Linee guida per la registrazione dei prodotti farmaceutici in Nigeria

Linee guida per la registrazione dei prodotti farmaceutici in Nigeria

LINEE GUIDA PER LA QUALITA 'REGISTRAZIONE DEI PRODOTTI FARMACEUTICI IN NIGERIA

Lex Artifex LLP, un business e commerciale studio legale in Nigeria, ha introdotto la Food & Droga (F&D) Helpdesk per aiutare gli individui e le aziende coinvolte nella produzione, distribuzione, l'esportazione e l'importazione di cibo e farmaci regolati nel soddisfare i requisiti stabiliti dalla Agenzia Nazionale della Nigeria per la Food and Drug Administration e Controllo ("NAFDAC"). Questa pubblicazione fornisce le linee guida di qualità per la registrazione dei prodotti farmaceutici in Nigeria.

 

COSTO DELLA REGISTRAZIONE CON NAFDAC

Per informazioni sulle tariffe vigenti e il costo per il cibo e registrazione dei farmaci in Nigeria, in contatto con la descrizione o l'immagine del prodotto specifico(S) cercato di essere registrati, e vi invieremo le stime dei costi per voi. E-mail a lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

LE LINEE GUIDA

Questa pubblicazione fornisce una guida per la preparazione della presentazione normativo per la registrazione dei medicinali per uso umano in Nigeria, in linea con il formato ampiamente accettato e requisiti comuni raggiunti attraverso i processi del Consiglio internazionale per l'armonizzazione (io) del requisito normativo per la registrazione dei prodotti medicinali per uso umano.

In particolare, il documento si propone di allineare il requisito dell'Agenzia per la presentazione di regolamentazione per la registrazione dei medicinali per uso umano con azionamento armonizzazione della Comunità economica degli Stati dell'Africa occidentale ancorato dall'Organizzazione della Sanità dell'Africa occidentale (OUT).

Perciò, l'introduzione di questo documento, in ultima analisi, contribuire alla seguente;

• Preparazione della presentazione di regolamentazione per i prodotti farmaceutici fornendo indicazioni sull'organizzazione e la formattazione del dossier prodotto.

• L'adozione del Common Technical Document (CTD) come sviluppato attraverso i processi ICH e adottato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità nel programma di prequalificazione dell'OMS e dall'Organizzazione della Sanità dell'Africa occidentale nella promozione dell'armonizzazione dei requisiti normativi per la registrazione dei medicinali per uso umano.

• Promozione di armonizzazione normativa negli Stati membri dell'ECOWAS;

• La collaborazione e la condivisione delle informazioni tra le agenzie di regolamentazione farmaci fornitura di indicazioni su altri requisiti tecnici e generali

• Elaborare requisiti per principi attivi farmaceutici (API) ed i prodotti farmaceutici finiti;

• Facilita la presentazione e la valutazione;

• Accesso agevolato ai farmaci essenziali di qualità;

• Promozione di un sistema normativo più trasparente

ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

AIDS	Sindrome da immuno-deficienza acquisita
API	Active Pharmaceutical Ingredient
APIMF	Attivo file master Pharmaceutical Ingrediente
.ATC	Anatomica terapeutica e classificazione chimica
MOBILE	Certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea per la qualità dei Farmaci e sanità (DEQM)
CPP	Certificato di prodotto farmaceutico
CTD	Common Technical Document
DMF	Drug Master File
ECOWAS	Comunità Economica per Stati dell'Africa occidentale
FPP	Prodotti farmaceutici finiti
GMP	Good Manufacturing Practices
HIV	Virus dell'immunodeficienza umana
io	Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la Registrazione dei medicinali per uso umano
LOCANDA	Nome comune internazionale
MA	Autorizzazione di mercato
NCE	New Chemical Entities
NMRA	Autorità Nazionale Farmaci regolamentazione
OTC	I farmaci da banco
PIL	Paziente opuscolo informativo
POM	Farmaci da Prescrizione solo
RCP	Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
OUT	Organizzazione dell'Africa occidentale della Sanità
CHI	Organizzazione mondiale della Sanità

 

PRINCIPI GENERALI PER LA PRESENTAZIONE DELLA DOMANDA DI REGISTRAZIONE DI PRODOTTI FARMACEUTICI IN NIGERIA

linguaggio

• Le domande per i prodotti che cercano autorizzazione all'immissione in commercio devono essere presentate in lingua inglese.

• Nei casi in cui v'è la necessità di tradurre un documento dalla sua lingua originale a Inglese, l'accuratezza delle traduzioni è responsabilità del richiedente e le traduzioni deve essere autenticata da un esperto certificato in paese di origine.

Presentazione dei dati

• Fascicoli devono essere presentati in formato elettronico e devono seguire il formato CTD. cartelle separate dovrebbero essere creati per i diversi moduli e sotto-cartelle per le diverse sezioni del CTD all'interno di ogni modulo. I documenti devono essere presentate in formato PDF ricercabile con l'eccezione del QIS che dovrebbe essere in MS Word.

Riferimenti e testi

· Devono essere seguite le norme internazionali per la citazione dei riferimenti in qualsiasi parte del fascicolo. L'ultima edizione di qualsiasi fonte di riferimento, specificando deve essere utilizzato l'anno di pubblicazione.

· I riferimenti bibliografici devono essere citati in conformità con l'attuale edizione degli Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, Comitato Internazionale di riviste mediche Editors (ICMJE).

· Acronimi e abbreviazioni devono essere definiti la prima volta che vengono utilizzati in ogni modulo. Dove necessario, soprattutto per i metodi di analisi, specifiche e procedure, copie delle parti rilevanti del generatore di riferimento(S) deve essere include.

· Tutti i processi interni citati nella documentazione devono essere stati convalidati e citati riferimenti appropriati.

Per facilitare la preparazione della PD, queste linee guida sono organizzate in base alla struttura del documento tecnico comune ICH - qualità (M4Q) orientamento.

Il testo del M4Q (CTD-Q) linea guida è stato ribadito testualmente in queste linee guida in testo grassetto, con piccole modifiche per ospitare NAFDAC terminologia e includere certo testo che sarebbe appropriato per prodotti farmaceutici, segnatamente:

un) “Sostanza farmacologica” viene sostituito con “ingrediente farmaceutico attivo” o “API”

B) “Prodotto farmaceutico” viene sostituito con “prodotto finito farmaceutica” o “FPP”.

c) “Applicazione” viene sostituito con “dossier prodotto” o “PD”.

d) “Prodotto Combinazione” viene sostituito con “combinazione a dose fissa” o “FDC”.

Ulteriori istruzioni per NAFDAC che deriva dalle linee guida dell'OMS sui presentazione della documentazione per un multisource (generico) prodotto finito, seguendo il grassetto testo riprodotto dal M4Q (CTD-Q) orientamento (2), è stampato in testo normale per renderlo facilmente distinguibili dal testo ICH ed è incluso per fornire maggiore chiarezza sulle aspettative di NAFDAC per il contenuto del PD. Questo approccio ha lo scopo di facilitare l'identificazione e l'origine del testo in queste linee guida (cioè. da ICH o dal WHO).

Il contenuto di queste linee guida deve essere letta in combinazione con le informazioni descritte nella altre esistenti dell'OMS o documenti di riferimento e linee guida ICH. La qualità dei prodotti multisorgente API esistenti e corrispondenti non dovrebbe essere inferiore a nuove API e innovatore (comparatore) FPP. Perciò, i principi delle linee guida ICH cui si fa riferimento in questo documento e in altre linee guida dell'OMS possono applicarsi anche alle API esistenti e prodotti più origini.

La letteratura scientifica può essere opportuno per soddisfare i requisiti per alcune delle informazioni o dei parametri descritte in queste linee guida (es. qualificazione di impurità identificate specificati). inoltre, i requisiti descritti in alcune sezioni potrebbero non essere applicabili alla API o FPP proposto. In queste situazioni, dovrebbero essere forniti un riassunto oppure il riferimento completo alla letteratura scientifica, o la non applicabilità delle informazioni richieste deve essere chiaramente indicata con una nota di accompagnamento.

Guida alla formato

Le raccomandazioni delineate nelle linee guida dell'OMS generale deposito delle linee guida sulla presentazione della documentazione per un multisource (generico) prodotto finito: formato generale: preparazione dei fascicoli prodotto in formato comune documento tecnico dovrebbe essere seguita per il formato e la presentazione del PD.

Ci può essere un certo numero di casi in cui la ripetizione di sezioni può essere considerata appropriata. Ogni volta che una sezione è ripetuto, dovrebbe essere reso chiaro quale sia la sezione si riferisce alla creando un titolo distintivo tra parentesi dopo il M4Q (CTD-Q) intestazione linea guida, es. 3.2.sostanza S Drug (o API) (nome, produttore A).

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la presentazione delle informazioni nel modulo di qualità per i diversi scenari che si possono incontrare:

• La parte aperta (informazioni non proprietarie) di ogni APIMF devono sempre essere inclusi nella sua interezza nel PD, come allegato alla 3.2.S.

• Per un FPP contenente più di un'API, una sezione completa “3.2.S” opportuno prevedere un'API, seguita da un'altra sezione completa “3.2.S” per ciascuna delle altre API.

• Per un'API da più produttori, una sezione completa “3.2.S” dovrebbe essere fornito per l'API da un produttore, seguita da un'altra sezione completa “3.2.S” per l'API da ciascuno degli altri produttori di API.

• Per un FPP con più punti di forza (es. 10, 50, 100 mg) una sezione completa “3.2.P” dovrebbero essere fornite le informazioni per i diversi punti di forza forniti all'interno le sottosezioni. Una copia completa del PD dovrebbe essere fornita per ogni concentrazione FPP.

• Per un FPP con più sistemi contenitore-chiusura (es. bottiglie e blister monodose) una sezione completa “3.2.P” dovrebbero essere fornite le informazioni per le diverse presentazioni previste nei commi.

• Per più FPP (es. compresse e un prodotto parenterale) un fascicolo separato è richiesto per ogni FPP.

• Per un FPP fornito con diluente per la ricostituzione(S) una sezione completa “3.2.P” dovrebbe essere previsto per la FPP, seguita dalle informazioni sul diluente(S) in una parte separata “3.2.P”, a seconda dei casi.

• Per un'una sezione co-vesciche FPP completa “3.2.P” dovrebbe essere previsto per ciascun prodotto.

Struttura del formato CTD

Informazioni all'interno del CTD è organizzato in una serie di documenti strutturati, che sono a loro volta organizzati in moduli. La guida Organizzazione M4 delle domande e risposte documento tecnico comune e ICH generali fornisce la definizione di un documento e di orientamento su Sommario (ToC) formattazione, riferimenti incrociati all'interno del CTD e per l'impaginazione del documento, segregazione e sezione numerazione.

TAVOLO 1: RUBRICHE sezione principale nel documento tecnico COMUNE (CTD) FORMATO

Numero	Titolo e sezione Main intestazioni
1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.UN	Modulo 1: Amministrativa e Informazioni sul prodotto Lettera di presentazione Sommario (moduli 1 a 5) Informazioni sull'applicazione Informazioni sul prodotto Sintesi regionali Esaminare i documenti elettronici campione del prodotto(S) (se disponibile al momento della presentazione) Appendice
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7	Modulo 2: Common Technical Document (CTD) Sintesi Table of Contents CTD (moduli 2 a 5) CTD Introduzione Qualità Sintesi generale Panoramica non clinica Panoramica Clinical Scritto e non clinico tabulati Sintesi Sintesi clinica
3.1 3.2 3.3	Modulo 3: Qualità Sommario del modulo 3 Corpo di dati Riferimenti bibliografici
4.1 4.2 4.3	Modulo 4: Relazioni di studi non clinici Non necessario per Sommario del modulo 4 prodotti generici Relazioni di studi Riferimenti bibliografici
5.1 5.2 5.3 5.4	Modulo 5: Relazioni di studi clinici bioequivalenza o Sommario del modulo 5 Biowaiver richiesto per generici come applicabile Tabellare elenco di tutti gli studi clinici Relazioni di studi clinici Riferimenti bibliografici

MODULO 1 (INFORMAZIONI DI CARATTERE AMMINISTRATIVO E PRODOTTO)

1.0 Lettera di presentazione:

· Una lettera di accompagnamento dovrebbe accompagnare tutti i dati inviati all'autorità di regolamentazione. La lettera di copertura dovrebbe indicare chiaramente ciò che viene presentato, incluso il riferimento alla lettera di richiesta (se applicabile) e una breve descrizione del pacchetto.

· La lettera di accompagnamento non deve contenere alcuna informazione scientifica.

· Qualsiasi documento normativo con riferimenti incrociati deve essere chiaramente indicato nella lettera di accompagnamento, e le seguenti informazioni dovrebbero essere inclusi:

• Tipo di applicazione, specificare se nuova, il rinnovo o variazione;

• numero della domanda NMRA (emesso dalla NMRA);

• Data di autorizzazione regolamentare, se applicabile.

• Marchio, DCI, dosaggio, presentazione, forma di dosaggio;

• nome del fabbricante

• Il nome del richiedente

• Numero di campioni presentati

Una lettera di copertura del campione è previsto nell'allegato B: LE FORME

1.1 Sommario dell'applicazione compreso Module 1 (modulo 1-5)

Sommario (ToC) per l'intero dossier regolamentare deve essere posto in questa sezione. Esso dovrebbe elencare tutti i documenti inclusi nei moduli 1-5. Un indice specifico del modulo è incluso in ogni modulo.

1.2 Istruzioni per l'applicazione

1.2.1 Lettera di candidatura

1.2.2 Formulario di registrazione

1.2.3 Certificato di costituzione

1.2.4 Procura

1.2.5 Dichiarazione autenticata del richiedente. (Il richiedente deve dichiarare che le informazioni presentate sono veritiere e corrette. Informazioni sul nome, posizione e la firma del richiedente, particolari prodotti devono essere forniti nella dichiarazione notarile e devono essere datati, firmata e timbrata da un notaio)

1.2.6 Power of Attorney / Accordo Contract Manufacturing

1.2.7 Certificato di prodotto farmaceutico

1.2.8 Certificato di Good Manufacturing Practice

1.2.9 Autorizzazione alla produzione

1.2.10 La prova di registrazione del marchio

1.2.11 Licenza annuale Soprintendente Farmacista alla pratica

1.2.12 Certificato di registrazione e conservazione dei locali

1.2.13 La prova di precedenti dell'autorizzazione all'immissione in commercio (Se applicabile)

1.2.14 Lettera d'invito per GMP ispezione

1.2.15 Copia del certificato di idoneità della Farmacopea europea (ove applicabile)

1.2.16 Lettera di accesso per APIMF(S) (ove applicabile)

1.2.17 Biowaiver richiesta in relazione alla conduzione di studio di biodisponibilità BCS-based

1.2.18 Biowaiver richiesta in relazione alla conduzione di studio di biodisponibilità resistenza supplementare

1.3. Informazioni sul prodotto

1.3.1. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)

Una copia del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) deve essere collocato in questa sezione. Quando le revisioni sono richiesti nel corso di una valutazione, è richiesta una versione annotata della rivista RCP. Le annotazioni devono individuare tutte le modifiche apportate, sia in relazione all'ultimo RCP approvati o in risposta a una richiesta presentata dall'autorità di regolamentazione.

1.3.2. etichettatura (esterno & etichette interne)

· Tutte le etichette dei contenitori, comprese le etichette interni ed esterni, dovrebbero essere fornite in questa sezione.

· Questo dovrebbe includere le etichette per tutti i punti di forza, forme di dosaggio e diluenti ricostituzione.

· Quando sono richieste ulteriori revisioni nel corso della revisione, una versione annotata dell'etichetta rivisto forse richiesto, e devono essere posti in questa sezione.

1.3.3. Foglietto illustrativo (noto anche come le informazioni del paziente PIL)

· Una copia dell'opuscolo informativo per il paziente (PIL) deve essere collocato in questa sezione.

1.4. Sintesi regionali

1.4.1. La bioequivalenza di prova Modulo Informazioni (TIF)

1.4.2. Informazioni di riepilogo di qualità (QIS)

1.5. Esaminare i documenti elettronici

• Le versioni elettroniche delle applicazioni sono incoraggiati sia in ricercabile Portable Document Format (PDF). Questo documento elettronico dovrebbe essere salvato su un CD-ROM. Tutti i media elettronici presentati per sostenere il documento normativo di droga devono essere collocati in questa sezione

1.6. Campioni

· Insieme alla domanda deve essere presentato un campione del prodotto nella stessa confezione destinata a fini commerciali. Si prega di notare che la confezione mock-up può essere utilizzato quando l'imballaggio del prodotto finale non è disponibile.

Modulo 2: Common Technical Document (CTD) Sintesi

Modulo 2 comprende le seguenti 7 sezioni. per multisource (generico) prodotti farmaceutici, moduli 2.4-2.7 di solito non sono necessarie.

2.1 Table of Contents CTD (moduli 2-5)

2.2 CTD Introduzione

2.3 Qualità Sintesi generale

2.4 Panoramica non clinica

2.5 Panoramica Clinical

2.6 Scritto e non clinico tabulati Sintesi

2.7 Sintesi clinica

 

2.1 CTD Sommario (Modulo 2-5)

La tabella di contenuti per modulo 2 a 5 dovrebbe essere fornito.

2.2 CTD Introduzione

L'introduzione dovrebbe includere il nome di proprietà, denominazione comune o il nome comune del principio attivo, Nome della ditta, forma di dosaggio(S), forza(S), via di somministrazione, e indicazione proposta(S). Esso dovrebbe descrivere brevemente i contenuti dei moduli 2 a 5 con opportuni riferimenti incrociati a loro.

2.3 Qualità Sintesi generale

Il riepilogo Qualità Globale (QOS) è una sintesi che segue la portata e il contorno della

Corpo di dati nel modulo 3. La QOS comprende una sezione API (2.3.S), una sezione FPP (2.3.P), appendici (2.3.UN) e informazione regionale (2.3.R). La QOS non dovrebbe includere informazioni, dati o giustificazione che non è stato già incluso nel modulo 3 o in altre parti del CTD.

Il modello di QOS-PD dovrebbe essere completato seguendo la guida in questa sezione.

Fare riferimento a ICH M4Q (R1).

2.3. D'altra Sostanza

Per un prodotto medicinale contenente più di una sostanza farmaceutica, le informazioni nel modulo 2.3.S.1 per 2.3.S.7 dovrebbe essere presentata per ogni sostanza di droga, identificando chiaramente il nome della sostanza e produttore nel titolo di ogni modulo.

2.3. S.1 Informazioni generali (nome, fabbricante)

Includere informazioni dal modulo 3.2.S.1

2.3. S.2 Produzione (nome, indirizzo fisico, cioè, posto)

Includere informazioni dal modulo 3.2.S.2

Informazioni sul produttore,

• Fornire il nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbricante, compresi gli appaltatori, e ogni sito di produzione o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test.

• Una breve descrizione del processo di fabbricazione (Compreso, per esempio, riferimento ai materiali di partenza, passaggi critici, e rielaborazione) ei controlli che sono destinati a portare alla produzione di routine e coerente di materiale(S) di qualità adeguata; questo potrebbe essere presentato come un diagramma di flusso.

• Un diagramma di flusso, come previsto 3.2.S.2.2;

• Una descrizione del Source e materiale di partenza e di materie prime di origine biologica utilizzati nella fabbricazione delle API, come descritto in 3.2.S.2.3;

• intermedi di processo Evidenziare critica, come descritto in 3.2.S.2.4;

• Una descrizione del processo di validazione e / o valutazione, come descritto in 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 Caratterizzazione (nome, fabbricante)

Una sintesi della interpretazione delle prove di struttura e isomeria, come descritto in

3.2.S.3.1, dovrebbero essere inclusi.

Una sintesi tabulati dei dati forniti in 3.2.S.3.2, con rappresentazione grafica, se del caso dovrebbero essere inclusi.

2.3. S.4 Controllo della sostanza della droga (nome, fabbricante)

Un breve riassunto della giustificazione della specifica(S), le procedure analitiche, e validazione dovrebbe essere incluso.

Specifiche da 3.2.S.4.1 dovrebbe essere fornita.

Una sintesi tabulati del lotto analisi da 3.2.S.4.4, con rappresentazione grafica eventualmente, dovrebbe essere fornito.

2.3. S.5 Norme o materie di riferimento (nome, fabbricante)

Informazioni da 3.2.S.5 (presentazione tabulati, ove opportuno) dovrebbero essere inclusi.

2.3. Sistema di chiusura del contenitore S.6 (nome, fabbricante)

Una breve descrizione e discussione delle informazioni, da 3.2.S.6 devono essere inclusi.

2.3. S.7 stabilità (nome, fabbricante)

Questa sezione dovrebbe includere una sintesi degli studi intrapresi (condizioni, lotti, procedure analitiche) e una breve discussione dei risultati e delle conclusioni, le condizioni di conservazione proposte, Data retest o shelf-life, dove rilevante, come descritto in 3.2. S.7.1.

Il protocollo di stabilità post-approvazione, come descritto in 3.2.S.7.2, dovrebbero essere inclusi.

Una sintesi tabulati della stabilità deriva da 3.2.S.7.3, con rappresentazione grafica eventualmente, dovrebbe essere fornito.

2.3. P prodotto finito farmaceutica

2.3. P.1 Descrizione e composizione del prodotto farmaceutico (nome, forma di dosaggio) Informazioni da 3.2.P.1 dovrebbero essere fornite.

Composizione da 3.2.P.1 dovrebbe essere fornita.

2.3. P.2 Pharmaceutical Development (nome, forma di dosaggio)

Una discussione delle informazioni e dei dati da 3.2.P.2 dovrebbe essere presentato.

Occorre prevedere un riepilogo tabulati della composizione delle formulazioni utilizzate in studi clinici e una presentazione di profili di dissoluzione, dove rilevante.

2.3. P.3 Produzione (nome, forma di dosaggio) Informazioni da 3.2.P.3 dovrebbe includere:

• Informazioni sul produttore.

• Una breve descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli che sono destinati a portare alla produzione di routine e coerente di prodotto di qualità adeguata.

• Un diagramma di flusso, come previsto 3.2. P.3.3.

• Una breve descrizione del processo di validazione e / o valutazione, come descritto in 3.2. P.3.5.

2.3. Controllo P.4 degli eccipienti (nome, forma di dosaggio)

Un breve riassunto sulla qualità degli eccipienti, come descritto in 3.2.P.4, dovrebbero essere inclusi.

2.3. Controllo P.5 di Drug Product (nome, forma di dosaggio)

Un breve riassunto della giustificazione della specifica(S), una sintesi delle procedure analitiche e di convalida, e caratterizzazione di impurezze dovrebbero essere fornite.

specificazione(S) da 3.2.P.5.1 dovrebbe essere fornito.

Una sintesi tabulati del lotto di analisi fornito in base 3.2.P.5.4, con rappresentazione grafica, se del caso dovrebbero essere inclusi.

2.3. P.6 Norme o materie di riferimento (nome, forma di dosaggio)

Informazioni da 3.2.P.6 (presentazione tabulati, ove opportuno) dovrebbero essere inclusi.

2.3. P.7 Sistema di chiusura del contenitore (nome, forma di dosaggio)

Una breve descrizione e discussione delle informazioni in 3.2.P.7 dovrebbero essere inclusi.

2.3. P.8 stabilità (nome, forma di dosaggio)

Una sintesi degli studi intrapresi (condizioni, lotti, procedure analitiche) e una breve discussione dei risultati e le conclusioni degli studi e delle analisi dei dati di stabilità dovrebbe essere incluso. Conclusioni rispetto alle condizioni di conservazione e shelf-life e, se applicabile, in uso dovrebbe essere data condizioni di conservazione e shelf-life.

Una sintesi tabulati della stabilità deriva da 3.2.P.8.3, con rappresentazione grafica eventualmente, dovrebbero essere inclusi.

Il protocollo di stabilità post-approvazione, come descritto in 3.2.P.8.2, dovrebbe essere fornito.

2.3. appendici

2.3. Regional Information

2.4. Panoramica non clinici

La presentazione non clinico dovrebbe fornire un'analisi globale integrata delle informazioni nel Modulo 4. In generale, Panoramica non clinico non deve superare su 30 pagine.

La panoramica non clinico dovrebbe essere presentato nel seguente ordine:

• Panoramica della strategia di sperimentazione non clinica

• Farmacologia

• Farmacocinetica

• Tossicologia

• panoramica integrata e conclusioni

• Elenco dei riferimenti bibliografici

La presentazione integrata e conclusioni dovrebbero definire chiaramente le caratteristiche del farmaceutico umano come dimostrato da studi preclinici e arrivare a logico, conclusioni ben argomentate a sostegno della sicurezza del prodotto per l'uso clinico. Prendendo la farmacologia, farmacocinetica, e tossicologia risultati in considerazione, le implicazioni dei risultati non clinici per l'uso umano sicuro della farmaceutica dovrebbero essere discusse (cioè, come applicabile alle etichettatura).

I M4S (R2) Modulo 2.4 fornisce una guida per il contenuto del Quadro non clinica. Le informazioni non cliniche nel modulo 2.4 e il modulo 4 non è normalmente richiesto per multisource (generico) prodotti farmaceutici. Tuttavia, in alcuni casi, come ad esempio i cambiamenti nel profilo di impurità sicurezza, gli studi di valutazione della sicurezza dovrebbero essere condotti.

2.5 Panoramica Clinical

La rassegna clinica deve fornire un'analisi critica dei dati clinici nel Common Technical Document. La rassegna clinica dovrà necessariamente fare riferimento ai dati applicativi previsti nel riassunto clinico completo, le singole relazioni di studi clinici (I E3), e altri rapporti rilevanti; ma dovrebbe presentare in primo luogo le conclusioni e le implicazioni di tali dati, e non li dovrebbe ricapitolare.

In particolare, Sintesi clinico deve fornire un riassunto fattuale particolareggiato delle informazioni cliniche del CTD, e la rassegna clinica deve fornire una discussione succinta e l'interpretazione di questi risultati insieme ad ogni altra informazione pertinente (es, problemi relativi ai dati degli animali o della qualità dei prodotti pertinenti che possono avere implicazioni cliniche).

La rassegna clinica dovrebbe essere presentato nel seguente ordine:

Sommario

2.5.1 Product Development Razionale

2.5.2 Panoramica di biofarmaceutica

2.5.3 Panoramica di Farmacologia Clinica

2.5.4 Panoramica di Efficacia

2.5.5 Panoramica di sicurezza

2.5.6 Benefici e rischi Conclusioni

2.5.7 Riferimenti bibliografici

I M4E (R1) Modulo 2.5 fornisce una guida per il contenuto del Quadro Clinico.

Module 3: Qualità

Il modulo di qualità segue le spiegazioni struttura e illustrative descritte in ICH M4Q (R1). Il testo viene duplicato solo dal documento nei casi in cui l'accento è desiderato.

3.1 Sommario (Modulo 3)

Il sommario dovrebbe dare la posizione di ogni rapporto di studio nel modulo 3

3.2. S Corpo di dati – Sostanza stupefacente

Le seguenti informazioni possono essere presentate come informazioni per l'API come applicabile:

• Opzione 1 – Conferma di API documento preselezione

• Opzione 2- Un certificato di idoneità della Farmacopea Europea (MOBILE)

• Opzione 3 – Attivo file master Pharmaceutical Ingrediente (APIMF) procedura

• Opzione 4 - i dettagli completi del prodotto Dossier

Per un prodotto medicinale contenente più di una sostanza farmaceutica, le informazioni devono essere presentate per ogni sostanza di droga.

Quando è fatto riferimento ad un CEP, il richiedente deve fornire una lettera di accesso dal titolare CEP. La lettera di accesso deve essere fornita nel modulo 1.2.16. Prove di prequalificazione deve essere assicurata anche in questa sezione quando applicabile.

Il richiedente deve indicare chiaramente all'inizio della sezione API (nel PD e nella QOS-PD) come viene presentato le informazioni sul API per ogni produttore API. Le informazioni API presentata dal costruttore del richiedente o FPP deve includere le seguenti in base alle opzioni usate.

Opzione 1: Conferma di API documento preselezione.

Una copia completa della Conferma di documento API preselezione deve essere fornito nel modulo 1, insieme con la casella di autorizzazione debitamente compilata in nome del fabbricante o dal richiedente FPP.

Il richiedente deve fornire le seguenti informazioni contenute nel fascicolo, con i dati riassunti nella QOS-PD.

– 3.2. proprietà S.1.3 generali - discussioni su ogni proprietà fisico-chimiche applicabile supplementari e altre proprietà API rilevanti che non sono controllati da specifiche del costruttore API, es. solubilità e polimorfi secondo la guida in questa sezione.

– 3.2. S.2 - se la sterilità della FPP si basa sulla fabbricazione sterile API poi dati sul processo di sterilizzazione nonché dati completi di validazione dovrebbero essere fornite.

– 3.2. S.3.1 Spiegazione della struttura e altre caratteristiche - studi per identificare polimorfi e distribuzione granulometrica, ove applicabile, secondo le indicazioni in questa sezione.

– 3.2.S.4.1 Specifica - le specifiche del costruttore FPP compresi tutti i test ei limiti di specifiche di produzione API e eventuali altre prove e criteri di accettazione che non sono controllati da specifiche di produzione API come polimorfi e / o distribuzione granulometrica.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Le procedure di analisi e validazione - eventuali metodi utilizzati dal produttore FPP in aggiunta a quelle specifiche del costruttore API.

– 3.2. S.4.4 analisi Batch - risultati di due lotti di almeno scala pilota, dimostrare la conformità con le specifiche API del produttore FPP.

– 3.2. S.5 norme o materiali di riferimento - informazioni sugli standard di riferimento del produttore FPP.

– 3.2.S.7 Stabilità - dati sostenere il periodo retest se sia il periodo retest proposto è più lungo o le condizioni di conservazione proposte sono ad una temperatura maggiore o umidità a quella della API prequalificati.

■ Opzione 2: Certificato di idoneità della farmacopea europea (MOBILE)

Una copia completa del CEP (compresi gli eventuali allegati) deve essere fornita nel modulo 1. La dichiarazione di accesso per il CEP deve essere debitamente compilato dal titolare CEP per conto del produttore FPP o ricorrente alla prequalificazione dei medicinali programmata che si riferisce al CEP.

Inoltre, un impegno scritto dovrebbe essere incluso che il richiedente informerà NAFDAC nel caso in cui il CEP è ritirata. Va anche riconosciuto dalla ricorrente, secondo cui il ritiro della CEP richiederà ulteriore considerazione dei requisiti relativi ai dati API per sostenere il PD. L'impegno scritto dovrebbe accompagnare la copia del CEP nel modulo 1.

Insieme al CEP, il richiedente deve fornire le seguenti informazioni contenute nel fascicolo, con i dati riassunti nella QOS-PD.

• 3.2. proprietà S.1.3 generali - discussioni su ogni proprietà fisico-chimiche applicabile aggiuntivo e altre proprietà rilevanti della API che non sono controllati dal CEP e Ph.Eur. Monografia, es. solubilità e polimorfi secondo la guida in questa sezione.

• 3.2. S.3.1 Spiegazione della struttura e altre caratteristiche - studi finalizzati ad individuare polimorfi (salvo il CEP specifica una forma polimorfa) e distribuzione granulometrica, ove applicabile, secondo le indicazioni in questa sezione.

• 3.2. S.4.1 Specification - le specifiche del costruttore FPP tra cui tutti i test ei limiti del CEP e Ph.Eur. Monografia e eventuali altre prove e criteri di accettazione non controllate nella CEP e Ph.Eur. Monografia, come polimorfi e / o distribuzione granulometrica.

• 3.2. S.4.2 / 3.2. Le procedure di analisi e validazione S.4.3 - per i metodi utilizzati dal produttore FPP in aggiunta a quelli del CEP e Ph.Eur. Monografia.

• 3.2. S.4.4 analisi Batch - risultati di due lotti di almeno scala pilota, dimostrare la conformità con le specifiche API del produttore FPP.

• 3.2. S.5 norme o materiali di riferimento - informazioni sugli standard di riferimento del produttore FPP.

• 3.2.S.6 Sistema di container-chiusura - specifiche comprese le descrizioni e l'identificazione dei componenti di imballaggio primario a meno che la CEP specifica un sistema di contenitore-chiusura e il richiedente dichiara l'intento di utilizzare lo stesso sistema contenitore-tappo.

• 3.2.S.7 stabilità - se CEP specifica un periodo di retest che è uguale o superiore a quella della richiedente, e condizioni di conservazione sono uguali o ad una temperatura superiore e umidità di quelli proposti dalla richiedente.

Nel caso di API sterili, dati sul processo per la sterilizzazione delle API compresi i dati di convalida sono inclusi nel PD.

Opzione 3: master file ingrediente farmaceutico attivo (APIMF) procedura

Tutti i dettagli della chimica, processo produttivo, controlli di qualità durante la produzione e la convalida di processo per l'API possono essere presentate come APIMF dal costruttore API

In tali casi, la parte aperta (informazioni non proprietarie) deve essere incluso nella sua interezza nel PD come allegato al 3.2.S. Inoltre, il fabbricante richiedente o FPP deve effettuare le seguenti sezioni del PD e QOS-PD integralmente secondo le indicazioni fornite salvo diversamente indicato nelle rispettive sezioni:

Informazioni generali S.1.1-S.1.3

Fabbricazione S.2

fabbricante(S) S.2.1

Descrizione di processo e del processo produttivo controlla S.2.2

Controllo delle fasi critiche e intermedi S.2.4 Spiegazione della struttura e altre caratteristiche S.3.1

Le impurità S.3.2

Controllo della API S.4.1-S.4.5

Standard o materiali di riferimento S.5

Container-Sistema di chiusura S.6

Stabilità S.7.1-S.7.3

E 'responsabilità del richiedente per garantire che l'APIMF completa (cioè. entrambi aperti parte del richiedente e parte ristretta del produttore API) è fornito a NAFDAC direttamente dal produttore API e che il richiedente ha accesso alle informazioni rilevanti nel APIMF relativa alla produzione corrente delle API.

Una copia della lettera di accesso deve essere fornita nel modulo PD 1. titolari APIMF possono utilizzare le indicazioni fornite per l'opzione “Tutti i dettagli nel PD” per la preparazione delle sezioni pertinenti del Aprire e parti dei loro APIMFs riservata.

Si rimanda anche alle linee guida APIMF in WHO Technical Report Series, No. 948, annesso 4 (4).

Opzione 4: I dettagli completi del PD

Le informazioni sulle sezioni 3.2.S ingrediente farmaceutico attivo, compresi tutti i dettagli della chimica, processo produttivo, controlli di qualità durante la produzione e la convalida di processo per l'API, devono essere presentate nel PD come descritto nelle successive sezioni di questi orientamenti. La QOS-PD deve essere completato secondo la sezione 3.1 di queste Linee Guida.

3.2. S.1 Informazioni generali (nome, fabbricante)

3.2. S.1.1 nomenclatura (nome, fabbricante)

Informazioni sulla nomenclatura della sostanza farmaco deve essere fornita. Per esempio:

• Raccomandato Nome comune internazionale (LOCANDA);

• nome Compendial se rilevanti;

• Nome chimico(S);

• Codice Società o di laboratorio;

• Altri denominazione comune(S), es, denominazione nazionale, Stati Uniti nome adottato (USAN), Giapponese Nome Accepted (JAN); Nome Approvato britannico (BAN), e Chemical Abstracts Service (CAS) numero di registro.

I nomi chimici elencati devono essere coerenti con quelli che figurano nella letteratura scientifica e quelli che appaiono sulle informazioni etichettatura dei prodotti (es. nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e il foglietto illustrativo, conosciuto anche come il foglio illustrativo (PIL)).

Dove esistono diversi nomi il nome preferito dovrebbe essere indicato.

3.2. S.1.2 Struttura (nome, fabbricante)

La formula di struttura, compresi stereochimica relativa e assoluta, la formula molecolare, e opportuno prevedere la massa molecolare relativa.

Queste informazioni devono essere coerenti con quello previsto nel paragrafo 3.2. S.1.1. per API esistenti come sali la massa molecolare della base libera o acido dovrebbero essere fornite.

3.2. Proprietà S.1.3 generali (nome, fabbricante)

La struttura, formula molecolare, peso molecolare e formula di struttura sono specificate. I centri chirali se vengono individuati.

Queste informazioni possono essere utilizzate per lo sviluppo di specifiche, in FPP formulazione e nella sperimentazione per scopi di rilascio e stabilità.

Le proprietà fisiche e chimiche del API dovrebbero essere discusse, compresa la descrizione fisica, solubilità in solventi comuni (es. acqua, alcoli, diclorometano e acetone), acquoso profilo quantitativo solubilità pH (es. pH 1,2-6,8, la dose / volume di solubilità), polimorfismo, pH e valori pKa, ultravioletto (UV) massimi di assorbimento e assorbività molare, punto di fusione, indice di rifrazione (per un liquido), igroscopicità e Coefficiente di ripartizione (vedere tabella nella QOS-PD). Questo elenco non è destinato ad essere esaustivo, ma fornisce un'indicazione per quanto riguarda il tipo di informazioni che potrebbero essere inclusi.

Alcune delle proprietà più importanti da considerare per le API sono discussi di seguito in maggiore dettaglio.

Descrizione fisica

La descrizione fisica dovrebbe includere l'aspetto, il colore e lo stato fisico. forme solide devono essere identificati come cristallina o amorfa (vedi 3.2.S.3.1 per ulteriori informazioni sulle forme solide API).

Solubilità e acquosa profilo quantitativo solubilità pH

Il seguente dovrebbe essere fornito per tutte le opzioni per la presentazione dei dati API.

Le solubilità in numerosi solventi comuni forniti (es. in acqua, alcoli, diclorometano e acetone).

Le solubilità nel range di pH fisiologico (pH 1,2-6,8) in diversi devono essere forniti mezzi tamponati in mg / ml. Se questa informazione non è prontamente disponibile (es. da riferimenti bibliografici), esso deve essere generata internamente.

Per le forme di dosaggio orali solide, il volume della dose / solubilità dovrebbe essere fornita come determinato secondo la formula:

forza dosaggio più grande (mg)

Dose volume / solubilità =

La concentrazione minima del farmaco (mg / ml) *

* corrispondente alla solubilità più bassa determinata durante l'intervallo di pH fisiologico (pH 1,2-6,8) e la temperatura (37 ± 0.5 ° C).

Secondo il sistema di classificazione biofarmaceutica (BCS), altamente solubile (o altamente idrosolubile) API sono quelle con un volume della dose / solubilità di ≤ 250 ml.

Per esempio, composto A ha come solubilità più basso a 37 ± 0.5 ° C, 1.0 mg / ml a pH 6.8 ed è disponibile in 100 mg, 200 mg e 400 punti di forza mg. Questa API non sarebbe considerato un BCS API altamente solubile come volume della dose / solubilità è superiore 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).

Polimorfismo

Come raccomandato nel CTD-Q Domande di ICH e risposte / problemi di localizzazione di documenti (5) il seguente elenco spiega in cui i dati specifici devono essere situati nel PD:

■ La forma polimorfa(S) presente nella API proposto devono essere elencati in sezione 3.2. S.1.3.

■ La descrizione del processo di fabbricazione e controlli di processo (3.2.S.2.2) dovrebbe indicare quale forma polimorfa fabbricata, dove rilevante.

■ I riferimenti di letteratura o studi effettuati per identificare le potenziali forme polimorfe delle API, compresi i risultati dello studio, devono essere fornite nella sezione 3.2. S.3.1.

■ Se una forma polimorfica è da definire o limitata (es. per le API che non sono BCS altamente solubile e / o in cui il polimorfismo è stato identificato come un problema), dettagli dovrebbero essere inclusi nel

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Ulteriori informazioni sono contenute in sezioni di riferimento di queste linee guida.

Distribuzione delle dimensioni delle particelle

Come raccomandato nel CTD-Q Domande di ICH e risposte / problemi di localizzazione di documenti (5), studi effettuati per determinare la distribuzione granulometrica delle API devono essere forniti in sezione 3.2.S.3.1 (fare riferimento a questa sezione di queste linee guida per ulteriori informazioni).

Informazioni fornite dalla letteratura

dati di supporto e risultati di studi specifici o letteratura pubblicata possono essere inclusi all'interno o collegato a questa sezione.

Fare riferimento alle linee guida ICH: Q6a e Q6b

3.2. S.2 Produzione (nome, fabbricante)

3.2. S.2.1 Produttore(S) (nome, fabbricante)

Il nome, indirizzo, e responsabilità di ciascun fabbricante, compresi gli appaltatori, nonché tutti i siti di produzione o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test dovrebbero essere forniti.

Le strutture coinvolte nella produzione, confezione, etichettatura, prove e stoccaggio delle API dovrebbe essere incluso. Se alcune società sono responsabili solo per i passaggi specifici (es. fresatura delle API) questo deve essere chiaramente indicato.

L'elenco dei produttori o società dovrebbe specificare gli indirizzi effettivi del sito di produzione o di fabbricazione(S) coinvolti (tra cui blocco(S) e unità(S)), piuttosto che gli uffici amministrativi. Numero di telefono(S), numero di fax(S) e l'indirizzo e-mail (questo è) dovrebbe essere fornito.

Un'autorizzazione di fabbricazione valida deve essere fornita per la produzione di API. Se disponibile, un certificato di conformità GMP dovrebbe essere fornito nel PD nel modulo 1.

3.2. S.2.2 Descrizione del processo di fabbricazione e controlli di processo (nome, fabbricante)

La descrizione del processo di fabbricazione API rappresenta l'impegno del richiedente per la produzione di API. Informazioni dovrebbero essere fornite per descrivere adeguatamente il processo di produzione e controlli di processo. Per esempio:

Un diagramma di flusso del processo di sintesi(questo è) occorre prevedere che comprende formule molecolari, pesi, fasce di resa, strutture chimiche dei materiali di partenza, intermedi, reagenti e API riflettente stereochimica, e identifica condizioni operative e solventi.

Una narrazione procedurale sequenziale del processo produttivo deve essere presentata. La narrazione dovrebbe includere, per esempio, quantità di materie prime, solventi, catalizzatori e reagenti che riflettono la scala rappresentante batch per fabbricazione commerciale, identificazione delle fasi critiche, controlli di processo, e delle condizioni operative (es. temperatura, pressione, pH, E tempo).

processi alternativi dovrebbero essere spiegati e descritti con lo stesso livello di dettaglio del processo primario. passaggi di ritrattamento dovrebbero essere identificati e giustificati. I dati a sostegno di questa giustificazione devono essere sia riferimento o archiviati in 3.2.S.2.5.

Se è utilizzata la procedura APIMF, un riferimento incrociato alla parte ristretta del APIMF può essere indicata per le informazioni riservate. In questo caso, se le informazioni dettagliate è presentato nella parte ristretta, le informazioni da fornire per questa sezione del PD include un diagramma di flusso (compresi strutture molecolari e tutti i reagenti e solventi) e una breve descrizione del processo produttivo, con particolare attenzione alle fasi finali, comprese le procedure di purificazione. però, per le API sterili, completa dei dati sulla convalida del processo di sterilizzazione deve essere fornita nella parte aperta (nei casi in cui non v'è alcun ulteriore sterilizzazione del prodotto finale).

I seguenti requisiti si applicano alla quarta opzione per la presentazione delle informazioni API, dove tutti i dettagli sono forniti nel dossier.

Come discusso nel ICH Q7 e WHO Technical Report Series, No. 957, annesso 2, il punto in cui il materiale di partenza API è introdotto nel processo di fabbricazione è il punto di partenza per l'applicazione dei requisiti GMP. Il materiale di partenza API stesso deve essere proposto e la sua scelta giustificata dal costruttore e accettato come tale da valutatori. Il materiale API di partenza dovrebbe essere proposto tenendo conto della complessità della molecola, la vicinanza del materiale di partenza per API API finale, la disponibilità del materiale di partenza API come prodotto chimico commerciale ei controlli di qualità collocato sul materiale di partenza API. Questa giustificazione dovrebbe essere documentato nel fascicolo ed essere disponibile per la revisione da parte degli ispettori NAFDAC GMP.

In situazioni in cui il materiale di partenza API è una molecola complessa e solo un numero minimo di passaggi sintetici dall'API finale, un ulteriore molecola chiamata il materiale di partenza per la sintesi deve essere proposto e la sua scelta giustificata dalla richiedente. Il materiale di partenza per la sintesi definisce il punto di partenza nel processo di fabbricazione per un'API che verrà descritta in un'applicazione. Il richiedente deve proporre e giustificare quali sostanze dovrebbe essere considerato come materiali di partenza per la sintesi (vedere la sezione 3.2.S.2.3 per ulteriori indicazioni). Nel caso in cui il precursore API è ottenuto per fermentazione, o è di origine vegetale o animale, tale molecola può essere considerato il materiale di partenza API indipendentemente dalla complessità.

Una sintesi di uno stadio può essere accettata in casi eccezionali, per esempio, dove il materiale di partenza API è coperto da una CEP, o in cui il materiale di partenza API è un'API accettata attraverso la procedura di prequalifica APIMF o API nella prequalificazione dei medicinali programmata, o quando la struttura del API è così semplice che una sintesi one-step può essere giustificato, es. etambutolo o etionamide.

Oltre alla descrizione dettagliata del processo di fabbricazione secondo ICH M4Q, il recupero di materiali, se del caso, deve essere descritto in dettaglio con la fase in cui vengono introdotti nel processo. Operazioni di recupero dovrebbero essere adeguatamente controllati in modo tale che i livelli di impurità non aumentano nel tempo. Per il recupero di solventi, qualsiasi trattamento per migliorare la qualità del solvente recuperato dovrebbe essere descritta. Per quanto riguarda il riciclaggio di filtrati (acque madri) avere seconde colture, informazioni dovrebbero essere disponibili su tempi massimi di partecipazione di acque madri e il numero massimo di volte che il materiale può essere riciclato. I dati sui livelli di impurità dovrebbero essere fornite per giustificare riciclaggio di filtrati.

Dove ci sono più siti produttivi in ​​uso dal fabbricante un'API, un elenco completo sotto forma di tabella dovrebbe essere fornita a confronto i processi in ognuno dei siti e mettendo in evidenza eventuali differenze.

Tutti i solventi utilizzati nella fabbricazione (compresi purificazione e / o fase di cristallizzazione(S)) deve essere chiaramente identificata. Solventi utilizzati nelle fasi finali dovrebbero essere di elevata purezza. Uso di solventi recuperati nelle fasi finali di purificazione e / o cristallizzazione non è raccomandata; però, il loro uso può essere giustificato sulla presentazione dei dati dimostrando sufficiente che recuperati solventi soddisfano gli standard appropriati, come descritto in ICH Q7.

Dove sono state identificate forme polimorfe o amorfe, la forma risultante dalla sintesi deve constatare.

Dove granulometria viene considerato un attributo critico (vedi 3.2.S.3.1 per i dettagli) il metodo di riduzione granulometrica(S) (es. molitura o micronizzazione) dovrebbe essere descritta.

Giustificazione deve essere fornita per l'utilizzo di processi di fabbricazione alternativi. processi alternativi dovrebbero essere spiegate con lo stesso livello di dettaglio del processo primario. Va dimostrato che lotti ottenuti dai processi alternativi hanno lo stesso profilo di impurità come ottenuto dal processo principale. Se il profilo di impurità ottenuto è diverso si dovrebbe dimostrare di essere accettabile secondo i requisiti descritti sotto S.3.2.

È accettabile fornire informazioni sulla fabbricazione scala pilota, a condizione che sia rappresentativo della scala di produzione e scale-up viene segnalato immediatamente NAFDAC secondo i requisiti degli orientamenti variazione NAFDAC.

3.2. S.2.3 controllo dei materiali (nome, fabbricante)

I materiali utilizzati nella fabbricazione delle API (es. materiali grezzi, materiali di partenza, solventi, reagenti, catalizzatori) dovrebbe essere elencato precisione dove ogni materiale viene utilizzato nel processo. Informazioni sulla qualità e il controllo di questi materiali dovrebbero essere fornite. dovrebbero essere fornite informazioni a dimostrazione che i materiali conformi a standard adeguati all'uso cui sono destinati, a seconda dei casi (dettagli in

3.2.A.2). Se è utilizzata la procedura APIMF, un riferimento incrociato alla parte ristretta del APIMF è ritenuto sufficiente per questa sezione.

I seguenti requisiti si applicano alla quarta opzione per la presentazione delle informazioni API, dove tutti i dettagli sono forniti nel dossier.

Il materiale di partenza API deve essere completamente caratterizzata e specifiche adeguate proposto e giustificato, Compreso, al minimo, Controllo per l'identità, saggio, contenuto di impurità e qualsiasi altro attributo critica del materiale. Per ogni materiale di partenza API, il nome e l'indirizzo del sito produttivo(S) del costruttore(S) va indicato. Una breve descrizione della preparazione del materiale API di partenza dovrebbe essere previsto per ogni produttore, inclusi i solventi, catalizzatori e reagenti usati. Un singolo insieme di specifiche dovrebbe essere proposto per il materiale di partenza che applica ai materiali da tutte le fonti. Eventuali future modifiche alle API di partenza produttori di materiali, modalità di preparazione o specifiche deve essere notificata.

Come indicato nella sezione 3.2.S.2 ci sono occasioni in cui può avere bisogno di essere definito un materiale di partenza per la sintesi. In generale, il materiale di partenza per la sintesi descritta nel PD dovrebbe:

un) essere un precursore sintetico di una o più fasi di sintesi prima della API finale intermedio. acidi, basi, sali, esteri e derivati ​​simili API, nonché il compagno corsa di un singolo enantiomero API, non sono considerati intermedi finali;

B) essere un ben caratterizzato, sostanza isolata e purificata con la sua struttura completamente chiarito compresa la stereochimica (quando applicabile);

c) avere specifiche ben definite che includono tra gli altri uno o più specifici test d'identità e prove e limiti dei test e specificati, impurità non specificate e totali;

d) essere incorporato come un significativo frammento strutturale nella struttura delle API.

Le copie delle specifiche per i materiali utilizzati nella sintesi, estrazione, procedura di isolamento e purificazione dovrebbero essere forniti nel PD, compresi materiali di partenza, reagenti, solventi, catalizzatori e materiali recuperati. La conferma dovrebbe essere a condizione che le specifiche si applicano ai materiali utilizzati in ogni sito di produzione. Occorre prevedere un certificato di analisi del materiale di partenza per la sintesi. Una sintesi delle informazioni su materiali di partenza devono essere fornite nel QOS-PD.

Il riporto di impurezze dei prodotti di partenza per la sintesi in API finale dovrebbe essere considerato e discusso.

Occorre prevedere un lettera di attestazione confermando che l'API ed i materiali di partenza ei reagenti utilizzati per produrre l'API sono senza rischio di trasmissione agenti di encefalopatie spongiformi animali.

Quando è disponibile un rispetto che dimostra CEP con le raccomandazioni sulla encefalopatia spongiforme trasmissibile (TSE) dovrebbe essere fornito. Una copia completa del CEP (compresi gli eventuali allegati) deve essere fornita nel modulo 1.

Documenti di riferimento: I Q6a.

3.2. Controlli S.2.4 di passaggi critici e intermedi (nome, fabbricante)

passaggi critici: Test e criteri di accettazione (con la giustificazione compresi i dati sperimentali) eseguita a fasi critiche individuate nella 3.2.S.2.2 del processo di fabbricazione per garantire che il processo è controllato deve essere fornita.

intermedi: Informazioni sulla qualità e il controllo dei prodotti intermedi isolati durante il processo dovrebbe essere fornita.

Se è utilizzata la procedura APIMF, un riferimento incrociato alla parte ristretta del APIMF è ritenuto sufficiente per questa sezione del PD, con l'eccezione di informazioni che è rilevante anche per il richiedente.

I seguenti requisiti si applicano alla quarta opzione per la presentazione delle informazioni API in cui tutti i dettagli sono forniti nel dossier.

devono essere individuati i punti critici. Questi possono includere: dove passi notevoli impurità vengono rimosse o introdotti; passi che introducono un elemento strutturale essenziale molecolare quali un centro chirale o conseguente notevole trasformazione chimica; passaggi hanno un impatto sulle proprietà dello stato solido e omogeneità delle API che può essere rilevante per l'impiego in forme di dosaggio solide.

Specifiche per le sostanze intermedie isolate dovrebbero essere forniti e dovrebbero includere test e criteri di accettazione per l'identità, purezza e test, ove applicabile.

Documenti di riferimento: I Q6a.

3.2. S.2.5 validazione di processo e / o di valutazione (nome, fabbricante)

studi di validazione di processo e / o di valutazione per la lavorazione asettica e sterilizzazione dovrebbero essere inclusi.

Se è utilizzata la procedura APIMF, un riferimento incrociato alla parte ristretta del APIMF è ritenuto sufficiente per questa sezione del PD.

I seguenti requisiti si applicano alla quarta opzione per la presentazione delle informazioni API in cui tutti i dettagli sono forniti nel dossier.

Si prevede che i processi di fabbricazione per tutte le API siano adeguatamente controllati. Se l'API viene preparata come sterile una descrizione completa dovrebbe essere fornito della lavorazione asettica e / o metodi di sterilizzazione. Una descrizione dei comandi necessari per mantenere la sterilità del API durante lo stoccaggio e il trasporto dovrebbe essere fornita. processi alternativi devono essere giustificate e descritte (vedi guida nella 3.2.S.2.2 per il livello di dettaglio previsto).

3.2. processo di sviluppo S.2.6 Manufacturing (nome, fabbricante)

Una descrizione e discussione dovrebbero essere forniti dei cambiamenti significativi apportati al processo di fabbricazione e / o sito di produzione della API utilizzata nella produzione comparativo di biodisponibilità o biowaiver, scale-up, pilota, e, se disponibile, lotti di produzione.

Si dovrebbe fare riferimento ai dati forniti nella sezione API 3.2. S.4.4.

Se è utilizzata la procedura APIMF, un riferimento incrociato alla parte ristretta del APIMF è ritenuto sufficiente per questa sezione del PD.

3.2. S.3 Caratterizzazione (nome, fabbricante)

3.2. S.3.1 Spiegazione della struttura e altre caratteristiche (nome, fabbricante) Conferma della struttura basata su, es. rotta e spettrali analisi sintetiche dovrebbero essere forniti. Informazioni quali il potenziale di isomeria, l'identificazione di stereochimica, o il potenziale per polimorfi formatura deve essere incluso.

Spiegazione della struttura

Il PD dovrebbe includere la garanzia della qualità (QA) copie certificate degli spettri, assegnazioni picco e un'interpretazione dettagliata dei dati dagli studi effettuati per chiarire e / o confermare la struttura delle API. La QOS-PD dovrebbe includere un elenco degli studi effettuati e una conclusione dagli studi (es. se i risultati sostenere la struttura proposta).

Per le API che non sono descritti in una farmacopea ufficialmente riconosciuto, gli studi effettuati per chiarire e / o confermare la struttura chimica normalmente includere analisi elementare, infrarosso (E), ultravioletto (UV), risonanza magnetica nucleare (NMR) e spettri di massa (SIGNORINA) studi. Altri test potrebbero includere raggi X diffrazione della polvere (XRPD) e calorimetria differenziale a scansione (DSC).

Per le API che sono descritti in una farmacopea ufficialmente riconosciuti è generalmente sufficiente per fornire copie dello spettro IR del API da ciascuno dei produttori proposto(S) eseguire in concomitanza con uno standard di riferimento farmacopea ufficialmente riconosciuto. Vedere la sezione 3.2.S.5 per dettagli su standard di riferimento accettabili o materiali.

Isomeria / stereochimica

Quando un API è chirale, è opportuno precisare che stereoisomeri specifici o una miscela di stereoisomeri sono stati utilizzati nelle biostudies comparativi, e informazioni devono essere fornite lo stereoisomero di API che deve essere utilizzato nella FPP.

Dove il potenziale per stereoisomerism esiste, una discussione dovrebbe essere incluso dei possibili isomeri che possono derivare dal processo di produzione e le fasi in cui è stato introdotto chiralità. Occorre stabilire l'identicamente della composizione isomerica del API a quella della API nel prodotto di confronto. Informazioni sulle proprietà fisiche e chimiche della miscela isomerica o singolo enantiomero dovrebbe essere fornita, a seconda dei casi. La specifica API dovrebbe includere un test per garantire l'identità e la purezza isomerica.

Il potenziale per interconversione degli isomeri nella miscela isomerica, o racemizzazione del singolo enantiomero dovrebbe essere discusso.

Quando un singolo enantiomero di API è richiesta per le API non farmacopea, dovrebbe essere fornita la prova inequivocabile della configurazione assoluta di centri asimmetrici, come determinato mediante raggi X di un singolo cristallo.

Se, basato sulla struttura delle API, Non v'è un potenziale di stereoisomeria, è sufficiente includere una dichiarazione in tal senso.

Polimorfismo

Molti API possono esistere in diverse forme fisiche allo stato solido. Polimorfismo è caratterizzato come la capacità di un'API di esistere come due o più fasi cristalline convenzionate e / o conformazioni delle molecole differenti nel reticolo cristallino. solidi amorfi costituiti regime disordinati di molecole e non possiedono un reticolo cristallino distinguibile. Solvati sono forme cristalline contenenti quantità stechiometriche o sia nonstoichiometric di un solvente. Se il solvente è acqua incorporato i solvati sono anche comunemente noti come idrati.

forme polimorfe dello stesso composto chimico differiscono nella struttura allo stato solido interno e, perciò, può possedere diverse proprietà chimiche e fisiche, compreso l'imballaggio, Termodinamico, spettroscopica, cinetico, proprietà interfacciali e meccaniche. Queste proprietà possono avere un impatto diretto sulla API lavorabilità, farmaceutica producibilità del prodotto e la qualità dei prodotti e delle prestazioni, compresa la stabilità, dissoluzione e biodisponibilità. L'inattesa comparsa o la scomparsa di una forma polimorfica può portare a conseguenze gravi farmaceutiche.

I candidati che intendono registrare i prodotti con i produttori NAFDAC e API sono tenuti ad avere adeguate conoscenze circa il polimorfismo delle API utilizzate e / o prodotte. Informazioni sul polimorfismo può venire dalla letteratura scientifica, brevetti, compendi o altri riferimenti per determinare se il polimorfismo è una preoccupazione, es. per le API che non sono BCS altamente solubile. In mancanza di dati pubblicati per le API che non sono altamente solubili BSC, proiezione polimorfico sarà necessario determinare se l'API può esistere in più di una forma cristallina. proiezione polimorfico è generalmente realizzata mediante studi di cristallizzazione utilizzando diversi solventi e condizioni.

Un certo numero di metodi possono essere utilizzati per caratterizzare le forme polimorfe di un API. Dimostrazione di una struttura non equivalente da cristallo singolo diffrazione X è attualmente considerata come la prova definitiva del polimorfismo. XRPD può anche essere utilizzato per fornire la prova inequivocabile di polimorfismo. altri metodi, tra cui la microscopia, analisi termica (es. DSC, analisi gravimetrica termica e la microscopia a caldo stadi) e spettroscopia (es. E, Raman, e allo stato solido risonanza magnetica nucleare (ssNMR)) sono utili per un'ulteriore caratterizzazione di forme polimorfe. Dove il polimorfismo è una preoccupazione, i richiedenti o produttori di API dovrebbero dimostrare che un metodo adeguato, capace di distinguere diversi polimorfi, è a loro disposizione.

Albero decisionale 4 di ICH Q6a può essere usato dove è necessario screening e 4(2) può essere utilizzato per indagare se diverse forme polimorfe hanno proprietà diverse che possono influire sulle prestazioni, biodisponibilità e la stabilità del FPP e di decidere se un polimorfo preferito deve essere controllata a rilascio e il magazzinaggio delle API. Dove c'è un polimorfo preferito, criteri di accettazione devono essere incorporati nella specifica API per garantire l'equivalenza polimorfica del materiale commerciale e quello dei lotti API utilizzati negli studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi. occorre prevedere la caratterizzazione polimorfica dei lotti API utilizzate in studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi con i metodi sopra menzionati. Il metodo utilizzato per controllare forma polimorfa dovrebbe dimostrare di essere specifico per la forma preferita.

Polimorfismo può includere anche solvatazione o idratazione prodotti (conosciuto anche come pseudo polimorfi). Se l'API viene utilizzato in una forma solvatato, le seguenti informazioni devono essere fornite:

■ Dati per l'API senza solventi in 3.2.S.2.4, se tale composto è un precursore sintetico; ■ Specifiche per l'API solvato compresi i limiti appropriati sul rapporto in peso di solvente API (con dati per supportare i limiti proposti); ■ una descrizione del metodo utilizzato per preparare il solvato in 3.2. S.2.2.

Distribuzione delle dimensioni delle particelle

Per le API che non sono altamente solubili BCS figurano nella FPP solidi, o FPP liquidi contenenti API indisciolto, la distribuzione delle dimensioni delle particelle del materiale può avere un effetto sulla in vitro e / o il comportamento in vivo della FPP. granulometria può anche essere importante per il dosaggio delle prestazioni sotto forma (es. consegna dei prodotti per inalazione), raggiungere un'uniformità di contenuto in compresse a basso dosaggio (es. 2 mg o meno), levigatezza desiderata in preparazioni oftalmiche e stabilità delle sospensioni.

Se la distribuzione granulometrica è un parametro importante (es. come nei casi precedenti), i risultati di una ricerca di diversi lotti di API dovrebbero essere forniti, compresa la caratterizzazione del lotto (questo è) utilizzato negli studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi. specifiche API dovrebbero includere controlli sulla distribuzione granulometrica per garantire la coerenza con il materiale nel batch (questo è) utilizzato negli studi di biodisponibilità e biowaiver comparativi (es. limiti per d10, d50 e d90). I criteri dovrebbero essere stabiliti statisticamente, sulla base della deviazione standard dei risultati di prova dagli studi precedentemente citati. Il seguente esempio viene fornito a scopo illustrativo come possibili criteri di accettazione per limiti distribuzione granulometrica:

▪ d10, non più di (NMT) 10% di volume totale inferiore a X um;

▪ d50 XX micron-XXX micron;

▪ D90 non inferiore a (NLT) 90% di volume totale inferiore a XXXX um.

Altri controlli sulla distribuzione granulometrica possono essere considerati accettabili, se scientificamente giustificato.

Documenti di riferimento: I Q6a.

3.2. S.3.2 impurità (nome, fabbricante)

Informazioni sulle impurezze devono essere fornite.

Dettagli sui principi per il controllo delle impurità (es. segnalazione, l'identificazione e qualificazione) sono delineati nel ICH Q3A, linee guida di impurità Q3b e Q3C (10-12). Ulteriori informazioni elaborando alcuni degli elementi discussi nelle linee guida ICH è indicato di seguito.

Indipendentemente dal fatto che uno standard farmacopea è affermato, una discussione occorre prevedere delle impurezze potenziali e effettivi derivanti dalla sintesi, fabbricazione o degradazione delle API. Questo dovrebbe coprire materiali di partenza, sottoprodotti, intermedi, impurità e prodotti di degradazione chirale e dovrebbe includere i nomi chimici, strutture e origini dei impurità. La discussione di API farmacopea non dovrebbe essere limitata alle impurità di cui nella monografia API.

Le tabelle nel modello QOS-PD dovrebbero essere utilizzati per riassumere le informazioni sul APIrelated e le impurità relative al processo. Nel QOSPD, il termine “origine” si riferisce a come e dove è stato introdotto l'impurità (es. “Sintetico intermedio dal Passo 4 della sintesi”o“potenziale sottoprodotto causa di riarrangiamento dal punto 6 della sintesi”). Va inoltre indicato se l'impurezza è un metabolita della API.

Le soglie ICH per la segnalazione, identificazione (utilizzato per impostare il limite per le singole impurezze sconosciute) e la qualificazione sono determinati sulla base della potenziale esposizione al impurità, es. dalla dose massima giornaliera (MDD) delle API. Per API disponibili in molteplici forme di dosaggio e punti di forza che hanno diversi valori di MDD, è imperativo che i limiti ed i controlli corrispondenti per ciascuna delle presentazioni considerati garantire che i rischi derivanti da impurità sono state affrontate. Questo è normalmente ottenuto utilizzando il più alto potenziale quotidiano MDD, piuttosto che la dose di mantenimento. Per i prodotti per uso parenterale devono essere inclusi anche la dose oraria massima della API.

Si riconosce che le API di origine semi-sintetico non rientrano nell'ambito di applicazione delle linee guida ICH impurità. però, a seconda della natura delle API e la portata dei passaggi di modifica chimica, i principi relativi al controllo delle impurità (es. segnalazione, l'identificazione e qualificazione) potrebbe essere esteso ad applicare alle API di origine semisintetico. Come esempio illustrativo, un'API cui molecola precursore è stato derivato da un processo di fermentazione o un prodotto naturale di origine vegetale o animale, che ha subito successivamente reazioni di modificazione vari chimiche, sarebbe generalmente rientrano nel campo di applicazione delle linee guida ICH impurità, considerando che un'API cui chimico unico passo sia la formazione di un sale ottenuto per fermentazione generalmente no. Resta inteso che v'è un certo margine di manovra per questi tipi di API.

Identificazione di impurezze

E 'riconosciuto dalle farmacopee che API possono essere ottenuti da fonti diverse e quindi può contenere impurità non considerati durante lo sviluppo della monografia. inoltre, un cambiamento nella produzione o sorgente può dare origine a impurità aggiuntivi che non sono adeguatamente controllati dalla monografia ufficiale compendi. Di conseguenza, ciascun PD viene valutata indipendentemente considerare i potenziali impurità che possono sorgere dal percorso proposto(S) della sintesi. Per questi motivi l'ICH limiti per impurezze non specificate (es. NMT 0.10% o 1.0 mg al giorno l'assunzione (qualunque sia inferiore) per le API avente un MDD ≤ 2 Buongiorno) sono generalmente consigliato, piuttosto che i limiti generali di impurità non specificate che possono apparire nella monografia ufficiale compendi, che potrebbe potenzialmente essere maggiore del limite ICH applicabile.

Qualifica di impurità

Le linee guida ICH impurità dovrebbero essere consultati per le opzioni sulla qualificazione di impurità. Il limite specificato per un'impurezza identificata in una farmacopea ufficialmente riconosciuta è generalmente considerata essere qualificato. Di seguito è un'opzione aggiuntiva per la qualificazione di impurità in API esistenti:

Il limite per un'impurezza presente in un'API esistente può essere accettata confrontando i risultati di prove per le impurità presenti nel API esistente con quelli osservati in un prodotto innovatore utilizzando la stessa convalidata, stabilità indicando procedura analitica (es. comparativo (cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) studi). Se i campioni del prodotto innovatore non sono disponibili, il profilo di impurità può essere paragonato ad un diverso FPP prequalificati con la stessa via di somministrazione e caratteristiche analoghe (es. tablet contro capsula). Si raccomanda che gli studi condotti su campioni confrontabili (es. campioni della stessa età) per ottenere un confronto significativo dei profili di impurità.

Livelli di impurità generati da studi sotto accelerati o stressato condizioni di immagazzinamento o di innovatore prequalificati FPP non sono considerati accettabili / qualificato.

Un impurezza specificata presente nella API esistente si intende qualificato se la quantità di impurezze in API esistente riflette i livelli osservati nel innovatore o prequalificati FPP.

Base per l'impostazione dei criteri di accettazione

occorre prevedere la base per impostare i criteri di accettazione delle impurezze. Questo è determinato considerando le soglie di identificazione e qualificazione per impurezze API correlati (es. materiali di partenza, sottoprodotti, intermedi, impurità o prodotti di degradazione chirale) ed i limiti di concentrazione delle impurezze di processo relativi (es. solventi residui) secondo le linee guida ICH applicabili (es. Q3A, Q3C).

Il livello qualificata dovrebbe essere considerato come il limite massimo consentito. però, limiti che sono notevolmente più ampia della capacità di processo effettiva di fabbricazione sono generalmente scoraggiato. Per questa ragione, i criteri di accettazione vengono stabilite prendendo in considerazione i livelli attuali di impurità trovati in vari lotti di API da ciascun produttore, compresi i livelli trovati in lotti utilizzati per gli studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi. Quando si riportano i risultati dei test quantitativi, i risultati numerici reali dovrebbero essere forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma”. Nei casi in cui sono stati testati un gran numero di lotti sia accettabile per riassumere i risultati di tutti i lotti testati con una serie di risultati analitici.

Se vi sono identificati impurità di cui una monografia ufficiale compendi che non sono controllati dalla routine proposto internamente procedura analitica, deve essere fornita una giustificazione per la loro esclusione dalle analisi di routine (es. “Impurità D, E ed F elencati nella farmacopea internazionale (Ph.Int.) Monografia non sono possibili impurità dal percorso proposto di sintesi utilizzati da produttore X”). Se giustificazione accettabile non può essere fornito si dovrebbe dimostrare che la routine internamente metodo è in grado di separare e rivelare le impurità di cui monografia ufficiale compendi ad un livello accettabile (es. 0.10%). Se una tale dimostrazione non può essere eseguita, uno studio di un tempo dovrebbe essere condotta applicando il metodo farmacopea diversi lotti recenti per dimostrare l'assenza di impurezze elencati nella farmacopea.

I Classe II solvente(S) Usata prima dell'ultima fase del processo di fabbricazione possono non soddisfare controllo di routine nelle specifiche API se viene fornita una giustificazione adatta. Presentazione dei risultati che dimostrano meno di 10% del limite Q3C ICH (opzione che) del solvente(S) in tre lotti di produzione su scala consecutivi o di sei lotti consecutivi scala pilota della API o un idoneo intermedio sarebbe considerato giustificazione accettabile. Gli ultimi solventi passo utilizzati nel processo devono sempre essere regolarmente controllati API finale.

Per indicazioni sui limiti accettabili solvente residuo consultare ICH Q3C. Il limite di residui di trimetilammina (TÈ) è o 320 ppm sulla base dell'opzione Q3C ICH di I o 3.2 mg / die sulla base di esposizione giornaliera consentita (PDE).

L'assenza di nota, stabiliti impurezze altamente tossiche (genotossico) usato nel processo o formato come sottoprodotto deve essere discusso e dovrebbero essere proposti limiti adeguati. I limiti devono essere giustificate da adeguate riferimento agli orientamenti disponibili (es. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) o USFDA Guidance for Industry. impurità genotossiche e cancerogene a sostanze e prodotti farmaceutici, approcci consigliati) o fornendo dati sulla sicurezza sperimentali o dati pubblicati in riviste peer-reviewed.

Residui di catalizzatori metallici utilizzati nel processo di fabbricazione e determinato essere presenti in lotti di API sono ad essere pilotato in specifiche. Questo requisito non si applica ai metalli che sono componenti intenzionale della sostanza farmaceutica (ad esempio un contatore ione di un sale) o metalli che vengono utilizzati come eccipiente farmaceutico nel FPP (es. un pigmento ossido di ferro). La linea guida sui limiti di specifica di residui di catalizzatori metallici o reagenti metallici (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) o qualsiasi approcci equivalenti possono essere utilizzati per risolvere questo problema. Il requisito normalmente non si applica ai contaminanti metallici estranei che più propriamente affrontati da GMP, buone pratiche di distribuzione (PIL) o qualsiasi altra disposizione pertinente qualità come il test di metallo pesante in monografie farmacopee riconosciute che coprono la contaminazione da metalli provenienti da apparecchiature di fabbricazione e l'ambiente.

Documenti di riferimento: I Q6a, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Controllo delle API (nome, fabbricante)

3.2. S.4.1 Specifiche (nome, fabbricante)

occorre prevedere la specifica per l'API.

Come definito nella linea guida Q6a di ICH (6), una specifica è:

‘‘Un elenco di test, i riferimenti alle procedure di analisi e criteri di accettazione adeguati, che sono limiti numerici, intervalli, o altri criteri per i test descritti. Essa stabilisce l'insieme dei criteri cui un API o FPP devono conformarsi essere considerato accettabile per l'uso previsto. ‘Conformità alle specifiche’ significa che l'API e / o FPP, quando testato secondo le procedure di analisi di cui, soddisferà i criteri di accettazione indicati. Le specifiche sono standard critici di qualità che vengono proposti e giustificate dal costruttore e approvate dalle autorità di regolamentazione.’’

Copie delle specifiche API, datata e firmata dal personale autorizzato (es. il responsabile del reparto di controllo qualità o la garanzia della qualità) dovrebbero essere fornite nella PD, comprese le specifiche di ogni produttore API così come quelli del produttore FPP.

specifica API del costruttore FPP deve essere riassunti secondo la tabella nel modello QOS-PD alle voci: test, criteri di accettazione e le procedure analitiche (compresi i tipi, fonti e versioni per i metodi).

standard di compendi ▪ Lo standard dichiarati dal richiedente potrebbe essere un riconoscimento ufficiale (es. BP, JP, stearato. Ph.Int., USP) o di un in-house (produttore) standard.

▪ Il numero di specifica di riferimento e la versione (es. il numero e / o la data di revisione) dovrebbe essere fornita a fini di controllo versione.

▪ Per le procedure analitiche, il tipo dovrebbe indicare il tipo di procedura analitica usata (es. visivo, E, UV, HPLC o laser di diffrazione), la sorgente si riferisce all'origine della procedura analitica (es. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP o in-house) e la versione (es. numero di codice / versione / data) dovrebbe essere fornita a fini di controllo versione.

Nei casi in cui non v'è più di un produttore di API, specifiche API del produttore FPP dovrebbero essere un unico gruppo compilato di specifiche che è identica per ogni costruttore. È accettabile stabilire nella specifica più di un criterio di accettazione e / o metodo analitico per un singolo parametro con l'istruzione “per API del produttore A” (es. nel caso di solventi residui).

Qualsiasi test non-routine deve essere chiaramente identificato come tale e giustificato unitamente alla proposta sulla frequenza dei test non di routine.

La linea guida ICH Q6a (6) delinea raccomandazioni per una serie di test e criteri universali e specifici per le API.

Documenti di riferimento: I Q6a, Q3A, Q3C e farmacopee ufficialmente riconosciuti.

3.2. procedure analitiche S.4.2 (nome, fabbricante)

occorre prevedere procedure analitiche utilizzate per testare l'API.

Copie delle procedure analitiche interne usati per generare risultati dei test forniti nel PD, così come quelle proposte per il test di routine delle API dal fabbricante FPP, dovrebbe essere fornito. A meno modificato non è necessario fornire copie delle procedure di analisi ufficialmente riconosciuto compendi.

Tabelle per riassumere un certo numero di diverse procedure analitiche e informazioni di convalida (es. HPLC metodi di analisi / impurità, gas cromatografia (GC) metodi) può essere trovato nella sezione Informazioni regionali 2.3.R del QOS-PD (cioè. 2.3.R.2). Queste tabelle devono essere utilizzate per riassumere le procedure analitiche in-house del produttore FPP per la determinazione dei solventi residui, dosaggio e la purezza delle API, nella sezione 2.3.S.4.2 del QOS-PD. Altri metodi utilizzati per generare dosaggio e purezza dati del PD si possono riassumere in 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (B) del QOS-PD. metodi compendi ufficialmente riconosciute non devono essere riassunti a meno che non sono state apportate modifiche.

Sebbene HPLC è normalmente considerato il metodo di scelta per determinare impurezze API correlati, altri metodi cromatografici quali GC e cromatografia su strato sottile (TLC) può essere utilizzato anche se adeguatamente validato. Per la determinazione di sostanze correlate, standard di riferimento devono normalmente essere disponibili per ciascuna delle impurità identificate, in particolare quelli noti per essere tossici e la concentrazione delle impurezze dovrebbero essere quantificati contro i propri standard di riferimento. standard impurità possono essere ottenute da farmacopee (impurità o miscele risoluzione individuale), da fonti commerciali o preparati in casa. E 'considerato accettabile utilizzare l'API come uno standard esterno per stimare i livelli di impurità, forniti i fattori di risposta di tali impurità sono sufficientemente vicino a quello delle API, cioè. fra 80 e 120%. Nei casi in cui il fattore di risposta è fuori di questo intervallo, può essere ancora accettabile utilizzare l'API, disponibile viene applicato un fattore di correzione. Dati per supportare il calcolo del fattore di correzione opportuno prevedere un metodo interno. impurezze non specificato possono essere quantificati utilizzando una soluzione di API come standard di riferimento ad una concentrazione corrispondente al limite stabilito per le singole impurezze non specificate (es.

0.10%). Il test per le sostanze correlate nel Ph.Int. Monografia lamivudina serve come un esempio tipico.

I test di system suitability (SST) rappresentano una parte integrante del metodo e sono utilizzati per assicurare le prestazioni soddisfacenti del sistema cromatografico prescelto. Come minimo, HPLC e GC metodi di purezza dovrebbero includere SST per la risoluzione e la ripetibilità. Per i metodi HPLC per controllare impurezze API correlati, Ciò avviene tipicamente utilizzando una soluzione del API con una concentrazione corrispondente al limite di impurezze non specificate. Risoluzione dei due picchi eluiscono vicini è generalmente raccomandato. però, la scelta di picchi alternativi può essere utilizzato se giustificato (es. scelta di un'impurezza tossico). In conformità con la Ph.Int. Sezione Metodi di analisi del test di ripetibilità dovrebbe comprendere un numero accettabile di iniezioni ripetute. metodi di analisi HPLC dovrebbero includere SST per la ripetibilità e in aggiunta o asimmetria di picco, piatti teorici o risoluzione. Per i metodi di TLC, gli SST devono verificare la capacità del sistema di separare e rilevare l'analita(S) (es. applicando un punto corrispondente alla API ad una concentrazione corrispondente al limite di impurezze non specificate).

Documenti di riferimento: ICH Q2, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 943, annesso 3.

3.2. S.4.3 Convalida delle procedure analitiche (nome, fabbricante)

informazioni di convalida analitica, compresi i dati sperimentali relativi alle procedure analitiche utilizzate per testare l'API, dovrebbe essere fornito.

Allegare copia delle relazioni di convalida delle procedure analitiche utilizzate per generare risultati dei test forniti nel PD, così come quelle proposte per il test di routine delle API dal fabbricante FPP.

Tabelle per riassumere un certo numero di diverse procedure analitiche e le informazioni di convalida (es. metodi di analisi HPLC e impurità, metodi GC) può essere trovato nella sezione Informazioni regionali 2.3.R del QOS-PD (cioè. 2.3.R.2). Queste tabelle devono essere utilizzate per riassumere le informazioni di convalida delle procedure analitiche del produttore FPP per la determinazione dei solventi residui, dosaggio e la purezza delle API, nella sezione 2.3.S.4.3 della QOSPD. I dati di validazione per altri metodi utilizzati per generare dosaggio e purezza dati del PD si possono riassumere in 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (B) del QOS-PD.

Come riconosciuto dalle autorità di regolamentazione e farmacopee stessi, verifica dei metodi compendi può essere necessario. I metodi di compendi come pubblicato in genere vengono convalidati sulla base di un'API o un FPP provenienti da un produttore specifico. Diverse fonti della stessa API o FPP possono contenere impurità e / o prodotti di degradazione non considerati durante lo sviluppo della monografia. Perciò, il metodo monografia e compendi deve essere dimostrata adatta per controllare il profilo impurità del API dalla sorgente prevista(S).

In generale, la verifica non è necessaria per i metodi di analisi compendia API. però, specificità di un metodo di dosaggio compendi specifico dovrebbe essere dimostrata se sono presenti impurità potenziali che non sono specificate nella monografia compendi. Se un metodo compendi ufficialmente riconosciuto viene utilizzato per controllare le impurità API legati non specificati nella monografia, piena validazione del metodo è previsto rispetto a quelle impurità.

Se uno standard di compendi ufficialmente riconosciuto è affermato e un metodo di in-house è usato al posto del metodo di compendi (es. per il saggio o impurità di cui), equivalenza dei metodi camera e compendi deve essere dimostrata. Ciò potrebbe essere realizzato effettuando duplicato analisi di un campione con entrambi i metodi e fornire i risultati dello studio. Per i metodi di impurità campione analizzato deve essere l'API drogato con impurità a concentrazioni equivalenti ai loro limiti delle specifiche.

Documenti di riferimento: ICH Q2.

3.2. analisi S.4.4 batch (nome, fabbricante)

Descrizione dei lotti e dei risultati delle analisi dei lotti dovrebbero essere fornite.

Le informazioni fornite devono includere numero di lotto, dimensione del lotto, data e sito di produzione di importanti lotti API utilizzato in studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi, dati preclinici e clinici (se rilevante), stabilità, pilota, scalare e, se disponibile, lotti di produzione su scala.

Questi dati vengono utilizzati per stabilire le specifiche e valutare la coerenza nella qualità API.

I risultati analitici devono essere forniti da almeno due lotti di almeno scala pilota ciascun luogo di fabbricazione proposto delle API e comprendere il batch(questo è) utilizzato negli studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi. Un lotto scala pilota deve essere costituito da una procedura pienamente rappresentativo e simulazione che da applicare a un lotto piena produzione scala.

Copie dei certificati di analisi, sia dal produttore API(S) e il produttore FPP, dovrebbe essere previsto per i lotti profilati e tutte le società responsabili per generare i risultati dei test dovrebbero essere identificati. i risultati dei test del produttore FPP dovrebbero essere riassunti nella QOS-PD.

La discussione dei risultati dovrebbe concentrarsi su osservazioni noto per le varie prove, piuttosto che la segnalazione commenti del tipo “tutti i test sono conformi alle specifiche”. Per i test quantitativi (es. test di impurità e prove di analisi individuale e totale), occorre garantire che i risultati numerici reali sono forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma”. Una discussione e la giustificazione devono essere forniti per tutte le analisi incomplete (es. I risultati non testato secondo la specifica proposta).

Documenti di riferimento: I Q6a, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Giustificazione delle specifiche (nome, fabbricante)

Giustificazione per la specifica API deve essere fornita.

Una discussione dovrebbe essere fornita su l'inclusione di alcuni test, evoluzione dei test, le procedure ei criteri di accettazione analitica, e le differenze dallo standard compendi ufficialmente riconosciuto(S). Se i metodi di compendi ufficialmente riconosciuti sono stati modificati o sostituiti una discussione di tali modifiche o metodo di sostituzione(S) dovrebbero essere inclusi.

La giustificazione per certe prove, procedure analitiche e criteri di accettazione possono essere stati discussi in altre sezioni del PD (es. per impurità o distribuzione granulometrica) e non ha bisogno di essere ripetuto qui, anche se occorre prevedere un riferimento incrociato.

Documenti di riferimento: I Q6a, Q3A, Q3C, e ufficialmente riconosciuta farmacopee.

3.2. S.5 standard o materiali di riferimento (nome, fabbricante)

Informazioni sui campioni di riferimento o materiali di riferimento utilizzati per le prove del API deve essere fornita.

Le informazioni dovrebbero essere fornite sullo standard di riferimento(S) utilizzato per generare i dati del PD, nonché quelli destinati dal fabbricante FPP in API di routine e test FPP.

La fonte(S) dei campioni di riferimento o materiali utilizzati nella sperimentazione di API dovrebbero essere forniti (es. quelli utilizzati per l'identificazione, prove di purezza e test). Questi potrebbero essere classificati come standard di riferimento primari o secondari.

Un adatto standard di riferimento primario dovrebbe essere ottenuta da una fonte farmacopea ufficialmente riconosciuto (es. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP) se esiste, e dovrebbe essere fornito il numero di lotto. Se una norma farmacopea viene rivendicata per l'API e / o FPP, la norma di riferimento primario dovrebbe essere ottenuto da tale farmacopea ove disponibili. standard di riferimento primari da fonti farmacopea ufficialmente riconosciute non hanno bisogno di ulteriore delucidazione strutturale.

Altrimenti uno standard primario può essere un gruppo di API che è stata completamente caratterizzato (es. da IR, UV, spettrometria NMR e di massa (SIGNORINA) analisi). Ulteriori tecniche di purificazione può essere necessario per rendere il materiale per uso accettabile come standard di riferimento chimico. I requisiti di purezza per una sostanza chimica di riferimento dipendono dell'uso previsto. Una sostanza chimica di riferimento proposto per un test di identificazione non richiede purificazione meticolosa quanto la presenza di una piccola percentuale di impurità nella sostanza spesso non ha effetto evidente sul test. D'altro canto, sostanze chimiche di riferimento che devono essere utilizzati in saggi devono possedere un elevato grado di purezza (ad esempio 99.5% in acqua / base senza solvente oppure secche). il contenuto assoluto dello standard di riferimento primario deve essere dichiarato e dovrebbe seguire lo schema: 100% meno impurità organiche (quantificato da una procedura di saggio, es. HPLC o DSC) meno impurezze inorganiche meno impurità volatili di perdita all'essiccamento (o il contenuto di acqua meno solventi residui).

Un secondaria (o in-house) standard di riferimento può essere utilizzato stabilendo contro un adeguato standard di riferimento primario, es. fornendo copia leggibile del IR del riferimento primario e secondario standard entrano contemporaneamente e fornendo il relativo certificato di analisi, compreso saggio determinata contro standard di riferimento primario. Uno standard di riferimento secondario è spesso caratterizzata e valutata per la sua destinazione con procedure addizionali diversi da quelli usati nei test di routine (es. se si usano solventi supplementari durante il processo di purificazione aggiuntiva che non vengono utilizzati per scopi di routine).

standard di riferimento dovrebbe normalmente essere fissato per le impurità specificati. Fare riferimento a 3.2.S.4.2 per ulteriori indicazioni.

Documenti di riferimento: I Q6a, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 943, annesso 3.

3.2. S.6 Container-chiusura del sistema (nome, fabbricante)

Una descrizione del sistema contenitore-tappo(S) dovrebbe essere fornito, compresa l'identità di materiali da costruzione di ogni componente di imballaggio primario, e le loro specifiche. Le specifiche dovrebbero includere la descrizione e l'identificazione (e dimensioni critiche con disegni, ove opportuno). Metodi non compendi (con la convalida) dovrebbero essere inclusi, ove opportuno.

Per imballaggio componenti secondarie non funzionali (es. quelli che non forniscono una protezione aggiuntiva), solo una breve descrizione deve essere fornita. Per i componenti di imballaggio secondario funzionali, ulteriori informazioni dovrebbero essere fornite.

L'idoneità deve essere discusso rispetto alle, per esempio, scelta dei materiali, protezione da umidità e luce, compatibilità dei materiali di costruzione con l'API, compreso l'assorbimento di contenitore e lisciviazione, e / o la sicurezza di materiali da costruzione.

Il OMS Orientamenti in materia di imballaggi per prodotti farmaceutici e la denominazione ufficialmente riconosciuta farmacopee dovrebbe essere consultato per le raccomandazioni sulle informazioni di confezionamento per le API.

imballaggio componenti primari sono quelli che sono in contatto diretto con l'API o FPP. Le specifiche per i componenti di confezionamento primari siano forniti e dovrebbero includere un test specifico per l'identificazione (es. E).

Copie delle etichette applicate sulla confezione secondario del API dovrebbero essere forniti e dovrebbero includere le condizioni di stoccaggio. Inoltre, il nome e l'indirizzo del fabbricante delle API dovrebbero essere indicate sul contenitore, indipendentemente dal fatto relabeling è condotta in qualsiasi momento durante il processo di distribuzione API.

2. S.7 stabilità (nome, fabbricante)

3.2. S.7.1 sintesi di stabilità e conclusioni (nome, fabbricante)

I tipi di studi condotti, i protocolli utilizzati, ed i risultati degli studi dovrebbero essere riassunti. La sintesi deve includere i risultati, per esempio, da studi di degradazione forzati e condizioni di stress, così come le conclusioni per quanto riguarda le condizioni di conservazione e data di ripetere il test o shelf-life, a seconda dei casi.

Le linee guida dell'OMS Prove di stabilità dei principi attivi farmaceutici e rifinito prodotti farmaceutici si rimanda per suggerimenti sul pacchetto dati stabilità di base necessarie per la preselezione di API e FPP.

Come indicato nelle linee guida dell'OMS di stabilità, lo scopo del test di stabilità è: “Fornire la prova di come la qualità di un API o FPP varia con il tempo sotto l'influenza di una varietà di fattori ambientali come la temperatura, umidità e luce.”

Le tabelle nel modello QOS-PD dovrebbero essere utilizzati per riassumere i risultati degli studi di stabilità e le informazioni correlate (es. condizioni, parametri di prova, conclusioni e gli impegni).

Lo stress test

Come indicato nel documento guida ICH Q1A, stress test delle API può aiutare ad identificare i prodotti di degradazione che probabili, a sua volta, può aiutare a determinare le vie di degradazione e la stabilità intrinseca della molecola e convalidare il potere stabilità indicante le procedure analitiche utilizzate.

La natura del test di stress dipenderà l'individuo API e il tipo di FPP coinvolti.

prove di stress può essere effettuata su una singola partita di API. Per esempi di condizioni tipiche di stress riferimento alla sezione 2.1.2 di Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2, così come, “Un tipico insieme di studi di percorsi di degradazione di un ingrediente farmaceutico attivo”, nel: Rapporto tecnico OMS Serie, No. 929, annesso 5, Tabella A1.

L'obiettivo del controllo stress è non degradare completamente i API ma per causare la degradazione avvenga in piccola parte, tipicamente perdita 10-30% di API mediante saggio rispetto API non degradato. Questo obiettivo è scelto in modo che si verifica un certo degrado, ma non abbastanza per generare prodotti secondari. Per questo motivo può essere necessario variare le condizioni e la durata quando l'API è particolarmente suscettibile di un particolare fattore di stress. In totale assenza di prodotti di degradazione dopo 10 giorni API è considerato stabile in particolare condizione di stress.

Le tabelle nel modello QOS-PD dovrebbero essere utilizzati per riassumere i risultati delle prove di stress e dovrebbero includere le condizioni di trattamento (es. temperature, umidità relativa, concentrazioni di soluzioni e durate) e le osservazioni per i vari parametri di prova (es. saggio, prodotti di degradazione). La discussione dei risultati dovrebbe evidenziare se è stata osservata bilancio di massa.

test di stabilità Photo dovrebbe essere parte integrante delle prove di stress. Le condizioni standard sono descritte in ICH Q1B (22). Se “proteggere dalla luce” si afferma in una delle farmacopee ufficialmente riconosciute per l'API, è sufficiente affermare “proteggere dalla luce” in materia di etichettatura, in sostituzione delle foto studi di stabilità quando il sistema contenitore-chiusura è dimostrato essere chiaro protettivo.

Se disponibile è accettabile per fornire i dati rilevanti pubblicati nella letteratura scientifica (Compreso, ma non limitato a, OMS relazioni di valutazione pubbliche (WHOPARs), I rapporti di valutazione pubblica europea (EPAR)) per sostenere i prodotti di degradazione identificati e percorsi.

Accelerata e la sperimentazione a lungo termine

Le informazioni disponibili sulla stabilità delle API sotto accelerati e dovrebbero essere forniti condizioni di conservazione a lungo termine, comprese le informazioni di dominio pubblico o ottenuti dalla letteratura scientifica.

La fonte delle informazioni dovrebbe essere identificata.

Le condizioni di conservazione a lungo termine necessari per le API è 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH. Studi relativi al periodo retest proposta alle condizioni di conservazione suddette lungo termine fornirà una migliore garanzia della stabilità di API alle condizioni della filiera corrispondenti alle condizioni ambientali nigeriane (cioè. Zona IVB). condizioni alternative dovrebbero essere sostenute con prove adeguate, che possono includere riferimenti bibliografici o studi in-house, dimostrando che magazzinaggio 30 ºC non è appropriato per l'API. Per le API destinato per la conservazione in frigorifero e quelli destinati per lo stoccaggio in un congelatore, fare riferimento alle linee guida di stabilità che negli Serie Rapporto tecnico OMS, No.

953, annesso 2. API destinati alla conservazione a -20 ° C devono essere trattati caso per caso.

Per stabilire il periodo di retest, dati dovrebbero essere fornite su almeno tre lotti di almeno scala pilota. I lotti devono essere fabbricati dalla stessa via di sintesi come lotti di produzione e utilizzando un metodo di fabbricazione ed un procedimento che simula il processo finale da utilizzare per lotti di produzione. Il programma di test di stabilità vanno riassunti ei risultati delle prove di stabilità dovrebbe essere riassunta nel fascicolo e nelle tabelle del QOS-PD.

Le informazioni sugli studi di stabilità dovrebbe includere dettagli quali le condizioni di conservazione, numero di lotto, dimensione del lotto, sistema contenitore-tappo e completato (e ha proposto) intervalli di prova. La discussione dei risultati dovrebbe concentrarsi su osservazioni noto per le varie prove, piuttosto che la segnalazione commenti del tipo “tutti i test sono conformi alle specifiche”. Campi di risultati analitici, se del caso e tutte le tendenze che sono stati osservati dovrebbero essere inclusi. Per i test quantitativi (es. test di prodotto di degradazione e prove di analisi individuale e totale), occorre garantire che i risultati numerici reali sono forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma”. Dove i metodi sono diversi da quelli descritti in S.4.2, descrizioni e validazione della metodologia utilizzata in studi di stabilità dovrebbero essere forniti.

I dati minimi richiesti al momento della presentazione del fascicolo (nel caso generale) sono riportati nella tabella 1.

tavolo 1 i dati minimi richiesti al momento della presentazione del dossier

Conservazione (ºC)

Temperatura Umidità relativa (%) tempo minimo periodo (mesi)

Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6

Intermedio -a -a

Lungo termine 30 ± 2 65 ± 5 o 75 ± 5 6

^unDove le condizioni a lungo termine sono 30 ° C ± 2 ºC / 65% ± 5% RH o 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, non v'è alcuna condizione intermedia.

Fare riferimento a Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2 per ulteriori informazioni riguardanti le condizioni di conservazione, sistema contenitore-tappo, specifiche di prova e la frequenza di test.

dichiarazione di stoccaggio proposto e il periodo di ripetere il test

Una dichiarazione di stoccaggio dovrebbe essere istituito per la visualizzazione in etichetta, sulla base della valutazione della stabilità delle API. Le linee guida dell'OMS stabilità includono una serie di dichiarazioni di stoccaggio raccomandate che dovrebbero essere usati quando supportato dagli studi di stabilità.

Un periodo nuovo test deve essere derivato dalle informazioni stabilità e deve essere visualizzato sull'etichetta contenitore.

Dopo questo periodo retest un lotto di API destinato ad essere utilizzato nella fabbricazione di un FPP potrebbe essere rianalizzato e poi, se nel rispetto del disciplinare, potrebbe essere utilizzato immediatamente (es. entro 30 giorni). Se rianalizzati ed è risultato conforme, il lotto non riceve un ulteriore periodo corrispondente al tempo stabilito per il periodo retest. però, un lotto API può essere riprovato più volte e una porzione diversa del lotto utilizzato dopo ogni nuovo test, fintanto che continua a rispettare il disciplinare. Per le API note per essere labile (es. alcuni antibiotici) è più opportuno stabilire una shelf-life di un periodo di retest.

estrapolazione limitato dei dati in tempo reale dalla condizione stoccaggio a lungo termine oltre l'intervallo osservato di estendere il periodo retest può essere effettuata al momento della valutazione del PD, se giustificato. I candidati devono consultare il Q1E linea guida ICH (23) Per ulteriori dettagli sulla valutazione ed estrapolazione dei risultati da dati stabilità (es. se il cambiamento significativo non è stato osservato entro 6 mesi a condizioni accelerate ei dati mostrano poca o nessuna variabilità, il periodo di retest proposta potrebbe essere fino a due volte il periodo coperto dai dati a lungo termine, ma non dovrebbe superare i dati a lungo termine di oltre 12 mesi).

Documenti di riferimento: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2.

3.2. protocollo di stabilità S.7.2 post-approvazione e l'impegno di stabilità (nome, fabbricante)

devono essere presentati il ​​protocollo di stabilità post-approvazione e l'impegno di stabilità.

stabilità primaria studio impegno

Quando i dati di stabilità a lungo termine sono disponibili su lotti primarie non coprono il periodo di retest proposto concesso al momento della valutazione del PD, un impegno dovrebbe essere fatto per continuare gli studi di stabilità, al fine di stabilire con fermezza il periodo di retest. Un impegno scritto (firmato e datato) per continuare il test a lungo termine nel corso del periodo di ripetere il test dovrebbero essere inclusi nel fascicolo se del caso.

studi di stabilità Impegno

Gli studi di stabilità a lungo termine per i lotti impegno dovrebbero essere condotte attraverso il periodo di retest proposto su almeno tre lotti di produzione. Se i dati di stabilità non sono stati forniti per i tre lotti di produzione, un impegno scritto (firmato e datato) dovrebbero essere inclusi nel fascicolo.

Il protocollo di stabilità per i lotti di impegno dovrebbe essere fornita e dovrebbe includere, ma non essere limitato a, i seguenti parametri:

• Numero di lotto(questo è) e differenti lotti, se applicabile;

• fisica rilevante, chimico, microbiologica e metodi di prova biologici;

• Criteri di accettazione;

• Il riferimento a metodi di prova;

• Descrizione del sistema contenitore-tappo(S);

• La frequenza dei test;

• Descrizione delle condizioni di stoccaggio (condizioni standardizzate per test di durata come descritto in questi orientamenti e coerenti con l'etichettatura API, dovrebbe essere usato); § Altri parametri specifici applicabili alla API.

studi di stabilità in corso

La stabilità del API deve essere monitorata secondo un programma continuo e appropriato che permetta la rilevazione di qualsiasi problema di stabilità (es. cambiamenti nei livelli di prodotti di degradazione). Lo scopo del programma di stabilità in corso è di monitorare l'API e per determinare che l'API rimane stabile e può essere prevista stabile entro il periodo di retest in tutti i lotti futuri.

Almeno un lotto di produzione per anno di API (a meno che non si produce durante l'anno) dovrebbe essere aggiunto al programma di monitoraggio di stabilità e testato almeno una volta all'anno per confermare la stabilità. In certe situazioni, lotti dovrebbero essere inserite. Un impegno scritto (firmato e datato) per studi di stabilità in corso dovrebbero essere inclusi nel fascicolo.

Fare riferimento alla sezione 2.1.11 di Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2, Per ulteriori informazioni su studi di stabilità in corso.

Le differenze tra i protocolli di stabilità utilizzati per i lotti primarie e quelli proposti per i lotti di impegno o lotti in corso deve essere scientificamente motivata.

Documenti di riferimento: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2.

3.2. Dati S.7.3 Stabilità (nome, fabbricante)

I risultati degli studi di stabilità (es. studi di degradazione forzati e condizioni di stress) dovrebbero essere presentati in un formato appropriato, come tabellare, grafico, o narrativa. Informazioni sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e la convalida di tali procedure dovrebbero essere inclusi.

I risultati effettivi di stabilità utilizzati per sostenere il periodo di ripetere il test proposto dovrebbero essere inclusi nel fascicolo. Per i test quantitativi (es. test di prodotto di degradazione e prove di analisi individuale e totale) occorre garantire che i risultati numerici reali sono forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma”.

Documenti di riferimento: I Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 WHO Technical Report Series, No. 953, annesso 2.

3.2. P prodotto farmaceutico (o prodotto farmaceutico finito (FPP))

3.2. P.1 Descrizione e composizione del FPP (nome, forma di dosaggio)

Una descrizione della FPP e la sua composizione dovrebbe essere fornita. Le informazioni fornite dovrebbero includere, per esempio:

Descrizione della forma di dosaggio

• La descrizione del FPP dovrebbe includere la descrizione fisica, punti di forza disponibili, meccanismo di rilascio (es. immediato o modificato (ritardato o esteso)), così come altre caratteristiche distinguibili, es.

• “Le proposte XYZ 50 mg sono disponibili come bianco, ovale, compresse rivestite con film, con impresso ‘50’ su un lato e una linea di frattura sull'altro lato.

• Le proposte XYZ 100 mg sono disponibili come giallo, il giro, compresse rivestite con film, con impresso ‘100’ su un lato e lisce sull'altro lato.”

• Composizione, cioè. elenco di tutti i componenti della forma di dosaggio, e la loro quantità su una base per unità (tra cui eccedenza, se del caso), la funzione dei componenti, e un riferimento ai rispettivi standard qualitativi (es. monografie compendi o specifiche del costruttore).

• Le tabelle nel modello QOS-PD dovrebbero essere utilizzati per sintetizzare la composizione della FPP ed esprimere la quantità di ogni componente su una base per unità (es. mg per compressa, mg per ml, mg per flaconcino) e una base percentuale, compresa una dichiarazione del peso totale o misura dell'unità di dosaggio. I singoli componenti di miscele preparate in casa (es. rivestimenti) dovrebbero essere incluse nelle tabelle, se del caso.

• Tutti i componenti utilizzati nel processo di fabbricazione deve essere incluso, compresi quelli che non possono essere aggiunti a ogni lotto (es. acidi e alcali), quelli che possono essere rimossi durante la lavorazione (es. solventi) e tutti gli altri (es. azoto o silicone per tappi). Se la FPP è formulata utilizzando una frazione attiva, poi la composizione per il principio attivo dovrebbe essere chiaramente indicata (es. “1 mg di base ingrediente attivo = 1.075 mg principio attivo cloridrato”). Tutte le eccedenze dovrebbero essere chiaramente indicate (es. “contiene 2% overage delle API a compensare le perdite di produzione”).

• I componenti devono essere dichiarati dai loro nomi propri o comuni, standard di qualità (es. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP, interno) e, se applicabile, i loro gradi (es. “NF cellulosa microcristallina (PH 102)”) e caratteristiche tecniche speciali (es. liofilizzato, micronizzato, solubilizzato o emulsionati).

• La funzione di ciascun componente (es. diluente o riempitivo, legante, disintegrare, lubrificante, scivolante, solvente di granulazione, agente di rivestimento o conservanti antimicrobici) dovrebbe essere dichiarato. Se un eccipiente svolge molteplici funzioni deve essere indicata la funzione predominante.

• La composizione qualitativa, compresi solventi, dovrebbe essere previsto per tutti i componenti proprietari o miscele (es. Le capsule, colorazione, miscele o inchiostri imprinting). Questa informazione (esclusi i solventi) deve essere indicato nelle informazioni sul prodotto (es. riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglietto illustrativo).

Descrizione di accompagnare diluente ricostituzione(S)

• Per FPP fornite con diluente per la ricostituzione(S) che sono disponibili in commercio o che sono stati valutati e considerati accettabili in connessione con un altro dossier prodotto con NAFDAC, una breve descrizione dei diluenti ricostituzione(S) dovrebbe essere fornito.

• Per FPP fornite con diluente per la ricostituzione(S) che non sono disponibili in commercio o non sono stati valutati e considerati accettabili in connessione con un altro dossier prodotto con NAFDAC, informazioni sul diluente(S) dovrebbero essere fornite in una porzione separata FPP (“3.2.P”), a seconda dei casi.

• Tipo di contenitore e chiusura utilizzati per la forma di dosaggio e di accompagnamento diluente per la ricostituzione, se applicabile

• Il contenitore-chiusura utilizzati per FPP (e diluente ricostituzione accompagnamento, se applicabile) deve essere descritto brevemente, con ulteriori dettagli forniti sotto 3.2.P.7

• Sistema di container-chiusura, es. “Il prodotto è disponibile in flaconi HDPE con tappo in polipropilene (in dimensioni di 100s, 500s e 1000s) e in unità stagnola / alluminio blister PVC (in confezioni 100s) (carte di 5 × 2, 10 carte per confezione)." Documenti di riferimento: I Q6a (6).

3.2. P.2 Sviluppo farmaceutico (nome, forma di dosaggio)

La sezione di sviluppo farmaceutico dovrebbe contenere informazioni sugli studi di sviluppo effettuati per stabilire che la forma di dosaggio, la formulazione, processo produttivo, sistema contenitore-tappo, caratteristiche microbiologiche e le istruzioni d'uso sono appropriati per lo scopo indicato nel fascicolo del prodotto. Gli studi descritti qui si distinguono dai controlli routinari condotti secondo le specifiche. Inoltre, questa sezione dovrebbe identificare e descrivere gli attributi di formulazione e di processo (parametri critici) che possono influenzare la riproducibilità dei lotti, le prestazioni del prodotto e la qualità FPP. dati di supporto e risultati di studi specifici o letteratura pubblicata possono essere incluse all'interno o attaccati alla sezione di sviluppo farmaceutico. Ulteriori dati di supporto è possibile fare riferimento alle relative sezioni non clinici o clinici del dossier del prodotto.

Informazioni sviluppo farmaceutico dovrebbe includere, al minimo:

• la definizione del profilo del prodotto bersaglio qualità (QTPP) come si riferisce alla qualità, sicurezza ed efficacia, considerando, per esempio, la via di somministrazione, forma di dosaggio, biodisponibilità, resistenza e stabilità;

• identificazione delle potenziali attributi critici di qualità (prima) della FPP così da controllare adeguatamente le caratteristiche del prodotto che potrebbero avere un impatto sulla qualità;

• discussione dei potenziali CQAs delle API(S), eccipienti e sistema contenitore-tappo(S) compresa la selezione del tipo, grado e quantità per fornire prodotti di droga della qualità desiderata;

• discussione dei criteri di selezione per il processo di fabbricazione e la strategia di controllo necessaria per la fabbricazione di lotti commerciali che soddisfano i QTPP in modo coerente. Queste caratteristiche dovrebbero essere discusse come parte dello sviluppo prodotto utilizzando i principi di gestione dei rischi per l'intero ciclo di vita del prodotto (ICH Q8).

Per una discussione di ulteriori questioni relative allo sviluppo farmaceutiche specifiche per lo sviluppo di riferimento FDC si rimanda alla sezione 6.3.2 di WHO Technical Report Series, No. 929, annesso 5 (21).

Documenti di riferimento: I Q6a, Q8, Q9, Q10.

3.2. Componenti P.2.1 della FPP (nome, forma di dosaggio)

3.2. P.2.1.1 ingrediente farmaceutico attivo (nome, forma di dosaggio)

La compatibilità del API con eccipienti elencati 3.2.P.1 dovrebbe essere discusso. Inoltre, caratteristiche chiave fisico-chimiche (es. contenuto di acqua, solubilità, distribuzione delle dimensioni delle particelle, forma polimorfa stato solido o) delle API che può influenzare le prestazioni del FPP deve essere discusso.

per FDC, la compatibilità di API con l'altro deve essere discusso.

caratteristiche fisico-chimiche delle API possono influenzare sia la capacità produttiva e la prestazione del FPP.

Guida alla studi di compatibilità è prevista nell'appendice 3 del Linee guida per l'OMS registrazione dei prodotti a dose fissa combinazione medicinali (Serie Rapporto tecnico OMS, No. 929, annesso 5, 2005). Oltre al controllo visivo, risultati cromatografici (saggio, purezza) sono tenuti a dimostrare la compatibilità API-API e API-eccipiente. In generale, compatibilità API-eccipiente non è richiesto di essere stabilito per gli eccipienti specifici quando si dimostri (es. nel RCP o prodotto illustrativo) che gli eccipienti sono presenti nel prodotto di confronto.

3.2. Eccipienti P.2.1.2 (nome, forma di dosaggio)

La scelta degli eccipienti elencati 3.2.P.1, la loro concentrazione e le loro caratteristiche che possono influenzare le prestazioni FPP dovrebbero essere discusse rispetto alle loro rispettive funzioni.

Quando si sceglie eccipienti quelli con una monografia compendi sono generalmente preferito e può essere richiesto in alcune giurisdizioni. Altre risorse sono a disposizione per informazioni sugli eccipienti accettabili e le loro concentrazioni, come il US Food and Drug Amministrazione (FDA) Guida ingrediente attivo (IIG) elenco e il Handbook of eccipienti farmaceutici. Uso di eccipienti in concentrazioni oltre i limiti stabiliti è scoraggiato e richiede generalmente giustificazione. Inoltre, le linee guida disponibili dovrebbero essere referenziati che trattano particolari eccipienti da evitare, per esempio i coloranti azoici elencati nella EMA Guideline CPMP / 463/00. Altre linee guida come ad esempio le linee guida dell'OMS sullo sviluppo di farmaci pediatrici: punti da considerare nella formulazione (32) possono fornire utili indicazioni generali in questo senso.

Intervalli in concentrazioni o alternative per gli eccipienti non sono normalmente ammesse solo se il supporto di dati di convalida di processo appropriato. Dove rilevante, risultati dello studio compatibilità (es. sulla compatibilità di un'API ammina primaria o secondaria con lattosio) dovrebbe essere incluso per giustificare la scelta degli eccipienti. I dettagli specifici devono essere forniti, se necessario, (es. sull'uso di fecola di patate o di mais).

Dove gli antiossidanti sono inclusi nella formulazione, l'efficacia del progetto di concentrazione di antiossidanti deve essere giustificata e verificato da studi appropriati.

conservanti antimicrobici sono discussi in 3.2. P.2.5.

3.2. P.2.2 prodotto farmaceutico finito (nome, forma di dosaggio)

3.2. sviluppo formulazione P.2.2.1 (nome, forma di dosaggio)

Occorre prevedere un breve riassunto che descriva lo sviluppo del FPP, prendendo in considerazione il percorso proposto di somministrazione e l'uso. Le differenze tra i biodisponibilità o biowaiver formulazioni comparativi e la formulazione (cioè. composizione) descritto in 3.2.P.1 dovrebbero essere discussi. I risultati di confronto in studi in vitro (es. dissoluzione) o in vivo studi comparativi (es. bioequivalenza) dovrebbe essere discusso, quando appropriato.

Un prodotto multisource stabilito è uno che è stato commercializzato dal richiedente o produttore associato con il dossier per almeno cinque anni e per i quali, almeno 10 lotti di produzione sono stati prodotti nel corso dell'anno precedente o, se meno di 10 lotti sono stati prodotti nel corso dell'anno precedente, non meno di 25 lotti sono stati prodotti negli ultimi tre anni. Per i prodotti che soddisfano i criteri di un prodotto multisource stabilita, tutte le sezioni del P.2.2.1 del fascicolo e QOS-PD deve essere completato con l'eccezione di P.2.2.1 (un). Inoltre, una revisione della qualità del prodotto dovrebbe essere fornito come indicato nell'appendice 2.

I requisiti per studi di bioequivalenza dovrebbero essere presi in considerazione, per esempio, nella formulazione di più i punti di forza e / o quando il prodotto(S) possono beneficiare di un biowaiver. OMS documenti di riferimento (es. Serie Rapporto tecnico OMS, No. 937, annesso 7) dovrebbe essere consultato.

scoring del prodotto può essere raccomandato o richiesto, per esempio, quando punteggio è specificato nella lista di prodotti comparatori consigliati, o quando divisione in dosi frazionali può essere necessario secondo la posologia approvata.

Se la proposta di FPP è un tablet funzionalmente segnato uno studio dovrebbe essere intrapresa al fine di garantire l'uniformità della dose nei frammenti tablet. I dati forniti nel PD dovrebbero includere una descrizione del metodo di saggio, valori individuali, media e la deviazione standard relativa (RSD) dei risultati. uniformità di prova (cioè. uniformità di contenuto per parti divise contenenti meno di 5 mg o meno 5% del peso della porzione di unità di dosaggio, o l'uniformità di massa per altre situazioni) deve essere eseguita su ciascuna porzione divisa da un minimo di 10 selezionato casualmente compresse intere. Come esempio illustrativo, il numero di unità (cioè. le spaccature) sarebbe 10 Metà di compresse bisezionati (una metà di ciascuna compressa viene mantenuta per il test) o 10 quarti per compresse quadrisect (un quarto di ciascuna compressa viene mantenuta per il test). Almeno un lotto di ogni concentrazione deve essere testato. Idealmente lo studio dovrebbe coprire una gamma di valori di durezza. La scissione delle compresse deve essere eseguita in modo tale da essere rappresentativo di quello utilizzato dal consumatore (es. dividere manualmente a mano). Il test uniformità su porzioni di divisione può essere dimostrata su una base di una volta e non deve essere aggiunta la specificazione FPP(S). La descrizione tablet nella specifica FPP e nelle informazioni sul prodotto (es. RCP, etichettatura e foglietto illustrativo) dovrebbe riflettere la presenza di un punteggio.

Se la divisione di un tablet è destinato per la preparazione di una dose pediatrica può essere necessaria una dimostrazione di uniformità contenuti di frammenti tablet.

Dove rilevante, etichettatura dovrebbe indicare che la linea di frattura è solo per facilitare la rottura per facilità di deglutizione e non dividere la compressa in dosi uguali.

In dissoluzione in vitro o rilascio del farmaco

Una discussione dovrebbe essere inclusa su come lo sviluppo della formulazione si riferisce allo sviluppo del metodo di dissoluzione(S) e la generazione del profilo di dissoluzione.

I risultati degli studi che giustificano la scelta di dissoluzione in vitro o condizioni di rilascio del farmaco (es. apparato, velocità di rotazione e medie) dovrebbe essere fornito. I dati devono anche essere presentate dimostrare se il metodo è sensibile ai cambiamenti di processi di fabbricazione e / o modifiche dei gradi e / o quantità di eccipienti critici e granulometria eventualmente. Il metodo di dissoluzione deve essere sensibile ad eventuali modifiche al prodotto che si tradurrebbe in un cambiamento in uno o più dei parametri farmacocinetici. Uso di un test punto singolo o un range dissoluzione deve essere giustificato basata sulla solubilità e / o classificazione biofarmaceutica delle API.

Per i più lenti dissoluzione prodotti a rilascio immediato (es. Q = 80% nel 90 minuti), un secondo istante temporale può essere giustificato (es. Q = 60% nel 45 minuti).

FPP a rilascio modificato dovrebbe avere un significativo tasso di rilascio vitro (dissoluzione) test che viene utilizzato per il controllo di qualità di routine. Preferibilmente questo test dovrebbe possedere in vitro-in vivo correlazione. I risultati dimostrano l'effetto del pH sulla profilo di dissoluzione devono essere presentate se appropriato per il tipo di forma di dosaggio.

Per FPP a rilascio prolungato, le condizioni di prova devono essere impostati per coprire l'intero periodo di tempo di uscita prevista (es. almeno tre intervalli di prova scelti per un rilascio 12 ore e gli intervalli di prova supplementari per la maggior durata del rilascio). Uno dei punti di prova dovrebbe essere nella fase iniziale di rilascio del farmaco (es. entro la prima ora) per dimostrare l'assenza di dose dumping. Ad ogni punto di prova, limiti superiore e inferiore devono essere impostati per singole unità. Generalmente, l'intervallo di accettabilità ogni punto di prova intermedia non deve superare 25% o ± 12.5% del valore target. risultati di dissoluzione vanno presentate per più lotti, tra cui tali lotti utilizzati per studi di farmacocinetica e biodisponibilità o biowaiver. Raccomandazioni per lo svolgimento e la valutazione dei profili di dissoluzione comparativi possono essere trovati nell'appendice 1.

3.2. Sovradosaggi P.2.2.2 (nome, forma di dosaggio)

Eventuali sovradosaggi nella formulazione(S) descritto nel 3.2.P.1 dovrebbe essere giustificata.

Giustificazione di un carico eccessivo per compensare la perdita durante la fabbricazione opportuno prevedere, comprese le informazioni sul gradino(S) in cui si verifica la perdita, i motivi per i dati di rilascio perdita e l'analisi dei lotti (i risultati del test).

Sovradosaggi per il solo scopo di estendere la shelf-life del FPP non sono generalmente accettabili.

3.2. P.2.2.3 fisico-chimiche e biologiche (nome, forma di dosaggio)

I parametri rilevanti per le prestazioni della FPP, quali pH, forza ionica, dissoluzione, ridispersione, ricostituzione, distribuzione delle dimensioni delle particelle, aggregazione, polimorfismo, proprietà reologiche, attività biologica o la potenza, e / o l'attività immunologica, dovrebbe essere affrontata.

3.2. sviluppo P.2.3 processi di fabbricazione (nome, forma di dosaggio)

La selezione e l'ottimizzazione del processo di fabbricazione descritto in 3.2.P.3.3, in particolare i suoi aspetti critici, dovrebbe essere spiegato. Dove rilevante, il metodo di sterilizzazione deve essere spiegato e giustificato.

Dove rilevante, deve essere fornita una giustificazione per la selezione di lavorazione asettica o altri metodi di sterilizzazione sopra sterilizzazione finale.

Le differenze tra i processi di fabbricazione (questo è) utilizzato per produrre comparativi di biodisponibilità o biowaiver lotti e il processo descritto in

3.2.P.3.3 che possono influenzare le prestazioni del prodotto deve essere discusso.

Per i prodotti che soddisfano i criteri di un prodotto multisource stabilita, al fine di soddisfare i requisiti della sezione P.2.3, sezione P.2.3 (B) del fascicolo e QOS-PD dovrebbe essere completato e una revisione della qualità del prodotto deve essere presentato come indicato nell'appendice 2. La guida che segue si applica a tutti gli altri prodotti per i quali sezione P.2.3 deve essere completato nella sua interezza.

Il razionale per la scelta del prodotto farmaceutico particolare (es.

Forma di dosaggio, sistema di consegna) dovrebbe essere fornito. Il razionale scientifico per la scelta della produzione, riempimento e confezionamento processi che possono compromettere la qualità e prestazioni FPP devono essere spiegati (es. granulazione ad umido usando alta granulatore shear). i risultati dello studio API stress possono essere inclusi nella logica. Qualsiasi lavoro di sviluppo intrapreso per proteggere la FPP dal deterioramento dovrebbe essere inclusa (es. protezione dalla luce o umidità).

Il razionale scientifico per la selezione, ottimizzazione e scale-up del processo di fabbricazione descritto nella 3.2.P.3.3 devono essere spiegati, in particolare gli aspetti critici (es. velocità di aggiunta del liquido di granulazione, tempo volumetria e granulazione end-point). Una discussione dei parametri di processo critici (CPP), controlli e la robustezza rispetto al QTPP e CQA del prodotto dovrebbero essere inclusi (ICH Q8).

3.2. P.2.4 Container-chiusura del sistema (nome, forma di dosaggio)

L'idoneità del sistema contenitore-tappo (descritto in 3.2.P.7) utilizzato per lo stoccaggio, mezzi di trasporto (spedizione) e l'uso del FPP deve essere discusso. Questa discussione dovrebbe prendere in considerazione, es. scelta dei materiali, protezione da umidità e luce, compatibilità dei materiali di costruzione con la forma di dosaggio (compreso l'assorbimento di contenitore e lisciviazione) sicurezza di materiali da costruzione, e prestazioni (come ad esempio la riproducibilità della consegna della dose dal dispositivo quando presentati come parte della FPP).

Test requisiti per verificare l'idoneità del materiale di contatto sistema contenitore-tappo(S) dipendere dalla forma di dosaggio e via di somministrazione. Farmacopee prevedono standard che sono richiesti per i materiali di imballaggio, Compreso, per esempio, il seguente: – contenitori di vetro:

– contenitori di plastica:

– gomma / chiusure elastomeriche:

tavolo 2 delinea le raccomandazioni generali per le varie forme di dosaggio per Studi sola volta per stabilire l'idoneità dei materiali a contatto sistema contenitore-chiusura.

tavolo 2: Una volta studi per stabilire l'idoneità dei materiali a contatto sistema contenitore-chiusura

Solid Prodotti			Liquido orale e di attualità Prodotti		Prodotti sterili (tra cui Ophthalmics)
	Descrizione di eventuali trattamenti aggiuntivi ×un	×		× (componenti sterilizzazione deidrogenazione)		e
						di	il
	studi di estrazione -	×		×
	Studi di interazione - (migrazione / assorbimento)	×		×
	× permeabilità all'umidità (comprensione)	× (di solito la perdita)		× (di solito la perdita)
	Trasmissione della luce × b	×		×

Informazioni × deve essere presentata. - Informazione non ha bisogno di essere presentato. ^unes. rivestimento dei tubi, siliconizzazione tappi di gomma, trattamento di zolfo di fiale o flaconi. ^BNon necessario se il prodotto ha dimostrato di essere fotostabili.

Per le forme di dosaggio orali solide e API solide, rispetto delle norme sulle materie plastiche che entrano in contatto con gli alimenti (per esempio (Stati Uniti) No. 10/2011 (40)) può essere considerato accettabile.

L'idoneità del sistema contenitore-chiusura utilizzati per lo stoccaggio, mezzi di trasporto (spedizione) e l'utilizzo di prodotti intermedi o in-process (es. premiscele o FPP bulk) dovrebbe anche essere discussa.

Un dispositivo è necessario per essere incluso nel sistema contenitore-chiusura per la somministrazione di liquidi o solidi orali (es. soluzioni, emulsioni, sospensioni e polveri o granuli), Qualora il pacco prevede dosi multiple.

In conformità con la Ph.Int. Generali preparati capitolo liquidi per uso orale:

‘‘Ogni dose da un contenitore multidose viene somministrata mediante un dispositivo adatto per misurare il volume prescritto. Il dispositivo è di solito un cucchiaio o una tazza per volumi di 5 ml o multipli, o una siringa orale per altri volumi o, per gocce orali, un contagocce adatto.’’

Per un dispositivo che accompagna un contenitore multidose, i risultati di uno studio devono essere forniti dimostrare la riproducibilità del dispositivo (es. consegna costante del volume destinato), generalmente alla dose prevista più bassa.

Un campione del dispositivo deve essere dotato di modulo 1.

3.2. attributi P.2.5 microbiologica (nome, forma di dosaggio)

Ove opportuno, le caratteristiche microbiologiche della forma di dosaggio devono essere discussi, Compreso, per esempio, il razionale per non eseguire test microbica limiti per i prodotti non sterili e la selezione e l'efficacia dei sistemi di conservazione di prodotti contenenti conservanti antimicrobici. Per i prodotti sterili, l'integrità del sistema contenitore-tappo per evitare la contaminazione microbica dovrebbe essere indirizzata.

Dove un conservante antimicrobico è incluso nella formulazione, l'importo utilizzato dovrebbe essere giustificato da presentazione dei risultati degli studi sul prodotto formulato con diverse concentrazioni del conservante(S) mostrare la concentrazione minimo necessario ma ancora efficace. L'efficacia dell'agente deve essere giustificata e verificato da studi appropriati (es. USP o Ph.Eur. capitoli generali in materia di conservanti antimicrobici) utilizzando un lotto di FPP. Se il limite inferiore per il criterio di accettazione proposto per il dosaggio del conservante è inferiore 90.0%, l'efficacia dell'agente dovrebbe essere stabilito con un lotto di FPP contenente una concentrazione del conservante antimicrobico corrispondente ai criteri di accettazione proposti inferiori.

Come indicato nelle linee guida dell'OMS di stabilità (Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2, 2009), un singolo lotto stabilità primaria FPP deve essere testato per l'efficacia del conservante antimicrobico (in aggiunta ai contenuti conservanti) alla proposta di shelf-life a fini di verifica, indipendentemente dal fatto che v'è una differenza tra il rilascio e Shelflife criteri di accettazione per il contenuto conservante.

3.2. P.2.6 Compatibilità (nome, forma di dosaggio)

La compatibilità del FPP con diluente per la ricostituzione(S) o dispositivi di dosaggio (es. precipitazione di API in soluzione, assorbimento su navi iniezione, stabilità) devono essere indirizzate a fornire informazioni utili ed adeguate per l'etichettatura.

Se è richiesto un dispositivo per liquidi o solidi orali (es. soluzioni, emulsioni, sospensioni e polveri o granuli per tale ricostituzione) che sono destinati ad essere somministrati immediatamente dopo essere aggiunto al dispositivo, gli studi di compatibilità citati nei paragrafi seguenti non sono richiesti.

dove sterili, prodotti ricostituiti devono essere ulteriormente diluite, compatibilità deve essere dimostrata con tutti i diluenti sulla catena di diluizione proposti nell'etichettatura. Questi studi dovrebbero preferibilmente essere condotte su campioni invecchiati. Quando l'etichettatura non specifica il tipo di contenitori, Compatibilità (rispetto a parametri quali l'aspetto, pH, saggio, Livelli di singoli prodotti di degradazione e totali, sub particelle visibili ed estraibili dai componenti dell'imballaggio) dovrebbe essere dimostrata in vetro, PVC e contenitori poliolefinici. però, se uno o più contenitori sono identificati per l'etichettatura, compatibilità di additivi deve essere dimostrata solo nei contenitori specificati.

Gli studi dovrebbero coprire la durata della conservazione riportate nell'etichettatura (es. 24 ore a temperatura ambiente controllata e 72 ore sotto refrigerazione). Quando l'etichettatura specifica co-somministrazione con altri FPP, compatibilità deve essere dimostrata con riferimento ai principali FPP, nonche la co-somministrato FPP (cioè. in aggiunta ad altri parametri suddetti per la miscela, i livelli di dosaggio e di degradazione di ogni FPP somministrati vanno riferite).

3.2. P.3 Produzione (nome, forma di dosaggio)

3.2. P.3.1 Produttore(S) (nome, forma di dosaggio)

Il nome, indirizzo, e responsabilità di ciascun fabbricante, compresi gli appaltatori, nonché tutti i siti di produzione o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test dovrebbero essere forniti.

Le strutture coinvolte nella produzione, confezione, l'etichettatura e il test dovrebbe essere incluso. Se alcune società sono responsabili solo per i passaggi specifici (es. produzione di un intermedio), questo deve essere chiaramente indicato (CHI buone pratiche di distribuzione per prodotti farmaceutici).

L'elenco dei produttori o società dovrebbe specificare gli indirizzi effettivi di produzione o di fabbricazione sito(S) coinvolti (tra cui blocco(S) e l'unità(S)), piuttosto che gli uffici amministrativi.

Per una miscela di un API con un eccipiente, la miscelazione del API con l'eccipiente è considerato il primo passo nella fabbricazione del prodotto finale e, perciò, la miscela non rientra nella definizione di un'API. Le uniche eccezioni sono nei casi in cui l'API non può esistere da solo. allo stesso modo, per una miscela di API, la fusione delle API è considerato il primo passo nella fabbricazione del prodotto finale. Siti per tali fasi di produzione devono essere elencati in questa sezione.

Un'autorizzazione di fabbricazione valida per produzione farmaceutica, così come un'autorizzazione all'immissione in commercio, deve essere presentata per dimostrare che il prodotto è registrato o concesso in licenza in conformità con i requisiti nazionali (Modulo 1, 1.2.2).

Per ogni sito in cui la principale fase di produzione(S) sono effettuate, quando applicabile, allegare un certificato di WHO-tipo di GMP rilasciato dall'autorità competente in termini di sistema di certificazione OMS sulla qualità dei prodotti farmaceutici circolanti nel commercio internazionale (Modulo 1, 1.2.2).

Giustificazione per eventuali differenze rispetto al prodotto nel paese o dei paesi che rilasciano il certificato WHOtype(S)

Quando ci sono differenze tra il prodotto per il quale è presentata questa applicazione e commercializzato nel paese o nei paesi che ha fornito il certificato OMS-tipo(S), è necessario fornire i dati per supportare l'applicabilità del certificato(S) nonostante le differenze. A seconda del caso, potrebbe essere necessario fornire dati di validazione, ad esempio per le differenze in sede di produzione, specifiche e formulazione. Si noti che solo piccole differenze sono suscettibili di essere accettabile. Le differenze di etichettatura del contenitore non devono normalmente essere giustificati.

situazione normativa in altri paesi

Un elenco dovrebbe essere fornito dei Paesi in cui questo prodotto è stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio, questo prodotto è stato ritirato dal mercato e / o di questa applicazione per la commercializzazione è stata respinta, differito o ritirati (Modulo 1, 1.2.2).

Documenti di riferimento: Serie Rapporto tecnico OMS, No. 961, annesso 3 e No. 957, annesso 5

3.2. P.3.2 formula Batch (nome, forma di dosaggio)

Una formula batch deve prevedere che include un elenco di tutti i componenti della forma di dosaggio da utilizzare nel processo di fabbricazione, la loro quantità su una base per lotto, tra cui eccedenza, e un riferimento ai rispettivi standard qualitativi.

Le tabelle nel modello QOS-PD dovrebbero essere utilizzati per sintetizzare la formula lotto del FPP per ogni proposto dimensione del lotto commerciale e per esprimere la quantità di ogni componente su una base per lotto, compresa una dichiarazione del peso totale o la misura del lotto.

Tutti i componenti utilizzati nel processo di produzione dovrebbero essere inclusi, compresi quelli che non possono essere aggiunti a ogni lotto (es. acidi e alcali), quelli che possono essere rimossi durante la lavorazione (es. solventi) e tutti gli altri (es. azoto o silicone per tappi). Se la FPP è formulata utilizzando una frazione attiva, poi la composizione per il principio attivo dovrebbe essere chiaramente indicata (es. “1 kg di ingrediente base attivo = 1.075 kg di ingrediente attivo cloridrato”). Tutte le eccedenze dovrebbero essere chiaramente indicate (es. “Contiene 5 kg (corrisponde a 2%) overage delle API a compensare le perdite di produzione”).

I componenti devono essere dichiarati dai loro nomi propri o comuni, standard di qualità (es. BP, JP, e Ph.Eur. Ph.Int., USP, interno) e, se applicabile, i loro gradi (es. “NF cellulosa microcristallina (PH 102)”) e caratteristiche tecniche speciali (es. liofilizzato, micronizzato, solubilizzato o emulsionati).

3.2. P.3.3 Descrizione del processo di fabbricazione e controlli di processo (nome, forma di dosaggio) Un diagramma di flusso dovrebbe essere presentato dando le fasi del processo e mostrando dove i materiali entrano nel processo. I passaggi critici e punti in cui elaborano controlli, prove intermedie o controlli del prodotto finale sono condotti dovrebbero essere identificati.

Una descrizione delle processo di fabbricazione, compreso l'imballaggio che rappresenta la sequenza dei passi intrapresi e la scala di produzione dovrebbe essere fornita. nuovi procedimenti o tecnologie e le operazioni di confezionamento che influenzano direttamente la qualità del prodotto devono essere descritte con un maggior livello di dettaglio. Le attrezzature devono, almeno, essere identificati per tipo (es. Tumble frullatore, in linea omogeneizzatore) e la capacità di lavoro, dove rilevante.

Passi nel processo devono avere i parametri di processo appropriate identificate, come il tempo, temperatura, o ph. valori numerici associati possono essere presentate come un intervallo previsto. intervalli numerici relativi alle fasi critiche devono essere giustificati nella Sezione 3.2.P.3.4. In certi casi, condizioni ambientali (es. bassa umidità per un prodotto effervescente) dovrebbe essere dichiarato.

Il massimo tempo di mantenimento per FPP rinfusa prima del confezionamento finale dovrebbe essere indicata. Il tempo di tenuta dovrebbe essere sostenuta dalla presentazione di dati sulla stabilità, se più lungo 30 giorni. Per un FPP asetticamente, filtrazione sterile del prodotto sfuso e riempimento di contenitori finali dovrebbe preferibilmente essere continua; qualsiasi tempo di tenuta dovrebbe essere giustificato.

Le proposte per il ritrattamento di materiali devono essere giustificate. I dati a sostegno di questa giustificazione devono essere sia riferimento o depositate in questa sezione (3.2.P.3.3).

Le informazioni di cui sopra dovrebbe essere riassunte nel modello QOS-PD e deve riflettere la produzione dei lotti commerciali proposte. V. Glossario (sezione 2) per le definizioni di scala pilota e lotti di produzione su scala.

Per la fabbricazione di prodotti sterili, la classe (es. UN, B o C) delle aree devono essere indicati per ogni attività (es. compounding, riempire e sigillare), come pure i parametri di sterilizzazione, anche per le attrezzature, sistema contenitore-chiusura e sterilizzazione finale.

Documenti di riferimento: ICH Q8, Q9, Q10.

3.2. Controlli P.3.4 di passaggi critici e intermedi (nome, forma di dosaggio)

passaggi critici: Prove e criteri di accettazione dovrebbero essere forniti (con la giustificazione, compresi i dati sperimentali) eseguito le fasi critiche individuate nella 3.2.P.3.3 del processo produttivo, per garantire che il processo è controllato.

intermedi: Informazioni sulla qualità e il controllo dei prodotti intermedi isolati durante il processo dovrebbe essere fornita.

Esempi di controlli applicabile in-process comprendono:

• granulazioni: umidità (limiti espressi come intervallo), fondersi uniformità (es. compresse a basso dosaggio), densità apparente e filettati e distribuzione granulometrica;

• prodotti solidi orali: peso medio, variazione di peso, durezza, spessore, friabilità, e disintegrazione controllata periodicamente durante la compressione, aumento di peso durante il rivestimento;

• Semisolidi: viscosità, omogeneità, pH;

• forme di dosaggio transdermica: dosaggio della miscela di API-adesivo, peso superficiale del cerotto rivestita senza supporto;

• inalatori: riempire peso o volume, prova di tenuta, consegna valvola;

• inalatori a polvere secca: test di API-eccipiente miscela, umidità, variazione di peso di individualmente conteneva dosi come capsule o vesciche;

• liquidi: pH, peso specifico, chiarezza di soluzioni;

• parenterali: aspetto, chiarezza, riempire volume o peso, pH, filtrare test di integrità, particolato, prova di tenuta di fiale, prefiltrazione e / o pre-sterilizzazione test carica batterica.

Documenti di riferimento: ICH Q2, Q6a, Q8, Q9, Q10, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 929, annesso 5.

3.2. P.3.5 validazione di processo e / o di valutazione (nome, forma di dosaggio)

Descrizione, documentazione, ei risultati degli studi di convalida e / o valutazione dovrebbero essere previste fasi critiche o ai dosaggi critici adottati durante il processo di fabbricazione (es. convalida del processo di sterilizzazione o lavorazione asettica o riempire).

valutazione della sicurezza virale dovrebbero essere fornite in 3.2A.2, se necessario.

Per i prodotti che soddisfano i criteri di un prodotto multisource stabilita, una revisione della qualità del prodotto come indicato nell'appendice 2 può essere presentata al posto delle informazioni di seguito.

Le seguenti informazioni devono essere fornite per tutti gli altri prodotti:

1. una copia del protocollo di validazione di processo, specifici per questa FPP, descritto sotto;

2. un impegno che tre consecutivi, lotti di produzione su scala di questo FPP saranno sottoposti a validazione prospettica in accordo con il protocollo di cui sopra. Il richiedente deve presentare un impegno scritto che le informazioni da questi studi saranno disponibili per la verifica dopo la prequalificazione da parte del gruppo di ispezione NAFDAC;

3. Se sono già stati condotti studi di validazione di processo (es. per prodotti sterili), una copia del rapporto di convalida del processo dovrebbe essere fornito nel PD in luogo di 1. e 2. sopra.

Una delle forme più pratiche di validazione del processo, principalmente per prodotti non sterili, è il collaudo finale del prodotto in misura superiore a quella richiesta nel controllo qualità di routine. Può coinvolgere una vasta campionatura, ben oltre a quanto previsto nel controllo di qualità di routine e test secondo le normali specifiche di controllo di qualità e spesso per alcuni parametri solo. così, per esempio, diverse centinaia compresse al lotto possono essere pesati per determinare dose unitaria uniformità. I risultati vengono quindi analizzati statisticamente per verificare la “normalità” della distribuzione e per determinare la deviazione standard dalla media peso. limiti di confidenza per i singoli risultati e per l'omogeneità dei lotti sono stimati. Forte garanzia è previsto che i campioni prelevati a caso saranno soddisfare i requisiti normativi se i limiti di confidenza sono ben entro le specifiche compendi.

allo stesso modo, vasta campionatura e prove possono essere effettuate in relazione ai requisiti di qualità. Inoltre, stadi intermedi possono essere convalidati nello stesso modo, es. decine di campioni possono essere analizzati singolarmente per convalidare miscelazione o granulazione fasi della produzione di compresse a basso dosaggio utilizzando il test contenuto uniformità. Alcune caratteristiche del prodotto possono essere occasionalmente saltare testati. così, particolato subvisual in preparazioni parenterali può essere determinata per mezzo di dispositivi elettronici, o compresse o capsule testati per il loro profilo di dissoluzione se tali prove non vengono eseguite su ogni lotto.

Dove sono proposte gamme di lotti, esso dovrebbe essere dimostrato che le variazioni di dimensione del lotto non avrebbero modificare negativamente le caratteristiche del prodotto finito. Si prevede che i parametri elencati nel seguente schema di convalida dovrebbero essere rinnovati volta ulteriormente scale-up viene proposta dopo preselezione.

Il protocollo di validazione processo dovrebbe includere, ma non essere limitato a, il seguente:

• Un riferimento al documento principale di produzione corrente;

• Una discussione delle apparecchiature critiche;

• I parametri di processo che possono influenzare la qualità della FPP (parametri critici di processo (CPP)) compresi gli esperimenti sfida e il funzionamento della modalità di guasto;

• Dettagli del campionamento: punti di campionamento, fasi di campionamento, i metodi di campionamento e i piani di campionamento (compresi schemi di frullatore o stoccaggio cassonetti per test uniformità della miscela finale);

• I parametri di prova e criteri di accettazione anche nel processo e le specifiche di rilascio e profili di dissoluzione comparativi di lotti di convalida contro il batch(questo è) utilizzato negli studi di biodisponibilità o biowaiver;

• Le procedure analitiche o indicazione sezione appropriata(S) del dossier;

• I metodi per la registrazione e la valutazione dei risultati; - il calendario proposto per il completamento del protocollo.

La fabbricazione di FPP sterili deve avvenire in una zona di produzione ben controllata (es. un ambiente strettamente controllato mediante procedure altamente affidabili e con adeguati controlli InProcess). Una descrizione dettagliata di tali condizioni, occorre prevedere procedure e controlli, insieme con le copie reali delle procedure operative standard per le seguenti:

• Lavaggio, trattamento, sterilizzazione e deidrogenazione di contenitori, chiusure e attrezzature;

• Filtrazione di soluzioni;

• processo di liofilizzazione;

• Test leaker di fiale riempiti e sigillati; - l'ispezione finale del prodotto; - ciclo di sterilizzazione.

Il processo di sterilizzazione utilizzato per distruggere o eliminare i microrganismi è probabilmente il processo più importante nella fabbricazione di FPP parenterali. Il processo può fare uso di calore umido (es. vapore), calore secco, filtrazione, sterilizzazione gassosa (es. ossido di etilene) o radiazioni. Va notato che la sterilizzazione a vapore terminale, quando pratico, è considerato essere il metodo di scelta per garantire la sterilità della finale FPP. Perciò, dovrebbe essere fornita una giustificazione scientifica per la selezione di qualsiasi altro metodo di sterilizzazione.

Il processo di sterilizzazione deve essere descritto in dettaglio e va dimostrato per confermare che produrrà un prodotto sterile con un elevato grado di affidabilità e che le proprietà fisiche e chimiche e la sicurezza della FPP non sarà influenzato. Dettagli come gamma Fo, range di temperatura e tempo di sosta di picco per un FPP e il sistema contenitore-chiusura dovrebbero essere forniti. Sebbene cicli in autoclave standard 121 ° C per 15 minuti o più non avrebbe bisogno di una motivazione dettagliata, tali giustificazioni opportuno prevedere cicli di temperatura ridotte o cicli di temperatura elevata con tempi di esposizione più brevi. Se viene usato ossido di etilene, studi e criteri di accettazione devono controllare i livelli di ossido di etilene residuo e composti correlati.

Eventuali filtri utilizzati devono essere convalidati rispetto alla dimensione dei pori, compatibilità con il prodotto, assenza di estraibili e mancanza di adsorbimento del API o uno qualsiasi dei componenti.

Per la convalida di lavorazione asettico di prodotti parenterali che non può essere sterilizzata, prove di processo di simulazione dovrebbero essere condotti. Ciò comporta il riempimento di contenitori con terreni di coltura in condizioni normali, seguita da incubazione. Fare riferimento alle attuali linee guida NAFDAC o WHO GMP per i dettagli.

Documenti di riferimento: ICH Q8, Q9, Q10, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 961, annesso 3.

3.2. Controllo P.4 degli eccipienti (nome, forma di dosaggio)

3.2. P.4.1 Specifiche (nome, forma di dosaggio)

Le specifiche per gli eccipienti dovrebbero essere forniti.

Le specifiche del richiedente o del produttore FPP dovrebbero essere forniti per tutti gli eccipienti, compresi quelli che non possono essere aggiunti a ogni lotto (es. acidi e alcali), quelli che non appaiono in finale FPP (es. solventi) e qualsiasi altro utilizzati nel processo di fabbricazione (es. azoto o silicone per tappi).

Se lo standard rivendicato per un eccipiente è uno standard compendi ufficialmente riconosciuto, è sufficiente rilevare che l'eccipiente è testato secondo i requisiti di tale norma, piuttosto che riprodurre le specifiche presenti nella monografia compendi ufficialmente riconosciuto.

Se lo standard rivendicato per un eccipiente è uno standard non-compendi (es. in-house di serie) o include prove che sono complementari a quelli che compaiono nella monografia compendi ufficialmente riconosciuto, deve essere fornita una copia della specifica per l'eccipiente.

Per i prodotti sottoposti a NAFDAC per la registrazione, solo eccipienti con una monografia della farmacopea ufficialmente riconosciuto dovrebbero essere usati. Le eccezioni possono essere giustificate.

Per gli eccipienti di origine naturale, verifica dei limiti microbica deve essere incluso nelle specifiche. Skiptesting è accettabile se giustificato (presentazione dei risultati accettabili di cinque lotti di produzione).

Per gli oli di origine vegetale (es. olio di soia o olio di arachidi) deve essere dimostrato l'assenza di aflatossine o biocidi.

I colori a poter essere utilizzati sono limitati a quelli elencati nella sezione “eccipienti farmaceutici giapponesi”, l'Unione Europea (Stati Uniti) “Elenco dei coloranti alimentari consentiti”, e la FDA “guida ingrediente non attivo”. Per le miscele proprietarie, scheda prodotto del fornitore con la formulazione qualitativa deve essere presentato, in aggiunta alle specifiche del costruttore FPP per il prodotto, compresi test di identificazione.

per sapori, la composizione qualitativa deve essere presentato, nonché una dichiarazione che gli eccipienti sono conformi alle normative alimentari (es. USA o UE Norme).

Le informazioni che sono considerate riservate può essere presentata direttamente al NAFDAC dal fornitore che dovrebbe fare riferimento nella lettera di accompagnamento al prodotto correlato specifica.

Altre certificazioni di componenti a rischio possono essere richieste caso per caso.

Se purificazione aggiuntiva viene effettuata sugli eccipienti disponibili in commercio, dettagli del processo di purificazione e le specifiche modificati devono essere presentate.

Documenti di riferimento: I Q6a.

3.2. Le procedure di analisi P.4.2 (nome, forma di dosaggio)

occorre prevedere procedure analitiche utilizzate per testare eccipienti, ove opportuno.

Copie di procedure di analisi da monografie compendi ufficialmente riconosciute non hanno bisogno di essere presentati.

Documento di riferimento: ICH Q2.

3.2. Validazione P.4.3 delle procedure analitiche (nome, forma di dosaggio)

informazioni di convalida analitica, compresi i dati sperimentali, per le procedure analitiche utilizzate per il test degli eccipienti devono essere fornite, ove opportuno.

Copie di informazioni di convalida analitica non sono generalmente presentate per il collaudo degli eccipienti, con l'eccezione della convalida dei metodi in-house, se del caso.

Documento di riferimento: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Giustificazione delle specifiche (nome, forma di dosaggio)

Giustificazione delle specifiche eccipiente proposti dovrebbero essere fornite, ove opportuno.

Occorre prevedere un discussione delle prove che sono complementari a quelli che compaiono nella monografia compendi ufficialmente riconosciuto.

3.2. Eccipienti P.4.5 di origine umana o animale (nome, forma di dosaggio)

Per gli eccipienti di origine umana o animale, dovrebbero essere fornite informazioni riguardanti agenti avventizi (es. fonti, specificazioni, Descrizione dei test eseguiti, e dati di sicurezza virale) (dettagli in 3.2.A.2).

I seguenti eccipienti devono essere affrontati in questa sezione: gelatina, fosfati, acido stearico, magnesio stearato e altri stearati. Se eccipienti sono di origine vegetale una dichiarazione a tal fine sarà sufficiente.

Per gli eccipienti di origine animale, opportuno prevedere una lettera di attestazione confermando che gli eccipienti utilizzati per la fabbricazione FPP sono senza rischio di trasmissione agenti di encefalopatie spongiformi animali.

I materiali di origine animale dovrebbero essere evitati quando possibile.

Quando è disponibile dovrebbe essere fornito un CEP dimostra TSE conformità. Una copia completa del CEP (compresi gli eventuali allegati) deve essere fornita nel modulo 1.

Documenti di riferimento: I Q5A, Q5D, Q6b, Serie Rapporto tecnico OMS, No. 908, annesso 1.

3.2. eccipienti P.4.6 Novel (nome, forma di dosaggio)

per eccipiente(S) utilizzato per la prima volta in un FPP o per una nuova via di somministrazione, tutti i dettagli di fabbricazione, caratterizzazione, e controlli, con riferimenti incrociati ai dati d'appoggio sicurezza (non clinico e / o clinica) dovrebbero essere fornite in base alla API e / o il formato FPP (dettagli in 3.2.A.3).

eccipienti romanzo non sono accettate da NAFDAC. Ai fini delle presenti linee guida, un nuovo eccipiente è uno che non è stata utilizzata (a un livello simile e la stessa via di somministrazione) in un prodotto approvato da uno SRA e dall'OMS.

3.2. Controllo P.5 di FPP (nome, forma di dosaggio)

3.2. P.5.1 Specifiche(S) (nome, forma di dosaggio)

la specifica(S) per la FPP deve essere fornita.

Come definito nella linea guida Q6a di ICH, una specifica è:

‘‘Un elenco di test, i riferimenti alle procedure di analisi e criteri di accettazione adeguati, che sono limiti numerici, intervalli, o altri criteri per i test descritti. Essa stabilisce l'insieme dei criteri cui un API o FPP devono conformarsi essere considerato accettabile per l'uso previsto. “La conformità alle specifiche” significa che l'API e / o FPP, quando testato secondo le procedure di analisi di cui, soddisferà i criteri di accettazione indicati. Le specifiche sono standard critici di qualità che vengono proposti e giustificate dal costruttore e approvate dalle autorità di regolamentazione.’’

Una copia della specifica FPP(S) dal richiedente (così come la società responsabile per il rilascio dei lotti della FPP, se diverso dal richiedente), datata e firmata dal personale autorizzato (cioè. il responsabile del reparto di controllo qualità o la garanzia della qualità) dovrebbero essere fornite nella PD. Due gruppi separati di specifiche possono essere definite: dopo il confezionamento del FPP (pubblicazione) e alla fine della shelf-life.

Le specifiche dovrebbero essere riassunti in base alle tabelle nel modello QOS-PD comprese le prove, criteri di accettazione e le procedure analitiche (tipi di quotazione, fonti e versioni per i metodi).

• Lo standard dichiarati dal richiedente potrebbe essere uno standard compendi ufficialmente riconosciuto (es. BP, JP, stearato. Ph.Int., USP) o di un in-house (produttore) standard.

• Il numero di specifica di riferimento e la versione (es. il numero e / o la data di revisione) dovrebbe essere fornita a fini di controllo versione.

• Per le procedure analitiche, il tipo dovrebbe indicare il tipo di procedura analitica usata (es. visivo, E, UV o HPLC); la sorgente si riferisce all'origine della procedura analitica (es. BP, JP, stearato. Ph.Int., USP, interno) e la versione (es. numero di codice / versione / data) dovrebbe essere fornita a fini di controllo versione.

linea guida Q6a di ICH delinea le raccomandazioni per una serie di test e criteri universali e specifici per FPP. Specifiche dovrebbero includere, al minimo, test per l'aspetto, identificazione, saggio, purezza, test di performance (es. dissoluzione), test fisici (es. perdita all'essiccamento, durezza, friabilità e dimensione delle particelle), uniformità di unità di dosaggio, e, a seconda del caso, Identificazione e dosaggio di conservanti antimicrobici o chimici (es. antiossidanti) e prove limite microbici.

Le seguenti informazioni forniscono indicazioni su test specifici che non sono contemplate dalle linee guida ICH Q6a di:

▪ FPP combinazione a dose fissa (FDC-FPP):

• Metodi analitici che possono distinguere ogni API in presenza dell'altro API(S) dovrebbero essere sviluppati e convalidati,

• Criteri di accettazione per prodotti di degradazione devono essere stabiliti con riferimento alle API sono derivate da. Se un'impurezza deriva da una reazione chimica tra due o più API, i suoi limiti di accettabilità devono in genere essere calcolati con riferimento al caso peggiore (API con la superficie inferiore sotto la curva). In alternativa, il contenuto di tali impurezze potrebbe essere calcolato in relazione alle loro standard di riferimento,

• è necessaria una prova e un limite per uniformità di contenuto per ogni API presente nel FPP a meno 5 mg o meno 5% del peso della unità di dosaggio,

• Per l'API(S) presenti in quantità ≥ 5 mg e ≥ 5% del peso della unità di dosaggio, un test e limite per la variazione di peso possono essere stabilite in sostituzione delle prove uniformità contenuti;

• prodotti a rilascio modificato: un metodo di rilascio API significativa;

• Inalazione e nasali prodotti: consistenza della dose somministrata (durante l'uso del prodotto), profili di distribuzione di dimensione delle particelle o goccioline (paragonabile al prodotto utilizzato in studi in vivo se del caso) ed eventualmente per la forma di dosaggio, contenuto di umidità, tasso di perdita, limiti microbici, saggio conservante, perdita di sterilità e di peso;

• supposte: uniformità di unità di dosaggio, punto di fusione;

• forme di dosaggio transdermica: buccia o forza di taglio, peso medio per unità di superficie e dissoluzione. Salvo debita giustificazione, il limite accettabile per il contenuto API del FPP nelle specifiche di rilascio è ± 5% della rivendicazione etichetta (cioè. 95.0-105,0%).

Per i prodotti quali compresse, capsule e supposte dove è richiesto un test per uniformità di preparazioni monodose, una prova e un limite per uniformità contenuto è necessaria quando l'API è presente nel FPP a meno 5 mg o meno 5% del peso della unità di dosaggio. Altrimenti, test di uniformità di massa può essere applicata.

Skip-test è accettabile per parametri quali l'individuazione dei materiali coloranti e limiti microbici, quando giustificato dalla presentazione dei risultati accettabili supporto per cinque lotti di produzione. Quando giustificazione skip-test è stato accettato le specifiche dovrebbero includere una nota in calce, affermando, al minimo, i seguenti requisiti skip-test: almeno ogni dieci batch e almeno un lotto annualmente vengono testati. Inoltre, per parametri di stabilità indicano come i limiti microbici, test sarà effettuato al rilascio e al termine della durata di conservazione durante gli studi di stabilità.

Le differenze tra i test di rilascio e di shelf-life e criteri di accettazione devono essere chiaramente indicati e giustificati. Si noti che tali differenze per parametri quali la dissoluzione normalmente non accettati.

Documenti di riferimento: I Q3B, Q3C, Q6a.

3.2. Le procedure di analisi P.5.2 (nome, forma di dosaggio)

occorre prevedere procedure analitiche utilizzate per testare il FPP.

Copie delle procedure analitiche interne utilizzate durante lo sviluppo farmaceutico (se utilizzato per generare risultati dei test forniti nel PD) così come quelle proposte per il test di routine dovrebbero essere forniti. A meno modificato non è necessario fornire copie delle procedure di analisi descritte nel compendi ufficialmente riconosciuto.

Tabelle per riassumere un certo numero di diverse procedure analitiche e le informazioni di convalida (es. metodi di analisi HPLC e impurità) può essere trovato nella sezione Informazioni regionali 2.3.R del QOS-PD (cioè. 2.3.R.2). Queste tabelle devono essere utilizzate per riassumere le procedure analitiche utilizzate per la determinazione del dosaggio, sostanze e dissoluzione del FPP correlati.

Fare riferimento alla sezione 3.2.S.4.2 di queste linee guida per ulteriori informazioni su procedure analitiche.

Documento di riferimento: ICH Q2 (16).

3.2. Validazione P.5.3 delle procedure analitiche (nome, forma di dosaggio)

informazioni di convalida analitica, compresi i dati sperimentali, per le procedure analitiche utilizzate per testare il FPP, dovrebbe essere fornito.

Copie delle relazioni di convalida per le procedure di analisi in-house utilizzati durante lo sviluppo farmaceutico (se utilizzato per sostenere risultati dei test forniti nel PD) così come quelle proposte per il test di routine dovrebbero essere forniti.

Tabelle per riassumere un certo numero di diverse procedure analitiche e informazioni di convalida (es. metodi di analisi HPLC e impurità, e metodi GC) può essere trovato nella sezione informazioni 2.3.R regionale del QOSPD (cioè. 2.3.R.2). Queste tabelle devono essere utilizzate per riassumere le informazioni di convalida delle procedure analitiche utilizzate per la determinazione del dosaggio, sostanze e dissoluzione del FPP correlati.

Come riconosciuto dalle autorità di regolamentazione e farmacopee stessi, verifica dei metodi compendi può essere necessario. I metodi di compendi come pubblicato in genere vengono convalidati sulla base di un'API o un FPP provenienti da un produttore specifico. La stessa API o FPP ottenuti da fonti differenti possono contenere impurità e / o prodotti di degradazione o eccipienti non considerati durante lo sviluppo della monografia. Perciò, il metodo monografia e compendi(S) dovrebbe essere dimostrata adatta per il controllo della proposta FPP.

Per compendi FPP metodi di analisi ufficialmente riconosciute, verifica dovrebbe includere una dimostrazione di specificità, precisione e ripetibilità (metodo di precisione). Se un metodo compendi ufficialmente riconosciuto viene utilizzato per controllare le sostanze correlate non specificati nella monografia, piena validazione del metodo è previsto per quanto riguarda le sostanze correlate.

Se uno standard di compendi ufficialmente riconosciuto è affermato e un metodo di in-house è usato al posto del metodo di compendi (es. per il saggio o composti correlati), equivalenza dei metodi camera e compendi deve essere dimostrata. Ciò potrebbe essere realizzato effettuando duplicato analisi di un campione con entrambi i metodi e fornire i risultati dello studio. Per i metodi per la determinazione di composti correlati, il campione analizzato deve essere il placebo addizionato con sostanze correlate a concentrazioni equivalenti ai limiti delle specifiche.

Documento di riferimento: ICH Q2.

3.2. analisi P.5.4 batch (nome, forma di dosaggio)

Una descrizione dei lotti ei risultati delle analisi batch deve essere fornita.

Informazioni sui lotti importanti FPP utilizzati per stabilire le specifiche e valutare la coerenza nella produzione dovrebbe essere fornita e dovrebbe includere la forza e numero di lotto, dimensione del lotto, la data e il luogo di produzione e l'uso (es. utilizzato in studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi, studi preclinici e clinici (se rilevante), stabilità, pilota, scale-up e, se disponibile, lotti di produzione su scala).

I risultati analitici generati dalla società responsabile per il rilascio dei lotti della FPP (in generale il richiedente o il produttore FPP, se diverso dal richiedente) dovrebbe essere fornito per almeno due lotti di almeno scala pilota, o nel caso di un semplice^[1] FPP (es. FPP solide a rilascio immediato (con eccezioni indicate), o soluzioni non sterili), almeno un gruppo di almeno scala pilota ed un secondo lotto che può essere inferiore (es. per forme di dosaggio orali solide, 25 000 o 50 000 compresse o capsule) di ogni concentrazione proposta della FPP. Questi gruppi devono essere preparati mediante una procedura pienamente rappresentativo e simulazione che da applicare a un lotto piena produzione scala.

I risultati dovrebbero includere quelle di test sul lotto (questo è) utilizzato negli studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi. Copie dei certificati di analisi per questi lotti dovrebbero essere fornite in PD e la società responsabile per generare i risultati dei test deve essere identificato.

La discussione dei risultati dovrebbe concentrarsi su osservazioni noto per le varie prove, piuttosto che la segnalazione commenti del tipo “tutti i test sono conformi alle specifiche”. La discussione dovrebbe includere intervalli di risultati analitici, dove rilevante. Per i test quantitativi (es. test di impurità e prove di analisi individuale e totale), occorre garantire che i risultati numerici reali sono forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma” (es. “Livelli di prodotto di degradazione A variava da 0.2 a 0.4 %”). risultati di dissoluzione dovrebbero essere espressi, al minimo, sia come la media e la gamma dei singoli risultati. Raccomandazioni per lo svolgimento e la valutazione dei profili di dissoluzione comparativi possono essere trovati nell'appendice 1.

Una discussione e la giustificazione devono essere forniti per tutte le analisi incomplete (es. per tutti i parametri non testato secondo la specifica proposta).

Documenti di riferimento: I Q3B, Q3C, Q6a.

3.2. P.5.5 Caratterizzazione delle impurezze (nome, forma di dosaggio)

Informazioni sulla caratterizzazione di impurezze dovrebbero essere fornite, se non precedentemente fornite in “3.2.S.3.2 impurità”.

Una discussione dovrebbe essere fornita di tutte le impurità che sono potenziali prodotti di degradazione (compresi quelli fra le impurità identificate in 3.2.S.3.2 nonché potenziali prodotti di degradazione risultante dall'interazione della API con altre API (FDC), eccipienti o il sistema contenitore-tappo) ed impurezze relativi al processo FPP (es. solventi residui del processo di fabbricazione per la FPP).

Documenti di riferimento: I Q3B, Q3C, Q6a.

3.2. P.5.6 Giustificazione delle specifiche(S) (nome, forma di dosaggio)

Giustificazione per la specifica FPP proposto(S) dovrebbe essere fornito.

Una discussione dovrebbe essere fornita l'omissione o l'inclusione di alcuni esami, evoluzione dei test, le procedure ei criteri di accettazione analitica, e le differenze dallo standard compendi ufficialmente riconosciuto(S). Se i metodi di compendi ufficialmente riconosciuti sono stati modificati o sostituiti, una discussione dovrebbe essere incluso.

La giustificazione per certe prove, le procedure ei criteri di accettazione analitica (es. prodotti di degradazione o sviluppo metodo di dissoluzione) possono essere stati discussi in altre sezioni del PD e non avrebbe bisogno di essere ripetuto qui, anche se occorre prevedere un riferimento incrociato.

ICH Q6a dovrebbe essere consultato per lo sviluppo di specifiche per FPP.

3.2. Standard o materiali di riferimento P.6 (nome, forma di dosaggio)

Informazioni sui campioni di riferimento o materiali di riferimento utilizzati per le prove di FPP dovrebbe essere fornita, se non precedentemente fornite in “3.2.S.5 standard o materiali di riferimento”.

Vedere la sezione 3.2.S.5 per le informazioni che devono essere fornite su norme o materiali di riferimento. Le informazioni dovrebbero essere fornite sui materiali di riferimento dei prodotti di degradazione FPP, dove non incluso nel 3.2.S.5.

Documenti di riferimento: I Q6a (6), Serie Rapporto tecnico OMS, No. 943, annesso 3.

3.2. Sistema di container-chiusura P.7 (nome, forma di dosaggio)

Una descrizione dei sistemi contenitore-chiusura deve essere fornita, compresa l'identità di materiali da costruzione di ogni componente imballaggi primari e le sue specifiche. Le specifiche dovrebbero includere la descrizione e l'identificazione (e dimensioni critiche, con disegni ove opportuno). Metodi non compendi (con la convalida) dovrebbero essere inclusi, ove opportuno.

Per imballaggio componenti secondarie non funzionali (es. quelli che non offrono una protezione aggiuntiva né servono a consegnare il prodotto), solo una breve descrizione deve essere fornita. Per i componenti di imballaggio secondario funzionali, ulteriori informazioni dovrebbero essere fornite.

Informazioni idoneità deve essere situato in 3.2.P.2.

Le linee guida dell'OMS sugli imballaggi per prodotti farmaceutici (18) e farmacopee ufficialmente riconosciuti dovrebbero essere consultati per raccomandazioni sul packaging per informazioni FPP.

descrizioni, materiali di costruzione e le specifiche (della società responsabile per il confezionamento del FPP, generalmente il produttore FPP) dovrebbe essere previsto per i componenti di confezionamento che sono:

• A diretto contatto con la forma di dosaggio (es. contenitore, chiusura, transatlantico, essiccante e filler);

• Utilizzato per la consegna della droga (includente il dispositivo(S) per le soluzioni multidose, emulsioni, sospensioni e polveri o granuli per la ricostituzione in soluzione, emulsione o sospensione;

• Usato come una barriera protettiva per contribuire ad assicurare la stabilità o la sterilità; ▪ necessarie per garantire la qualità FPP durante lo stoccaggio e il trasporto.

imballaggio componenti primari sono quelli che sono in contatto diretto con l'API o FPP.

Le specifiche per i componenti di confezionamento primario dovrebbe includere un test specifico per l'identificazione (es. E). Specifiche per materiali in pellicola e fogli devono includere limiti di peso spessore o area.

Informazioni per stabilire l'idoneità (es. qualificazione) del sistema di chiusura del contenitore deve essere discusso nella sezione 3.2.P.2. Studi comparativi può essere giustificata per alcuni cambiamenti nei componenti di imballaggio (es. uno studio comparativo di consegna (dimensioni delle gocce) per un cambiamento di produttore di punte contagocce).

3.2. P.8 stabilità (nome, forma di dosaggio)

3.2. P.8.1 sintesi di stabilità e conclusioni (nome, forma di dosaggio)

I tipi di studi condotti, i protocolli utilizzati, ed i risultati degli studi dovrebbero essere riassunti. La sintesi dovrebbe includere, per esempio, conclusioni rispetto alle condizioni di conservazione e shelf-life, e, se applicabile, in uso condizioni di conservazione e shelf-life.

La linee guida OMS stabilità Stabilità sperimentazione di ingredienti farmaceutici attivi e prodotti farmaceutici finiti (19) si rimanda per raccomandazioni sulla stabilità del nucleo

pacchetto di dati richiesti per la preselezione di API e FPP.

Come indicato nelle linee guida dell'OMS di stabilità, lo scopo del test di stabilità è provare di come la qualità di un'API o FPP varia nel tempo sotto l'influenza di una varietà di fattori ambientali quali temperatura, umidità e luce. Il programma di stabilità comprende anche lo studio dei fattori relativi ai prodotti, che influenzano la qualità della API o FPP, per esempio, interazione di API con eccipienti, Sistemi contenitore-chiusura e materiali di imballaggio.

Le prove di stress

Come indicato nelle linee guida dell'OMS di stabilità, test di stabilità foto deve essere effettuata su almeno un lotto primario della FPP eventualmente. Se “proteggere dalla luce” si afferma in una delle farmacopee ufficialmente riconosciute per l'API o FPP è sufficiente stato di “proteggere dalla luce” in materia di etichettatura, in luogo della foto studi di stabilità, quando il sistema contenitore-chiusura è dimostrato essere chiaro protettivo. Ulteriori test di stress di specifici tipi di forme di dosaggio può essere opportuno (es. Studi ciclici per prodotti semisolidi o studi di congelamento-scongelamento per prodotti liquidi).

Accelerated, intermedio (se necessario) e la sperimentazione a lungo termine

Dati di stabilità devono dimostrare la stabilità del medicinale per tutta la sua durata di conservazione previsto nelle condizioni climatiche prevalenti nei paesi di destinazione. Semplicemente applicando gli stessi requisiti applicabili ad altri mercati potrebbe potenzialmente portare a prodotti declassati se gli studi di stabilità sono condotte alle condizioni di conservazione per i paesi in Zona climatica I / II, quando i prodotti sono forniti in paesi in zone climatiche III e IV. Fare riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 953, annesso 2, Appendice 1 (7) per informazioni sulle zone climatiche. Efficace a partire da settembre 2011, le condizioni di conservazione a lungo termine necessarie per la prequalificazione dei medicinali programmati sono 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, e dopo tale data i dati a lungo termine presentati nel PD (consultare tabella 3) dovrebbe essere a queste condizioni. L'uso di condizioni alternative a lungo termine dovrà essere giustificato e deve essere sostenuta con prove adeguate.

Altre condizioni di stoccaggio sono descritti nelle linee guida dell'OMS stabilità per FPP confezionati in contenitori impermeabili e semi-permeabili e quelli destinati all'immagazzinamento in frigorifero e nel congelatore. FPP destinato alla conservazione a -20 ° C deve essere trattato caso per caso.

tavolo 3: i dati minimi richiesti al momento della presentazione del dossier (nel caso generale)

Temperatura di conservazione (ºC)	Umidità relativa (%)	Tempo minimo Periodo (mesi)
Accelerated 40 ± 2	75 ± 5	6
Intermedio	N / A	N / A
Lungo termine 30 ± 2	75 ± 5	6

^unDove le condizioni a lungo termine sono 30 ° C ± 2 ° C / 75% ± 5% RH, non v'è alcuna condizione intermedia. Fare riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 953, annesso 2 (19) per ulteriori informazioni riguardanti le condizioni di conservazione.

Per stabilire la shelf-life, dati dovrebbero essere fornite su almeno due lotti di almeno scala pilota, o nel caso di un semplice FPP (es. FPP solide a rilascio immediato (con eccezioni indicate) o soluzioni non sterili), almeno un gruppo di almeno scala pilota ed un secondo lotto che può essere inferiore (es. per forme di dosaggio orali solide, 25 000 o 50 000 compresse o capsule) di ogni concentrazione proposta della FPP. Questi gruppi devono essere preparati mediante una procedura pienamente rappresentativo e simulazione che da applicare a un lotto piena produzione scala.

Il programma di test di stabilità vanno riassunti ei risultati delle prove di stabilità deve essere riportato nel fascicolo e riassunto nelle tabelle del QOS-PD. Bracketing e dei punti di forza di matrizzazione proporzionali possono essere applicate se scientificamente giustificato.

Per i prodotti sterili, sterilità deve essere segnalato all'inizio e alla fine della shelf-life. Per i prodotti per uso parenterale, sub particelle visibili devono essere segnalati frequentemente, ma non necessariamente ad ogni intervallo di prova. endotossine batteriche sono notificati solo nel punto iniziale di prova. La perdita di peso da contenitori di plastica devono essere segnalati sulla shelf-life.

Qualsiasi in uso epoca e le condizioni di conservazione associati dovrebbero essere giustificato con i dati sperimentali, per esempio, dopo l'apertura, ricostituzione e / o diluizione di eventuali prodotti sterili e / o multidose o dopo la prima apertura di FPP confezionato in contenitori multidose rinfusa (es. bottiglie di 1000s). Se applicabile, le condizioni del periodo di conservazione e InUse dovrebbero essere indicati nelle informazioni sul prodotto.

Le informazioni sugli studi di stabilità dovrebbe includere dettagli come

• condizioni di archiviazione;

• forza;

• numero di lotto, incluso il numero API lotto(S) e produttore(S);

• dimensione del lotto;

• un orientamento sistema contenitore-tappo compreso (es. eretto, rovesciato, sul lato) ove applicabile;

• completato (e ha proposto) intervalli di prova.

La discussione dei risultati dovrebbe concentrarsi su osservazioni noto per le varie prove, piuttosto che la segnalazione commenti del tipo “tutti i test sono conformi alle specifiche”. La discussione dovrebbe includere intervalli di risultati analitici e tutte le tendenze che sono stati osservati. Per i test quantitativi (es. test di prodotto di degradazione e prove di analisi individuale e totale) risultati numerici reali dovrebbero essere forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma”. risultati di dissoluzione dovrebbero essere espressi, al minimo, sia come la media e la gamma dei singoli risultati.

I candidati devono consultare linea guida Q1E di ICH (23) Per i dettagli sulla valutazione e l'estrapolazione dei risultati da dati di stabilità (es. se il cambiamento significativo non è stato osservato entro 6 mesi a condizione accelerata ei dati mostrano poca o nessuna variabilità, la proposta di shelf-life potrebbe essere fino a due volte il periodo coperto dai dati a lungo termine, ma non dovrebbe superare i dati a lungo termine di oltre 12 mesi).

dichiarazione di stoccaggio proposto e shelf-life

La dichiarazione di stoccaggio proposto e shelf-life (e in uso condizioni di conservazione e in uso periodo, se applicabile) per la FPP deve essere fornita.

Le dichiarazioni di etichettatura consigliati per l'uso sulla base di studi di stabilità, sono previste nelle linee guida dell'OMS di stabilità.

Documenti di riferimento: Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953, annesso 2, I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6a.

3.2. protocollo di stabilità P.8.2 post-approvazione e l'impegno di stabilità (nome, forma di dosaggio)

devono essere presentati il ​​protocollo di stabilità post-approvazione e l'impegno di stabilità.

stabilità primaria studio impegno

Quando i dati disponibili sulla stabilità a lungo termine dei lotti principali non coprono la proposta di shelf-life concesso al momento della valutazione del PD, un impegno dovrebbe essere fatto per continuare gli studi di stabilità, al fine di stabilire con fermezza la shelf-life. Un impegno scritto (firmato e datato) per continuare il test a lungo termine nel corso del periodo di shelf-life dovrebbero essere inclusi nel fascicolo.

studi di stabilità Impegno

Gli studi di stabilità a lungo termine per i lotti di impegno devono essere condotte in tutto il periodo di validità proposto su almeno tre lotti di produzione di ogni forza in ogni sistema contenitore-chiusura. Dove i dati di stabilità non sono stati previsti tre lotti di produzione di ciascun dosaggio, un impegno scritto (firmato e datato) dovrebbero essere inclusi nel fascicolo.

studi di stabilità in corso

Come descritto nelle linee guida dell'OMS di stabilità, un programma di stabilità in corso è istituito per monitorare il prodotto sulla sua shelf-life e per determinare che il prodotto rimane e può essere dovrebbe rimanere entro le specifiche alle condizioni di conservazione in etichetta. Salvo diversamente giustificato, almeno un lotto all'anno di prodotto fabbricato in ogni forza e ogni sistema contenitore-tappo, se rilevante, dovrebbero essere inclusi nel programma di stabilità (a meno che non si produce durante l'anno). Bracketing e di matrizzazione potrebbe essere a pagamento. Un impegno scritto (firmato e datato) in tal senso dovrebbero essere inclusi nel fascicolo.

Le differenze tra i protocolli di stabilità utilizzati per i lotti primarie e quelli proposti per i lotti di impegno o lotti in corso deve essere scientificamente motivata.

Documento di riferimento: I Q1A.

3.2. P.8.3 dati di stabilità (nome, forma di dosaggio)

I risultati degli studi di stabilità dovrebbero essere presentati in un formato appropriato (es. di tabella, grafico, e narrativa). Informazioni sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e la convalida di tali procedure dovrebbero essere inclusi.

Informazioni sulla caratterizzazione di impurezze si trova in 3.2. P.5.5.

I risultati effettivi di stabilità e report utilizzati per sostenere il periodo di validità proposto dovrebbero essere forniti nel PD. Per i test quantitativi (es. test di prodotto di degradazione e prove di analisi individuale e totale), risultati numerici reali dovrebbero essere forniti anziché affermazioni vaghi come “nei limiti” o “conforma”.

risultati di dissoluzione dovrebbero essere espressi, al minimo, sia come la media e la gamma dei singoli risultati.

Documenti di riferimento: I Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A appendici

3.2. A.1 Strutture e attrezzature

Non applicabile (cioè. non un prodotto biotech).

3.2. valutazione della sicurezza A.2 di agente avventizio

3.2. Nuovi eccipienti A.3

eccipienti romanzo non sono accettati.

3.2. Informazioni regionali R

3.2. R.1 documentazione di produzione

3.2. R.1.1 Eseguito documenti di produzione

Un minimo di due lotti di almeno scala pilota, o nel caso di un semplice FPP (es. FPP solide a rilascio immediato (con eccezioni indicate) o soluzioni non sterili), almeno un lotto di almeno scala pilota (il lotto utilizzato in studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi) ed un secondo gruppo che può essere più piccolo (es. per forme di dosaggio orali solide, 25 000 o 50 000 compresse o capsule), devono essere fabbricati per ogni concentrazione. Questi gruppi devono essere preparati mediante una procedura pienamente rappresentativo e simulazione che da applicare a un lotto piena produzione scala.

Per le forme di dosaggio orali solide, scala pilota è generalmente, al minimo, un decimo di quella della scala di produzione o 100 000 compresse o capsule, a seconda di quale è il più grande.

Copie dei documenti di produzione eseguite devono essere forniti per lotti utilizzati negli studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi. Eventuali annotazioni fatte da operatori sui documenti di produzione eseguiti devono essere chiaramente leggibili.

Se non incluse nei batch record effettuate mediante sufficiente in fase di test di processo, dati devono essere forniti per il lotto utilizzato in studi di biodisponibilità o biowaiver comparativi che dimostrano l'uniformità di questo lotto. I dati per stabilire l'uniformità del lotto bio dovrebbe comportare test in misura superiore a quella richiesta nel controllo qualità di routine.

traduzioni di record eseguiti inglesi dovrebbero essere fornite, se del caso.

3.2.R.1.2 documenti di produzione Maestro

Le copie dei documenti di produzione maestro FPP dovrebbero essere forniti per ogni concentrazione proposta, dimensione del lotto commerciale e di fabbricazione.

I dettagli dei documenti di produzione maestro dovrebbero includere, ma non essere limitato a, il seguente:

■ Formula Master;

■ erogazione, sezioni di elaborazione e di confezionamento con materiale pertinente e dettagli operativi;

■ calcoli rilevanti (es. se la quantità di API è regolata in base ai risultati del test o su base anidra);

■ l'identificazione di tutte le attrezzature da, al minimo, tipo e la capacità di lavoro (tra cui fare, modello e il numero di attrezzature, dove possibile);

■ parametri di processo (es. tempo di miscelazione, velocità di miscelazione, dimensioni dello schermo fresatura, campo di temperatura di lavorazione, granulazione end-point e velocità della macchina tavoletta ( espresso come bersaglio e gamma));

■ elenco dei test in-process (es. aspetto, pH, saggio, fondersi uniformità, viscosità, distribuzione delle dimensioni delle particelle, perdita all'essiccamento, variazione di peso, durezza, tempo di disgregazione, aumento di peso durante il rivestimento, Test leaker, riempimento minimo, chiarezza e filtro controlli di integrità) e specifiche;

■ piano di campionamento per quanto riguarda la:

- nelle fasi in cui dovrebbe essere fatto il campionamento (es. essiccazione, lubrificazione e compressione),

- numero di campioni che dovrebbe essere testato (es. per Blend test uniformità di FPP a basso dosaggio, Miscela disegnata usando un ladro campionamento da posizioni x nel frullatore),

- frequenza dei test (es. variazione di peso ogni x minuti durante la compressione o opercolatrice);

■ le precauzioni necessarie a garantire la qualità del prodotto (es. controllo temperatura e umidità e massimi volte tengono);

■ per i prodotti sterili, riferimento alle procedure operative standard ( SOP) nelle sezioni corrispondenti e un elenco di tutti alle relative POS alla fine del documento;

■ resa teorica ed effettiva;

■ la conformità con i requisiti GMP.

Documento di riferimento: Serie Rapporto tecnico OMS, No. 961.

3.2. Le procedure di analisi R.2 e informazioni di convalida

Le tabelle presentate nella sezione 2.3.R.2 nel modello QOS-PD dovrebbero essere usati per riassumere le procedure analitiche e le informazioni di convalida da sezioni 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (c),

2.3. S.7.3 (B), 3.2.P.5.2 e 3.2.P.5.3 se del caso.

4.3 riferimenti bibliografici

Riferimenti alla letteratura scientifica relativa sia alla API FPP dovrebbero essere inclusi in questa sezione del PD quando appropriato.

Modulo 4: Sintesi non clinici

Questo modulo non è normalmente necessaria per multisource (generico) prodotti farmaceutici. Si tratta del test di tossicità destinato a giustificare la stabilità e la sicurezza del prodotto. Il modulo è incluso per completezza per indicare il formato appropriato e il posizionamento dei dati non clinica.

Fare riferimento a ICH M4S (R2) per maggiori dettagli sull'organizzazione del modulo 4 e per i riferimenti ICH sul disegno dello studio e contenuto dei dati.

4.1 Sommario (Modulo 4)

4.2 Relazioni di studi

Le relazioni di studio dovrebbero essere presentate nel seguente ordine:

4.2.1 Farmacologia

4.2.1.1 Farmacodinamica primaria

4.2.1.2 Farmacodinamica secondaria

4.2.1.3 Farmacologia di sicurezza

4.2.1.4 Farmacodinamiche Interazioni con altri farmaci

4.2.2 farmacocinetica

4.2.2.1 Metodi analitici e relazioni di convalida (se rapporti separati sono disponibili)

4.2.2.2 Assorbimento

4.2.2.3 Distribuzione 4.2.2.4 Metabolismo

4 2.2.5 Escrezione

4.2.2.6 Interazioni farmacocinetiche (non clinica)

4.2.2.7 Altri studi di farmacocinetica

4.2.3 Tossicologia

4.2.3.1 Single-Dose Tossicità (in ordine per specie, per via)

4.2.3.2 Tossicità a dosi ripetute (in ordine per specie, per via, per durata; comprese le valutazioni tossicocinetica supporto)

4.2.3.3 genotossicità

4.2.3.3.1 In vitro

4.2.3.3.2 In vivo (valutazioni tossicocinetica supporto)

4.2.3.4 Cancerogenicità (comprese le valutazioni tossicocinetica supporto)

4.2.3.4.1 Studi a lungo termine (in ordine per specie; compresi gli studi telemetrici che non possono adeguatamente essere inclusi sotto la tossicità a dosi ripetute o di farmacocinetica)

4.2.3.4.2 Corto- o studi a medio termine (compresi gli studi telemetrici che non possono adeguatamente essere inclusi sotto la tossicità a dosi ripetute o di farmacocinetica)

4.2.3.4.3 altri studi

4.2.3.5 Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

4.2.3.5.1 Fertilità e primo sviluppo embrionale

4.2.3.5.2 sviluppo embrio-fetale

4.2.3.5.3 Prenatale e sviluppo post-natale, compresi funzione materna

4.2.3.5.4 Gli studi in cui la prole (animali giovani) vengono dosati e / o la si valuta.

4.2.3.6 Tolleranza locale

4.2.3.7 Altri studi di tossicità (se disponibile)

4.2.3.7.1 antigenicità

4.2.3.7.2 immunotossicità

4.2.3.7.3 studi meccanicistici (se non compresi altrove)

4.2.3.7.4 Dipendenza

4.2.3.7.5 metaboliti

4.2.3.7.6 Le impurità

4.2.3.7.7 Altro

4.3 Riferimenti bibliografici

Modulo 5: Sommari clinici

per multisource (generico) prodotti farmaceutici, solo modulo 5.3.1 normalmente necessari rapporti di biofarmaceutiche Studies. però, tutte le parti del modulo sono inclusi per completezza per indicare il formato appropriato e il posizionamento dei dati non clinica.

ICH E3 fornisce una guida per l'organizzazione di relazioni di studi clinici, altri dati clinici, e riferimenti all'interno di un Common Technical Document (CTD).

Modulo 5 fornisce l'organizzazione consigliata per il posizionamento di relazioni di studi clinici e le informazioni correlate per semplificare la preparazione e la revisione dei fascicoli e per garantire la completezza. Il posizionamento di un rapporto deve essere determinato dal l'obiettivo primario dello studio. Ogni rapporto di studio dovrebbe apparire in una sola sezione. Dove ci sono più obiettivi, lo studio dovrebbe essere riferimenti incrociati nelle varie sezioni. Una spiegazione come “non applicabile” o dovrebbe essere fornita “no studio condotto” quando nessun rapporto o informazioni sono disponibili per una sezione o sottosezione.

Fare riferimento a ICH M4E (R2) per maggiori dettagli sull'organizzazione del modulo 5 e per ulteriori riferimenti ICH sul disegno dello studio e contenuto dei dati.

5.1 Sommario (Modulo 5)

Occorre prevedere un indice di rapporti di studio.

5.2 Tabellare elenco di studi clinici

5.3 Relazioni di studi clinici

5.3.1 Relazioni di studi bio-farmaceutici

La biodisponibilità (BA) studi valutano la velocità e l'entità del rilascio della sostanza attiva dal medicinale. BA comparativo o bioequivalenza (ESSERE) studi possono utilizzare farmacocinetiche (PK), farmacodinamica (PD), clinica o in dissoluzione in vitro endpoint, e può essere sia dose singola o dosi multiple. Quando lo scopo principale di uno studio è quello di valutare la PK di un farmaco, ma comprende anche informazioni BA, la relazione sullo studio deve essere presentata nella sezione 5.3.1, e si fa riferimento nelle Sezioni 5.3.1.1 e / o 5.3.1.2.

5.3.1.1 La biodisponibilità (BA) Relazioni di studi

studi BA in questa sezione dovrebbero includere

• studi di confronto il rilascio e la disponibilità sistemica di una sostanza farmaceutica da una forma solida di dosaggio orale alla disponibilità sistemica della sostanza farmaco somministrato per via endovenosa o come una forma di dosaggio orale liquido

• Studi di proporzionalità forma di dosaggio, e

• Studi alimentare ad effetto.

5.3.1.2 La biodisponibilità comparativa (BA) e bioequivalenza (ESSERE) Relazioni di studi

Studi in questa sezione confronta la velocità e l'entità del rilascio della sostanza farmaco da droga prodotti simili (es, tavoletta per tablet, tavoletta per capsula). BA comparativo o BE studi possono includere confronti tra

• il prodotto farmaco usato negli studi clinici che sostengono l'efficacia e il prodotto di droga a-essere-commercializzato,

• il prodotto farmaco usato negli studi clinici che sostengono l'efficacia e il prodotto farmaco usato in lotti di stabilità, e

• prodotti farmaceutici simili di produttori diversi.

5.3.1.3 In vitro-in vivo Rapporti di correlazione di studio

In studi di dissoluzione in vitro che forniscono informazioni BA, compresi studi utilizzati nel cercare di correlare i dati in vitro con in vivo correlazioni, deve essere posto in questa sezione. Rapporti di test in vitro di dissoluzione utilizzati per il controllo di qualità dei lotti e / o rilascio dei lotti devono essere posizionati nella sezione Qualità (modulo 3) del CTD.

5.3.1.4 Rapporti di bioanalitici e analitici Metodi di studi sull'uomo

Metodi bioanalitici e / o analisi per studi Biofarmaceutica o negli studi di dissoluzione in vitro devono essere normalmente forniti in singole relazioni di studio. Qualora un metodo viene utilizzato in diversi studi, il metodo e la sua validazione dovrebbero essere inclusi una volta nella Sezione 5.3.1.4 e fa riferimento nelle appropriate relazioni di studio individuali.

5.3.2 Relazioni di studi pertinenti alla farmacocinetica utilizzando biomateriali umani

5.3.2.1 Legame alle proteine ​​plasmatiche Relazioni di studi

5.3.2.2 Rapporti di metabolismo epatico e di studi di interazione farmacologica

5.3.2.3 Relazioni di studi Utilizzo delle altre Biomateriali umani

5.3.3 Rapporti di farmacocinetica studi umani

5.3.3.1 Soggetto sano PK e rapporti studio di tollerabilità iniziale

5.3.3.2 PK paziente e rapporti studio di tollerabilità iniziale

5.3.3.3 Rapporti fattore intrinseco PK Studio

5.3.3.4 Rapporti sul fattore estrinseco PK Studio

5.3.3.5 Popolazione PK Relazioni di studi

5.3.4 Rapporti di farmacodinamiche studi umani

5.3.4.1 Soggetto sano PD e / Relazioni di studi PD PK

5.3.4.2 PD paziente e / Relazioni di studi PD PK

5.3.5 Rapporti di efficacia e sicurezza Studi

5.3.5.1 Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indicazione richiesta

5.3.5.2 Relazioni di non controllati clinici Studi Riferimenti

5.3.5.3 Relazioni di analisi di dati relativi a più di uno studio, comprese analisi formali integrate, meta-analisi, e colmando analisi

5.3.5.4 Altri Relazioni di studi clinici

5.3.6 Rapporti di Esperienza Post-marketing

Per i prodotti che vengono attualmente commercializzati, rapporti che riassumono l'esperienza di marketing (tra cui tutte le osservazioni di sicurezza significativi) dovrebbero essere inclusi.

5.3.7 Case Report Forms e elenchi dei singoli pazienti (al momento della presentazione)

forme case report ed elenchi dei singoli dati dei pazienti che sono descritti come appendici del ICH o OMS studio clinico rapporto linea guida deve essere posto in questa sezione quando ha presentato nello stesso ordine le relazioni di studi clinici e indicizzato da studio.

5.4 Riferimenti bibliografici

Le copie dei documenti di riferimento, tra cui importanti articoli pubblicati, verbali delle riunioni ufficiali, o altri orientamenti normativi o consigli dovrebbero essere forniti qui. Questo include le copie di tutti i riferimenti riportati nella rassegna clinica, e copie di importanti riferimenti citati nel riassunto clinico o nelle singole relazioni tecniche che sono stati forniti nel Modulo 5, Solo una copia di ogni riferimento avrebbe dovuto previsto. Copie dei riferimenti che non sono inclusi qui devono essere immediatamente disponibili su richiesta.

Appendice 1

Raccomandazioni per la conduzione e la valutazione profili di dissoluzione comparativi

Le misure di dissoluzione dei due FPP (es. esame e di riferimento (comparatore) o due punti di forza differenti) dovrebbe essere fatto alle stesse condizioni di prova. Un minimo di tre punti temporali (nulla escluso) dovrebbero essere inclusi, i punti temporali sia per riferimento (comparatore) e prodotto di prova che è lo stesso. Gli intervalli di campionamento dovrebbe essere breve per un confronto scientificamente suono dei profili (es. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minuti). Il time-point di 15 minuti è fondamentale per determinare se un prodotto è molto rapidamente dissolvendo e per determinare se f₂ deve essere calcolato. Per FPP rilascio prolungato, i termini punti devono essere impostati per coprire l'intera durata di uscita prevista, es. 1, 2, 3, 5 e 8 ore per un rilascio di 12 ore e gli intervalli di test aggiuntivi per la maggior durata del rilascio.

Studi dovrebbero essere eseguite in almeno tre media che il range fisiologico, tra cui pH 1.2 acido cloridrico, pH 4.5 tampone e pH 6.8 buffer. Si consigliano tamponi Internazionale della Farmacopea; altri buffer farmacopea con lo stesso tampone pH e capacità sono accettati. L'acqua può essere considerata come un mezzo aggiuntivo, specialmente quando l'API è instabile nei media bufferizzati nella misura in cui i dati sono inutilizzabili.

Se sia il test e di riferimento (comparatore) prodotti mostrano più di 85% dissoluzione in 15 minuti, i profili sono considerati simili (calcoli richiesti). Altrimenti:

▪ somiglianza dei profili di dissoluzione comparativi risultanti si calcola con la seguente equazione che definisce un fattore di somiglianza (f₂):

f₂ = 50 LOG {[1+1/n Σⁿ_{t = 1} (R_t-T_t) ²] ^-0.5 × 100}

dove R_t e T_t sono la media per cento API disciolto in riferimento (comparatore) e prodotto di prova, rispettivamente, ad ogni time-point. un f₂ valore compreso tra 50 e 100 suggerisce che i due profili di dissoluzione sono simili.

▪ deve essere considerato al massimo un time-point dopo 85% dissoluzione del riferimento (comparatore) prodotto è stato raggiunto. Nel caso in cui 85% dissoluzione non può essere raggiunto a causa della scarsa solubilità del API, la dissoluzione deve essere condotta fino a che un asintoto (altopiano) è stato raggiunto.

▪ Almeno 12 unità dovrebbero essere utilizzati per la determinazione di ciascun profilo. I valori medi di dissoluzione possono essere usate per stimare il fattore di somiglianza, f2. Per utilizzare i dati medi, il coefficiente di variazione percentuale al primo time-point dovrebbe essere superiore 20% e in altri punti temporali dovrebbero essere non più di 10%.

▪ prodotti a rilascio ritardato Quando (es. enterico rivestito) vengono confronto, le condizioni raccomandate sono mezzo acido (pH 1.2) per 2 ore e pH tampone 6.8 medio.

▪ Quando si confrontano a rilascio prolungato capsule perline, dove diversi dosaggi sono stati ottenuti esclusivamente mediante regolazione del numero di perline, contenente l'API, una condizione (normalmente la condizione di rilascio) sarà sufficiente.

▪ I tensioattivi dovrebbero essere evitati in fase di test di dissoluzione comparativo. Una dichiarazione che l'API non è solubile in qualsiasi dei media non è sufficiente e dovrebbe essere fornito profili in assenza di tensioattivo. dovrebbe essere fornito il razionale per la scelta e la concentrazione di tensioattivo. La concentrazione del tensioattivo deve essere tale che il potere discriminante del test non sarà compromessa.

RIFERIMENTI:

ICH Common Technical Document Riferimenti (http://www.ich.org)

1. I M4 – Organizzazione del documento tecnico comune per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (2016)

2. I M4E(R2) – Common Technical Document per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano: Efficacia (2016)

3. I M4Q(R1) – Common Technical Document per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano: Qualità (2002)

4. I M4S(R2) – Common Technical Document per la registrazione dei prodotti farmaceutici per Human

Uso: Sicurezza (2002)

Norme relative alla qualità ICH

1. I Q1A(R2) – Test di stabilità di nuove sostanze farmacologiche e relativi prodotti (2003)

2. ICH Q1B Test di stabilità: Foto di test di stabilità delle sostanze e prodotti New Drug (1996)

3. I Q1D – Bracketing e di matrici disegni per la stabilità test delle sostanze e New Drug

Prodotti (2002)

4. I Q1E – La valutazione per la stabilità dei dati (2003)

5. ICH Q2(R1) – Convalida delle procedure analitiche: Il testo e Metodologia (2005) [combina le precedenti Linee Guida Q2a e Q2b]

6. I Q3A(R2) – Le impurità in nuove sostanze farmacologiche (2006)

7. I Q3B(R2) – Le impurità in New Drug Products (2206)

8. I Q3C(R6) – Le impurità: Per orientamento Solventi residui Q3C(2016)

9. I Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Qualità dei Prodotti Biologici [non necessario per multisource (generico) prodotti farmaceutici]

10. I Q6a – specificazioni: Procedure di prova e criteri di accettazione per le sostanze New Drug e nuovi prodotti Drug: Sostanze chimiche (1999)

11. ICH Q6b Specifiche: Procedure di prova e criteri di accettazione per biotecnologica / biologica

Prodotti (1999) [non necessario per multisource (generico) prodotti farmaceutici]

Linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità

1. Orientamenti in materia di imballaggi per prodotti farmaceutici in: Comitato di Esperti dell'OMS sul Specifiche per preparati farmaceutici. Quaranta-terzo rapporto. Ginevra, Organizzazione mondiale della Sanità, 2002

( Serie Rapporto tecnico OMS, No. 902), annesso 9

2. Prove di stabilità dei principi attivi farmaceutici e prodotti farmaceutici finiti in: Comitato di Esperti dell'OMS sul Specifiche per preparati farmaceutici. Quaranta-terzo rapporto. Ginevra,

Organizzazione mondiale della Sanità, 2009 (Serie Rapporto tecnico OMS, No. 953), annesso 2. [Insieme a

2015 tabella di aggiornamento Stabilità Condizioni per l'OMS gli Stati membri per regione]

3. Linea guida sulla presentazione della documentazione per un multisource (generico) prodotto farmaceutico finito (FPP): parte di qualità, In OMS sugli Specifiche per preparati farmaceutici. Quaranta-terzo rapporto. Ginevra, Organizzazione mondiale della Sanità, 2012 (Serie Rapporto tecnico OMS, No. 970), annesso 4

4. Multisource (generico) prodotti farmaceutici: linee guida su requisiti di registrazione per stabilire l'intercambiabilità, In OMS sugli Specifiche per preparati farmaceutici: rapporto quarantanovesimo. . Organizzazione mondiale della Sanità, 2015 (Serie Rapporto tecnico OMS, No. 992), annesso 7.

5. Orientamenti sulla scelta dei prodotti farmaceutici comparatore per la valutazione dell'equivalenza di multisource intercambiabile (generico) prodotti In OMS sugli Specifiche per

Preparazioni farmaceutiche: rapporto quarantanovesimo. Organizzazione mondiale della Sanità, (WHO Technical

report Series, No. 992), annesso 8 2015

6. Linee guida per le organizzazioni che svolgono in studi di bioequivalenza in vivo (revisione), In OMS sugli Specifiche per preparati farmaceutici: rapporto cinquantesimo.

7. Serie Rapporto tecnico OMS, No. 996, annesso 9, 2016

Modelli Organizzazione Mondiale della Sanità

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance]

Modelli di qualità

1. riassunto globale della qualità – specificazione (QOS-PD)

2. riepilogo delle informazioni di qualità (QIS)

bioequivalenza Template

1. Bioequivalenza percorso modulo informativo (TIF)

2. Biowaiver Modulo di domanda (BAF)

3. Fare riferimento alle linee guida per l'OMS di biodisponibilità e bioequivalenza studi e l'OMS

Modello da Bio rinuncia]

Modelli di etichettatura

1. foglietto illustrativo - Modello

2. Caratteristiche del prodotto Sommario (RCP) Modello

3. etichettatura Template

ANNESSO A: ETICHETTATURA PRODOTTI DI ORIENTAMENTO

L'orientamento e di modelli per l'etichettatura dei prodotti si basano sulla guida NAFDAC etichettatura Modello per il foglio illustrativo,

Riassunto delle caratteristiche del prodotto e l'etichettatura, che è disponibile sul sito web NAFDAC a https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar.

Modulo 1.3.1 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)

Il formato del documento RCP è essere coerenti con il modello NAFDAC RCP. Le informazioni dovrebbero essere fornite in lingua inglese.

Fare riferimento a NAFDAC RCP Guidance

Usa modello NAFDAC RCP

Modulo 1.3.2 Paziente opuscolo informativo

Il formato del PIL è essere coerenti con il modello NAFDAC PIL. Le informazioni dovrebbero essere fornite in lingua inglese

Fare riferimento a NAFDAC PIL Guidance

Utilizzare NAFDAC PIL Template

Modulo 1.3.3 Container Etichettatura (Le etichette interne ed esterne)

Il confezionamento primario e secondario deve includere le seguenti informazioni in una leggibili, modo comprensibile e indelebile. Le informazioni dovrebbero essere fornite in inglese.

Il contenitore etichettatura è essere coerenti con il modello OMS.

Fare riferimento alla guida Label NAFDAC

ALLEGATO B: MODELLI

Fare riferimento a NAFDAC Modelli disponibili all'indirizzo

Qualità Sommario Nel complesso - dossier prodotto (QOS-PD)

Sintesi informazioni di qualità (QIS)

ALLEGATO C: DI RIFERIMENTO e procedure operative standard

Per i prodotti farmaceutici che sono stati prequalificati dalla Organizzazione Mondiale della Sanità, registrazione sarà attraverso la procedura di collaborazione per la registrazione accelerata di farmaci e vaccini dell'OMS prequalificati.

Per quanto riguarda gli altri prodotti, compresi quelli per le malattie tropicali specifici o trascurati, sarà necessaria una completa applicazione.

1.4 POLITICHE GENERALI SULLE APPLICAZIONI

è necessaria una domanda separata per ciascun prodotto. Per fini di chiarezza, un'applicazione potrebbe essere presentata per prodotti contenenti gli stessi principi attivi e la stessa forza fatta dallo stesso costruttore nello stesso luogo di fabbricazione, per le stesse specifiche e forma farmaceutica, ma differiscono solo per imballaggio o CONFEZIONI. D'altro canto, applicazioni separate sono sottoposti per prodotti che contengono lo stesso principio attivo(S) ma di diversi sali, forza diversa, forma farmaceutica e il nome del proprietario o del marchio.

1.4.1 Classi di applicazioni

Le domande devono essere classificati in tre (3)

• Nuove applicazioni

• Rinnovo delle applicazioni (cioè, registrazione)

• Variazione di Applicazioni ( cioè, di un prodotto registrato )

1.4.2 nuove applicazioni

Le domande per la registrazione di un prodotto farmaceutico sia presentato al NAFDAC Direttore generale e copiare la registrazione Direttore Affari Regolamentari e Direzione per la concessione di autorizzazione all'immissione in commercio. Oltre al fascicolo presentato, il richiedente deve fornire:

io. Un file sito principale dello stabilimento in cui il prodotto è stato fabbricato. (presentata nel Modulo 3)

ii. Per NCEs e prodotti innovatore deve essere presentato il piano di farmacovigilanza. (Presentata nel Modulo 1.2.8 (PSUR).

1.4.3 Le domande di rinnovo della registrazione

Le domande di rinnovo della registrazione devono essere effettuate almeno 3 mesi prima della scadenza di registrazione esistente e deve seguire le “Linee guida per il rinnovo della autorizzazione all'immissione in commercio di licenza per un

Prodotto farmaceutico”

1.4.4 Domanda di modifica di un prodotto registrato

Le domande di variazione di un prodotto registrato devono essere fatti secondo i requisiti “NAFDAC

Linee guida variazione”

1.5 PRESENTAZIONE DELLA DOMANDA

Le domande per la registrazione dei prodotti per l'autorizzazione di mercato vanno rivolte a NAFDAC. Per i prodotti destinati per un'autorizzazione all'immissione in commercio in un paese specifico, la domanda deve essere inviata al capo della NMRA in quel paese.

1.6 Le quote di iscrizione

Le quote di partecipazione sono versati per ogni domanda presentata. -Questo deve essere secondo la tariffa NAFDAC approvato.

Altri possono essere caricate da varie ARR paese come la loro legislazione richiede.

1.8 LINEA DEL TEMPO

applicazioni complete per la registrazione accelerato (A livello locale fabbricato e solo medicinali prioritari), Messaggio di Soddisfazione Variazione e Rinnovo della registrazione saranno trattati nell'ambito 90 giorni lavorativi dalla ricezione delle applicazioni. Completa nuove applicazioni saranno trattati nell'ambito 12 mesi dal ricevimento della domanda. Il richiedente sarà tenuto a fornire tutti i dati aggiuntivi richiesti entro 6 mesi.

Nel caso sia richiesto più tempo, una richiesta formale deve essere presentata.

1.9 Ritiro di una domanda

Quando il richiedente non trasmetta risposte scritte a domande entro 6 mesi dalla data della loro emissione, si riterrà che il richiedente ha ritirato la domanda o se le query sono stati ristampati per la seconda volta e il richiedente fornisce risposte insoddisfacenti, il prodotto sarà squalificato e la domanda verrà respinta. Il richiedente sarà tenuto ad applicare di nuovo.

1.10 Validità della registrazione

La registrazione di un prodotto farmaceutico ha una validità di cinque (5) anni salvo diversamente sospesa o revocata da NAFDAC, o ritirata dal richiedente.

1.11 APPELLI

Qualsiasi persona lesa da una decisione in relazione a qualsiasi domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di un prodotto farmaceutico, entro due (2) mesi dalla data di notifica della decisione, intervenire presso per iscritto al NAFDAC e inviare dati aggiuntivi per sostenere l'appello.

La documentazione a sostegno della richiesta del costruttore per impugnare una decisione regolamentare è collocato nel modulo 1.1.5 del CTD.

1.1.5 del CTD.

Modelli NAFDAC

Modelli di qualità

1. riassunto globale della qualità – specificazione (QOS-PD)

2. riepilogo delle informazioni di qualità (QIS)

bioequivalenza Template

1. La bioequivalenza di prova Modulo Informazioni (TIF)

2. Biowaiver Modulo di domanda ( BAF )

un. NAFDAC BCS Biowaiver Template

B. NAFDAC resistenza supplementare Biowaiver Template.

Modelli di etichettatura

1. foglietto illustrativo (PIL)- Modello

2. Caratteristiche del prodotto Sommario (RCP) Modello

3. NAFDAC modello di etichetta

Modelli amministrativi

1. Lettera di accesso per CEP

2. Lettera di accesso per APIMF

[1] Il termine “complicata FPP” include prodotti sterili, prodotti inalatore predosato, prodotti inalatore per polvere secca e sistemi di erogazione transdermica. Altri prodotti specifici nell'ambito “complicata FPP” includono ritonavir compresse / lopinavir FDC FDC contenenti rifampicina o un artemisinina.

PASSO SUCCESSIVO?

Quanto sopra fornisce solo una panoramica e non costituisce in alcun modo una consulenza legale. I lettori sono invitati a rivolgersi al proprio orientamento professionale.

DI LEX ARTIFEX LLP

Lex Artifex LLP, un business e società di diritto commerciale in Nigeria, è la finestra per i produttori, esportatori, e distributori di alimenti e farmaci regolamentati i prodotti che cercano di licenza in Nigeria e che intendono accedere al mercato nigeriano. Siamo il negozio one-stop per servizi di conformità e di due diligence legale in Nigeria. Noi forniamo ai clienti una guida legale in ogni fase del processo commerciale e oltre.

Per saperne di più sul cibo del Lex Artifex LLP & Droga (F&D) Helpdesk e come possiamo offrire la rappresentazione a voi in Nigeria, inviare un'e-mail: lexartifexllp@lexartifexllp.com; chiamata +234.803.979.5959.