Керівництво по реєстрації фармацевтичних продуктів в Нігерії - Юридична фірма в Нігерії – Патентні повірені в Нігерії, Торгова марка Адвокати в Нігерії. Найкращі юридичні фірми в галузі інтелектуальної власності в Нігерії, Право власності Фірма інтелектуальної в Нігерії, Юридична фірма IP в Нігерії, Юридична фірма Fintech в Нігерії, Адвокати з інформаційних технологій в Нігерії, Провідні юридичні фірми з питань інтелектуальної власності в Нігерії, Технічні адвокати в Нігерії, Міжнародні юридичні фірми в Нігерії, Доставка і Maritime Юридичні фірми в Нігерії, Імміграційні Адвокати в Нігерії.

Реєстрація лікарських засобів в Керівництві Нігерії для реєстрації фармацевтичних препаратів в рекомендації щодо забезпечення якості в Нігерії для реєстрації фармацевтичної продукції в ТОВ НІГЕРІЇ Lex Artifex, юридична фірма в Нігерії, була введена F&D Helpdesk для надання допомоги окремим особам і компаніям, що беруть участь у виробництві, distribution, експорт і імпорт регульованих продуктів харчування і лікарських засобів для задоволення вимог, встановлених Національне агентством Нігерії з харчових продуктів і медикаментів і контролю ("NAFDAC"). Ця публікація містить рекомендації щодо забезпечення якості для реєстрації фармацевтичних продуктів в Нігерії. Квитування Агентство підтверджує технічну підтримку Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), West African організація охорони здоров'я (WAHO) і Міжнародна конференція з гармонізації (ICH) в розробці даного керівництва. Мета У цій статті наводяться рекомендації з підготовки нормативного уявлення для реєстрації лікарських засобів для людини в Нігерії відповідно до широко прийнятим форматом і загальних вимог досягається за рахунок процесів Міжнародної ради по гармонізації (ICH) з нормативних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини.OUT�крема, документ направлено для узгодження вимог Агентства регуляторного уявлення для реєстрації лікарських засобів для людини з узгодженням приводом в Економічному співтоваристві країн Західної Африки на якорі в організаціях охорони здоров'я Західної Африки (WAHO). Therefore, введення цього документа буде в кінцевому підсумку допомогти в наступному; Підготовка нормативної подачі фармацевтичної продукції шляхом надання рекомендацій з організації та форматування досьє продукту. Ухвалення Спільного технічного документа (CTD) як розроблено в рамках процесів ICH та прийнято Всесвітньою організацією охорони здоров’я в програмі попередньої кваліфікації ВООЗ та Західноафриканською організацією охорони здоров’я для сприяння гармонізації нормативних вимог щодо реєстрації лікарських засобів для людського використання· Сприяння гармонізації нормативних документів у державах-членах ЕКОВАС; Співпраця і обмін інформацією між регулювання лікарських засобів агентства Надання керівництва з інших технічних і загальним вимогам Elaborate вимог для активних фармацевтичних інгредієнтів (API) і готові лікарські засоби; Полегшує легкість подачі і оцінки; Розширення доступу до якісних необхідних ліків; Сприяння більш прозорою нормативної системи СПИСОК СКОРОЧЕНЬ СНІД Синдром набутого імунодефіциту API Активний фармацевтичний інгредієнт APIMF Активний фармацевтичний інгредієнт Master File .ATC Анатомічна Терапевтична та хімічної класифікації КЕП Сертифікат відповідності, виданий Європейським директоратом за якістю лікарських засобів та охорони здоров'я (ЕДКЛС) CPP Сертифікат фармацевтичного продукту CTD Загальний технічний документ DMF Головний файл лікарських засобів Економічне співтовариство ECOWAS для західноафриканських держав FPP Готові фармацевтичні продукти GMP Належна виробнича практика Вірус імунодефіциту людини ВІЛ ICH Міжнародна рада з гармонізації технічних вимог до застосування лікарських засобів для людей INN Непатентована назва MA Market Authorization NCE New Chemical Entities NMRA National Medicines Regulatory Authority OTC OTC Лікарські засоби PIL Інформація для пацієнтів POM Ліки, що відпускаються лише за рецептом SmPC Короткий опис характеристик препарату WAHO OF Західноафриканської організації охорони здоров'я ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров'я ЗА ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ЗАЯВКА НА РЕЄСТРАЦІЮ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ ПРОДУКТІВ В НІГЕРІЇ Мова Заявки на продукти, які шукають реєстраційну ліцензію, подаються англійською мовою. У тих випадках, коли є необхідність перевести документ з його мови оригіналу англійською мовою, точність перекладу несе відповідальність заявника і переклади повинні бути завірені сертифікованим фахівцем в країні походження. Представлення даних Dossiers повинні бути представлені в електронному вигляді і повинні відповідати формату CTD. Окремі папки повинні бути створені для різних модулів і підпапок для різних розділів ЗВТ в рамках кожного модуля. Документи повинні бути представлені в форматі PDF з можливістю пошуку з виключенням QIS, який повинен бути в MS Word. Посилання та тексти · Необхідно дотримуватися міжнародних стандартів цитування посилань у будь-якій частині досьє. Останнє видання будь-якого джерела довідкової інформації, визначення повинні бути використаний рік видання. · Посилання на літературу слід цитувати відповідно до чинного видання Єдиних вимог до рукописів, що подаються до біомедичних журналів, Міжнародний комітет медичних журналів редактора (ICMJE). · Акроніми та абревіатури слід визначити під час першого використання в кожному модулі. Where necessary, особливо для аналітичних методів, специфікації і процедури, копії відповідних частин опорного джерела(s) повинен бути включає в себе. · Усі внутрішні процеси, зазначені в документації, повинні бути перевірені та цитовані відповідні посилання. Для полегшення підготовки PD, ці принципи організовані відповідно до структури загального технічного документа ICH - якість (M4Q) guideline. текст M4Q (CTD-Q) керівництво було перераховано дослівно в цих керівних принципах, жирному шрифт, з невеликими змінами, щоб пристосувати термінологію NAFDAC і включити певний текст, який був би відповідним для фармацевтичних продуктів, особливо: a) «Лікарська речовина» замінюється на «активний фармацевтичний інгредієнт» або «API» б) «Лікарський продукт» замінений на «готовий лікарський препарат» або «FPP». c) «Застосування» замінюється на «дось�директива�укту» або «PD». d) «Комбінований продукт» замінюється на «комбінації з фіксованою дозою» або «FDC». Додаткові вказівки по NAFDAC, який є похідним від Керівництва ВООЗ за поданням документації на багатоджерельний (generic) finished product, після жирного тексту, відтвореного з M4Q (CTD-Q) guideline (2), друкується в звичайному тексті, щоб зробити його легко відрізнити від тексту ICH і включений, щоб забезпечити подальшу ясність щодо очікувань NAFDAC для утримання питомих. Такий підхід покликаний полегшити ідентифікацію та походження тексту в цих керівних принципах (i.e. від ICH або ВООЗ). Зміст цих принципів слід розглядати в поєднанні з відповідною інформацією, описаної в інших існуючих ВООЗ або посилання на документи та рекомендації ICH. Якість існуючих API-інтерфейсів і відповідних багатоджерельний продуктів не повинні бути гірше нових API-інтерфейсів і новатор (comparator) ГЛЗ. Therefore, принципи керівництва ICH, на які посилаються в цьому документі, а також в інших рекомендаціях ВООЗ в рівній мірі може застосовуватися до існуючих API, і багатоджерельний проСТД-Q�тів. У науковій літературі може бути �закінчений продукт�, щоб виконати вимоги для деяких з інформації або параметрів, викладених в справжніх керівних принципах (e.g. кваліфікації зазначених ідентифікованих домішок). Furthermore, вимоги, викладені в деяких розділах не можуть бути застосовні до пропонованої API або FPP. У таких ситуаціях, має бути надано або резюме або повна посилання на наукову літературу, або непридатність запитуваної інформації повинна бути чітко позначена з пояснювальною запискою. Керівництво по формі рекомендації, викладені в Керівництві загального подачі Керівництво ВООЗ за поданням документації на багатоджерельний (generic) finished product: загальний формат: підготовка досьє продукції в загальному форматі технічного документа слід дотримуватися формату і презентації PD. Там може бути цілим рядом випадків, коли повторення секцій може бути визнаний доцільним. Всякий раз, коли секція повторюється, воно повинно бути ясно, що розділ відноситься до шляху створення відмітної назви в дужках після M4Q (CTD-Q) керівництво заголовок, e.g. 3.2.речовина S Drug (або API) (name, Виробник). Нижче наведені рекомендації щодо подання інформації в модулі якості для різних сценаріїв, які можуть зустрітися: The Open part (non-proprietary information) кожного APIMF завжди повинні бути включені в повному обсязі в PD, як додаток до 3.2.S. Для FPP, що містить більше одного API, один повний розділ «3.2.S» повинен бути передбачений для одного API, потім ще один повний розділ «3.2.S» для кожного з інших API,. Для API від різних виробників, один повний розділ «3.2.S» повинен бути передбачений для API від одного виробника, а потім ще один повний розділ «3.2.S» для API від кожного з інших виробників API. Для FPP з кількома сильними (e.g. 10, 50, 100 mg) один повний розділ «3.2.P» повинен бути наданий інформацією для різних переваг, що надаються в рамках підрозділів. Одна повна копія PD повинна бути передбачена для кожної сили FPP. Для FPP з декількома системами контейнерного закриття (e.g. пляшки і поодинокі дози блістери) один повний розділ «3.2.P» повинен бути наданий інформацією для різних презентацій, що надаються в рамках підрозділів. Для кілька ГФПА (e.g. таблетки і парентеральний продукт) окреме досьє потрібно для кожного FPP. Для FPP, що поставляється з відновлює розчинником(s) один повний розділ «3.2.P» повинен бути передбачений ГЛЗ, після чого інформації про розчиннику(s) в окремій частині «3.2.P», as appropriate. Для одного повного розділу спільно бульбашок FPP «3.2.P» має бути забезпечено для кожного продукту. СТРУКТУРА CTD ФОРМАТ Інформація в СКД організовано в серію структурованих документів, які в свою чергу організовані в модулі. Керівництво організація М4 з Питань і відповідей Спільного технічного документа і ICH Загальних забезпечує визначення документа і керівництво по Змісту (ToC) форматування, перехресні посилання в СКД і документа пагінацією, сегрегація і розділ нумерації. ТАБЛИЦЯ 1: ОСНОВНІ РУБРИКИ РОЗДІЛУ ЗАГАЛОМ ТЕХНІЧНОЇ ДОКУМЕНТІ (CTD) ФОРМАТ Номер Назва та основні Заголовки розділів 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.Одуль 1: Адміністративні та Інформація про продукт Супровідний лист Зміст (Modules 1 to 5) Застосування Інформація про продукт Інформація Регіональні Зведення Електронний Огляд Документи Зразок продукції(s) (якщо на момент подачі) Appendix 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2: Common Technical Document (CTD) Реферати CTD Зміст (Modules 2 to 5) CTD Введення Якість Загальна резюме Nonclinical Огляд Клінічний огляд Nonclinical Написано і Табличні Зведення Клінічне Резюме 3.1 3.2 3.3 Module 3: Якість Зміст Модуля 3 Тіло Посилання Література даних 4.1 4.2 4.3 Module 4: Nonclinical дослідження Звіти Не потрібно для Змісту Модуля 4 генерик Дослідження літературних Посилань 5.1 5.2 5.3 5.4 Module 5: Клінічні дослідження Звіти про біоеквівалентності або змісті модуля 5 Біовейвер потрібно для дженериків як застосовне табличний перелік усіх клінічних досліджень клінічного дослідження Звіти Література Посилання МОДУЛЬ 1 (АДМІНІСТРАТИВНІ І ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКЦІЮ) 1.0 супровідний лист: · Супровідний лист має супроводжувати будь-які дані, які подаються до контролюючого органу. У супровідному листі повинно бути чітко зазначе�ToC, що представляється, в тому числі посилання на запит лист (if applicable) і короткий опис пакету. · Супровідний лист не повинен містити жодної наукової інформації. · Будь-який нормативний документ із перехресними посиланнями має бути чітко зазначений у супровідному листі, і наступна інформація повинна бути включена: • Тип додатка, вказати, чи є новий, Оновлення або зміна; • АРЕМ номер заявки (видана АРЕМ); • Дата регуляторного дозволу, якщо це може бути застосовано. • Бренд, DCI, дозування, презентація, dosage form; • Ім'я виробника • найменування заявника • Кількість представлених зразків Зразок супровідного листа наведений у Додатку B: ФОРМИ 1.1 Зміст заявки, включаючи модуль 1 (module 1-5) зміст (ToC) для всього регуляторного досьє повинні бути розміщені в цьому розділі. Він повинен перерахувати всі документи, які підтверджують модулях 1-5. ТОС модуль специфічний поставляється з кожним модулем. 1.2 інформація про програму 1.2.1 Лист-заявку 1.2.2 Реєстраційний формуляр 1.2.3 Реєстраційне свідоцтво 1.2.4 довіреність 1.2.5 Нотаріально завірена Декларація заявника. (Заявник повинен заявити, що представлена інформація є достовірною і точною. Інформація про назву, посада і підпис заявника, відомості про продукцію повинні бути надані в нотаріально завіреному заяві і повинні бути датовані, підпис і печатка нотаріуса) 1.2.6 Довіреність Договір / Контрактне виробництво 1.2.7 Сертифікат лікарського препарату 1.2.8 Свідоцтво про належної виробничої практики 1.2.9 виробництво Авторизація 1.2.10 Свідоцтво реєстрації товарного знака 1.2.11 Річна ліцензія старшого офіцера Фармацевта до практики 1.2.12 Свідоцтво про реєстрацію та утримання приміщень 1.2.13 Докази попереднього дозволу маркетингу (If applicable) 1.2.14 Лист на фірмовому бланку для GMP інспекції 1.2.15 Копія сертифіката відповідності Європейської Фармакопеї (where applicable) 1.2.16 Letter of Access for APIMF(s) (where applicable) 1.2.17 Біовейвер запит в зв'язку з проведенням дослідження біодоступності BCS на ос�Загальний технічний документ Біовейвер запит в зв'�модулі з проведенням дослідження біодоступності додаткової міцності 1.3. Інформація про Продукт 1.3.1. Summary of Product Characteristics (SmPC) Копія короткої характеристики продукту (SmPC) is to be placed in this section. Коли зміни запитуються в ході оцінки, анотований варіант переглянутого SmPC потрібно. Анотації повинні визначити всі зміни, внесені, або по відношенню до останнього затвердженого SmPC або у відповідь на запит, зроблений регулюючим органом. 1.3.2. етикетування (зовнішній & внутрішні мітки) · Усі етикетки контейнерів, в тому числі внутрішніх і зовнішніх міток, повинні бути представлені в цьому розділі. · Це має включати етикетки для всіх сильних сторін, лікарсповинен бути розміщений в цьому розділівлюють розріджувачі. · Коли під час перегляду запитуються додаткові зміни, анотований варіант переглянутої наклейки може бути запропонований, і повинні бути розміщені в цьому розділі. 1.3.3. пакет Insert (також відомий як пацієнт інформації PIL) · Копія інформаційного листка для пацієнта (PIL) is to be placed in this section. 1.4. Регіональні Зведення 1.4.1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 1.4.2. Якість даних Резюме (QIS) 1.5. Електронний Огляд Документи Електронні версії додатків рекомендується або в пошуковій форматі Portable Document Format (PDF). Цей електронний документ повинен бути збережений на компакт-диск. Всі електронні засоби масової інформації, представлені в підтримку нормативного документа наркотиків повинні бути розміщені в цьому розділі 1.6. Зразки · Разом із заявкою слід подати зразок продукту в тій самій упаковці, призначеній для комерційних цілей. Зверніть увагу, що макет упаковка може бути використаний при остаточній упаковці продукту недоступна. Module 2: Common Technical Document (CTD) зведення модуль 2 включає в себе наступне 7 розділи. для багатоджерельний (generic) pharmaceutical products, Modules 2.4-2.7 як правило, не потрібно. 2.1 CTD Table of Contents (Modules 2-5) 2.2 CTD Введення 2.3 Якість Загальна резюме 2.4 Nonclinical Огляд 2.5 клінічний огляд 2.6 Nonclinical Написано і затабСТД Змістведення 2.7 клінічне Резюме 2.1 CTD Table of Contents (Module 2-5) Змісту для модуля 2 to 5 should be provided. 2.2 CTD Введення Введення повинно включати в себе фірмове ім'я, непатентована назва або загальна назва лікарського речовини, Назва компанії, dosage form(s), strength(s), route of administration, і запропонував вказівку(s). Необхідно коротко описати вміст модулів 2 to 5 з відповідними перехресними посиланнями на них. 2.3 Якість Загальна резюме Якість Загальна резюме (QOS) являє собою резюме, яке слід за рамки і контури тіла даних в модулі 3. QOS, складається з секції API (2.3.S), секція FPP (2.3.P), Appendices (2.3.A) і регіональна інформація (2.3.R). QOS не повинен включати в себе інформацію, даних або обгрунтування, що ні вже включений в модуль 3 або в інших частинах CTD. QOS-PD Шаблон повинен бути завершений, виконуючи вказівки в цьому розділі. Зверніться до ICH M4Q (R1). 2.3. S Речовина препарату для лікарського препарату, що містить більше одного лікарського речовини, інформація в модулі 2.3.S.1 для 2.3.S.7 повинна бути представлена для кожного лікарського речовини, чітко визначити назву речовини і виробник в назві кожного модуля. 2.3. S.1 General Information (name, manufacturer) Включіть інформацію з модуля 3.2.S.1 2.3. S.2 Manufacture (name, фізична адреса, i.e., сайт) Включіть інформацію з модуля 3.2.S.2 Інформація про виробника, • Введіть ім'я, адреса і відповідальність кожного виробника, including contractors, і кожен запропонований ділянку виробництва або підприємства беруть участь у виробництві і тестуванні. • Короткий опис виробничого процесу (including, for example, посилання на вихідні матеріали, critical steps, і переробка) і елементи управління, які призначені привести до рутинного і послідовному виробництва матеріалу(s) належної якості; це може бути представлена у вигляді блок-схеми. • A flow diagram, як це передбачено в 3.2.S.2.2; • опис джерела і вихідний матеріал і сировину біологічного походження, що використовується у виробництві API, як описано в 3.2.S.2.3; • Виділення критичних проміжних продуктів процесу, як описано в 3.2.S.2.4; • Опис перевірки і / або оцінки процесу, як описано в 3.2.S.2.5. 2.3. S.3 Characterisation (name, manufacturer) Короткий виклад інтерпретації даних структури і ізомерії, як описано в 3.2.S.3.1, should be included. Табулі- короткого викладу даних, представлені в 3.2.S.3.2, з графічним представленням, в разі необхідності повинні бути включені. 2.3. S.4 Контроль лікарської речовини (name, manufacturer) A brief summary of the justification of the specification(s), the analytical procedures, і перевірки повинні бути включені. повинні бути надані специфікації від 3.2.S.4.1. Табулі- резюме партії аналізи з 3.2.S.4.4, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. Д.5 Еталонні стандарти або матеріали (name, manufacturer) інформація 3.2.S.5 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. Система S.6 Контейнер Закриття (name, manufacturer) Короткий опис і обговорення інформації, від 3.2.S.6 повинні бути включені. 2.3. S.7 Stability (name, manufacturer) Цей розділ повинен включати короткий виклад досліджень, проведених (conditions, batches, analytical procedures) і коротке обговорення результатів і висновків, пропоновані умови зберігання, Ретест дата або термін придатності, where relevant, as described in 3.2. S.7.1. The post-approval stability protocol, як описано в 3.2.S.7.2, should be included. Табулі- резюме стабільності результатів від 3.2.S.7.3, with graphical representation where appropriate, should be provided. 2.3. P Закінчено Фармацевтичний продукт 2.3. Ч.1 Опис і склад лікарських засо�• Блок-схемаosage form) повинна бути надана інформація від 3.2.P.1. повинна бути забезпечена Композиція з 3.2.P.1. 2.3. Ч.2 фармрозробки (name, dosage form) Обговорення інформації і даних 3.2.P.2 повинні бути представлені. повинна бути передбачена табличній резюме складу композицій, використовуваних в клінічних випробуваннях і презентацію профілів розчинення, where relevant. 2.3. P.3 Manufacture (name, dosage form) І�Короткий виклад обґрунтування специфікації в себе: • Інформація прояк описано вка. • Коротк�додаткис процесу виробництва і управління, які призначені привести до рутинної і послідовного виробництва продукції відповідної якості. • A flow diagram, як це передбачено в 3.2. P.3.3. • Короткий опис перевірки і / або оцінки птабличная презентаціяibed in 3.2. P.3.5. 2.3. Стр.4 Контроль допоміжних речовин (name, dosage form) Коротке резюме про якість аналітичні процедури�в, як описано в 3.2.P.4, should be included. 2.3. P.5 Контроль над наркотиками продукту (name, dosage form) A brief summary of the justification of the specification(s), зведепартіїаналітичних процедур та перевірок, і характеристика домішок повинна бути забезпеченаз графічним представленням в разі потреби�а бути надана. Табулі- резюме партії аналітичних матеріалів під 3.2.P.5.4, з графічним представленням, де повинні бути включені відповідним. 2.3. Стор.6 Еталонні стандарти або �Протокол стабільності після затвердження) інформація 3.2.P.6 (tabulated presentation, where appropriate) should be included. 2.3. С.7 система Контейнер Закриття (name, dosage form) Короткий опис і обговорення інформації в 3.2.P.7 повинні бути включені. 2.3. P.8 Stability (name, dosage form) Резюме досліджень, проведених (conditions, batches, analytical procedures) і коротке обговорення результатів і висновків досліджень і аналізу даних про стабільність має бути включено. Висновки щодо умов зберігання та терміну придатності і, if applicable, у використанні слід умови зберігання та термін придатності. Табулі- резюме стабільності результатів від 3.2.P.8.3, with graphical representation where appropriate, should be included. The post-approval stability protocol, як описано в 3.2.P.8.2, should be provided. 2.3. Appendices 2.3. регіональний інформаційний 2.4. Неклінічні Огляд Nonclinical Огляд повинен забезпечити комплексний загальний аналіз інформації в модулі 4. In general, доклінічній Огляд не повинен перевищувати приблизно 30 сторінки. Nonclinical Огляд повинен бути представлений в такій послідовності: • Огляд доклінічній стратегії тестування • Фармакологія • Фармакокінетика • токсикологія • огляду і висновків інтегрованого • Список літератури посилається Зведений огляд і висновки повинні чітко визначити характеристики людських фармацевтичний, як показані на доклінічних дослідження і прийти до логічного, аргументовані висновки, що підтверджують безпеку продукту для передбачуваного клінічного застосування. беручи фармакологію, pharmacokinetics, і токсикології результати до уваги, наслідки доклінічних �відкрита частинаанепатентованих інформація�ого використання людського фармацевтичний слід обговорити (i.e., стосовно маркування). ICH M4S (R2) Module 2.4 містить вказівку за змістом Неклінічні Огляду. Доклінічна інформація в модулі 2.4 і модуль 4 як правило, не потрібно для багатоджерельний (generic) препарати. Однак в деяких випадках, таких, як зміни в профілі домішок безпеки, дослідження з оцінки безпеки повинні проводитися. 2.5 Клінічний огляд Клінічний огляд призначений для забезпечення критичного аналізу клінічних даних в Єдиному офіційному документі. Клінічне Огляд обов'язково відноситься до даних додатків, представленим в комплексному клінічному Резюме, окремі звіти клінічних досліджень, (Я E3), та інші відповідні доповіді; але вона повинна в першу чергу подати висновки і наслідки цих даних, і не повинні повторювати їх. конкретно, Клінічне Резюме повинно надати детальну фактичну узагальнення клінічної інформації в CTD, і Клінічний огляд повинен надати коротке обговорення та інтерпретацію отриманих результатів разом з будь-якої іншої відповідної інформацією (e.g., відповідні питання тварин даних або якості продукту, які можуть мати клінічні наслідки). Клінічний огляд повинен бути представлений в наступному порядку: Table of Contents 2.5.1 Обгрунтування розробки продукції 2.5.2 огляд біофармації 2.5.3 Огляд клінічної фармакології 2.5.4 огляд Ефективності 2.5.5 огляд безпеки 2.5.6 Переваги та ризики Висновки 2.5.7 Література Посилання ICH M4E (R1) Module 2.5 містить вказівку за змістом клінічного Огляду. Module 3: Якість Модуль якості відповідає структурі і наочні пояснення, які викладені в ICH M4Q (R1). Текст тільки дублюється з документа в тих випадках, коли акцент бажано. 3.1 Table of Contents (Module 3) У змісті повинні дати місце розташування кожного звіту про дослідження в модулі 3 3.2. S Корпус даних - Лікарська речовина усіма наведеними нижче відомостями може бути представлена у вигляді інформації для API, як це може бути застосовано: Option 1 - Підтвердження API прекваліфікація документа Варіант 2- Свідоцтво про придатність європейської фармакопеї (CEP) Option 3 - Активний Master File фармацевтичного інгредієнта (APIMF) процедура Опція 4 - Повні деталі в досьє продукту для лікарського препарату, що містить більше одного лікарського речовини, інформація повинна бути представлена для кожного лікарського речовини. Якщо зроблено посилання на КЕП, заявник повинен надати лист доступу з тримача КЕП. У листі доступу повинні бути передбачені в модулі 1.2.16. Докази прекваліфікації ВООЗ також повинні бути передбачені в рамках цього розділу коли це може бути застосовано. Заявник повинен чітко вказати на початку розділу API (в БП і в QOS-PD) як інформація про API для кожного виробника API представляються. Інформація API, представлений заявником або FPP виробник повинен включати в себе наступне відповідно до параметрів, використовуваних. Option 1: Підтвердження API предквалификационного документа. Повна копія Підтвердження API предквалификационного документа повинна бути передбачена в модулі 1, разом з належним чином заповненої авторизації ящика від імені виробника або заявника FPP. Заявник повинен надати наступну інформацію в досьє, with data summarized in the QOS-PD. - 3.2. S.1.3 Загальні властивості - обговорення будь-яких додаткових застосовних фізико-хімічних та інших відповідних властивомгтей API, які не контролюються специфікацій виробника API,, e.g. solubilities and polymorphs according to the guidance in this section. - 3.2. Д.2 - якщо стерильність FPP заснований на стерильному виробництві API, то дані про процес стерилізації разом з повними даними перевірки повинні бути надані. - 3.2. Р.3.1 З'ясування структури та інших характеристик - дослідження для ідентифікації поліморфів і розподілу часток з�MOBILE�озмірами, where applicable, according to the guidance in this section. - 3.2.S.4.1 Специфікація - специфікації виробника FPP включаючи всі випробування і межі специфікації виробника API і будь-які додаткові випробування і критерії приймання, які не контролюються специфікацій виробника API, такі як поліморфні і / або розпо�S.1 Загальна інформаціязмірами. - 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Аналітичні процедури і перевірки - будь-які методи, використовувані виробником FPP на додаток до тих, в специфікаціях виробника API,. - 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. - 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. - 3.2.S.7 Стабільність - дані для підтримки періоду повторної перевірки, якщо або пропонований період повторних випробувань більше або пропоновані умови зберігання при більш високій температурі або вологості, до того з предкваліфіціровз даними, підсумовані в QOS-PD: Сертифікат відповідності Європейської Фармакопеї (CEP) A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Заява про доступ до КЕП повинні бути належним чином заповнені власником КЕП відрозчинність і поліморфні по наведенню в цьому розділі� прекваліфікації лікарських засобів Запрограмований, який відноситься до КЕП. In addition, письмове зобов'язання повинно бути включено, що заявник повідомить NAFDAC в тому випадку, якщо сірки вилучаються. Крім того, слід визнати, з�відповідно до вказівок, що містяться в цьому розділі�отребують додаткового розгляду вимог до даних API для підтримки PD. Письмове зобов'язання повинно супроводжувати копію КAPIMFв модулі 1. Разом з КЕП, заявник повинен надати наступну інформацію в досьє, with data summarized in the QOS-PD. 3.2. S.1.3 Загальні властивості - обговорення будь-яких додаткових застосовних фізико-хімічних та інших відповідних властивостей API, які не контролюються КЕП і Європейської Фармакопеї. MonoS.4.4 аналіз Пакетний - результати двох партій, щонайменше пілотному масштабі sдемонструючи відповідність специфікації API виробника ГЛЗ в�х х�Д.5 Еталонів або матеріали - інформація про стандарти виробника ГЛСА в�рім випадків, коли СЕР вказує полиморфной форми) і розподіл часток за розмірами, where applicable, according to the guidance in this section. 3.2. S.4.1 Специфікація - технічні характеристики виробника FPP включаючи всі випробування і межі КЕП і Європейської Фармакопеї. Монографія і будь-які додаткові випробування �монографія�ерії приймання, які не контролюються в КЕП і Є�варіант�ейської Фармакопеї. Monograph, такі, як поліморфні і / або розподіл часток за розмірами. 3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Аналітичні процедури і перевірки - для будь-яких методів, що застосовуються виробником FPP на додаток до тих, в КЕП і Європейської Фармакопеї. Monograph. 3.2. S.4.4 Batch analysis – results from two batches of at least pilot scale, demonstrating compliance with the FPP manufacturer’s API specifications. 3.2. S.5 Reference standards or materials – information on the FPP manufacturer’s reference standards. 3.2.Система S.6 Контейнер горловини - технічні характеристики, включаючи опис та ідентифікацію компонентів первинної упаковки, за винятком, коли сірки визначають систему контейнера-закриття і заявник заявляє про намір використовувати ту ж систему контейнера-закриття. 3.2.S.7 Стабільність - крім випадків, коли КООС визначає період повторного тестування, який є таким же або більше, ніж запропонований заявником, і умови зберігання є однаковими або при більш високій температурі �Д.2 Виробництво�, ніж ті, запропоновані заявником. У разі стерильних API,, дані про процес стерилізації API, включаючи дані перевірки повинні бути включені в PD. Option 3: Активний майстер-файл фармацевтичного інгредієнта (APIMF) Процедура Повна інформація про хімії, manufacturing process, контроль якості в процесі виробництва і перевірки процесу для API може бути представлений в якості APIMF виробником API У таких випадках, the Open part (non-proprietary information) повинні бути включені в усій своїй повноті в PD в якості додатку до 3.2.S. In addition, виробник або заявник FPP повинен заповнити наступні розділи в PD і QOS-ПД в повному обсязі відповідно до керівних вказівок, якщо інше не зазначено у відповідних розділах: Загальна інформація S.1.1-S.1.3 Виробництво Д.2 Виробник(s) S.2.1 Опис виробничого процесу та процесу управління S.2.2 управління критичних стадій і проміжних S.2.4 з'ясуванні структури та інших характеристик Р.3.1 Домішки S.3.2 контроль над API-S.4.1-S.4.5 посилальних стандартів або матеріалів Д.5 система Container закритоугольной S.6 Стабільність S.7.1-S.7.3 це відповідальність заявника, щоб забезпечити повне APIMF (i.e. як Відкрита частина заявника і обмежена частина виробника API,) подається в NAFDAC безпосередньо виробником API, і що заявник має доступ до відповідної інформації в APIMF щодо поточного провадження у API. Копія листа доступу повинна бути передбачена в модулі PD 1. Тримачі APIMF можуть використовувати керівні вказівки для параметра «Повні дані в БП» для підготовки відповідних розділів відкритого і Restricted ча�dтини їх APIMFs. Слід також згадати директиви APIMF в серії технічних доповідей ВООЗ, No. 948, Annex 4 (4). Option 4: Повна інформація в PD Інформація про 3.2.S активних фармацевтичних інгредієнтів секцій, включаючи повну інформацію про хімії, manufacturing process, контроль якості в процесі виробництва і перевірки процесу для API, повинні бути представлені в ПД, як описано в наступних розділах цього Посібника. QOS-PD повинен бути завершений відповідно до розділу 3.1 даного Керівництва. 3.2. S.1 General Information (name, manufacturer) 3.2. S.1.1 Номенклатура (name, manufacturer) повинна бути надана інформація про номенклатуру лікарської речовини. For example: • Рекомендується міжнародна непатентована назва (ГОТЕЛЬ); • Ім'я Compendial при необхідності; • Хімічна назва(s); • Компанія або лабораторний код; • Інші непатентована назва(s), e.g., національне назва, США Прийнято Ім'я (USAN), Японський Прийняте Назва (JAN); Британський Затверджено Ім'я (BAN), і Chemical Abstracts Service (CAS) реєстраційний номер. Хімічні назви, перераховані повинні бути сумісні з тими, які з'являються в науковій літературі, і ті, які з'являються на інформації про маркування продукції (e.g. в резюме характеристик продукту (SmPC) і пакет листівка, відомий також як інформаційний листок пацієнта (PIL)). Там, де існує кілька імен переважне ім'я повинно бути вказано. 3.2. S.1.2 Структура (name, manufacturer) структурна формула, в тому числі відносної і абсолютної стереохимии, the molecular formula, і повинна бути забезпечена відносна молекулярна маса. Ця інформація повинна узгоджуватися з інформацією, представленою в розділі 3.2. S.1.1. для API, що існують у виг�молекулярна формула� молекулярну масу вільного підстави або кислоти, також повинна бути забезпечена. 3.2. S.1.3 Загальні властивості (name, manufacturer) структура, molecular formula, Молекулярна маса і структурна формула вказані. Хіральні центри, якщо такі будуть виявлені. Ця інформація може бути використана при розробці специфікацій, Формулюючи ГЛЗ і у випробуваннях для цілей випуску та стабільності. Фізичні та хімічні властивості API повинні бути обговорені, включаючи фізичне опис, розчинність в звичайних розчинниках (e.g. вода, alcohols, dichloromethane and acetone), Кількісний водний профіль розчинності рН (e.g. pH 1.2–6.8, Обсяг дози / Розчинність), polymorphism, рН і рКа, ultraviolet (UV) максимуми поглинання і молярний коефіцієнт поглинання, melting point, показник заломлення (для рідини), гігроскопічність і коефіцієнт розподілу (дивись таблицю в QOS-PD). Цей перелік не є вичерпним, але дає уявлення про те, яку інформацію, яка може бути включена. Деякі з найбільш важливих властивостей, які будуть розглянуті для API, обговорюються нижче більш детально. Фізичне опис фізичний опис має включати зовнішній вигляд, колір і фізспиртийдіхлорметан і ацетон�рми повинні бути ідентифіковані як кристалічні або аморфні (см 3.2.S.3.1 для отримання додаткової інформації про API твердих формах). Розчинність і кількісне розчинність водного рН профілю Наступні повинні бути передбачені для всіх варіантів для представлення даних API. повинна бути забезпечена Розчинність в ряді звичайних розчинників (e.g. в врН 1.2-6.8hols, dichloromethane and acetone). Розчинність більш фізіологічного діапазону рН (pH 1.2–6.8) в декількох буферних середовища повинні бути представлені в мг / мл. Якщо ця інформація не доступна (e.g. з літературних джерел), він повинен бути створений в будинку. For solid oral dosage forms, обсяг дози / розчинність повинна бути забезпечена, як визначено відповідно до формули: Найбільша сила дозування (mg) Доза обсяг / розчинність = Мінімальна концентрація лікарського засобу (мг / мл) * * що відповідає найнижчій розчинності, визначеної за фізіологічного діапазону рна (pH 1.2–6.8) і температура (37 ± 0.5 ° С). Відповідно до системи класифікації біофармацевтичної (BCS), добре розчинний (або в значній мірі розчинний у воді) API, є ті, з об'ємом дози / розчинності ≤ 250 ml. For example, З'єднання А має в якості своєї низьку розчинність в 37 ± 0,5 ° С, 1.0 мг / мл при рН 6.8 і доступний в 100 mg, 200 мг і 400 мг сильні. Цей API не розглядатиметься як БКмл добре розчинні API, як його обсяг дози / розчинності більше 250 ml (400 мг / 1,0 мг / мл = 400 ml). Поліморфізм Як рекомендовано в CTD-Q Питання і відповіді Ich в / питання про розташування документів (5) Наступного список пояснює, де конкретні дані повинні бути розташовані в PD: ■ Поліморфна фор�Наприкладисутній в пропонованому API повинні бути перераховані в розділі 3.2. S.1.3. ■ опис виробничого процесу і контролю процесу (3.2.S.2.2) слід вказати, який поліморфна форма виготовляється, where relevant. ■ посилання в літературі або дослідження, проведеної для виявлення потенційних поліморфних форм API, в тому числі за результатами дослідження, повинні бути передбачені в розділі 3.2. Р.3.1. ■ Якщо поліморфна форма повинна бути визначена або обмежена (e.g. для API-інтерфейсів, що не БКС добре розчинні і / або де поліморфізм був ідентифікований як питання), деталі повинні бути включені в 3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5. Додаткова інформація міститься в зазначених розділах справжніх керівних принципів. Розподіл часток за розмірами, як це рекомендовано в CTD-Q Питання і відповіді Ich в / питання про розташування документів (5), дослідження, проведені для визначення розподілу частинок за розмірами в API повинні бути передбачені в розділі 3.2.S.3.1 (отримайте цього посібника для отримання додаткової інформації). Інформація з літератури Підтримуючих даних і результатів конкретних досліджень або опублікованої літератури може бути включена в або прикріпленою до цієї секції. Зверніться до Керівництву ICH: Q6A і Q6B 3.2. S.2 Manufacture (name, manufacturer) 3.2. S.2.1 Виробник(s) (name, manufacturer) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, маркування, тестування і зберігання API повинні бути перераховані. If certain companies are responsible only for specific steps (e.g. фрезерування API) this should be clearly indicated. The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of the production or manufacturing site(s) involved (including block(s) і агрегати(s)), rather than the administrative offices. Телефонний номер(s), номер факсу(s) та адресу електронної пошти (es) should be provided. Дійсний дозвіл на виробництво повинно бути забезпечено для виробництва API,. Якщо такі є, сертифікат відповідності GMP повинен бути наданий в PD в модулі 1. 3.2. S.2.2 Опис виробничого процесу та контролю процесу (name, Manufacturer) Опис процесу виготовлення API є зобов'язанням заявника для виготовлення API. Інформація повинна бути надана для адекватного опису виробничого процесу та контролю процесу. For example: Блок-схема процесу синтезу(es) має бути передбачено, що включає в себе м�S.3 характеристикаформули, ваги, вихід продукту становить, хімічні структури вихідних матеріалів, intermediates, реагенти і API, що відображають стереохімія, і визначає умови експлуатації і розчинники. Послідовне процедурне розповідь виробничого процесу має бути представлено. Оповідання має включати, for example, кількості сировини, solvents, каталізатори та реагенти, що відображають репрезентативний пакетний масштаб для комерційного виробництва, виявлення критичних кроків, управління технологічними процесами, обладнання та умови експлуатації (e.g. temperature, тиск, pH, і час). Альтернативні процеси повинні бути пояснені і описані з тим же рівнем деталізації в якості основного процесу. кроки Переробні повинні бути визначені і обгрунтовані. Будь-які дані, що підтверджують це обгрунтування повинні бути або посилання або подані в 3.2.S.2.5. Where the APIMF procedure is used, перехресні посилання на обмежену частину APIMF може бути вказані для конфіденційної інформації. В цьому випадку, якщо докладна інформація представлена в обмеженої частини, інформація, яка повинна бути передбачена для даного розділу PD включає в себе схему послідовності операцій (в тому числі молекулярних структур і всіх реагентів і розчинників) і короткий виклад виробничого процесу, з особливим акцентом на заключних етапах, в тому числі процедури очищення. However, для стерильного API,, повної перевірки достовірності даних про процес стерилізації повинні бути надані у відкритій частині (в тих випадках, коли немає додатково стерилізації кінцевого продукту). The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. Як обговорювалося в ICH Q7 і технічних доповідей ВООЗ, No. 957, Annex 2, точка, в якій API-вихідний матеріал вводиться в виробничий процес є відправною точкою для застосування вимог GMP. Вихідний матеріал API сам по собі повинен бути запропонований і його вибір виправданий виробником і визнається в цій якості випробувачів. Відправною API матеріал повинен бути запропонований з урахуванням складності молекули, близькість вихідної API-матеріалу до кінцевого API, доступність API вихідного матеріалу в якості комерційного хімічного і контролю якості поміщається на API вихідного матеріалу. Це обгрунтування має бути зафіксовано в досьє і бути доступні для ознайомлення інспекторів NAFDAC GMP. У ситуаціях, коли API, вихідний матеріал являє собою складну молекулу, і лише мінімальна кількість стадій синтезу з кінцевого API, ще молекула називається вихідний матеріал для синтезу повинен бути запропонована і його вибір виправданий заявником. Вихідний матеріал для синтезу визначає початкову точку в процесі виробництва для АНІ, який буде описаний в додатку. Заявник повинен запропонувати і обгрунтувати, які речовини слід розгл�крім того� якості вихідних матеріалів для синтезу (дивіться розділ 3.2.S.2.3 для подальших вказівок). У разі, коли попередник до API отримують шляхом ферментації, або рослинного або тваринного походження, така молекула може розглядатися початковий матеріал API, незалежно від складності. Синтез один крок може бути прийнятий у виняткових випадках, for example, де API-вихідний матеріал покритий CEP, або коли API, вихідний матеріал являє собою API, приймається через процедуру попередньої кваліфікації APIMF або API в рамках ВООЗ прекваліфікації лікарських засобів Запрограмований, або коли структура API настільки проста, що синтез на один крок може бути виправданий, e.g. етамбутол або етіонамід. На додаток до докладного опису виробничого процесу відповідно до ICH M4Q, відновлення матеріалів, if any, повинні бути описані докладно зі стадією, в якій вони введені в процес. Операції відновлення повинні бути належним чином контролюватися таким чином, що рівень домішок не збільшується з плином часу. Для відновлення розчинників, будь-яка обробка для поліпшення якості відновленого розчинника повинно бути описано. Що стосується утилізації фільтратів (маткові) щоб отримати другий урожай, інформація повинна бути доступна на максимальний час утримує маткових розчинів і максимального кількість разів матеріал може бути перероблений. Дані про домішкових рівнях повинні бути забезпечені, щоб виправдати переробку фільтратів. Там, де є кілька сайтів для виробництва використовується виробник один API, повинен бути наданий повний список в табличній формі порівняння процесів на кожній з ділянНаступні вимоги відносяться до четвертого варіанту для подання інформації API��де повна інформація представлена в досьєя у виробництві (включно з очищенням і / або стадію кристалізації(s)) повинні бути чітко визначені. Розчинники, які використовуються на кінцевих стадіях повинні мати високий ступінь чистоти. Використання відновлених розчинників в заключних стадіях очищення і / або кристалізації не рекомендується; however, їх використання може бути виправдане за поданням достатніх даних, демонструючи, витягнутого розчинники відповідають відповідним стандартам, як зазначено в ICH Q7. Там, де були ідентифіковані поліморфні або аморфні форми, форма в результаті синтезу повинна бути вказана. Там, де розмір часток вважається критичним атрибутом (см 3.2.S.3.1 подробиці) метод зменшення розміру частинок(s) (e.g. фрезерування або микронизации) повинні бути описані. Обгрунтування повинно бути передбачено використання альтернативних виробничих процесів. Альтернативні процеси повинні бути пояснені з тим же рівнем деталізації, як для первинного процесу. Це слід продемонструвати, що партії, отримані за допомогою альтернативних процесів мають однаковий профіль домішок, отримані за допомогою основного процесу. Якщо профіль домішки, отриманий відрізняється воно повинно бути продемонстровано, щоб бути прийнятним відповідно до вимог, описаних в розділі S.3.2. Це прийнятно, щоб надати інформацію про пілотний масштабі виробництві, за умови, що він представник масштабу виробництва та масштабів негайно повідомляється NAFDAC відповідно до вимог керівних принципів варіаційної NAFDAC. 3.2. S.2.3 Контроль матеріалів (name, manufacturer) Матеріали, використовувані у виробництві API (e.g. сирі матеріали, starting materials, solvents, reagents, каталізатори) повинні бути перераховані, що ідентифікує, де кожен матеріал, який використовується в процесі. повинна бути представлена інформація про якість і контроль цих матеріалів. повинна бути надана інформація свідчить, що матеріали відповідають стандартам, відповідні для їх використання за призначенням, as appropriate (details in 3.2.A.2). Where the APIMF procedure is used, перехресні посилання на обмежену частину APIMF вважаються достатніми для цього розділу. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information, where full details are provided in the dossier. API, вихідний матеріал повинен бути повністю охарактеризований і відповідні характеристики запропоновані і обгрунтовані, including, at a minimum, контроль ідентичності, assay, вміст домішок і будь-який інший критичний атрибут матеріалу. Для кожного API вихідного матеріалу, найменування та адреса місця виробництва(s) від виробника(s) повинні бути вказані. Короткий опис Отримання вихідного матеріалу API, повинні бути передбачені для кожного виробника, including the solvents, каталізатори та реагенти, використовувані. Один набір спецТам, де використовується процедура APIMF�ути запропонований для вихідного матеріалу, який застосовується до матеріалів, з усіх джерел. Будь-які майбутні зміни в API, починаючи виробник матеріалів, Режим підготовки або специфікації повинні бути повідомлені. Як зазначено в розділі 3.2.S.2 бувають випадки, коли вихідниреагенти�еріал для синтезу може також повинні бути визначені. In general, в якості вихідного матеріалу для синтезу описаний в PD повинен: a) являти собою синтетичний попередник одного або більше стадій синтезу до остаточного API проміжного. кислоти, основи, солі, складні ефіри і подібні похідні API, а також гонки мат одного енантіомера API, не розглядаються кінцеві проміжні продукти; b) бути добре характеризується, Виділене і очищене речовина з його структурою повністю не з'ясовано, включаючи його стереохімію (when applicable); c) мають чітко визначені характеристики, які включають серед іншого один або кілька специфічних тестів ідентичності та випробування і межі аналізу і вказане, невизначені і загальна кількість домішок; d) бути включені в якості важливого структурного фрагмента в структурі API. Копії специфікацій для матеріалів, використовуваних в синтезі, видобуток, виділення і очищення кроки повинні бути передбачені в PD, в тому числі вихідних матеріалів, reagents, solvents, каталізатори та відновлені матеріали. Підтвердження повинно бути передбачено, що специфікації відносяться до матеріалів, використовуваних на кожному виробничому ділянці. повинен бути передбачений сертифікат аналізу вихідного матеріалу для синтезу. Короткий виклад інформації про вихідних матеріалах, повинні бути передбачені в QOS-PD. Перенесення домішок вихідних матеріалів для синтезу в кінцевий API повинен бути розглянутий і обговорений. має бути передбачено лист атестації, що підтверджують, що API і вихідні матеріали і реагенти, використовувані для виробництва API є без ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин. При наявності КООС демонструє відповідності з рекомендаціями щодо передається губчастої енцефалопатії (TSE) should be provided. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.4 управління критичних етапів і проміжних (name, manufacturer) Critical steps: Тести і критерії приймання (з обґрунтуванням, включаючи експериментальні дані) проводили при критичних кроків, визначених у 3.2.S.2.2 процесу виробництва, щоб гарантувати, що процес управляється повинен бути забезпечений. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD, за винятком інформації, яка також має відношення до заявника. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Критичні кроки повинні бут�S.2.2�значені. Вони можуть включати в себе: кроки, де значні домішки видалені або введені; кроки вводячи істотний молекулярний структурний елемент, такі як хіральний центр або в результаті в великому хімічному перетворенні; кроки, які мають вплив на твердотільних властивості і однорідності API, які можуть мати відношення до використання в твердих лікарських формах. Специфікації для окремих проміжних повинні бути передбачені і повинні включати в себе випробНаступні вимоги відносяться до четвертого варіанту для подання інформації API, де повна інформація представлена в досьєlicable. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.2.5 валідації процесу і / або оцінки (name, manufacturer) Процес перевірки і / або оцінки дослідження для асептичної обробки і стерилізації повинні бути включені. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. The following requirements apply to the fourth option for submission of API information where full details are provided in the dossier. Очікується, що виробничі процеси для всіх API, які належним чином контролюються. Якщо API, отримують у �перехресні посилання на обмежену частину APIMF вважаються достатніми для цього розділу PD�тичної обробки і / або методів стерилізації. Крім того, слід надати опис елементів управління, які використовуються для підтримки стерильності API під час зберігання і транспортування. Альтернативні процеси повинні бути обгрунтовані і описані (см керівництва в 3.2.S.2.2 для рівня деталізації очікуваного). 3.2. Розвиток процесу S.2.6 Виробництво (name, manufacturer) Опис і обговорення повинно бути забезпечено з істотних змін, внесених в процесі виробництва та / або виробничої майданчику API, що використовується у виробництві порівняльної біодоступності або біовейвер, нарощувати, pilot, and, if available, production scale batches. Слід послатися на дані API, що містяться в розділі 3.2. S.4.4. Where the APIMF procedure is used, a cross-reference to the Restricted part of the APIMF is considered sufficient for this section of the PD. 3.2. S.3 Characterization (name, manufacturer) 3.2. Р.3.1 З'ясування структури та інших характеристик (name, manufacturer) Підтвердження структури, заснованої на, e.g. повинні бути забезпечені шляху синтезу і спектральні аналізи. Така інформація, як потенціал для ізомерії, визначення стереохімії, або потенціал для формування поліморфних також повинен бути включений. З'ясування структури ПД повинна включати в себе забезпечення якості (контроль якості) завірені копії спектрів, пікові завдання і докладний тлумачення даних досліджень виконуються для з'ясування і / або підтвердити структуру API. QOS-PD повинен включати в себе перелік робіт, виконаних і висновок з досліджень (e.g. Чи результати підтримують запропоновану структуру). Для інтерфейсів, які не описані в офіційно визнаною фармакопеї, Дослідження, проведені з метою з'ясування та / або підтвердити хімічну структуру, як правило, включають в себе елементний аналіз, інфрачервоний (IR), ultraviolet (UV), ядерний магнітний резонанс (ЯМР) і мас-спектри (MS) studies. Інші тести можуть включати рентгенівську дифракцію порошку (РПД) і диференціальної скануючої калориметрії (DSC). Для API-інтерфейсів, які описані в офіційно визнаною фармакопеї як правило, досить, щоб надати копії ІК-спектр API від кожного із запропонованого виробника(s) працювати паралельно з офіційно визнаним еталоном фармакопеї. Дивіться розділ 3.2.S.5 Докладні відомості про прийнятні стандартах або матеріалах. Ізомерія / стереохімія Коли API-Хіраль, вона повинна бути вказана конкретні стереоізомери або суміш стереоізомерів, була використана в порівняльних biostudies, і інформація повинна бути надана щодо стереоізомери API, який повинен бути використаний в FPP. Там, де потенціал стереоізомерізма існує, обговорення повинно бути включено з можливих ізомерів, які можуть виникнути в результаті виробничого процесу, а також кроків, де була введена хіральність. повинні бути встановлені тотожне ізомерного складу API до того з API в компараторе продукті. повинна бути надана інформація про фізичні і хімічні властивості суміші ізомерів або одного енантіомера, as appropriate. Специфікація API-повинна включати в себе тест, щоб забезпечити ізомерних ідентичність і чистоту. Потенціал для взаємоперетворення ізомерів в суміші ізомерів, або рацемізації одного енантіомера слід обговорити. Коли один енантіомер API запитується для не-фармакопеї API,, має бути забезпечено однозначне доказ абсолютної конфігурації асиметричних центрів, такі, як визначено за допомогою рентгенівських променів монокристалла. якщо, грунтуючись на структурі API, не існує потенціал для стереоізомерізма, досить включити заяву з цього приводу. Поліморфізм Багато API, можуть існувати в різних фізичних формах, в твердому стані. Поліморфізм характеризується як здатність до API, щоб існувати у вигляді двох або більше кристаліпроміжніз, що мають різні механізми і / або конформації молекул в кристалічній решітці. Аморфні тверді речовини складаються з невпорядкованих розташувань молекул і не володіють помітною кристалічною решіткою. Сольвати являють собою кристалічні форми, де зазначено стехиометрические, або нестехіометріческіе кількості розчинника. Якщо включений розчинник являє собою воду сольвати, також широко відомий як гідрати. Пол�DSCорфні форми одного і того ж хімічної сполуки відрізняються внутрішньої твердотільної структури і, therefore, може володіти різними хімічними та фізичними властивостями, включаючи упаковку, термодинамічний, спектроскопічний, кінетичний, міжфазні і механічні властивості. Ці властивості можуть мати прямий вплив на API технологічності, Фармацевтичний продукт технологічність і якість продукції та продуктивність, в тому числі стабільність, розчинення і біологічна доступність. Несподівана поява або зникнення полиморфной форми може призвести до серйозних наслідків фармацевтичних. Кандидати, які мають намір реєструвати продукти з NAFDAC і API виробниками повинні мати адекватні знання про поліморфізм API, що використовується і / або зробленому. Інформація про поліморфізм може надходити з наукової літератури, патенти, збірники або інші посилання, щоб визначити, чи є поліморфізм занепокоєння, e.g. для API-інтерфейсів, що не БКС добре розчинний. При відсутності опублікованих даних для інтерфейсів API, які не є КБСОМ добре розчинний, Поліморфний скринінг буде необхідний, щоб визначити, якщо API, може існувати в більш ніж однієї кристалічній формі. Поліморфний скринінг, як правило, здійснюється за допомогою досліджень кристалізації з використанням різних розчинників і умов. Цілий ряд методів може бути використаний, щоб охарактеризувати поліморфні форми з API. Демонстрація нееквівалентній структури по монокристаллической дифракції рентгенівських променів в даний час розглядаються в якості остаточного доказу поліморфізму. РПД також може бути використаний для забезпечення однозначного докази поліморфізму. інші методи, включаючи мікроскопію, термічний аналіз (e.g. DSC, термогравіметричний аналіз і гаряча стадія мікроскопія) і спектроскопія (e.g. IR, Раман, і твердотільний ядерний магнітний резонанс (SSNMR)) корисні для подальшої характеристики поліморфних форм. Де поліморфізм занепокоєння, заявники або виробники API, повинні продемонструвати, що відповідний спосіб, здатні розрізняти різні поліморфи, доступний для них. дерево рішень 4 НКН Q6A може використовуватися там, де скринінг необхідний і 4(2) може бути використана для дослідження, якщо різні пол�вихідні матеріалирми мають різні властивості, які можуть вплинути на продуктивність, біодоступність і стабільність FPP і прийняти рішення про те, чи слід контролювати переважну поліморфний при випуску і на зберіганні API. Там, де є кращий поліморфний, Критерії прийнятності повинні бути включені в специфікацію API, щоб забезпечити поліморфну еквівалентність комерційного матеріалу і що з API партій, що використовуються в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях. повинна бути забезпечена поліморфна характеристика API партій, що використовуються в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях за допомогою вищевказаних методів. Метод, який використовується для управління полиморфной форми повинен бути продемонстрований, що специфічними для кращою форми. Поліморфізм може також включати в себе сольватації або гідратації продуктів (також відомий як псевдо поліморфів). Якщо API-використовується в сольватованих формі, повинна бути надана наступна інформація: ■ Специфікації для API без розчинника в 3.2.S.2.4, якщо це з'єднання являє собою синтетичний попередник; ■ Специфікації для сольватованих API, включаючи відповідні обмеження на масовому співвідношенні до розчинника API (з даними, щоб підтримати запропоновані обмеження); ■ опис методу, використовуваного для отримання сольвату в 3.2. S.2.2. Розподіл часток за розмірами для API-інтерфейсів, що не БКС добре розчинний, що містяться в твердому ГЛСЕ, або рідкий ГЛЗ, що містить нерозчинені API, розподіл за розмірами частинок матеріалу, може мати вплив на ін вітро і / або в поведінці природних ГЛЗ. Розподіл часток за розмірами може також мати важливе значення в лікарській формі виконання (e.g. доставка інгаляційних продуктів), досягнення однорідності змісту в умовах низької дози таблеток (e.g. 2 mg or less), Гладкість бажано в офтальмологічних препаратах і стабільності суспензій. Якщо розподіл розміру часток є важливим параметром (e.g. як в наведених вище випадках), повинні бути надані результати дослідження декількох партій в API, в тому числі і характеристидослідженняартії (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. специфікації API повинні в�S.7 Стабільність в себе елементи управління на розподіл часток за розмірами, щоб забезпечити узгодженість з матеріалом в пакеті (es) використовуваний в порівняльній біодоступності і біовейвер дослідженнях (e.g. Межі для d10, d50 і d90). Ці критерії повинні бути встановлені статистично, на основі стандартного відхилення результатів випробувань від раніше згаданих досліджень. Наступний приклад призначений для цілей ілюстрації в якості можливих критеріїв прийнятності для меж розподілу часток за розмірами: ▪ d10 не більше (NMT) 10% від загального обсягу менше, ніж X мкм; ▪ D50 ХХ-ХХХ мкм мкм; ▪ D90 не менше (NLT) 90% від загальумови�бсягу менш XXXX мкм. Інші елементи управління з розподілу часток за розмірами можна вважати прийнятними, якщо науково обгрунтовано. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. S.3.2 Домішки (name, manufacturer) повинна бути надана інформація про домішки. Більш детальна інформація про принципи для контролю домішок (e.g. reporting, identification and qualification) викладені в ICH Q3A, рекомендації домішкових Q і Q3C (10-12). Додаткова інформація про розробку деяких з елементів, що обговорюються в керівництві ICH наводиться нижче. Незалежно від того, як стверджує стандарт фармакопеї, обговорення повинно бути забезпечено з потенційних і реальних домішок, що виникають в процесі синтезу, виробництво або деградація API. Це повинно охоплювати вихідні матеріали, by-products, intermediates, хіральні домішки і продукти розкладання і повинні включати в себе хімічні назви, структури і походження домішок. Обговорення фармакопеї API, не повинно бути обмежене домішок, зазначених в API монографії. Таблиці в шаблоні QOS-PD повинні бути використані, щоб підсумувати інформацію про APIrelated і домішках пов'язаних з процесами. У QOSPD, термін «походження» відноситься до того, як і де була введена домішка (e.g. «Синтетичний проміжний продукт, отриманий на стадії 4 синтезу »або« потенційної побічним продуктом за рахунок перегрупування з кроку 6 синтезу »). Крім того, має бути зазначено, якщо домішка є метаболітом API. Пороги ICH для звітності, identification (використовується для установки обмеження для окремих невідомих домішок) і кваліфіказвітністьиідентифікація та кваліфікаціїові потенційного впливу домішки, e.g. від максимальної добової дози (MDD) АФІ. Для API, доступних в різних лікарських формах і сильних, які мають різні значення MDD, вкрай важливо, щоб пороги і відповідні елементи управління для кожної з презентацій будуть розглянуті для того, щоб ризики, пов'язані з домішками, були розглянуті. Зазвичай це досягається за рахунок використання найвищого потенційного щоденного MDD, а не підтримуюча доза. Для парентеральних NMT�одуктів також повинна бути включена максимальна годинна доза API. Слід визнати, що API-інтерфейси з напівсинтетичного походження не підпадають під дію керівних принципів домішкових ICH. However, в залежності від характеру API і ступеня кроків хімічної модифікації, принципи, що стосуються контролю домішок (e.g. reporting, identification and qualification) може бути розширена для застосування до API, пів-синтетичного походження. As an illustrative example, АНІ якого попередник молекула була отримана з процесу ферментації або натуральний продуультрафіолетовийт рослинного або тваринного походження, який згодом піддався реакції кілька хімічної модифікації, як правило, підпадають під дію керівних принципів домішкових ICH, тоді як API, єдиною хімічної кроком було утворення солі з продукту ферментації, як правило, не буде. Зрозуміло, що є деяка свобода для цих типів інтерфейсів. Ідентифікація домішок Це розпізнається фармакопеї, що API, можуть бути отримані з різних джерел, і, таким чином, може містити домішки, не розглядаються в процесі розробки монографії. Furthermore, зміна у виробництві або джерела може призвести до виникнення додаткових домішок, які належним чином не контролюється офіційними Компендій монографії. Як результат, кожен PD оцінюється незалежно один від одного, щоб розглянути можливі домішки, які можуть виникнути з пропонованого маршруту(s) синтезу. З цих причин ICH меж для невказаних домішок (e.g. NMT 0.10% or 1.0 мг на день прийому (в залежності �побічні продукти�о, нижче) для API, який має MDD ≤ 2 г / день) як правило, рекомендується, а не загальні межі для невказаних домішок, які можуть з'явитися в офіційних збірниках монографії, які потенційно могли б бути вище, ніж застосовна межа ICH. Оцінка домішок Рекомендації домішок ICH слід проконсультуватися варіанти від кваліфікації домішок. Межа, вказаний для ідентифікованої домішки в офіційно визнаною фармакопеї, як правило, вважається кваліфікований. Наступний додатковий варіант для кваліфікації домішок в існуючих API,: Межа для домішки, присутньої в існуючому API може бути прийнятий шляхом порівняння результатів випробувань для домішок, знайдених в існуючому API з тими, які спостерігаються в новатора продукту з використанням того ж підтверджено, Стабільність індикації аналітичної процедури (e.g. порівняльний (високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) studies). Якщо зразки оригінального продукту відсутній, профіль домішки може бути також в порівнянні з іншими предкваліфіцірованнимі FPP з тим же способом введення і аналогічними характеристики (e.g. Пігулка в порівнянні з капсулою). Рекомендується, щоб ці дослідження проводяться на зразках порівнянних (e.g. зразки аналогічного віку) для отримання значимого порівняння профілів домішок. Рівні домішок, отриманих в результаті досліджень під прискореному або стрес умов зберігання новатора або прекваліфікацію FPP не рахуються прийнятними / кваліфікованим. Зазначена домішка присутня в існуючому API вважається правомочним, якщо кіль�по мірі необхідностімішки в існуючому API відображає рівні, спостерігаються в новатор або предкваліфіцірованних FPP.виробникна бути забезпечена Основа для встановлення критерії приймання Основи для встановлення критеріїв прийнятності для домішок. Це встановлюється з урахуванням ідентифікації та кваліфікаціями порогових значень для домішок API пов'язаних (e.g. starting materials, by-products, intermediates, хіральний домішки або продукти деградації) і межі концентрації для домішок пов'язаних з процесами (e.g. залишкові розчинники) відповідно до чинних норм і правил ICH (e.g. Q3A, Q3C). Кваліфікований рівень слід розглядати як максимально допустима межа. However, межі, які значно ширше, ніж фактичні можливості виробничого процесу, як правило, не рекомендується. З цієї причини, критерії приймання також встановлюються з урахуванням фактичного вмісту домішок, що знаходяться в декількох партій по API від кожного виробника, в тому числі рівнів, виявлені в пакетах, які використовуються для порівняльних біодоступності або біовейвер досліджень. При поданні результатів кількісних випробувань, the actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. У випадках, коли було протестовано велику кількість партій прийнятно підсумувати результати всіх партій протестованих з діапазоном аналітичних результатів. Якщо ідентифіковані домішки, зазначені в офіційних Компендій монографії, які не контролюються за допомогою пропонованих в звичайному будинку аналітична процедури, повинен представити обґрунтування для їх виключення з рутинних аналізів (e.g. «Домішки D, E і F в Міжнародній Фармакопеї (Ph.Int.) Монографія не є потенційними домішки із запропонованого способу синтезу, використовувані виробником X »). Якщо прийнятно обгрунтування не може бути забезпечено воно повинно бути продемонстровано, що процедура в будинку метод здатний відокремлювати і виявлення домішок, зазначені в офіційних Компендій монографії на прийнятному рівні (e.g. 0.10%). Якщо така демонстрація не може бути виконана, Одноразове Дослідження a має бути проведено застосуванням методи фармакопейної до декількох останніх партій, щоб продемонструвати відсутність домішок, перерахованих в фармакопеї. I Клас II розчинника(s) використовували до останньої стадії виробничого процесу може бути звільнено від поточного контролю в специфікації API, якщо підходить обгрунтування за умови,. Представлення результатів демонструє менш 10% межі Q3C ICH (варіант I) розчинника(s) в три послідовних виробництва масштабу партії або шість послідовних дослідно-промислові партії в API або відповідний проміжний продукт буде вважатися прийнятним обґрунтуванням. Останній крок розчинники, використовувані в процесі завжди повинні бути постійно контролюватися в кінцевому API. Для керівництва за прийнятними меж залишкових розчинників відносяться до ICH Q3C. Межа для залишків триметиламіну (TEA) is either 320 М.Д. на основі варіанту ICH Q3C I або 3.2 мг / день на основі дозволеного щоденного впливу (PDE). відсутність відомих, встановлені високо токсичні домішки (генотоксічен) використовувані в процесі, або у вигляді побічного продукту, слід обговорити і відповідні межі повинні бути запропоновані. Обмеже�шлях введенняи обгрунтовані відповідними посиланнями на наявні керівні (e.g. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) або ЮСФД Керівництво для промисловості. Генотоксичні і канцерогенні домішки в лікарських речовинах і продуктах, Рекомендовані підходи) або шляхом надання експериментальних даних з безпеки або опублікованих даних в рецензованих журналах. Залишки металевих каталізаторів, що використовуються в процесі виробництва і певні присутнім в партіях API повинні контролюватися в специфікаціях. Це вимога не стосується металів, які є навмисними компонентами фармацевтичної субстанції (такі, як противоион солі) або метали, які використовуються в якості фармацевтичного ексципієнта в FPP (e.g. оксид заліза пігмент). Керівництво по межах специфікації для залишків металевих каталізаторів або металевих реагентів (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) або будь-які аналогічні підходи можуть бути використані для вирішення цієї проблеми. Вимога зазвичай не поширюється на сторонні домішки металів, які більш адекватно розглянутих GMP, хороша практика розподілу (ВВП) або будь-яке інше відповідне положення якості, такі як випробування важких металів в монографіях визнаних фармакопеї, які охоплюють забруднення металу, що відбуваються з технологічного обладнання та навколишнього середовиМіссісіпіа. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C. 3.2. S.4 Контроль API (name, manufacturer) 3.2. S.4.1 Специфікація (name, manufacturer) Повинна бути забезпечена специфікація для API. As defined in ICH’s Q6A guideline (6), a specification is: ‘‘A list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. ‘Conformance to specifications’ means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Технічні характеристики є найважливішими стандарти якості, які запропоновані і обгрунтовані виробником і схвалені регулюючими органами. »» Копії специфікацій API, dated and signed by authorized personnel (e.g. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD, включаючи специфікації від кожного виробника API, а також тих виробників ГЛЗ. Специфікація API виробника FPP повинні бути підсумовані відповідно до таблиці в шаблоні QOS-PD під заголовками: тести, acceptance criteria and analytical procedures (включаючи типи, sources and versions for the methods). ▪ Стандартний оголошений заявником може бути офіційно визнаним стандартом збірками (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. ▪ Посилання специфікація номер і номер версії (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. ▪ Для аналітичних процедур, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, UV, ВЕАЯ або лазерна дифракція), the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP або в будинку) and the version (e.g. code number/version/date) should be provided for version control purposes. У тих випадках, коли є виробник більш ніж один API, специфікації API виробникЗагалом�винен бути один єдиний складений набір специфікацій, який ідентичний для кожного виробника. Це прийнятно, щоб скласти в специфікації більше одного критерій приймання та / або аналітичний метод для одного параметра за допомогою оператора «для API від виробника А» (e.g. в разі залишкових розчинників). Будь-яке позапланове тестування повинно бути чітко ідентифіковано як такі і обгрунтований разом з пропозицією про частоту без рутинного тестування. ICH Q6A керівництво (6) викладені рекомендації по ряду універсальних і специфічних тестів і критеріїв для API,. Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C і офіційно визнані фармакопеї. 3.2. Процедури S.4.2 Аналітичні (name, manufacturer) повинні бути надані аналітичні процедури, які використовуються для тестування API. Копії аналітичних процедур в будинку використовуються для генерації результатів тестування, представлених в PD, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer, should be provided. Якщо не змінено не потрібно надати копії офіційно визнані збірники аналітичних процедур. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation information (e.g. Методи аналізу / домішок ВЕРХ, газова хроматографія (GC) методи) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Ці таблиці повинні використовуватися, щоб підсумувати в будинку аналітичних процедур виробника FPP для визначення залишкових розчинників, assay and purity of the API, в розділі 2.3.S.4.2 від QOS-PD. Інші методи, використовувані для отримання випробува�виробничий процеси даних в PD можуть бути зведені в 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. Офіційно визнані методи збірників не повинні бути підсумовані, якщо зміни не були зроблені. Хоча ВЕЖЙ зазвичай вважаються методом вибору для визначення домішок API, пов'язані з, інші хроматографічні методи, такі як GC і тонкошарової хроматографії (ТШХ) також може бути використаний, якщо належним чином підтверджено. Для визначення споріднених речовин, еталони зазвичай повинні бути доступні для кожного з виявлених домішок, зокрема, ті, які відомі як токсичні і концентрація домішок повинна У разі необхідностіачена кількісно проти їх власних еталонів. Стандарти Домішкові можуть бути отримані з фармакопеї (окремі домішки або суміш дозволу), з комерційних джерел або приготованого в будинку. Це вважається прийнятним використовувати API в якості зовнішнього стандарту, щоб оцінити рівні домішок, за умови, що коефіцієнти чутливості цих домішок досить близькі до того, що з API, i.e. між 80 and 120%. У випадках, коли коефіцієнт відгуку знаходиться поза цього діапазону він все ще може бути прийнятно використовувати API, за умови, що поправочний коефіцієнт застосовується. Дані для підтримки обчислення поправочний коефіцієнт повинні бути передбачені для способу в будинку. Довільні домішки можуть бути визначені кількісно за допомогою розчину API як еталон при концентрації, що відповідає межа, встановленим для окремих невказаних домішок (e.g. 0.10%). Тест для родинних речовин в Ph.Int. Монографія для ламівудину служить в якості типового прикладу. Випробування системи придатності (ТПМ) являє собою невід'єм�а також запропоновані для рутинного тестування API виробника FPP�езпечення задовільної продуктивності обраної хроматографічної системи. As a minimum, Методи чистоти ВЕРХ і ГХ повинні включати SSTs для дозволу і повторюваності. Для методи ВЕРХ для контролю домішок API, пов'язаних з, Зазвичай це робиться за до�Q3Aмогою розчину API з концентрацією, яка відповідає межі при невизначених домішок. Дозвіл двох найбли�Аналіз і чистота APIровать зазвичай рекомендується. However, вибір альтернативних піків може бути використаний, якщо це виправдано (e.g. Вибір токсичного домішки). In accorабо 2.3.S.7.3he Phз QOS-PD�іл по методам аналізу тест повторюваності повинен включати в себе прийнятне кількість повторних ін'єкцій. Методи аналізу ВЕРХ повинні включати SSTs для відтворюваності і, крім того або пікової асиметр�якщо якийсь�еоретичні тарілки або дозвіл. Для методів ТШХ, в ТПХ повинні перевірити здатність системи для поділу і виявлення аналіту(s) (e.g. застосовуючи пляма, відповідне API в концентрації, що відповідає межі невказаних домішок). Reference documents: ICH Q2, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.4.3 Валідація аналітичних процедур (name, manufacturer) Analytical validation information, включаючи експериментальні дані для аналітичних процедур, які використовуються для тестування API, should be provided. Копії повинні бути надані з звітів для перевірки аналітичних процедур, які використовуються для отримання результатів випробувань, представлених в ПД, as well as those proposed for routine testing of the API by the FPP manufacturer. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, методи GC) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). Ці таблиці слід використовувати для узагальнення інформації про перевірку аналітичних процедур виробника FPP для визначення залишкових розчинників, assay and purity of the API, в розділі 2.3.S.4.3 в QOSPD. Дані перевірки для інших методів, використовуваних для генерації випробування і чистоти даних в PD можуть бути зведені в 2.3.S.4.4 (c) or 2.3.S.7.3 (b) of the QOS-PD. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Різні джерела одного і того ж API або FPP може містити домішки і / або продукти розпаду, які не були розглянуті в ході розробки монографії. Therefore, монографії та збірники метод повинен бути продемонстрований в якості придатного для контролю профілю домішок в API від передбачуваного джерела(s). У загальному випадку перевірки не є необхідним для способів аналізу збірок API. However, специфічність конкретного методу аналізу збірок повинна бути продемонстрована, якщо є будь-які потенційні домішки, які не вказані в збірниках монографії. Якщо офіційно визнаний метод збірок використовуються для контролю домішок API, пов'язані, не зазначених в монографії, повна перевірка методу, як очікується, щодо цих домішок. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. для аналізу або для зазначених домішок), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the study. Для методів домішок зразок аналізував повинен бути API, з шипами домішок в концентраціях, еквівалентних їх межі специфікації. Reference documents: ICH Q2. 3.2. Аналіз S.4.4 Пакетні (name, manufacturer) має бути забезпечено Опис партій та результатів періодичного аналізу. Інформація повинна включати в себе номер партії, batch size, дата і виробнича дільниця відповідних парті�в тому числі розч�включаючиівстовується в порівняльній біодоступності або біовеевера досліджень, доклінічні та клінічні дані (if relevant), stability, pilot, масштаби і, if available, production-scale batches. Ці дані використовуються для створення специфікацій і оцінки відповідності якості API. Аналітичні результати повинні бути отримані з щонайменше двох партій, щонайменше пілотного масштаб від кожного пропонованого виробничої дільниці по API, і повинні включати в себе партію(es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Пілот масштаб партія повинна бути виготовлена за допомогою процедури, в повній мірі представника і моделювання, які повинні бути застосовані до повного виробничо-масштаб партії. Копії сертифікатів аналізу, як від виробника API(s) і виробник FPP, повинні бути передбачені для профільованих партій і будь-якої компанії, відповідальні за генерацію результати випробувань повинні бути визначені. Результати випробувань виробника FPP повинні бути підсумовані в QOS-PD. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. результати не випробовується відповідно до запропонованої специфікації). Reference documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C). 3.2. S.4.5 Обгрунтування специфікації (name, manufacturer) має бути забезпечено Обгрунтування специфікації API. Дискусія повинна бути забезпечена на включення певних випробувань, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized compendia standard(s). Якщо офіційно визнані методи збірок були змінені або замінені на обговоренні зміни або заміну методи(s) should be included. The justification for certain tests, аналітичні процедури та критерії прийнятності можуть бути розглянуті в інших розділах PD (e.g. для домішок або розподілу часток за розмірами) і не потрібно повторювати тут, although a cross-reference should включаючи підрядниківe documents: ICH Q6A, Q3A, Q3C, і офіційно визнаний фармокопейние. 3.2. Д.5 Еталони або матеріали (name, manufacturer) повинна бути надана інформація про стандарти або довідкових матеріалах, використовуваних для тестування API. Інформація повинна бути надана за зразком(s) використовується для генерації даних в PD, а також ті, які будуть використовуватися виробником FPP в рутинній API і тестування FPP. Джерело(s) посилальних стандартів або матеріалів, використовуваних в тестуванні API повинна бути надана (e.g. ті, які використовуються для ідентифікації, Тести чистоти і аналізу). Вони можуть бу�поліморфізмифіковані як первинні або вторинні еталонних стандартів. Відповідний первинний еталонний стандарт повинен P.3 Виробництвоиманий з офіційно визнаного джерела фармакопейного (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP) де один існує, і номер партії повинен бути забезпечений. Там, де стандартна фармакопея запитується для API і / або FPP, первинний еталонний стандарт повинен бути отриманий з цієї фармакопеї коли вони стають доступними. Первинні еталони з офіційно визнаних джерел фармакопеї не потребують подальшого структурний роз'ясненні. В іншому випадку первинний еталон може бути періодичним по API, який був повністю охарактеризований (e.g. за допомогою ІК, UV, ЯМР і мас-спектрометрії (MS) аналізи). Інші способи очищення можуть бути необхідні, щоб зробити матеріал прийнятний для використання в якості хімічного еталона. Вимоги до чистоти для хімічного еталонної речовини залежить від його передбачуваного використання. Хімічні еталонне речовина запропонували для випробування ідентифікації не вимагає ретельного очищення, так як присутність невеликого відсотка домішок в речовині часто не робить помітний вплив на тесті. On the other hand, хімічні еталонні речовини, які повинні бути використані в аналізах, повинні мати високий ступінь чистоти (як от 99.5% на осушеному або вода / розчинник вільній основі). Абсолютна кількість первинного еталонного стандарту повинні бути оголошені і повинні дотримуватися схеми: 100% мінус органічні домішки (кількісно за допомогою процедури аналізу, e.g. ВЕРХ або ДСК) мінус неорганічні домішки мінус летючі домішки шляхом втрати при сушінні (або вміст води мінус залишкові розчинники). вторинний (or in-house) еталон може бути використаний шляхом встановлення його проти відповідного первинного еталонного стандарту, e.g. надаючи чіткі копії ІК первинного і вторинного еталонні стандарти запуску одночасно і надаючи свій сертифікат аналізу, в тому числі аналізу визначається щодо первинного еталонного стандарту. Вторинний еталон часто характеризується і оцінюється за прямим призначенням з іншими, ніж ті, які використовуються в рутинної перевірки додаткових процедур (e.g. якщо використовуються додаткові розчинники протягом додаткового процесу очищення, які не використовуються для звичайних цілей). Еталони зазвичай повинні бути встановлені для певних домішок. Зверніться до 3.2.S.4.2 додаткового керівництва. Reference documents: ICH Q6A, WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. S.6 Container закриття системи (name, manufacturer) A description of the container-closure system(s) should be provided, в тому числі ідентичності матеріалів конструкції к�Ажного основного компонента упаковки, і їх технічні характеристики. The specifications should include description and identification (і критичні розміри з кресленнями, where appropriate). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. ті, які не забезпечують додатковий захист), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Придатність слід обговорити щодо, for example, choice of materials, protection from moisture and light, сумісність матеріалів конструкції з API, including sorption to container and leaching, і / або безпеку будівельних матеріалів. Рекомендації ВООЗ по упаковці фармац�критичним крокам� продуктів і офіційно визнаних фармакопеї слід звертатися за рекомендаціями за інформацією упаковки для API,. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Специфікації для первинних компонентів упаковки повинні бути забезпечені, і повинні включати в себе конкретний тест для ідентифікації (e.g. IR). повинні бути надані копії міток, нанесених на вторинній упаковці API, і повинні включати в себе умову зберігання. In addition, наймену�P.3.3ня та адресу виробника API має бути зазначено на упаковці, незалежно від того, переобозначеніе проводяться на будь-якій стадії в процесі розподілу API. 2. S.7 Stability (name, manufacturer) 3.2. S.7.1 Резюме стабільності і висновки (name, manufacturer) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Резюме повинно включати результати, for example, від примусових досліджень деградації і стресових умов, а також висновки щодо умов зберігання і дату повторної перевірки або термін придатності, as appropriate. Керівництво ВООЗ Тестування стабільності активних фармацевтичних інгредієнтів і готової фармацевтичної продукції, слід звертатися за рекомендаціями на упаковці даних ядра стабільності, необхідних для попереднього АФІ і ГЛЗ. As outlined in the WHO stability guidelines, мета тестування стабільності є: «Надати доказ того, як якість з API або FPP змінюється з часом під впливом різних факторів навколишнього середовища, такі як температура, вологості і світло. »Таблиця в шаблоні QOS-PD повинні бути використані для узагальнення результатів досліджень стабільності та відповідної інформації (e.g. conditions, параметри тестування, Висновки і зобов'язання). Стрес-тестування Як зазначено в керівному документі ICH Q1A, стрес тестування API може допомогти визначити ймовірні продукти розпаду, які, по черзі, можу допомогти встановити шляхи деградації і внутрішню стабільність молекули і перевірку стабільність індикації потужності аналітичних процедур, що використовуються. Характер стрес-тестування буде залежати від індивідуальних особливостей API і типу ФПП залученого. Стрес-тестування може проводитися по одній партії в API. Приклади типових умовах стресу, зверніться до розділу 2.1.2 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, так само, як, «Типовий набір досліджень шляхів деградації активного фармацевтичного інгредієнта», in: WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5, Таблиця A1. Мета стрес-тестування в повному обсязі погіршувати API, але і привести до деградації, відбувається в незначній мірі, як правило, втрата 10-30% API за допомогою аналізу в порівнянні з не-деградованих API. Ця мета обрана так, що має місце деяке погіршення, але не досить для створення вторинних продуктів. З цієї причини умови і тривалість може бути необхідно варіювати, коли API, особливо сприйнятливі до певного фактору стресу. У повній відсутності продуктів деградації після 10 днів API вважається стабільним при конкретному стані стресу. Таблиці в шаблоні QOS-PD слід використовувати для узагальнення результатів стрес-тестування і повинні включати в себе умови лікування (e.g. temperatures, відносна вологість, Концентрації розчинів і тривалості) і спостереження для різних параметрів випробувань (e.g. assay, продукти розкладання). Обговорення результатів слід виділити чи спостер�Ім'я��адреса��і відповідальність кожного виробника�ння стабільн�і кожен запропонований ділянку виробництва або підприємства беруть участь у виробництві і тестування повинні бути забезпеченінОб'єкти, які беруть участь у виробництвісупаковка ICH Q1B (22). Якщо «захищати від світла» говориться в одному �Якщо деякі компанії несуть відповідальність тільки за конкретні кроки�я API, досить заявити «захист�це повинно бути чітко зазначено�ркуванням, замість досліджень ста�Список виробників або компанії повинні вказати фактичні адреси виробництва або виробничої дільниці�н�участьсвключаючи блокхисного. При на�а не адміністративні офіси�ати відповідні дані, опубліковані в науковій літературі (including, but not limited to, Звіти по оцінці ВООЗ з громадськістю (WHOPARs), Європейські звіти громадської оцінки (EPARs)) для підтримки ідентифікованих продуктів розкладання і шляхів. Прискорене і довгострокове тестування Наявна інформація про стабільність API під прискорюються і повинні бути надані довгострокові умови зберігання, включаючи інформацію у відкритому доступі або отриманий з наукової літератури. Джерело інформації повинен бути ідентифікований. Необхідні довгострокові умови зберігання для API, є 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH. Дослідження, що охоплюють період, який пропонується повторного тестування відповідно до вищезазначеного довгостроковими умовами зберігання забезпечать кращу гарантію стабільності API-інтерфейсів в умовах ланцюга поставок, відповідних умови навколишнього середовища Нігерії (i.e. зона IVB). Альтернативні умови повинні бути підтримані з відповідними доказами, які можуть включати в себе посилання на літературу або дослідження в будинку, демонструючи, що зберігання в 30 ºC не підходить для API. Для API, призначені для зберігання в холодильнику і ті, які призначені для зберігання в морозильній камері, зверніться до керівництва стабільності ВООЗ в серії технічних доповідей ВООЗ, No. 953, Annex 2. API-інтерфейси, призначені для зберігання нижче -20 ° C слід розглядати на індивідуальній основі випадку. Щоб встановити період повторного тестування, дані повинні бути надані на не менше ніж з трьох партій, щонайменше пілотного масштабу. Порції повинні бути виготовлені одним і тим же шляхами синтезу в якості виробничих партій і з використанням способу виготовлення і процедур, яка імітує кінцевий процес буде використовуватися для виробничих партій. Програма тестування стабільності має бути об'єднана і результати випробувань стабільності повинні бути зведені в досьє і в таблицях в QOS-PD. The information on the stability studies should include details such as storage conditions, batch number, batch size, Система контейнера-закриття і завершено (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations Опис системи Контейнер закритоугольнойporting comments such as “all tests meet specifications”. Діапазони аналітичних результатівтомудповідних випадках і повинні бути включені будь-Як ілюстративний приклад які спостерігалися. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Там, де методи відрізняються від тих, які описані в S.4.2, повинні бути надані опису і перевірка методології, використовуваної в дослідженнях стабільності. The minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) наведені в таблиці 1. Table 1 Мінімальні необхідні дані на момент подачі досьє зберігання (ºC) Температура Відносна вологість (%) Minimum time period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Проміжне -a -a Довгострокове 30 ± 2 65 ± 5 or 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ° С / 65% ± 5% RH або 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 for further information regarтемператураorage conditions, container-closure system, специфікації тестування і частоти тестування. Пропоноване заяву зберігання і повторний тестування період звіту зберігання повинні бути встановлені для відображення на етикетці, на основі оцінки стійкості по API. Рекомендації ВООЗ стабільності включають ряд рекомендованих заяв зберігання, які повинні бути використані при підтримці досліджень стабільності. Період повторних випробувань повинні бути отримані на основі інформації про стабільність і повинні бути відображені на етикетці контейнера. По закінченню цього періоду повторної перевірки партії API, призначене для використання у виробництві в FPP може бути повторно, а потім, якщо відповідно до специфікації, може бути використана негайно (e.g. within 30 days). Якщо повторно і відповідає, партія не отримує додатковий період, відповідний час, встановлений для періоду повторної перевірки. However, АНІ партія може бути повторно кілька разів, а інша частина партії використовується після кожного повторного тестування, до тих пір, поки він продовжує відповідати специфікаціям. Для API, як відомо, лабільний (e.g. деякі антибіотики) більш доцільно встановити термін зберігання, ніж період ретестовой. Обмежена екстраполяція даних в реаколи це може бути застосованоасі від довгострокових умов зберігання за межами спостережуваного діапазону продовжити період повторного тестування може бути зроблена під час оцінки PD, якщо це виправдано. Кандидати повинні проконсультуватися з Q1E керівництва ICH (23) Більш докладної інформації про оцінку і екстраполяції результатів даних стабільності (e.g. if significant change was not observed within 6 місяців при прискорених умовах і дані показують, мало чи ні мінливості, пропонований період повторних випробувань може бути в два рази в період, охоплений в довгостроковій перспективі дані, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. Протокол стабільності S.7.2 після затвердження і прихильність стабільності (name, Manufacturer) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Первинна стабільність дослідження прихильність Коли доступні довгострокові дані по стабільності на первинних партіях не покривають пропонований період повторного тестування надана на момент оцінки PD, зобов'язання має бути зроблено, щоб продовжити дослідження стабільності, щоб твердо встановити період ретестовой. A written commitment (signed and dated) продовжувати довгострокове тестування протягом періоду повторної перевірки повинні бути включені в досьє, коли відношення. Стабільність Прихильність вивчає довгострокові дослідження стабільності для партій зобов'язань повинна проводитися через пропонований період повторної перевірки щонайменше, трьох партій продукції. Там, де дані про стабільність не було надано для трьох партій продукції, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. Необхідно надати протокол стабільності для партій зобов'язань і повинні включати в себе, but not be limited to, наступні параметри: кількість партії(es) і різних розмірів партії, if applicable; відповідна фізична, хімічна, мікробіологічні та біологічні методи випробувань; Критерії приймання; Посилання на методи випробувань; Description of the container-closure system(s); частота тестування; Опис умов зберігання (стандартизовані умови для довгострокового тестування, як описано в цьому посібнику та у відповідності з маркуванням API, слід використовувати);  Інші застосовні параметри, специфічні до API. Триваюче Дослідження стабільності Стабільність API слід контролювати відповідно до безперервним і відповідної програми, що дозв�Повна копія КЕП �включаючи будь-які додаткиаповинні бути передбачені в модулі�і (e.g. зміни рівнів продуктів деградації). Метою поточної програми стабільності є моніторинг API і визначити, що API залишається стабільним, і можна очікувати, залишиться стабільним протягом періоду повторної перевірки у всіх наступних партіях. Принаймні одна партія продукції в рік API (unless none is produced during that year) повинні бути додані в програму моніторингу стабільності і проходять принаймні щорічно, щоб підтвердити стабільність. У деяких ситуаціях, додаткові порції повинні бути включені. A written commitment (signed and dated) для поточних досліджень стабільності повинні бути включені в досьє. Зверніться до розділу 2.1.11 of WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Для отримання додаткової інфор�в�ції про поточні дослідження стабільності. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2. 3.2. Дані про стабільність S.7.3 (name, manufacturer) Результати досліджень стабільності (e.g. вимушені дослідження деградації і стресові стани) повинні бути представлені у відповідному форматі, такому як табличній, graphical, або описова. Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Фактичні результати стійкості, які використовуються для підтримки пропонованого пер�технічних доповіднапівпродукти��повинна бути надана інформація про якість і контроль проміжних продуктів, виділених в процесі individual and total degradation product tests and assay tests) it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 Серія технічних доповідей ВООЗ, No. 953, Annex 2. 3.2. P Лікарський продукт (або готовий лікарський препарат (FPP)) 3.2. Ч.1 Опис і склад FPP (name, dosage form) слід надати опис ГЛЗ і його склад. Представлена інформація повинна �розчинники�ати в себе, for example: Опис лікарської форми опису ГЛЗ повинна включати в себе фізичне опис, наявні сили, пусковий пристрій (e.g. негайні або зміни (затримка або розширений)), а також будь-які інші помітні характе�контейнерна система закритоугольной�апропоновані XYZ 50-мг таблетки доступні у вигляді білого, овальний, film-coated tablets, гравіюванням з «50», з одного боку, і розрив лінії на іншій стороні. Пропонотаблетки, вкриті оболонкоюг таблетки доступні у вигляді жовтого, круглий, film-coated tablets, гравірування з «100» на одному боці та рівнини на іншій стороні «. Склад, i.e. список всіх компонентів лікарської форми, і їх кількість на одиницю продукції (including overages, if any), функція компонентів, and a reference to their quality standards (e.g. збірники монографії або специфікація виробника). Таблиці в шаблоні QOS-PD повинні бути використані, щоб підсумувати склад FPP і висловлюють кількість кожного компонента на одиницю продукції (e.g. мг на таблетку, мг на мл, мг на флакон) і в процентному співвідношенні, включаючи заяву від загальної ваги або міра одиничної дози. Окремі компоненти для сумішей, отриманих в будинку (e.g. покриття) повинні бути включені в таблиці, де це може бути застосовано. Всі компоненти, що використовуються у виробничому процесі, повинні бути перераховані, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. «1 мг активного інгр�повинен бути забезпеченийдстави = 1.075 мг активного інгредієнта гідрохлорид »). All overages should be clearly indicated (e.g. «містить 2% overage of the API to compensate for mВ додатокg losses”). The components should be declared by their proper or common names, quality standards (e.g. BP, JP, and Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). Функція кожного компонента (e.g. розчинник або наповнювач, сполучна речовина, розпадатися, мастильний, ковзанню, гранулюючих розчинник, покриває агент або протимікробний консервант) should be stated. Якщо наповнювач виконує кілька функцій переважна функція повинна бути вказана. якісний склад, including solvents, повинні бути забезпечені для всіх пропрієтарних компонентів або сумішей (e.g. оболонки капсул, розфарбування, суміші або імпринтинг чорнило). ця інформація (за винятком розчинників) це повинні бути перераховані в інформації про продукт (e.g. Короткий опис характеристик продукції, labelling and package leaflet). Опис супроводжуючого відновлює розчинника(s) For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) які комерційно доступні або які були оцінені і вважається прийнятним у зв'язку з іншим продуктом досьє з NAFDAC, коротки�Для ГЛСА, що поставляється з відновлює розчинником�жувачів(s) should be provided. For FPPs supplied with reconstitution diluent(s) які не є комерційно доступними, або не були оцінені і вважається прийнятним у зв'язку з іншим продуктом досьє з NAFDAC, Інформація про розчиннику(s) повинні бути передбачені в окремій частині FPP («3.2.P»), as appropriate. Тип контейнера і закриття, який використовується для лікарської форми і супроводжує відновлення розчинник, якщо це може бути застосовано Контейнер закриття, який використовується для FPP (і супутнє відновленняточка плавленняника, if applicable) повинна бути коротко описана, з більш детальною інформацією, що надається в рамках 3.2.P.7 Container-закриття системи, e.g. «Продукт доступний в HDPE пляшках з поліпропіленовими кришкамде це доречнорах 100s, 500s і 1000s) і в ПВХ / алюмінієвої фольги одиничних доз блістери (в пакетах 100s) (карти 5 × 2, 10 карт в упаковці).»Довідкові документи: ICH Q6A (6). 3.2. Ч.2 розвиток фармацевтичної (name, dosage form) Розділ розробки фармацевтичної повинен містити інфор�Відповідно до Ph.Intження, що проводяться в області розвитку, щоб встановити, що в лікарській формі, оформлення, manufacturing process, container-closure system, мікробіологічні атрибути і інструкція по використанню підходить для цілей, зазначених в досьє продукту. Дослідження, описані тут, відрізняються від звичайних контрольних випробувань проводяться відповідно до вимог. Additionally, В даному розділі слід визначити і описати процес розробки і атрибути (критичні параметри) які можуть вплинути на пакетну відтворюваності, експлуатаційні характеристики продукту і якість ФПП. Підтримують дані і результати конкретних досліджень або опублікованої літератури можуть бути включені в або прикріпленому до секції розвитку фармацевтичної. Додаткові допоміжні дані можуть бути прив'язані до відповідних доклінічних або клінічних розділах досьє продукту. Фармацевтична інформація повинна включати в себе розвиток, at a minimum: визначення якості цільового продукту профілю (QTPP) як він ставиться до якості, Безпека і ефективність, беручи до уваги, for example, the route of administration, dosage form, bioavailability, міцність і стійкість; виявлення потенційних атрибутів критичного якості (чим раніше) ГЛЗподробиці в 3.2.A.2ом, щоб належним чином контролювати характеристики продукту, які могли б вплинути на якість; обговорення потенційних CQAs АФІ(s), наповнювачі та контейнерна система закритоугольной(s) в тому числстор.8 Стабільністьу типу, сорту і кількість для доста�додатковоарського препарату необхідної якості; обговорення критеріїв відбору для виробничого процесу і стратегії управління, необхідної для виробництва комерційної серії, що відповідають QTPP послідовним чином. Ці особливості повинні бути обговорені в рамка�Якщо застосовно матеріалів��захист від вологи і світла�нням принципів управління ризиками протягомв тому числі сорбційної ємності для вилуговування іпродукту (ICH Q8). Для обговорення додаткових фармацевтичних питань розвитку, характерних якщо застосовновитк�де це застосовно�лання повинн�ім'яути зроблено в розділ 6.3.2 of WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5 (21). Reference documents: ICH Q6A, Q8, Q9, Q10. 3.2. П.2.1 Компоненти FPP (name, dosage form) 3.2. P.2.1.1 активний фармацевтичний інгредієнт (name, dosage form) Сумісність API з наповнювачами, прозподілована в 3.2.P.1 слід обговорити. Additionally, Основні фізико-хімічні характеристики (e.g. водосодержание, розчинність, particle size distribution, Поліморфний або твердотільний форма) з API, які можуть впливати на продуктивність FPP слід обговорити. для ФКДА, сумісність API, один з одним, повинна бути обговорена. Фізико-хімічні характеристики API може впливати як на виробничі можливості і продуктивність FPP. Керівництво з досліджень сумісності приведена в Додатку 3 Керівництва ВООЗ по реєстрації фіксованих доз комбінованих лікарських засобів (WHO Technical Report Series, No. 929, Anneміцність5). Крім візуального огляду, хроматографічні результати (assay, purity) повинні продемонструвати сумісність API-API і API-наповнювач. In general, Сумісність з API-наповнювач, не потрібно, щоб бути встановлені для конкретних допоміжних речовин за умови доведення (e.g. в SMPC або продукту листівці) що наповнювачі присутні в компараторе продукті. 3.2. P.2.1.2 Наповнювачі (name, dosage form) Вибір наповнювачів, перерахованих в 3.2.P.1, їх концентрація і їх хаі ЕФристики, які можуть впливати на продуктивність FPP слід обговорити щодо їх відповідних функцій. При виборі наповнювачів ті з �лікарська формадій монографією, як правило, кращі, і можуть знадобитися в деяких країнах. Інші ресурси доступні для отримання інформації про прийнятні наполнителях і їх концентрації, такі, як США продовольство і медикаменти (FDA) неактивний інгредієнт керівництво (IIG) Перелік і Довідник фармацевтичних наповнювачів. Використання наповнювачів в концентраціях за межами встановлених діапазонів не рекомендується і, як правило, вимагає обґруз�тування. In addition, наявні рекомендації повинні бути посилання, які обговорюють конкрет�CTD наповнювачі слід уникати, наприклад azocolourants, перерахованих в EMA Guideline ПУСП / 463/00. Інші рекомендації, такі як Керівництво ВООЗ по розробці педіатричних лікарських засобів: вказує, щоб розглянути в розробці (32) може виявитися корисним загаль�маркування і упаковка листівка цьому відношенні. Діапазони концентрацій або альтернатив для допоміжних речовин, як правило, не приймаються, якщо не підтверджується даними перевірки відповідного процесу. Where relevant, Результати дослідження сумісності (e.g. про сумісність первинного або вторинного аміну з лактозою API) повинні бути включені, щоб обґрунтувати вибір допоміжних речовин. Конкретні деталі повинні бути надані в разі потреби (e.g. на використанні картопляний аб�цекукурудзяний крохмаль). Там, де антиоксиданти включені в композиції, ефективність пропонованої концентрації антиоксиданту повинна бути обгрунтована і підтверджена відповідними дослідженнями. Антимікробні консерванти обговорюються в 3.2. п.2.5. 3.2. П.2.2 Закінчено лікарський препарат (name, dosage form) 3.2. Розробка P.2.2.1 Формулювання (name, dosage form) Слід забезпечити короткий огляд, що описує розвиток FPP, беручи до уваги пропонований шлях введення і використання. Відмінності між порівняльної біодоступності або біовейвер складів і композиції (i.e. склад) описаний в 3.2.P.1 слід обговорити. Результати порівняльного дослідження в пробірці (e.g. dissolution) або порівняльні дослідження в природних умовах (e.g. біоеквівалентність) слід обговорити, when appropriate. Встановлене багатоджерельний продукт один, який був проданий заявником або виробником, пов'язаним з досьє, по крайней мере, п'яти років і, щонайменше 10 виробництва партії були проведені в порівнянні з попереднім роком або, якщо менше 10 партії були зроблені в попередньому році, Проте 25 партії були проведені протягом останніх трьох років. For products that meet the criteria of an established multisource product, всі розділи P.2.2.1 досьє і QOS-PD повинні бути завершені за винятком P.2.2.1 (a). In addition, відгук якість продукції повинно бути забезпечено, як зазначено в Додатку 2. Вимоги, що пред'являються до досліджень біоеквівалентності слід брати до уваги, for example, при розробці декількох сильних і / або коли продукт(s) може мати право на біовеевер. ВООЗ довідкових документів (e.g. WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7) слід звертатися. скоринг Продукт може бути рекомендований або потрібна, for example, коли скоринг може бути перелічений рекомендованих препаратів порівняння, або коли поділ на дробові дози може бути необхідно відповідно до затвердженої позологіей. Якщо запропонована FPP є функціонально набрав таблетку слід провести дослідження, щоб забезпечити рівномірність дози в фрагментах таблеток. Дані, представлені в PD повинен включати в себе опис методу випробувань, індивідуальні цінності, середнє і відносне стандартне відхилення (RSD) результатів. тестування Однорідність (i.e. однорідність вмісту для рознімних частин, що містять менш 5 mg or less than 5% від ваги одиничної дозованої порції, або маси однорідності для інших ситуацій) повинні бути виконані на кожній розділеної частини від мінімуму 10 випадковим чином вибирають цілі таблетки. As an illustrative example, кількість одиниць (i.e. розколи) міг би бути 10 половинки для таблеток навпіл (одна половина кожного планшета зберігається для тесту) or 10 приміщення для таблеток розділяти на чотири частини (одна чверть кожної таблетки зберігається для тесту). Принаймні одна партія кожної сили повинні бути перевірені. В ідеалі розгляд повинен охоплювати діапазон значень твердості. Розщеплення таблеток повинна бути виконана таким чином, що б представник, який використовується споживачем (e.g. вручну розділити вручну). Випробування на однорідність рознімних частин може бути продемонстрована на разової основі, а не повинні бути додані до специфікації FPP(s). Опис таблетки в специфікації ГЛЗ і в інформації про продукт (e.g. SmPC, labelling and package leaflet) повинні відображати наявність окулярів. Якщо розщеплення таблетки призначене для приготування педіатричної дози може знадобитися демонстрація однорідності вмісту фрагментів таблетки. Where relevant, маркування повинно заявити, що лінія надріз тільки для полегшення руйнування для легшого ковтання і не ділити таблетку на рівні дози. У пробірці розчинення або вивільнення лікарського засобу Обговорення повинні бути включені, щоб, як розробка рецептури відноситься до розробки способу розчинення(s) і генерація профілю розчинення. Результати досліджень, які обгрунтовують вибір розчине�±�я в пробірці або умовах �У відповідних випадках�ння лікарського засобу (e.g. при×трій, Швидкість обертання і середнє) should be provided. Крім того, дані повинні бути представлені, щоб продемонструвати чи метод чутливий до змін у виробничих процесах і / або зміни в класах і / або кількості наповнювачів і критичних розмірів частинок у відповідних випадках. Спосіб розчинення повинен бути чутливий до будь-яких змін в продукті, які призведуть до зміни в одному або декількох з фармакокінетичних параметрів. Використання тесту однієї точки або діапазону розчинення повинно бути виправдане на основі розчинності і / або біофармацевтичної класифікації API. Для більш повільних розчиняються продуктів з негайним вивільненням (e.g. Q = 80% in 90 minutes), другий момент часу можеQ =ути виправданий (e.g. Q = 60% in 45 minutes). Модифіковане вивільнення ГЛЗ повинна мати сенс в швидкості вивільнення екстракорпоральної (dissolution) тест, який використовується для поточного контролю якості. Переважно цей тес�пілот�винен володіти �виробництво масштабних партійво кореляції. Результати, що демонструють впли ня РНА на профілі розчинення повинні бути представлені в разі необхідності, для типу лікарської форми. Для ГФП продовжений реліз, умови випробувань повинні бути встановлені, щоб охопити весь ідентифікація�асу очікуваного випуску (e.g. щонайменше, три інтервалу випробувань вибрали для 12-годинного випуску і додаткових інтервалів випробувань на більш тривалий термін випуску). Одна з контрольних точок повинні бути на ранній стадії вивільнення лікарського засобу (e.g. протягом пер�Фармакокінетикаи) щоб продемонструвати відс�мг або менше�ози компараторнг. У кожній контрольній точці, верхній і нижні межі повинні бути встановлені для окремих блоків. в цілому, діапазон прийому в кожній проміжній контрольній точці не повинна перевищувати 25% абапендикс.5% від цільового значення. Результати розчинення повинні бути представлені протягом декількох лотів, в тому числі і тих ділянок, які використовуються для фармакокінетики і біодоступності або біовеевера досліджень. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution наприкладfiles can be found in Appendix 1. 3.2. P.2.2.2 надлишки (name, dosage form) Будь-які в надлишки складу(s) описані в 3.2.P.1 повинні бути обгрунтовані. повинна бути забезпечена Обгрунтування з дорослих, щоб компенсувати втрати в процесі виробництва, включаючи інформацію про стадії(s) де відбувається втрата, причини втрати даних вивільнення і пакетного аналізу (результати аналізу). Надлишки з єдиною метою продовження терміну придатності ГЛСА, як правило, не прийнятні. 3.2. P.2.2.3 Фізико-хімічні і біологічні властивості (name, dosage form) Параметри, які стосуються виконання ГЛЗ, такі, як рН, іонна сила, dissolution, Перерассеяніе, відновлення, particle size distribution, агрегування, polymorphism, реологічнівластивості, біологічна активність або активність, і / або імунологічна активність, повинні бути розглянуті. 3.2. Розвиток п.2.3 Виробничий процес (name, dosage form) Вибір і оптимізація виробничого процесу описаний в 3.2.P.3.3, зокрема, його критичні аспекти, має бути пояснено. Where relevant, метод стерилізації повинен бути пояснений і виправданий. Where relevant, має бути передбачено обґрунтуванднів вибору асептичної обробки або інших методів стерилізації протягом кінцевій стерилізації. Відміннос�Ph.Int.�ж виробничими процесами (es) використовується для отримання порівняльної біодоступності або біовейвер партій і процес, описаний в 3.2.P.3.3, які можуть впливати на продуктивність продукту слід обговорити. For products that meet the criteria of an established multisource product, з метою виконання вимог розділу п.2.3, розділ п.2.3 (b) досьє і QOS-PD повинен бутЯк визначено в Q6A директиві ICH подспецифікація єо«« Список тестівнпосиланЗміст�ітичні процедури і відповідні критерії прийнятностідякі є чисельні межіцдіапазони, або інші критерії для проведення випробувань, описані��Він в�загальнийовлює набір критеріїв, яким API або FPP повинні відповідати вважається прийнятнДля отримання твердих �Яероральних лікарських формористання за призначенням2.«Відповідність специфікації» означає, що API та / або FPPбпри випробуванні відповідно до перерахованих аналітичних процедуркбуде відповідати перерахованим критеріям прийнятності�о препарату, (e.g. Лікарська форма, система доставки) should be provided. Наукове обгрунтування вибору виробництва, розливу і упаковки процеси, які можуть впливати на якість і продуктивність FPP повинні бути пояснені (e.g. вологе гранулювання з видатовані і підписані уповноваженим персоналомри вособа, відповідальна відділ контролю якості або контролю якості��повинні бути надані в PD�и включені в обгрунтування. Будь-яка робота, розвті, які можуть бути вида�повинні бути включені�есі обробкиахищати FPі будь-які інші�псування таІож повинн�Якщо FPP формулюється з використанням активного ф�Критерії прийнятності та аналітичні процедуриля активного ін�джерела і варіанти для методів�ти чітко зазначено�я вибору, оптимізація і розширення масштабів виро�використовуваний в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженняхпоабо в будинкулвиробника��стандартбути чітко позначені�крема, критичні аспекти номер версії і / або датаPI, щоб компенсувати втрати виробництва »е�Компоненти �типу слід вказати вид аналітичної процеду�BP�,JP��стеараткорис�USPвуєтьсязаг�ві�sуальний�ими іменами �стандарти джерело відноситься доповинні бути надані з метою контролю версійроцедуриних параметр�їх оцінкиесу «Мік�і версіяліч�Кодовий номер / версія / датаPH�йкіс�і спеціальні технічні характеристикиPP і �ліофілізований��мікронізірованнийпсолюбілізірованних або емульгують�лючені (ICH Q8). 3.2. Д.2.4 Container закриття системи (name, dosage form) Придатність системи контейнера закритоугольной (описано в 3.2.P.7) використовується для зберігання, transportation (shipping) і використання ГЛЗ слід обговорити. Це обговорення слід розглянути питання про, e.g. choice of materials, protection from moisture and light, сумісність матеріалів конструкції з лікарською формою (including sorption to container and leaching) безпеку будівельних мат�тобто�алів, і продуктивність (такі, як відтворюваність доставки дози з пристрою, коли представлена як частина FPP). Перевірка вимог для перевірки придатності контейнера закриття системи контактного матеріалу(s) в залежності від лікарської форми і способу введення. У фармакопемодуль�безпечити стандарти, які необхідні для пакувальних слід зазначити,ів, including, for example, the following: - скляні контейнери: - пластикові контейнери: - г�R1�ові / закриття еластомерних: Table 2 викладені загальні рекомендації для різних лікарських форм для досліджень разових, щоб встановити придатність контейнер-закриття системи контактних матеріалів. Table 2: Дослідження Разові встановити придатність системи контейнера закритоугольной контактні матеріали Тверді продукти ротової рідини та актуальні продукти Стерильні вироби (в тому числі Ophthalmics) Опис всіх додаткових × ×транспортa ДоставкаКомпоненти стерилізації дегідрірованія) і екстракційний досліджень - × × дослідження взаємодії - (міграції / сорбційні) × × × влагопроницаемость (поглинання) × (usually loss) × (як правило, втрата) �фармацевтичні товарикання × B × × × Інформація повинна бути представлена. - Інформація не повинна бути представлена. aE.g. покриття труб, Силіціювання гумових пробок, обробка сірки в ампули або флакони. BNOT потрібно, якщо продукт був показаний фотостабільні. Для отримання твердих пероральних лікарських форм і твердих API,, дотримання правил плКоротка характеристика продукту�в входячи в контакт з харчовими продуктами (for example (EU) No. 10/2011 (40)) можна вважати прийнятним. Придатність системи контейнера закритоугольной використовується для зберігаа�ня, transportation (shipping) і використання будь-якої проміжна, або в процесі виробництва продукції (e.g. премікси або об'ємні ФППИ) Також слід обговорити. Пристрій потрібно, щоб бути включені в систему контейнера закриття для введення пероральних рідин або твердих речовин (e.g. solutions, emulsions, суспензії і порошки або гранули), всякий раз, коли пакет забезпечує для декількох доз. In accordance wiЯ M4SPh.Int. Загальні препарати Глави Рідини для перорального застосування: «« Кожна доза з контейнера з декількома дозами вводять за допомогою пристрою, придатного для вимірювання заданого обсягу. Пристрій, як правило, ложка або чашка для томів 5 млможна знайти в Регіональному інформаційному блоці QOS-PD 2.3.Rших томів або, для пероральних крапель, підходяща крапельниці. »» Для п�R2�строю, що супроводжує контейнер з декількома дозами, результати дослідження повинні бути забезпечені демонстрації відтворюваності пристрої (e.g. послідовна доставка передбачуваного обсягу), зазвичай при нQ3C�нижчій передбачуваної дози. Зразок пристрою повинен бути забезпечений м�Столи для підведення ряду різних аналітичних процедур та інформації перевіркиere appropriate, мікробіологічні властивості лікарської форми слід обговорити, including, for example, обгрунтування не виконує мікробне тР.2�тування меж для нестерильних продуктівдовідкові документи�фективність консервують систем в продуктах, що містять антимікробні консерванти. For sterile products, цілісність системи контейнера закриття для запобігання мікробного забруднення повинна бути вирішена. Там, де аняк мінімумобний консервант включений в композицію, що впроте�истовується кількість має бути обгрунтоване уявлення результатів досліджень на продукт, сформульован�Q8�о з різними концентраціями консерва�аналіз(s) продемонструвати не менш необхідну, але все ж ефективну концентрацію. Ефективність агента повинна бути обгрунтована і підтверджена відповідними дослідженн�рішенняg. USP або ЕФ. загальні главСтоли для підведення ряду різних аналітичних процедур і інформації про перевірку� ГЛЗ. Якщо нижня межа для пропонованого критерію приймання для аналізу консерванту менше 90.0%, ефек�Інформація Аналітична перевіркавинна бути встановлена з партією ГЛЗ, що містить концентрацію антимікробний консервант, відповідну нижньої запропонованих критеріїв прийнятності. As outlined in the WHO stability guidelines (WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, 2009), одна первинної партія стабільності FPP повинна бути перевірена на ефективність антимікробної консерванту (на додаток до змісту консерванту) в пропонованому терміні зберігання з метою перевірки, ВЕРХ-аналізу і домішкові методи�о, чи є різниця між випуском і терміном придатності критеріями прийнятності для утримання консерванту. 3.2. P.2.6 Сумісність (name, dosage form) Сумісність FPP з відновлює розчинником(s) або дозовані пристрої (e.g. осадження API в розчині, сорбційний на інжекторні судин, stability) повинні бути вирішені, �Як зізнається контролюючими органами та самими фармакопеї��перевірка методів збірок може бути необхідноюаМетоди Компендій як опубліковані, як правило, пеЛист доступу для APIMF� основі API або ініціSmPCчого FPP від конкретного виробника� (e.g. solutions, emulsions, суспензії і порошки або гранули для такого відновлення) які призначені для введення відразу післQISдодавання до прис�Біоеквівалентності Форма інформації Trial��TIF�ості, згадані в наступних пунктах не потрібно. де стерильний, відновлені продукти повинні �PILти додатково розбавляють, сумісність повинна бути продемонстрована з усіма розчинниками в діапазоні розведення пропонованих в маркуванні. Ці дослідження переважно повинні бу�Для продуктів, які відповідають критеріям встановленим багатоджерельний продуктуування не визначає тип контейнерів, сумісність (по відношенню до таких параметрів, як зовнішній вигляд, pH, assay, Рівні індивідуальних і загальниЯкщо офіційно визнаний стандарт збірок испрашиваются і метод в будинку використовуються замість методу збірокожної партії�атекислоти і лугиинок і екстреквівалентність і перегляд Компендій методів повинна бути продемонстрована��Це може бути досягнуто шляхом виконання дубліката аналізів одного зразка обома методами і надання результатів з дослідження�кщо один або декілька контейнерів, вказані у маркуванні, Сумісність домішок повинна бути продемонстрована тільки в зазначених контейнерах. Дослідження повинні охоплювати тривалість зберігання повідомили в маркуванні (e.g. 24 годин при контрольованій кімнатній температурі і 72 годинник під холодильним обладнанням). Якщо маркування вказує спільне введS.4.4�я з іншими ГФП, сумісність повинна бути продемонстрована по відношенню до основного FPP, а також спільно вводиться FPP (i.e. на додаток до інших вищезазначеним параметрам суміші, рівні аналізу і деграда�стабільність�жного спільно вводиться FPP слід повідомляти). 3.2. P.3 Manufacture (name, dosage form) 3.2. п.3.1 Виробник(s) (name, dosage form) The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing should be provided. The facilities involved in the manufacturing, packaging, маркування та випробування повинні бути вказані. If certain companies are reспецифікаціяfor specific steps (e.g. виготовлення проміжного), this should be clearly indicated (ВООЗ належної практики розподілу фармацевтичних продуктів). The list of manufacturers or companies should specify the actual addresses of production or manufacturing site(s) involved (including block(s) і блок(s)), rather than the administrative offices. Для суміші з API з ексц�Ні�ієндодаток�, змішування в API з ексципієнтом вважається першим кроком у виробництві кінцевого продукту і, therefore, суміш не підпадає під визначення в API. Виняток становлять лише в тих випадках, коли API не може існувати сама по собі. Similarly, для суміші API,, Змішування API, вважається першим кроком у виробництві кінцевого продукту. Сайти для таких ета�ICH Q8виробництва повинні бути перераховані в цьому розділі. ДіQ9сВ10�й дозвіл на виробництво для фармацевтичного виробництва, а також дозволу на прякщо такі єовинні бути представлені, щоб продемонст�індивідуал�pH�і та загальне домішкові випробування і аналіз тестив�воно повинно бути забезпечено, що фактичні чисельні результати представлені, а не розпливчастих заяв, таких як «в межах» або «Відповідність нормам»о сайту, де основна стадія виробництва(s) здійснюються, when applicable, докласти ВООЗ типу сертифікат GMP, виданий компетентним органом за схемою сертифікації ВООЗ за Обговорення та обгрунтування повинні бути передбачені для будь-яких неповних аналізівь в міжнародну торгівлю (Module 1, 1.2.2). Обгрунтування будь-яких відмінностей в продукті в країні або країнах, що видають сертифікат WHOtype(s) Коли є різниця між продуктом, для якого ця заявка подана, і що продаються в країні або країнах, що надала сертифікат ВООЗ типу(s), необхідно надати дані, що підтверджують придатність сертифіката(s) незважаючи на відмінності. Залежно від випадку, це може бути необхідно надати дані перевірки, наприклад відмінність в місці виробництва, специфікації і формулювання. Слід зазначити, що лише незначні відмінності, ймовірно, будуть прийнятні. Відмінності в контейнері маркування не повинні зазвичай бути в�еволюція тестів Нормативна ситуація в інші відміну від офіційно визнаного стандарту збірокані з країн, в яких цей продукт був наданий дозвіл на продаж, цей продуАналітичні процедури і критерії прийманняідстава для деяких тестівмаркетингу було відхилено, відкладено або скасовано (Module 1, 1.2.2). Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3 і немає. 957, Annex 5 3.2. П.3.2 Пакетний формула (name, dosage form) Пакетна формула повинна бу�хоча слід передбачити перехресні посиланняє в себе список всіх компонентів лікарської форми, які будуть використовуватися в виробничому процесі, їх кількість в розрахунку на періодичній основі, including overages, and a reference to their quality standards. Таблиці в шаблоні QOS-PD повинні бути використані, щоб підсумувати пакетну формулу FPP для кожного пропонованого комерційного розміру партії і висловлювати кіл�або�ість кожного компонента в розрахунку на періодичній основі, в тому числі заяви від загальної маси або заходів партії. Всі компоненти, що використовуються у виробничому процесі, повинні бути включені, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those that may be removed during processing (e.g. solvents) and any others (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). If the FPP is formulated using an active moiety, then the composition for the active ingredient should be clearly indicated (e.g. «1 кг активного інгредієнта підстави = 1.075 кг активного інгредієнта гідрохлорид »). All overages should be clearly indicated (e.g. «Містить 5 кг (відповідна 2%) overage of the API to compensate for manufвнутрішній losses�фактичні чисельні результати повинні бути забезпечені, а не розпливчасті заяви, такими як «в межах» або «Відповідність норми»Int., USP, in-house) and, if applicable, their grades (e.g. “Microcrystalline cellulose NF (PH 102)”) and special technical characteristics (e.g. lyophilized, micronized, solubilized or emulsified). 3.2. P.3.3 Опис виробничого процесу та контролю процесу (name, dosage form) Блок-схема повинна бути представлена даючи етапи процесу і показуючи, де матеріали, увійти в процес. Критичним крокам і точки, в яких обробляють елементи управління, проміжні тести або кінцеві елементи управління продукту проводяться повинні бути ідентифіковані. Словесний опис виробничого процесу, Слід також передбачити включаючи упаковку, яка представляє собою послідовність етапів, виконуваних і масштаб виробництва. Нові способи і технології упаковки і операції, які безпосередньо впливають на якість продукту повинні бути описані з більшим ступенем деталізації. обладнання повинно, принаймні, бути ідентифіковані за типом (e.g. сушильна блендер, в лінію гомогенізат�Специфікації повинні включати в себе опис та ідентифікацію�и процесу повинні мати відповідні параметри �Методи Non-збірникахнз перевіркоюк час, temperature, або тел. пДля нефункціональних вторинних компонентів упаковкичення можуть бути представлені в якості очікуваного діапазону. Ч�тільки слід дати короткий опис��Для функціональних вторинних компонентів упаковки��повинна бути надана додаткова інформація�і 3.2.P.3.4. У деяких випадках, умови навколишнього середовища (e.g. низька вологість для шипучого продукту) should be stated. Максимальний час витримки для сипучих FPP до остаточної упаковки слід зазначити,. Час витримки має бути підтримано поданням даних про стабільність, якщо більше, ніж 30 days. Для асептически оброблених FPP, стерильна фільтрація основної маси і заповнення в кінцеві контейнери переважно має бути безперервним; в будь-який час витрим�і має бути виправдане. Пропозиції по переробці матеріалів, повинні бути обгрунтовані. Будь-які дані, що підтверджують це обгрунтування повинні бути або посОсновні елементи упаковки є ті, які знаходяться в безпосередньому контакті з API або FPPмація вище повинна бути підсумовані в шаблоні QOS-PD і повинен відображати виробництво пропонованих комерційних партій. див Словник (розділ 2) для визначення пілотного масштабу і виробничо-п�чистота�слових серій. Для виготовлення стерильних продуктів, клас (e.g. A, В або С) з області повинна бути вказана для кожного виду діяльності (e.g. компаундує, наповнення та запечатування), а також параметри стерилізації, в т�Я Q6A�ислі для обладнання, Система контейнера-закриття і термінал стерилізації. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10. 3.2. П.3.4 управліТипи досліджень, проведенихавикористовувані протоколиоі результати досліджень повинні бути узрозмір партіїненіовинні бути передбачені випробування і критерії приймання (з обґр�так самоанням, including experimental data) виконуються в критичних кроках, визначених у 3.2.P.3.3 процесі виготовлення, щоб гарантувати, що процес контролюється. Intermediates: Information on the quality and control of intermediates isolated during the process should be provided. Приклади управління застосовується в процесі виробництва, включають: грануляції: moisture (Межі виражені у вигляді діапазону), blend uniformity (e.Як зазначено в рекомендаціях ВООЗ стабільності об'ємна і різьбова щільність і розподіл часток за роОбговорення результатів слід зосередити увагу на спостереженнях відзначено для різних випробувань �а не коментарі, такі як звітність «всі тести відповідають специфікаціям»розпад перевіряється періодично протягом стиснрозчиненняeight gain during coating; напівтверді: viscosity, гомогенність, pH; Transdermal dosвологістьs: Аналіз по API-клейової суміші, вага на одиницю площі пластиру з покриттям без підкладки; дозуючі інгалятори: заповнити вага або об'єм, випробування на герметичність, нагнітальний клапан; Сухі порошкові інгалятори: Аналіз по API-наповнювача суміші, moisture, зміна ваги індивідуально містили дози, такі як капсули або блістери; рідини: pH, питома вага, ясність рішень; парентеральні: appearance, ясність, заповнити обсяг або вага, pH, фільтр випробування цілісності, твердих частинок, випробування на герметичність ампул, Префільтрація і / або попередньої стерилізації тестування біонагрузка. Reference documents: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 5. 3.2. P.3.5 валідації процесу і / або оцінки (name, dosage form) опис, документація, і результати досліджень США валідації та / або оцінок повинні бути передбачені для критичних стадій або критичних аналізів, які використовуються у виробничому процесі (e.g. перевіркапри необхідностісу стерилізації або асептичної обробки або заповнення). Вірусна оцінка безпеки повинна бути представлена в 3.2A.2, if necessary. For products that meet the criteria of an established multisource product, огляд якості продукції, як зазначено в Додатку 2 можуть бути представлені замість наведеної нижче інформації. Наступна інформація повинна бути надана для всіх інших продуктів: 1. копія протоколу перевірки процесу, специфічні для цього FPP, нижче описані; 2. зобов'язання, що три послідовних, виробництво масштабних партій цього FPP будуть піддані перспективної валідації відповідно до наведеного в�б�е протоколом. Заявник повинен надати письмове зобов'язання, що інформація з цих досліджень буде доступна для перевірки після попередньої інспекційної групи NAFDAC; 3. якщо вже проведені дослідження з валідації процесу (e.g. для стерильних продуктів), копія звіту про валідацію процесу повинна бути передбачена в PD замі»�ь 1. and 2. вище. Одним з найбільш практичних форм валідації проц�Для кількісних випробувань�м чином для нестерильних продуктів, це остаточне тестування продукту до такого ступеня, що більше, ніж потрібно в рутинному контролі якості. Це може включати в себе велику вибірку, далекий за передбаченими в рутинному контролі якості і тестування в нормальні специфікації контролю якості і часто для певних параметрів тільки. Thus, for instance, кілька сот таблеток в пакет можуть бути зважували для визначення однорідності одиниці дози. Отримані результати потім аналізують статистично, щоб перевірити «нормалºC ±с�° С / 75% ±зпRHділу і визначити стандартне відхилення від середньої ваги. Довірчі межі для індивідуальних результатів і для пакетної однорідності також оцінюється. Сильна впевненість передбачена, що зразки, взяті випадковим чином будуть відповідати нормативним вимогам, якщо довірчим кордону знаходяться в межа�таким чиномпецифікацій збірок. Similarly, Великий відбір проби і тестування можуть бути виконані в відношенні будь-яких вимог до якості. In addition, проміжна стадія може бути підтверджена таким же чином,, e.g. десятки зразків можуть бути проаналізовані окремо для перевірки змішування або гранулювання стадії виробництва таблеМінімальні необхідні дані на момент подачі досьєов загальному випадку однорідності вмісту. Деякі характеристики продукºC� можуть іноді бути пропуститМінімальний період часуання. прискоренийsual твердих частинок в парентеральних �aWhere довгострокові умовиути визначена за допонемає ніякого проміжного станупЗверніться до серії технічних доповідей ВООЗ�ки або капсу�Для отримання додаткової інформації про умови зберіганняинення, якщо такі тести не виконуються на кожній партії. Де пропонуються діапазони розміру партії, воно повинно бути показано, що варіації розміру партії не будуть негативно вплинути на характеристики кінцевого продукту. Передбачається, що ці параметри, перераховані в наступній схемі перевірки необхідно буде підтверджуватися один раз в подальшому розширення масштабів пропонується після попереднього. Протокол валідації процесу має включати в себе, but not be limited to, the following: Посилання на поточний майстер виробничого документа;Інформація про дослідженнях стабільності повинна включати в себе деталь, такі як умови зберіганняоцесу, серійний номер�уть вплинути на якість FPP (критичні параметри процесу (СРР)) в тому числі експериментів виклику і роботи в режимі відм�і запропонував��інтервали між перевіркамиформація про вибірку: точки відбору проб, етапи відбору проб, Методи відбору проб і плани вибіркового контролю (в тому числі схеми в блендер або зберігання контейнерів для тестування однорідності кінцевої суміші); Параметри випробувань і критерії приймання в тому числі в процесі і характеристика вивільнення і порівняльні профілі розчинення партій перевірки проти партії(es) використовуваний в біодоступності або біовейвер досліджень; Аналітичні процедури або посилання на відповідний розділ(s) досьє; Способи запису і оцінки результатів; - пропоновані терміни завершення протоколу. Виробництво стерильних ГЛЗ має проходити в добре контрольованій зоні виробництва (e.g. строго контрольована среда, використовуючи високонадійні процедури і з відповідним контрольним InProcess). Детальний опис цих умов, повинні бути передбачені процедури і засоби контролю, разом з фактичними копіями стандартних операційних процедур для наступного: промивання, лікування, стерилізація та дегидрирование контейнерів, запірні пристрої й устаткування; фільтрація розчинів; процес ліофілізації; Тека випробування заповнених і запаяних ампулах; - остаточний контроль продукту; - цикл стерилізації. Процес стерилізації використовується для знищення або видалення мікроорганізмів, ймовірно, є єдиним найбільш важливим процесом у виробництві парентерального ГФПА. Процес може використовувати вологе тепло (e.g. пар), сухе тепло, фільтрація, газоподібний стерилізації (e.g. окис етиленякщо істотні зміни не спостерігалися протягомід зазначити, що термінал стерилізації паром, коли практичне, вважається методом вибору для забезпечення стерильності кінцевого FPP. Therefore, повинні бути забезпечені наукове обгрунтування ви�але не повинен перевищувати довгострокові дані більш ніж�ерилізації. Процес стерилізації повинен бути описаний докладно і доказ має бути надано, щоб підтвердити, що він буде робити стерильний продукт з високим ступенем надійності, і що фізичні і хімічні властивості, а також безпеку FPP НЕ будуть порушені. Деталі, такі як діапазон Fo, температурний діапазон і час витримки піки для Необхідно надати протокол стабільності після затвіндивідуальні та загальне погіршення випробування продукції та аналіз тести�сті�нера-замикання. Хоча стандартних циклів автоклавування 121 ° С протягом 15 хвилин або більше не буде потрібно детальне обґрунтування, такі обгрунтування повинні бути передбачені для знижених тале не обмежуючись�х циклів або підвищених температурних циклів з укороченим часом експозиції. Якщо використовують окис етилену, дослідження і критерії приймання повинні контролювати рівні залишкового оксиду етилену і споріднених сполук. Будь-які фільтри, які використовуються повинні бути перевірені щодо розміру пір, сумісність з продуктом, відсутність екстрагуються і відсутність адсорбції API або будь-якого з компонентів. Для перевірки достовірності асептичної обробки парентеральних продуктів, які не можуть бути остаточно стерилізували, Процес моделювання випробування повинно бути проведено. Цеповинні бути включені в досьє�овнення контейнерів з культуральної середовищем при нормальних умовах, з подаРекомендації по пр�письмове зобов'язання��підписаний і датованийівняльних профілів розчинення можна знайти в Додатку�ам NAFDAC або GMP ВООЗ для отримання докладної інформації. Reference documents: ICH Q8, Q9, Q10, WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 3. 3.2. Стр.4 Контроль наповнювачів (name, dosage form) 3.2. п.4.1 Технічні характеристики (name, dosage form) повинні бути передбачені специфікації для наповнювачів. Специфікації від заявникQ1Bабо Q1D��Q1Eбника ГЛЗ повинні бути забезпечені для всіх наповнювачів, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), ті, які не з'являються в остаточному FPP (e.g. solvents) і будь-які інші, які використовуються у виробничому процесі (e.g. nitrogen or silicon for stoppers). Якщо стандарт ствякщо ніхто не буде проведений протягом цього року�ача є офіційно визнаним стандарт збірок, досить сказати, що ексципієнт протестований відповідно до вимог цього стандарту, а не відтворюючи специфікації, знайдені в офіційно визнаних збірниках монографії. Якщо стандартний стверджував, для наповнювача �Будь-які відмінності між протоколами стабільності, використовуваними для первинних партій і запропоновані для партій зобов'язань або поточних партій повинні бути науково обгрунтовані�ми до тих, що з'являються в офіційно визнаних збірниках монографії, повинна бути надана копія специфікації допоміжної речовини. Для продуктів, представлених для реєстрації NAFDAC, тільки н�графічнийювачі з офіцій�Інформація про аналітичних процедурах, використовуваних для генерації даних і перевірки цих процедур повинна бути включена�ожуть бути виправдані. Для допоміжних речовин природного походження, мікробної межа тестування повинно бути включено в специфікації. Skiptesting є прийнятним, якщо це виправдано (подача прийнятних результатів п'яти виробничих партій). Для масел рослинного походження (e.g. соєве масло або арахісове масло) відсутність афлатоксинов або біоцидів має бути продемонстровано. Кольори, дозволені для використання обмежуються ті, які перераховані в «японських фармацевтичних наповнювачів», Європейський союз (EU) «Список дозволених харчових барвників», і FDA «Inactive керівництво інгредієнт». Для патентованих сумішей, лист продукції постачальника з якісної рецептури повинні бути представлені, на додаток до специфікації виробника FPP для продукту, включаючи тестування ідентифікаці�ICH Q2�я ароматизаторів, якісний склад повинен Трансдермальні дозовані форми�лений, а також заяву про те, що допоміжні речовини відповідають нормам харчової (e.g. США або ЄС правила). Інформація, яка буде розглядатися як конфіденційна може бути подана безпосередньо в NAFDAC постачальника, який повинен зробити посилання в супровідному листі до конкретного продукту відповідному. Інші атестації ризики компонентів можуть знадобитися на індивідуальній основі випадку. Якщо додаткове очищення здійснюється на комерційно доступних наповнювачами, подробиці процесу очищення і модифіковані характеристики повинні бути представлені. Reference documents: ICH Q6A. 3.2. Аналітичні процедури п.4.2 (name, dosage form) повинні бути надані аналітичні процедури, які використовуються для тестування наповнювачів, where appropriate. Копії аналітичних процедур з офіційно визнаних збірок монографій не повинні бути представлені. Reference document: ICH Q2. 3.2. П.4.3 Валідація аналітичних процедур (name, dosage form) Analytical validation information, including experimental data, для аналітичних процедур, які використовуються для тестування наповнювачі повинні бути забезпечені, where appropriate. Копії інформацією аналітичної перевірки, як правило, не видаються для перевірки наповнювачів, за виняткомв тому числі експериментальних даних�дів в будинку, де доречно. Reference document: ICH Q2. 3.2. P.4.4 Обгрунтування специфікацій (name, dosage form) має бути забезпечено Обгрунтування пропонованих специфікацСерія технічних доповідей ВООЗв, where appropriate. має бути передбачено обговорення тестів, які є додатковими до тих, що з'являються в офіційно визнаних збірниках монографії. 3.2. P.4.5 Наповнювачі людського або тваринного походження (name, dosage form) Для допоміжних речовин людського чи тваринного походження, інформація повинна бути надана щодо придаткових агентів (e.g. джерела, specifications, Опис тестування виконується, і вірусні дані з безпеки) (details in 3.2.A.2). Наступні наповнювачі повинні бути розглянуті в цьому розділі: желатин, фосфати, стеарин�емульсії�слота, стеарат магнію і інші стеарати. Якщо наповнювачами є рослинного походження заяву з цього приводу буде досить. Для допоміжних речовин тваринного походження, має бути забезпечено лист атестації, що підтверджують, що наповнювачі, які використовуються для виробництва ГЛСА є без ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин. Матеріали тваринного походження слід по можливості уникати. При наявності повинні бути передбачені сірки демонстрації TSE-відповідність. A complete copy of the CEP (including any annexes) should be provided in Module 1. Reference documents: ICH Q5A, Q5D, Q6B, WHO Technical Report Series, No. 908, Annex 1. 3.2. P.4.6 Нові наповнювачі (name, dosage form) для наповнювача(s) використовується в перший раз в FPP або новим способом введення, Повна інформація про виробництво, характеристика, і контролю, з перехресними посиланнями на несучі дані з безпеки (доклінічні та / або клінічні) повинна бути забезпечена відповідно до API і / або формат ФПП (подробиці в 3.2.A.3). Нові наповнювачі не приймаються NAFDAC. Для цілей цих керівних принципів, новий ексципієнт є той, який не був використаний (на тому ж рівні і тим же шляхом введення) в продукті, яка затверджується SRA або ВООЗ. 3.2. P.5 Контроль FPP (name, dosage form) 3.2. P.5.1 Специфікація(s) (name, dosage form) The specification(s) for the FPP should be provided. As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. Технічні характеристики є найважливішими стандарти якості, які запропоновані і обгрунтовані виробником і схвалені регулюючими органами. »» Копія специфікації ГЛЗ(s) від заявника (а також компанії, відповідальної за випускРозподіл часток за розмірамиferent from the applicant), dated and signed by authorized personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should be provided in the PD. Два окремих набору специфікацій можуть бути викладені: після упаковки ГЛЗ (реліз) і в кінці терміну зберігання. Специфікації повинні бути представлені відповідно до таблиць в шаблоні QOS-PD, включаючи тести, acceptance criteria and analytical procedures (типи лістингу, sources and versions for the methods). Стандарт оголошений заявник може бути офіційно визнаним стандартом збірок (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s) standard. Еталонна специфікація номер і номер версії (e.g. revision number and/or date) should be provided for version control purposes. Для аналітичних процедур, the type should indicate the kind of analytical procedure used (e.g. visual, IR, УФ або ВЕРХ); the source refers to the origin of the analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur. Ph.Int., USP, in-house) and the version (e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes. Q6A керівництво ICH в окреслює рекомендації по ряду універсальних і специфічних тестів і критеріїв для ГЛСА. Технічні характеристики повинні включати в себе, at a minimum, Тести для зовнішнього вигляду, identification, assay, purity, тести продуктивності (e.g. dissolution), фізичні тести (e.g. loss on drying, hardness, крихкість і розмір часток), uniformity of dosage units, and, в залежності від обставин, ідентифікація та аналіз антимікробних або хімічних консервантів (e.g. антиоксиданти) і мікробні граничні тести. Наступна інформація містить рекомендації щодо конкретних тестів, які не вирішуються на Q6A директиви ICH в: ▪ фіксованої дози комбінації ГЛЗ (FDC-ГЛЗ): Аналітичні методи, які можуть розрізняти кожен API в присутності іншої API(s) повинні бути розроблені і затверджені, Критерії прийнятності длДля стерильних продуктів� деградації повинні бути встановлені з посиланням на API вони отримані з. Якщо домішка є результатом хімічної реакції між двома або більше інтерфейсами, її межі прийнятності повинні взагалі бути розраховані з урахуванням найгіршого випадку (API-інтерфейс з меншою площею під кривою). Альтернативно зміст таких домішок може бути обчислено по відношенню до їх еталонним станЗ іншого боку�пробування і межа однорідності вмісту потрібно дляОднорідність дозованих одиниць�сутнього в FPP на рівні менш 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit, для API(s) бути присутнім при ≥ 5 мг і ≥ 5% of the weight of the dosage unit, випробування і межа для зміни ваги можуть бути встановлені замість перевірки однорідності вмісту; продукти з модифікованим вивільненням: спосіб вивільнення значимого API; Вдихання і носові продукти: Консистенція доставленої дози (протягом усього використання продукту), Профілі розподілу часток за розмірами або крапельних (можна порівняти з продуктом, який використовується в природних умовах в дослідженнях, де це може бути застосовано) і, якщо це може бути застосовано для лікарської форми, вологомісткість, обсяг витоку, мікробні межі, конбіодоступністьаналіз, стерильніствід ваги дозованої одиниці�позиторії: uniformity of dosage units, melting point; Transdermal dosage forms: відшаровування або зусилля зсуву, середня вага на одиницю площі і розчинення. Якщо немає необхідності обґрунтування, допустиму межу вмісту API ГЛЗ в специфікації вивільнення складає ± 5% претензії етикетки (i.e. 95.0-105,0%). Для продуктів, таких як таблетки, капсули і супозиторії, де потрібно тест на однорідність препаратів з одноразовою дозою, випробування і межа однорідності вмісту потрібно, коли API, присутній в FPP на рівні менш 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, тест для масових однородностей може бути застосований. Пропустити тестування є прийнятним для параметрів, таких як ідентифікація фарбувальних матеріалів і мікрЯ Q1A�х меж, коли це виправдано уявлення прийнятних допоміжних результатів для п'яти виробничих партій. Коли обгрунтування пропуску тестування було прийнято специфікації повинні включати виноску, про те,, at a minimum, наступні вимоги до пропуску тестування: щонайменше, кожна десята партія і щонайменше одна партія щорічно перевіряються. In addition, для параметрів стабільності вказує, таких як межі мікробних, Тестування буде виконуватися при випуску і в кінці терміну зберігання під час досліджень стабільності. Будь-які відмінності між вивільненням і терміном придатності випробувань і критерії приймання повинні бути чітко вказані і обгрунтовані. Слід зазначити, що такі відмінності для таких параметрів, як розчинення, якякщо необхідно�о, не приймаються. Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. Аналітичні процедури п.5.2 (name, dosage form) повинні бути надані аналітичні процедури, які використовуються для тестування FPP. Копії аналітичних процедур в будинку, використовуваних під час фармацевтичної розробки (якщо вон�наступне�стовуються для отримання результатів тестування, представлених в PD) as well as those proposed for routine testing should be provided. Якщо не змінено не потрібно надати копії аналітичних процедур, описаних в офіційно визнаних збірниках. Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional information section of the QOS-PD якщо відрізняється від заявникаці слід використовувати для узагальнення аналітичних процедур, які використовуються для визначення аналізу, related substances and dissolution of the FPP. Зверніться до розділу 3.2.S.4.2 справжніх керівних принципів для додаткових вказівок по аналітичним процедурам. Reference document: ICH Q2 (16). 3.2. П.5.3 Валідація аналітичних процедур (name, dosage form) Aа також запропонованих для рутинного тестування повинна бути надана�ля аналітичних процедур, які використовуються для тестування FPP, should be provided. Копії звітів для перевірки аналітичних процедур в будинку, використовуваних під час фармацевтичної розробки (якщо використовується для підтримки результатів випробувань, передбачених в ПД) as well as those proposed for routine testing should be proспоріднені речовини і розчинення FPP different analytical procedures and validation information (e.g. HPLC assay and impurity methods, і методи GC) можна знайти в розділі інформації 2.3.R регіонального в QOSPD (i.e. 2.3.R.2). Ці таблиці слід використовувати для узагальнення інформації про перевірку аналітичних процедур, що використовується для визначення аналізу, related substances and dissolution of the FPP. As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of compendia methods can be necessary. The compendia methods as published are typically validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. Ж API, або ФППИ �FPPримані з різних джерел, може містити домішки і / або продукти деградації або наповнювачі, які не були розглянуті в ході розробки монографії. Therefore, монографії та збірники метод(s) має бути продемонстровано придатні для контролю пропонованого FPP. Для офіційно визнаних збірок методів аналізу FPP, перевірка повинна включати в себе демонстрацію специфіки, Точність і відтворюваність (метод точності). Якщо офіційно визнаний метод збірок використовуються для управління пов'язаними з ним речовинами, які не вказані в монографії, повна перевірка методу, як очікується, щодо цих споріднених речовин. If an officially recognized compendia standard is claimed and an in-house method is used in lieu of the compendia method (e.g. для аналізу або для споріднених сполук), equivalence of the inhouse and compendia methods should be demonstrated. This could be accomplished by performing duplicate analyses of one Q6Aple by both methods and providing the results from the study. Для методів визначення споріднених сполук, зразок повинен бути проаналізований плацебо з шипами с�місяці�днених сполук в концентраціях, еквівалентних їх меж специфікації. Reference document: ICH Q2. 3.2. Аналіз P.5.4 Пакетні (name, dosage form) Слід надати опис серій і результати аналізів пакетних. Інформація про відповідні партіях FPP, використовуваних для створення специфікацій і оцінки відповідності у виробництві повинна бути забезпечена і повинна включати в себе силу і номер партії, batch size, дата і місце виробництва і використання (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies, Доклінічні та клінічні дослідження (if relevant), stability, pilot, розширення масштабів і, if available, production-scale batches). Аналітичні результати, отримані компанією, відповідальною за випуск серії ГЛЗ (як правило, заявник або виробник FPP, if different from the applicant) має бути передбачено не менше двох партій, щонайменше пілотному масштабі, або в разі нескладний[1] FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Результати повинні включати випробування на партії (es) used in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Копії сертифікатів аналізу для цих партій повинні бути забезпечені в PD і компанії, що відповідає за генерацію результати тестування повинні бути визначені. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Обговорення повинно включати в себе діапазони аналітичних результатів, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. «Рівні продукту розкладання А варіювалися від 0.2 to 0.4 %”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, і як в середньому і діапазон індивідуальних результатів. Recommendations for conducting and assessing comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1. A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. для будь-яких параметрів не випробовується відповідно до запропонованої специфікації). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.5 Характеристика домішок (name, dosage form) повинна бути представлена інформація про характехвилин�ику домішок, якщо раніше не передбачено в «3.2.S.3.2 Домішки». Дискусія повинна бути забезпечена все домішки, які є потенційними продуктами розкладання (в тому числі серед домішок, зазначених в 3.2.S.3.2, а також потенційних продуктів деградації в результаті взаємодії з іншими API API, (ФДК), наповнювачі або система контейнера-замикання) і FPP домішки пов'язані з процесом (e.g. залишкові розчинники в виробничомоднорідності суміші� для FPP). Reference documents: ICH Q3B, Q3C, Q6A. 3.2. P.5.6 Обгрунтування специфікації(s) (name, dosage form) Обгрунтування прзміна ваги��твердістьї специфікації ГЛЗ(s) should be provided. Дискус�збільшення маси тіла під час нанесення покриття� забезпечена на бездіяльність або включення певних випробувань, evolution of tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from tзовнішній виглядlly recognized compendia standard(s). Якщо офіційно визнані методи збірок були змінені або замінені, обговорення повинно бути включено. The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g. продукти деградації або розробка способу розчинення) можуть бути розглянуті в інших розділах PD і не повинні повторюватися тут, although a cross-reference should be provided. ICH Q6A слід проводити консультації для розробки специфікацій для ГЛСА. 3.2. P.6 Еталони або матеріали (name, dosage form) повинна бути надана інформація про стандарти або довідкових матеріалах, використовуваних для тестування ГЛСА, якщо раніше не передбачено в «3.2.S.5 посилальних стандартів або матеріалів». Дивіться розділ 3.2.S.5 для інформації, яка повинна бути надана на посилальних стандартів або матеріалів. Інформація повинна бути надана на довідкових матеріалах FPP продуктів розкладання, де не входить в 3.2.S.5. Reference documents: ICH Q6A (6), WHO Technical Report Series, No. 943, Annex 3. 3.2. С.7 система Container-закриття (name, dosage form) має бути передбачено опис систем контейнерного закриття, в тому числі ідентичності матеріалів конструкції кожного основного компонента упаковки і її специфікації. The specifications should include description and identification (і критичні розміри, з кресленнями, де доречно). Non-compendia methods (with validation) should be included, where appropriate. For non-functional secondary packaging components (e.g. ті, які не надають додатковий захист і не служать для доставки продукту), only a brief description should be provided. For functional secondary packaging components, additional information should be provided. Придатність інформація повинна бути розташована в 3.2.P.2. Рекомендації ВООЗ по упаковці для фармацевтичних продуктів (18) і офіційно визнана фармакопеї слід звертатися за рекомендацією за інформацією упаковки для ГЛСА. описи, Конструкційні матеріали та технічні характеристики (компанії, відповідальної за упаковку ГЛЗ, як правило, виробник FPP) повинні бути передбачені для упаковки компонентів, які: При безпосередньому контакті з лікарською формою (e.g. контейнер, закриття, футерування, Осушувач і наповнювач); Використовується для доставки лікарських зас�для FPP повинна бути надана� пристрої(s) для багатодозових рішень, emulsions, суспензії і порошки або гранули для відновлення в розчин, емульсії або суспензії; Використовується в якості захисного бар'єру для забезпечення стабільності і стерильності; ▪ Необхідно забезпечити якість FPP при зберіганні і транспортуванні. Primary packaging components are those that are in direct contact with the API or FPP. Специфікації для первинних компонентів упаковки повинні включати конкретний тест для ідентифікації (e.g. IR). Специфікації для плівки і фольги матеріали повинні включати в себе межі для товщини або ваги зони. Інформація для встановлення придатності (e.g. кваліфікація) системи закриття контейнера повинні бути розглянуті в розділі 3.2.P.2. Порівняльні дослідження можуть бути виправдані для певних змін в компонентах упаковки (e.g. порівняльне дослідження доставки (розмір крапель) для зміни виробника крапельниці рад). 3.2. P.8 Stability (name, dosage form) 3.2. P.8.1 Резюме стабільності і висновки (name, dosage form) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be summarized. Резюме повинно включати, for example, висновки щодо умов зберігання та терміну придатності, and, if applicable, у використанні умов зберігання та терміну придатності. Принципи стабільності ВООЗ Тестування стабільності активних фармацевтичних інгредієнтів і готових фармацевтичних продуктів (19) слід звертатися за рекомендаціями на упаковці даних ядра стабільності, необхідних для п�щонайменше, одна партії, щонайменше, експериментальний масштаб, і друга партія, яка може бути менше,s, мета тестування стабільності полягає �кожного пропонованого сили FPPго, як якість з API або FPP змінюється з часом під впливом різних факторів навколишнього середовища, таких як температура, вологості і світла. Програма стабільності також включає в себе вивчення факторів, пов'язаних продуктів, які впливають на якість API або FPP, for example, Взаємодія API з наповнювачами, Контейнер-закривають системи і пакувальні матеріали. Стрес-тестування Як зазначено в рекомендаціях ВООЗ стабільності, Тестування стабільності фото повинно проводитися, принаймні, однієї первинної партії в разі потреби FPP. Якщо «захищати від світла» говориться в одному з офіційно визнаних фармакопеї для API або FPP досить стані «захистити від світла» за маркуванням, замість дослідження стійкості фото, коли система контейнер-укупорочное показано, що світло захисного. Додатковий стрес-тестування окремих видів лікарських форм може бути доцільним (e.g. циклічні дослідження для напівтвердих продуктів або досліджень заморожування-відтавання для рідких продуктів). Accelerated, проміжний (if necessary) і довгострокові дані тестування стабільності повинні продемонструвати стабільність лікарського засобу протягом передбачуваного терміну придатності при кліматичних умовах, поширених в цільових країнах. Просто застосовуючи той же вимога, що застосовується до інших ри�довідковий документційно може привести до неякісної продукції, якщо дослідження стабільності проводиться в умовах зберігання для країн в кліматичній зоні I / II, коли продукти поставляються в країнах кліматичних зон III і IV. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 (7) для отримання інформації про кліматичних зонах. Вступив у вересні 2011, необхідне довгострокові умови зберігання для ВООЗ прекваліфікації лікарських засобів є запрограмованими 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, і після цієї дати довгострокових даних, представлені в PD (see Table 3) повинні бути в цих умовах. Використання альтернативних довгострокових умов має бути обгрунтовано і має бути підтримано з відповідними доказами. Інші умови зберігання описа�втрати при сушінні�бниках стабільності ВООЗ щодо ГФПА, упакованого в непроникних і напівпроникних контейнерах і ті, які призначені для зберігання в холодильнику і в морозильній камері. ГЛЗ призначений для зберігання нижче -20 ° С повинно розглядатися на індивідуальній основі випадку. Table 3: Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case) Температура зберігання (ºC) Відносна вологість (%) Minimum Time Period (months) Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6 Проміжний N / A N / A Довгостроковий 30 ± 2 75 ± 5 6 aWhere long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition. Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 (19) for further information regarding the storage conditions. Щоб встановити термін зберігання, дані повинні бути забезпечені на не менше двох партій, щонайменше пілотному масштабі, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. Програма тестування стабільності повинні бути узагальнені і результати випробувань стабільності повинні бути представлені в досьє і узагальнені в таблицях в QOS-PD. Брекетинг і матрицювання пропорційних міцності можуть бути застосованіРезультати розчинення повинні бути виражені�ованим. For sterile products, стерильність слід повідомляти на початку �негайне звільнення твердий ГЛЗуіз зазначеними винятками. або нестерильні розчини�льних продуктів, на південь видно частинки повинні повідомлятися часто, але не обов'язково на кожному інтервалі випробування. Бактеріальні е�для твердих пероральних лікарських форм�нні бути представлені тільки в початковій контрольнійЦі партії повинні бути виготовлені за допомогою процедури, в повній мірі представника і моделювання, які повинні бути застосовані до �таблетки або капсули�обничо-масштаб партіїягом всього терміну придатності. Будь у використанні період і пов'язані з ними умови зберігання повинні бути обгрунтовані з експериментальними даними, for example, після відкриття, відновлення та / або розведення будь-яких стерильних і / або багатодозових продуктів або після першого розтину ГФПА упакованого в об'ємних багатодозових контейнерах (e.g. пляшки 1000s). If applicable, в InUse період і умови зберігання повинні бути вказані в інформації про продукт. The information on the stability studies should include details such as storage conditions; strength; batch number, включаючи API, номер партії(s) і виробник(s); batch size; система контейнера-замикання включаючи орієнтацію (e.g. споруджувати, перевернутий, на стороні) where applicable; завершено (and proposed) test intervals. The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. Обговорення повинно включати в себе діапазони аналітичних результатів і будь-які тенденції, які спостерігалися. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Кандидати повинні проконсультуватися Q1E керівництво ICH по (23) Докладні відомості про оцінку та екстраполяції результатів даних стабільності (e.g. if significant change was not observed within 6 місяців при прискореному стані і дані показують, мало чи ні мінливості, пропонований термін зберігання може бути в два рази в період, охоплений в довгостроковій перспективі дані, but should not exceed the long-term data by more than 12 months). Пропоноване заяву зберігання і термін придатності Пропоноване заяву зберігання і терміни придатності (а також у використанні умов зберігання і використання періоду, if applicable) for the FPP should be provided. Рекомендовані маркувальні написи для використання на основі досліджень стабільності, наводяться в рекомендаціях ВООЗ стабільності. Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2, ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A. 3.2. Протокол стабільності P.8.2 після затвердження і прихильність стабільності (name, dosage form) The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided. Первинна стабільність дослідження прихильність Коли наявні дані про довгострокову стабільність основних партій не покривають пропонований термін зберігання надано на момент оцінки PD, зобов'язання має бути зроблено, щоб продовжити дослідження стабільності, щоб твердо встановити термін зберігання. A written commitment (signed and dated) продовжувати довгострокове тестування протягом терміну придатності повинні бути включені в досьє. Стабільність Прихильність вивчає довгострокові дослідження стабільності для партій зобов'язань повинна проводитися протягом пропонован�або в разі неускладненій FPP�ті, принаймні, трьох партій продукції кожної сили в кожній системі контейнера закритоугольной. Там, де дані про стабільність не було надано для трьох партій продукції кожної сили, a written commitment (signed and dated) should be included in the dossier. дослідження стійкості Проведені Як описано в рекомендаціях ВООЗ стабільності, постійна програма стабілізації встановлюється для контролю продукту над його приі як в середньому діапазоні і індивідуальних результатіводукт залишається, і можна очікувати, щоб залишатися в межах специфікацій в умовах зберігання на етикетці. Якщо інше не виправдано, щонайменше, одна партія в рік виробленої продукції в кожній міцності і кожної системи контейнера закритоугольной, if relevant, повинні бути включені в програму стабільності (unless none is produced during that year). Брекетинг і маQ1C�ицирования можуть бути застосовані. A written commitment (signed and dated) на цей рахунок повинні бути включені в досьє. Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified. Reference document: ICH Q1A. 3.2. Дані про стабільність P.8.3 (name, dosage form) Результати досліджень стабільності повинні бути представлені у відповідному форматі (e.g. табличний, graphical, і описової). Information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures should be included. Інформація про характеристику домішок знаходиться в 3.2. P.5.5. Фактичні результати стабільності і звіти, які використовуються для підтримки пропонованого терміну зберігання повинні бути передбачені в PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual results. Reference documents: ICH Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2. 3.2. A Додатка 3.2. А.1 Послуги та обладнання Не застосовується (i.e. НЕ біотехнологічної продукт). 3.2. оцінка безпеки А.2 придаткових агента 3.2. А.3 Нові наповнювачі Нові наповнювачі не приймаються. 3.2. R Регіональна інформація 3.2. Виробнича документація Р.1 3.2. R.1.1 Виконаний виробництва документах не менше двох партій, щонайменше пілотному масштабі, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), щонайменше, одна партії принаймні пілотного масштабу (партія використовується в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях) і друга партія, яка може бути менше, (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or capsules), повинні бути виготовлені для кожної сили. These batches should be manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch. For solid oral dosage forms, досвідчений, як правило,, at a minimum, одна десятих, що повний масштаб виробництва або 100 000 tablets or capsules, в залежності від того, чим більше. повинні бути надані копії виконаних виробничих документів для партій, що виспецифікаціївуються в порівняльній біодоступності або біовейвер дослів іншому випадку�ях. Будь-які позначення, зроблені операторами на виконаних виробничих документів повинні бути чіткими. Якщо вони не включені в ви�Я Q5Aних пакетних записів через досить в тестуванні процесу, Дані повинні бути надані для партії, яка використовується в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях, які демонструють однорідність цієї партії. Дані для встановлення однорідності партії біо має включати тестування, в більшій мірі, ніж це потрібно в повсякденному контролю якості. Англійські переклади виконаних записів повинні надаватися у відповідних випадках. 3.2.повинна бути надана R.1.2 Майстер виробництва документів Копії майстер виробничих документів FPP для кожної пропонованої сили, комерційний розмір партії і виготовлення сайту. Подробиці в майстер-виробничих документів, повинні включати в себе, but not be limited to, the following: ■ майстер-формула; ■ дозуюче, Кожен з блоків обробки і упаковки з відповідним матеріалом і експлуатаційними деталями; ■ відповідні розрахунки (e.g. якщо кількість API коригується на підставі результатів аналізу або на безводної основі); ■ визначення всього устаткування за допомогою, at a minimum, тип і працездатність (в тому числі зробити, модель і обладнання номер, де це можливо,); ■ параметри процесу (e.g. час перемішування, швидкість перемішування, розмір екрану фрезерно, Діапазон температур переробки, Гранулювання кінцевої точки і швидкість таблетки машини ( виражається в якості мішені і діапазону)); ■ Список тестів в процесі (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity, particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, час розпаду, weight gain during coating, тест протікання, мінімальне заповнення, перевірки цілісності і ясності фільтр) і технічні характеристики; ■ план відбору проб у ставленні до: - етапи, на яких вибірка повинна бути зроблена (e.g. сушка, мастила і стиснення), - кількість вибірок, які повинні бути перевірені (e.g. для однорідності суміші тестування низьких доз ГФП, бленди намальовані з використанням злодія вибірки з ї позицій в блендер), - частота тестування (e.g. зміна ваги кожні х хвилин під час стиснення або заповнення капсул); �Я Q3B�оди, необхідні для забезпечення якості продукції (e.g. контроль температури і вологості і максимальний час холдинг); ■ для стерильних продуктів, посилання на стандартні операційні процедури ( СОП) у відповідних розділах, а також список всіх відповідних СОП в кінці документа; ■ теоретичний і фактичний вихід; ■ відповідність вимогам GMP. Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961. 3.2. Процедури Р.2 Аналітичних і інформаційні перевірки Таблиця, наведена в розділі 2.3.R.2 в шаблоні QOS-PD повинна бути використана для узагальнення аналітичних процедур та інформації перевірки з секцій 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3. S.7.3 (b), 3.2.П.5.2 і 3.2.P.5.3 у відповідних випадках. 4.3 Список літератури Посилання на наукову літературу, що стосується як API і FPP повинні бути включені в цей розділ PD у відповідних випадках. Module 4: Доклінічні Зведення Цей модуль зазвичай не потрібно для багатоджерельний (generic) pharmaceutical products. Йдеться про тестування токсичності, призначеному для обгрунтування стабільності і безпеки продукту. Модуль для повноти, щоб вказати відповідний формат і розміщення доклінічних даних. Зверніться до ICH M4S (R2) for additional detail on the organization of Module 4 і ICH посилань на дизайн дослідження і зміст даних. 4.1 Table of Contents (Module 4) 4.2 Вивчення звітів Звіти дослідження повинні бути представлені в наступному порядку: 4.2.1 фармакологія 4.2.1.1 первинна фармакодинаміка 4.2.1.2 вторинна Фармакодинаміка 4.2.1.3 фармакологія безпеки 4.2.1.4 Фармакодинаміка наркотиків взаємодій 4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 Аналітичні методи та валідація Звіти (якщо окремі звіти доступні) 4.2.2.2 абсорбція 4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 метаболізм 4 2.2.5 екскреція 4.2.2.6 Фармакокінетичні наркотиків взаємодій (доклінічних) 4.2.2.7 Інші фармакокінетичні дослідження 4.2.3 токсикологія 4.2.3.1 доз токсичність (in order by species, by route) 4.2.3.2 Повторіть дози Токсичн�по маршруту(in order by species, by route, по тривалості; including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.3 генотоксичність 4.2.3.3.1 В пробірці 4.2.3.3.2 в природних умовах (оцінв тому числ�в порядку за видами�х оцінок Токсікокінетіка�тіка) 4.2.3.4 канцерогенність (including supportive toxicokinetics evaluations) 4.2.3.4.1 довгострокові дослідження (in order by species; including range-finding studies that cannot appropriately be included under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.2 короткі- або серев тому числі дослідження щодо з'ясування дальності, які не можуть належним чином бути включені при повторі дозах токсичності або фармакокінетиціed under repeat-dose toxicity or pharmacokinetics) 4.2.3.4.3 інші дослідження 4.2.3.5 Репродуктивна і токсичність 4.2.3.5.1 Народжуваність і раннє ембріональний розвиток 4.2.3.5.2 Розвитку ембріона і плоду 4.2.3.5.3 Пренатальна і постнатальний розвиток, включаючи материнську функцію 4.2.3.5.4 Дослідження, в яких потомство (ювенільні тварини) дозують і / або додатково оцінювали. 4.2.3.6 місцева толерантність 4.2.3.7 Інша Токсичність Дослідження (if available) 4.2.3.7.1 антигенность 4.2.3.7.2 Імунотоксичність 4.2.3.7.3 механістичні дослідження для додаткових деталей по організації модуля�му місці) 4.2.3.7.4 залежність 4.2.3.7.5 метаболіти 4.2.3.7.6 Impurities 4.2.3.7.7 Інший 4.3 Література Посилання Модуль 5: Клінічні Зведення для багатоджерельний (generic) pharmaceutical products, тільки модуль 5.3.1 як правило, необхідні Звіти біофармацевтичних досліджень. However, всі частини модуля для повноти, щоб вказати відповідний формат і розміщення доклінічних даних. ICH E3 містить рекомендації щодо організації клінічних звітів про дослідження, інші клінічні дані, і посилання в рамках загального технічного документа (CTD). Module 5 забезпечує рекомендовану організацію для розміщення клінічних звітів про дослідження і пов'язаної з ними інформації для спрощення підготовки та розгляду досьє і забезпечення повноти. Розміщення звіту має бути визначено основною метою дослідження. Кожен звіт про дослідження повинен з'явитися тільки в одному розділі. Там, де є кілька цілей, дослідження повинно мати перехресні посилання в різних розділах. Пояснення, як «не застосовується» або не повинно бути забезпечено «не дослідження, проведене», коли НЕ доповідь або інформація не доступна для розділу або підрозділу. Зверніться до ICH M4E (R2) for additional detail on the organization of Module 5 і додаткових ICH посилань на дизайн дослідження і зміст даних. 5.1 Table of Contents (Module 5) Повинно бути передбачено Зміст для звітів про дослідження. 5.2 Табличний перелік клінічних досліджень 5.3 Клінічні звіти Study 5.3.1 Доповіді Біо-аптечної досліджень біодоступності (BA) дослідження оцінити швидкість і ступінь вивільнення активної речовини з лікарського засобу. Порівняльний BA або біоеквівалентності (BE) дослідження можуть використовувати фармакокінетичні (PK), фармакодинамічний (PD), Клінічний або в пробірці кінцевих точок розчинення, і може бути або разової дози або декількох доз. Коли основною метою дослідження є оцінка PK лікарського засобу, але також включає в себе інформацію BA, звіт про дослідження повинен бути представлений в розділі 5.3.1, і посилання в розділа�BA5.3.1.1 і / або 5.3.1.2. 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Дослідження Звіти досліджень БА в цьому �BE�зділі повинен включати в себе • досліджень, які порівнюють випуск і системну доступність лікарської речовини з твердої пероральної лікарської форми до системної доступності лікарської речовини даної внутрішньовенно або в якості пероральних рідких дозованих форм досліджень • дозованої форми пропорційності, і • дослідження харчового ефекту. 5.3.1.2 Порівняльна Біодоступність (BA) і біоеквівалентності (BE) Дослідження Звіти Дослідження в цьому розділі порівняти швидкість і ступінь вивільнення лікарської речовини з подібних лікарських засобів (e.g., таблетка таблетки, таблетка капсули). Порівняльний BA або БЕ дослідження може включати в себе порівняння • продукт препарат, який використовується в клінічних дослідженнях, що підтверджують ефективність і щоб бути на ринку лікарського продукт, • продукт препарат, який використовується в клінічних дослідженнях, що підтверджують ефективність і лікарський продукт використовується в партіях стабільності, і • аналогічні препарати від різних виробників. 5.3.1.3 У пробірці-В природних умовах порівняльного дослідження Звіти в дослідженнях розчинення пробірці, які надають інформацію BA, в тому числі дослідження, яке використовується в прагненні корелює в пробірці даних з в природних умовах кореляції, повинні бути розміщені в цьому розділі. Звіти про тести на розчиненні в пробірці, використовуваних для контролю якості партії і / або серійного випуску повинні бути поміщені в розділі Якості (module 3) of the CTD. 5.3.1.4 Доповіді біоаналітичних і аналітичних методи для досліджень Біоаналітичні людини і / або аналітичних методів для біофармацевтичних досліджень або в пробірці дослідження розчинення зазвичай повинні бути представлені в окремих звітах про дослідження. У разі, коли метод використовується в декількох дослідженнях, метод і його перевірки повинні бути включені один раз в розділі 5.3.1.4 і посилання у відповідних окремих звітів про дослідження. 5.3.2 Звіти досліджень, що мають відношення до фармакокінетики з використанням біоматеріалів людини 5.3.2.1 Зв'язування білків плазми Дослідження Звіти 5.3.2.2 Звіти печінкового метаболізму і Лікарська взаємодія Дослідження 5.3.2.3 Доповіді досліджень з використанням інших біоматеріалів людини 5.3.3 Доповіді досліджень людини Фармакокінетичних 5.3.3.1 Здорова Тема PK і Initial Переносимость Дослідження Звіти 5.3.3.2 PK пацієнта і Initial Переносимость Дослідження Звіти 5.3.3.3 Внутрішній фактор PK Дослідження Звіти 5.3.3.4 Зовнішній фактор PK Дослідження Звітів 5.3.3.5 Населення PK Дослідження Звіти 5.3.4 Доповіді досліджень людини фармакодинамических 5.3.4.1 Здорова Тема PD і PK / PD Дослідження Звіти 5.3.4.2 PD пацієнтів і PK / PD Дослідження Звіти 5.3.5 Доповіді про ефективність і безпеку досліджень 5.3.5.1 Дослідження Звіти про контрольовані клінічні дослідження, що відноситься до Заявленим індикації 5.3.5.2 Дослідження Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження Посилання 5.3.5.3 Звіти аналізу даних з більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналіз, і подолання аналізу 5.3.5.4 Інші звіти Клінічне дослідження 5.3.6 Доповіді постмаркетингового досвіду для продуктів, які в даний час продаються, звіти, які узагальнюють досвід маркетингу (включаючи всі суттєві зауваження з безпеки) should be included. 5.3.7 Клінічний випадок Форми і індивідуальні списки пацієнтів (при поданні) звіт випадку форми і індивідуальні списки даних про пацієнта, які описані в якості додатків в ICH або ВООЗ Клінічне дослідження звіт керівництво повинні бути розміщені в цьому розділі, коли воно було представлено в тому ж порядку, що і звіти про клінічному дослідженні і індексується дослідження. 5.4 Література Посилання Копії довідкових документів, в тому числі важливих статей, опублікованих, офіційні протоколи засідань, або інші нормативні вказівки або рекомендації повинні бути надані домішкие включає в себе копію всіх документів, цитованих у клінічному Огляді, і копія важливих посилань, наведених в клінічному Резюме або в окремих технічних звітах, які були надані в модулі 5, Тільки одна копія кожного посилання повинен він надав. Копії посилань, які не включені тут, повинні бути негайно доступні за запитом. Appendix 1 Рекомендації по проведенню і оцінок порівняльного розчинення профілів Вимірювання розчинення два ГФПА (e.g. Випробування і посилання (comparator) або дві різні сили) повинні бути виконані в тих же умовах випробувань. Мінімум три тимчасових точок (нуль виключені) should be included, Тимчасові точки для обох еталонних (comparator) і тестований продукт бути тим же самим. Інтервали відбору проб повинні бути короткими для науково обґрунтованого порівняння профілів (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). 15-хвилинна тимчасова точка має вирішальне значення, щоб визначити, чи є продукт дуже швидке розчинення і визначити, чи повинні бути обчислені f2. Для розширеного ГЛСА випуску, Тимчасові пункти повинні бути встановлені, щоб покрити всю тривалість очікуваного релізу, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 ч протягом 12-годинного випуску і додаткові інтервали випробувань на більш тривалий термін випуску. Дослідження повинні бути виконані, щонайменше, трьох середовищ охоплюють фізіологічного діапазону, в тому числі рН 1.2 хлористого-воднева кислота, pH 4.5 Буфер і рН 6.8 буфер. Міжнародні Фармакопеї буфери рекомендується; інші фармакопея буфери з тим же рН і буферної ємності також приймаються. Воду можна розглядати в якості додаткового носія, особливо коли API, є нестійким в буферних середовищах до такої міри, що дані є непридатними для використання. Якщо обидва тести і посилання (comparator) продукти показують більш 85% розчинення в 15 minutes, профілі вважаються схожі (не потрібно ніяких розрахунків). Otherwise: ▪ Подібність в результаті порівняльних профілів розчинення повинно бути обчислено, використовуючи наступне рівняння, що визначає коефіцієнт подібності (f2): f2 = 50 LOG {[1+1/п = 1 Σnt (Rt-Tt) 2] -0.5 × 100} де Rt і Tt представляють собою середнє значення відсотка API, розчиненого в якості посилання (comparator) і тестований продукт, відповідно, в кожній часовій точці. Значення f2 між 50 and 100 свідчить про те, що два профілі розчинення подібні. ▪ максимум одного моменту часу слід розглядати після того, як 85% розчинення посилання (comparator) продукт був досягнутий. У разі, коли 85% розчf2нення не може бути досягнуто через погану розчинність API, розчинення не повинно проводитися до тих пір, асимптоти (плато) досягнуто. ▪ По крайней мере, 12 блоки повинні бути використані для визначення кожного профілю. Середні значення розчинності можуть бути використані для оцінки коефіцієнта подібності, f2. Щоб використовувати середні дані,, відсоток коефіцієнт варіації в першій тимчасової точці повинно бути не більше 20% і в інших часових точках має бути не більше 10%. ▪ продукти Коли Delayed-реліз (e.g. ентеросолюбільную покриття) порівнюються, рекомендовані умови кисле середовище (pH 1.2) для 2 годинник і рН-буфера 6.8 середа. ▪ При порівнянні продовжений реліз капсули з бісеру, де різні сили були досягнуті тільки шляхом коригування кількості кульок, що містить API, одна умова (Зазвичай умова релізу) буде досить. ▪ Поверхнево слід уникати в порівняльних випробувань на розчинення. Твердження, що API, що не розчиняється ні в одному із засобів масової інформації не є достатнім, і повинні бути передбачені профілі у відсутності поверхнево-активна речовина. повинна бути надана обгрунтування вибору і концентрації поверхнево-активної речовини. Концентрація поверхнево-активна речовина має бути таким, щоб дискримінаційна потужність тесту не буде порушена. Список використаної літератури: Посилання ICH Загальний технічний документ (HTTP://www.ich.org) 1. Я M4 - Організація Загального технічного документа для реєстрації лікарських засобів для людини (2016) 2. Я M4E(R2) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: ефективність (2016) 3. Я M4Q(R1) - Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: якість (2002) Загальний технічний документ для реєстрації лікарських засобів для людиниticals for Human Use: безпеки (2002) Рекомендації щодо забезпечення якості ICH 1. ICH Q1A(R2) - Тестування стабільності нових лікарських субстанцій та продуктів (2003) 2. ICH Тестування Q1B Стабільність: Фото стабільність Тестування речовин і продуктів нових лікарських (1996) 3. Я Q1D - Брекетинг і матрицювання Designs для тестування стабільності речовин і продуктів нових лікарських (2002) 4. Я Q1E - Оцінка для даних стабільності (2003) 5. ICH Q2(R1) - Валідація аналітичних процедур: Текст і методологія (2005) [поєднує в собі попередні принципи Q2a і Q2b] 6. Я Q3A(R2) - Домішки в нових лікарських субстанцій (2006) 7. ICH Q3B(R2) - Домішки в нових лікарських продуктах (2206) 8. Я Q3C(R6) - Impurities: Керівництво для залишкових розчинників Q3C(2016) 9. ICH Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Якість біологічних продуктів [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] 10. ICH Q6A - Specifications: Процедури випробувань і приймання Критерії речовин нових лікарських і нових лікарських продуктів: хімічні речовини (1999) 11. ICH Qне вимагається для багатоджерельнийактеристики: Процедури випробувань і приймання Критерії для біотехнологічних / біологічних продуктів (1999) [not needed for multisource (generic) pharmaceutical products] Рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я 1. Керівництво по упаковці для фармацевтичної продукції в: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2002 ( WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 9 2. Тестування стабільності активних фармацевтичних інКомітет експертів ВООЗ по специфікаціям для фармацевтичних препаратівів В: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Annex 2. [Разом з 2015 оновлення таблиці стабільності Умови для держав-членів ВООЗ по регіонах] 3. Керівництво по подачі доку�Сорок третій доповідь �Женева�тоджерельний (generic) закінчений лікарський препарат (FPP): якість деталей, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2012 (WHO Technical Report Series, No. 970), Annex 4 4. Multisource (generic) pharmaceutical products: керівництво за вимогами до реєстрації для встановлення взаємозамінності, In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Forty-ninth report. . World Health Organization, Всесвітня організація охорони здоров'яt Series, No. 992), Annex 7. 5. Керівництво з вибору компаратора фармацевтичних продуктів для оцінки еквівалентності взаємозамінних багатоджерельзвіт Сорок дев'ята�родукти В Комітет експертів ВООЗ по специфікаці�До Комітету експертів ВОО�про ЗВТ�ецифікаціям для фармацевтичних препаратів report. World Health Organization, (WHO Technical Report Series, No. 992), Annex 8 2015 6. Керівництво для організацій, що здійснюють в природних умовах біоеквівалентності (перегляд), In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: п'ятдесятий доповідь. 7. WHO Technical Report Series, No. 996, Annex 9, 2016 Шаблони Всесвітньої організації охорони здоров'я [HTTPS://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance] шаблони якості 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Біоеквівалентності форма інформації слід (BTIF) 2. Biowaiver Application Form (BAF) 3. Зробити посилання на директиви ВООЗ по біодоступності і біоеквівалентності та Шаблон ВООЗ по Біо відмова] Labelling Templates 1. Інформація для пацієнтів листівка - Шаблон 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. Маркування шаблону Додаток А: Маркування ТОВАРІВ КЕРІВНИЦТВО В Керівництві і шаблони для маркування продукції повинні бути засновані на рекомендаціях NAFDAC ЕТИКЕТУВАЛЬНА Шаблон для листка, Короткий опис характеристик продукту і маркування, які можна знайти на веб-сайті NAFDAC по протоколу HTTPS://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar. Module 1.3.1 Summary of Product Characteristics (SmPC) Формат документа SmPC повинен відповідати Шаблон NAFDAC SmPC. The information should be provided in English language. Зверніться до Шаблон модуля NAFDAC SmPC Керівництво Використання NAFDAC SmPC 1.3.2 Інформація для пацієнтів листівка Формату PIL повинен відповідати шаблоном NAFDAC PIL. Інформація повинна бути надана англійською мовою, зверніться до NAFDAC PIL Керівництво Використання NAFDACІнформація повинна бути надана англійською мовоютейнер Етикетувальне (Внутрішні і Зовнішні етикетки) Первинна і вторинна упаковка повинна включати в себе наступну інформацію в зрозумілому людині, зрозуміла і невитирана манера. The information should be provided in English. Контейнер Маркування повинна відповідати шаблоном ВООЗ. Зверніться до NAFDAC Етикетка Керівництво Додаток B: ШАБЛОНИ Див NAFDAC шаблони знайдені в Quality Загальною інформації - досьє продукту (QOS-PD) Якість інформації Резюме (QIS) Додаток C: УПРАВЛІННЯ програм і стандартні процедури по експлуатації для фармацевтичних продуктів, які були прекваліфікована Всесвітньої організація охорони здоров'я, реєстрація буде здійснюватися через процедуру Collaborative для прискореної реєстрації ВООЗ кваліфікованих ліків і вакцин. Що стосується інших продуктів, в тому числі для конкретних або забутих тропічних хвороб, буде потрібно повне додаток. 1.4 ЗАГАЛЬНІ ПОЛІТИКИ ЩОДО ВИКОРИСТАННЯ Окремої програми потрібен для кожного продукту. З метою роз'яснення, одна заявка може бути представлений для продуктів, що містять ті ж активні інгредієнти і ту ж силу, зроблене одним і тим же виробником на тому ж виробничому ділянці, з тими ж характеристиками і лікарської форми, але відрізняючись тільки в упаковці або в'ючних розмірів. On the other hand, окремі заявки повинні бути представлені продукти, які містять той же самий активний інгредієнт(s) але різних солей, інша сила, Лікарська форма і фірмова або торгова марка. 1.4.1 Класи Додатки Додатки повинні бути розділені на три (3) • Нові додатки • Оновлення додатків (i.e., реєстрація) • Зміна додатків ( i.e., зареєстрованого продукту ) 1.4.2 Нове додатки Додаток для реєстрації лікарського препарату або представленого Генеральним директор NAFDAC і скопіювати директор реєстрацію та регуляторні питання Дирекції з надання дозволу на ринку. На додаток до досьє, представленого, заявник повинен надати: i. Майстер сайту файл завод, в якому продукт був виготовлений. (представлений в модулі 3) ii. Для NCEs і новаторів продукції план фармаконагляду повинен бути представлений. (Представлений в модулі 1.2.8 (PSURs). 1.4.3 Заявки на продовження реєстрації заявок на продовження реєстрації повинно бути, принаймні 3 місяців до закінчення терміну дії існуючої реєстрації і повинні слідувати «Керівництво по оновленню торгової ліцензії Ліцензія на фармацевтичний продукт» 1.4.4 Заявка на варіацію зареєстрованих додЯкість загального резюмету для змінQOS-PD�реєстро�Якість Підсумкова інформація� по�біоеквівалентності шаблонуготовлена відповідно до вимог «NAFDAC Variation Керівництва» 1.5 ПодаЗаявка на біовейверк�BAF�а реєстрацію продукції для авторизації на ринку, повинна бути зроблена Генеральним директор NAFDAC і ско�шаблони етикетування�ектор Реєстрацію і Regulatory Affairs NAFDAC відповідно до затвердженого ф�Характеристики Короткий опис продукту�тів,шаблон�начених для вирішення маркетингу в конкретній країні, заяву направляється Голові АРЕМ в цій країні. 1.6 збори ЗАСТОСУВАННЯ ТАРИФИ Застосування сплачуються для кожного поданого. -Це повинно бути відповідно до затвердженого тарифу NAFDAC. Інші можуть бути доручені різними країнами Свпа, як їх законодавство вимагає. 1.8 Timelines Заповнені заявки для прискореної реєстрації (Локально виробляються і тільки за пріоритетними лікарських засобів), Повідомлення Варіація Твердження і продовження реєстрації будуть оброблені протягом 90 робочих днів з моменту отримання заявки. Заповніть нові заявки будуть опрацьовані протягом 12 місяців з моменту отримання заявки. Заявник повинен буде надавати будь-які додаткові дані, запитані в 6 months. У разі, якщо потрібен додатковий час, офіційний запит повинен бути представлений. 1.9 ВИСНОВОК ЗАСТОСУВАННЯ Коли заявник не подасть письмові відповіді на запити протягом 6 місяців з дати їх видачі, це буде вважатися, що заявник відкликав заявку або якщо запити були перевидані вдруге, і заявник надає незадовільні відповіді, продукт буде дискваліфікований і заявка буде відхилена. Заявник повинен буде застосувати заново. 1.10 ТЕРМІН РЕЄСТРАЦІЇ реєстрації лікарського препарату повинен бути дійсний протягом п'яти років (5) років, якщо інше не призупинено або скасовано NAFDAC, або відкликана заявником. 1.11 Апеляції Будь-яка особа, яка потерпіла внаслідок рішення щодо будь-якого застосування для Свід лікарського препарату може протягом двох (2) місяців з дати повідомлення про рішення, робити подання в письмовому вигляді NAFDAC і подати додаткові дані в підтримку апеляції. Документація в підтримку прохання виробника на оскарження регулюючих рішень поміщаються в модулі 1.1.5 of the CTD. 1.1.5 of the CTD. NAFDAC шаблони Шаблони якості 1. Quality overall summary - product dossier (QOS-PD) 2. Quality information summary (QIS) Bioequivalence Template 1. Bioequivalence Trial Information Form (BTIF) 2. Biowaiver Application Form ( BAF ) a. НАФДАК БКС біовейвер Шаблон б. NAFDAC Додаткова міцність біовейвер шаблону. Labelling Templates 1. Інформація для пацієнтів листівка (PIL)- Шаблон 2. Summary Product Characteristics (SmPC) Template 3. НАФДАК Етикетка шаблону Адміністративні шаблони 1. Лист доступу для КЕП 2. Letter of Access for APIMF [1] Термін «складні ФППИ» включає в себе стерильні продуктах, ДАІ продукти, сухі продукти порошкового інгалятора і система трансдермальною доставки. Інші конкретні продукти під «складної FPP» включають ритонавір / лопінавір таблетку FDC і ФКМ, що містить рифампіцин або артемизинина. Про ТОО LEX ARTIFEX ТОО Lex Artifex це вікно для виробників, експортерів, і розповсюджувачі регульованих харчових і лікарських продуктів, які шукають ліцензування в Нігерії і прагнуть отримати доступ до нігерійський ринок. Ми одна зупинка магазин для дотримання правових норм і за послуги обачності в Нігерії. Ми надаємо клієнтам юридичний керівництво через кожен крок процесу торгівлі і за її межами. To learn more about the Lex Artifex LLP's F&D Helpdesk і як ми можемо допомогти вам з вашою їжею і складом наркотиків інспекції NAFDAC Нігерійського в, будь ласка, по електронній пошті: lexartifexllp@lexartifexllp.com; виклик +234.803.979.5959.

Керівництво по реєстрації лікарських засобів в Нігерії

ВАРТІСТЬ РЕЄСТРАЦІЇ З NAFDAC

Для отримання інформації про застосовувані тарифах і вартості на продукти харчування і реєстрації лікарських засобів в Нігерії, зв'яжіться з нами з описом або зображенням конкретного продукту(s) прагнули бути зареєстровані, і ми надішлемо кошторис витрат для вас. Надіслати на lexartifexllp@lexartifexllp.com, WhatsApp +234 803 979 5959.

керівні принципи,

Дана публікація являє собою керівництво з підготовки нормативної уявлення для реєстрації лікарських засобів для людини в Нігерії відповідно до широко прийнятим форматом і загальних вимог досягається за рахунок процесів Міжнародної ради по гармонізації (Я) з нормативних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини.

Зокрема, документ направлено для узгодження вимог Агентства регуляторного уявлення для реєстрації лікарських засобів для людини з узгодженням приводом в Економічному співтоваристві країн Західної Африки на якорі в організаціях охорони здоров'я Західної Африки (OUT).

тому, введення цього документа буде в кінцевому підсумку допомогти в наступному;

Підготовка нормативної подачі фармацевтичної продукції шляхом надання рекомендацій з організації та форматування досьє продукту.
Ухвалення Спільного технічного документа (CTD) як розроблено в рамках процесів ICH та прийнято Всесвітньою організацією охорони здоров’я в програмі попередньої кваліфікації ВООЗ та Західноафриканською організацією охорони здоров’я для сприяння гармонізації нормативних вимог щодо реєстрації лікарських засобів для використання людьми·
Сприяння гармонізації регулювання в державах-членах ЕКОВАС;
Співпраця і обмін інформацією між регулювання лікарських засобів агентства Надання керівництва з інших технічних і загальним вимогам
Розробка вимог для активних фармацевтичних інгредієнтів (API) і готові лікарські засоби;
Полегшує легкість подачі і оцінки;
Розширення доступу до якісних необхідних ліків;
Сприяння більш прозорої системи регулювання

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

СНІД	Синдром набутого імунодефіциту
API	Активний фармацевтичний інгредієнт
APIMF	Активний Master File фармацевтичного інгредієнта
.ATC	Анатомічні Терапевтичний і хімічна класифікація
MOBILE	Сертифікат відповідності, виданий Європейським директоратом за якістю Ліки і Здоров'я (ЕДКЛС)
CPP	Сертифікат лікарського препарату
CTD	Загальний технічний документ
DMF	Drug Master File
ЕКОВАС	Економічне співтовариство для держав Західної Африки
FPP	Готові фармацевтичні вироби
GMP	Належна практика виробництва
ВІЛ	Вірус імунодефіциту людей
Я	Міжнародна рада з гармонізації технічних вимог до Реєстрація лікарських засобів для людини
ГОТЕЛЬ	Міжнародна непатентована назва
Массачусетс	ринок Авторизація
НТБ	Нові хімічні речовини
АРЕМ	Національний Медикаменти регулюючий орган
OTC	позабіржові Ліки
PIL	Інформація для пацієнтів листівка
POM	Припис тільки Ліки
SmPC	Коротка характеристика продукту
OUT	West African організація охорони здоров'я
ВООЗ	Всесвітня організація охорони здоров'я

Загальні принципи ПРЕЗЕНТАЦІЯ заявки на реєстрацію лікарських препаратів в Нігерії

Мова

Додатки для продуктів, що бажають отримати дозвіл маркетингу повинні бути представлені англійською мовою.
У тих випадках, коли є необхідність перевести документ з його мови оригіналу англійською мовою, точність перекладу несе відповідальність заявника і переклади повинні бути завірені сертифікованим фахівцем в країні походження.

подання даних

Dossiers повинні бути представлені в електронному вигляді і повинні відповідати формату CTD. Окремі папки повинні бути створені для різних модулів і підпапок для різних розділів ЗВТ в рамках кожного модуля. Документи повинні бути представлені в форматі PDF з можливістю пошуку з виключенням QIS, який повинен бути в MS Word.

Посилання та тексти

· Необхідно дотримуватися міжнародних стандартів цитування посилань у будь-якій частині досьє. Останнє видання будь-якого джерела довідкової інформації, визначення повинні бути використаний рік видання.

· Посилання на літературу слід цитувати відповідно до чинного видання Єдиних вимог до рукописів, що подаються до біомедичних журналів, Міжнародний комітет медичних журналів редактора (ICMJE).

· Акроніми та абревіатури слід визначити під час першого використання в кожному модулі. У разі необхідності, особливо для аналітичних методів, специфікації і процедури, копії відповідних частин опорного джерела(s) повинен бути включає в себе.

· Усі внутрішні процеси, зазначені в документації, повинні бути перевірені та цитовані відповідні посилання.

Для полегшення підготовки PD, ці принципи організовані відповідно до структури загального технічного документа ICH - якість (M4Q) директива.

текст M4Q (СТД-Q) керівництво було перераховано дослівно в цих керівних принципах в жирний, з невеликими змінами, щоб пристосувати термінологію NAFDAC і включити певний текст, який був би відповідним для фармацевтичних продуктів, особливо:

а) «Лікарська речовина» замінюється на «активний фармацевтичний інгредієнт» або «API»

б) «Лікарський продукт» замінений на «готовий лікарський препарат» або «FPP».

з) «Застосування» замінюється на «досьє продукту» або «PD».

d) «Комбінований продукт» замінюється на «комбінації з фіксованою дозою» або «FDC».

Додаткові вказівки по NAFDAC, який є похідним від Керівництва ВООЗ за поданням документації на багатоджерельний (загальний) закінчений продукт, слідуючи напівжирний Текст відтворюється з M4Q (СТД-Q) директива (2), друкується в звичайному тексті, щоб зробити його легко відрізнити від тексту ICH і включений, щоб забезпечити подальшу ясність щодо очікувань NAFDAC для утримання питомих. Такий підхід покликаний полегшити ідентифікацію та походження тексту в цих керівних принципах (тобто. від ICH або ВООЗ).

Зміст цих принципів слід розглядати в поєднанні з відповідною інформацією, описаної в інших існуючих ВООЗ або посилання на документи та рекомендації ICH. Якість існуючих API-інтерфейсів і відповідних багатоджерельний продуктів не повинні бути гірше нових API-інтерфейсів і новатор (компаратор) ГЛЗ. тому, принципи керівництва ICH, на які посилаються в цьому документі, а також в інших рекомендаціях ВООЗ в рівній мірі може застосовуватися до існуючих API, і багатоджерельний продуктів.

У науковій літературі може бути доцільним, щоб виконати вимоги для деяких з інформації або параметрів, викладених в справжніх керівних принципах (наприклад. кваліфікації зазначених ідентифікованих домішок). крім того, вимоги, викладені в деяких розділах не можуть бути застосовні до пропонованої API або FPP. У таких ситуаціях, має бути надано або резюме або повна посилання на наукову літературу, або непридатність запитуваної інформації повинна бути чітко позначена з пояснювальною запискою.

Керівництво по формату

Рекомендації, наведені в Керівництві загального подачі Керівництва ВООЗ за поданням документації на многоісточніков (загальний) закінчений продукт: загальний формат: підготовка досьє продукції в загальному форматі технічного документа слід дотримуватися формату і презентації PD.

Там може бути цілим рядом випадків, коли повторення секцій може бути визнаний доцільним. Всякий раз, коли секція повторюється, воно повинно бути ясно, що розділ відноситься до шляху створення відмітної назви в дужках після M4Q (СТД-Q) керівництво заголовок, наприклад. 3.2.речовина S Drug (або API) (ім'я, Виробник).

Нижче наведені рекомендації щодо подання інформації в модулі якості для різних сценаріїв, які можуть зустрітися:

відкрита частина (непатентованих інформація) кожного APIMF завжди повинні бути включені в повному обсязі в PD, як додаток до 3.2.S.
Для FPP, що містить більше одного API, один повний розділ «3.2.S» повинен бути передбачений для одного API, потім ще один повний розділ «3.2.S» для кожного з інших API,.
Для API від різних виробників, один повний розділ «3.2.S» повинен бути передбачений для API від одного виробника, а потім ще один повний розділ «3.2.S» для API від кожного з інших виробників API.
Для FPP з кількома сильними (наприклад. 10, 50, 100 мг) один повний розділ «3.2.P» повинен бути наданий інформацією для різних переваг, що надаються в рамках підрозділів. Одна повна копія PD повинна бути передбачена для кожної сили FPP.
Для FPP з декількома системами контейнерного закриття (наприклад. пляшки і поодинокі дози блістери) один повний розділ «3.2.P» повинен бути наданий інформацією для різних презентацій, що надаються в рамках підрозділів.
Для кілька ГФПА (наприклад. таблетки і парентеральний продукт) окреме досьє потрібно для кожного FPP.
Для FPP, що поставляється з відновлює розчинником(s) один повний розділ «3.2.P» повинен бути передбачений ГЛЗ, після чого інформації про розчиннику(s) в окремій частині «3.2.P», по мірі необхідності.
Для одного повного розділу спільно бульбашок FPP «3.2.P» має бути забезпечено для кожного продукту.

СТРУКТУРА ЗТД

Інформація в ЗВТ організована в серію структурованих документів, які в свою чергу організовані в модулі. Керівництво організація М4 з Питань і відповідей Спільного технічного документа і ICH Загальних забезпечує визначення документа і керівництво по Змісту (ToC) форматування, перехресні посилання в СКД і документа пагінацією, сегрегація і розділ нумерації.

ТАБЛИЦЯ 1: ОСНОВНІ РУБРИКИ РОЗДІЛУ ЗАГАЛОМ ТЕХНІЧНОЇ ДОКУМЕНТІ (CTD) FORMAT

номер

Назва та основні Заголовки розділів

1.0

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6 1.А

модуль 1: Адміністративна та Інформація про продукт

супровідний лист

Зміст (модулі 1 в 5)

застосування інформації

Інформація про Продукт

Регіональні Зведення

Електронні оглядові документи

зразок продукту(s) (якщо на момент подачі)

апендикс

2.1

2.2

2.3

2.4

2.5

2.6

2.7 модуль 2: Загальний технічний документ (CTD) зведення

СТД Зміст (модулі 2 в 5)

CTD Введення

Якість Загальна резюме

Nonclinical Огляд

клінічний огляд

Nonclinical Написано і затабуліровани Зведення

клінічне Резюме

3.1

3.2

3.3 модуль 3: якість

зміст Модуля 3

тіло даних

література Посилання

4.1

4.2

4.3 модуль 4: Nonclinical Звіти Study

Не потрібно для

зміст Модуля 4 генериків

Звіти Study

література Посилання

5.1

5.2

5.3

5.4 модуль 5: Клінічні звіти Study

біоеквівалентності або

зміст Модуля 5 Біовейвер потрібно для

дженерики, як це може бути застосовано

Табличний Список всіх клінічних досліджень

Клінічні звіти Study

література Посилання

МОДУЛЬ 1 (АДМІНІСТРАТИВНІ І ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКЦІЮ)

1.0 супровідний лист:

· Супровідний лист має супроводжувати будь-які дані, які подаються до контролюючого органу. У супровідному листі повинно бути чітко зазначено, що представляється, в тому числі посилання на запит лист (якщо застосовно) і короткий опис пакету.

· Супровідний лист не повинен містити жодної наукової інформації.

· Будь-який нормативний документ із перехресними посиланнями має бути чітко зазначений у супровідному листі, і наступна інформація повинна бути включена:

• Тип додатка, вказати, чи є новий, Оновлення або зміна;

• АРЕМ номер заявки (видана АРЕМ);

• Дата регуляторного дозволу, якщо це може бути застосовано.

• Бренд, DCI, дозування, презентація, лікарська форма;

• Ім'я виробника

• Ім'я заявника

• Кількість представлених зразків

Зразок супровідного листа наведений у Додатку B: ФОРМИ

1.1 Зміст заявки, включаючи модуль 1 (модуль 1-5)

зміст (ToC) для всього регуляторного досьє повинні бути розміщені в цьому розділі. Він повинен перерахувати всі документи, які підтверджують модулях 1-5. ТОС модуль специфічний поставляється з кожним модулем.

1.2 інформація про програму

1.2.1 Лист-заявку

1.2.2 Реєстраційний формуляр

1.2.3 Реєстраційне свідоцтво

1.2.4 довіреність

1.2.5 Нотаріально завірена Декларація заявника. (Заявник повинен заявити, що представлена інформація є достовірною і точною. Інформація про назву, посада і підпис заявника, відомості про продукцію повинні бути надані в нотаріально завіреному заяві і повинні бути датовані, підпис і печатка нотаріуса)

1.2.6 Довіреність Договір / Контрактне виробництво

1.2.7 Сертифікат лікарського препарату

1.2.8 Свідоцтво про належної виробничої практики

1.2.9 виробництво Авторизація

1.2.10 Свідоцтво реєстрації товарного знака

1.2.11 Річна ліцензія старшого офіцера Фармацевта до практики

1.2.12 Свідоцтво про реєстрацію та утримання приміщень

1.2.13 Докази попереднього дозволу маркетингу (Якщо застосовно)

1.2.14 Лист на фірмовому бланку для GMP інспекції

1.2.15 Копія сертифіката відповідності Європейської Фармакопеї (де це застосовно)

1.2.16 Лист доступу для APIMF(s) (де це застосовно)

1.2.17 Біовейвер запит в зв'язку з проведенням дослідження біодоступності BCS на основі

1.2.18 Біовейвер запит в зв'язку з проведенням дослідження біодоступності додаткової міцності

1.3. Інформація про Продукт

1.3.1. Коротка характеристика продукту (SmPC)

Копія короткої характеристики продукту (SmPC) повинен бути розміщений в цьому розділі. Коли зміни запитуються в ході оцінки, анотований варіант переглянутого SmPC потрібно. Анотації повинні визначити всі зміни, внесені, або по відношенню до останнього затвердженого SmPC або у відповідь на запит, зроблений регулюючим органом.

1.3.2. етикетування (зовнішній & внутрішні мітки)

· Усі етикетки контейнерів, в тому числі внутрішніх і зовнішніх міток, повинні бути представлені в цьому розділі.

· Це має включати етикетки для всіх сильних сторін, лікарські форми і відновлюють розріджувачі.

· Коли під час перегляду запитуються додаткові зміни, анотований варіант переглянутої наклейки може бути запропонований, і повинні бути розміщені в цьому розділі.

1.3.3. пакет Insert (також відомий як пацієнт інформації PIL)

· Копія інформаційного листка для пацієнта (PIL) повинен бути розміщений в цьому розділі.

1.4. Регіональні Зведення

1.4.1. Біоеквівалентності Форма інформації Trial (TIF)

1.4.2. Якість даних Резюме (QIS)

1.5. Електронні оглядові документи

Електронні версії додатків рекомендуються або в пошуковій форматі Portable Document Format (PDF). Цей електронний документ повинен бути збережений на компакт-диск. Всі електронні засоби масової інформації, представлені в підтримку нормативного документа наркотиків повинні бути розміщені в цьому розділі

1.6. зразки

· Разом із заявкою необхідно подати зразок продукту в тій самій упаковці, призначеній для комерційних цілей. Зверніть увагу, що макет упаковка може бути використаний при остаточній упаковці продукту недоступна.

модуль 2: Загальний технічний документ (CTD) зведення

модуль 2 включає в себе наступне 7 розділи. для багатоджерельний (загальний) фармацевтичні товари, модулі 2.4-2.7 як правило, не потрібно.

2.1 СТД Зміст (модулі 2-5)

2.2 CTD Введення

2.3 Якість Загальна резюме

2.4 Nonclinical Огляд

2.5 клінічний огляд

2.6 Nonclinical Написано і затабуліровани Зведення

2.7 клінічне Резюме

2.1 ЗТД Зміст (модуль 2-5)

Змісту для модуля 2 в 5 повинен бути забезпечений.

2.2 CTD Введення

Вступ повинен включати в себе фірмове ім'я, непатентована назва або загальна назва лікарського речовини, Назва компанії, лікарська форма(s), міцність(s), шлях введення, і запропонував вказівку(s). Необхідно коротко описати вміст модулів 2 в 5 з відповідними перехресними посиланнями на них.

2.3 Якість Загальна резюме

Якість Загальна резюме (QOS) являє собою резюме, яке слід за обсяг і контур

Тіло даних в модулі 3. QOS, складається з секції API (2.3.S), секція FPP (2.3.P), додатки (2.3.А) і регіональна інформація (2.3.R). QOS не повинен включати в себе інформацію, даних або обгрунтування, що ні вже включений в модуль 3 або в інших частинах CTD.

QOS-PD Шаблон повинен бути завершений, виконуючи вказівки в цьому розділі.

Зверніться до ICH M4Q (R1).

2.3. З іншого боку речовина

Для отримання лікарського препарату, що містить більше одного лікарського речовини, інформація в модулі 2.3.S.1 для 2.3.S.7 повинна бути представлена для кожного лікарського речовини, чітко визначити назву речовини і виробник в назві кожного модуля.

2.3. S.1 Загальна інформація (ім'я, виробник)

Включіть інформацію з модуля 3.2.S.1

2.3. Д.2 Виробництво (ім'я, фізична адреса, тобто, сайт)

Включіть інформацію з модуля 3.2.S.2

Інформація про виробника,

• Введіть ім'я, адреса і відповідальність кожного виробника, включаючи підрядників, і кожен запропонований ділянку виробництва або підприємства беруть участь у виробництві і тестуванні.

• Короткий опис виробничого процесу (включаючи, наприклад, посилання на вихідні матеріали, критичним крокам, і переробка) і елементи управління, які призначені привести до рутинного і послідовному виробництва матеріалу(s) належної якості; це може бути представлена у вигляді блок-схеми.

• Блок-схема, як це передбачено в 3.2.S.2.2;

• опис джерела і вихідний матеріал і сировину біологічного походження, що використовується у виробництві API, як описано в 3.2.S.2.3;

• Виділення критичних проміжних продуктів процесу, як описано в 3.2.S.2.4;

• Опис перевірки і / або оцінки процесу, як описано в 3.2.S.2.5.

2.3. S.3 характеристика (ім'я, виробник)

Короткий виклад інтерпретації даних структури і ізомерії, як описано в

3.2.Р.3.1, повинні бути включені.

Табулі- короткого викладу даних, представлені в 3.2.S.3.2, з графічним представленням, в разі необхідності повинні бути включені.

2.3. S.4 Контроль лікарської речовини (ім'я, виробник)

Короткий виклад обґрунтування специфікації(s), аналітичні процедури, і перевірки повинні бути включені.

повинні бути надані специфікації від 3.2.S.4.1.

Табулі- резюме партії аналізи з 3.2.S.4.4, з графічним представленням в разі потреби, повинен бути забезпечений.

2.3. Д.5 Еталонні стандарти або матеріали (ім'я, виробник)

інформація 3.2.S.5 (табличная презентація, де це доречно) повинні бути включені.

2.3. Система S.6 Контейнер Закриття (ім'я, виробник)

Короткий опис і обговорення інформації, від 3.2.S.6 повинні бути включені.

2.3. S.7 Стабільність (ім'я, виробник)

Цей розділ повинен включати короткий виклад досліджень, проведених (умови, партії, аналітичні процедури) і коротке обговорення результатів і висновків, пропоновані умови зберігання, Ретест дата або термін придатності, де це доречно, як описано в 3.2. S.7.1.

Протокол стабільності після затвердження, як описано в 3.2.S.7.2, повинні бути включені.

Табулі- резюме стабільності результатів від 3.2.S.7.3, з графічним представленням в разі потреби, повинен бути забезпечений.

2.3. P Закінчено Фармацевтичний продукт

2.3. Ч.1 Опис і склад лікарських засобів продукту (ім'я, лікарська форма) повинна бути надана інформація від 3.2.P.1.

повинна бути забезпечена Композиція з 3.2.P.1.

2.3. Ч.2 фармрозробки (ім'я, лікарська форма)

Обговорення інформації і даних 3.2.P.2 повинні бути представлені.

повинна бути передбачена табличній резюме складу композицій, використовуваних в клінічних випробуваннях і презентацію профілів розчинення, де це доречно.

2.3. P.3 Виробництво (ім'я, лікарська форма) Інформація 3.2.P.3 повинна включати в себе:

• Інформація про виробника.

• Короткий опис процесу виробництва і управління, які призначені привести до рутинної і послідовного виробництва продукції відповідної якості.

• Блок-схема, як це передбачено в 3.2. P.3.3.

• Короткий опис перевірки і / або оцінки процесу, як описано в 3.2. P.3.5.

2.3. Стр.4 Контроль допоміжних речовин (ім'я, лікарська форма)

Коротке резюме про якість наповнювачів, як описано в 3.2.P.4, повинні бути включені.

2.3. P.5 Контроль над наркотиками продукту (ім'я, лікарська форма)

Короткий виклад обґрунтування специфікації(s), зведення аналітичних процедур та перевірок, і характеристика домішок повинна бути забезпечена.

специфікація(s) від 3.2.P.5.1 повинна бути надана.

Табулі- резюме партії аналітичних матеріалів під 3.2.P.5.4, з графічним представленням, де повинні бути включені відповідним.

2.3. Стор.6 Еталонні стандарти або матеріали (ім'я, лікарська форма)

інформація 3.2.P.6 (табличная презентація, де це доречно) повинні бути включені.

2.3. С.7 система Контейнер Закриття (ім'я, лікарська форма)

Короткий опис і обговорення інформації в 3.2.P.7 повинні бути включені.

2.3. стор.8 Стабільність (ім'я, лікарська форма)

Резюме досліджень, проведених (умови, партії, аналітичні процедури) і коротке обговорення результатів і висновків досліджень і аналізу даних про стабільність має бути включено. Висновки щодо умов зберігання та терміну придатності і, якщо застосовно, у використанні слід умови зберігання та термін придатності.

Табулі- резюме стабільності результатів від 3.2.P.8.3, з графічним представленням в разі потреби, повинні бути включені.

Протокол стабільності після затвердження, як описано в 3.2.P.8.2, повинен бути забезпечений.

2.3. додатки

2.3. регіональний інформаційний

2.4. неклінічні Огляд

Nonclinical Огляд повинен забезпечити комплексний загальний аналіз інформації в модулі 4. Загалом, доклінічній Огляд не повинен перевищувати приблизно 30 сторінки.

Nonclinical Огляд повинен бути представлений в такій послідовності:

• Огляд доклінічній стратегії тестування

• Фармакологія

• Фармакокінетика

• токсикології

• огляд і висновки Інтегроване

• Список літературних посилань

Інтегрований Огляд і висновки повинні чітко визначити характеристики людських фармацевтичний, як показані на доклінічних дослідження і прийти до логічного, аргументовані висновки, що підтверджують безпеку продукту для передбачуваного клінічного застосування. беручи фармакологію, Фармакокінетика, і токсикології результати до уваги, наслідки доклінічних результатів для безпечного використання людського фармацевтичний слід обговорити (тобто, стосовно маркування).

Я M4S (R2) модуль 2.4 містить вказівку за змістом Неклінічні Огляду. Доклінічна інформація в модулі 2.4 і модуль 4 як правило, не потрібно для багатоджерельний (загальний) препарати. Однак в деяких випадках, таких, як зміни в профілі домішок безпеки, дослідження з оцінки безпеки повинні проводитися.

2.5 клінічний огляд

Клінічний огляд призначений для забезпечення критичного аналізу клінічних даних в Єдиному офіційному документі. Клінічне Огляд обов'язково відноситься до даних додатків, представленим в комплексному клінічному Резюме, окремі звіти клінічних досліджень, (Я E3), та інші відповідні доповіді; але вона повинна в першу чергу подати висновки і наслідки цих даних, і не повинні повторювати їх.

конкретно, Клінічне Резюме повинно надати детальну фактичну узагальнення клінічної інформації в CTD, і Клінічний огляд повинен надати коротке обговорення та інтерпретацію отриманих результатів разом з будь-якої іншої відповідної інформацією (наприклад, відповідні питання тварин даних або якості продукту, які можуть мати клінічні наслідки).

Клінічний огляд повинен бути представлений в наступному порядку:

Зміст

2.5.1 Обгрунтування розробки продукції

2.5.2 огляд біофармації

2.5.3 Огляд клінічної фармакології

2.5.4 огляд Ефективності

2.5.5 огляд безпеки

2.5.6 Переваги та ризики Висновки

2.5.7 література Посилання

Я M4E (R1) модуль 2.5 містить вказівку за змістом клінічного Огляду.

MМОДУЛЬ 3: якість

Модуль якості відповідає структурі і наочні пояснення, які викладені в ICH M4Q (R1). Текст тільки дублюється з документа в тих випадках, коли акцент бажано.

3.1 Зміст (модуль 3)

У змісті повинні дати місце розташування кожного звіту про дослідження в модулі 3

3.2. S Корпус даних – лікарська речовина

Наступна інформація може бути представлена у вигляді інформації для API, як це може бути застосовано:

варіант 1 – Підтвердження API предквалификационного документа
варіант 2- Свідоцтво про придатність європейської фармакопеї (MOBILE)
варіант 3 – Активний Master File фармацевтичного інгредієнта (APIMF) процедура
варіант 4 - Повні Подробиці в продукті Досьє

Для отримання лікарського препарату, що містить більше одного лікарського речовини, інформація повинна бути представлена для кожного лікарського речовини.

Якщо зроблено посилання на КЕП, заявник повинен надати лист доступу з тримача КЕП. У листі доступу повинні бути передбачені в модулі 1.2.16. Докази прекваліфікації ВООЗ також повинні бути передбачені в рамках цього розділу коли це може бути застосовано.

Заявник повинен чітко вказати на початку розділу API (в БП і в QOS-PD) як інформація про API для кожного виробника API представляються. Інформація API, представлений заявником або FPP виробник повинен включати в себе наступне відповідно до параметрів, використовуваних.

варіант 1: Підтвердження API предквалификационного документа.

Повна копія Підтвердження API предквалификационного документа повинна бути передбачена в модулі 1, разом з належним чином заповненої авторизації ящика від імені виробника або заявника FPP.

Заявник повинен надати наступну інформацію в досьє, з даними, підсумовані в QOS-PD.

– 3.2. S.1.3 Загальні властивості - обговорення будь-яких додаткових застосовних фізико-хімічних та інших відповідних властивостей API, які не контролюються специфікацій виробника API,, наприклад. розчинність і поліморфні по наведенню в цьому розділі.

– 3.2. Д.2 - якщо стерильність FPP заснований на стерильному виробництві API, то дані про процес стерилізації разом з повними даними перевірки повинні бути надані.

– 3.2. Р.3.1 З'ясування структури та інших характеристик - дослідження для ідентифікації поліморфів і розподілу часток за розмірами, де це застосовно, відповідно до вказівок, що містяться в цьому розділі.

– 3.2.S.4.1 Специфікація - специфікації виробника FPP включаючи всі випробування і межі специфікації виробника API і будь-які додаткові випробування і критерії приймання, які не контролюються специфікацій виробника API, такі як поліморфні і / або розподіл часток за розмірами.

– 3.2. S.4.2 / 3.2.S.4.3 Аналітичні процедури і перевірки - будь-які методи, використовувані виробником FPP на додаток до тих, в специфікаціях виробника API,.

– 3.2. S.4.4 аналіз Пакетний - результати двох партій, щонайменше пілотному масштабі, демонструючи відповідність специфікації API виробника ГЛЗ в.

– 3.2. Д.5 Еталонів або матеріали - інформація про стандарти виробника ГЛСА в.

– 3.2.S.7 Стабільність - дані для підтримки періоду повторної перевірки, якщо або пропонований період повторних випробувань більше або пропоновані умови зберігання при більш високій температурі або вологості, до того з предкваліфіцірованного API.

■ Опція 2: Сертифікат відповідності Європейської Фармакопеї (MOBILE)

Повна копія КЕП (включаючи будь-які додатки) повинні бути передбачені в модулі 1. Заява про доступ до КЕП повинні бути належним чином заповнені власником КЕП від імені виробника FPP або заявника в ВООЗ прекваліфікації лікарських засобів Запрограмований, який відноситься до КЕП.

В додаток, письмове зобов'язання повинно бути включено, що заявник повідомить NAFDAC в тому випадку, якщо сірки вилучаються. Крім того, слід визнати, заявник, що зняття кепа потребують додаткового розгляду вимог до даних API для підтримки PD. Письмове зобов'язання повинно супроводжувати копію КЕП в модулі 1.

Разом з КЕП, заявник повинен надати наступну інформацію в досьє, з даними, підсумовані в QOS-PD.

3.2. S.1.3 Загальні властивості - обговорення будь-яких додаткових застосовних фізико-хімічних та інших відповідних властивостей API, які не контролюються КЕП і Європейської Фармакопеї. монографія, наприклад. розчинність і поліморфні по наведенню в цьому розділі.
3.2. Р.3.1 З'ясування структури та інших характеристик - дослідження для виявлення поліморфних (крім випадків, коли СЕР вказує полиморфной форми) і розподіл часток за розмірами, де це застосовно, відповідно до вказівок, що містяться в цьому розділі.
3.2. S.4.1 Специфікація - технічні характеристики виробника FPP включаючи всі випробування і межі КЕП і Європейської Фармакопеї. Монографія і будь-які додаткові випробування і критерії приймання, які не контролюються в КЕП і Європейської Фармакопеї. монографія, такі, як поліморфні і / або розподіл часток за розмірами.
3.2. S.4.2 / 3,2. S.4.3 Аналітичні процедури і перевірки - для будь-яких методів, що застосовуються виробником FPP на додаток до тих, в КЕП і Європейської Фармакопеї. монографія.
3.2. S.4.4 аналіз Пакетний - результати двох партій, щонайменше пілотному масштабі, демонструючи відповідність специфікації API виробника ГЛЗ в.
3.2. Д.5 Еталонів або матеріали - інформація про стандарти виробника ГЛСА в.
3.2.Система S.6 Контейнер горловини - технічні характеристики, включаючи опис та ідентифікацію компонентів первинної упаковки, за винятком, коли сірки визначають систему контейнера-закриття і заявник заявляє про намір використовувати ту ж систему контейнера-закриття.
3.2.S.7 Стабільність - крім випадків, коли КООС визначає період повторного тестування, який є таким же або більше, ніж запропонований заявником, і умови зберігання є однаковими або при більш високій температурі і вологості, ніж ті, запропоновані заявником.

У разі стерильних API,, дані про процес стерилізації API, включаючи дані перевірки повинні бути включені в PD.

варіант 3: Активний майстер-файл фармацевтичного інгредієнта (APIMF) процедура

Повна інформація про хімії, виробничий процес, контроль якості в процесі виробництва і перевірки процесу для API може бути представлений в якості APIMF виробником API

У таких випадках, відкрита частина (непатентованих інформація) повинні бути включені в усій своїй повноті в PD в якості додатку до 3.2.S. В додаток, виробник або заявник FPP повинен заповнити наступні розділи в PD і QOS-ПД в повному обсязі відповідно до керівних вказівок, якщо інше не зазначено у відповідних розділах:

Загальна інформація S.1.1-S.1.3

виробництво Д.2

виробник(s) S.2.1

Опис виробничого процесу та процесу управління S.2.2

Контроль критичних стадій і проміжних S.2.4 З'ясування структури та інших характеристик Р.3.1

домішки S.3.2

Контроль API S.4.1-S.4.5

Еталонні стандарти або матеріали Д.5

Система S.6 Контейнер закритокутова

Стійкість S.7.1-S.7.3

Це відповідальність заявника, щоб забезпечити повне APIMF (тобто. як Відкрита частина заявника і обмежена частина виробника API,) подається в NAFDAC безпосередньо виробником API, і що заявник має доступ до відповідної інформації в APIMF щодо поточного провадження у API.

Копія листа доступу повинна бути передбачена в модулі PD 1. Тримачі APIMF можуть використовувати керівні вказівки для параметра «Повні дані в БП» для підготовки відповідних розділів відкритого і Restricted частини їх APIMFs.

Слід також згадати директиви APIMF в серії технічних доповідей ВООЗ, Ні. 948, додаток 4 (4).

варіант 4: Повна інформація в БП

Інформація про 3.2.S активних фармацевтичних інгредієнтів секції, включаючи повну інформацію про хімії, виробничий процес, контроль якості в процесі виробництва і перевірки процесу для API, повинні бути представлені в ПД, як описано в наступних розділах цього Посібника. QOS-PD повинен бути завершений відповідно до розділу 3.1 даного Керівництва.

3.2. S.1 Загальна інформація (ім'я, виробник)

3.2. S.1.1 Номенклатура (ім'я, виробник)

повинна бути надана інформація про номенклатуру лікарської речовини. Наприклад:

• Рекомендується міжнародна непатентована назва (ГОТЕЛЬ);

• Ім'я Compendial при необхідності;

• Хімічна назва(s);

• Компанія або лабораторний код;

• Інші непатентована назва(s), наприклад, національне назва, США Прийнято Ім'я (USAN), Японський Прийняте Назва (JAN); Британський Затверджено Ім'я (BAN), і Chemical Abstracts Service (CAS) реєстраційний номер.

Хімічні назви, перераховані повинні бути сумісні з тими, які з'являються в науковій літературі, і ті, які з'являються на інформації про маркування продукції (наприклад. в резюме характеристик продукту (SmPC) і пакет листівка, відомий також як інформаційний листок пацієнта (PIL)).

Там, де існує кілька імен переважне ім'я повинно бути вказано.

3.2. S.1.2 Структура (ім'я, виробник)

структурна формула, в тому числі відносної і абсолютної стереохимии, молекулярна формула, і повинна бути забезпечена відносна молекулярна маса.

Ця інформація повинна узгоджуватися з інформацією, представленою в розділі 3.2. S.1.1. для API, що існують у вигляді солей молекулярну масу вільного підстави або кислоти, також повинна бути забезпечена.

3.2. S.1.3 Загальні властивості (ім'я, виробник)

структура, молекулярна формула, Молекулярна маса і структурна формула вказані. Хіральні центри, якщо такі будуть виявлені.

Ця інформація може бути використана при розробці специфікацій, Формулюючи ГЛЗ і у випробуваннях для цілей випуску та стабільності.

Фізичні та хімічні властивості API повинні бути обговорені, включаючи фізичне опис, розчинність в звичайних розчинниках (наприклад. вода, спирти, діхлорметан і ацетон), Кількісний водний профіль розчинності рН (наприклад. рН 1.2-6.8, Обсяг дози / Розчинність), поліморфізм, рН і рКа, ультрафіолетовий (ультрафіолетовий) максимуми поглинання і молярний коефіцієнт поглинання, точка плавлення, показник заломлення (для рідини), гігроскопічність і коефіцієнт розподілу (дивись таблицю в QOS-PD). Цей перелік не є вичерпним, але дає уявлення про те, яку інформацію, яка може бути включена.

Деякі з найбільш важливих властивостей, які будуть розглянуті для API, обговорюються нижче більш детально.

Фізичний опис

Фізичне опис має включати в себе зовнішній вигляд, колір і фізичний стан. Тверді форми повинні бути ідентифіковані як кристалічні або аморфні (см 3.2.S.3.1 для отримання додаткової інформації про API твердих формах).

Розчинність і кількісний водний профіль розчинності рН

Наступні повинні бути передбачені для всіх варіантів представлення даних API.

повинна бути забезпечена Розчинність в ряді звичайних розчинників (наприклад. в воді, спирти, діхлорметан і ацетон).

Розчинність більш фізіологічного діапазону рН (рН 1.2-6.8) в декількох буферних середовища повинні бути представлені в мг / мл. Якщо ця інформація не доступна (наприклад. з літературних джерел), він повинен бути створений в будинку.

Для отримання твердих пероральних лікарських форм, обсяг дози / розчинність повинна бути забезпечена, як визначено відповідно до формули:

Найбільша сила дозування (мг)

обсяг / розчинність доза =

Мінімальна концентрація лікарського засобу (мг / мл) *

* що відповідає найнижчій розчинності, визначеної за фізіологічного діапазону рна (рН 1.2-6.8) і температура (37 ± 0.5 ° С).

Відповідно до системи класифікації біофармацевтичної (BCS), добре розчинний (або в значній мірі розчинний у воді) API, є ті, з об'ємом дози / розчинності ≤ 250 мл.

Наприклад, З'єднання А має в якості своєї низьку розчинність в 37 ± 0,5 ° С, 1.0 мг / мл при рН 6.8 і доступний в 100 мг, 200 мг і 400 мг сильні. Цей API не розглядатиметься як БКС добре розчинні API, як його обсяг дози / розчинності більше 250 мл (400 мг / 1,0 мг / мл = 400 мл).

поліморфізм

Відповідно до рекомендацій в CTD-Q Питання Ich в і відповіді / питання про розташування документів (5) Наступного список пояснює, де конкретні дані повинні бути розташовані в PD:

■ Поліморфна форма(s) присутній в пропонованому API повинні бути перераховані в розділі 3.2. S.1.3.

■ опис виробничого процесу і контролю процесу (3.2.S.2.2) слід вказати, який поліморфна форма виготовляється, де це доречно.

■ посилання в літературі або дослідження, проведеної для виявлення потенційних поліморфних форм API, в тому числі за результатами дослідження, повинні бути передбачені в розділі 3.2. Р.3.1.

■ Якщо поліморфна форма повинна бути визначена або обмежена (наприклад. для API-інтерфейсів, що не БКС добре розчинні і / або де поліморфізм був ідентифікований як питання), деталі повинні бути включені в

3.2.S.4.1- 3.2. S.4.5.

Додаткова інформація міститься в зазначених розділах справжніх керівних принципів.

Розподіл часток за розмірами

Відповідно до рекомендацій в CTD-Q Питання Ich в і відповіді / питання про розташування документів (5), дослідження, проведені для визначення розподілу частинок за розмірами в API повинні бути передбачені в розділі 3.2.S.3.1 (отримайте цього посібника для отримання додаткової інформації).

Інформація з літератури

Підтримують дані і результати конкретних досліджень або опублікованої літератури можуть бути включені в або прикріпленому до цієї секції.

Зверніться до Керівництву ICH: Q6A і Q6B

3.2. Д.2 Виробництво (ім'я, виробник)

3.2. S.2.1 Виробник(s) (ім'я, виробник)

Ім'я, адреса, і відповідальність кожного виробника, включаючи підрядників, і кожен запропонований ділянку виробництва або підприємства беруть участь у виробництві і тестування повинні бути забезпечені.

Об'єкти, які беруть участь у виробництві, упаковка, маркування, тестування і зберігання API повинні бути перераховані. Якщо деякі компанії несуть відповідальність тільки за конкретні кроки (наприклад. фрезерування API) це повинно бути чітко зазначено.

Список виробників або компанії повинні вказати фактичні адреси виробництва або виробничої дільниці(s) участь (включаючи блок(s) і агрегати(s)), а не адміністративні офіси. Телефонний номер(s), номер факсу(s) та адресу електронної пошти (це) повинен бути забезпечений.

Дійсний дозвіл на виробництво повинно бути забезпечено для виробництва API,. Якщо такі є, сертифікат відповідності GMP повинен бути наданий в PD в модулі 1.

3.2. S.2.2 Опис виробничого процесу та контролю процесу (ім'я, виробник)

Опис процесу виготовлення API є зобов'язанням заявника для виготовлення API. Інформація повинна бути надана для адекватного опису виробничого процесу та контролю процесу. Наприклад:

Блок-схема процесу синтезу(це) має бути передбачено, що включає в себе молекулярні формули, ваги, вихід продукту становить, хімічні структури вихідних матеріалів, проміжні, реагенти і API, що відображають стереохімія, і визначає умови експлуатації і розчинники.

Послідовне процедурне розповідь виробничого процесу має бути представлено. Оповідання має включати, наприклад, кількості сировини, розчинники, каталізатори та реагенти, що відображають репрезентативний пакетний масштаб для комерційного виробництва, виявлення критичних кроків, управління технологічними процесами, обладнання та умови експлуатації (наприклад. температура, тиск, pH, і час).

Альтернативні процеси повинні бути пояснені і описані з тим же рівнем деталізації в якості основного процесу. кроки Переробні повинні бути визначені і обгрунтовані. Будь-які дані, що підтверджують це обгрунтування повинні бути або посилання або подані в 3.2.S.2.5.

Там, де використовується процедура APIMF, перехресні посилання на обмежену частину APIMF може бути вказані для конфіденційної інформації. В цьому випадку, якщо докладна інформація представлена в обмеженої частини, інформація, яка повинна бути передбачена для даного розділу PD включає в себе схему послідовності операцій (в тому числі молекулярних структур і всіх реагентів і розчинників) і короткий виклад виробничого процесу, з особливим акцентом на заключних етапах, в тому числі процедури очищення. проте, для стерильного API,, повної перевірки достовірності даних про процес стерилізації повинні бути надані у відкритій частині (в тих випадках, коли немає додатково стерилізації кінцевого продукту).

Наступні вимоги відносяться до четвертого варіанту для подання інформації API, де повна інформація представлена в досьє.

Як обговорювалося в ICH Q7 і технічних доповідей ВООЗ, Ні. 957, додаток 2, точка, в якій API-вихідний матеріал вводиться в виробничий процес є відправною точкою для застосування вимог GMP. Вихідний матеріал API сам по собі повинен бути запропонований і його вибір виправданий виробником і визнається в цій якості випробувачів. Відправною API матеріал повинен бути запропонований з урахуванням складності молекули, близькість вихідної API-матеріалу до кінцевого API, доступність API вихідного матеріалу в якості комерційного хімічного і контролю якості поміщається на API вихідного матеріалу. Це обгрунтування має бути зафіксовано в досьє і бути доступні для ознайомлення інспекторів NAFDAC GMP.

У ситуаціях, коли API, вихідний матеріал являє собою складну молекулу, і лише мінімальна кількість стадій синтезу з кінцевого API, ще молекула називається вихідний матеріал для синтезу повинен бути запропонована і його вибір виправданий заявником. Вихідний матеріал для синтезу визначає початкову точку в процесі виробництва для АНІ, який буде описаний в додатку. Заявник повинен запропонувати і обгрунтувати, які речовини слід розглядати в якості вихідних матеріалів для синтезу (дивіться розділ 3.2.S.2.3 для подальших вказівок). У разі, коли попередник до API отримують шляхом ферментації, або рослинного або тваринного походження, така молекула може розглядатися початковий матеріал API, незалежно від складності.

Синтез один крок може бути прийнятий у виняткових випадках, наприклад, де API-вихідний матеріал покритий CEP, або коли API, вихідний матеріал являє собою API, приймається через процедуру попередньої кваліфікації APIMF або API в рамках ВООЗ прекваліфікації лікарських засобів Запрограмований, або коли структура API настільки проста, що синтез на один крок може бути виправданий, наприклад. етамбутол або етіонамід.

На додаток до докладного опису виробничого процесу відповідно до ICH M4Q, відновлення матеріалів, якщо якийсь, повинні бути описані докладно зі стадією, в якій вони введені в процес. Операції відновлення повинні бути належним чином контролюватися таким чином, що рівень домішок не збільшується з плином часу. Для відновлення розчинників, будь-яка обробка для поліпшення якості відновленого розчинника повинно бути описано. Що стосується утилізації фільтратів (маткові) щоб отримати другий урожай, інформація повинна бути доступна на максимальний час утримує маткових розчинів і максимального кількість разів матеріал може бути перероблений. Дані про домішкових рівнях повинні бути забезпечені, щоб виправдати переробку фільтратів.

Там, де є кілька сайтів для виробництва використовується виробник один API, повинен бути наданий повний список в табличній формі порівняння процесів на кожній з ділянок і виділення будь-яких відмінностей.

Всі розчинники, що використовуються у виробництві (включно з очищенням і / або стадію кристалізації(s)) повинні бути чітко визначені. Розчинники, які використовуються на кінцевих стадіях повинні мати високий ступінь чистоти. Використання відновлених розчинників в заключних стадіях очищення і / або кристалізації не рекомендується; проте, їх використання може бути виправдане за поданням достатніх даних, демонструючи, витягнутого розчинники відповідають відповідним стандартам, як зазначено в ICH Q7.

Там, де були ідентифіковані поліморфні або аморфні форми, форма в результаті синтезу повинна бути вказана.

Там, де розмір часток вважається критичним атрибутом (см 3.2.S.3.1 подробиці) метод зменшення розміру частинок(s) (наприклад. фрезерування або микронизации) повинні бути описані.

Обгрунтування повинно бути передбачено використання альтернативних виробничих процесів. Альтернативні процеси повинні бути пояснені з тим же рівнем деталізації, як для первинного процесу. Це слід продемонструвати, що партії, отримані за допомогою альтернативних процесів мають однаковий профіль домішок, отримані за допомогою основного процесу. Якщо профіль домішки, отриманий відрізняється воно повинно бути продемонстровано, щоб бути прийнятним відповідно до вимог, описаних в розділі S.3.2.

Це прийнятно, щоб надати інформацію про пілотний масштабі виробництві, за умови, що він представник масштабу виробництва та масштабів негайно повідомляється NAFDAC відповідно до вимог керівних принципів варіаційної NAFDAC.

3.2. S.2.3 Контроль матеріалів (ім'я, виробник)

Матеріали, використовувані у виробництві API (наприклад. сирі матеріали, вихідні матеріали, розчинники, реагенти, каталізатори) повинні бути перераховані, що ідентифікує, де кожен матеріал, який використовується в процесі. повинна бути представлена інформація про якість і контроль цих матеріалів. повинна бути надана інформація свідчить, що матеріали відповідають стандартам, відповідні для їх використання за призначенням, по мірі необхідності (подробиці в

3.2.А.2). Там, де використовується процедура APIMF, перехресні посилання на обмежену частину APIMF вважаються достатніми для цього розділу.

Наступні вимоги відносяться до четвертого варіанту для подання інформації API, де повна інформація представлена в досьє.

API, вихідний матеріал повинен бути повністю охарактеризований і відповідні характеристики запропоновані і обгрунтовані, включаючи, як мінімум, контроль ідентичності, аналіз, вміст домішок і будь-який інший критичний атрибут матеріалу. Для кожного API вихідного матеріалу, найменування та адреса місця виробництва(s) від виробника(s) повинні бути вказані. Короткий опис Отримання вихідного матеріалу API, повинні бути передбачені для кожного виробника, в тому числі розчинників, каталізатори та реагенти, використовувані. Один набір специфікацій повинні бути запропонований для вихідного матеріалу, який застосовується до матеріалів, з усіх джерел. Будь-які майбутні зміни в API, починаючи виробник матеріалів, Режим підготовки або специфікації повинні бути повідомлені.

Як зазначено в розділі 3.2.S.2 бувають випадки, коли вихідний матеріал для синтезу може також повинні бути визначені. Загалом, в якості вихідного матеріалу для синтезу описаний в PD повинен:

а) являти собою синтетичний попередник одного або більше стадій синтезу до остаточного API проміжного. кислоти, основи, солі, складні ефіри і подібні похідні API, а також гонки мат одного енантіомера API, не розглядаються кінцеві проміжні продукти;

б) бути добре характеризується, Виділене і очищене речовина з його структурою повністю не з'ясовано, включаючи його стереохімію (коли це може бути застосовано);

з) мають чітко визначені характеристики, які включають серед іншого один або кілька специфічних тестів ідентичності та випробування і межі аналізу і вказане, невизначені і загальна кількість домішок;

d) бути включені в якості важливого структурного фрагмента в структурі API.

Копії специфікацій для матеріалів, використовуваних в синтезі, видобуток, виділення і очищення кроки повинні бути передбачені в PD, в тому числі вихідних матеріалів, реагенти, розчинники, каталізатори та відновлені матеріали. Підтвердження повинно бути передбачено, що специфікації відносяться до матеріалів, використовуваних на кожному виробничому ділянці. повинен бути передбачений сертифікат аналізу вихідного матеріалу для синтезу. Короткий виклад інформації про вихідних матеріалах, повинні бути передбачені в QOS-PD.

Перенесення домішок вихідних матеріалів для синтезу в кінцевий API повинен бути розглянутий і обговорений.

має бути передбачено лист атестації, що підтверджують, що API і вихідні матеріали і реагенти, використовувані для виробництва API є без ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин.

При наявності КООС демонструє відповідності з рекомендаціями щодо передається губчастої енцефалопатії (TSE) повинен бути забезпечений. Повна копія КЕП (включаючи будь-які додатки) повинні бути передбачені в модулі 1.

довідкові документи: Я Q6A.

3.2. S.2.4 управління критичних етапів і проміжних (ім'я, виробник)

критичним крокам: Тести і критерії приймання (з обґрунтуванням, включаючи експериментальні дані) проводили при критичних кроків, визначених у 3.2.S.2.2 процесу виробництва, щоб гарантувати, що процес управляється повинен бути забезпечений.

напівпродукти: повинна бути надана інформація про якість і контроль проміжних продуктів, виділених в процесі.

Там, де використовується процедура APIMF, перехресні посилання на обмежену частину APIMF вважаються достатніми для цього розділу PD, за винятком інформації, яка також має відношення до заявника.

Наступні вимоги відносяться до четвертого варіанту для подання інформації API, де повна інформація представлена в досьє.

Критичні кроки повинні бути визначені. Вони можуть включати в себе: кроки, де значні домішки видалені або введені; кроки вводячи істотний молекулярний структурний елемент, такі як хіральний центр або в результаті в великому хімічному перетворенні; кроки, які мають вплив на твердотільних властивості і однорідності API, які можуть мати відношення до використання в твердих лікарських формах.

Специфікації для окремих проміжних повинні бути передбачені і повинні включати в себе випробування та критерії прийнятності для ідентичності, чистота і аналіз, де це застосовно.

довідкові документи: Я Q6A.

3.2. S.2.5 валідації процесу і / або оцінки (ім'я, виробник)

Процес перевірки і / або оцінки дослідження для асептичної обробки і стерилізації повинні бути включені.

Там, де використовується процедура APIMF, перехресні посилання на обмежену частину APIMF вважаються достатніми для цього розділу PD.

Наступні вимоги відносяться до четвертого варіанту для подання інформації API, де повна інформація представлена в досьє.

Очікується, що виробничі процеси для всіх API, які належним чином контролюються. Якщо API, отримують у вигляді стерильного повний опис має бути передбачено асептичної обробки і / або методів стерилізації. Крім того, слід надати опис елементів управління, які використовуються для підтримки стерильності API під час зберігання і транспортування. Альтернативні процеси повинні бути обгрунтовані і описані (см керівництва в 3.2.S.2.2 для рівня деталізації очікуваного).

3.2. Розвиток процесу S.2.6 Виробництво (ім'я, виробник)

Опис і обговорення повинно бути забезпечено з істотних змін, внесених в процесі виробництва та / або виробничої майданчику API, що використовується у виробництві порівняльної біодоступності або біовейвер, нарощувати, пілот, і, якщо такі є, виробництво масштабних партій.

Слід послатися на дані API, що містяться в розділі 3.2. S.4.4.

Там, де використовується процедура APIMF, перехресні посилання на обмежену частину APIMF вважаються достатніми для цього розділу PD.

3.2. S.3 характеристика (ім'я, виробник)

3.2. Р.3.1 З'ясування структури та інших характеристик (ім'я, виробник) Підтвердження структури, заснованої на, наприклад. повинні бути забезпечені шляху синтезу і спектральні аналізи. Така інформація, як потенціал для ізомерії, визначення стереохімії, або потенціал для формування поліморфних також повинен бути включений.

з'ясування структури

PD повинен включати в себе контроль якості (контроль якості) завірені копії спектрів, пікові завдання і докладний тлумачення даних досліджень виконуються для з'ясування і / або підтвердити структуру API. QOS-PD повинен включати в себе перелік робіт, виконаних і висновок з досліджень (наприклад. Чи результати підтримують запропоновану структуру).

Для інтерфейсів, які не описані в офіційно визнаною фармакопеї, Дослідження, проведені з метою з'ясування та / або підтвердити хімічну структуру, як правило, включають в себе елементний аналіз, інфрачервоний (І), ультрафіолетовий (ультрафіолетовий), ядерний магнітний резонанс (ЯМР) і мас-спектри (Міссісіпі) дослідження. Інші тести можуть включати рентгенівську дифракцію порошку (РПД) і диференціальної скануючої калориметрії (DSC).

Для API-інтерфейсів, які описані в офіційно визнаною фармакопеї як правило, досить, щоб надати копії ІК-спектр API від кожного із запропонованого виробника(s) працювати паралельно з офіційно визнаним еталоном фармакопеї. Дивіться розділ 3.2.S.5 Докладні відомості про прийнятні стандартах або матеріалах.

Ізомерія / стереохімія

Коли API Хіраль, вона повинна бути вказана конкретні стереоізомери або суміш стереоізомерів, була використана в порівняльних biostudies, і інформація повинна бути надана щодо стереоізомери API, який повинен бути використаний в FPP.

Там, де потенціал стереоізомерізма існує, обговорення повинно бути включено з можливих ізомерів, які можуть виникнути в результаті виробничого процесу, а також кроків, де була введена хіральність. повинні бути встановлені тотожне ізомерного складу API до того з API в компараторе продукті. повинна бути надана інформація про фізичні і хімічні властивості суміші ізомерів або одного енантіомера, по мірі необхідності. Специфікація API-повинна включати в себе тест, щоб забезпечити ізомерних ідентичність і чистоту.

Потенціал для взаємоперетворення ізомерів в суміші ізомерів, або рацемізації одного енантіомера слід обговорити.

Коли один енантіомер API запитується для не-фармакопеї API,, має бути забезпечено однозначне доказ абсолютної конфігурації асиметричних центрів, такі, як визначено за допомогою рентгенівських променів монокристалла.

якщо, грунтуючись на структурі API, не існує потенціал для стереоізомерізма, досить включити заяву з цього приводу.

поліморфізм

Багато API, можуть існувати в різних фізичних формах, в твердому стані. Поліморфізм характеризується як здатність до API, щоб існувати у вигляді двох або більше кристалічних фаз, що мають різні механізми і / або конформації молекул в кристалічній решітці. Аморфні тверді речовини складаються з невпорядкованих розташувань молекул і не володіють помітною кристалічною решіткою. Сольвати являють собою кристалічні форми, де зазначено стехиометрические, або нестехіометріческіе кількості розчинника. Якщо включений розчинник являє собою воду сольвати, також широко відомий як гідрати.

Поліморфні форми одного і того ж хімічної сполуки відрізняються внутрішньої твердотільної структури і, тому, може володіти різними хімічними та фізичними властивостями, включаючи упаковку, термодинамічний, спектроскопічний, кінетичний, міжфазні і механічні властивості. Ці властивості можуть мати прямий вплив на API технологічності, Фармацевтичний продукт технологічність і якість продукції та продуктивність, в тому числі стабільність, розчинення і біологічна доступність. Несподівана поява або зникнення полиморфной форми може призвести до серйозних наслідків фармацевтичних.

Кандидати, які мають намір реєструвати продукти з NAFDAC і API виробниками повинні мати адекватні знання про поліморфізм API, що використовується і / або зробленому. Інформація про поліморфізм може надходити з наукової літератури, патенти, збірники або інші посилання, щоб визначити, чи є поліморфізм занепокоєння, наприклад. для API-інтерфейсів, що не БКС добре розчинний. При відсутності опублікованих даних для інтерфейсів API, які не є КБСОМ добре розчинний, Поліморфний скринінг буде необхідний, щоб визначити, якщо API, може існувати в більш ніж однієї кристалічній формі. Поліморфний скринінг, як правило, здійснюється за допомогою досліджень кристалізації з використанням різних розчинників і умов.

Цілий ряд методів може бути використаний, щоб охарактеризувати поліморфні форми з API. Демонстрація нееквівалентній структури по монокристаллической дифракції рентгенівських променів в даний час розглядаються в якості остаточного доказу поліморфізму. РПД також може бути використаний для забезпечення однозначного докази поліморфізму. інші методи, включаючи мікроскопію, термічний аналіз (наприклад. DSC, термогравіметричний аналіз і гаряча стадія мікроскопія) і спектроскопія (наприклад. І, Раман, і твердотільний ядерний магнітний резонанс (SSNMR)) корисні для подальшої характеристики поліморфних форм. Де поліморфізм занепокоєння, заявники або виробники API, повинні продемонструвати, що відповідний спосіб, здатні розрізняти різні поліморфи, доступний для них.

дерево рішень 4 НКН Q6A може використовуватися там, де скринінг необхідний і 4(2) може бути використана для дослідження, якщо різні поліморфні форми мають різні властивості, які можуть вплинути на продуктивність, біодоступність і стабільність FPP і прийняти рішення про те, чи слід контролювати переважну поліморфний при випуску і на зберіганні API. Там, де є кращий поліморфний, Критерії прийнятності повинні бути включені в специфікацію API, щоб забезпечити поліморфну еквівалентність комерційного матеріалу і що з API партій, що використовуються в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях. повинна бути забезпечена поліморфна характеристика API партій, що використовуються в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях за допомогою вищевказаних методів. Метод, який використовується для управління полиморфной форми повинен бути продемонстрований, що специфічними для кращою форми.

Поліморфізм може також включати в себе сольватації або гідратації продуктів (також відомий як псевдо поліморфів). Якщо API-використовується в сольватованих формі, повинна бути надана наступна інформація:

■ Специфікації для API без розчинника в 3.2.S.2.4, якщо це з'єднання являє собою синтетичний попередник; ■ Специфікації для сольватованих API, включаючи відповідні обмеження на масовому співвідношенні до розчинника API (з даними, щоб підтримати запропоновані обмеження); ■ опис методу, використовуваного для отримання сольвату в 3.2. S.2.2.

Розподіл часток за розмірами

Для API-інтерфейсів, що не БКС добре розчинні, що містяться в твердих ГЛЗ, або рідкий ГЛЗ, що містить нерозчинені API, розподіл за розмірами частинок матеріалу, може мати вплив на ін вітро і / або в поведінці природних ГЛЗ. Розподіл часток за розмірами може також мати важливе значення в лікарській формі виконання (наприклад. доставка інгаляційних продуктів), досягнення однорідності змісту в умовах низької дози таблеток (наприклад. 2 мг або менше), Гладкість бажано в офтальмологічних препаратах і стабільності суспензій.

Якщо розподіл розміру часток є важливим параметром (наприклад. як в наведених вище випадках), повинні бути надані результати дослідження декількох партій в API, в тому числі і характеристика партії (це) використовуваний в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях. специфікації API повинні включати в себе елементи управління на розподіл часток за розмірами, щоб забезпечити узгодженість з матеріалом в пакеті (це) використовуваний в порівняльній біодоступності і біовейвер дослідженнях (наприклад. Межі для d10, d50 і d90). Ці критерії повинні бути встановлені статистично, на основі стандартного відхилення результатів випробувань від раніше згаданих досліджень. Наступний приклад призначений для цілей ілюстрації в якості можливих критеріїв прийнятності для меж розподілу часток за розмірами:

▪ d10 не більше (NMT) 10% від загального обсягу менше, ніж X мкм;

▪ D50 ХХ-ХХХ мкм мкм;

▪ D90 не менше (NLT) 90% від загального обсягу менш XXXX мкм.

Інші елементи управління з розподілу часток за розмірами можна вважати прийнятними, якщо науково обгрунтовано.

довідкові документи: Я Q6A.

3.2. S.3.2 Домішки (ім'я, виробник)

повинна бути надана інформація про домішки.

Більш детальна інформація про принципи для контролю домішок (наприклад. звітність, ідентифікація та кваліфікації) викладені в ICH Q3A, рекомендації домішкових Q і Q3C (10-12). Додаткова інформація про розробку деяких з елементів, що обговорюються в керівництві ICH наводиться нижче.

Незалежно від того, як стверджує стандарт фармакопеї, обговорення повинно бути забезпечено з потенційних і реальних домішок, що виникають в процесі синтезу, виробництво або деградація API. Це повинно охоплювати вихідні матеріали, побічні продукти, проміжні, хіральні домішки і продукти розкладання і повинні включати в себе хімічні назви, структури і походження домішок. Обговорення фармакопеї API, не повинно бути обмежене домішок, зазначених в API монографії.

Таблиці в шаблоні QOS-PD повинні бути використані, щоб підсумувати інформацію про APIrelated і домішках пов'язаних з процесами. У QOSPD, термін «походження» відноситься до того, як і де була введена домішка (наприклад. «Синтетичний проміжний продукт, отриманий на стадії 4 синтезу »або« потенційної побічним продуктом за рахунок перегрупування з кроку 6 синтезу »). Крім того, має бути зазначено, якщо домішка є метаболітом API.

Пороги ICH для звітності, ідентифікація (використовується для установки обмеження для окремих невідомих домішок) і кваліфікації визначаються на основі потенційного впливу домішки, наприклад. від максимальної добової дози (MDD) АФІ. Для API, доступних в різних лікарських формах і сильних, які мають різні значення MDD, вкрай важливо, щоб пороги і відповідні елементи управління для кожної з презентацій будуть розглянуті для того, щоб ризики, пов'язані з домішками, були розглянуті. Зазвичай це досягається за рахунок використання найвищого потенційного щоденного MDD, а не підтримуюча доза. Для парентеральних продуктів також повинна бути включена максимальна годинна доза API.

Слід визнати, що API-інтерфейси з напівсинтетичного походження не підпадають під дію керівних принципів домішкових ICH. проте, в залежності від характеру API і ступеня кроків хімічної модифікації, принципи, що стосуються контролю домішок (наприклад. звітність, ідентифікація та кваліфікації) може бути розширена для застосування до API, пів-синтетичного походження. Як ілюстративний приклад, АНІ якого попередник молекула була отримана з процесу ферментації або натуральний продукт рослинного або тваринного походження, який згодом піддався реакції кілька хімічної модифікації, як правило, підпадають під дію керівних принципів домішкових ICH, тоді як API, єдиною хімічної кроком було утворення солі з продукту ферментації, як правило, не буде. Зрозуміло, що є деяка свобода для цих типів інтерфейсів.

ідентифікація домішок

Вона визнана Фармакопеями, що API, може бути отримані з різних джерел, і, таким чином, може містити домішки, не розглядається в процесі розробки монографії. крім того, зміна у виробництві або джерела може призвести до виникнення додаткових домішок, які належним чином не контролюється офіційними Компендій монографії. Як результат, кожен PD оцінюється незалежно один від одного, щоб розглянути можливі домішки, які можуть виникнути з пропонованого маршруту(s) синтезу. З цих причин ICH меж для невказаних домішок (наприклад. NMT 0.10% або 1.0 мг на день прийому (в залежності від того, нижче) для API, який має MDD ≤ 2 г / день) як правило, рекомендується, а не загальні межі для невказаних домішок, які можуть з'явитися в офіційних збірниках монографії, які потенційно могли б бути вище, ніж застосовна межа ICH.

оцінка домішок

Межа для домішки, присутньої в існуючому API може бути прийнятий шляхом порівняння результатів випробувань для домішок, знайдених в існуючому API з тими, які спостерігаються в новатора продукту з використанням того ж підтверджено, Стабільність індикації аналітичної процедури (наприклад. порівняльний (високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) дослідження). Якщо зразки оригінального продукту відсутній, профіль домішки може бути також в порівнянні з іншими предкваліфіцірованнимі FPP з тим же способом введення і аналогічними характеристики (наприклад. Пігулка в порівнянні з капсулою). Рекомендується, щоб ці дослідження проводяться на зразках порівнянних (наприклад. зразки аналогічного віку) для отримання значимого порівняння профілів домішок.

Рівні домішок, отриманих в результаті досліджень під прискореному або стрес умов зберігання новатора або прекваліфікацію FPP не рахуються прийнятними / кваліфікованим.

Зазначена домішка присутня в існуючому API вважається правомочним, якщо кількість домішки в існуючому API відображає рівні, спостерігаються в новатор або предкваліфіцірованних FPP.

Основа для встановлення критеріїв прийнятності

повинна бути забезпечена основа для встановлення критеріїв прийнятності для домішок. Це встановлюється з урахуванням ідентифікації та кваліфікаціями порогових значень для домішок API пов'язаних (наприклад. вихідні матеріали, побічні продукти, проміжні, хіральний домішки або продукти деградації) і межі концентрації для домішок пов'язаних з процесами (наприклад. залишкові розчинники) відповідно до чинних норм і правил ICH (наприклад. Q3A, Q3C).

Кваліфікований рівень слід розглядати як максимально допустима межа. проте, межі, які значно ширше, ніж фактичні можливості виробничого процесу, як правило, не рекомендується. З цієї причини, критерії приймання також встановлюються з урахуванням фактичного вмісту домішок, що знаходяться в декількох партій по API від кожного виробника, в тому числі рівнів, виявлені в пакетах, які використовуються для порівняльних біодоступності або біовейвер досліджень. При поданні результатів кількісних випробувань, фактичні чисельні результати повинні бути забезпечені, а не розпливчасті заяви, такими як «в межах» або «Відповідність норми». У випадках, коли було протестовано велику кількість партій прийнятно підсумувати результати всіх партій протестованих з діапазоном аналітичних результатів.

Якщо ідентифіковані домішки, зазначені в офіційних Компендій монографії, які не контролюються за допомогою пропонованих в звичайному будинку аналітична процедури, повинен представити обґрунтування для їх виключення з рутинних аналізів (наприклад. «Домішки D, E і F в Міжнародній Фармакопеї (Ph.Int.) Монографія не є потенційними домішки із запропонованого способу синтезу, використовувані виробником X »). Якщо прийнятно обгрунтування не може бути забезпечено воно повинно бути продемонстровано, що процедура в будинку метод здатний відокремлювати і виявлення домішок, зазначені в офіційних Компендій монографії на прийнятному рівні (наприклад. 0.10%). Якщо така демонстрація не може бути виконана, Одноразове Дослідження a має бути проведено застосуванням методи фармакопейної до декількох останніх партій, щоб продемонструвати відсутність домішок, перерахованих в фармакопеї.

I Клас II розчинника(s) використовували до останньої стадії виробничого процесу може бути звільнено від поточного контролю в специфікації API, якщо підходить обгрунтування за умови,. Представлення результатів демонструє менш 10% межі Q3C ICH (варіант I) розчинника(s) в три послідовних виробництва масштабу партії або шість послідовних дослідно-промислові партії в API або відповідний проміжний продукт буде вважатися прийнятним обґрунтуванням. Останній крок розчинники, використовувані в процесі завжди повинні бути постійно контролюватися в кінцевому API.

Для керівництва за прийнятними меж залишкових розчинників відносяться до ICH Q3C. Межа для залишків триметиламіну (TEA) або 320 М.Д. на основі варіанту ICH Q3C I або 3.2 мг / день на основі дозволеного щоденного впливу (PDE).

відсутність відомих, встановлені високо токсичні домішки (генотоксічен) використовувані в процесі, або у вигляді побічного продукту, слід обговорити і відповідні межі повинні бути запропоновані. Обмеження повинні бути обгрунтовані відповідними посиланнями на наявні керівні (наприклад. EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006 (13) або ЮСФД Керівництво для промисловості. Генотоксичні і канцерогенні домішки в лікарських речовинах і продуктах, Рекомендовані підходи) або шляхом надання експериментальних даних з безпеки або опублікованих даних в рецензованих журналах.

Залишки металевих каталізаторів, що використовуються в процесі виробництва і певні присутнім в партіях API повинні контролюватися в специфікаціях. Це вимога не стосується металів, які є навмисними компонентами фармацевтичної субстанції (такі, як противоион солі) або метали, які використовуються в якості фармацевтичного ексципієнта в FPP (наприклад. оксид заліза пігмент). Керівництво по межах специфікації для залишків металевих каталізаторів або металевих реагентів (EMEA / GMP / SWP / 4446/2000) або будь-які аналогічні підходи можуть бути використані для вирішення цієї проблеми. Вимога зазвичай не поширюється на сторонні домішки металів, які більш адекватно розглянутих GMP, хороша практика розподілу (ВВП) або будь-яке інше відповідне положення якості, такі як випробування важких металів в монографіях визнаних фармакопеї, які охоплюють забруднення металу, що відбуваються з технологічного обладнання та навколишнього середовища.

довідкові документи: Я Q6A, Q3A, Q3C.

3.2. S.4 Контроль API (ім'я, виробник)

3.2. S.4.1 Специфікація (ім'я, виробник)

Повинна бути забезпечена специфікація для API.

Як визначено в Q6A директиві ICH по (6), специфікація є:

«« Список тестів, посилання на аналітичні процедури і відповідні критерії прийнятності, які є чисельні межі, діапазони, або інші критерії для проведення випробувань, описані. Він встановлює набір критеріїв, яким API або FPP повинні відповідати вважається прийнятним для його використання за призначенням. «Відповідність специфікації» означає, що API та / або FPP, при випробуванні відповідно до перерахованих аналітичних процедур, буде відповідати перерахованим критеріям прийнятності. Технічні характеристики є найважливішими стандартами якості, які запропоновані і обгрунтовані виробником і схвалений регулюючими органами. »»

Копії специфікацій API, датовані і підписані уповноваженим персоналом (наприклад. особа, відповідальна відділ контролю якості або контролю якості) повинні бути надані в PD, включаючи специфікації від кожного виробника API, а також тих виробників ГЛЗ.

Специфікація API виробника FPP повинні бути підсумовані відповідно до таблиці в шаблоні QOS-PD під заголовками: тести, Критерії прийнятності та аналітичні процедури (включаючи типи, джерела і варіанти для методів).

▪ Стандартний оголошений заявником може бути офіційно визнаним стандартом збірками (наприклад. BP, JP, стеарат. Ph.Int., USP) або в будинку (виробника) стандарт.

▪ Посилання специфікація номер і номер версії (наприклад. номер версії і / або дата) повинні бути надані з метою контролю версій.

▪ Для аналітичних процедур, типу слід вказати вид аналітичної процедури, що використовується (наприклад. візуальний, І, ультрафіолетовий, ВЕАЯ або лазерна дифракція), джерело відноситься до походження аналітичної процедури (наприклад. BP, JP, і ЕФ. Ph.Int., USP або в будинку) і версія (наприклад. Кодовий номер / версія / дата) повинні бути надані з метою контролю версій.

У тих випадках, коли є виробник більш ніж один API, специфікації API виробника FPP повинен бути один єдиний складений набір специфікацій, який ідентичний для кожного виробника. Це прийнятно, щоб скласти в специфікації більше одного критерій приймання та / або аналітичний метод для одного параметра за допомогою оператора «для API від виробника А» (наприклад. в разі залишкових розчинників).

Будь-яке позапланове тестування повинно бути чітко ідентифіковано як такі і обгрунтований разом з пропозицією про частоту без рутинного тестування.

ICH Q6A керівництво (6) викладені рекомендації по ряду універсальних і специфічних тестів і критеріїв для API,.

довідкові документи: Я Q6A, Q3A, Q3C і офіційно визнані фармакопеї.

3.2. Процедури S.4.2 Аналітичні (ім'я, виробник)

повинні бути надані аналітичні процедури, які використовуються для тестування API.

Копії аналітичних процедур в будинку використовуються для генерації результатів тестування, представлених в PD, а також запропоновані для рутинного тестування API виробника FPP, повинен бути забезпечений. Якщо не змінено не потрібно надати копії офіційно визнані збірники аналітичних процедур.

Столи для підведення ряду різних аналітичних процедур та інформації перевірки (наприклад. Методи аналізу / домішок ВЕРХ, газова хроматографія (GC) методи) можна знайти в Регіональному інформаційному блоці QOS-PD 2.3.R (тобто. 2.3.Р.2). Ці таблиці повинні використовуватися, щоб підсумувати в будинку аналітичних процедур виробника FPP для визначення залишкових розчинників, Аналіз і чистота API, в розділі 2.3.S.4.2 від QOS-PD. Інші методи, використовувані для отримання випробування і чистоти даних в PD можуть бути зведені в 2.3.S.4.4 (з) або 2.3.S.7.3 (б) з QOS-PD. Офіційно визнані методи збірників не повинні бути підсумовані, якщо зміни не були зроблені.

Хоча ВЕЖЙ зазвичай вважаються методом вибору для визначення домішок API, пов'язані з, інші хроматографічні методи, такі як GC і тонкошарової хроматографії (ТШХ) також може бути використаний, якщо належним чином підтверджено. Для визначення споріднених речовин, еталони зазвичай повинні бути доступні для кожного з виявлених домішок, зокрема, ті, які відомі як токсичні і концентрація домішок повинна бути визначена кількісно проти їх власних еталонів. Стандарти Домішкові можуть бути отримані з фармакопеї (окремі домішки або суміш дозволу), з комерційних джерел або приготованого в будинку. Це вважається прийнятним використовувати API в якості зовнішнього стандарту, щоб оцінити рівні домішок, за умови, що коефіцієнти чутливості цих домішок досить близькі до того, що з API, тобто. між 80 і 120%. У випадках, коли коефіцієнт відгуку знаходиться поза цього діапазону він все ще може бути прийнятно використовувати API, за умови, що поправочний коефіцієнт застосовується. Дані для підтримки обчислення поправочний коефіцієнт повинні бути передбачені для способу в будинку. Довільні домішки можуть бути визначені кількісно за допомогою розчину API як еталон при концентрації, що відповідає межа, встановленим для окремих невказаних домішок (наприклад.

0.10%). Тест для родинних речовин в Ph.Int. Монографія для ламівудину служить в якості типового прикладу.

Випробування системи придатності (ТПМ) являє собою невід'ємну частину методу і використовується для забезпечення задовільної продуктивності обраної хроматографічної системи. як мінімум, Методи чистоти ВЕРХ і ГХ повинні включати SSTs для дозволу і повторюваності. Для методи ВЕРХ для контролю домішок API, пов'язаних з, Зазвичай це робиться за допомогою розчину API з концентрацією, яка відповідає межі при невизначених домішок. Дозвіл двох найближчих піків елюіровать зазвичай рекомендується. проте, вибір альтернативних піків може бути використаний, якщо це виправдано (наприклад. Вибір токсичного домішки). Відповідно до Ph.Int. Розділ по методам аналізу тест повторюваності повинен включати в себе прийнятне кількість повторних ін'єкцій. Методи аналізу ВЕРХ повинні включати SSTs для відтворюваності і, крім того або пікової асиметрії, теоретичні тарілки або дозвіл. Для методів ТШХ, в ТПХ повинні перевірити здатність системи для поділу і виявлення аналіту(s) (наприклад. застосовуючи пляма, відповідне API в концентрації, що відповідає межі невказаних домішок).

довідкові документи: ICH Q2, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 943, додаток 3.

3.2. S.4.3 Валідація аналітичних процедур (ім'я, виробник)

Інформація Аналітична перевірка, включаючи експериментальні дані для аналітичних процедур, які використовуються для тестування API, повинен бути забезпечений.

Копії повинні бути надані з звітів для перевірки аналітичних процедур, які використовуються для отримання результатів випробувань, представлених в ПД, а також запропоновані для рутинного тестування API виробника FPP.

Столи для підведення ряду різних аналітичних процедур і інформації про перевірку (наприклад. ВЕРХ-аналізу і домішкові методи, методи GC) можна знайти в Регіональному інформаційному блоці QOS-PD 2.3.R (тобто. 2.3.Р.2). Ці таблиці слід використовувати для узагальнення інформації про перевірку аналітичних процедур виробника FPP для визначення залишкових розчинників, Аналіз і чистота API, в розділі 2.3.S.4.3 в QOSPD. Дані перевірки для інших методів, використовуваних для генерації випробування і чистоти даних в PD можуть бути зведені в 2.3.S.4.4 (з) або 2.3.S.7.3 (б) з QOS-PD.

Як зізнається контролюючими органами та самими фармакопеї, перевірка методів збірок може бути необхідною. Методи Компендій як опубліковані, як правило, перевіряються на основі API або ініціюючого FPP від конкретного виробника. Різні джерела одного і того ж API або FPP може містити домішки і / або продукти розпаду, які не були розглянуті в ході розробки монографії. тому, монографії та збірники метод повинен бути продемонстрований в якості придатного для контролю профілю домішок в API від передбачуваного джерела(s).

У загальному випадку перевірки не є необхідним для способів аналізу збірок API. проте, специфічність конкретного методу аналізу збірок повинна бути продемонстрована, якщо є будь-які потенційні домішки, які не вказані в збірниках монографії. Якщо офіційно визнаний метод збірок використовуються для контролю домішок API, пов'язані, не зазначених в монографії, повна перевірка методу, як очікується, щодо цих домішок.

Якщо офіційно визнаний стандарт збірок испрашиваются і метод в будинку використовуються замість методу збірок (наприклад. для аналізу або для зазначених домішок), еквівалентність і перегляд Компендій методів повинна бути продемонстрована. Це може бути досягнуто шляхом виконання дубліката аналізів одного зразка обома методами і надання результатів з дослідження. Для методів домішок зразок аналізував повинен бути API, з шипами домішок в концентраціях, еквівалентних їх межі специфікації.

довідкові документи: ICH Q2.

3.2. Аналіз S.4.4 Пакетні (ім'я, виробник)

має бути забезпечено Опис партій та результатів періодичного аналізу.

Інформація повинна включати в себе номер партії, розмір партії, дата і виробнича дільниця відповідних партій API використовується в порівняльній біодоступності або біовеевера досліджень, доклінічні та клінічні дані (при необхідності), стабільність, пілот, масштаби і, якщо такі є, виробництво масштабних партій.

Ці дані використовуються для створення специфікацій і оцінки відповідності якості API.

Аналітичні результати повинні бути отримані з щонайменше двох партій, щонайменше пілотного масштаб від кожного пропонованого виробничої дільниці по API, і повинні включати в себе партію(це) використовуваний в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях. Пілот масштаб партія повинна бути виготовлена за допомогою процедури, в повній мірі представника і моделювання, які повинні бути застосовані до повного виробничо-масштаб партії.

Копії сертифікатів аналізу, як від виробника API(s) і виробник FPP, повинні бути передбачені для профільованих партій і будь-якої компанії, відповідальні за генерацію результати випробувань повинні бути визначені. Результати випробувань виробника FPP повинні бути підсумовані в QOS-PD.

Обговорення результатів слід зосередити увагу на спостереженнях відзначено для різних випробувань, а не коментарі, такі як звітність «всі тести відповідають специфікаціям». Для кількісних випробувань (наприклад. індивідуальні та загальне домішкові випробування і аналіз тести), воно повинно бути забезпечено, що фактичні чисельні результати представлені, а не розпливчастих заяв, таких як «в межах» або «Відповідність нормам». Обговорення та обгрунтування повинні бути передбачені для будь-яких неповних аналізів (наприклад. результати не випробовується відповідно до запропонованої специфікації).

довідкові документи: Я Q6A, Q3A, Q3C).

3.2. S.4.5 Обгрунтування специфікації (ім'я, виробник)

має бути забезпечено Обгрунтування специфікації API.

Дискусія повинна бути забезпечена на включення певних випробувань, еволюція тестів, Аналітичні процедури і критерії приймання, і відміну від офіційно визнаного стандарту збірок(s). Якщо офіційно визнані методи збірок були змінені або замінені на обговоренні зміни або заміну методи(s) повинні бути включені.

Підстава для деяких тестів, аналітичні процедури та критерії прийнятності можуть бути розглянуті в інших розділах PD (наприклад. для домішок або розподілу часток за розмірами) і не потрібно повторювати тут, хоча слід передбачити перехресні посилання.

довідкові документи: Я Q6A, Q3A, Q3C, і офіційно визнаний фармокопейние.

3.2. Д.5 Еталони або матеріали (ім'я, виробник)

повинна бути надана інформація про стандарти або довідкових матеріалах, використовуваних для тестування API.

Інформація повинна бути надана за зразком(s) використовується для генерації даних в PD, а також ті, які будуть використовуватися виробником FPP в рутинній API і тестування FPP.

Джерело(s) посилальних стандартів або матеріалів, використовуваних в тестуванні API повинна бути надана (наприклад. ті, які використовуються для ідентифікації, Тести чистоти і аналізу). Вони можуть бути класифіковані як первинні або вторинні еталонних стандартів.

Відповідний первинний еталонний стандарт повинен бути отриманий з офіційно визнаного джерела фармакопейного (наприклад. BP, JP, і ЕФ. Ph.Int., USP) де один існує, і номер партії повинен бути забезпечений. Там, де стандартна фармакопея запитується для API і / або FPP, первинний еталонний стандарт повинен бути отриманий з цієї фармакопеї коли вони стають доступними. Первинні еталони з офіційно визнаних джерел фармакопеї не потребують подальшого структурний роз'ясненні.

В іншому випадку первинний еталон може бути періодичним по API, який був повністю охарактеризований (наприклад. за допомогою ІК, ультрафіолетовий, ЯМР і мас-спектрометрії (Міссісіпі) аналізи). Інші способи очищення можуть бути необхідні, щоб зробити матеріал прийнятний для використання в якості хімічного еталона. Вимоги до чистоти для хімічного еталонної речовини залежить від його передбачуваного використання. Хімічні еталонне речовина запропонували для випробування ідентифікації не вимагає ретельного очищення, так як присутність невеликого відсотка домішок в речовині часто не робить помітний вплив на тесті. З іншого боку, хімічні еталонні речовини, які повинні бути використані в аналізах, повинні мати високий ступінь чистоти (як от 99.5% на осушеному або вода / розчинник вільній основі). Абсолютна кількість первинного еталонного стандарту повинні бути оголошені і повинні дотримуватися схеми: 100% мінус органічні домішки (кількісно за допомогою процедури аналізу, наприклад. ВЕРХ або ДСК) мінус неорганічні домішки мінус летючі домішки шляхом втрати при сушінні (або вміст води мінус залишкові розчинники).

вторинний (або в будинку) еталон може бути використаний шляхом встановлення його проти відповідного первинного еталонного стандарту, наприклад. надаючи чіткі копії ІК первинного і вторинного еталонні стандарти запуску одночасно і надаючи свій сертифікат аналізу, в тому числі аналізу визначається щодо первинного еталонного стандарту. Вторинний еталон часто характеризується і оцінюється за прямим призначенням з іншими, ніж ті, які використовуються в рутинної перевірки додаткових процедур (наприклад. якщо використовуються додаткові розчинники протягом додаткового процесу очищення, які не використовуються для звичайних цілей).

Еталони зазвичай повинні бути встановлені для певних домішок. Зверніться до 3.2.S.4.2 додаткового керівництва.

довідкові документи: Я Q6A, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 943, додаток 3.

3.2. S.6 Container закриття системи (ім'я, виробник)

Опис системи Контейнер закритоугольной(s) повинен бути забезпечений, в тому числі ідентичності матеріалів конструкції кожного основного компонента упаковки, і їх технічні характеристики. Специфікації повинні включати в себе опис та ідентифікацію (і критичні розміри з кресленнями, де це доречно). Методи Non-збірниках (з перевіркою) повинні бути включені, де це доречно.

Для нефункціональних вторинних компонентів упаковки (наприклад. ті, які не забезпечують додатковий захист), тільки слід дати короткий опис. Для функціональних вторинних компонентів упаковки, повинна бути надана додаткова інформація.

Придатність слід обговорити щодо, наприклад, вибір матеріалів, захист від вологи і світла, сумісність матеріалів конструкції з API, в тому числі сорбційної ємності для вилуговування і, і / або безпеку будівельних матеріалів.

The Рекомендації ВООЗ по упаковці фармацевтичних продуктів і офіційно визнані фармакопеї слід звертатися за рекомендаціями за інформацією упаковки для API,.

Основні елементи упаковки є ті, які знаходяться в безпосередньому контакті з API або FPP. Специфікації для первинних компонентів упаковки повинні бути забезпечені, і повинні включати в себе конкретний тест для ідентифікації (наприклад. І).

повинні бути надані копії міток, нанесених на вторинній упаковці API, і повинні включати в себе умову зберігання. В додаток, найменування та адресу виробника API має бути зазначено на упаковці, незалежно від того, переобозначеніе проводяться на будь-якій стадії в процесі розподілу API.

2. S.7 Стабільність (ім'я, виробник)

3.2. S.7.1 Резюме стабільності і висновки (ім'я, виробник)

Типи досліджень, проведених, використовувані протоколи, і результати досліджень повинні бути узагальнені. Резюме повинно включати результати, наприклад, від примусових досліджень деградації і стресових умов, а також висновки щодо умов зберігання і дату повторної перевірки або термін придатності, по мірі необхідності.

Як зазначено в рекомендаціях ВООЗ стабільності, мета тестування стабільності є: «Надати доказ того, як якість з API або FPP змінюється з часом під впливом різних факторів навколишнього середовища, такі як температура, вологості і світла «.

Таблиці в шаблоні QOS-PD слід використовувати для узагальнення результатів досліджень стабільності і пов'язаної з ними інформації (наприклад. умови, параметри тестування, Висновки і зобов'язання).

Стрес-тестування

Як зазначено в керівному документі ICH Q1A, стрес тестування API може допомогти визначити ймовірні продукти розпаду, які, по черзі, можу допомогти встановити шляхи деградації і внутрішню стабільність молекули і перевірку стабільність індикації потужності аналітичних процедур, що використовуються.

Характер стрес-тестування буде залежати від індивідуальних особливостей API і типу ФПП залученого.

Стрес-тестування може проводитися по одній партії в API. Приклади типових умовах стресу, зверніться до розділу 2.1.2 з Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2, так само, як, «Типовий набір досліджень шляхів деградації активного фармацевтичного інгредієнта», в: Технічний звіт ВООЗ серія, Ні. 929, додаток 5, Таблиця A1.

Мета стрес-тестування в повному обсязі погіршувати API, але і привести до деградації, відбувається в незначній мірі, як правило, втрата 10-30% API за допомогою аналізу в порівнянні з не-деградованих API. Ця мета обрана так, що має місце деяке погіршення, але не досить для створення вторинних продуктів. З цієї причини умови і тривалість може бути необхідно варіювати, коли API, особливо сприйнятливі до певного фактору стресу. У повній відсутності продуктів деградації після 10 днів API вважається стабільним при конкретному стані стресу.

Таблиці в шаблоні QOS-PD слід використовувати для узагальнення результатів стрес-тестування і повинні включати в себе умови лікування (наприклад. температура, відносна вологість, Концентрації розчинів і тривалості) і спостереження для різних параметрів випробувань (наприклад. аналіз, продукти розкладання). Обговорення результатів слід виділити чи спостерігається масовий баланс.

Тестування стабільності Фото повинно бути складовою частиною стрес-тестування. Стандартні умови описані в ICH Q1B (22). Якщо «захищати від світла» говориться в одному з офіційно визнаних фармакопеї для API, досить заявити «захисту від світла» за маркуванням, замість досліджень стабільності фото-, коли система контейнера-укупорочного показано, що світло захисного.

При наявності допустимо надати відповідні дані, опубліковані в науковій літературі (включаючи, але не обмежуючись, Звіти по оцінці ВООЗ з громадськістю (WHOPARs), Європейські звіти громадської оцінки (EPARs)) для підтримки ідентифікованих продуктів розкладання і шляхів.

Прискорене і довгострокове тестування

Наявна інформація про стабільність API під прискорений і повинні бути передбачені довгострокові умови зберігання, включаючи інформацію у відкритому доступі або отриманий з наукової літератури.

Джерело інформації повинен бути ідентифікований.

Необхідні довгострокові умови зберігання для API, є 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH. Дослідження, що охоплюють період, який пропонується повторного тестування відповідно до вищезазначеного довгостроковими умовами зберігання забезпечать кращу гарантію стабільності API-інтерфейсів в умовах ланцюга поставок, відповідних умови навколишнього середовища Нігерії (тобто. зона IVB). Альтернативні умови повинні бути підтримані з відповідними доказами, які можуть включати в себе посилання на літературу або дослідження в будинку, демонструючи, що зберігання в 30 ºC не підходить для API. Для API, призначені для зберігання в холодильнику і ті, які призначені для зберігання в морозильній камері, зверніться до керівництва стабільності ВООЗ в Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні.

953, додаток 2. API-інтерфейси, призначені для зберігання нижче -20 ° C слід розглядати на індивідуальній основі випадку.

Щоб встановити період повторного тестування, дані повинні бути надані на не менше ніж з трьох партій, щонайменше пілотного масштабу. Порції повинні бути виготовлені одним і тим же шляхами синтезу в якості виробничих партій і з використанням способу виготовлення і процедур, яка імітує кінцевий процес буде використовуватися для виробничих партій. Програма тестування стабільності має бути об'єднана і результати випробувань стабільності повинні бути зведені в досьє і в таблицях в QOS-PD.

Інформація про дослідженнях стабільності повинна включати в себе деталь, такі як умови зберігання, серійний номер, розмір партії, Система контейнера-закриття і завершено (і запропонував) інтервали між перевірками. Обговорення результатів слід зосередити увагу на спостереженнях відзначено для різних випробувань, а не коментарі, такі як звітність «всі тести відповідають специфікаціям». Діапазони аналітичних результатів, у відповідних випадках і повинні бути включені будь-які тенденції, які спостерігалися. Для кількісних випробувань (наприклад. індивідуальні та загальне погіршення випробування продукції та аналіз тести), воно повинно бути забезпечено, що фактичні чисельні результати представлені, а не розпливчастих заяв, таких як «в межах» або «Відповідність нормам». Там, де методи відрізняються від тих, які описані в S.4.2, повинні бути надані опису і перевірка методології, використовуваної в дослідженнях стабільності.

Мінімальні необхідні дані на момент подачі досьє (в загальному випадку) наведені в таблиці 1.

таблиця 1 Мінімальні необхідні дані на момент подачі досьє

зберігання

(ºC)

Температура Відносна вологість (%) мінімальний час

період

(місяці)

прискорений 40 ± 2 75 ± 5 6

Проміжне -a -a

Довгий строк 30 ± 2 65 ± 5 або 75 ± 5 6

^аЯкщо довгострокові умови 30 ºC ± 2 ° С / 65% ± 5% RH або 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, немає ніякого проміжного стану.

Звертатися до Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2 Для отримання додаткової інформації про умови зберігання, контейнерна система закритоугольной, специфікації тестування і частоти тестування.

Пропоноване заяву зберігання і повторне тестування період

Необхідно створити заяву зберігання для відображення на етикетці, на основі оцінки стійкості по API. Рекомендації ВООЗ стабільності включають ряд рекомендованих заяв зберігання, які повинні бути використані при підтримці досліджень стабільності.

Період повторних випробувань повинні бути отримані на основі інформації про стабільність і повинні бути відображені на етикетці контейнера.

По закінченню цього періоду повторної перевірки партії API, призначене для використання у виробництві в FPP може бути повторно, а потім, якщо відповідно до специфікації, може бути використана негайно (наприклад. в 30 днів). Якщо повторно і відповідає, партія не отримує додатковий період, відповідний час, встановлений для періоду повторної перевірки. проте, АНІ партія може бути повторно кілька разів, а інша частина партії використовується після кожного повторного тестування, до тих пір, поки він продовжує відповідати специфікаціям. Для API, як відомо, лабільний (наприклад. деякі антибіотики) більш доцільно встановити термін зберігання, ніж період ретестовой.

Обмежена екстраполяція даних в реальному часі від довгострокових умов зберігання за межами спостережуваного діапазону продовжити період повторного тестування може бути зроблена під час оцінки PD, якщо це виправдано. Кандидати повинні проконсультуватися з Q1E керівництва ICH (23) Більш докладної інформації про оцінку і екстраполяції результатів даних стабільності (наприклад. якщо істотні зміни не спостерігалися протягом 6 місяців при прискорених умовах і дані показують, мало чи ні мінливості, пропонований період повторних випробувань може бути в два рази в період, охоплений в довгостроковій перспективі дані, але не повинен перевищувати довгострокові дані більш ніж 12 місяці).

довідкові документи: Я Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2.

3.2. Протокол стабільності S.7.2 після затвердження і прихильність стабільності (ім'я, виробник)

Необхідно надати протокол стабільності після затвердження і прихильність стабільності.

Первинна стабільність дослідження прихильність

Коли доступні довгострокові дані по стабільності на первинних партіях не покривають пропонований період повторного тестування надана на момент оцінки PD, зобов'язання має бути зроблено, щоб продовжити дослідження стабільності, щоб твердо встановити період ретестовой. письмове зобов'язання (підписаний і датований) продовжувати довгострокове тестування протягом періоду повторної перевірки повинні бути включені в досьє, коли відношення.

дослідження стійкості Прихильність

Довгострокові дослідження стабільності для партій зобов'язань повинні проводитися через пропонований період повторної перевірки щонайменше, три партій продукції. Там, де дані про стабільність не було надано для трьох партій продукції, письмове зобов'язання (підписаний і датований) повинні бути включені в досьє.

Необхідно надати протокол стабільності для партій зобов'язань і повинні включати в себе, але не обмежуючись, наступні параметри:

кількість партії(це) і різних розмірів партії, якщо застосовно;
відповідна фізична, хімічна, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;
Критерії приймання;
Посилання на методи випробувань;
Опис системи Контейнер закритоугольной(s);
частота тестування;
Опис умов зберігання (стандартизовані умови для довгострокового тестування, як описано в цьому посібнику та у відповідності з маркуванням API, слід використовувати);  Інші застосовні параметри, специфічні до API.

дослідження стійкості Проведені

Стабільність API повинна бути перевірена відповідно до безперервної і відповідною програмою, що дозволить виявляти будь-яке питання стабільності (наприклад. зміни рівнів продуктів деградації). Метою поточної програми стабільності є моніторинг API і визначити, що API залишається стабільним, і можна очікувати, залишиться стабільним протягом періоду повторної перевірки у всіх наступних партіях.

Принаймні одна партія продукції в рік API (якщо ніхто не буде проведений протягом цього року) повинні бути додані в програму моніторингу стабільності і проходять принаймні щорічно, щоб підтвердити стабільність. У деяких ситуаціях, додаткові порції повинні бути включені. письмове зобов'язання (підписаний і датований) для поточних досліджень стабільності повинні бути включені в досьє.

Зверніться до розділу 2.1.11 з Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2, Для отримання додаткової інформації про поточні дослідження стабільності.

Будь-які відмінності між протоколами стабільності, використовуваними для первинних партій і запропоновані для партій зобов'язань або поточних партій повинні бути науково обгрунтовані.

довідкові документи: Я Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2.

3.2. Дані про стабільність S.7.3 (ім'я, виробник)

Результати досліджень стабільності (наприклад. вимушені дослідження деградації і стресові стани) повинні бути представлені у відповідному форматі, такому як табличній, графічний, або описова. Інформація про аналітичних процедурах, використовуваних для генерації даних і перевірки цих процедур повинна бути включена.

Фактичні результати стійкості, які використовуються для підтримки пропонованого періоду повторного тестування повинні бути включені в досьє. Для кількісних випробувань (наприклад. індивідуальні та загальне погіршення випробування продукції та аналіз тести) воно повинно бути забезпечено, що фактичні чисельні результати представлені, а не розпливчастих заяв, таких як «в межах» або «Відповідність нормам».

довідкові документи: Я Q1A, Q1B, Q1D, Q1E, Q2 Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2.

3.2. P Лікарський продукт (або готовий лікарський препарат (FPP))

3.2. Ч.1 Опис і склад FPP (ім'я, лікарська форма)

слід надати опис ГЛЗ і його склад. Представлена інформація повинна включати в себе, наприклад:

Опис лікарської форми

Опис FPP має включати фізичний опис, наявні сили, пусковий пристрій (наприклад. негайні або зміни (затримка або розширений)), а також будь-які інші помітні характеристики, наприклад.
«Запропоновані XYZ 50-мг таблетки доступні у вигляді білого, овальний, таблетки, вкриті оболонкою, гравіюванням з «50», з одного боку, і розрив лінії на іншій стороні.
Пропоновані XYZ 100-мг таблетки доступні у вигляді жовтого, круглий, таблетки, вкриті оболонкою, гравірування з «100» на одному боці та рівнини на іншій стороні. »
композиція, тобто. список всіх компонентів лікарської форми, і їх кількість на одиницю продукції (в тому числі надлишків, якщо якийсь), функція компонентів, і посилання на їхні стандарти якості (наприклад. збірники монографії або специфікація виробника).
Таблиці в шаблоні QOS-PD повинні бути використані, щоб підсумувати склад FPP і висловлюють кількість кожного компонента на одиницю продукції (наприклад. мг на таблетку, мг на мл, мг на флакон) і в процентному співвідношенні, включаючи заяву від загальної ваги або міра одиничної дози. Окремі компоненти для сумішей, отриманих в будинку (наприклад. покриття) повинні бути включені в таблиці, де це може бути застосовано.
Всі компоненти, що використовуються у виробничому процесі, повинні бути перераховані, в тому числі тих, які не можуть бути додані до кожної партії (наприклад. кислоти і луги), ті, які можуть бути видалені в процесі обробки (наприклад. розчинники) і будь-які інші (наприклад. азот або кремній пробок). Якщо FPP формулюється з використанням активного фрагмента, то композиція для активного інгредієнта повинно бути чітко зазначено (наприклад. «1 мг активного інгредієнта підстави = 1.075 мг активного інгредієнта гідрохлорид »). Все надлишків повинні бути чітко позначені (наприклад. «містить 2% дорослих з API, щоб компенсувати втрати виробництва »).
Компоненти повинні бути оголошені своїми або загальними іменами, стандарти якості (наприклад. BP, JP, і ЕФ. Ph.Int., USP, внутрішній) і, якщо застосовно, їх оцінки (наприклад. «Мікрокристалічна целюлоза NF (PH 102)») і спеціальні технічні характеристики (наприклад. ліофілізований, мікронізірованний, солюбілізірованних або емульгують).
Функція кожного компонента (наприклад. розчинник або наповнювач, сполучна речовина, розпадатися, мастильний, ковзанню, гранулюючих розчинник, покриває агент або протимікробний консервант) слід зазначити,. Якщо наповнювач виконує кілька функцій переважна функція повинна бути вказана.
якісний склад, в тому числі розчинників, повинні бути забезпечені для всіх пропрієтарних компонентів або сумішей (наприклад. оболонки капсул, розфарбування, суміші або імпринтинг чорнило). ця інформація (за винятком розчинників) це повинні бути перераховані в інформації про продукт (наприклад. Короткий опис характеристик продукції, маркування і упаковка листівка).

Опис супроводжуючого відновлює розчинника(s)

Для ГЛСА, що поставляється з відновлює розчинником(s) які комерційно доступні або які були оцінені і вважається прийнятним у зв'язку з іншим продуктом досьє з NAFDAC, короткий опис відтворення розріджувачів(s) повинен бути забезпечений.
Для ГЛСА, що поставляється з відновлює розчинником(s) які не є комерційно доступними, або не були оцінені і вважається прийнятним у зв'язку з іншим продуктом досьє з NAFDAC, Інформація про розчиннику(s) повинні бути передбачені в окремій частині FPP («3.2.P»), по мірі необхідності.
Тип контейнера і закриття, який використовується для лікарської форми і супроводжує відновлення розчинник, якщо застосовно
Контейнер закриття використовується для FPP (і супутнє відновлення розчинника, якщо застосовно) повинна бути коротко описана, з більш детальною інформацією, що надається в рамках 3.2.P.7
Система Контейнерні закриття, наприклад. «Продукт доступний в HDPE пляшках з поліпропіленовими кришками (в розмірах 100s, 500s і 1000s) і в ПВХ / алюмінієвої фольги одиничних доз блістери (в пакетах 100s) (карти 5 × 2, 10 карт в упаковці).»Довідкові документи: Я Q6A (6).

3.2. Ч.2 розвиток фармацевтичної (ім'я, лікарська форма)

Розділ розробки фармацевтичної повинен містити інформацію про дослідження, що проводяться в області розвитку, щоб встановити, що в лікарській формі, оформлення, виробничий процес, контейнерна система закритоугольной, мікробіологічні атрибути і інструкція по використанню підходить для цілей, зазначених в досьє продукту. Дослідження, описані тут, відрізняються від звичайних контрольних випробувань проводяться відповідно до вимог. додатково, В даному розділі слід визначити і описати процес розробки і атрибути (критичні параметри) які можуть вплинути на пакетну відтворюваності, експлуатаційні характеристики продукту і якість ФПП. Підтримують дані і результати конкретних досліджень або опублікованої літератури можуть бути включені в або прикріпленому до секції розвитку фармацевтичної. Додаткові допоміжні дані можуть бути прив'язані до відповідних доклінічних або клінічних розділах досьє продукту.

Фармацевтична інформація повинна включати в себе розвиток, як мінімум:

визначення якості цільового продукту профілю (QTPP) як він ставиться до якості, Безпека і ефективність, беручи до уваги, наприклад, шлях введення, лікарська форма, біодоступність, міцність і стійкість;
виявлення потенційних атрибутів критичного якості (чим раніше) ГЛЗ таким чином, щоб належним чином контролювати характеристики продукту, які могли б вплинути на якість;
обговорення потенційних CQAs АФІ(s), наповнювачі та контейнерна система закритоугольной(s) в тому числі вибору типу, сорту і кількість для доставки лікарського препарату необхідної якості;
обговорення критеріїв відбору для виробничого процесу і стратегії управління, необхідної для виробництва комерційної серії, що відповідають QTPP послідовним чином. Ці особливості повинні бути обговорені в рамках розробок продуктів з використанням принципів управління ризиками протягом усього життєвого циклу продукту (ICH Q8).

Для обговорення додаткових фармацевтичних питань розвитку, характерних для розвитку ФОК посилання повинна бути зроблено в розділ 6.3.2 технічних доповідей ВООЗ, Ні. 929, додаток 5 (21).

довідкові документи: Я Q6A, Q8, Q9, В10.

3.2. П.2.1 Компоненти FPP (ім'я, лікарська форма)

3.2. P.2.1.1 активний фармацевтичний інгредієнт (ім'я, лікарська форма)

Сумісність API з наповнювачами, перерахована в 3.2.P.1 слід обговорити. додатково, Основні фізико-хімічні характеристики (наприклад. водосодержание, розчинність, Розподіл часток за розмірами, Поліморфний або твердотільний форма) з API, які можуть впливати на продуктивність FPP слід обговорити.

для ФКДА, сумісність API, один з одним, повинна бути обговорена.

Фізико-хімічні характеристики API може впливати як на виробничі можливості і продуктивність FPP.

Керівництво з досліджень сумісності приведена в Додатку 3 з Керівництво ВООЗ реєстрація фіксованої дози комбінації лікарських засобів (Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 929, додаток 5, 2005). Крім візуального огляду, хроматографічні результати (аналіз, чистота) повинні продемонструвати сумісність API-API і API-наповнювач. Загалом, Сумісність з API-наповнювач, не потрібно, щоб бути встановлені для конкретних допоміжних речовин за умови доведення (наприклад. в SMPC або продукту листівці) що наповнювачі присутні в компараторе продукті.

3.2. P.2.1.2 Наповнювачі (ім'я, лікарська форма)

Вибір наповнювачів, перерахованих в 3.2.P.1, їх концентрація і їх характеристики, які можуть впливати на продуктивність FPP слід обговорити щодо їх відповідних функцій.

При виборі наповнювачів ті з Компендій монографією, як правило, кращі, і можуть знадобитися в деяких країнах. Інші ресурси доступні для отримання інформації про прийнятні наполнителях і їх концентрації, такі як Продукти харчування й ліки США адміністрація (FDA) неактивний інгредієнт керівництво (IIG) список і довідник фармацевтичні наповнювачі. Використання наповнювачів в концентраціях за межами встановлених діапазонів не рекомендується і, як правило, вимагає обґрунтування. В додаток, наявні рекомендації повинні бути посилання, які обговорюють конкретні наповнювачі слід уникати, наприклад azocolourants, перерахованих в EMA Guideline ПУСП / 463/00. Інші рекомендації, такі як Керівництво ВООЗ по розробці педіатричних лікарських засобів: вказує, щоб розглянути в розробці (32) може виявитися корисним загальне керівництво в цьому відношенні.

Діапазони концентрацій або альтернатив для допоміжних речовин, як правило, не приймаються, якщо не підтверджується даними перевірки відповідного процесу. У відповідних випадках, Результати дослідження сумісності (наприклад. про сумісність первинного або вторинного аміну з лактозою API) повинні бути включені, щоб обґрунтувати вибір допоміжних речовин. Конкретні деталі повинні бути надані в разі потреби (наприклад. на використанні картопляний або кукурудзяний крохмаль).

Там, де антиоксиданти включені в композиції, ефективність пропонованої концентрації антиоксиданту повинна бути обгрунтована і підтверджена відповідними дослідженнями.

Антимікробні консерванти обговорюються в 3.2. п.2.5.

3.2. П.2.2 Закінчено лікарський препарат (ім'я, лікарська форма)

3.2. Розробка P.2.2.1 Формулювання (ім'я, лікарська форма)

Слід забезпечити короткий огляд, що описує розвиток FPP, беручи до уваги пропонований шлях введення і використання. Відмінності між порівняльної біодоступності або біовейвер складів і композиції (тобто. склад) описаний в 3.2.P.1 слід обговорити. Результати порівняльного дослідження в пробірці (наприклад. розчинення) або порівняльні дослідження в природних умовах (наприклад. біоеквівалентність) слід обговорити, при необхідності.

Встановлене багатоджерельний продукт один, який був проданий заявником або виробником, пов'язаним з досьє, по крайней мере, п'яти років і, щонайменше 10 виробництва партії були проведені в порівнянні з попереднім роком або, якщо менше 10 партії були зроблені в попередньому році, Проте 25 партії були проведені протягом останніх трьох років. Для продуктів, які відповідають критеріям встановленим багатоджерельний продукту, всі розділи P.2.2.1 досьє і QOS-PD повинні бути завершені за винятком P.2.2.1 (а). В додаток, відгук якість продукції повинно бути забезпечено, як зазначено в Додатку 2.

Вимоги, що пред'являються до досліджень біоеквівалентності слід брати до уваги, наприклад, при розробці декількох сильних і / або коли продукт(s) може мати право на біовеевер. ВООЗ довідкових документів (наприклад. Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 937, додаток 7) слід звертатися.

скоринг Продукт може бути рекомендований або потрібна, наприклад, коли скоринг може бути перелічений рекомендованих препаратів порівняння, або коли поділ на дробові дози може бути необхідно відповідно до затвердженої позологіей.

Якщо запропонована FPP є функціонально набрав таблетку слід провести дослідження, щоб забезпечити рівномірність дози в фрагментах таблеток. Дані, представлені в PD повинен включати в себе опис методу випробувань, індивідуальні цінності, середнє і відносне стандартне відхилення (RSD) результатів. тестування Однорідність (тобто. однорідність вмісту для рознімних частин, що містять менш 5 мг або менше 5% від ваги одиничної дозованої порції, або маси однорідності для інших ситуацій) повинні бути виконані на кожній розділеної частини від мінімуму 10 випадковим чином вибирають цілі таблетки. Як ілюстративний приклад, кількість одиниць (тобто. розколи) міг би бути 10 половинки для таблеток навпіл (одна половина кожного планшета зберігається для тесту) або 10 приміщення для таблеток розділяти на чотири частини (одна чверть кожної таблетки зберігається для тесту). Принаймні одна партія кожної сили повинні бути перевірені. В ідеалі розгляд повинен охоплювати діапазон значень твердості. Розщеплення таблеток повинна бути виконана таким чином, що б представник, який використовується споживачем (наприклад. вручну розділити вручну). Випробування на однорідність рознімних частин може бути продемонстрована на разової основі, а не повинні бути додані до специфікації FPP(s). Опис таблетки в специфікації ГЛЗ і в інформації про продукт (наприклад. SmPC, маркування і упаковка листівка) повинні відображати наявність окулярів.

Якщо розщеплення таблетки призначене для приготування педіатричної дози може знадобитися демонстрація однорідності вмісту фрагментів таблетки.

У відповідних випадках, маркування повинно заявити, що лінія надріз тільки для полегшення руйнування для легшого ковтання і не ділити таблетку на рівні дози.

У пробірці розчинення або вивільнення лікарського засобу

Обговорення повинно бути включено, щоб, як розробка рецептури відноситься до розробки способу розчинення(s) і генерація профілю розчинення.

Результати досліджень, які обгрунтовують вибір розчинення в пробірці або умовах вивільнення лікарського засобу (наприклад. пристрій, Швидкість обертання і середнє) повинен бути забезпечений. Крім того, дані повинні бути представлені, щоб продемонструвати чи метод чутливий до змін у виробничих процесах і / або зміни в класах і / або кількості наповнювачів і критичних розмірів частинок у відповідних випадках. Спосіб розчинення повинен бути чутливий до будь-яких змін в продукті, які призведуть до зміни в одному або декількох з фармакокінетичних параметрів. Використання тесту однієї точки або діапазону розчинення повинно бути виправдане на основі розчинності і / або біофармацевтичної класифікації API.

Для більш повільних розчиняються продуктів з негайним вивільненням (наприклад. Q = 80% в 90 хвилин), другий момент часу може бути виправданий (наприклад. Q = 60% в 45 хвилин).

Модифіковане вивільнення ГЛЗ повинна мати сенс в швидкості вивільнення екстракорпоральної (розчинення) тест, який використовується для поточного контролю якості. Переважно цей тест повинен володіти ін вітро-ін віво кореляції. Результати, що демонструють впли ня РНА на профілі розчинення повинні бути представлені в разі необхідності, для типу лікарської форми.

Для ГФП продовжений реліз, умови випробувань повинні бути встановлені, щоб охопити весь період часу очікуваного випуску (наприклад. щонайменше, три інтервалу випробувань вибрали для 12-годинного випуску і додаткових інтервалів випробувань на більш тривалий термін випуску). Одна з контрольних точок повинні бути на ранній стадії вивільнення лікарського засобу (наприклад. протягом першої години) щоб продемонструвати відсутність дози демпінг. У кожній контрольній точці, верхній і нижні межі повинні бути встановлені для окремих блоків. в цілому, діапазон прийому в кожній проміжній контрольній точці не повинна перевищувати 25% або ± 12.5% від цільового значення. Результати розчинення повинні бути представлені протягом декількох лотів, в тому числі і тих ділянок, які використовуються для фармакокінетики і біодоступності або біовеевера досліджень. Рекомендації по проведенню і оцінці порівняльних профілів розчинення можна знайти в Додатку 1.

3.2. P.2.2.2 надлишки (ім'я, лікарська форма)

Будь-які в надлишки складу(s) описані в 3.2.P.1 повинні бути обгрунтовані.

повинна бути забезпечена Обгрунтування з дорослих, щоб компенсувати втрати в процесі виробництва, включаючи інформацію про стадії(s) де відбувається втрата, причини втрати даних вивільнення і пакетного аналізу (результати аналізу).

Надлишки з єдиною метою продовження терміну придатності ГЛСА, як правило, не прийнятні.

3.2. P.2.2.3 Фізико-хімічні і біологічні властивості (ім'я, лікарська форма)

Параметри, які стосуються виконання ГЛЗ, такі, як рН, іонна сила, розчинення, Перерассеяніе, відновлення, Розподіл часток за розмірами, агрегування, поліморфізм, реологічнівластивості, біологічна активність або активність, і / або імунологічна активність, повинні бути розглянуті.

3.2. Розвиток п.2.3 Виробничий процес (ім'я, лікарська форма)

Вибір і оптимізація виробничого процесу описаний в 3.2.P.3.3, зокрема, його критичні аспекти, має бути пояснено. У відповідних випадках, метод стерилізації повинен бути пояснений і виправданий.

У відповідних випадках, має бути передбачено обґрунтування вибору асептичної обробки або інших методів стерилізації протягом кінцевій стерилізації.

Відмінності між виробничими процесами (це) використовується для отримання порівняльних біодоступності або біовейвер партій і процес, описані в

3.2.P.3.3, які можуть впливати на продуктивність продукту слід обговорити.

Для продуктів, які відповідають критеріям встановленим багатоджерельний продукту, з метою виконання вимог розділу п.2.3, розділ п.2.3 (б) досьє і QOS-PD повинен бути завершений і огляд якості продукції повинні бути представлені, як зазначено в Додатку 2. Керівництво, яке слід відноситься до всіх інших продуктів, для яких розділ п.2.3 повинні бути завершені в повному обсязі.

Обгрунтування для вибору конкретного лікарського препарату, (наприклад.

Лікарська форма, система доставки) повинен бути забезпечений. Наукове обгрунтування вибору виробництва, розливу і упаковки процеси, які можуть впливати на якість і продуктивність FPP повинні бути пояснені (наприклад. вологе гранулювання з використанням гранул тори високого зсуву). Результати стрес дослідження API можуть бути включені в обгрунтування. Будь-яка робота, розвиваючої зобов'язалися захищати FPP від псування також повинна бути включена (наприклад. захист від світла і вологи).

Наукове обгрунтування вибору, оптимізація і розширення масштабів виробничого процесу, описаний в 3.2.P.3.3 повинні бути пояснені, зокрема, критичні аспекти (наприклад. Швидкість додавання гранулирующей рідини, масування час і грануляції кінцевої точки). Обговорення критичних параметрів процесу (CPP), управління і стійкість по відношенню до QTPP і ВКА продукту повинні бути включені (ICH Q8).

3.2. Д.2.4 Container закриття системи (ім'я, лікарська форма)

Придатність системи контейнера закритоугольной (описано в 3.2.P.7) використовується для зберігання, транспорт (Доставка) і використання ГЛЗ слід обговорити. Це обговорення слід розглянути питання про, наприклад. вибір матеріалів, захист від вологи і світла, сумісність матеріалів конструкції з лікарською формою (в тому числі сорбційної ємності для вилуговування і) безпеку будівельних матеріалів, і продуктивність (такі, як відтворюваність доставки дози з пристрою, коли представлена як частина FPP).

Перевірка вимог для перевірки придатності контейнера закриття системи контактного матеріалу(s) в залежності від лікарської форми і способу введення. У фармакопеї забезпечити стандарти, які необхідні для пакувальних матеріалів, включаючи, наприклад, наступне: – скляні контейнери:

– пластикові контейнери:

– гумові / закриття еластомерних:

таблиця 2 викладені загальні рекомендації для різних лікарських форм для досліджень разових, щоб встановити придатність контейнер-закриття системи контактних матеріалів.

таблиця 2: Разові дослідження для встановлення придатності контейнерів закриття системи контактних матеріалів

Solid PПММ			Oral Liquid та актуальні продукти		стерильність (в тому числі Ophthalmics)
	Опис будь-яких додаткових обробок ×^а	×		× (Компоненти стерилізації дегідрірованія)		і
						з	the
	Добувна дослідження -	×		×
	Взаємодія дослідження - (міграції / сорбційні)	×		×
	влагопроницаемость × (поглинання)	× (як правило, втрата)		× (як правило, втрата)
	Світлопропускання × б	×		×

× Інформація повинна бути представлена. - Інформація не повинна бути представлена. ^анаприклад. покриття труб, Силіціювання гумових пробок, обробка сірки в ампули або флакони. ^бНе потрібно, якщо продукт був показаний фотостабільні.

Для отримання твердих пероральних лікарських форм і твердих API,, дотримання правил пластичних матеріалів входячи в контакт з харчовими продуктами (наприклад (США) Ні. 10/2011 (40)) можна вважати прийнятним.

Придатність системи контейнера закритоугольной використовується для зберігання, транспорт (Доставка) і використання будь-якої проміжна, або в процесі виробництва продукції (наприклад. премікси або об'ємні ФППИ) Також слід обговорити.

Пристрій потрібно, щоб бути включені в систему контейнера закриття для введення пероральних рідин або твердих речовин (наприклад. рішення, емульсії, суспензії і порошки або гранули), всякий раз, коли пакет забезпечує для декількох доз.

Відповідно до Ph.Int. Загальні препарати Глави Рідини для перорального застосування:

«« Кожна доза з контейнера з декількома дозами вводять за допомогою пристрою, придатного для вимірювання заданого обсягу. Пристрій, як правило, ложка або чашка для томів 5 мл або кратні, або оральний шприц для інших томів або, для пероральних крапель, підходяща крапельниці. »»

Для пристрою, що супроводжує контейнер з декількома дозами, результати дослідження повинні бути забезпечені демонстрації відтворюваності пристрої (наприклад. послідовна доставка передбачуваного обсягу), зазвичай при найнижчій передбачуваної дози.

Зразок пристрою повинен бути забезпечений модулем 1.

3.2. Атрибути п.2.5 Мікробіологічні (ім'я, лікарська форма)

У разі необхідності, мікробіологічні властивості лікарської форми слід обговорити, включаючи, наприклад, обгрунтування не виконує мікробне тестування меж для нестерильних продуктів і вибір і ефективність консервують систем в продуктах, що містять антимікробні консерванти. Для стерильних продуктів, цілісність системи контейнера закриття для запобігання мікробного забруднення повинна бути вирішена.

Там, де антимікробний консервант включений в композицію, що використовується кількість має бути обгрунтоване уявлення результатів досліджень на продукт, сформульованого з різними концентраціями консерванту(s) продемонструвати не менш необхідну, але все ж ефективну концентрацію. Ефективність агента повинна бути обгрунтована і підтверджена відповідними дослідженнями (наприклад. USP або ЕФ. загальні глави по антимікробних консервантів) використовуючи партію ГЛЗ. Якщо нижня межа для пропонованого критерію приймання для аналізу консерванту менше 90.0%, ефективність агента повинна бути встановлена з партією ГЛЗ, що містить концентрацію антимікробний консервант, відповідну нижньої запропонованих критеріїв прийнятності.

Як зазначено в рекомендаціях ВООЗ стабільності (Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2, 2009), одна первинної партія стабільності FPP повинна бути перевірена на ефективність антимікробної консерванту (на додаток до змісту консерванту) в пропонованому терміні зберігання з метою перевірки, незалежно від того, чи є різниця між випуском і терміном придатності критеріями прийнятності для утримання консерванту.

3.2. P.2.6 Сумісність (ім'я, лікарська форма)

Сумісність FPP з відновлює розчинником(s) або дозовані пристрої (наприклад. осадження API в розчині, сорбційний на інжекторні судин, стабільність) повинні бути вирішені, щоб забезпечити належну і підтримує інформацію для маркування.

У разі, коли потрібно пристрій для пероральних рідин або твердих речовин (наприклад. рішення, емульсії, суспензії і порошки або гранули для такого відновлення) які призначені для введення відразу після додавання до пристрою, дослідження сумісності, згадані в наступних пунктах не потрібно.

де стерильний, відновлені продукти повинні бути додатково розбавляють, сумісність повинна бути продемонстрована з усіма розчинниками в діапазоні розведення пропонованих в маркуванні. Ці дослідження переважно повинні бути проведені на зразках у віці. Якщо маркування не визначає тип контейнерів, сумісність (по відношенню до таких параметрів, як зовнішній вигляд, pH, аналіз, Рівні індивідуальних і загальних продуктів деградації, на південь від видимої матерії частинок і екстрагуються з компонентів упаковки) має бути продемонстровано в склі, ПВХ і поліолефінові контейнери. проте, якщо один або декілька контейнерів, вказані у маркуванні, Сумісність домішок повинна бути продемонстрована тільки в зазначених контейнерах.

Дослідження повинні охоплювати тривалість зберігання повідомили в маркуванні (наприклад. 24 годин при контрольованій кімнатній температурі і 72 годинник під холодильним обладнанням). Якщо маркування вказує спільне введення з іншими ГФП, сумісність повинна бути продемонстрована по відношенню до основного FPP, а також спільно вводиться FPP (тобто. на додаток до інших вищезазначеним параметрам суміші, рівні аналізу і деградації кожного спільно вводиться FPP слід повідомляти).

3.2. P.3 Виробництво (ім'я, лікарська форма)

3.2. п.3.1 Виробник(s) (ім'я, лікарська форма)

Ім'я, адреса, і відповідальність кожного виробника, включаючи підрядників, і кожен запропонований ділянку виробництва або підприємства беруть участь у виробництві і тестування повинні бути забезпечені.

Об'єкти, які беруть участь у виробництві, упаковка, маркування та випробування повинні бути вказані. Якщо деякі компанії несуть відповідальність тільки за конкретні кроки (наприклад. виготовлення проміжного), це повинно бути чітко зазначено (ВООЗ належної практики розподілу для фармацевтичні товари).

Список виробників або компанії повинні вказати фактичні адреси виробництва або виробничої дільниці(s) участь (включаючи блок(s) і блок(s)), а не адміністративні офіси.

Для суміші з API з ексципієнтом, змішування в API з ексципієнтом вважається першим кроком у виробництві кінцевого продукту і, тому, суміш не підпадає під визначення в API. Виняток становлять лише в тих випадках, коли API не може існувати сама по собі. так само, для суміші API,, Змішування API, вважається першим кроком у виробництві кінцевого продукту. Сайти для таких етапів виробництва повинні бути перераховані в цьому розділі.

Дійсний дозвіл на виробництво для фармацевтичного виробництва, а також дозволу на продаж, повинні бути представлені, щоб продемонструвати, що продукт зареєстрований або ліцензовані відповідно до національних вимог (модуль 1, 1.2.2).

Для кожного сайту, де основна стадія виробництва(s) здійснюються, коли це може бути застосовано, докласти ВООЗ типу сертифікат GMP, виданий компетентним органом за схемою сертифікації ВООЗ за якістю лікарських препаратів, що надходить в міжнародну торгівлю (модуль 1, 1.2.2).

Обгрунтування будь-яких відмінностей в продукті в країні або країнах, що видають сертифікат WHOtype(s)

Коли є різниця між продуктом, для якого ця заявка подана, і що продаються в країні або країнах, що надала сертифікат ВООЗ типу(s), необхідно надати дані, що підтверджують придатність сертифіката(s) незважаючи на відмінності. Залежно від випадку, це може бути необхідно надати дані перевірки, наприклад відмінність в місці виробництва, специфікації і формулювання. Слід зазначити, що лише незначні відмінності, ймовірно, будуть прийнятні. Відмінності в контейнері маркування не повинні зазвичай бути виправдані.

Нормативна ситуація в інших країнах

Перелік повинен бути забезпечений з країн, в яких цей продукт був наданий дозвіл на продаж, цей продукт був знятий з ринку і / або це додаток для маркетингу було відхилено, відкладено або скасовано (модуль 1, 1.2.2).

довідкові документи: Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 961, додаток 3 і немає. 957, додаток 5

3.2. П.3.2 Пакетний формула (ім'я, лікарська форма)

Пакетна формула повинна бути передбачена, що включає в себе список всіх компонентів лікарської форми, які будуть використовуватися в виробничому процесі, їх кількість в розрахунку на періодичній основі, в тому числі надлишків, і посилання на їхні стандарти якості.

Таблиці в шаблоні QOS-PD повинні бути використані, щоб підсумувати пакетну формулу FPP для кожного пропонованого комерційного розміру партії і висловлювати кількість кожного компонента в розрахунку на періодичній основі, в тому числі заяви від загальної маси або заходів партії.

Всі компоненти, що використовуються у виробничому процесі, повинні бути включені, в тому числі тих, які не можуть бути додані до кожної партії (наприклад. кислоти і луги), ті, які можуть бути видалені в процесі обробки (наприклад. розчинники) і будь-які інші (наприклад. азот або кремній пробок). Якщо FPP формулюється з використанням активного фрагмента, то композиція для активного інгредієнта повинно бути чітко зазначено (наприклад. «1 кг активного інгредієнта підстави = 1.075 кг активного інгредієнта гідрохлорид »). Все надлишків повинні бути чітко позначені (наприклад. «Містить 5 кг (відповідна 2%) дорослих з API, щоб компенсувати втрати виробництва »).

Компоненти повинні бути оголошені своїми або загальними іменами, стандарти якості (наприклад. BP, JP, і ЕФ. Ph.Int., USP, внутрішній) і, якщо застосовно, їх оцінки (наприклад. «Мікрокристалічна целюлоза NF (PH 102)») і спеціальні технічні характеристики (наприклад. ліофілізований, мікронізірованний, солюбілізірованних або емульгують).

3.2. P.3.3 Опис виробничого процесу та контролю процесу (ім'я, лікарська форма) Блок-схема повинна бути представлена даючи етапи процесу і показуючи, де матеріали, увійти в процес. Критичним крокам і точки, в яких обробляють елементи управління, проміжні тести або кінцеві елементи управління продукту проводяться повинні бути ідентифіковані.

Словесний опис виробничого процесу, Слід також передбачити включаючи упаковку, яка представляє собою послідовність етапів, виконуваних і масштаб виробництва. Нові способи і технології упаковки і операції, які безпосередньо впливають на якість продукту повинні бути описані з більшим ступенем деталізації. обладнання повинно, принаймні, бути ідентифіковані за типом (наприклад. сушильна блендер, в лінію гомогенізатора) і працездатність, де це доречно.

Етапи процесу повинні мати відповідні параметри процесу, певні, такі як час, температура, або тел. пов'язані з ними числові значення можуть бути представлені в якості очікуваного діапазону. Числові діапазони для критичних етапів повинні бути обґрунтовані в розділі 3.2.P.3.4. У деяких випадках, умови навколишнього середовища (наприклад. низька вологість для шипучого продукту) слід зазначити,.

Максимальний час витримки для сипучих FPP до остаточної упаковки слід зазначити,. Час витримки має бути підтримано поданням даних про стабільність, якщо більше, ніж 30 днів. Для асептически оброблених FPP, стерильна фільтрація основної маси і заповнення в кінцеві контейнери переважно має бути безперервним; в будь-який час витримки має бути виправдане.

Пропозиції по переробці матеріалів, повинні бути обгрунтовані. Будь-які дані, що підтверджують це обгрунтування повинні бути або посилання або подані в цьому розділі (3.2.P.3.3).

Інформація вище повинна бути підсумовані в шаблоні QOS-PD і повинен відображати виробництво пропонованих комерційних партій. див Словник (розділ 2) для визначення пілотного масштабу і виробничо-промислових серій.

Для виготовлення стерильних продуктів, клас (наприклад. А, В або С) з області повинна бути вказана для кожного виду діяльності (наприклад. компаундує, наповнення та запечатування), а також параметри стерилізації, в тому числі для обладнання, Система контейнера-закриття і термінал стерилізації.

довідкові документи: ICH Q8, Q9, В10.

3.2. П.3.4 управління критичних етапів і проміжних (ім'я, лікарська форма)

критичним крокам: повинні бути передбачені випробування і критерії приймання (з обґрунтуванням, в тому числі експериментальних даних) виконуються в критичних кроках, визначених у 3.2.P.3.3 процесі виготовлення, щоб гарантувати, що процес контролюється.

напівпродукти: повинна бути надана інформація про якість і контроль проміжних продуктів, виділених в процесі.

Приклади управління застосовується в процесі виробництва, включають:

грануляції: вологість (Межі виражені у вигляді діапазону), однорідності суміші (наприклад. низькі дози таблеток), об'ємна і різьбова щільність і розподіл часток за розмірами;
Тверді пероральні продукти: Середня вага, зміна ваги, твердість, товщина, рихлість, і розпад перевіряється періодично протягом стиснення, збільшення маси тіла під час нанесення покриття;
напівтверді: в'язкість, гомогенність, pH;
Трансдермальні дозовані форми: Аналіз по API-клейової суміші, вага на одиницю площі пластиру з покриттям без підкладки;
дозуючі інгалятори: заповнити вага або об'єм, випробування на герметичність, нагнітальний клапан;
Сухі порошкові інгалятори: Аналіз по API-наповнювача суміші, вологість, зміна ваги індивідуально містили дози, такі як капсули або блістери;
рідини: pH, питома вага, ясність рішень;
парентеральні: зовнішній вигляд, ясність, заповнити обсяг або вага, pH, фільтр випробування цілісності, твердих частинок, випробування на герметичність ампул, Префільтрація і / або попередньої стерилізації тестування біонагрузка.

довідкові документи: ICH Q2, Q6A, Q8, Q9, В10, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 929, додаток 5.

3.2. P.3.5 валідації процесу і / або оцінки (ім'я, лікарська форма)

опис, документація, і результати досліджень з валідації та / або оцінок повинні бути передбачені для критичних стадій або критичних аналізів, які використовуються у виробничому процесі (наприклад. перевірка процесу стерилізації або асептичної обробки або заповнення).

Вірусна оцінка безпеки повинна бути представлена в 3.2A.2, якщо необхідно.

Для продуктів, які відповідають критеріям встановленим багатоджерельний продукту, огляд якості продукції, як зазначено в Додатку 2 можуть бути представлені замість наведеної нижче інформації.

Наступна інформація повинна бути надана для всіх інших продуктів:

1. копія протоколу перевірки процесу, специфічні для цього FPP, нижче описані;

2. зобов'язання, що три послідовних, виробництво масштабних партій цього FPP будуть піддані перспективної валідації відповідно до наведеного вище протоколом. Заявник повинен надати письмове зобов'язання, що інформація з цих досліджень буде доступна для перевірки після попередньої інспекційної групи NAFDAC;

3. якщо вже проведені дослідження з валідації процесу (наприклад. для стерильних продуктів), копія звіту про валідацію процесу повинна бути передбачена в PD замість 1. і 2. вище.

Одним з найбільш практичних форм валідації процесів, головним чином для нестерильних продуктів, це остаточне тестування продукту до такого ступеня, що більше, ніж потрібно в рутинному контролі якості. Це може включати в себе велику вибірку, далекий за передбаченими в рутинному контролі якості і тестування в нормальні специфікації контролю якості і часто для певних параметрів тільки. таким чином, наприклад, кілька сот таблеток в пакет можуть бути зважували для визначення однорідності одиниці дози. Отримані результати потім аналізують статистично, щоб перевірити «нормальність» розподілу і визначити стандартне відхилення від середньої ваги. Довірчі межі для індивідуальних результатів і для пакетної однорідності також оцінюється. Сильна впевненість передбачена, що зразки, взяті випадковим чином будуть відповідати нормативним вимогам, якщо довірчим кордону знаходяться в межах специфікацій збірок.

так само, Великий відбір проби і тестування можуть бути виконані в відношенні будь-яких вимог до якості. В додаток, проміжна стадія може бути підтверджена таким же чином,, наприклад. десятки зразків можуть бути проаналізовані окремо для перевірки змішування або гранулювання стадії виробництва таблетки низької дози за допомогою критерію однорідності вмісту. Деякі характеристики продукту можуть іноді бути пропустити випробування. таким чином, subvisual твердих частинок в парентеральних препаратах може бути визначена за допомогою електронних пристроїв, або таблетки або капсули відчували на їх профіль розчинення, якщо такі тести не виконуються на кожній партії.

Де пропонуються діапазони розміру партії, воно повинно бути показано, що варіації розміру партії не будуть негативно вплинути на характеристики кінцевого продукту. Передбачається, що ці параметри, перераховані в наступній схемі перевірки необхідно буде підтверджуватися один раз в подальшому розширення масштабів пропонується після попереднього.

Протокол валідації процесу має включати в себе, але не обмежуючись, наступне:

Посилання на поточний майстер виробничого документа;
Обговорення критичного обладнання;
Параметри процесу, які можуть вплинути на якість FPP (критичні параметри процесу (СРР)) в тому числі експериментів виклику і роботи в режимі відмови;
Детальна інформація про вибірку: точки відбору проб, етапи відбору проб, Методи відбору проб і плани вибіркового контролю (в тому числі схеми в блендер або зберігання контейнерів для тестування однорідності кінцевої суміші);
Параметри випробувань і критерії приймання в тому числі в процесі і характеристика вивільнення і порівняльні профілі розчинення партій перевірки проти партії(це) використовуваний в біодоступності або біовейвер досліджень;
Аналітичні процедури або посилання на відповідний розділ(s) досьє;
Способи запису і оцінки результатів; - пропоновані терміни завершення протоколу.

Виробництво стерильних ГЛЗ має проходити в добре контрольованій зоні виробництва (наприклад. строго контрольована среда, використовуючи високонадійні процедури і з відповідним контрольним InProcess). Детальний опис цих умов, повинні бути передбачені процедури і засоби контролю, разом з фактичними копіями стандартних операційних процедур для наступного:

промивання, лікування, стерилізація та дегидрирование контейнерів, запірні пристрої й устаткування;
фільтрація розчинів;
процес ліофілізації;
Тека випробування заповнених і запаяних ампулах; - остаточний контроль продукту; - цикл стерилізації.

Процес стерилізації використовується для знищення або видалення мікроорганізмів, ймовірно, є єдиним найбільш важливим процесом у виробництві парентерального ГФПА. Процес може використовувати вологе тепло (наприклад. пар), сухе тепло, фільтрація, газоподібний стерилізації (наприклад. окис етилену) або випромінювання. Слід зазначити, що термінал стерилізації паром, коли практичне, вважається методом вибору для забезпечення стерильності кінцевого FPP. тому, повинні бути забезпечені наукове обгрунтування вибору будь-якої інший спосіб стерилізації.

Процес стерилізації повинен бути описаний докладно і доказ має бути надано, щоб підтвердити, що він буде робити стерильний продукт з високим ступенем надійності, і що фізичні і хімічні властивості, а також безпеку FPP НЕ будуть порушені. Деталі, такі як діапазон Fo, температурний діапазон і час витримки піки для FPP і повинна бути передбачена система контейнера-замикання. Хоча стандартних циклів автоклавування 121 ° С протягом 15 хвилин або більше не буде потрібно детальне обґрунтування, такі обгрунтування повинні бути передбачені для знижених температурних циклів або підвищених температурних циклів з укороченим часом експозиції. Якщо використовують окис етилену, дослідження і критерії приймання повинні контролювати рівні залишкового оксиду етилену і споріднених сполук.

Будь-які фільтри, які використовуються повинні бути перевірені щодо розміру пір, сумісність з продуктом, відсутність екстрагуються і відсутність адсорбції API або будь-якого з компонентів.

Для перевірки достовірності асептичної обробки парентеральних продуктів, які не можуть бути остаточно стерилізували, Процес моделювання випробування повинно бути проведено. Це включає в себе заповнення контейнерів з культуральної середовищем при нормальних умовах, з подальшою інкубацією. Зверніться до діючим керівним принципам NAFDAC або GMP ВООЗ для отримання докладної інформації.

довідкові документи: ICH Q8, Q9, В10, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 961, додаток 3.

3.2. Стр.4 Контроль наповнювачів (ім'я, лікарська форма)

3.2. п.4.1 Технічні характеристики (ім'я, лікарська форма)

повинні бути передбачені специфікації для наповнювачів.

Специфікації від заявника або виробника ГЛЗ повинні бути забезпечені для всіх наповнювачів, в тому числі тих, які не можуть бути додані до кожної партії (наприклад. кислоти і луги), ті, які не з'являються в остаточному FPP (наприклад. розчинники) і будь-які інші, які використовуються у виробничому процесі (наприклад. азот або кремній пробок).

Якщо стандарт стверджував, для наповнювача є офіційно визнаним стандарт збірок, досить сказати, що ексципієнт протестований відповідно до вимог цього стандарту, а не відтворюючи специфікації, знайдені в офіційно визнаних збірниках монографії.

Якщо стандартний стверджував, для наповнювача є стандарт, який не збірники (наприклад. в будинку стандартної) або включають в себе тести, які є додатковими до тих, що з'являються в офіційно визнаних збірниках монографії, повинна бути надана копія специфікації допоміжної речовини.

Для продуктів, представлених для реєстрації NAFDAC, тільки наповнювачі з офіційно визнаною фармакопеї монографії слід використовувати. Винятки можуть бути виправдані.

Для допоміжних речовин природного походження, мікробної межа тестування повинно бути включено в специфікації. Skiptesting є прийнятним, якщо це виправдано (подача прийнятних результатів п'яти виробничих партій).

Для масел рослинного походження (наприклад. соєве масло або арахісове масло) відсутність афлатоксинов або біоцидів має бути продемонстровано.

Кольори, дозволені для використання обмежуються ті, які перераховані в «японських фармацевтичних наповнювачів», Європейський союз (США) «Список дозволених харчових барвників», і FDA «Inactive керівництво інгредієнт». Для патентованих сумішей, лист продукції постачальника з якісної рецептури повинні бути представлені, на додаток до специфікації виробника FPP для продукту, включаючи тестування ідентифікації.

для ароматизаторів, якісний склад повинен бути представлений, а також заяву про те, що допоміжні речовини відповідають нормам харчової (наприклад. США або ЄС правила).

Інформація, яка буде розглядатися як конфіденційна може бути подана безпосередньо в NAFDAC постачальника, який повинен зробити посилання в супровідному листі до конкретного продукту відповідному.

Інші атестації ризики компонентів можуть знадобитися на індивідуальній основі випадку.

Якщо додаткове очищення здійснюється на комерційно доступних наповнювачами, подробиці процесу очищення і модифіковані характеристики повинні бути представлені.

довідкові документи: Я Q6A.

3.2. Аналітичні процедури п.4.2 (ім'я, лікарська форма)

повинні бути надані аналітичні процедури, які використовуються для тестування наповнювачів, де це доречно.

Копії аналітичних процедур з офіційно визнаних збірок монографій не повинні бути представлені.

довідковий документ: ICH Q2.

3.2. П.4.3 Валідація аналітичних процедур (ім'я, лікарська форма)

Інформація Аналітична перевірка, в тому числі експериментальних даних, для аналітичних процедур, які використовуються для тестування наповнювачі повинні бути забезпечені, де це доречно.

Копії інформацією аналітичної перевірки, як правило, не видаються для перевірки наповнювачів, за винятком перевірки методів в будинку, де доречно.

довідковий документ: ICH Q2.

3.2. P.4.4 Обгрунтування специфікацій (ім'я, лікарська форма)

має бути забезпечено Обгрунтування пропонованих специфікацій наповнювачів, де це доречно.

має бути передбачено обговорення тестів, які є додатковими до тих, що з'являються в офіційно визнаних збірниках монографії.

3.2. P.4.5 Наповнювачі людського або тваринного походження (ім'я, лікарська форма)

Для допоміжних речовин людського чи тваринного походження, інформація повинна бути надана щодо придаткових агентів (наприклад. джерела, специфікації, Опис тестування виконується, і вірусні дані з безпеки) (подробиці в 3.2.A.2).

Наступні наповнювачі повинні бути розглянуті в цьому розділі: желатин, фосфати, стеаринова кислота, стеарат магнію і інші стеарати. Якщо наповнювачами є рослинного походження заяву з цього приводу буде досить.

Для допоміжних речовин тваринного походження, має бути забезпечено лист атестації, що підтверджують, що наповнювачі, які використовуються для виробництва ГЛСА є без ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин.

Матеріали тваринного походження слід по можливості уникати.

При наявності повинні бути передбачені сірки демонстрації TSE-відповідність. Повна копія КЕП (включаючи будь-які додатки) повинні бути передбачені в модулі 1.

довідкові документи: Я Q5A, Q5D, Q6B, Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 908, додаток 1.

3.2. P.4.6 Нові наповнювачі (ім'я, лікарська форма)

для наповнювача(s) використовується в перший раз в FPP або новим способом введення, Повна інформація про виробництво, характеристика, і контролю, з перехресними посиланнями на несучі дані з безпеки (доклінічні та / або клінічні) повинна бути забезпечена відповідно до API і / або формат ФПП (подробиці в 3.2.A.3).

Нові наповнювачі не приймаються NAFDAC. Для цілей цих керівних принципів, новий ексципієнт є той, який не був використаний (на тому ж рівні і тим же шляхом введення) в продукті, яка затверджується SRA або ВООЗ.

3.2. P.5 Контроль FPP (ім'я, лікарська форма)

3.2. P.5.1 Специфікація(s) (ім'я, лікарська форма)

специфікація(s) для FPP повинна бути надана.

Як визначено в Q6A директиві ICH по, специфікація є:

«« Список тестів, посилання на аналітичні процедури і відповідні критерії прийнятності, які є чисельні межі, діапазони, або інші критерії для проведення випробувань, описані. Він встановлює набір критеріїв, яким API або FPP повинні відповідати вважається прийнятним для його використання за призначенням. «Відповідність специфікації» означає, що API та / або FPP, при випробуванні відповідно до перерахованих аналітичних процедур, буде відповідати перерахованим критеріям прийнятності. Технічні характеристики є найважливішими стандартами якості, які запропоновані і обгрунтовані виробником і схвалений регулюючими органами. »»

Копія специфікації ГЛЗ(s) від заявника (а також компанії, відповідальної за випуск серії ГЛЗ, якщо відрізняється від заявника), датовані і підписані уповноваженим персоналом (тобто. особа, відповідальна відділ контролю якості або контролю якості) повинні бути надані в PD. Два окремих набору специфікацій можуть бути викладені: після упаковки ГЛЗ (реліз) і в кінці терміну зберігання.

Специфікації повинні бути представлені відповідно до таблиць в шаблоні QOS-PD, включаючи тести, Критерії прийнятності та аналітичні процедури (типи лістингу, джерела і варіанти для методів).

Стандарт оголошений заявник може бути офіційно визнаним стандартом збірок (наприклад. BP, JP, стеарат. Ph.Int., USP) або в будинку (виробника) стандарт.
Еталонна специфікація номер і номер версії (наприклад. номер версії і / або дата) повинні бути надані з метою контролю версій.
Для аналітичних процедур, типу слід вказати вид аналітичної процедури, що використовується (наприклад. візуальний, І, УФ або ВЕРХ); джерело відноситься до походження аналітичної процедури (наприклад. BP, JP, стеарат. Ph.Int., USP, внутрішній) і версія (наприклад. Кодовий номер / версія / дата) повинні бути надані з метою контролю версій.

Q6A керівництво ICH в окреслює рекомендації по ряду універсальних і специфічних тестів і критеріїв для ГЛСА. Технічні характеристики повинні включати в себе, як мінімум, Тести для зовнішнього вигляду, ідентифікація, аналіз, чистота, тести продуктивності (наприклад. розчинення), фізичні тести (наприклад. втрати при сушінні, твердість, крихкість і розмір часток), Однорідність дозованих одиниць, і, в залежності від обставин, ідентифікація та аналіз антимікробних або хімічних консервантів (наприклад. антиоксиданти) і мікробні граничні тести.

Наступна інформація містить рекомендації щодо конкретних тестів, які не вирішуються на Q6A директиви ICH в:

▪ фіксованої дози комбінації ГЛЗ (FDC-ГЛЗ):

Аналітичні методи, які можуть розрізняти кожен API в присутності іншої API(s) повинні бути розроблені і затверджені,
Критерії прийнятності для продуктів деградації повинні бути встановлені з посиланням на API вони отримані з. Якщо домішка є результатом хімічної реакції між двома або більше інтерфейсами, її межі прийнятності повинні взагалі бути розраховані з урахуванням найгіршого випадку (API-інтерфейс з меншою площею під кривою). Альтернативно зміст таких домішок може бути обчислено по відношенню до їх еталонним стандартам,
Випробування і межа однорідності вмісту потрібно для кожного API, присутнього в FPP на рівні менш 5 мг або менше 5% від ваги дозованої одиниці,
для API(s) бути присутнім при ≥ 5 мг і ≥ 5% від ваги дозованої одиниці, випробування і межа для зміни ваги можуть бути встановлені замість перевірки однорідності вмісту;
продукти з модифікованим вивільненням: спосіб вивільнення значимого API;
Вдихання і носові продукти: Консистенція доставленої дози (протягом усього використання продукту), Профілі розподілу часток за розмірами або крапельних (можна порівняти з продуктом, який використовується в природних умовах в дослідженнях, де це може бути застосовано) і, якщо це може бути застосовано для лікарської форми, вологомісткість, обсяг витоку, мікробні межі, консервант аналіз, стерильність і втрата ваги;
супозиторії: Однорідність дозованих одиниць, точка плавлення;
Трансдермальні дозовані форми: відшаровування або зусилля зсуву, середня вага на одиницю площі і розчинення. Якщо немає необхідності обґрунтування, допустиму межу вмісту API ГЛЗ в специфікації вивільнення складає ± 5% претензії етикетки (тобто. 95.0-105,0%).

Для продуктів, таких як таблетки, капсули і супозиторії, де потрібно тест на однорідність препаратів з одноразовою дозою, випробування і межа однорідності вмісту потрібно, коли API, присутній в FPP на рівні менш 5 мг або менше 5% від ваги дозованої одиниці. в іншому випадку, тест для масових однородностей може бути застосований.

Пропустити тестування є прийнятним для параметрів, таких як ідентифікація фарбувальних матеріалів і мікробних меж, коли це виправдано уявлення прийнятних допоміжних результатів для п'яти виробничих партій. Коли обгрунтування пропуску тестування було прийнято специфікації повинні включати виноску, про те,, як мінімум, наступні вимоги до пропуску тестування: щонайменше, кожна десята партія і щонайменше одна партія щорічно перевіряються. В додаток, для параметрів стабільності вказує, таких як межі мікробних, Тестування буде виконуватися при випуску і в кінці терміну зберігання під час досліджень стабільності.

Будь-які відмінності між вивільненням і терміном придатності випробувань і критерії приймання повинні бути чітко вказані і обгрунтовані. Слід зазначити, що такі відмінності для таких параметрів, як розчинення, як правило, не приймаються.

довідкові документи: Я Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. Аналітичні процедури п.5.2 (ім'я, лікарська форма)

повинні бути надані аналітичні процедури, які використовуються для тестування FPP.

Копії аналітичних процедур в будинку, використовуваних під час фармацевтичної розробки (якщо вони використовуються для отримання результатів тестування, представлених в PD) а також запропонованих для рутинного тестування повинна бути надана. Якщо не змінено не потрібно надати копії аналітичних процедур, описаних в офіційно визнаних збірниках.

Столи для підведення ряду різних аналітичних процедур і інформації про перевірку (наприклад. ВЕРХ-аналізу і домішкові методи) можна знайти в Регіональному інформаційному блоці QOS-PD 2.3.R (тобто. 2.3.Р.2). Ці таблиці слід використовувати для узагальнення аналітичних процедур, які використовуються для визначення аналізу, споріднені речовини і розчинення FPP.

Зверніться до розділу 3.2.S.4.2 справжніх керівних принципів для додаткових вказівок по аналітичним процедурам.

довідковий документ: ICH Q2 (16).

3.2. П.5.3 Валідація аналітичних процедур (ім'я, лікарська форма)

Інформація Аналітична перевірка, в тому числі експериментальних даних, для аналітичних процедур, які використовуються для тестування FPP, повинен бути забезпечений.

Копії звітів для перевірки аналітичних процедур в будинку, використовуваних під час фармацевтичної розробки (якщо використовується для підтримки результатів випробувань, передбачених в ПД) а також запропонованих для рутинного тестування повинна бути надана.

Столи для підведення ряду різних аналітичних процедур та інформації перевірки (наприклад. ВЕРХ-аналізу і домішкові методи, і методи GC) можна знайти в розділі інформації 2.3.R регіонального в QOSPD (тобто. 2.3.Р.2). Ці таблиці слід використовувати для узагальнення інформації про перевірку аналітичних процедур, що використовується для визначення аналізу, споріднені речовини і розчинення FPP.

Як зізнається контролюючими органами та самими фармакопеї, перевірка методів збірок може бути необхідною. Методи Компендій як опубліковані, як правило, перевіряються на основі API або ініціюючого FPP від конкретного виробника. Ж API, або ФППИ отримані з різних джерел, може містити домішки і / або продукти деградації або наповнювачі, які не були розглянуті в ході розробки монографії. тому, монографії та збірники метод(s) має бути продемонстровано придатні для контролю пропонованого FPP.

Для офіційно визнаних збірок методів аналізу FPP, перевірка повинна включати в себе демонстрацію специфіки, Точність і відтворюваність (метод точності). Якщо офіційно визнаний метод збірок використовуються для управління пов'язаними з ним речовинами, які не вказані в монографії, повна перевірка методу, як очікується, щодо цих споріднених речовин.

Якщо офіційно визнаний стандарт збірок испрашиваются і метод в будинку використовуються замість методу збірок (наприклад. для аналізу або для споріднених сполук), еквівалентність і перегляд Компендій методів повинна бути продемонстрована. Це може бути досягнуто шляхом виконання дубліката аналізів одного зразка обома методами і надання результатів з дослідження. Для методів визначення споріднених сполук, зразок повинен бути проаналізований плацебо з шипами споріднених сполук в концентраціях, еквівалентних їх меж специфікації.

довідковий документ: ICH Q2.

3.2. Аналіз P.5.4 Пакетні (ім'я, лікарська форма)

Слід надати опис серій і результати аналізів пакетних.

Інформація про відповідні партіях FPP, використовуваних для створення специфікацій і оцінки відповідності у виробництві повинна бути забезпечена і повинна включати в себе силу і номер партії, розмір партії, дата і місце виробництва і використання (наприклад. використовуваний в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях, Доклінічні та клінічні дослідження (при необхідності), стабільність, пілот, розширення масштабів і, якщо такі є, виробництво масштабних партій).

Аналітичні результати, отримані компанією, відповідальною за випуск серії ГЛЗ (як правило, заявник або виробник FPP, якщо відрізняється від заявника) має бути передбачено не менше двох партій, щонайменше пілотному масштабі, або в разі нескладний^[1] FPP (наприклад. негайне звільнення твердий ГЛЗ (із зазначеними винятками), або нестерильні розчини), щонайменше, одна партії, щонайменше, експериментальний масштаб, і друга партія, яка може бути менше, (наприклад. для твердих пероральних лікарських форм, 25 000 або 50 000 таблетки або капсули) кожного пропонованого сили FPP. Ці партії повинні бути виготовлені за допомогою процедури, в повній мірі представника і моделювання, які повинні бути застосовані до повного виробничо-масштаб партії.

Результати повинні включати випробування на партії (це) використовуваний в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях. Копії сертифікатів аналізу для цих партій повинні бути забезпечені в PD і компанії, що відповідає за генерацію результати тестування повинні бути визначені.

Обговорення результатів слід зосередити увагу на спостереженнях відзначено для різних випробувань, а не коментарі, такі як звітність «всі тести відповідають специфікаціям». Обговорення повинно включати в себе діапазони аналітичних результатів, де це доречно. Для кількісних випробувань (наприклад. індивідуальні та загальне домішкові випробування і аналіз тести), воно повинно бути забезпечено, що фактичні чисельні результати представлені, а не розпливчастих заяв, таких як «в межах» або «Відповідність нормам» (наприклад. «Рівні продукту розкладання А варіювалися від 0.2 в 0.4 %»). Результати розчинення повинні бути виражені, як мінімум, і як в середньому і діапазон індивідуальних результатів. Рекомендації по проведенню і оцінці порівняльних профілів розчинення можна знайти в Додатку 1.

Обговорення та обгрунтування повинні бути передбачені для будь-яких неповних аналізів (наприклад. для будь-яких параметрів не випробовується відповідно до запропонованої специфікації).

довідкові документи: Я Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.5 Характеристика домішок (ім'я, лікарська форма)

повинна бути представлена інформація про характеристику домішок, якщо раніше не передбачено в «3.2.S.3.2 Домішки».

Дискусія повинна бути забезпечена все домішки, які є потенційними продуктами розкладання (в тому числі серед домішок, зазначених в 3.2.S.3.2, а також потенційних продуктів деградації в результаті взаємодії з іншими API API, (ФДК), наповнювачі або система контейнера-замикання) і FPP домішки пов'язані з процесом (наприклад. залишкові розчинники в виробничому процесі для FPP).

довідкові документи: Я Q3B, Q3C, Q6A.

3.2. P.5.6 Обгрунтування специфікації(s) (ім'я, лікарська форма)

Обгрунтування пропонованої специфікації ГЛЗ(s) повинен бути забезпечений.

Дискусія повинна бути забезпечена на бездіяльність або включення певних випробувань, еволюція тестів, Аналітичні процедури і критерії приймання, і відміну від офіційно визнаного стандарту збірок(s). Якщо офіційно визнані методи збірок були змінені або замінені, обговорення повинно бути включено.

Підстава для деяких тестів, Аналітичні процедури і критерії приймання (наприклад. продукти деградації або розробка способу розчинення) можуть бути розглянуті в інших розділах PD і не повинні повторюватися тут, хоча слід передбачити перехресні посилання.

ICH Q6A слід проводити консультації для розробки специфікацій для ГЛСА.

3.2. P.6 Еталони або матеріали (ім'я, лікарська форма)

повинна бути надана інформація про стандарти або довідкових матеріалах, використовуваних для тестування ГЛСА, якщо раніше не передбачено в «3.2.S.5 посилальних стандартів або матеріалів».

Дивіться розділ 3.2.S.5 для інформації, яка повинна бути надана на посилальних стандартів або матеріалів. Інформація повинна бути надана на довідкових матеріалах FPP продуктів розкладання, де не входить в 3.2.S.5.

довідкові документи: Я Q6A (6), Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 943, додаток 3.

3.2. С.7 система Container-закриття (ім'я, лікарська форма)

має бути передбачено опис систем контейнерного закриття, в тому числі ідентичності матеріалів конструкції кожного основного компонента упаковки і її специфікації. Специфікації повинні включати в себе опис та ідентифікацію (і критичні розміри, з кресленнями, де доречно). Методи Non-збірниках (з перевіркою) повинні бути включені, де це доречно.

Для нефункціональних вторинних компонентів упаковки (наприклад. ті, які не надають додатковий захист і не служать для доставки продукту), тільки слід дати короткий опис. Для функціональних вторинних компонентів упаковки, повинна бути надана додаткова інформація.

Придатність інформація повинна бути розташована в 3.2.P.2.

описи, Конструкційні матеріали та технічні характеристики (компанії, відповідальної за упаковку ГЛЗ, як правило, виробник FPP) повинні бути передбачені для упаковки компонентів, які:

При безпосередньому контакті з лікарською формою (наприклад. контейнер, закриття, футерування, Осушувач і наповнювач);
Використовується для доставки лікарських засобів (в тому числі пристрої(s) для багатодозових рішень, емульсії, суспензії і порошки або гранули для відновлення в розчин, емульсії або суспензії;
Використовується в якості захисного бар'єру для забезпечення стабільності і стерильності; ▪ Необхідно забезпечити якість FPP при зберіганні і транспортуванні.

Основні елементи упаковки є ті, які знаходяться в безпосередньому контакті з API або FPP.

Специфікації для первинних компонентів упаковки повинні включати конкретний тест для ідентифікації (наприклад. І). Специфікації для плівки і фольги матеріали повинні включати в себе межі для товщини або ваги зони.

Інформація для встановлення придатності (наприклад. кваліфікація) системи закриття контейнера повинні бути розглянуті в розділі 3.2.P.2. Порівняльні дослідження можуть бути виправдані для певних змін в компонентах упаковки (наприклад. порівняльне дослідження доставки (розмір крапель) для зміни виробника крапельниці рад).

3.2. стор.8 Стабільність (ім'я, лікарська форма)

3.2. P.8.1 Резюме стабільності і висновки (ім'я, лікарська форма)

Типи досліджень, проведених, використовувані протоколи, і результати досліджень повинні бути узагальнені. Резюме повинно включати, наприклад, висновки щодо умов зберігання та терміну придатності, і, якщо застосовно, у використанні умов зберігання та терміну придатності.

Принципи стабільності ВООЗ Тестування стабільності активних фармацевтичних інгредієнтів і готових фармацевтичних продуктів (19) слід звертатися за рекомендаціями по стабільності ядра

пакет даних, необхідних для попереднього АФІ і ГЛЗ.

Як зазначено в рекомендаціях ВООЗ стабільності, мета тестування стабільності полягає в наданні доказів того, як якість з API або FPP змінюється з часом під впливом різних факторів навколишнього середовища, таких як температура, вологості і світла. Програма стабільності також включає в себе вивчення факторів, пов'язаних продуктів, які впливають на якість API або FPP, наприклад, Взаємодія API з наповнювачами, Контейнер-закривають системи і пакувальні матеріали.

Стрес-тестування

Як зазначено в рекомендаціях ВООЗ стабільності, Тестування стабільності фото повинно проводитися, принаймні, однієї первинної партії в разі потреби FPP. Якщо «захищати від світла» говориться в одному з офіційно визнаних фармакопеї для API або FPP досить стані «захистити від світла» за маркуванням, замість дослідження стійкості фото, коли система контейнер-укупорочное показано, що світло захисного. Додатковий стрес-тестування окремих видів лікарських форм може бути доцільним (наприклад. циклічні дослідження для напівтвердих продуктів або досліджень заморожування-відтавання для рідких продуктів).

прискорений, проміжний (якщо необхідно) і довгострокове тестування

Дані по стабільності повинні продемонструвати стабільність лікарського засобу протягом передбачуваного терміну придатності при кліматичних умовах, поширених в цільових країнах. Просто застосовуючи той же вимога, що застосовується до інших ринків потенційно може привести до неякісної продукції, якщо дослідження стабільності проводиться в умовах зберігання для країн в кліматичній зоні I / II, коли продукти поставляються в країнах кліматичних зон III і IV. Зверніться до серії технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2, апендикс 1 (7) для отримання інформації про кліматичних зонах. Вступив у вересні 2011, необхідне довгострокові умови зберігання для ВООЗ прекваліфікації лікарських засобів є запрограмованими 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, і після цієї дати довгострокових даних, представлені в PD (таблиця 3) повинні бути в цих умовах. Використання альтернативних довгострокових умов має бути обгрунтовано і має бути підтримано з відповідними доказами.

Інші умови зберігання описані в посібниках стабільності ВООЗ щодо ГФПА, упакованого в непроникних і напівпроникних контейнерах і ті, які призначені для зберігання в холодильнику і в морозильній камері. ГЛЗ призначений для зберігання нижче -20 ° С повинно розглядатися на індивідуальній основі випадку.

таблиця 3: Мінімальні необхідні дані на момент подачі досьє (в загальному випадку)

Температура зберігання (ºC)	Відносна вологість (%)	Мінімальний період часу (місяці)
прискорений 40 ± 2	75 ± 5	6
проміжний	N / A	N / A
Довгий строк 30 ± 2	75 ± 5	6

^аЯкщо довгострокові умови 30 ºC ± 2 ° С / 75% ± 5% RH, немає ніякого проміжного стану. Зверніться до серії технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2 (19) Для отримання додаткової інформації про умови зберігання.

Щоб встановити термін зберігання, дані повинні бути забезпечені на не менше двох партій, щонайменше пілотному масштабі, або в разі неускладненій FPP (наприклад. негайне звільнення твердий ГЛЗ (із зазначеними винятками) або нестерильні розчини), щонайменше, одна партії, щонайменше, експериментальний масштаб, і друга партія, яка може бути менше, (наприклад. для твердих пероральних лікарських форм, 25 000 або 50 000 таблетки або капсули) кожного пропонованого сили FPP. Ці партії повинні бути виготовлені за допомогою процедури, в повній мірі представника і моделювання, які повинні бути застосовані до повного виробничо-масштаб партії.

Програма тестування стабільності повинні бути узагальнені і результати випробувань стабільності повинні бути представлені в досьє і узагальнені в таблицях в QOS-PD. Брекетинг і матрицювання пропорційних міцності можуть бути застосовані, якщо науково обгрунтованим.

Для стерильних продуктів, стерильність слід повідомляти на початку і в кінці терміну зберігання. Для парентеральних продуктів, на південь видно частинки повинні повідомлятися часто, але не обов'язково на кожному інтервалі випробування. Бактеріальні ендотоксини повинні бути представлені тільки в початковій контрольній точці. Втрата ваги з пластикових контейнерів, повинні бути представлені протягом всього терміну придатності.

Будь у використанні період і пов'язані з ними умови зберігання повинні бути обгрунтовані з експериментальними даними, наприклад, після відкриття, відновлення та / або розведення будь-яких стерильних і / або багатодозових продуктів або після першого розтину ГФПА упакованого в об'ємних багатодозових контейнерах (наприклад. пляшки 1000s). Якщо застосовно, в InUse період і умови зберігання повинні бути вказані в інформації про продукт.

Інформація про дослідження стабільності повинна включати такі деталі, як

умови зберігання;
міцність;
серійний номер, включаючи API, номер партії(s) і виробник(s);
розмір партії;
система контейнера-замикання включаючи орієнтацію (наприклад. споруджувати, перевернутий, на стороні) де це застосовно;
завершено (і запропонував) інтервали між перевірками.

Обговорення результатів слід зосередити увагу на спостереженнях відзначено для різних випробувань, а не коментарі, такі як звітність «всі тести відповідають специфікаціям». Обговорення повинно включати в себе діапазони аналітичних результатів і будь-які тенденції, які спостерігалися. Для кількісних випробувань (наприклад. індивідуальні та загальне погіршення випробування продукції та аналіз тести) фактичні чисельні результати повинні бути забезпечені, а не розпливчасті заяви, такими як «в межах» або «Відповідність норми». Результати розчинення повинні бути виражені, як мінімум, і як в середньому діапазоні і індивідуальних результатів.

Кандидати повинні проконсультуватися Q1E керівництво ICH по (23) Докладні відомості про оцінку та екстраполяції результатів даних стабільності (наприклад. якщо істотні зміни не спостерігалися протягом 6 місяців при прискореному стані і дані показують, мало чи ні мінливості, пропонований термін зберігання може бути в два рази в період, охоплений в довгостроковій перспективі дані, але не повинен перевищувати довгострокові дані більш ніж 12 місяці).

Пропоноване заяву зберігання і терміни придатності

Пропоноване заяву зберігання і терміни придатності (а також у використанні умов зберігання і використання періоду, якщо застосовно) для FPP повинна бути надана.

довідкові документи: Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953, додаток 2, Я Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q3B, Q6A.

3.2. Протокол стабільності P.8.2 після затвердження і прихильність стабільності (ім'я, лікарська форма)

Необхідно надати протокол стабільності після затвердження і прихильність стабільності.

Первинна стабільність дослідження прихильність

Коли наявні дані про довгострокову стабільність основних партій не покривають пропонований термін зберігання надано на момент оцінки PD, зобов'язання має бути зроблено, щоб продовжити дослідження стабільності, щоб твердо встановити термін зберігання. письмове зобов'язання (підписаний і датований) продовжувати довгострокове тестування протягом терміну придатності повинні бути включені в досьє.

дослідження стійкості Прихильність

Довгострокові дослідження стабільності для партій зобов'язань повинні проводитися протягом пропонованого терміну придатності, принаймні, три партій продукції кожної сили в кожній системі контейнера закритокутова. Там, де дані про стабільність не було надано для трьох партій продукції кожної сили, письмове зобов'язання (підписаний і датований) повинні бути включені в досьє.

дослідження стійкості Проведені

Як описано в рекомендаціях ВООЗ стабільності, постійна програма стабілізації встановлюється для контролю продукту над його придатності та визначити, що продукт залишається, і можна очікувати, щоб залишатися в межах специфікацій в умовах зберігання на етикетці. Якщо інше не виправдано, щонайменше, одна партія в рік виробленої продукції в кожній міцності і кожної системи контейнера закритоугольной, при необхідності, повинні бути включені в програму стабільності (якщо ніхто не буде проведений протягом цього року). Брекетинг і матрицирования можуть бути застосовані. письмове зобов'язання (підписаний і датований) на цей рахунок повинні бути включені в досьє.

Будь-які відмінності між протоколами стабільності, використовуваними для первинних партій і запропоновані для партій зобов'язань або поточних партій повинні бути науково обгрунтовані.

довідковий документ: Я Q1A.

3.2. Дані про стабільність P.8.3 (ім'я, лікарська форма)

Результати досліджень стабільності повинні бути представлені у відповідному форматі (наприклад. табличний, графічний, і описової). Інформація про аналітичних процедурах, використовуваних для генерації даних і перевірки цих процедур повинна бути включена.

Інформація про характеристику домішок знаходиться в 3.2. P.5.5.

Фактичні результати стабільності і звіти, які використовуються для підтримки пропонованого терміну зберігання повинні бути передбачені в PD. Для кількісних випробувань (наприклад. індивідуальні та загальне погіршення випробування продукції та аналіз тести), фактичні чисельні результати повинні бути забезпечені, а не розпливчасті заяви, такими як «в межах» або «Відповідність норми».

Результати розчинення повинні бути виражені, як мінімум, і як в середньому діапазоні і індивідуальних результатів.

довідкові документи: Я Q1A, Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q2.

3.2. A Додатка

3.2. А.1 Послуги та обладнання

Не застосовується (тобто. НЕ біотехнологічної продукт).

3.2. оцінка безпеки А.2 придаткових агента

3.2. А.3 Нові наповнювачі

Нові наповнювачі не приймаються.

3.2. R Регіональна інформація

3.2. Виробнича документація Р.1

3.2. R.1.1 Виконана виробничі документи

Як мінімум дві партій щонайменше пілотний масштаб, або в разі неускладненій FPP (наприклад. негайне звільнення твердий ГЛЗ (із зазначеними винятками) або нестерильні розчини), щонайменше, одна партії принаймні пілотного масштабу (партія використовується в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях) і друга партія, яка може бути менше, (наприклад. для твердих пероральних лікарських форм, 25 000 або 50 000 таблетки або капсули), повинні бути виготовлені для кожної сили. Ці партії повинні бути виготовлені за допомогою процедури, в повній мірі представника і моделювання, які повинні бути застосовані до повного виробничо-масштаб партії.

Для отримання твердих пероральних лікарських форм, досвідчений, як правило,, як мінімум, одна десятих, що повний масштаб виробництва або 100 000 таблетки або капсули, в залежності від того, чим більше.

повинні бути надані копії виконаних виробничих документів для партій, що використовуються в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях. Будь-які позначення, зроблені операторами на виконаних виробничих документів повинні бути чіткими.

Якщо вони не включені в виконаних пакетних записів через досить в тестуванні процесу, Дані повинні бути надані для партії, яка використовується в порівняльній біодоступності або біовейвер дослідженнях, які демонструють однорідність цієї партії. Дані для встановлення однорідності партії біо має включати тестування, в більшій мірі, ніж це потрібно в повсякденному контролю якості.

Англійські переклади виконаних записів повинні надаватися у відповідних випадках.

3.2.Майстер виробництва документів R.1.2

повинні бути надані копії майстер-виробничих документів FPP для кожної пропонованої сили, комерційний розмір партії і виготовлення сайту.

Подробиці в майстер-виробничих документів, повинні включати в себе, але не обмежуючись, наступне:

■ майстер-формула;

■ дозуюче, Кожен з блоків обробки і упаковки з відповідним матеріалом і експлуатаційними деталями;

■ відповідні розрахунки (наприклад. якщо кількість API коригується на підставі результатів аналізу або на безводної основі);

■ визначення всього устаткування за допомогою, як мінімум, тип і працездатність (в тому числі зробити, модель і обладнання номер, де це можливо,);

■ параметри процесу (наприклад. час перемішування, швидкість перемішування, розмір екрану фрезерно, Діапазон температур переробки, Гранулювання кінцевої точки і швидкість таблетки машини ( виражається в якості мішені і діапазону));

■ Список тестів в процесі (наприклад. зовнішній вигляд, pH, аналіз, однорідності суміші, в'язкість, Розподіл часток за розмірами, втрати при сушінні, зміна ваги, твердість, час розпаду, збільшення маси тіла під час нанесення покриття, тест протікання, мінімальне заповнення, перевірки цілісності і ясності фільтр) і технічні характеристики;

■ план відбору проб у ставленні до:

- етапи, на яких вибірка повинна бути зроблена (наприклад. сушка, мастила і стиснення),

- кількість вибірок, які повинні бути перевірені (наприклад. для однорідності суміші тестування низьких доз ГФП, бленди намальовані з використанням злодія вибірки з ї позицій в блендер),

- частота тестування (наприклад. зміна ваги кожні х хвилин під час стиснення або заповнення капсул);

■ Заходи, необхідні для забезпечення якості продукції (наприклад. контроль температури і вологості і максимальний час холдинг);

■ для стерильних продуктів, посилання на стандартні операційні процедури ( СОП) у відповідних розділах, а також список всіх відповідних СОП в кінці документа;

■ теоретичний і фактичний вихід;

■ відповідність вимогам GMP.

довідковий документ: Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 961.

3.2. R.2 Аналітичні процедури і інформація перевірки

Таблиці, наведені в розділі 2.3.R.2 в шаблоні QOS-PD повинні бути використані для узагальнення аналітичних процедур та інформації перевірки з секцій 3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3,

2.3.S.4.4 (з),

2.3. S.7.3 (б), 3.2.П.5.2 і 3.2.P.5.3 у відповідних випадках.

4.3 літературні посилання

Посилання на наукову літературу, що стосується як API і FPP повинні бути включені в цьому розділі PD у відповідних випадках.

модуль 4: доклінічні Зведення

Цей модуль зазвичай не потрібно для багатоджерельний (загальний) фармацевтичні товари. Йдеться про тестування токсичності, призначеному для обгрунтування стабільності і безпеки продукту. Модуль для повноти, щоб вказати відповідний формат і розміщення доклінічних даних.

Зверніться до ICH M4S (R2) для додаткових деталей по організації модуля 4 і ICH посилань на дизайн дослідження і зміст даних.

4.1 Зміст (модуль 4)

4.2 Звіти Study

Звіти дослідження повинні бути представлені в наступному порядку:

4.2.1 фармакологія

4.2.1.1 первинна фармакодинаміка

4.2.1.2 вторинна Фармакодинаміка

4.2.1.3 фармакологія безпеки

4.2.1.4 Фармакодинаміка наркотиків взаємодій

4.2.2 Фармакокінетика

4.2.2.1 Аналітичні методи та валідація Звіти (якщо окремі звіти доступні)

4.2.2.2 абсорбція

4.2.2.3 розподіл 4.2.2.4 метаболізм

4 2.2.5 екскреція

4.2.2.6 Фармакокінетичні наркотиків взаємодій (доклінічних)

4.2.2.7 Інші фармакокінетичні дослідження

4.2.3 токсикологія

4.2.3.1 доз токсичність (в порядку за видами, по маршруту)

4.2.3.2 Повторіть дози Токсичність (в порядку за видами, по маршруту, по тривалості; в тому числі допоміжних оцінок Токсікокінетіка)

4.2.3.3 генотоксичність

4.2.3.3.1 В пробірці

4.2.3.3.2 в природних умовах (оцінки прихильною Токсікокінетіка)

4.2.3.4 канцерогенність (в тому числі допоміжних оцінок Токсікокінетіка)

4.2.3.4.1 довгострокові дослідження (в порядку за видами; в тому числі дослідження щодо з'ясування дальності, які не можуть належним чином бути включені при повторі дозах токсичності або фармакокінетиці)

4.2.3.4.2 короткі- або середньострокові дослідження (в тому числі дослідження щодо з'ясування дальності, які не можуть належним чином бути включені при повторі дозах токсичності або фармакокінетиці)

4.2.3.4.3 інші дослідження

4.2.3.5 Репродуктивна і токсичність

4.2.3.5.1 Народжуваність і раннє ембріональний розвиток

4.2.3.5.2 Розвитку ембріона і плоду

4.2.3.5.3 Пренатальна і постнатальний розвиток, включаючи материнську функцію

4.2.3.5.4 Дослідження, в яких потомство (ювенільні тварини) дозують і / або додатково оцінювали.

4.2.3.6 місцева толерантність

4.2.3.7 Інша Токсичність Дослідження (якщо такі є)

4.2.3.7.1 антигенность

4.2.3.7.2 Імунотоксичність

4.2.3.7.3 механістичні дослідження (якщо вони не включені в іншому місці)

4.2.3.7.4 залежність

4.2.3.7.5 метаболіти

4.2.3.7.6 домішки

4.2.3.7.7 Інший

4.3 література Посилання

модуль 5: Клінічні Зведення

для багатоджерельний (загальний) фармацевтичні товари, тільки модуль 5.3.1 як правило, необхідні Звіти біофармацевтичних досліджень. проте, всі частини модуля для повноти, щоб вказати відповідний формат і розміщення доклінічних даних.

ICH E3 містить рекомендації щодо організації клінічних звітів про дослідження, інші клінічні дані, і посилання в рамках загального технічного документа (CTD).

модуль 5 забезпечує рекомендовану організацію для розміщення клінічних звітів про дослідження і пов'язаної з ними інформації для спрощення підготовки та розгляду досьє і забезпечення повноти. Розміщення звіту має бути визначено основною метою дослідження. Кожен звіт про дослідження повинен з'явитися тільки в одному розділі. Там, де є кілька цілей, дослідження повинно мати перехресні посилання в різних розділах. Пояснення, як «не застосовується» або не повинно бути забезпечено «не дослідження, проведене», коли НЕ доповідь або інформація не доступна для розділу або підрозділу.

Зверніться до ICH M4E (R2) для додаткових деталей по організації модуля 5 і додаткових ICH посилань на дизайн дослідження і зміст даних.

5.1 Зміст (модуль 5)

Повинно бути передбачено Зміст для звітів про дослідження.

5.2 Табличний перелік клінічних досліджень

5.3 Клінічні звіти Study

5.3.1 Звіти Bio-аптечні дослідження

біодоступність (BA) дослідження оцінити швидкість і ступінь вивільнення активної речовини з лікарського засобу. Порівняльний BA або біоеквівалентності (BE) дослідження можуть використовувати фармакокінетичні (PK), фармакодинамічний (PD), Клінічний або в пробірці кінцевих точок розчинення, і може бути або разової дози або декількох доз. Коли основною метою дослідження є оцінка PK лікарського засобу, але також включає в себе інформацію BA, звіт про дослідження повинен бути представлений в розділі 5.3.1, і посилання в розділах 5.3.1.1 і / або 5.3.1.2.

5.3.1.1 біодоступність (BA) Звіти Study

Дослідження BA в цьому розділі повинні включати

• дослідження, які порівнюють вивільнення і системну доступність лікарської речовини з твердої пероральної лікарської форми до системної доступності лікарської речовини вводять внутрішньовенно або у вигляді лікарської форми для перорального рідини

• дослідження пропорційності лікарської форми, і

• дослідження харчового ефекту.

5.3.1.2 Порівняльна Біодоступність (BA) і біоеквівалентності (BE) Звіти Study

Дослідження, проведені в цьому розділі порівняти швидкість і ступінь вивільнення лікарської речовини з подібних лікарських засобів (наприклад, таблетка таблетки, таблетка капсули). Порівняльний BA або BE дослідження можуть включати в себе порівняння між

• продукт препарат, який використовується в клінічних досліджень, які підтверджують ефективність і щоб бути на ринку лікарського препарату,

• продукт препарат, який використовується в клінічних дослідженнях, що підтверджують ефективність і лікарський продукт використовується в партіях стабільності, і

• аналогічні препарати від різних виробників.

5.3.1.3 У пробірці-In Vivo Reports кореляційного дослідження

У пробірці дослідження розчинення, які надають інформацію BA, в тому числі дослідження, яке використовується в прагненні корелює в пробірці даних з в природних умовах кореляції, повинні бути розміщені в цьому розділі. Звіти про тести на розчиненні в пробірці, використовуваних для контролю якості партії і / або серійного випуску повинні бути поміщені в розділі Якості (модуль 3) про ЗВТ.

5.3.1.4 Доповіді Біоаналітичні і аналітичних методів для людини досліджень

Біоаналітичні і / або аналітичні методи для біофармацевтичних досліджень або в пробірці дослідження розчинення зазвичай повинні бути представлені в окремих звітах про дослідження. У разі, коли метод використовується в декількох дослідженнях, метод і його перевірки повинні бути включені один раз в розділі 5.3.1.4 і посилання у відповідних окремих звітів про дослідження.

5.3.2 Звіти досліджень, що мають відношення до фармакокінетики з використанням біоматеріалів людини

5.3.2.1 Зв'язування білків плазми Дослідження Звіти

5.3.2.2 Звіти печінкового метаболізму і Лікарська взаємодія Дослідження

5.3.2.3 Доповіді досліджень з використанням інших біоматеріалів людини

5.3.3 Доповіді досліджень людини Фармакокінетичних

5.3.3.1 Здорова Тема PK і Initial Переносимость Дослідження Звіти

5.3.3.2 PK пацієнта і Initial Переносимость Дослідження Звіти

5.3.3.3 Внутрішній фактор PK Дослідження Звіти

5.3.3.4 Зовнішній фактор PK Дослідження Звітів

5.3.3.5 Населення PK Дослідження Звіти

5.3.4 Доповіді досліджень людини фармакодинамических

5.3.4.1 Здорова Тема PD і PK / PD Дослідження Звіти

5.3.4.2 PD пацієнтів і PK / PD Дослідження Звіти

5.3.5 Доповіді про ефективність і безпеку досліджень

5.3.5.1 Дослідження Звіти про контрольовані клінічні дослідження, що відноситься до Заявленим індикації

5.3.5.2 Дослідження Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження Посилання

5.3.5.3 Звіти аналізу даних з більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналіз, і подолання аналізу

5.3.5.4 Інші звіти Клінічне дослідження

5.3.6 Доповіді Post-маркетинг Досвід роботи

Для продуктів, які в даний час на ринку, звіти, які узагальнюють досвід маркетингу (включаючи всі суттєві зауваження з безпеки) повинні бути включені.

5.3.7 Клінічний випадок Форми і індивідуальні списки пацієнтів (при поданні)

звіт випадку форми і індивідуальні списки даних про пацієнта, які описані в якості додатків в ICH або ВООЗ Клінічне дослідження звіт керівництво повинні бути розміщені в цьому розділі, коли воно було представлено в тому ж порядку, що і звіти про клінічному дослідженні і індексується дослідження.

5.4 література Посилання

Копії довідкових документів, в тому числі важливих статей, опублікованих, офіційні протоколи засідань, або інші нормативні вказівки або рекомендації повинні бути надані тут. Це включає в себе копію всіх документів, цитованих у клінічному Огляді, і копія важливих посилань, наведених в клінічному Резюме або в окремих технічних звітах, які були надані в модулі 5, Тільки одна копія кожного посилання повинен він надав. Копії посилань, які не включені тут, повинні бути негайно доступні за запитом.

апендикс 1

Вимірювання розчинення два ГФПА (наприклад. Випробування і посилання (компаратор) або дві різні сили) повинні бути виконані в тих же умовах випробувань. Мінімум три тимчасових точок (нуль виключені) повинні бути включені, Тимчасові точки для обох еталонних (компаратор) і тестований продукт бути тим же самим. Інтервали відбору проб повинні бути короткими для науково обґрунтованого порівняння профілів (наприклад. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) хвилин). 15-хвилинна тимчасова точка має вирішальне значення, щоб визначити, чи є продукт дуже швидко розчинення і визначити, чи є F₂ має бути розраховане. Для розширеного ГЛСА випуску, Тимчасові пункти повинні бути встановлені, щоб покрити всю тривалість очікуваного релізу, наприклад. 1, 2, 3, 5 і 8 ч протягом 12-годинного випуску і додаткові інтервали випробувань на більш тривалий термін випуску.

Дослідження повинні бути виконані, щонайменше, трьох середовищ охоплюють фізіологічного діапазону, в тому числі рН 1.2 хлористого-воднева кислота, pH 4.5 Буфер і рН 6.8 буфер. Міжнародні Фармакопеї буфери рекомендується; інші фармакопея буфери з тим же рН і буферної ємності також приймаються. Воду можна розглядати в якості додаткового носія, особливо коли API, є нестійким в буферних середовищах до такої міри, що дані є непридатними для використання.

Якщо обидва тести і посилання (компаратор) продукти показують більш 85% розчинення в 15 хвилин, профілі вважаються схожі (не потрібно ніяких розрахунків). в іншому випадку:

▪ Подібність в результаті порівняльних профілів розчинення повинно бути обчислено, використовуючи наступне рівняння, що визначає коефіцієнт подібності (е₂):

е₂ = 50 LOG {[1+1/п Σ^N_{т = 1} (R_T-T_T)²]^-0,5× 100}

де R_Tі Т_T мають середні відсотки API, розчинені в якості посилання (компаратор) і тестований продукт, відповідно, в кожній часовій точці. е₂ значення між 50 і 100 свідчить про те, що два профілі розчинення подібні.

▪ максимум одного моменту часу слід розглядати після того, як 85% розчинення посилання (компаратор) продукт був досягнутий. У разі, коли 85% розчинення не може бути досягнуто через погану розчинність API, розчинення не повинно проводитися до тих пір, асимптоти (плато) досягнуто.

▪ По крайней мере, 12 блоки повинні бути використані для визначення кожного профілю. Середні значення розчинності можуть бути використані для оцінки коефіцієнта подібності, f2. Щоб використовувати середні дані,, відсоток коефіцієнт варіації в першій тимчасової точці повинно бути не більше 20% і в інших часових точках має бути не більше 10%.

▪ продукти Коли Delayed-реліз (наприклад. ентеросолюбільную покриття) порівнюються, рекомендовані умови кисле середовище (pH 1.2) для 2 годинник і рН-буфера 6.8 середа.

▪ При порівнянні продовжений реліз капсули з бісеру, де різні сили були досягнуті тільки шляхом коригування кількості кульок, що містить API, одна умова (Зазвичай умова релізу) буде досить.

▪ Поверхнево слід уникати в порівняльних випробувань на розчинення. Твердження, що API, що не розчиняється ні в одному із засобів масової інформації не є достатнім, і повинні бути передбачені профілі у відсутності поверхнево-активна речовина. повинна бути надана обгрунтування вибору і концентрації поверхнево-активної речовини. Концентрація поверхнево-активна речовина має бути таким, щоб дискримінаційна потужність тесту не буде порушена.

Список використаної літератури:

Посилання ICH Загальний технічний документ (http://www.ich.org)

1. Я M4 – Організація Загального технічного документа для реєстрації лікарських засобів для людини (2016)

2. Я M4E(R2) – Загальний технічний документ для реєстрації лікарських засобів для людини: ефективність (2016)

3. Я M4Q(R1) – Загальний технічний документ для реєстрації лікарських засобів для людини: якість (2002)

4. Я M4S(R2) – Загальний технічний документ для реєстрації лікарських засобів для людини

використання: безпеки (2002)

1. Я Q1A(R2) – Тестування стабільності нових лікарських субстанцій та продуктів (2003)

2. ICH Тестування Q1B Стабільність: Фото стабільність Тестування речовин і продуктів нових лікарських (1996)

3. Я Q1D – Брекетинг і матрицювання Designs для визначення стабільності речовин і нових лікарських

продукти (2002)

4. Я Q1E – Оцінка для даних стабільності (2003)

5. ICH Q2(R1) – Валідація аналітичних процедур: Текст і методологія (2005) [поєднує в собі попередні принципи Q2a і Q2b]

6. Я Q3A(R2) – Домішки в нових лікарських субстанцій (2006)

7. Я Q3B(R2) – Домішки в нових лікарських продуктах (2206)

8. Я Q3C(R6) – домішки: Керівництво для залишкових розчинників Q3C(2016)

9. Я Q5A, Q5B, Q5C, Q5D Якість біологічних продуктів [не вимагається для багатоджерельний (загальний) фармацевтичні товари]

10. Я Q6A – специфікації: Процедури випробувань і приймання Критерії речовин нових лікарських і нових лікарських продуктів: хімічні речовини (1999)

11. ICH Q6B Технічні характеристики: Процедури випробувань і приймання Критерії для біотехнологічного / біологічного

продукти (1999) [не вимагається для багатоджерельний (загальний) фармацевтичні товари]

1. Керівництво по упаковці для фармацевтичної продукції в: Комітет експертів ВООЗ по специфікаціям для фармацевтичних препаратів. Сорок третій доповідь. Женева, Всесвітня організація охорони здоров'я, 2002

( Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 902), додаток 9

2. Тестування стабільності активних фармацевтичних інгредієнтів і готових лікарських засобів В: Комітет експертів ВООЗ по специфікаціям для фармацевтичних препаратів. Сорок третій доповідь. Женева,

Всесвітня організація охорони здоров'я, 2009 (Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 953), додаток 2. [Разом з

2015 оновлення таблиці стабільності Умови для держав-членів ВООЗ по регіонах]

3. Керівництво по подачі документів для багатоджерельний (загальний) закінчений лікарський препарат (FPP): якість деталей, До Комітету експертів ВООЗ по специфікаціям для фармацевтичних препаратів. Сорок третій доповідь. Женева, Всесвітня організація охорони здоров'я, 2012 (Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 970), додаток 4

4. Multisource (загальний) фармацевтичні товари: керівництво за вимогами до реєстрації для встановлення взаємозамінності, До Комітету експертів ВООЗ по специфікаціям для фармацевтичних препаратів: звіт Сорок дев'ята. . Всесвітня організація охорони здоров'я, 2015 (Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 992), додаток 7.

5. Керівництво з вибору компаратора фармацевтичних продуктів для оцінки еквівалентності взаємозамінних багатоджерельний (загальний) продукти В Комітет експертів ВООЗ по специфікаціям для

Фармацевтичні препарати: звіт Сорок дев'ята. Всесвітня організація охорони здоров'я, (технічний ВООЗ

серія доповідей, Ні. 992), додаток 8 2015

6. Керівництво для організацій, що здійснюють в природних умовах біоеквівалентності (перегляд), До Комітету експертів ВООЗ по специфікаціям для фармацевтичних препаратів: п'ятдесятий доповідь.

7. Серія технічних доповідей ВООЗ, Ні. 996, додаток 9, 2016

Шаблони Всесвітньої організації охорони здоров'я

[https://extranet.who.int/prequal/content/who-medicines-prequalification-guidance ]

шаблони якості

1. Якість загального резюме – специфікація (QOS-PD)

2. Якість Підсумкова інформація (QIS)

біоеквівалентності шаблону

1. Біоеквівалентності форма інформації слід (TIF)

2. Заявка на біовейвер (BAF)

3. Зробити посилання на директиви ВООЗ по біодоступності і біоеквівалентності та ВООЗ

Шаблон на біо відмова]

шаблони етикетування

1. Інформація для пацієнтів листівка - Шаблон

2. Характеристики Короткий опис продукту (SmPC) шаблон

3. Етикетувальне шаблону

Додаток А: Маркування ТОВАРІВ інструктивних

Керівництво та шаблони для маркування продукції повинні бути засновані на рекомендаціях NAFDAC ЕТИКЕТУВАЛЬНА Шаблон для листка,

Короткий опис характеристик продукту і маркування, яка доступна на веб-сайті NAFDAC в https://extranet.who.int/prequal/content/contents-and-structure-whopar .

модуль 1.3.1 Коротка характеристика продукту (SmPC)

Формат документа SmPC повинен відповідати Шаблон NAFDAC SmPC. Інформація повинна бути надана англійською мовою.

Див NAFDAC SmPC Керівництво

Використовуйте шаблон NAFDAC SmPC

модуль 1.3.2 Інформація для пацієнтів листівка

Формат PIL повинен відповідати шаблоном NAFDAC PIL. Інформація повинна бути надана англійською мовою

Див NAFDAC PIL Керівництво

Використовуйте NAFDAC PIL шаблон

модуль 1.3.3 контейнер Етикетувальне (Внутрішні і Зовнішні етикетки)

Первинна і вторинна упаковка повинна включати в себе наступну інформацію в зрозумілому людині, зрозуміла і невитирана манера. Інформація повинна бути надана англійською мовою.

Контейнер Маркування повинна відповідати шаблоном ВООЗ.

Зверніться до Керівництву етикетки NAFDAC

Додаток B: ШАБЛОНИ

Див NAFDAC шаблони знайдені в

Якість Загальна інформація - продукт досьє (QOS-PD)

Якість інформації Резюме (QIS)

Додаток C: УПРАВЛІННЯ додатків і стандартних операційних процедур

Для фармацевтичних продуктів, які пройшли попередню кваліфікацію Всесвітньої організації охорони здоров'я, реєстрація буде здійснюватися через процедуру Collaborative для прискореної реєстрації ВООЗ кваліфікованих ліків і вакцин.

Що стосується інших продуктів, в тому числі для конкретних або забутих тропічних хвороб, буде потрібно повне додаток.

1.4 ЗАГАЛЬНІ ПОЛІТИКИ ЩОДО ЗАСТОСУВАННЯ

Окремий додаток потрібно для кожного продукту. З метою роз'яснення, одна заявка може бути представлений для продуктів, що містять ті ж активні інгредієнти і ту ж силу, зроблене одним і тим же виробником на тому ж виробничому ділянці, з тими ж характеристиками і лікарської форми, але відрізняючись тільки в упаковці або в'ючних розмірів. З іншого боку, окремі заявки повинні бути представлені продукти, які містять той же самий активний інгредієнт(s) але різних солей, інша сила, Лікарська форма і фірмова або торгова марка.

1.4.1 класи додатків

Заявки повинні бути розділені на три (3)

• Нові додатки

• Оновлення додатків (тобто, реєстрація)

• Зміна додатків ( тобто, зареєстрованого продукту )

1.4.2 нові додатки

Заявки на реєстрацію лікарського препарату або представлений Генеральним директор NAFDAC і скопіювати директор реєстрацію та регуляторні питання Дирекції з надання дозволу на ринку. На додаток до досьє, представленого, заявник повинен надати:

Я. Майстер сайту файл завод, в якому продукт був виготовлений. (представлений в модулі 3)

б. Для NCEs і новаторів продукції план фармаконагляду повинен бути представлений. (Представлений в модулі 1.2.8 (PSURs).

1.4.3 Заявки на перереєстрацію

Заявки на продовження реєстрації повинно бути, принаймні 3 місяців до закінчення терміну дії існуючої реєстрації і повинні слідувати «Керівництво по оновленню торгової ліцензії Ліцензія на

Фармацевтичний продукт »

1.4.4 Заявка на варіації зареєстрованого продукту

Заявки на зміни в зареєстрованому продукт виробляються відповідно до вимог «NAFDAC

Варіаційні принципи »

1.5 ПОДАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ

Заявки на реєстрацію продукції для авторизації на ринку, повинні бути зроблені NAFDAC. Для продуктів, призначених для вирішення маркетингу в конкретній країні, заяву направляється Голові АРЕМ в цій країні.

1.6 ЗАСТОСУВАННЯ ТАРИФИ

Заявочні повинні бути оплачений за кожні поданий. -Це повинно бути відповідно до затвердженого тарифу NAFDAC.

Інші можуть бути доручені різними країнами Свпа, як їх законодавство вимагає.

1.8 Timelines

Заповнені заявки для прискореної реєстрації (Локально виробляються і тільки за пріоритетними лікарських засобів), Повідомлення Варіація Твердження і продовження реєстрації будуть оброблені протягом 90 робочих днів з моменту отримання заявки. Заповніть нові заявки будуть опрацьовані протягом 12 місяців з моменту отримання заявки. Заявник повинен буде надавати будь-які додаткові дані, запитані в 6 місяці.

У разі, якщо потрібен додатковий час, офіційний запит повинен бути представлений.

1.9 Отз`ив заявки

Якщо заявник не представив письмові відповіді на запити протягом 6 місяців з дати їх видачі, це буде вважатися, що заявник відкликав заявку або якщо запити були перевидані вдруге, і заявник надає незадовільні відповіді, продукт буде дискваліфікований і заявка буде відхилена. Заявник повинен буде застосувати заново.

1.10 ТЕРМІН РЕЄСТРАЦІЇ

Реєстрації лікарського препарату повинні бути дійсні протягом п'яти років (5) років, якщо інше не призупинено або скасовано NAFDAC, або відкликана заявником.

1.11 апеляції

Будь-яка особа, яка потерпіла рішенням щодо будь-якого застосування для вирішення маркетингу фармацевтичного продукту може протягом двох (2) місяців з дати повідомлення про рішення, робити подання в письмовому вигляді NAFDAC і подати додаткові дані в підтримку апеляції.

Документація в підтримку прохання виробника на оскарження регулюючих рішень поміщаються в модулі 1.1.5 про ЗВТ.

1.1.5 про ЗВТ.

NAFDAC шаблони

шаблони якості

1. Якість загального резюме – специфікація (QOS-PD)

2. Якість Підсумкова інформація (QIS)

біоеквівалентності шаблону

1. Біоеквівалентності Форма інформації Trial (TIF)

2. Заявка на біовейвер ( BAF )

а. NAFDAC BCS біовейвер шаблону

б. NAFDAC Додаткова міцність біовейвер шаблону.

шаблони етикетування

1. Інформація для пацієнтів листівка (PIL)- Шаблон

2. Характеристики Короткий опис продукту (SmPC) шаблон

3. НАФДАК Шаблон етикетки

адміністративні шаблони

1. Лист доступу для КЕП

2. Лист доступу для APIMF

[1] Термін «складні ФППИ» включає в себе стерильні продуктах, ДАІ продукти, сухі продукти порошкового інгалятора і система трансдермальною доставки. Інші конкретні продукти під «складної FPP» включають ритонавір / лопінавір таблетку FDC і ФКМ, що містить рифампіцин або артемизинина.

НАСТУПНИЙ КРОК?

Вищевикладене дає лише короткий огляд і не в якій мірі є юридичною консультацією. Читачам рекомендується отримати певну професійну орієнтацію.

ТОО Про LEX ARTIFEX

ТОО Lex Artifex, бізнес і юридична фірма в Нігерії, це вікно для виробників, експортерів, і розповсюджувачі регульованих харчових і лікарських продуктів, які шукають ліцензування в Нігерії і прагнуть отримати доступ до нігерійський ринок. Ми одна зупинка магазин для дотримання і належної обачності послуги юридичні в Нігерії. Ми надаємо клієнтам юридичний керівництво через кожен крок процесу торгівлі і за її межами.

Щоб дізнатися більше про продовольства Lex ARTIFEX ТОО & лікарський (F&D) Helpdesk і як ми можемо запропонувати вам уявлення в Нігерії, будь ласка, по електронній пошті: lexartifexllp@lexartifexllp.com; виклик +234.803.979.5959.

Рекомендації щодо забезпечення якості для реєстрації фармацевтичної продукції в Нігерії

ВАРТІСТЬ РЕЄСТРАЦІЇ З NAFDAC

керівні принципи,

тому, введення цього документа буде в кінцевому підсумку допомогти в наступному;

Підготовка нормативної подачі фармацевтичної продукції шляхом надання рекомендацій з організації та форматування досьє продукту.

Сприяння гармонізації регулювання в державах-членах ЕКОВАС;

Співпраця і обмін інформацією між регулювання лікарських засобів агентства Надання керівництва з інших технічних і загальним вимогам

Розробка вимог для активних фармацевтичних інгредієнтів (API) і готові лікарські засоби;

Полегшує легкість подачі і оцінки;

Розширення доступу до якісних необхідних ліків;

Сприяння більш прозорої системи регулювання

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

СНІД

Синдром набутого імунодефіциту

API

Активний фармацевтичний інгредієнт

APIMF

Активний Master File фармацевтичного інгредієнта

.ATC

Анатомічні Терапевтичний і хімічна класифікація

MOBILE

Сертифікат відповідності, виданий Європейським директоратом за якістю

Ліки і Здоров'я (ЕДКЛС)

CPP

Сертифікат лікарського препарату

CTD

Загальний технічний документ

DMF

Drug Master File

ЕКОВАС

Економічне співтовариство для держав Західної Африки

FPP

Готові фармацевтичні вироби

GMP

Належна практика виробництва

ВІЛ

Вірус імунодефіциту людей

Я

Міжнародна рада з гармонізації технічних вимог до

Реєстрація лікарських засобів для людини

ГОТЕЛЬ

Міжнародна непатентована назва

Массачусетс

ринок Авторизація

НТБ

Нові хімічні речовини

АРЕМ

Національний Медикаменти регулюючий орган

OTC

позабіржові Ліки

PIL

Інформація для пацієнтів листівка

POM

Припис тільки Ліки

SmPC

Коротка характеристика продукту

OUT

West African організація охорони здоров'я

ВООЗ

Всесвітня організація охорони здоров'я

Загальні принципи ПРЕЗЕНТАЦІЯ заявки на реєстрацію лікарських препаратів в Нігерії

Мова

Додатки для продуктів, що бажають отримати дозвіл маркетингу повинні бути представлені англійською мовою.

подання даних

Посилання та тексти

· Усі внутрішні процеси, зазначені в документації, повинні бути перевірені та цитовані відповідні посилання.

Для полегшення підготовки PD, ці принципи організовані відповідно до структури загального технічного документа ICH - якість (M4Q) директива.

а) «Лікарська речовина» замінюється на «активний фармацевтичний інгредієнт» або «API»

б) «Лікарський продукт» замінений на «готовий лікарський препарат» або «FPP».

з) «Застосування» замінюється на «досьє продукту» або «PD».

d) «Комбінований продукт» замінюється на «комбінації з фіксованою дозою» або «FDC».

Керівництво по формату

Нижче наведені рекомендації щодо подання інформації в модулі якості для різних сценаріїв, які можуть зустрітися:

відкрита частина (непатентованих інформація) кожного APIMF завжди повинні бути включені в повному обсязі в PD, як додаток до 3.2.S.

Для FPP, що містить більше одного API, один повний розділ «3.2.S» повинен бути передбачений для одного API, потім ще один повний розділ «3.2.S» для кожного з інших API,.

Для кілька ГФПА (наприклад. таблетки і парентеральний продукт) окреме досьє потрібно для кожного FPP.

Для одного повного розділу спільно бульбашок FPP «3.2.P» має бути забезпечено для кожного продукту.

СТРУКТУРА ЗТД

ТАБЛИЦЯ 1: ОСНОВНІ РУБРИКИ РОЗДІЛУ ЗАГАЛОМ ТЕХНІЧНОЇ ДОКУМЕНТІ (CTD) FORMAT

номер