Lignes directrices pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques au Nigeria

Lignes directrices pour l'enregistrement de produits pharmaceutiques au Nigeria

DIRECTIVES DE QUALITÉ POUR L'ENREGISTREMENT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES AU NIGERIA

Lex Artifex LLP, une entreprise et commerciale cabinet d'avocats au Nigeria, a introduit la Food & Drogue (F&ré) Service d'assistance pour aider les personnes et les entreprises impliquées dans la fabrication, Distribution, l'exportation et l'importation des aliments réglementés et des médicaments pour répondre aux exigences fixées par l'Agence nationale pour la Food and Drug Administration et contrôle du Nigeria (“NAFDAC”). Cette publication fournit les directives de qualité pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques au Nigeria.

 

COÛT D'INSCRIPTION AVEC NAFDAC

Pour plus d'informations sur les tarifs applicables et le coût de la nourriture et l'enregistrement des médicaments au Nigeria, nous contacter avec la description ou l'image du produit spécifique(s) cherché à être enregistré, et nous vous ferons parvenir les estimations de coûts pour vous. Email à lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

LES LIGNES DIRECTRICES

Cette publication donne des conseils pour la préparation de la soumission réglementaire pour l'enregistrement des médicaments à usage humain au Nigeria en ligne avec le format largement acceptée et les besoins communs obtenus grâce aux processus du Conseil international pour l'harmonisation (Je) des exigences réglementaires pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.

En particulier, le document vise à aligner l'Agence de l'exigence de soumission réglementaire pour l'enregistrement des médicaments à usage humain avec processus d'harmonisation dans la Communauté économique des États de l'Afrique occidentale ancrée par l'OOAS (OUT).

Donc, l'introduction de ce document, finalement, aider à la suite;

• Préparation de la soumission réglementaire pour les produits pharmaceutiques en fournissant des conseils sur l'organisation et la mise en forme du dossier de produit.

• L'adoption du Common Technical Document (CTD) tel que développé par les processus de l'ICH et adopté par l'Organisation mondiale de la santé dans le programme de préqualification de l'OMS et l'Organisation ouest-africaine de la santé dans la promotion de l'harmonisation des exigences réglementaires pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.

• Promotion de l'harmonisation de la réglementation dans les États membres de la CEDEAO;

• La collaboration et l'échange d'informations entre les organismes de réglementation des médicaments fourniture de conseils sur d'autres exigences techniques et générales

• Élaborez sur les exigences pour les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et les produits pharmaceutiques finis;

• Améliore la facilité de soumission et d'évaluation;

• Amélioration de l'accès aux médicaments essentiels de qualité;

• La promotion d'un système de régulation plus transparent

LISTE DES ABRÉVIATIONS

sida	Syndrome d'immunodéficience acquise
API	Ingrédient pharmaceutique actif
APIMF	Master File ingrédient pharmaceutique actif
.ATC	Anatomique Thérapeutique et classification chimique
MOBILE	Certificat d'aptitude délivré par la Direction européenne de la qualité des Médicaments et soins de santé (DEQM)
RPC	Certificat de produit pharmaceutique
CTD	Common Technical Document
DMF	Master File Drug
CEDEAO	Communauté économique des Etats d'Afrique de l'Ouest
FPP	Produits pharmaceutiques finis
GMP	Bonnes pratiques de fabrication
HIV	Virus de l'immunodéficience humaine
Je	Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour la L'enregistrement des médicaments à usage humain
AUBERGE	Internationale non propriétaire Nom
MA	Autorisation de marché
NCE	Nouvelles Entités Chimiques
NMRA	Médicaments nationaux Autorité de régulation
OTC	Au cours des médicaments en vente libre
PIL	Notice d'information patient
POM	Les médicaments délivrés uniquement sur ordonnance
SmPC	Résumé des Caractéristiques du Produit
OUT	OOAS
QUI	Organisation mondiale de la santé

 

PRINCIPES GÉNÉRAUX DE LA PRESENTATION DE LA DEMANDE D'ENREGISTREMENT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES AU NIGERIA

La langue

• Les demandes de produits qui sollicitent l'autorisation de commercialisation sont présentées en anglais.

• Dans les cas où il est nécessaire de traduire un document à partir de sa langue d'origine à l'anglais, la précision des traductions est de la responsabilité du demandeur et les traductions est authentifiée par un expert certifié dans le pays d'origine.

Présentation des données

• Les dossiers doivent être soumis sous forme électronique et doivent suivre le format CTD. dossiers séparés doivent être créés pour les différents modules et sous-répertoires pour les différentes sections du CCD à l'intérieur de chaque module. Les documents doivent être soumis au format PDF consultable à l'exception du QIS qui devrait être dans MS Word.

Références et textes

· Les normes internationales pour citer des références dans toutes les parties du dossier doivent être suivies. La dernière édition d'une source de référence, en précisant l'année de publication doit être utilisé.

· Les références bibliographiques doivent être citées conformément à l'édition actuelle des Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Comité international des rédacteurs des revues médicales (CIRRM).

· Les acronymes et abréviations doivent être définis la première fois qu'ils sont utilisés dans chaque module. Où il faut, en particulier pour les méthodes analytiques, les spécifications et les procédures, copie des parties pertinentes de la source de référence(s) doit être inclus.

· Tous les processus internes cités dans la documentation doivent avoir été validés et les références appropriées citées.

Pour faciliter la préparation du PD, ces lignes directrices sont organisées conformément à la structure du document technique commun ICH - qualité (M4Q) ligne directrice.

Le texte de la M4Q (CTD-Q) directive a été mis à jour textuellement dans ces lignes directrices texte en gras, avec des modifications mineures pour adapter la terminologie NAFDAC et d'inclure un certain texte qui serait approprié pour les produits pharmaceutiques, particulièrement:

une) « Substance médicamenteuse » est remplacée par « ingrédient pharmaceutique actif » ou « API »

b) « Produit médicamenteux » est remplacé par « produit pharmaceutique fini » ou « FPP ».

c) « Application » est remplacé par « dossier de produit » ou « PD ».

ré) « Produit de combinaison » est remplacé par « combinaison fixe de la dose » ou « FDC ».

Des directives supplémentaires par NAFDAC qui est dérivé des directives de l'OMS sur présentation des documents pour une multisource (générique) produit fini, suivant le audacieux texte reproduit à partir du M4Q (CTD-Q) ligne directrice (2), est imprimé en texte normal pour le rendre facile à distinguer du texte du PCI et est inclus pour plus de clarté sur les attentes de la NAFDAC pour le contenu de DP. Cette approche vise à faciliter l'identification et l'origine du texte dans ces lignes directrices (à savoir. de l'ICH ou de l'OMS).

Le contenu de ces directives devrait être lu conjointement avec les renseignements pertinents décrits dans d'autres documents existants ou l'OMS de référence et des lignes directrices de l'ICH. La qualité des API et des produits correspondants multisources existants ne devrait pas être inférieure aux nouvelles API et innovateur (comparateur) FPP. Donc, les principes des lignes directrices de l'ICH qui sont référencés dans le présent document et dans d'autres directives de l'OMS peuvent appliquer également aux API existantes et les produits multisources.

La littérature scientifique peut être appropriée pour satisfaire aux exigences pour certaines des informations ou des paramètres énoncés dans ces directives (par exemple. qualification des impuretés identifiées spécifiées). en outre, les exigences énoncées dans certaines sections peuvent ne pas être applicables à l'API proposée ou FPP. Dans ces situations, soit un résumé ou toute référence à la littérature scientifique devraient être fournis, ou doit être clairement indiqué que la non-applicabilité des informations demandées avec une note explicative d'accompagnement.

Lignes directrices sur le format

Les recommandations énoncées dans les lignes directrices des lignes directrices de dépôt général de l'OMS sur présentation des documents pour une multisource (générique) produit fini: format général: préparation des dossiers de produits en format de document technique commun doit être suivi pour le format et la présentation du PD.

Il peut y avoir un certain nombre de cas où la répétition des sections peut être considérée comme appropriée. Chaque fois qu'une section est répétée, il convient de préciser ce que la section fait référence par la création d'un titre distinctif entre parenthèses après le M4Q (CTD-Q) tête de ligne directrice, par exemple. 3.2.S Substance médicamenteuse (ou API) (prénom, fabricant A).

Voici les recommandations pour la présentation des informations contenues dans le module de qualité pour différents scénarios qui peuvent être rencontrés:

• La partie ouverte (information non exclusive) de chaque APIMF doit toujours être inclus dans son intégralité dans le PD, en annexe à 3.2.S.

• Pour un FPP contenant plus d'une API, une complète section « 3.2.S » doit être fourni pour une API, suivie d'une autre complète section « 3.2.S » pour chacune des autres API.

• Pour une API à partir de plusieurs fabricants, une complète section « 3.2.S » doit être fourni pour l'API d'un fabricant, suivie d'une autre complète section « 3.2.S » pour l'API de chacun des autres fabricants d'API.

• Pour un FPP avec de multiples atouts (par exemple. 10, 50, 100 mg) une section « 3.2.P » complète devrait être fournie avec les informations pour les différentes forces fournies dans les sous-sections. Une copie complète du PD doit être fournie pour chaque force FPP.

• Pour un FPP avec plusieurs systèmes de fermeture de récipient (par exemple. flacons et des ampoules de dose unitaire) une complète section « 3.2.P » devrait être fourni les informations pour les différentes présentations fournies dans les sous-sections.

• Pour plusieurs FPP (par exemple. les comprimés et un produit parenteral) un dossier séparé est nécessaire pour chaque FPP.

• Pour un FPP fourni avec un diluant de reconstitution(s) une complète section « 3.2.P » devrait être prévu pour la FPP, suivi par les informations sur le diluant(s) dans une partie séparée « 3.2.P », le cas échéant.

• Pour une co-boursouflée FPP une section « 3.2.P » complète devrait être fournie pour chaque produit.

STRUCTURE DU FORMAT CTD

L'information au sein du CTD est organisé en une série de documents structurés qui sont à leur tour organisés en modules. L'Organisation d'orientation M4 des questions et réponses Common Technical Document et ICH général donne la définition d'un document et d'orientation sur la Table des matières (TdC) mise en forme, références croisées dans le CTD et pour la pagination des documents, la ségrégation et la numérotation des sections.

TABLE 1: SECTION PRINCIPALE DE POSITIONS TECHNIQUE COMMUNE DOCUMENT (CTD) FORMAT

Nombre	Titre et principales têtes de section
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.UNE	Module 1: Informations administratives et produit Lettre de motivation Table des matières (Modules 1 à 5) Informations sur l'application Information produit Résumés régionaux Documents électroniques Exemple de produit(s) (si elle est disponible au moment de la soumission) appendice
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Module 2: Common Technical Document (CTD) résumés CTD Table des matières (Modules 2 à 5) introduction au CTD Sommaire global Vue d'ensemble Nonclinique Présentation clinique Nonclinique écrites et des tableaux récapitulatifs Résumé clinique
3.1 3.2 3.3	Module 3: Qualité Table des matières du module 3 Présentation des données Littérature Références
4.1 4.2 4.3	Module 4: Rapports d'études non cliniques Non requis pour Table des matières du module 4 produits génériques Rapports d'étude Littérature Références
5.1 5.2 5.3 5.4	Module 5: Rapports d'étude clinique bioéquivalence ou Table des matières du module 5 Biowaiver requis pour génériques selon le cas Liste des tabulaires Toutes les études cliniques Rapports d'étude clinique Littérature Références

MODULE 1 (ADMINISTRATIF ET PRODUIT)

1.0 Lettre de motivation:

· Une lettre d'accompagnement doit accompagner toutes les données soumises à l'autorité de régulation. La lettre de motivation doit indiquer clairement ce qui est soumis, y compris la référence à la lettre de demande (le cas échéant) et une brève description de l'emballage.

· La lettre de motivation ne doit contenir aucune information scientifique.

· Tout document réglementaire faisant l'objet de références croisées doit être clairement indiqué dans la lettre de motivation, et les informations suivantes doivent être incluses:

• Type d'application, préciser si nouvelle, renouvellement ou modification;

• numéro de demande NMRA (émis par le NMRA);

• Date d'autorisation réglementaire le cas échéant.

• Marque, DCI, dosage, présentation, Forme posologique;

• Nom du fabricant

• Le nom du demandeur

• Nombre d'échantillons soumis

Une lettre d'accompagnement de l'échantillon est fourni à l'annexe B: FORMES

1.1 Table des matières de l'application, y compris le module 1 (module 1-5)

La table des matières (TdC) pour le dossier réglementaire ensemble devrait être placé dans cette section. Il devrait énumérer tous les documents inclus dans les modules 1-5. est inclus une table des matières spécifiques au module, chaque module.

1.2 Informations sur l'application

1.2.1 Lettre de candidature

1.2.2 Formulaire d'inscription

1.2.3 Certificat d'incorporation

1.2.4 Procuration

1.2.5 Déclaration notariée du demandeur. (Le demandeur doit déclarer que les renseignements fournis sont véridiques et exacts. Informations sur le nom, et signature du demandeur, les détails de ce produit devraient être fournis dans la déclaration notariée et doivent être datées, signé et cacheté par un notaire public)

1.2.6 Procuration / contrat Accord de fabrication

1.2.7 Certificat de produit pharmaceutique

1.2.8 Certificat de bonnes pratiques de fabrication

1.2.9 autorisation de fabrication

1.2.10 Preuve de l'enregistrement des marques

1.2.11 Licence annuelle du surintendant des pharmaciens à la pratique

1.2.12 Certificat d'enregistrement et de la conservation des locaux

1.2.13 Preuve de l'autorisation de commercialisation précédente (Le cas échéant)

1.2.14 Lettre d'invitation pour l'inspection BPF

1.2.15 Copie du certificat de conformité de la Pharmacopée européenne (le cas échéant)

1.2.16 Lettre d'accès pour APIMF(s) (le cas échéant)

1.2.17 Biowaiver demande en ce qui concerne la conduite étude de biodisponibilité à base BCS-

1.2.18 Biowaiver demande par rapport à la conduite Force supplémentaire étude de biodisponibilité

1.3. Information produit

1.3.1. Résumé des Caractéristiques du Produit (SmPC)

Une copie du résumé des caractéristiques du produit (SmPC) doit être placé dans cette section. Lorsque les révisions sont demandées au cours d'une évaluation, une version annotée de la SmPC révisée est nécessaire. Les annotations doivent identifier toutes les modifications apportées, soit par rapport à la dernière SmPC approuvé ou en réponse à une demande formulée par l'autorité de régulation.

1.3.2. étiquetage (extérieur & étiquettes intérieure)

· Toutes les étiquettes de conteneurs, y compris les étiquettes intérieure et extérieure, devraient être fournies dans cette section.

· Cela devrait inclure les étiquettes pour tous les points forts, des formes posologiques et des diluants de reconstitution.

· Lorsque des révisions supplémentaires sont demandées au cours de l'examen, une version annotée de l'étiquette révisée peut-être demandé, et doit être placé dans cette section.

1.3.3. Encart (aussi connu comme l'information du patient PIL)

· Une copie de la notice d'information du patient (PIL) doit être placé dans cette section.

1.4. Résumés régionaux

1.4.1. Bioéquivalence Trial Formulaire d'information (TIF)

1.4.2. Résumé Qualité de l'information (QIS)

1.5. Documents électroniques

• Les versions électroniques des applications sont encouragées soit dans interrogeable Portable Document Format (PDF). Ce document électronique doit être enregistré sur un CD-ROM. Tous les médias électroniques présentés à l'appui du document de réglementation des médicaments doivent être placés dans cette section

1.6. Les échantillons

· Un échantillon du produit dans le même emballage destiné à des fins commerciales doit être soumis avec la demande. S'il vous plaît noter que l'emballage maquette peut être utilisé lorsque l'emballage du produit final n'est pas disponible.

Module 2: Common Technical Document (CTD) résumés

Module 2 comprend les éléments suivants 7 sections. pour multisource (générique) produits pharmaceutiques, Modules 2.4-2.7 ne sont généralement pas nécessaire.

2.1 CTD Table des matières (Modules 2-5)

2.2 introduction au CTD

2.3 Sommaire global

2.4 Vue d'ensemble Nonclinique

2.5 Présentation clinique

2.6 Nonclinique écrites et des tableaux récapitulatifs

2.7 Résumé clinique

 

2.1 CTD Table des matières (Module 2-5)

La table des matières pour le module 2 à 5 devrait être fourni.

2.2 introduction au CTD

L'introduction doit inclure le nom de propriété, nom non propriétaire ou le nom commun de la substance médicamenteuse, Nom de la compagnie, Forme posologique(s), force(s), voie d'administration, et l'indication proposée(s). Il doit décrire brièvement le contenu des modules 2 à 5 avec des références croisées appropriées pour les.

2.3 Sommaire global

Le résumé global de la qualité (QOS) est un résumé qui suit la portée et les grandes lignes du

Présentation des données dans le module 3. La QOS comprend une section d'API (2.3.S), une section FPP (2.3.P), annexes (2.3.UNE) et l'information régionale (2.3.R). Le SGQ ne doit pas inclure des informations, des données ou une justification qui n'a pas été déjà inclus dans le module 3 ou dans d'autres parties du CTD.

Le modèle QOS-PD doit être complété suivant les directives dans cette section.

Reportez-vous à l'ICH M4Q (R1).

2.3. De l'autre Substance

Pour un produit médicamenteux contenant plus d'une substance médicamenteuse, les informations dans le module 2.3.S.1 à 2.3.S.7 doit être soumis pour chaque substance médicamenteuse, identifier clairement le nom de la substance et le fabricant dans le titre de chaque module.

2.3. S.1 Informations générales (prénom, fabricant)

Inclure les informations du module 3.2.S.1

2.3. Fabrication S.2 (prénom, adresse physique, à savoir, site)

Inclure les informations du module 3.2.S.2

Informations sur le fabricant,

• Indiquez le nom, adresse et responsabilité de chaque fabricant, y compris les entrepreneurs, et chaque site de production proposé ou impliqué dans la fabrication et les essais.

• Une brève description du processus de fabrication (comprenant, par exemple, référence aux matériaux de départ, étapes critiques, et le retraitement) et les contrôles visant à permettre la production systématique et cohérente de matériel(s) de qualité appropriée; cela pourrait être présenté comme un organigramme.

• Un diagramme de flux, comme il est prévu dans 3.2.S.2.2;

• Une description de la source et de départ des matériaux et des matières premières d'origine biologique utilisées dans la fabrication de l'API, comme décrit dans 3.2.S.2.3;

• Mettre en évidence les intermédiaires critiques du processus, comme décrit dans 3.2.S.2.4;

• Une description de validation et / ou évaluation de processus, comme décrit dans 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Caractérisation (prénom, fabricant)

Un résumé de l'interprétation des données de la structure et isomérie, comme décrit dans

3.2.S.3.1, devrait être inclus.

Un tableau récapitulatif des données fournies dans 3.2.S.3.2, avec une représentation graphique, où devrait être inclus appropriée.

2.3. S.4 Contrôle de la substance médicamenteuse (prénom, fabricant)

Un bref résumé de la justification de la spécification(s), les procédures analytiques, et validation doit être inclus.

Spécification de sous 3.2.S.4.1.

Un tableau récapitulatif des analyses de lots de 3.2.S.4.4, avec une représentation graphique, le cas échéant, devrait être fourni.

2.3. S.5 ou étalons de référence des matériaux (prénom, fabricant)

Information figurant sous 3.2.S.5 (présentation en tableaux, le cas échéant) devrait être inclus.

2.3. Système de fermeture du S.6 (prénom, fabricant)

Une brève description et la discussion des informations, de 3.2.S.6 doivent être inclus.

2.3. S.7 stabilité (prénom, fabricant)

Cette section devrait inclure un résumé des études entreprises (conditions, lots, procédures analytiques) et une brève discussion des résultats et des conclusions, les conditions de stockage proposées, Date nouvel essai ou durée de vie, le cas échéant, comme décrit dans 3.2. S.7.1.

Le protocole de stabilité post-approbation, comme décrit dans 3.2.S.7.2, devrait être inclus.

Un tableau récapitulatif de la stabilité résulte de 3.2.S.7.3, avec une représentation graphique, le cas échéant, devrait être fourni.

2.3. P produit pharmaceutique fini

2.3. P.1 Description et composition du produit médicamenteux (prénom, Forme posologique) Informations 3.2.P.1 doivent être fournies.

Composition de 3.2.P.1 doit être fournie.

2.3. P.2 Développement pharmaceutique (prénom, Forme posologique)

Une discussion sur les informations et les données de 3.2.P.2 doivent être présentées.

Un tableau récapitulatif de la composition des formulations utilisées dans les essais cliniques et une présentation des profils de dissolution devrait être fournie, le cas échéant.

2.3. Fabrication P.3 (prénom, Forme posologique) Informations 3.2.P.3 doit inclure:

• Informations sur le fabricant.

• Une brève description du processus de fabrication et les contrôles qui sont destinés à entraîner la production systématique et uniforme des produits de qualité appropriée.

• Un diagramme de flux, comme le prévoit 3.2. P.3.3.

• Une brève description de la validation et / ou évaluation processus, comme décrit dans 3.2. P.3.5.

2.3. P.4 Contrôle de Excipients (prénom, Forme posologique)

Un bref résumé sur la qualité des excipients, comme décrit dans 3.2.P.4, devrait être inclus.

2.3. P.5 contrôle des produits pharmaceutiques (prénom, Forme posologique)

Un bref résumé de la justification de la spécification(s), un résumé des procédures d'analyse et de validation, et la caractérisation des impuretés doivent être fournies.

spécification(s) de 3.2.P.5.1.

Un tableau récapitulatif des analyses des lots figurant sous 3.2.P.5.4, avec une représentation graphique où doit être inclus appropriée.

2.3. P.6 ou étalons de référence des matériaux (prénom, Forme posologique)

Information figurant sous 3.2.P.6 (présentation en tableaux, le cas échéant) devrait être inclus.

2.3. P.7 Système de fermeture (prénom, Forme posologique)

Une brève description et la discussion des informations contenues dans 3.2.P.7.

2.3. P.8 stabilité (prénom, Forme posologique)

Un résumé des études entreprises (conditions, lots, procédures analytiques) et une brève discussion sur les résultats et les conclusions des études de stabilité et l'analyse des données devrait être inclus. Conclusions en ce qui concerne les conditions de stockage et de durée de conservation et, le cas échéant, en utilisation les conditions de stockage et durée de conservation doivent être donnés.

Un tableau récapitulatif de la stabilité résulte de 3.2.P.8.3, avec une représentation graphique, le cas échéant, devrait être inclus.

Le protocole de stabilité post-approbation, comme décrit dans 3.2.P.8.2, devrait être fourni.

2.3. annexes

2.3. Informations régionales

2.4. Vue d'ensemble non cliniques

La vue d'ensemble Nonclinique devrait fournir une analyse globale intégrée des informations contenues dans le module 4. En général, la vue d'ensemble Nonclinique ne doit pas dépasser environ 30 pages.

La vue d'ensemble Nonclinique doit être présenté dans la séquence suivante:

• Vue d'ensemble de la stratégie de tests non cliniques

• Pharmacologie

• Pharmacocinétique

• toxicologie

• Présentation et conclusions intégrées

• Liste des références de la littérature

La vue d'ensemble intégré et conclusions devraient définir clairement les caractéristiques de l'industrie pharmaceutique humaine comme le montrent les études non cliniques et arriver à logique, conclusions argumentées soutenant la sécurité du produit pour l'utilisation clinique. Prendre la pharmacologie, pharmacocinétique, et de la toxicologie résulte en compte, les implications des résultats non cliniques pour l'usage humain en toute sécurité de l'industrie pharmaceutique devraient être discutées (à savoir, selon le cas à l'étiquetage).

Je M4S (R2) Module 2.4 donne des indications sur le contenu de la vue d'ensemble non cliniques. Les informations non cliniques dans le module 2.4 et Module 4 ne sont pas normalement requis pour multisource (générique) produits pharmaceutiques. Toutefois, dans certains cas tels que les changements dans le profil d'impureté de sécurité, les études d'évaluation de la sécurité devraient être menées.

2.5 Présentation clinique

La vue d'ensemble clinique vise à fournir une analyse critique des données cliniques dans le Common Technical Document. La vue d'ensemble clinique se référera nécessairement aux données d'application fournies dans le Résumé clinique complet, les rapports d'études cliniques individuels (I E3), et d'autres rapports pertinents; mais elle doit d'abord présenter les conclusions et les implications de ces données, et ne doit pas récapituler les.

Plus précisément, Résumé clinique doit fournir un résumé factuel détaillé de l'information clinique dans le CTD, et la vue d'ensemble clinique devrait fournir une discussion succincte et l'interprétation de ces résultats, ainsi que toute autre information pertinente (par exemple,, questions pertinentes de données animales ou la qualité des produits qui peuvent avoir des implications cliniques).

La vue d'ensemble clinique devraient être présentées dans l'ordre suivant:

Table des matières

2.5.1 Justification du développement des produits

2.5.2 Vue d'ensemble de biopharmacie

2.5.3 Vue d'ensemble de pharmacologie clinique

2.5.4 Vue d'ensemble de l'efficacité

2.5.5 Vue d'ensemble de la sécurité

2.5.6 Avantages et conclusions Risques

2.5.7 Littérature Références

Je M4E (R1) Module 2.5 donne des indications sur le contenu de l'aperçu clinique.

MThéodule 3: Qualité

Le module de qualité conforme à la structure et des explications d'illustration qui sont décrites dans ICH M4Q (R1). Le texte est reproduit uniquement du document dans les cas où l'accent est souhaitable.

3.1 Table des matières (Module 3)

La table des matières devrait donner l'emplacement de chaque rapport d'étude dans le module 3

3.2. S Présentation des données – Substance médicamenteuse

Les informations suivantes peuvent être présentées à titre d'information pour l'API selon le cas:

• Option 1 – Confirmation de l'API document de préqualification

• Option 2- Un certificat de conformité de la pharmacopée européenne (MOBILE)

• Option 3 – Master File ingrédient pharmaceutique actif (APIMF) procédure

• Option 4 - Détails complets dans le dossier produit

Pour un produit médicamenteux contenant plus d'une substance médicamenteuse, l'information doit être soumise pour chaque substance médicamenteuse.

Lorsqu'il est fait référence à un CEP, le demandeur doit fournir une lettre d'accès du titulaire du CEP. La lettre d'accès doit être fournie dans le module 1.2.16. Preuve de préqualification de l'OMS devrait également être fournie en vertu du présent article le cas échéant.

Le demandeur doit indiquer clairement au début de la section API (dans la maladie de Parkinson et dans la QOS-PD) comment les informations sur l'API pour chaque fabricant de l'API est soumis. Les informations de l'API fournie par le fabricant demandeur ou FPP doit comprendre les éléments suivants en fonction des options utilisées.

Option 1: Confirmation de l'API document de préqualification.

Une copie complète de la confirmation du document API préqualification doit être fournie dans le module 1, en même temps que la case d'autorisation dûment rempli au nom du fabricant ou du demandeur FPP.

Le demandeur doit fournir les informations suivantes dans le dossier, avec des données résumées dans le SGQ-PD.

– 3.2. S.1.3 Propriétés générales - discussions sur toute physicochimique et d'autres propriétés supplémentaires applicables API pertinentes qui ne sont pas contrôlées par les spécifications du fabricant API, par exemple. solubilités et polymorphes selon la direction dans cette section.

– 3.2. S.2 - si la stérilité du FPP est basée sur la fabrication stérile de l'API, puis les données sur le processus de stérilisation ainsi que des données de validation complètes doivent être fournies.

– 3.2. S.3.1 élucidation de la structure et d'autres caractéristiques - études visant à identifier polymorphes et distribution de la taille des particules, le cas échéant, selon la direction dans cette section.

– 3.2.S.4.1 Spécifications - les spécifications du fabricant FPP, y compris tous les tests et les limites des spécifications du fabricant de l'API et des tests supplémentaires et des critères d'acceptation qui ne sont pas contrôlées par les spécifications du fabricant d'API telles que polymorphes et / ou la distribution de la taille des particules.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 procédures et validation analytique - toutes les méthodes utilisées par le fabricant FPP en plus de ceux dans les spécifications du fabricant API.

– 3.2. Analyse de S.4.4 par lots - résultats de deux lots d'au moins à l'échelle pilote, démontrer la conformité aux spécifications de l'API du fabricant FPP.

– 3.2. S.5 Normes de référence ou des matériaux - des informations sur les normes de référence du fabricant FPP.

– 3.2.Stabilité S.7 - données pour soutenir la période de contre-essai si soit la période de contre-essais est plus ou les conditions de stockage proposées sont à une température supérieure ou de l'humidité à celle de l'API préqualifié.

■ Option 2: Certificat de conformité de la Pharmacopée européenne (MOBILE)

Une copie complète du CEP (y compris les annexes) devraient être fournis dans le module 1. La déclaration d'accès pour le CEP doit être dûment rempli par le titulaire du CEP au nom du fabricant ou du demandeur FPP à l'OMS de préqualification des médicaments qui Programmed fait référence au CEP.

en outre, devrait inclure un engagement écrit que le demandeur informera NAFDAC dans le cas où le CEP est retiré. Il devrait également être reconnu par le demandeur que le retrait du CEP exigera un examen supplémentaire des exigences relatives aux données de l'API pour soutenir le PD. L'engagement écrit doit accompagner la copie du CEP dans le module 1.

En collaboration avec le CEP, le demandeur doit fournir les informations suivantes dans le dossier, avec des données résumées dans le SGQ-PD.

• 3.2. S.1.3 Propriétés générales - discussions sur toute physicochimique supplémentaire applicable et d'autres propriétés pertinentes de l'API qui ne sont pas contrôlés par le CEP et Ph.Eur. Monographie, par exemple. solubilités et polymorphes selon la direction dans cette section.

• 3.2. S.3.1 élucidation de la structure et d'autres caractéristiques - études pour identifier polymorphes (sauf si le CPE spécifie une forme polymorphe) et la distribution des tailles de particules, le cas échéant, selon la direction dans cette section.

• 3.2. Spécifications S.4.1 - les spécifications du fabricant FPP, y compris tous les tests et les limites du CEP et Ph.Eur. Monographie et des tests supplémentaires et des critères d'acceptation qui ne sont pas contrôlés dans le CEP et Ph.Eur. Monographie, comme polymorphes et / ou la distribution des tailles de particules.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. S.4.3 procédures et validation analytique - pour toutes les méthodes utilisées par le fabricant FPP en plus de ceux du CEP et Ph.Eur. Monographie.

• 3.2. Analyse de S.4.4 par lots - résultats de deux lots d'au moins à l'échelle pilote, démontrer la conformité aux spécifications de l'API du fabricant FPP.

• 3.2. S.5 Normes de référence ou des matériaux - des informations sur les normes de référence du fabricant FPP.

• 3.2.S.6 Système de fermeture de conteneurs - Spécifications des descriptions et l'identification des composants d'emballage primaire, sauf si le CEP spécifie un système de fermeture du récipient et le demandeur déclare l'intention d'utiliser le même système de fermeture du récipient.

• 3.2.S.7 Stabilité - sauf si le CEP indique une période de contre-essai qui est identique ou plus longue que celle proposée par le demandeur, et les conditions de stockage sont identiques ou à une température plus élevée et l'humidité que celles proposées par le demandeur.

Dans le cas des API stériles, les données sur le processus de stérilisation de l'API, y compris les données de validation devraient être inclus dans le PD.

Option 3: fichier maître ingrédient pharmaceutique actif (APIMF) procédure

Tous les détails de la chimie, processus de fabrication, des contrôles de qualité lors de la fabrication et la validation des processus de l'API peuvent être présentées comme APIMF par le fabricant de l'API

Dans ces cas, la partie ouverte (information non exclusive) doit être inclus dans son intégralité dans le PD en annexe à 3.2.S. en outre, le demandeur ou le fabricant FPP doit remplir les sections suivantes dans la DP et QOS-PD en entier, selon les indications fournies, sauf indication contraire dans les sections respectives:

Informations générales S.1.1-S.1.3

Fabrication S.2

Fabricant(s) S.2.1

Description du processus de fabrication et de contrôle S.2.2

Contrôle des étapes critiques et des intermédiaires S.2.4 Détermination de la structure et d'autres caractéristiques S.3.1

impuretés S.3.2

Contrôle de l'API-S 4.1 S.4.5

Normes de référence ou de matériaux S.5

Système de fermeture de conteneurs S.6

Stabilité S.7.1-S.7.3

Il incombe au demandeur de veiller à ce que la APIMF complète (à savoir. à la fois partie ouverte du demandeur et une partie limitée du fabricant de l'API) est fournie à NAFDAC directement par le fabricant de l'API et que le demandeur a accès aux informations pertinentes dans le APIMF concernant la fabrication actuelle de l'API.

Une copie de la lettre d'accès doit être fournie dans le module PD 1. les détenteurs APIMF peuvent utiliser les indications fournies pour l'option « Tous les détails du PD » pour la préparation des sections pertinentes des parties ouvertes et restreintes de leurs APIMFs.

Il convient également de se reporter aux lignes directrices APIMF dans la série de rapports techniques, Non. 948, Annexe 4 (4).

Option 4: Tous les détails du PD

Informations sur les sections des ingrédients pharmaceutiques actifs 3.2.S, y compris les détails de la chimie, processus de fabrication, des contrôles de qualité lors de la fabrication et la validation des processus de l'API, devraient être soumis dans le PD comme indiqué dans les sections suivantes de ces lignes directrices. Le SGQ-PD doit être effectuée conformément à l'article 3.1 de ces lignes directrices.

3.2. S.1 Informations générales (prénom, fabricant)

3.2. S.1.1 nomenclature (prénom, fabricant)

Informations sur la nomenclature de la substance médicamenteuse doit être fournie. Par exemple:

• international recommandé Dénomination (AUBERGE);

• nom officinal le cas échéant;

• Nom chimique(s);

• Société ou Code laboratoire;

• Autre nom non propriétaire(s), par exemple,, nom national, États-Unis Nom adopté (USAN), Nom Accepted japonais (JAN); Nom approuvé britannique (BAN), et Chemical Abstracts Service (CAS) numéro de registre.

Les noms chimiques énumérés doivent être conformes à celles figurant dans la littérature scientifique et ceux qui figurent sur les informations d'étiquetage des produits (par exemple. dans le résumé des caractéristiques du produit (SmPC) et la notice, également connu sous le nom notice d'information patient (PIL)).

Lorsque plusieurs noms existent doit indiquer le nom préféré.

3.2. S.1.2 Structure (prénom, fabricant)

La formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative doit être fournie.

Ces informations doivent être cohérentes avec celles prévues à l'article 3.2. S.1.1. pour les API existantes sous forme de sels de la masse moléculaire de la base ou l'acide libre doit également être fourni.

3.2. S.1.3 Propriétés générales (prénom, fabricant)

La structure, formule moléculaire, le poids moléculaire et la formule structurale sont spécifiées. Les centres chiraux éventuellement identifiés.

Ces informations peuvent être utilisées dans l'élaboration des spécifications, dans la formulation FPP et dans les essais à des fins de libération et de stabilité.

Les propriétés physiques et chimiques de l'API doivent être discutées, y compris la description physique, solubilités dans les solvants courants, (par exemple. eau, des alcools, dichlorométhane et d'acétone), pH aqueux quantitative profil de solubilité (par exemple. pH 1.2 à 6.8, dose / volume de solubilité), polymorphisme, pH et des valeurs de pKa, ultra-violet (UV) des maxima d'absorption et d'absorptivité molaire, point de fusion, indice de réfraction (pour un liquide), hygroscopicité et coefficient de partage (voir le tableau dans le document SGQ-PD). Cette liste ne vise pas à être exhaustive mais donne une indication sur le type d'informations qui pourraient être inclus.

Certaines des propriétés les plus pertinentes à prendre en compte pour les API sont discutés ci-dessous plus en détail.

Description physique

La description physique devrait inclure l'apparence, la couleur et l'état physique. Des formes solides doivent être identifiées comme étant cristallin ou amorphe (voir 3.2.S.3.1 pour plus d'informations sur les formes solides API).

Solubilités et pH aqueux quantitative profil de solubilité

Les points suivants doivent être fournis pour toutes les options pour la soumission des données API.

Les solubilités dans un certain nombre de solvants courants doivent être fournis (par exemple. dans l'eau, des alcools, dichlorométhane et d'acétone).

Les solubilités dans la gamme de pH physiologique (pH 1.2 à 6.8) dans plusieurs milieux tamponnés doivent être fournies en mg / ml. Si ces informations ne sont pas facilement disponibles (par exemple. des références de la littérature), il devrait être généré en interne.

Pour les formes posologiques orales solides, le volume dose / solubilité devrait être fourni tel que déterminé selon la formule:

la force de dosage le plus grand (mg)

Dose / volume de solubilité =

La concentration minimale du médicament (mg / ml) *

* correspondant à la plus faible solubilité déterminée sur la gamme de pH physiologique (pH 1.2 à 6.8) et de la température (37 ± 0.5 ° C).

Selon le Système de classification Biopharmacie (BCS), très soluble (ou hautement soluble dans l'eau) API sont ceux qui ont un volume de dose / solubilité ≤ 250 ml.

Par exemple, le composé A a pour sa solubilité plus faible à 37 ± 0,5 ° C, 1.0 mg / ml à pH 6.8 et est disponible en 100 mg, 200 mg et 400 forces mg. Cette API ne serait pas considérée comme une API très soluble BCS que son volume dose / solubilité est supérieure à 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

Polymorphisme

Comme il est recommandé dans les questions CTD-Q de l'ICH et réponses / localisation documents questions (5) la liste suivante explique où les données spécifiques doivent être situés dans le PD:

■ La forme polymorphe(s) présent dans l'API proposée doivent être énumérés dans la section 3.2. S.1.3.

■ La description du processus de fabrication et de contrôle de processus (3.2.S.2.2) devrait indiquer quelle forme polymorphe est fabriqué, le cas échéant.

■ Les références de la littérature ou des études réalisées pour identifier les formes polymorphes potentielles de l'API, y compris les résultats de l'étude, devrait être prévu à l'article 3.2. S.3.1.

■ Si une forme polymorphique est à définir ou limitée (par exemple. pour les API qui ne sont pas BCS très solubles et / ou où le polymorphisme a été identifié comme un problème), les détails devraient être inclus dans

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Des informations supplémentaires sont inclus dans les sections référencées de ces lignes directrices.

distribution de la taille des particules

Comme il est recommandé dans les questions CTD-Q de l'ICH et réponses / localisation documents questions (5), les études réalisées pour déterminer la distribution de taille des particules de l'API doivent être fournies dans la section 3.2.S.3.1 (reportez-vous à cette section de ces lignes directrices pour plus d'informations).

Informations de la littérature

Les données d'appui et les résultats d'études ou de la littérature publiée spécifiques peuvent être inclus dans ou attachés à cette section.

Se reporter aux lignes directrices de l'ICH: Q6A et Q6B

3.2. Fabrication S.2 (prénom, fabricant)

3.2. S.2.1 Fabricant(s) (prénom, fabricant)

Le nom, adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les entrepreneurs, et chaque site ou d'une installation de production proposé dans la fabrication et les essais devraient être fournis.

Les installations impliquées dans la fabrication, emballage, étiquetage, essai et de stockage de l'API doivent être répertoriés. Si certaines entreprises ne sont responsables que pour les étapes spécifiques (par exemple. fraisage de l'API) cela devrait être clairement indiqué.

La liste des fabricants ou des entreprises devrait spécifier les adresses réelles de la production ou la fabrication(s) impliqué (bloc comprenant(s) et les unités(s)), plutôt que les bureaux administratifs. Numéro de téléphone(s), numéro de fax(s) et l'adresse e-mail (voici) devrait être fourni.

Une autorisation de fabrication valide doit être fourni pour la production d'API. Si disponible, un certificat de conformité aux BPF devraient être fournies dans le PD dans le module 1.

3.2. S.2.2 Description du processus de fabrication et de contrôle de processus (prénom, Fabricant)

La description du processus de fabrication de l'API représente l'engagement du candidat à la fabrication de l'API. Les informations doivent être fournies pour décrire adéquatement le processus de fabrication et de contrôle de processus. Par exemple:

Un diagramme de flux du procédé de synthèse(voici) devrait être fourni qui comprend les formules moléculaires, poids, fourchettes de rendement, structures chimiques des matériaux de départ, intermédiaires, réactifs et API reflétant stéréochimie, et identifie des conditions de fonctionnement et de solvants.

Un récit de la procédure séquentielle du processus de fabrication doit être soumis. Le récit doit comprendre, par exemple, les quantités de matières premières, solvants, catalyseurs et réactifs pour le lot représentatif de la fabrication commerciale, identification des étapes critiques, contrôle des processus, matériel et des conditions (par exemple. Température, pression, pH, et le temps).

Des procédés alternatifs doivent être expliquées et décrites avec le même niveau de détail que le processus primaire. étapes Retraitement doivent être identifiés et justifiés. Toutes les données à l'appui de cette justification doivent être soit référencés ou déposés dans 3.2.S.2.5.

Lorsque la procédure de APIMF est utilisé, une référence à la partie restreinte du APIMF peut être indiquée pour des informations confidentielles. Dans ce cas, si des informations détaillées sont présentées dans la partie restreinte, les informations à fournir pour cette section de la DP comprend un organigramme (y compris les structures moléculaires et tous les réactifs et solvants) et un bref aperçu du processus de fabrication, avec un accent particulier sur les étapes finales, y compris les procédures de purification. toutefois, pour les API stériles, les données de validation complète sur le processus de stérilisation doit être prévu dans la partie ouverte (dans les cas où il n'y a pas encore la stérilisation du produit final).

Les conditions suivantes doivent être à la quatrième option pour la présentation des informations API, où les détails sont fournis dans le dossier.

Comme indiqué dans l'ICH Q7 et Série de rapports techniques, Non. 957, Annexe 2, le point à partir duquel l'API matériau de départ est introduit dans le procédé de fabrication est le point de départ de l'application d'exigences GMP. Le matériau de départ de l'API lui-même doit être proposée et son choix justifié par le fabricant et accepté comme tel par les évaluateurs. Le matériau de départ de l'API devrait être proposé de prendre en compte la complexité de la molécule, la proximité de la matière de départ de l'API à l'API finale, la disponibilité de l'API matière de départ comme produit chimique commercial et les contrôles de qualité placés sur l'API matière de départ. Cette justification doit être documentée dans le dossier et être disponible pour examen par les inspecteurs NAFDAC GMP.

Dans les situations où l'API matériau de départ est une molécule complexe et seulement un nombre minimal d'étapes de synthèse de l'API finale, une autre molécule appelée la matière première pour la synthèse doit être proposée et son choix justifié par le demandeur. Le matériau de départ pour la synthèse définit le point de départ dans le procédé de fabrication d'un API qui sera décrite dans une application. Le demandeur doit proposer et justifier quelles sont les substances considérées comme des matières de départ pour la synthèse (voir la section 3.2.S.2.3 pour d'autres orientations). Dans le cas où le précurseur de l'API est obtenu par fermentation, ou est d'origine végétale ou animale,, une telle molécule peut être considérée comme la matière première API indépendamment de la complexité.

Une synthèse d'une étape peut être acceptée dans des cas exceptionnels, par exemple, où l'API matière de départ est couvert par une CEP, ou lorsque l'API matériau de départ est une API accepté par l'API APIMF ou procédure de présélection au sein de l'OMS de présélection des médicaments Programmed, ou lorsque la structure de l'API est si simple qu'une synthèse en une étape peut être justifiée, par exemple. éthambutol ou éthionamide.

En plus de la description détaillée du processus de fabrication par ICH M4Q, la récupération des matériaux, si seulement, doivent être décrits en détail à l'étape dans laquelle ils sont introduits dans le procédé. Les opérations de récupération doivent être contrôlés de manière adéquate, tels que les niveaux d'impuretés n'augmentent pas au fil du temps. Pour la récupération des solvants, tout traitement visant à améliorer la qualité du solvant récupéré doit être décrite. En ce qui concerne le recyclage des filtrats (liqueurs mères) pour obtenir des cultures secondaires, informations devraient être disponibles sur les temps de maintien maximum des eaux-mères et le nombre maximum de fois que le matériau peut être recyclé. Les données sur les niveaux d'impuretés doivent être fournis pour justifier le recyclage des filtrats.

Là où il y a plusieurs sites de production utilisés par un fabricant d'API, une liste complète sous forme de tableau doit être fourni en comparant les processus à chacun des sites et mettant en évidence les différences.

Tous les solvants utilisés dans la fabrication (y compris la purification et / ou étape de cristallisation(s)) doivent être clairement identifiés. Les solvants utilisés dans les étapes finales devraient être d'une grande pureté. L'utilisation de solvants récupérés dans les étapes finales de purification et / ou cristallisation est déconseillée; toutefois, leur utilisation peut être justifiée sur la présentation de données suffisantes de démontrer que les solvants récupérés répondent aux normes appropriées comme indiqué dans l'ICH Q7.

Lorsque des formes polymorphes ou amorphes ont été identifiés, la forme résultant de la synthèse doit être déclaré.

Où la taille des particules est considérée comme un attribut critique (voir 3.2.S.3.1 pour plus de détails) le procédé de réduction de la taille des particules(s) (par exemple. fraisage ou micronisation) devrait être décrit.

Justification devrait être fournie pour l'utilisation de procédés de fabrication alternatifs. D'autres procédés doivent être expliqués avec le même niveau de détail que pour le processus primaire. Il doit être démontré que les lots obtenus par les procédés alternatifs ont le même profil d'impureté tel qu'obtenu par le procédé principal. Si le profil d'impuretés obtenu est différent, il doit être démontré être acceptable selon les exigences décrites sous S.3.2.

Il est acceptable de fournir des informations sur la fabrication à l'échelle pilote, à condition qu'il soit représentatif de l'échelle de production et de mise à l'échelle est immédiatement signalée à NAFDAC selon les exigences des directives de variation NAFDAC.

3.2. S.2.3 contrôle des matières (prénom, fabricant)

Les matériaux utilisés dans la fabrication de l'API (par exemple. matières premières, matières premières, solvants, réactifs, catalyseurs) l'identification devrait être listé dans lequel chaque matériau est utilisé dans le procédé. Informations sur la qualité et le contrôle de ces matériaux devraient être fournis. Une information démontrant que les matériaux répondent aux normes appropriées pour leur utilisation prévue devrait être fournie, le cas échéant (détails dans

3.2.A.2). Lorsque la procédure de APIMF est utilisé, une référence à la partie restreinte du APIMF est considéré comme suffisant pour cette section.

Les conditions suivantes doivent être à la quatrième option pour la présentation des informations API, où les détails sont fournis dans le dossier.

L'API matériel de départ doit être entièrement caractérisée et les spécifications appropriées proposées et justifiées, comprenant, au minimum, le contrôle de l'identité, essai, teneur en impuretés et tout autre attribut critique du matériau. Pour chaque API matériau de départ, le nom et l'adresse du site de fabrication(s) du fabricant(s) devrait être indiqué. Une brève description de la préparation de la matière de départ de l'API devrait être fournie pour chaque fabricant, y compris les solvants, des catalyseurs et des réactifs utilisés. Un seul ensemble de spécifications devrait être proposé pour le matériau de départ qui applique à la matière de toutes les sources. Tout changement à l'API fabricant de matières premières, le mode de préparation ou de spécifications devrait être notifiée.

Comme indiqué dans la section 3.2.S.2 il y a des occasions où une matière première pour la synthèse peut également être défini. En général, la matière première pour la synthèse décrit dans le PD devrait:

une) être un précurseur de synthèse d'une ou plusieurs étapes de synthèse avant l'API finale intermédiaire. acides, bases, sels, des esters et des dérivés similaires de l'API, ainsi que le second de la course d'un seul énantiomère API, ne sont pas considérés comme intermédiaires finaux;

b) être un puits, caractérisé, substance isolée et purifiée avec sa structure entièrement élucidée, y compris son stéréochimie (le cas échéant);

c) ont des spécifications bien définies qui comprennent entre autres un ou plusieurs tests d'identité spécifiques et des tests et des limites pour le dosage et spécifiées, impuretés non spécifiées et totales;

ré) être incorporé en tant que fragment structural significatif dans la structure de l'API.

Des copies du cahier des charges pour les matériaux utilisés dans la synthèse, extraction, étapes d'isolement et de purification doivent être fournis dans le PD, y compris les matières de départ, réactifs, solvants, des catalyseurs et des matériaux récupérés. Doit fournir une confirmation que les spécifications applicables aux matériaux utilisés sur chaque site de fabrication. Un certificat d'analyse de la matière première pour la synthèse doit être fournie. Un résumé des informations sur les matériaux de départ doit être fournie dans le document SGQ-PD.

Le report des impuretés des matières premières pour la synthèse dans l'API finale devrait être examiné et discuté.

Une lettre d'attestation doit être fournie confirmant que l'API et les matériaux de départ et des réactifs utilisés pour la fabrication de l'API sont sans risque d'agents de transmission des encéphalopathies spongiformes animales.

Lorsque disponible une conformité du CEP avec démontrer des recommandations sur l'encéphalopathie spongiforme transmissible (TSE) devrait être fourni. Une copie complète du CEP (y compris les annexes) devraient être fournis dans le module 1.

Documents de référence: Je Q6.

3.2. S.2.4 Contrôle des étapes critiques et des intermédiaires (prénom, fabricant)

Les étapes critiques: Tests et critères d'acceptation (avec justification comprenant des données expérimentales) effectués aux étapes critiques identifiées dans 3.2.S.2.2 du procédé de fabrication pour assurer que le processus est contrôlé doit être fourni.

Intermediates: Informations sur la qualité et le contrôle des intermédiaires isolés durant le processus devrait être fourni.

Lorsque la procédure de APIMF est utilisé, une référence à la partie restreinte du APIMF est considérée comme suffisante pour cette section du PD, à l'exception de l'information qui est aussi pertinente pour le demandeur.

Les conditions suivantes doivent être à la quatrième option pour la présentation des informations API où les détails sont fournis dans le dossier.

Les étapes critiques doivent être identifiés. Ceux-ci peuvent inclure: étapes importantes où les impuretés sont éliminées ou introduites; étapes consistant à introduire un élément de structure moléculaire essentiel tel qu'un centre chiral ou résultant d'une transformation chimique majeur; des mesures qui ont un impact sur les propriétés à l'état solide et l'homogénéité de l'API qui peuvent être pertinentes pour l'utilisation dans des formes posologiques solides.

Les spécifications pour les intermédiaires isolés doivent être fournis et doivent inclure des tests et critères d'acceptation de l'identité, pureté et de dosage, le cas échéant.

Documents de référence: Je Q6.

3.2. S.2.5 Validation du procédé et / ou d'évaluation (prénom, fabricant)

Validation du procédé et / ou études d'évaluation pour le traitement et la stérilisation aseptique doivent être inclus.

Lorsque la procédure de APIMF est utilisé, une référence à la partie restreinte du APIMF est considérée comme suffisante pour cette section du PD.

Les conditions suivantes doivent être à la quatrième option pour la présentation des informations API où les détails sont fournis dans le dossier.

Il est prévu que les procédés de fabrication pour toutes les API sont correctement contrôlés. Si l'API est préparé comme stérile une description complète doit être fournie du traitement aseptique et / ou des méthodes de stérilisation. Une description des contrôles utilisés pour maintenir la stérilité de l'API pendant le stockage et le transport doit également être fournie. Des procédés alternatifs doivent être justifiés et décrits (voir les orientations en 3.2.S.2.2 pour le niveau de détail attendu).

3.2. S.2.6 développement de procédés de fabrication (prénom, fabricant)

Une description et la discussion doivent être fournis des changements importants apportés au processus de fabrication et / ou d'un site de fabrication de l'API utilisée dans la production de biodisponibilité comparative ou biowaiver, mise à l'échelle, pilote, et, si disponible, lots à l'échelle de production.

Il faut se référer aux données de l'API fournies dans la section 3.2. S.4.4.

Lorsque la procédure de APIMF est utilisé, une référence à la partie restreinte du APIMF est considérée comme suffisante pour cette section du PD.

3.2. S.3 Caractérisation (prénom, fabricant)

3.2. S.3.1 Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques (prénom, fabricant) Confirmation de la structure basée sur, par exemple. voie de synthèse et des analyses spectrales doivent être fournies. Des informations telles que le potentiel de isomérie, l'identification de la stéréochimie, ou le potentiel de formation polymorphes devrait également être inclus.

Détermination de la structure

Le PD doit inclure l'assurance qualité (QA) des copies certifiées conformes des spectres, missions de pointe et une interprétation détaillée des données provenant des études effectuées pour élucider et / ou confirmer la structure de l'API. Le SGQ-PD doit inclure une liste des études réalisées et une conclusion des études (par exemple. si les résultats appuient la structure proposée).

Pour les API qui ne sont pas décrits dans les pharmacopées officiellement reconnu, les études menées pour élucider et / ou confirmer la structure chimique comprennent normalement l'analyse élémentaire, infrarouge (ET), ultra-violet (UV), résonance magnétique nucléaire (RMN) et les spectres de masse (MME) études. D'autres tests pourraient comprendre la diffraction des poudres aux rayons X (XRPD) et la calorimétrie différentielle à balayage (DSC).

Pour les API qui sont décrits dans une pharmacopée officiellement reconnue, il est généralement suffisant pour fournir des copies du spectre IR de l'API de chacun du fabricant proposé(s) exécuter de façon concomitante à une norme de référence de pharmacopées officiellement reconnu. Voir la section pour plus de détails sur figurant sous 3.2.S.5 normes de référence acceptables ou matériaux.

Isomerism / stéréochimie

Lorsqu'une API est chirale, il convient de préciser que les stéréoisomères spécifiques ou d'un mélange de stéréo-isomères ont été utilisés dans les biostudies comparatifs, et l'information doit être donnée quant à la stéréoisomère de l'API qui doit être utilisé dans le FPP.

Où existe le potentiel de stéréoisomérie, une discussion devrait inclure des isomères possibles qui peuvent résulter du processus de fabrication et les étapes où chiralité a été introduit. La manière identique de la composition isomérique de l'API à celle de l'API dans le produit de comparaison doit être établie. Des informations sur les propriétés physiques et chimiques du mélange d'isomères ou d'un énantiomère unique devrait être fourni, le cas échéant. La spécification API devrait inclure un test pour garantir l'identité et la pureté isomérique.

Le potentiel d'interconversion des isomères dans le mélange isomérique, ou racémisation de l'énantiomère unique doit être discuté.

Quand un énantiomère unique de l'API est revendiquée pour les API non pharmacopées, la preuve sans équivoque de la configuration absolue des centres asymétriques devraient être fournis, tel que déterminé par rayons X d'un cristal unique.

Si, en fonction de la structure de l'API, il n'y a pas un potentiel de stéréoisomérie, il suffit d'inclure une déclaration à cet effet.

Polymorphisme

De nombreuses API peuvent exister sous différentes formes physiques à l'état solide. Le polymorphisme est caractérisé par la capacité d'une API d'exister sous forme de deux ou plusieurs phases cristallines qui ont différents arrangements et / ou des conformations des molécules dans le réseau cristallin. Les solides amorphes consistent en des arrangements désordonnés de molécules et ne possèdent pas un réseau cristallin distinguable. Les solvates sont des formes cristallines contenant soit des quantités stoechiométriques ou non stoechiométriques de solvant. Si le solvant est de l'eau incorporé les solvates sont également communément appelés hydrates.

Les formes polymorphes du même composé chimique diffèrent dans leur structure interne à l'état solide et, donc, peuvent posséder des propriétés physiques et chimiques différentes, emballage, y compris, thermodynamique, spectroscopique, cinétique, propriétés interfaciales et mécaniques. Ces propriétés peuvent avoir un impact direct sur l'API ouvrabilité, fabricabilité du produit pharmaceutique et de la qualité et la performance du produit, y compris la stabilité, la dissolution et la biodisponibilité. L'apparition inattendue ou disparition d'une forme polymorphe peut entraîner des conséquences graves pharmaceutiques.

Les candidats qui ont l'intention d'enregistrer les produits avec les fabricants de NAFDAC et l'API devraient avoir une connaissance suffisante sur le polymorphisme des API utilisées et / ou produits. Information sur le polymorphisme peut provenir de la littérature scientifique, brevets, compendium ou d'autres références pour déterminer si le polymorphisme est une préoccupation, par exemple. pour les API qui ne sont pas très solubles BCS. En l'absence de données publiées pour les API qui ne sont pas BSC très soluble, le dépistage polymorphes sera nécessaire pour déterminer si l'API peut exister dans plus d'une forme cristalline. criblage polymorphique est généralement réalisée par l'intermédiaire d'études de cristallisation en utilisant différents solvants et conditions.

Plusieurs méthodes peuvent être utilisées pour caractériser les formes polymorphes d'une API. Démonstration d'une structure non équivalente par monocristalline diffraction des rayons X est actuellement considérée comme la preuve définitive du polymorphisme. XRPD peut également être utilisé pour fournir une preuve sans équivoque du polymorphisme. Autres méthodes, microscopie y compris, Les analyses thermiques (par exemple. DSC, analyse gravimétrique thermique et la microscopie à platine chauffante) et spectroscopie (par exemple. ET, Raman, et à l'état solide par résonance magnétique nucléaire (SSNMR)) sont utiles pour une caractérisation plus poussée des formes polymorphes. Là où le polymorphisme est une préoccupation, les candidats ou les fabricants d'API doivent démontrer qu'une méthode appropriée, capable de distinguer les différentes formes polymorphes, est disponible pour les.

Arbre de décision 4 du PCI Q6 peut être utilisé lorsque le dépistage est nécessaire et 4(2) peut être utilisé pour vérifier si les différentes formes polymorphes ont des propriétés différentes qui peuvent avoir une incidence sur la performance, biodisponibilité et la stabilité du FPP et de décider si un polymorphes préféré doit être contrôlée à la libération et le stockage de l'API. Là où il y a un polymorphes préféré, critères d'acceptation devraient être incorporés dans la spécification API pour assurer l'équivalence polymorphes du matériel commercial et celui des lots d'API utilisés dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver. La caractérisation polymorphes des lots d'API utilisés dans les études de biodisponibilité ou biowaiver comparative par les méthodes mentionnées ci-dessus doivent être fournies. La méthode utilisée pour contrôler la forme polymorphe doit être démontré à être spécifique pour la forme préférée.

Polymorphisme peut également inclure des produits de solvatation ou d'hydratation (également connu sous le pseudo polymorphes). Si l'API est utilisé sous une forme solvatée, les informations suivantes doivent être fournies:

■ Spécifications de l'API sans solvant 3.2.S.2.4, si ce composé est un précurseur synthétique; ■ Spécifications de l'API solvatée, y compris les limites appropriées sur le rapport en poids du solvant à l'API (avec des données pour appuyer les limites proposées); ■ une description de la méthode utilisée pour préparer le solvate en 3.2. S.2.2.

distribution de la taille des particules

Pour les API qui ne sont pas très solubles BCS dans FPP solides contenues, ou FPP liquides contenant l'API non dissous, la distribution des tailles de particules de la matière peut avoir un effet sur la in vitro et / ou in vivo de comportement du FPP. distribution de la taille des particules peut également être important dans la performance de la forme posologique (par exemple. livraison de produits d'inhalation), obtenir une uniformité de la teneur en comprimés faiblement dosés (par exemple. 2 mg ou moins), lissé souhaité dans les préparations ophtalmiques et la stabilité des suspensions.

Si la distribution de taille des particules est un paramètre important (par exemple. comme dans les cas ci-dessus), les résultats d'une enquête de plusieurs lots de l'API doivent être fournis, y compris la caractérisation du lot (voici) utilisé dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver. spécifications de l'API doivent inclure des contrôles sur la distribution des tailles des particules pour assurer la cohérence avec la matière dans le lot (voici) utilisé dans la biodisponibilité et des études comparatives biowaiver (par exemple. limites pour D10, D50 et D90). Les critères devraient être établis statistiquement, en fonction de l'écart-type des résultats des tests des études mentionnées précédemment. L'exemple suivant est fourni à titre d'illustration que les critères d'acceptation possibles pour les limites de distribution de tailles de particules:

▪ d10 pas plus (NMT) 10% du volume total inférieur à um X;

▪ d50 XX um um-XXX;

▪ D90 pas moins de (NLT) 90% du volume total inférieur à um XXXX.

D'autres contrôles sur la distribution des tailles de particules peuvent être considérées comme acceptables, si cela est scientifiquement justifié.

Documents de référence: Je Q6.

3.2. S.3.2 impuretés (prénom, fabricant)

Informations sur les impuretés doivent être fournies.

Détails sur les principes pour le contrôle des impuretés (par exemple. rapports, identification et qualification) sont décrites dans le ICH Q3A, directives d'impureté Q3B et Q3C (10-12). Des informations supplémentaires sur l'élaboration de certains des éléments mentionnés dans les directives ICH est décrit ci-dessous.

Peu importe si une norme de pharmacopée est revendiquée, une discussion devrait fournir des impuretés potentielles et réelles résultant de la synthèse, la production ou la dégradation de l'API. Cela devrait couvrir les matériaux de départ, sous-produits, intermédiaires, impuretés chiraux et des produits de dégradation et doivent inclure les noms chimiques, structures et origines des impuretés. La discussion des API de pharmacopées ne devrait pas se limiter aux impuretés spécifiées dans la monographie de l'API.

Les tableaux du modèle QOS-PD doivent être utilisés pour résumer les informations sur les APIrelated et les impuretés liées au processus. Dans le QOSPD, le terme « origine » fait référence à comment et où l'impureté a été introduit (par exemple. « Intermédiaire de synthèse provenant de l'étape 4 de la synthèse » ou « sous-produit potentiel en raison de réarrangement de l'étape 6 de la synthèse »). Il faut également indiquer si l'impureté est un métabolite de l'API.

Les seuils de déclaration du patrimoine culturel immatériel, identification (utilisé pour définir la limite d'impuretés inconnues individuelles) et la qualification sont déterminées sur la base de l'exposition potentielle à l'impureté, par exemple. par la dose quotidienne maximale (CDEM) de l'API. Pour les API disponibles dans plusieurs formes de dosage et les forces ayant des valeurs différentes CDEM, il est impératif que les seuils et les contrôles correspondants pour chacune des présentations examinées afin de garantir que ont été prises en compte les risques posés par les impuretés. Ceci est normalement réalisé en utilisant le potentiel le plus élevé par jour CDEM, plutôt que la dose d'entretien. Pour les produits par voie parentérale, la dose horaire maximale de l'API devrait également être inclus.

Il est reconnu que les API d'origine semi-synthétique ne relèvent pas du champ d'application des directives d'impuretés ICH. toutefois, selon la nature de l'API et l'étendue des étapes de modification chimique, les principes concernant le contrôle des impuretés (par exemple. rapports, identification et qualification) pourrait être étendue à appliquer aux API d'origine semi-synthétique. A titre d'exemple illustratif, une API dont la molécule précurseur est dérivée d'un procédé de fermentation ou d'un produit naturel d'origine végétale ou animale, qui a ensuite subi plusieurs réactions de modification chimique, serait généralement dans le champ d'application des directives d'impuretés ICH, alors qu'une API dont l'étape chimique unique a été la formation d'un sel d'un produit de fermentation ne serait généralement pas. Il est entendu qu'il ya une certaine latitude pour ces types d'API.

Identification des impuretés

Il est reconnu par les pharmacopées que les API peuvent être obtenues à partir de diverses sources et peut donc contenir des impuretés ne sont pas considérées lors de l'élaboration de la monographie. en outre, un changement dans la production ou la source peut donner lieu à des impuretés supplémentaires qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate par la monographie officielle de compendium. Par conséquent, chaque PD est évaluée de façon indépendante pour tenir compte des impuretés potentielles qui pourraient découler de l'itinéraire proposé(s) de synthèse. Pour ces raisons, le patrimoine culturel immatériel établissent des limites pour les impuretés non spécifiées (par exemple. NMT 0.10% ou 1.0 mg par prise de jour (le plus bas d'entre eux) pour les API ayant un MDD ≤ 2 g / jour) sont généralement recommandés, plutôt que les limites générales pour les impuretés non spécifiées qui peuvent apparaître dans la monographie officielle de compendium, ce qui pourrait être supérieure à la limite applicable ICH.

Qualification des impuretés

Les directives d'impuretés ICH devraient être consultés pour les options sur la qualification des impuretés. La limite spécifiée pour une impureté identifiée dans un pharmacopées officiellement reconnu est généralement considéré comme qualifié. Ce qui suit est une option supplémentaire pour la qualification des impuretés dans les API existantes:

La limite pour une impureté présente dans une API existante peut être acceptée en comparant les résultats des tests pour les impuretés présentes dans l'API existantes avec celles observées dans un produit innovateur en utilisant la même validée, indiquant la stabilité méthode d'analyse (par exemple. comparatif (Chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) études). Si des échantillons du produit innovateur ne sont pas disponibles, le profil d'impuretés peut également être comparé à un autre FPP présélectionné avec la même voie d'administration et des caractéristiques similaires (par exemple. comprimé par rapport à la capsule). Il est recommandé que les études soient effectuées sur des échantillons comparables (par exemple. échantillons d'un âge similaire) pour obtenir une comparaison significative des profils d'impuretés.

Les niveaux d'impuretés provenant d'études accélérées ou sous souligné les conditions de stockage de l'innovateur ou préqualifiés FPP ne sont pas considérées comme acceptables / qualifiés.

Une impureté spécifiée présente dans l'API existant est considéré comme qualifié si la quantité de l'impureté dans l'API existante reflète les niveaux observés dans l'innovateur ou préqualifié FPP.

Base de la définition des critères d'acceptation

La base pour fixer les critères d'acceptation pour les impuretés doivent être fournies. Ceci est établi en tenant compte des seuils d'identification et de qualification pour les impuretés liées à l'API, (par exemple. matières premières, sous-produits, intermédiaires, impuretés chirale ou des produits de dégradation) et les limites de concentration des impuretés liées au procédé (par exemple. solvants résiduels) selon les directives ICH applicables (par exemple. Q3A, Q3C).

Le niveau qualifié doit être considéré comme la limite maximale admissible. toutefois, limites qui sont considérablement plus larges que la capacité de processus de fabrication réelle sont généralement découragés. Pour cette raison, les critères d'acceptation sont établis en prenant en compte les niveaux réels d'impuretés trouvées dans plusieurs lots de l'API de chaque fabricant, y compris les niveaux trouvés dans les lots utilisés pour la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver. Pour la présentation des résultats des tests quantitatifs, les résultats numériques devraient être fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes ». Dans les cas où un grand nombre de lots ont été testés, il est acceptable de résumer les résultats de tous les lots testés avec une série de résultats d'analyse.

S'il y a des impuretés identifiées spécifiées dans une monographie qui sont compendiums officiels non contrôlés par la routine proposée en interne la procédure d'analyse, pour justifier leur exclusion des analyses de routine devraient être fournies (par exemple. « D Impuretés, E et F figurant dans la Pharmacopée internationale (Ph.Int.) Monographie ne sont pas des impuretés potentielles de la route proposée de synthèse utilisés par le fabricant X »). Si justification acceptable ne peut être fournie, il doit être démontré que le procédé de routine en interne est capable de séparer et détecter les impuretés spécifiées dans la monographie officielle de compendia à un niveau acceptable (par exemple. 0.10%). Si une telle démonstration ne peut être effectuée, une étude ponctuelle doit être effectuée selon la méthode de pharmacopées à plusieurs lots récents de démontrer l'absence des impuretés énumérées dans la pharmacopée.

I classe II solvant(s) utilisé avant la dernière étape du processus de fabrication peuvent être exemptés de contrôle de routine dans les spécifications API si justification appropriée est fournie. Présentation des résultats démontrant moins 10% de la limite Q3C ICH (l'option I) du solvant(s) en trois lots de production à l'échelle consécutives ou six lots, à l'échelle pilote consécutifs de l'API ou d'un intermédiaire serait considéré comme acceptable approprié justification. Les solvants dernière étape utilisés dans le processus doivent toujours être contrôlés régulièrement dans l'API finale.

Pour obtenir des conseils sur les limites de solvants résiduels acceptables voir ICH Q3C. La limite pour les résidus de triméthylamine (THÉ) est soit 320 ppm sur la base de l'option de l'ICH Q3C I ou 3.2 mg / jour sur la base de l'exposition quotidienne permise (PDE).

L'absence de connu, établies impuretés hautement toxiques (génotoxique) utilisé dans le procédé ou formé en tant que devraient être discutées sous-produit et les limites appropriées devraient être proposées. Les limites devraient être justifiées par référence appropriée à l'orientation disponibles (par exemple. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) ou USFDA Guidance for Industry. impuretés génotoxiques et cancérigènes dans les substances médicamenteuses et les produits, approches recommandées) ou en fournissant des données de sécurité expérimentales ou données publiées dans des revues à comité de lecture.

Les résidus de catalyseurs métalliques utilisés dans le procédé de fabrication et déterminée comme étant présente dans des lots de API doivent être contrôlés dans les spécifications. Cette exigence ne concerne pas les métaux qui sont des composants délibérés de la substance pharmaceutique (comme un contre-ion d'un sel) ou des métaux qui sont utilisés comme un excipient pharmaceutique dans la FPP (par exemple. un pigment d'oxyde de fer). La ligne directrice sur les limites des spécifications pour les résidus de catalyseurs métalliques ou des réactifs métalliques (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) ou des approches équivalentes peuvent être utilisées pour résoudre ce problème. L'exigence ne normalement pas applicables aux contaminants métalliques étrangers qui sont plus traités de façon appropriée par les BPF, bonnes pratiques de distribution (PIB) ou toute autre disposition pertinente de la qualité tels que le test des métaux lourds dans les monographies de pharmacopées reconnues qui couvrent la contamination des métaux provenant de la fabrication d'équipements et de l'environnement.

Documents de référence: Je Q6, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Contrôle de l'API (prénom, fabricant)

3.2. Spécification S.4.1 (prénom, fabricant)

La spécification de l'API doit être fournie.

Tel qu'il est défini dans la ligne directrice Q6A de l'ICH (6), une spécification est:

« « Une liste des tests, références à des procédures analytiques et critères d'acceptation appropriés, qui sont des limites numériques, gammes, ou d'autres critères pour les tests décrits. Elle établit l'ensemble des critères auxquels une API ou FPP doivent être conformes à considérer acceptable pour son utilisation prévue. « Conformité aux spécifications » signifie que l'API et / ou FPP, lorsqu'il est testé selon les procédures analytiques énumérées, répondra aux critères d'acceptation énumérés. Les spécifications sont des normes de qualité critiques proposées et justifiées par le fabricant et approuvées par les autorités réglementaires. » »

Des copies des spécifications de l'API, daté et signé par le personnel autorisé (par exemple. la personne responsable du service de contrôle de la qualité ou l'assurance de la qualité) devraient être fournis dans le PD, y compris les spécifications de chaque fabricant de l'API, ainsi que ceux du fabricant FPP.

La spécification API du fabricant FPP devrait se résumer selon le tableau dans le modèle QOS-PD sous les rubriques: essais, critères d'acceptation et des procédures analytiques (y compris les types, sources et versions pour les méthodes).

▪ La norme déclarée par le demandeur pourrait être une norme reconnue officiellement compendium (par exemple. BP, JP, stéarate. Ph.Int., USP) ou un en interne (fabricant) la norme.

▪ Le numéro de référence de la spécification et la version (par exemple. numéro de révision et / ou date) devraient être fournis à des fins de contrôle de version.

▪ Pour les procédures analytiques, le type doit indiquer le type de méthode d'analyse utilisée (par exemple. visuel, ET, UV, HPLC ou diffraction laser), la source se réfère à l'origine de la méthode d'analyse (par exemple. BP, JP, et Ph.Eur. Ph.Int., USP ou en interne) et la version (par exemple. numéro de code / Version / date) devraient être fournis à des fins de contrôle de version.

Dans les cas où il y a plus d'un fabricant d'API, les spécifications de l'API du fabricant FPP devrait être un ensemble unique compilé des spécifications est identique pour chaque fabricant. Il est acceptable de fixer dans la description plus d'un critère d'acceptation et / ou la méthode d'analyse pour un seul paramètre à la déclaration « pour API du producteur A » (par exemple. dans le cas de solvants résiduels).

Tout test non-routine doit être clairement identifié comme tel et justifié en même temps que la proposition sur la fréquence des tests non-routine.

La ligne directrice ICH Q6A (6) présente des recommandations pour un certain nombre de tests universels et spécifiques et les critères d'API.

Documents de référence: Je Q6, Q3A, Q3C et pharmacopées officiellement reconnus.

3.2. S.4.2 Procédures analytiques (prénom, fabricant)

Les procédures analytiques utilisées pour tester l'API doivent être fournis.

Des copies des procédures internes d'analyse utilisées pour générer des résultats des tests fournis dans le PD, ainsi que celles proposées pour les tests de routine de l'API par le fabricant FPP, devrait être fourni. À moins modifié, il est pas nécessaire de fournir des copies des procédures analytiques de compendiums officiellement reconnu.

Les tableaux résumant pour un certain nombre de différentes procédures d'analyse et de validation des informations (par exemple. HPLC méthodes dosage / d'impuretés, chromatographie des gaz (GC) méthodes) Vous trouverez dans la section 2.3.R de l'information régionale de la QOS-PD (à savoir. 2.3.R.2). Ces tableaux doivent être utilisés pour résumer les procédures en interne d'analyse du fabricant FPP pour la détermination des solvants résiduels, dosage et la pureté de l'API, dans la section 2.3.S.4.2 de la QOS-PD. D'autres procédés utilisés pour générer des données d'essai et de pureté dans la DP peuvent être résumées en 2.3.S.4.4 (c) ou 2.3.S.7.3 (b) de la QOS-PD. Officiellement reconnues méthodes de compendiums ne doivent pas se résumer à moins que des modifications ont été apportées.

Bien que HPLC est normalement considérée comme la méthode de choix pour déterminer les impuretés liées API-, d'autres méthodes chromatographiques telles que la GC et la Chromatographie en couche mince (CCM) peut également être utilisé si elles sont correctement validées. Pour la détermination des substances apparentées, les normes de référence devraient normalement être disponibles pour chacune des impuretés identifiées, en particulier ceux qui sont connus pour être toxiques et doivent quantifier la concentration des impuretés contre leurs propres normes de référence. normes Impurs peuvent être obtenues à partir de pharmacopées (impuretés individuelles ou des mélanges de résolution), de sources commerciales ou préparées en interne. Il est considéré comme acceptable d'utiliser l'API en tant que norme externe pour estimer les niveaux d'impuretés, à condition que les facteurs de réponse de ces impuretés sont suffisamment proches de celle de l'API, à savoir. entre 80 et 120%. Dans les cas où le facteur de réponse est en dehors de cette plage, il peut encore être acceptable d'utiliser l'API, à condition que le facteur de correction est appliqué. Données à l'appui de calcul du facteur de correction devraient être prévus pour un procédé in-house. impuretés non spécifiées peuvent être quantifiés en utilisant une solution de l'API en tant que norme de référence à une concentration correspondant à la limite établie pour les impuretés non spécifiées individuels (par exemple.

0.10%). L'essai des substances apparentées dans le Ph.Int. Monographie Lamivudine sert un exemple typique.

Les tests d'aptitude du système (SSTs) représenter une partie intégrante de la méthode et sont utilisés pour assurer la bonne exécution du système chromatographique choisi. Au moins, méthodes de pureté HPLC et GC devraient inclure SSTs pour la résolution et la répétabilité. Pour les méthodes HPLC pour contrôler les impuretés liées à l'API,, cela est généralement fait en utilisant une solution de l'API avec une concentration correspondant à la limite pour les impuretés non spécifiées. La résolution des deux plus proches des pics d'élution est généralement recommandé. toutefois, le choix des pics alternatives peuvent être utilisées si cela est justifié (par exemple. choix d'une impureté toxique). Conformément à la Ph.Int. Section sur les méthodes d'analyse du test de reproductibilité doit comprendre un nombre acceptable d'injections répétées. HPLC méthodes de dosage devraient inclure TDDS pour la répétabilité et, en outre, soit l'asymétrie pic, plateaux théoriques ou résolution. Pour les méthodes TLC, les SSTs devraient vérifier la capacité du système à détecter et séparer l'analyte(s) (par exemple. en appliquant une tache correspondant à l'API à une concentration correspondant à la limite des impuretés non spécifiées).

Documents de référence: ICH Q2, Série de rapports techniques, Non. 943, Annexe 3.

3.2. S.4.3 Validation des procédures analytiques (prénom, fabricant)

Informations sur la validation analytique, y compris les données expérimentales sur les méthodes d'analyse utilisées pour tester l'API, devrait être fourni.

Les copies doivent être fournis des rapports de validation des procédures analytiques utilisées pour générer des résultats des tests fournis dans le PD, ainsi que celles proposées pour les tests de routine de l'API par le fabricant FPP.

Les tableaux résumant pour un certain nombre de différentes procédures analytiques et les informations de validation (par exemple. dosage HPLC et des méthodes impuretés, méthodes de GC) Vous trouverez dans la section 2.3.R de l'information régionale de la QOS-PD (à savoir. 2.3.R.2). Ces tableaux doivent être utilisés pour résumer les informations de validation des procédures analytiques du fabricant FPP pour la détermination des solvants résiduels, dosage et la pureté de l'API, dans la section 2.3.S.4.3 du QOSPD. Les données de validation pour les autres méthodes utilisées pour générer des données d'essai et de pureté dans la DP peuvent être résumées en 2.3.S.4.4 (c) ou 2.3.S.7.3 (b) de la QOS-PD.

Comme il est reconnu par les autorités réglementaires et les pharmacopées eux-mêmes, la vérification des méthodes de compendiums peut être nécessaire. Les méthodes de compendiums telles que publiées sont généralement validées à partir d'une API ou un produit originaire FPP d'un fabricant spécifique. Différentes sources de la même API ou FPP peuvent contenir des impuretés et / ou des produits de dégradation qui ne sont pas considérés lors de l'élaboration de la monographie. Donc, la méthode de la monographie et compendia devrait être démontrée comme étant adapté pour contrôler le profil d'impuretés de l'API à partir de la source voulue(s).

Dans la vérification générale n'est pas nécessaire pour les méthodes d'analyse de l'API compendium. toutefois, spécificité d'un procédé de dosage spécifique de compendia devrait être démontrée si des impuretés éventuelles qui ne sont pas spécifiés dans la monographie de compendia. Si une méthode reconnue officiellement compendium est utilisé pour contrôler les impuretés liées à l'API qui ne sont pas précisées dans la monographie, validation complète de la méthode devrait en ce qui concerne les impuretés.

Si une norme officiellement reconnue compendium est revendiquée et une méthode interne est utilisée en lieu et place de la méthode compendium (par exemple. pour un dosage ou pour les impuretés spécifiées), équivalence des méthodes à la demande et recueils devrait être démontrée. Cela pourrait se faire en effectuant des analyses en double d'un échantillon par les deux méthodes et de fournir les résultats de l'étude. Pour les méthodes d'impuretés de l'échantillon analysé devrait être l'API dopés avec des impuretés à des concentrations équivalentes à leurs limites de spécification.

Documents de référence: ICH Q2.

3.2. analyses S.4.4 par lots (prénom, fabricant)

Description des lots et des résultats des analyses des lots doivent être fournies.

Les informations fournies doivent inclure le numéro de lot, taille du lot, la date et le site de production de lots API pertinents utilisés dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver, Les données précliniques et cliniques (le cas échéant), stabilité, pilote, échelle et, si disponible, lots de production à l'échelle.

Ces données sont utilisées pour établir les spécifications et évaluer la cohérence de la qualité de l'API.

Les résultats analytiques doivent être fournis à partir d'au moins deux lots d'échelle pilote au moins de chaque site de fabrication proposé de l'API et devraient inclure le lot(voici) utilisé dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver. Un lot à l'échelle pilote devrait être fabriqué par un procédé entièrement représentative ou celui appliqué à un lot à pleine échelle de production.

Des copies des certificats d'analyse, à la fois par le fabricant de l'API(s) et le fabricant FPP, devraient être prévus pour les lots profilés et toute entreprise responsable de la production des résultats des tests devraient être identifiés. Les résultats des tests du fabricant FPP devraient être résumées dans le document SGQ-PD.

L'analyse des résultats devrait se concentrer sur des observations pour noter les différents tests, plutôt que des commentaires de rapports tels que « tous les tests sont conformes aux spécifications ». Pour les tests quantitatifs (par exemple. des tests particuliers et impuretés totales et des tests de dosage), il convient de veiller à ce que les résultats numériques sont fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes ». Une discussion et une justification devraient être fournis pour des analyses incomplètes (par exemple. résultats non testés selon la spécification proposée).

Documents de référence: Je Q6, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Justification de spécification (prénom, fabricant)

Justification de la spécification API doit être fournie.

Une discussion devrait être fournie sur l'inclusion de certains tests, évolution des essais, Les procédures analytiques et critères d'acceptation, et différences par rapport à la norme de compendium officiellement reconnu(s). Si les méthodes de compendiums officiellement reconnues ont été modifiés ou remplacés une discussion des modifications ou méthode de remplacement(s) devrait être inclus.

La justification de certains tests, procédures analytiques et critères d'acceptation peuvent avoir été discuté dans d'autres sections de la DP (par exemple. pour les impuretés ou la distribution des tailles de particules) et n'a pas besoin d'être répété ici, même si une référence croisée doit être fournie.

Documents de référence: Je Q6, Q3A, Q3C, et reconnu officiellement pharmacopées.

3.2. S.5 Normes de référence ou matériaux (prénom, fabricant)

Des informations sur les normes de référence ou des documents de référence utilisés pour les essais de l'API devrait être fournie.

Les informations doivent être fournies sur la norme de référence(s) utilisé pour générer des données dans le PD, ainsi que celles utilisées par le fabricant FPP dans l'API et les essais FPP.

La source(s) des normes de référence ou des matériaux utilisés dans l'essai de l'API devrait être fournie (par exemple. ceux utilisés pour l'identification, essais de pureté et de dosage). Celles-ci pourraient être classés comme des étalons de référence primaires ou secondaires.

Une norme de référence primaire approprié doit être obtenu à partir d'une source de pharmacopées officiellement reconnu (par exemple. BP, JP, et Ph.Eur. Ph.Int., USP) où l'on existe, et le numéro de lot doit être fourni. Lorsqu'une norme de pharmacopées est revendiquée pour l'API et / ou le FPP, la principale norme de référence doit être obtenue à partir de cette pharmacopées lorsqu'ils sont disponibles. normes de référence primaires provenant de sources officiellement reconnues ne pharmacopées pas besoin de plus élucidation de la structure.

Dans le cas contraire un étalon primaire peut être un lot de l'API qui a été entièrement caractérisé (par exemple. par IR, UV, RMN et spectrométrie de masse (MME) analyses). D'autres techniques de purification peuvent être nécessaires pour rendre le matériau acceptable pour une utilisation comme étalon de référence chimique. Les exigences de pureté pour une substance chimique de référence dépendent de l'utilisation prévue. Une substance chimique de référence proposée pour un test d'identification ne nécessite pas de purification méticuleuse car la présence d'un faible pourcentage d'impuretés dans la substance n'a souvent aucun effet notable sur le test. D'autre part, substances chimiques de référence qui doivent être utilisés dans des essais doivent posséder un haut degré de pureté (tel que 99.5% sur la base libre séchée ou eau / solvant). contenu absolu de la norme de référence primaire doit être déclarée et devrait suivre la procédure: 100% moins d'impuretés organiques (quantifiée par une procédure de dosage, par exemple. HPLC ou DSC) moins d'impuretés inorganiques, moins les impuretés volatiles par perte au séchage (ou la teneur en eau de moins solvants résiduels).

Un secondaire (ou en interne) étalon de référence peut être utilisé en mettant en place contre un étalon de référence primaire approprié, par exemple. en fournissant des copies lisibles de l'IR des normes de référence primaire et secondaire fonctionnent de façon concomitante et en fournissant son certificat d'analyse, comprenant une épreuve déterminée par rapport à l'étalon primaire de référence. Une norme de référence secondaire est souvent caractérisé et évalué à sa destination avec d'autres procédures autres que celles utilisées dans les tests de routine (par exemple. Si des solvants supplémentaires sont utilisés pendant le processus de purification supplémentaires qui ne sont pas utilisés à des fins de routine).

Les étalons de référence doivent normalement être établies pour les impuretés spécifiées. Reportez-vous à 3.2.S.4.2 pour des indications supplémentaires.

Documents de référence: Je Q6, Série de rapports techniques, Non. 943, Annexe 3.

3.2. S.6 Container-Système de fermeture (prénom, fabricant)

Une description du système de fermeture du récipient(s) devrait être fourni, y compris l'identité des matériaux de construction de chaque élément d'emballage primaire, et leurs spécifications. Les spécifications doivent inclure la description et l'identification (et les dimensions critiques avec dessins, le cas échéant). Les méthodes non compendiums (avec validation) devrait être inclus, le cas échéant.

Pour les composants d'emballage secondaire non fonctionnels (par exemple. ceux qui ne fournissent pas de protection supplémentaire), seule une brève description devrait être fournie. Pour les composants d'emballage secondaire fonctionnels, informations supplémentaires doivent être fournis.

devrait être discuté de la pertinence par rapport à, par exemple, choix des matériaux, protection contre l'humidité et de la lumière, la compatibilité des matériaux de construction avec l'API, y compris sorption à récipient et le lessivage, et / ou la sécurité des matériaux de construction.

le Directives de l'OMS sur les emballages des produits pharmaceutiques et officiellement reconnu pharmacopées devrait être consulté pour des recommandations sur les informations d'emballage pour les API.

composants d'emballage primaire sont ceux qui sont en contact direct avec l'API ou FPP. Les spécifications pour les composants d'emballage primaire doivent être fournis et doivent inclure un test spécifique pour l'identification (par exemple. ET).

Des copies des étiquettes apposées sur l'emballage secondaire de l'API doivent être fournis et doivent inclure les conditions de stockage. en outre, le nom et l'adresse du fabricant de l'API doivent être indiqués sur le récipient, indépendamment du fait que réétiquetage est réalisée à tout moment au cours du processus de distribution de l'API.

2. S.7 stabilité (prénom, fabricant)

3.2. S.7.1 résumé et les conclusions de stabilité (prénom, fabricant)

Les types d'études réalisées, protocoles utilisés, et les résultats des études devraient être résumées. Le résumé doit inclure les résultats, par exemple, des études de dégradation forcée et des conditions de stress, ainsi que des conclusions en ce qui concerne les conditions de stockage et la date de nouvel essai ou la durée de vie, le cas échéant.

Les directives de l'OMS Les tests de stabilité des principes actifs pharmaceutiques et fini produits pharmaceutiques devrait être consulté pour des recommandations sur l'ensemble des données de stabilité de base nécessaires à la préqualification des API et FPP.

Comme il est indiqué dans les lignes directrices de l'OMS stabilité, le but des tests de stabilité est de: « Fournir une preuve de la façon dont la qualité d'une API ou FPP varie avec le temps sous l'influence de divers facteurs environnementaux tels que la température, l'humidité et la lumière « .

Les tableaux du modèle QOS-PD doivent être utilisés pour résumer les résultats des études de stabilité et des informations connexes (par exemple. conditions, paramètres de test, conclusions et engagements).

Test du stress

Comme il est indiqué dans le document d'orientation Q1A, tests de stress de l'API peut aider à identifier les produits de dégradation probables qui, à son tour, peut aider à établir les voies de dégradation et de la stabilité intrinsèque de la molécule et de valider la puissance indiquant la stabilité des méthodes d'analyse utilisées.

La nature des tests de stress dépendra de l'API et au type de FPP impliqués.

Les tests de résistance peut être effectué sur un lot unique de l'API. Pour des exemples de conditions typiques de stress référer à la section 2.1.2 de Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2, aussi bien que, « Un ensemble typique d'études des voies de dégradation d'un ingrédient pharmaceutique actif », dans: Rapports techniques Séries, Non. 929, Annexe 5, Tableau A1.

L'objectif des tests de stress est de ne pas dégrader complètement l'API, mais pour provoquer la dégradation de se produire dans une faible mesure, typiquement une perte de 10 à 30% d'API par un dosage par rapport à l'API non dégradé. Cette cible est choisie de telle sorte qu'une certaine dégradation se produit, mais pas assez pour générer des produits secondaires. Pour cette raison, les conditions et la durée peuvent être adaptés pour faire lorsque l'API est particulièrement sensible à un facteur de stress particulier. En l'absence totale de produits de dégradation après 10 jours l'API est considéré comme stable sous la condition de contrainte particulière.

Les tableaux du modèle QOS-PD doivent être utilisés pour résumer les résultats des tests de stress et doivent inclure les conditions de traitement (par exemple. températures, humidité relative, des concentrations de solutions et durées) et les observations des différents paramètres de test (par exemple. essai, produits de dégradation). L'analyse des résultats devrait mettre en évidence si l'équilibre de masse a été observée.

les tests de stabilité photo doit faire partie intégrante des tests de stress. Les conditions standard sont décrites dans ICH Q1B (22). Si « abri de la lumière » est indiqué dans l'une des pharmacopées officiellement reconnus pour l'API, il suffit de dire « protéger de la lumière » sur l'étiquetage, en lieu et place des études de stabilité de photo lorsque le système de fermeture du récipient est montré à la lumière de protection.

Lorsque disponible, il est acceptable de fournir les données pertinentes publiées dans la littérature scientifique (comprenant, mais pas limité a, OMS Rapports d'évaluation publique (WHOPARs), Européens Rapports d'évaluation publique (EPAR)) pour soutenir les produits de dégradation identifiés et les voies.

Accélérée et les essais à long terme

Les informations disponibles sur la stabilité de l'API sous accéléré et les conditions de stockage à long terme devraient être fournis, information, y compris dans le domaine public ou obtenu à partir de la littérature scientifique.

La source de l'information doit être identifiée.

Les conditions de stockage à long terme requis pour les API est 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH. Des études portant sur la période de contre-essais dans les conditions de stockage à long terme susmentionnés fourniront une meilleure assurance de la stabilité des API dans les conditions de la chaîne d'approvisionnement correspondant aux conditions environnementales nigérianes (à savoir. zone IVB). D'autres conditions doivent être accompagnées des pièces justificatives appropriées, qui peuvent inclure des références de la littérature ou des études en interne, ce qui démontre que le stockage à 30 ° C ne convient pas pour l'API. Pour les API destinés au stockage dans un réfrigérateur et ceux destinés au stockage dans un congélateur, se référer aux lignes directrices de l'OMS dans la stabilité Série de rapports techniques, Non.

953, Annexe 2. API destinés au stockage en dessous de -20 ° C doivent être traités sur une base au cas par cas.

Pour établir la période de contre-essai, les données doivent être fournies sur au moins trois lots d'au moins à l'échelle pilote. Les lots doivent être fabriqués par la même voie de synthèse en tant que lots de production et en utilisant un procédé de fabrication et un procédé qui simule le processus final à utiliser pour les lots de production. Le programme d'essais de stabilité doivent être résumés et les résultats des tests de stabilité doivent être résumées dans le dossier et dans les tableaux de la QOS-PD.

Les informations sur les études de stabilité devrait inclure des détails tels que les conditions de stockage, numéro de lot, taille du lot, système de fermeture du récipient et complété (et proposé) intervalles de test. L'analyse des résultats devrait se concentrer sur des observations pour noter les différents tests, plutôt que des commentaires de rapports tels que « tous les tests sont conformes aux spécifications ». Gammes des résultats analytiques, le cas échéant et les tendances observées devraient être inclus. Pour les tests quantitatifs (par exemple. essais individuels et les produits de dégradation totale et les tests de dosage), il convient de veiller à ce que les résultats numériques sont fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes ». Là où les méthodes sont différentes de celles qui sont décrites à la rubrique 4.2, descriptions et validation de la méthodologie utilisée dans les études de stabilité doivent être fournis.

Les données minimales requises au moment de la présentation du dossier (dans le cas général) sont indiqués dans le tableau 1.

Table 1 les données minimales requises au moment de la présentation du dossier

Espace de rangement (ºC)

Température Humidité Relative (%) Délai minimum période (mois)

Accéléré 40 ± 2 75 ± 5 6

Intermédiaire -a -a

Long terme 30 ± 2 65 ± 5 ou 75 ± 5 6

^uneLorsque les conditions à long terme sont 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% RH ou 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, il n'y a pas de condition intermédiaire.

Faire référence à Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2 Pour de plus amples informations concernant les conditions de stockage, Système de fermeture de récipient, spécifications des tests et la fréquence des tests.

déclaration de stockage et période de retest

Une déclaration de stockage devrait être mis en place pour l'affichage sur l'étiquette, basé sur l'évaluation de la stabilité de l'API. Les lignes directrices de stabilité de l'OMS comprennent un certain nombre de déclarations de stockage recommandées qui devraient être utilisés lors de l'appui des études de stabilité.

Une période de contre-essai devrait être dérivé de l'information sur la stabilité et doit être affiché sur l'étiquette du contenant.

Après cette période de contre-essai un lot de API destiné à être utilisé dans la fabrication d'un FPP pourrait être retesté et, si conforme à la spécification, pourrait être utilisé immédiatement (par exemple. dans 30 journées). Si retestés et jugé conforme, le lot ne reçoit pas une période supplémentaire correspondant au temps établi pour la période de contre-essai. toutefois, un lot d'API peut être testé à nouveau plusieurs fois et une autre partie du lot utilisé après chaque nouvel essai, aussi longtemps qu'il continue de se conformer à la spécification. Pour les API connues pour être labile (par exemple. certains antibiotiques) il est plus approprié d'établir une durée de vie d'une période de contre-essai.

extrapolation limitée des données en temps réel de l'état de stockage à long terme au-delà de la fourchette observée pour prolonger la période de contre-essai peut être fait au moment de l'évaluation du PD, si cela est justifié. Les candidats doivent consulter la ligne directrice Q1E ICH (23) Pour plus de détails sur l'évaluation et l'extrapolation des résultats à partir des données de stabilité (par exemple. si un changement important n'a pas été observé dans les 6 mois à des conditions accélérées et les données montrent une variabilité peu ou pas, la période de contre-essais pourrait être jusqu'à deux fois la période couverte par les données à long terme, mais ne devrait pas dépasser les données à long terme de plus de 12 mois).

Documents de référence: Je Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2.

3.2. S.7.2 Protocole de stabilité post-approbation et l'engagement de stabilité (prénom, Fabricant)

Le protocole de stabilité post-approbation et l'engagement de stabilité doivent être fournis.

Participation à l'étude de la stabilité primaire

Lorsque les données de stabilité à long terme disponibles sur les lots primaires ne couvrent pas la période de contre-essais accordée au moment de l'évaluation du PD, un devrait être l'engagement de poursuivre les études de stabilité afin d'établir clairement la période de contre-essai. Un engagement écrit (signé et daté) de poursuivre les essais à long terme sur la période de contre-essai devrait être inclus dans le dossier le cas échéant.

études de stabilité d'engagement

Les études de stabilité à long terme pour les lots d'engagement doivent être effectués pendant la période de contre-essais sur au moins trois lots de production. Lorsque les données de stabilité ne sont pas fournies pour trois lots de production, un engagement écrit (signé et daté) devraient être inclus dans le dossier.

Le protocole de stabilité pour les lots d'engagement doit être fourni et devrait inclure, mais sans s'y limiter, les paramètres suivants:

• Nombre de lots(voici) et différentes tailles de lots, le cas échéant;

• physique pertinente, chimique, microbiologiques et méthodes d'essai biologique;

• Les critères d'acceptation;

• Référence aux méthodes d'essai;

• Description du système de fermeture du récipient(s);

• Fréquence d'essai;

• Description des conditions de stockage (des conditions normalisées pour les essais à long terme tels que décrits dans les présentes directives et compatibles avec l'étiquetage API, Devrait être utilisé);  D'autres paramètres spécifiques applicables à l'API.

études de stabilité en cours

La stabilité de l'API doit être contrôlée selon un programme continu et approprié qui permettra la détection de tout problème de stabilité (par exemple. les changements dans les concentrations des produits de dégradation). Le but du programme de stabilité en cours est de surveiller l'API et de déterminer que l'API reste stable et peut être devrait rester stable dans la période de contre-essai dans tous les futurs lots.

Au moins un lot de production par année d'API (à moins que ne soit produit au cours de cette année) devrait être ajouté au programme de surveillance de la stabilité et testé au moins chaque année pour confirmer la stabilité. Dans certaines situations, lots supplémentaires devraient être inclus. Un engagement écrit (signé et daté) les études de stabilité en cours devraient être inclus dans le dossier.

Reportez-vous à la section 2.1.11 de Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2, Pour de plus amples informations sur les études de stabilité en cours.

Les différences entre les protocoles de stabilité utilisés pour les lots primaires et celles proposées pour les lots d'engagement ou les lots en cours devraient être scientifiquement justifiées.

Documents de référence: Je Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2.

3.2. S.7.3 données de stabilité (prénom, fabricant)

Les résultats des études de stabilité (par exemple. études de dégradation forcée et des conditions de stress) devrait être présenté dans un format approprié tel que tableau, graphique, ou récit. Des informations sur les procédures analytiques utilisées pour produire les données et la validation de ces procédures doivent être inclus.

Les résultats de la stabilité utilisés pour soutenir la période de contre-essais devraient être inclus dans le dossier. Pour les tests quantitatifs (par exemple. essais individuels et les produits de dégradation totale et les tests de dosage) il convient de veiller à ce que les résultats numériques sont fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes ».

Documents de référence: Je Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2.

3.2. P produit médicamenteux (ou d'un produit pharmaceutique fini (FPP))

3.2. P.1 Description et composition de la FPP (prénom, Forme posologique)

Une description de la FPP et sa composition doit être fournie. Les informations fournies doivent inclure, par exemple:

Description de la forme de dosage

• La description de la FPP doit inclure la description physique, forces disponibles, mécanisme de libération (par exemple. immédiate ou modifiée (retardée ou prolongée)), ainsi que d'autres caractéristiques différenciables, par exemple.

• « Les comprimés XYZ 50 mg proposées sont disponibles en blanc, ovale, comprimés pelliculés, gravé « 50 » sur un côté et une ligne de cassure de l'autre côté.

• Les XYZ proposées comprimés de 100 mg sont disponibles en jaune, rond, comprimés pelliculés, debossed avec « 100 » sur un côté et plaine de l'autre côté « .

• Composition, à savoir. liste de tous les composants de la forme de dosage, et leur quantité sur une base unitaire (y compris surconsommations, si seulement), la fonction des composants, et une référence à leurs normes de qualité (par exemple. monographies ou recueils spécifications du fabricant).

• Les tableaux présentés dans le gabarit SQ-PD doivent être utilisées pour résumer la composition de la FPP et exprimer la quantité de chaque composant sur une base unitaire (par exemple. mg par comprimé, mg par ml, mg par flacon) et une base de pourcentage, y compris un état de la masse totale ou la mesure de l'unité de dosage. Les composants individuels des mélanges préparés en interne (par exemple. revêtements) devraient être inclus dans les tableaux, le cas échéant.

• Tous les composants utilisés dans le processus de fabrication doivent être répertoriés, y compris ceux qui ne peuvent pas être ajoutées à chaque lot (par exemple. acide et alcalin), ceux qui peuvent être éliminés au cours du traitement (par exemple. solvants) et tous les autres (par exemple. d'azote ou de silicium pour les bouchons). Si la FPP est formulé en utilisant un fragment actif, alors la composition pour l'ingrédient actif doit être clairement indiqué (par exemple. « 1 mg de principe actif de base = 1.075 mg de chlorhydrate d'ingrédient actif »). Tout surtitrage doit être clairement indiqué (par exemple. « contient 2% surtitrage de l'API pour compenser les pertes de production »).

• Les composants doivent être déclarés par leur nom propre ou commun, normes de qualité (par exemple. BP, JP, et Ph.Eur. Ph.Int., USP, interne) et, le cas échéant, leurs notes (par exemple. « NF cellulose microcristalline (PH 102)») et les caractéristiques techniques spéciales (par exemple. lyophilisé, micronisée, solubilisé ou émulsionnée).

• La fonction de chaque composant (par exemple. un diluant ou une charge, classeur, désintégrer, lubrifiant, agent de glissement, solvant de granulation, agent de revêtement ou agent de conservation antimicrobien) devrait être déclaré. Si un excipient remplit de multiples fonctions, la fonction prédominante doit être indiquée.

• La composition qualitative, y compris les solvants, devraient être fournis pour tous les composants propriétaires ou des mélanges (par exemple. coquilles de capsule, coloration, mélanges ou encres d'empreinte). Cette information (à l'exclusion des solvants) doit être listé dans les informations produit (par exemple. Résumé des Caractéristiques du Produit, étiquetage et la notice).

Description du diluant de reconstitution accompagnant(s)

• Pour FPP fournies avec le diluant de reconstitution(s) qui sont disponibles dans le commerce ou qui ont été évalués et considérés comme acceptables dans le cadre d'un autre dossier de produit avec NAFDAC, une brève description des diluants de reconstitution(s) devrait être fourni.

• Pour FPP fournies avec le diluant de reconstitution(s) qui ne sont pas disponibles dans le commerce ou n'ont pas été évalués et considérés comme acceptables dans le cadre d'un autre dossier de produit avec NAFDAC, des informations sur le diluant(s) doit être prévue dans une partie séparée FPP (« 3.2.P »), le cas échéant.

• Type de contenant et de fermeture utilisé pour la forme posologique et le diluant de reconstitution accompagnant, le cas échéant

• Le récipient-fermeture utilisé pour la FPP (et d'un diluant de reconstitution d'accompagnement, le cas échéant) devrait être brièvement décrit, avec des détails supplémentaires fournis sous 3.2.P.7

• Système de fermeture de récipient, par exemple. « Le produit est disponible dans des bouteilles en polyéthylène haute densité avec un bouchon en polypropylène (dans les tailles de 100s, 500s et 1000s) et en ampoules de dose unitaire de feuille de PVC / aluminium (en paquets de 100s) (cartes de 5 × 2, 10 cartes par paquet)." Documents de référence: Je Q6 (6).

3.2. P.2 Développement pharmaceutique (prénom, Forme posologique)

La section de développement pharmaceutique doit contenir des informations sur les études de développement réalisées pour établir que la forme posologique, la formulation, processus de fabrication, Système de fermeture de récipient, les caractéristiques microbiologiques et les instructions d'utilisation sont appropriés aux fins spécifiées dans le dossier du produit. Les études décrites ici se distinguent des tests de contrôle de routine effectués conformément aux spécifications. aditionellement, cette section doit identifier et décrire les attributs de formulation et de processus (paramètres critiques) qui peuvent influencer la reproductibilité des lots, la performance du produit et de la qualité FPP. Les données d'appui et les résultats d'études ou de la littérature publiée spécifiques peuvent être inclus dans ou fixés à la section de développement pharmaceutique. les données de soutien supplémentaires peuvent être référencées aux sections non cliniques ou cliniques pertinents du dossier produit.

information sur le développement pharmaceutique devrait inclure, au minimum:

• la définition de la cible de qualité profil de produit (QTPP) en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l'efficacité, considérant, par exemple, la voie d'administration, Forme posologique, biodisponibilité, la force et la stabilité;

• identification des potentiels attributs de qualité critiques (le plus tôt) de la FPP afin de contrôler de manière adéquate les caractéristiques du produit qui pourraient avoir un impact sur la qualité;

• discussion des CQAs potentiels de l'API(s), excipients et le système de fermeture du récipient(s) y compris le choix du type, qualité et la quantité à livrer des produits médicamenteux de la qualité souhaitée;

• discussion des critères de sélection pour le processus de fabrication et la stratégie de contrôle nécessaire à la fabrication des lots commerciaux répondant aux QTPP de manière cohérente. Ces caractéristiques devraient être discutées dans le cadre du développement des produits en utilisant les principes de gestion des risques sur l'ensemble du cycle de vie du produit (ICH Q8).

Pour une discussion sur les questions de développement pharmaceutiques supplémentaires spécifiques au développement de référence FDCs doit être apportée à l'article 6.3.2 de la série de rapports techniques, Non. 929, Annexe 5 (21).

Documents de référence: Je Q6, Q8, Q9, Q10.

3.2. Composants P.2.1 du FPP (prénom, Forme posologique)

3.2. P.2.1.1 ingrédient pharmaceutique actif (prénom, Forme posologique)

La compatibilité de l'API avec les excipients énumérés dans 3.2.P.1 doit être discuté. aditionellement, principales caractéristiques physico-chimiques (par exemple. teneur en eau, solubilité, la distribution des tailles de particules, forme à l'état solide ou polymorphe) de l'API qui peut influer sur les performances de la FPP devrait être discuté.

pour FDCs, la compatibilité des API entre eux doit être discuté.

caractéristiques physico-chimiques de l'API peuvent influencer à la fois la capacité de fabrication et les performances du FPP.

Des conseils sur les études de compatibilité est fournie à l'annexe 3 du Directives de l'OMS pour enregistrement des produits médicinaux de combinaison à dose fixe (Série de rapports techniques, Non. 929, Annexe 5, 2005). En plus de l'examen visuel, résultats chromatographiques (essai, pureté) sont nécessaires pour démontrer l'API-API et la compatibilité API-excipient. En général, la compatibilité API-excipient ne doit être mis en place pour les excipients spécifiques lorsque la preuve est fournie (par exemple. dans la notice de produit RCP ou) que les excipients sont présents dans le produit de comparaison.

3.2. P.2.1.2 Excipients (prénom, Forme posologique)

Le choix des excipients mentionnés à 3.2.P.1, leur concentration et leurs caractéristiques qui peuvent influer sur les performances de FPP doivent être discutées par rapport à leurs fonctions respectives.

Lors du choix des excipients ceux qui ont une monographie de compendium sont généralement préférés et peut être nécessaire dans certaines juridictions. D'autres ressources sont disponibles pour des informations sur les excipients acceptables et leurs concentrations, comme le US Food and Drug Administration (FDA) Guide d'ingrédient inactif (IIG) liste et le Manuel de excipients pharmaceutiques. L'utilisation d'excipients dans des concentrations plages établies à l'extérieur est déconseillée et nécessite généralement justification. en outre, les lignes directrices disponibles devraient être référencées qui traitent des excipients particuliers à éviter, par exemple les colorants azoïques énumérés dans la directive EMA CPMP / 463/00. D'autres directives telles que les directives de l'OMS sur le développement des médicaments pédiatriques: points à considérer dans la formulation (32) peut fournir des orientations générales à cet égard.

Les plages de concentrations ou des alternatives pour les excipients sont généralement pas acceptés à moins étayée par des données de validation de processus approprié. Le cas échéant, résultats de l'étude de compatibilité (par exemple. sur la compatibilité d'une API de type amine primaire ou secondaire avec du lactose) devraient être inclus pour justifier le choix des excipients. Des détails spécifiques devraient être fournis si nécessaire (par exemple. sur l'utilisation de l'amidon de pomme de terre ou de maïs).

Où les antioxydants sont inclus dans la formulation, l'efficacité de la concentration proposée de l'antioxydant doit être justifiée et vérifiée par des études appropriées.

Les agents antimicrobiens sont discutés dans 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 produit pharmaceutique fini (prénom, Forme posologique)

3.2. P.2.2.1 développement de formulation (prénom, Forme posologique)

Un bref résumé décrivant le développement de la FPP devrait être fournie, en prenant en considération la voie d'administration et de l'utilisation. Les différences entre les formulations biodisponibilité comparative ou biowaiver et la formulation (à savoir. composition) décrit dans 3.2.P.1 doit être discuté. Les résultats de comparaison des études in vitro (par exemple. dissolution) ou études comparatives in vivo (par exemple. bioéquivalence) devrait être discuté, le cas échéant.

Un produit multisource établi est celui qui a été commercialisé par le demandeur ou le fabricant associé au dossier pendant au moins cinq ans et pour lesquels au moins 10 lots de production ont été produits au cours de l'année précédente ou, si moins de 10 lots ont été produits l'année précédente, pas moins que 25 lots ont été produits au cours des trois années précédentes. Pour les produits qui répondent aux critères d'un produit multisource établi, toutes les sections de P.2.2.1 du dossier et QOS-PD devraient être complétés à l'exception de P.2.2.1 (une). en outre, un examen de la qualité des produits doit être fourni comme indiqué à l'annexe 2.

Les exigences relatives aux études de bioéquivalence devraient être prises en considération, par exemple, lors de la formulation de multiples points forts et / ou lorsque le produit(s) peut être admissible à un biowaiver. OMS des documents de référence (par exemple. Série de rapports techniques, Non. 937, Annexe 7) devrait être consulté.

la notation du produit peut être recommandée ou exigée, par exemple, lorsque le ballon est spécifié dans la liste des produits de comparaison recommandés, ou lorsque la division en doses fractionnées peut être nécessaire selon posologie approuvée.

Si le FPP proposé est un comprimé fonctionnellement marqué devrait entreprendre une étude afin d'assurer l'uniformité de la dose dans les fragments de tablettes. Les données fournies dans le PD doivent inclure une description de la méthode d'essai, valeurs individuelles, moyenne et écart-type relatif (RSD) des résultats. test uniformité (à savoir. l'uniformité du contenu de portions fractionnées contenant moins de 5 mg ou moins 5% du poids de la partie d'unité de dosage, ou l'uniformité de masse pour d'autres situations) doit être effectuée sur chaque partie divisée à partir d'un minimum de 10 choisis au hasard comprimés entiers. A titre d'exemple illustratif, le nombre d'unités (à savoir. le grand écart) serait 10 moitiés pour les tablettes sectionnées (une moitié de chaque comprimé est retenu pour le test) ou 10 quarts pour les tablettes quadrisect (un quart de chaque comprimé est retenu pour le test). Au moins un lot de chaque force doit être testée. Idéalement, l'étude devrait couvrir une gamme des valeurs de dureté. Le fractionnement des comprimés doit être effectuée d'une manière qui soit représentatif de celle utilisée par le consommateur (par exemple. diviser manuellement par la main). Le test d'homogénéité sur des parties fendues peut être démontrée sur une base unique et n'a pas besoin d'être ajouté à la spécification FPP(s). La description de la tablette dans la spécification FPP et dans les informations de produit (par exemple. SmPC, étiquetage et la notice) devraient refléter la présence d'un score.

Si le fractionnement d'un comprimé est destiné à la préparation d'une dose pédiatrique une démonstration de l'uniformité du contenu des fragments de comprimés peut être nécessaire.

Le cas échéant, l'étiquetage doit indiquer que la ligne de score est seulement de faciliter la rupture pour faciliter l'absorption et non pas diviser le comprimé en doses égales.

Dissolution in vitro ou la libération du médicament

Une discussion devrait être inclus dans la façon dont le développement de la formulation qui concerne le développement de la méthode de dissolution(s) et la génération du profil de dissolution.

Les résultats des études justifiant le choix de dissolution in vitro ou les conditions de libération de médicament (par exemple. appareil, la vitesse de rotation et de support) devrait être fourni. Les données doivent également être présentées afin de démontrer si la méthode est sensible aux changements dans les processus de fabrication et / ou des changements dans les classes et / ou des quantités d'excipients critiques et la taille des particules, le cas échéant. Le procédé de dissolution doit être sensible à tout changement dans le produit qui se traduirait par un changement dans un ou plusieurs des paramètres pharmacocinétiques. L'utilisation d'un seul test de point ou une plage de dissolution doit être justifiée, en fonction de la solubilité et / ou la classification biopharmaceutique de l'API.

Pour plus lents produits à libération dissolution immédiate (par exemple. Q = 80% dans 90 minutes), un second point de temps peut être justifié (par exemple. Q = 60% dans 45 minutes).

FPP à libération modifiée devraient avoir un sens dans le taux de libération in vitro (dissolution) test qui est utilisé pour le contrôle qualité de routine. De préférence, ce test doit posséder in vitro-in vivo corrélation. Les résultats démontrant l'effet du pH sur le profil de dissolution doivent être soumis, le cas échéant pour le type de forme de dosage.

Pour les PPF à libération prolongée, les conditions d'essai doivent être fixés pour couvrir toute la période de temps de sortie prévue (par exemple. au moins trois intervalles de test choisis pour une sortie de 12 heures et les intervalles de test supplémentaires pour une plus longue durée de la libération). L'un des points d'essai doivent être au stade précoce de la libération du médicament (par exemple. dans la première heure) pour démontrer l'absence de dumping dose. A chaque point d'essai, limites supérieure et inférieure doivent être fixés pour les unités individuelles. Généralement, la plage d'acceptation au niveau de chaque point d'essai intermédiaire ne doit pas dépasser 25% ou ± 12.5% de la valeur ciblée. Dissolution résultats devraient être soumis à plusieurs lots, y compris les lots utilisés pour les études de pharmacocinétique et de biodisponibilité ou biowaiver. Recommandations pour la conduite et l'évaluation des profils de dissolution comparatifs se trouvent dans l'annexe 1.

3.2. P.2.2.2 Excédents (prénom, Forme posologique)

Toute supplémentaire dans la formulation(s) décrit dans 3.2.P.1 doit être justifiée.

Justification d'un excédent pour compenser la perte lors de la fabrication devrait être fournie, y compris des informations sur la marche(s) où la perte se produit, les raisons de la perte et des données de libération d'analyse par lots (les résultats d'analyse).

Surconsommations dans le seul but de prolonger la durée de vie de la FPP ne sont généralement pas acceptable.

3.2. P.2.2.3 physico-chimiques et biologiques (prénom, Forme posologique)

Les paramètres relatifs à la performance du FPP, tel que le pH, force ionique, dissolution, redispersion, reconstitution, la distribution des tailles de particules, agrégation, polymorphisme, Propriétés rhéologiques, activité biologique ou l'activité, et / ou une activité immunologique, doivent être adressées.

3.2. P.2.3 développement de procédés de fabrication (prénom, Forme posologique)

La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication décrit dans 3.2.P.3.3, en particulier ses aspects critiques, devrait être expliqué. Le cas échéant, la méthode de stérilisation doit être expliquée et justifiée.

Le cas échéant, Justification du choix de traitement aseptique ou d'autres procédés de stérilisation plus de stérilisation terminale doit être fournie.

Les différences entre les procédés de fabrication (voici) utilisé pour produire des lots ou biodisponibilité comparative biowaiver et le procédé décrit dans

3.2.P.3.3 qui peut influer sur les performances du produit devrait être discuté.

Pour les produits qui répondent aux critères d'un produit multisource établi, afin de répondre aux exigences de l'article P.2.3, section P.2.3 (b) du dossier et QOS-PD doit être rempli et un examen de la qualité des produits doit être soumis comme indiqué à l'annexe 2. Les lignes directrices qui suit pour tous les autres produits pour lesquels la section P.2.3 devrait être achevé dans son intégralité.

La justification du choix du produit pharmaceutique particulier (par exemple.

Forme posologique, système de livraison) devrait être fourni. La justification scientifique pour le choix de la fabrication, remplissage et d'emballage qui peuvent influer sur la qualité et la performance FPP doivent être expliquées (par exemple. granulation par voie humide en utilisant granulateur à cisaillement élevé). résultats de l'étude du stress API peuvent être inclus dans la logique. Tout travail de développement entrepris pour protéger la FPP de la détérioration devrait également être inclus (par exemple. protection contre la lumière ou de l'humidité).

La justification scientifique de la sélection, optimisation et mise à l'échelle du procédé de fabrication décrit dans 3.2.P.3.3 doivent être expliqués, en particulier les aspects critiques (par exemple. vitesse d'addition du liquide de granulation, temps volumétrie et granulation point final). Une discussion des paramètres critiques (RPC), contrôles et robustesse par rapport à la QTPP et AQC du produit doivent être inclus (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container-Système de fermeture (prénom, Forme posologique)

L'aptitude du système de fermeture du récipient (décrit dans 3.2.P.7) utilisé pour le stockage, transport (livraison) et l'utilisation du FPP devrait être discuté. Cette discussion devrait envisager, par exemple. choix des matériaux, protection contre l'humidité et de la lumière, la compatibilité des matériaux de construction avec la forme de dosage (y compris sorption à récipient et le lessivage) la sécurité des matériaux de construction, et la performance (telles que la reproductibilité de l'administration de dose du dispositif lorsqu'il est présenté dans le cadre de la FPP).

Exigences relatives aux tests afin de vérifier l'adéquation du système de fermeture du récipient matériau de contact(s) dépendre de la forme posologique et la voie d'administration. Les pharmacopées fournissent des normes qui sont nécessaires pour les matériaux d'emballage, comprenant, par exemple, le suivant: – récipients en verre:

– conteneurs en plastique:

– caoutchouc / fermetures élastomères:

Table 2 décrit les recommandations générales pour les diverses formes de dosage pour des études ponctuelles pour établir le caractère approprié du système récipient-fermeture des matériaux de contact.

Table 2: Des études unique pour établir la pertinence du système de fermeture du récipient matériaux de contact

solide Produits			Liquide orale et les produits topiques		Produits stériles (y compris Ophthalmics)
	Description de tous les traitements × supplémentairesune	×		× (la stérilisation des composants de déshydrogénation)		et
						de	la
	Des études d'extraction -	×		×
	Les études d'interaction - (migration / sorption)	×		×
	× perméabilité à l'humidité (consommation)	× (généralement une perte)		× (généralement une perte)
	Transmission de la lumière × b	×		×

Information × doit être soumis. - L'information ne doit pas être soumis. ^unepar exemple. revêtement de tubes, siliconage de bouchons en caoutchouc, traitement en soufre des ampoules ou des flacons. ^bNon requis si le produit a été démontré photostable.

Pour les formes posologiques orales solides et solides API, respect de la réglementation sur les matières plastiques entrant en contact avec les aliments (par exemple (États-Unis) Non. 10/2011 (40)) peut être considéré comme acceptable.

L'aptitude du système de fermeture du récipient utilisé pour le stockage, transport (livraison) et l'utilisation de tous les produits intermédiaires ou en cours de fabrication (par exemple. prémélanges ou en vrac FPP) devrait également être discuté.

Un dispositif doit être inclus avec le système de fermeture du récipient pour l'administration de liquides ou de solides orales (par exemple. solutions, émulsions, des suspensions et des poudres ou des granulés), chaque fois que le paquet comporte de multiples doses.

Conformément à la Ph.Int. Chapitre général des préparations liquides pour l'administration orale:

« « Chaque dose d'un récipient multi-dose est administrée au moyen d'un dispositif approprié pour mesurer le volume prescrit. Le dispositif est habituellement une cuillère ou une tasse pour des volumes de 5 ml ou multiples de celle-ci, ou une seringue orale pour les autres volumes ou, pour gouttes orales, un compte-gouttes adapté. » »

Pour un dispositif d'accompagnement d'un récipient à doses multiples, les résultats d'une étude devrait être fournie pour démontrer la reproductibilité du dispositif (par exemple. livraison cohérente du volume prévu), généralement à la dose minimale prévue.

Un échantillon du dispositif doit être pourvu de module 1.

3.2. P.2.5 attribue Microbiological (prénom, Forme posologique)

Le cas échéant, les caractéristiques microbiologiques de la forme de dosage devraient être discutés, comprenant, par exemple, la raison de ne pas effectuer des essais de limites microbiennes pour les produits non stériles et la sélection et de l'efficacité des systèmes de conservation des produits contenant des conservateurs antimicrobiens. Pour les produits stériles, l'intégrité du système de fermeture du récipient pour prévenir la contamination microbienne doit être adressée.

Lorsqu'un agent de conservation antimicrobien est inclus dans la formulation, la quantité utilisée doit être justifiée par la présentation des résultats des études sur le produit formulé avec différentes concentrations de l'agent de conservation(s) pour démontrer la concentration moins nécessaire, mais toujours efficace. L'efficacité de l'agent doit être justifié et vérifié par des études appropriées (par exemple. USP ou Ph.Eur. Chapitres généraux concernant les agents conservateurs antimicrobiens) en utilisant un lot de la FPP. Si la limite inférieure pour le critère d'acceptation proposé pour le dosage de l'agent de conservation est inférieure à 90.0%, l'efficacité de l'agent doit être établi avec un lot de la FPP contenant une concentration de l'agent de conservation antimicrobien correspondant aux critères d'acceptation proposés plus bas.

Comme il est indiqué dans les lignes directrices de l'OMS stabilité (Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2, 2009), un seul lot de stabilité primaire de l'FPP doit être testé pour l'efficacité de l'agent de conservation antimicrobien (en plus du contenu conservateur) à la durée de conservation proposée à des fins de vérification, indépendamment du fait que il y a une différence entre les critères d'acceptation et de libération Shelflife pour le contenu conservateur.

3.2. Compatibilité P.2.6 (prénom, Forme posologique)

La compatibilité de la FPP avec un diluant de reconstitution(s) ou des dispositifs de dosage (par exemple. la précipitation de l'API en solution, sorption sur les navires d'injection, stabilité) doivent être adressées à fournir des renseignements appropriés pour l'étiquetage.

Lorsqu'un appareil est nécessaire pour les liquides ou solides oraux (par exemple. solutions, émulsions, des suspensions et des poudres ou des granulés pour une telle reconstitution) qui sont destinés à être administrés immédiatement après avoir été ajouté au dispositif, les études de compatibilité mentionnées dans les paragraphes suivants ne sont pas nécessaires.

où stérile, produits reconstitués doivent être encore dilués, la compatibilité doit être démontrée avec tous les diluants sur la gamme de dilution proposées dans l'étiquetage. Ces études devraient de préférence être réalisées sur des échantillons vieillis. Lorsque l'étiquetage ne précise pas le type de conteneurs, compatibilité (par rapport à des paramètres tels que l'apparence, pH, essai, les concentrations des produits de dégradation particuliers et des totaux, matière particulaire sub visible et extractibles à partir des composants de l'emballage) devrait être démontrée en verre, PVC et les contenants en polyoléfine. toutefois, si un ou plusieurs conteneurs sont identifiés dans l'étiquetage, la compatibilité des mélanges à démontrer que dans les conteneurs spécifiés.

Les études devraient couvrir la durée de stockage indiqué dans l'étiquetage (par exemple. 24 heures à température ambiante contrôlée et 72 heures sous réfrigération). Lorsque l'étiquetage indique la co-administration avec d'autres FPP, compatibilité doit être mise en évidence par rapport à la direction FPP, ainsi que la co-administration FPP (à savoir. en plus d'autres paramètres mentionnés ci-dessus pour le mélange, les niveaux de dosage et de dégradation de chaque co-administré FPP doivent être signalés).

3.2. Fabrication P.3 (prénom, Forme posologique)

3.2. P.3.1 Fabricant(s) (prénom, Forme posologique)

Le nom, adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les entrepreneurs, et chaque site ou d'une installation de production proposé dans la fabrication et les essais devraient être fournis.

Les installations impliquées dans la fabrication, emballage, l'étiquetage et les essais doivent être énumérés. Si certaines entreprises ne sont responsables que pour les étapes spécifiques (par exemple. la fabrication d'un produit intermédiaire), cela devrait être clairement indiqué (OMS bonnes pratiques de distribution pour produits pharmaceutiques).

La liste des fabricants ou des entreprises devrait préciser les adresses réelles de production ou d'un site de fabrication(s) impliqué (bloc comprenant(s) et l'unité(s)), plutôt que les bureaux administratifs.

Pour un mélange d'une API avec un excipient, le mélange de l'API avec l'excipient est considérée comme la première étape dans la fabrication du produit final et, donc, le mélange ne relève pas de la définition d'une API. Les seules exceptions sont dans les cas où l'API ne peut exister sur son propre. De même, pour un mélange d'API, le mélange de l'API est considéré comme la première étape dans la fabrication du produit final. Sites pour les étapes de fabrication devraient figurer dans cette section.

Une autorisation de fabrication valable pour la production pharmaceutique, ainsi qu'une autorisation de commercialisation, devraient être soumis à démontrer que le produit est enregistré ou autorisé, conformément aux exigences nationales (Module 1, 1.2.2).

Pour chaque site où la principale étape de production(s) sont mises en oeuvre, le cas échéant, joindre un certificat de type OMS de GMP délivré par l'autorité compétente en matière de système OMS de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international (Module 1, 1.2.2).

Justification des différences éventuelles au produit dans le pays ou les pays délivrant le certificat d'WHOtype(s)

Quand il y a des différences entre le produit pour lequel cette application est soumise et que dans le pays ont ou pays qui a fourni le certificat de type OMS(s), il est nécessaire de fournir des données pour soutenir l'applicabilité du certificat(s) malgré les différences. Selon le cas, il peut être nécessaire de fournir des données de validation par exemple des différences dans le site de fabrication, cahier des charges et de la formulation. Notez que seules des différences mineures sont susceptibles d'être acceptables. Les différences dans l'étiquetage des conteneurs ne doivent pas normalement être justifiées.

Situation réglementaire dans d'autres pays

Une liste devrait être fournie des pays où ce produit a obtenu une autorisation de commercialisation, ce produit a été retiré du marché et / ou cette demande de commercialisation a été rejetée, différée ou retirée (Module 1, 1.2.2).

Documents de référence: Série de rapports techniques, Non. 961, Annexe 3 et non. 957, Annexe 5

3.2. P.3.2 formule de lot (prénom, Forme posologique)

Une formule de lot doit être fourni qui comprend une liste de tous les composants de la forme de dosage à utiliser dans le processus de fabrication, leurs montants sur une base par lot, y compris surconsommations, et une référence à leurs normes de qualité.

Les tableaux présentés dans le gabarit SQ-PD doivent être utilisées pour résumer la formule de lot du FPP pour chaque taille de lot commercial proposé et d'exprimer la quantité de chaque composant sur une base par lot, y compris une déclaration du poids total ou mesure du lot.

Tous les composants utilisés dans le processus de fabrication devraient être inclus, y compris ceux qui ne peuvent pas être ajoutées à chaque lot (par exemple. acide et alcalin), ceux qui peuvent être éliminés au cours du traitement (par exemple. solvants) et tous les autres (par exemple. d'azote ou de silicium pour les bouchons). Si la FPP est formulé en utilisant un fragment actif, alors la composition pour l'ingrédient actif doit être clairement indiqué (par exemple. « 1 kg de principe actif de base = 1.075 kg de chlorhydrate d'ingrédient actif »). Tout surtitrage doit être clairement indiqué (par exemple. « Contient 5 kg (correspond à 2%) surtitrage de l'API pour compenser les pertes de production »).

Les composants doivent être déclarés par leur nom propre ou commun, normes de qualité (par exemple. BP, JP, et Ph.Eur. Ph.Int., USP, interne) et, le cas échéant, leurs notes (par exemple. « NF cellulose microcristalline (PH 102)») et les caractéristiques techniques spéciales (par exemple. lyophilisé, micronisée, solubilisé ou émulsionnée).

3.2. P.3.3 Description du processus de fabrication et de contrôle de processus (prénom, Forme posologique) Un organigramme doit être présenté indiquant les étapes du processus et de montrer où les matériaux entrent dans le processus. Les étapes critiques et les points qui traitent des contrôles, des tests intermédiaires ou des contrôles de ce produit final doivent être identifiés.

Une description narrative du processus de fabrication, y compris l'emballage qui représente la séquence des étapes entreprises et l'ampleur de la production devrait également être fournie. de nouveaux procédés ou technologies et opérations d'emballage qui affectent directement la qualité des produits doivent être décrits avec un plus grand niveau de détail. L'équipement doit, au moins, être identifié par type (par exemple. mélangeur linge, en ligne homogénéisateur) et la capacité de travail, le cas échéant.

Les étapes du processus doivent avoir les paramètres appropriés identifiés, comme le temps, Température, ou ph. Les valeurs numériques associées peuvent être présentées sous la forme d'une fourchette prévue. Les plages numériques pour les étapes critiques doivent être justifiées dans la section 3.2.P.3.4. Dans certains cas, Conditions environnementales (par exemple. faible taux d'humidité d'un produit effervescent) devrait être déclaré.

Le délai maximal de conservation pour FPP en vrac avant l'emballage final devrait être déclaré. Le temps d'attente doit être appuyée par la présentation des données de stabilité si plus de 30 journées. Pour un traitement FPP aseptiques, la filtration stérile de l'encombrement et le remplissage dans des récipients finaux doit être de préférence en continu; tout temps d'attente doit être justifiée.

Les propositions de retraitement des matériaux doivent être justifiées. Toutes les données à l'appui de cette justification doivent être soit référencées ou présentées dans cette section (3.2.P.3.3).

Les informations ci-dessus doivent être résumées dans le modèle QOS-PD et devrait refléter la production des lots commerciaux proposés. voir le glossaire (section 2) pour la définition de l'échelle pilote et des lots de production à l'échelle.

Pour la fabrication de produits stériles, la classe (par exemple. UNE, B ou C) des zones doivent être indiquées pour chaque activité (par exemple. compoundage, remplir et sceller), ainsi que les paramètres de stérilisation, y compris pour les équipements, système de fermeture du récipient et la stérilisation terminale.

Documents de référence: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. P.3.4 Contrôle des étapes critiques et des intermédiaires (prénom, Forme posologique)

Les étapes critiques: Les tests et les critères d'acceptation doivent être fournis (avec justification, y compris les données expérimentales) effectué aux étapes critiques identifiées dans 3.2.P.3.3 du procédé de fabrication, faire en sorte que le processus est contrôlé.

Intermediates: Informations sur la qualité et le contrôle des intermédiaires isolés durant le processus devrait être fourni.

Des exemples de contrôles applicables en cours de traitement comprennent:

• granulations: humidité (limites exprimées en gamme), mélanger l'uniformité (par exemple. comprimés faiblement dosés), des densités apparentes et taraudés et la distribution des tailles de particules;

• produits orales solides: poids moyen, la variation de poids, dureté, épaisseur, friabilité, et la désintégration vérifié périodiquement tout au long de compression, le gain de poids au cours du revêtement;

• Semi-solides: viscosité, homogénéité, pH;

• Les formes posologiques transdermiques: dosage de mélange API-adhésif, masse surfacique de la pièce revêtue sans support;

• inhalateurs doseurs: remplir poids ou en volume, Test de fuite, livraison de soupape;

• inhalateurs de poudre sèche: dosage de mélange API-excipient, humidité, la variation de poids de façon individuelle contient des doses telles que des capsules ou ampoules;

• Les liquides: pH, densité, clarté des solutions;

• Parenterals: apparence, clarté, remplir le volume ou le poids, pH, filtrer les tests d'intégrité, affaire particulière, Essais d'étanchéité des ampoules, préfiltration et / ou pré-stérilisation des tests de biocharge.

Documents de référence: ICH Q2, Q6, Q8, Q9, Q10, Série de rapports techniques, Non. 929, Annexe 5.

3.2. P.3.5 Validation du procédé et / ou d'évaluation (prénom, Forme posologique)

La description, Documentation, et les résultats de la validation et / ou études d'évaluation devraient être fournies pour les étapes critiques ou analyses critiques utilisés dans le processus de fabrication (par exemple. validation du procédé de stérilisation ou de traitement ou de remplissage aseptique).

évaluation de la sécurité virologique doit être fournie dans 3.2A.2, si nécessaire.

Pour les produits qui répondent aux critères d'un produit multisource établi, un examen de la qualité des produits tel que décrit à l'annexe 2 peut être soumis à la place de l'information ci-dessous.

Les informations suivantes doivent être fournies pour tous les autres produits:

1. une copie du protocole de validation de processus, spécifique à ce FPP, décrit ci-dessous;

2. un engagement que trois années consécutives, lots de production à l'échelle de ce FPP seront soumis à une validation prospective conformément au protocole ci-dessus. Le demandeur doit présenter un engagement écrit que les informations de ces études seront disponibles pour la vérification après préqualification par l'équipe d'inspection NAFDAC;

3. si les études de validation de processus ont déjà été menées (par exemple. pour les produits stériles), une copie du rapport de validation du procédé doit être prévu dans le PD au lieu de 1. et 2. au dessus de.

L'une des formes les plus pratiques de validation des processus, principalement pour les produits non stériles, est l'essai final du produit dans une mesure supérieure à celle requise dans le contrôle de la qualité de routine. Il peut impliquer un vaste échantillonnage, bien au-delà appelé dans le contrôle de la qualité et les essais selon les spécifications normales de contrôle de la qualité et souvent pour certains paramètres seulement. Ainsi, par exemple, plusieurs centaines de comprimés par lot peuvent être pesés afin de déterminer l'uniformité de la dose unitaire. Les résultats sont ensuite analysés statistiquement pour vérifier la de la distribution « normalité » et de déterminer l'écart-type du poids moyen. Les limites de confiance pour les résultats individuels et pour l'homogénéité des lots sont estimés. l'assurance est forte à condition que les échantillons prélevés au hasard répondront aux exigences réglementaires si les limites de confiance sont bien conformes aux spécifications de compendiums.

De même, vaste échantillonnage et d'essai peuvent être effectués en ce qui concerne les exigences de qualité. en outre, étapes intermédiaires peuvent être validés de la même manière, par exemple. des dizaines d'échantillons peuvent être testés individuellement pour valider les étapes de mélange ou de granulation de production de comprimés à faible dose en utilisant l'essai d'uniformité de teneur. Certaines caractéristiques du produit peuvent parfois être skip-testés. Ainsi, matière particulaire subvisual dans des préparations parenterales peut être déterminée au moyen de dispositifs électroniques, ou des comprimés ou capsules testées pour leur profil de dissolution si ces tests ne sont pas effectués sur chaque lot.

Où gammes de tailles de lots sont proposés, il doit être démontré que les variations de la taille des lots ne changeraient pas défavorablement les caractéristiques du produit fini. Il est prévu que les paramètres indiqués dans le schéma de validation suivant devront être revalidé une fois de plus mise à l'échelle est proposé après préqualification.

Le protocole de validation de processus devrait inclure, mais sans s'y limiter, le suivant:

• Une référence au document type de production actuelle;

• Une discussion sur l'équipement critique;

• Les paramètres de processus qui peuvent influer sur la qualité du FPP (paramètres critiques du procédé (apa)) y compris les expériences de défi et le fonctionnement en mode d'échec;

• Les détails de l'échantillonnage: points d'échantillonnage, les étapes de prélèvement d'échantillons, méthodes d'échantillonnage et les plans d'échantillonnage (y compris des schémas des bacs de stockage mélangeur ou au test de l'uniformité du mélange final);

• Les paramètres d'essai et critères d'acceptation, y compris dans le processus et les spécifications de libération et des profils de dissolution comparatifs des lots de validation contre le lot(voici) utilisé dans les études de biodisponibilité ou biowaiver;

• Les procédures analytiques ou une référence à la section appropriée(s) du dossier;

• Les méthodes pour l'enregistrement et l'évaluation des résultats; - le calendrier proposé pour la réalisation du protocole.

La fabrication de FPP stériles doit avoir lieu dans une zone de fabrication bien contrôlée (par exemple. un environnement strictement contrôlé en utilisant des procédures très fiables et avec des contrôles appropriés en cours de fabrication). Une description détaillée de ces conditions, procédures et contrôles doivent être fournis, ainsi que des copies réelles des procédures normalisées d'exploitation pour les éléments suivants:

• La lessive, traitement, stérilisation et déshydrogénation des conteneurs, fermetures et équipements;

• Filtration de solutions;

• processus lyophilisation;

• test d'étanchéité d'ampoules remplis et scellés; - l'inspection finale du produit; - cycle de stérilisation.

Le processus de stérilisation utilisé pour détruire ou éliminer les micro-organismes est probablement le processus le plus important dans la fabrication de FPP par voie parentérale. Le processus peut utiliser la chaleur humide (par exemple. vapeur), chaleur sèche, filtration, stérilisation gazeuse (par exemple. oxyde d'éthylène) ou d'un rayonnement. Il convient de noter que la stérilisation à la vapeur en phase terminale, lorsque cela est possible, est considérée comme la méthode de choix pour assurer la stérilité de la FPP finale. Donc, justification scientifique pour sélectionner toute autre méthode de stérilisation doit être fournie.

Le procédé de stérilisation doit être décrit en détail et les preuves devraient être fournies pour confirmer qu'il produira un produit stérile avec un haut degré de fiabilité et que les propriétés physiques et chimiques, ainsi que la sécurité du FPP ne sera pas affecté. Des détails tels que la gamme Fo, plage de température et le pic de temps de séjour pour un FPP et le système de fermeture du récipient doivent être fournis. Bien que les cycles standard autoclavage 121 ° C pendant 15 minutes ou plus aurait pas besoin d'une justification détaillée, ces justifications doivent être fournies pour des cycles de température réduite ou des cycles de température élevée avec des temps d'exposition plus courts. Si l'oxyde d'éthylène est utilisé, Les études et les critères d'acceptation doivent contrôler les niveaux d'oxyde d'éthylène résiduel et les composés apparentés.

Tous les filtres doivent être validées par rapport à la taille des pores, la compatibilité avec le produit, absence de extractibles et le manque d'adsorption de l'API ou l'un des composants.

Pour la validation du traitement aseptique des produits par voie parentérale qui ne peut pas être stérilisé, essais de processus de simulation doivent être menées. Cela implique des conteneurs de remplissage avec des milieux de culture dans des conditions normales, suivie d'une incubation. Se reporter aux lignes directrices actuelles NAFDAC ou de l'OMS GMP pour plus de détails.

Documents de référence: ICH Q8, Q9, Q10, Série de rapports techniques, Non. 961, Annexe 3.

3.2. P.4 Contrôle des excipients (prénom, Forme posologique)

3.2. Spécifications P.4.1 (prénom, Forme posologique)

Les spécifications des excipients doivent être fournis.

Le cahier des charges du demandeur ou du fabricant FPP doivent être fournis pour tous les excipients, y compris ceux qui ne peuvent pas être ajoutées à chaque lot (par exemple. acide et alcalin), ceux qui ne figurent pas dans la FPP finale (par exemple. solvants) et tous les autres utilisés dans le processus de fabrication (par exemple. d'azote ou de silicium pour les bouchons).

Si la norme demandée pour un excipient est une norme reconnue officiellement compendium, il suffit de constater que l'excipient est testé selon les exigences de cette norme, plutôt que de reproduire les spécifications trouvées dans la monographie de compendium officiellement reconnu.

Si la norme demandée pour un excipient est une norme non compendium (par exemple. en maison standard) ou comprend des tests qui sont complémentaires à ceux figurant dans la monographie compendium officiellement reconnue, une copie du cahier des charges pour l'excipient doit être fourni.

Pour les produits soumis à l'enregistrement NAFDAC, seuls des excipients avec une monographie de pharmacopées officiellement reconnues doivent être utilisés. Des exceptions peuvent être justifiées.

Pour les excipients d'origine naturelle, les tests de limite microbienne doit être inclus dans le cahier des charges. Skiptesting est acceptable si cela est justifié (présentation des résultats acceptables de cinq lots de production).

Pour les huiles d'origine végétale (par exemple. l'huile de soja ou l'huile d'arachide) l'absence d'aflatoxines ou des biocides doit être démontrée.

Les couleurs autorisées pour une utilisation sont limités à ceux qui sont énumérés dans les « excipients pharmaceutiques japonais », l'Union européenne (États-Unis) « Liste des colorants alimentaires autorisés », et la FDA « guide ingrédient inactif ». Pour des mélanges exclusifs, la fiche produit du fournisseur avec la formulation qualitative doit être soumise, en plus des spécifications du fabricant FPP pour le produit, y compris les tests d'identification.

pour saveurs, la composition qualitative doit être soumise, ainsi qu'une déclaration attestant que les excipients sont conformes à la réglementation des denrées alimentaires (par exemple. réglementations Etats-Unis ou l'UE).

Les informations considérées comme confidentielles peuvent être soumis directement à la NAFDAC par le fournisseur qui doit faire référence dans la lettre d'accompagnement au produit connexe spécifique.

D'autres certifications de composants à risque peuvent être nécessaires au cas par cas.

Si une purification supplémentaire est effectuée sur les excipients disponibles dans le commerce, les détails du processus de purification et les spécifications modifiées doivent être soumises.

Documents de référence: Je Q6.

3.2. P.4.2 Procédures analytiques (prénom, Forme posologique)

Les procédures analytiques utilisées pour tester les excipients doivent être fournis, le cas échéant.

Des copies des procédures analytiques de monographies de recueils officiellement reconnus ne doivent pas nécessairement être soumis.

Document de référence: ICH Q2.

3.2. P.4.3 Validation des procédures analytiques (prénom, Forme posologique)

Informations sur la validation analytique, y compris les données expérimentales, pour les procédures analytiques utilisées pour tester les excipients doivent être fournis, le cas échéant.

Des copies des informations de validation d'analyse ne sont généralement pas soumis à l'essai des excipients, à l'exception de la validation des méthodes internes, le cas échéant.

Document de référence: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Justification des spécifications (prénom, Forme posologique)

Justification des spécifications des excipients proposés devraient être fournis, le cas échéant.

Une discussion des tests qui sont complémentaires à ceux figurant dans la monographie de compendium officiellement reconnue devrait être fournie.

3.2. Excipients P.4.5 d'origine humaine ou animale (prénom, Forme posologique)

Pour les excipients d'origine humaine ou animale, informations devraient être fournies sur les agents (par exemple. sources, Caractéristiques, Description de l'essai effectué, et des données de sécurité virale) (détails dans 3.2.A.2).

Les excipients suivants devraient être abordés dans cette section: Gélatine, phosphates, acide stéarique, le stéarate de magnésium et d'autres stéarates. Si les excipients sont d'origine végétale une déclaration à cet effet suffira.

Pour les excipients d'origine animale, une lettre d'attestation doit être fournie confirmant que les excipients utilisés pour la fabrication de la FPP sont sans risque d'agents de transmission des encéphalopathies spongiformes animales.

Les matières d'origine animale doit être évitée autant que possible.

Lorsque disponible CEP-TSE démontrant la conformité devrait être fournie. Une copie complète du CEP (y compris les annexes) devraient être fournis dans le module 1.

Documents de référence: Je Q5A, Q5D, Q6B, Série de rapports techniques, Non. 908, Annexe 1.

3.2. P.4.6 excipients nouveaux (prénom, Forme posologique)

pour les excipients(s) utilisé pour la première fois dans un FPP ou par une nouvelle voie d'administration, tous les détails de la fabrication, caractérisation, et des contrôles, avec des renvois à l'appui des données de sécurité (non cliniques et / ou clinique) devraient être fournis en fonction de l'API et / ou le format FPP (détails dans 3.2.A.3).

nouveaux excipients ne sont pas acceptés par NAFDAC. Aux fins de ces lignes directrices, un excipient nouveau est celui qui n'a pas été utilisé (à un niveau similaire et par la même voie d'administration) dans un produit approuvé par une SRA ou par l'OMS.

3.2. P.5 Contrôle de FPP (prénom, Forme posologique)

3.2. Spécification P.5.1(s) (prénom, Forme posologique)

La spécification(s) pour la FPP devrait être fournie.

Tel qu'il est défini dans la ligne directrice Q6A de l'ICH, une spécification est:

« « Une liste de tests, références à des procédures analytiques et critères d'acceptation appropriés, qui sont des limites numériques, gammes, ou d'autres critères pour les tests décrits. Elle établit l'ensemble des critères auxquels une API ou FPP doivent être conformes à considérer acceptable pour son utilisation prévue. « Conformité aux spécifications » signifie que l'API et / ou FPP, lorsqu'il est testé selon les procédures analytiques énumérées, répondra aux critères d'acceptation énumérés. Les spécifications sont des normes de qualité critiques proposées et justifiées par le fabricant et approuvées par les autorités réglementaires. » »

Une copie de la spécification FPP(s) du demandeur (ainsi que la société responsable de la libération des lots de la FPP, si différent du demandeur), daté et signé par le personnel autorisé (à savoir. la personne responsable du service de contrôle de la qualité ou l'assurance de la qualité) devraient être fournis dans le PD. Deux ensembles distincts de spécifications peuvent être définies: après l'emballage du FPP (Libération) et à la fin de la durée de conservation.

Les spécifications devraient être résumées selon les tableaux du modèle QOS-PD, y compris les essais, critères d'acceptation et des procédures analytiques (types d'inscription, sources et versions pour les méthodes).

• La norme déclarée par le demandeur pourrait être une norme officiellement reconnue compendium (par exemple. BP, JP, stéarate. Ph.Int., USP) ou un en interne (fabricant) la norme.

• Le numéro de référence de la spécification et la version (par exemple. numéro de révision et / ou date) devraient être fournis à des fins de contrôle de version.

• Pour les procédures analytiques, le type doit indiquer le type de méthode d'analyse utilisée (par exemple. visuel, ET, UV ou CLHP); la source se réfère à l'origine de la méthode d'analyse (par exemple. BP, JP, stéarate. Ph.Int., USP, interne) et la version (par exemple. numéro de code / Version / date) devraient être fournis à des fins de contrôle de version.

La ligne directrice Q6A de l'ICH présente des recommandations pour un certain nombre de tests universels et spécifiques et les critères de FPP. Les spécifications doivent inclure, au minimum, tests d'apparence, identification, essai, pureté, des tests de performance (par exemple. dissolution), tests physiques (par exemple. la perte sur le séchage, dureté, friabilité et taille de particules), uniformité des unités de dosage, et, selon le cas, Identification et dosage des conservateurs antimicrobiens ou chimiques (par exemple. antioxydants) et des essais limites microbiennes.

Les informations suivantes donne des indications sur des tests spécifiques qui ne sont pas traités par la ligne directrice Q6A de l'ICH:

▪ combinaison à dose fixe FPP (FDC-FPP):

• Les méthodes d'analyse qui peuvent distinguer chaque API en présence de l'autre API(s) devraient être développées et validées,

• Les critères d'acceptation des produits de dégradation devraient être établis en référence à l'API, ils proviennent de. Si une impureté résulte d'une réaction chimique entre deux ou plusieurs API, ses limites d'acceptation doivent en général être calculées en référence au pire des cas (l'API avec la plus petite surface sous la courbe). Sinon on pourrait calculer la teneur de ces impuretés par rapport à leurs normes de référence,

• Un test et une limite pour l'uniformité du contenu est nécessaire pour chaque API présente dans le FPP à moins de 5 mg ou moins 5% du poids de l'unité de dosage,

• Pour l'API(s) présent à ≥ 5 mg et ≥ 5% du poids de l'unité de dosage, un test et limite de variation de poids peuvent être établis au lieu des tests d'uniformité du contenu;

• produits à libération modifiée: une méthode de libération de l'API significative;

• Inhalation et par voie nasale: l'uniformité de la dose délivrée (tout au long de l'utilisation du produit), la taille des particules ou gouttelettes profils de distribution (comparable au produit utilisé dans des études in vivo, le cas échéant) et le cas échéant pour la forme de dosage, teneur en humidité, taux de fuite, limites microbiennes, essai de conservation, stérilité et perte de poids;

• suppositoires: uniformité des unités de dosage, point de fusion;

• Les formes posologiques transdermiques: pelage ou la force de cisaillement, poids moyen par unité de surface et unité de dissolution. Sauf justification appropriée, la limite acceptable pour le contenu de l'API du FPP dans les spécifications de libération est de ± 5% du libellé d'étiquette (à savoir. 95.0-105,0%).

Pour les produits tels que les tablettes, des capsules et des suppositoires où un essai d'uniformité de préparations à dose unique est requise, un test et limite pour l'uniformité du contenu est nécessaire lorsque l'API est présent dans le FPP à moins de 5 mg ou moins 5% du poids de l'unité de dosage. Autrement, l'essai d'uniformité de masse peut être appliquée.

Passer-test est acceptable pour des paramètres tels que l'identification des matières colorantes et des limites microbiennes, lorsque cela est justifié par la présentation des résultats acceptables pour soutien cinq lots de production. Lorsque la justification de saut-test a été accepté les spécifications devraient inclure une note, déclarant, au minimum, les exigences suivantes saut-test: au moins chaque lot dixième et au moins un lot est testé chaque année. en outre, pour les paramètres d'indication de stabilité tels que les limites microbiennes, les essais seront effectués à la libération et à la fin de la durée de conservation au cours des études de stabilité.

Toute différence entre la libération et la durée de vie des tests et critères d'acceptation doivent être clairement indiquées et justifiées. Notez que ces différences de paramètres tels que la dissolution ne sont normalement pas acceptées.

Documents de référence: Je Q3B, Q3C, Q6.

3.2. P.5.2 Procédures analytiques (prénom, Forme posologique)

Les procédures analytiques utilisées pour tester la FPP doivent être fournis.

Des copies des procédures internes d'analyse utilisées au cours du développement pharmaceutique (si elle est utilisée pour générer des résultats des tests fournis dans le PD) ainsi que celles proposées pour les tests de routine devraient être fournis. À moins modifié, il est pas nécessaire de fournir des copies des procédures analytiques décrites dans compendium officiellement reconnu.

Les tableaux résumant pour un certain nombre de différentes procédures analytiques et les informations de validation (par exemple. dosage HPLC et des méthodes impuretés) Vous trouverez dans la section 2.3.R de l'information régionale de la QOS-PD (à savoir. 2.3.R.2). Ces tableaux doivent être utilisés pour résumer les procédures analytiques utilisées pour la détermination du dosage, substances apparentées et dissolution de la FPP.

Reportez-vous à la section 3.2.S.4.2 de ces lignes directrices pour des indications supplémentaires sur les procédures analytiques.

Document de référence: ICH Q2 (16).

3.2. P.5.3 Validation des procédures analytiques (prénom, Forme posologique)

Informations sur la validation analytique, y compris les données expérimentales, pour les procédures analytiques utilisées pour tester la FPP, devrait être fourni.

Des copies des rapports de validation des procédures internes d'analyse utilisées au cours du développement pharmaceutique (si elle est utilisée pour soutenir les résultats des tests fournis dans le PD) ainsi que celles proposées pour les tests de routine devraient être fournis.

Les tableaux résumant pour un certain nombre de différentes procédures d'analyse et de validation des informations (par exemple. dosage HPLC et des méthodes impuretés, et les méthodes de GC) Vous trouverez dans la section de l'information régionale 2.3.R du QOSPD (à savoir. 2.3.R.2). Ces tableaux doivent être utilisés pour résumer les informations de validation des procédures d'analyse utilisées pour la détermination du dosage, substances apparentées et dissolution de la FPP.

Comme il est reconnu par les autorités réglementaires et les pharmacopées eux-mêmes, la vérification des méthodes de compendiums peut être nécessaire. Les méthodes de compendiums telles que publiées sont généralement validées à partir d'une API ou un produit originaire FPP d'un fabricant spécifique. La même API ou FPP obtenu à partir de sources différentes peuvent contenir des impuretés et / ou des produits de dégradation ou excipients qui ne sont pas considérés lors de l'élaboration de la monographie. Donc, la méthode de la monographie et compendia(s) doit être démontré approprié pour le contrôle du FPP proposé.

Pour FPP compendiums officiellement reconnues méthodes d'essai, la vérification devrait inclure une démonstration de spécificité, la précision et la reproductibilité (précision de la méthode). Si une méthode reconnue officiellement compendium est utilisé pour contrôler les substances apparentées qui ne sont pas précisées dans la monographie, validation complète du procédé est prévu à l'égard de ces substances apparentées.

Si une norme officiellement reconnue compendium est revendiquée et une méthode interne est utilisée en lieu et place de la méthode compendium (par exemple. pour un dosage ou pour des composés apparentés), équivalence des méthodes à la demande et recueils devrait être démontrée. Cela pourrait se faire en effectuant des analyses en double d'un échantillon par les deux méthodes et de fournir les résultats de l'étude. Pour les méthodes de détermination des composés apparentés, l'échantillon analysé doit être le placebo dopé avec des composés apparentés à des concentrations équivalentes à leurs limites de spécification.

Document de référence: ICH Q2.

3.2. analyses P.5.4 par lots (prénom, Forme posologique)

Une description des lots et des résultats des analyses des lots doivent être fournies.

Information sur les lots FPP pertinents utilisés pour établir les spécifications et évaluer la cohérence dans la fabrication devrait être fourni et devrait inclure la force et le numéro de lot, taille du lot, date et le lieu de la production et de l'utilisation (par exemple. utilisé dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver, des études précliniques et cliniques (le cas échéant), stabilité, pilote, échelle et, si disponible, lots de production à l'échelle).

Les résultats analytiques générés par la société responsable de la libération des lots de la FPP (généralement le demandeur ou le fabricant FPP, si différent du demandeur) devrait être prévu au moins deux lots d'au moins à l'échelle pilote, ou dans le cas d'un simple^[1] FPP (par exemple. à libération immédiate FPP solides (avec des exceptions relevées), ou des solutions non stériles), au moins un lot d'au moins l'échelle pilote et un second lot qui peut être plus petite (par exemple. pour les formes posologiques solides orales, 25 000 ou 50 000 comprimés ou de capsules) de chaque force proposée de la FPP. Ces lots doivent être fabriqués par un procédé entièrement représentative ou qui à appliquer à un lot à pleine échelle de production.

Les résultats devraient inclure ceux des essais sur le lot (voici) utilisé dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver. Des copies des certificats d'analyse pour ces lots doivent être fournis dans la DP et la société chargée de générer les résultats des tests doivent être identifiés.

L'analyse des résultats devrait se concentrer sur des observations pour noter les différents tests, plutôt que des commentaires de rapports tels que « tous les tests sont conformes aux spécifications ». La discussion devrait inclure des gammes de résultats analytiques, le cas échéant. Pour les tests quantitatifs (par exemple. des tests particuliers et impuretés totales et des tests de dosage), il convient de veiller à ce que les résultats numériques sont fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes » (par exemple. « Niveaux de produit de dégradation ont varié de 0.2 à 0.4 %»). Dissolution résultats devraient être exprimés, au minimum, à la fois la moyenne et la gamme des résultats individuels. Recommandations pour la conduite et l'évaluation des profils de dissolution comparatifs se trouvent dans l'annexe 1.

Une discussion et une justification devraient être fournis pour des analyses incomplètes (par exemple. pour tous les paramètres non testés selon la spécification proposée).

Documents de référence: Je Q3B, Q3C, Q6.

3.2. P.5.5 Caractérisation des impuretés (prénom, Forme posologique)

Informations sur la caractérisation des impuretés doivent être fournies, sinon auparavant dans l ' « 3.2.S.3.2 Impuretés ».

Une discussion devrait être fournie de toutes les impuretés qui sont des produits de dégradation potentiels (y compris ceux parmi les impuretés identifiées dans 3.2.S.3.2 ainsi que des produits de dégradation potentiels résultant de l'interaction de l'API avec d'autres API (FDCs), excipients ou le système de fermeture du récipient) et FPP impuretés liées au processus (par exemple. les solvants résiduels dans le processus de fabrication pour le FPP).

Documents de référence: Je Q3B, Q3C, Q6.

3.2. P.5.6 Justification de spécification(s) (prénom, Forme posologique)

Justification de la spécification proposée FPP(s) devrait être fourni.

Une discussion devrait être fournie sur l'omission ou l'inclusion de certains tests, évolution des essais, Les procédures analytiques et critères d'acceptation, et différences par rapport à la norme de compendium officiellement reconnu(s). Si les méthodes de compendiums officiellement reconnues ont été modifiés ou remplacés, une discussion devrait être inclus.

La justification de certains tests, Les procédures analytiques et critères d'acceptation (par exemple. les produits de dégradation ou de développement de la méthode de dissolution) peut avoir été discuté dans d'autres sections de la DP et aurait pas besoin d'être répété ici, même si une référence croisée doit être fournie.

ICH Q6A devrait être consulté pour l'élaboration de spécifications pour FPP.

3.2. P.6 normes de référence ou des matériaux (prénom, Forme posologique)

Des informations sur les normes de référence ou des documents de référence utilisés pour les essais de la FPP devrait être fournie, sinon auparavant dans l ' « 3.2.S.5 normes de référence ou des matériaux ».

Voir la section des informations figurant sous 3.2.S.5 qui devraient être fournies sur les normes de référence ou des matériaux. Les informations doivent être fournies sur les matériaux de référence des produits de dégradation FPP, où non inclus dans figurant sous 3.2.S.5.

Documents de référence: Je Q6 (6), Série de rapports techniques, Non. 943, Annexe 3.

3.2. P.7 système de fermeture de conteneurs (prénom, Forme posologique)

Une description des systèmes de fermeture du récipient doit être fourni, y compris l'identité des matériaux de construction de chaque élément d'emballage primaire et ses spécifications. Les spécifications doivent inclure la description et l'identification (et les dimensions critiques, avec des dessins, le cas échéant). Les méthodes non compendiums (avec validation) devrait être inclus, le cas échéant.

Pour les composants d'emballage secondaire non fonctionnels (par exemple. ceux qui n'offrent une protection supplémentaire, ni servir à livrer le produit), seule une brève description devrait être fournie. Pour les composants d'emballage secondaire fonctionnels, informations supplémentaires doivent être fournis.

renseignements sur leur pertinence doit être situé dans 3.2.P.2.

Les directives de l'OMS sur les emballages des produits pharmaceutiques (18) et il faut consulter les pharmacopées officiellement reconnues pour les recommandations sur les informations d'emballage pour FPP.

descriptions, matériaux de construction et les spécifications (de la société responsable de l'emballage du FPP, généralement le fabricant FPP) devraient être fournis pour les composants d'emballage qui sont:

• En contact direct avec la forme posologique (par exemple. récipient, fermeture, doublure, déshydratant et d'une charge);

• Utilisé pour l'administration de médicaments (le dispositif comprenant(s) des solutions multidoses, émulsions, des suspensions et des poudres ou des granulés pour reconstitution dans une solution, émulsion ou suspension;

• Utilisé comme une barrière de protection pour assurer la stabilité ou la stérilité; ▪ nécessaire pour assurer la qualité FPP pendant le stockage et l'expédition.

composants d'emballage primaire sont ceux qui sont en contact direct avec l'API ou FPP.

Les spécifications pour les composants d'emballage primaire doivent inclure un test spécifique pour l'identification (par exemple. ET). Spécifications pour matériaux de films et de feuilles devraient inclure des limites pour le poids ou l'épaisseur région.

Informations pour établir la pertinence (par exemple. qualification) du système de fermeture de récipient doit être discuté dans la section 3.2.P.2. Des études comparatives peuvent être justifiées pour certains changements dans les composants d'emballage (par exemple. une étude comparative de livraison (la taille des gouttelettes) pour un changement de fabricant de conseils dropper).

3.2. P.8 stabilité (prénom, Forme posologique)

3.2. P.8.1 résumé et les conclusions de stabilité (prénom, Forme posologique)

Les types d'études réalisées, protocoles utilisés, et les résultats des études devraient être résumées. Le résumé devrait comprendre, par exemple, conclusions en ce qui concerne les conditions de stockage et durée de vie, et, le cas échéant, en utilisation des conditions de stockage et durée de vie.

Les lignes directrices de stabilité OMS Essais de stabilité des principes actifs pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques finis (19) devrait être consulté pour des recommandations sur la stabilité de base

ensemble de données requis pour la préqualification des API et FPP.

Comme il est indiqué dans les lignes directrices de l'OMS stabilité, le but des tests de stabilité est de fournir des preuves de la façon dont la qualité d'une API ou FPP varie avec le temps sous l'influence de divers facteurs environnementaux tels que la température, l'humidité et la lumière. Le programme de stabilité comprend également l'étude des facteurs liés aux produits qui influencent la qualité de l'API ou FPP, par exemple, l'interaction de l'API avec des excipients, les systèmes de fermeture des récipients et des matériaux d'emballage.

Les tests de résistance

Comme il est indiqué dans les lignes directrices de l'OMS stabilité, les tests de stabilité photo doit être effectuée sur au moins un lot primaire du FPP, le cas échéant. Si « abri de la lumière » est indiqué dans l'une des pharmacopées officiellement reconnus pour l'API ou FPP il suffit à l'état « protéger de la lumière » sur l'étiquetage, en lieu et place des études de stabilité photo, lorsque le système de fermeture du récipient est montré à la lumière de protection. tests de stress supplémentaire de types spécifiques de formes de dosage peut être approprié (par exemple. études cycliques pour les produits semi-solides ou des études de gel-dégel pour les produits liquides).

Accéléré, intermédiaire (si nécessaire) et les essais à long terme

Les données de stabilité doivent démontrer la stabilité du médicament tout au long de sa durée de vie prévue dans les conditions climatiques qui prévalent dans les pays cibles. Le simple fait d'appliquer les mêmes exigences applicables à d'autres marchés pourraient potentiellement conduire à des produits de qualité inférieure si les études de stabilité sont effectuées dans les conditions de stockage pour les pays de la zone climatique I / II lorsque les produits sont fournis dans les pays des zones climatiques III et IV. Se reporter à la série de rapports techniques de l'OMS, Non. 953, Annexe 2, appendice 1 (7) des informations sur les zones climatiques. À compter de Septembre 2011, les conditions de stockage à long terme nécessaires à l'OMS de préqualification des médicaments PROGRAMMÉ sont 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, et après cette date, les données à long terme présentées dans le PD (Voir le tableau 3) devrait être à ces conditions. L'utilisation de conditions à long terme de remplacement devra être justifiée et doit être étayée par des preuves appropriées.

D'autres conditions de stockage sont décrites dans les lignes directrices de l'OMS pour la stabilité FPP emballés dans des contenants imperméables et semi-perméables et ceux destinés au stockage dans un réfrigérateur et dans un congélateur. FPP destiné au stockage en dessous de -20 ° C devrait être traitée sur une base au cas par cas.

Table 3: les données minimales requises au moment de la présentation du dossier (dans le cas général)

Température de stockage (ºC)	Humidité relative (%)	Période minimum (mois)
Accéléré 40 ± 2	75 ± 5	6
Intermédiaire	N / A	N / A
Long terme 30 ± 2	75 ± 5	6

^uneLorsque les conditions à long terme sont 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% RH, il n'y a pas de condition intermédiaire. Se reporter à la série de rapports techniques de l'OMS, Non. 953, Annexe 2 (19) Pour de plus amples informations concernant les conditions de stockage.

Pour établir la durée de conservation, les données doivent être fournies sur au moins deux lots d'au moins à l'échelle pilote, ou dans le cas d'un simple FPP (par exemple. à libération immédiate FPP solides (avec des exceptions relevées) ou des solutions non stériles), au moins un lot d'au moins l'échelle pilote et un second lot qui peut être plus petite (par exemple. pour les formes posologiques solides orales, 25 000 ou 50 000 comprimés ou de capsules) de chaque force proposée de la FPP. Ces lots doivent être fabriqués par un procédé entièrement représentative ou qui à appliquer à un lot à pleine échelle de production.

Le programme d'essais de stabilité doivent être résumés et les résultats des tests de stabilité doit être signalé dans le dossier et résumées dans les tableaux de la QOS-PD. Et matriçage des bracketing forces proportionnelles peuvent être appliquées si cela est scientifiquement justifié.

Pour les produits stériles, la stérilité doit être signalé au début et à la fin de la durée de vie. Pour les produits par voie parentérale, les matières particulaires sous visibles doivent être signalés fréquemment, mais pas nécessairement à chaque intervalle de test. endotoxines bactériennes ne doivent être signalées au point de test initial. La perte de poids des contenants en plastique doit être signalé au cours de la durée de conservation.

Toute période d'utilisation et les conditions de stockage associé doivent être justifiées avec les données expérimentales, par exemple, après l'ouverture, la reconstitution et / ou la dilution de tous les produits stériles et / ou multidoses ou après la première ouverture de FPP emballé dans des récipients multidoses en vrac (par exemple. bouteilles de 1000s). Le cas échéant, la période INUSE et les conditions de stockage doivent être indiquées dans les informations produit.

Les informations sur les études de stabilité devrait inclure des détails tels que

• conditions de stockage;

• force;

• numéro de lot, y compris le numéro de lot API(s) et le fabricant(s);

• taille du lot;

• un système de fermeture du récipient, y compris l'orientation (par exemple. ériger, inverti, sur le côté) le cas échéant;

• terminé (et proposé) intervalles de test.

L'analyse des résultats devrait se concentrer sur des observations pour noter les différents tests, plutôt que des commentaires de rapports tels que « tous les tests sont conformes aux spécifications ». La discussion devrait inclure des gammes de résultats analytiques et des tendances observées. Pour les tests quantitatifs (par exemple. essais individuels et les produits de dégradation totale et les tests de dosage) les résultats numériques devraient être fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes ». Dissolution résultats devraient être exprimés, au minimum, à la fois la moyenne et la gamme des résultats individuels.

Les candidats doivent consulter la ligne directrice de l'ICH Q1E (23) Pour plus de détails sur l'évaluation et l'extrapolation des résultats à partir des données de stabilité (par exemple. si un changement important n'a pas été observé dans les 6 mois à la condition accélérée et les données montrent une variabilité peu ou pas, la durée de vie proposée pourrait être jusqu'à deux fois la période couverte par les données à long terme, mais ne devrait pas dépasser les données à long terme de plus de 12 mois).

déclaration de stockage proposé et la durée de vie

La déclaration de stockage proposé et la durée de vie (et utiliser des conditions de stockage et de la période d'utilisation, le cas échéant) pour la FPP devrait être fournie.

Les déclarations d'étiquetage recommandées pour une utilisation sur la base des études de stabilité, sont fournis dans les lignes directrices de l'OMS stabilité.

Documents de référence: Série de rapports techniques, Non. 953, Annexe 2, Je Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6.

3.2. P.8.2 Protocole de stabilité post-approbation et l'engagement de stabilité (prénom, Forme posologique)

Le protocole de stabilité post-approbation et l'engagement de stabilité doivent être fournis.

Participation à l'étude de la stabilité primaire

Lorsque les données disponibles sur la stabilité à long terme des lots primaires ne couvrent pas la durée de vie proposée accordée au moment de l'évaluation du PD, devrait être un engagement à poursuivre les études de stabilité afin d'établir fermement la durée de conservation. Un engagement écrit (signé et daté) de poursuivre les essais à long terme sur la période durée de conservation devrait être inclus dans le dossier.

études de stabilité d'engagement

Les études de stabilité à long terme pour les lots d'engagement doivent être menées tout au long de la durée de conservation proposée sur au moins trois lots de production de chaque force dans chaque système de fermeture du récipient. Lorsque les données de stabilité ne sont pas fournies pour trois lots de production de chaque force, un engagement écrit (signé et daté) devraient être inclus dans le dossier.

études de stabilité en cours

Comme cela est décrit dans les lignes directrices de l'OMS stabilité, un programme de stabilité en cours est mis en place pour surveiller le produit sur sa durée de vie et de déterminer que le produit reste et peut être devrait rester conforme aux spécifications dans les conditions de stockage sur l'étiquette. À moins d'indication justifiée, au moins un lot par an de produit fabriqué dans chaque force et chaque système de fermeture du récipient, le cas échéant, devraient être inclus dans le programme de stabilité (à moins que ne soit produit au cours de cette année). Et matriçage peut bracketing être applicable. Un engagement écrit (signé et daté) à cet effet devrait être inclus dans le dossier.

Les différences entre les protocoles de stabilité utilisés pour les lots primaires et celles proposées pour les lots d'engagement ou les lots en cours devraient être scientifiquement justifiées.

Document de référence: Je Q1A.

3.2. P.8.3 données de stabilité (prénom, Forme posologique)

Les résultats des études de stabilité doivent être présentées dans un format approprié (par exemple. tabulaire, graphique, et le récit). Des informations sur les procédures analytiques utilisées pour produire les données et la validation de ces procédures doivent être inclus.

Informations sur la caractérisation des impuretés est situé dans 3.2. P.5.5.

Les résultats de la stabilité et les rapports utilisés pour appuyer la durée de conservation proposée devraient être fournis dans le PD. Pour les tests quantitatifs (par exemple. essais individuels et les produits de dégradation totale et les tests de dosage), les résultats numériques devraient être fournis plutôt que des déclarations vagues comme « dans les limites » ou « conformes ».

Dissolution résultats devraient être exprimés, au minimum, à la fois la moyenne et la gamme des résultats individuels.

Documents de référence: Je Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A annexes

3.2. A.1 Installations et équipement

N'est pas applicable (à savoir. pas un produit biotechnologique).

3.2. L'évaluation de la sécurité de l'agent A.2 adventice

3.2. A.3 excipients nouveaux

nouveaux excipients ne sont pas acceptés.

3.2. R Informations régionales

3.2. R.1 documentation de production

3.2. R.1.1 Exécuté documents de production

Un minimum de deux lots d'au moins à l'échelle pilote, ou dans le cas d'un simple FPP (par exemple. à libération immédiate FPP solides (avec des exceptions relevées) ou des solutions non stériles), au moins un lot d'au moins à l'échelle pilote (le lot utilisé dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver) et un second lot qui peut être plus petite (par exemple. pour les formes posologiques solides orales, 25 000 ou 50 000 comprimés ou de capsules), doit être fabriqué pour chaque force. Ces lots doivent être fabriqués par un procédé entièrement représentative ou qui à appliquer à un lot à pleine échelle de production.

Pour les formes posologiques orales solides, échelle pilote est généralement, au minimum, un dixième de la pleine échelle de production ou 100 000 comprimés ou de capsules, selon la valeur la plus grande.

Des copies des documents de production doivent être fournis pour les lots utilisés dans la biodisponibilité comparatives ou des études biowaiver. Toutes les notations faites par les opérateurs sur les documents de production doivent être clairement lisibles.

Si non inclus dans les dossiers de lots exécutés par suffisamment dans les tests de processus, les données doivent être fournies pour le lot utilisé dans les études de biodisponibilité ou biowaiver comparatifs qui démontrent l'uniformité de ce lot. Les données pour établir l'homogénéité du lot bio doit inclure le contrôle dans une mesure supérieure à celle requise dans le contrôle de qualité de routine.

la traduction anglaise des dossiers exécutés devraient être fournis le cas échéant.

3.2.R.1.2 documents de production Master

Des copies des documents de production maître FPP doivent être fournis pour chaque force proposée, la taille des lots commerciaux et site de fabrication.

Les détails dans les documents de production devraient inclure maître, mais sans s'y limiter, le suivant:

■ formule maître;

■ distribution, sections de traitement et d'emballage avec des documents pertinents et les détails opérationnels;

■ les calculs pertinents (par exemple. si la quantité de l'API est ajusté en fonction des résultats d'analyse ou sur la base anhydre);

■ l'identification de tous les équipements par, au minimum, le type et la capacité de travail (y compris faire, modèle et le numéro équipement, lorsque c'est possible);

■ les paramètres de processus (par exemple. temps de mélange, vitesse de mélange, taille de l'écran de fraisage, traitement plage de température, point final de granulation et de la vitesse de la machine à comprimés ( exprimée en cible et plage));

■ liste des essais en cours de (par exemple. apparence, pH, essai, mélanger l'uniformité, viscosité, la distribution des tailles de particules, la perte sur le séchage, la variation de poids, dureté, temps de désintégration, le gain de poids au cours du revêtement, test d'étanchéité, remplissage minimum, clarté et contrôles d'intégrité filtre) et les spécifications;

■ plan d'échantillonnage en ce qui concerne la:

- les étapes de l'échantillonnage doit être fait (par exemple. séchage, lubrification et compression),

- le nombre d'échantillons à tester (par exemple. pour l'essai d'uniformité de mélange de FPP à faible dose, mélange établi en utilisant un voleur d'échantillonnage à partir des positions x dans le mélangeur),

- la fréquence des tests (par exemple. la variation de poids toutes les x minutes durant la compression ou le remplissage de la capsule);

■ les précautions nécessaires pour assurer la qualité des produits (par exemple. la température et de contrôle de l'humidité et maximum les temps de maintien);

■ pour les produits stériles, référence aux modes opératoires normalisés ( SOP) dans les sections appropriées et une liste de tous les modes opératoires normalisés à la fin du document;

■ rendement théorique et réel;

■ le respect des exigences des BPF.

Document de référence: Série de rapports techniques, Non. 961.

3.2. R.2 procédures analytiques et des informations de validation

Les tableaux présentés dans la section 2.3.R.2 dans le modèle QOS-PD doivent être utilisés pour résumer les procédures d'analyse et de validation des informations des sections 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 et le cas échéant 3.2.P.5.3.

4.3 Références de la littérature

Les références à la littérature scientifique concernant à la fois l'API et FPP devraient être inclus dans cette section du PD, le cas échéant.

Module 4: Résumés non cliniques

Ce module est normalement nécessaire pour multisource (générique) produits pharmaceutiques. Il traite des tests de toxicité destinés à justifier la stabilité et la sécurité du produit. Le module est inclus pour être complet pour indiquer le format approprié et le placement des données non cliniques.

Reportez-vous à l'ICH M4S (R2) Pour plus de détails sur l'organisation du module 4 et des références ICH sur la conception de l'étude et le contenu des données.

4.1 Table des matières (Module 4)

4.2 Rapports d'étude

Les rapports d'étude devraient être présentés dans l'ordre suivant:

4.2.1 Pharmacologie

4.2.1.1 Pharmacodynamie primaire

4.2.1.2 Pharmacodynamie secondaire

4.2.1.3 Pharmacologie de sécurité

4.2.1.4 Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

4.2.2 pharmacocinétique

4.2.2.1 Méthodes d'analyse et rapports de validation (si des rapports distincts sont disponibles)

4.2.2.2 Absorption

4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Métabolisme

4 2.2.5 Excrétion

4.2.2.6 Interactions pharmacocinétiques des médicaments (non clinique)

4.2.2.7 Autres études pharmacocinétiques

4.2.3 Toxicologie

4.2.3.1 Toxicité à dose unique (dans l'ordre par les espèces, par voie)

4.2.3.2 Toxicité des doses répétées (dans l'ordre par les espèces, par voie, par la durée; y compris les évaluations de soutien toxicocinétique)

4.2.3.3 génotoxicité

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 in vivo (toxicocinétique évaluations de soutien)

4.2.3.4 carcinogénicité (y compris les évaluations de soutien toxicocinétique)

4.2.3.4.1 Des études à long terme (dans l'ordre par les espèces; y compris des études de recherche de la gamme qui ne peut pas correctement être inclus dans la toxicité de doses répétées ou pharmacocinétiques)

4.2.3.4.2 Court- ou des études à moyen terme (y compris des études de recherche de la gamme qui ne peut pas correctement être inclus dans la toxicité de doses répétées ou pharmacocinétiques)

4.2.3.4.3 D'autres études

4.2.3.5 Toxicité pour la reproduction et le développement

4.2.3.5.1 La fertilité et le développement embryonnaire précoce

4.2.3.5.2 le développement embryo-foetale

4.2.3.5.3 Prénatal et développement post-natal, y compris la fonction maternelle

4.2.3.5.4 Les études dans lesquelles la descendance (animaux juvéniles) sont dosés et / ou en outre évalué.

4.2.3.6 Tolérance locale

4.2.3.7 Autres études de toxicité (si disponible)

4.2.3.7.1 antigénicité

4.2.3.7.2 immunotoxicité

4.2.3.7.3 Des études mécanistiques (si non compris ailleurs)

4.2.3.7.4 Dépendance

4.2.3.7.5 métabolites

4.2.3.7.6 impuretés

4.2.3.7.7 Autre

4.3 Littérature Références

Module 5: Résumés cliniques

pour multisource (générique) produits pharmaceutiques, seul module 5.3.1 Les rapports des études biopharmaceutiques seraient normalement nécessaires. toutefois, toutes les parties du module sont inclus pour être complet pour indiquer le format approprié et le placement des données non cliniques.

ICH E3 fournit des conseils sur l'organisation des rapports d'études cliniques, d'autres données cliniques, et les références dans un document technique commun (CTD).

Module 5 fournit l'organisation recommandée pour le placement des rapports d'études cliniques et des informations connexes à simplifier la préparation et l'examen des dossiers et pour assurer l'exhaustivité. Le placement d'un rapport doit être déterminé par l'objectif principal de l'étude. Chaque rapport d'étude doit apparaître dans une seule section. Lorsqu'il ya plusieurs objectifs, l'étude devrait être dans les différentes sections recoupées. Une explication comme « sans objet » ou « aucune étude menée » devrait être fournie en l'absence de rapport ou d'information est disponible pour une section ou sous-section.

Reportez-vous à l'ICH M4E (R2) Pour plus de détails sur l'organisation du module 5 et des références supplémentaires ICH sur la conception de l'étude et le contenu des données.

5.1 Table des matières (Module 5)

Une table des matières des rapports d'études devraient être fournies.

5.2 Liste tabulaires des études cliniques

5.3 Rapports d'étude clinique

5.3.1 Rapports d'études Bio-pharmaceutiques

biodisponibilité (BA) Les études évaluent le taux et le degré de libération de la substance active du médicament. Comparatif BA ou bioéquivalence (ÊTRE) Les études peuvent utiliser Pharmacocinétique (PK), pharmacodynamique (PD), clinique ou in vitro paramètres de dissolution, et peut être soit une dose unique ou des doses multiples. Lorsque le but principal d'une étude est d'évaluer la pharmacocinétique d'un médicament, mais inclut également des informations BA, le rapport d'étude devrait être présentée dans la section 5.3.1, et référencé dans les sections 5.3.1.1 et / ou 5.3.1.2.

5.3.1.1 biodisponibilité (BA) Rapports d'étude

Des études de BA dans cette section devraient inclure

• études comparant la libération et la biodisponibilité systémique d'une substance médicamenteuse à partir d'une forme posologique orale solide à la disponibilité systémique de la substance médicamenteuse par voie intraveineuse ou sous une forme posologique liquide orale

• forme posologique études de proportionnalité, et

• Des études à effet alimentaire.

5.3.1.2 comparative biodisponibilité (BA) et la bioéquivalence (ÊTRE) Rapports d'étude

Des études dans cette section comparent la vitesse et le degré de libération de la substance médicamenteuse de produits pharmaceutiques similaires (par exemple,, comprimé à comprimé, comprimé à capsule). BA comparatif ou études de bioéquivalence peuvent inclure des comparaisons entre

• le médicament utilisé dans les études cliniques à l'appui et l'efficacité à l'être commercialisé médicament,

• le médicament utilisé dans les études cliniques à l'appui et l'efficacité du médicament utilisé dans les lots de stabilité, et

• produits pharmaceutiques similaires de différents fabricants.

5.3.1.3 In vitro-in vivo Rapports d'étude de corrélation

Les études in vitro de dissolution qui fournissent des informations de BA, y compris les études utilisées dans la recherche d'une corrélation entre les données in vitro avec des corrélations in vivo, doit être placé dans cette section. Les rapports de tests in vitro de dissolution utilisés pour le contrôle de la qualité des lots et / ou la libération des lots doivent être placés dans la section Qualité (module 3) du CCD.

5.3.1.4 Rapports des méthodes bioanalytiques et analytiques pour les études humaines

méthodes bioanalytiques et / ou analytiques pour les études in vitro ou biopharmaceutique études de dissolution doivent normalement être fournies dans les rapports d'étude individuels. Lorsqu'une méthode est utilisée dans plusieurs études, la méthode et sa validation doivent être inclus une fois dans la section 5.3.1.4 et référencé dans les rapports d'étude individuels appropriés.

5.3.2 Rapports d'études relatives à l'aide Pharmacokinetics Biomatériaux humaines

5.3.2.1 Plasma Liaison aux protéines Rapports d'étude

5.3.2.2 Rapports du métabolisme hépatique et des études sur les interactions médicamenteuses

5.3.2.3 Rapports d'études utilisant d'autres biomatériaux humains

5.3.3 Rapports d'études pharmacocinétiques humaines

5.3.3.1 Sujet santé et PK initiale tolérabilité Rapports d'étude

5.3.3.2 Patient et PK initiale tolérabilité Rapports d'étude

5.3.3.3 Facteur Intrinsèque PK Rapports d'étude

5.3.3.4 Facteurs extrinsèques PK Rapports d'étude

5.3.3.5 Population PK Rapports d'étude

5.3.4 Rapports d'études pharmacodynamiques humaines

5.3.4.1 Sujet santé PD et PK / PD Rapports d'étude

5.3.4.2 Patient PD et PK / PD Rapports d'étude

5.3.5 Rapports d'études d'efficacité et de sécurité

5.3.5.1 Rapports d'études cliniques contrôlées pertinentes à l'indication Réclamé

5.3.5.2 Rapports d'étude des études cliniques Références incontrôlées

5.3.5.3 Rapports d'analyses de données de plus d'une étude, y compris des analyses intégrées formelles, méta-analyses, et des analyses relais

5.3.5.4 D'autres rapports d'études cliniques

5.3.6 Rapports d'expérience post-commercialisation

Pour les produits qui sont actuellement commercialisés, rapports qui synthétisent l'expérience de marketing (y compris toutes les observations de sécurité importantes) devrait être inclus.

5.3.7 Rapport de cas et listes de patients individuels (lorsqu'il est soumis)

les formulaires de rapport de cas et des listes de données des patients qui sont décrits en annexe dans la ligne directrice de rapport d'étude clinique ICH ou de l'OMS doit être placé dans cette section lorsqu'il est soumis dans le même ordre que les rapports d'études cliniques et indexées par l'étude.

5.4 Littérature Références

Des copies des documents de référence, y compris des articles importants publiés, comptes rendus des réunions officielles, ou d'autres directives réglementaires ou des conseils devraient être fournis ici. Cela comprend des copies de toutes les références citées dans la clinique Vue d'ensemble, et des copies des références importantes citées dans le résumé clinique ou dans les rapports techniques individuels qui ont été fournis dans le module 5, Une seule copie de chaque référence doit-il prévu. Des copies des références qui ne sont pas inclus ici devraient être immédiatement disponibles sur demande.

appendice 1

Les recommandations pour la conduite et à l'évaluation des profils de dissolution comparatifs

Les mesures de dissolution des deux FPP (par exemple. essai et de référence (comparateur) ou deux forces différentes) devrait être fait dans les mêmes conditions d'essai. Un minimum de trois points dans le temps (zéro exclus) devrait être inclus, les points de temps pour les deux référence (comparateur) et le produit de test étant le même. Les intervalles d'échantillonnage doit être court pour une comparaison scientifique solide des profils (par exemple. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). Le point de temps de 15 minutes est critique pour déterminer si un produit est très dissout rapidement et pour déterminer si f₂ doit être calculée. Pour les PPF à libération prolongée, les points de temps devraient être fixés pour couvrir toute la durée de sortie prévue, par exemple. 1, 2, 3, 5 et 8 heures pour une sortie de 12 heures et les intervalles de test supplémentaires pour une plus longue durée de la libération.

Des études devraient être effectuées dans au moins trois médias couvrant la gamme physiologique, pH compris 1.2 acide hydrochlorique, pH 4.5 et un tampon pH 6.8 tampon. tampons Pharmacopée internationale sont recommandés; d'autres tampons de pharmacopée avec le même pH et la capacité de la mémoire tampon sont également acceptés. peut être considéré l'eau comme moyen supplémentaire d'un, en particulier lorsque l'API est instable dans les milieux tamponnés dans la mesure où les données sont inutilisables.

Si les deux le test et référence (comparateur) produits montrent plus 85% dissolution dans 15 minutes, les profils sont considérés comme similaires (aucun calcul requis). Autrement:

▪ similarité des profils de dissolution comparatifs résultant doit être calculé en utilisant l'équation suivante qui définit un facteur de similarité (F₂):

F₂ = 50 BÛCHE {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0,5 × 100}

où R_t et T_t sont la moyenne par API de cent dissous en référence (comparateur) et produit de test, respectivement, à chaque point de temps. un f₂ La valeur entre 50 et 100 suggère que les deux profils de dissolution sont similaires.

▪ Un maximum d'un point dans le temps doit être envisagé après 85% dissolution de la référence (comparateur) produit a été atteint. Dans le cas où 85% la dissolution ne peut être atteint en raison de la mauvaise solubilité de l'API, la dissolution doit être effectuée jusqu'à une asymptote (plateau) a été atteint.

▪ Au moins 12 les unités doivent être utilisées pour la détermination de chaque profil. Les valeurs moyennes de dissolution peuvent être utilisées pour estimer le facteur de similarité, f2. Pour utiliser les données moyennes, le coefficient de variation en pourcentage à la première fois point devrait être pas plus 20% et à d'autres points dans le temps ne devrait pas être plus 10%.

▪ Lorsque des produits à libération retardée (par exemple. enrobage entérique) sont comparées, les conditions recommandées sont milieu acide (pH 1.2) pour 2 heures et le pH du tampon 6.8 moyen.

▪ Lorsque l'on compare les capsules de perles à libération prolongée, où les différentes forces ont été réalisées uniquement au moyen d'ajuster le nombre de perles contenant l'API, une condition (normalement la condition de libération) suffira.

▪ Surfactants doivent être évités dans les tests de dissolution comparative. Une déclaration que l'API n'est pas soluble dans l'un des médias ne suffit pas et les profils en l'absence d'agent tensio-actif doit être fourni. La justification du choix et la concentration de tensioactif doit être fournie. La concentration de l'agent tensio-actif doit être telle que le pouvoir discriminant du test ne sera pas compromise.

RÉFÉRENCES:

ICH commun Références Document technique (http://www.ich.org)

1. Je M4 – Organisation du Document technique commun pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (2016)

2. Je M4E(R2) – Document technique commun pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain: Efficacité (2016)

3. Je M4Q(R1) – Document technique commun pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain: Qualité (2002)

4. Je M4S(R2) – Document technique commun pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques pour les humains

Utilisation: sécurité (2002)

Recommandations pour la qualité du patrimoine culturel immatériel

1. Je Q1A(R2) – Essais de stabilité des nouvelles substances médicamenteuses et les produits (2003)

2. ICH Q1B Essais de stabilité: la stabilité photo Test des substances nouvelles drogues et les produits (1996)

3. Je Q1D – Bracketing et la matrice aux essais de stabilité des nouvelles substances et médicaments

Des produits (2002)

4. Je Q1E – Évaluation des données de stabilité (2003)

5. ICH Q2(R1) – Validation des procédures analytiques: Texte et méthodologie (2005) [combine les Q2A précédentes et les lignes directrices Q2B]

6. Je Q3A(R2) – Impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses (2006)

7. Je Q3B(R2) – Impuretés dans les nouveaux produits (2206)

8. Je Q3C(R6) – impuretés: Lignes directrices pour l'Q3C résiduel Solvants(2016)

9. Je Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Qualité des produits biologiques [pas nécessaire pour multisource (générique) produits pharmaceutiques]

10. Je Q6 – Caractéristiques: Procédures d'essai et critères d'acceptation pour les nouvelles substances pharmaceutiques et nouveaux produits médicamenteux: Substances chimiques (1999)

11. ICH Q6B Spécifications: Procédures d'essai et critères d'acceptation pour Biotechnologique / biologique

Des produits (1999) [pas nécessaire pour multisource (générique) produits pharmaceutiques]

Lignes directrices de l'Organisation mondiale de la santé

1. Lignes directrices sur les emballages de produits pharmaceutiques en: Comité OMS d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Quarante-troisième rapport. Genève, Organisation mondiale de la santé, 2002

( Série de rapports techniques, Non. 902), Annexe 9

2. Les tests de stabilité des ingrédients actifs pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques finis En: Comité OMS d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Quarante-troisième rapport. Genève,

Organisation mondiale de la santé, 2009 (Série de rapports techniques, Non. 953), Annexe 2. [Ensemble avec

2015 table de mise à jour Conditions de stabilité pour les Etats Membres par région]

3. Ligne directrice sur présentation de la documentation pour un multisource (générique) produit pharmaceutique fini (FPP): une partie de la qualité, Dans Comité OMS d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Quarante-troisième rapport. Genève, Organisation mondiale de la santé, 2012 (Série de rapports techniques, Non. 970), Annexe 4

4. Multi-source (générique) produits pharmaceutiques: des lignes directrices sur les exigences d'inscription pour établir interchangeabilité, Dans Comité OMS d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques: Quarante-neuvième rapport. . Organisation mondiale de la santé, 2015 (Série de rapports techniques, Non. 992), Annexe 7.

5. Des indications sur le choix des produits pharmaceutiques de comparaison pour l'évaluation de l'équivalence des multisource interchangeable (générique) produits à l'OMS Comité d'experts sur les spécifications pour

Préparations pharmaceutiques: Quarante-neuvième rapport. Organisation mondiale de la santé, (OMS technique

Série de rapports, Non. 992), Annexe 8 2015

6. Lignes directrices pour les organismes effectuant les études in vivo de bioéquivalence (révision), Dans Comité OMS d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques: rapport cinquantième.

7. Série de rapports techniques, Non. 996, Annexe 9, 2016

Modèles Organisation mondiale de la Santé

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Modèles de qualité

1. résumé global de la qualité – spécification (QOS-PD)

2. Résumé de l'information Qualité (QIS)

modèle bioéquivalence

1. sentier bioéquivalence formulaire d'information (TIF)

2. Biowaiver Formulaire de demande (FBA)

3. Faire référence à la ligne directrice de l'OMS pour études de biodisponibilité et bioéquivalence et l'OMS

Modèle sur la renonciation Bio]

Modèles d'étiquetage

1. notice d'information patient - Modèle

2. Résumé des caractéristiques du produit (SmPC) Modèle

3. Modèle d'étiquetage

ANNEXE A: PRODUITS DE MARQUAGE D'ORIENTATION

Les lignes directrices et des modèles pour l'étiquetage des produits doivent être basées sur les directives de modèle d'étiquetage NAFDAC pour la notice,

Résumé des caractéristiques du produit et l'étiquetage qui est disponible sur le site Web NAFDAC à https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Module 1.3.1 Résumé des Caractéristiques du Produit (SmPC)

Le format du document est SmPC être compatible avec le modèle NAFDAC SmPC. Les informations doivent être fournies en anglais.

Reportez-vous à la NAFDAC SmPC orientation

Utilisez NAFDAC SmPC Modèle

Module 1.3.2 Notice d'information patient

Le format de la LIP est d'être compatible avec le modèle NAFDAC PIL. Les informations doivent être fournies dans la langue anglaise

Se reporter à la NAFDAC PIL orientation

Utilisez NAFDAC PIL modèle

Module 1.3.3 L'étiquetage des conteneurs (Étiquettes intérieures et extérieures)

L'emballage primaire et secondaire doit inclure les informations suivantes dans un lisible, de manière compréhensible et indélébile. Les informations doivent être fournies en anglais.

Le conteneur d'étiquetage est d'être compatible avec le modèle OMS.

Reportez-vous à NAFDAC Guide d'étiquettes

ANNEXE B: TEMPLATES

Reportez-vous à la NAFDAC Modèles trouvés à

Sommaire global - dossier produit (QOS-PD)

Une information de qualité Résumé (QIS)

ANNEXE C: GESTION DES APPLICATIONS ET PROCÉDURES D'EXPLOITATION STANDARD

Pour les produits pharmaceutiques qui ont été préqualifiés par l'Organisation mondiale de la Santé, inscription sera par la procédure de collaboration pour l'enregistrement accéléré des médicaments et des vaccins préqualifiés par l'OMS.

Comme pour les autres produits, y compris ceux pour les maladies tropicales négligées ou spécifiques, une demande complète sera nécessaire.

1.4 POLITIQUES GÉNÉRALES SUR LES DEMANDES

Une application séparée est nécessaire pour chaque produit,. Aux fins de clarification, une demande peut être présentée pour les produits contenant les mêmes ingrédients actifs et la même force faite par le même fabricant sur le même site de fabrication, selon les mêmes spécifications et forme posologique, mais qui ne diffèrent que dans les tailles d'emballage ou paquet. D'autre part, demandes distinctes doivent être présentées pour les produits qui contiennent le même ingrédient actif(s) mais de différents sels, force différente, forme posologique et dénomination ou marque.

1.4.1 Classes d'applications

Les demandes sont classées en trois (3)

• De nouvelles applications

• Renouvellement des applications (à savoir, enregistrement)

• Variation des demandes ( à savoir, d'un produit enregistré )

1.4.2 De nouvelles applications

Les demandes d'enregistrement d'un produit pharmaceutique soit soumis au directeur général NAFDAC et copier l'enregistrement de directeur et des affaires réglementaires pour l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché. En plus du dossier soumis, le demandeur doit fournir:

je. Un fichier maître du site de l'usine où le produit a été fabriqué. (énoncés dans le module 3)

ii. Pour les produits nouvelles entités chimiques et innovateur le plan de pharmacovigilance est soumis. (Soumis dans le module 1.2.8 (PSUR).

1.4.3 Les demandes de renouvellement de l'enregistrement

Les demandes de renouvellement de l'enregistrement sont effectués au moins 3 mois avant l'expiration de l'enregistrement existant et doit suivre les « Directives pour le renouvellement du permis d'autorisation de commercialisation pour une

Produit pharmaceutique »

1.4.4 Demande de modification d'un produit enregistré

Les demandes de modification d'un produit enregistrée doit être faite en fonction des besoins « NAFDAC

Directives Variation »

1.5 PRÉSENTATION DE LA DEMANDE

Les demandes d'enregistrement des produits d'autorisation de marché sont rendues à NAFDAC. Pour les produits destinés à l'autorisation de commercialisation dans un pays spécifique, la demande est envoyée au chef de l'ANRM dans ce pays.

1.6 FRAIS D'APPLICATION

Les frais d'inscription seront payés pour chaque demande présentée. -Ce sera selon le tarif approuvé NAFDAC.

D'autres peuvent être facturés par divers pays comme MRA leur législation exige.

1.8 ÉCHÉANCES

Les demandes complètes d'enregistrement accéléré (Fabriqués localement et les médicaments prioritaires seulement), Approbation et après variation Renouvellement de l'enregistrement seront traitées dans les 90 jours ouvrables suivant la réception des demandes. seront traitées complètes nouvelles applications au sein 12 mois suivant la réception de la demande. Le demandeur est tenu de fournir des données supplémentaires demandées dans 6 mois.

En cas de temps supplémentaire est nécessaire, doit être soumis une demande formelle.

1.9 APPLICATION D'UN RETRAIT

Lorsque le demandeur ne présente pas des réponses écrites aux questions dans les 6 mois à compter de la date de leur émission, il sera considéré que le demandeur a retiré sa demande ou si les requêtes ont été réédité pour une deuxième fois et que le demandeur apporte des réponses non satisfaisantes, le produit sera disqualifié et la demande sera rejetée. Le demandeur est tenu d'appliquer à nouveau.

1.10 ENREGISTREMENT DE VALIDITÉ

L'enregistrement d'un produit pharmaceutique est valable pour cinq (5) ans, sauf indication contraire suspendu ou révoqué par NAFDAC, ou retirée par le demandeur.

1.11 APPELS

Toute personne lésée par une décision relativement à une demande d'autorisation de commercialisation d'un produit pharmaceutique peut, dans les deux (2) mois à compter de la date de notification de la décision, faire des représentations par écrit à la NAFDAC et de soumettre des données supplémentaires pour soutenir l'appel.

Documentation à l'appui de la demande du fabricant de faire appel est placé une décision réglementaire dans le module 1.1.5 du CCD.

1.1.5 du CCD.

NAFDAC Modèles

Modèles de qualité

1. résumé global de la qualité – spécification (QOS-PD)

2. Résumé de l'information Qualité (QIS)

modèle bioéquivalence

1. Bioéquivalence Trial Formulaire d'information (TIF)

2. Biowaiver Formulaire de demande ( FBA )

une. NAFDAC BCS Biowaiver Modèle

b. NAFDAC Force supplémentaire Biowaiver Modèle.

Modèles d'étiquetage

1. notice d'information patient (PIL)- Modèle

2. Résumé des caractéristiques du produit (SmPC) Modèle

3. NAFDAC modèle d'étiquette

Modèles d'administration

1. Lettre d'accès pour CEP

2. Lettre d'accès pour APIMF

[1] Le terme « FPP complexe » comprend des produits stériles, doseurs produits d'inhalation, secs produits inhalateur de poudre et des systèmes de délivrance transdermique. D'autres produits spécifiques sous la rubrique « complexe FPP » comprennent le ritonavir / lopinavir comprimés FDC et FDCs contenant de la rifampicine ou un artémisinine.

L'ÉTAPE SUIVANTE?

Ce qui précède ne donne qu'une vue d'ensemble et ne constituent en aucun cas un avis juridique. Les lecteurs sont invités à obtenir des conseils professionnels spécifiques.

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