.P.3.3).
Die oben aufgeführten Informationen sollten in der QOS-PD-Vorlage zusammengefasst werden und die Produktion der vorgeschlagenen kommerziellen Chargen widerspiegeln. siehe Glossar (Sektion 2) für Definitionen von Pilotmaßstab und im Produktionsmaßstab Chargen.
Für die Herstellung steriler Produkte, die Klasse (z.B.. EIN, B oder C) die Flächen, für jede Aktivität festgestellt werden, (z.B.. Compoundierung, Füll- und Verschließmaschinen), sowie die Sterilisationsparameter, einschließlich für die Ausrüstung, Behälter-Verschlusssystem und Endsterilisation.
Referenzdokumente: ICH Q8, Q9, Q10.
3.2. P.3.4 Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte (Name, Darreichungsform)
kritische Schritte: Tests und Akzeptanzkriterien sollten zur Verfügung gestellt werden (mit Begründung, einschließlich experimentellen Daten) an den kritischen Schritten in 3.2.P.3.3 des Herstellungsprozesses identifiziert ausgeführt, um sicherzustellen, dass der Prozess gesteuert wird.
Intermediates: Informationen über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte während des Verfahrens isoliert sollten zur Verfügung gestellt werden.
Beispiele anwendbarer in Inprozesskontrollen umfassen:
-
Körnungen: Feuchtigkeit (Grenzen, ausgedrückt als Bereich), Mischung Gleichförmigkeit (z.B.. niedrig dosierten Tabletten), Masse und Dichte und Partikelgrößenverteilung angezapft;
-
Feste orale Produkte: Durchschnittsgewicht, Gewichtsveränderung, Härte, Dicke, Brüchigkeit, und Zerfall überprüft in regelmäßigen Abständen während Kompression, Gewichtszunahme während der Beschichtung;
-
Semi-Solid: Viskosität, Homogenität, pH-Wert;
-
Die transdermale Darreichungsformen: Assay von API-Klebstoffmischung, Gewicht pro Fläche des beschichteten Pflaster ohne Träger;
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Dosieraerosolen: Füllgewicht oder Volumen, Dichtigkeitsprüfung, Ventil Lieferung;
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Pulverinhalatoren: Assay von API-Excipiens Mischung, Feuchtigkeit, Variationsgewicht von einzeln enthaltenen Dosen wie Kapseln oder Blistern;
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Flüssigkeiten: pH-Wert, spezifisches Gewicht, Klarheit der Lösungen;
-
Parenteralia: Aussehen, Klarheit, Füllvolumen oder Gewicht, pH-Wert, Filterintegritätstests, Feinstaub, Dichtheitsprüfung von Ampullen, Vorfiltration und / oder Vorsterilisation Bioburden Test.
Referenzdokumente: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nein. 929, Annektieren 5.
3.2. P.3.5 Prozessvalidierung und / oder Auswertung (Name, Darreichungsform)
Beschreibung, Dokumentation, und die Ergebnisse der Prüfung und / oder Auswertung Studien sollten in dem Herstellungsprozess verwendet, um wichtige Verfahrensschritte oder Assays zur Verfügung gestellt werden (z.B.. Validierung des Sterilisationsprozesses oder aseptische Verarbeitung oder Befüllen).
Viral Sicherheitsbewertung sollte in 3.2A.2 zur Verfügung gestellt werden, wenn erforderlich.
Für Produkte, die die Kriterien eines etablierten Multisource-Produkt treffen, ein Produkt Qualitätsprüfung, wie in Anhang skizzierte 2 kann unter anstelle der Informationen vorgelegt werden.
Die folgenden Informationen sollten für alle anderen Produkte zur Verfügung gestellt werden:
1. eine Kopie des Prozesses Validierungsprotokoll, speziell für diese FPP, nachstehend beschrieben;
2. eine Verpflichtung, dass drei aufeinanderfolgende, Produktionsmaßstab Chargen dieses FPP wird prospektive Validierung nach dem obigen Protokoll unterzogen werden,. Der Antragsteller soll eine schriftliche Zusage vor, dass Informationen aus diesen Studien werden zur Überprüfung nach Präqualifikation durch das NAFDAC Inspektionsteam zur Verfügung stehen;
3. wenn die Prozessvalidierungsstudien wurden bereits durchgeführt (z.B.. für sterile Produkte), eine Kopie des Prozesses Validierungsbericht sollte in der PD anstelle von zur Verfügung gestellt werden 1. und 2. über.
Eine der praktischen Formen der Prozessvalidierung, vor allem für nicht sterile Produkte, ist die letzte Prüfung des Produkts in einem Umfang größer als die in der Routine der Qualitätskontrolle erforderliche. Es kann umfangreiche Probenahme beinhalten, weit darüber hinaus forderte in der Routinequalitätskontrolle und Prüfung zur normalen Qualitätskontrolle Spezifikationen und oft für bestimmte Parameter nur. Somit, zum Beispiel, mehrere hundert Tabletten pro Charge kann abgewogen werden Einheit Dosisgleichmßigkeit zu bestimmen,. Die Ergebnisse werden dann statistisch analysiert, um die „Normalität“ der Verteilung zu überprüfen und die Standardabweichung von dem Durchschnittsgewicht zu bestimmen,. Vertrauensgrenzen für die einzelnen Ergebnisse und für die Batch-Homogenität werden auch geschätzt. Starke Sicherheit ist vorgesehen, dass wahllos entnommenen Proben regulatorischen Anforderungen gerecht werden, wenn das Konfidenzintervall gut innerhalb Kompendien Spezifikationen sind.
Ähnlich, umfangreiche Probenahme und Prüfung kann im Hinblick auf etwaige Qualitätsanforderungen durchgeführt werden. In Ergänzung, Zwischenstufen können in der gleichen Art und Weise zu validieren, z.B.. Dutzende von Proben können einzeln zu validieren Mischen oder Granulieren Stufen von niedrig dosiertem Tablettenherstellung unter Verwendung des Content Uniformity Test getestet. Bestimmte Produkteigenschaften gelegentlich werden skip-getestet. Somit, subvisuellen Feststoffteilchen in parenteralen Zubereitungen können mit Hilfe von elektronischen Vorrichtungen bestimmt werden,, oder Tabletten oder Kapseln für ihr Auflösungsprofil getestet, wenn solche Tests nicht an jedem Charge durchgeführt.
Wo Bereiche Losgrößen vorgeschlagen, sollte es würden zeigen, dass Variationen in Losgröße nicht negativ auf die Eigenschaften des fertigen Produkts nicht verändern. Es ist vorgesehen, dass diese Parameter in dem folgende Validierungsschema aufgeführt müßten einmal weiter Scale-up erneut validiert werden nach Präqualifikation vorgeschlagen.
Der Prozess Validierungsprotokoll sollte enthalten, aber nicht beschränkt auf, folgende:
-
Ein Verweis auf den aktuellen Master-Herstellungs Dokument;
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Eine Diskussion der kritischen Ausrüstung;
-
Die Prozessparameter, die die Qualität des FPP beeinflussen können (kritische Prozessparameter (CPP)) einschließlich Herausforderung Experimente und Fehlermodus Betrieb;
-
Einzelheiten der Probenahme: Abtastpunkte, Stufen des Abtastens, Probenahmeverfahren und die Stichprobenpläne (einschließlich schematische Darstellungen von Mixern oder Lagerplätzen für Gleichmäßigkeit Testen der Endmischung);
-
Die Testparameter und Akzeptanzkriterien einschließlich in der Prozess- und Freisetzungsspezifikationen und vergleichende Auflösungsprofile von Validierungs Chargen gegen den Charge(dies ist) in der Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet;
-
Die analytischen Verfahren oder ein Verweis auf entsprechenden Abschnitt(s) des Dossiers;
-
Die Verfahren zur Aufzeichnung und Bewertung der Ergebnisse; - der vorgeschlagene Zeitplan für die Fertigstellung des Protokolls.
Die Herstellung von sterilen FPPs zu in einem gut kontrollierten Fertigungsbereich (z.B.. eine streng kontrollierte Umgebung sehr zuverlässige Verfahren und mit entsprechenden inprocess Kontrollen unter Verwendung von). Eine detaillierte Beschreibung dieser Bedingungen, Verfahren und Kontrollen bereitgestellt werden sollen, zusammen mit tatsächlichen Kopien der Standard-Betriebsverfahren für den folgenden:
-
Waschen, Behandlung, Sterilisations- und Dehydrierung von Containern, Schließungen und Geräte;
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Filtration von Lösungen;
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Lyophilisationsvorgang;
-
Leaker Test der gefüllten und verschlossenen Ampullen; - Endkontrolle des Produkts; - Sterilisationszyklus.
Das Sterilisationsverfahren zu zerstören oder entfernen Mikroorganismen verwendet wird, ist wahrscheinlich der wichtigste Prozess bei der Herstellung von parenteralen FPPs. Das Verfahren kann die Verwendung von feuchter Hitze machen (z.B.. Dampf), trockene Hitze, Filtration, gasförmige Sterilisierungs (z.B.. Ethylenoxid) oder Strahlung. Es soll, dass der Anschluss der Dampfsterilisation zu beachten,, wenn praktisch, gilt als die Methode der Wahl, um die Sterilität des endgültigen FPP, um sicherzustellen,. Deshalb, wissenschaftliche Begründung für andere Sterilisationsverfahren soll die Auswahl zur Verfügung gestellt werden.
Der Sterilisationsprozess sollte im Detail beschrieben und Beweismittel werden sollen, um zu bestätigen, dass es vorgesehen sein, ein steriles Produkt mit einem hohen Grad an Zuverlässigkeit zu produzieren, und dass die physikalischen und chemische Eigenschaften sowie die Sicherheit des FPP sind nicht betroffen. Details wie Fo Bereich, Temperaturbereich und Spitzen Verweilzeit für einen FPP und das Behälter-Verschlusssystem sollte zur Verfügung gestellt werden. Obwohl Standard Autoklavierungszyklen von 121 ° C für 15 Minuten oder mehr wäre nicht eine detaillierte Begründung brauchen, solche Rechtfertigungen sollten für reduzierte Temperaturzyklen oder erhöhter Temperaturzyklen mit verkürzten Belichtungszeiten zur Verfügung gestellt werden. Wenn Ethylenoxid verwendet wird,, Studien und Annahmekriterien sollten die Mengen an restlichem Ethylenoxid und verwandte Verbindungen steuern.
Alle Filter, verwendet werden, sollten in Bezug validiert werden die Porengröße, Kompatibilität mit dem Produkt, Abwesenheit von extrahierbaren Stoffen und das Fehlen von Adsorption des API oder eine der Komponenten.
Für die Validierung von aseptischer Verarbeitung von parenteralen Produkten, die nicht abschließend sterilisiert werden können,, Simulationsprozess Studien sollten durchgeführt werden,. Dies beinhaltet das Befüllen von Behältern mit Kulturmedien unter normalen Bedingungen, gefolgt von einer Inkubation. Siehe aktuelle NAFDAC oder WHO GMP-Richtlinien für Details.
Referenzdokumente: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, Nein. 961, Annektieren 3.
3.2. S.4 Kontrolle der sonstigen Bestandteile (Name, Darreichungsform)
3.2. P.4.1 Spezifikationen (Name, Darreichungsform)
Die Spezifikationen für Hilfsstoffe sollte vorgesehen sein,.
Die Spezifikationen des Antragstellers oder der FPP Hersteller sollten für alle Hilfsstoffe zur Verfügung gestellt werden, einschließlich derer, die zu jeder Charge kann nicht hinzugefügt werden (z.B.. säure- und laugen), diejenigen, die nicht erscheinen in der letzten FPP (z.B.. Lösungsmittel) und alle anderen in dem Herstellungsprozess verwendet, (z.B.. Stickstoff oder Silizium für Stoppern).
Wenn der Standard für einen Exzipienten ist eine staatlich anerkannte Kompendien Standard, es ist ausreichend, anzugeben, daß das Excipiens gemäß den Anforderungen dieser Norm getestet, anstatt die Angaben in der offiziell anerkannten Kompendien Monographie Reproduktion.
Wenn der Standard für einen Exzipienten ist eine nicht-Standard-Kompendien (z.B.. in Hausstandard) oder gehören Tests, die die ergänzende sind in der amtlich anerkannten Kompendien Monographie erscheinen, eine Kopie der Spezifikation für den Hilfsstoff sollte zur Verfügung gestellt werden.
für die Registrierung für Produkte NAFDAC eingereicht, nur Hilfsstoffe mit einer amtlich anerkannten Arzneibuch Monographie sollen verwendet werden,. Ausnahmen können gerechtfertigt sein.
Sonstige Bestandteile natürlichen Ursprungs, mikrobiellen Grenzwertprüfung sollte in den Spezifikationen enthalten sein. Skiptesting ist akzeptabel, wenn gerechtfertigt (Vorlage akzeptabler Ergebnisse von fünf Produktionschargen).
Für Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B.. Sojabohnenöl oder Erdnußöl) das Fehlen von Aflatoxinen oder Bioziden soll gezeigt werden,.
Die Farben für die Verwendung zugelassen sind die in den „japanischen pharmazeutischen Hilfsstoffen“ aufgeführt begrenzt, die Europäische Union (US) „Liste der zugelassenen Lebensmittelfarben“, und die FDA „Inaktive Bestandteil guide“. Für proprietäre Mischungen, Das Produktblatt des Lieferanten mit der qualitativen Formulierung soll vorgelegt werden, zusätzlich zu den Spezifikationen des FPP Hersteller für das Produkt, einschließlich Identifizierungstests.
für Aromen, die qualitative Zusammensetzung sollte eingereicht werden, sowie eine Erklärung, dass die Hilfsstoffe mit Lebensmitteln Vorschriften (z.B.. USA oder EU-Verordnungen).
Informationen, die vertraulich betrachtet können vom Lieferanten direkt an den NAFDAC eingereicht werden, den Bezug im Anschreiben an das spezifischen verwandte Produkt machen sollte.
Weitere Zertifizierungen von at-Risk-Komponenten können auf einer Fall-zu-Fall-Basis erforderlich sind,.
Wenn zusätzliche Reinigung wird auf handelsüblichen Hilfsstoffen vorgenommen, Einzelheiten des Verfahrens der Reinigung und modifizierte Spezifikationen eingereicht werden.
Referenzdokumente: ICH Q6A.
3.2. P.4.2 Analytische Verfahren (Name, Darreichungsform)
Die Analyseverfahren zur Prüfung der verwendeten Hilfsstoffe sollten zur Verfügung gestellt werden, gegebenenfalls.
Kopien der Analyseverfahren von amtlich anerkannten Kompendien Monographien müssen nicht vorgelegt werden.
Referenzdokument: ICH Q2.
3.2. P.4.3 Validierung analytischer Verfahren (Name, Darreichungsform)
Analytische Validierungsinformationen, einschließlich experimentellen Daten, für die Analyseverfahren zur Prüfung der verwendeten Hilfsstoffe sollten zur Verfügung gestellt werden, gegebenenfalls.
Kopien der analytischen Validierungsinformationen werden in der Regel nicht für die Prüfung der sonstigen Bestandteile vorgelegt, mit Ausnahme der Validierung von internen Methoden gegebenenfalls.
Referenzdokument: ICH Q2.
3.2. P.4.4 Begründung der Spezifikationen (Name, Darreichungsform)
Begründung für die vorgeschlagenen Hilfsstoff Spezifikationen zur Verfügung gestellt werden, gegebenenfalls.
Eine Diskussion über die Tests, die in der offiziell anerkannten Kompendien Monographie erscheinend Ergänzungs sind, sollten zur Verfügung gestellt werden.
3.2. P.4.5 Sonstige Bestandteile des menschlichen oder tierischen Ursprungs (Name, Darreichungsform)
Sonstige Bestandteile des menschlichen oder tierischen Ursprungs, Informationen sollten in Bezug auf Fremdstoffe zur Verfügung gestellt werden (z.B.. Quellen, Spezifikationen, Beschreibung der Testumgebung durchgeführt,, und Virussicherheit Daten) (Details in 3.2.A.2).
Die folgenden Hilfsstoffe sollten in diesem Abschnitt behandelt werden: Gelatine, Phosphate, Stearinsäure, Magnesiumstearat und andere Stearate. Wenn die sonstigen Bestandteile pflanzlichen Ursprungs sind, wird eine diesbezügliche Erklärung ausreichen.
Sonstige Bestandteile tierischen Ursprungs, ein Schreiben der Bescheinigung sollte bestätigt vorgesehen sein, dass die Hilfsstoffe, die FPP herzustellen sind, ohne Risiko der Übertragung von Mitteln von tierischen spongiformen Enzephalopathien verwendet.
Materialien tierischen Ursprungs sollten, wann immer möglich vermieden.
Wenn vorhanden ein CEP TSE-Compliance-Nachweis sollte zur Verfügung gestellt werden. Eine vollständige Kopie der CEP (einschließlich Anhängen) sollte in Modul zur Verfügung gestellt werden 1.
Referenzdokumente: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, Nein. 908, Annektieren 1.
3.2. P.4.6 Neuartige Hilfsstoffe (Name, Darreichungsform)
für Trägerstoff(s) zum ersten Mal in einem FPP oder durch einen neuen Weg der Verabreichung verwendet, Einzelheiten der Herstellung, Charakterisierung, und Kontrollen, mit Querverweisen auf die Unterstützung Sicherheitsdaten (Nicht-klinisch und / oder klinische) sollte entsprechend der API und / oder FPP-Format zur Verfügung gestellt werden (Details in 3.2.A.3).
Neuartige Hilfsstoffe werden nicht von NAFDAC akzeptiert. Für die Zwecke dieser Leitlinien, a novel Exzipiens ist eine, die nicht verwendet wurde (auf einem ähnlichen Niveau und auf dem gleichen Weg der Verabreichung) in einem durch eine SRA oder von der WHO genehmigt.
3.2. S.5 Steuerung von FPP (Name, Darreichungsform)
3.2. P.5.1 Spezifikation(s) (Name, Darreichungsform)
die Spezifikation(s) für die FPP sollte zur Verfügung gestellt werden.
Wie in ICH die Q6A Richtlinie definiert, eine Spezifikation ist:
‚‚Eine Liste von Tests, Verweise auf analytische Verfahren und entsprechende Annahmekriterien, sind die numerischen Grenzen, Bereiche, oder andere Kriterien für die Tests beschrieben. Es wird den Satz von Kriterien, an denen ein API oder FPP entsprechen sollte akzeptabel für den beabsichtigten Gebrauch in Betracht gezogen werden. „Conformance bestimmungs“ bedeutet, dass die API und / oder FPP, wenn sie gemäß der genannten analytischen Verfahren getestet, die aufgelisteten Akzeptanzkriterien erfüllen. Technische Daten sind entscheidend für Qualitätsstandards, die von den Regulierungsbehörden durch den Hersteller und genehmigt werden vorgeschlagen und gerechtfertigt ist.‘‘
Eine Kopie der FPP-Spezifikation(s) des Antragstellers (sowie das Unternehmen verantwortlich für die Chargenfreigabe des FPP, falls abweichend vom Antragsteller), datiert und durch autorisiertes Personal unterzeichnet (d.h.. die Person, die für die Qualitätskontrolle oder Qualitätssicherung) sollte in der PD zur Verfügung gestellt werden. Zwei getrennte Sätze von Spezifikationen können zu entnehmen: nach dem Verpacken des FPP (Veröffentlichung) und am Ende der Haltbarkeitsdauer.
Die Angaben sollten nach den Tabellen in der QOS-PD-Vorlage einschließlich der Tests zusammengefasst werden, Akzeptanzkriterien und Analyseverfahren (Auflistung Typen, Quellen und Versionen für die Verfahren).
-
Der Standard vom Antragsteller erklärt könnte ein offiziell anerkannte Kompendien Standard sein (z.B.. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) oder ein haus (Hersteller) Standard.
-
Die Spezifikation Referenznummer und Version (z.B.. Revisionsnummer und / oder Datum) sollte für die Versionskontrolle zur Verfügung gestellt werden.
-
Für die Analyseverfahren, die Art soll die Art von analytischen Verfahren zeigen, verwendet (z.B.. visuell, UND, UV oder HPLC); die Quelle bezieht sich auf den Ursprung des analytischen Verfahrens (z.B.. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, im Hause) und die Version (z.B.. Codenummer / Version / Datum) sollte für die Versionskontrolle zur Verfügung gestellt werden.
ICH die Q6A Richtlinie beschreibt Empfehlungen für eine Reihe von universellen und spezifischen Tests und Kriterien für FPPs. Spezifikationen umfassen, auf ein Minimum, Tests für die Optik, Identifizierung, Probe, Reinheit, Leistungstests (z.B.. Auflösung), physikalische Prüfungen (z.B.. Trocknungsverlust, Härte, Brüchigkeit und Partikelgrße), Einheitlichkeit der Dosierungseinheiten, und, soweit zutreffend, Identifizierung und Bestimmung von antimikrobiellen Konservierungsmitteln oder chemischen (z.B.. Antioxidantien) und mikrobielle Limit-Tests.
Die folgenden Informationen enthalten Leitlinien für spezifische Tests, die von der ICH Q6A Richtlinie nicht behandelt werden:
▪ Fixkombination FPPs (FDC-FPPs):
-
Analyseverfahren, die jede API in der Gegenwart der anderen unterscheiden API(s) sollten entwickelt und validiert,
-
Akzeptanzkriterien für die Abbauprodukte sollten sie abgeleitet sind mit Bezug auf die API eingerichtet werden. Wenn eine Verunreinigung ergibt sich aus einer chemischen Reaktion zwischen zwei oder mehreren APIs, seine Akzeptanzgrenzen sollten im allgemeinen mit Bezug auf den ungünstigsten Fall berechnet werden (das API mit der kleineren Fläche unter der Kurve). Alternativ kann der Gehalt solcher Verunreinigungen könnten in Bezug auf ihre Referenzstandards berechnet werden,
-
Ein Test und Grenze für Content Uniformity bei weniger für jede API in der FPP erforderlich als 5 mg oder weniger als 5% des Gewichts der Dosierungseinheit,
-
Für die API(s) vorhanden bei ≥ 5 mg und ≥ 5% des Gewichts der Dosierungseinheit, ein Test- und Grenze für die Gewichtsvariation kann anstelle von Content Uniformity Test festgestellt werden;
-
Modified-Release-Produkte: eine sinnvolle API-Freisetzungsmethode;
-
Einatmen und nasal Produkte: Konsistenz der abgegebenen Dosis (in der gesamten Verwendung des Produkts), Teilchen- bzw. Tröpfchengrößenverteilung Profile (das Produkt vergleichbar in vivo Studien verwendete in gegebenenfalls) und gegebenenfalls für die Darreichungsform, Feuchtigkeitsgehalt, Leckrate, mikrobielle Grenzen, Konservierungs Assay, Sterilität und Gewichtsverlust;
-
Zäpfchen: Einheitlichkeit der Dosierungseinheiten, Schmelzpunkt;
-
Die transdermale Darreichungsformen: Abzieh- oder die Scherkraft, Durchschnittsgewicht pro Flächeneinheit und Auflösung. Es sei denn, es gibt eine angemessene Begründung, die zulässige Grenze für das API-Gehalt des FPP in den Release-Spezifikationen beträgt ± 5% des Etiketts Anspruch (d.h.. 95.0-105,0%).
Bei Produkten wie Tabletten, Kapseln und Zäpfchen, wo ein Test für die Homogenität der Einzeldosispräparate erforderlich ist, eine Test- und Grenze für Content Uniformity erforderlich ist, wenn die API in der FPP bei weniger vorhanden ist, als 5 mg oder weniger als 5% des Gewichts der Dosierungseinheit. Andernfalls, der Test für die Massen Einheitlichkeit angewendet werden.
Skip-Tests sind akzeptabel für Parameter wie Identifizierung von Färbematerialien und mikrobieller Grenzen, wenn sie durch die Vorlage von akzeptablen stütz Ergebnisse für fünf Produktionschargen gerechtfertigt. Wenn Rechtfertigung für Skip-Tests haben die Spezifikationen angenommen sollte eine Fußnote enthalten, Angabe, auf ein Minimum, die folgenden skip-Prüfanforderungen: mindestens einmal jährlich jede zehnte Partie und mindestens eine Charge wird getestet. In Ergänzung, für die Stabilität anzeigt Parameter wie mikrobielle Grenzen, Tests werden bei der Freigabe und am Ende der Haltbarkeitsdauer während der Stabilitätsstudien werden durchgeführt.
Etwaige Unterschiede zwischen Freigabe- und Haltbarkeitstests und Abnahmekriterien sollten klar angegeben und gerechtfertigt. Beachten Sie, dass diese Unterschiede für Parameter wie Auflösung werden in der Regel nicht akzeptiert.
Referenzdokumente: ICH Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.2 Analytische Verfahren (Name, Darreichungsform)
Die analytischen Verfahren verwendet, um die FPP Prüfung sollte vorgesehen sein,.
Kopien der hauseigenen Analyseverfahren bei der pharmazeutischen Entwicklung verwendet (falls verwendet in der PD vorgesehen Testergebnisse zu erzeugen,) sowie diejenigen für die Routineprüfung vorgeschlagen sollten zur Verfügung gestellt werden. Es sei denn, modifiziert ist es nicht notwendig, Kopien von Analyseverfahren in offiziell anerkannten Kompendien beschriebenen Art bereitzustellen,.
Tabellen für die Zusammenfassung einer Reihe von verschiedenen analytischen Verfahren und die Validierungsinformationen (z.B.. HPLC-Assay und Verunreinigungs Methoden) kann im 2.3.R Information über die Region Abschnitt des QOS-PD finden (d.h.. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten die analytischen Verfahren verwendet werden zur Bestimmung des Assays verwendet zusammenzufassen, verwandte Substanzen und die Auflösung des FPP.
Siehe Abschnitt 3.2.S.4.2 diese Leitlinien für zusätzliche Hinweise zum analytischen Verfahren.
Referenzdokument: ICH Q2 (16).
3.2. P.5.3 Validierung analytischer Verfahren (Name, Darreichungsform)
Analytische Validierungsinformationen, einschließlich experimentellen Daten, für die Analyseverfahren zur Prüfung der FPP verwendet, solte gegeben sein.
Kopien der Validierungsberichte für die hauseigenen Analyseverfahren bei der pharmazeutischen Entwicklung verwendet (falls verwendet in der PD vorgesehen Testergebnisse zu unterstützen) sowie diejenigen für die Routineprüfung vorgeschlagen sollten zur Verfügung gestellt werden.
Tabellen für die Zusammenfassung einer Reihe von verschiedenen analytischen Verfahren und Validierungsinformationen (z.B.. HPLC-Assay und Verunreinigungs Methoden, und GC-Methoden) kann im 2.3.R Information über die Region Abschnitt des QOSPD finden (d.h.. 2.3.R.2). Diese Tabellen sollten verwendet werden, um die Validierungsinformationen der analytischen Verfahren zur Bestimmung des Assays verwendet zusammenzufassen, verwandte Substanzen und die Auflösung des FPP.
Wie von den Regulierungsbehörden und Pharmakopöen anerkannt selbst, Überprüfung der Kompendien Methoden kann erforderlich sein,. Die Kompendien Methoden wie veröffentlicht werden validiert typischerweise basierend auf einer API oder einer FPP Ursprung eines bestimmten Herstellers. Das gleiche API oder FPP aus verschiedenen Quellen erhalten werden, kann Verunreinigungen enthalten, und / oder Abbauprodukte oder Hilfsstoffen, die nicht während der Entwicklung der Monographie berücksichtigt wurden. Deshalb, Die Monographie Kompendien und Verfahren(s) sollte für die Steuerung des vorgeschlagenen FPP geeignet nachgewiesen werden.
Für staatlich anerkannten Kompendien FPP-Assay-Verfahren, Überprüfung sollte eine Demonstration der Spezifität umfassen, Genauigkeit und Wiederholbarkeit (Verfahren Präzisions). Wenn eine offiziell anerkannte Kompendien Methode wird verwendet, verwandte Substanzen zu steuern, die in der Monographie nicht angegeben werden, vollständige Validierung des Verfahrens ist in Bezug auf diese verwandten Substanzen erwartet.
Wenn ein offiziell anerkannte Kompendien Standard beansprucht wird und ein hauseigenes Verfahren wird anstelle der Kompendien Methode (z.B.. für einen Assay oder für verwandte Verbindungen), Äquivalenz der Inhouse und Kompendien Methoden nachgewiesen werden soll. Dies könnte durch eine von beiden Methoden Doppelanalysen einer Probe durchführen durchgeführt werden und die Bereitstellung der Ergebnisse aus der Studie. Für Verfahren zur Bestimmung von verwandten Verbindungen, bei Konzentrationen mit verwandten Verbindungen, versetzte die Probe entsprechend ihre Spezifikationsgrenzen analysiert soll das Placebo sein.
Referenzdokument: ICH Q2.
3.2. P.5.4 Batch Analysen (Name, Darreichungsform)
Eine Beschreibung der Chargen und die Ergebnisse der Batch-Analysen sollten zur Verfügung gestellt werden.
Informationen zu relevanten FPP Chargen verwendet, um die Spezifikationen zu etablieren und Konsistenz in der Fertigung bewerten sollen Stärke und Chargennummer versehen und sollten umfassen, Losgröße, Datum und Ort der Produktion und Verwendung (z.B.. in vergleichenden Bioverfügbarkeits oder Biowaiver Studien verwendet, präklinische und klinische Studien (wenn es relevant ist), Stabilität, Pilot, Scale-up und, wenn verfügbar, Produktion Großserien).
Die analytischen Ergebnisse, die durch die Firma, die für die Chargenfreigabe des FPP (im Allgemeinen der Antragsteller oder der FPP Hersteller, falls abweichend vom Antragsteller) sollte für nicht weniger als zwei Reihen von mindestens Pilotmaßstab zur Verfügung gestellt werden, oder im Fall eines unkomplizierten[1] FPP (z.B.. mit sofortiger Freisetzung fester FPPs (mit dem bekannten Ausnahmen), oder nicht-sterile Lösungen), mindestens eine Charge von mindestens Pilotmaßstab und eine zweite Charge, die kleiner sein kann, (z.B.. für feste orale Darreichungsformen, 25 000 oder 50 000 Tabletten oder Kapseln) jeder vorgeschlagenen Stärke des FPP. Diese Chargen sollten ein Verfahren vollständig repräsentativ hergestellt werden und Simulieren, dass zu einem vollständigen Produktionsmaßstab Charge angewandt werden.
Die Ergebnisse sollten diejenigen von Tests an der Charge enthalten (dies ist) in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet. Kopien der Analysezertifikate für diese Chargen sollten zur Erzeugung der Testergebnisse verantwortlich in der PD und der Gesellschaft zur Verfügung gestellt werden sollten identifiziert werden.
Die Diskussion der Ergebnisse sollten für die verschiedenen Tests auf Beobachtungen konzentrieren bemerkt, anstatt Kommentare wie Reporting „alle Tests erfüllen Spezifikationen“. Die Diskussion sollte Bereiche der analytischen Ergebnisse enthalten, sofern relevant. Für die quantitative Tests (z.B.. Einzel- und Gesamtverunreinigungsversuche und Assay-Tests), es sollte, dass die tatsächlichen numerischen Ergebnisse sichergestellt werden, vorgesehen sind, eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ (z.B.. „Abbauwert Produkt A lag im Bereich von 0.2 zu 0.4 %“). Auflösungsergebnisse sollten exprimierenden, auf ein Minimum, sowohl als der Durchschnitt und der Bereich der Einzelergebnisse. Empfehlungen für die Durchführung und vergleichende Auflösungsprofile der Beurteilung finden Sie im Anhang zu finden 1.
Eine Diskussion und Rechtfertigung sollte für alle unvollständigen Analysen zur Verfügung gestellt werden (z.B.. für alle Parameter entsprechend nicht auf die vorgeschlagene Spezifikation getestet).
Referenzdokumente: ICH Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.5 Charakterisierung von Verunreinigungen (Name, Darreichungsform)
Informationen zur Charakterisierung von Verunreinigungen sollten vorgesehen sein,, wenn nicht zuvor in „3.2.S.3.2 Verunreinigungen“ vorgesehen.
Eine Diskussion sollte von allen Verunreinigungen versehen sein, die potentiellen Abbauprodukte sind (einschließlich denjenigen unter den in 3.2.S.3.2 identifizierten Verunreinigungen sowie mögliche Abbauprodukte aus der Wechselwirkung der API mit anderen APIs resultierenden (FDCs), Exzipienten oder der Behälter-Verschlusssystem) und FPP prozessbedingte Verunreinigungen (z.B.. Restlösemittel in dem Herstellungsprozess für das FPP).
Referenzdokumente: ICH Q3B, Q3C, Q6A.
3.2. P.5.6 Begründung der Spezifikation(s) (Name, Darreichungsform)
Begründung für die vorgeschlagene FPP-Spezifikation(s) solte gegeben sein.
Eine Diskussion sollte sich auf den Wegfall bzw. der Aufnahme bestimmter Tests zur Verfügung gestellt werden, Entwicklung von Tests, Analyseverfahren und Annahmekriterien, und Differenzen aus der offiziell anerkannten Kompendien Standard(s). Wenn das offiziell anerkannten Kompendien Verfahren modifiziert oder ersetzt wurde,, eine Diskussion einbezogen werden sollten.
Die Rechtfertigung für bestimmte Tests, Analyseverfahren und Annahmekriterien (z.B.. Abbauprodukte oder Auflösungsverfahren Entwicklung) kann in anderen Abschnitten des PD diskutiert wurde und brauchen würde hier nicht wiederholt werden, Obwohl ein Querverweis sollte vorgesehen sein,.
ICH Q6A sollte für die Entwicklung von Spezifikationen für FPPs zu Rate gezogen werden.
3.2. S.6 Referenzstandards oder -materialien (Name, Darreichungsform)
Informationen zu den Referenzstandards oder Referenzmaterialien für die Prüfung der FPP verwendet wird, sollte vorgesehen sein,, wenn nicht zuvor in „3.2.S.5 Referenzstandards oder -materialien“ vorgesehen.
Siehe Abschnitt 3.2.S.5 für Informationen, die auf Referenzstandards oder Materialien zur Verfügung gestellt werden sollen,. Die Informationen sollten auf Referenzmaterialien von FPP Abbauprodukten zur Verfügung gestellt werden, wo nicht in 3.2.S.5 enthalten.
Referenzdokumente: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, Nein. 943, Annektieren 3.
3.2. S.7 Container-Verschlusssystem (Name, Darreichungsform)
Eine Beschreibung der Behälter-Verschlusssysteme sollte vorgesehen sein,, einschließlich der Identität der Materialien der Konstruktion jeder Primärverpackungskomponente und seine Spezifikation. Die Spezifikationen umfassen Beschreibung und Identifizierung (und critical dimensions, mit Zeichnungen gegebenenfalls). Nicht-Kompendien Methoden (mit Validierung) sollten enthalten sein, gegebenenfalls.
Für nicht-funktionelle sekundäre Verpackungskomponenten (z.B.. diejenigen, die weder einen zusätzlichen Schutz bieten, noch dazu dienen, das Produkt zu liefern), nur eine kurze Beschreibung sollte zur Verfügung gestellt werden. Für funktionelle sekundäre Verpackungskomponenten, weitere Informationen sollten zur Verfügung gestellt werden.
Eignung Informationen sollten in 3.2.P.2 befinden.
Die WHO-Richtlinien für Verpackungen für pharmazeutische Produkte (18) und die staatlich anerkannten Pharmakopöen sollte für FPPs für Empfehlungen auf der Verpackung Informationen zu Rate gezogen werden.
Beschreibungen, Konstruktionsmaterialien und Spezifikationen (des Unternehmens verantwortlich für die Verpackung der FPP, im Allgemeinen der FPP Hersteller) sollte für die Verpackungskomponenten vorgesehen werden, die:
-
In direktem Kontakt mit der Darreichungsform (z.B.. Container, Schließung, Buchse, Trockenmittel und Füllstoff);
-
Wird für die Arzneimittelabgabe (einschließlich der Vorrichtung(s) für Mehrfachdosierungslösungen, Emulsionen, Suspensionen und Pulver oder Granulate zur Rekonstitution in Lösung, Emulsion oder Suspension;
-
Eingesetzt als Schutzbarriere um sicherzustellen, Stabilität oder Sterilität; ▪ notwendig FPP Qualität während der Lagerung und Versand zu gewährleisten,.
Primärverpackungskomponenten sind diejenigen, die in direktem Kontakt mit der API oder FPP sind.
Die Spezifikationen für die Primärverpackungskomponenten sollten einen spezifischen Test zur Identifikation umfassen (z.B.. UND). Spezifikationen für Film- und Folienmaterialien sollten Grenzen für Dicke oder Flächengewicht umfassen.
Informationen einzurichten, um die Eignung (z.B.. Qualifikation) des Behälterverschlusssystem sollte in Abschnitt 3.2.P.2 diskutiert. Vergleichende Untersuchungen können für bestimmte Änderungen in Verpackungskomponenten gewährleistet werden (z.B.. eine vergleichende Studie Liefer (Tröpfchengröße) für eine Änderung der Hersteller von Tropfspitzen).
3.2. S.8 Stabilität (Name, Darreichungsform)
3.2. P.8.1 Stabilität Zusammenfassung und Schlussfolgerungen (Name, Darreichungsform)
Die Arten von Studien durchgeführt,, Protokolle, und die Ergebnisse der Untersuchungen sollten zusammengefasst werden. Die Zusammenfassung sollte enthalten, zum Beispiel, Schlussfolgerungen in Bezug auf den Lagerbedingungen und Haltbarkeit, und, wenn anwendbar, in den Aufbewahrungsbedingungen und Haltbarkeit.
Die WHO Stabilität Richtlinien Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und fertige pharmazeutische Produkte (19) sollten Empfehlungen für die Kernstabilität zu Rate gezogen werden
Datenpaket für die Vorauswahl von Wirkstoffen und FPP erforderliche.
Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität skizzierte, Der Zweck der Stabilitätsprüfung ist ein Beweis dafür, wie die Qualität eines API oder FPP variiert mit der Zeit unter dem Einfluss einer Vielzahl von Umweltfaktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht. Das Stabilitätsprogramm enthält auch die Studie von produktbezogenen Faktoren, die die Qualität der API oder FPP beeinflussen, zum Beispiel, Wechselwirkung von API mit Excipienten, Container-Verschlusssysteme und Verpackungsmaterialien.
Belastbarkeitstest
Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität skizzierte, Fotostabilitätsprüfung sollte auf mindestens eine Primärcharge des FPP gegebenenfalls durchgeführt werden,. Wenn „vor Licht schützen“ wird in einem der offiziell anerkannten Arzneibüchern für die API oder FPP angegeben ist es ausreichend, den Zustand „vor Licht schützen“ zur Kennzeichnung, anstelle von Fotostabilitätsstudien, wenn das Behälter-Verschlusssystem gezeigt Schutz sein Licht. Zusätzliche Stresstests bestimmter Arten von Dosierungsformen geeignet sein (z.B.. zyklische Studien für halbfeste Produkte oder Gefrier-Auftau-Studien für flüssige Produkte).
beschleunigte, mittlere (wenn erforderlich) und Langzeittests
Die Stabilitätsdaten müssen Stabilität des Arzneimittels während ihrer gesamten Haltbarkeitsdauer unter den klimatischen Bedingungen vorherrschend in den Zielländern demonstrieren. Lediglich die Anwendung der gleichen Anforderungen, die für andere Märkte möglicherweise zu minderwertigen Produkten führen könnte, wenn Stabilitätsstudien zu den Lagerbedingungen für Länder in Klima Zone I durchgeführt werden / II, wenn die Produkte in Ländern, in Klimazone III und IV zugeführt werden,. Siehe WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2, Blinddarm 1 (7) Informationen zur Klimazone. Mit Wirkung zum September 2011, die erforderlichen Langzeitlagerbedingungen für die WHO Präqualifikation von Arzneimitteln sind Programmierte 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, und nach diesem Datum der Langzeitdaten in der PD eingereicht (siehe Tabelle 3) sollte unter diesen Bedingungen sein. Der Einsatz alternativer langfristigen Bedingungen muß gerechtfertigt sein und soll mit entsprechendem Nachweis zu erbringen,.
Andere Lagerbedingungen sind in den WHO-Richtlinien für Stabilität FPPs verpackt in undurchlässigen und halbdurchlässigen Behältern skizzieren und diejenigen, für die Lagerung im Kühlschrank und in einem Gefrierschrank bestimmt. FPP bestimmt für die Lagerung unter -20 ° C auf einer Fall-zu-Fall-Basis behandelt werden soll.
Tabelle 3: Mindestdaten zu der Zeit benötigt, um die Unterlagen vorzulegen, (im allgemeinen Fall)
Lagertemperatur
(ºC)
|
Relative Luftfeuchtigkeit
(%)
|
Mindestzeitraum
(Monate)
|
beschleunigte 40 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
Mittlere
|
N / A
|
N / A
|
Langfristig 30 ± 2
|
75 ± 5
|
6
|
einWenn die langfristigen Bedingungen 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, gibt es keinen Zwischenzustand. Siehe WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2 (19) für weitere Informationen über die Lagerbedingungen.
Um die Haltbarkeit zu etablieren, Daten sollten auf nicht weniger als zwei Reihen von mindestens Pilotmaßstab zur Verfügung gestellt werden, oder im Fall eines unkomplizierten FPP (z.B.. mit sofortiger Freisetzung fester FPPs (mit dem bekannten Ausnahmen) oder nicht-sterile Lösungen), mindestens eine Charge von mindestens Pilotmaßstab und eine zweite Charge, die kleiner sein kann, (z.B.. für feste orale Darreichungsformen, 25 000 oder 50 000 Tabletten oder Kapseln) jeder vorgeschlagenen Stärke des FPP. Diese Chargen sollten ein Verfahren vollständig repräsentativ hergestellt werden und Simulieren, dass zu einem vollständigen Produktionsmaßstab Charge angewandt werden.
Das Stabilität Testprogramm soll und die Ergebnisse der Stabilitätsprüfung zusammengefasst werden sollen, in dem Dossier und zusammengefasst in den Tabellen in dem QOS-PD gemeldet werden. Bracketing und Matrixing proportionaler Stärken können, wenn wissenschaftlich begründet angewendet werden.
Für sterile Produkte, Sterilität sollte am Anfang und am Ende der Haltbarkeitsdauer zu melden. Für die parenterale Produkte, Unter sichtbare Partikel sollten häufig gemeldet werden, aber nicht unbedingt bei jedem Testintervall. Bakterielle Endotoxine, nur auf der ersten Teststelle gemeldet werden. Gewichtsverlust von Kunststoffbehältern sollte über die Haltbarkeit zu melden.
All in-Nutzungsdauer und die damit verbundene Lagerbedingungen sollten mit experimentellen Daten zu begründen, zum Beispiel, nach dem Öffnen, Rekonstitution und / oder Verdünnung einer sterilen und / oder Mehrfachdosis-Produkte oder nach dem ersten Öffnen des FPP in Mehrfachdosierungsbehältern verpackt bulk (z.B.. Flaschen 1000s). Wenn anwendbar, die inuse Zeit und Lagerbedingungen sollten in der Produktinformation angegeben werden.
Die Informationen über die Stabilitätsstudien sollten Einzelheiten enthalten, wie
-
Lagerbedingungen;
-
Stärke;
-
Chargennummer, einschließlich der API Chargennummer(s) und Hersteller(s);
-
Losgröße;
-
ein Behälter-Verschlusssystem mit Orientierungs (z.B.. aufrecht, invertiert, on-Seite) wo anwendbar;
-
abgeschlossen (und vorgeschlagen) Prüfintervalle.
Die Diskussion der Ergebnisse sollten für die verschiedenen Tests auf Beobachtungen konzentrieren bemerkt, anstatt Kommentare wie Reporting „alle Tests erfüllen Spezifikationen“. Die Diskussion sollte Bereiche der Analyseergebnisse umfassen und alle Trends, die beobachtet wurden,. Für die quantitative Tests (z.B.. Einzel- und Gesamttests Abbauprodukt und Assay-Tests) tatsächlichen numerischen Ergebnisse sollten eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ zur Verfügung gestellt werden. Auflösungsergebnisse sollten exprimierenden, auf ein Minimum, sowohl als der Durchschnitt und den Bereich der Einzelergebnisse.
Bewerber sollten ICH die Q1E Richtlinie konsultieren (23) Einzelheiten zur Bewertung und Extrapolation der Ergebnisse von Stabilitätsdaten (z.B.. wenn wesentliche Änderung wurde nicht beobachtet innerhalb 6 Monate bei beschleunigtem Zustand und die Daten zeigen keine oder nur geringe Variabilität, die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer konnte durch die langfristigen Daten bedeckt bis zu zweimal dem Zeitraum, aber sollte nicht mehr als die langfristigen Daten von mehr als 12 Monate).
Vorgeschlagene Speicherrechnung und Haltbarkeit
Die vorgeschlagene Speicherrechnung und Haltbarkeit (und in den Aufbewahrungsbedingungen und in-Nutzungsdauer, wenn anwendbar) für die FPP sollte zur Verfügung gestellt werden.
Die empfohlenen Kennzeichnungs Aussagen für den Einsatz auf den Stabilitätsstudien, sind in den WHO-Richtlinien Stabilität bereitgestellt.
Referenzdokumente: WHO Technical Report Series, Nein. 953, Annektieren 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.
3.2. P.8.2 Post-Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement (Name, Darreichungsform)
Das nach der Zulassung Stabilität Protokoll und Stabilität Engagement sollten zur Verfügung gestellt werden.
Die Primärstabilität Studie Engagement
Wenn die verfügbaren Daten über die Langzeitstabilität der primären Chargen decken nicht die vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer zum Zeitpunkt der Beurteilung der PD gewährt, eine Verpflichtung soll die Stabilitätsstudien, um fest zu etablieren die Haltbarkeit weitergeführt werden. Eine schriftliche Verpflichtung (signiert und datiert) Langzeittests über die Lagerzeit fortgesetzt wird, sollte in das Dossier aufzunehmen.
Commitment Stabilitätsstudien
Die langfristigen Stabilitätsstudien für die Verpflichtung Chargen sollten während der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer auf mindestens drei Produktionschargen jeder Stärke in jedem Behälter-Verschluss-System durchgeführt werden,. Wo Stabilitätsdaten wurden nicht für drei Produktionschargen jeder Stärke bereitgestellt, eine schriftliche Verpflichtung (signiert und datiert) sollte in dem Dossier aufzunehmen.
Laufende Stabilitätsstudien
Wie in den WHO-Richtlinien Stabilität beschrieben, ein laufendes Stabilitätsprogramm etabliert das Produkt über seine Haltbarkeit zu überwachen und zu bestimmen, dass das Produkt bleibt und innerhalb der Spezifikationen bleiben unter den Lagerbedingungen auf dem Etikett zu erwarten. Soweit nicht anders gerechtfertigt, mindestens eine Charge pro Jahr Produkt in jeder Stärke hergestellt und jedes Container-Verschlusssystem, wenn es relevant ist, sollte im Stabilitätsprogramm aufgenommen werden (es sei denn keiner wird in diesem Jahr produziert). Belichtungsreihen und Matrixing anwendbar sein. Eine schriftliche Verpflichtung (signiert und datiert) zu diesem Zweck sollte in dem Dossier aufzunehmen.
Unterschiede zwischen den Stabilitätsprotokolle für die primären Chargen verwendet und die für die Verpflichtung Chargen oder laufenden Partien vorgeschlagen sollten wissenschaftlich gerechtfertigt.
Referenzdokument: ICH Q1A.
3.2. P.8.3 Stabilitätsdaten (Name, Darreichungsform)
Die Ergebnisse der Stabilitätsstudien sollten in einem geeigneten Format vorgelegt werden (z.B.. tabellarisch, grafische, und Erzählung). Informationen zu den Analyseverfahren verwendet, um die Daten und die Validierung dieser Verfahren sollen zu erzeugen, enthalten.
Informationen zur Charakterisierung von Verunreinigungen liegen in 3.2. P.5.5.
Die tatsächlichen Stabilitätsergebnisse und Berichte verwendet, um die vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer zu unterstützen, sollten in der PD zur Verfügung gestellt werden. Für die quantitative Tests (z.B.. Einzel- und Gesamttests Abbauprodukt und Assay-Tests), tatsächlichen numerischen Ergebnisse sollten eher als vage Aussagen wie „in Grenzen“ oder „Konform“ zur Verfügung gestellt werden.
Auflösungsergebnisse sollten exprimierenden, auf ein Minimum, sowohl als der Durchschnitt und den Bereich der Einzelergebnisse.
Referenzdokumente: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.
3.2. A Anhänge
3.2. A.1 Einrichtungen und Ausrüstungen
Unzutreffend (d.h.. kein Biotech-Produkt).
3.2. A.2 Zufälliges Sicherheitsberater Bewertung
3.2. A.3 Neuartige Hilfsstoffe
Neuartige Hilfsstoffe werden nicht akzeptiert.
3.2. R Information über die Region
3.2. R.1 Fertigungsdokumentation
3.2. R.1.1 Ausgeführt Fertigungsunterlagen
Es sind mindestens zwei Reihen von mindestens Pilotmaßstab, oder im Fall eines unkomplizierten FPP (z.B.. mit sofortiger Freisetzung fester FPPs (mit dem bekannten Ausnahmen) oder nicht-sterile Lösungen), mindestens eine Charge von mindestens Pilotmaßstab (die Charge in Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien) und eine zweite Charge, die kleiner sein (z.B.. für feste orale Darreichungsformen, 25 000 oder 50 000 Tabletten oder Kapseln), sollte für jede Stärke hergestellt werden. Diese Chargen sollten ein Verfahren vollständig repräsentativ hergestellt werden und Simulieren, dass zu einem vollständigen Produktionsmaßstab Charge angewandt werden.
Für feste orale Darreichungsformen, Pilotmaßstab ist im Allgemeinen, auf ein Minimum, ein Zehntel der vollen Produktionsmaßstab oder 100 000 Tabletten oder Kapseln, je nachdem, welcher der größere.
Kopien der ausgeführten Fertigungsunterlagen sollten für die in der Vergleich Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendeten Chargen zur Verfügung gestellt werden. Etwaige Notationen von den Betreibern auf den ausgeführten Fertigungsunterlagen werden sollte gut lesbar sein.
Wenn nicht in den ausgeführten Chargenprotokollen durch ausreichend in der Prozessprüfung einbezogen, Daten sollten in Vergleichs Bioverfügbarkeit oder Biowaiver Studien verwendet für die Charge bereitgestellt werden, die die Einheitlichkeit dieser Charge demonstrieren. Die Daten, die Gleichförmigkeit der bio Charge etablieren sollte in Routinequalitätskontrolle erforderlichen Tests in einem Ausmaß größer als die beinhalten.
Englisch Übersetzungen der ausgeführten Aufzeichnungen sollten gegebenenfalls zur Verfügung gestellt werden.
3.2.R.1.2 Master-Fertigungsunterlagen
Kopien der FPP Master Fertigungsunterlagen sollten für jede vorgeschlagene Stärke zur Verfügung gestellt werden, kommerzielle Chargengröße und Produktionsstandort.
Die Angaben in den Master-Fertigungsunterlagen sollten enthalten, aber nicht beschränkt auf, folgende:
■ Master-Formel;
■ Abgabe, Verarbeitungs- und Verpackungsabschnitte mit entsprechenden Material- und Betriebsdetails;
■ relevante Berechnungen (z.B.. Wenn die Menge des API eingestellt wird auf der Grundlage der Testergebnisse oder auf die Trockenmasse);
■ Identifizierung aller Geräte durch, auf ein Minimum, Typ und Arbeitsfähigkeit (einschließlich machen, Modell und Gerätenummer, wo möglich);
■ Prozessparameter (z.B.. Mischzeit, Mischgeschwindigkeit, Fräsen Bildschirmgröße, Verarbeitungstemperaturbereich, Granulation Endpunktes und tablet Maschinengeschwindigkeit ( ausgedrückt als Zielbereich und));
■ Liste der In-Prozess-Prüfungen (z.B.. Aussehen, pH-Wert, Probe, Mischung Gleichförmigkeit, Viskosität, Partikelgrößenverteilung, Trocknungsverlust, Gewichtsveränderung, Härte, Zerfallszeit, Gewichtszunahme während der Beschichtung, leaker Test, Mindestfüllung, Kontrollen Klarheit und Filterintegrität) und Spezifikationen;
■ Stichprobenplan im Hinblick auf die:
- Schritte, bei denen Proben durchgeführt werden sollten (z.B.. Trocknen, Schmierung und Kompression),
- Anzahl der Proben, die getestet werden sollen (z.B.. Mischung für Gleichförmigkeit Testen von niedrig dosiertem FPP, Verwendung eines Probenahme Dieb von x-Positionen in den Mischer gezogen blend),
- Häufigkeit der Tests (z.B.. alle x Minuten Gewichtsvariation während der Kompression oder Kapselfüllmaschine);
■ Vorsichtsmaßnahmen erforderlich Produktqualität zu gewährleisten (z.B.. Temperatur und Luftfeuchtigkeit und maximale Haltezeiten);
■ für sterile Produkte, Bezugnahme auf Standard-Betriebsverfahren ( SOPs) in den entsprechenden Abschnitten und eine Liste aller relevanten SOPs am Ende des Dokuments;
■ theoretische und tatsächliche Ausbeute;
■ Einhaltung der GMP-Anforderungen.
Referenzdokument: WHO Technical Report Series, Nein. 961.
3.2. R.2 Analyseverfahren und Validierungsinformationen
Die Tabellen in Abschnitt präsentierten 2.3.R.2 in der QOS-PD-Vorlage sollten die Analyseverfahren und Validierungsinformationen von Abschnitten 3.2.S.4.2 zusammenzufassen verwendet werden, 3.2.S.4.3,
2.3.S.4.4 (c),
2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 und 3.2.P.5.3 wo relevant.
4.3 Literatur Referenzen
Bezugnahmen auf die wissenschaftliche Literatur zu beziehen, sowohl für die API und FPP sollten in diesem Abschnitt des PD aufgenommen werden, wenn entsprechende.
Modul 4: Nicht-klinische Zusammenfassungen
Dieses Modul wird nicht für Multisource benötigt (generisch) pharmazeutische Produkte. Es befasst sich mit der Toxizitätstests soll die Stabilität und Sicherheit des Produktes rechtfertigen. Das Modul ist für Vollständigkeit enthält das entsprechende Format und Platzierung der nicht-klinischen Daten, um anzuzeigen,.
Siehe ICH M4S (R2) für weitere Einzelheiten über die Organisation der Module 4 und für MICH Referenzen auf Studiendesign und Dateninhalt.
4.1 Inhaltsverzeichnis (Modul 4)
4.2 Studienberichte
Die Untersuchungsberichte sollten in der folgenden Reihenfolge dargestellt werden:
4.2.1 Pharmakologie
4.2.1.1 primäre Pharmakodynamik
4.2.1.2 sekundäre Pharmakodynamik
4.2.1.3 Sicherheitspharmakologie
4.2.1.4 Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
4.2.2 Pharmakokinetik
4.2.2.1 Analyseverfahren und Validierungsberichte (wenn separate Berichte sind verfügbar)
4.2.2.2 Absorption
4.2.2.3 Verteilung 4.2.2.4 Stoffwechsel
4 2.2.5 Ausscheidung
4.2.2.6 Pharmakokinetische Wechselwirkungen (präklinische)
4.2.2.7 Andere Studien zur Pharmakokinetik
4.2.3 Toxikologie
4.2.3.1 Toxizität bei einmaliger Verabreichung (um nach Arten, nach Strecke)
4.2.3.2 Toxizität bei wiederholter Gabe (um nach Arten, nach Strecke, Zubereitungszeit; einschließlich stütz Toxikokinetik Evaluationen)
4.2.3.3 Genotoxizität
4.2.3.3.1 in vitro
4.2.3.3.2 in vivo (stützend Toxikokinetik Evaluationen)
4.2.3.4 Kanzerogenität (einschließlich stütz Toxikokinetik Evaluationen)
4.2.3.4.1 Langzeitstudien (um nach Arten; einschließlich Entfernungsmess-Studien, die nicht in geeigneter Weise unter Toxizität bei wiederholter Verabreichung oder Pharmakokinetik eingeschlossen werden können,)
4.2.3.4.2 Kurz- oder mittelfristige Studien (einschließlich Entfernungsmess-Studien, die nicht in geeigneter Weise unter Toxizität bei wiederholter Verabreichung oder Pharmakokinetik eingeschlossen werden können,)
4.2.3.4.3 Andere Studien
4.2.3.5 Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
4.2.3.5.1 Fertilität und frühe embryonale Entwicklung
4.2.3.5.2 Embryofetalen Entwicklung
4.2.3.5.3 Pränatale und postnatale Entwicklung, einschließlich mütterliche Funktion
4.2.3.5.4 Studien, in denen die Nachkommen (Jungtiere) dosiert und / oder weiter ausgewertet.
4.2.3.6 lokale Verträglichkeit
4.2.3.7 Andere Toxizitätsstudien (wenn verfügbar)
4.2.3.7.1 Antigenität
4.2.3.7.2 Immunotoxizität
4.2.3.7.3 mechanistische Studien (wenn anderweitig nicht genannt)
4.2.3.7.4 Abhängigkeit
4.2.3.7.5 Metabolite
4.2.3.7.6 Verunreinigungen
4.2.3.7.7 Andere
4.3 Literatur Referenzen
Modul 5: Überblick über die klinische
für Multisource (generisch) pharmazeutische Produkte, nur Modul 5.3.1 Berichte über biopharmazeutische Studien normalerweise benötigt werden,. jedoch, alle Teile des Moduls sind der Vollständigkeit halber aufgeführt das entsprechende Format und Platzierung der nicht-klinischen Daten, um anzuzeigen,.
ICH E3 bietet eine Anleitung für die Gestaltung der Berichte über klinische Studien, andere klinische Daten, und Verweise innerhalb eines Common Technical Document (CTD).
Modul 5 bietet die empfohlene Organisation für die Platzierung von klinischen Studienberichte und dazugehörigen Informationen Vorbereitung und Überprüfung der Dossiers zu vereinfachen und Vollständigkeit zu gewährleisten,. Die Platzierung eines Berichts sollte durch das primäre Ziel der Studie bestimmt werden. Jede Studie Bericht sollte in nur einem Abschnitt erscheinen. Wo gibt es mehrere Ziele, Die Studie sollte in den verschiedenen Abschnitten mit Querverweisen. Eine Erklärung, wie „nicht anwendbar“ oder „keine Studie“ zur Verfügung gestellt werden soll, wenn kein Bericht oder Informationen für einen Abschnitt oder Unterabschnitt verfügbar.
Siehe ICH M4E (R2) für weitere Einzelheiten über die Organisation der Module 5 und für zusätzliche ICH Referenzen auf Studiendesign und Dateninhalt.
5.1 Inhaltsverzeichnis (Modul 5)
Ein Inhaltsverzeichnis für Studienberichte sollte vorgesehen sein,.
5.2 Tabellarische Auflistung Klinische Studien
5.3 Berichte über klinische Studien
5.3.1 Berichte von Bio-pharmaceutic Studies
Bioverfügbarkeit (BA) Studien bewerten die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Freisetzung des Wirkstoffs aus den Arzneimittel. Vergleich BA oder Bioäquivalenz (SEIN) Studien können pharmakokinetische verwenden (PK), pharmakodynamischen (PD), klinisch oder in-vitro-Auflösungs Endpunkte, und kann entweder Einzeldosis oder in mehreren Dosen sein. Wenn der primäre Zweck einer Studie ist es, die PK eines Arzneimittels zu beurteilen, sondern auch BA Informationen, die Studie Bericht sollte in Abschnitt vorgelegt werden 5.3.1, und in den Abschnitten verwiesen 5.3.1.1 und / oder 5.3.1.2.
5.3.1.1 Bioverfügbarkeit (BA) Studienberichte
BA-Studium in diesem Abschnitt sollte enthalten
• Studien, die die Freisetzung und die systemische Verfügbarkeit einer Arzneistoffsubstanz aus einer festen oralen Dosierungsform, auf die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs zu vergleichen intravenös oder als orales flüssige Dosierungsform gegeben
• Darreichungsform Verhältnismäßigkeit Studien, und
• Lebensmittel-Wirkungsstudien.
5.3.1.2 vergleichende Bioverfügbarkeits (BA) und Bioäquivalenz (SEIN) Studienberichte
Studien in diesem Abschnitt die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Freisetzung des Wirkstoffs aus ähnlichen Arzneimitteln vergleichen (z.B., Tablette zu Tablette, Tablette Kapsel). Vergleich BA oder BE Studien können Vergleiche zwischen
• das Medikament in klinischen Studien Wirksamkeit zu unterstützen und die zu-vermarkteten Medikament,
• das Medikament in klinischen Studien unterstützen die Wirksamkeit und das Arzneimittelprodukt in Stabilitätschargen verwendet, und
• ähnliche Arzneimittelprodukte von verschiedenen Herstellern.
5.3.1.3 In-vitro-in vivo Korrelation Studienbericht
In-vitro-Auflösungsstudien, die BA Informationen liefern, einschließlich der verwendeten Studien bei der Suche nach mit in vivo Korrelationen in-vitro-Daten zu korrelieren,, sollte in diesem Abschnitt platziert werden. Berichte von in-vitro-Auflösungstests für die Chargenqualitätskontrolle und / oder Chargenfreigabe sollten im Qualitäts Abschnitt platziert werden (Modul 3) der CTD.
5.3.1.4 Berichte über bioanalytische und analytische Methoden für Human Studies
Bioanalytische und / oder analytische Methoden für Biopharmazeutika Studien oder in-vitro-Auflösungsstudien sollten normalerweise in einzelnen Studienberichte zur Verfügung gestellt werden. Ist ein Verfahren in mehreren Studien, das Verfahren und seine Validierung sollten einmal in Abschnitt aufgenommen werden 5.3.1.4 und in den entsprechenden einzelnen Studienberichte verwiesen.
5.3.2 Berichte über Studien zur Pharmakokinetik Mensch Biomaterials mit
5.3.2.1 Die Plasmaproteinbindung Studienberichte
5.3.2.2 Berichte von hepatischer Metabolisierung und Interaktionsstudien
5.3.2.3 Berichte über Studien unter Verwendung anderer Menschen Biomaterials
5.3.3 Berichte über Menschen pharmakokinetischen Studien
5.3.3.1 Gesunde Thema PK und anfängliche Verträglichkeit Studienberichte
5.3.3.2 Patient PK und anfängliche Verträglichkeit Studienberichte
5.3.3.3 Intrinsic Factor PK-Studie Berichte
5.3.3.4 Extrinsischer Faktor PK-Studie Berichte
5.3.3.5 Bevölkerung PK Studienberichte
5.3.4 Berichte über Menschen Pharmakodynamische Studien
5.3.4.1 Bei gesunden Probanden PD und PK / PD-Studienberichte
5.3.4.2 Patienten PD und PK / PD-Studienberichte
5.3.5 Berichte über Wirksamkeit und Sicherheit Studien
5.3.5.1 Studie Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebenen Indikation
5.3.5.2 Studie Berichte über unkontrollierte klinische Studien Referenzen
5.3.5.3 Berichte über die Analyse der Daten von mehr als einer Studie, einschließlich förmliche integrierte Analysen, Meta-Analysen, und Überbrückungs Analysen
5.3.5.4 Andere Berichte über klinische Studien
5.3.6 Berichte von Post-Marketing-Erfahrung
Für Produkte, die derzeit auf dem Markt sind,, Berichte, die Marketing-Erfahrung zusammenfassen (einschließlich aller wesentlichen Sicherheitsbeobachtungen) sollten enthalten sein.
5.3.7 Prüfbögen und einzelne Patienten Anzeigen (wenn eingereicht)
Prüfbögen und individuelle Patientendaten Inserate, die als Anhänge in dem ICH beschrieben sind oder die klinische Studie Bericht Leitlinie sollte in diesem Abschnitt platziert werden, wenn sie in der gleichen Reihenfolge wie die Berichte über klinische Studien und indizierte durch Studie vorgelegt.
5.4 Literatur Referenzen
Kopien der zitierten Dokumente, einschließlich wichtiger veröffentlichten Artikel, offizielle Treffen Minuten, oder andere regulatorische Beratung oder Beratung sollte hier zur Verfügung gestellt werden. Dazu gehören Kopien aller Referenzen in der Klinischen Übersicht zitiert, und Kopien wichtiger Referenzen in der klinischen Zusammenfassung oder in den einzelnen technischen Berichten zitiert, die in Modul zur Verfügung gestellt wurden 5, Nur eine Kopie jeder Referenz sollte er zur Verfügung gestellt. Kopien von Referenzen, die hier nicht enthalten sind, sollten sofort auf Anfrage erhältlich.
Blinddarm 1
Empfehlungen für die Durchführung und Bewertung der vergleichenden Auflösungsprofile
Die Auflösungsmessungen der beiden FPP (z.B.. Test- und Referenz (Komparator) oder zwei verschiedene Stärken) sollte unter den gleichen Testbedingungen durchgeführt werden. Ein Minimum von drei Zeitpunkten (Null ausgeschlossen) sollten enthalten sein, die Zeitpunkte für beide Referenz (Komparator) und Testprodukt das gleiche ist. Die Abtastintervalle sollte für einen wissenschaftlich fundierten Vergleich der Profile kurz sein (z.B.. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) Protokoll). Der 15-Minuten-Zeitpunkt ist entscheidend, um zu bestimmen, ob ein Produkt sehr schnell löst und ob f zu bestimmen,2 müssen berechnet werden. Für extended release FPPs, die Zeitpunkte sollte die gesamte Dauer der erwarteten Freigabe eingestellt werden zur Deckung, z.B.. 1, 2, 3, 5 und 8 Stunden für eine 12-Stunden-Release und zusätzliche Testintervalle für längere Dauer der Freisetzung.
Die Untersuchungen sollten in mindestens drei Medien, die über den physiologischen Bereich durchgeführt werden,, einschließlich pH-Wert 1.2 Salzsäure, pH-Wert 4.5 pH-Puffer und 6.8 Puffer. Internationaler Arzneipuffer empfohlen; andere Pharmacopoeia Puffer mit dem gleichen pH-Wert und Pufferkapazität werden auch akzeptiert. Wasser kann als zusätzliches Medium in Betracht gezogen werden, insbesondere, wenn die API in den gepufferten Medien zu dem Ausmaß stabil ist, dass die Daten unbrauchbar.
Wenn sowohl die Test- und Referenz (Komparator) Produkte zeigen mehr als 85% Auflösung in 15 Protokoll, Die Profile werden als ähnlich (keine Berechnungen erforderlich). Andernfalls:
▪ Ähnlichkeit der resultierenden vergleichenden Auflösungsprofile sollte die folgende Gleichung berechnet werden, die einen Ähnlichkeitsfaktor definiert (f2):
f2 = 50 LOG {[1+1/n Σnt = 1 (Rt-Tt) 2] -0.5 × 100}
wobei Rt und Tt die mittleren Prozent API in Bezug gelöst (Komparator) und Testprodukt, beziehungsweise, in jedem Zeitpunkt. ein f2 Wert zwischen 50 und 100 schlägt vor, dass die beiden Auflösungsprofile ähnlich.
▪ Maximal einen Zeitpunkt sollte nach in Betracht gezogen werden 85% Auflösung der Referenz (Komparator) Produkt wurde erreicht. Für den Fall, 85% Auflösung kann nicht aufgrund der schlechten Löslichkeit des API zu erreichen, die Auflösung sollte, bis eine Asymptote durchgeführt werden (Plateau) wurde erreicht.
▪ Mindestens 12 Einheiten sollten zur Bestimmung der einzelnen Profile verwendet werden. Mittlere Auflösung Werte können verwendet werden, um den Ähnlichkeitsfaktor zu schätzen, f2. So verwenden mittlere Daten, der prozentuale Variationskoeffizient in der ersten Zeit-Punkt sollte nicht mehr als 20% und zu anderen Zeitpunkten sollten nicht mehr als 10%.
▪ Bei verzögerter Freisetzung Produkte (z.B.. magensaftresistent beschichtete) werden verglichen, Die empfohlenen Bedingungen sind sauren Medium (pH-Wert 1.2) zum 2 Stunden und pH-Puffer 6.8 Mittel.
▪ Beim Vergleich Extended-Release-Perlen Kapseln, wo unterschiedliche Stärken wurden allein durch Einstellen der Anzahl der Perlen, welche die API erreicht, Eine Bedingung (normalerweise die Freisetzungsbedingung) wird genügen.
▪ Tenside sollten in vergleichenden Auflösungsprüfung vermieden werden. Eine Anweisung, die die API nicht löslich in einem der Medien ist nicht ausreichend, und Profile in Abwesenheit von Tensid sollte bereitgestellt werden,. Die Gründe für die Wahl und Konzentration der oberflächenaktiven Mittel sollten bereitgestellt werden. Die Konzentration des Tensids sollte so sein, dass die Unterscheidungskraft des Tests nicht beeinträchtigt wird.
VERWEISE:
ICH Common Technical Document Referenzen (http://www.ich.org)
1. ICH M4 – Organisation des Common Technical Document für die Registrierung von Humanarzneimitteln (2016)
2. ICH M4E(R2) – Common Technical Document für die Registrierung von Humanarzneimitteln: Wirksamkeit (2016)
3. ICH M4Q(R1) – Common Technical Document für die Registrierung von Humanarzneimitteln: Qualität (2002)
4. ICH M4S(R2) – Common Technical Document für die Registrierung von Pharmaceuticals for Human
Benutzen: Sicherheit (2002)
ICH Qualitätsrichtlinien
1. ICH Q1A(R2) – Stabilitätsprüfung neuer Wirkstoffe und Produkte (2003)
2. ICH Q1B Stability Testing: Foto Stabilität Prüfung neuer Wirkstoffe und Produkte (1996)
3. ICH Q1D – Belichtungsreihen und Matrixing Designs für Stabilitätsprüfung neuer Wirkstoffe und
Produkte (2002)
4. ICH Q1E – Bewertung für Stabilitätsdaten (2003)
5. ICH Q2(R1) – Validierung der analytischen Verfahren: Text und Methodik (2005) [kombiniert die bisherigen Q2A und Q2B Richtlinien]
6. ICH Q3A(R2) – Verunreinigungen in New Drug Substances (2006)
7. ICH Q3B(R2) – Verunreinigungen in New Drug Products (2206)
8. ICH Q3C(R6) – Verunreinigungen: Richtlinie für Lösungsmittelrückstände Q3C(2016)
9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Quality of Biological Products [nicht für Multisource benötigt (generisch) pharmazeutische Produkte]
10. ICH Q6A – Spezifikationen: Prüfverfahren und Annahmekriterien für New Drug Substances und New Drug Products: Chemikalien (1999)
11. ICH Q6B Spezifikationen: Prüfverfahren und Annahmekriterien für Biotechnologische / Biologische
Produkte (1999) [nicht für Multisource benötigt (generisch) pharmazeutische Produkte]
World Health Organization Richtlinien
1. Richtlinien für Verpackungen für pharmazeutische Produkte in: WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische Präparate. Dreiundvierzigste Bericht. Genf, Weltgesundheitsorganisation, 2002
( WHO Technical Report Series, Nein. 902), Annektieren 9
2. Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertig pharmazeutische Produkte in: WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische Präparate. Dreiundvierzigste Bericht. Genf,
Weltgesundheitsorganisation, 2009 (WHO Technical Report Series, Nein. 953), Annektieren 2. [Zusammen mit
2015 Aktualisierungstabelle Stability Bedingungen für die WHO-Mitgliedstaaten durch Region]
3. Leitlinie für die Einreichung der Unterlagen für eine Multisource (generisch) Fertigarzneimittel (FPP): Qualität Teil, In der WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische Präparate. Dreiundvierzigste Bericht. Genf, Weltgesundheitsorganisation, 2012 (WHO Technical Report Series, Nein. 970), Annektieren 4
4. Multisource (generisch) pharmazeutische Produkte: Leitlinien für die Registrierungsanforderungen Austauschbarkeit zu etablieren, In der WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische Präparate: Neunundvierzigste Bericht. . Weltgesundheitsorganisation, 2015 (WHO Technical Report Series, Nein. 992), Annektieren 7.
5. Leitlinien für die Auswahl des Vergleich pharmazeutischer Produkte einer Beurteilung der Gleichwertigkeit von austauschbaren Multisource (generisch) Produkte In der WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für
Pharmazeutische Vorbereitungen: Neunundvierzigste Bericht. Weltgesundheitsorganisation, (WHO Technical
Report Series, Nein. 992), Annektieren 8 2015
6. Anleitung für Organisationen in vivo Bioäquivalenz-Studien durchführen (Revision), In der WHO-Sachverständigenausschuss für Spezifikationen für Pharmazeutische Präparate: fünfzigsten Bericht.
7. WHO Technical Report Series, Nein. 996, Annektieren 9, 2016
Weltgesundheitsorganisation Vorlagen
Qualitätsvorlagen
1. Qualität Gesamtübersicht – Spezifikation (QOS-PD)
2. Qualitätsinformationen Zusammenfassung (QIS)
Bioäquivalenz Vorlage
1. Bioäquivalenz-Trail-Informationen Form (TIF)
2. Biowaiver Bewerbungsformular (BAF)
3. Beziehen Sie sich auf die WHO-Richtlinie für die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz-Studien und der WHO
Vorlage auf Bio Verzicht]
Labeling Vorlagen
1. Beipackzettel - Template
2. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) Vorlage
3. Labeling-Schablone
ANHANG A: Produktkennzeichnung FÜHRUNG
Die Anleitung und Vorlagen für die Produktkennzeichnung ist für die Packungsbeilage auf der NAFDAC Kennzeichnung Vorlage Führung basieren,
Modul 1.3.1 Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC)
Das Format des SmPC Dokuments ist mit der NAFDAC SmPC Vorlage in Einklang steht. Die Informationen sollten in englischer Sprache zur Verfügung gestellt werden.
Siehe NAFDAC SmPC Guidance
Verwenden Sie NAFDAC SmPC Vorlage
Modul 1.3.2 Patienteninformationsbroschüre
Das Format des PIL ist mit der NAFDAC PIL Vorlage konsistent zu sein. Die Informationen sollten in englischer Sprache zur Verfügung gestellt werden
Siehe NAFDAC PIL Guidance
Verwenden Sie NAFDAC PIL Vorlage
Modul 1.3.3 Container Kennzeichnung (Innere und äußere Labels)
Die Primär- und Sekundärverpackung müssen die folgenden Informationen in lesbarer umfassen, verständlich und unzerstörbar. Die Informationen sind in englischer Sprache zur Verfügung gestellt werden.
Der Container Kennzeichnung ist mit der WHO-Vorlage in Einklang stehen.
Siehe NAFDAC Label-Guidance
ANHANG B: VORLAGEN
Siehe NAFDAC Vorlagen gefunden bei
Quality Overall Summary - Produktunterlagen (QOS-PD)
Qualitätsinformationen Zusammenfassung (QIS)
ANHANG C: MANAGEMENT VON ANMELDUNGEN UND Standard Operating Procedures
Für pharmazeutische Produkte, die von der Weltgesundheitsorganisation präqualifiziert wurden, Registrierung wird für die beschleunigte Registrierung der WHO präqualifiziert Medikamente und Impfstoffe über die Collaborative Verfahren sein.
Wie für andere Produkte, einschließlich der für spezifische oder vernachlässigten Tropenkrankheiten, eine komplette Anwendung wird benötigt,.
1.4 ALLGEMEINE POLITIK IM BEREICH ANWENDUNGEN
Eine separate Anwendung ist für jedes Produkt erforderliche. Zum Zwecke der Klarstellung, eine Anwendung könnte für Produkte eingereicht die gleichen Wirkstoffe und die gleiche Stärke hergestellt vom gleichen Hersteller in der gleichen Fertigungsstätte enthalten, die gleichen Spezifikationen und Dosierungsform,, aber sie unterscheiden sich nur in der Verpackung oder Verpackungsgrößen. Auf der anderen Seite, separate Anwendungen werden für die Erzeugnisse vorgelegt werden, die den gleichen Wirkstoff enthalten(s) aber von verschiedenen Salzen, unterschiedliche Stärke, Darreichungsform und proprietäre oder Markennamen.
1.4.1 Klassen von Anwendungen
Die Anträge sind in drei eingestuft werden (3)
• Neue Anwendungen
• Erneuerung von Anwendungen (d.h., Anmeldung)
• Variation von Anwendungen ( d.h., eines registrierten Produkts )
1.4.2 neue Anwendungen
Anträge auf die Registrierung eines Arzneimittels entweder an den Generaldirektor NAFDAC vorgelegt und kopieren Sie den Direktor Registrierung und Regulatory Affairs Direktion für die Gewährung von Marktzulassung. Neben den eingereichten Unterlagen, Der Antragsteller hat:
ich. Eine Site-Master-Datei der Anlage, in der das Produkt hergestellt wurde. (in Modul eingereicht 3)
ii. Für NCEs und Innovator Produkte der Pharmakovigilanz Plan muss vorgelegt werden. (in Modul eingereicht 1.2.8 (PSURs).
1.4.3 Anträge auf Verlängerung der Eintragung
Der Antrag auf Verlängerung der Eintragung muss mindestens gemacht werden 3 Monate vor Ablauf der bestehenden Registrierung und legt die „Richtlinien für die Erneuerung der Zulassung Lizenz für eine Folge
Pharmaceutical Product“
1.4.4 Antrag auf Änderung eines registrierten Produkts
Anträge auf Änderung einer eingetragenen Produkt wird entsprechend den Anforderungen gemacht werden „NAFDAC
Variation Richtlinien“
1.5 ANTRAGSTELLUNG
Anträge auf die Registrierung von Produkten für die Marktzulassung gilt für NAFDAC gemacht werden. Für die Zulassung in einem bestimmten Land gemeint Produkte für, der Antrag wird in diesem Land in den Leiter der NMRA gesendet werden.
1.6 ANMELDEGEBÜHREN
Anmeldegebühren werden für jede Anwendung zu zahlen eingereicht. -Dies gilt gemäß dem genehmigten NAFDAC Tarif sein.
Andere können von verschiedenen Ländern MRAs geladen werden, da ihre Gesetzgebung verlangt.
1.8 ZEITPLAN
Vollständige Anträge für eine beschleunigte Registrierung (Vor Ort hergestellt und nur Priority Medicines), Post Approval Variation und Verlängerung der Eintragung innerhalb verarbeitet werden 90 Arbeitstage, die Anwendungen des Empfangens. Komplett neue Anwendungen verarbeitet werden innerhalb 12 Monate nach Eingang des Antrags. Der Antragsteller wird auf Antrag der zusätzlichen Daten bereitzustellen erforderlich innerhalb 6 Monate.
Falls zusätzliche Zeit erforderlich, ein formeller Antrag einzureichen.
1.9 Rücknahme des Antrags
Wenn die Antragsteller keine schriftlichen Antworten auf Anfragen einreichen innerhalb 6 Monate ab dem Zeitpunkt ihrer Ausgabe, es wird davon ausgegangen, dass der Anmelder die Anmeldung zurückgenommen hat oder wenn die Abfragen zum zweiten Mal und der Antragsteller unbefriedigende Antworten neu aufgelegt wurden,, das Produkt wird disqualifiziert und der Antrag wird abgelehnt. Der Antragsteller wird benötigt, neu zu beantragen.
1.10 GÜLTIGKEIT DER REGISTRIERUNG
Die Registrierung eines Arzneimittels wird für fünf gültig (5) Jahre, sofern nicht anders von NAFDAC ausgesetzt oder widerrufen, oder vom Anmelder zurückgenommen.
1.11 BERUFUNGEN
Jede durch eine Entscheidung in Bezug auf einen Antrag Geschädigten Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels kann innerhalb von zwei (2) Monate ab dem Tag der Bekanntmachung der Entscheidung, vorstellig schriftlich NAFDAC und legt zusätzliche Daten, um die Anziehungskraft zu unterstützen.
Dokumentation zur Unterstützung Antrag des Herstellers eine regulatorische Entscheidung Berufung einlegen wird in Modul platziert 1.1.5 der CTD.
1.1.5 der CTD.
Qualitätsvorlagen
Bioäquivalenz Vorlage
2. Biowaiver Bewerbungsformular ( BAF )
Labeling Vorlagen
3. NAFDAC Etikettenvorlage
Administrative Vorlagen
[1] Der Begriff „komplizierte FPP“ schließt sterile Produkte, Dosieraerosol Produkte, Trockenpulverinhalator Produkte und transdermalen Abgabesystemen. Andere spezifische Produkte, die unter „komplizierten FPP“ umfassen Ritonavir / Lopinavir FDC Tabletten und FDCs enthaltend Rifampicin oder ein Artemisinin.
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Das Vorstehende gibt einen Überblick nur und nicht in irgendeiner Weise darstellt Rechtsberatung. Die Leser werden darauf hingewiesen, spezifische professionelle Beratung zu erhalten.
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